RS20060322A

RS20060322A - Supstituisani benzamidazol-, benztriazol- i benzimidazolon- o- glukozidi

Info

Publication number: RS20060322A
Application number: YUP-2006/0322A
Authority: RS
Inventors: Maud Urbanski
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N.V.,; Tanabe Seiyaku Co.Ltd.,
Priority date: 2003-11-12
Filing date: 2004-07-30
Publication date: 2008-08-07
Also published as: IS8446A; ECSP066623A

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na supstituisane benzimidazol-O-glukozide, benztriazol-O-glukozide, i bezimidazolon-O-glukozide, na kompozicije koje ih sadrže, i na postupke njihovog korišćenja, na primer, za tretiranje ili profilaksu dijabetesa i sindroma X.

Description

SUPSTITUISANI BENZIMIDAZOL-, BENZTRIAZOL-,

IBENZIMIDAZOLON-O-GLUKOZIDI

Dijabetes je hronični poremećaj koji napada metabolizam ugljenih hidrata, masti i proteina kod životinja.

Dijabetes melitus tipa I, koji predstavlja oko 10% svih slučajeva dijabetesa, bio je ranije ubrajan u dijabetese melitus zavisne od insulina ("IDDM" -insulin- dependent diabetes mellitus)ili u dijabetese koji se javljaju u mladalačkim godinama. Kod ove bolesti je karakterističan progresivni gubitak funkcije beta ćelija pankreasa da luče insulin. Ovu karakteristiku imaju i ne-idiopatski, ili "sekundarni" dijabetesi koji potiču od oboljenja pankreasa. Dijabetes melitus tipa I se povezuje sa sledećim kliničkim znacima ili simptomima: uporno povišenje koncentracije glukoze u plazmi ili hiperglikemija; poliurija; polidipsija i/ili hiperfagija; hronične mikrovaskularne komplikacije kao što su retinopatija, nefropatija i neuropatija; i makrovaskularne komplikacije kao što su hiperlipidemija i hipertenzija koje mogu da dovedu do slepila, bolesti bubrega u krajnjem stadijumu, amputacije udova i do infarkta miokarda.

Dijabetes mellitus tipa II [dijabetes melitus koji nije zavisan od insulina ("NIDDM" -non-insulin- dependent diabetes mellitus)]je poremećaj metabolizma koji obuhvata poremećaj metabolizma glukoze i smanjenu osetljivost na insulin. Dijabetes mellitus tipa II se obično razvija u zrelo doba starosti i povezuje se sa nesposobnošću tela da koristi ili da proizvodi dovoljno insulina. Pored rezistencije na insulin koja je zapažena kod ciljnih tkiva, pacijenti koji pate od dijabetes mellitusa tipa II imaju relativno pomanjkanje insulina - t.j. pacijenti imaju nivo insulina niži nego stoje predviđeno za neku određenu koncentraciju glukoze u plazmi. Za dijabetes melitus tipa II karakteristični su sledeći klinički znaci ili simptomi: uporno povišenje koncentracije glukoze u plazmi ili hiperglikemija; poliurija; polidipsija i/ili hiperfagija; hronične mikrovaskularne komplikacije kao što su retinopatija, nefropatija i neuropatija; i makrovaskularne komplikacije kao što su hiperlipidemija i hipertenzija koje mogu da dovedu do slepila, bolesti bubrega u krajnjem stadijumu, amputacije udova i do infarkta miokarda.

Sindrom X, koji takođe nazivaju i Sindrom Insulinske Rezistencije (IRS), Metabolični Sindrom, ili Metabolični Sindrom X, primećuje se kod 2% dijagnostičkih koronarnih kateterizacija. Uz česte smetnje, on izaziva simptome ili faktore rizika za razvoj dijabetes melitusa tipa II i kardiovaskularnih oboljenja, uključujući pogoršanu toleranciju na glukozu (IGT

- impairedglucose tolerance),smanjene glukoze kod neuzimanja hrane (IFG -impairedfasting glucose),hiperinsulinemiju, insulinsku rezistenciju, dislipidemije (na primer, visok nivo triglicerida, nizak nivo HDL), hipertenziju i gojaznost

Terapija kod IDDM pacijenata je bila uporno usmerena na davanje egzogenog insulina, koji se može dobiti iz raznih izvora (na primer, humani, goveđi, svinjski insulin). Korišćenje materijala od heterogenih vrsta vodi ka porastu stvaranja anti-insulinskih antitela koja utiču na ograničavanje aktivnosti i dovode do progresivne potrebe za većim dozama kako bi se postigli željeni hipoglikemični efekti.

Tipično lečenje dijabetes melitusa tipa II usmerava se na održavanje nivoa glukoze u krvi što je bliže moguće normalnom, uz podešavanje načina života koje se odnosi na dijetu i vežbe, i kada je potrebno, lečenje sredstvima protiv dijabetesa, insulinom ili njihovim kombinovanjem. NIDDM koji se ne može držati pod kontrolom usklađivanjem dijete leci se oralnim antidiabetičkim sredstvima.

Mada se insulinska rezistencija ne leci uvek kod svih pacijenata sa Sindromom X, kod onih koji pokazuju pred-dijabetičko stanje (na primer (IGT, IFG), gde bi nivo glukoze kod neuzimanja hrane mogao biti viši nego što je normalno, ali ne po dijagnostičkom kriterijumu dijabetesa, leči se u nekim zemljama (na primer, Nemačkoj) metforminom radi prevencije dijabetesa. Anti-dijabetička sredstva se mogu kombinovati sa farmakološkim sredstvima za lečenje pratećih bolesnih stanja (na primer, sredstva protiv povišenog krvnog pritiska za hipertenziju, sredstva za sniženje nivoa masti u krvi za lipidemiju).

Primarne terapije tipično uključuju metformin i sulfoniluree kao i tiazolidindione. Monoterapija metforminom je prvenstveni izbor, naročito za lečenje pacijenata sa dijabetesom tipa II koji su i gojazni i dislipidemični. Posle odsustva odgovarajuće reakcije na metformin često sledi lečenje metforminom u kombinaciji sa sulfonilureama, tiazolidindionima, ili insulinom. Monoterapija sulfonilureom (uključujući sve generacije lekova) je takođe uobičajena opcija primarnog lečenja. Kao neki drugi izbor primarne terapije mogli bi biti tiazolidindioni. Inhibitori alfa glukozidaze se takođe koriste kao primarna i sekundarna terapija. Pacijentima koji ne reaguju na odgovarajući način na oralnu anti-dijabetičku monoterapiju daju se kombinacije gore navedenih sredstava. Kada glikemična kontrola ne može da se održi samo oralnim anti-dijabeticima, koristi se insulinska terapija bilo kao monoterapija, ili u kombinaciji sa oralnim anti-dij abeticima.

Jedan skorašnji postupak u tretiranju hiperglikemije je usmeren na izlučivanje viška glukoze direktno u urin. Pokazalo se na specifični inhibitori SGLT-a povećavaju izlučivanje glukoze u urin i spuštaju nivo glukoze u krvi kod glodara modela IDDM i NIDDM.

KRATAK PREGLED PRONALASKA

Jedan aspekt ovog pronalaska se bavi postupcima i kompozicijama za lečenje ili profilaksu dijabetesa. Sindroma X, ili povezanih simptoma ili komplikacija. Određenije, ovaj pronalazak razmatra jedan novi postupak lečenja dijabetesa ili Sindroma X, ili sa njima povezanih simptoma ili komplikacija, kod subjekta koji pati od takvog stanja, s tim što pomenuti postupak obuhvata davanje jednog ili više inhibitora reapsorpcije glukoze i davanje jednog ili više antidiabetičkih sredstava za lečenje dijabetesa ili Sindroma X, ili sa njima povezanih simptoma ili komplikacija Jedan drugi aspekt pronalaska prikazuje jedinjenja formule (III):

gde:

XjeCH, N, ili C=0;

Ri je H ili ga nema;

R2 je H, F, Cl, OCH3, O CH2CH3, Ci^alkil, CF3, SCH3, supstituisan ili nesupstituisan fenil i NR3R4;

R31R4su H, Ci^alkil, ili formiraju zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana jedan 5-6-člani heterociklični prsten sa po izboru 1-2 dodatna heteroatoma nezavisno odabrana od O, S i N Q je -(CH2)n- gde je n 1 ili 2;

P je H, C2-7acil, ili (Ci^alkoksi)karbonil; i

Z je supstituisan ili nesupstituisan, i odabran je od C3-7cikloalkil, fenil, 5- ili 6-člani heteroaril sa 1 ili 2 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O i S, jedan biaril, jedan 9- ili 10-člani fuzionisan biciklil ili fuzionisan heterobiciklil, gde pomenuti fuzionisan heterobiciklil ima između 1 i 4 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O i S; ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so.

Jedan aspekt pronalaska prikazuje jednu farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedan inhibitor reapsorpcije glukoze, najmanje jedno dodatno anti-dijabetičko sredstvo, i farmaceutski prihvatljiv nosač. Pronalazak takođe obezbeđuje postupak formulacije jedne farmaceutske kompozicije, koji zajedno obuhvata formulaciju jednog inhibitora reapsorpcije glukoze, jedno ili više antidiabetičkih sredstava, i farmaceutski prihvatljiv nosač.

Jedno izvođenje pronalaska je postupak lečenja dijabetesa ili Sindroma X, ili sa njima povezanih simptoma ili komplikacija, kod jednog subjekta, s tim što pomenuti postupak obuhvata davanje pomenutom subjektu zajednički efektivne količine inhibitora reapsorpcije glukoze i davanje pomenutom subjektu zajednički efektivne količine jednog anti-dijabetičkog sredstva, koje kombinovano davanje obezbeđuje željeni terapeutski efekat.

Jedno drugo izvođenje pronalaska je postupak inhibiranja nastanka dijabetesa ili Sindroma X, ili sa njima povezanih simptoma ili komplikacija kod subjekta, s tim što pomenuti postupak obuhvata davanje pomenutom subjektu zajednički efektivne doze inhibitora reapsorpcije glukoze i davanje pomenutom subjektu zajednički efektivne količine jednog ili više antidiabetičkih sredstava, koje kombinovano davanje obezbeđuje željeni profilaktični efekat.

U opisanim postupcima, dijabetes ili Sindrom X, ili sa njima povezani simptomi ili komplikacije, se bira od IDDM, NIDDM, IGT, IFG, gojaznosti, nefropatije, neuropatije; retinopatije, ateroskleroze, sindroma policističnih jajnika, hipertenzije, ishemije, moždanog udara, srčanog oboljenja, zapaljivog poremećaja creva, upale i katarakte.

Pronalazak takođe uključuje upotrebu jednog ili više inhibitora reapsorpcije glukoze u kombinaciji sa jednim ili više antidiabetičkih sredstava za pripremanje leka za tretiranje stanja odabranih od IDDM, NIDDM, IGT, IFG, gojaznosti, nefropatije, neuropatije; retinopatije, ateroskleroze, sindroma policističnih jajnika, hipertenzije, ishemije, moždanog udara, srčanog oboljenja, zapaljivog poremećaja creva, upale i katarakte.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Kod svi dijabetičara, bez obzira na genetsku ili društvenu pozadinu, zajednički je očigledan nedostatak insulina ili neadekvatna funkcija insulina. Zato što prenošenje glukoze iz krvi u mišiće i masno tkivo zavisi od insulina, dijabetičarima nemaju sposobnost da glikozu adekvatno koriste, što dovodi do neželjene akumulacije glukoze u krvi (hiperglikemija). Hronična hiperglikemija dovodi do smanjenja lučenja insulina i doprinosi povišenoj insulinska rezistencija, te se koncentracija glukoze u krvi, tako da dijabetes sam sebe pogoršava

( Diabetologia, 1985, " Hyperglycaemia as an inducer as well as a conseauence of impaired isle

cell funetion and insulin resistence: implications for the management of diabetes", Vol. 28, str.

119; Diabetes Cares, 1990, Vol. 13, No. 6, " Glucose Toxicity", str. 610- 630).Zbog toga, tretiranjem hiperglikemije, samo-pogoršavajući ciklus pomenut gore se prekida, tako da se omogućava profilaksa ili lečenje dijabetesa.

Američki patent br. 6,153,632 (R. Rievelev) opisuje postupak i kompoziciju za koju se navodi daje za lečenje dijabetes melitusa (tip I, pogoršana tolerancija na glukozu ["IGT"] i tip II), koja uključuje terapeutsku količinu jednog ili više sredstava za izazivanje osetljivosti na insulin uz jedan ili više oralno unetog insulina, ubrizganog insulina, sulfoniluree, biguanida ili inhibitora alfa-glukozidaze za tretiranje dijabetes melitusa.

Prema jednom aspektu, pronalazak prikazuje kombinaciju modulatora PPAR, poželjno agonista PPAR 8, i jednog inhibitora SGLT, poželjno inhibitora SGLT 2, ili selektivnog inhibitora SGLT 2.

A. Termini

Neki termini su definisani u daljem tekstu i po njihovoj upotrebi u ćelom ovom opisivanju.

Ukoliko nije drugačije navedeno, "alkil" i "alkoksi" kako se ovde koristi, bilo da se koristi sam ili kao deo neke supstituentne grupe, uključuje alkil linearnog, cikličnog i razgranatog lanca koji ima 1 do 8 atoma ugljenika, ili bilo koji broj u ovom opsegu. Na primer, alkil radikali uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sec-butil, t-butil, 2-butenil, 2-butinil, n-pentil, 3-(2-metil)butil, 2-pentil, 2metilbutil, neopentil, n-heksil, 2-heksil i 2-metilpentil. Alkoksi radikali su etri kiseonika koji se obrazuju iz ranije opisanih alkil grupa linearnog ili razgranatog lanca.Alkil i alkoksi grupa mogu biti nezavisno supstituisane jednom do pet, poželjno jednom do tri grupe odabrane od halogena (F, Cl, Br, I), okso, OH, amino, karboksil, i alkoksi. Alkil i alkoksi grupa se mogu i nezavisno vezati za jedan ili više PEG radikala (polietilen glikol).

Termin "acil" kako se ovde koristi, bilo da se koristi sam ili kao deo neke supstituentne grupe, znači jedan organski radikal koji ima karbonil grupu vezanu za hidrokarbil grupu koja ima 1 do 7 atoma ugljenika (razgranatog ili linearnog lanca ili ciklična) izveden iz neke organske kiseline uklanjanjem hidroksilne grupe. Na primer C4acil može uključivati (CO)CH2CH2CH2CH3 i (CO)(CH2(CH)(CH3)2; na sličan način, C6acil uključuje i (CO)(C6H,3) i (CO)(C6H5). Termin "Ac" kako se ovde koristi, bilo da se koristi sam ili kao deo neke supstituentne grupe, znači acetil.

"Aril" je karbociklični aromatični radikal koji uključuje, ali nije ovim ograničen, fenil, 1-ili2-naftil i slično. Karbociklični aromatični radikal može biti supstituisan zamenom 1 do 3 atoma vodonika na njemu sa halogenom, OH, CN, merkapto, nitro, amino, cijano, po izboru supstituisanim Ci.Cs-alkilom, po izboru supstituisanim alkoksi, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkil-amino, di(Ci.Cg-alkil)amino, formil, karboksil, alkoksikarbonil, alkoksikarboniloksi, alkanoiloksi, fenil, karbamoil, karboksamid, di-niži alkilkarbamoiloksi, fenoksikarboniloksi grupom, niži alkilendioksi, benzoiloksi, alkil-CO-O-, alkil-O-CO-,

-CONH2, alkil-O-CO-O-, ili alkil-CO-NH-. Ilustrativni aril radikali uključuju, na primer, fenil, naftil, bifenil inden ( 1,indan(

), fluorofenil, difluorofenil, benzil,

benzoiloksifenil, karboetoksifenil, acetilfenil, etoksifenil, fenoksifenil, hidroksifenil, karboksifenil,trifluorometilfenil, metoksietilfenil, acetamidofenil, tolil, ksilil, dimetilkarbamil-fenil i slično. "Ph" ili "PH" označava fenil.

Termin "heteroaril" kako se ovde koristi predstavlja stabilan sistem peto- ili šesto-članog monocikličnog ili bicikličnog aromatičnog prstena koji se sastoji od ugljenikovih atoma i jednog do tri heteroatoma odabran od N, O i S. Heteroaril grupa može biti zakačena za bilo koji heteroatom ili atom ugljenika, što dovodi do stvaranja stabilne strukture. Primeri heteroaril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na benzofuranil, benzotiofenil, piridinil,pirazinil, piridazinil, pirimidinil, tiofenil, furanil, imidazolil, izoksazolil, oksazolil, pirazolil, pirolil,tiazolil, tiadiazolil, triazolil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotienil, benzizoksazolil, benzoksazolil, benzopirazolil, indolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzotriazolil ili hinolinil. Poželjne heteroaril grupe uključuju piridinil, tiofenil, furanil, i hinolinil. Kada je heteroaril grupa supstituisana, heteroarilna grupa može imati jedan do tri supstituenta koji su nezavisno odabrani od halogena, OH, CN, merkapto, nitro, amino, cijano, po izboru supstituisanog Ci.Cg-alkila, po izboru supstituisanog alkoksi, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkil-amino, di(Ci_C8-alkiljamino, formil, karboksil, alkoksikarbonil, alkoksikarboniloksi, alkanoiloksi, fenil, karbamoil, karboksamid, di-niži alkilkarbamoiloksi, fenoksikarboniloksi grupa, niži alkilendioksi, benzoiloksi, alkil-CO-O-, alkil-O-CO-,

-CONH2, alkil-O-CO-O-, ili alkil-CO-NH-.

Termini heterociklus", "heterocikličan", i "heterociklil" se odnose na jednu po izboru supstituisanu, potpuno ili delimično zasićenu, aromatičnu ili nearomatičnu, cikličnu grupu koja je, na primer, jedan sistem 4- do 7-članog monocikličnog, 7- do 11-članog (ili 9- do 10-članog) bicikličnog (ili heterobiciklil), ili 10- do 15-članog tricikličnog prstena, koji ima bar jedan heteroatom kod bar jednog atoma ugljenika koji sadrži prsten. Svaki prsten heterociklične grupe koji sadrži neki heteroatom može imati 1, 2, ili 3 heteroatoma odabrana od atoma azota, atoma kiseonika, i atoma sumpora, gde heteroatomi azota i sumpora mogu takođe po izboru biti oksidisani. Atomi azota biti po izboru kvaternizovani. Heterociklična grupa može biti zakačena na bilo koji heteroatom ili atom ugljenika.

Primeri monocikličnih heterocikličnih grupa uključuju pirolidinil; oksetanil; pirazolinil; imidazolinil; imidazolidinil; oksazolil; oksazolidinil; izoksazolinil; tiazolidinil; izotiazolidinil; tetrahidrofuril; piperidinil; piperazinil; 2-oksopiperazinil; 2-oksopiperidinil; 2-oksopirolidinil; 4-piperidonil; tetrahidropiranil; tetrahidrotiopiranil; tetrahidrotiopiranil sulfon; morfolinil; tiomorfolinil; tiomorfolinil sulfon; 1,3-dioksolan; dioksanil; tietanil; tiiranil; i slično. Primeri bicikličnih heterocikličnih grupa (ili heterobiciklili) uključuju hinuklidinil; tetrahidroizohinolinil; dihidroizoindolil dihidrohinazolinil (kao što je 3,4-dihidro-4-okso-hinazolinil); dihidrobenzofuril; dihidrobenzotienil; dihidrobenzotiopiranil; dihidrobenzotiopiranil sulfon; dihidrobenzopiranil; indolinil; izohromanil; izoindolinil; benzimidazolil;benztiazolil; piperonil; tetrahidrohinolinil; i slično. Kada je heteroaril grupa supstituisana, heterociklil može biti nezavisno supstituisan jednom do pet, poželjno jednom do tri grupe odabrane od halogena, OH, CN, merkapto, nitro, amino, cijano, po izboru supstituisanog Ci-Cg-alkila, po izboru supstituisanog alkoksi, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkil-amino, di(Ci_C8-alkil)amino, formil, karboksil, alkoksikarbonil, alkoksikarboniloksi, alkanoiloksi, fenil, karbamoil, karboksamid, di-niži alkilkarbamoiloksi, fenoksikarboniloksi grupa, niži alkilendioksi, benzoiloksi, alkil-CO-O-, alkil-O-CO-,

-CONH2, alkil-O-CO-O-, ili alkil-CO-NH-.

Termin "biaril" uključuje neki heteroaril vezan na fenil, neki fenil vezan na heteroaril (kao što je tiofen, piridin, i pirazol), i neki fenil vezan na fenil. Primeri fenil-fenil, heteroaril-fenil, heteroaril-fenil, i fenil-heteroaril, tim redom uključuju:

Termin "kompozicija" ima nameru da obuhvati neki proizvod koji sadrži određene sastojke u određenim količinama, kao svaki proizvod koji nastane, direktno ili indirektno, iz kombinacija tih određenih sastojaka, u određenim količinama.

Termin "kombinovano davanje" uključuje uporedno davanje gde: 1) dva sredstva ili više se daju nekom subjektu u suštinski slično vreme; i 2) dva sredstva ili više se daju nekom subjektu u različito vreme, u nezavisnim intervalima koji mogu da se preklapaju ili poklapaju ili ne.

Termin "subjekt" kako se ovde koristi, odnosi se na neku životinju, poželjno sisara, najpoželjnije čovek, koji je predmet tretmana, opservacije ili eksperimenta.

Termin "modulator RXR" kako se ovde koristi, odnosi se na agoniste receptora Retinoida-X, delimične agoniste, ili antagoniste. Modulator poželjno pojačava osetljivost na insulin. Prema jednom aspektu, ovaj modulator je agonist RXR.

Dijabetes, Sindrome X, i sa njima povezani simptomi ili komplikacije, uključuju takva stanja kao što su IDDM, NIDDM, IGT, IFG, gojaznost, nefropatiju, neuropatiju; retinopatiju, aterosklerozu, sindrom policističnih jajnika, hipertenziju, ishemiju, moždani udar, srčano oboljenje, zapaljiv poremećaj creva, upalu i kataraktu.Primeri pred-dijabetičkog stanja uključuju

IGT i IFG.

U postojećem stanju tehnike poznati su postupci za određivanje efektivnih doza u terapeutske i profilaktičke svrhe za opisane farmaceutske kompozicije ili opisane kombinacije lekova, bilo da su formulisane u istu kompoziciju ili ne. Za terapeutske svrhe, termin "zajednički efektivna količina" kako se ovde koristi, znači ona količina svakog aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sredstva, samog ili u kombinaciji, koja izaziva biološku ili medicinsku reakciju u sistemu tkiva, kod životinje ili čoveka koju traži istraživač, veterinar, doktor medicine ili neki drugi kliničar, koja uključuje slabljenje simptoma bolesti ili poremećaja koji se tretiraju. Za profilaktičke svrhe (t.j. inhibiranje nastanka ili napredovanja poremećaja), termin "zajednički efektivna količina" odnosi se na onu količinu svakog aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sredstva, samog ili u kombinaciji, koja kod subjekta inhibira nastanak ili napredovanje nekog poremećaja koju traži istraživač, veterinar, doktor medicine ili neki drugi kliničar, u kojem odlaganju poremećaja posreduje modulacija aktivnosti reapsorpcije glukoze ili aktivnosti drugog anti-dijabetičkog sredstva ili oba. Tako ovaj pronalazak obezbeđuje kombinaciju dva ili više lekova gde, na primer, (a) svaki lek se daje u nezavisno terapeutski i profilaktički efektivnoj količini; (b) bar jedan lek u toj kombinaciji se daje u količini koja je sub-terapeutska ili sub-profilaktička ako bi se davala sama, ali je terapeutska ili profilaktička kada se daje u kombinaciji sa onim drugim ili dodatnim lekovima prema ovom pronalasku; ili (c) oba leka se daju u količini koja je sub-terapeutska ili sub-profilaktička ako bi se davali sami, ali je terapeutska ili profilaktička kada se daju zajedno.

Termin "zaštitne grupe" odnosi se na one delove poznate u postojećem stanju tehnike koji se koriste da maskiraju funkcionalne grupe; zaštitne grupe se mogu ukloniti u toku naknadnih sintetičkih transformacija ili stanjima metabolizma ili drugih davanjain vivo.U toku bilo kojih postupaka dobijanj a jedinjenj a ovog pronalaska, moglo bi biti potrebno i/ili poželjno da se zaštite osetljive ili reaktivne grupe na bilo kojim molekulima koji sudeluju. Ovo se može postići pomoću konvencionalnih zaštitnih grupa, kao što su one opisane uProtective Groups in Organic

Chemistry, ed. J:F:W. McOrnie, Plenum Press, 1973; i T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective

Groups in Organic Synthesis, treće izdanje, John Wiley & Sons, 1999.Zaštitne grupe se mogu ukloniti u nekoj pogodnoj naknadnoj fazi koristeći postupke poznate u stanju tehnike. Primeri hidroksil i diol zaštitnih grupa su dati u daljem tekstu.

Zaštita za hidroksil grupu uključuje etre metila, supstituisane etre metila, supstituisane etre etila, supstituisane etre benzila, i etre silila.

Supstituisani etri metila

Primeri supstituisanih etara metila uključuju metioksimetil, metiltiometil,/-butiltiometil, (fenildimetilsilil)metoksimetil, benziloksimetil,/?-metoksibenziloksimetil. (4-metoksi-fenoksi)metil, /-butoksimetil, 4-penteniloksimetil, siloksimetil, 2-metoksietoksimetil, 2,2,2-trihloroetoksimetil, bis(2-hloroetoksi)metil, 2-(trimetilsilil)etoksimetil, tetrahidropiranil, 3-bromotctrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, 1 -metoksicikloheksil, 4-metoksitctrahidro-piranil, 4-metoksitetrahidrotiopiranil, 4-metoksitetrahidrotiopiranil S,S-diokso, l-[(2-hloro-4-metil)fenil]-4-metoksipiperidin-4-il, l,4-dioksan-2-il, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofuranil, i 233a,4,5,6,7Ja-oktahidro-7,8,8-trimetil-4J-metanobenzofuran-2-il.

Supstituisani etri etila

Primeri supstituisanih etara etila uključuju etre 1-etoksietila, l-(2-hloroetoksi)etila, 1-metil-l-metoksietila, 1 -metil-1-benziloksietila, 1-metil-l-benzoksi-2-fluoroetila, 2,2,2-trihloroetila, 2-trimetilsililetila, 2-(fenilselenil)etila, alila, /?-metoksifenila, 2,4-dinitrofenila, benzila, i polietilenglikola.

Supstituisani etri benzila

Primeri supstituisanih etara benzila uključuju/?-metoksibenzil, 3,4-dimetoksibenzil,o-nitrobenzil,/7-nitrobenzil,/?-halobenzil, 2,6-dihlorobenzil,/?-cijanobenzil,/»-fenilbenzil, 2-i4-pikolil, 3-metil-2-pikolil N-oksido,difenilmetil, p,/</->dinitrobenzhidril, 5-dibenzosuberil, trifenilmetil, a-naftildifenilmetil, ^-metoksifenildifenilmetil, di(p-metoksifenil)fenilmetil, tri(p-metoksifenil)metil, 4-(4'-bromofenaciloksi)fenildifenmetil, 4,4',4"-tris(4,5-dihloroftalimidofenil)metil, 4,4',4"-tris(levulinoiloksifenil)metil, 4,4',4"-tris(benzoiloksifenil)metil, 3 -(imidazol-1 -ilmetil)bis(4',4"-dimetoksifenil)metil, 1,1 -bis/4-metoksifenil-1 '-pirenilmetil, 9-antril, 9-(9-fenil)ksantenil, 9-(9-fenil-10-okso)antril, l,3-benzoditiolan-2-il, i benzizotiazolil S,S-diokso.

Etri silila

Primeri etara silila uključuju trimetilsilil, trietilsilil, triizopropilsilil, dimetilizopropilsilil, dietilizopropilsilil, dimetilteksilsilil,/-butildimetillsilil,/-butildifenilsilil, tribenzilsilil,tri-/7-ksililsilil, trifenilsilil, difenilmetilsilil, i/-butilmetoksifenilsilil.

Estri

Pored etara, neka hidroksilna grupa može biti zaštićena kao estar. Primeri estara uključuju estre formiata, benzoilformiata, acetata, hloroacetata, dihloroacetata, trifluoroacetata, metoksiacetata, trifenilmetoksiacetata, fenoksiacetata,p-hlorofenoksiacetata,/?-P-fenilacetata, 3-fenilpropionata, 4-oksopentanoat(levulinata), 4,4-(etilenditio)pentanoata, pivaloata, adamantoata, krotonata, 4-metoksikrotonata, benzoata,/?-fenilbenzoata, 2,4,6-trimetilbenzoat(mezitoata), i polietilenglikola.

Karbonati

Primeri karbonata uključuju metil, 9-fluorenilmetil, etil, 2,2,2-trihloroetil, 2-(tri meti 1 si 1 i I )eti 1, 2-(fenilsulfonil)etil, 2-(trifenilfosfonio)etil, izobutil, vinil, alil,/»-nitrofenil, benzil, p-metoksibenzil, 3,4-dimetoksibenzil, o-nitrobenzil,p-nitrobenzil, S-benzil tiokarbonat, 4-etoksi-l-naftil, metil ditiokarbonat, i polietilenglikol karbonat.

Potpomognuta cepanja

Primeri potpomognutih cepanja uključuju 2-jodobenzoat, 4-azidobutirat, 4-nitro-4-metilpentanoat, o-(dibromometil)benzoat, 2-formilbenzolsulfonat, 2-(metiltiometoksi)etil karbonat, 4-(metiltiometoksi)butirat, i 2-(metiltiometoksimetil)benzoat.

Razni estri

Primeri raznih estara uključuju 2,6-dihloro-4-metilfenoksiacetat, 2,6-dihloro-4-metilfenoksiacetat, 2,6-dihloro-4-(l,l,3,3-tetrametilbutil)fenoksiacetat,'2,4-bis(l,l-dimetil-propil)fenoksiacetat, hlorodifenilacetat, izobutirat, monosukcionat, (E)-2-metil-2-butenoat(tigloat), o-(metoksikarbonii)benzoat,/?-P-benzoat, a-naftoat, nitrat, alkil N,N,N',N'-tetrametilfosforodiamidat, N-fenilkarbamat, borat, dimetilfosfinotioil, i 2,4-dinitrofenilsulfenat.

Sulfonati

Primeri sulfonata uključuju sulfate, metansulfonat(mezilat), benzilsulfonat, i tozilat.

ZAŠTITA ZA 1, 2- 1 1, 3- DIOLE

Ciklični acetali i ketali

Primeri cikličnih acetala i ketala uključuju metilen, etiliden, l-/-butiletiliden, 1-feniletiliden, (4-metoksifenil)etiliden, 2,2,2-trihloroetiliden, acetonid (izopropiliden), ciklopentiliden, cikloheksiliden, cikloheptiliden, benziliden,/?-metoksibenziliden, 2,4-dimetoksibenziliden, 3,4-dimetoksibenziliden, i 2-nitrobenziliden.

Ciklični orto estri

Primeri cikličnih orto estara uključuju metoksimetilen, etoksimetilen, dimetoksimetilen, 1-metoksietiliden, 1-etoksietiliden, 1,.2-dimetoksietiliden, a-metoksibenziliden, derivat 1-(N,N-dimetilamino)etilidena, derivat a-(N,N-dimetilamino)benzilidena, i 2-oksaciklopentiliden.

Derivati silila

Primeri derivata silila uključuju di-/-butilsililen grupu, i derivat 1,3-(l,1,3,3-tetraizopropildisiloksanilidena).

Inhibitori reapsorpcije glukoze

Jedan postupak lečenja hiperglikemije je izlučivanje viška glukoze direktno u urin tako da se koncentracija glukoze u krvi normalizuje. Na primer, su-prenosnici natrijum-glukoze (SGLTs

- sodium- glucose cotransporters),koji se prvenstveno nalaze u horionskoj membrani creva i bubrega, su familija proteina koji su aktivno uključeni u normalni proces apsorpcije glukoze. Među njima, SGLT1 je prisutan u epitelnim ćelijama creva i bubrega{ Lee i drugi, 1994)dok se SGLT2 nalazi u epitelu bubrega( You i drugi, 1995, MacKenzie i drugi, 1994).Kod apsorpcije glukoze u crevima prvenstveno posreduje SGLT1, prenosnik malog kapaciteta i visokog afiniteta sa prenosom Na<+>:glukoza u razmeri od 2:1.SGLT2, poznat i kao SAAT1, prenosi Na<+>i glukozu u razmeri od l.T a funkcioniše kao prenosnik velikog kapaciteta i niskog afiniteta. Karakteristike ovih SGLT su prikazane u Tabeli 1:

Kod renalne reapsorpcije glukoze posreduju SGLT1 i SGLT2( Silverman i drugi, 1992; Deetjen i drugi, 1995).Glukoza u plazmi se filtrira u glomerulusu i transepitelijalno se reapsorbuje u Malpigijevim cevčicama. SGLT1 i SGLT2 su locirani u plazmi apikalnih membrana epitela i svoju energiju dobij aj u iz unutrašnjeg gradijenta natrij uma koji stvaraju Na<+>/K<+>ATPase pumpe locirane na bazolateralnoj membrani. Kad se reapsorbuje, povišenu citosolnu glukozu se prenose u prostor intersticijuma prenose potpomognuti prenosnici glukoze (GLUT1 i GLUT2). Zbog toga, inhibicija SGLT-a snižava glukozu u plazmi putem suzbijanja reapsorpcije glukoze u bubregu. Terapeutski ili profilaktički efektivna količina inhibitora SGLT, koja bi bila dovoljna da pojača izlučivanje glukoze urina, ili da snizi glukozu u plazmi, kod nekog subjekta poželjnom dnevnom količinom, može se lako odrediti postupcima koji se koriste u postojećem stanju tehnike. Nedavno je nađeno da florizin, prirodni glikozid prisutan u kori i stablimaRosaceae(na primer, jabuka, kruška, itd.). inhibira su-prenosnike Na<+->glukoze locirane u horionskoj membrani creva i bubrega. Inhibiranjem aktivnosti su-prenosnika Na<+->glukoze, florizin inhibira reapsorpciju glukoze u bubrežnim cevčicama i podstiče izlučivanje glukoze tako da se nivo glukoze u plazmi reguliše na normalnoj visini duže vreme putem svakodnevnog

davanja potkožno ( Journal ofClinilac Investigation, 1987, Vol. 79, str. 1510)

Drugi inhibitori SGLT uključuju alkil- i fenil-glukozide, l-5-izohinolinsulfonil)-2-metilpiperazin-HCl (indirektno preko protein kinaze C), p-hloromerkuribenzoat (PCMB), N,N'-dicikloheksilcarbodiimid (DCCD), joni bakra i kadmijuma, ,i trovalentni lantanidi.

B. JEDIN JENJA

Ovaj pronalazak prikazuje jedinjenja Formule (III):

gde:

XjeCH, N, ili C=0;

Ri je H ili ga nema;

R3 iR4 su H, Ci-6alkil, ili formiraju zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana jedan 5-6-člani heterociklični prsten sa po izboru 1-2 dodatna heteroatoma nezavisno odabrana od O, S i N; Q je -(CH2)n- gde je n 1 ili 2;

P je H, C2-7acil, ili (Ci-6alkoksi)karbonil; i

Z je supstituisan ili nesupstituisan, i odabran je od C3_7cikloalkil, fenil, 5- ili 6-člani heteroaril sa 1 ili 2 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O i S, jedan biaril, jedan 9- ili 10-člani fuzionisan biciklil ili fuzionisan heterobiciklil, gde pomenuti fuzionisan heterobiciklil ima između 1 i 4 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O i S; ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so.

Primeri jedinjenj a Formule (III) uključuju ona gde: (a) Rije H ili ga nema; (b) R2 je H, metil, ili etil; (c) Q je -(CH2)n- a nje 1; (d) Zje nezavisno supstituisan sa između 1 i 3 supstituenta nezavisno odabrana od Ci^alkoksi, fenoksi, Cj^alkil, C3_6cikloalkil, halo, hidroksi, cijano, amino, Ci^alkiltio, Ci_4alkilsulfonil, Ci^alkilsulfinil, Ci^aminoalkil, mono-i di(C|.4alkil)amino, fenil, Ci^alkilaminosulfonil (SO2NHR), amino-(alkilsulfonil) (-NHSO2R-), Cj.4dialkilaminosulfinil (SONHRR), d.4alkilamido (NHCOR), Ci_4alkilkarbamido (CONHR), 5-do 6-člani heterociklil koji sadrži između 1 i 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, S, i O; i gde supstituent(i) na Z mogu dalje nezavisno biti supstituisani sa između 1 i 3 supstituenta nezavisno odabrana od Ci^alkoksi, CMalkil, halo, hidroksi, cijano, amino, mono ili di Ci-4alkilamino i Ci^alkiltio; (e) Z je 4-supstituisani fenil, 3,4-disupstituisani fenil, benzhidril, supstituisani ili nesupstituisani tiofen, biaril, benzofuranil, dihidrobenzofuranil, 4-supstituisani piridil, benzo[b]tienil, hromanil, benzotiofenil, indenil, indanil, naftil, ili 2,3-dihidrobenzo[l,4]dioksanil; (f) Z je nesupstituisan ili supstituisan sa između 1 i 3 supstituenta nezavisno odabrana od metoksi, etoksi, fluoro, hloro, metil, etil, propil, butil i izopropil; (g) Z je bifenil, 4-(3-piridil)fenil, 4-(2-tienil)fenil, 4-(lH-imidazol-l-il)-fenil, 4-(lH-pirazol-il)-fenil, (4-propil)fenil, (4-etil)fenil, (4-metoksifenil), dihidrobenzofuran-5-il, ili dihidrobenzofuran-6-il; (h) Rije odsutan, X je CH; a R2 je H, metil, etil, ili metoksi; (i) Q je -(CH2)n-; nje 1 ili 2; a R2 je H, metil, ili etil; (j) ograničenje (i) i Rije odsutan; (k) Rije odsutan; Q je -(CH2)n-; nje 1 ili 2; a R2 je H, metil, ili etil; a Zje 4-supstituisani fenil, 3,4-disupstituisani fenil, benzhidril, supstituisani ili nesupstituisani tiofen, biaril, benzofuranil, dihidrobenzofuranil, 4-supstituisani piridil, benzo[b]tienil, hromanil, benzotiofenil, indenil, indanil, naftil, ili 2,3-dihidrobenzo[l,4]dioksanil; (1) Z je bifenil, 4-(3-piridil)fenil, 4-(2-tienil)fenil, 4-(lH-imidazol-l-il)-fenil, 4-(lH-pirazol-il)-fenil, (4-etil)fenil, (4-metoksifenil), dihidrobenzofuran-5-il, ili dihidrobenzofuran-6-il; a Z je nesupstituisan ili supstituisan sa između 1 i 3 supstituenta nezavisno odabrana od metoksi, etoksi, fluoro, hloro, metil, etil, propil, butil i izopropil; (m) i kombinacije gornjih.

Primeri najpoželjnijih jedinjenj a uključuju ona koja su odabrana od 2-{3-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-3H-benzoimidazol-4-iloksi}-P-D glukopiranozid; 2-[3-(4-etil-benzil)-3H-benzotriazol-4-iloksi]-(3-D glukopiranozid; i 2-[3-(4-etil-benzil)-3H-benzoimidazol-4-iloksi]-p-D glukopiranozid.

Dodatni primeri poželjnih jedinjenj a uključuju ona koji su odabrani od 2-[3-(4-etil-benzil)-6-metiI-3H-benzoimidazol-4-iloksi]-P-D glukopiranozid; 2-{3-[2-(4-mctoksifenil)-etil]-3H-benzoimidazol-4-iloksi}~P-D glukopiranozid; 2-{3-[2-(4-metoksifenil)-etil]-3H-benzotriazol-4-iloksi}-p-D glukopiranozid; 2-[3-(2-naftalin-2-il-etil)-3H-benzoimidazol-4-iloksi]-P-D glukopiranozid; i 2-[3-(4-etil-benzil)-l,3-dihidro-benzoimidazol-2-on-4-iloksi]-P-D glukopiranozid.

Dalji primeri jedinjenja ovog pronalaska uključuju ona koja su odabrana od 2-[3-(2-naftalin-2-il-etil)-l,3-dihidro-benzoimidazol-2-on-4-iloksi]-P-D glukopiranozid i 2-{3-[2-(4-metoksifenil)-ctil]-l,3-dihidro-benzoimidazol-2-on-4-iloksi]-P-D glukopiranozid.

Dodatna poželjna jedinjenj a uključuju ona koja su odabrana od 2-[3-(5-etil-tiofen-2-ilmetil)-3H-benzoimidazol-4-iloksi]-P-D glukopiranozid; 2-{3-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-6-metil-3H-benzoimidazol-4-iloksi} -|3-D glukopiranozid; 2-[3-(4-tiofen-3-il-benzil)-3H-benzoimidazol-4-iloksi]-P-D glukopiranozid; 2-[3-(4-pirazol-l -il-benzil)-3H-benzoimidazol-4-iloksi]-P-D glukopiranozid; 2-[3-(4-piridin-3-il-benzil)-3H-benzoimidazol-4-iloksi]-P-D glukopiranozid; 2-[3-(4-pirol-l-il-benzil)-3H-benzoimidazol-4-iloksi]-P-D glukopiranozid; 2-[3-(4-imidazol-l-il-benzil)-3H-benzoimidazol-4-iloksi]-P-D glukopiranozid; 2-(3-bifenil-4-ilmetil-3H-benzoimidazol-4-iloksi])-P-D glukopiranozid; 2-[3-(4-etil-benzil)-6-metoksi-3H-benzoimidazol-4-iloksi]-P-D glukopiranozid; 2-[3-(4-etil-benzil)-6-trifluorometil-3H-benzoimidazol-4-iloksi]-P-D glukopiranozid; 2-{3-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-6-metil-3H-benzotriazol-4-iloksi}-P-D glukopiranozid; 2- {3-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-3H-benzoimidazol-4-iloksi}-P-D glukopiranozid; i 2-[3-(4-etil-benzil)-6-metil-3H-benzotriazol-4-iloksi]-p-D glukopiranozid.

Poželjnija jedinjenj a prema pronalasku uključuju ona koja su odabrana od 2-[3-(4-etil-benzil)-3H-benzoimidazol-4-iloksi]-P-D glukopiranozid; 2-{3-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-3H-benzoimidazol-4-iloksi}-P-D glukopiranozid; 2-[3-(4-etil-benzil)-3H-benzotriazol-4-iloksi]-P-D glukopiranozid,2-[3-(4-etil-benzil)-6-metil-3H-benzoimidazol-4-iloksi]-P-D glukopiranozid; 2-{3-[2-(4-metoksi-fenil)-etil]-3H-benzotriazol-4-iloksi}-p-D glukopiranozid; 2-[3-(5-etil-tiofen-2-ilmetil)-3H-benzoimidazol-4-iloksi]-p-D glukopiranozid; 2-{3-[2-(2,3-dihidro-berizofuran-5-il)-etil]-6-metil-3H-benzoimidazol-4-iloksi}-P-D glukopiranozid; 2-[3-(4-tiofen-3-il-benzil)-3H-benzoimidazol-4-iloksi]-P-D glukopiranozid; 2-[3-(4-pirol-1 -il-benzil)-3H-benzoimidazol-4-iloksi]-p-D glukopiranozid; 2-{3-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-6-metil-3H-benzoimidazol-4-iloksi}-p-D glukopiranozid; 2-{3-[2-(2,3-diWciro-benzofuran-5-il)-etil]-6-metil-3H-benzotriazol-4-iloksi}-P-D glukopiranozid; 2-{3-[2-(23-dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-3H-benzotriazol-4-iloksi}-p-D glukopiranozid; i 2-[3-(4-etil-benzil)-6-metil-3H-benzotriazol-4-iloksi]-P-D glukopiranozid.

C. Postupci sinteze

Jedan aspekt ovog pronalaska prikazuje jedinjenj a formule (III). Ova se jedinjenja mogu dobiti prema tradicionalnim postupcima sinteze u organskoj herniji ili postupcima kombinatorne ili matrične sinteze. Sledeće šemc i hemijski primeri 1-10 daju generalne smernice.

Jedinjenja iz ovog pronalaska gde je n 1 ili 2; a Ri, R2, X i Z su kao stoje definisano u Formuli (III) mogu se pripremili kao što je prikazano u Semi 1. Jedinjenja Formule 1 gde je R2H mogu se dobiti Curtius-ovim pregrupisavanjem komercijalno raspoložive 3-metoksi-2- nitrobenzoeve kiseline posle čega se obrađuju t-butanolom na temperaturama refluksa kao što su opisali Orjales i drugi( J. Med. Chem. 1997, 40, 586)i hidrogenizacijom katalizovanom paladijumom da bi se nitro grupa redukovala. Narednim acilovanjem nastalog intermedijera diamina supstituisanim acil hloridima u prisustvu neke baze kao što je trietilamin u nekom hlorisanom rastvaraču ili obrađivanjem supstituisanom karbonskom kiselinom, EDCI i HOBt u nekom pogodnom rastvaraču kao što je DMF praćenim redukcijom nastalog amida kompleksom boran tetrahidrofurana ili litijum aluminijum hidrida u nekom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran (THF) na temperaturama od 20°C do refluksa mogu da se dobiju jedinjenja Formule 2 gde je n 1 ili 2. Jedinjenja Formule 2 mogu da se obrazuju direktno obrađivanjem intermedijera diamina supstituisanim benzaldehidima u prisustvu sirćetne kiseline i natrij um cijanoborohidrida. Uklanjanje t-butoksikarbonil (BOC) zaštitne grupe u prisustvu neke kiseline kao što je hlorovodonična ili trifluorosirćetna kiselina daje jedinjenja Formule 4 gde je R2H, a P[je metil.

Alternativno, komercijalno raspoloživi 2-amino-3-nitrofenol se može acilovati supstituisanim acil hloridima ili karboksilnim kiselinama kao što je gore opisano a onda obraditi sa TBDMSCI ili MOMBr da se dobiju jedinjenja Formule 3 gde je n 1 ili 2. Nitro grupa se zatim može redukovati korišćenjem uslova hidrogenizacije katalizovane paladijumom a posle toga redukcijom amida boranom da se dobiju jedinjenja Formule 4 gde je R2H, a PLje TBDMS ili

MOM.

Jedinjenja Formule 4 gde je gde su R2grupe definisane gore, a ne H, mogu se dobiti acilovanjem komercijalno raspoloživih 2-amino-3-nitrofenola supstituisanim acil hloridima ili karboksilnim kiselinama kao što je gore opisano praćenim zaštitom fenolnih hidroksilnih grupa metilom ili nekom pivaloil grupom koristeći postupke poznate u struci. Početni supstituisani fenoli koje se ne mogu lako nabaviti komercijalno, mogu se dobiti počinjući sa odgovarajuće supstituisanim fenolima, uz zaštitu hidroksilne grupe, zatim primenjujući standardnu tehniku poznatu u struci( Ogawa, M. I drugi, EP 579204; Widdowson, i drugi. US 5780483)da bi se izvršila izmena ili proširenje funkcionalnosti na R2poziciji kako bi se dobila jedinjenja Formule 5 gde je R2kao sto je definisano u Formuli (III).

Jedinjenja Formula 5 mogu se pretvarati ujedinjenja Formule 6 direktnim nitriranjem ili stupnjem inicijalne brominacije koristeći brom ili N-bromosukcinamid (NBS) u rastvaračima kao što su ugljen tetrahlorid ili hloroform, zatim nitriranjem. Pogodni reagensi za nitriranje uključuju nitronijum tetrafluoroborat koji se može dodati rastvoru intermedijera u rastvaraču kao stoje acetonitril na temperaturama između 0°C i 20°C ili amonijum nitrite u prisustvu anhidrida trifluorosirćetne kiseline u nekom hlorisanom rastvaraču. Hidrogenizacija katalizovanom paladijumom u nekom polarnom rastvaraču kao stoje metanol, etanol ili 2-propanol može istovremeno da redukuje nitro grupu i da ukloni brom jedinjenja Formule 6. Redukcija amida korišćenjem kompleks boran tetrahidrofurana kao što je ranije opisano može da obezbedi jedinjenja Formule 4 gde R2obuhvata grupe definisane u Formuli (III).

Jedinjenja Formule 2 mogu se rastvoriti u DMF i grejati u prisustvu neke baze kao što je kalijum karbonat u uljnoj kupki na 130°C jedan do dva časa kako bi se obezbedila jedinjenja Formule 7 gde je Pjmetil.

Alternativno, jedinjenja Formule 4 mogu se pretvoriti ujedinjenja Formule 7, gde je PiTBDMS, MOM ILI Pivaloil, obradom trifozgenom, ureom ili karbonildiimidazolom koristeći se poznatim postupcima.

Osim toga, jedinjenja Formule 4 se mogu zagrevati sa trietilortoformijatom u prisustvu katalitičke količine p-toluensulfonske kiseline na 120°C tri do pet časova da daju jedinjenja Formule 8 ili da se obrađuju natrijum nitritom na 0°C da se dobiju jedinjenja Formule 9.

Uklanjanje zaštitnih grupa Pl da se dobiju jedinjenja Formule10može se postići korišćenjem poznatih postupaka koje su opisali Green i Wuts( Protecting Groups in Organic

Chemistry, 3. izdanje; Wiley Interscience).

Jedinjenja Formule 11 mogu se dobiti iz jedinjenja Formule10glikozidacijom fenil grupe bromidom 2,3,4,6-tetra-O-acetil-a-D-glukopiranozila u nekom pogodnom rastvaraču, kao što su aceton, acetonitril ili DMF pod alkalnim uslovima, kao što su kalijum karbonat, litijum karbonat ili litijum hidroksid, posle čega se vrši skidanje zaštite sa acetil grupa u nekom alkoholnom rastvaraču kao stoje metanol, koristeći blago alkalne uslove kao što su kalijum karbonat ili natrijum metoksid na sobnoj temperaturi.

Jedinjenja Formule12mogu se dobiti dodavanjem izmešanih imidazol karbonata mešavini jedinjenja Formule 11 kao stoje NaH. Izmešani imidazolil se može pripremiti reagovanjem ekvimolarnih količina nekog alkohola sa karbonildiimidazolom na 0°C i može biti poželjnije od neprostorno zahtevnih reagenasa kao što je alkil hloroformijat da se regioselektivno aciluje 6-OH

grupa glukoze ( Bertolini, i drugi JOC 1998, 63, 6031)

D. Dodatna anti-dijabetička sredstva

Anti-dijabetička sredstva koja se mogu koristiti prema ovom pronalasku, kao drugo, treće, ili naredno anti-dijabetičko sredstvo, u kompoziciji, formulaciji, ili kombinovanom postupku lečenja (režim doziranja) uključuju, ali nisu ograničena na klase i jedinjenja dati kao primeri u Tabeli 2.

E. Kombinacije

Pronalazak prikazuje jednu kombinovanu terapiju koja obuhvata davanje nekog inhibitora reapsorpcije glukoze, kao što je neki inhibitor SGLT, ijedno ili više anti-dijabetičkih sredstava za lečenje dijabetesa ili Sindroma X,, ili sa njima povezanih simptoma ili komplikacija. Efikasnost inhibitora SGLT koja se pokazala u brojnim modelima NIDDM potvrđuje korisnost ovog leka i samog za lečenje NIDDM kod čoveka. Pošto inhibitori reapsorpcije glukoze imaju mehanizam delovanja koji se razlikuje od delovanja drugih anti-dijabetičkih sredstava, kao što su modulatori RXR, opisana kombinacija može imati prednost u smanjivanju količine i jednog i drugog leka potrebnih da se postigne kombinovana terapeutska ili farmaceutska efikasnost u odnosu na pojedinačno uzimanje jednog od ovih lekova, smanjujući time jedan ili više neželjenih efekata, koji se često javljaju u obliku dobijanja na težini, edema, srčane hipertrofije, hepatohipertrofije, hipoglikemije, ili hepatotoksičnosti, ili bilo koje njihove kombinacije.

Ovaj pronalazak obezbeđuje postupak lečenja dijabetesa ili Sindroma X, ili njihovih komplikacija, kod jednog subjekta, s tim što pomenuti postupak obuhvata davanje pomenutom subjektu zajednički efektivne količine inhibitora reapsorpcije glukoze u kombinaciji sa zajednički efektivnom količinom jednog anti-dijabetičkog sredstva, kao što je neki modulator RXR. U jednom aspektu pronalaska, anti-dijabetičko sredstvo je neki agonist RXR ili antagonist RXR koji povećavaju osetljivost na insulin kod subjekta. Na primer, neki insulinski senzibilizator može da poveća glukoznu toleranciju kod subjekta u jednom oralnom testu glukozne tolerancije.

Poželjno je da se dijabetes ili Sindrom X, ili sa njima povezani simptomi ili komplikacije odaberu iz IDDM, NIDDM, IGT, i IFG.

Ovaj pronalazak obezbeđuje ijednu farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedan ili više inhibitora reapsorpcije glukoze (samog ili u kombinaciji sa jednim ili više anti-dijabetičkih sredstava), i neki farmaceutski prihvatljiv nosač. U jednom aspektu pronalaska, to anti-dijabetičko sredstvo je neki agonist RXR ili antagonist RXR koji povećava osetljivost na insulin kod subjekta.

Inhibitor reapsorpcije glukoze je naročito inhibitor SGLT1 i/ili SGLT2.

Za upotrebu u medicini, so ili soli jedinjenja Formule (V) odnose se na ne-toksične "farmaceutski prihvatljivu so ili soli". Druge soli, međutim, mogu biti od koristi za dobijanje jedinjenja prema ovom pronalasku ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Reprezentativne organske ili neorganske kiseline uključuju, ali se ne ograničavaju na njih, hlorovodoničnu, bromovodoničnu, jodovodoničnu, perhlornu, sumpornu, azotnu, fosfornu, sirćetnu, propionsku, glikolnu, mlečnu, ćilibarsku, maleinsku, vinsku, limunsku, benzoevu, bademovu, metansulfonsku, benzolsulfonsku, oksalnu, pamoevu, 2-naftalinsulfonsku, p-toluensulfonsku, cikloheksansulfamino, salicilnu, sahalinsku ili trifluorosirćetnu kiselinu. Reprezentativne alkalne/katjonske soli uključuju, ali se ne ograničavaju na njih, benzatin, hloroprokain, holin, dietanolamin, etilendiamin, meglumin, prokain, aluminium, kalcijum, litijum, magnezijum, kalijum, natrijum, ili cink. Jedinjenja Formule (V) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu uključivati neku njihovu intramolekularnu so, ili neki njihov solvat ili hidrat.

F. Davanje, formulacije , i doziranje

Korisnost opisanih jedinjenja, kompozicija, i kombinacija za lečenje poremećaja u metabolizmu glukoze i lipida, može se odrediti prema postupcima koji su dobro poznati u struci (vidi niže spisak referenci), kao i svim postupcima koji su opisanu u američkim patentima br. 5424406, 5731292,5767094, 5830873, WO01/16122 i WO0116123 koji su ovde uključeni referencom. Jedinjenje se može davati pacijentu bilo kojim konvencionalnim putem davanja, uključujući, ali ne ograničavajući se na njih, intravenozno, oralno, potkožno, intramuskularno, intradermalno i parenteralno.

Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje obuhvataju jedan ili više inhibitora reapsorpcije glukoze ijedan ili više modulatora, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.

Dnevna doza može da varira u širokom opsegu od 1 do 1000 mg po odraslom čoveku dnevno. Za oralno davanje, poželjno je da se kompozicije obezbede u formi tableta koje sadrže 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 10, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 250 ili 500 miligram aktivne komponente radi simptomatskog podešavanja doziranja prema pacijentu koga treba lečiti. Jedinjenja se mogu davati u režimu davanja 1 ili 2 puta dnevno. Doziranje, međutim, može da varira u zavisnosti od potreba pacijenta, težine stanja koje se tretira i jedinjenja koja se koriste. Može se koristiti ili svakodnevno davanje ili se može primeniti post-periodično doziranje. Poželjno je da su ove kompozicije u formi jedinačne doze, kao što su tablete, pilule, kapsule, praško vi, granule, sterilni parenteralni rastvori ili suspensije, aerosoli ili tečni sprejevi sa merenom količinom raspršivanja, kapi, ampule, uređaji za samo-ubrizgavanje, ili supozitorije;za oralno, parenteralno, intranazalno, podjezično ili rektalno davanje, ili za davanje ihnalacijom ili uduvavanjem. Alternativno, kompozicija se može dati u formi pogodnoj za jedno-nedeljno ili j4dno-mesečno davanje; na primer, neka nerastvorljiva so aktivnog jedinjenja, kao što je dekanoatna so, može se prilagoditi da obezbedi preparat sa produžnim dejstvom za intramuskularno davanje. Za dobijanje čvrstih kompozicija kao što su tablete, glavna aktivna komponenta ili komponente se mešaju sa nekim farmaceutskim nosačem, na primer konvencionalnim komponentama za oblikovanje tableta kao što su kukuruzni škrob, laktoza, saharoza, sorbitol, talk, stearinska kiselina, magnezijuma stearat, dikalcijum fosfat, ili smola, i drugim farmaceutskim rastvaračima, na primer vodom, da bi se dobila čvrsta preformulaciona kompozicija koja sadrži homogenu smešu jednog ili više inhibitora reapsorpcije glukoze i jednog ili više anti-dijabetičkih sredstava, ili neke njihove farmaceustki prihvatljive soli. Kada se govori da su ove preformulacione kompozicije homogene, misli se daje aktivna komponenta ili komponente ravnomerno raspršena u celoj kompoziciji tako da se kompozicija može lako izdeliti u podjednako efektivne oblike doziranja kao što su tablete, pilule i kapsule. Ova čvrsta preformulaciona kompozicija se dalje deli u jedinačne oblike doziranja tipa koji je ranije opisan i sadrži od o,l do oko 500 mg aktivne komponente ili komponenata ovog pronalaska. Tablete ili pilule ove nove kompozicije mogu se obložiti ili drugačije uobličiti da bi se obezbedio oblik doziranja koji daje prednost produženog delovanja. Na primer, tableta ili pilula može obuhvatati komponentu unutrašnjeg doziranja ili spoljašnjeg doziranja, s tim što je ova druga komponenta u odliku nekog omotača preko one prve. Ove dve komponente se mogu razdvojiti nekim slojem odgovarajućim za trbušne uslove koji služi da se odupre razlaganju u želucu i omogući unutrašnjoj komponenti da netaknuta pređe u duodenum ili da se odgodi njeno oslobađanje. Razni su materijali koji se mogu koristiti za takve trbušne slojeve ili omotače i takvi materijali uključuju veći broj polimernih kiselina sa takvim materijalima kao šelak, cetil alkohol i acetat celuloze.

Tečni oblici u kojima se nove kompozicije ovog pronalaska mogu smešati radi davanja oralno ili putem injekcije uključuju vodene rastvore, sirupe sa pogodnim ukusom, vodene ili uljne suspenzije, i emulzije sa popravljenim ukusom sa jestivim uljima kao što je ulje pamučnog semena, susamovo ulje, kokosovo ulje, ili ulje od kikirikija, kao i eliksire i slične farmaceutske nosače. Pogodna suspenziona i sredstva za raspršivanje za vodene suspenzije uključuju sintetičke i prirodne smole kao što je tragakant, akacija, alginat, dekstran, natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, polivinil-pirolidon ili želatin. Tečni oblici u suspenzionim sredstvima i sredstvima za raspršivanje sa podešenim ukusom mogu da uključuju i sintetičke i prirodne smole, na primer, tragakant, akaciju,metilcelulozu i slično. Za parenteralno davanje poželjne su sterilne suspenzije i rastvori. Izotonični preparati koji generalno sadrže pogodne prezervative koriste se kada je poželjno intravensko davanje.

Pogodno je što se kombinacije od jednog ili više inhibitora reapsorpcije glukoze, samih ili u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih anti-dijabetičnih sredstava mogu davati u jednoj dnevnoj dozi, ili se ukupno dnevno doziranje može davati u podeljenim dozama za dva, tri ili četiri davanja dnevno.Pored toga, jedan ili više inhibitora reapsorpcije glukoze i/ili jedno ili više anti-dijabetičnih sredstava prema pronalasku mogu se davati u intranazalnom obliku putem korišćenja lokalne upotrebe pogodnog intranazalnog nosača, ili putem transdermalnih flastera dobro poznatih onima koji imaju uobičajeno znanje u toj struci. Za davanje u obliku transdermalnog sistema davanja, doziranje davanja će svakako biti neprekidno u toku celog režima davanja, umesto davanja sa prekidima.

Na primer, za oralno davanje u obliku tableta ili kapsula, aktivna komponenta leka može se kombinovati sa nekim oralnim, ne-toksičnim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačem kao što su etanol, glicerin, voda i slično. Pored toga, kada je poželjno ili potrebno, u mešavinu se mogu dodati i pogodna veziva, maziva, sredstva za razlaganje i sredstva za davanje boje. Pogodna veziva uključuju, bez ograničenja, škrob, želatin, prirodni šećeri kao što je glukoza ili beta-laktoza, kukuruzni zasladivači, prirodne i sintetičke smole kao što je akacija, tragakant ili natrijum oleat, natrijum stearat, magnezij um stearat, natrijum benzoat, natrujum acetat, natrijum hlorid i slično. Sredstva za razlaganje uključuju, bez ograničenja, škrob, metil celulozu, agar, bentonit, ksantan smola i slično.

Kada lek prema ovom pronalasku treba da se daje u kombinaciji, jedinjenja se mogu uporedo davati istovremeno, jedno za drugim, ili u jednoj farmaceutskoj kompoziciji. Kada se jedinjenja daju odvojeno, broj doza pojedinih jedinjenja koje se daju dnevno, ne mora biti isti, na primer, tamo gde jedno jedinjenje ima duže trajanje dejstva, ono će zbog toga biti davano rede.

Optimalno doziranje mogu lako odrediti stručnjaci u ovom polju, i variraće prema jedinjenju koje se koristi, jačini preparat, načinu davanja, i kretanju stanja bolesti. Pored toga, faktori koji su povezani sa samim pacijentom koji se leči, uključujući starost pacijenta, težinu, način ishrane i vreme davanja, dovodi do potrebe da se doziranje prilagođava.

Nove kompozicije ovog pronalaska mogu se davati i u obliku sistema davanja lipozoma, kao što su male jedno-lamelarne kesice, velike jedno-lamelarne kesice, i multi-lamelarne kesice. Lipozomi se mogu obrazovati od raznih lipida, uključujući ali bez ograničenja, amfipatne lipide kao što su fosfatidilholini, sfingomielini, fosfatidiletanolamini, fosfatidilholini, kardiolipini, fosfatidilserini, fosfatidilglicerini, fosfatidne kiseline, fosfatidilnozitoli, diacil trimetilamonijum propani, diacil dimetilamonijum propani, i stearilamini, neutralni lipidi kao što su trigliceridi, i njihovih kombinacija. Oni mogu bilo da sadrže holesterol ili da budu bez holesterola.

Iz Formule (III) i drugih opisanih formula, očigledno je da neka jedin jenja u kompozicijama mogu imati jeda n ili više asimetričnih ugljenikovih atoma u svojoj strukturi. Namera jc da se u okviru ovog pronalaska uključe stereohemijski čiste izomerne oblike jedinjenja kao i njihove racemate. Stereohemijski čisti izomerni oblici se mogu dobiti primenom principa poznatih u struci. Diastereoizomeri se mogu razdvojiti postupcima fizičkog razdvajanja kao što su frakciona kristalizacija i hromatografske tehnike, a enentiomeri se mogu razdvojiti jedan od drugog selektivnom kristalizacijom diastereomernih soli optički aktivnim kiselinama ili bazama ili hiralnom hromatografijom. Cisti stereoizomeri se mogu dobiti i sintetički iz odgovarajućeg stereohemijski čistog početnog materijala, ili korišćenjem sterospecifičnih reakcija.

Neka jedinjenja u kompozicijama ovog pronalaska mogu imati razne pojedinačne izomere, kao što su trans i cis, i razne alfa i beta vezivanja (ispod i iznad ravni crteža). Pored toga, tamo gde postupci dobijanja jedinjenja prema pronalasku daju razloge za mešavine stereoizomera, ovi izomeri se mogu razdvojiti konvencionalnim tehnikama kao što je preparativna hromatografija. Jedinjenja se mogu dobiti kao pojedinačni izomer ili u racemskom obliku kao mešavina nekih mogućih stereoizomera. Ne-racemski oblici se mogu dobiti bilo sintezom ili rezolucijom. Jedinjenja se, na primer, mogu razložiti u svoje sastavne enantiomere standardnim tehnikama, kao što su obrazovanje diastereomernih parova obrazovanjem soli. Jedinjenja mogu isto tako da se razlože kovalentnim vezivanjem za neku hiralnu pomoćnu supstancu, praćcnu hromatografskim razdvajanjem i/ili kristalografskim razdvajanjem, i uklanjanjem hiralne pomoćne suspstance. Alternativno, jedinjenja se mogu razložiti korišćenjem hiralne hromatografije. Ukoliko nije drugačije naznačeno, namera je da ovaj pronalazak obuhvati sve takve izomere ilistereoizomere per se,kao i mešavine cis i trans izomera, mešavine diastereomera i isto tako racemske mešavine enantiomera (optičke izomere).

Terapeutski efekti davanja inhibitora reapsorpcije glukoze u kombinaciji sa jednim ili više anti-dijabetičkih sredstava u lečenju dijabetesa, Sindroma X, ili povezanih simptoma ili komplikacija, mogu se pokazati postupcima poznatim u struci. Sledeći primeri lečenja kombinacijama sa inhibitorima SGLT i drugih sredstava kao što su modulatori RXR dati su da ilustruju pronalazak, ali ne da ga ograniče.

D. Primeri hemijske sinteze

Jedan aspekt ovog pronalaska prikazuje jedinjenja formule (III) kao što su opisana ranije u odeljku Kratak Pregled Pronalaska, opisu i priloženim zahtevima. Ova opisana jedinjenja mogu se dobiti prema tradicionalnim postupcima sinteze u organskoj herniji ili prema matričnim ili kombinatornim hemijskim postupcima. Šeme i Primeri 1-9 u daljem tekstu daju generalne smernice i detaljne primere kako se opisana jedinjenja mogu dobiti.

'HNMR spektri su mereni na spektrometru Brucker AC-300 (300 MHz) koristeći tetrametilsilana (TMS) kao interni standard.

Primer 1

2-[3-(2-Naftalin-2-il-etil)-l,3-dihidro-benzoimidazol-2-on-4-iloksi]-p-D-glukopiranozid

A. terc-butil estar (2-amino-3-metoksi-feml)-karbaminske kiseline la: Tionil hlorid (2,3

ml, 32 mmol) je dodat u suspenziju komercijalno raspoložive 3-metoksi-2-nitrobenzoeve kiseline (4,2 g, 21,3 mmol) u toluenu (20 ml). Mešavina je mešana pod refiuksom 30 minuta, ohlađena do sobne temperature (ST) i koncentrovana do suva. Kiselinski hlorid je zatim rastvoren u acetonu (HPLC čistoće, 20 ml) i dodat kap po kap kroz levak za dodavanje u hladan (0°C) rastvor natrijum azida (2,2g, 33,8 mmol) u vodi (30 ml) uz mešanje. Nastala suspenzija je mešana 10 minuta na 0°C zatim 50 minuta na ST. Dodataje voda (150 ml) i beli čvrsti proizvod je skupljen filtriranjem. Čvrsti proizvod je razblažen t-butanolom (25 ml) i zagrejan do refluksa u uljnoj kupki. Posle 20 minuta pod refiuksom višak t-butanola je uklonjen pod sniženim pritiskom a ostatak

je prečišćen hromatografijom na silika gelu (EtOAcheksan; 5:100) da bi se dobio željeni proizvod u vidu žutog čvrstog proizvoda (4,59 g, 80%). Ovaj proizvod (2,84 g, 9,2 mmol) je zatim rastvoren u etanolu (40 ml), hidrogenisan preko 10% Pd/C (250 mg) pod pritiskom H2od 40 psi u toku 3 časa. Katalizator je uklonjen filtriranjem a filtrat koncentrisan u vakuumu da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu čvrstog proizvoda

(2,2 g, 100%)

B. terc-butil estar [3-metoksi-2-(2-naftalin-2-il-acetilamino)-fenil]-karbaminske kiseline lb: mešavina jedinjenja la (0,413 g, 1,74 mmol), dobijenog gore u Delu A, 2-naftilsirćetne kiseline (0,32 g, 1,74 mmol), l-hidroksibenyotriayol hidrata (0,53 g, 3,5 mmol) i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (0,83 g, 4,3mmol) u suvom DMF (4 ml) mešana je preko noći u ST, sipana u H2O (40 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (x 60 ml). Kombinovani ekstrakt EtOAc je opran slanim rastvorom, osušen preko MgSO^ filtriran i koncentrovan da bi se dobilo sirovo ulje. Hromatografija na koloni dala je naslovno jedinjenj e u vidu čvrste supstance (0,5 g, 70%)-C. terc-butil estar [3-metoksi-2-(2-naftalin-2-il-etilamino)-fenil]-carbaminske kiseline lc i 3-metoksi-(2-naftalin-2-il-etil)-benzol-l,2-diamin ld: U hladan (0°C) rastvor jedinjenja lb (0,423 g, 1,04 mmol), dobijenog u Delu B, u tetrahidrofuran (30 ml) polako je dodavan kompleks boran tetrahidrofurana (IM rastvor, 2 ml). Reakciona mešavina je mešana 2 časa na refluksu, ohlađena do 0°C i polako joj je dodat rastvor IN NaOH. Dodata je voda (5 ml) i mešavina je mešana preko noći na ST. Mešavina je razblažena vodom (50 ml) i razblažena mešavina ekstrahovana etil acetatom (2 x 60 ml). Kombinovani organski ekstrakti su oprani slanim rastvorom, osušeni preko MgSCvkoncentrovani i hromatografisani (silika gel, EtOAc/heksan; srazmera 1:4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje, terc-butil estar [3-metoksi-2-(2-naftalin-2-il-etilamino)-fenil]-carbaminske kiseline lc (0,26 g, 64%) u vidu bistrog ulja i 3-metoksi-(2-naftalin-2-il-etil)-benzol-l,2-diamin ld (80 mg 20%) u vidu bele čvrste

supstance.

D. 7-metoksi-l-(2-naftalin-2-il-etil)-l,3-dihidro-benzoimidazol-2-on le: Mešavina karbamata lc (0,48 g, 1,2 mmol), dobijena u Delu C, i K2CO3(0,24 g, 1,5 mmol), u DMF (10 ml), grejana je 1,5 časa u uljnoj kupki na 150°C, ohlađena do ST, sipana u H2O (30ml), mešana 20 minuta na ST i filtrirana da bi se dobio sirovi čvrsti proizvod. Čvrsti delovi su oprani sa Et20 i osušeni da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu

beličaste čvrste supstance.

E. 7-hidroksi-l-(2-naftalin-2-il-etil)-l,3-dihidro-benzoimidazol-2-on lf: Mešavina jedinjenja le (0,28 g, 0,88 mmol), dobijenog u Delu D, u dihlorometanu (50 ml) ohlađena je do -78°C i polako je dodavan tribromid bora (IM rastvor u CH2CI2; 4,4 ml).Reakciona mešavina je mešana 30 minuta na -78°C zatim polako grejana do ST i mešana 24 časa na ST. IM rastvor HC1 (5 ml) dodavanje kap po kap a posle toga ledena H20 (50 ml). Metilen hlorid je uklonjen pod smanjenim pritiskom a razblažena mešavina ekstrahovana sa EtOAc (2 x 60 ml).Kombinovani ekstrakt EtOAc opran je slanim rastvorom, osušen preko MgS04i koncentrisan da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu žute čvrste supstance (0,267 g, 100%).

F. 2-[3-(2-naftalin-2-il-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-on-4-iloksi]-P-D glukopiranozid 1: U rastvor lf (0,26 g, 0,87 mmol), dobijen u Delu E, u DMF (5 ml) dodat je kalijum karbonat (0,30 g, 2,2 mmol), a zatim 2,3,4,6-tetra-O-acetil-a-D-glukopiranozil bromid (0,54 g, 1,3 mmol). Reakciona mešavina je mešana 24 časa na sobnoj temperaturi. Čvrsti sastojci filtrirani i oprani etil acetatom. Rastvor etil acetata je opran vodom i slanim rastvorom, osušen preko MgS04i koncentrisan u vakuumu. Ostatak je

hromatografisan (silika gel, EtOAc/heksan; 3:2) da bi se dobio čisti proizvod (24% - u odnosu na povraćeni početni materijal) u vidu čvrste supstance, Čvrsti proizvod je razblažen metanolom (3 ml) i dodat je natrijum metoksidom (IM rastvor u MeOHm 0,2 ml). Nastali rastvor je mešan 1 čas na ST, razblažen vodom (20ml) i uparen da se ukloni MeOH. Razblažena mešavina je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 60 ml). Kombinovani ekstrakt EtOAc opran je slanim rastvorom, osušen preko MgS04, filtriran i koncentrisan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu: eluacijom sa 5% metanolom u hloroformu dobija se naslovno jedinjenje (0,023 , 57%) u vidu čvrste supstance. 'HNMR (300MHz, CD3OD) 5 7,82 - 7,78 (m, 3H), 7,72 (s, IH), 7,47 - 7,42 (m, 3H), 7,04 (m, 2H), 6,82 - 6,79 (dd, J = 6,25 HZ, J = 2,31 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 7,73 Hz, IH), 4,47-4,41 (m2), 2,92 (d, J = 10,9 Hz, IH), 3,74-3,63 (m, 2H), 3,54 - 3,46 (m, 3H), 3,28 - 3,23 (m, 2H), MS:m/z (MH<+>) 467.

Primer 2

2- [3 -(2-naftalin-2-il-etil)-3 H-benzoimidazol-4-iloksi] "P-D glukopiranozid

A. 7-metoksi-l-(2-naftalin-2-il-etil)-lH-benzoimidazol 2a: Ujedinjenje ld (0,66 g, 2,26

mmol), dobijeno u Delu C Primera 1, i trietilortoformijat (0,45 ml, 2,71 mmol) dodata

je katalitička količina/?-toluensulfonske kiseline. Mešavina je grejana 5 časova u uljnoj kupki na 120°C, zatim ohlađena na ST. Ostatak je prečišćen hromatografijom (silika gel, 10% EtAOc u heksanu) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,513 g, 75%).

B. 2-[3-(2-naftalin-2-il-etil)-3H-benzoimidazol-4-iloksi]-P-D glukopiranozid 2: Jedinjenje 2 dobij eno u prethodnom stupnju demetilirana je a zatim glikozilovana na isti način

kao što je opisano u Delu E do F da bi se dobilo naslovno jedinjenje. 'HNMR (400MHz, CD3OD) 8 7,79 - 7,68 (m, 3H), 7,58 (s, IH), 7,47 (s, IH), 7,42 - 7,39 (m, 2H), 7,13 - 7,15 (m, 4H), 5,24 (d, J = 7,91 Hz, IH), 4,93 (m, IH), 4,74 (m, IH), 3,96 - 3,92 (d, J = 11,9 Hz, J = 1,8 Hz, IH), 3,77 - 3,65 (m, 2H), 3,57 - 3,33 (m, 5H). MS:m/z(MH<+>)451.

Primer 3

2- [3 -(4-etil-benzil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-on-4-iloksi] -0-D glukopiranozid.

A. terc-butil estar [2-(4-etil-benzoilamino)-3-metoksi-fenil]-karbaminske kiseline 3a: Rastvoru jedinjenja la (1,5 g, 6,3 mmol), dobijenog u Delu A Primera 1, i trietilaminu (1,3 ml, 9,45 mmol) u metilen hloridu (40 ml) dodat je kap po kap 4-etil benzoil hlorid (1, 06 ml, 6,3 mmol). Nastala mešavina je mešana 6,25 časova na ST, sipana u vodu (50 ml) i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i koncentrisan da bi se dolila sirova mešavina naslovnog jedinjenja u kvantitativnim prinosima.

B. terc-butil estar [2-(4-etil-benzilamino)-3-metoksi-fenil]-karbaminske kiseline 3b i N2-(4-etil-benzil)-3-metoksi-benzol-l,2-diamin 3c: Obrada jedinjenja 3a dobijenog u

prethodnom stupnju kompleksom boran tetrahidrofurana korišćenjem istog postupka koji je opisan u Delu C Primera 1 daje naslovno jedinjenje u kvantitativnim prinosima. C. 2-[3-(4-etil-benzil)-l,3 dihidro-benzoimidazol-2-on-4-iloksi]-p-D glukopiranozid (3): Naslovno jedinjenje je dobijeno na isti način kao što je opisano u Delu D - F Primer 1 s tim što je jedinjenje la zamenjeno sa 3b koje je dobijeno u prethodnom stupnju. 'HNMR (300MHZ, CD3OD) § 7,24 (d, J = 7,90 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,14 Hz, 2H), 7,02 - 6,93 (m, 2H), 6,80 (d, J = 7,69 Hz, IH), 5,44 (d, 15,51 HZ, IH), 5,27 (d, J = 15,61 Hz, IH), 5,00 (d, J = 7,33 Hz, IH), 3,90 - 3,86 (dd, J = 1,93, J = 12,05, IH), 3,69 - 3,66 (dd, .1 = 5,53, J = 12,00, IH), 3,51 - 3,36 (m, 4H), 2,59 (q, 2H). 1,19 (t, 3H) MS:m/z(MH<+>)431.

Primer 4

2-[3-(4-etil-benzil)-3H-benzoimidazol-4-iloksi]-(3-D glukopiranozid

2-[3-(4-etil-benzil)-3H-benzoimidazol-4-iloksi]-p-D glukopiranozid 4: Jedinjenje 3c dobijeno u Delu B Primera 3 obrađeno je kao što je opisano u Primeru 2 s tim što je jedinjenje ld zamenjeno sa 3c da bi se dobilo naslovno jedinjenje. 'HNMR (300MHz, CD3OD) 5 8,09 (s, IH), 7,34 (d, J = 8,00 IH), 7,20 - 7,13 (m, 5H), 7,09 (d, J = 7,95, IH), 5,86 (d, J= 15,29, IH), 5,61 (d, J = 15,27, IH), 5,09 (d, J = 7,28, IH), 3,89 (d, J = 11,91, IH), 3,71 - 3,67 (dd, J = 5,48, J = 11,86, IH), 3,55 - 3,36 (m, 4H), 2,59 (q, J = 7,7 Hz, 2H). 1,18 (t, J = 7,4 Hz, 3H), MS:m/z (MH<+>) 415. Primer 5 2- {3-[2-(4-metoksifenil)-etil]-3H-benzoimidazol-4-iloksi}-fi-D glukopiranozid A. N-(2-hidroksi-6-nitro-fenil)-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid 5a: U smesu komercijalno raspoloživog 2-amino-3-nitrofenola (5 g, 32,4 mmol) i trietilamina (9 ml, 64,9 mmol) u metilen hloridu (2o ml) polako je dodavan/?-metoksifenilacetil hlorid (5 ml, 32,4 mmol). Nastala mešavina je mešana preko noći na ST, sipana u ledenu vodu (30 ml) i dodat je 0,5M rastvor HC1 (20 ml). Dodataje još jedna količina od 30 ml metilen hlorida i slojevi su razdvojeni.Sloj metilen hlorida je opran vodom, slanim rastvorom i osušen preko MgSC^. Rastvor je filtriran i rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu tamne čvrste supstance (9,45 g, 96%). B. N-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-6-nitro-fenil]-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid 5b: U hladan (0°C) rastvor jedinjenja 5a (3,1 g, 10,3 mmol), dobijenog u Deli A iterc-butildimetilsilil hlorid (1,86 g, 12,3 mmol) u suvom DMF (10 ml) polako je dodavan imidazol (1,7 g, 25,7 mmol). Mešanje je nastavljeno 30 minuta na 0°C zatim 3 časa na ST. Nastala mešavina je sipana u hladnu vodu (80 ml) i ekstrahovana sa Et20 (2 x 80 ml). Kombinovani ekstrakti etra su osušeni preko MgS04i koncentrovani da se dobije proizvod u vidu ulja u kvantitativnom prinosu. C. N-[2-amino-6-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-2-(4-metoksi-feniI)-acetamid 5c: Rastvor jedinjenja 5b (1,4 g, 3,36 mmol), dobijenog u Delu B, u etanolu hidrogenizovan je 4 časa preko 10% Pd/C na 40 psi pritiska vodonika. Katalizator je odfiltriran kroz celit i filtrat koncentrisan u vakuumu. Naslovno jedinjenje izolovano je u vidu beličaste vrste supstance(0,693 g, 53%) rekristalizacijom iz Et20.

D. 3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-N2-[2-(4-metoksi-fenil)-etil]-benzol-l,2-diamin 5d i 3-amino-2-[2-(4-metoksi-fenil)-etilamino]-fenol 5e: U hladan (0°C) rastvor jedinjenja 5c (0,693 g, 1,8 mmol dobijenog u Delu C, u suvom tetrahidrofuranu (20 ml) polako je dodavan kompleks boran tetrahifrofurana (IM rastvor, 2,7 ml). Reakciona mešavina je mešana dva časa na refluksu ohlađena do 0°C i polako je dodavan IN rastvor NaOH (1,5 ml). Dodata je voda(5 ml) i mešavina je mešana preko noći na ST. Mešavinaje razblažena vodom (25 ml) a razblažena mešavinaje ekstrahovana etil acetatom (2 x 30 ml). Kombinovani organski ekstrakti su oprani slanim rastvorom, osušeni preko

MgSCU, koncentrovani i hromatografisani (silika gel, EtOAc/Heksan; srazmera 1:4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje 5d (0,4 g, 60%) u vidu bele čvrste supstance i

naslovno jedinjenje 5e (0,7 g, 35%).

E. 7-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-l-[2-(4-metoksi-fenil)-etil]-lH-benzoimidazol 5f: Mešavini jedinjenja 5d (0,38 g, 1,02 mmol), dobijenog u Delu D, i trietilortoformijata (0,23 ml, 1,23 mmol) dodata je katalitička količina p-toluolsulfonske kiseline. Mešavinaje grejana 5 časova u uljnoj kupku na 120°C zatim ohlađena do ST. Ostatak je prečišćen hromatografijom (silika gel, EtOAc/Heksan; 1:4) da bi se dobilo naslovno

jedinjenje (0,33 g, 84%).

F. 3-[2-(4-metoksi-fenil)-etil]3Hbenzoimidazol-4-ol 5g: Hladnom (0°C) rastvoru jedinjenja 5f (0,30 g, 0,78 mmol), dobijenog u Delu E, u suvom tetrahidrofuranu (10 ml) dodat je tetrabutilamonijum fluorid (2 ml, 1,96 mmol). Nastala mešavinaje zagrejana do ST, mešana1 Vičas i dodata je voda (15 ml). Čvrsti talog je sakupljen filtriranjem i osušen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,206

g, 99%) u vidu žutomrke čvrste supstance.

G. 2-{3-[2-(4-metoksifenil)-etil]-3H-benzoimidazol-4-iloksi}-P-D-glukopiranozid 5: Naslovno jedinjenje je dobijeno obrađivanjem jedinjenja 5g bromidom 2,3,4,6-tetra-O-acetil-a-D-glukopiranozila kao što je opisano u Delu F Primera 1. 'HNMR (400MHz, CD3OD) 5 7,59 (s, IH), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,20 (t, J = 7,9 Hz, IH), 7,13 (d, 7,8 Hz, IH), 6,95 (d, J - 8,4, 2H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,21 (d, H = 7,8 Hz, IH), 4,62 - 4,58 (m, IH), 3,95 - 3,91 (m, IH), 3,76 - 3,72 (m, 4H), 3,65 - 3,45 (m, 5H), 3,27-3,12 (m, 2H), MS:m/z (MH<+>) 431. Primer 6 2-[3-(2-(4-metoksifenil)-etil]-3H-benzoimidazol-4-iloksi}-P-D glukopiranozid

A 7-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-1 -[2-(4-metoksi-fenil)-etil]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-on 6a: Trifozgen(0,40 g, 1,35 mmol) je dodat u hladan (0°C) rastvor jedinjenja 5d (=,50 g, 1,35 mmol), dobijenog u Delu D Primera 5, u suvom THF (20 ml). Mešanje je nastavljeno 30 minuta na 0°C a zatim 2 časa na ST. Polako je dodat zasićeni rastvor NaHC03(60 ml) i mešavina ekstrahovana sa EtOAc (2 x 60 ml). Kombinovani EtOAc ekstrakti su oprani slanim rastvorom i osušeni preko MgS04. Mešavinaje filtrirana a filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije naslovno jedinjenje u vidu čvrste supstance (o,53 g, 98%).

B 2-[3-(2-(4-metoksifenil)-etil]-3H-benzoimidazol-4-iloksi}-P-D-glukopiranozid 6: Naslovno jedinjenje je dobijeno na isti način kao što je opisano u Delu F u Primeru 5 s tim što je jedinjenje 5f zamenjeno jedinjenj em 6a posle čega je obrađeno bromidom 2,3,4,6-tetra-O-acetil-a-D-glukopiranozila kao stoje opisano u Delu F Primera 1. 'HNMR (400MHz, CD3OD) 5 7,17 (d, J = 8,38 Hz, 2H), 7,03 - 6,98 (m, 2H), 6,84 - 6,78 (m, 3H), 5,14 (d, J = 7,7 Hz, IH), 4,37 - 4, 26 (m, 2H), 3,90 (d, J = 12,1 Hz, IH), 3,76 (s, 3H), 3,73 -3,69 (m, IH), 3,62 - 3,43 (m, 4H), 3,14 - 2,96 (m, 2H). MS:m/z (MH<+>) 447. Primer 7 2- { 3 -[2-(2,3 -dihidro-benzofuran-5 -il)-etil] -3 H-benzoimidazol-4-iloksi} -P-D glukopiranozid

A. 2-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-etilamino]-3-nitro-fenol 7a: Mešavina 2-amino-3-nitrofenola (1,0 g, 6,6 mmol), (2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-sirćetne kiseline (1,07 g, 6,5 mmol;Dunn i drugi, J. Med. Chem. 1986, 29, 2326),1-hidroksibenzotriazol hidrata (3,0 g, 19,5 mmol) i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimide hidrohlorida (3,73 g, 19,5 mmol) u suvom DMF 810 ml) mešana Je preko noći na ST, sipana u H2O (80 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 80 ml). Kombinovani EtOAc ekstrakt je opran slanim rastvorom, osušen preko MgS04i koncentrovan da se dobije sirovo ulje. Hromatografijom na koloni dobijeno je naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste

supstance (0,3 g, 15%).

B. 2-{3-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-3H-benzoimidazol-4-iloksi}-P-D

glukopiranozid 7: Naslovno jedinjenje je dobijeno na isti način kao stoje opisano u Delovima B do G Primera 5 s tim što je jedinjenje 5a zamenjeno jedinjenj em 7a dobijenim u prethodnom stupnju. 'HNMR (300MHz, Aceton-d6) 5 7,71 (s, IH), 7,32 - 7,29 (m, IH), 7,09 - 7,04 (m, 3H), 6,87 (d, J = 7,98 Hz, IH), 6,58 (d, J = 8,14 Hz, IH), 5,24 (d, J = 7,5 Hz, IH), 4,79 - 4,75 (m, 2H), 4,59 - 4,45 (m, 5H), 3,89 (d, J = 11,95 Hz, IH), 3,77 - 3,54 (m, 5H), 3,16 - 3,08 (m, 4H) MS:m/z (MH<+>) 443.

Primer 8

2-[3-(4-etil-benzil)-6-metil-3H-benzoimidazol-4-iloksi]-(3-D glukopiranozid

A. 4-etil-N-(2-hidroksi-4-metil-fenil)-benzamid 8a: U rastvor komercijalno raspoloživog 2-amino-5-metilfenola (6 g, 48,7 mmol) i trietilamina (7 ml, 97,4 mmol) u metilen hloridu (80 ml) dodat je kap po kap 4-etil benzoil hlorida (7,2 ml, 48,7 mmol). Nastala mešavinaje mešana 2 časa na ST, sipana u vodu (lOOml) i slojevi su razdvojeni. Sloj metilen hlorida opran je razblaženom HCL zatim opet sa H2O i osušen preko MgSC»4. Mešavinaje filtrirana i koncentrovana su suva da se dobije polučvrsta supstanca. Rekristalizacija iz heksana dala je naslovno jedinjenje u kvantitativnom prinosu u vidu

čvrste supstance.

B. 4-etil-N-(2-metoksi-4-metil-fenil)-benzamid 8b: Metiljodid (1,2 ml, 19,2 mmol) je dodat kap po kap mešavini jedinjenja 8a (4,0 g, 15,7 mmol), dobijenog u Delu A i kalijum karbonata (5 g, 36,2 mmol) u DMF (20 ml). Nastala mešavinaje mešana 6 časova na ST i dodata je voda (60 ml). Razblažena mešavinaje ekstrahovana sa Et20 (2 x 60 ml). Kombinovani EtOAc ekstrakti su osušeni preko MgS04, koncentrovani u vakuumu i hromatografisani (silika gel; EtOAc u Heksanu) da se dobije naslovno

jedinjenje (3,58 g, 85%).

C. N-(5-bromo-metoksi-4-metil-fenil)-4-etil-benzamid 8c: Rastvoru jedinjenja 8b (3,58 g, 13, 3 mmol), dobijenom u Delu B, i joda (3 kristali) u ugljen tetrahloridu (100 ml) polako je dodavan brom (0,75 ml, 14,6 mmol). Dodata je još jedna količina od 100 ml ugljen tetrahlorida i nastala suspenzija je mešana 6 časova na ST. Mešavinaje sipana u 10%-ni rastvor natrijum sulfita (400 ml), dodat je dihlorometan (200ml) i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je opran zasićenom NaHC03(1 v), osušen preko MgŠ04, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Proizvod u vidu bele čvrste supstance je istaložen heksanom i izolovan filtriranjem da se dobije naslovno jedinjenje (3,1 g,

67%).

D. N-(3-bromo-6-metoksi-4-metil-2-nitro-fenil)-4-etil-benzamid 8d: Nitronijum tetrafluoroborat (0,434 g, 3,3 mmol) dodat je u jednoj porciji hladnom (0°C) rastvoru jedinjenja 8c (1,13 g, 3,2 mmol), dobijenog u Delu C, u acetonitrilu. Nastala mešavina je mešana 11 minuta na 0°C zatim 15 minuta na ST i dodata joj je H2O (30 ml). Čvrsti talog je sakupljen filtriranjem i osušen pod sniženim pritiskom da se dobije naslovno

jedinjenje (0,93 g, 73%) u vidu beličaste čvrste supstance.

E. N-(2-amino-6-metoksi-4-metil-fenil)-4-etil-benzamid 8e: Rastvor jedinjenja 8d (1,2 g,

3,1 mmol), dobijenog u Delu D, i K2CO3(0,5 g, 3,6 mmol) u etanolu hidrogenisan je 6 časova preko 10% Pd/C na 40 psi pritiska vodonika. Katalizator je odfiltriran kroz celit a filtrat je koncentrisan u vakuumu. Ostatak je razblažen sa EtOAc 830 ML), OPRAN SA H2O (1x30 ml), i osušen preko MgS04. Mešavinaje filtrirana i koncentrovana da

se dobije naslovno jedinjenje (0,728 g, 83%) u vidu čvrste supstance.

F. N-2-(4-etil-benzil)-3-metoksi-5-metil-benzol-l,2-diamin 8f: U hladan (0°C) rastvor jedinjenja 8e (0,69g, 2,4 mmol), dobijenog u Delu E, u suvom tetrahidrofuranu (25 ml) polako je dodavan kompleks boran tetrahidrofurana (IM rastvor, 4,8 ml). Reakciona mešavinaje mešana 6 časova na ST, ohlađena do 0°C i polako je dodat IN rastvor NaOH (1,5 ml). Dodata je voda (5 ml) i mešavinaje mešana preko noći na ST. Mešavinaje razblažena vodom (25 ml) i razblažena mešavinaje ekstrahovana etil acetatom (2 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni preko MgS04, koncentrovani i hromatografisani (silika gel, EtOAc/Heksan;

srazmera 1:4) da se dobije naslovno jedinjenje (0,31 g, 46%) u vidu bele čvrste

supstance.

G. l-(4-etil-benzil)-7-metoksi-5-metil-lH-benzamid 8g: Jedinjenju 8f (0,275 g, 1.0

mmol), dobijenom u Delu F, i trietilortoformijatu (0,20 ml, 1,2 mmol) dodata je katalitička količinap-toluolsulfonske kiseline. Mešavinaje zagrevana 3 časa u uljnoj kupki zatim ohlađena do ST. Ostatak je prečišćen hromatografijom (silika gel,

EtOAc/Heksan, 1:4) da se dobije naslovno jedinjenje (0,253 g, 88%).

H. 2-[3-(4-etil-benzil)-6-metil-3H-benzoimidazol-4-iloksi]-P-D glukopiranozid 8: Naslovno jedinjenje je dobijeno na isti način kao što je opisano u Delovima E do F

Primera 1 s tim što je jedinjenje le zamenjeno sa 8g. 'HNMR (400MHz, CD3OD) 8 8,03 (s, IH), 7,21 -7,14 (m, 5H), 6,95 (s,3H),5,81 (d, J = 15,4 Hz, IH), 5,58 (d, J = 15,2 Hz, IH), 5,07 (d, J = 7,37 Hz, IH), 3,88 - 3,92 (dd, J = 12,1 Hz, J= 2,2 Hz, IH), 3,66 - 3,71 (dd, J = 12,0 Hz, J = 5,8 Hz, IH), 3,52 - 3,37 (m, 4H), 2,63 - 2,58 (q, J = 7,45 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,19 (t, J = 7,62 HZ, 3H). MS:m/z (MH<+>) 429.

Primer 9

2-{3-[2-(4-metoksi-fenil)-etil]-3H-benzotriazol-4-iloksi}-(3-D glukopiranozid

A 3-[2-(4-metoksi-fenil)-etil]-3H-benzotriazol-4-ol (9a): Hladnoj 80°C9 mešavini jedinjenja 5e (0,49 g, 1,9 mmol), dobijenog u Delu D Primera 6, u 3N rastvoru HC1 (20 ML) brzo je dodat natrijum nitrit (0,152 g, 2,0 mmol). Nastala mešavinaje mešana l? čas na 0°C, neutralizovana na pH 6 sa 3N NaOH i razblažena sa H2O (40 ml). Razblažena mešavinaje ekstrahovana sa EtOAc (2 x 60 ml). Kombinovani EtOAc elstrakti su osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom (silika gel, 10% EtOAc/Heksan) da se dobije naslovno

jedinjenje (0,25 g, 49%).

B 2-{3-[2-(4-metoksifenil)-etil]-3H-benzotriazol-4-iloksi}-P-D glukopiranozid (9): Naslovno jedinjenje je dobijeno obrađivanjem jedinjenja 9a bromidom 2,3,4,6-tetra-O-glukopiranozila kao što je opisano u Delu F Primera 1. 'HNMR (400MHz, CD3OD) 5 7,59 (d, J = 8,12 Hz IH), 7,35 (t, J = 8,1 Hz, IH), 7,27 (d, J = 7,67 Hz, IH), 7,08 (d, J = 8,51 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,24 (d, J = 7,95 Hz, IH), 5,17 (m, 1 Hz), 5,06 (m,lH), 3,93 (d, J = 12,02 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,73 - 3,64 (m, 2H), 3,57 - 3,46 (m, 3H) 3,28 - 3,26 (m, 2H). MS:m/z (MH<+>) 432. Primer 10 2-[3-(4-etil-benzil)-3H-benzotriazol-4-iloksi]-P-D glukopiranozid

A l-(4-etil-benzil)-7-metoksi-lH-benzotriazol 10a: U hladnu mešavinu jedinjenja 3c,

dobijenog u Delu B Primera 3 (1,3 g, 5,1 mmol) u 3N rastvoru HC1 (40 ML) brzo je dodat natrijum nitrit (0,39 g, 5,6 mmol). Nastala mešavinaje mešana 2 časa na 0°C, neutralizovana na pH 6 sa 3N NaOH i razblažena sa H2O (100 ml). Razblažena mešavinaje ekstrahovana sa EtOAc (3 x 60 ml). Kombinovani EtOAc elstrakti su osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom (silika gel, 10% EtOAc/Heksan) da se dobije naslovno jedinjenje (0,69

g, 51%).

B 3-(4-etil-benzil)-3H-benzotriazol-4-ol 10b: Mešavina jedinjenja10a,dobijenog u Delu A (0,68 g, 2,58 mmol), u dihlorometanu (20 ml) ohlađena je do -78°C i polako joj je dodat tribromid bora (IM rastvor u CH2CI2; 10 ml). Reakciona mešavinaje mešana 30 minuta na -78°C zatim polako zagrejana do ST i mešana 24 časa na ST. IM rastvor HC1 (20 ml) dodat je kap po kap a posle toga ledena H2O (20 ml). Dihlorometal je uklonjen pod sniženim pritiskom a razblažena mešavina ekstrahovana sa EtOAc (3x30 ml).

Kombinovani EtOAc elstrakt je opran slanim rastvorom, osušeni preko MgS04, i koncentrovan da se dobije naslovno jedinjenje u vidu žute čvrste supstance (0,5 g,

77%).

C 2-[3-(4-etil-benzil)-3H-benzotriazol-4-iloksi]-|3-D glukopiranozid 10c: U rastvor jedinjenja10b(0,4 g, 1,58 mmol), dobijenog u Delu B, u MeOH (10 ml) dodat je litijum hidroksid (o,42 g, 1,74 mmol) i rastvor je mašan na ST. Posle 5 minuta, rastvor je uparen do suva. Dodat je bromid 2,3,4,6-tetra-O-acetil a-D-glukopiranozila (3,25 g, 7,91 mmol) pošto je ostatak razblažen u DMF (12 ml). Posle mešanja reakcione mešavine preko noći na ST, dodat je kalijum karbonat (2,2 g, 1,58 mmol) i MeOH (5 ml) i mešan preko noći na ST. Nastali rastvor je sipan u vodu (50 ml) i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 50 ml), dodat je etar i organski ekstrakt je opran vodom (4 x 50 ml) i slanim rastvorom. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrisanu u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom (silika gel, dihlorometammetanol, 97:3) da se dobije naslovno jedinjenje (0,1 g, 15%) u vidu čvrste bele supstance. 'HNMR (300MHz, CD3OD) 8 7,60 (d, J = 7,78 IH), 7,29 (m, 4H), 7,14 (d, J = 8,09, 2H), 6,17 (d, J = 15,04, IH), 6,01 (d, J = 15,06, IH), 5,16 (d, J = 7,70, IH), 3,90 (dd, J = 1,95, J = 12,13, IH), 3,68 (m,2H), 3,51 (m, 3H), 2,59 (q, J = 7,64, J =

15,19, 2H), 1,17 (t, J = 7,59, 3H), MS:m/z (MH<+>) 416.

H. Biološki primeri

PRIMER 1

Materijali i postupci

Kloniranje cDNK čovečijeg SGLT1 i čovečijeg SGLT2 i konstrukcija vektora ekspresije kod sisara: cDNK čovečijeg SGLT1 (Genbank M24847) klonirana je iz čovečijeg tankog creva. cDNK čovečijeg SGLT2 (Genbank M95549) klonirana je iz čovečijeg bubrega. Obe potpune cDNK su sub-klonirane u pcDNK i sekvencirane da bi se potvrdio integritet konstrukta.

Generacije CHO-K1 ćelija koje vrše stabilnu ekspresiju čovečijeg SGLT1 i čovečijeg SGLT2: Transfekcija CHO-K1 ćelija izvršena je upotrebom reagensa DMPJE-C( Life Technologies, Gaithersburg, MD).Zatim su transfektanti odabrani u prisustvu antibiotika G418( Gibco- BRL, Grand Island, NY)od 400 ug/ml. Zatim je izvršena karakterizacija pojedinih klonova korišćenjem funkcionalnih testova koji su opisani u daljem tekstu.

Test prenosa glukoze zavisan od natrijuma na bazi ćelija: Zatim su linije ćelija koje vrše stabilnu ekspresiju čovečijeg SGLT1 ili SGLT2 korišćene za funkcionalne analize apsorpcije glukoze zavisne od Na+. Ukratko, ćelije su stavljane na ploče u gustini od 65.000 ćelija po bunarčiću na ploči sa 96 bunarčića i ostavljene 48 časova da rastu. Ćelije se posle toga oprane jedanput opitnim puferom (50 mM HEPES pH 7,4, 20 mM Tris, 5 mM KC1, 1 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, i 137 mM NaCl) i obrađivane 15 minuta u odsustvu ili prisustvu NaCl. Ćelije su zatim obeležene sa<14>C-a-metilglukopiranozidom( AMG, Sigma, St. Louis, MO),analogom glukoze kojise ne metaboliše specifičnim zaprenosnikc glukoze zavisne od natrijuma kao stoje opisano ranije

( Peng, H. And LeverJ. E. Post/ transcriptional regulation ofNa +/ glucose cotransporter ( SGLT1)

gene expression in LLC- PL1 cells. JBiol Chem 1995; 270:20536- 20542.).Posle 2 časa obeležene ćelije su oprane tri puta ledeno-hladnim PBS. Po aspiraciji, ćelije su učinjene rastvorljivim korišćenjem Microsoft 20( Packard, Meriden, CT)a količina apsorpcije<14>C-AMG zavisne od Na određena je merenjem radioaktivnosti. Ploče su brojane u TopCount{ Packard, Meriden, CT).Rezultati su dati kao % inhibicije ili vrednost IC5oiz reprezentativnog eksperimenta. Za funkcionalne testove variranje je bilo tipično u okviru 20%.

PRIMER 2

Invivo test efikasnosti

Mužjaci pacova Zucker Diabetic Fatty (7-8 nedelja) dobijeni su iz Charles River. Životinje su držane na 12-časovnom ciklusu svetlost/tama u sobi sa kontrolisanom temperaturom. Životinje su imale ad libitum pristup hrani (standardna dijeta za glodare Purina 5008) i vodi. Životinjama je uskraćena hrana na 12 časova pre početka eksperimenta. Ujutro eksperimenta, životinjama je davan nosač (0,5% metilceluloza) ili jedinjenje oralno preko želudačne tube (1 ml/kg). Posle jednog časa, životinje su izazivane primanjem oralno glukoze (4 ml/kg 50% rastvor) i odmah stavljene u kaveze za metabolizam. Životinjama je dat slobodan pristup vid a urin se skupljao 4 časa. Količina glukoze u urinu određena je korišćenjem Trinder reagensa( Sigma).

PRIMER 3

Uticaji na glukozu u plazmi, insulin u plazmi, trigliceride u plazmi

slobodne masne kiseline u plazmi, težinu jetre, i telesnu težinu

Da bi se ispitao uticaj nekog inhibitor SGLT u kombinaciji sa nekim agonistom RXR, ženkama db/db miševa (6-7 nedelja starosti/Jacfao«Labs, ME)11 dana se svakodnevno daje nosač (0,5% metilceluloza), agonist RXR (0,1-10 mpk (mg/kg)). Neki inhibitor SGLT (100 mpk), ili neki agonist RXR plus inhibitor SGLT. Miševi (n=8 životinja po grupi) primaju opitna jedinjenja ili nosač oralno preko želudačne tube u količini od 10 ml/kg telesne težine. Telesna težina se upisuje na dan 1, pre doziranja, i na dane 4, 8 i 11. Osamnaest časova posle poslednje doze, miševi se vagaju i anesteziraju sa C02/ 02(70:30). Miševima se onda pušta krv preko punkture retro-orbitalnog sinusa u heparinizovane polipropilenske tube od 2 ml na ledu. Uzorci plazme se ispituju na glukozu, insulin, trigliceride, i slobodne masne kiseline. Jetre se vade, vagaju i zamrzavaju.

Inhibitori SGLT i agonisti RXR imaju distinktne mehanizme delovanja. Može se primetiti poboljšana kontrola glikemije, merena kao sniženje glukoze u plazmi, insulina u plazmi, slobodnih masnih kiselina u plazmi, ili triglicerida u plazmi, ili njihovih kombinacija, pri nižim koncentracijama nekog agonista RXR kada se daje u kombinaciji sa nekim inhibitorom SGLT. Stoga se za efekte nekog agonista RXR na gornjim parametrima može primetiti skretanje u levo na krivulji reagovanja na dozu. Pored toga, dobijanje na težini zapaženo posle tretmana sa agonistima RXR je manje naglašeno kad se oni daju sa inhibitorom SGLT, pošto se izazivanje inhibitora SGLT da se glukoza izlučuje preko urina i kalorije gube iz tela demonstrira smanjenjem težine ili dobijanja na težini. Isto tako, pošto inhibitori SGLT izazivaju blagu diurezu, oticanje (i edematozno dobijanje na težini) koji se obično primećuju posle tretiranja agonistima RXR mogu biti manje naglašeni ili odsutni. Smanjenje količine agonista RXR potrebnog da se postigne efikasnost sa svoje strane poboljšava profil neželjenih efekata. U smanjene neželjene efekte se mogu uključiti takva stanja kao što su masna jetra, povećana težina jetre, dobijanje na telesnoj težini, dobijanje na težini srca, otoci, srčana hipertrofija, hipertrofija jetre, hipoglikemija, i hepatotoksičnost, ili bilo koja njihova kombinacija.

PRIMER 4

Uticaji na glukozu u plazmi, HbAlc, hematokrit, insulin u plazmi, trigliceride u

plazmi, slobodne masne kiseline u plazmi, ukupni holesterol, HDL, nivoe

lekova u plazmi, težinu jetre, težinu srca, sadržaj masti i telesnu težinu

Da bi se ispitao uticaj nekog inhibitor SGLT u kombinaciji sa nekim agonistom RXR, mužjacima ZDF pacova (starosti 6 nedelja/GMI) 28 dana se svakodnevno daje nosač (0,5% metilceluloza), agonist RXR(0,1 mpk - 10 mpk), inhibitor SGLT (3-100 mpk), ili neki agonist RXR plus inhibitor SGLT. Pacovi (n=8 životinja po grupi) primaju opitna jedinjenja ili nosač oralno preko želudačne tube u količini od 2 ml/kg telesne težine. Telesna težina se upisuje na dan 1, pre doziranja, i dva puta nedeljno u toku trajanja ispitivanja. Jedan čas posle poslednje doze, pacovi sc vagaju i anesteziraju sa C02/ 02(70:30). Pacovima se onda pušta krv preko punkture retro-orbitalnog sinusa u heparinizovane polipropilenske tube od 2 ml na ledu. Pacovi su onda izazivani primanjem oralno glukoze (2 ml/kg p.o.) i stavljeni u kaveze za metabolizam radi sakupljanja urina (4 časa). Životinje su zatim žrtvovane, vade im se masni jastučići epididimisa, jetre, i srca, vagaju i zamrzavaju radi histološkog ispitivanja. Uzorci plazme se zatim ispituju na glukozu, HbAlC, insulin, hematokrit, nivo lekova u plazmi, ukupni holesterol, HDL, slobodne masne kiseline, i trigliceride. Meri se volumen urina, i glukoza, protein, osmolarnost, elektroliti (Na, K, Cl) BUN i kreatinin.

Inhibitori SGLT i agonisti RXR imaju distinktne mehanizme delovanja. Može se primetiti

poboljšana kontrola glikemije, merena kao sniženje glukoze u plazmi, insulina u plazmi, ili triglicerida u plazmi, ili njihovih kombinacija, pri nižim koncentracijama agonista RXR kada se daje u kombinaciji sa nekim inhibitorom SGLT. Stoga se za efekte nekog agonista RXR na gornjim parametrima može primetiti skretanje u levo na krivulji reagovanja na dozu. Pored toga, dobijanje na težini zapaženo posle tretmana sa agonistima RXR je manje naglašeno kad se oni daju sa inhibitorom SGLT, pošto se uticaj inhibitora SGLT da se glukoza izlučuje preko urina i kalorije gube iz tela demonstrira smanjenjem težine ili dobijanja na težini. Isto tako, pošto inhibitori SGLT izazivaju blagu diurezu, oticanje (i edematozno dobijanje na težini) koji se obično primećuju posle tretiranja agonistima RXR mogu biti manje naglašeni ili odsutni. Ovo se može demonstrirati usporenjem povećanja težine srca izazvanog agonistima RXR. Smanjenje količine agonista RXR potrebnog da se postigne efikasnost sa svoje strane poboljšava profil neželjenih efekata. U smanjene neželjene efekte se mogu uključiti takva stanja kao što su masna jetra, povećana težina jetre, dobijanje na telesnoj težini, dobijanje na težini srca, otoci, srčana hipertrofija, hipertrofija jetre, hipoglikemija, i hepatotoksičnost, ili bilo koja njihova kombinacija.

Gornji primeri mogu isto tako da pokažu da oralno davanje nekog inhibitora SGLT u kombinaciji sa nekim anti-dijabetičkim sredstvom, kao što je modulator RXR poboljšava status drugih markera dijabetes melitusa uključujući nivo glikozilovanog hemoglobina (Hgb A1C). Naročito, oralno davanje nekog inhibitora SGLT u kombinaciji sa jednim ili više modulatora RXR može da smanji telesnu težinu ili dobijanje na telesnoj težini, kao i težinu jetre ili dobijanje na težini jetre, u poređenju sa davanjem jednog ili više modulatora RXR samih.

Prema tome, za tretiranje dijabetesa, naročito dijabetes melitusa tipa II, ili Sindroma X, može se koristiti neko jedinjenje Formule (III) u kombinaciji sa jednim ili više anti-dijabetičkih sredstava, kao što je neki agonist RXR koji povećava osetljivost na insulin, obuhvatajući davanje ponovljenih oralnih doza jedinjenja Formula (III) u opsegu od oko 25 to 1000 mg jedanput ili dvaput dnevno i ponovljene doze anti-dijabetičkog sredstva u zajednički efektivnim dozama. Zajednički efektivnu dozu za anti-dijabetička sredstva koja je opisana ovde mogu lako odrediti stručnjaci u ovom polju na osnovu standardnih smernica za doziranje. Takvo kombinovano davanje može biti naročito efikasno za postizanje smanjenja telesne težine, dobijanja na telesnoj težini, težine jetre, ili dobijanja na težini jetre kod subjekta.

Pored toga, postupak koji obuhvata (a) davanje subjektu zajednički efektivne količine nekog inhibitora reapsorpcije glukoze; i (b) davanje subjektu zajednički efektivne količine nekog anti-dijabetičkog sredstva kao što je neki modulator RXR može se koristiti za smanjenje telesne težine, dobijanja na telesnoj težini, ili težine jetre kod subjekta kome je to potrebno, gde kombinovano davanje može biti bilo kojim redosledom a kombinovane zajednički efektivne količine pružaju željeni terapeutski efekat.

Isto tako, postupak koji obuhvata (a) davanje subjektu zajednički efektivne količine nekog inhibitora reapsorpcije glukoze; i (b) davanje subjektu zajednički efektivne količine nekog anti-dijabetičkog sredstva može se koristiti za kontrolu telesne težine, dobijanja na telesnoj težini, težine jetre ili dobijanja na težini jetre kod subjekta koji ima dijabetes, Sindrom X, ili simptome ili komplikacije povezane sa njima, gde kombinovano davanje može biti bilo kojim redosledom a kombinovane zajednički efektivne količine pružaju željeni terapeutski efekat.

Optimalne doze koje treba davati mogu lako odrediti stručnjaci u ovom polju,, a one će varirati sa određenim jedinjenj em koje se koristi, načinom davanja, jačinom preparata i stadij uma stanja bolesti. Pored toga, faktori koji su povezani sa određenim pacijentom koji se tretira, uključujući pol pacijenta, starost, težinu, način ishrane, vreme davanja i druga istovremena oboljenja, dovodiće do potrebe da se doziranje prilagođava.

Mada gornji opis prikazuje principe ovog pronalaska, sa primerima koji su dati u svrhu njegovog ilustrovanja, podrazumeva se da u praksi ovaj pronalazak obuhvata i sve uobičajene varijacije, adaptacije i/ili modifikacije kako nailaze, u opsegu sledećih patentnih zahteva i njihovih ekvivalenata.

Claims

1. Jedinj enj e formule (III): gde: Xje CH, N, ili OO; Ri je H ili ga nema; R2 je H, F, Cl, OCH3, O CH2CH3, ili Ci^alkil, CF3, SCH3, supstituisan ili nesupstituisan fenil i NR3R4; R3 i R4su H, Ci^alkil, ili formiraju zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana jedan 5-6-člani heterociklil sa po izboru 1-2 dodatna heteroatoma nezavisno odabrana od O, S i N; Q je -<CH2)n- gde je n 1 ili 2; P je H, Ci_7acil, ili (Ci-6alkoksi)karbonil; i Z je supstituisan ili nesupstituisan, i odabran je od Cy7cikloalkil, fenil, 5- ili 6-člani heteroaril sa 1 ili 2 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O i S, jedan biaril, jedan 9- ili 10-člani fuzionisan biciklil ili fuzionisan heterobiciklil, gde pomenuti fuzionisan heterobiciklil ima između 1 i 4 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O i S; ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so.

2. Jedinjenje prema zahtevu l, gde Rije H ili ga nema.

3. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde Rije H, metil, ili etil.

4. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde Q je -(CH2)n- a n je 1

5. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde Z je nezavisno supstituisan sa 1 i 3 supstituenta nezavisno odabranih od Ci^alkoksi, fenoksi, Ci^alkil, C3^cikloalkil, halo, hidroksi, cijano, amino, C1.4alkilt.io, Ci^alkilsulfonil, Ci^alkilsulfinil, CMaminoalkil, mono- i di(CMalkil)amino, fenil, CMalkilaminosulfonil (S02NHR), amino(alkilsulfonil)(-NHS02R-), Ci.4dialkilamino-sulfinil (SONHRR), CMalkilamido (CONHR), 5-6-članih heterociklil koji sadrži između 1 i 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, S i O; i gde supstituenti na Z mogu biti dalje nezavisno supstituisani sa između 1 i 3 supstituenta nezavisno odabrana od C^alkoksi, Ci^alkil, halo, hidroksi, cijano, amino, mono ili di Ci^alkilamino i Ci^alkiltio.

6. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde Z je 4-supstituisani fenil, 3,.4-disupstituisani fenil, benzhidril, supstituisani ili nesupstituisani tiofene, biaril, benzofuranil, dihidrobenzofuranil, 4-supstituisani piridil, benzo[b]tienil, hromanil, benzotiofenil, indenil, indanil, naftil, ili 2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksanil.

7. Jedinjenje prema zahtevu 4, gde Z je nesupstituisan ili supstituisan sa između 1 i 2 supstituenta nezavisno odabrana od metoksi, etoksi, fluoro, hloro, metil, etil, propil, butil, i izopropil.

8. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde Z je bifenil, 4-(3-piridil)fenil, 4-(2-tienil)fenil, 4-(lH-imidazol, 1 il)-fenil, 4-(lH-pirazol-l-il)-fenil, (4-etil)fenil, (4-propil)fenil, (4-metoksifenil, dihidrobenzofuran-5-il, ili dihidrobenzofuran-6-il.

9. Jedinjenje prema zahtevu 1, gdeR\je odsutan; X je CH a Rije H, metil, etil, ili metoksi.

10. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde Q je -(CH2)n-, nje 1 ili 2; a R2 je H, metil, ili etil.

11. Jedinjenje prema zahtevu 10, gde Rije odsutan.

12. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde Rije odsutan; Q je -(CH2)n-; nje 1 ili 2; i R2 je H, metil, ili etil; a Z je 4-supstituisan fenil, 3,4-disupstituisan fenil, benzhidril, supstituisan ili nesupstituisan tiofen, biaril, benzofuranil, hidrobenzofuranil, dihidrobenzofuranil, 4-supstituisani piridil, berrzo[b]tienil, hromanil, benzotiofenil, indenil, indanil, naftil, ili 2,3-dihidro-benzo [1,4] dioksanil.

13. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde Z je bifenil, 4-(3-piridil)fenil, 4-(2-tienil)fenil, 4-(lH-imidazol-l-il)-fenil, 4-(lH-pirazol-l-il)-fenil, (4.etil)fenil, (4-propil)fenil, (4-metoksifenil), dihidrobenzofuran-5-il, ili dihidrobenzofuran-6-il; a Z je nesupstituisan ili supstituisan sa između 1 i 2 supstituenta nezavisno odabrana od metoksi, etoksi, fluoro, hloro, metil, etil, propil, butil i izopropil.

14. Jedinjenje prema zahtevu 1, odabrano od 2- {3-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-3H-benzoimidazol-4-iloksi}-f5-D glukopiranozid; 2-[3-(4-etil-benzil)-3H-benzoimidazol-4-iloksi]-(3-D glukopiranozid; i 2-[3-(4-etil-benzil)-3H-benzotriazol-4-iloksi]-p-D glukopiranozid.

15. Jedinjenje prema zahtevu 1, odabrano od 2-[3-(4-etil-benzil)-6-metil-3H-benzoimidazol-4-iloksi]-P-D glukopiranozid; 2-{3-[2-(4-metoksifenil)-etil]-3H-benzoimidazol-4-iloksi}-P-D glukopiranozid; 2-{3-[2-(4-metoksifenil)-etil]-3H-benzotriazol-4-iloksi}-R-D glukopiranozid; 2-[3-(2-naftalin-2-il-etil)-3H-benzoimidazol-4-iloksi]-P-D glukopiranozid; i 2-[3-(4-etil-benzil)-l,3-dihidro-benzoimidazol-2-on-4-iloksi]-P-D glukopiranozid.

16. Jedinjenje prema zahtevu 1, odabrano od 2-[3-(2-natfalin-2-il-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-on-4-iloksi]-P-D glukopiranozid i 2-[3-(2-(4-metoksifenil)-etil)-l,3-dihidro-benzoimidazol-2-on-4-iloksi]-P-D glukopiranozid.

17. Jedinjenje prema zahtevu 1, odabrano od 2-[3-(5-etil-tiofen-2-ilmetil)-3H-benzoimidazol-4-iloksi]-P-D glukopiranozid; 2-[3-(4-etoksi-benzil)-3H-benzoimidazol-4-iloksi]-P-D glukopiranozid; 2-[3-(4-etoksi-benzil)-3H-benzotriazol-4-iloksi]-P-D glukopiranozid; 2-{3-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-6-metil-3H-benzoimidazol-4-iloksi}-p-D glukopiranozid; 2-[3-(4-tiofen-3-il-benzil)-3H-benzoimidazol-4-iloksi]-P-D glukopiranozid: 2-[3-(4-pirazol-l-il-benzil)-3H-benzoimidazol-4-iloksi]-P-D glukopiranozid; 2-[3-(4-piridin-3-il-benzil)-3H-benzoimidazol-4-iloksi]-P-D glukopiranozid; 2-[3-(4-pirol-l-il-benzil)-3H-benzoimidazol-4-iloksi]-P-D glukopiranozid; 2-[3-(4-imidazol-l-il-benzil)-3H-benzoimidazol-4-iloksi]-P-D glukopiranozid; 2-(3-bifenil-4-ilmetil-3H-benzoimidazol-4-iloksi)-P-D glukopiranozid; 2-[3-(4- etil-benzil)-6-metoksi-3 H-benzoimidazol-4-iloksi] -P-D glukopiranozid; 2- [3 -(4-etil-benzil)-6-trifluorometil-3H-benzoimidazol-4-iloksi]-P-D glukopiranozid; 2-[3-(4-etil-benzil)-3H-benzoimidazol-4-iloksi] -6-O-etoksikarbonil-p-D glukopiranozid; 2- [3 -(4-etil-benzil)-3 H-benzotriazol-4-iloksi]-6-0-etoksikarbonil-P-D glukopiranozid; i 2-[3-(4-etil-benzil)-6-metil-3H-benzoimidazol-4-iloksi]-p-D glukopiranozid.

18. Jedinjenje prema zahtevu 1, odabrano od 2-[3-(4-etil-benzil)-3H-benzoimidazol-4-iloksi]-P-D glukopiranozid; 2-{3-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-3H-benzoimidazol-4-iloksi}-P-D glukopiranozid; 2-[3-(4-etil-benzil)-3H-benzotriazol-4-iloksi]-P-D glukopiranozid,2-[3-(4-etil-benzil)-6-metil-3H-benzoimidazol-4-iloksi]-p-D glukopiranozid; 2-{3-[2-(4-metoksifenil)-etil]-3H-benzotriazol-4-iloksi}-P-D glukopiranozid; 2-[3-(5-etil-tiofen-2-ilmetil)-3H-benzoimidazol-4-iloksi]-p-D glukopiranozid; 2- {3-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-6-metil-3H-benzoimidazol-4-iloksi}-P-D glukopiranozid; 2-[3-(4-tiofen-3-il-benzil)-3H-benzoimidazol-4-iloksi]-P-D glukopiranozid; 2-[3-(4-pirol-l-il-benzil)-3H-benzoimidazol-4-iloksi]-p-D glukopiranozid; 2-{3-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-6-metil-3H-benzoimidazol-4-iloksi}-P-D glukopiranozid; 2-{3-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-6-metil-3H-benzotriazol-4-iloksi}-P-D glukopiranozid; 2-{3-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-3H-benzotriazol-4-iloksi}-P-D glukopiranozid; i 2-[3-(4-etil-benzil)-6-metil-3H-benzotriazol-4-iloksi]-P-D glukopiranozid.

19. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata neko jedinjenje iz zahteva 1, 5, 6, 11, 12, 14, 15, 16, 17 ili 18 i farmaceutski prihvatljiv nosač.

20. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 19 koja obuhvata neko jedinjenje iz zahteva 14 i farmaceutski prihvatljiv nosač.

21. Postupak za tretiranje dijabetesa kod sisara, koji postupak obuhvata davanje sisaru kome je to lečenje potrebno efektivne količine farmaceutske kompozicije iz zahteva 19.

22. Postupak prema zahtevu 21, gde je pomenuti dijabetes dijabetes tipa II.

23. Postupak snižavanja glukoze u serumu kod sisara, koji postupak obuhvata davanje sisaru kome je potreban tretman efektivne količine farmaceutske kompozicije iz zahteva 19.

24. Postupak tretiranja pogoršane tolerancije na glukozu kod nekom sisara, koji postupak obuhvata davanje sisaru kome je potreban tretman efektivne količine farmaceutske kompozicije iz zahteva 19.

25. Postupak tretiranja ili inhibicije pogoršane tolerancije na glukozu, koji postupak obuhvata davanje sisaru kome je potreban tretman efektivne količine farmaceutske kompozicije iz zahteva 19.

26. Postupak snižavanja indeksa telesne mase, telesne težine, ili procenta masti u telu, koji postupak obuhvata davanje sisaru kome je potreban tretman efektivne količine farmaceutske kompozicije iz zahteva 19.

27. Postupak prema zahtevu 26, gde je pomenuto sniženje indeksa telesne mase postupak za tretiranje gojaznosti ili stanja prevelike težine.

28. Postupak inhibiranja prenosnika natrijum glukoze u ćeliji izlaganjem pomenute ćelije jedinjenju iz zahteva 1 ili njegovog metabolita.

29. Postupak tretiranja dijabetesa ili Sindroma X, ili simptoma ili komplikacija povezanih sa njima kod subjekta, koji obuhvata (a) davanje pomenutom subjektu zajednički efektivne količine nekog inhibitora reapsorpcije glukoze formule (III); (b) davanje pomenutom subjektu zajednički efektivne količine drugog anti- dijabetičkog sredstva, s tim što je pomenuto kombinovano davanje bilo kojim redosledom a kombinovane zajednički efektivne količine pružaju željeni terapeutski efekat.

30. Postupak prema zahtevu 29, gde je drugo anti-dijabetičko sredstvo agonist RXR.

31. Postupak prema zahtevu 29, gde su dijabetes ili Sindrom X, ili simptomi ili komplikacije povezani sa njima odabrani od IDDM, NIDDM, IGT, IFG, gojaznosti, nefropatije, neuropatije; retinopatije, ateroskleroze, sindroma policističnih jajnika, hipertenzije, ishemije, moždanog udara, srčanog oboljenja, zapaljivog poremećaja creva, upale i katarakte.

32. Postupak prema zahtevu 29, gde je dijabetes ili Sindrom X, ili simptomi ili komplikacije povezani sa njima IDDM.

33. Postupak prema zahtevu 29, gde je dijabetes ili Sindrom X, ili simptomi ili komplikacije povezani sa njima NIDDM.

34. Postupak prema zahtevu 29, gde je dijabetes ili Sindrom X, ili simptomi ili komplikacije povezani sa njima IGT ili IFG.

35. Postupak prema zahtevu 29, koji dalje obuhvata zadanje pomenutom subjektu zajednički efektivne količine trećeg anti-dijabetičkog sredstva.

36. Postupak prema zahtevu 35, gde je treće anti-dijabetičko sredstvo odabrano od (aa) insulina, (bb) analoga insulina, (cc) modulatora lučenja insulina, i (dd) sekretagoga insulina.

37. Postupak prema zahtevu 29, gde je inhibitor reapsorpcije glukoze jedan inhibitor SGLT.

38. Postupak prema zahtevu 29, gde je inhibitor reapsorpcije glukoze jedan inhibitor SGLT1.

39. Postupak prema zahtevu 29, gde je inhibitor reapsorpcije glukoze jedan inhibitor SGLT2.

40. Postupak prema zahtevu 29, gde je inhibitor reapsorpcije glukoze jedno jedinjenje Formule (III) ili neki optički izomer, enantiomer, diastereomer, racemat ili njihova racemska mešavina, estar, neki oblik proleka, ili neka njihova farmaceutski prihvatljiva so.

41. Postupak prema zahtevu 29, gde je zajednički efektivna količina nekog inhibitora SGLT od oko 10 do 1000 mg.

42. Postupak prema zahtevu 29, gde je zajednički efektivna količina nekog inhibitora SGLT količina dovoljna da snizi skok glukoze u plazmi posle obeda.

31. Postupak inhibicije nastajanja dijabetesa ili Sindroma X, ili simptoma ili komplikacija povezanih sa njima kod subjekta, koji obuhvata (a) davanje pomenutom subjektu zajednički efektivne količine nekog inhibitora reapsorpcije glukoze formule (III); (b) davanje pomenutom subjektu zajednički efektivne količine drugog anti- dijabetičkog sredstva, s tim što je pomenuto kombinovano davanje bilo kojim redosledom a kombinovane zajednički efektivne količine pružaju željeni terapeutski efekat.

44. Postupak prema zahtevu 43, gde je pomenuto nastajanje od pred-dijabetičkog stanja do NIDDM.

45. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata inhibitora reapsorpcije glukoze formule (III), drugo anti-dijabetičko sredstvo i neki farmaceutski prihvatljiv nosač.

46. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 43, 44 ili 45, gde je inhibitor reapsorpcije glukoze neki inhibitor SGLT.

47. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 43, gde je inhibitor reapsorpcije glukoze neki inhibitor SGLT1.

48. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 43, gde je inhibitor reapsorpcije glukoze neki inhibitor SGLT2.

49. Postupak forrnulisanja farmaceutske kompozicije koji obuhvata formulaciju zajedno sa inhibitorom reapsorpcije glukoze, drugo anti-dijabetičko sredstvo, i neki farmaceutski prihvatljiv nosač.

50. Postupak dobijanja farmaceutske kompozicije koji obuhvata mešanje jednog ili više inhibitora reapsorpcije glukoze u kombinaciji sa drugim anti-dijabetičkim sredstvom za pripremu leka za tretiranje stanja odabranog od IDDM, NIDDM, IGT, IFG, gojaznosti, nefropatije, neuropatije; retinopatije, ateroskleroze, sindroma policističnih jajnika, hipertenzije, ishemije, moždanog udara, srčanog oboljenja, zapaljivog poremećaja creva, upale i katarakte.

51. Postupak inhibicije napredovanja pred-dijabetičkog stanja kod nekog subjekta u dijabetičko stanje koji obuhvata (a) davanje pomenutom subjektu zajednički efektivne količine nekog inhibitora reapsorpcije glukoze formule (III); i (b) davanje pomenutom subjektu zajednički efektivne količine drugog anti- dijabetičkog sredstva, s tim stoje pomenuto kombinovano davanje bilo kojim redosledom a kombinovane zajednički efektivne količine pružaju željeni terapeutski efekat.

52. Postupak prema zahtevu 51, gde je pomenuto stanje IGT ili IFG.

53. Postupak prema zahtevu 51, gde je pomenuta inhibicija napredovanja pred-dijabetičkog stanja prevencija napredovanja pred-dijabetičkog stanja u dijabetičko stanje.

54. Postupak prema zahtevu 51, gde je inhibitor reapsorpcije glukoze neko jedinjenje formule (III), koje po izboru ima jednu ili više hidroksilnih ili diol zaštitnih grupa, ili neki optički izomer, enantiomer, diastereomer, racemat ili racemsku mešavinu, estar, neki oblik proleka, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so.