RS20060323A - Supstituisani indol-o-glukozidi - Google Patents

Abstract

Opisani su supstituisani indol-O-glukozidi, preparati koji ih sadrže, postupci za njihovu upotrebu, na primer za tretiranje dijabetesa i Sindroma X.

Description

SUPSTITUISANI INDOL-O-GLUKOZIDI

Ovaj pronalazak se odnosi na supstituisane indol-O-glukozide, preparate koji ih sadrže, i postupke za njihovu upotrebu, na primer, za tretiranje ili profilaksu dijabetesa i Sindroma X.

Dijabetes je hroničan poremećaj koji utiče na metabolizam ugljenih hidrata, masti i proteina kod životinja.

Dijabetes melitus tip I, koji čini približno 10% svih slučajeva dijabetesa, ranije se navodio kao dijabetes melitus zavisan od insulina ("IDDM") dijabetes koji nastaje u mladosti. Ova bolest je karakteristična po progresivnom gubitku funkcije sekrecije insulina od strane beta ćelija pankreasa. Ovu karakteristiku takođe deli i neidiopatski, ili "sekundarni" dijabetes koji potiče od obolenja pankreasa. Dijabetes melitus tip I je povezan sa sledećim kliničkim znacima ili simptomima: uporno povišena koncentracija glukoze u plazmi ili hiperglikemija; poliurija; polidipsija i/ili hiperfagija; hronične mikrovaskularne komplikacije kao što su retinopatija, nefropatija i neuropatija; i makrovaskularne komplikacije kao što su hiperlipidemija i hipertenzija koja može voditi u slepilo, poslednji stadijum renalne bolesti, amputaciju ekstremiteta i infarkt miokarda.

Dijabetes melitus tip II (dijabetes melitus nezavisan od insulina ili NIDDM) je poremećaj metabolizma koji uključuje disregulaciju metabolizma glukoze i smanjenu osetljivost na insulin. Dijabetes melitus tip II obično se razvija u zrelom dobu i povezan je sa nemogućnošću tela da upotrebi insulin ili ga učini dovoljnim. Pored otpornosti na insulin koji se zapaža u ciljanim tkivima, pacijent koji pati od dijabetesa melitusa tip II ima relativni deficit insulina - tj., pacijenti imaju niže nivoe insulina od očekivanih pri datoj koncentraciji glukoze u plazmi. Dijabetes melitus tip II je karakterističan po sledećom kliničkim znacima ili simptomima: uporno povećana koncentracija glukoze u plazmi ili hiperglikemija; poliurija; polidipsija i/ili hiperfagija; hronične mikrovaskularne komplikacije kao što su retinopatija, nefropatija i neuropatija; i makrovaskularne komplikacije kao što su hiperlipidemija i hipertenzija koje mogu voditi u slepilo, poslednji stadijum renalne bolesti, amputaciji ekstremiteta i infarktu miokarda.

Sindrom X, koji se takođe naziva i sindrom otpornosti na insulin (IRS), metabolički sindrom, ili metabolički sindrom X, prepoznat je u nekih 2% dijagnosticiranih koronarnih kateterizacija. Često zanemaren, on predstavlja simptome ili faktore rizika za razvoj dijabetes malitusa tip II i kardiovaskularne bolesti, uključujući poremećenu toleranciju glukoze (IGT), poremećenu fasting glukozu (IFG), hiperinsulinemiju, otpornost na insulin, dislipidemiju (npr., visoke trigliceride, nizak HDL), hipertenziju i gojaznost.

Terapija za IDDM pacijente se uporno fokusira na ordiniranje egzogenog insulina, koji može biti iz različitih izvora (npr., humani, goveđi, svinjski insulin). Upotreba materijala od heterologih vrsta prati povećanje stvaranja anti-insulin antitela koja imaju efekte ograničavanja aktivnosti i rezultiraju u progresivnim zahtevima za većim dozama u cilju dostizanja željenih hipoglikemijskih efekata.

Tpičan tretman dijabetesa melitusa tip II fokusiran je na održavanje nivoa glukoze u krvi, što je moguće bliže normalnom, promenom načina života koji se odnosi na način ishrane i vežbanje, i ako je potrebno, tretiranjem sa antidijabetskim sredstvima, insulinom ili njihovom kombinacijom. NIDDM koji ne može da se kontroliše vođenjem dijete tretira se oralnim antidijabetskim sredstvima.

Mada se otpornost na insulin ne tretira uvek kod svih pacijenata sa sindromom X, oni koji su iskusili preddijabetsko stanje (npr., IGT, IFG), kada nivoi fasting glukoze mogu biti viši od normalnih, ali ne na nivou kriterijuma dijagnostike dijabetesa, u nekim zemljama se tretira (npr. Nemačka) sa metforminom da bi se prevenirao dijabetes. Antidijabetska sredstva se mogu kombinovati sa farmakološkim sredstvima za tretiranje pratećih paralelnih bolesnih stanja (npr., sredstva protiv hipertenzije za hipertenziju, hipolipidemička sredstva za lipidemiju).

Prva linija terapije uključuje metformin i sulfoniluree kao i tiazolidindione. Metformin monoterapija je prva linija izbora, naročito za tretiranje pacijenata dijabetesa tip II koji su takođe gojazni i/ili dislipidemični. Izostanak odgovarajućeg odgovora na metformin je često praćen tretmanom sa metforminom u kombinaciji sa sulfonilureama, tiazolidindionima, ili insulinom. Monoterapija sulfonilureom (uključujući sve generacije lekova) takođe je uobičajena opcija tretmana iz prve linije. Još jedan izbor iz prve linije terapija može biti tiazolidindion. Inhibitori alfa glukozidaza se takođe koriste u prvoj i drugoj liniji terapije. Pacijentima koji ne daju odgovarajući odgovor na oralnu antidijabetsku monoterapiju, daju se kombinacije gore navedenih sredstava. Kada glikemijska kontrola ne može da se održava samo sa oralnim antidijabetskim sredstvima, koristi se insulinska terapija bilo kao monoterapija, ili u kombinaciji sa oralnim antidijabetskim sredstvima.

Jedan nedavni razvoj u tretmanu hiperglikemije je fokusiran na ekskreciju viška glukoze direktno u urin. Pokazalo se da specifični inhibitori SGLT povećavaju ekskreciju glukoze u urin i snižavaju nivoe glukoze u krvi kod modela pacova sa

IDDM i NIDDM.

Jedan aspekt ovog pronalaska je usmeren na postupke i preparate za tretiranje ili profilaksu dijabetesa, sindroma X, ili pratećih simptoma ili komplikacija. Specifičnije, ovaj pronalazak je usmeren na novi postupak za tretiranje dijabetesa ili sindroma X, ili njihovih pratećih simptoma ili komplikacija, kod subjekta koji je pogođen takvim stanjem, pri čemu se navedeni postupak sastoji u ordiniranju jednog ili više inhibitora reapsorpcije glukoze i ordiniranje jednog ili više antidijabetskih sredstava za tretiranje dijabetesa ili sindroma X, ili njihovih pratećih simptoma ili komplikacija.

Još jedan aspekt ovog pronalaska otkriva jedinjenja formule (I):

gae

Rije H, C1-4alkil, ili R4RsN-(CO)-; svaki od R4i R5 je nezavisno C1-5alkil;

R2jeH, F, Cl ili C1-4 alkil;

R3 je H ili C1-4alkil, pod uslovom da kada R3predstavlja C1-4alkil, tada R2 jeste H;

Q je -C=0-, ili -(CH2)n- gde je n = 0, 1, ili 2;

P = H, C1-7acil, ili (C1-6alkoksi)karbonil;

Z je supstituisan ili nesupstituisan, i bira se između C3-7cikloalkil, fenil, 5- ili 6-članog heterociklila koji ima 1 ili 2 heteroatoma koji se nezavisno biraju između N, 0, i S, biarila, 9- ili 10-članog kondenzovanog biciklila ili kondenzovanog heterobiciklila, gde navedeni kondenzovani heterobiciklil ima između 1 i 4 heteroatoma koji se nezavisno biraju između N, O, i S; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Jedan aspekt ovog pronalaska otkriva farmaceutski preparat koji sadrži inhibitor reapsorpcije glukoze (sam ili u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih antidijabetskih sredstava), i farmaceutski prihvatljiv nosač. Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupak za formulisanje farmaceutskih preparata, koji se sastoji u formulisanju zajedno inhibitora reapsorpcije glukoze, (opcionalno sa najmanje jednim antidijabetskim sredstvom), i farmaceutski prihvatljivog nosača.

Jedna realizacija ovog pronalaska je postupak za tretiranje dijabetesa ili sindroma X, ili njihovih pratećih simptoma ili komplikacija kod subjekta, gde se navedeni postupak sastoji u ordiniranju navedenom subjektu zajednički efikasne količine inhibitora reapsorpcije glukoze i ordiniranju navedenom subjektu zajednički efikasne količine nekog antidijabetskog sredstva, gde navedeno kombinovano ordiniranje obezbeđuje željeni terapeutski efekat.

Još jedna realizacija ovog pronalaska je postupak sa inhibiranje nastanka dijabetesa ili sindroma X, ili njihovih pratećih simptoma ili komplikacija kod subjekta, gde se navedeni postupak sastoji u ordiniranju navedenom subjektu zajednički efikasne količine inhibitora reapsorpcije glukoze i ordiniranju navedenom subjektu zajednički efikasne količine jednog ili više antidijabetskih sredstava, gde navedeno kombinovano ordiniranje obezbeđuje željeni profilaktički efekat.

U opisanim postupcima, dijabetes ili sindrom X, ili njihovi prateći simptomi ili komplikacije, biraju se između IDDM, NIDDM, IGT, IFG, gojaznosti, nefropatije, neuropatije, retinopatije, ateroskleroze, sindroma policističnog ovarijuma, hipertenzije, ishemije, moždanog udara, bolesti srca, poremećaja iritacije creva, zapaljenja, i katarakte.

U ovaj proanlazak je tkođe uključena i upotreba jednog ili više inhibitora reapsorpcije glukoze u kombinaciji sa jednim ili više antidijabetskih sredstava za dobijanje medikamenata za tretiranje stanja koja se biraju između IDDM, NIDDM, IGT, IFG, gojaznosti, nefropatije, neuropatije, retinopatije, ateroskleroze, sindroma policističnog ovarijuma, hipertenzije, ishemije, moždanog udara, bolesti

srca, poremećaja iritacije creva, zapaljenja, i katarakte.

Svi dijabetičari, bez obzira na njihovo genetsko i stečeno poreklo, imaju kao zajednički očigledan nedostatak insulina ili neadekvatnu funkciju insuina. Pošto je prelazak glukoze iz krvi u mišićno i masno tkivo zavisan od insulina, dijabetičari imaju nedostatak sposobnosti da adekvatno iskoriste glukozu, što vodi neželjenoj akumulaciji glukoze u krvi (hiperglikemija). Hronična hiperglikemija vodi smanjenju sekrecije insulina i doprinosi povećanju otpornosti na insulin, i kao rezultat, koncentracija glukoze u krvi se povećava tako da je dijabetes samo-pogoršavajući( Diabetologia,1985, "Hyperglycaemia as an inducer as well as a consequence of impaired isle cell function and insulin resistance: implications for the management of dijabetes", Vol. 28, p. 119);Dijabetes Cares,1990, Vol. 13, No. 6, "Glucose Toxicity", pp. 610-630). Stoga, tretiranjem hiperglikemije, gore pomenuti cilkus samo-pogoršanja se prekida tako da profilaksa ili tretman dijabetesa postaje moguć.

US Patent NO. 6,153,632 za R. Rieveley-a otkriva postupak i preparat, za koji se tvrdi da je za tretiranje dijabetesa melitusa (Tip I, Impaired Glucose Tolerance ["IGT"] i Tip II), koji sadrži terapeutsku količinu jednog ili više senzitizatora insulina zajedno sa jednim ili više insulina koji se oralno konzumira, injekcijskog insulina, sulfoniluree, bigvanida ili nekog inhibitora alfa-glukozidaza za tretiranje dijabetesa melitusa.

Prema jednom aspektu, ovaj pronalazak otkriva kombinaciju PPAR modulatora, poželjno PPAR 8 agonista, i nekog SGLT inhibitora, poželjno SGLT 2 inhibitora ili selektivnog SGLT 2 inhibitora.

A. Termini

Dole su definisani pojedini Termini i njihova upotreba u ovom otkriću.

Ako nije drugačike napomenuto, "alkil" i "alkoksi" kada se ovde koriste, bilo da se koriste sami ili kao deo supstituišuće grupe, obuhvataju alkile sa ravnim, ciklličnim, i račvastim-lancem koji imaju 1 do 8 atoma ugljenika, ili bilo koji broj u tom opsegu. Na primer, alkil radikali uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, t-butil, 2-butenil, 2-butinil, n-pentil, 3-(2-metil)butil, 2-pentil, 2-metilbutil, neopentil, n-heksil, 2-heksil i 2-metilpentil. Alkoksi radikali su oksi estri dobijeni iz prethodno opisanih ravnih ili račvastih lanaca alkil grupa. Alkil i alkoksi grupe mogu biti nezavisno supstituisane sa jednom do pet, poželjno jednom do tri grupe koje se biraju između halogen (F, Cl, Br, I), okso, OH, amino, karboksil, i alkoksi. Alkil i alkoksi grupe mogu takođe biti nezavisno vezane za jedan ili više PEG radikala (polietilenglikol).

Termin "acil" kada se ovde koristi, bilo da se koristi sam ili kao deo supstituišuće grupe, označava organski radikal koji ima karbonil grupu vezanu za hidrokarbonil grupu koja ima 1 do 7 atoma ugljenika (račvasti ili ravan lanac ili ciklični) izvedenu iz organske kiseline uklanjanjem hidroksilne grupe. Npr. C4acil uključuje (CO)CH2CH2CH2CH3i (CO)(CH2(CH)(CH3)2; slično, C6acil uključuje oba (CO)(C6Hi3) i (CO)(C6H5). Termin "Ac" kada se ovde koristi, bilo da se koristi sam ili kao deo supstituišuće grupe, znači acetil.

"Aril" karbociklični aromatski radikal koji uključuje, ali se ne ograničava na, fenil, 1- ili 2-naftil i si. Karbociklični aromatski radikal može biti supstituisan nezavisnom zamenom 1 do 3 atoma vodonika sa halogenom, OH, CN, merkapto, nitro, amino, cijano, opcionalno supstituisanim Ci-C8-alkil, opcionalno supstituisanim alkoksi, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkil-amino, di(Ci-C8-alkil)amino, formil, karboksil, alkoksikarbonil, alkoksikarboniloksi, alkanoiloksi, fenil, karbamoil, karboksamid, nižim di-alkilkarbamoiloksi, fenoksikarboniloksi grupama, nižim alkilendioksi, benzoiloksi, alkil-CO-O-, alkil-O-CO-, -CONH2lalkil-O-CO-O-, ili alkil-CO-NH-. Ilustrativni aril radikali uključuju, npr., fenil,naftil, bifenil, inden

indan

fluorofenil, difluorofenil, benzil, benzoiloksifenil,

karboetoksifenil, acetilfenil, etoksifenil, fenoksifenil, hidroksifenil, karboksifenil, trifluorometilfenil, metoksietilfenil, acetamidofenil, tolil, ksilil, dimetilkarbamilfenil i si.. "Ph" ili "PH" označava fenil.

Termin "heteroaril" kada se ovde koristi pretstavlja stabilan peto ili šesto-člani monociklični ili biciklični aromatski prstenasti sistem koji se sastoji od atoma ugljenika i jednog do tri heteroatoma koji se biraju između N, O i S. Heteroaril grupa može biti vezana za bilo koji heteroatom ili atom ugljenika, čime se dobija stabilna struktura. Primeri heteroaril grupa uključuju, ali se ne ograničavaju sa benzofuranil, benzotiofenil, piridinil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, tiofenil, furanil, imidazolil, izoksazolil, oksazolil, pirazolil, pirolil, tiazolil, tiadiazolil, triazolil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotienil, benzizoksazolil, benzoksazolil, benzopirazolil, indolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzotriazolil ili hinolinil. Poželjne heteroaril grupe su piridinil, tiofenil, furanil, i hinolinil. Kada je heteroaril grupa supstituisana, ta heteroaril grupa može imati jedan do tri supstituenta koji se nezavisno biraju između halogene, OH, CN, merkapto, nitro, amino, cijano, opcionalno supstituisane Ci-C8-alkil, opcionalno supstituisane alkoksi, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkil-amino, di(Ci-C8-alkil)amino, formil, karboksil, alkoksikarbonil, alkoksikarboniloksi, alkanoiloksi, fenil, karbamoil, karboksamid, niže di-alkilkarbamoiloksi, fenoksikarboniloksi grupe, niže alkilendioksi, benzoiloksi, alkil-CO-O-, alkil-O-CO-, -CONH2, alkil-O-CO-O-, ili alkil-CO-NH-.

Termini "heterociklo," "heterociklični," i "heterociklil" se odnose na opcionalno supstituisane, potpuno ili delimično zasićene, aromatske ili nearomatske, ciklične grupe koje su, npr., 4- do 7-člani monociklični, 7- do 11-člani (ili 9-10 člani) biciklični (heterobicilklil), ili 10- do 15-člani triciklični prstenasti sistemi, koji imaju najmanje jedan heteroatom i najmanje jedan atom ugljenika u prstenu. Svaki prsten heterociklične grupe koji sadrži heteroatom može imati 1, 2, ili 3 heteroatoma koji se biraju između atoma azota, atoma kiseonika i atoma sumpora, gde heteroatomi azota i sumpora takođe mogu opcionalno da budu oksidisani. Atomi azota mogu opcionalno da budu kvaternizovani. Heterociklična grupa može biti vezana na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika.

Primeri monocikličnih heterocikličnih grupa uključuju pirolidinil; oksetanil; pirazolinil; imidazolinil; imidazolidinil; oksazolil; oksazolidinil; izoksazolinil; tiazolidinil; izotiazolidinil; tetrahidrofuril; piperidinil; piperazinil; 2-oksopiperazinil; 2-oksopiperidinil; 2-oksopirolidinil; 4-piperidonil; tetrahidropiranil; tetrahidrotiopiranil; tetrahidrotiopiranil sulfon; morfolinil; tiomorfolinil; tiomorfolinil sulfoksid; tiomorfolinil sulfon; 1,3-dioksolan; dioksanil; tietanil; tiiranil; i si.. Primeri bicikličnih heterocikličnih grupa (ili heterobiciklila) uključuju hinuklidinil; tetrahidroizohinolinil; dihidroizoindolil; dihidrohinazolinil (kao što su 3,4-dihidro-4-okso-hinazolinil); dihidrobenzofuril; dihidrobenzotienil; dihidrobenzotiopiranil; dihidrobenzotiopiranil sulfon; dihidrobenzopiranil; indolinil; izohromanil; benzimidazolil; benztiazolil; izoindolinil; piperonil; tetrahidrohinolinil; i si.. Kada je heteroaril grupa supstituisana, heterociklil može biti nezavisno supstituisan sa jednom do pet, poželjno jednom do tri grupe koje se biraju između halogen, OH, CN, merkapto, nitro, amino, cijano, opcionalno supstituisani Ci-C8-alkil, opcionalno supstituisani alkoksi, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkil-amino, di(CrC8-alkil)amino, formil, karboksil, alkoksikarbonil, alkoksikarboniloksi, alkanoiloksi, fenil, karbamoil, karboksamid, nižih di-alkilkarbamoiloksi, fenoksikarboniloksi grupa, mižih alkilendioksi, benzoiloksi, alkil-CO-O-, alkil-O-CO-, -CONH2lalkil-O-CO-O-, ili alkil-GO-NH-.

Termin "biaril" uključuje heteroaril vezan za fenil, fenil vezan za heteroaril (kao što je furan, piridin, ili tiofen ), i fenil vezan za fenil. Primeri fenil-fenil, heteroaril-fenil, heteroaril-fenil, i, fenil-heteroaril, respektivno, uključuju:

Termin "preparat" obuhvata proizvod koji se sastoji od određenih sastojaka u određenim količinama, kao i svaki proizvod koji, direktno ili indirektno, nastaje kao rezultat kombinovanja određenih sastojaka u određenim količinama.

Termin "kombinovano ordiniranje" uključuje ko-ordiniranje kada se: 1) dva ili više sredstava ordiniraju subjektu u suštinski sličnim vremenima; i 2) dva ili više sredstava ordiniraju subjektu u različitim vremenima, u nezavisnim intervalima koji mogu ili ne moraju da se preklapaju ili poklapaju.

Termin "subjekt" kada se ovde koristi, odnosi se na životinju, poželjno sisara, najpoželjnije čoveka, koja je objekt tretmana, posmatranja ili ekspeimenta.

Termin "RXR modulator" kada se ovde koristi, odnosi se na agoniste, parcijalne agoniste ili antagoniste Retinoid-X receptora. Poželjno je da modulator povećava osetljivost na insulin. Prema jednom aspektu, ovaj modulator je neki RXR agonist.

Dijabetes, Sindrom X, i sa njima povezani simptomi ili komplikacije uključuju takva stanja kao što su IDDM, NIDDM, IGT, IFG, gojaznost, nefropatija, neuropatija, retinopatija, ateroskleroze, sindrom policističnog ovarijuma, hipertenzija, ishemija, moždani udar, bolesti srca, poremećaj iritacije creva, zapaljenja, i katarakta. Primeri preddijabetskih stanja uključuju IGT i IFG.

U stanju tehnike su poznati postupci za određivanje efikasnih doza za terapeutske i profilaktičke svrhe za opisane farmaceutske preparate ili opisane kombinacije lekova, bilo da jesu ili nisu formulisani u isti preparat. Za terapeutske svrhe, termin "zajedno efikasna količina" kada se ovde koristi, označava takvu količinu svakog aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sredstva, zasebno ili u kombinaciji, koja izaziva biološki ili medicinski odgovor u sistemu tkiva, životinje ili čoveka koja je odabrana od strane istraživača, veterinara, lekara ili drugog kliničara, koji uključuje ublaživanje simptoma bolesti ili poremećaja koji se tretira. Za profilakičke potrebe (tj., inhibiranje nastanka ili progresije poremećaja), termin "zajednički efikasna količina" podrzumeva takvu količinu svakog aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sredstva, zasebno ili u kombinaciji, koja kod subjekta inhibira nastajanje ili progresiju poremećaja kako se očekuje od strane istraživača, veterinara, lekara ili drugog kliničara, a odlaganje poremećaja je posredovano moduliranjem aktivnosti reapsorpcije glukoze ili neke druge antidijabetske aktivnosti (kao što je RXR aktivnost) ili obe. Stoga, ovaj pronalazak obezbeđuje kombinacije dva ili više lekova gde, npr., (a) svaki lek se ordinira u nezavisnoj terapeutski ili profilaktički efikasnoj količini; (b) najmanje jedan lek u kombinaciji se ordinira u količini koja je sub-terapeutska ili sub-profilaktička ako se ordinira sama, ali je terapeutska ili profilaktička kada se ordinira u kombinaciji sa drugim ili dodatnim lekovima prema ovom pronalasku; ili (c) oba leka se ordiniraju u količini koja je sub-terapeutska ili sub-profilaktička ako bi se ordinirala sama, ali je terapeutska ili profilaktička kada se ordiniraju zajedno.

Termin "zaštitne grupe" odnosi se na one ostatke poznate u stanju tehnike koji se koriste da maskiraju funkcionalne grupe; zaštitne grupe se mogu ukloniti tokom kasnijih transformacija u toku sinteze ili metaboličkim ili drugimin vivostanjima ordiniranja. Tokom bilo kog od postupaka dobijanja jedinjenja ovog pronalaska može biti potrebno i/ili poželjno da se zaštite osetljive ili reaktivne grupe na bilo kom molekulu u pitanju. Ovo se može postići pomoću uobičajenih zaštitnih grupa, kao što su one opisane u Protective Groups in Organic Chemistrv, ed. J.F.VV. McOmie, Plenum Press, 1973; i T.W. Greene & PGM. Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999. Zaštitne grupe se mogu ukloniti na nekom pogodnom kasnijem stupnju upotrebom postupaka koji su poznati u stanju tehnike. U daljem tekstu su dati primeri hidroksil i diol zaštitnih grupa.

Zaštita za hidroksil grupu uključuje metil etre, supstituisane metil estre, supstituisane etil etre, supstituisane benzil etre, i silil etre.

Supstituisani metil etri

Primeri supstituisanih metil etara uključuju metioksimetil, metiltiometil, t-butiltiometil, (fenildimetilsilil)metoksimetil, benziloksimetil, p-metoksibenziloksimetil, (4-metoksifenoksi)metil, f-butoksimetil, 4-penteniloksimetil, siloksimetil, 2-metoksietoksimetil, 2,2,2-trihloroetoksimetil, bis(2-hloroetoksi)metil, 2-(trimetilsilil)etoksimetil, tetrahidropiranil, 3-bromotetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, 1-metoksicikloheksil, 4-metoksitetrahidropiranil, 4-metoksitetrahidrotiopiranil, 4-metoksitetrahidrotiopiranil S,S-dioksido, 1-[(2-hloro-4-metil)fenil]-4-metoksipiperidin-4-il, 1,4-dioksan-2-il, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofuranil i 2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahidro-7,8,8-trimeti4,7-metanobenzofuran-2-il.

Supstituisani etil etri

Primeri supstituisanih etil etara uključuju 1-etoksietil, 1-(2-hloroetoksi)etil, 1-metil-1-metoksietil, 1 -metil-1 -benziloksietil, 1-metil-1-benziloksi-2-fluoroetil, 2,2,2-trihloroetil, 2-trimetilsililetil, 2-(fenilselenil)etil, t-butil, alil, p-hlorofenil, p-metoksifenil, 2,4-dinitrofenil, benzil, i polietilenglikol etri.

Supstituisani benzil etri

Primeri supstituisanih benzil etara uključuju p-metoksibenzil, 3,4-dimetoksibenzil, o-nitrobenzil, p-nitrobenzil, p-halobenzil, 2,6-dihlorobenzil, p-cijanobenzil, p-fenilbenzil, 2- i 4-pikolil, 3-metil-2-pikolil N-oksido, difenilmetil, p,p'-dinitrobenzhidril, 5-dibenzosuberil, trifenilmetil, a-naftildifenilmetil, p-metoksifenildifenilmetil, di(p-metoksifenil)fenilmetil, tri(p-metoksifenil)metil, 4-(4'-bromofenaciloksi)fenildifenilmetil, 4,4',4"-tris(4,5-dihloroftalimidofenil)metil, 4,4,,4"-tris(levulinoiloksifenil)metil, 4,4',4"-tris(benzoiloksifenil)metil, 3-(imidazol-1 -ilmetil)bis(4',4"-dimetoksifenil)metil, 1,1-bis(4-metoksifenil)-r-pirenilmetil, 9-antril, 9-(9-fenil)ksantenil, 9-(9-fenil-10-okso)antril, 1,3-benzoditiolan-2-il, i benzizotiazolil S,S-dioksido.

SUH etri

Primeri silil etara uključuju trimetilsilil, trietilsilil, triizopropilsilil, dimetilizopropilsilil, dietilizopropilsilil, dimetilheksilsilil, f-butildimetilsilil, t-butildifenilsilil, tribenzilsilil, tri-p-ksililsilil, trifenilsilil, difenilmetilsilil, i t-butilmetoksifenilsilil.

Estri

Pored etara, neka hidroksil grupa se može zaštititi nekim estrom. Primeri estara uključuju format, benzoilformat, acetat, hloroacetat, dihloroacetat, trihloroacetat, trifluoroacetat, metoksiacetat, trifenilmetoksiacetat, fenoksiacetat, p-hlorofenoksiacetat, p-P-fenilacetat, 3-fenilpropionat, 4-oksopentanoat(levulinat), 4,4-(etilenditio)pentanoat, pivaloat, adamantoat, krotonat, 4-metoksikrotonat, benzoat, p-fenilbenzoat, 2,4,6-trimetilbenzoat(mesitoat), i polietilenglikol estri.

Karbonati

Primeri karbonata uključuju metil, 9-fluorenilmetil, etil, 2,2,2-trihloroetil, 2-

(trimetilsilil)etil, 2-(fenilsulfonil)etil, 2-(trifenilfosfonio)etil, izobutil, vinil, alil, p-nitrofenil, benzil, p-metoksibenzil, 3,4-dimetoksibenzil, o-nitrobenzil, p-nitrobenzil, S-benzil tiokarbonat, 4-etoksi-1-naftil, metil ditiokarbonat, i polietilenglikol karbonati.

Asistirano cepanje

Primeri za asistirano cepanje uključuju 2-jodobenzoat, 4-azidobutirat, 4-nitro-4-metilpentanoat, o-(dibromometil)benzoat, 2-formilbenzensulfonat, 2-(metiltiometoksi)etilkarbonat, 4-(metiltiometoksi)butirat, i 2-(metiltiometoksimetil)benzoat.

Ostali estri

Primeri ostalih estra su 2,6-dihloro-4-metilfenoksiacetat, 2,6-dihloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoksiacetat, 2,4-bis(1,1 -dimetilpropil)fenoksiacetat, hlorodifenilacetat, izobutirat, monosucinoat, (E)-2-metil-2-butenoat(tigloat), o-(metoksikarbonil)benzoat, p-P-benzoat, a-naftoat, nitrat, alkil N,N,N',N'-tetrametilfosforodiamidat, N-fenilkarbamat, borat, dimetilfosfinotioil, i 2,4-dinitrofenilsulfenat

Sulfonati

Primeri sulfonata uključuju sulfat, metansulfonat(mezilat), benzilsulfonat, i tozilat.

Zaštita za 1, 2 i 1. 3 diole

Cilkični acetali i ketali

Primeri cikličnih acetala i ketala su metilen, etiliden, 1-t-butiletiliden, 1-feniletiliden, (4-metoksifenil)etiliden, 2,2,2-trihloroetiliden, acetonid(izopropiliden), ciklopentiliden, cikloheksiliden, cikloheptiliden, benzilidene, p-metoksibenziliden, 2,4-dimetoksibenziliden, 3,4-dimetoksibenziliden, i 2-nitrobenziliden.

Ciklični orto estri

Primeri cikličnih orto estara su metoksimetilen, etoksimetilen, dimetoksimetilen, 1-metoksietiliden, 1-etoksietilidin, 1,2-dimetoksietiliden, a-metoksibenziliden, 1-

(N,N-dimetilamino)etiliden derivat, a-(N,N-dimetilamino)benziliden derivat, i 2-oksaciklopentiliden.

S/7/7 derivati

Primeri silil derivata su di- t-butilsililen grupa, i 1,3-(1,1,3,3-tetraizopropildisiloksaniliden) derivat.

Inhibitori reapsorpcije glukoze

Jedan od postupaka tretiranja hiperglikemije jeste da se izvrši ekskrecija viška glukoze direktno u urin tako da se normalizuje koncentracija glukoze u krvi. Npr., kotransporteri natrijum-glukoze (SGLT), koji se primarno nalaze u horionskoj membrani creva i bubrega, predstavljaju familiju proteina koji su aktivno uključeni u normalan proces apsorpcije glukoze. Među njima, SGLT1 je prisutan u intestinalnim i renalnim epitelnim ćelijama (Lee et a!., 1994), dok je SGLT2 nađen u epitelijumu bubrega (You et al., 1995, MacKenzie et al., 1994). Apsorpcija glukloze u crevima je prvenstveno posredovana od strane SGLT1, koji je transporter visokog afiniteta niskog kapaciteta sa transportnim odnosom Na<+>:glukoza u iznosu od 2:1. SGLT2, takođe poznat kao SAAT1, transportuje Na<+>i glukozu u odnosu 1:1 i funkcioniše kao transporter niskog afiniteta i velikog kapaciteta. Karakteristike ovih SGLT su u Tabelil:

<*>(mM) za D-glukozu

<**>Najveća brzina transporta pmol/min/mm

Renalnu reapsorpciju glukoze posreduju SGLT1 i SGLT2 (Silverman et al., 1992;

Deetjen et al., 1995). Gukoza plazme se filtrira u glomerulu i transepitelijalno reapsorbuje u proksimalnim tubulama. SGLT1 i SGLT2 se nalaze u površinskoj plazmatskoj membrai epitela i svoju energiju razvijaju iz unutrašnjeg gradijenta natrijuma koji se stvara pomoću NaVK+ ATPaza pumpi koje su locirane na bazolateralnoj membrani. Kada se reapsorbuje, povišena citosolna glukoza se zatim transportuje u intestinalni prostor ubrzanim transportom glukoze (GLUT1 i GLUT2). Stoga, inhibicija SGLT smanjuje glukozu u plazmi putem suzbijanja reapsorpcije glukoze u bubregu. Terapeutski ili profilaktički efikasna količina inhibitora SGLT, kao što je ona dovoljna da poveća ekskreciju glukoze urinom, ili da se smanji glukoza u plazmi, kod subjekta u željenoj količini na dan, može se lako odrediti upotrebom metoda koji postoje u stanju tehnike. U skorije vreme, otkriveno je da florizin, jedan prirodan glukozid koji je prisutan u krošnjama i stablimaRosaceae(npr., jabuke, kruške, itd.), inhibira ko-transportere Na<+->glukoze koji su locirani u korionskoj membrani creva i bubrega. Inhibiranjem aktivnosti ko-transporta Na<+->glukoze, florizin inhibira tubularnu renalnu reapsorpciju glukoze i promoviše ekckreciju glukoze tako da se nivo glukoze u plazmi kontroliše na normalnom nivou tokom dužeg vremena putem subkutanog dnevnog ordiniranja( Journal ofClinical Investigation,1987, Vol. 79, p. 1510).

Drugi inhibitori SGLT uključuju alkil- i fenil-glukozide, 1-5-izohinolinsulfonil)-2-metilpiperazin-HCI (indirektno preko protein kinaze C), p-hloromerkuribenzoat (PCMB), N.N'-dicikloheksilkarbodiimid (DCCD), jone bakra i kadmijuma, i trovalentne lantanide.

B. JEDINJENJA

Ovaj pronalazak predstavlja jedinjenja formule (I):

gde

Rije H, C1-4alkil, ili R4R5N-(CO)-; svaki od R4i R5 je nezavisno C1-5alkil;

R2je H, F, Cl ili Ci-* alkil;

R3je H ili Ci-4alkil, pod uslovom da kada R3predstavlja C1-4alkil, tada R2 jeste H;

Q je -C=0-, ili -(CH2)n- gde je n = 0, 1, ili 2;

P = H, C1-7acil, ili (C1-6alkoksi)karbonil;

Z je supstituisan ili nesupstituisan, i bira se između 03-7cikloalkil, fenil, 5- ili 6-članog heterociklila koji ima 1 ili 2 heteroatoma koji se nezavisno biraju između N, 0, i S, 9- ili 10-članog kondenzovanog biciklila (kao što je nafti!), ili kondenzovanog heterobiciklila, gde navedeni kondenzovani heterobiciklil ima između 1 i 4 heteroatoma (i poželjno između 1 i 2 heteroatoma) koji se nezavisno biraju između N, O, i S.

Primeri jedinjenja formule (I) uključuju ona gde: (a) R1je H; (b) R2je H, metil, ili etil; (c) Q je -(CH2)n- i n je 1 ili 2; (d) Z je nesupstituisan ili nezavisno supstituisan sa između 1 i 3 supstituenata nezavisno biranih između C1-4alkoksi, fenoksi, Ci^4alkil, C^ cikloalkil, halo, hidroksi, cijano, amino, C1-4 alkiltio, Ci-4 alkilsulfonil, C1.4alkilsulfinil, Ci-4aminoalkil, mono i di-( Ci-4 alkil)amino, fenil, C1-4 alkilaminosulfonil (SO2NHR), amino-( Ci-4 alkilsulfonil) (NHS02R), Ci.4dialkilaminosulfinil (SONHRR), C1-4alkilamido (NHCOR), Ci^alkilkarbamido (CONHR), 5-6 člani heterociklil koji sadrži između 1 i 3 heteroatoma nezavisno biranih između N, S, i 0; i gde ovaj(i) supstituent(i) na Z može(gu) dalje biti nezavisno supstituisan(i) sa između 1 i 3 supstituenata nezavisno biranih između C1-4alkoksi, C1-4alkil, halo, hidroksi, cijano, amino, mono ili di-( C1.4alkil)amino i Ci-4alkiltio; (e) Z je 4-supstituisani fenil, 3,4-disupstituisan fenil, benzhidril, supstituisan ili nesupstituisan tiofen, biaril, benzofuranil, dihidrobenzofuranil, 4-supstituisan piridil,, benzofbjtienil, hromanil, benzotiofenii, indanii, ili naftil; (f) Z je nesupstituisan ili supstituisan sa između 1 i 2 supstituenta nezavisno biranih između metoksi, etoksi, fluoro, hloro, metil, etil, propil, butil i izopropil; (g) Z je bifenil, 4-(3-piridil)fenil, 4-(2-tienil)fenil, 2-(5-fenil)tiofenil, 4-(1H-pirazol-1-il)fenil, (4-etil)fenil, (4-propil)fenil, (4-metoksi)fenil, dihidrobenzofuran-5-il, ili dihidrobenzofuran-6-il; (h) R1je H; i R2je H, metil, etil, propil, ili izopropil; (h) Q je -(CH2)n-; n je 1 ili 2; i R2 je H, metil ili etil; (i); P je H, C1.3acil, ili (Ci-3alkoksi)karbonil; (j) R1je H; R2 je H, metil, ili etil; Q je -(CH2)n- i n je 1 ili 2; i Z je 4-supstituisan fenil, 3,4-disupstituisan fenil, benzhidril, supstituisan ili nesupstituisan tiofen, biaril, benzofuranil, dihidrobenzofuranil, 4-supstituisan piridil, benzo[b]tienil, hromanil, benzotiofenii, indanii, ili naftil; (k) R1je H; R2 je H, metil, ili etil; gde je Z 4-supstituisan fenil, 3,4-disupstituisan fenil, benzhidril, supstituisan ili nesupstituisan tiofen, biaril, benzofuranil, dihidrobenzofuranil, 4-supstituisan piridil, benzofbjtienil, hromanil, benzotiofenii, indanii, ili naftil; i Z je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 2 supstituenta nezavisno biranih između metoksi, etoksi, fluoro, hloro, metil, etil, propil, butil i izopropil; (I) i kombinacije gore navedenog.

Poželjni primeri su: 2-{3-[2-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-1H-indol-4-iloksi}-p-D-glukopiranozid; 2-{3-[2-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-1-metil-1 H-indol-4-iloksi}-|3-D-glukopiranozid; 2-{3-[2-(4-Metoksi-fenil]-etil]-1H-indol-4-iloksi}-(3-D-glukopiranozid; 2-[3-(4-Etil-benzil)-1 H-indol-4-iloksi]-p-D-glukopiranozid; 2-[3-(4-Etil-benzil)-1H-indol-4-iloksi]-6-0-metoksikarbonil-|3-D-glukopiranozid; 2-[3-(4-Etil-benzil)-1H-indol-4-iloksi]-6-0-etoksikarbonil-p-D-glukopiranozid; 2-[3-(4-Etil-benzil)-1H-indol-4-iloksi]-6-0-heksanoil-p-D-glukopiranozid; 2-[3-(4-Metil-benzil)-1 H-indol-4-iloksi]-|3-D-glukopiranozid; 2-(3-Bifenil-4-ilmetil-1 H-indol-4-iloksi)-(3-D-glukopiranozid; 2-[3-(4-Etoksi-benzil)-1 H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozid; 2-[3-(4-Metilsulfanil-benzil)-1H-indol-4-iloksi]-p-D-glukopiranozid; 2-[3-(4-Etil-benzil)-6-metil-1 H-indol-4-iloksi]-p-D-glukopiranozid; 2-[3-(4-Tiofen-3-il-benzil)-1 H-indol-4-iloksi]-(3-D-glukopiranozid; i 2-[3-(4-Piridin-3-il-benzil)-1 H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozid.

Dalji primeri poželjnih jedinjenja su: 2-{3-[2-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-1 H-indol-4-iloksi}-6-0-acetil-B-D-glukopiranozid; 2-[3-(2-Benzo[1,3]dioksol-5-il-etil)-1 H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozid; 2-{3-[2-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etil]-1 H-indol-4-iloksi}-S-D-glukopiranozid; 2-[3-(2-Naftalen-2-il-etil)-1 H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozid; 2-{3-[2-(4-Etoksi-fenil)-etil]-1H-indol-4-iloksi}-B-D-glukopiranozid; 2-{3-[2-(4-Metoksi-fenil)-etil]-6-metil-1H-indol-4-iloksi}-B-D-glukopiranozid; 2-[3-(3-Fluoro-4-metil-benzil)-1H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozid; 2-[3-(4-Propil-benzil)-1 H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozid; 2-[3-(4-izopropil-benzil)-1H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozid; 2-[3-(2-Fluoro-bifenil-4-ilmetil)-1 H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozid; 2-[3-(4-Metoksi-benzil)-1 H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozid; 2-[3-(3-Fluoro-4-metoksi-benzil)-1H-indol-4-iloksi]-D-glukopiranozid; 2-[3-(4-Fenoksi-benzil)-1 H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozid; 2-[3-(4-Hloro-benzil)-1H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozid; 2-(3-Naftalen-2-ilmetil-1 H-indol-4-iloksi)-B-D-glukopiranozid i 2-[3-(4-Etil-benzil)-2-metil-1 H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozid.

Dodatni primeri jedinjenja ovog pronalaska uključuju: 2-{3-[2-(4-Etil-fenil)-etil]-1 H-indol-4-iloksi}-(3-D-glukopiranozid; 2-[1 -Dietilkarbamoil-3-(4-metoksi-benzil)-1 H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozid; 2-[3-(4-Metoksi-benzil)-1 -metil-1 H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozid; 2-[3-(4-Etil-benzil)-1-izopropil-1H-indol-4-iloksi]-p-D-glukopiranozid; 2-[3-Metil-2-tienil(-1 H-indol-4-iloksi)-B-D-glukopiranozid; 2-[3-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-1 H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozid i 2-[3-(4-Etilbenzoil)-1 H-indol-4-iloksi]-p-D-glukopiranozida i 2-[3-(4-Metoksi-fenil)-1 H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozid.

Dodatni primeri su: 2-[3-(4-Ciklopropil-benzil)-1 H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozid, 2-[3-(4-Pirazol-1 -il-benzil)-1 H-indol-4-iloksij-S-D-glukopiranozid; 2-[6-Hloro-3-(4-etil-benzil)-1H-indol-4-iloksi]-p-D-glukopiranozid; 2-[3-(4-Etil-benzil)-6-fluoro-1H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozid; 2-[3-(5-Etiltiofen-2-ilmetil)-1 H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozid; 2-[3-(5-Propil-tiofen-2-ilmetil)-1 H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozid; i 2-[3-(5-Fenil-tiofen-2-ilmetil)-1 H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozid.

Poželjnija jedinjenja uključuju: 2-{3-[2-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-1H-indol-4-iloksi}-B-D-glukopiranozid; 2-{3-[2-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-1 -metil-1 H-lndol-4-iloksi}-B-D-glukopiranozid; 2-[3-(3-Fluoro-4-metil-benzil)-1H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozid; 2-[3-(4-Metilsulfanil-benzil)-1H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozid; 243-(4-Etil-benzil)-6-metil-1H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozid; 2-[3-(4-Metil-benzil)-1 H-indol-4-iloksiJ-B-D-glukopiranozid; 2-[3-(4-Etil-benzil)-1 H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozid; 2-[3-(4-Etil-benzil)-1H-indol-4-iloksi]-6-0-metoksikarbonil-B-D-glukopiranozid; 2-[3-(4-Etil-benzil)-1H-indol-4-iloksi]-6-0-etoksikarbonil-B-D-glukopiranozid; 2-[3-(4-Propil-benzil)-1H-indol-4-iloksi]-p-D-glukopiranozid; 2-(3-(4-Tiofen-3-il-benzil)-1 H-indol-4-iloksi)-B-D-glukopiranozid; 2-[3-(4-Ciklopropil-benzil)-1 H-indol-4-iloksi]-p-D-glukopiranozid; 2-[3-(4-Pirazol-1 -il-benzil)-1 H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozid, 2-[6-Hloro-3-(4-etil-benzil)-1 H-indol-4-iloksi]-p-D-glukopiranozid; 2-[3-(4-Etil-benzil)-6-fluoro-1H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozid; 2-[3-(5-Etil-tiofen-2-ilmetil)-1 H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozid i 2-[3-(5-Fenil-tiofen-2-ilmetil)-1H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozid.

Najpoželjnija jedinjenja su 2-{3-[2-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-1 H-lndol-4-iloksi}-B-D-glukopiranozid; 2-[3-(4-Etil-benzil)-1H-indol-4-iloksi]-p-D-glukopiranozid; 2-[3-(4-Etil-benzil)-1 H-indol-4-iloksi]-6-0-etoksikarbonil-p-D-glukopiranozid; i 2-(3-(4-Tiofen-3-il-benzil)-1 H-indol-4-iloksi)-B-D-glukopiranozid.

C. Postupci sinteze

Jedinjenja ovog pronalaska se mogu dobiti po tradicionalnim postupcima organske sinteze kao i prema postupcima kombinatome ili matriks sinteze. Sledeće tri šeme i hemijski primeri 1-38 daju opšte smemice.

Jedinjenja ovog pronalaska gde R3predstavlja H, i Z je aromatski prsten mogu se dobiti kako je prikazano na šemama 1 i 3. Jedinjenja formule 1 gde je R2bilo koja grupa različita od vodonika definisana u Zahtevu 1 može se dobiti iz 4-supstituisanih 2-hidroksibenzaldehida koji su komercijalno dostupni ili se lako mogu dobiti[ Ada Chem. Scand.1999,53, 258; WO 2003043621] kako opisuju Fresneda et.al.[ Tetrahedron2001,57,2355 - 2363].

Jedinjenja formule 2 gde je P1benzil ili metil i P2je benzensulfonil mogu se dobiti jodovanjem komercijalno dostupnog 4-benziloksiindola ili 4-metoksiindola ili jedinjenja formule 1 gde je R2bilo koja grupa osim vodonika definisana u Zahtevu 1 upotrebom hlorojodida u prisustvu baze , kao što je piridin, u dihlorometanu posle čega se štiti azot u indolu sa benzensulfonil grupom.

Jedinjenja formule 3 mogu se dobiti kuplovanjem jedinjenja formule 2 sa odabranom aril ili heteroaril bornom kiselinom pod uslovima poznate Suzuki reakcije kuplovanja [Mivaura.N.; Suzuki, A.;Chem. Rev.1995, 95, 2457 - 2483]. Jedinjenja formule 3 gde je Z biaril mogu se dobiti bilo kuplovanjem komercijalno dostupne borne kiseline ili preko dve uzastopne reakcije kuplovanja. Prva reakcija kuplovanja dodaje komercijalno dostupnu 4-hlorofenilbornu kiselinu posle čega sledi dodavanje druge aril ili heteroaril borne kiseline pod uslovima Suzuki reakcije.

Sa azota u indolu jedinjenja formule 3 zaštita se može ukloniti pomoću baze, kao što je kalijum hidroksid, u etanolu na refluksu da bi se dobilo jedinjenje formule 5. Natrijumova so jedinjenja 5 se tretira sa alkil halidom da bi se dobio N-alkilovani (Ri) proizvod posle čega se hidrogenovanjem katalizovanim paladijumom pod pritiskom vodonika od 0,7-2 bar dobija jedinjenje formule 6.

Jedinjenje formule 2 takođe se može tretirati sa etilmagnezijum bromidom na 0 °C u suvom THF praćenim sa adicijom aril karboksaldehida da bi se dobio indolkarbinol. Sirovi indolkarbinol se može redukovati sa trietilsilanom i kalaj hloridom u dihlorometanu na -78 °C da bi se dobilo jedinjenje formule 9, gde n jeste 1.

Fenol zaštitne grupe jedinjenja formule 3 ili 9 mogu se ukloniti sa bortribromidom na -78 °C u hlorovanom rastvaraču kada je Pimetil, ili ako je Pibenzil, pod uslovima katalitičkog hidrogenovanja na pritiscima u granicama od 0,7 do 2,8 bar da bi se dobilo jedinjenje formule 4 ili 10.

Jedinjenja ovog pronalaska gde je n 1 ili 2 mogu se dobiti kako je prikazano u Šemama 2 i 3. Jedinjenja formule 1 gde R2jeste vodonik i R3je bilo koja grupa osim vodonika definisana u Zahtevu 1 mogu se dobiti iz 3-amino-o-krezola ili 2-metil-3-fenilmetoksi anilina [Pitzele, et.al. EP 155635, 1985] kako opisuju Dillard et, al.[ J. Med. Chem.1996, 39, 5119-5136].

Jedinjenja formule 7 gde je Pi benzil mogu se dobiti formilovanjem jedinjenja formule 1 sa fosfor oksihloridom pod poznatim uslovima reakcije. Azot iz indola sintetizovanih jedinjenja formule 7 ili komercijalno dostupnog 4-benziloksi-1H-indol-3-karboksaldehida može se zaštititi tretiranjem bilo sa di-terc-butil dikarbonatom ili N,N-dietilkarbamil hloridom da bi se dobilo jedinjenje formule 8. Ovi zaštićeni indoli se mogu tretirati sa ilidima pod standardnim uslovima VVittig-ove reakcije da bi se dobila E/Z mešavina jedinjenja. Redukcija alkena obezbeđuje jedinjenja formule 9, gde n jeste 2.

Jedinjenje formule 8 takođe se može tretirati sa aril magnezijum bromidom u THF da bi se dobio indolkarbinol. Sirovi indolkarbinol se može redukovati sa trietilsilanom i kalaj hloridom u dihlorometanu na -78 °C da bi se dobilo jedinjenje formule 9, gde n jeste 1.

Alternativno jedinjenja formule 1 gde su R2i Pimetil i R3je vodonik ili komercijalno dostupan 4-metoksiindol mogu se tretirati sa supstituisanim benzoil hloridima korišćenjem standardnih uslova Friedel-Craft reakcije acilovanja iza čega sledi zaštita azota u indolu sa benzensulfonil hloridom da bi se dobila jedinjenja formule 11. Dalje redukovanje sa natrijum borohidridom u prisustvu trifluorosirćetne kiseline u hlorovanom rastvaraču mogu dati jedinjenja formule 9. Jedinjenja formule11gde je Z 4-bromofenil mogu se dalje kuplovati sa supstituisanom aril ili heteroaril bornom kiselinom pod uslovima standardne Suzuki reakcije da bi se dobili biaril analozi.

Fenol zaštitne grupe jedinjenja formule 9 ili11mogu se ukloniti sa bortribromidom na -78 °C u hlorovanom rastvaraču kada je Pimetil, ili kada je Pibenzil, pod uslovima katalitičkog hidrogenovanja pri pritiscima H2u granicama od 0,7 do 2,8 bar da bi se dobila jedinjenja formule10ili 14.

Zaštita azota u indolu jedinjenja formule 9 može se ukloniti tretiranjem sa trifluorosirćetnom kiselinom u hlorovanom rastvaraču na 0 °C da bi se uklonila BOC grupa ili tretiranjem sa vodenim rastovorm baze kao što je natrijum hidroksid da bi se uklonila N,N-dietilkarbamil grupa da bi se dobila jedinjenja formule 12. Dalje alkilovanje indol azota iza koga sledi uklanjanje zaštite fenol grupe kako je ranije opisano daje jedinjenja formule 13.

Alternativno, jedinjenje formule12gde n jeste 1 i R3je bilo koja grupa osim vodonika može se dobiti direktno iz jedinjenja formule 1 i aromatskog aldehida u prisustvu trietilsilana i trifluorosirćetne kiseline u dihlorometanu na 0 °C [Appleton, J. E.,et. al., Tetrahedron Letter,1993, 34, 1529].

Jedinjenja formule 17, gde su Q i Z definisani u Zahtevu 1 i R1je vodonik, mogu se dobiti iz jedinjenja formule 15 (koje ima formulu 4 ako Q ne egzistira, ili formulu 10 kada Q predstavlja (CH2)n i n je 1 ili 2, ili formulu 14, kada Q predstavlja C=0), dobijeno u šemama 1 ili 2, putem glikozidovanja fenol grupe sa 2,3,4,6-tetra-O-acetil-a-D-glukopiranozilbromidom u pogodnom rastvaraču, kao što su acetom, acetonitril ili DMF, u baznoj sredini, kao što su kalijum karbonat ili litijum karbonat. Uklanjanje zaštite azota u indol i acetol grupama može se izvršiti u jednom koraku sa bazom kao što su kalijum hidroksid ili natrijum hidroksid u etanolu na refluksu da bi se dobila jedinjenja formule 18, gde P jeste H.

Jedinjenja formule 18, gde su Q i Z definisane u Zahtevu 1, P je H i Rije bilo H ili bilo koja grupa osim vodonika, mogu se dobiti iz jedinjenja formule 16 (koje ima formulu 6 kada Q ne postoji, ili formulu 13 kada je Q (CH2)ni n je 1 ili 2), dobijenog u šemama 1 i 2, glikozidovanjem fenol grupe kako je gore opisano praćenim uklanjanjem zaštite u alkoholnom rastvaraču kao što je metanol u blago baznim uslovima, kao što su kalijum karbonat ili natrijum metoksid, na sobnoj temperaturi.

Jedinjenja formule 18, gde P jeste H, mogu se tretirati sa jednim ekvivalentom alkil hloroformata ili kiselog alkil hlorida u kolidinu da bi se selektivno acilovala 6-OH grupa glukoze da bi se dobila jedinjenja formule 18, gde je P acil ili alkoksikarbonil grupa.

D. Dodatna antidijabetska sredstva

Antidijabetska sredstva koja se mogu koristiti, prema ovom pronalasku, kao drugo ili treće antidijabetsko sredstvo u farmaceutskom preparatu, formulaciji, ili kombinovanom postupku tretiranja (režimu) uključuju, ali se ne ograničavaju na ona u Tabeli 2.

E. Kombinacije

Ovaj pronalazak otkriva kombinovanu terapiju koja se sastoji u ordiniranju inhibitora reapsorpcije glukoze, kao što je SGLT inhibitor, i najmanje jednog antidijabetskog sredstva za tretiranje dijabetesa ili Sindroma X, ili sa njima povezanih simptoma ili njihovih komplikacija. Efikasnost SGLT inhibitora koja se pokazuje na brojnim modelima NIDDM potvrđuje samostalnu upotrebu ovog leka za tretiranje NIDDM kod ljudi. Pošto inhibitori reapsorpcije glukoze imaju mehanizam delovanja različit od onog kod drugih antidijabetskih sredstava, kao što su RXR modulatori, ovde opisana kombinacija može imati prednosti u smanjenju količine bilo kog od tih lekova koja je potrebna da se dostigne kombinovana terapeutska ili farmaceutska efikasnost, u poređenju sa upotrebom bilo kog pojedinačnog leka, smanjujući time jedan ili više usputnih neželjenih efekata, koji često uključuju povećanje telesne mase, edem, kardijalnu hipertrofiju, hepatohipertrofiju, hipoglikemiju, ili hepatotoksičnost, ili bilo koju njihovu kombinaciju.

Ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za tretiranje dijabetesa ili Sindroma X, ili njihovih komplikacija kod subjekta, koji postupak se sastoji u ordiniranju navedenom subjektu zajednički efikasne količine inhibitora reapsorpcije glukoze u kombinaciji sa zajednički efikasnom količinom nekog antidijabetskog sredstva. U jednom aspektu ovog pronalaska, antidijabetsko sredstvo je RXR agonist ili antagonist koji povećava insulinsku senzibilnost kod subjekta. Postupci za određivanje aktivnosti insulinske senzibilizacije nekog sredstva dobro su poznati u stanju tehnike. Npr., sredstvo za insulinsku senzibilizaciju može povećati toleranciju glukoze kod subjekta u oralnom ispitivanju tolerancije glukoze.

U posebnom slučaju, dijabetes ili Sindrom X, ili sa njima povezani simptomi ili komplikacije, biraju se između IDDM, NIDDM, IGT, i IFG.

U posebnom slučaju, inhibitor reapsorpcije glukoze, je SGLT1 i/ili SGLT2 inhibitor. Još posebnije, inhibitor reapsorpcije glukoze se bira između jedinjenja formule (III) i njihovih derivata.

Za medicinsku upotrebu, so ili soli jedinjenja formule (III) odnose se na netoksičnu "farmaceutski prihvatljivu so ili soli." Druge soli, međutim, mogu biti korisne u dobijanju jedinjenja prema ovom pronalasku ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Reprezentativne organske kiseline ili neorganske kiseline uključuju, ali se ne ograničavaju na, hlorovodoničnu, bromovodoničnu, jodovodoničnu, prehlornu, sumpornu, azotnu, fosfornu, sirćetnu, propionsku, glikolnu, mlečnu, sucinsku, maleinsku, mravlju, malonsku, vinsku, limunsku, benzoevu, bademovu, metansulfonsku, hidroksietansulfonsku, benezensulfonsku, oksalnu, pamoinsku, 2-naftalensulfonsku, p-toluensulfonsku, cikloheksansulfaminsku, salicilnu, saharinsku ili trifluorosirćetnu kiselinu. Reprezentativne bazne/katjonske soli uključuju, ali se ne ograničavaju na, benzatin, hloroprokain, holin, dietanolamin, etilenediamin, meglumin, prokain, aluminijum, kalcijum, litijum, magnezijum, kalijum, natrijum, ili cink. Jedinjenja formule (III) ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, mogu uključivati neku njihovuintramolekularnuso, ili njihov solvat ili hidrat.

F. Ordiniranje, formulacije, i doziranje

Upotreba opisanih jedinjenja, preparata, i kombinacija u tretiranju poremećaja u metabolizmu glukoze i lipida može se odrediti na osnovu postupaka koji su dobro uključujući, ali bez ograničavanja na, intravenozno, oralno, subkutano, intramuskulamo, intradermalno, i parenteralno ordiniranje. Poželjne formulacije su za oralno ordiniranje.

Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske preparate koji se sastoje od jednog ili više inhibitora reapsorpcije glukoze i jednog ili više antidijabetskih sredstava u spoju sa prihvatljivim nosačem.

Dnevna doze ovih proizvoda mogu varirati u širokim granicama od oko 1 do 1000 mg po odrasloj osobi dnevno. Za oralno ordiniranje je poželjno da se ovi preparati obezbeđuju u obliku tableta koje sadrže 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 ili 500 mg aktivnog sastojka za simptomatsko podešavanje doza pacijentu koji treba da se tretira. Ova jedinjenja se mogu ordinirati u režimu od 1 do 2 puta dnevno. Ove doze, međutim, mogu varirati u zavisnosti od zahteva pacijenta, ozbiljnosti stanja koje se tretira i jedinjenja koje se koristi. Može se koristiti bilo dnevno ordiniranje ili post-periodično doziranje. Poželjno je da ovi preparati budu u obliku pojedinačnih doza kao što su tablete, pilule, kapsule, praškovi, granule, sterilni parenteralni rastvori, ili suspenzije, odmereni aerosoli ili sprejevi tečnosti, kapi, ampule, autoinjekcioni uređaji ili supozuitorije; za oralno, parenteralno, intranazalno, sublingvalno ili rektalno ordiniranje, ili za ordiniranje putem inhalacije ili insuflacije. Alternativno, ovi preparati se mogu prezentirati u obliku pogodnom za nedeljno ili mesečno ordiniranje; npr., neka nerstvorna so aktivnog jedinjenja, kao što je dekanoat so, može se podesiti da obezbedi depo preparat za intramuskulamo injektiranje. Za dobijanje čvrstih preparata, kao što su tablete, osnosvni aktivni sastojak ili sastojci se mešaju sa farmaceutskim nosačem, npr. uobičajenim sastojcima za tabletiranje kao što su kukuruzni škrob, laktoza, saharoza, sorbitol, talk, stearinska kiselina, magnezijum stearat, dikalcijum fosfat ili gume, i drugim farmaceutskim razblaživačima, npr. vodom, da bi se dobio čvrst predformulacioni preparat koji sadrži homogenu smešu jednog ili više inhibitora reapsorpcije glukoze i jedan ili više antidijabetskih sredstava, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so. Kada se ovi predformulacioni preparati navode kao homogeni, misli se da su aktivni sastojak ili sastojci dispergovani podjednako po celokupnom preparatu tako da preparat može lako da se podeli na jednako efikasne dozirne oblike kao što su tablete, pilule i kapsule. Ovaj čvrst predformulacioni preparat se zatim podeli na jedinične dozirne oblike gore opisanog tipa koji sadrže od 0,1 do oko 500 mg aktivnog sastojka ili sastojaka ovog pronalaska. Tablete ili pilule novih preparata mogu bii presvučene ili drugačije komponovane tako da obezbede prednost produženog delovanja. Npr., tableta ili pilula se može sastojati od unutrašnje komponente doze i spoljne komponente doze, pri čemu je ova poslednja u obliku obloge oko prethodne. Ove dve komponente se mogu razdvojiti enteričnim slojem koji služi da se odupre razlaganju u želudcu tako da se unutrašnjoj komponenti omogućuje da prođe neozleđena u duodenum ili da ima zadržano oslobađanje. Različiti materijali se mogu upotrebiti za takve enterične slojeve ili prevlake, kao što su materijali koji uključuju jedan broj polimernih kiselina sa takvim materijalima kao što su šelak, acetil alkohol ili acetatna celuloza.

Tečni oblici, u koje se mogu ugraditi novi preparati ovog pronalaska formulisani za ordiniranje oralno, ili putem injektiranja, uključuju vodene rastvore, pogodno aromatizirane sirupe, vodene ili uljne suspenzije, ili aromatizirane emulzije sa jestivim uljima kao što su ulje semena pamuka, ulje sušama, ulje kokosovog oraha ili kikirikija, kao i eliksire i slične farmaceutske nosače. Pogodna sredstva za dispergovanje ili suspendovanje za vodene suspenzije sintetske ili prirodne gume kao što su tragakant, akacija, alginat, dekstran, natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, polivinilpirolidon ili želatin. Ovi tečni oblici u pogodno aromatiziranim sredstvima za suspendovanje ili dispergovanje takođe mogu uključivati sintetičke ili prirodne gume, npr. tragakant, akaciju, metilcelulozu i si. Za parenteralno ordiniranje su poželjne sterilne suspenzije i rastvori. Izotonični preparati, koji u opštem slučaju sadrže pogodne prezervative, koriste se kada je poželjno intravenozno ordiniranje.

Prednost je što kombinacije jednog ili više inhibitora reapsorpcije glukoze ovog pronalaska mogu da se ordiniraju, samostalno ili u kombinaciji sa jednim ili više antidijabetskih sredstava, u samo jednoj dnevnoj dozi, ili se ukupna dnevna doza može ordinirati podeljena u doze za dva, tri ili četiri doziranja dnevno. Štaviše, jedan ili više inhibitora reapsorpcije glukoze i/ili jedan ili više antidijabetskih sredstava prema ovom pronalasku mogu se ordinirati u intranazalnom obliku putem topikalne upotrebe pogodnih intranazalnih nosača, ili putem transdermalnih flastera za kožu koji su poznati osobama uobičajeno verziranim u stanje tehnike. Da bi se ordiniranje vršilo transdermalnim sistemom dostave, doziranje će biti, naravno, pre kontinualno nego prekidno tokom celokupnog režima doziranja.

Npr., za oralno ordiniranje u obliku tablete ili kapsule, aktivna komponenta leka se može kombinovati sa nekim oralnim netoksičnim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačem kao što su etanol, glicerol, voda i si. Štaviše, kada se želi ili je potrebno, u smešu se mogu ugraditi pogodna veziva, lubrikanti, sredstva za dezintegraciju i sredstva za bojenje. Pogodna veziva su, bez ograničenja, škrob, želatin, prirodni šećeri kao što su glukoza ili betalaktoza, zaslađivači na bazi kukuruza, prirodne ili sintetske gume kao što su akacija, tragakant ili natrijum oleat, natrijum stearat, magnezijum stearat, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid i si. Dezintegratori uključuju, bez ograničenja, škrob, metil celulozu, agar, bentonit, ksantan gumu i si.

Kada je ovaj pronalazak usmeren na ordiniranje kombinacije, ova jedinjenja se mogu ko-ordinirati simultano, sekvencijalno ili u jednom farmaceutskom preparatu. Kada se jedinjenja ordiniraju odvojeno, broj doza svakog jedinjenja koje se doziraju dnevno ne mora obavezno da bude isti, npr. kada jedno jedinjenje ima trajnije dejstvo, i stoga će će se ordinirati manje često.

Optimalne doze koje će se ordinirati osobe verzirane u stanje tehnike mogu lako odrediti, i variraće zavisno od upotrebljenog jedinjenja, jačine preparata, načina ordiniranja, i napredovanja bolesnog stanja. Pored toga, faktori povezani sa određenim pacijentom koji se tretira, uključujući starost pacijenta, telesnu masu, dijetu i vreme ordiniranja, rezultiraće potrebom da se doza podesi.

Nova jedinjenja ovog pronalaska se takođe mogu ordinirati u obliku lipozoma sistema dostave, kao što su male unilamelarne vezikule, velike unilamelarne vezikule, i multilamelarne vezikule. Lipozomi se mogu formirati od različitih lipida, uključujući, ali bez ograničavanja, amfipatske lipide kao što su fosfatidilholini, sfingomijelini, fosfatidiletanolamini, fosfatidilholini, kardiolipini, fosfatidilserini, fosfatidilgliceroli, fosfatidne kiseline, fosfatidilinozitoli, diacil trimetilamonijum propani, diacil dimetilamonijum propani, i stearilamin, neutralni lipidi kao što su triglceridi i njihove kombinacije. Oni mogu bilo sadržati holesterol ili biti bez holesterola.

Iz formule (I) i drugih opisanih formula evidentno je da neka jedinjenja u preparatima ovog pronalaska mogu imati jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika u svojoj strukturi. Namera je ovog pronalaska da u svoj obuhvat uključi stereohemijski čiste oblike izomera ovih jedinjenja kao i njihove racemate. Stereohemijski čisti oblici izomera se mogu dobiti primenom principa poznatih u stanju tehnike.

Diastereoizomeri se mogu razdvojiti postupcima fizičkog razdvajanja kao što su frakciona kristalizacija i tehnika hromatografije, a enantiomeri se mogu razdvojiti jedan od drugog selektivnom kristalizacijom diastereomernih soli sa optički aktivnim kiselinama ili bazama ili hiralnom hromatografijom. Čisti stereoizomeri takođe se mogu dobiti sintezom iz odgovarajućih stereohemijski čistih polaznih materijala, ili upotrebom stereospecifičnih reakcija.

Neka jedinjenja u preparatima ovog pronalaska mogu imati različite pojedinačne izomere, kao što su trans i cis, i različite alfa i beta priključke (ispod i iznad ravni crteža). Pored toga, tamo gde postupci za dobijanje jedinjenja prema ovom pronalasku vode ka dobijanju smeše stereoizomera, ovi izomeri se mogu razdvojiti uobičajenim tehnikama kao što je preparativna hromatografija. Ova jedinjenja se mogu dobijati kao pojedinačni stereoizomeri ili u racemskim oblicima kao smeša nekih mogućih stereoizomera. Oblici koji nisu racemski mogu da se dobiju bilo sintezom ili resolvacijom. Ova jedinjenja npr. mogu da se razdvoje na njihove enantiomerne komponente standardnim tehnikama, kao što je dobijanje diastereomernih parova formiranjem soli. Ova jedinjenja takođe mogu da se razdoje kovalentnim vezivanjem za pomoćni hiral, iza čega sledi hromatografsko razdvajanje i/ili kristalografsko razdvajanje i uklanjanje pomoćnog hirala. Alternativno, ova jedinjenja mogu da se razdvoje upotrebom hiralne hromatografije. Ako nije drugačije naglašeno, obim ovog pronalaska takođe obuhvata sve takve izomere ili stereoizomere same za sebe, kao i smeše cis i trans izomera, smeše diastereomera i racemske smeše enantiomera (optičkih izomera).

Terapeutski efekti inhibitora reapsorpcije glukoze koji se ordiniraju u kombinaciji sa antidijabetskim sredstvom u tretiranju dijabetesa, Sindroma X, ili sa njima povezanih simptoma i komplikacija mogu se pokazati postupcima poznatim u stanju tehike. Sledeći primeri kombinovanog tretiranja sa SGLT inhibitorima i antidijabetskim sredstvima namenjeni su ilustrovanju ovog pronalaska, ali ne da ga ograniče.

G. Primeri hemijske sinteze

Jedan aspekt ovog pronalaska obuhvata jedinjenja formule (I) kako je dole opisano u sažetku, opisu i priloženim patentnim zahtevima. Ova prikazana jedinjenja mogu se dobiti tradicionalnim postupcima organske hemijske sinteze ili prema matrici ili kombinovanim hemijskim postupcima. Šeme i primeri koji su dati dole daju opšte smernice.

<1>HNMR spektar je meren na Brucker AC-300 (300 MHz) spektometru upotrebom tetrametilsilana (TMS) kao internog standarda.

Primer 1

2-{3-[2-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-1H-indol-4-iloksi} B-D-glukopiranozid

A. Dietil amid 4-Benziloksi-3-formil-indol-14<arboksilne kiseline.

U suspenziju natrijum hidrida (1,52 g, 38 mmol) u bezvodnom THF (48 mL) ukapavanjem se dodaje 4-benziloksi-1H-indol-3-karbaldehid (7,93 g, 32 mmol) u bezvodnom THF (80 mL) na 0°C. Nakon mešanja na 0°C tokom 15 min, ukapavanjem se u reakcionu smešu dodaje N,N-dietilkarbamil hlorid (4,76 mL, 38 mmol). Smeša se zagreva do sobne temperature i meša preko noći. Reakcija se zatim umiri sa vodom i ekstrahuje sa etilacetatom. Organske materije se operu sa zasićenim rastvorom soli, osuše preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentruju u vakuumu. Ostatak se kristalizuje iz etar/heksana da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (8,93 g, 80%) u obliku bele čvrste materije.

B. Dietil amid 4-Benziloksi-3-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-vinilindol-14<arboksilne kiseline: U rastvor [(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)metil]trifenilfosfonijum bromida (10 g, 21,05 mmol) (dobijenog prema: Harrovvven, D. C. et al uTetrahedron,2001, 57, 4447-4454) u THF (200 mL) na -78°C dodaje se LDA (10,6 mL, 21,05 mmol) i dobijena reakciona smeša se ostavlja da se meša na -78°C tokom 1 h. Nakon toga se dodaje aldehid, dobijen u prethodnom koraku (2,5 g, 7,14 mmol), i dobijena reakciona smeša se ostavlja da se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša se sipa preko 0.2 M HCI i ekstrahuje sa etilacetatom. Kombinovani ekstrakti etilacetata se operu sa zasićenim rastvorom soli, osuše preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentruju u vakuumu. Hromatografijom (SiO"2, 0-25% Etil Acetat-Heksani eluent) dobija se željeno jedinjenje u kvantitativnom prinosu. C. Dietil amid 3-[2-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-4-hidroksi-indol-1-karboksilne kiseline: U rastvor vinil uree dobijene u koraku B (400 mg, 0,86 mmol) u EtOAc (10 mL) i EtOH (10 mL) na sobnoj temperaturi dodaje se 10% Pd/C (80 mg) i dobijena reakciona smeša se ostavi da se meša u Parr Shaker-u pod pritiskom azota od 0,7 bar tokom 5 h. Reakciona smeša se nakon uklanjanja iz Parr Shaker-a filtrira kroz Celite jastuče i filtrat se koncentruje u vakuumu. Hromatografijom (S1O2, 0-25% Etil Acetat-Heksani eluent) se dobija 1,1 g željenog jedinjenja (1,62 g teoretski, 68% prinos). D. 2-{3-[2-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-1H-indol-4-iloksi}-2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glukopiranozid: U rastvor uree dobijene u koraku C (1 g, 2,65 mmol) u acetonu (8 mL) na sobnoj temperaturi dodaje se kalijum karbonat (1,82 g, 13,2 mmol) i zatim 2,3,4,6-tetra-O-acetil-a-D-glukopiranozil bromid (1,17 g, 5,27 mmol) i dobijena reakciona smeša se ostavlja da se meša na sobnoj temperaturi tokom 72 h. Reakciona smeša se filtrira kroz Celite i filtrat se opere sa etilacetatom. Kombinovani organski slojevi se koncentruju u vakuumu. Hromatografijom (Si02, 0-20% Etil Acetat-Heksani eluent) se dobija 0,54 g željenog jedinjenja (1,87 g teoretski, 29% prinos).

E. 2-{3-[2-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-1H-indol-4-iloksi} B-D-glukopiranozid: U rastvor acetil indola dobijenog u koraku D (530 mg, 0,75 mmol) u etanol (50 mL) dodaje se 25 % NaOH (16 mL) i dobijena reakciona smeša se ostavlja da se meša na refluksu tokom 3 h. Reakciona smeša se razblaži sa vodom (200 mL) i pH se podesi na 11 dodavanjem 1 M HCI. Reakciona smeša se zatim koncentruje u vakuumu da bi se uklonio etanol. Vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani etil acetat ekstrakti se operu sa zasićenim rastvorom soli, osuše preko bezvodnog magnezijum sulfata i koncentruju u vakuumu. Hromatografijom (Si02, 0-10% MeOH-CH2CI2eluent) dobija se 290 mg željenog jedinjenja u obliku bele čvrste materije (330 mg teoretski prinos, 88% prinos).<1>HNMR (300MHz, CD3OD) 5 7,1 (s, 1H), 7-6,85 (m, 3H), 6,77 (s, 1H), 6,75-6,65 (m, 1H), 6,58 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,2 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,95-3,85 (m, 1H), 3,75-3,7 (m, 1H), 3,6-3,55 (m, 1H), 3,5-3,4 (m, 3H), 3,15 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,1-2,9 (m, 4H), 2,9-2,8 (m, 1H ). MS:m/z (MH+) 442.

Primer 2

2-{3-[2-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-1H-indol-4-iloksi}-6-0-acetil B-D-glukopiranozid

Naslovljeno jedinjenje je izolovano kao nus proizvod u primeru 1, deo E.<1>HNMR (300MHz, CD3OD) 5 7,1-7,05 (m, 1H), 7,0-6,9 (m, 3H), 6,76 (s, 1H), 6,7-6,65 (m, 1H), 6,58 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,46 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,45-4,35 (m, 1H), 4,25-4,2 (m, 1H), 3,7-3,6 (m, 2H), 3,55-3,4 (m, 2H), 3,3-3,2 (m, 1H),3,1 (t, J = 8Hz,2H), 3,1-2,8 (m,3H), 1,92 (s,3H), MS: m/z (MH<+>) 484.

Primer 3

2-(3-[2-(2,3-Dihidro-behzofuran-5-il)-etil]-1-metil-1H-indol-4-iloksi} B-glukopiranozid

A. 4-Benziloksi-1-metil-1H-indol-3-karbaldehid: U rastvor komercijalno dostupnog 4-benziloksi-1H-indol-3-karbaldehida (1 g, 3,98 mmol) u DMF (15 mL) na 0°C dodaje se NaH (262 mg, 8,75 mmol, 80% disperzija u ulju) i zatim metil jodid (0,25 mL, 3,98 mmol) i dobijena reakciona smeša se ostavlja da se meša na sobnoj temperaturi tokom 6 h. Reakciona smeša se sipa preko vode i ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti etil acetata se operu sa zasićenim rastvorom soli, osuše preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentruju u vakuumu da bi se dobilo željeno jedinjenje u kvantitativnom prinosu.

B. 2-(3-[2-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-1-metil-1 H-indol-4-iloksi} B-D-glukopiranozid: Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 4-benziloksi-1-metil-1H-indol-3-karbaldehida (dobijanje opisano u delu A) i [(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)metil]trifenilfosfonijum bromida istim postupcima kako je opisano u koracima B do E u Primeru 1. 1HNMR (300MHz, CDCI3) 5 7,1-7,0 (m, 1H), 6,95-6,8 (m, 3H), 6,7-6,6 (m, 1H), 6,55-6,5 (m, 1H), 4,95 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,3-4,3 (m, 1H), 4,0-3,9 (m, 1H), 3,8-3,65 (m, 2H), 3,6 (s, 3H), 3,6-5 (m, 2H), 3,45-3,4 (m, 1H), 3,15-3,0 (m, 3H), 2,95-2,85 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, 1H), MS: m/z (MH<+>) 456.

Primer 4

2-[3-(2-Benzo[1,3]dioksol-5-il-etil)-1 H-indol-4-iloksi] B-D-glukopiranozid

Naslovljeno jedinjenje se dobija iz dietil amida 4-benziloksi-3-formil-indol-1-karboksilne kiseline dobijenog u koraku A Primer 1 i 5-piperonilmetil trifenilfosfonijum bromida dobijenog istim postupkom kako je opisano u Primeru 1.<1>HNMR (300MHz, CD3COCD3) 5 9,88 (brs, 1H), 7,05-6,9 (m, 3H), 6,8 (s, 1H), 6,75-6,65 (m, 3H), 5,9 (s, 2H), 5,2 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,4 (br s, 2H), 3,95-3,85 (m, 1H), 3,8-3,5 (m, 6H), 3,3-3,2 (m, 1H), 3,15-2,85 (m, 6H), MS: m/z (MH<+>) 444.

Primer 5

2-{3-[2-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etil]-1H-indol-4-iloksi}-B-D-glukopiranozid

Naslovljeno jedinjenje se dobija iz dietil amida 4-benziloksi-3-formil-indol-1-karboksilne kiseline i 2,3-dihidro-benzo[1,4]diokso-6-meil trifenilfosfonijum bromida istim postupkom kako je opisano u Primeru 1.<1>HNMR (300MHz, CD3COCD3) 5 9,89 (brs, 1H), 7,05-6,95 (m, 3H), 6,8-6,65 (m, 4H), 5,2 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,4-4,25 (m, 2H), 4,2 (s, 4H), 3,95-3,85 (m, 1H), 3,75-3,55 (m, 6H), 3,3-3,2 (m, 1H), 3,15-2,8 (m, 5H), MS: m/z(M<+>)457.

Primer 6

2-[3-(2-Naftalen-2-il-etil)-1H-indol-4-iloksi]-p-D-glukopiranozid

Naslovljeno jedinjenje se dobija iz dietil amida 4-benziloksi-3-formil-indol-1-karboksilne kiseline i 2-naftilmetiltrifenilfosfonijum hlorida istim postupkom kako je opisano u Primeru 1.<1>HNMR (300MHz, CD3COCD3) 5 9,89 (brs, 1H), 7,9-7,75 (m, 4H), 7,55-7,35 (m, 3H), 7,1-6,9 (m, 3H), 6,74 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,5-4,4 (m, 2H), 3,95-3,85 (m, 1H), 3,8-3,55 (m, 6H), 3,45-3,35 (m, 1H), 3,25-3,1 (m, 5H), MS: m/z (M<+>+Na) 472.

Primer 7

2-{3-[2-(4-Metoksi-fenil)-etil]-1H-indol-4-iloksi}-6-D-glukopiranozici

Naslovljeno jedinjenje se dobija iz dietil amida 4-benziloksi-3-formil-indol-1-karboksilne kiseline i 4-metoksibenzil trifenifosfonijum hlorida istim postupkom kako je opisano u Primeru 1.<1>HNMR (300MHz, CD3COCD3) 5 9,87 (br s, 1H), 7,20 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,05-6,9 (m, 3H), 6,8 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,7 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,2 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,5-4,3 (m, 2H), 3,95-3,85 (m, 1H), 3,75 (8, 3H), 3,7-3,5 (m, 6H), 3,3-3,2 (m, 1H), 3,15-2,85 (m, 5H), MS: m/z (M+) 429.

Primer 8

2-{3-[2-(4-Etoksi-fenil)-etil]-1H-indol-4-iloksi}-p-D-glukopiranozid

Naslovljeno jedinjenje se dobija iz dietil amida 4-benziloksi-3-formil-indol-1-karboksilne kiseline i 4-etoksibenzil trifenifosfonijum hlorida istim postupkom kako je opisano u Primeru 1.<1>HNMR (300MHz, CD3COCD3) 5 9,8 (br s, 1H), 7,2 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,05-6,95 (m, 3H), 6,8 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,7 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,0 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,95-3,85 (m, 1H), 3,75-3,5 (m, 6H), 3,35-3,25 (m, 1H), 3,15-2,9 (m, 5H), 1,35 (t, J = 7 Hz, 3H), MS: m/z (M<+>+Na) 466.

Primer 9

2-{3-[2-(4-Etil-fenil)-etil]-1H-indol-4-iloksi}-B-D-glukopiranozid

Naslovljeno jedinjenje se dobija iz dietil amida 4-benziloksi-3-formil-indol-1-karboksilne kiseline i (4-etilbenzil)trifenilfosfonijum hlorida istim postupkom kako je opisano u Primeru 1.<1>HNMR (300MHz, CD3COCD3) 5 9,8 (br s, 1H), 7,2 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,1 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,05-6,8 (m, 3H), 6,7 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,2 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,5-4,3 (m, 2H), 3,95-3,85 (m, 1H), 3,8-3,5 (m, 6H), 3,35-3,25 (m, 1H), 3,15-2,9 (m, 5H), 2,6 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,2 (t, J = 7 Hz, 3H), MS: m/z (MH<+>) 428.

Primer 10

2-{3-[2-(4-Metoksi-fenil)-etil]-6-metil-1H-indol-4-iloksi}-p-D-glukopiranozid

A. 2-Benziloksi-4-metilbenzaldehid: U rastvor komercijalno dostupnog 2-hidroksi-4-metilbenzaldehida (20 g, 147,05 mmol) u DMF (200 mL) na 0°C dodaje se natrijum hidrid (6,47 g, 161,76 mmol, 60% uljna disperzija) i zatim se ukapavanjem dodaje benzil bromid (19,3 mL, 161,76 mmol). Nakon završetka dodavanja benzil bromida, ledeno kupatilo se uklanja i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Reakciona smeša se sipa preko vode i ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti etil acetata se osuše preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentruju u vakuumu. Hromatografijom (Si02, 2 - 5% EtOAc-Heksani eluent) dobija se 29,58 g željenog proizvoda u obliku bele čvrste materije (33,24 g teoretski, 89% prinos).

B. Etil etar 2-Azido-3-(2-benziloksi-4-metifenil)-akrilne kiseline: U rastvor natrijum etoksida (46 mL, 3,1 M u etanolu) u etanolu (50 mL) na -15°C ukapavanjem se dodaje rastvor aldehida dobijenog u prethodnom koraku (4 g, 17,7 mmol) i etil azidoacetata (23 mL, 53,09 mmol, 2,3 M rastvor u dihlorometanu) i dobijena reakciona smeša se ostavlja da se meša na 15°C tokom 72 h. Reakciona smeša se sipa preko zasićenog rastvora natrijum bikarbonata i ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti etil acetata se osuše preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentruju u vakuumu. Sirov proizvod (4,15 g) se koristi kakav je bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku redosleda sinteze. C. Etil estar 4-Benziloksi-6-metil-1 H-indol-2-karboksilne kiseline: Rastvor azido jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku (4,15 g) u toluenu (60 mL) se drži na refluksu tokom 18 h. Reakciona smeša se koncentruje u vakuumu. Hromatografijom (SiG*2, 5-10% EtOAC-Heksani eluent) dobija se 2,52 g željenog jedinjenja u obliku žute čvrste materije (5,47 g, 46% prinos u dva koraka). D. 4-Benziloksi-6-metil-1H-indol-2-karboksilna kiselina: U rastvor estra dobijenog u prethodnom koraku (500 mg, 1,62 mmol) u tetrahidrofuranu (4 mL) na sobnoj temperaturi dodaje se litijum hidroksid (240 mg, 10 mmol) i zatim voda (2 mL) i metanol (2 mL) i dobijena reakciona smeša se ostavlja da se meša na sobnoj temperaturi tokom 72 h. Reakciona smeša se sipa preko 15% liminske kiseline i ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti etil acetata se osuše preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentruju u vakuumu da bi se dobilo 437 mg željenog proizvoda u obliku beličaste čvrste materije (455 mg teoretski, 96% prinos).

E. 4-Benziloksi-6-metil-1H-indol: U rastvor kiseline dobijene u prethodnom koraku (150 mg, 0,53 mmol) u hinolinu (2 mL) na sobnoj temperaturi dodaje se bakar u prahu (10 mg, 0,16 mmol) i dobijena reakciona smeša se ostavlja da se meša na 235°C tokom 900 sekundi u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smeša se sipa preko 1 M HCI i ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti etil acetata se osuše preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentruju u vakuumu. Hromatografijom (Si02, 10 do 20% Etil Acetat-Heksani eluent) dobija se 617 mg

željenog proizvoda u obliku tamnog ulja (759 mg teoretski, 81% prinos).

F. 4-Benziloksi-6-metil-1H-indol-3-karbaldehid: U rastvor POCI3(1 mL) u DMF (4 mL) na 0°C dodaje se indol dobijen u prethodnom koraku (617 mg, 02,59 mmol) u THF (6 mL) i dobijena reakciona smeša se ostavlja da se meša uz zagrevanje do sobne temperature tokom 3 h. Reakciona smeša se sipa preko zasićenog rastvora natrijum bikarbonata i ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti etil acetata se osuše preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentruju u vakuumu. Hromatografijom (Si02, 40 % Etil Acetat-Heksani eluent) dobija se 220 mg željenog jedinjenja u obliku svetio žute čvrste materije (686 mg teoretski, 32% prinos).

G. Dietil amid 4-Benziloksi-3-formil-6-metil-indol-1-karboksilne kiseline: U rastvor aldehida dobijenog u prethodnom koraku (240 mg, 0,91 mmol) u tetrahidrofuranu (6 mL) na sobnoj temperaturi dodaje se natrijum hidrid (54 mg, 1,35 mmol, 60% disperzija u ulju) i dobijena reakciona smeša se ostavi da se meša na sobnoj temperaturi tokom 0,5 h. Nakon toga se dodaje N,N-dietilkarbamil hlorid (0,17 mL, 1,35 mmol) i reakciona smeša se ostavlja da se meša na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona smeša se sipa preko vode i ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani etil ekstrakti se osuše preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentruju u vakuumu. Hromatografijom (Si02, 30% EtOAc-Heksani eluent) dobija se 290 mg željenog proizvoda u obliku svetio žute čvrste materije (331 mg teoretski, 88% prinos).

H. 2-{3-[2-(4-Metoksi-fenil)-etil]-6-metil-1H-indol-4-iloksi}-p-D-glukopiranozid: Naslovljeno jedinjenje se dobija iz dietil amida 4-benziloksi-3-formil-6-metil-indol-1-karboksilne kiseline i 4-metoksibenzil trifenifosfonijum hlorida istim postupkom kako je opisano u Primeru 1.<1>HNMR (300MHz, CD3COCD3) 5 9,7 (br s, 1H), 7,19 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,9-6,75 (m, 4H), 6,56 (s, 1H), 5,21 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,4-4,25 (m, 2H), 3,95-3,85 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,7-3,5 (m, 5H), 3,3-3,2 (m, 1H), 3,15-2,8 (m, 4H), 2,8 (s, 3H), MS: m/z (MH<+>) 444.

Primer 11

2-[3-(4-Etil-benzil)-1H-indol-4-iloksi]-p-D-glukopiranozid

A. dietil amid 4-Benziloksi-3-(4-etil-benzil)-indol-14<arboksilne kiseline: U rastvor dietil amida 4-benziloksi-3-formil-indol-14<arboksilne kiseline, dobijenog u koraku A Primer 1 (1,0 g, 2,8 mmol) u 6 mL bezvodnog THF ukapavanjem se dodaje 0,5 M rastvor 4-etilfenilmagnezijum bromida u bezvodnom THF (6,2 mL, 3,1 mmol) na 0°C. Reakciona smeša se ostavlja da se dalje meša na 0°C tokom 30 min, umiri sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski ekstrakti se osuše preko natrijum sulfata i koncentruju u vakuumu. Sirovi proizvod se direktno koristi u sledećem koraku. U rastvor sirovog indolkarbinola u 6 mL dihlorometana dodaje se trietilsilan (0,46 g, 4,0 mmol) na -78°C, i zatim se dodaje 1,0 M rastvor kalaj hlorida u dihlorometanu (3,6 mL, 3,6 mmol). Reakciona smeša se ostavlja da se meša na -78°C tokom 20 min, umiri sa vodom i zagreva do sobne temperature. Nakon ekstrahovanja sa dihlorometanom, organski ekstrakti se osuše preko natrijum sulfata, koncentruju u vakuumu i hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa etil acetatom/heksanom (25:100) dobija se naslovljeno jedinjenje (0,91 g, prinos: 74%) u obliku bezbojnog ulja.

B. dietil amid 3-(4-Etil-benzil)-4-hidroksi-indol-14<arboksilne kiseline: Rastvor iz dela A (0,91 g, 2,1 mmol) u etanolu (10 mL) i etil acetatu (20 mL) se hidrogenuje prego 10% Pd-C (0,18 g) u atmosferi H2(1 bar) tokom 7 h. Katalizator se uklanja filtriranjem i filtrat se koncentruje u vakuumu. Sirov proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa metanol/hloroformom (4:100) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0,42 g, 57%) u obliku bele čvrste materije. C. [1 -Dietilkarbamoil-3-(4-etil-benzil)-1 H-indol-4-iloksi]-2,3,4,6-tetra-0-acetil-]-B-D-glukopiranozid: U rastvor jedinjenja iz dela B (0,42 g, 1,2 mmol) u acetonu (2.4 mL) dodaje se kalijum karbonat (0,79 g, 6 mmol), i zatim 2,3,4,6-tetra-O-acetil-a-D-glukopiranozil bromid (1,08 g, 2,6 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Zatim se čvrste materije odvoje filtriranjem i operu sa etil acetatom. Organski ekstrakti se operu sa vodom i zasićenim rastvorom soli, osuše preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentruju u vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa etil acetatom/heksanom (50:50) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0,37 g, 45%). D. 2-[3-(4-Etil-benzil)-1H-indol-4-iloksi]-(3-D-glukopiranozid: Jedinjenje iz dela C (0,37 g, 0,5 mmol) se rastvori u etanolu (30 mL) i 25% vodenom rastvoru natrijum hidroksida (10 mL) i dobijeni rastvor se dovodi do refluksa tokom 3 h. Nakon hlađenja do sobne temperature smeša se razblaži sa vodom (20 mL), koncentruje u vakuumu da bi se uklonio preostali etanol, i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski ekstrakti se operu sa vodom i zasićenim rastvorom soli, osuše preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentruju u vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa metanolom/hloroformom (10:100) da bi se dobio finalni proizvod (0,16 g, 76%) u obliku beličaste čvrste materije.<1>HNMR (300MHz, CD3OD) 5 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 7,86 Hz, 2H), 7,01-6,97 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,66 (d, J = 2,21 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 7,39 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 2,03, 11,93 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 5,42, 12,2 Hz, 1H), 3,50-3,41 (m, 4H), 2,59 (q, J = 7,41 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,54 Hz, 3H), MS: m/z(MH<+>)414.

Primer 12

2-[3-(4-Etil-benzil)-1 H-indol-4-iloksi]-6-0-metoksikarbonil-p-D-glukopiranozid

A 1,0 M rastvor metil hloroformata u dihlorometanu (0,24 mL, 0,24 mmol) ukapavanjem se dodaje u rastvor 2-[3-(4-etil-benzil)-1 H-indol-4-iloksi]-(3-D-giukopiranozida (Primer 11, 0,093 g, 0,22 mmol) u 2,4,6-kollidinu (1 mL) na -30°C. Smeša se zagreva do sobne temperature tokom perioda od 2 h, i meša na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija se umiri dodavanjem vode i smeša se razblaži sa dietil etrom. pH vodenog sloja se podesi na pH 7 dodavanjem ohlađene 1M HCI, i smeša se ekstrahuje sa dietil etrom. Organski ekstrakti se operu sa zasićenim rastvorom soli, osuše preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentruju u vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa metanolom/hloroformom (8:100) da bi se dobio finalni proizvod (0,052 g, 50%) u obliku beličaste čvrste materije.<1>HNMR (300MHz, CD3OD) 5 7,18 (d, J = 8,15 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,05 Hz, 2H), 7,02-6,93 (m, 2H), 6,64-6,61 (m, 2H), 5,04 (d, J = 7,35 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 2,21, 11,7 Hz, 1H), 4,35-4,27 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,66-3,61 (m, 1H), 3,49-3,40 (m, 2H), 3,38-3,36 (m, 1H), 2,59 (q, J = 7,76 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,66 Hz, 3H), MS: m/z (MH<+>) 472.

Primer 13

2-[3-(4-Etil-benzil)-1H-indol-4-iloksi]-6-0-etoksikarbonil-6-D-glukopiranozid

Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-[3-(4-etil-benzil)-1 H-indol-4-iloksi]-(3-D-glukopiranozida (Primer 11) i etil hloroformata istim postupkom kako je opisano u Primeru 12.<1>HNMR (300MHz, CD3OD) 5 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,01-6,93 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,04 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 4,43 (dd, J = 2,1, 11,7 Hz, 1H), 4,32-4,27 (m, 3H), 4,14-4,06 (m, 2H), 3,66-3,61 (m, 1H), 3,49-3,42 (m, 2H), 3,40-3,36 (m, 1H), 2,59 (q, J = 7,76 Hz, 2H), 1,26-1,18 (m, 6H), MS: m/z (MH<+>)486.

Primer 14

2-[3-(4-Etil-benzil)-1H-indol-4-iloksi]-6-0-heksanoil-(3-D-glukopiranozid

Rastvor heksanoil hlorida (0,072 mg, 0,53 mmol) u dihlorometanu (0,05 mL) dodaje se ukapavanjem u rastvor 2-[3-(4-etil-benzil)-1H-indol-4-iloksi]-(3-D-glukopiranozida (Primer 11, 0,22 g, 0,53 mmol) u 2,4,6-koilidinu (2 mL) na -30°C. Smeša se meša na ispod 0°C tokom 30 min. Reakcija se umiri dodavanjem vode i smeša se razblaži sa dietil etrom. pH vodenog sloja se podesi na pH 7 dodavanjem ohlađene 1 M HCI i smeša se ekstrahuje sa dietil etrom. Organski ekstrakti se operu sa zasićenim rastvorom soli, osuše preko bezvodnog natrijum suifata i koncentruju u vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa metanol/hloroformom (8:100) da bi se dobio finalni proizvod (0,207 g, 76%) u obliku beličaste čvrste materije.<1>HNMR (300MHz, CD3OD) 5 7,17 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,12 Hz, 2H), 7,02-6,93 (m, 2H), 6,64-6,61 (m, 2H), 5,03 (d, J = 7,31 Hz, 1H), 4,41-4,38 (m, 1H), 4,29-4,20 (m, 3H), 3,65-3,59 (m, 1H), 3,49-3,43 (m, 2H), 3,38-3,36 (m, 1H), 2,59 (q, J = 7,42 Hz, 2H), 2,28 (t, J = 7,22 Hz, 2H), 1,57-1,52 (m, 2H), 1,27-1,18 (m, 7H), 0,85 (t, J = 6,85 Hz, 3H), MS:m/z(MH<*>)512.

Primer 15

2-[3-(4-Metil-benzil)-1H-indol-4-iloksi]-|3-D-glukopiranozid

Naslovljeno jedinjenje se dobija iz dietil amida 4-benziloksi-3-formil-indol-1-karboksilne kiseline i 4-metilfenilmagnezijum bromida istim postupkom kako je opisano u Primeru 11.<1>HNMR (300MHz, CD3OD) 5 7,15 (d, J = 7,86 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,99-6,96 (m, 2H), 6,68-6,65 (m, 2H), 5,07 (d, J = 7,22 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 1,79, 11,89 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 5,44, 12,1 Hz, 1H), 3,48-3,35 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), MS: m/z (MH<+>) 400.

Primer 16

2-[3-(3-Fluoro-4-metil-benzil)-1H-indol-4-iloksi]-p-D-glukopiranozid

Naslovljeno jedinjenje se dobija iz dietil amida 4-benziloksi-3-formil-indol-1-karboksilne kiseline i 3-fluoro-4-metilfenilmagnezijum bromida istim postupkom kako je opisano u Primeru 11.<1>HNMR (300MHz, CD3COCD3) 5 10,01 (br s, 1H), 7,1-6,9 (m, 5H), 6,85-6,8 (m, 1H), 6,7 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,2 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,6-4,55 (m, 1H), 4,3 (dd, J = 15Hz, 51 Hz, 2H), 3,95-3,85 (m, 1H), 3,8-3,7 (m, 1H), 3,6-3,5 (m, 4H), MS: m/z (M<+>+Na) 440.

Primer 17

2-[3-(4-propil-benzil)-1H-indol-4-iloksi]-p-D-glukopiranozid

Naslovljeno jedinjenje se dobija iz dietil amida 4-benziloksi-3-formil-indol-1-karboksilne kiseline i 4-propilfenilmagnezijum bromida istim postupkom kako je opisano u Primeru 11.<1>HNMR (300 MHz, CD3OD) 5 7,17 (d, J = 7,91 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 7,86 Hz, 2H), 7,00 - 6,94 (m, 2H), 6,68-6,65 (m, 2H), 5,08 (d, J - 6,94 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 1,83, 12,2 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 5,43, 12,1 Hz, 1H), 3,49-3,39 (m, 4H), 2,54 (t, J = 7,49 Hz, 2H), 1,66-1,58 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,31 Hz, 3H), MS: m/z (MH<+>) 428.

Primer 18

2-[3-(4-izopropil-benzil)-1H-indol-4-iloksi]-<p->D-glukopiranozid

Naslovljeno jedinjenje se dobija iz dietil amida 4-benziloksi-3-formil-indol-1-karboksilne kiseline i 4-izopropilfenilmagnezijum bromida istim postupkom kako je opisano u Primeru 11.<1>HNMR (300 MHz, CD3OD) 5 7,19 (d, J = 8,07 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,01 - 6,94 (m, 2H), 6,68-6,65 (m, 2H), 5,09 (d, J = 7,03 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 1,74, 11,8 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 5,42, 12,2 Hz, 1H), 3,49-3,37 (m, 4H), 2,89-2,80 (m, 1H), 1,22 (d, J = 7,0 Hz, 6H), MS: m/z (MH<+>) 428.

Primer 19

2-(3-Bifenil-4-ilmetil-1H-indol-4-iloksi)-3-D-glukopiranozid

Naslovljeno jedinjenje se dobija iz dietil amida 4-benziloksi-3-formil-indol-1-karboksilne kiseline i 4-bifenilmagnezijum bromida istim postupkom kako je opisano u Primeru 11.<1>HNMR (300 MHz, CD3OD) 5 7,58 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,11 Hz, 2H), 7,41 - 7,35 (m, 4H), 7,28 (t, J = 7,47 Hz, 1H), 7,02-6,69 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,68 (d, J = 5,12 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 7,49 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 2,09, 12,1 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 5,62, 12,0 Hz, 1H), 3,51 -3,36 (m, 4H), MS: m/z (MH+) 462.

Primer 20

2-[3-(2-Fluoro-bifenil-4-ilmetil)-1H-indol-4-iloksi]-p-D-glukopiranozid

Naslovljeno jedinjenje se dobija iz dietil amida 4-benziloksi-3-formil-indol-1-karboksilne kiseline i 3-fluoro-4-bifenilmagnezijum bromida istim postupkom kako je opisano u Primeru 11.<1>HNMR (300 MHz, CD3OD) 5 7,53-7,50 (m, 2H), 7,43 - 7,31 (m, 4H), 7,21 (d, J = 1,46Hz, 1H), 7,18 - 7,00 (m, 3H), 6,87 (s, 1H), 6,71 (dd, J = 2,06, 6,62 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 2,23, 12,1 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 5,66, 12,0 Hz, 1H), 3,52 -3,42 (m, 3H), 3,39 - 3,35 (m, 1H), MS: m/z (MH<+>) 480. Primer 21 2-[1-Dietilkarbamoil-3-(4-metoksi-benzil)-1H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozid

[1-Dietilkarbamoil-3-(4-metoksi-benzil)-1H-indol-4-iloksi]-2,3,4,6-tetra-0-acetil-]-B-D-glukopiranozid (0,13 g, 0,19 mmol, dobijen iz 4-benziloksi-N,N-dietilkarbamil indol 3-karboksaldehida, dobijenog u koraku A Primer 1, i 4-metoksifenil-magnezijum bromida istim postupkom kako je opisano u Primeru 11, deo A, B i C) se rastvori u

metanoiu (1 mL) i hloroformi (0,2 mL), i zatim se dodaje višak kalijum karbonata. Dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim se čvrste materije filtriraju i operu sa etil acetatom. Rastvor etil acetata se opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli, osuše preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentruju u vakuumu. Proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa methanoli/hloroformom (10:100), da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0,03 g, prinos: 31%) u obliku bele čvrste materije.<1>HNMR (300MHz, CD3OD) 5 7,26-7,20 (m, 4H), 6,92 - 6,86 (m, 3H), 6,68 (s, 1H), 5,12 (d, J = 7,11 Hz, 1H), 4,30 - 4,28 (m, 2H), 3,90 - 3,80 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,77 - 3,65 (m, 2H), 3,64-3,51 (m, 2H), 3,50 - 3,40 (m, 5H), 1,22 -1,15 (m, 6H), MS: m/z (MH<+>) 515.

Primer 22

2-[3-(4-Metoksi-benzil)-1H-indol-4-iloksi]-6-D-glukopiranozid

[1-Dietilkarbamoil-3-(4-metoksi-benzil)-1H-indol-4-iloksi]-2,3,4,6-tetra-0-acetil-]-B-D-glukopiranozid (0,16 g, 0,23 mmol, dobijen iz 4-benziloksi-N,N-dietilkarbamil indol 3-karboksaldehida dobijenog u koraku A Primer 1, i 4-metoksifenil-magnezijum bromida istim postupkom kako je opisano u Primeru 11, deo A, B i C) se rastvori u etanolu (15 mL) i 25% vodenom rastvoru natrijum hidroksida (5 mL) i dobijeni rastvor se dovede do refluksa tokom 3 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša se razblaži sa vodom (20 mL), koncentruje u vakuumu da se ukloni najveći deo metanola, i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski ekstrakti se operu sa vodom i zasićenim rastvorom soli, osuše preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentruju u vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa metanol/hloroformom (10:100) da bi se dobio finalni proizvod (0,062 g, 65%) u obliku beličaste čvrste materije.<1>HNMR (300 MHz, CD3OD) 5 7,18 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 6,98^,96 (m, 2H), 6,81 - 6,78 (m, 2H), 6,68 - 6,65 (m, 2H), 5,08 (d, J = 7,25 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 1,98,12,2 Hz, 1H),

3,75 (s, 3H), 3,71 - 3,57 (m, 2H), 3,49-3,40 (m, 3H), MS: m/z (MH<+>)416.

Primer 23

2-[3-(4-Metoksi-benzil)-1 -metil-1 H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozid

A. 4-Benziloksi-3-(4-metoksi-benzil)-1H-indol: dietil amid 4-Benziloksi-3-(4-metoksi- benzil)-indol-1-karboksilne kiseline (0,38 g, 0,86 mmol, dobijen iz dietil amida 4-benziloksi-3-formil-indol-1-karboksilne kiseline, dobijenog u koraku A Primer I, i 4-metoksifenilmagnezijum bromida istim postupkom kako je opisano u Primeru II, Part A) se rastvori u etanol (15 mL) i 25% vodeni rastvor natrijum hidroksida (5 mL) i dobijeni rastvor se dovodi do reflux tokom 3 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša se razblaži sa vodom (20 mL), koncentruje u vakuumu da se ukloni najveći deo etanola, i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski ekstrakti se operu sa vodom i zasićenim rastvorom soli, osuše preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentruju u vakuumu. Sirovi proizvod (0,25 g, 86%, žuta čvrsta materija) je čista i direktno se koristi u sledećem koraku.

B. 4-Benziloksi-3-(4-metoksi-benzil)-1-metil-1 H-indol: U suspenziju natrijum hidrida (0,029 g, 38 mmol, 60% suspenzija u ulju) u bezvodnom DMF (0,5 mL) uzkapavanjem se dodaje rastvor jedinjenja iz dela A (0,24 g, 0,69 mmol) u bezvodnom DMF (2 mL) na 0°C. Nakon mešanja na 0°C tokom 15 min, jodometan (0,11 g, 0,76 mmol) se dodaje ukapavanjem u reakcionu smešu Smeša se zagreva do sobne temperature i meša tokom 30 min. Reakcija se zatim umiri sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski ekstrakti se operu sa zasićenim rastvorom soli, osuše preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentruju u vakuumu. Sirovi proizvod (0,24 g, 99%, oranž ulje) je čist i koristi se direktno u sledećem koraku.

C. 3-(4-Metoksi-benzil)-1 -metil-1 H-indol-4-ol: Rastvor jedinjenja iz dela B (0,24 g, 0,69 mmol) u etanolu (5 mL) i etil acetatu (10 mL) se hidrogenuje preko 10% Pd-C (0,05 g) u atmosferi H2(3,45 bar) tokom 3 h. Katalizator se ukloni filtriranjem i filtrat se koncentruje u vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa metanol/hloroformom (4:100) to da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0,17 g, 92%) u obliku žute čvrste materije. D. 2-[3-(4-metoksi-benzil)-1-metil-1 H-indol-4-iloksi]-p-D-glukopiranozid: U rastvor jedinjenja iz dela C (0,17 g, 0,63 mmol) u acetone (1 mL) dodaje se kalijum karbonat (0,43 g, 3,2 mmol), i zatim 2,3,4,6-tetra-O-acetil-B-D-glukopiranozil bromida (0,51 g, 1,2 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Zatim se čvrste materije filtriraju i operu sa etil acetatom. Rastvor etil acetata se opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli, osuše preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentruju u vakuumu. Ostatak se rastvori u metanolu (2 mL) i hloroformu (0,5 mL), i zatim se dodaje višak kalijum karbonata. Dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Zatim se čvrste materije filtriraju i operu sa etil acetatom. Rastvor etil acetata se opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli, osuše preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentruju u vakuumu. Proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa metanol/hloroformom (10:100) da bi se dobio finalni proizvod (0,035 g, prinos: 9%) u obliku bele čvrste materije.<1>HNMR (300 MHz, CD3OD) 5 7,18 (d, J = 8,68 Hz, 2H), 7,07-7,02 (m, 1H), 6,96 (d, J = 7,62 Hz, 1H), 6,82-6,79 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 7,24 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,08 (d, J = 7,04 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 1,79, 12,0 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,71-3,65 (m, 4H), 3,50-3,40 (m, 4H), MS: m/z (MH<+>) 430 Primer 24 2-[3-(3-Fluoro-4-metoksi-benzil)-1H-indol-4-iloksi]-D-glukopiranozid

Naslovljeno jedinjenje se dobija iz dietil amida 4-benziloksi-3-formil-indol-1-karboksilne kiseline, dobijenog u koraku A Primer 1, i 3-fluoro-4-metoksifenilmagnezijum bromida istim postupkom kako je opisano u Primer 11.<1>HNMR (300 MHz, CD3OD) 5 7,03-6,91 (m, 5H), 6,75 (s, 1H), 6,70 - 6,67 (m, 1H), 5,08 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 2,17, 12,1Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,66 (dd, J = 5,61, 12,0 Hz, 1H), 3,48-3,34 (m, 4H), MS: m/z (MH<+>) 434.

Primer 25

2-[3-(4-Etoksi-benzil)-1H-indol-4-iloksi]-p-D-glukopiranozid

Naslovljeno jedinjenje se dobija iz dietil amida 4-benziloksi-3-formil-indol-1-karboksilne kiseline, dobijenog u koraku A Primer 1, i 4-etoksifenilmagnezijum bromida istim postupkom kako je opisano u Primeru 11.<1>HNMR (300 MHz, CD3OD) 5 7,17 (d, J = 8,68 Hz, 2H), 6,99 -6,96 (m, 2H), 6,81-6,78 (m, 2H), 6,68 (s, 2H), 6,66 (d, J = 2,33 Hz, 2H), 5,09 (d, J = 7,34 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,99 (q, J = 7,01 Hz, 2H), 3,88 (dd, J = 1,86, 11,98 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 5,26, 12,0 Hz, 1H), 3,50 - 3,40 (m, 4H), 1,36 (t, J = 7,06 Hz, 3H), MS: m/z (MH<+>) 430.

Primer 26

2-[3-(4-fenoksi-benzil)-1H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozid

Naslovljeno jedinjenje se dobija iz dietil amida 4-benziloksi-3-formil-indol-1-karboksilne kiseline, dobijenog u koraku A Primer 1, i 4-fenoksifenilmagnezijum bromida istim postupkom kako je opisano u Primeru 11.<1>HNMR (300 MHz, CD3OD) 6 7,32 - 7,25 (m, 4H), 7,06 - 6,93 (m, 5H), 6,87 (d, J = 8,68 Hz, 3H), 6,76 (s, 1H), 6,68 (dd, J = 2,13, 6,04 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 6,97 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 5,50, 12,0 Hz, 1H), 3,50 -3,37 (m, 4H), MS: m/z (MH<+>) 478.

Primer 27

2-[3-(4-Metilsulfanil-benzil)-1H-indol-4-iloksi]-(3-D-glukopiranozid

A. Dietil amid 4-hidroksi-3-(4-metilsulfanil-benzil)-indol-1-karboksilne kiseline: U rastvor dietil amida 4-benziloksi-3-(4-metilsulfanil-benzil)-indol-1-karboksilne kiseline (0,63 g, 1,38 mmol, dobijen iz dietil amida 4-benziloksi-3-formil-indol-1-karboksilne kiseline i 4-metilsulfanil-fenilmagnezijum bromida istim postupkom kako je opisano u Primeru 11, (deo A) i N, N-dimetilanilin (0,57 mL, 4,3 mmol) u dihlorometanu (3.2 mL) dodaje se AICI3u prahu (0,75 g, 5,6 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša tokom 2 h, umiri dodavanjem 1 M HCI (9.5 mL) i vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski ekstrakti se operu sa zasićenim rastvorom soli, osuše preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentruju u vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa etil acetat/heksan (25:100) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0,48 g, 96%) u obliku žutog ulja.

B. 2-Hidroksimetil-6-[3-(4-metilsulfanil-benzil)-1H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozid: Naslovljeno jedinjenje se dobija iz jedinjenja iz dela A istim postupkom kako je opisano u Primeru 11, deo C i D.<1>HNMR (300 MHz, CD3OD) 5 7,22 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,19 Hz, 2H), 6,99-6,97 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,69-6,66 (m, 1H), 5,09 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 2,17, 12,1 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 5,61, 12,0 Hz, 1H), 3,49-3,39 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), MS: m/z (MH<+>) 432.

Primer 28

2-[3-(4-Hloro-benzil)-1H-indol-4-iloksi]-(3-D-glukopiranozid

Naslovljeno jedinjenje se dobija iz dietil amida 4-benziloksi-3-formil-indol-1-karboksilne kiseline, dobijenog u koraku A Primer 1, i 4-hlorofenilmagnezijum bromida istim postupkom kako je opisano u Primeru 11.<1>HNMR (300MHz, CD3COCD3) 5 10,03 (brs, 1H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,2 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,1-6,85 (m, 3H), 6,7 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,11 (d, J 7 Hz, 1H), 4,45-4,15 (m, 5H), 3,95-3,85 (m, 1H), 3,75-3,65 (m, 1H), 3,6-3,4 (m, 5H), 2,93 (s, 1H), MS: m/z (M<+>+Na) 442.

Primer 29

2-(3-Naftalen-2-ilmetil-1H-indol-4-iloksi)-(3-D-glukopiranozid

Naslovljeno jedinjenje se dobija iz dietil amida 4-benziloksi-3-formil-indol-1-karboksilne kiseline, dobijenog u koraku A Primer 1, i 2-naftilmetilfenilmagnezijum bromida istim postupkom kako je opisano u Primeru 11.<1>HNMR (300 MHz, CD3COCD3) 5 10,01 (br s, 1H), 7,9-7,8 (m, 4H), 7,7,55-7,5 (m, 1H), 7,4-7,3 (m, 2H), 7,05-6,9 (M, 2H), 6,85 (m, 1H), 7,6 (1 H), 5,13 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 15 Hz, 40 Hz, 2H), 3,9-3,8 (m, 1H), 3,7-3,45 (m, 6H), MS: m/z (M<+>+Na) 458.

Primer 30

2-[3-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-1H-indol-4-iloksi]-(3-D-glukopiranozid

Naslovljeno jedinjenje se dobija iz dietil amida 4-benziloksi-3-formil-indol-1-karboksilne kiseline, dobijenog u koraku A Primer 1, i 2,3-dihidro-benzofuranil magnezijum bromida istim postupkom kako je opisano u Primeru 11.<*>HNMR (300MHz, CD3OD) 5 7,11 (s, 1H), 6,98 - 6,93 (m, 3H), 6,70 - 6,58 (m, 3H), 5,08 (d, J = 7,31 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 8,66 Hz, 2H), 4,28 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,90 - 3,85 (m, 1H), 3,71 - 3,65 (m, 1H), 3,49 -3,40 (m, 4H), 3,12 (m, 2H), MS: m/z (MH<+>) 428.

Primer 31

2-[3-(4-Etil-benzil)-1-izopropil-1H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozid

Naslovljeno jedinjenje se dobija iz dietil amida 4-benziloksi-3-formil-indol-1-karboksilne kiseline, dobijenog u koraku A Primer 1, i 4-etilfenilmagnezijum bromida istim postupkom kako je opisano u Primeru 23.<1>HNMR (300 MHz, CD3OD) 5 7,17 (d, J = 8,15 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,16 Hz, 2H), 7,04-7,02 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,70 - 6,67 (m, 1H), 5,07 (d, J = 7,21 Hz, 1H), 4,60-4,65 (m, 1H), 4,34 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 2,16, 12,1Hz, 1H), 3,70-3,64 (m, 1H), 3,54-3,45 (m, 3H), 2,63-2,56 (m, 2H), 2,59 (q, J = 7,52 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,54 Hz, 3H), MS: m/z (MH<+>)456.

Primer 32

2-[3-(4-Etil-benzil)-6-metil-1H-indol-4-iloksi]-6-D-glukopiranozid

Naslovljeno jedinjenje se dobija iz dietil amida 4-Benziloksi-3-formil-6-metil-indol-1-karboksilne kiseline (Primer 9, deo G) i 4-etilfenilmagnezijum bromida postupkom kako je opisano u Primeru 11.<1>HNMR (300 MHz, CD3OD) 5 9,8 (br s, 1H), 7,4 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,1 (d, J = 7 Hz, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,1-5,05 (m, 1H), 4,25 (dd, J = 5 Hz, 10Hz, 2H), 3,95-3,85 (m, 1H), 3,75-3,65 (m, 1H), 3,55-3,3 (m, 4H), 2,55 (q, J = 3 Hz, 2H), 2,33 (8, 3H), 1,20 (t, J = 3 Hz, 3H), MS: m/z (M<+>) 427.

Primer 33

2-[3-(4-Metoksi-fenil)-1H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozid

A. 4-Benziloksi-3-jodo-1H-indol: U rastvor 4-benziloksi-1 H-indola (1,0 g, 4,5 mmol) u piridinu (2,5 mL) dodaje se ukapavanjem 1,0 M rastvor jodohlororida u dihlorometanu (5 mL, 5 mmol) na 0°C. Smeša se ostavlja da se meša na 0°C tokom 15 min, i zatim se zagreva do sobne temperature i meša tokom 1 h. Smeša se sipa preko ohlađene vode, neutrališe sa 1 M HCI rastvorom i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski ekstrakti se operu sa zasićenim rastvorom soli, osuše preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentruju u vakuumu. Ostatak se kristalizuje iz etil acetata/heksana da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (1,2 g, 77%) u obliku svetio ljubičaste čvrste materije.

B. 1-Benzensulfonil-4-benziloksi-3-jodo-1H-indol: Smeša jedinjenja iz dela A (0,35 g, 1 mmol), tetrabutilamonijum bromida (0,032 g, 0,1 mmol) i benzensulfonil hlorida (0,22 g, 1,3 mmol) u 25% vodenom rastvoru natrijum hidroksida (2 mL) i benzenu (1,6 mL) se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša se umiri dodavanjem vode i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski slojevi se operu sa vodom i zasićenim rastvorom soli, osuše preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentruju u vakuumu. Sirovi proizvod (0,49 g, 98%, bele čvrste materije) je čist i koristi se direktno u sledećem koraku

C. 1-Benzensulfonil-4-benziloksi-3-(4-metoksi-fenil)-1 H-indol: Rastvor jedinjenja iz dela B (0,49 g, 1 mmol) u dimetoksietanu (25 mL) se tretira sa cezijum fluoridom (0,46 g, 3 mmol), 4-metoksifenilbornom kiselinom (0,29 g, 1,5 mmol) i, 1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferocendihloropaladijumom (II) (73 mg). Smeša se meša na 84°C preko noći, ohladi do sobne temperature, umiri sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski ekstrakti se osuše preko bezvodnog natrijum sulfata, koncentruju u vakuumu i hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa etil acetat/heksanom (30:100) se dobija naslovljeno jedinjenje (0,26 g, 55%). D. 1-Benzensulfonil-3-(4-metoksi-fenil)-1H-indol-4-oi: Rastvor jedinjenja iz dela C (0,26 g, 0,55 mmol) u etanolu (5 mL) i etil acetatu (10 mL) se hidrogenuje preko 10% Pd-C (0,05 g) u atmosferi H2(3,45 bar) tokom 6 h. Katalizator se ukloni filtriranjem i filtrat se koncentruje u vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa metanol/hloroformom (4:100) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0,14 g, 67%) u obliku žute čvrste materije.

E. 2-[3-(4-Metoksi-fenil)-1 H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozid. Naslovljeno jedinjenje se dobija iz jedinjenja iz dela D (0,14 g, 0,36 mmol) istim postupkom kako je opisano u Primeru 11, deo C i deo D. 1HNMR (300MHz, CD3OD) 5 7,63-7,60 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,10-7,07 (m, 2H), 6,96-6,93 (m, 2H), 6,83-6,80 (m, 1H), 5,07 (d, J = 7,25 Hz, 1H), 3,91-3,86 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,73-3,67 (m, 1H), 3,44-3,36 (m, 4H), MS: m/z (MH<+>) 402.

Primer 34

2-[3-Metil-2-tienil(-1 H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozid

Naslovljeno jedinjenje se dobija iz dietil amida 4-benziloksi-3-formil-indol-1-karboksilne kiseline, dobijenog u koraku A Primer 1, i 3-metil2-tienilmagnezijum bromida istim postupkom kako je opisano u Primeru 11.<1>HNMR (300MHz, CD3OD) 5 7,04 (d, J = 5,15 Hz, 1H), 7,02-6,99 (m, 2H), 6,82 (d, J - 4,98 Hz, 1H), 6,74-6,69 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,10 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 4,72 Hz, 2H), 3,90 (dd, J = 1,75, 10,35 Hz, 1H), 3,71 (dd, J = 5,15, 6,77 Hz, 1H), 3,57-3,35 (m, 5H), 2,21 (s, 3H),

MS: m/z (MH<+>) 406.

Primer 35

2-[3-(4-Piridin-3-il-benzil)-1H-indol-4-iloksi]-p-D-glukopiranozid

A. (4-Bromo-fenil)-(4-metoksi-1H-indol-3-il)-metanon: U smešu aluminijum hlorida (7g, 52,6 mmol) u dihlorometanu (400 mL) ukapavanjem kroz adicioni levak dodaje se rastvor 4-metoksiindola (4,0 g, 27,2 mmol) u dihlorometanu (40 mL). Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h i polako se dodaje rastvor 4-bromobenzoilhlorida (6 g, 27,2 mmol) u dihlorometanu (40 mL). Dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša se umiri sa MeOH i upari do suva. Ostatak se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Organski ekstrakti se operu sa zasićenim rastvorom soli, osuše preko MgS04, filtriraju i upare do suva. Izvrši se precipitacija proizvoda u obliku sirove čvrste materije sa Et20 i pokupi se filtriranjem. Čvrste materije se zatim razblaže sa MeOH i filtriraju i koncentruju i operu sa nekoliko porcija MeOH. Metanolski filtrat se upari u vakuumu i hromatografijom (EtOAc:Heksan; 1:2) se dobija naslovljeno jedinjenje (1,0 g, 12%).

B. (1 -Benzensulfonil-4-metoksi-1 H-indol-3-il)-(4-bromo-fenil)-metanon: Smeša jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku (1g, 3,0 mmol), tetrabutilamonijum bromida (0,098 g, 0,3 mmol) i 25% vodenog rastvora NaOH (16 mL) u benzenu (16 mL) se snažno meša tokom dodavanja sulfonil hlorida (0,75 g, 4,2 mmol). Dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći, razblaži sa H20 (60 mL) i opere sa EtOAc. Organski ekstrakti se operu sa zasićenim rastvorom soli, osuše preko MgS04, filtriraju i upare u vakuumu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (1,3 g, 91 %).

C. 1 -Benzensulfonil-3-(4-bromo-benzil)-4-metoksi-1 H-indol:

Natrijum borohidrid (2,3 g, 55,3 mmol) dodaje se u porcijama tokom perioda od 30 min u trifluorosirćentu kiselinu (65 mL) prethodno ohlađenu u boci na 0X. U ovu smešu se kroz adicioni levak dodaje rastvor jedinjenja dobijenog u delu B (1,3 g, 2,8 mmol) u CH2CI2(60 mL). Dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći, ohladi u ledenom kupatilu i dodaje se H20 (100 mL). Dodaje se natrijum hidroksid (25 % rastvor, 100 mL) do bazne pH. Dodaje se dihlorometan (150 mL) i slojevi se odvoje. Vodeni sloj se ekstrahuje sa CH2CI2. Kombinovani organski slojevi se operu sa zasićenim rastvorom soli, osuše preko MgSCui upare do suva. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom (Heksan.EtOAc; 4:1) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0,81 g, 60%). D. 1-Benzensulfonil-4-metoksi-3-(4-piridin-3-il-benzil)-1 H-indol: Smeša jedinjenja dobijenog u delu B (0,45 g, 0,98 mmol), 3-piridilborne kiseline (0,21 g, 1,5 mmol), cezijum fluorida (0,45 g, 2,96 mmol) i PdCI2(dppf)2(0,072 g, 0,099 mmol) u etilen glikol dimetil etru (2,5 mL) meša se na 72°C tokom 24 h. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, razblaži sa H20 i EtOAc i filtrira kroz CELITE™. Filtrat se opere sa zasićenim rastvorom soli, osuši preko MgSO^ filtrira i koncentruje u vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom (Heksan; EtOAc; 3:2) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0,31 g, 69%).

E. 1-Benzensulfonil-3-(4-piridin-3-il-benzil)-1H-indoM-ol: Smeša jedinjenja (0,31 g, 0,68 mmol), dobijenog u delu D, u dihlorometanu (20 mL) se ohladi do -78°C bor tribromid (1 M rastvor u CH2Cl2; 3,4 mL, 3,4 mmol) se polako dodaje. Reakciona smeša se meša na -78°C tokom 30 minuta i zatim polako zagreva do sobne temperature i meša tokom 24 h. Ukapavanjem se dodaje 1 M HCI rastvor (5 mL) i zatim ledena H2O (50 mL). Metilen hlorid se uklanja pod sniženim pritiskom i vodena smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani EtOAc ekstrakti se operu sa zasićenim rastvorom soli, osuše preko MgS04i koncentruju da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku žute čvrste materije (0,20 g, 67%).

F. 2-[3-(4-Piridin-3-il-benzil)-1H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozid: U rastvor jedinjenja iz dela E (0,18 g, 0,41 mmol) u acetonu (1 mL) dodaje se kalijum karbonat

(0,28 g, 2,1 mmol), i zatim 2,3,4,6-tetra-O-acetil-a-D-glukopiranozil bromid (0,34 g, 8,2 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h i dodaju se dodatna 2 ekvivalenta 2,3,4,6-tetra-O-acetil-a-D-glukopiranozil bromida. Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Voda i EtOAc se dodaju i smeša se filtrira kroz CELITE™. Filtrat se opere sa vodom zatim zasićenim rastvorom soli, osuši preko MgS04i koncentruje u vakuumu. Ostatak se prečišćava hromatografijom (CH2CI2:Aceton; 20:1) da bi se dobio čist proizvod. Ovaj proizvod se rastvori u EtOH (5 mL) i dodaje se 50% vodenog rastvora EtOH (mL). Smeša se meša u 75°C uljnom kupatilu tokom 1 h, dodaje se H20 i vodena smeša se pažljivo neutrališe sa 10% HCI do pH 9. EtOH se uklanja pod sniženim pritiskom i vodena smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Rastvor etil acetata se opere sa zasićenim rastvorom soli, osuši preko MgS04i koncentruje u vakuumu. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa metanol/hloroformom (10:100) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (9,1 mg, 30% prinos). 1HNMR (300MHz, CD3OD) 5 8,00 (široki s, 1H), 8,48 (široki s, 1H), 8,06 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 7,63 - 7,41 (m, 5H) 7,00 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,69-6,67 (m, 1H), 5,10 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,51 -4,46 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,35-4,30 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,89-3,85 (dd, J = 12,1 Hz, J = 2 Hz, 1H), 3,69 - 3,63 (dd, J = 11,8 Hz, J = 5,4 Hz, 1H), 3,54 - 3,36 (m, 4H), MS: m/z(MH<+>)463.

Primer 36

2-[3-(4-Etil-benzil)-2-metil-1H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozid

A. N-(3-Metoksi-2-metil-fenil)-acetamid: 1-Metoksi-2-metil-3-nitro-benzen (0,5 g, 6 mmol) i sirćetni anhidrid (1,14 g, 12 mmol) se rastvore u 48 mL sirćetne kiseline. Smeša se hidrogenuje preko 10% Pd-C (0,12 g) u atmosferi H2(1 bar) tokom 24 h. Katalizatore se uklanja filtriranjem i filtrat se koncentruje u vakuumu. Sirovi proizvod rastvori u etil acetatu i opere sa zasićenim rastvorom Na2C03i zasićenim rastvorom soli. Nakon sušenja sa bezvodnim natrijum sulfatom, rastvarači se uklanjaju i proizvod (1,0 g, 99%) se kristalizuje u dietil etru u obliku bele čvrste materije.

B. 4-Metoksi-2-metil-1 H-indol: Smeša jedinjenja iz dela A (0,72 g, 4 mmol) i natrijum amida (0,39 g, 10 mmol) u N,N-dietilanilinu (1 mL) se zagreva do 210°C tokom preioda od 30 min. Smeša se meša na 210°C tokom 20 min, ohladi do 90°C, i razloži sa etanolom (0,5 mL) i vodom (1,5 mL). Nakon hlađenja do sobne temperature, vodena faza se ekstrahuje sa dietil etrom. Organski ekstrakti se osuše preko bezvodnog natrijum sulfata, koncentruju u vakuumu prečišćavaju hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa etil acetat/heksanom (10:100) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0,19 g, 30%). C. 3-(4-Etil-benzil)-4-metoksi-2-metil-1 H-indol: Rastvor jedinjenja iz dela B (0,19 g, 1,17 mmol) i 4-etilbenzaldehida (0,20 g, 1,5 mmol) u dihlorometanu (6 mL) dodaje se u kapima u rastvor TFA (0,2 g, 1,8 mmol) i trietilsilana (0,41 g, 3,51 mmol) u dihlorometanu (2 mL). Reakcija se prati sa TLC dok se ne proceni da je završena (20 min) i zatim se pH podesi na pH 8-9 sa NaOH (1M) i podeli između dihlorometana i zasićenog rastvora soli. Organski ekstrakti se osuše preko bezvodnog natrijum sulfata, koncentruje u vakuumu i prečišćavaju hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa hloroform/heksanom (20:100) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0,20 g, 61%). D. 1-Benzensulfonil-3-(4-etil-benzil)-4-metoksi-2-metil-1 H-indol: Smeša jedinjenja kako je dobijeno u delu C (0,25 g, 0,9 mmol), tetrabutilamonijum bromida (0,032 g, 0,1 mmol) i benzensulfonil hlorida (0,22 g, 1,3 mmol) u 25% vodenom rastvoru natrijum hidroksida (2 mL) i benzena (2 mL) se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša se umiri dodavanjem vode i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli, osuši preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentruje u vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa hloroform/heksanom (10:100) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0,10 g, 27%) u obliku žutog ulja.

E. 1-Benzensulfonil-3-(4-etil-benzil)-2-metil-1H-indol-4-ol: U rastvor jedinjenja iz dela D (0,10 g, 0,24 mmol) u dihlorometanu (5 mL) dodaje se 1,0 M rastvor bor tribromida (1 mL, 1 mmol) na -78°C. Reakciona smeša se meša na -78°C tokom 30 min i zatim se polako zagreva do sobne temperature i meša na njoj 24 h. 1 M HCI rastvor (1 mL) se dodaje ukapavanjem i zatim ledena H20 (10 mL). Metilen hlorid se uklanja pod sniženim pritiskom i vodena smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa zasićenim rastvorom soli, osuše preko natrijum sulfata i koncentruju. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa etil acetat/heksanom (25:100) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0,06 g, 64%) u obliku svetio mrke čvrste materije.

F. 2-[3-(4-Etil-benzil)-2-metil-1 H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozid: Naslovljeno jedinjenje se dobija iz jedinjenja iz dela E kako je opisano u Primeru 11, deo C i D.<1>HNMR (300MHz, CD3OD) 5 7,11 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 7,92 Hz, 2H), 6,95-6,90 (m, 2H), 6,63 (dd, J = 7,36, 1,06 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 3,86 (dd, J - 2,15, 12,0 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 5,70, 12,1 Hz, 1H), 3,44-3,36 (m, 4H), 2,56 (q, J = 7,38 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,18 (t, J = 7,66 Hz, 3H), MS: m/z (MJH+) 414, MS: m/z (MH+) 428.

Primer 37

2-[3-(4-Tiofen-3-il-benzil)-1H-indol-4-iloksi]-S-D-glukopiranozid

Naslovljeno jedinjenje se dobija kako je opisano u Primeru 35 substituisanjem 3-piridilborne kiseline iz dela D sa 3-tiofinilbornom kiselinom.<1>HNMR (300MHz, CD3OD) 5 7,58 - 7,55 (m, 3H), 7,48 - 7,45 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,05 - 7,01 (m, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,73 -6,70 (m, 1H), 5,12 (d, J = 7,06 Hz, 1H), 4,47 -4,29 (dd, J = 15,98 Hz, 2H), 3,93 - 3,88 (m, 1H), 3,73 - 3,35 (m, 5H), MS: m/z (MH<+>) 468.

Primer 38

2-[3-(4-Etilbenzoil)-1H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozid

A. (4-Etil-fenil)-(4-metoksi-1H-indol-3-il)-metanon: U smešu aluminijum hlorida (0,18 g, 1,36 mmol) u dihlorometanu (15 mL) ukapavanjem se dodaje rastvor 4-metoksiindola (2,0 g, 13,6 mmol) u dihlorometan (10 mL). Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 0,5 h i polako se dodaje rastvor 4-Etilbenzoilhlorida (2,29 g, 13,6 mmol). Dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša se umiri sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 50 mL). Organski ekstrakti se operu sa zasićenim rastvorom soli, osuše preko MgS04, filtriraju i upare do suva. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom (silika gel, heksan/EtoAc, 4:1) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0,24 g, 6%).

B. 3-(4-Etilbenzoil)-1H-indol-4-ol: U rastvor jedinjenja iz dela A (0,29 g, 1,04 mmol) u dihlorometanu (10 mL) dodaje se 1,0 M rastvor bor tribromida (3,8 mL, 4,16 mmol) na -78°C. Reakciona smeša se meša na -78°C tokom 30 min i zatim polako zagreva do sobne temperature i meša na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Ukapavanjem se dodaje 1 M HCI rastvor (10 mL) i zatim ledena H20 (10 mL). Metilen hlorid se uklanja pod sniženim pritiskom i vodena smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti se operu sa zasićenim rastvorom soli, osuše preko natrijum sulfata i koncentruju. Sirovi proizvod se opere sa etrom i filtrira. Rastvor etra se upari do suva da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0,085 g, 30%).

C. 2-[3-(4-Etilbenzoil)-1H-indol-4-iloksi]-(3-D-glukopiranozid: U rastvor jedinjenja iz dela B (0,08 g, 0,302 mmol) u MeOH (5 mL) dodaje se litijum hidroksid (0,08 g, 3,32 mmol) rastvor se meša na RT. Nakon 5 min, rastvor se upari do suva. Nakon razblaživanja ostatka u DMF (5 mL) dodaje se 2,3,4,6-tetra-O-acetil-a-D-glukopiranozil bromid (0,62 g, 1,51 mmol). Nakon mešanja reakcione smeše na sobnoj temperaturi preko noći dodaju se, kalijum karbonat (,41 g, 2,97 mmol) i MeOH (5 mL) i smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Dobijeni rastvor se sipa u vodu (20 mL) i proizvod se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 50 mL), dodaje se etar i organski ekstrakt se opere sa vodom (4 x 50 mL) i zasićenim rastvorom soli. Kombinovani ekstrakti se osuše preko MgS04, filtriraju i koncentruju u vakuumu. Ostatak se prečišćava hromatografijom (silika gel, dihlorometan:metanol, 97:3) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0,008 g, 6%) u obliku bele čvrste materije. 1HNMR (300MHz, CD3OD) 5 7,95 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,09, 2H), 7,40 (d, J = 7,89, 2H), 7,19 (m, 2H), 6,65 (d, J = 7,47, 1H)i 5,47 (d, J = 9,09, 1H), 3,80 (m, 4H), 3,54 (m, 2H), 2,77 (q, J = 7,47, 2H), 1,30 (t, J = 7,59, 3H), MS: m/z (MH<+>) 428.

F. Biološki primeri.

PRIMER 1

Materijali i postupci

Kloniranje humanihSGLT1 i humanihSGLT2cDNK ikonstruisanjevektoraekspresije sisara: Humani SGLT1 cDNK (Genbank M24847) se klonira iz humanih tankih creva. Humani SGLT2 cDNK (Genbank M95549) se klonira iz humanog bubrega. Obe pune cDNK se dalje sub-kloniraju u pcDNK i određuje sekvenca da bi se potvrdio integritet konstrukta.

Generisanje CHO-K1 ćelija koje stabilno izlučujuhumani SGLT1ili humaniSGLT2:Transfekcija CHO-K1 ćelija se izvrši upoterbom DMRIE-C reagensa (Life Technologies, Gaithersburg, MD). Zatim se selektuju transfektanti u prisustvu antibiotika G418 (Gibco-BRL, Grand Island, NY) pri 400 ug/mL Potom se vrši karakterizacija individualnih klonova upotrebom funkcionalnog testa koji je niže opisan.

Testza transport glukoze zavisanodnatrijuma koji se bazira na ćelijama: Linije ćelija koje stabilno izlučuju humani SGLT1 ili SGLT2 koriste se za funkcionalnu analizu resorpcije glukoze zavisne od Na<+>. Ukratko, ćelije se zaseju na ploču pri gustini od 65.000 ćelija po bazenčiću na ploči za 96 bazenčića i ostave da rastu tokom 48 h. Posle se ćelije jednom operu sa test puferom Assay Buffer (50 mM HEPES pH 7,4, 20 mM Tris, 5 mM KCI, 1 mM MgCI2, 1 mM CaCI2 i 137 mM NaCI) i tretiraju jedinjenjem u prisustvu ili bez prisustva NaCI tokom 15 min. Zatim se ćelije obeležavaju pomoću<14>C-a-metilglukopiranozida (AMG, Sigma, St. Louis, MO), analogom glukoze, koji ne metabolizuje, specifičnim za transportere glukoze koji su zavisni od natrijuma kako je ranije opisano (Peng, H. and Lever J E. Post-transcriptional regulation of Na<+>/glucose cotransporter (SGLT1) gene expression in LLC-PK1 cells.J Biot Chem1995;270:20536-20542.). Nakon 2 h obeležene ćelije se operu tri puta sa ledenim PBS. Posle odsisavanja, ćelije se solubilizuju upotrebom Microscint 20 (Packard, Meriden, CT) i kvantifikuje se resorbovanje Na-zavisnog<14>C-AMG putem merenja radioaktivnosti. Ploče se broje na TopCount (Packard, Meriden, CT). Rezultati se daju kao % inhibicije ili IC50 vrednost iz reprezentativnog eksperimenta. Varijabilnost funkcionalog testa je bila tipično u okviru 20 %.

PRIMER 2

In Vivotest za efikasnost

Muški Zucker Diabetic Fatty (ZDF) pacovi (7-8 nedelja) dobijeni su od Charles River. Životinje se drže na 12-časovnom ciklusu svetlost/mrak u sobi sa kontrolisanom temeperaturom. Životinjama se dajead libitumpristup hrani (standardna hrana za glodare Purina 5008) i vodi. Zatim se životinje izgladnjuju tokom 12 h pre iniciranja eksperimenta. Ujutro na dan eksperimenta, životinjama se ordinira nosač (0,5 % metilceluloza) ili jedinjenje oralnim kljukanjem (1 mL/kg). Posle jednog sata, životinje dobijaju oralni izazov glukoze (4 mL/kg 50% rastvor) i odmah se stave u metaboličke kaveze. Životinjama se daje slobodan pristup vodi i urin se sakuplja tokom 4 h. Urinarna glukoza se određuje upotrebom Trinder Reagent (Sigma).

PRIMER 3

Efekti na glukozu u plazmi, insulin u plazmi, trigliceride u plazmi, slobodne

masne kiseline u plazmi, masu jetreitelesnu masu

Da bi se ispitali efekti nekog SGLT inhibitora u kombinaciji sa nekim RXR agonistom, ženski db/db miševi (6-7 nedelja starosti /Jackson Labs, ME) dnevno se tretiraju tokom 11 dana sa nosačem (0,5% metilceluloza), RXR agonistom (0,01-10 mpk (mg/kg)), SGLT inhibitorom (100 mpk), ili RXR agonistom plus SGLT inhibitorom. Miševi (n=8 životinja po grupi) dobijaju test jedinjenja ili nosač oralnim kljukanjem u zapremini od 10 mL/kg telesne mase. Telesna masa se registruje prvog dana, pre doziranja, i u danima 4, 8 i 11. Osamnaest sati posle poslednje doze, miševi se izmere i anesteziraju sa CO2/O2(70:30). Zatim se miševima ispušta krv putem punkture retro-orbitalnog sinusa u polietilenske epruvete od 2 mL sa heparinom na ledu . Uzorci plazme se zatim ispituju na glukozu, insulin, trigliceride i slobodne masne kiseline. Zatim se jetre odstranjuju mere i zamrzavaju.

SGLT inhibitori i RXR agonisti imaju različite mehanizme delovanja. Poboljšana kontrola glikemije, koja se meri kao smanjenje glukoze, insulina, slobodnih masnih kiselina ili triglicerida u plazmi, ili njihvom kombinacijom, može se zapaziti kod nižih koncentracija nekog RXR agonista kada se daje u kombinaciji sa SGLT inhibitorom. Stoga, postaje očigledan pomak u levo na krivi doza-odgovor za efekte nekog RXR agonista na gornje parametre. Pored toga, dobitak na masi koji je zapažen posle tretmana sa RXR agonistima je manje izražen kada se daje sa SGLT inhibitorom, pošto se promocija urinarne ekskrecije glukoze zahvaljujući SGLT inhibitoru i gubitak kalorija iz tela pokazuju smanjenjem telesne mase ili dobitaka na masi. Takođe, pošto SGLT inhibitori promovišu blagu diurezu, edemi (i edematozni dobitak mase) koji se obično zapaža posle tretmana sa RXR agonistima može biti manje izražen ili odsustvovati. Smanjenje količine nekog RXR agonista potrebne za dostizanje efikasnosti s druge strane može popraviti profil sporednih efekata. Smanjeni sporedni efekti mogu biti takva stanja kao što su masna jetra, povećana masa jetre, dobitak telesne mase, dobijanje mase srca, edem, srčana hipertrofija, hepatohipertrofija, hipoglikemija i hepatotoksičnost, ili njihove kombinacije.

PRIMER 4

Efekti na glukozu u plazmi, HbA1c, hematokrit, insulin u plazmi, trigliceride u

plazmi, slobodne masne kiseline u plazmi, ukupni holestrol, HDL, nivoe leka u

plazmi, mase jetre, masu srca, sadržaj masnoće i telesnu masu

Da bi se ispitali efekti nekog SGLT inhibitora u kombinaciji sa nekim RXR agonistom, muški ZDF pacovi (6 nedelja starosti/GMI) tretiraju se dnevno tokom 28 dana sa nosačem (0,5% metilceluloza), nekim RXR agonistom (0,1 mpk-10 mpk), SGLT inhibitorom (3-100 mpk), ili nekim RXR agonistom plus SGLT inhibitorom. Pacovi (n=8 životinja po grupi) dobijaju test jedinjenje ili nosač oralnim kljukanjem u zapremini od 2 mL/kg telesne mase. Telesna masa se beleži prvog dana, pre doziranja, i dva puta nedeljno tokom trajanja studije. Na dan pre poslednje doze, životinje se preko noći izgladnjuju. Jedan sat posle poslednje doze, pacovi se izmere i anesteziraju sa C02/02(70:30). Zatim se pacovima ispušta krv putem punkture retro-orbitalnog sinusa u polietilenske epruvete od 2 mL sa heparinom na ledu. Posle toga pacovi dobijaju izazov glukoze (2 g/kg p o) i stave u metaboličke kaveze radi prikupljanja urina (4 h). Zatim se životinje žrtvuju i odstrane se epididimalni masni jastučići, jetre, i srca, izmere i zamrznu radi histološkog ispitivanja. Uzorci plazme se zatim ispituju na glukozu, HbA1c, insulin, hematokrit, nivoe leka u plazmi, ukupni holesterol, HDL, slobodne masne kiseline, i trigliceride. Mere se zapremina urina i urinarne glukoze, proteina, osmolarnost, elektroliti (Na, K, Cl), BUN i kreatinin.

SGLT inhibitori i RXR agonisti imaju različite mehanizme delovanja. Poboljšana kontrola glikemije, koja se meri kao smanjenje glukoze, HbA1c, insulina, ili triglicerida u plazmi, ili njihovom kombinacijom, može se zapaziti kod nižih koncentracija RXR agonista kada se daje u kombinaciji sa SGLT inhibitorom. Stoga, postaje očigledan pomak u levo na krivi doza-odgovor za efekte nekog RXR agonista na gornje parametre. Pored toga, dobitak na masi koji je zapažen posle tretmana sa RXR agonistima je manje izražen kada se daje sa SGLT inhibitorom, pošto se promocija urinarne ekskrecije glukoze zahvaljujući SGLT inhibitoru i gubitak kalorija iz tela pokazuju smanjenjem telesne mase ili dobitaka na masi. Takođe, pošto SGLT inhibitori promovišu blagu diurezu, edemi (i edematozni dobitak mase) koji se obično zapaža posle tretmana sa RXR agonistima može biti manje izražen ili odsustvovati. Ovo se može pokazati smanjenjem porasta mase srca indukovane RXR agonistima. Smanjenje količine RXR agonista potrebne za dostizanje efikasnosti s druge strane može popraviti profil sporednih efekata. Smanjeni sporedni efekti mogu biti takva stanja kao što su masna jetra, povećana masa jetre, dobitak telesne mase, dobijanje mase srca, edem, srčana hipertrofija, hepatohipertrofija, hipoglikemija i hepatotoksičnost, ili njihove kombinacije.

Gornji primeri takođe mogu pokazati da oralno ordiniranje nekog SGLT inhibitora u kombinaciji sa nekim antidijabetskim sredstvom kao što je neki RXR modulator poboljšava status drugih markera dijabetesa melitusa uključujući nivoe glukozilovanog hemoglobina (HgbA1C). Naročito, oralno ordiniranje nekog SGLT inhibitora u kombinaciji sa jednim ili više antidijabetskih sredstava može smanjiti telesnu masu ili dobitke telesna mase, kao i mase jetre ili dobitke mase jetre, u

poređenju sa ordiniranjem samo jednog ili više antidijabetskih sredstava.

Tako, za tretiranje dijabetesa, naročito dijabetesa melitus tipa II, ili Sindroma X, može se koristiti jedinjenje formule (I) u kombinaciji sa jednim ili više antidijabetskih sredstava koja povećavaju osetljivost na isnulin, tako što se ordiniraju sa ponavljanjem oralne doze jedinjenja formule (I) u granicama od oko 25 do 1000 mg jednom ili dva puta dnevno i ponovljene doze anti-dijabetskog sredstva ili sredstava u dozama koje su zajednički efikasne. Zajednički efikasno doziranje za antidijabetska sredstva kao što su ovde opisani RXR agonisti lako se može odrediti od strane osoba verziranih u stanje tehnike na bazi standardnih uputstava za doziranje. Posebno, takvo kombinovano ordiniranje može biti efikasno radi ostvarivanja smanjenja telesne mase, smanjenja dobitaka telesne mase, smanjenja mase jetre, ili smanjenja dobitaka mase jetre kod subjekta.

Dodatno, postupak koji se sastoji od (a) ordiniranja subjektu zajednički efikasne količine inhibitora reapsorpcije glukoze; i (b) ordiniranja subjektu zajednički efikasne količine antidijabetskog sredstva, može se upotrebiti u cilju smanjenja telesne mase, dobitaka telesne mase, ili mase jetre subjekta kome je ordiniranje potrebno, pri čemu kombinovano ordiniranje može biti po bilo kom redosledu i u bilo kojim kombinovanim zajednički efikasnim količinama koje obezbeđuju željeni terapeutski efekat.

Takođe, postupak koji se sastoji u (a) ordiniranju subjektu zajednički efikasne količine inhibitora reapsorpcije glukoze, i (b) ordiniranja subjektu zajednilčki efikasne količine nekog antidijabetskog sredstva, može se koristiti radi kontrole telesne mase, dobitaka telesne mase, mase jetre, ili dobitaka mase jetre subjekta koji ima dijabetes, sindrom X, ili prateće simptome ili komplikacije, pri čemu kombinovano ordiniranje može biti po bilo kom redosledu i u bilo kojim kombinovanim zajednički efikasnim količinama koje obezbeđuju željeni terapeutski efekat.

Optimalne doze koje bi se ordinirale lako se mogu odrediti od strane osoba verziranih u stanje tehnike, i razlikovaće se u zavisnosti od određenog jedinjenja koje se koristi, načina ordiniranja, jačine preparata i stepena napredovanja bolesnog stanja. Pored toga, faktori koji su povezani sa određenim pacijentom koji se tretira, uključujući pol pacijenta, starost, telesnu masu, dijetu, vreme ordiniranja, i paralelna oboljenja, rezultiraće potrebom da se doziranje podesi.

Dok prethodna specifikacija uči principe ovog pronalaska, sa primerima koji su obezbeđeni radi potrebe ilustrovanja, podrazumeva se da praktikovanje ovog pronalaska obuhvata sve uobičajene varijacije, adaptacije i/ili modifikacije koje spadaju u obim patentnih zahteva koji slede, i njihovih ekvivalenata.

Claims (52)

1. Jedinjenje formule (I) naznačeno time, što Rije H, C1-4alkil, ili R4R5N-(CO)-; svaki od R4i R5 je nezavisno C1-5alkil; R2je H, F, Cl ili C1-4 alkil; R3je H ili C1-4alkil, pod uslovom da kada R3predstavlja Ci-4alkil, tada R2 jeste H; Q je -C=0-, ili -(CH2)n- gde je n = 0, 1, ili 2; P = H, C1-7acil, ili (C1-6alkoksi)karbonil; Z je supstituisan ili nesupstituisan, i bira se između C3-7cikloalkil, fenil, 5- ili 6-članog heterociklila koji ima 1 ili 2 heteroatoma koji se nezavisno biraju između N, 0, i S, biarila, 9- ili 10-članog kondenzovanog biciklila ili kondenzovanog heterobiciklila, gde navedeni kondenzovani heterobiciklil ima između 1 i 4 heteroatoma koji se nezavisno biraju između N, 0, i S; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

2. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što Rijeste H.

3. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što R2jeste H, metil, ili etil.

4. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što Q jeste -(CH2)n- i n je 1 ili 2.

5. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što je Z nesupstituisan ili nezavisno supstituisan sa između 1 i 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između C1-4alkoksi, fenoksi, C1-4 alkil, C3-6 cikloalkil, halo, hidroksi, cijano, amino, d^alkiltio, C1-4alkilsulfonil, C1-4alkilsulfinil, C1.4aminoalkil, mono i di (Ci-4alkil)amino, fenil, C1-4alkilaminosulfonil (S02NHR), amino (Ci.4alkilsulfonil) (NHS02R), di C1.4alkilaminosulfinil (SONHRR), Ci-4alkilamido(NHCOR), Ci^alkilkarbamido (CONHR), i 5-6 članog heterociklila koji sadrži između 1 i 3 heteroatoma koji se nezavisno biraju između N, S, i 0; i gde supstituent(i) na Z mogu dalje biti nezavisno supstituisani sa između 1 i 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između C1-4alkoksi, C^alkil, halo, hidroksi, cijano, amino, mono- ili di Ci^alkilamino i Ci-4alkiltio.

6. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što se Z bira između 4-supstituisanog fenila, 3,4-disupstituisanog fenila, benzhidrila, supstituisanog ili nesupstituisanog tiofena, biarila, benzofuranila, dihidrobenzofuranila, 4-supstituisanog piridila, benzo[b]tienila, hromanila, benzotiofenila, indanila, i naftila.

7. Jedinjenje iz Zahteva 5, naznačeno time, što je Z nesupstituisan ili supstituisan sa između 1 i 2 supstituenta koji se nezavisno biraju između metoksi, etoksi, fluoro, hloro, metil, etil, propil, butil i izopropil.

8. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što je Z bifenil, 4-(3-pihdil)fenil, 4-(2-tienil)fenil, 4-(1H-pirazol-1-il)fenil, 2-(5-fenil)tiofenil, (4-etil)fenil, (4-propil)fenil, (4-metoksi)fenil, dihidrobenzofuran-5-il, ili dihidrobenzofuran-6-il.

9. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što Rijeste H, i R2 jeste H, metil, etil, propil, ili izopropil.

10. Jedinjenje iz Zahteva 1 naznačeno time, što Q jeste -(CH2)n-; n je 1 ili 2; i R2 je H, metil ili etil.

11. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što P jeste H, Ci-3acil, ili (C1.3alkoksi)karbonil.

12. Jedinjenje iz Zahteva 2, naznačeno time, što Rijeste H; R2 je H, metil, ili etil; Q je -(CH2)n- i n je 1 ili 2; i Z je 4-supstituisani fenil, 3,4-disupstituisani fenil, benzhidril, supstituisan ili nesupstituisan tiofen, biaril, benzofuranil, dihidrobenzofuranil, 4-supstituisan piridil, benzofbjtienil, hromanil, benzotiofenii, indanii, i naftil.

13. Jedinjenje iz Zahteva 1 naznačeno time, što Rijeste H; R2je H, metil, ili etil; gde je Z 4-supstituisan fenil, 3,4-disupstituisan fenil, benzhidril, supstituisan ili nesupstituisan tiofen, biaril, benzofuranil, dihidrobenzofuranil, 4-supstituisan piridil, benzofbjtienil, hromanil, benzotiofenii, indanii, i naftil; i Z je nesupstituisan ili supstituisan sa između 1 i 2 supstituenta koji se nezavisno biraju između metoksi, etoksi, fluoro, hloro, metil, etil, propil, butil i izopropil.

14. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što se bira između 2-{3-[2-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-1H-indol-4-iloksi}-p-D-glukopiranozida; 2-{3-[2-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-1 -metil-1 H-indoM-iloksi}-B-D-glukopiranozida; 2-{3-[2-(4-Metoksi-fenil] etil]-1 H-indol-4-iloksi}-B-D-glukopiranozida; 2-[3-(4-Etil-benzil)-1 H-indol-4-iloksi]-3-D-glukopiranozida; 2-[3-(4-Etil-benzil)-1H-indol-4-iloksi]-6-0-metoksikarbonil-B-D-glukopiranozida; 2-[3-(4-Etil-benzil)-1H-indol-4-iloksi]-6-0-etoksikarbonil-p-D-glukopiranozida; 2-[3-(4-Etil-benzil)-1 H-indol-4-iloksi]-6-0-heksanoil-B-D-glukopiranozida; 2-[3-(4-Metil-benzil)-1H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozida; 2-(3-Bifenil-4-ilmetil-1 H-indol-4-iloksi)-B-D-glukopiranozida; 2-[3-(4-Etoksi-benzil)-1 H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozida; 2-[3-(4-Metilsulfanil-benzil)-1 H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozida; 2-[3-(4-Etil-benzil)-6-metil-1H-indol-4-iloksi]-p-D-glukopiranozida; 2-[3-(4-Tiofen-3-il-benzil)-1 H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozida; i 2-[3-(4-Piridin-3-il-benzil)-1 H-indol-4-iloksi]-p-D-glukopiranozida.

15. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što se bira između 2-{3-[2-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-1H-indol-4-iloksi}-6-0-acetil-P-D-glukopiranozida,' 2-f3-(2-Benzo[1,3]dioksol-5-il-etil)-1 H-indoM-iloksi]-B-D-glukopiranozida; 2-{3-[2-(2,3-Dihidro-benzof 1,4]dioksin-6-il)-etil]-1 H-indol-4-iloksi}-B-D-glukopiranozida; 2-[3-(2-Naftalen-2-il-etil)-1H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozida; 2-{3-[2-(4-Etoksi-fenil)-etil]-1 H-indol-4-iloksi}-p-D-glukopiranozida; 2-{3-[2-(4-Metoksi-fenil)-etil]-6-metil-1 H-indol-4-iloksi}-B-D-glukopiranozida; 2-[3-(3-Fluoro-4-metil-benzil)-1H-indol-4-iloksi]-p-D-glukopiranozida; 2-[3-(4-Propil-benzil)-1 H-indol-4-iloksi]-p-D-glukopiranozida; 2-[3-(4-izopropil-benzil)-1H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozida; 2-[3-(2-Fluoro-bifenil-4-ilmetil)-1 H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozida; 2-[3-(4-Metoksi-benzil)-1 H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozida; 2-[3-(3-Fluoro-4-metoksi-benzil)-1 H-indol-4-iloksi]-D-glukopiranozida; 2-[3-(4-Fenoksi-benzil)-1 H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozida; 2-[3-(4-Hloro-benzil)-1 H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozida; 2-(3-Naftalen-2-ilmetil-1 H-indol-4-iloksi)-p-D-glukopiranozida i 2-[3-(4-Etil-benzil)-2-metil-1 H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozida.

16. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što se bira između 2-{3-[2-(4-Etil-fenil)-etil]-1 H-indol-4-iloksi}-p-D-glukopiranozida; 2-[1 -Dietilkarbamoil-3-(4-metoksibenzil)-1 H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozida; 2-[3-(4-Metoksi-benzil)-1 -metil-1 H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozida; 2-[3-(4-Etil-benzil)-1 -izopropil-1 H-indol-4-iloksi]-p-D-glukopiranozida; 2-[3-Metil-2-tienil(-1 H-indol-4-iloksi)-p-D-glukopiranozida; 2-[3-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-1 H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozida i 2-[3-(4-Etilbenzoil)-1 H-indol-4-iloksi]-p-D-glukopiranozida i 2-[3-(4-Metoksi-fenil)-1 H-indoM-iloksi]-p-D-glukopiranozida.

17. Jedinjenje iz zahteva 1, naznačeno time, što se bira između 2-[3-(4-Ciklopropil-benzil)-1H-indol-4-iloksi]-p-D-glukopiranozida; 2-[3-(4-Pirazol-1-il-benzil)-1 H-indol-4-iioksi]-p-D-glukopiranozida; 2-[6-Hloro-3-(4-etil-benzil)-1 H-indol-4-iloksi]-p-D-glukopiranozida; 2-[3-(4-Etil-benzil)-6-fluoro-1H-indol-4-iloksi]-p-D-glukopiranozida; 2-[3-(5-Etiltiofen-2-ilmetil)-1 H-indol-4-iloksi]-p-D-glukopiranozida; 2-[3-(5-Propil-tiofen-2-ilmetil)-1 H-indol-4-iloksi]-p-D-glukopiranozida; i 2-[3-(5-Fenil-tiofen-2-ilmetil)-1H-indol-4-iloksi]-p-D-glukopiranozida.

18. Jedinjenje iz zahteva 1, naznačeno time, što se bira između: 2-{3-[2-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-1H-indol-4-iloksi}-p-D-glukopiranozida; 2-{3-[2-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-1 -metil-1 H-lndol-4-iloksi}-p-D-glukopiranozida; 2-[3-(3-Fluoro-4-metil-benzil)-1H-indol-4-iloksi]-p-D-glukopiranozida; 2-[3-(4-Metilsulfanil-benzil)-1 H-indol-4-iloksi]-p-D-glukopiranozida; 2-[3-(4-Etil-benzil)-6-metil-1 H-indol-4-iloksi]-p-D-glukopiranozida; 2-[3-(4-Metil-benzil)-1 H-indol-4-iloksi]-p-D-glukopiranozida; 2-[3-(4-Etil-benzil)-1 H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozida; 2-[3-(4-Etil-benzil)-1H-indol-4-iloksi]-6-0-metoksikarbonil-B-D-glukopiranozida; 2-[3-(4-Etil-benzil)-1H-indol-4-iloksi]-6-0-etoksikarbonil-p-D-glukopiranozida; 2-[3-(4-Propil-benzil)-1 H-indol-4-iloksi]-B-D-giukopiranozida; 2-(3-(4-Tiofen-3-il-benzil)-1 H-indol-4-iloksi)-B-D-glukopiranozida; 2-[3-(4-Ciklopropil-benzil)-1 H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozida; 2-[3-(4-Pirazol-1-il-benzil)-1 H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozida, 2-[6-Hloro-3-(4-etil-benzil)-1H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozida; 2-[3-(4-Etil-benzil)-6-fluoro-1 H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozida; 2-[3-(5-Etil-tiofen-2-ilmetil)-1 H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozida i 2-[3-(5-Fenil-tiofen-2-ilmetil)-1 H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozida.

19. Jedinjenje u Zahtevu 1, naznačeno time, što se bira između 2-{3-[2-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-1 H-lndol-4-iloksi}-B-D-glukopiranozida; 2-[3-(4-Etil-benzil)-1 H-indol-4-iloksi]-B-D-glukopiranozida; 2-[3-(4-Etil-benzil)-1 H-indol-4-iloksij-6-O-etoksikarbonil-B-D-glukopiranozida; i 2-(3-(4-Tiofen-3-il-benzil)-1 H-indol-4-iloksi)-B-D-glukopiranozida.

20. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži jedinjenje iz Zahteva 1,5,6, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 18 ili 19.

21. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži jedinjenje koje se bira iz Zahteva 18 ili 19.

22. Postupak za tretiranje dijabetesa kod sisara, naznačen time, što se navedeni postupak sastoji u ordiniranju sisaru, kome je tretman potreban, efikasne količine farmaceutskog preparata iz Zahteva 18 ili 19.

23. Postupak iz Zahteva 22, naznačen time, što je navedeni dijabetes tip II dijabetes.

24. Postupak za sniženje glukoze u serumu kod sisara, naznačen time, što se navedeni postupak sastoji u ordiniranju, sisaru kome je tretman potreban, efikasne količine farmaceutskog preparata iz Zahteva18 ili 19.

25. Postupak za tretiranje smanjene tolerancije glukoze kod sisara, naznačen time, što se navedeni postupak sastoji u ordiniranju, sisaru kome je tretman potreban, efikasne količine farmaceutskog preparata iz Zahteva18 ili 19.

26. Postupak za tretiranje ili inhibiranje smanjene tolerancije glukoze kod sisara, naznačen time, što se navedeni postupak sastoji u ordiniranju, sisaru kome je tretman potreban, efikasne količine farmaceutskog preparata iz Zahteva18 ili 19.

27. Postupak za smanjenje indeksa telesne mase, telesne mase, ili procenta telesne masnoće kod sisara, naznačen time, što se navedeni postupak sastoji u ordiniranju, sisaru kome je tretman potreban, efikasne količine farmaceutskog preparata iz Zahteva18 ili 19.

28. Postupak iz Zahteva 27, naznačen time, što je navedeni postupak za smanjenje indeksa telesne mase postupak za tretiranje gojaznosti ili stanja prekomerne telesne mase.

29. Postupak za tretiranje dijabetesa ili sindroma X, ili njihovih pratećih simptoma ili komplikacija kod subjekta, naznačen time, što se sastoji u (a) ordiniranju navedenom subjektu zajednički efikasne količine jedinjenja formule (i); i (b) ordiniranju navedenom subjektu zajednički efikasne količine nekog antidijabetskog sredstva, gde je navedeno ko-ordiniranje po bilo kom redosledu i u zajednički efikasnim količinama koje obezbeđuju željeni terapeutski efekat.

30. Postupak za tretiranje dijabetesa ili sindroma X, ili njihovih pratećih simptoma ili komplikacija kod subjekta, naznačen time, što se sastoji u (a) ordiniranju navedenom subjektu zajednički efikasne količine jedinjenja formule (I)); i (b) ordiniranju navedenom subjektu zajednički efikasne količine drugog antidijabetskog sredstva, gde je navedeno ko-ordiniranje po bilo kom redosledu i u zajednički efikasnim količinama koje obezbeđuju željeni terapeutski efekat.

31. Postupak iz Zahteva 29 ili 30, naznačen time, što se dijabetes ili sindrom X, ili njihovi prateći simptomi ili komplikacije biraju između IDDM, NIDDM, IGT, IFG, gojaznosti, nefropatije, neuropatije, retinopatije, ateroskleroze, sindroma policističnog ovarijuma, hipertenzije, ishemije, moždanog udara, oboljenja srca, poremećaja iritacije creva, zapaljenja, i katarakte.

32. Postupak iz Zahteva 29 ili 30 naznačen time, što dijabetes ili sindrom X, ili njihovi prateći simptomi ili komplikacije jesu IDDM.

33. Postupak iz Zahteva 29 ili 30, naznačen time, što dijabetes ili sindrom X, ili njihovi prateći simptomi ili komplikacije jesu NIDDM.

34. Postupak iz Zahteva 29 ili 30, naznačen time, što dijabetes ili sindrom X, ili njihovi prateći simptomi ili komplikacije jesu IGT ili IFG.

35. Postupak iz Zahteva 29 ili 30, naznačen time, što se dalje sastoji u ordiniranju navedenom subjektu zajednički efikasne količine nekog trećeg antidijabetskog sredstva.

36. Postupak iz Zahteva 34, naznačen time, što se treće antidijabetsko sredstvo bira između (aa) insulina, (bb) analoga insulina; (cc) modulatora sekrecije insulina, i (dd) sekretagoga insulina.

37. Postupak iz Zahteva 29 ili 30, naznačen time, što je jedinjenje formule (I) neki SGLT inhibitor.

38. Postupak iz Zahteva 37, naznačen time, što je jedinjenje formule (I) neki SGLT1 inhibitor.

39. Postupak iz Zahteva 37, naznačen time, što je jedinjenje formule (I) neki SGLT2 inhibitor.

40. Postupak iz Zahteva 37, naznačen time, što je jedinjenje formule (I) neko jedinjenje formule (I) ili njegov optički izomer, enantiomer, diastereomer, racemat ili njihova racemska smeša, estar, oblik proleka, ili farmaceutski prihvatljiva so.

41. Postupak iz Zahteva 29 ili 30, naznačen time, što zajednički efikasna količina nekog SGLT inhibitora jeste od oko 10 do 1000 mg.

42. Postupak iz Zahteva 29 ili 30, naznačen time, što zajednički efikasna količina nekog SGLT inhibitora jeste neka količina dovoljna da smanji kruženje glukoze u plazmi posle obroka.

43. Postupak za inhibiciju nastajanja dijabetesa ili sindroma X ili njihovih pratećih simptoma ili komplikacija kod subjekta, naznačen time, što se taj postupak sastoji u (a) ordiniranju navedenom subjektu zajednički efikasne količine jedinjenja formule (I); i (b) ordiniranju navedenom subjektu zajednički efikasne količine drugog antidijabetskog sredstva, gde je navedeno ko-ordiniranje po bilo kom redosledu i zajednički efikasnim količinama koje obezbeđuju željeni profilaktički efekat.

44. Postupak iz Zahteva 43, naznačen time, što navedeno nastajanje obuhvata pre-dijabetsko stanje do NIDDM.

45. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži neko jedinjenje formule (I), drugo antidijabetsko sredstvo i farmaceutski prihvatljiv nosač.

46. Postupak za formulisanje farmaceutskog preparata, naznačen time, što se sastoji u formulisanju zajedno jedinjenja formule (I), drugog antidijabetskog sredstva i farmaceutski prihvatljivog nosača.

47. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata naznačen time, što se sastoji u mešanju jednog ili više jedinjenja formule (I) u kombinaciji sa drugim antidijabetskim sredstvom radi dobijanja medikamenta za tretiranje stanja koje se bira između IDDM, NIDDM, IGT, IFG, gojaznosti, nefropatije, neuropatije, retinopatije, ateroskleroze, sindroma policističnog ovarijuma, hipertenzije, ishemije, moždanog udara, oboljenja srca, poremećaja iritiranih creva, zapaljenja i katarakte.

48. Postupak za inhibiranje progresije pre-dijabetskog stanja kod subjekta u dijabetsko stanje, naznačen time, što se sastoji u (a) ordiniranju navedenom subjektu zajednički efikasne količine jedinjenja formule (I); i (b) ordiniranju navedenom subjektu zajednički efikasne količine nekog antidijabetskog sredstva, gde je navedeno ko-ordiniranje po bilo kom redosledu i zajednički efikasnim količinama koje obezbeđuju željeni inhibirajući efekat.

49. Postupak iz Zahteva 48 naznačen time, što je navedeno stanje IGT ili IFG.

50. Postupak iz Zahteva 48 naznačen time, što navedeno inhibiranje progresije pre-dijabetskog stanja jeste prevencija progresije pre-dijabetskog stanja u dijabetsko stanje.

51. Postupak iz Zahteva 48, naznačen time, što je jedinjenje formule (I) neki SGLT inhibitor.

52. Postupak iz Zahteva 48, naznačen time, što jedinjenje formule (I) opcionalno ima jednu ili više hidroksil ili diol zaštitnih grupa, ili je neki njegov optički izomer, enantiomer, diastereomer, racemat ili racemska smeša, estar, oblik proleka, ili farmaceutski prihvatljiva so.