RS20060321A - Supstituisani spojeni heterociklični c-glikozidi - Google Patents

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na supstituisane spojene heterociklične C-glikozide, kompozicije koje ih sadrže i postupke njihovog korišćenja, na primer u lečenju ili profilaksi šećerne bolesti i Sindorma X.

Description

SUPSTITUISANI SPOJENI H PTTTTRnCTKtTCNf C-GLIKOZIDI

Ovaj pronalazak se odnosi na supstituisane spojene heterociklične C-glukozide, na kompozicije koje ih sadrže i na postupke njihovog korišćenja, na primer, za lečenje ili profilaksu šećerne bolesti i sindroma X.

Šećerna bolest je hronični poremećaj koji napada metabolizam ugljenih hidrata, masti i proteina kod životinja.

Šećerna bolest tipa I, koji predstavlja oko 10% svih slučajeva šećerne bolesti, na nju se ranije pozivalo kao na šećernu bolest zavisnu od insulina ("IDDM" -insulin- dependent diabetes mellitus)ili na šećernu bolest koja se javljaj a u mladalačkim godinama. Kod ove bolesti je karakterističan progresivni gubitak funkcije beta ćelija pankreasa da luče insulin. Ovu karakteristiku imaju i ne-idiopatske, ili "sekundarne" šećerne bolesti koje potiču od oboljenja pankreasa. Šećerna bolest tipa I se povezuje sa sledećim kliničkim znacima ili simptomima: uporno povišenje koncentracije glukoze u plazmi ili hiperglikemija; poliurija; polidipsija i/ili hiperfagija; hronične mikrovaskularne komplikacije kao što su retinopatija, nefropatija i neuropatija; i makrovaskularne komplikacije kao što su hiperlipidemija i hipertenzija koje mogu da dovedu do slepila, bolesti bubrega u krajnjem stadijumu, amputacije udova i do infarkta miokarda.

Šećerna bolest tipa II [šećerna bolest koja nije zavisna od insulina ("NIDDM" -non- insulin- dependent diabetes mellitus)]je poremećaj metabolizma koji obuhvata poremećaj metabolizma glukoze i smanjenu osetljivost na insulin. Šećerna bolest tipa II se obično razvija u zrelo doba starosti i povezuje se sa nesposobnošću tela da koristi ili da proizvodi dovoljno insulina. Pored rezistencije na insulin koja je zapažena kod ciljnih tkiva, pacijenti koji pate od šećerne bolesti tipa II imaju relativno pomanjkanje insulina - t.j. pacijenti imaju nivo insulina niži nego što je predviđeno za neku određenu koncentraciju glukoze u plazmi. Za šećernu

bolest tipa II karakteristični su sledeći klinički znaci ili simptomi: uporno povišenje koncentracije glukoze u plazmi ili hiperglikemija; poliurija; polidipsija i/ili hiperfagija; hronične mikrovaskularne komplikacije kao što su retinopatija, nefropatija i neuropatija; i makrovaskularne komplikacije kao što su hiperlipidemija i hipertenzija koje mogu da dovedu do slepila, bolesti bubrega u krajnjem stadij umu, amputacije udova i do infarkta miokarda.

Sindrom X, koji takođe nazivaju i Sindrom Insulinske Rezistencije (IRS), Metabolični Sindrom, ili Metabolični Sindrom X, primećuje se kod 2% dijagnostičkih koronarnih kateterizacija. Uz česte smetnje, on izaziva simptome ili faktore rizika za razvoj šećerne bolesti tipa II i kardiovaskularnih oboljenja, uključujući pogoršanu toleranciju na glukozu (IGT -impaired glucose tolerance),smanjene glukoze kod neuzimanja hrane (IFG -impaired fasting glucose),hiperinsulinemiju, insulinsku rezistenciju, dislipidemiju (na primer, visok nivo triglicerida, nizak nivo HDL), hipertenziju i gojaznost.

Terapija kod IDDM pacijenata je bila uporno usmerena na davanje egzogenog insulina, koji se može dobiti iz raznih izvora (na primer, humani, goveđi, svinjski insulin). Korišćenje materijala od heterogenih vrsta vodi ka porastu stvaranja anti-insulinskih antitela koja utiču na ograničavanje aktivnosti i dovode do progresivne potrebe za većim dozama kako bi se postigli željeni hipoglikemični efekti.

Tipično lečenje šećerne bolesti tipa II usmerava se na održavanje nivoa glukoze u krvi što je bliže moguće normalnom, uz podešavanje načina života koje se odnosi na dijetu i vežbe, i kada je potrebno, lečenje sredstvima protiv dijabetesa, insulinom ili njihovim kombinovanjem. NIDDM koji se ne može držati pod kontrolom usklađivanjem dijete leči se oralnim antidiabetičkim sredstvima.

Mada se insulinska rezistencija ne leči uvek kod svih pacijenata sa Sindromom X, kod onih koji pokazuju pred-dijabetičko stanje (na primer IGT, IFG), gde bi nivo glukoze kod neuzimanja hrane mogao biti viši nego što je normalno, ali ne po dijagnostičkom kriterijumu šećerne bolesti, leči se u nekim zemljama (na primer, Nemačkoj) metforminom radi prevencije šećerne bolesti. Anti-dijabetička sredstva se mogu kombinovati sa farmakološkim sredstvima za lečenje pratećih bolesnih stanja (na primer, sredstva protiv povišenog krvnog pritiska za hipertenziju, sredstva za sniženje nivoa masti u krvi za lipidemiju).

Primarne terapije tipično uključuju metformin i sulfoniluree kao i tiazolidindione. Monoterapija metforminom je prvenstveni izbor, naročito za lečenje pacijenata sa šećernom bolesti tipa II koji su i gojazni i dislipidemični. Posle odsustva odgovarajuće reakcije na metformin često sledi lečenje metforminom u kombinaciji sa sulfonilureama, tiazolidindionima, ili insulinom. Monoterapija sulfonilureom (uključujući sve generacije lekova) je takođe uobičajena opcija primarnog lečenja. Kao neki drugi izbor primarne terapije mogli bi biti tiazolidindioni. Inhibitori alfa glukozidaze se takođe koriste kao primarna i sekundarna terapija. Pacijentima koji ne reaguju na odgovarajući način na oralnu anti-dijabetičku monoterapiju daju se kombinacije gore navedenih sredstava. Kada glikemična kontrola ne može da se održi samo oralnim anti-dijabeticima, koristi se insulinska terapija bilo kao monoterapija, ili u kombinaciji sa oralnim anti-dijabeticima.

Skorašnji razvitak u tretiranju hiperglikemije je usmeren na izlučivanje viška glukoze direktno u urin. Pokazalo se da specifični inhibitori SGLT-a povećavaju izlučivanje glukoze u urin i spuštaju nivo glukoze u krvi kod modela glodara sa IDDM i NIDDM.

KRATAK PREGLED PRONALASKA

Jedan aspekt ovog pronalaska se bavi jedinjenjima, postupcima i kompozicijama za lečenje ili profilaksu šećerne bolesti, Sindroma X, ili simptoma ili komplikacija u vezi sa njima. Određenije, ovaj pronalazak razmatra jedan novi postupak lečenja šećerne bolesti ili Sindroma X, ili simptoma ili komplikacija u vezi sa njima, kod subjekta koji pati od takvog stanja, s tim što pomenuti postupak obuhvata davanje jednog ili više ovde opisanih inhibitora reapsorpcije glukoze i davanje jednog ili više antidiabetičkih sredstava za lečenje šećerne bolesti ili sindroma X ili simptoma sa njima uvezi ili njihovih komplikacija.

Jedan drugi aspekt pronalaska prikazuje jedinjenja formule (IV):

gde:

jedna od isprekidanih linija između NR!i X ili između X i Y je prisutna, ili su obe odsutne;

dva od V, M i W su H, a treći je

Rije H ili Q.4 alkil; ili Rinije prisutan kada je isprekidana linija između NR<1>i X prisutna,

XjeN, C=0, CHili C-Q-Z;

Y je N-Q-Z ili C-Q-Z, gde X je N, C=0 ili CH;

YjeCH, gdeXjeC-Q-Z;

Q je -(CH2)n- gde je n = 1 ili 2;

Z je supstituisan ili nesupstituisan, i odabran je od C3.7 cikloalkil, fenil, 5- ili 6-člani heteroaril sa 1 ili 2 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O i S, biaril, 9- ili 10-člani spojeni biciklil (kao što je naftil) i spojeni heterobiciklil, gde pomenuti spojeni heterobiciklil ima između 1 i 4 heteroatoma (i poželjno između 1 i 3 ili između 1 i 2 heteroatoma) nezavisno odabrana od N, O i S;

P = H, Ci.7acil, ili (C^alkoks^karbonil;

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

Jedan aspekt pronalaska prikazuje jednu farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedan inhibitor reapsorpcije glukoze, najmanje jedno dodatno anti-dijabetičko sredstvo i farmaceutski prihvatljiv nosač. Pronalazak takođe obezbeđuje postupak formulacije farmaceutske kompozicije, koji obuhvata zajedno formulisanje jednog inhibitora reapsorpcije glukoze, jedno ili više antidiabetičkih sredstava i farmaceutski prihvatljiv nosač.

Jedno izvođenje pronalaska je postupak lečenja šećerne bolesti ili Sindroma X, ili sa njima povezanih simptoma ili komplikacija, kod jednog subjekta, s tim što pomenuti postupak obuhvata davanje pomenutom subjektu zajednički efektivne količine inhibitora reapsorpcije glukoze i davanje pomenutom subjektu zajednički efektivne količine bar jednog anti-dijabetičkog sredstva, čije kombinovano davanje obezbeđuje željeni terapeutski efekat.

Jedno drugo izvođenje pronalaska je postupak inhibiranja nastanka šećerne bolesti ili Sindroma X, ili sa njima povezanih simptoma ili komplikacija kod subjekta, s tim što pomenuti postupak obuhvata davanje pomenutom subjektu zajednički efektivne doze inhibitora reapsorpcije glukoze i davanje pomenutom subjektu zajednički efektivne količine drugog antidiabetičkih sredstva, čije kombinovano davanje obezbeđuje željeni profilaktični efekat.

U opisanim postupcima, šećerna bolest ili Sindrom X, ili sa njima povezani simptomi ili komplikacije, su odabrani od IDDM, NIDDM, IGT, IFG, gojaznosti, nefropatije, neuropatije; retinopatije, ateroskleroze, sindroma policističnih jajnika, hipertenzije, ishemije, moždanog udara, srčanog oboljenja, poremećaja iritiranih creva, upale i katarakte.

Pronalazak takođe uključuje upotrebu jednog ili više inhibitora reapsorpcije glukoze u kombinaciji sa jednim ili više antidiabetičkih sredstava za pripremanje leka za lečenje stanja odabranih od IDDM, NIDDM, IGT, IFG, gojaznosti, nefropatije, neuropatije; retinopatije, ateroskleroze, sindroma policističnih jajnika, hipertenzije, ishemije, moždanog udara, srčanog oboljenja, poremećaja iritirnih creva, upale i katarakte.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Kod svi dijabetičara, bez obzira na genetsku ili društvenu pozadinu, zajednički je očigledan nedostatak insulina ili neadekvatna funkcija insulina. Zato što prenošenje glukoze iz krvi u mišiće i masno tkivo zavisi od insulina, dijabetičari nemaju sposobnost da glukozu adekvatno koriste, što dovodi do neželjene akumulacije glukoze u krvi (hiperglikemija). Hronična hiperglikemija dovodi do smanjenja lučenja insulina i doprinosi povišenoj insulinskoj rezistenciji, te se koncentracija glukoze u krvi povećava, tako da šećerna bolest sama sebe pogoršava (Diabetologia, 1985, "Hyperglycaemia as an inducer as well as a consequence of impaired isle cell function and insulin resistence: implications for the management of diabetes", Vol. 28, str. 119; Diabetes Cares, 1990, Vol. 13, No. 6, "Glucose Toxicity", str. 610-630). Zbog toga, lečenjem hiperglikemije, gore pomenut samo-pogoršavajući ciklus se prekida, tako da se omogućava profilaksa ili lečenje šećerne bolesti.

US patent br. 6,153,632 (R. Rievelev) opisuje postupak i kompoziciju za koju se navodi daje za lečenje šećerne bolesti (tipa I, pogoršane tolerancije na glukozu ["IGT"] i tipa II), koja uključuje terapeutsku količinu jednog ili više sredstava za izazivanje osetljivosti na insulin uz jedan ili više oralno unetih insulina, ubrizganog insulina, sulfoniluree, biguanida ili inhibitora alfa-glukozidaze za lečenje šećerne bolesti.

Prema jednom aspektu, pronalazak prikazuje kombinaciju modulatora PPAR, poželjno agonista PPAR 8, i jednog inhibitora SGLT, poželjno inhibitora SGLT 2, ili selektivnog inhibitora SGLT 2.

A. Termini

Neki termini su definisani u daljem tekstu i njihovom upotrebom u ćelom opisu.

Ukoliko nije drugačije navedeno, "alkil" i "alkoksi" kako se ovde koristi, bilo da se koristi sam ili kao deo neke grupe supstituenata, uključuje alkil linearnog, cikličnog i razgranatog lanca koji ima 1 do 8 atoma ugljenika, ili bilo koji broj u ovom opsegu. Na primer, alkil radikali uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sec-butil, t-butil, 2-butenil, 2-butinil, n-pentil, 3-(2-metil)butil, 2-pentil, 2-metilbutil, neopentil, n-heksil, 2-heksil i 2-metilpentil. Alkoksi radikali su etri kiseonika koji se obrazuju iz ranije opisanih alkil grupa linearnog ili razgranatog lanca. Alkil i alkoksi grupa mogu biti nezavisno supstituisane jednom do pet, poželjno jednom do tri grupe odabrane od halogena (F, Cl, Br, I), okso, OH, amino, karboksil i alkoksi. Alkil i alkoksi grupa se mogu i nezavisno vezati za jedan ili više PEG radikala (polietilen glikol).

Termin "acil" kako se ovde koristi, bilo da se koristi sam ili kao deo neke grupe supstituenata, znači jedan organski radikal koji ima karbonil grupu vezanu za hidrokarbil grupu koja ima 1 do 7 atoma ugljenika (razgranatog ili linearnog lanca ili ciklična) izveden iz neke organske kiseline uklanjanjem hidroksilne grupe. Na primer C4acil može uključivati (CO)CH2CH2CH2CH3i (CO)(CH2(CH)(CH3)2; na sličan način, C6acil uključuje i (CO)(C6H13) i (CO)(C6H5). Termin "Ac" kako se ovde koristi, bilo da se koristi sam ili kao deo neke supstituentne grupe, znači acetil.

"Aril" je karbociklični aromatični radikal koji uključuje, ali nije ovim ograničen, fenil, 1- ili 2-naftil i slično. Karbociklični aromatični radikal može biti supstituisan zamenom 1 do 3 atoma vodonika na njemu sa halogenom, OH, CN, merkapto, nitro, amino, cijano, po izboru supstituisanim C^Cg-alkilom, po izboru supstituisanim alkoksi, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkil-amino, di(Ci_C8-alkil)amino, formil, karboksil, alkoksikarbonil, alkoksikarboniloksi, alkanoiloksi, fenil, karbamoil, karboksamid, di-niži alkilkarbamoiloksi, fenoksikarboniloksi grupom, niži alkilendioksi, benzoiloksi, alkil-CO-O-, alkil-O-CO-,

-CONH2, alkil-O-CO-O-, ili alkil-CO-NH-. Ilustrativni aril radikali uključuju, na primer, fenil, naftil, bifenil, inden ,indan

, fluorofenil, difluorofenil,

benzil, benzoiloksifenil, karboetoksifenil, acetilfenil, etoksifenil, fenoksifenil, hidroksifenil, karboksifenil, trifluorometilfenil, metoksietilfenil, acetamidofenil, tolil, ksilil, dimetilkarbamil-fenil i slično. "Ph" ili "PH" označava fenil.

Termin "heteroaril" kako se ovde koristi predstavlja stabilan sistem peto- ili šesto-članog monocikličnog ili bicikličnog aromatičnog sistema prstena koji se sastoji od ugljenikovih atoma i jednog do tri heteroatoma odabran od N, O i S. Heteroaril grupa može biti vezana za bilo koji heteroatom ili atom ugljenika, što dovodi do stvaranja stabilne strukture. Primeri heteroaril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na benzofuranil, benzotiofenil, piridinil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, tiofenil, furanil, imidazolil, izoksazolil, oksazolil, pirazolil, pirolil, tiazolil, tiadiazolil, triazolil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotienil, benzizoksazolil, benzoksazolil, benzopirazolil, indolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzotriazolil ili hinolinil. Poželjne heteroaril grupe uključuju piridinil, tiofenil, furanil, i hinolinil. Kada je heteroaril grupa supstituisana, heteroarilna grupa može imati jedan do tri supstituenta koji su nezavisno odabrani od halogena, OH, CN, merkapto, nitro, amino, cijano, po izboru supstituisanog Ci.Cg-alkila, po izboru supstituisanog alkoksi, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkil-amino, di(Q. C8-alkil)amino, formil, karboksil, alkoksikarbonil, alkoksikarboniloksi, alkanoiloksi, fenil, karbamoil, karboksamid, di-niži alkilkarbamoiloksi, fenoksikarboniloksi grupa, niži alkilendioksi, benzoiloksi, alkil-CO-O-, alkil-O-CO-, -CONH2, alkil-O-CO-O-, ili alkil-CO-NH-.

Termini "heterocikl", "heterocikličan", i "heterociklil" se odnose na jednu po izboru supstituisanu, potpuno ili delimično zasićenu, aromatičnu ili nearomatičnu, cikličnu grupu koja je, na primer, jedan sistem 4- do 7-članog monocikličnog, 7- do 11-članog bicikličnog ('heterobiciklil') (kao što je 9-do 10-člani), ili 10- do 15-članog triciklični sistem prstena, koji ima bar jedan heteroatom u prstenau koji sadrži bar atome ugljenika. Svaki prsten heterociklične grupe koji sadrži heteroatom može imati 1, 2, ili 3 heteroatoma odabrana od atoma azota, atoma kiseonika, i atoma sumpora, gde heteroatomi azota i sumpora mogu takođe po izboru biti oksidovani. Atomi azota mogu biti po izboru kvaternizovani. Heterociklična grupa može biti vezana na bilo koji heteroatom ili atom ugljenika.

Primeri monocikličnih heterocikličnih grupa uključuju pirolidinil; oksetanil; pirazolinil; imidazolinil; imidazolidinil; oksazolil; oksazolidinil; izoksazolinil; tiazolidinil; izotiazolidinil; tetrahidrofuril; piperidinil; piperazinil; 2-oksopiperazinil; 2-oksopiperidinil; 2-oksopirolidinil; 4-piperidonil; tetrahidropiranil; tetrahidrotiopiranil; tetrahidrotiopiranil sulfon; morfolinil; tiomorfolinil; tiomorfolinil sulfoksid; tiomorfolinil sulfon; 1,3-dioksolan; dioksanil; tietanil; tiiranil; i slično. Primeri heterobicikličnih grupa uključuju hinuklidinil; tetrahidroizohinolinil; dihidroizoindolil dihidrohinazolinil (kao što je 3,4-dihidro-4-okso-hinazolinil); dihidrobenzofuril; dihidrobenzotienil; dihidrobenzotiopiranil; dihidrobenzotiopiranil sulfon; dihidrobenzopiranil; indolinil; izohromanil; izoindolinil; benzimidazolil; benztiazolil; piperonil; tetrahidrohinolinil i slično. Kada je heteroaril grupa supstituisana, heterociklil može biti nezavisno supstituisan jednom do pet, poželjno jednom do tri grupe odabrane od halogena, OH, CN, merkapto, nitro, amino, cijano, po izboru supstituisanog Ci_C8-alkila, po izboru supstituisanog alkoksi, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkil-amino, di(Ci_Cg-alkil)amino, formil, karboksil, alkoksikarbonil, alkoksikarboniloksi, alkanoiloksi, fenil, karbamoil, karboksamid, di-niži alkilkarbamoiloksi, fenoksikarboniloksi grupa, niži alkilendioksi, benzoiloksi, alkil-CO-O-, alkil-O-CO-,

-CONH2, alkil-O-CO-O-, ili alkil-CO-NH-.

Termin "biaril" uključuje neki heteroaril vezan na fenil, neki fenil vezan za heteroaril (kao što je furan, piridin, tiofen), i neki fenil vezan za fenil. Primeri fenil-fenil, heteroaril-fenil, supstituisani heteroaril-fenil i fenil-heteroaril, uključuju:

Termin "kompozicija" ima nameru da obuhvati neki proizvod koji sadrži određene sastojke u određenim količinama, kao svaki proizvod koji nastane, direktno ili indirektno, iz kombinacija tih određenih sastojaka, u određenim količinama.

Termin "kombinovano davanje" uključuje uporedno davanje gde: 1) dva ili više sredstva se daju nekom subjektu u suštinski slično vreme; i 2) dva ili više sredstva se daju nekom subjektu u različito vreme, u nezavisnim intervalima koji mogu da se preklapaju ili poklapaju ili ne.

Termin "subjekt" kako se ovde koristi, odnosi se na neku životinju, poželjno sisara, najpoželjnije čoveka, koji je predmet lečenja, opservacije ili eksperimenta.

Termin "modulator RXR" kako se ovde koristi, odnosi se na agoniste receptora Retinoida-X, delimične agoniste, ili antagoniste. Modulator poželjno pojačava osetljivost na insulin. Prema jednom aspektu, ovaj modulator je agonist RXR.

Šećerna bolest, Sindrome X, i sa njima povezani simptomi ili komplikacije, uključuju takva stanja kao što su IDDM, NIDDM, IGT, IFG, gojaznost, nefropatiju, neuropatiju; retinopatiju, aterosklerozu, sindrom policističnih jajnika, hipertenziju, ishemiju, moždani udar, srčano oboljenje, poremećaj iritiranih creva, upalu i kataraktu. Primeri pred-dijabetičkog stanja uključuju

IGT i IFG.

U postojećem stanju tehnike poznati su postupci za određivanje efektivnih doza u terapeutske i profilaktičke svrhe za opisane farmaceutske kompozicije ili opisane kombinacije lekova, bilo da su formulisane u istu kompoziciju ili ne. Za terapeutske svrhe, termin "zajednički efektivna količina" kako se ovde koristi, znači ona količina svakog aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sredstva, samog ili u kombinaciji, koja izaziva biološku ili medicinsku reakciju u sistemu tkiva, kod životinje ili čoveka koju traži istraživač, veterinar, doktor medicine ili neki drugi kliničar, koja uključuje slabljenje simptoma bolesti ili poremećaja koji se leče. Za profilaktičke svrhe (t.j. inhibiranje nastanka ili napredovanja poremećaja), termin "zajednička efektivna količina" odnosi se na onu količinu svakog aktivnog jedinjenj a ili farmaceutskog sredstva, samog ili u kombinaciji, koja kod subjekta inhibira nastanak ili napredovanje nekog poremećaja koju traži istraživač, veterinar, doktor medicine ili neki drugi kliničar, u kojem odlaganju poremećaja posreduje modulacija aktivnosti reapsorpcije glukoze ili aktivnosti drugog anti-dijabetičkog sredstva ili oba. Tako ovaj pronalazak obezbeđuje kombinaciju dva ili više lekova gde, na primer, (a) svaki lek se daje u nezavisno terapeutski i profilaktički efektivnoj količini; (b) bar jedan lek u toj kombinaciji se daje u količini koja je sub-terapeutska ili sub-profilaktička ako bi se davala sama, ali je terapeutska ili profilaktička kada se daje u kombinaciji sa onim drugim ili dodatnim lekovima prema ovom pronalasku; ili (c) oba leka se daju u količini koja je sub-terapeutska ili sub-profilaktička ako bi se davali sami, ali je terapeutska ili profilaktička kada se daju zajedno.

Termin "zaštitne grupe" odnosi se na one delove poznate u postojećem stanju tehnike koji se koriste da maskiraju funkcionalne grupe; zaštitne grupe se mogu ukloniti u toku naknadnih sintetičkih transformacija ili metabolički ili drugimin vivouslovima davanja. U toku bilo kojih postupaka dobijanja jedinjenja ovog pronalaska, moglo bi biti potrebno i/ili poželjno da se zaštite osetljive ili reaktivne grupe na bilo kojim molekulima koji sudeluju. Ovo se može postići pomoću konvencionalnih zaštitnih grupa, kao što su one opisane u Protective Groups in Organic Chemistrv, ed. J:F:W. McOrnie, Plenum Press, 1973; i T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis, treće izdanje, John Wiley & Sons, 1999. Zaštitne grupe se mogu ukloniti u nekoj pogodnoj naknadnoj fazi koristeći postupke poznate u stanju tehnike. Primeri hidroksil i diol zaštitnih grupa su dati u daljem tekstu.

Zaštita za hidroksil grupu uključuje etre metila, supstituisane etre metila, supstituisane etre etila, supstituisane etre benzila, i etre silila.

Supstituisani metil etri

Primeri supstituisanih metil etara uključuju metoksimetil, metiltiometil,t-butiltiometil, (fenildimetilsilil)metoksimetil, benziloksimetil,p-metoksibenziloksimetil, (4-metoksi-fenoksi)metil,^-butoksimetil, 4-penteniloksimetil, siloksimetil, 2-metoksietoksimetil, 2,2,2-trihloroetoksimetil, bis(2-hloroetoksi)metil, 2-(trimetilsilil)etoksimetil, tetrahidropiranil, 3-bromotetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, 1-metoksicikloheksil, 4-metoksitetrahidro-piranil, 4-metoksitetrahidrotiopiranil, 4-metoksitetrahidrotiopiranil S,S-diokso, l-[(2-hloro-4-metil)fenil]-4-metoksipiperidin-4-il, l,4-dioksan-2-il, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofuranil, i 2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-il.

Supstituisani etil etri

Primeri supstituisanih etil etara uključuju 1-etoksietil, l-(2-hloroetoksi)etil, 1 -metil-1 -metoksietil, 1 -metil-1 -benziloksietil, 1 -metil- l-benzoksi-2-fluoroetil, 2,2,2-trihloroetil, 2-trimetilsililetil, 2-(fenilselenil)etil, ć-butil, alil,/?-metoksifenil, 2,4-dinitrofenil, benzil, i polietilenglikol etre.

Supstituisani benzil etri

Primeri supstituisanih benzil etara uključuju/?-metoksibenzil, 3,4-dimetoksibenzil, o-nitrobenzil,/?-nitrobenzil,/?-halobenzil, 2,6-dihlorobenzil,/?-cijanobenzil,/?-fenilbenzil, 2- i 4-pikolil, 3-metil-2-pikolil N-oksido, difenilmetil, p, p -dinitrobenzhidril, 5-dibenzosuberil, trifenilmetil, a-naftildifenilmetil,/7-metoksifenildifenilmetil, di(p-metoksifenil)fenilmetil, tri(/?-metoksifenil)metil, 4-(4'-bromofenaciloksi)fenildifenilmetil, 4,4',4"-tris(4,5-dihloroftalimidofenil)metil, 4,4',4"-tris(levulinoiloksifenil)metil, 4,4',4"-tris(benzoiloksi-fenil)metil, 3-(imidazol-l-ilmetil)bis(4',4"-dimetoksifenil)metil, l,l-bis(4-metoksifenil)-r-pirenilmetil, 9-antril, 9-(9-fenil)ksantenil, 9-(9-fenil-10-okso)antril, l,3-benzoditiolan-2-il, i benzizotiazolil S,S-diokso.

SUH etri

Primeri silil etara uključuju trimetilsilil, trietilsilil, triizopropilsilil, dimetilizopropilsilil, dietilizopropilsilil, dimetilteksilsilil, ^-butildimetilsilil,/-butildifenilsilil, tribenzilsilil, tri-/?-ksililsilil, trifenilsilil, difenilmetilsilil, i/-butilmetoksifenilsilil.

Estri

Pored etara, neka hidroksilna grupa može biti zaštićena kao estar. Primeri estara uključuju estre formijata, benzoilformijata, acetata, hloroacetata, dihloroacetata, trifluoroacetata, metoksiacetata, trifenilmetoksiacetata, fenoksiacetata,£>-hlorofenoksiacetata,/?-P-fenilacetata, 3-fenilpropionata, 4-oksopentanoat(levulinata), 4,4-(etilenditio)pentanoata, pivaloata, adamantoata, krotonata, 4-metoksikrotonata, benzoata,/?-fenilbenzoata, 2,4,6-trimetilbenzoat (mezitoata) i polietilenglikola.

Karbonati

Primeri karbonata uključuju metil, 9-fluorenilmetil, etil, 2,2,2-trihloroetil, 2-(trimetilsilil)etil, 2-(fenilsulfonil)etil, 2-(trifenilfosfonio)etil, izobutil, vinil, alil, jP-nitrofenil, benzil,/7-metoksibenzil, 3,4-dimetoksibenzil, o-nitrobenzil, p-nitrobenzil, S-benzil tiokarbonat, 4-etoksi-l-naftil, metil ditiokarbonat i polietilenglikol karbonate.

Potpomognuta cepanja

Primeri potpomognutih cepanja uključuju 2-jodobenzoat, 4-azidobutirat, 4-nitro-4-metilpentanoat, o-(dibromometil)benzoat, 2-formilbenzensulfonat, 2-(metiltiometoksi)etil karbonat, 4-(metiltiometoksi)butirat, i 2-(metiltiometoksimetil)benzoat.

Razni estri

Primeri raznih estara uključuju 2,6-dihloro-4-metilfenoksiacetat, 2,6-dihloro-4-( 1,1,3,3 -tetrametilbutil)fenoksiacetat, 2,4-bis( 1,1 -dimetil-propil)fenoksiacetat, hlorodifenilacetat, izobutirat, monosukcionat, (E)-2-metil-2-butenoat (tigloat), o(metoksikarbonil)benzoat,/?-P-benzoat, a-naftoat, nitrat, alkil N,N,N',N'-tetrametilfosforodiamidat, N-fenilkarbamat, borat, dimetilfosfinotioil, i 2,4-dinitrofenilsulfenat.

Sulfonati

Primeri sulfonata uključuju sulfate, metansulfonat (mezilat), benzilsulfonat i tozilat.

ZAŠTITA ZA 1, 2- i U- DIOLE

Ciklični acetali i ketali

Primeri cikličnih acetala i ketala uključuju metilen, etiliden, 1-/-butiletiliden, 1-feniletiliden, (4-metoksifenil)etiliden, 2,2,2-trihloroetiliden, acetonid (izopropiliden), ciklopentiliden, cikloheksiliden, cikloheptiliden, benziliden,/?-metoksibenziliden, 2,4-dimetoksibenziliden, 3,4-dimetoksibenziliden i 2-nitrobenziliden.

Ciklični orto estri

Primeri cikličnih orto estara uključuju metoksimetilen, etoksimetilen, dimetoksimetilen, 1-metoksietiliden, 1-etoksietiliden, 1, 2-dimetoksietiliden, ct-metoksibenziliden, derivat l-(N,N-dimetilamino)etilidena, derivat a-(N,N-dimetilamino)benzilidena, i 2-oksaciklopentiliden.

Derivati silila

Primeri derivata silila uključuju di-f-butilsililen grupu, i derivat 1,3-(l, 1,3,3-tetraizopropildisiloksanilidena).

Inhibitori reapsorpcije glukoze

Jedan postupak lečenja hiperglikemije je izlučivanje viška glukoze direktno u urin tako da se koncentracija glukoze u krvi normalizuje. Na primer, su-prenosnici natrijum-glukoze (SGLTs -sodium- glucose cotransporters),koji se prvenstveno nalaze u horionskoj membrani creva i bubrega, su familija proteina koji su aktivno uključeni u normalni proces apsorpcije glukoze. Među njima, SGLT1 je prisutan u epitelnim ćelijama creva i bubrega (Lee i drugi, 1994) dok se SGLT2 nalazi u epitelu bubrega (You i drugi, 1995, MacKenzie i drugi, 1994). Kod apsorpcije glukoze u crevima prvenstveno posreduje SGLT1, prenosnik malog kapaciteta i visokog afiniteta sa prenosom Na~:glukoza u odnosu od 2:1. SGLT2, poznat i kao SAAT1, prenosi Na<+>i glukozu u odnosu od 1:1, a funkcioniše kao prenosnik velikog kapaciteta i niskog afiniteta. Karakteristike ovih SGLT su prikazane u Tabeli 1:

1. Kod renalne reapsorpcije glukoze posreduju SGLT1 i SGLT2 (Silverman i drugi, 1992; Deetjen i drugi, 1995). Glukoza u plazmi se filtrira u glomerulusu i transepitelijalno se reapsorbuje u Malpigijevim cevčicama. SGLT1 i SGLT2 su locirani u plazmi apikalnih membrana epitela i svoju energiju dobijaju iz unutrašnjeg gradijenta natrijuma koji stvaraju Na<+>/K<+>ATPase pumpe locirane na bazolateralnoj membrani. Kad se reapsorbuje, povišena citosolna glukoza se prenese u prostor intersticijuma sa potpomognuti prenosnicima glukoze (GLUT1 i GLUT2). Zbog toga, inhibicija SGLT-a snižava glukozu u plazmi putem suzbijanja reapsorpcije glukoze u bubregu. Terapeutski ili profilaktički efektivna količina inhibitora SGLT, koja bi bila dovoljna da pojača izlučivanje glukoze u urinu, ili da snizi glukozu u plazmi, kod nekog subjekta poželjnom dnevnom količinom, može se lako odrediti postupcima koji se koriste u postojećem stanju tehnike. Nedavno je nađeno da florizin, prirodni glikozid prisutan u kori i stablimaRosaceae(na primer, jabuka, kruška, itd.). inhibira su-prenosnike Na<+->glukoze locirane u horionskoj membrani creva i bubrega. Inhibiranjem aktivnosti su-prenosnika Na<+->glukoze, florizin inhibira reapsorpciju glukoze u bubrežnim cevčicama i podstiče izlučivanje glukoze tako da se nivo glukoze u plazmi reguliše na normalnoj visini duže vreme putem svakodnevnog davanja potkožno (Journal of Clinilac Investigation, 1987, Vol. 79, str. 1510)

Drugi inhibitori SGLT uključuju alkil- i fenil-glukozide, 1-5-izohinolinsulfonil)-2-metilpiperazin-HCl (indirektno preko protein kinaze C), p-hloromerkuribenzoat (PCMB), N,N'-dicikloheksilcarbodiimid (DCCD), joni bakra i kadmijuma i trovalentni lantanidi.

B. JEDINJENJ A

Ovaj pronalazak prikazuje jedinjenj a Formule (IV):

gde:

jedna od isprekidanih linija između NR]i X ili između X i Y je prisutna, ili su obe odsutne;

dva od V, M i W su H, a treći je

R[je H ili Cj.4alkil; ili Rinije prisutan kada je isprekidana linija između NR<1>i X prisutna,

XjeN, C=0, CH ili C-Q-Z;

Y je N-Q-Z ili C-Q-Z, gde X je N, C=0 ili CH;

YjeCH, gdeXjeC-Q-Z;

Q je -(CH2)n- gde je n = 1 ili 2;

Z je supstituisan ili nesupstituisan, i odabran je od C3.7cikloalkil, fenil, 5- ili 6-člani heteroaril sa 1 ili 2 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O i S, biaril, 9- ili 10-člani spojeni biciklil (kao što je naftil) i spojeni heterobiciklil, gde pomenuti spojeni heterobiciklil ima između 1 i 4 heteroatoma (i poželjno između 1 i 3 ili između 1 i 2 heteroatoma) nezavisno odabrana od N, O i S;

P = H, Ci_7acil, ili (Ci.6alkoksi)karbonil;

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

Primeri poželjnih jedinjenj a Formule (IV) uključuju ona gde: (a) Rjje H ili ga nema; (b) Z je nezavisno supstituisan sa između 1 i 3 supstituenta nezavisno odabrana od Ci_4alkoksi, fenoksi, Ci_4alkil, C3.6cikloalkil, halo, hidroksi, cijano, amino, Ci_4alkiltio, Ci„4alkilsulfonil, Ci.4alkilsulfinil, Ci.4aminoalkil, mono- i di- (Ci.4)alkilamino, fenil, CM aliklaminosulfonil (S02NHR), amino(C,.4alkilsulfonil (NHS02R), di C,.4alkilaminosulfinil (SONHRR), C,.4alkilamido (NHCOR), CM alkilkarbamido (CONHR), 5-6-člani heterociklil koji sadrži između 1 i 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, S, i O; i gde supstituent(i) na Z mogu dalje biti nezavisno supstituisani sa između 1 i 3 supstituenta nezavisno odabrana od Ci.4alkoksi, C..4alkil, halo, hidroksi, cijano, amino, mono ili di Ci_4alkil amino i C(.4alkiltio; (c) Z je 4-supstitisani fenil, 3,4-disupstituisani fenil, benzhidril, supstituisani ili nesupstituisani tienil, biaril, benzofuranil, dihidrobenzofuranil, 4-supstituisani piridil, benzo[b]tienil, hromanil, benzotiofenil, indanil, naftil, 2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksan; (d) ograničenja (c) kada je Z nesupstituisan ili supstituisan sa između 1 i 2 supstituenta nezavisno odabrana od metoksi, etoksi, fluoro, hloro, metil, etil, propil, izopropil; (e) Z je bifenil, 4-(3-piridil)fenil, 4-(2-tienil)fenil, 4-(lH-pirazol-l-il)fenil, (4-etil)fenil, (4-propil)fenil, (4-metoksi)fenil, dihidrobenzofuran-5-il, ili dihidrobenzofuran-6-il; (f) Ri je H; (g) nje 1; (h) Rije H ili ne postoji i nje 1; (i) Z je bifenil, 4- (3-piridil)fenil, 4-(2-tienil)fenil, 4-(lH-imidazol-l-il)fenil, 4-(lH-pirazol-l-il)-fenil, (4-etil)fenil, (4-propil)fenil, (4-metoksi)fenil, dihidrobenzofuran-5- il ili dihidrobenzofuran-6-il; i gde je Z nesupstituisan ili supstituisan sa između 1 i 2 supstituenta nezavisno odabrana od metoksi, etoksi, fluoro, hloro, metil, etil, propil, butil i izopropil; (j) ograničenja (i) i R!je H; (k) ograničenja (i) i nje 1; (1) W i M su H; (m) V i M su H; (n) Xje CH i Yje C-Q-Z; (o) X je C-Q-Z i Y je CH; (p) i kombinacije gornjih.

Primeri poželjnijih jedinjenj a uključuju ona koja su odabrana od 3-(4-etilbenzil)-5-((3-D-glukopiranozil)-lH-indol; 5-((3-D-glukopiranozil)-3-(4-metoksibenzil)-lH-indol; 5-(P-D-glukopiranozil)-3-[2-(4-metoksifenil)-etil]-lH-indol; i 3-(4-etilbenzil)-4-(p-D-glukopiranozil)-lH-indol.

Dodatni primeri poželjnih jedinjenja uključuju 2-(4-etilbenzii)-4-(f3-D-glukopiranozil)-lH-indol; 3-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)etil]-5-(P-D-glukopiranozil)-1 H-indol; 5 -(p-D-glukopiranozil)-3 -(5 -etil-2-tienil)-1H-indol; 3-(4-etilbenzil)-4-(P-D-glukopiranozil)-3H-benzimidazol; 3-(4-etilbenzil)-4-(P-D-glukopiranozil)-l ,3-dihidrobenzimidazol-2-on i 3-(4-etilbenzil)-4-(P-D-glukopiranozil)-3H-benzotriazol.

Najpoželjnija jedinjenja su odabrana od 3-(4-etilbenzil)-5-(P-D-glukopiranozil)-lH-indol; 2-(4-etilbenzil)-4-(|3-D-glukopiranozil)-lH-indol; 5-(P-D-glukopiranozil)-3-(5-metil-2-tienil)-lH-indol; 3-(4-etilbenzil)-4-((3-D-glukopiranozil)-3H-benzimidazol i 3-(4-etilbenzil)-4-(J3-D-glukopiranozil)-3H-benzotriazol.

C. Sintetički postupci

Jedan aspekt ovog pronalaska prikazuje jedinjenja formule (IV). Ova se jedinjenja mogu dobiti prema tradicionalnim postupcima sinteze u organskoj herniji ili postupcima kombinatorne ili matrične sinteze. Sledeće šeme i hemijski primeri 1-4 daju opšte smernice.

Jedinjenja prema ovom pronalasku gde X je C-H, Y je C-Q-Z (na pr. 3-alkil indol) mogu biti pripremljena kao što je prikazano u Semi 1. Jedinjenja formule 1 u kome je R3H i P je N, N-dietilkarbamoil mogu biti pripremljena tretiranjem natrijumove soli komercijalno dostupnih 5-bromo-lH-indol-3-karboksaldehida sa N,N-dietilkarbamil hloridom u anhidrovanom THF. Zaštićeni indoli mogu biti tretirani sa ilidima pod standardnim reakcionim uslovima Wittigove reakcije da bi se dobila E/Z smeša jedinjenja. Hidrogenizacijom alkena iznad platina(IV) oksida (Adam-ov katalizator) u hlorovanom rastvaraču na 1 atmosferi dobijena su jedinjenja formule 2 gde je n 2. Jedinjenj e formule 1 može takođe biti tretirano sa aril magnezij um bromidom u THF i dobijen je indolkarbinol. Sirovi indolkarbinol može biti redukovan sa trietilsilanom i stano hloridom u dilorometanu na -78°C da bi se dobila jedinjenja formule 2, gde nje 1. Sa azota indola jedinjenja formule 2 , gde n je 1 ili 2, može biti skinuta zaštita sa vodenom bazom kao što je natrijum hidroksid u refluksu etanola da bi se uklonila N,N-dietilkarbamoil grupa, a zatim sledi ponovna zaštitom sa terc-butildimetilsilil (TBDMS) grupom (P2) tretiranjem sa terc-butildimetilsilil hloridom korišćenjem poznatih postupaka da bi se dobio 5-bromo-indolni derivat 5. AlternativnoJedinjenje formule 5, gde nje 1 (ili 4-bromoindol derivati ili 5-bromoindol ili 6-bromoindol derivati), može biti pripremljen u tri stupnja iz komercijalno dostupnih izvora formule 3. Friedel-Craft-ovim acilovanjem jedinjenja formule 3 sa supstituisanim benzoil hloridima korišćenjem Lewis-ove kiseline kao što je aluminijum trihlorid u hlorovanom rastvaraču, kao što je dihlorometan, a zatim redukcijom sa karbonil grupom sa natrijum borohidridom dobijeno je jedinjenje formule 4. Azot indola formule 4 može biti zaštićen sa TBDMS grupom, kao što je gore opisano za dobijanje jedinjenja 5, gde n je 1.

Jedinjenja formule 5 su aktivirana kuplovanjem tretiranjem sa t-BuLi na - 78°C u rastvaraču kao što je THF pre dodavanja 2,3,4,6-tetra-0-benzil-|3-D-glukolaktona kao što je opsiano kod Czernecki i Ville [J. Org. Chem. 1989, 53, 61-612]. Rezultujući laktol može biti tretiran sa silanima kao što je trioetilsilan u rastvaraču kao što je dihlorometan na -30°C da bi se obezbedila jedinjenja formule 6. TBDMS grupa može biti uklonjena sa vodenom bazom kao što je natirjum hidroksid uz refluktovanje u THF da bi se dobila jedinjenja formule 7. Hidrogenolizom glukopiranoze 7 iznad paladijum oksida (Pearlman-ov katalizator) na jednoj atmosferi mogu se dobiti jedinjenja formule 8 gde P je H.

Natrijumova so 7 može biti tretirana sa alkil halogenidom i dati N-alkilovan (Ri) proizvod 9, koji je podvrgnut hidrogenolizi kao štoje ranije opisano i dobijeno je jedinjenje formule 10 gde P je H.

Daljim tretiranjem jedinjenja formule 8 ili 10 , gde P je H, sa jednim ekvivalentom alkil hloroformijata ili alkanoil kolidina da selektivno aciluje 6-OH grupu glukopiranoze mogu se dobiti jedinjenja formule 8 i 10, u kojima P je acil, ili alkoksikarbonil.

Jedinjenja prema ovom pronalasku u kojima Y je N-Q-Z, X je N, C=0 ili C-H i R]je kao što je definisano u gornjim zahtevima mogu biti pripremljeni kao što je prikazano u Šemi 2, korišćenjem postupaka poznatih u stanju tehnike za opisane sintetske transformacije. Komercijalno dostupni N-(2-bromo-6-nitro-fenil)-acetamid može biti zagrejani pod kiselim uslovima da se ukloni acetil grupa, a zatim se alkiluje sa supstituisanim benzil, aril ili heteroaril alkil halogenidima, aciluje sa benzoil ili fenilacetil hloridima a zatim redukcijom sa LAH ili boranom ili reduktivnom aminacijom sa supstituisanim benzaldehidima u prisustvu natrijum cijanoborohidrida da bi se dobila jedinjenja formule 9. Nitro grupa može biti redukovana korišćenjem reagenasa kao što su kalaj (II) hlorid ili gvožđe u sirćetnoj kiselini da bi se dobila jedinjenja formule 11 u kojima je brom vezan u položaju V prema zahtevu 1.

Alternativno, može se početi sa komercijalno dostupnim 4-bromo-2-nitroanilinom, uvođenjem bočnog lanca koji sadrži Z kao stoje opisano da bi se dobila jedinjenja formule 10 gde R' je -(CH2)nZ zatim redukuje nitro grupu da bi se dobila jedinjenja formule 11 u kojima brom je vezan za položaj M u zahtevu 1.

Sa druge strane, azot anilina komercijalno dostupnog 4-bromo-2-nitroanilina može biti acetilovan ili alternativno zaštićen sa odgovarajućom zaštitnom grupom kao što je toluensulfonil ili benzensulfonil da bi se dobila jedinjenja formule 10 u kojima R' je zaštitna grupa. Nitro grupa može biti redukovana do primarnog amina sa kalaj (II) hloridom i zatim alkilovan tretiranjem sa supstituisanim benzil, aril ili heteroaril alkil halogenidom, pod baznim uslovima ili reduktivnom aminacijom sa supstituisanim benzaldehidima u prisustvu natrijum cijanoborohidrida. Alternativno primarni amin može biti acilovan sa benzoil ili fenilacetil hloridima, a zatim redukcijom sa LAH ili boranima. Krajnje uklanjanje zaštitne grupe sa azota korišćenjem postupaka poznatih u tehnici će dati jedinjenja formule 11 u kojima je brom vezan u položaju W u zahtevu 1.

Jedinjenja formule 11 mogu reagovati dalje sa jedinjenj ima formule 12, 13 i 14. Ove transformacije mogu se postići tretiranjem sa diaminima sa 1,1'-tiokarbonildiimidazolom ili ugljen disulfidom da bi se dobila jedinjenja formule 12 sa trifozgenom, ureom ili karbonildiimidazolom da bi se dobila jedinjenja formule 13. Alternativno, diamin 11 može biti tretiran sa natirijum nitratom pod kiselim uslovima na temperaturama hlađenja da bi se dobila jedinjenja formula 14.

Metilacijom jedinejnja formula 12 sa jodometanom u prisustvu baze može dati jedinjenja formule 16. Jedinjenja formule 13 mogu se tretirati sa bazom kao što je natrijum hidrid i alkilovati sa alkil halogenidima da bi se dobila jedinjenja formule 17 u kome Rije alkil. Nesupstituisani azot jedinjenja formule 13 može takođe biti zaštićen sa alkoksi karbonil grupom kao što je opisano kod Meanvvell et al. [J. Org. Chem.1995, 60,1565-1582] da bi se dobila jedinjenja formule 17 u kojima Rjje ili etoksi karbonilni deo ili t-butoksikarbonil grupa.

Obrazovanje C-glikozida može se postići tretiranjem jedinjenja formule 14, 16 ili 17 (jedinjenje 15 je izostavljeno) sa butil litijumom na -78°C pre dodavanja 2,3,4,6-tetra-O-benzil-P-D-glukolaktona, a zatim redukcijom rezultujućeg hemiacetala u prirustvu viška trietilsilana i bor trifluorid dietil eterata u odgovarajućem rastvaraču kao što je dihlorometan kao što je opisano kod Czernecki i Ville (J. Org. Chem. 1989, 54, 610-612). Jedinjenja formule 18, u kojima Rije H, može biti pripremljeno uklanjanjem zaštitnih grupa pod baznim uslovima (za etoksi karbonil grupe) ili pod kiselim uslovima (za terc-butoksikarbonil grupu), a zatim debenzilacijom hidroksilnih grupa korišćenjem paladijumovog katalizatora pod uslovima hidrogenizacije. Jedinjenja formule 18, gde RI je alkil grupa, ili formula19može biti obrazovana debenzilacijom hidroksilnih grupa korišćenjem paladijumovog katalizatora pod uslovima hidrogenizacije. Jedinjenja formule 20 u kojima R3je H mogu biti pripremljena posredovanim cepanjem sa Raney niklom, 2-metiltio grupa kao što je opisano kod Tovvnsend et al. (J. Med. Chem. 1994, 37, 2942-2949), a zatim debenzilovanjem hidroksilnih grupa korišćenjem paladijumovog katalizatora pod uslovima hidrogenizacije.

Za dalje tretiranje sa jednim ekvivalentom alkil hloroformijata ili alkanoil hlorida u kolidinu za selektivno acilovanje 6-OH grupe glukopiranoze mogu se dobiti jedinjenja formule 21 u kojima P je acil ili alkoksikarbonil. Jedinjenja prema ovom pronalasku, gde X je C-Q-Z o Y je CH (na pr. 2-alkil indol) kao što su gore definisani u zahtevima mogu biti pripremljeni kao što je prikazanao na šemi 3. Jedinjenja formule 22 mogu biti pripremljena testiranjem natrijumovom soli komercijalno dostupnih bromoindola (ili 4-bromoindola ili 5-bromoindola ili 6-bromoindola) sa alkil halogenidima u anhidrovanom THF. Na 180°C u polifosfornoj kiselini pod mikrotalsima može doći do hemijskog premeštanja rezultujućeg N-alkil indola u 2-alkil indol, a zatim sledi zaštita azota indola sa TBDMS grupom (P2) da bi se dobila jedinjenja formule 23.

Obrazovanjem C-glikozida može se postići tretiranjem jedinjenja formule 23 sa butillitijumom na -78°C pre dodavanja 2,3,4,6-tetra-0-benzil-[3-D-glukolaktona kao što je opisano u šemi 1. Rezultujući laktol može biti tretiran sa silanima, kao što je trietilsilan, u rastvarač kao što je dihlorometan na -30°C, a zatim skidanjem zaštite TBDMS grupe sa vodenom bazom, kao što je natrijum hidroksid u refluksu THF da bi se dobila jedinjenja formule 24.

Hidrogenolizom glukopiranoze 24 iznad paladijum hidroksida (Pearlman-ov katalizator) u jednoj atmosferi mogu se dobiti jedinjenja formule 25, gde P je H. Natrijumova so 24 može se tretirati sa alkil halogenidima i dati N-alkilovani (Ri) proizvod 26, a zatim hidrogenolizom kao što je ranije opisano dobijeno je jedinjenje formule 27 gde P je H.

D. Dodatna anti-dijabetička sredstva

Anti-dijabetička sredstva koja se mogu koristiti prema ovom pronalasku, kao drugo ili treće anti-dijabetičko sredstvo, u farmaceutskoj kompoziciji, formulaciji, ili kombinovanom postupku lečenja (režimu doziranja) uključuju, ali nisu ograničena na klase i jedinjenja date kao primeri u Tabeli 2.

E. Kombinacije

Pronalazak prikazuje kombinovanu terapiju koja obuhvata davanje inhibitora reapsorpcije glukoze, kao što je inhibitor SGLT, i jedno ili više anti-dijabetičkih sredstava za lečenje šećerne bolesti ili Sindroma X, ili sa njima povezanih simptoma ili komplikacija. Efikasnost inhibitora SGLT koja se pokazala u brojnim modelima NIDDM potvrđuje korisnost samog ovog leka za lečenje NIDDM kod čoveka. Pošto inhibitori reapsorpcije glukoze imaju mehanizam delovanja koji se razlikuje od delovanja drugih antidijabetičkih sredstava, kao što su modulatori RXR, opisana kombinacija može imati prednost u smanjivanju količine i jednog i drugog leka potrebnog da se postigne kombinovana terapeutska ili farmaceutska efikasnost u odnosu na pojedinačno uzimanje jednog od ovih lekova, smanjujući time jedan ili više neželjenih efekata, koji se često javljaju u obliku dobijanja na težini, edema, srčane hipertrofije, hepatohipertrofije, hipoglikemije, ili hepatotoksičnosti, ili bilo koje njihove kombinacije.

Ovaj pronalazak obezbeđuje postupak lečenja šećerne bolesti ili Sindroma X, ili njihovih komplikacija, kod subjekta, s tim što pomenuti postupak obuhvata davanje pomenutom subjektu zajednički efektivne količine inhibitora reapsorpcije glukoze u kombinaciji sa zajednički efektivnom količinom jednog anti-dijabetičkog sredstva, kao što je modulator RXR. U jednom aspektu pronalaska, anti-dijabetičko sredstvo je neki agonist RXR ili antagonist RXR koji povećava osetljivost na insulin kod subjekta. Na primer, neki insulinski senzibilizator može da poveća glukoznu toleranciju kod subjekta u jednom oralnom testu glukozne tolerancije.

Poželjno je da se šećerna bolest ili Sindrom X, ili sa njima povezani simptomi ili komplikacije odaberu od IDDM, NIDDM, IGT, i IFG.

Ovaj pronalazak obezbeđuje i jednu farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedan ili više inhibitora reapsorpcije glukoze (samog ili u kombinaciji sa jednim ili više antidijabetičkih sredstava) i farmaceutski prihvatljiv nosač. U jednom aspektu pronalaska, antidijabetičko sredstvo je agonist RXR ili antagonist RXR koji povećava osetljivost na insulin kod subjekta.

Inhibitor reapsorpcije glukoze je naročito inhibitor SGLT1 i/ili SGLT2.

Za upotrebu u medicini, so ili soli jedinjenja Formule (IV) odnose se na ne-toksičnu "farmaceutski prihvatljivu so ili soli". Druge soli, međutim, mogu biti od koristi za dobijanje jedinjenja prema ovom pronalasku ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Reprezentativne organske ili neorganske kiseline uključuju, ali se bez ograničenja samo na njih, hlorovodoničnu, bromovodoničnu, jodovodoničnu, perhlornu, sumpornu, azotnu, fosfornu, sirćetnu, propionsku, glikolnu, mlečnu, ćilibarnu, maleinsku, fumarnu, jabučnu, vinsku, limunsku, benzoevu, bademovu, metansulfonsku, hidroksietansulfonsku, benzensulfonsku, oksalnu, pamoevu, 2-naftalensulfonsku, p-toluensulfonsku, cikloheksansulfamsku, salicilnu, saharinsku ili trifluorosirćetnu kiselinu. Reprezentativne bazne/katjonske soli uključuju, ali bez ograničenja samo na njih, benzatin, hloroprokain, holin, dietanolamin, etilendiamin, meglumin, prokain, aluminijum, kalcijum, litijum, magnezijum, kalijum, natrijum ili cink. Jedinjenja Formule (IV) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu uključivati neku njihovu intramolekularnu so, ili neki njihov solvat ili hidrat.

F. Davanje, formulacije i doziranje

Korisnost opisanih jedinjenja, kompozicija, i kombinacija za lečenje poremećaja u metabolizmu glukoze i lipida, može se odrediti prema postupcima koji su dobro poznati u struci (vidi niže spisak referenci), kao i svim postupcima koji su opisanu u američkim patentima br. 5424406, 5731292, 5767094, 5830873, 648842, WO01/16122 i WO0116123 koji su ovde uključeni referencom. Jedinjenje se može davati pacijentu bilo kojim konvencionalnim putem davanja, uključujući, ali ne ograničavajući se samo na njih, intravenski, oralno, potkožno, intramuskularno, intradermalno i parenteralno. Poželjno formulacije su za oranlnu primenu.

Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje obuhvataju jedan ili više inhibitora reapsorpcije glukoze i jedan ili više anti-dijabetičkih sredstava, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.

Dnevna doza može da varira u širokom opsegu od 1 do 1000 mg po odraslom čoveku dnevno. Za oralno davanje, poželjno je da se kompozicije obezbede u obliku tableta koje sadrže 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 250 ili 500 miligrama aktivne komponente radi simptomatskog podešavanja doziranja prema pacijentu koga treba lečiti. Jedinjenja se mogu davati u režimu davanja 1 ili 2 puta dnevno. Doziranje, međutim, može da varira u zavisnosti od potreba pacijenta, težine stanja koje se leči i jedinjenja koja se koriste. Može se koristiti ili svakodnevno davanje ili se može primeniti post-periodično doziranje. Poželjno je da su ove kompozicije u obliku jedinačne doze, kao što su tablete, pilule, kapsule, praškovi, granule, sterilni parenteralni rastvori ili suspenzije, odmereni aerosoli ili tečni sprejevi, kapi, ampule, uređaji za samo-ubrizgavanje ili supozitorije; za oralno, parenteralno, intranazalno, podjezično ili rektalno davanje, ili za davanje ihnalacijom ili udisanjem. Alternativno, kompozicija može biti u obliku pogodnom za davanje jednom-nedeljno ili jednom-mesečno; na primer, neka nerastvorljiva so aktivnog jedinjenja, kao što je dekanoatna so, može se prilagoditi da obezbedi preparat sa produžnim dejstvom za intramuskularno davanje. Za dobijanje čvrstih kompozicija kao što su tablete, glavna aktivna komponenta ili komponente se mešaju sa nekim farmaceutskim nosačem, na primer konvencionalnim komponentama za oblikovanje tableta kao što su kukuruzni škrob, laktoza, saharoza, sorbitol, talk, stearinska kiselina, magnezijuma stearat, dikalcijum fosfat ili gume i drugim farmaceutski razblaživači, na primer voda, da bi se dobila čvrsta preformulaciona kompozicija koja sadrži homogenu smešu jednog ili više opisanog inhibitora reapsorpcije glukoze i jednog ili više anti-dijabetičkih sredstava, ili njihove farmaceustki prihvatljive soli. Kada se govori da su ove preformulacione kompozicije homogene, misli se da je aktivna komponenta ili komponente ravnomerno raspoređene u celoj kompoziciji tako da se kompozicija može lako izdeliti u podjednako efektivne oblike doziranja kao što su tablete, pilule i kapsule. Ova čvrsta preformulaciona kompozicija se dalje deli u jedinačne oblike doziranja tipa koji je ranije opisan i sadrži od 0,1 đo oko 500 mg aktivne supstace ili supstanci ovog pronalaska. Tablete ili pilule ove nove kompozicije mogu se obložiti ili drugačije uobličiti da bi se obezbedio oblik doziranja koji daje prednost produženog delovanja. Na primer, tableta ili pilula može obuhvatati komponentu unutrašnjeg doziranja ili spoljašnjeg doziranja, s tim što je ova druga komponenta u obliku nekog omotača preko one prve. Ove dve komponente se mogu razdvojiti nekim slojem odgovarajućim za entero uslove koji služi da se odupre razlaganju u želucu i omogući unutrašnjoj komponenti da netaknuta pređe u duodenum ili da se odgodi njeno oslobađanje. Razni su materijali koji se mogu koristiti za takve entero slojeve ili omotače i takvi materijali uključuju veći broj polimernih kiselina sa takvim materijalima kao šelak, cetil alkohol i acetat celuloze.

Tečni oblici u kojima se nove kompozicije ovog pronalaska mogu biti radi oralnog davanja ili putem injekcije uključuju vodene rastvore, sirupe sa pogodnim ukusom, vodene ili uljne suspenzije, i emulzije sa popravljenim ukusom sa jestivim uljima kao što je ulje pamučnog semena, susamovo ulje, kokosovo ulje, ili ulje od kikirikija, kao i eliksire i slične farmaceutske nosače. Pogodna sredstva za raspršivanje i suspenziona sredstva za vodene suspenzije uključuju sintetičke i prirodne smole kao što je tragakant, akacija, alginat, dekstran, natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, polivinil-pirolidon ili želatin. Tečni oblici u suspenzionim sredstvima i sredstvima za raspršivanje sa podešenim ukusom mogu da uključuju i sintetičke i prirodne smole, na primer, tragakant, akaciju, metilcelulozu i slično. Za parenteralno davanje poželjne su sterilne suspenzije i rastvori. Izotonični preparati koji generalno sadrže pogodne prezervative koriste se kada je poželjno intravensko davanje.

Pogodno je što se kombinacije od jednog ili više inhibitora reapsorpcije glukoze, samog ili u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih anti-dijabetičkih sredstava mogu davati u jednoj dnevnoj dozi, ili se ukupno dnevno doziranje može davati u podeljenim dozama za dva, tri ili četiri davanja dnevno. Pored toga, jedan ili više inhibitora reapsorpcije glukoze i/ili jedno ili više anti-dijabetičkih sredstava prema pronalasku mogu se davati u intranazalnom obliku putem korišćenja lokalne upotrebe pogodnog intranazalnog nosača, ili putem transdermalnih flastera dobro poznatih onima koji imaju uobičajeno znanje u toj struci. Za davanje u obliku transdermalnog sistema davanja, doziranje davanja će svakako biti neprekidno u toku celog režima davanja, umesto davanja sa prekidima.

Na primer, za oralno davanje u obliku tableta ili kapsula, aktivna komponenta leka može se kombinovati sa nekim oralnim, ne-toksičnim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačem kao što su etanol, glicerol, voda i slično. Pored toga, kada je poželjno ili potrebno, u mešavinu se mogu dodati i pogodna sedstva za vezivanje, sredstva za klizanje, sredstva za razlaganje i sredstva za davanje boje. Pogodna sredstva za vezivanje uključuju, bez ograničenja, škrob, želatin, prirodni šećere kao što je glukoza ili beta-laktoza, kukuruzne zasladivače, prirodne i sintetičke gume kao što je akacija, tragakant ili natrijum oleat, natrijum stearat, magnezij um stearat, natrijum benzoat, natrujum acetat, natrijum hlorid i slično. Sredstva za razlaganje uključuju, bez ograničenja, škrob, metil celulozu, agar, bentonit, ksantan gumu i slično.

Kada se prikazani pronalazak odnosi na davanje kombinacije, jedinjenja se mogu uporedo davati istovremeno, jedno za drugim, ili u jednoj farmaceutskoj kompoziciji. Kada se jedinjenja daju odvojeno, broj doza pojedinih jedinjenja koje se daju dnevno, ne mora biti isti, na primer, tamo gde jedno jedinjenje ima duže trajanje dejstva, ono će zbog toga biti davano rede.

Optimalno doziranje mogu lako odrediti stručnjaci u ovom polju, i variraće prema jedinjenju koje se koristi, jačini preparata, načinu davanja i napredovanju stanja bolesti. Pored toga, faktori koji su povezani sa samim pacijentom koji se leči, uključujući starost pacijenta, težinu, način ishrane i vreme davanja, dovodi do potrebe da se doziranje prilagođava.

Nove kompozicije ovog pronalaska mogu se davati i u obliku lipozoma kao sistema davanja, kao što su male jedno-lamelarne kesice, velike jedno-lamelarne kesice i multi-lamelarne kesice. Lipozomi se mogu obrazovati od raznih lipida, uključujući ali bez ograničenja, amfipatične lipide kao što su fosfatidilholini, sfingomijelini, fosfatidiletanolamini, fosfatidilholini, kardiolipini, fosfatidilserini, fosfatidilgliceroli, fosfatidne kiseline, fosfatidilnozitoli, diacil trimetilamonijum propani, diacil dimetilamonijum propani i stearilamini, neutralni lipidi kao što su trigliceridi i njihovih kombinacija. Oni mogu bilo da sadrže holesterol ili da budu bez holesterola.

Iz Formule (IV) i drugih opisanih formula, očigledno je da neka jedinjenja u kompozicijama mogu imati jedan ili više asimetričnih ugljenikovih atoma u svojoj strukturi. Namera je da se u okviru ovog pronalaska uključe stereohemijski čiste izomerne oblike jedinjenja kao i njihove racemate. Stereohemijski čisti izomerni oblici se mogu dobiti primenom principa poznatih u struci. Diastereoizomeri se mogu razdvojiti postupcima fizičkog razdvajanja kao što su frakciona kristalizacija i hromatografske tehnike, a enentiomeri se mogu razdvojiti jedan od drugog selektivnom kristalizacijom diastereomernih soli optički aktivnim kiselinama ili bazama ili hiralnom hromatografijom. Cisti stereoizomeri se mogu dobiti i sintetički iz odgovarajućeg stereohemijski čistog početnog materijala ili korišćenjem sterospecifičnih reakcija.

Neka jedinjenja u kompozicijama ovog pronalaska mogu imati razne pojedinačne izomere, kao što su trans i cis, i razne alfa i beta vezivanja (ispod i iznad ravni crteža). Pored toga, tamo gde postupci dobijanja jedinjenja prema pronalasku daju razloge za smeše stereoizomera, ovi izomeri se mogu razdvojiti konvencionalnim tehnikama kao što je preparativna hromatografija. Jedinjenja se mogu dobiti kao pojedinačni izomer ili u racemskom obliku kao smeša nekih mogućih stereoizomera. Ne-racemski oblici se mogu dobiti bilo sintezom ili rezolucijom. Jedinjenja se, na primer, mogu razložiti u svoje sastavne enantiomere standardnim tehnikama, kao što su obrazovanje diastereomernih parova obrazovanjem soli. Jedinjenja mogu isto tako da se razlože kovalentnim vezivanjem za neku hiralnu pomoćnu supstancu, praćenu hromatografskim razdvajanjem i/ili kristalografskim razdvajanjem, i uklanjanjem hiralne pomoćne suspstance. Alternativno, jedinjenja se mogu razložiti korišćenjem hiralne hromatografije. Ukoliko nije drugačije naznačeno, namera je da ovaj pronalazak obuhvati sve takve izomere ili stereoizomereper se,kao i smeše cis i trans izomera, smeše diastereomera i isto tako racemske smeše enantiomera (optičke izomere).

Terapeutski efekti davanja inhibitora reapsorpcije glukoze u kombinaciji sa jednim ili više anti-dijabetičkih sredstava u lečenju šećerne bolesti, Sindroma X, ili povezanih simptoma ili komplikacija, mogu se pokazati postupcima poznatim u struci. Sledeći primeri sinteze i kombinovanog lečenja sa inhibitorima SGLT i drugim antidijabetičkim sredstvima su da ilustruju pronalazak, ali ne da ga ograniče.

D. Primeri hemijske sinteze

Jedan aspekt ovog pronalaska prikazuje jedinjenja formule (IV) kao što su opisana ranije u odeljku Kratak Pregled Pronalaska, opisu i priloženim patentnim zahtevima. Ova opisana jedinjenja mogu se dobiti prema tradicionalnim postupcima sinteze u organskoj herniji ili prema matričnim ili kombinatornim hemijskim postupcima. Dole date šeme i primeri 1-9 daju opšte smernice i detaljne primere kako opisana jedinjenja mogu biti pripremljena.

'HNMR spektri su mereni na spektrometru Brucker AC-300 (300 MHz) koristeći tetrametilsilan (TMS) kao unutrašnji standard.

Primer 1

3-(4-Etilbenzil)-5-(P-D-glukopiranozil)-lH-indol

A. Dietilamid 5-bromo-3-formil-indol-l-karboksilne kiseline: U suspenziju natrijum hidrida (0.93 g, 37 mmol) u anhidrovanom THF (75 ml) dodat je u kapima rastvor 5-bromo-lH-indol-3-karbaldehida (7.5 g, 34 mmol) u anhidrovanom THF (60 ml) na 0°C. Posle mešanja na 0 °C u toku 15 min, dodat je u kapima N,N-dietilkarbamil hlorid (5.0 g, 37 mmol). Smeša je zagrejana na sobu temepraturu i mešana u toku noći. Reakcija je zatim zaustavljena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan u vakumu. Ostatak je kristalisan iz etar/heksan i dobijeno je naslovno jedinjenje (8.75 g, 80%) kao bele čvrste supstance.

B. Dietilamid 5-bromo-3-(4-etil-benzil)-indol-l-karboksilne kiseline: U rastvor iz dela A (3.3 g, 10 mmol) u 20 ml anhidrovanog THF u kapima je dodat 0.5 M rastvpr 4-etilfenilmagnezijum bromida u anhidrovanom THF (22 ml, 11 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je nastavljena da se meša na 0°C u toku 30 min, razblažena je sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski ekstrakti su osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani u vakumu. Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem stupnju.

U rastvor sirovog indolkarbinola u 20 ml dihlorometana dodat je trietilsilan (1.16 g, 10.0 mmol) na -78°C, a zatim je dodat rastvor 1.0 M stanihlorida u dihlorometanu (20 ml, 20 mmol). Reakciona smeša je nastavljeno da se meša na -78°C u toku 20 min, razblažena je sa vodom i zagrejana do sobne temeprature. Posle ekstrakcije sa dihlorometanom, organski ekstrakti su osušeni iznad natrijum sulfata, koncentrovani u vakumu i hromatografisani na silika gelu eluiranjem sa etil acetat/heksan (10:100) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (3.4 g, prinos 82%) kao bela čvrsta supstanca. C. 5-Bromo-3-(4-etil-benzil)-lH-indol: Jedinjenje pripremljeno u delu B (3.4 g, 8.2 mmol) je rastvoreno u etanolu (60 ml) i 25% vodenog natrijum hidroksidu (20 ml) i rezultujući rastvor je doveden do refluksa u toku 3 h. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, smeša je razblažena sa vodom (60 ml), koncentrovana u vakumu da se ukloni većina etanola i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski ekstrakti su isprani sa vodom i rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani u vakumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa etil acetat/heksan (1:4) i dobijeno je naslovno jedinjenje (2.0 g, 79%) kao beli igličasti kristali. D. 5-Bromo-1 -(terc-butil-dimetil-silanil)-3-(4-etil-benzil)-1 H-indol: U suspenziju natrijum hidrirda (0.12 g, 4.8 mmol) u anhidrovanom THF-u (2 ml) dodat je u kapima rastvor jedinjenja pripremljenog u delu C (1.28 g, 4.0 mmol) u anhidrovanom THF (6 ml) na 0°C. Posle mešanja na 0°C u toku 30 min, dodat je u kapima 1.0 M rastvor terc-butil-hloro-dimetil-silana u anhidrovanom THF (4.5 ml, 4.5 mmol) u reakcionu smešu. Smeša je zagrejana do sobne temeprature i mešana u toku noći. Reakcija je zatim razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organske supstance su isprane sa rastvorom soli, osušene iznad anhidrovanog natrijum suflata i koncentrovane u vakumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa etil acetat/heksan (0.5:100) da se dobije naslovno jedinjenje (1.75 g, 100%) kao blago žuto ulje.

E. 3-(4-Etilbenzil)-5-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-p-D-glukopiranozil)-l-(terc-butil-dimetil-silanil)-lH-indol: U rastvor koji se meša jedinjenja pripremljenog u delu D (1.75 g, 4.0 mmol) u suvom THF (2 ml) na -78°C dodat je 1.7 M rastvor terc-butil litijuma u heptanu (4.7 ml, 8.0 mmol) u toku perioda od 15 minuta. Posle mešanja 30 min, rastvor 2,3,4,6-tetra-O-benzil-p-D-glukolaktona (4.3 g, 8.0 mmol; pripremljnog kao što je opisano u Benhaddou, R.; Carbohvdrate Research 1994, 260, 243-250) u suvom THF (10 ml) dodat je na -78°C u toku perioda od 15 min. Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 1 h (napredovanje reakcije je praćeno sa TLC). Posle završetka reakciona smeša je zaustavljena sa sa zavsićenim vodenim NH4C1 (5 ml), zagrejana na sobnu temepraturu i reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom. Organski ekstrakti su isprani sa vodom i rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani u vakumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa etil acetat/heksan (1:4) i dobijena je smeša željenog laktola i neizreagovanog 2,3,4,6-tetra-O-benzil-p-D-glukolaktona (2.8 g, -50% željenog laktola) kao svetio braon ulja. Ova smeša je korišćena direktno u sledećem stupnju bez daljeg prečićavanja.

U rastvor gornje smeše (2.8 g) u dihlorometanu (20 ml) dodat je trietilsilan (0.5 ml, 3.2 mmol) na -30 °C, a zatim je dodat trifluoroboran dietil etar (0.2 ml, 1.6 mmol). Posle mešanja između -30 do -20°C u toku 1 h, kada je TLC analiza pokazala da je reakcija završena, reakcija je zaustavljena dodavanjem zasićenog vodenog NaHC03(3 ml). Smeša je zagrejana na sobnoj temperaturi i mešana u toku 1 h. Reakciona smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski ekstrakti su isprani sa vodom i rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani u vakumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa etil acetat/heksan (1:4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.68 g, 19% u dva stupnja) kao žuto ulje.

F. 3-(4-Etilbenzil)-5-(2,3,4-tetra-0-benzil-p-D-glukopiranozil)-lH-indol: Deo E (0.68 g, 0.78 mmol) je rastvoren u THF (15 ml) i 25% vodenom natrijum hidroksidu (5 ml) i rezultujući rastvor je doveden do refluksa u toku 3 h. Posle hlađena na sobnoj temperaturi, smeša je razblažena sa vodom (30 ml) i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski ekstrakti su isprani sa vodom i rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani u vakumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa etil acetat/heksan (1:3) i dobijeno je naslovno jedinjenje (0.5 g, 85%) kao bele čvrste supstance.

G. 3-(4-Etilbenzil)-5-(P-D-glukopiranozil)-lH-indol: Rastvor iz dela F (0.30 g, 0.4 mmol) u etanolu (10 ml) i etil acetatu (20 ml) je hidrogenizovan iznad 10% Pearlman-ovog katalizatora (0.30 g) pod pritiskom H2od 14 psi u toku 40 h. Katalizator je uklonjen ceđenjem i filtrat je koncentrovan u vakumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa metanol/hloroform (10:100) i dobijeno je naslovno jedinjenje (0.04 g, 25%) kao bele čvrste supstance.<!>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 7.51 (s, IH), 7.32 (d, J=8.52 Hz, IH), 7.19-7.15 (m, 3H), 7.06 (d, J=7.87 Hz, 2H), 6.95 (s, IH), 4.18-4.15 (m, IH), 4.04 (s, 2H), 3.87 (d, J=12.2 Hz, IH), 3.71-3.65 (m, IH), 3.53-3.48 (m, 2H), 3.45-3.41 (m, 2H), 2.58 (q, J=7.58 Hz, 2H), 1.19 (t, J=7.65 Hz, 3H). MS: m/z (M+Na) 420.

Primer 2

5-(P-D-Glukopiranozil)-3-(4-metoksibenzil)-IH-indol

Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca, iz dietilamida 5-bromo-3-formil-indol-l-karboksilne kiseline (primer 1, deo A) i 4-metoksifenil-magnezijum bromida istim postupkom kao što je opisano u Primeru 1, deo B do G).<*>H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7.49 (s, IH), 7.32 (d, J=8.20 Hz, IH), 7.19-7.15 (m, 3H), 6.95 (s, IH), 6.79 (d, J=8.55 Hz, 2H), 4.18-4.15 (m, IH), 4.02 (s, 2H), 3.88-3.85 (m, IH), 3.74 (s, 3H), 3.70-3.66 (m, IH), 3.50-3.48 (m, 2H), 3.42-3.35 (m, 2H). MS: m/z (M+Na) 422.

Primer 3

5-(p-D-Glukopiranozil)-3-[2-(4-metoksifenil)-etil]-lH-indol

A. Dietilamid 5-bromo-3-[2-(4-metoksi-fenil)-etil]-indol-1 -karboksilne kiseline: U rastvor 4-metoksibenzil trifenilfosfonijum hlorida (7.5 g, 18 mmol) u anhidrovanom THF (75 ml) na -78°C dodat je LDA (9.0 ml, 18 mmol) i rezultujuća reakcija je omogućeno da se meša na -78°C u toku 1 h.'Posle toga, dodat je dietilamid 5-bromo-3-formil-indol-l-karboksilne kiseline (1.9 g, 6 mmol, Primer 1, deo A) i rezultujuća reakcija je omogućeno da se meša na -78°C u toku 1 h i zatim je zagrejana do sobne temeprature i mešana je u toku noći. Reakciona smeša je sipana u IM HC1 i ekstrahovana sa etil acetatom. Spojeni etil acetatni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani u vakumu. Sirovi proizvodi su prečišćeni hromatografijom na silka gelu eluiranjem sa etil acetat/heksan (1:4) i dobijena je smeša alkena (2.3 g, 90%, E:Z —1:1) kao braon ulje. Rastvor gornjih alkena (2.3 g, 5.4 mmol) u dihlorometanu (100 ml) je hidrogenizovan iznad Adamovog katalizatora (300 mg) pod H2(15 psi) u toku 2 h. Katalizator je uklonjen ceđenjem i filtrat je koncentrovan u vakumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silka gelu eluiranjem sa etil acetat/heksan (1:4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.43 g, 62%) kao bezbojno ulje.

B. 5-Bromo-3-[2-(4-metoksi-fenil)-etil]-lH-indol: deo B (1.43 g, 3.3 mmol) je rastvoren u etanolu (30 ml) i 25% vodeni natrijum hidroksid (10 ml) i rezultujući rastvor su dovedeni do refluksa u toku 3 h. Posle hlađenja na sobnoj temepraturi, smeša je razblažena sa vodom (30 ml), koncentrovana u vakumu da bi se uklonila većina etanola i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski ekstrakti su isprani sa vodom i rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani u vakumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa etil acetat/heksan (1:4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.0 g, 91%) kao svetio braon ulje. C. 5-Bromo-l-(terc-butil-dimetil-silanil)-3-[2-(4-metoksi-fenil)-etil]-lH-indol: U suspenziju natrijum hidrida (0.081 g, 4.0 mmol) u anhidrovanom THF (2 ml) dodat je u kapima rastvor iz dela C (0.85 g, 2.7 mmol) u anhidrovanom THF (3 ml) na 0°C. Posle mešanja na 0°C u toku 30 min, dodat je u kapima terc-butil-hloro-dimetil-silan u anhidrovanom THF (3.2 ml, 3.2 mmol) u reakcionu smešu. Smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana u toku noći. Reakcija je zatim razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organske supstance su isprane sa rastvoroms oli, osušene iznad anhidrovanog natrijum suflata i koncentrovane u vakumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa etil acetat/heksan (0.5:100) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.92 g, 79%) kao svetio žuto ulje. D. 5-((3-D-Glukopiranozil)-3-[2-(4-metoksifenil)-etil]-lH-indol: Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca, iz dela C istim postupkom opisanim u Primeru 1, deo E, F i G.<*>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 7.58 (s, IH), 7.31 (d, J=8.06 Hz, IH), 7.18 (dd, J=8.39, 1.59 Hz, IH), 7.10 (dd, J=6.63, 2.16 Hz, 2H), 6.92 (s, IH), 6.81-6.78 (m, 2H), 4.21 (d, J=8.99 Hz, IH), 3.91-3.87 (m, IH), 3.75 (s, 3H), 3.73-3.69 (m, IH), 3.54-3.51 (m, 2H), 3.49-3.45 (m, 2H), 3.00-2.98 (m, 2H), 2.94-2.90 (m, 2H). MS: m/z (M+Na) 436.

Primer 4

3-(4-Etilbenzil)-4-((3-D-glukopiranozil)-lH-indol

A. (4-Bromo-lH-indol-3-il)-(4-etil-fenil)-metanon: U suspenziju A1C13(3.0 g, 22.5 mmol) u dihlorometanu (50 ml) dodat je rastvor 4-bromoindola (2.21 g, 11.3 mmol) u dihlorometanu (25 ml) na sobnoj temperaturi u toku perioda od 20 minuta, a zatim dodavanjem rastvora 4-etil-benzil hlorida (2.5 ml, 17 mmol) u dihlorometanu (25 ml) u toku perioda od 20 minuta. Rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku noći i zasićeni rastvor natrijum bikarbonata je dodat u voda-led kupatilu da ublaži reakciju, vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organske supstance su isprane, osušene iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovane u vakumu. sirovi proizvod je triturisan u dietil etru i dobijeno je naslovno jedinejnje (1.8 g, 48%) kao bela čvrsta susptanca.

B. (l-Benzensulfonil-4-bromo-lH-indol-3-il)-(4-etil-fenil)-metanon: Smeša jedinejnja pripremljenog u delu A (1.6 g, 5 mmol), tetrabutilamonijum bromida (0.16 g, 0.5 mmol) i benzensulfonil hlorida (1.3 g, 7.5 mol) u 25% vodenom natrijum hidroksidu (10 ml) i benzenu (50 ml) je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakciona smeša je ublažena dodavanjem vode i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i rastvorom soli , osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana u vakumu i hromatografisanjem na silika gelu eluiranjem sa etil acetat/heksan (30:100) dobijeno je naslovno jedinjenje (1.80 g, 76%). C. l-Benzensulfonil-4-bromo-3-(4-etil-benzil)-lH-indol: U suspenziju A1C13(0.8 g, 6 mmol) u dihlorometanu (10 ml) dodat je boran-terc-butilamin kompleks (0.52 g, 6 mmol) na 0°C. Rezultujuća smeša je mešana na 0°C u toku 10 minuta i zatim je sledelo dodavanje rastvora jedinjenja iz dela B (0.94 g, 2 mmol) u dihlorometanu (15 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku noći i dodat je NaOH (3M, 20 ml) sa izlomeljnim ledom da se zaustavi reakcija. Bazni vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organske supstance su isprane sa rastvorom soli, osušene iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovane u vakumu. Sirovi proizvod (0.90 g, 99%) je dovoljno čist za sledeći stupanj bez daljeg prečišćavanja. D. 4-Bromo-3-(4-etil-benzil)-lH-indola: Deo C (0.90 g, 2 mmol) je rastvoren u smeši 1:1 etanol i THF (20 ml) sa 50% vodenim natrijum hidroksidom (2 ml). Rezultujući rastvor je doveden do refluksa u toku 3 h. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, smeša je razblažena sa vodom (20 ml), koncentrovana u vakumu da bi se uklonila većina etanola i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski ekstrakti su isprani sa vodom i rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog natrijum suflata i koncentrovani u vakumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa etil acetat/heksan (30:100) i dobijeno je naslovno jedinjenje (0.53 g, 84%) kao bezbojno ulje.

E. 3-(4-Etilbenzil)-4-(P-D-glukopiranozil)-lH-indol: Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca, iz dela D istim postupkom kao što je opisano u Primeru 1, deo D, E, F i G.<*>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 7.33 (dd, J=7.42, 1.64 Hz, IH), 7.18 (d, J=1.79 Hz, IH), 7.16-7.07 (m, 5H), 6.90 (s, IH), 4.72 (d, J=9.64 Hz, IH), 4.35 (d, J=16.5 Hz, IH), 4.26 (d, J=16.4, IH), 3.69-3.52 (m, 3H), 3.44-3.39 (m, 2H), 2.95 (s, IH), 2.58 (q, J=7.58 Hz, 2H), 1.19 (t, J=7.65 Hz, 3H). MS: m/z (M+Na) 420.

H. Biološki primeri

PRIMER 1

Materijali i postupci

Kloniranje cDNK humanog SGLT1 i humanog SGLT2 i konstrukcija ekspresionog vektora kod sisara: cDNK humanog SGLT1 (Genbank M24847) klonirana je iz čovečijeg tankog creva. cDNK humanog SGLT2 (Genbank M95549) klonirana je iz čovečijeg bubrega. Obe potpune cDNK su sub-klonirane u pcDNK i sekvencirane da bi se potvrdio integritet konstrukta.

Generacije CHO-K1 ćelija vrše stabilnu ekspresiju humanog SGLT1 i humanog SGLT2: Transfekcija CHO-K1 ćelija izvršena je upotrebom reagensa DMRIE-C{ Life Technologies, Gaithersburg, MD).Zatim su transfektanti odabrani u prisustvu antibiotika G418( Gibco- BRL, Gr and Island, NT)pri 400 ug/ml. Zatim je izvršena karakterizacija pojedinih klonova korišćenjem funkcionalnih testova koji su opisani u daljem tekstu.

Test prenosa glukoze zavisan od natrijuma na bazi ćelija: Zatim su linije ćelija koje vrše stabilnu ekspresiju čovečijeg SGLT1 ili SGLT2 korišćene za funkcionalne analize apsorpcije glukoze zavisne od Na+. Ukratko, ćelije su stavljane na ploče u gustini od 65.000 ćelija po bunarčiću na ploči sa 96 bunarčića i ostavljene 48 časova da rastu. Ćelije se posle toga oprane jedan put puferom za test (50 mM HEPES pH 7.4, 20 mM Tris, 5 mM KC1, 1 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, i 137 mM NaCl) i tretirane sa jedinjenjem 15 minuta u odsustvu ili prisustvu NaCl. Ćelije su zatim obeležene sa<14>C-a-metilglukopiranozidom (AMG, Sigma, St. Louis, MO), analogom glukoze koji se ne metaboliše, specifičnim za prenosnike glukoze zavisne od natrijuma kao što je opisano ranije (Peng, H. And Lever J.E. Post/transcriptional regulation of Na Vglucose cotransporter (SGLT1) gene expression in LLC-PL1 cells. J Biol Chem 1995; 270:20536-20542). Posle 2 časa, obeležene ćelije su oprane tri puta ledeno-hladnim PBS. Po aspiraciji, ćelije<*>su učinjene rastvorljivim korišćenjem Microsoft 20 (Packard, Meriden, CT), a količina apsorpcije<14>C-AMG zavisne od Na određena je njerenjem radioaktivnosti. Ploče su brojane u TopCount (Packard, Meriden, ĆT). Rezultati su dati kao % inhibicije ili vrednost IC50iz reprezentativnog eksperimenta. Za funkcionalne testove variranje je bilo tipično u okviru 20%.

PRIMER 2

Invivo test efikasnosti

Mužjaci pacova Zucker Diabetic Fatty (7-8 nedelja) dobijeni su iz Charles River. Životinje su držane na 12-časovnom ciklusu svetlost/tama u sobi sa kontrolisanom temperaturom. Životinje su imale ad libitum pristup hrani (standardna dijeta za glodare Purina 5008) i vodi. Životinjama je uskraćena hrana na 12 časova pre početka eksperimenta. U jutro eksperimenta, životinjama je davan nosač ( 0, 5% metilceluloza) ili jedinjenje oralno preko oralno gavažom (1 ml/kg). Posle jednog časa, životinje su izazivane primanjem oralno glukoze (4 ml/kg 50%) rastvora) i odmah stavljene u kaveze za metabolizam. Životinjama je dat slobodan pristup vodi, a urin je skupljan 4 časa. Količina glukoze u urinu određena je korišćenjem Trinder reagensa (Sigma).

PRJMER 3

Uticaji na glukozu u plazmi, insulin u plazmi, trigliceride u plazmi

slobodne masne kiseline u plazmi, težinu jetre i telesnu težinu

Da bi se ispitao uticaj inhibitora SGLT u kombinaciji sa nekim agonistom RXR, ženkama db/db miševa (6-7 nedelja starosti/Jackson Labs, ME) 11 dana je svakodnevno dava nosač (0,5% metilceluloza), agonist RXR (0.1 - 10 mpk (mg/kg)), SLGT inhibitor (100 mpk) ili RXR agonist plus inhibitor SGLT. Miševi (n=8 životinja po grupi) primaju jedinjenja koja se testiraju ili nosač oralno gavažom u količini od 10 ml/kg telesne težine. Telesna težina se beleži dana 1, pre doziranja, i na dana 4, 8 i 11. Osamnaest časova posle poslednje doze, miševi se mere i anesteziraju sa C02/ 02(70:30). Miševima se onda pušta krv preko punkture retro-orbitalnog sinusa u heparinizovane polipropilenske epruvete od 2 ml na ledu. Uzorci plazme se ispituju na glukozu, insulin, trigliceride i slobodne masne kiseline. Jetre se vade, mere i zamrzavaju.

Inhibitori SGLT i agonisti RXR imaju distinktne mehanizme delovanja. Može se primetiti poboljšana kontrola glikemije, merena kao sniženje glukoze u plazmi, insulina u plazmi, slobodnih masnih kiselina u plazmi, ili triglicerida u plazmi, ili njihovih kombinacija, pri nižim koncentracijama nekog agonista RXR kada se daje u kombinaciji sa nekim inhibitorom SGLT. Stoga se za efekte nekog agonista RXR na gornjim parametrima može primetiti skretanje u levo na krivulji reagovanja na dozu. Pored toga, dobijanje na težini zapaženo posle tretmana sa agonistima RXR je manje naglašeno kad se oni daju sa inhibitorom SGLT, pošto se izazivanje inhibitora SGLT da se glukoza izlučuje preko urina i kalorije gube iz tela demonstrira smanjenjem težine ili dobijanja na težini. Isto tako, pošto inhibitori SGLT izazivaju blagu diurezu, oticanje (i edematozno dobijanje na težini) koji se obično primećuju posle tretiranja agonistima RXR mogu biti manje naglašeni ili odsutni. Smanjenje količine agonista RXR, kao što je na primer MX-054, potrebnog da se postigne efikasnost sa svoje strane poboljšava profil neželjenih efekata. U smanjene neželjene efekte se mogu uključiti takva stanja kao što su masna jetra, povećana težina jetre, dobijanje na telesnoj težini, dobijanje na težini srca, otoci, srčana hipertrofija, hipertrofija jetre, hipoglikemija, i hepatotoksičnost, ili bilo koja njihova kombinacija.

PRIMER 4

Uticaji na glukozu u plazmi, HbAlc, hematokrit, insulin u plazmi, trigliceride u plazmi, slobodne masne kiseline u plazmi, ukupni holesterol, HDL, nivoe lekova u plazmi, težinu jetre, težinu srca, sadržaj

masti i telesnu težinu

Da bi se ispitao uticaj nekog inhibitor SGLT u kombinaciji sa nekim agonistom RXR, mužjacima ZDF pacova (starosti 6 nedelja/GMI) 28 dana se svakodnevno daje nosač (0,5% metilceluloza), agonist RXR (0,1 mpk - 10 mpk), inhibitor SGLT (3-100 mpk), ili neki agonist RXR plus inhibitor SGLT. Pacovi (n=8 životinja po grupi) primaju jedinjenja koja se testiraju ili nosač oralno gavažom u količini od 2 ml/kg telesne težine. Telesna težina se beleži dana 1, pre doziranja, i dva puta nedeljno u toku trajanja ispitivanja. Jedan čas posle poslednje doze, pacovi se mere i anesteziraju sa CO2/O2(70:30). Pacovima se onda pušta krv preko punkture retro-orbitalnog sinusa u heparinizovane polipropilenske epruvete od 2 ml na ledu. Pacovi su onda izazivani primanjem oralno glukoze (2 ml/kg p.o.) i stavljeni u kaveze za metabolizam radi sakupljanja urina (4 časa). Životinje su zatim žrtvovane, vade im se masni jastučići epididimisa, jetre i srca, mere i zamrzavaju radi histološkog ispitivanja. Uzorci plazme se zatim ispituju na glukozu, HbAlC, insulin, hematokrit, nivo lekova u plazmi, ukupni holesterol, HDL, slobodne masne kiseline i trigliceride. Meri se volumen urina, i glukoza, protein, osmolarnost, elektroliti (Na, K, Cl) BUN i kreatinin.

Inhibitori SGLT i druga antidijabetička sredstva, kao i agonisti RXR imaju distinktne mehanizme delovanja. Može se primetiti poboljšana kontrola glikemije, merena kao sniženje glukoze u plazmi, HbAlc, insulina u plazmi, ili triglicerida u plazmi, ili njihovih kombinacija, pri nižim koncentracijama agonista RXR kada se daje u kombinaciji sa nekim inhibitorom SGLT. Stoga se za efekte nekog agonista RXR na gornjim parametrima može primetiti skretanje u levo na krivulji reagovanja na dozu. Pored toga, zapaženo dobijanje na težini posle tretmana sa agonistima RXR je manje naglašeno kad se oni daju sa inhibitorom SGLT, pošto se uticaj inhibitora SGLT da se glukoza izlučuje preko urina i kalorije gube iz tela demonstrira smanjenjem težine ili dobijanja na težini. Isto tako, pošto inhibitori SGLT izazivaju blagu diurezu, oticanje (i edematozno dobijanje na težini) koji se obično primećuju posle tretiranja agonistima RXR mogu biti manje naglašeni ili odsutni. Ovo se može demonstrirati usporenjem povećanja težine srca izazvanog agonistima RXR. Smanjenje količine agonista RXR potrebnog da se postigne efikasnost sa svoje strane poboljšava profil neželjenih efekata. U smanjene neželjene efekte se mogu uključiti takva stanja kao što su masna jetra, povećana težina jetre, dobijanje na telesnoj težini, dobijanje na težini srca, otoci, srčana hipertrofija, hipertrofija jetre, hipoglikemija, i hepatotoksičnost, ili bilo koja njihova kombinacija.

Gornji primeri mogu isto tako da pokažu da oralno davanje nekog inhibitora SGLT u kombinaciji sa nekim anti-dijabetičkim sredstvom, kao što je modulator RXR poboljšava status drugih markera šećerne bolesti uključujući nivo glikozilovanog hemoglobina (Hgb A1C). Naročito, oralno davanje nekog inhibitora SGLT u kombinaciji sa jednim ili više antidijabetičkih sredstava može da smanji telesnu težinu ili dobijanje na telesnoj težini, kao i težinu jetre ili dobijanje na težini jetre, u poređenju sa davanjem jednog ili samog antidijabetičkog sredstva.

Prema tome, za lečenje šećerne bolesti, naročito šećerne bolesti tipa II, ili Sindroma X, može se koristiti neko jedinjenje Formule (IV) u kombinaciji sa jednim ili više anti-dijabetičkih sredstava, kao što je agonist RXR koji povećava osetljivost na insulin, obuhvatajući davanje ponovljenih oralnih doza jedinjenja Formula I u opsegu od oko 25 to 1000 mg jedanput ili dvaput dnevno i ponovljene doze anti-dijabetičkog sredstva u zajednički efektivnim dozama. Zajednički efektivnu dozu za anti-dijabetička sredstva koja je opisana ovde mogu lako odrediti stručnjaci u ovom polju na osnovu standardnih smernica za doziranje. Takvo kombinovano davanje može biti naročito efikasno za postizanje smanjenja telesne težine, dobijanja na telesnoj težini, težine jetre, ili dobijanja na težini jetre kod subjekta.

Pored toga, postupak koji obuhvata (a) davanje subjektu zajednički efektivne količine nekog inhibitora reapsorpcije glukoze; i (b) davanje subjektu zajednički efektivne količine nekog anti-dijabetičkog sredstva kao što je neki modulator RXR, može se koristiti za smanjenje telesne težine, dobijanja na telesnoj težini, ili težine jetre kod subjekta kome je to potrebno, gde kombinovano davanje može biti bilo kojim redosledom, a kombinovane zajednički efektivne količine pružaju željeni terapeutski efekat.

Isto tako, postupak koji obuhvata (a) davanje subjektu zajednički efektivne količine nekog inhibitora reapsorpcije glukoze; i (b) davanje subjektu zajednički efektivne količine nekog anti-dijabetičkog sredstva može se koristiti za kontrolu telesne težine, dobijanja na telesnoj težini, težine jetre ili dobijanja na težini jetre kod subjekta koji ima šećernu bolest, Sindrom X, ili simptome ili komplikacije povezane sa njima, gde kombinovano davanje može biti bilo kojim redosledom, a kombinovane zajednički efektivne količine pružaju željeni terapeutski efekat.

Optimalne doze koje treba davati mogu lako odrediti stručnjaci u ovom polju, a one će varirati sa određenim jedinjenj em koje se koristi, načinom davanja, jačinom preparata i stadijuma stanja bolesti. Pored toga, faktori koji su povezani sa određenim pacijentom koji se leči, uključujući pol pacijenta, starost, težinu, način ishrane, vreme davanja i druga istovremena oboljenja, dovodiće do potrebe da se doziranje prilagođava.

Mada gornji opis prikazuje principe ovog pronalaska, sa primerima koji su dati u svrhu njegovog ilustrovanja, podrazumeva se da u praksi ovaj pronalazak obuhvata i sve uobičajene varijacije, adaptacije i/ili modifikacije kako nailaze, u opsegu sledećih patentnih zahteva i njihovih ekvivalenata.

Claims (56)

1. Jedinjenje formule IV: gde jedna od isprekidanih linija između NR!i X ili između X i Y je prisutna, ili su obe odsutne; dva od V, M i W su H, a treći je Rije H ili CM alkil; ili R]nije prisutan kada je isprekidana linija između NR<1>i X prisutna, X je N, C=0, CH ili C-Q-Z; Yje N-Q-Z ili C-Q-Z, gde X je N, C=0 ili CH; YjeCH, gdeXjeC-Q-Z; Q je -(CH2)n- gde je n = 1 ili 2; P = H, Ci_7acil, ili (Ci_6alkoksi)karbonil; Z je supstituisan ili nesupstituisan, i odabran je od C3.7cikloalkil, fenil, 5- ili 6-člani heteroaril sa 1 ili 2 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O i S, biaril, 9- ili 10-člani spojeni biciklil i spojeni heterobiciklil, gde pomenuti spojeni heterobiciklil ima između 1 i 4 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O i S; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

2. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde Rije H ili je odsutan.

3. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde Z je nezavisno supstituisan sa između 1 i 3 supstituenta nezavisno odabrana od Ci_4alkoksi, fenoksi, Ci.4alkil, C3.6cikloalkil, halo, hidroksi, cijano, amino, Ci_4alkiltio, Ci_4alkilsulfonil, CM alkilsulfinil, Ci_4aminoalkil, mono- i di Ci.4alkilamino, fenil, Ci_4aliklaminosulfonil (S02NHR), amino(Ci_4alkilsulfonil) (NHS02R), di C,.4alkilaminosulfinil (SONHRR), C,.4alkilamido (NHCOR), CMalkilkarbamido (CONHR), 5-6-člani heterociklil koji sadrži između 1 i 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, S, i O; i gde supstituent(i) na Z mogu dalje biti nezavisno supstituisani sa između 1 i 3 supstituenta nezavisno odabrana od C\.4alkoksi, Ci.4alkil, halo, hidroksi, cijano, amino, mono ili di Ci_4alkil amino i Ci_4alkiltio.

4. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde Z je 4-supstitisani fenil, 3,4-disupstituisani fenil, benzhidril, supstituisani ili nesupstituisani tiofenil, biaril, benzofuranil, hidrobenzofuranil, dihidrobenzofuranil, 4-supstituisani piridil, benzo[b]tienil, hromanil, benzotiofenil, indanil, naftil, 2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksan.

5. Jedinjenje prema zahtevu 3, gde Z je nesupstituisan ili supstituisan sa između 1 i 2 supstituenta nezavisno izabrana od metoksi, etoksi, fluoro, hloro, metil, etil, propil, butil i izopropil.

6. Jedinejnje prema zahtevu 1, gde je Z bifenil, 4-(3-piridil)fenil, 4-(2-tienil)fenil, 4-(lH-pirazol-l-il)fenil, (4-etil)fenil, (4-propil)fenil, (4-metoksi)fenil, dihidrobenzofuran-5-il ili dihidrobenzofuran-6-il.

7. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde Rije H.

8. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je n 1.

9. Jedinjenje prema zahtevu 8, gde K\je H ili je odsutan.

10. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je Z bifenil, 4-(3-piridil)fenil, 4-(2-tienil)fenil, 4-(lH-pirazol-l-il)fenil, (4-etil)fenil, (4-propil)fenil, (4-metoksi)fenil, dihidrobenzofuran-5-il ili dihidrobenzofuran-6-il; i Z je nesupstituisan ili supstituisan sa između 1 i 2 supstituenta nezavisno izabrana od metoksi, etoksi, fluoro, hloro, metil, etil, propil, butil i izopropil.

Ujedinjenje prema zahtevu 10, gde nje 1.

12. Jedinejnje prema zahtevu 10, gde je R H.

13. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde su M i V H.

14. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde su M i W H.

15. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde X je CH i Y je C-Q-Z.

16. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde X je C-Q-Z i Y je CH.

17. Jedinjenje prema zahtevu 15, gde Kije H ili je odsutan i n=l.

18. Jedinejnje prema zahtevu 1, izabrano od primera 3-(4-etilbenzil)-5-((3-D-glukopiranozil)-lH-indol; 5-(P-D-glukopiranozil)-3-(4-metoksibenzil)-lH-indol; 5-(p-D-glukopiranozil)-3-[2-(4-metoksifenil)-etil]-lH-indol i 3-(4-etilbenzil)-4-(p-D-glukopiranozil)-lH-indol.

19. Jedinjenje prema zahtevu 1, izabrano od 2-(4-etilbenzil)-4-(P-D-glukopiranozil)-lH-indol; 3-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-5-(P-D-glukopiranozil)-lH-indol; 5-(P-D-glukopiranozil)-3-(5-metil-2-tienil)-lH-indol; 3-(4-etilbenzil)-4-(P-D-glukopiranozil)-3H-benzimidazol; 3-(4-etilbenzil)-4-(P-D-glukopiranozil)-l,3-dihidrobenzimidazol-2-on i 3-(4-etilbenzil)-4-(P-D-glukopiranozil)-3H-benzotriazol.

20. Jedinjenje prema zahtevu 1, izabrano od 3-(4-etilbenzil)-5-((3-D-glukopiranozil)-IH-indol; 2-(4-etilbenzil)-4-(P-D-glukopiranozil)-lH-indol; 5-(P-D-glukopiranozil)-3-(5-metil-2-tienil)-lH-indol; 3-(4-etilbenzil)-4-(P-D-glukopiranozil)-3H-benzimidazol i 3-(4-etilbenzil)-4-(P-D-glukopiranozil)-3H-benzotriazol.

21. Farmaceutska kompozicija, koja sadrži jedinejnja prema zahtevima 1, 5, 6, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ili 20.

22. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 21, koja sadrži jedinjenje prema zahtevu 14 i farmaceutski prihvatljiv nosač.

23. Postupak lečenja šećerne bolesti kod sisara, koji obuhvata davanje sisaru kome je to lečenje potrebno efektivne količine farmaceutske kompozicije iz zahteva 21.

24. Postupak prema zahtevu 23, gde je pomenuta šećerna bolest, šećerna bolest tipa II.

25. Postupak snižavanja glukoze u serumu kod sisara, koji obuhvata davanje sisaru kome je potrebno lečenje efektivne količine farmaceutske kompozicije iz zahteva 21.

26. Postupak lečenja pogoršane tolerancije na glukozu kod nekog sisara, koji obuhvata davanje sisaru kome je potrebno lečenje efektivne količine farmaceutske kompozicije iz zahteva 21.

27. Postupak lečenja ili inhibicije pogoršane tolerancije na glukozu, koji obuhvata davanje sisaru kome je potrebno lečenje efektivne količine farmaceutske kompozicije iz zahteva 21.

28. Postupak snižavanja indeksa telesne mase, telesne težine ili procenta masti u telu, koji obuhvata davanje sisaru kome je potrebno lečenje efektivne količine farmaceutske kompozicije iz zahteva 21.

29. Postupak prema zahtevu 28, gde je pomenuto sniženje indeksa telesne mase postupak za lečenje gojaznosti ili stanja prekomerne težine.

30. Postupak inhibiranja prenosnika natrijum glukoze u ćeliji izlaganjem pomenute ćelije jedinjenj u iz zahteva 1 ili njegovom metabolitu.

31. Postupak lečenja šećerne bolesti ili Sindroma X, ili simptoma ili komplikacija povezanih sa njima kod subjekta, koji obuhvata (a) davanje pomenutom subjektu zajednički efektivne količine inhibitora reapsorpcije glukoze formule (IV); i (b) davanje pomenutom subjektu zajednički efektivne količine drugog anti-dijabetičkog sredstva, s tim što je pomenuto kombinovano davanje bilo kojim redosledom, a kombinovane zajednički efektivne količine pružaju željeni terapeutski efekat.

32. Postupak prema zahtevu 31, gde drugo anti-dijabetičko sredstvo je RXR agonist.

33. Postupak prema zahtevu 31, gde su šećerna bolest ili Sindrom X, ili simptomi ili komplikacije povezani sa njima odabrani od IDDM, NIDDM, IGT, IFG, gojaznosti, nefropatije, neuropatije; retinopatije, ateroskleroze, sindroma policističnih jajnika, hipertenzije, ishemije, moždanog udara, srčanog oboljenja, poremećaja iritiranih creva, upale i katarakte.

34. Postupak prema zahtevu 31, gde je šećerna bolest ili Sindrom X, ili simptomi ili komplikacije povezani sa njima IDDM.

35. Postupak prema zahtevu 31, gde je šećerna bolest ili Sindrom X, ili simptomi ili komplikacije povezani sa njima NIDDM.

36. Postupak prema zahtevu 31, gde je šećerna bolest ili Sindrom X, ili simptomi ili komplikacije povezani sa njima IGT ili IFG.

37. Postupak prema zahtevu 31, koji dalje obuhvata davanje pomenutom subjektu zajednički efektivne količine trećeg anti-dijabetičkog sredstva.

38. Postupak prema zahtevu 37, gde je treće anti-dijabetičko sredstvo odabrano od (aa) insulina, (bb) analoga insulina, (cc) modulatora lučenja insulina, i (dd) sekretagoga insulina.

39. Postupak prema zahtevu 31, gde je inhibitor reapsorpcije glukoze jedan inhibitor SGLT.

40. Postupak prema zahtevu 31, gde je inhibitor reapsorpcije glukoze jedan inhibitor SGLT1.

41. Postupak prema zahtevu 31, gde je inhibitor reapsorpcije glukoze jedan inhibitor SGLT2.

42. Postupak prema zahtevu 31, gde je inhibitor reapsorpcije glukoze jedno jedinjenje Formule (IV) ili neki njegov optički izomer, enantiomer, diastereomer, racemat ili njihova racemska smeša, estar, oblik proleka ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

43. Postupak prema zahtevu 31, gde je zajednički efektivna količina nekog inhibitora SGLT od oko 10 do 1000 mg.

44. Postupak prema zahtevu 31, gde je zajednički efektivna količina nekog inhibitora SGLT količina dovoljna da snizi skok glukoze u plazmi posle obroka.

45. Postupak inhibicije početka šećerne bolesti ili Sindroma X, ili simptoma ili komplikacija povezanih sa njima kod subjekta, koji obuhvata (a) davanje pomenutom subjektu zajednički efektivne količine inhibitora reapsorpcije glukoze formule (IV); i (b) davanje pomenutom subjektu zajednički efektivne količine drugog anti-dijabetičkog sredstva, s tim što je pomenuto kombinovano davanje bilo kojim redosledom, a kombinovane zajednički efektivne količine pružaju željeni profilaktički efekat.

46. Postupak prema zahtevu 45, gde je pomenuti početak od pred-dijabetičkog stanja do NIDDM.

47. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata inhibitor reabsorpcije glukoze formule (IV), drugo anti-dijabetičko sredstvo i neki farmaceutski prihvatljiv nosač.

48. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 45, 46 ili 47, gde je inhibitor reapsorpcje glukoze inhibitor SGLT.

49. Farmaceutska kompozicija prema zahevu 45, gde je inhibitor reapsorpcje glukoze inhibitor SGLT1.

50. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 45, gde je inhibitor reapsorpcje glukoze inhibitor SGLT2.

51. Postupak za formulisanje farmaceutske kompozicije, koji se sastoji od formulisanja zajedno inhibitora reapsorpcije glukoze, drugog antidijabetičarskog sredstva i farmaceutski prihvatljivog nosača.

52. Postupak dobijanja farmaceutske kompozicije koji obuhvata mešanje jednog ili više inhibitora reabsrpcije glukoze u kombinaciji sa drugim anti-dijabetičkim sredstvom za pripremu leka za lečenje stanja odabranog od IDDM, NIDDM, IGT, IFG, gojaznosti, nefropatije, neuropatije; retinopatije, ateroskleroze, sindroma policističnih jajnika, hipertenzije, ishemije, moždanog udara, srčanog oboljenja, poremećaja iritiranih creva, upale i katarakte.

53. Postupak inhibicije napredovanja pred-dijabetičkog stanja kod nekog subjekta u dijabetičko stanje koji obuhvata (a) davanje pomenutom subjektu zajednički efektivne količine inhibitora reapsorpcije glukoze formule (IV); i (b) davanje pomenutom subjektu zajednički efektivne količine drugog anti-dijabetičkog sredstva, s tim što je pomenuto kombinovano davanje bilo kojim redosledom, a kombinovane zajednički efektivne količine pružaju željeni terapeutski efekat.

54. Postupak prema zahtevu 53, gde je pomenuto stanje IGT ili IFG.

55. Postupak prema zahtevu 53, gde je pomenuta inhibicija napredovanja pred-dijabetičkog stanja prevencija napredovanja pred-dijabetičkog stanja u dijabetičko stanje.

56. Postupak prema zahtevu 53, gde je inhibitor reapsorpcije glukoze neko jedinjenje formule (IV), koje po izboru ima jednu ili više hidroksilnih ili diol zaštitnih grupa, ili neki optički izomer, enantiomer, diastereomer, racemat ili racemska smeša, estar, oblik proleka, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.