RS20080027A - Fungicidni karboksamidi - Google Patents

Fungicidni karboksamidi

Info

Publication number
RS20080027A
RS20080027A RSP-2008/0027A RSP20080027A RS20080027A RS 20080027 A RS20080027 A RS 20080027A RS P20080027 A RSP20080027 A RS P20080027A RS 20080027 A RS20080027 A RS 20080027A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
compound
piperidinyl
acetyl
ring
Prior art date
Application number
RSP-2008/0027A
Other languages
English (en)
Inventor
John Joseph Bisaha
Patrick Ryan Kovacs
Renee Marie Let
Jeffry Keith Long
Robert James Pasteris
Bruce Lawrence Finkelstein
Brenton Todd Smith
Boris Abramovich Klyashchitsky
Original Assignee
E. I. Du Pont De Nemours And Company,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by E. I. Du Pont De Nemours And Company, filed Critical E. I. Du Pont De Nemours And Company,
Publication of RS20080027A publication Critical patent/RS20080027A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak je usmeren na jedinjenja sa Formulom 1, uključujući sve geometrijske i stereoizomere, N-okside i njihove soli pogodne za poljoprivredu, smeše koje ih sadrže za upotrebu u poljoprivredi i na njihovo korišćenje kao fungicida uz uslov da jedinjenje Formule 1 nije 2-[l-[(2-hlorofenil)acetil]-4-piperidinil]-N-metil-N-[(1R)-l-feniletil]-4-tiazolkarboksamid i da R1 nije 4-fluorofenil; gde su R1, R2, A, G, Q, W1, W2, X i n kao što su definisani u opisu. Takodje su otkrivene smeše koje sadrže jedinjenje koje ima formulu koja odgovara Formuli 1 gde su oba uslova izostavljena; kao i postupci za kontrolisanje oboljenja biljaka uzrokovanih biljnim gljivičnim patogenima što uključuje primenu efektivne količine jedinjenja formule koja odgovara Formuli 1 kada su oba uslova izostavljena.

Description

FUNGICIDNI KARBOKSAMIDI
OBLAST TEHNIKE
Ovaj pronalazak se odnosi na izvesne karboksamide, njihove N-okside, soli pogodne za poljoprivredu i smeše i, postupke njihovog korišćenja kao fungicida.
STANJE TEHNIKE
Obuzdavanje bolesti biljaka, prouzrokovane biljnim gljivičnim patogenima
je veoma važno za omogućavanje visokih prinosa useva. Oštećenje biljnim bolestima ukrasnih, povrtarskih, poljskih, žitnih i voćnih kultura može prouzrokovati značajno smanjenje prinosa i time dovesti do povećanja troškova potrošačima. Za ove namene se mogu kupiti mnogi proizvodi, ali ostaje potreba za novim jedinjenjima, koja su efikasnija, jevtinija, manje otrovna, bezbednija za okolinu ili imaju različita mesta dejstva.
Svetska patentna objava WO 05/003128 otkriva derivate tiazolilpiperidina
sa formulom i kao inhibitore MTP (Mikrozomalnog proteina prenosioca triglicerida)
gde je
A radikal, odabran od radikala al i a2, ispod:
aR<1>,R<2>,R<2>', R<3>, R<4>i R<5>su, kao što su definisani u opisu.
Svetska patentna objava WO 04/058751 otkriva derivate piperidinil-tiazol karboksamida za promenu žilnog tonusa.
IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
Ovaj pronalazak je usmeren na jedinjenja sa Formulom 1, uključujući sve geometrijske i stereoizomere, N-okside i njihove soli pogodne za poljoprivredu, smeše koje ih sadrže za upotrebu u poljoprivredi i na njihovo korišćenje kao fungicida:
gde
R<1>je izborno supstituisani fenil ili 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten; A je CH2 iliNH;
W'jeOiliS;
X je radikal, odabran od:
gde je, veza koja pripada X-u, a koja je definisana sa "t", povezana sa atomom ugljenika koji je u Formuli 1 označen sa "q", veza koja je označena sa "u" je povezana sa atomom ugljenika koji je označen sa "r" u Formuli 1 i, veza koja je
označena sa "v" je vezana za G;
svaki R<2>je, nezavisno, C1-C4alkil, C1-C4alkenil, C1-C4haloalkil, C1-C4alkoksi,
halogen, cijano ili hidroksi;
nje 0, 1 ili 2; ili
dva R<2>se uzimaju zajedno kao C1-C3alkilen ili C1-C3alkenilen da bi formirala
premošćen biciklični prstenasti sistem; ili
dva R<2>, vezana za susedne atome ugljenika u prstenu koji su povezani dvogubom vezom, uzimaju se zajedno kao -CH=CH-CH=CH- koji je izborno supstituisan sa 1-3 supstituenta odabrana od: C1-C4alkila, C1-C4haloalkila, C1-C4alkoksi, C1-C4
haloalkoksi, halogena, hidroksi, amino, cijano i nitro;
G je izborno supstituisani 5-člani heteroaromatični prsten ili 5-člani zasićeni ili
delimično zasićeni heterociklični prsten;
W<2>jeOiliS;
Qje-NQ<a>Q<b>;
Q<a>je: H, C1-C3alkil, C2-C3alkenil, C2-C3alkinil, C4-C,0cikloalkilalkil, C4-C10
alkilcikloalkil, C5-C10alkilcikloalkilalkil, C1-C3haloalkil, C2-C3haloalkenil,
cijano, hidroksi, C1-C3alkoksi, C2-C3alkoksialkil, C1-C3hidroksialkil, C2-C3alkilkarbonil, C2-C3alkoksikarbonil, C2-C3alkilaminokarbonil ili C3-C5
dialkilaminokarbonil;
Q<b>je izborno supstituisani 8- do 11-člani zasićeni ili delimično zasićeni biciklični prstenasti sistem ili izborno supstituisani 10- do 15-člani delimično zasićeni triciklični prstenasti sistem, svaki prstenasti sistem izborno sadrži 1 do 3 heteroatoma, odabrana od: do 1 O, do 1 S i do 3 N i, izborno obuhvataju 1-3 člana
prstena, odabrana iz grupe koja se sastoji od: C(=0), C(=S), S(O) ili S(0)2; ili
QbjeCR5R6R15; ili
Q<a>i Q<b>se uzimaju zajedno sa atomom azota za koji su vezani kako bi se obrazovao izborno supstituisani 5- ili 6-člani zasićeni ili delimično zasićeni heterociklični
prsten;
R<5>je: H, Ci-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C4-C10
cikloalkilalkil, C4-C10alkilcikloalkil, C5-C10alkilcikloalkilalkil, Ci-Cćhaloalkil, C2-C6haloalkenil, C2-C6haloalkinil, C3-C6halocikloalkil, cijano, nitro, C2-C4alkoksialkil, CrC4hidroksialkil, C2-C4alkilkarbonil, C2-C6alkoksikarbonil, C2-C6
alkilaminokarbonil, C3-C8dialkilaminokarbonil ili C3-C6trialkilsilil;
R<6>je, izborno, supstituisani fenil, benzil, naftalenil, C3-C<5 cikloalkil, C3-C6
cikloalkenil ili 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten; ili
R<15>je: H, CrC4alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C3-C4cikloalkil, C4-C10
cikloalkilalkil, C4-C10alkilcikloalkil, C5-C10alkilcikloalkilalkil, C1-C4haloalkil,
C2-C4haloalkenil, C2-C4haloalkinil, C3-C4halocikloalkil ili C2-C4alkoksialkil; ili Q<a>i R<5>zajedno sa atomima koji ih spajaju obrazuju izborno supstituisan 5- do 7-člani prsten koji sadrži, kao članove prstena, 2 do 7 atoma ugljenika i, izborno, 1 do 3
heteroatoma, odabrana od: do 1 O, do 1 S i do 2 N; ili
Q<a>i R<6>zajedno sa atomima koji ih spajaju obrazuju izborno supstituisan 5- do 7-člani prsten koji sadrži, kao članove prstena, 2 do 7 atoma ugljenika i, izborno, 1 do 3
heteroatoma, odabrana od: do 1 O, do 1 S i do 2 N; ili
R<5>i R<15>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani obrazuju izborno supstituisan 5- do 7-člani prsten koji sadrži, kao članove prstena, 2 do 7 atoma ugljenika i,
izborno, 1 do 3 heteroatoma, odabrana od: do 1 0, do 1 S i do 1 N; ili
R5 i R<6>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani obrazuju izborno supstituisan 5- do 7-člani prsten koji sadrži, kao članove prstena, 2 do 7 atoma ugljenika i, izborno, 1 do 3 heteroatoma, odabrana od: do 1 O, do 1 S i do 1 N;
uz uslov da:
(a) jedinjenje Formule 1 nije 2-[l-[(2-hlorofenil)acetil]-4-piperidinil]-A^-metil-jV-[(1 R)-1 -feniletil] -4-tiazolkarboksamid;(b) kada je X : X<2>, X<3>, X<4>, X<6>ili X<8>, onda G nije vezano za X putem heteroatoma G prstena; i
(c) R<1>nije 4-fluorofenil.
Preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule 1, uključujući sve geometrijske i stereoizomere, N-oksid ili njegovu so, pogodnu u poljoprivredi.
Ovaj pronalazak se, takođe, odnosi na fungicidnu smešu, koja obuhvata fungicidno delotvornu količinu jedinjenja Formule 1 i najmanje još jednu dodatnu komponentu, odabranu iz grupe, koja se sastoji od: surfaktanata, čvrstih razblaživača ili tečnih razblaživača.
Ovaj pronalazak se, isto tako, odnosi na fungicidnu smešu, koja obuhvata mešavinu jedinjenja sa Formulom 1 i najmanje jednog drugog fungicida, posebno, najmanje jednog drugog fungicida koji ima različit način dejstva.
Ovaj pronalazak se dalje odnosi na postupak obuzdavanja biljnih bolesti, koje su prouzrokovane glivičnim biljnim patogenima, a koji obuhvata primenjivanje na biljku ili njen deo, ili na biljno seme ili presadnicu, fungicidno delotvorne količine jedinjenja pronalaska (tj. kao smeša, koja je ovde opisana).
Ovaj pronalazak, takođe, obezbeđuje fungicidnu smešu, koja obuhvata fungicidno delotvornu količinu jedinjenja, koje ima formulu koja odgovara Formuli 1, osim što je R<1>4-fluorofenil, kao i najmanje još jednu dodatnu komponentu, odabranu iz grupe, koja se sastoji od: surfaktanata, čvrstih razblaživača ili tečnih razblaživača.
Ovaj pronalazak se, isto tako, odnosi na fungicidnu smešu, koja obuhvata fungicidno delotvornu količinu jedinjenja, koje ima formulu koja odgovara Formuli 1, osim što je R<1>4-fluorofenil, kao i najmanje još jedan drugi fungicid.
Ovaj pronalazak se dalje odnosi na postupak obuzdavanja biljnih bolesti, koje su prouzrokovane glivičnim biljnim patogenima, a koji obuhvata primenjivanje na biljku ili njen deo, ili na biljno seme ili presadnicu, fungicidno delotvorne količine jedinjenja koje ima formulu, koja odgovara Formuli 1, osim što je R<1>4-fluorofenil (tj., kao smeša, koja je ovde opisana).
Pronalazak, takođe, obezbeđuje fungicidnu smešu koja obuhvata fungicidno delotvornu količinu jedinjenja 2-[l-[(2-hlorofenil)acetil]-4-piperidinil]-JV-metil-A'-[(li?)-l-feniletil]-4-tiazolkarboksamida i najmanje jednu dodatnu komponentu, odabranu iz grupe, koja se sastoji od: surfaktanata, čvrstih razblaživača ili tečnih razblaživača.
Ovaj pronalazak se, isto tako, odnosi na fungicidnu smešu, koja sadrži mešavinu jedinjenja 2-[l -[(2-hlorofenil)acetil]-4-piperidinil]-Ar-metil-7^-[(li?)-l - feniletil]-4-tiazolkarboksamida sa najmanje jednim drugim fugicidom.
Ovaj pronalazak se dalje odnosi na postupak obuzdavanja biljne bolesti prouzrokovane biljnim gljivičnim patogenima, koji obuhvata primenjivanje na biljku ili njen deo, ili na seme biljke ili presadnice, fungicidno delotvorne količine jedinjenja 2-[l-[(2-hlorofenil)acetil]-4-piperidinil]-A<f->metil-A^-[(li?)-l-feniletil]-4-tiazolkarboksamida (tj., u vidu smeše, kako je ovde opisana).
DETALJI PRONALASKA
Kako su ovde korišćeni, izrazi: "obuhvata", "obuhvatajući", "uključuje", "uključujući", "ima", "imajući" ili neka druga njihova varijacija, treba da pokriju ne-isključujući sadržaj. Na primer, smeša, proces, postupak, član ili aparat, koji obuhvata listu elemenata ne mora biti isključivo ograničen na te elemente već može obuhvatiti druge elemente, koji nisu jasno navedeni ili vezani za takvu smešu, proces, postupak, član ili aparat. Dalje, ukoliko nije jasno navedeno suprotno, "ili" se odnosi na uključujuće ili a ne na isključujuće ili. Na primer, stanje A ili B je zadovoljeno sa bilo čim od sledećeg: A je ispravno (ili postoji) i B je nepravilno (ili ne postoji), A je nepravilno (ili ne postoji) i B je ispravno (ili postoji) i, oba i A i B su ispravni (ili postoje).
Isto tako, "a" ili "an" (neodređeni član u engleskom jeziku, prim. prev.) se upotrebljavaju da opišu elemente i komponente pronalaska. Ovo se radi jedino zbog pogodnosti i da se da opšte značenje pronalaska. Ovaj opis treba čitati tako da uključuje jedan ili najmanje jedan i jednina, isto tako, uključuje množinu, osim ukoliko nije očigledno da znači drugačije.
U gornjim navodima, izraz "alkil", kada se koristi sam ili u složenim recima, kao što su "alkiltio" ili "haloalkil", obuhvata ravnolančani ili razgranati alkil, kao: metil, etil, «-propil, z-propil, ili različite butil, pentil ili heksil izomere. Izraz "1-2 alkil" označava da jedan ili dva moguća položaja za taj supstituent može biti alkil, koji se nezavisno biraju. "Alkenil" obuhvata ravnolančane ili razgranate alkene, kao što su: etenil, 1-propenil, 2-propenil i različiti butenil, pentenil i heksenil izomeri. "Alkenil", isto tako, uključuje poliene, kao što su 1,2-propadienil i 2,4-heksadienil.
"Alkinil" obuhvata ravnolančane ili razgranate alkine, kao: etinil, 1-propinil, 2-propinil i različiti butinil, pentinil i heksinil izomeri. "Alkinil" može, isto tako, uključivati delove koji sadrže višestruke trogube veze, kao što je 2,5-heksadiinil. "Alkilen" označava ravnolančani ili razgranati alkandiil. Primeri "alkilena" uključuju: CH2, CH2CH2, CH(CH3), CH2CH2CH2, CH2CH(CH3) i različite butilenske izomere. "Alkenilen" označava ravnolančani ili razgranati alkendiil, koji sadrži jednu olefinsku vezu. Primeri "alkenilena" uključuju: CH=CH, CH2CH=CH, CH=C(CH3) i različite butenilenske izomere. "Alkinilen" označava ravnolančani ili razgranati alkindiil, koji sadrži jednu trogubu vezu. Primeri "alkinilena" uključuju: C=C, CH2OC, C=CCH2i različite butinilenske izomere. "Alkoksi" obuhvata, na primer, metoksi, etoksi,n-propiloksi, izopropiloksi i različite butoksi, pentoksi i heksiloksi izomere. "Alkoksialkil" označava alkoksi supstituciju na alkilu. Primeri "alkoksialkila" obuhvataju: CH3OCH2, CH3OCH2CH2, CH3CH2OCH2, CH3CH2CH2CH2OCH2i CH3CH2OCH2CH2. "Alkoksialkoksi" označava alkoksi supstituciju na alkoksi. "Alkeniloksi" uključuje ravnolančane ili razgranate alkeniloksi delove. Primeri "alkeniloksi" uključuju: H2C=CHCH20, (CH3)2C=CHCH20, (CH3)CH=CHCH20, (CH3)CH=C(CH3)CH20 i CH2=CHCH2CH20. "Alkiniloksi" obuhvata ravnolančane ili razgranate alkiniloksi delove. Primeri "alkiniloksi" obuhvataju: HC=CCH20, CH3C=CCH20 i CH3C=CCH2CH20. "Alkiltio" uključuje razgranate ili ravnolančane alkiltio delove, kao što su: metiltio, etiltio i različiti propiltio, butiltio, pentiltio i heksiltio izomeri. "Alkilsulfinil" obuhvata oba enantiomera alkilsulfinil grupe. Primeri "alkilsulfinila" uključuju: CH3S(0), CH3CH2S(0), CH3CH2CH2S(0), (CH3)2CHS(0) i različite butilsulfinil, pentilsulfinil i heksilsulfinil izomere. Primeri "alkilsulfonila" obuhvataju: CH3S(0)2, CH3CH2S(0)2, CH3CH2CH2S(0)2, (CH3)2CHS(0)2i različite butilsulfonil, pentilsulfonil i heksilsulfonil izomere. "Alkilamino", "dialkilamino", "alkeniltio", "alkenilsulfinil", "alkenilsulfonil", "alkiniltio", "alkinilsulfinil" i "alkinilsulfonil" i slični, definišu se analogno gornjim primerima. "Cikloalkil" obuhvata, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil. Izraz "karbociklični prsten" označava prsten u kom su atomi koji obrazuju prsten ugljenici. Izraz "aromatični prstenasti sistem" označava potpuno nezasićene karbocikle i heterocikle u kojima je policiklični prstenasti sistem aromatičan. Aromatičan označava daje svaki od atoma prstena u biti u istoj ravni i da ima/>orbitalu vertikalnu prema ravni prstena i, u kome je (4n+2) elektrona, gde je n =
0 ili pozitivan ceo broj, udruženo sa prstenom kako bi zadovoljilo Hiickelovo pravilo. Izraz "aromatični karbociklični prstenasti sistem" obuhvata potpuno aromatične karbocikle i karbocikle u kojima je najmanje jedan prsten policikličnog prstenastog sistema aromatičan. Izrazi "aromatični heterociklični prstenasti sistem" i "heteroaromatični prsten" obuhvataju potpuno aromatične heterocikle i heterocikle u kojima je najmanje jedan prsten policikličnog sistema aromatičan. Izraz "zasićeni heterociklični prstenasti sistem" označava potpuno zasićene heterocikle u kojima nijedan od prstenova u prstenastom sistemu nije aromatičan. Izraz "delimično zasićen heterociklični prstenasti sistem" označava delimično nezasićene heterocikle u kojima delovi prstena u prstenastom sistemu mogu biti aromatični. Heterociklični prstenasti sistem može biti vezan preko bilo kog mogućeg ugljenika ili azota, zamenjivanjem vodonika na tom ugljeniku ili azotu. Stručno lice zna da ne mogu svi azoti koje heterocikli sadrže da formiraju jV-okside jer azot zahteva mogući usamljeni par elektrona za oksidaciju do oksida; stručno lice će prepoznati te azote koje sadrže heterocikli, a koji mogu formirati JV-okside. Stručno lice, isto tako, zna da tercijerni amini mogu formirati iV-okside. Sintetski postupci za izradu JV-oksida heterociklusa i tercijernih amina su dobro poznati stručnom licu, a uključuju oksidaciju heterocikla i tercijernih amina peroksi kiselinama, kao što su: persirćetna i m-hloroperbenzojeva kiselina (MCPBA), vodonik peroksid, alkil hidroperoksidi, kao/-butil hidroperoksid, natrijum perborat i dioksirani, kao dimetidioksiran. Ovi postupci za izradu 7V-okida opširno su opisani i istraženi u literaturi, vidi, na primer: T.L. Gilchrist uComprehensive Organic Synthesis,vol. 7, pp 748-750, S.V. Ley, Ed., Pergamon Press; M. Tisler and B. Stanovnik uComprehensive Heterocyclic Chemistry,vol. 3, pp 18-20, A.J. Boulton and A. McKillop, Eds., Pergamon Press; M.R. Grimmett and B.R.T. Keene uAdvances in Heterocyclic Chemistry,vol 43, pp 149-161, A.R. Katritzky, Ed., Academic Press; M. Tisler and B. Stanovnik uAdvances in Heterocyclic Chemistry,vol 9, pp 285-291, A.R. Katritzkv and A.J. Boulton,, Eds., Academic Press; i G.W.H. Cheeseman and E.S.G. Werstiuk uAdvances in Heterocyclic Chemistry,vol 22, pp 390-392, A.R. Katritzkv and A.J. Boulton,, Eds., Academic Press.
Izraz "halogen", bilo sam ili u složenim rečima, kao što je "haloalkil", obuhvata fluor, hlor, brom ili jod. Izraz "1-2 halogena" znači da jedan ili dva moguća položaja za taj supstituent može biti halogen, koji se nezavisno bira. Dalje, kada se koristi u složenim rečima, kao "haloalkil", navedeni alkil može biti delimično ili potpuno supstituisan sa atomima halogena, koji mogu biti isti ili različiti. Primeri "haloalkila" uključuju: F3C, C1CH2, CF3CH2i CF3CC12. Izrazi "haloalkenil", "haloalkinil", "halocikloalkil", "haloalkoksi", "haloalkiltio" i slični, defmišu se analogno izrazu "haloalkil". Primeri "haloalkenila" uključuju (C1)2C=CHCH2i CF3CH2CH=CHCH2. Primeri "haloalkinila" uključuju: HOCCHC1, CF3OC, CCl3OC i FCH2C=CCH2. Primeri "haloalkoksi" uključuju: CF30, CC13CH20, HCF2CH2CH20 i CF3CH20. Primeri "haloalkiltio" uključuju: CC13S, CF3S, CC13CH2S i C1CH2CH2CH2S. Primeri "haloalkilsulfinila" uključuju: CF3S(0), CC13S(0), CF3CH2S(0) i CF3CF2S(0). Primeri "haloalkilsulfonila" uključuju: CF3S(0)2, CC13S(0)2, CF3CH2S(0)2i CF3CF2S(0)2. Primeri "delimično zasićenog bicikličnog prstenastog sistema" obuhvataju: tetrahidronaftalen, tetrahidrohinolin, tetrahidroizohinolin. "Trialkilsilil" uključuje 3 razgranata i/ili ravnolančana alkil radikala, vezana za i spojena preko silikonskog atoma, kao što su: trimetilsilil, trietilsilil i/-butil-dimetilsilil. Ukupan broj atoma ugljenika u supstituentskoj grupi je označen "Cj-Cj" prefiksom u kome su i i j brojevi od 1 do 10. Na primer, C1-C4alkilsulfonil označava metilsulfonil do butilsulfonila; C2alkoksialkil označava CH3OCH2; C3alkoksialkil označava, na primer, CH3CH(OCH3), CH3OCH2CH2ili CH3CH2OCH2; i C4alkoksialkil označava razne izomere alkil grupe supstituisane alkoksi grupom sadržavajući ukupno četiri atoma ugljenika, primeri uključuju CH3CH2CH2OCH2i CH3CH2OCH2CH2. C2alkilaminoalkil označava CH3NHCH2-; C3alkilaminoalkil označava, na primer, CH3(CH3NH)CH-, CH3NHCH2CH2- ili CH3CH2NHCH2-; i Primeri "alkilkarbonila" obuhvataju: C(0)CH3, C(0)CH2CH2CH3i C(0)CH(CH3)2. Primeri "alkoksikarbonila" obuhvataju: CH3OC(=0), CH3CH2OC(=0), CH3CH2CH2OC(=0), (CH3)2CHOC(=0) i različite butoksi- ili pentoksikarbonilne izomere. Primeri "alkilaminokarbonila" uključuju: CH3NHC(=0)-, CH3CH2NHC(=0)-, CH3CH2CH2NHC(=0)-, (CH3)2CHNHC(=0)- i različite butilamino- ili pentilaminokarbonilne izomere. Primeri "dialkilamino-karbonila" uklučuju: (CH3)2NC(=0)-, (CH3CH2)2NC(=0)-, CH3CH2(CH3)NC(=0)-, (CH3)2CHN(CH3)C(=0)- i CH3CH2CH2(CH3)NC(=0)-. U gornjim reakcijama, kada jedinjenje Formule 1, sadrži jedan ili više heterocikličnih prstenova, svi supstituenti su vezani za ove prstenove preko mogućih atoma ugljenika ili azota, zamenjivanjem vodonika na tim ugljenicima ili azotima.
Istačkana linija u Formuli 1 predstavlja vezu koja može biti jednostruka ili dvoguba veza.
Kada je X radikal, odabran od: X<1>, X2,X3,X4,X5,X<6>,X<7>i X<8>, veza X-a sa leve strane, koja je označena sa "t", povezana je za atom ugljenika koji je susedan azotu, a koji je označen sa "q" u Formuli 1, veza X-a sa donje desne strane, koja je označena sa "u", povezana je za atom ugljenika, koji je označen sa "r" u Formuli 1 i veza X-a sa desne gornje strane, koja je označena sa "v", povezana je za G prsten u Formuli 1.
Kada je jedinjenje supstituisano sa supstituentom koji nosi subskript, koji označava da broj navedenih supstituenata može varirati, kada je broj navedenih supstituenata veći od 1, navedeni supstituenti su nezavisno odabrani iz grupe definisanih supstituenata. Dalje, kada subskript ukazuje na opseg, npr., (R)i-j, onda broj supstituenata može biti izabran od celih brojeva između i i j, uključujući i njih. Isto tako, stručno lice shvata da broj mogućih tačaka vezivanja postavlja granicu na broj mogućih supstituenata koji može biti manji od široke definicije; na primer, subskript "k" u U-16, U-17, U-18, U-19, U-32, U-33 i U-35, prikazanih u Ostvarenju 14, ne može biti veći od 1.
Kada grupa sadrži supstituent, koji može biti vodonik, na primer, 0\ R<5>ili R<15>, onda, kada je taj supstituent vodonik, to se prepoznaje kao ekvivalentno tome da ta grupa nije supstituisana. Kada je promenljiva grupa prikazana daje izborno vezana za položaj, na primer (R<2>)nu kojoj n može biti 0, onda vodonik može biti na položaju čak i ukoliko nije naveden u definiciji promenljive grupe. Kada je navedeno da položaj na grupi "nije supstituisan" ili daje "nesupstituisan", onda su atomi vodonika vezani da popune svaku slobodnu valencu. Izraz "izborno supstituisan" u vezi sa grupama nabrojanim za:R<1>,R<2>,R<5>,R<6>,R15,R<16>, R<I6a>, G, Q<a>i Q<b>, odnosi se na grupe koje su nesupstituisane ili imaju najmanje 1 ne-vodonični supstituent. Ove grupe mogu biti supstituisane sa onoliko izbornih supstituenata, koliko ih se može smestiti zamenjivanjem vodoničnih atoma sa ne-vodoničnim supstituentima na svakom mogućem atomu ugljenika ili azota. Obično je broj izbornih supstituenata (kada su prisutni) između 1 do 3.
Kao što je navedeno gore, R<1>je izborno supstituisani fenilni ili 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten; G je izborno supstituisani 5-člani heteroaromatični prsten ili 5-člani zasićeni ili delimično zasićeni heterociklični prsten; Q<a>i Q<b>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju izborno supstituisani 5- ili 6-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten; i R6 je izborno zasićeni fenil, benzil, naftalenil, C3-C6cikloalkil, C3-C6cikloalkenil ili 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten; i Q-2 do Q-85 su izborno supstituisani. Izraz "supstituisan" u vezi sa ovimR<1>, G, R<6>, Q<a>i Q<b>grupama, odnosi se na grupe, koje imaju najmanje jedan ne-vodonični supstituent koji ne uništava fungicidnu aktivnost. S obzirom na to da su ove grupe izborno supstituisane, ne treba da imaju ne-vodonične supstituente.
Nabrajanje supstituenata u ovom Izlaganju suštine pronalaska koristi prepoznatljivu terminologiju obezbeđujući sažetost u tačnom izražavanju hemijske strukture stručnim licima. Na primer, kako je korišćen u nomenklaturi, prefiks "per" označava "potpuno", a "perhidro" znači da je navedeni heteroaromatični prsten ili prstenasti sistem (npr., hinolin, izohinolin) potpuno hidrogenizovan, tako da je potpuno zasićen. Isto tako, završavanje imena heterocikličnih supstituenata sa slovom "0" (npr., "piperidino", "pirolidino", "izohinolino", "izoindolo") znači da je heterociklični supstituent vezan za ostatak molekula preko atoma azota heterocikla. Zbog sažetosti, domaći nazivi mogu biti izostavljeni; "pirazol-l-il" znači "l#-pirazol-1-il" u skladu sa Hemijskim apstraktima sistema nomenklature. Izraz "piridil" je sinonim sa "piridinilom". Redosled nabrajanja supstituenata može biti različit od sistema hemijskih apstrakata ukoliko razlika ne utiče na značenje.
A. Primeri jedinjenja Formule 1 obuhvataju jedinjenja u kojima
R<1>je fenilni ili 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten, izborno supstituisan
sa 1 do 2 supstituenta, nezavisno odabrana od R<4>;
svaki R<4>je, nezavisno: CrC6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6
cikloalkil, C4-C10cikloalkilalkil, C4-C10alkilcikloalkil, C5-C10alkilcikloalkilalkil, Ci-Cćhaloalkil, C2-Cćhaloalkenil, C2-C6haloalkinil, C3-C6halocikloalkil, halogen, hidroksi, amino, cijano, nitro, C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkoksi, C1-C4alkiltio, C1-C4alkilsulfinil, C1-C4alkilsulfonil, C1-C4haloalkiltio, C1-C4haloalkilsulfmil, C1-C4haloalkilsulfonil, C1-C4alkilamino, C2-C8dialkilamino, C3-C6cikloalkilamino, C2-C4alkoksialkil, C1-C4hidroksialkil, C2-C4alkilkarbonil, C2-C6alkoksikarbonil, C2-C6alkilkarboniloksi, C2-C6alkilkarboniltio, C2-C6alkilaminokarbonil, C3-C8dialkilaminokarbonil ili C3-C6trialkilsilil;
G je 5-člani heteroaromatični prsten ili 5-člani zasićeni ili delimično zasićeni heterociklični prsten, svaki prstenje izborno supstituisan sa
do 2 supstituenta, odabrana od R<3>na ugljenicima koji su članovi prstena i odabrana od R<11>na azotnim članovima prstena;
svaki R13 je, nezavisno: C1-C3alkil, C1-C3haloalkil ili halogen;
RnjeCi-C3 alkil; i
Q je radikal, odabran od Q-l do Q-85, kako su opisani u vezi sa
Ostvarenjem 50, opisanim kasnije, ovde.
B. Od značaja su jedinjenja gornjeg pasusa A, u kojima je R1 jedan od U-l do U-50 kako su opisani u vezi sa Ostvarenjem 14, opisanim kasnije ovde; G je jedan od G-l do G-55 kako su opisani u vezi sa Ostvarenjem 36, opisanim kasnije ovde; svaki R3a je, nezavisno: H, C1-C3alkil, Ci-C3haloalkil ili halogen (preciznije, H, C\-C3alkil ili halogen, a najpreciznije, H ili C1-C3alkil); Rlla je H ili C1-C3alkil; R6 je jedan od H-l do H-46 kako su opisani u vezi sa Ostvarenjem 65, opisanim kasnije ovde; i R<12>je H ili C1-C3alkil. Od posebnog značaja među ovim jedinjenjima su jedinjenja u kojima svaki R4 je, nezavisno: C1-C3alkil, C2-C3alkenil, C2-C3alkinil, ciklopropil, C1-C3haloalkil, C2-C3haloalkenil, C2-C3haloalkinil, halociklopropil, halogen, cijano, nitro, C1-C2alkoksi ili Ci-C2haloalkoksi; R<5>je: C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C3-C4cikloalkil, C1-C4haloalkil, C2-C4haloalkenil, C2-C4haloalkinil, C3-C4halocikloalkil, cijano ili C2-C4alkoksialkil; i svaki R7 je, nezavisno: C1-C3alkil, C2-C3alkenil, C2-C3alkinil, ciklopropil, C1-C3haloalkil, C2-C3haloalkenil, C2-C3haloalkinil, halociklopropil, halogen, cijano, nitro, C1-C2alkoksi ili C1-C2haloalkoksi; svaki R8 je, nezavisno: H, C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C3-C4alkinil, C3-C6cikloalkil, C1-C4haloalkil, C2-C4haloalkenil, C2-C4haloalkinil, C3-C6halocikloalkil, halogen, hidroksi, amino, cijano, nitro, C1-C4alkoksi ili C2-C4alkilkarboniloksi; svaki R<9>je, nezavisno: C1-C3alkil, ciklopropil, C1-C3haloalkil, halociklopropil, halogen, hidroksi, C2-C3alkilkarboniloksi, Ci-C2alkoksi ili C1-C2haloalkoksi; R10 je H ili metil; svaki R16 je, nezavisno: C1-C3alkil, C2-C3alkenil, C2-C3alkinil, ciklopropil, C1-C3haloalkil, C2-C3haloalkenil, C2-C3haloalkinil, halociklopropil, halogen, cijano, nitro, C1-C2alkoksi ili C1-C2haloalkoksi; ili fenilni ili benzilni prsten, izborno supstituisani sa do 3 supstituenta, odabrana od R<13>; R16a je: H, C1-C3alkil, alil, propargil, ciklopropil ili Ci-C3haloalkil; ili fenilni ili benzilni prsten, izborno supstituisani sa do 3 supstituenta, odabrana od R<13>; i svaki R<13>je, nezavisno: C1-C3alkil, C2-C3alkenil, C2-C3alkinil, ciklopropil, C1-C3haloalkil, C2-C3haloalkenil, C2-C3haloalkinil, halociklopropil, halogen, cijano, nitro, C1-C2alkoksi ili C1-C2haloalkoksi. C. Primeri jedinjenja gornjeg pasusa B, uključuju jedinjenja u kojima je X jedan od X<1>, X<2>iX<3>;i svaki R<2>je nezavisno: Ci-C2alkil, Ci-C2haloalkil, Ci-C2alkoksi, halogen, cijano ili hidroksi; Qa je H ili CH3; i R15 je H ili CH3. D. Primeri jedinjenja gornjeg pasusa C, uključuju jedinjenja u kojima R<1>je jedan od U-l preko U-3, U-l 1, U-13, U-20, U-22, U-23, U-36, U-37 do U-39 i U-50; i svaki R<4>je nezavisno: halogen, Ci-C3alkil, Ci-C3haloalkil, Ci-C2alkoksi ili Cj-C2haloalkoksi. Isto tako, obuhvaćena sujedinjenja u kojima G je G-l, G-2, G-3, G-7, G-8, G-10, G-ll, G-14, G-15, G-23, G-24, G-26, G-27, G-28, G-30, G-36, G-37, G-38 ili G-49 do G-55; R<3a>je H, CH3, Cl ili Br; i R11 je H ili CH3. Od važnosti su i jedinjenja u kojima G je G-l, G-2, G-7, G-8, G-14, G-15, G-23, G-24, G-26, G-27, G-36, G-37, G-38, G-49 ili G-50 (uključujući npr., gde G nije supstituisano).
E. Sledeći primeri jedinjenja pasusa C, uključuju jedinjenja u kojima: Q je Q-l, Q-2, Q-3, Q-4, Q-8, Q-9, Q-10, Q-12, Q-14, Q-22, Q-23, Q-24, Q-40, Q-41, Q-59, Q-62, Q-74 ili Q-84; R<5>je CrC4alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C3-C4cikloalkil, Ci-C4haloalkil, C2-C4haloalkenil, C2-C4haloalkinil, C3-C4halocikloalkil, cijano ili C2-C4alkoksialkil; R<6>je H-l; H-20; H-32; H-45 ili H-46; svaki R<7>je nezavisno: halogen, C]-C3alkil, Cj-C3haloalkil, CrC2alkoksi ili Ci-C2haloalkoksi; svaki R8 je nezavisno: Ci-C2alkil, CrC2haloalkil, CrC2alkoksi, Ci-C2haloalkoksi, C2-C4alkilkarboniloksi ili hidroksi; i svaki R9 je nezavisno: halogen, hidroksi, OCH3ili CH3. Obuhvaćena su i jedinjenja u kojima: Q je Q-l, Q-2, Q-8, Q-14, Q-23, Q-41, Q-59 ili Q-62; Q<a>je metil; R<5>je CrC4 alkil, CrC4haloalkil, C2-C4alkenil, C2-C4haloalkenil ili cijano; R<6>je H-l ili H-45; R<12>je H ili CH3; svaki R<7>je nezavisno: t, Cl, Br, OCH3ili metil; R15 je H; R8 je CH3, OCH3ili OH; i R10 je H ili CH3.
F. Sledeći primeri jedinjenja pasusa C, uključuju jedinjenja u kojima su V/<1>i W<2>nezavisno O; Q<a>je CH3; m, j, n i p su svi, nezavisno 0 ili 1; R3a je H; svaki R7 je nezavisno: F, Cl, Br, OCH3ili metil; svaki R8 je nezavisno Cj-C2alkil, Ci-C2alkoksi ili hidroksi; i svaki R9 je nezavisno: F, Cl, Br, hidroksi, OCH3ili CH3. Obuhvaćena su jedinjenja u kojima: R<1>je U-l ili U-50; svaki R4 je nezavisno halogen, C1-C3alkil, Q-C3haloalkil ili CrC2 alkoksi; G je G-l, G-2, G-15, G-26, G-27, G-36, G-37 ili G-38; Q je Q-l, Q-2, Q-8, Q-23 ili Q-41; R5 je Ci-C4alkil, C2-C4alkenil ili cijano; R<6>je H-45; i svaki R<4>je nezavisno vezan za 3- ili 5- položaj na U-l, svaki R4 je nezavisno vezan za 3- i 5- položaj na U-l, svaki R4 je nezavisno vezan za 2- ili 3- položaj na U-50 ili svaki R<4>je nezavisno vezan za 2- i 5- položaj na U-50 (npr., jedinjenja su bila X je X1 i Gje G-l; X je X1 i Gje G-2; X je X1 i G je G-15; X je X1 i G je G-26; Xje X1 i G je G-36; X jeX<2>i G je G-l; X je X<2>i G je G-2). U tekstu iznad, "svaki R<4>je nezavisno vezan za 3- ili 5- položaj na U-l" znači da je k = 1 i da je R<4>vezan za položaj 3- ili 5- na U-l, "svaki R4 je nezavisno vezan za 3- i 5- položaj na U-l" znači da je k = 2 i da je nezavisno odabrani R<4>vezan i za položaj 3- i za položaj 5- na U-l, "svaki R<4>je nezavisno vezan za 2- ili 3- položaj na U-50" znači da je k = 1 i da je R<4>vezan za položaj 3- ili 5- na U-50 i "svaki R<4>je nezavisno vezan za 2- i 5- položaj na U-50" znači da je k -2i da je nezavisno odabrani R<4>vezan i za položaj 2- i za položaj 5- na U-50.
Jedinjenja pronalaska mogu postojati kao jedan ili više stereoizomera. Razni stereoizomeri obuhvataju enantiomere, dijastereomere, atropizomere i geometrijske izomere. Stručno lice će razumeti da jedan stereoizomer može biti više aktivan i/ili može ispoljiti korisna dejstva kada se poveća u odnosu na drugi stereoizomer(e) ili kada se razdvoji od drugog(ih) stereoizomera. Osim toga, stručna lica znaju kako da razdvoje, povećaju i/ili selektivno proizvedu navedene stereoizomere. Prema tome, ovaj pronalazak uključuje jedinjenja odabrana od Formule 1, //-oksida i njenih soli koje su pogodne u poljoprivredi. Jedinjenja pronalaska mogu biti u obliku mešavine stereoizomera, individualnih stereoizomera ili u optički aktivnom obliku. Na primer, kada: Q je Q-l i R<5>, R<6>i R<15>u Q-l su različiti, onda Formula 1 ima hiralni centar na atomu ugljenika za koji su zajedno vezani. Ovaj pronalazak uključuje racemske smeše. Osim toga, ovaj pronalazak obuhvata i jedinjenja u kojima je povećan enantiomer Formule 1 u poređenju sa racemskom smešom.
Obuhvaćeni su u biti čisti enantiomeri jedinjenja Formule 1, na primer, Formula 1' i Formula 1" gde: Q je Q-l.
Kada je enantiomerno obogaćen, jedan enantiomer je prisutan u većoj količini u odnosu na drugi, a stepen obogaćivanja se može definisati izrazom enantiomernog viška ("ee"), koji se definiše kao (2x-l)-100 %, gde x je molska frakcija dominantnog enantiomera u mešavini (npr., ee od 20 % odgovara odnosu enantiomera od 60:40).
Za jedinjenja Formule 1 gde Q je Q-l do Q-74, veruje se daje daleko više fungicidno aktivan enantiomer onaj kod koga je R<15>vodonik, atom vodonika vezan za atom ugljenika označen sa zvezdicom (*) je ispod ravni defmisane sa 3 ne-vodonična atoma vezana za atom ugljenika označen sa zvezdicom (<*>), kao u Formuli 1' (sa aromatičnim prstenom od Q-2 do Q-74 pozicioniranim u odnosu na atom ugljenika označen sa zvedicom (<*>) na način analogno R<6>u Q-l u Formuli 1'). Na primer, kada R<5>je CH3, R<6>je fenil i R<15>je H, tada Formula 1' imaRkonfiguraciju na atomu ugljenika za koji su R<5>, R<6>i R<15>zajedno vezani.
Poželjno, smeše ovog pronalaska imaju najmanje 50 % enantiomernog viška; još poželjnije, najmanje 75 % enantiomernog viška; dalje, još bolje, najmanje 90 % enantiomernog viška; i najbolje, najmanje 94 % enantiomernog viška izomera sa većom aktivnošću. Od posebnog značaja su enantiomerno čista ostvarenja sa izomerom koji ima veću aktivnost.
Jedinjenja Formule 1 mogu imati dodatnih hiralnih centara. Na primer, supstituenti: R<4>, R<5>, R<7>, R<8>, R<9>, R<13>, R15, R1<6>, R<16a>, Q\ Q<b>i X<1>do X<8>mogu i sami imati hiralne centre. Ovaj pronalazak obuhvata racemske smeše, kao i obogaćene i u biti čiste stereokonfiguracije na ovim dodatnim hiralnim centrima.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu postojati u obliku jednog ili više konformacionih izomera zahvaljujući amidnim vezama u jedinjenjima Formule 1, kako znaju stručna lica. Ovaj pronalazak obuhvata mešavine konformacionih izomera. Osim toga, ovaj pronalazak obuhvata jedinjenja koja su obogaćena u poređenju sa mešavinom konformera Formule 1.
Soli jedinjenja pronalaska, koje su pogodne za poljoprivredu obuhvataju soli dobijene dodatkom kiseline, neorganske ili organske, kao što su: bromovodonična, hlorovodonična, azotna, fosforna, sumporna, sirćetna, buterna, fumarna, mlečna, maleinska, malonska, oksalna, propionska, salicilna, vinska, 4-toluensulfonska ili valerijanska kiselina. Soli jedinjenja pronalaska, koje su pogodne za poljoprivredu, obuhvataju, isto tako, soli dobijene sa organskim bazama (npr., piridinom, amonijakom ili trietilaminom) ili neorganskim bazama (npr., hidridi, hidroksidi ili karbonati natrijuma, kalijuma, litijuma, kalcijuma, magnezijuma ili barijuma) kada jedinjenje sadrži kiselu grupu, kao karboksilnu kiselinu ili fenol. Stručno lice razume da će, s obzirom na to da su u prirodi i pod fiziološkim uslovima soli jedinjenja pronalaska u ravnoteži sa svojim ne-so oblicima, soli pogodne u poljoprivredi deliti biološku upotrebljivost ne-so oblika.
Ostvarenja ovog pronalaska obuhvataju:
Ostvarenje 1. Jedinjenje Formule 1 u kome A je CH2.
Ostvarenje 2. Jedinjenje Formule 1 u kome A je NH.
Ostvarenje 3. Jedinjenje Formule 1 u kome W<l>je O.
Ostvarenje 4. Jedinjenje Formule 1 u kome W<*>je S.
Ostvarenje 5. Jedinjenje Formule 1 u kome W2 je O.
Ostvarenje 6. Jedinjenje Formule 1 u kome W2A je S.
Ostvarenje 7. Jedinjenje Formule 1 u kome R je metil.
Ostvarenje 8. Jedinjenje Formule 1 u kome nje 0 ili 1.
Ostvarenje 9. Jedinjenje Ostvarenja 8 u kome nje 0.
Ostvarenje 10. Jedinjenje Formule 1 u kome X je X<1>, X<2>ili X<3>.
Ostvarenje 11. Jedinjenje Ostvarenja 10 u kome X je X<1>ili X<2>i svaki prstenje zasićen.
Ostvarenje 12. Jedinjenje Ostvarenja 10 u kome X je X1.
Ostvarenje 13. Jedinjenje Ostvarenja 12 u kome X je X<1>i prstenje zasićen. Ostvarenje 14. Jedinjenje Formule 1 u kome R<1>je jedan od U-l do U-50;
gde kje 0, 1 ili 2;
uz uslov da kada U je U-4, U-l 1 do U-15, U-24 do U-26, U-31 i U-35 i, R<4>radikal vezan za atom azota prstena, navedeni R<4>radikal je: Cj-Cćalkil, C2-C6alkenil, C2-C6
alkinil, C3-C6cikloalkil, Ci- Ce haloalkil, C2-C6haloalkenil, C2-C6haloalkinil, C3-C6halocikloalkil ili C2-C4alkoksialkil.
Ostvarenje 15. Jedinjenje Ostvarenja 14 u kome R<1>je odabrano od: U-l do U-5, U-8, U-l 1, U-l3, U-l5, U-20 do U-28, U-31, U-36, U-37, U-38, U-39 i U-50.
Ostvarenje 16. Jedinjenje Ostvarenja 15 u kome R<1>je odabrano od: U-l do U-3, U-5, U-8, U-l3, U-20, U-22, U-23, U-25 do U-28, U-36 do U-39 i U-50.
Ostvarenje 17. Jedinjenje Ostvarenja 16 u kome R<1>je odabrano od: U-l do U-3, U-13, U-20, U-22, U-23, U-36 do U-39 i U-50.
Ostvarenje 18. Jedinjenje Ostvarenja 17 u kome R<1>je odabrano od U-l ili U-50.
Ostvarenje 19. Jedinjenje Ostvarenja 18 u kome R<1>je U-l.
Ostvarenje 19a. Jedinjenje bilo koje Formule 1 i Ostvarenja 18 ili 19 gde X je X<1>, X<2>ili X<3>, svaki R2 je, nezavisno, C1-C3alkil, Gje izborno supstituisani 5-člani heteroaromatični prsten, koji sadrži 1 do 3 heteroatoma, odabrana od 0 do 1 O, 0 do 1 S i 0 do 3 N, Qa je CH3, Qb je radikal, odabran od:
gde su Q<b->2 do Q<b->15 izborno supstituisani osim na atomu ugljenika koji je označen zvezdicom (<*>), R5 je: Ci-Cćalkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C1-C6haloalkil, C2-C6haloalkenil, C2-C6haloalkinil, C3-C6halocikloalkil, cijano, nitro, C2-C4alkoksialkil, C1-C4hidroksialkil, C2-C4alkilkarbonil, C2-C6alkoksikarbonil, C2-C6
alkilaminokarbonil, C3-C8dialkilaminokarbonil ili C3-C6trialkilsilil i, R<6>je izborno supstituisani fenil, naftalenil ili 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten.
Ostvarenje 20. Jedinjenje Ostvarenja 18 u kome R<1>je U-50.
Ostvarenje 21. Jedinjenje Formule 1 u kome R<1>je fenil ili 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten, izborno supstituisan sa 1 do 2 supstituenta, nezavisno odabrana od R<4>i svaki R<4>je, nezavisno: C1-C3alkil, C2-C3alkenil, C2-C3alkinil, ciklopropil, C1-C3haloalkil, C2-C3haloalkenil, C2-C3haloalkinil, halociklopropil, halogen, cijano, nitro, C1-C2alkoksi, C1-C2haloalkoksi, C1-C2alkiltio, Ci-C2haloalkiltio, Ci-C2alkoksialkil, C2-C3alkilkarbonil, C2-C3alkoksikarbonil, C2-C3alkilaminokarbonil ili C3-C4dialkilaminokarbonil.
Ostvarenje 22. Jedinjenje Ostvarenja 21 u kome svaki R4 je, nezavisno: Ci-C3alkil, C2-C3alkenil, C2-C3alkinil, ciklopropil, C1-C3haloalkil, C2-C3haloalkenil, C2-C3haloalkinil, halociklopropil, halogen, cijano, nitro, C1-C2alkoksi ili C1-C2haloalkoksi.
Ostvarenje 23. Jedinjenje Ostvarenja 22 u kome svaki R<4>je, nezavisno: halogen, C1-C3alkil, C1-C3haloalkil, C1-C2alkoksi ili C1-C2haloalkoksi.
Ostvarenje 24. Jedinjenje Ostvarenja 23 u kome svaki R<4>je, nezavisno: halogen, C[-C2alkil, Ci-C2haloalkil ili Ci-C2alkoksi.
Ostvarenje 25. Jedinjenje Ostvarenja 24 u kome svaki R4 je, nezavisno: Cl, Br, J, metil, etil, trifluorometil ili metoksi.
Ostvarenje 26. Jedinjenje Ostvarenja 25 u kome je najmanje jedan R<4>Cl. Ostvarenje 27. Jedinjenje Ostvarenja 25 u kome je najmanje jedan R<4>Br.
Ostvarenje 28. Jedinjenje Ostvarenja 25 u kome je najmanje jedan R<4>metil.
Ostvarenje 29. Jedinjenje Ostvarenja 25 u kome je najmanje jedan R<4>etil.
Ostvarenje 30. Jedinjenje Ostvarenja 25 u kome je najmanje jedan R<4>trifluorometil.
Ostvarenje 31. Jedinjenje Ostvarenja 25 u kome je najmanje jedan R<4>metoksi.
Ostvarenje 32. Jedinjenje Ostvarenja 19 u kome je svaki R<4>nezavisno povezan za 3- ili 5-položaj na U-l (tj., k je 1 i, R4 je vezan za 3- ili 5-položaj na U-l).
Ostvarenje 32a. Jedinjenje Ostvarenja 19 u kome je svaki R<4>nezavisno povezan za 3- ili 5-položaj na U-l (tj., k je 1 i, R4 je vezan za 3- ili 5-položaj na U-l); i svaki R4 je, nezavisno: Ci- C^ alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, Ci-Cćhaloalkil, C2-C6haloalkenil, C2-C6haloalkinil, C3-C6halocikloalkil, halogen, hidroksi, amino, cijano, nitro, C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkoksi, C1-C4alkiltio, C1-C4alkilsulfinil, C1-C4alkilsulfonil, C1-C4haloalkiltio, C1-C4haloalkilsulfinil, C1-C4haloalkilsulfonil, C1-C4alkilamino, C2-Csdialkilamino, C3-C6cikloalkilamino, C2-C4alkoksialkil, C1-C4hidroksialkil, C2-C4alkilkarbonil, C2-C6alkoksikarbonil, C2-C6alkilkarboniloksi, C2-C6alkilkarboniltio, C2-C6alkilaminokarbonil, C3-C8dialkilaminokarbonil ili C3-C6trialkilsilil.
Ostvarenje 33. Jedinjenje Ostvarenja 19 u kome je svaki R<4>nezavisno povezan za 3- i 5-položaj na U-l (tj., k je 2 i, nezavisno odabrani R4 je vezan i za 3- i za 5-položaj na U-l). Od značaja su jedinjenja Ostvarenja 33 koja odgovaraju jedinjenjima od značaja gornjeg Ostvarenja 19 u kome svaki R4 je, nezavisno: CpCćalkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, Ci-Cćhaloalkil, C2-C6haloalkenil, C2-C6haloalkinil, C3-C6halocikloalkil, halogen, hidroksi, amino, cijano, nitro, C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkoksi, C1-C4alkiltio, C1-C4alkilsulfinil, C1-C4alkilsulfonil, Cp C4haloalkiltio, Ci-C4haloalkilsulfinil, C1-C4haloalkilsulfonil, C1-C4alkilamino, C2-Cg dialkilamino, C3-C6cikloalkilamino, C2-C4alkoksialkil, C1-C4hidroksialkil, C2-C4alkilkarbonil, C2-C6alkoksikarbonil, C2-C6alkilkarboniloksi, C2-C6alkilkarboniltio, C2-C6alkilaminokarbonil, C3-C8dialkilaminokarbonil ili C3-C6trialkilsilil.
Ostvarenje 34. Jedinjenje Ostvarenja 20 u kome je svaki R<4>nezavisno povezan za 2- ili 3-položaj na U-50 (tj., k je 1 i, R<4>je vezan za 2- ili 3-položaj na U-50).
Ostvarenje 35. Jedinjenje Ostvarenja 20 u kome je svaki R<4>nezavisno povezan za 2- ili 5-položaj na U-50 (tj., k je 2 i, nezavisno odabrani R<4>je vezan za oba, i za 2- i za 5-položaj na U-50).
Ostvarenje 36. Jedinjenje Formule 1 u kome je G jedan od G-l do G-55;
<g>de je svakiR<3>nezavisno: C1-C3alkil, C1-C3haloalkil ili halogen; svaki R<3a>je nezavisno odabran od H ili R<3>; R<11>je CrC3 alkil; Rlla je odabran od H ili R11; 1 veza koja se pruža na levo, vezana je za X, a veza koja se pruža na desno je vezana za C(=W<2>).
Ostvarenje 37. Jedinjenje Ostvarenja 36 u kome je G odabrano od: G-l do G-3, G-7, G-8, G-10, G-ll, G-14, G-15, G-23, G-24, G-26 do G-28, G-30, G-36 do G-38 i G-49 do G-55.
Ostvarenje 38. Jedinjenje Ostvarenja 37 u kome je G odabrano od: G-l, G-2, G-7, G-8, G-14, G-15, G-23, G-24, G-26, G-27, G-36, G-37, G-49, G-50 i G-55.
Ostvarenje 39. Jedinjenje Ostvarenja 38 u kome je G odabrano od: G-l, G-2, G-15, G-26, G-27, G-36, G-37 i G-38.
Ostvarenje 40. Jedinjenje Ostvarenja 39 u kome je G odabrano od: G-l, G-2, G-15, G-26 i G-36.
Ostvarenje 41. Jedinjenje Ostvarenja 40 u kome G je G-l. Od značaja su ostvarenja ovih jedinjenja u okviru Ostvarenja 1 do 35, Ostvarenja 46 do 96, Ostvarenja Al do A4 i Ostvarenja A6 do A13.
Ostvarenje 42. Jedinjenje Ostvarenja 39 u kome G je G-2. Od značaja su ostvarenja ovih jedinjenja u okviru Ostvarenja 1 do 35, Ostvarenja 46 do 96, Ostvarenja Al do A4 i Ostvarenja A6 do A13.
Ostvarenje 43. Jedinjenje Ostvarenja 36 u kome Gje G-15. Od značaja su ostvarenja ovih jedinjenja u okviru Ostvarenja 1 do 35, Ostvarenja 46 do 96, Ostvarenja Al do A4 i Ostvarenja A6 do A13.
Ostvarenje 44. Jedinjenje Ostvarenja 36 u kome Gje G-26. Od značaja su ostvarenja ovih jedinjenja u okviru Ostvarenja 1 do 35, Ostvarenja 46 do 96, Ostvarenja Al do A4 i Ostvarenja A6 do A13.
Ostvarenje 45. Jedinjenje Ostvarenja 36 u kome Gje G-36. Od značaja su ostvarenja ovih jedinjenja u okviru Ostvarenja 1 do 35, Ostvarenja 46 do 96, Ostvarenja Al do A4 i Ostvarenja A6 do A13.
Ostvarenje 46. Jedinjenje Formule 1 u kome je G 5-člani heteroaromatični prsten ili 5-člani zasićeni ili delimično zasićeni heterociklični prsten, svaki je prsten izborno supstituisan sa do 2 supstituenta, odabrana od R<3>na ugljeničnim članovima prstena i odabrana od R<11>na azotnim članovima prstena; svaki R<11>je, nezavisno Cj-C3alkil; svaki R je, nezavisno CVC3 alkil ili halogen.
Ostvarenje 47. Jedinjenje Ostvarenja 46 u kome je R metil.
Ostvarenje 48. Jedinjenje, kao u bilo kom od Ostvarenja 36 do 45, u kome je G nesupstituisano.
Ostvarenje 49. Jedinjenje Ostvarenja 36 u kome je R<3a>H i R<11>je H ili metil.
Ostvarenje 50. Jedinjenje Formule 1 u kome je Q odabrano od Q-l do Q-85;
gde atom ugljenika označen sa zvezdicom (<*>) ima stereocentar, R15 je, kao stoje gore opisan i, za Q-2 do Q-76, svaki R8 je, nezavisno vezan za atome ugljenika nearomatičnog karbocikličnog prstena ili heterocikličnog prstena Q grupe i, svaki R<9>je, nezavisno vezan za atome ugljenika fenila ili heteroaromatični prsten Q grupe;
svaki R<8>je, nezavisno: H, C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C3-C4alkinil, C3-C6cikloalkil,
C1-C4haloalkil, C2-C4haloalkenil, C2-C4haloalkinil, C3-C6halocikloalkil, halogen, hidroksi, amino, cijano, nitro, C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkoksi, C1-C4alkiltio, C1-C4alkilsulfinil, C1-C4alkilsulfonil, C1-C4haloalkiltio, C1-C4haloalkilsulfinil, C1-C4haloalkilsulfonil, C1-C4alkilamino, C2-C6dialkilamino, C3-Cćcikloalkilamino, C2-C4alkoksialkil, C1-C4hidroksialkil, C2-C4alkilkarbonil, C2-C4alkoksikarbonil, C2-C4alkilkarboniloksi, C2-C4alkilkarboniltio, C2-C4alkilaminokarbonil, C2-C4alkilaminokarboniloksi, C3-Cćdialkilaminokarbonil ili
C3-C6trialkilsilil;
svaki R9 je, nezavisno: Ci-Cćalkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil,C\-Cehaloalkil, C2-C6haloalkenil, C2-C6haloalkinil, C^- Ce halocikloalkil, halogen, hidroksi, amino, cijano, nitro, C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkoksi, C1-C4alkiltio, Q-C4alkilsulfinil, C1-C4alkilsulfonil, C1-C4haloalkiltio, C1-C4haloalkilsulfinil, Ci-C4haloalkilsulfonil, C1-C4alkilamino, C2-Cg dialkilamino, C3-C6cikloalkilamino, C2-C4alkoksialkil, C1-C4hidroksialkil, C2-C4alkilkarbonil, C2-C6alkoksikarbonil, C2-C6alkilkarboniloksi, C2-C6alkilkarboniltio, C2-C6alkilaminokarbonil, C3-Cg
dialkilaminokarbonil ili C3-C6trialkilsilil;
R10jeH ili C1-C3 alkil;
m je 0, 1 ili 2;
jjeO, 1 ili 2;
svaki R16 je, nezavisno: Ci-Cćalkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C4-C10cikloalkilalkil, C4-C10alkilcikloalkil, C5-C10alkilcikloalkilalkil, C]-C6haloalkil, C2-C6haloalkenil, C2-C6haloalkinil, C3-C6halocikloalkil, halogen, hidroksi, amino, cijano, nitro, C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkoksi, C1-C4alkiltio, Ci-C4alkilsulfinil, C1-C4alkilsulfonil, C1-C4haloalkiltio, C1-C4haloalkilsulfinil, d-C4haloalkilsulfonil, C1-C4alkilamino, C2-Cg dialkilamino, C3-C6cikloalkilamino, C2-C4alkoksialkil, C1-C4hidroksialkil, C2-C4alkilkarbonil, C2-C6alkoksikarbonil, C2-C6alkilkarboniloksi, C2-Csalkilkarboniltio, C2-C6alkilaminokarbonil, C3-C8dialkilaminokarbonil ili C3-C6trialkilsilil; ili fenilni ili benzilni prsten, izborno
supstituisani sa do 3 supstituenta odabrana odR13;ili
dva R16, vezana za susedne ugljenikove atome prstena, uzimaju se zajedno kao -(CH2)3- ili -(CH2)4-, izborno supstituisani sa 1-3 supstituenta, odabrana od C1-C4alkila, C1-C4haloalkila, C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkoksi, halogena, hidroksi,
amino, cijano i nitro;
R<16a>je: H, CrC6 alkil, C3-C6alkenil, C3-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C4-C10
cikloalkilalkil, C4-C10alkilcikloalkil, d-do alkilcikloalkilalkil, C]-C6haloalkil,
C3-C6haloalkenil, C3-C6haloalkinil, C3-C6halocikloalkil, C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkoksi, C1-C4alkilsulfonil, C1-C4haloalkilsulfonil, amino, C1-C4alkilamino, C2-Cg dialkilamino, C3-C6cikloalkilamino, C2-C4alkoksialkil, C1-C4hidroksialkil, C2-C4alkilkarbonil, C2-C6alkoksikarbonil, C2-C6alkilaminokarbonil ili C3-C8dialkilaminokarbonil; ili fenilni ili benzilni prsten, izborno supstituisani sa do 3
supstituenta odabrana od R ;
R<13>je, nezavisno: Ci-Cćalkil, C2-C6alkenil, C2-C<5 alkinil, C3-C6cikloalkil, C4-C10
cikloalkilalkil, C4-C10alkilcikloalkil, C5-C10alkilcikloalkilalkil, Ci-Cćhaloalkil, C2-C6haloalkenil, C2-C6haloalkinil, C3-C6halocikloalkil, halogen, hidroksi, amino, cijano, nitro, C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkoksi, C1-C4alkiltio, C1-C4alkilsulfinil, C1-C4alkilsulfonil, C1-C4haloalkiltio, C1-C4haloalkilsulfinil, C1-C4haloalkilsulfonil, C1-C4alkilamino, C2-Cg dialkilamino, C3-C6cikloalkilamino, C2-C4alkoksialkil, C1-C4hidroksialkil, C2-C4alkilkarbonil, C2-C6alkoksikarbonil, C2-Cealkilkarboniloksi, C2-C6alkilkarboniltio, C2-C6alkilaminokarbonil, C3-C8
dialkilaminokarbonil ili C3-C6trialkilsilil;
R<6>je fenil, benzil, naftalenil, C3-C6cikloalkil, C3-C6cikloalkenil ili 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten, svaki izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta odabrana
od R<7>na ugljeničnim članovima prstena i, odR12na a<z>otnim članovima prstena; svaki R je, nezavisno: Cj-Cg alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C4-C10cikloalkilalkil, C4-C10alkilcikloalkil, C5-C10alkilcikloalkilalkil, C1-C6haloalkil, C2-C6haloalkenil, C2-C6haloalkinil, C3-C6halocikloalkil, halogen, hidroksi, amino, cijano, nitro, C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkoksi, C1-C4alkiltio, C\-C4alkilsulfinil, C1-C4alkilsulfonil, C1-C4haloalkiltio, C1-C4haloalkilsulfinil, C\-C4haloalkilsulfonil, C1-C4alkilamino, C2-C8dialkilamino, C3-C6cikloalkilamino, C2-C4alkoksialkil, C1-C4hidroksialkil, C2-C4alkilkarbonil, C2-C6alkoksikarbonil, C2-C6alkilkarboniloksi, C2-C6alkilkarboniltio, C2-C6alkilaminokarbonil, C3-Cg
dialkilaminokarbonil ili C3-C6trialkilsilil; i
R12jeH ili C1-C3 alkil.
Ostvarenje 51. Jedinjenje Formule 1 u kome je Q odabrano od: Q-l do Q-4, Q-8 do Q-10, Q-12, Q-14, Q-22 do Q-24, Q-40, Q-41, Q-59, Q-62, Q-74 i Q-84.
Ostvarenje 52. Jedinjenje Ostvarenja 51 kome je Q: Q-l, Q-2, Q-8, Q-14, Q-23,Q-41,Q-59iQ-62.
Ostvarenje 53. Jedinjenje Ostvarenja 52 kome je Q: Q-l, Q-2, Q-8, Q-23 i Q-41.
Ostvarenje 54. Jedinjenje Ostvarenja 53 kome Q je Q-l.
Ostvarenje 55. Jedinjenje Ostvarenja 53 kome Q je Q-2.
Ostvarenje 56. Jedinjenje Ostvarenja 53 kome Q je Q-8.
Ostvarenje 57. Jedinjenje Ostvarenja 53 kome Q je Q-23.
Ostvarenje 58. Jedinjenje Ostvarenja 53 kome Q je Q-41.
Ostvarenje 59. Jedinjenje Formule 1 u kome R<5>je: C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C3-C4cikloalkil, C1-C4haloalkil, C2-C4haloalkenil, C2-C4haloalkinil, C3-C4halocikloalkil, cijano, nitro, C2-C4alkoksialkil, C2-C4alkoksikarbonil, C2-C4alkilaminokarbonil ili C3-C8dialkilaminokarbonil.
Ostvarenje 60. Jedinjenje Ostvarenja 59 u kome R<5>je: C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C3-C4cikloalkil, C1-C4haloalkil, C2-C4haloalkenil, C2-C4haloalkinil, C3-C4halocikloalkil, cijano ili C2-C4alkoksialkil.
Ostvarenje 61. Jedinjenje Ostvarenja 60 u kome R<5>je: C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C2-C4alkenil, C2-C4haloalkenil ili cijano.
Ostvarenje 62. Jedinjenje Ostvarenja 61 u kome R<5>je: C1-C4alkil, C2-C4alkenil ili cijano.
Ostvarenje 63. Jedinjenje Ostvarenja 62 u kome R<5>je C1-C3alkil. Ostvarenje 64. Jedinjenje Ostvarenja 63 u kome R<5>je etil.
Ostvarenje 65. Jedinjenje Ostvarenja 50 u kome je R<6>jedan od H-l do H-46;
gde je svaki R<7>, nezavisno: Ci-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil,
C4-C10cikloalkilalkil, C4-C10alkilcikloalkil, C5-C10alkilcikloalkilalkil, CrC6 haloalkil, C2-C6haloalkenil, C2-Cćhaloalkinil, C3-C6halocikloalkil, halogen, hidroksi, amino, cijano, nitro, Cj-C4alkoksi, Ci-C4haloalkoksi, Ci-C4alkiltio, Ci-C4alkilsulfinil, CrC4 alkilsulfonil, Ci-C4haloalkiltio, Ci-C4haloalkilsulfinil, Ci-C4haloalkilsulfonil, C1-C4alkilamino, C2-Cg dialkilamino, C3-C6cikloalkilamino, C2-C4alkoksialkil, C1-C4hidroksialkil, C2-C4alkilkarbonil, C2-C6alkoksikarbonil, C2-C6alkilkarboniloksi, C2-C6alkilkarboniltio, C2-C6alkilaminokarbonil, C3-C8dialkilaminokarbonil ili C3-C6trialkilsilil; i p je 0, 1 ili 2.
Ostvarenje 66. Jedinjenje Ostvarenja 65, gde je R<6>: H-l, H-20, H-32, H-45 ili H-46.
Ostvarenje 67. Jedinjenje Ostvarenja 66, u kome je R<6>H-l ili H-45. Ostvarenje 68. Jedinjenje Ostvarenja 67, u kome R6 je H-45.
Ostvarenje 69. Jedinjenje Formule 1, u kome je Q<b>CR<5>R<6>R15;R6 je fenil, benzil, naftalenil, C3-C6cikloalkil, C3-C6cikloalkenil ili 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten, svaki izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, odabranih odR<7>na ugljeničnim članovima prstena i R<12>na azotnim članovima prstena; svaki R<7>je nezavisno: C1-C3alkil, C2-C3alkenil, C2-C3alkinil, ciklopropil, Cj-C3haloalkil, C2-C3haloalkenil, C2-C3haloalkinil, halociklopropil, halogen, cijano, nitro, hidroksi, Ci-C2alkoksi, C1-C2haloalkoksi, Ci-C2alkiltio, C1-C2haloalkiltio, C2-C3alkoksialkil, C2-C3alkilkarbonil, C2-C3alkilkarboniloksi, C2-C3alkoksikarbonil, C2-C3alkilaminokarbonil ili C3-C4dialkilaminokarbonil; a R12 je C1-C3alkil.
Ostvarenje 70. Jedinjenje Ostvarenja 69, u kome je svaki R<7>nezavisno: C1-C3alkil, C2-C3alkenil, C2-C3alkinil, ciklopropil, C1-C3haloalkil, C2-C3haloalkenil, C2-C3haloalkinil, halociklopropil, halogen, cijano, nitro, hidroksi, C1-C2alkoksi ili C1-C2haloalkoksi.
Ostvarenje 71. Jedinjenje Ostvarenja 70, u kome je svaki R<7>nezavisno: halogen, C1-C3alkil, C1-C3haloalkil, hidroksi, C1-C2alkoksi ili C1-C2haloalkoksi.
Ostvarenje 72. Jedinjenje Ostvarenja 71, u kome je svaki R<7>nezavisno: halogen, hidroksi, Ci-C2alkoksi ili C1-C3alkil.
Ostvarenje 73. Jedinjenje Ostvarenja 72, u kome je svaki R<7>nezavisno: F, Cl, Br, hidroksi, metoksi ili metil.
Ostvarenje 74. Jedinjenje Ostvarenja 65, u kome je p 0.
Ostvarenje 75. Jedinjenje Ostvarenja 65, u kome je R<12>H ili Ci-C2alkil. Ostvarenje 76. Jedinjenje Ostvarenja 75, u kome je R<12>metil.
Ostvarenje 77. Jedinjenje Formule 1, u kome je R<15>H, C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C3-C4cikloalkil ili C1-C4haloalkil.
Ostvarenje 78. Jedinjenje Ostvarenja 77, u kome je R<15>H ili C1-C3alkil. Ostvarenje 79. Jedinjenje Ostvarenja 78, u kome jeR15H.
Ostvarenje 80. Jedinjenje Formule 1, u kome je Q<a>H ili C1-C3alkil. Ostvarenje 81. Jedinjenje Ostvarenja 80, u kome je Q<a>H ili metil. Ostvarenje 82. Jedinjenje Ostvarenja 81, u kome je Q<a>metil.
Ostvarenje 83. Jedinjenje Ostvarenja 50, u kome je svaki R<8>nezavisno: H, C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C3-C4alkinil, C3-C5cikloalkil, CrC4haloalkil, C2-C4haloalkenil, C2-C4haloalkinil, C3-C6halocikloalkil, halogen, hidroksi, amino, cijano, nitro, C1-C4alkoksi ili C2-C4alkilkarboniloksi.
Ostvarenje 84. Jedinjenje Ostvarenja 83, u kome je svaki R<8>nezavisno: H, C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C3-C4alkinil, C3-C6cikloalkil, C1-C4haloalkil, C3-C6halocikloalkil, halogen, hidroksi, amino, cijano, nitro, C1-C4alkoksi ili C2-C4alkilkarboniloksi.
Ostvarenje 85. Jedinjenje Ostvarenja 84, u kome je svaki R<8>nezavisno: H, C1-C3alkil, hidroksi, C1-C3alkoksi ili C2-C3alkilkarboniloksi.
Ostvarenje 86. Jedinjenje Ostvarenja 85, u kome je R H, metil, metoksi ili hidroksi.
Ostvarenje 87. Jedinjenje Ostvarenja 50, u kome je m 0 ili 1.
Ostvarenje 88. Jedinjenje Ostvarenja 87, u kome je m 0.
Ostvarenje 89. Jedinjenje Ostvarenja 50, u kome je svaki R<9>nezavisno: C1-C3alkil, C2-C3alkenil, C2-C3alkinil, ciklopropil, C1-C3haloalkil, C2-C3haloalkenil, C2-C3haloalkinil, halociklopropil, halogen, cijano, nitro, hidroksi, C2-C3alkilkarboniloksi, C1-C2alkoksi, C1-C2haloalkoksi, Ci-C2alkiltio, C1-C2haloalkiltio, C2-C3alkoksialkil, C2-C3alkilkarbonil, C2-C3alkoksikarbonil, C2-C3alkilaminokarbonil ili C3-C4dialkilaminokarbonil.
Ostvarenje 90. Jedinjenje Ostvarenja 89, u kome je svaki R<9>nezavisno: C1-C3alkil, ciklopropil, C1-C3haloalkil, halociklopropil, halogen, hidroksi, C2-C3alkilkarboniloksi, C1-C2alkoksi ili C1-C2haloalkoksi.
Ostvarenje 91. Jedinjenje Ostvarenja 90, u kome je svaki R<9>nezavisno: C1-C3alkil, hidroksi, Ci-C2alkoksi ili halogen.
Ostvarenje 92. Jedinjenje Ostvarenja 91, u kome je svaki R<9>nezavisno: metil, F, Cl, Br, hidroksi ili metoksi..
Ostvarenje 93. Jedinjenje Ostvarenja 50, u kome je j 0 ili 1.
Ostvarenje 94. Jedinjenje Ostvarenja 93, u kome je j 0.
Ostvarenje 95. Jedinjenje Ostvarenja 50, u kome je svaki R<10>H ili metil.
Ostvarenje 96. Jedinjenje Formule 1, u kome Q je Q-l do Q-75 i Q-83 do Q-85, a Q ima orijentaciju, koja je opisana prethodno u Ostvarenju 50, i u kome R<15>ima orijentaciju ispod ravni, definisanu pomoću 3 ne-vodonična atoma vezana na atom ugljenika, koji je označen zvezdicom (*) (npr., za Q-l, Formula 1').
Ostvarenje 97. Jedinjenje Ostvarenja 50, u kome je svaki R<16>nezavisno: C1-C3alkil, C2-C3alkenil, C2-C3alkinil, ciklopropil, C1-C3haloalkil, C2-C3haloalkenil, C2-C3haloalkinil, halociklopropil, halogen, cijano, nitro, C1-C2alkoksi ili C1-C2haloalkoksi; ili fenil ili benzil prsten, izborno supstituisani sa do 3 supstituenta, odabrana od R<13>.
Ostvarenje 98. Jedinjenje Ostvarenja 50, u kome je svaki R<16a>H, C1-<C>3 alkil, alil, propargil, ciklopropil, ili C1-C3haloalkil; ili fenil ili benzil prsten, izborno supstituisani sa do 3 supstituenta, koji su odabrani od R 1 ^.
Ostvarenje 99. Jedinjenje Ostvarenja 50, u kome, kada je Q Q-76, Q-77, Q-79, Q-80, Q-81, Q-82, Q-83, Q-84 ili Q-85, tada je m 0 ili 1.
Ostvarenje 100. Jedinjenje Ostvarenja 99, u kome je m 1.
Ostvarenje 101. Jedinjenje Ostvarenja 50, u kome, kada je Q Q-78, a R16anije H, tada je m 0.
Ostvarenje 102. Jedinjenje Ostvarenja 50, u kome, kada je Q Q-78, a R<16a>je H, tada je m 1.
Ostvarenje 103. Jedinjenje Ostvarenja 50, u kome, kada je Q Q-78, tada R16anije H, amjeO.
Kombinacije Ostvarenja 1-103 su ilustrovane sa:
Ostvarenje Al. Jedinjenje Formule 1, u kome je n 0; R<1>je fenil ili 5-ili 6-člani heteroaromatični prsten, opciono supstituisan sa 1 do 2 supstituenta, koji su nezavisno odabrani od R<4>; a svaki R<4>je nezavisno: C\- Ct alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, Ci- Ce haloalkil, C2-C6haloalkenil, C2-C6haloalkinil, C3-C6halocikloalkil, halogen, hidroksi, amino, cijano, nitro, C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkoksi, CrC4 alkiltio, C1-C4alkilsulfinil, CrC4 alkilsulfonil, C1-C4haloalkiltio, C1-C4haloalkilsulfinil, C1-C4haloalkilsulfonil, C1-C4alkilamino, C2-Cg dialkilamino, C3-C6cikloalkilamino, C2-C4 alkoksialkil, C1-C4 hidroksialkil, C2-C4alkilkarbonil, C2-Cćalkoksikarbonil, C2-C6alkilkarboniloksi, C2-C6alkilkarboniltio, C2-C6alikilaminokarbonil, C3-C8dialkilaminokarbonil ili C3-Cćtrialkilsilil.
Ostvarenje A2. Jedinjenje Ostvarenja Al, u kome je W<!>O i W2 je O.
Ostvarenje A3. Jedinjenje Ostvarenja A2, u kome A je CH2.
Ostvarenje A4. Jedinjenje Ostvarenja A3, u kome X je X<1>i X<2>.
Ostvarenje A5. Jedinjenje Ostvarenja A4, u kome je G: G-l, G-2, G-15, G-26 ili G-36.
Ostvarenje A6. Jedinjenje Ostvarenja A5, u kome je G nesupstituisan.
Ostvarenje A7. Jedinjenje Ostvarenja A6, u kome je Q: Q-l, Q-2, Q-8, Q-23 ili Q-41, a Qa je H ili CrC3alkil.
Ostvarenje A8. Jedinjenje Ostvarenja A7, u kome je R<5>C1-C3alkil, R6 je H-45,R<I5>jeH,apjeO.
Ostvarenje A9. Jedinjenje Ostvarenja A7, u kome je j 0, m je 0 ili 1, a R<8>je H, metil, metoksi ili hidroksi.
Ostvarenje A10. Jedinjenje iz svakog od Ostvarenja A8 i A9, u kojima je R<1>U-l ili U-50.
Ostvarenje Ali. Jedinjenje Ostvarenja A10, u kome je svaki R<4>nezavisno: Cl, Br, metil, etil, trifluorometil ili metoksi.
Ostvarenje A12. Jedinjenje Ostvarenja Ali, u kome: Q je Q-l, Q<a>je metil, R<5>je C1-C2alkil, R<15>je H, a atom ugljenika, na koji suR<5>iR<6>vezani je stereocentar, saRkonfiguracijom.
Ostvarenje A13. Jedinjenje Ostvarenja Al 1, u kome je Q: Q-2, Q-8, Q-23 ili Q-41, Q<a>je metil, R<15>je H, a atom ugljenika, označen zvezdicom (<*>) je stereocentar, koji ima konfiguraciju, koja je opisana kaoR,pod uslovom da, kada je m
81 8
1, R je hidroksi ili metoksi, a R grupa je vezana na atom ugljenika, koji je u susedstvu atoma ugljenika, označenog zvezdicom (<*>), tada je atom ugljenika, označen zvezdicom (<*>) stereocentar, koji ima konfiguraciju, opisanu kaoS.
Specifična ostvarenja uključuju jedinjenja Formule 1, koja su odabrana iz grupe koju sačinjavaju: 2-[l-[(2,5-dimetilfenil)acetil]-4-piperidinil]-^-metil-A^-[(li?)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenil]-4-tiazolkarboksamid,
2-[l-[(2,5-dihlorofenil)acetil]-4-piperidinil]-#-metil-A^-[(li?)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenil]-4-tiazolkarboksamid,
A^-metil-2-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil] - N- [(1 R)-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenil] -4-tiazolkarboksamid,
A^-[(li?)-2,3-dihidro-li/-inden441]-#-metil-2-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 //-pirazol-1 -il] acetil] -4-piperidinil] -4-tiazolkarboksamid,
iV-metil-2- [ 1 -[[5-metil-3 -(trifluorometil)-1 //-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinil]-7V-[( lR)-\ ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenil]-4-tiazolkarbotioamid,
Ažr-metil-2-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-lif-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil] - N-[( IR, 4S)- 1, 2, 3,4-tetrahidro-4-hidroksi-1 -naftalenil]-4-
tiazolkarboksamid i njegov enantiomer,
A^-metil-2-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l/f-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-7Y-(l ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1 -naftalenil)-4-tiazolkarboksamid,
T^-metil^-fl-ffS-metil-S-^rifluorometi^-l^-pirazol-l-iljacetil]^-piperidinil]-A<r->[(li?,4i?)-l,2,3,4-tetrahidro-4-hidroksi-l-naftalenil]-4-tiazolkarboksamid i njegov enantiomer,
2-[l-[[5-etil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-A^-metil-N-[(1 R)-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenil] -4-tiazolkarboksamid,
2-[l-[[3,5-bis(trifluorometil)-l/f-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-7V<r->
metil-vV-[(l R)-\ ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenil]-4-tiazolkarboksamid,
A^-metil-2-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-A^-(l,2,3,4-tetrahidro-4-okso-l-naftalenil)-4-tiazolkarboksamid,
A^-metil-2-[4-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]acetil]-l-piperazinil]-A^-[(li?)-l,2,3,4-tetrahidro-l-natfalenil]-4-tiazolkarboksamid,
N-( 2,3 -dihidro-2,2-dimetil-1 /f-inden-1 -il)-JV-metil-2- [ 1 - [[5 -metil-3 -
(trifluorometil)-1 //-pirazol-1 -iljacetil] -4-piperidinil] -4-tiazolkarboksamid,
A^-(2,3-dihidro-2-metil-l//-inden-l-il)-A^-metil-2-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l/i/-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-4-tiazolkarboksamid,
jV-metil-1 -[1 -[[5-metil-3-(trifluorometil)- l#-pirazol-1 -il] acetil]-4-piperidinil]-7^-[(li?)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenil]-l//-pirazol-3-karboksamid,
A^-metil-2-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-A^-[(li?)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenil]-2//-l,2,3-triazol-4-karboksamid,
TV-metil-1 -[ 1 -[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 //-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinil]-./V- [(1 R)-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenil] -1 #-pirazol-4-karboksamid,
Af-metil-2-[l -[[5 -metil-3-(trifluorometil)- 1/f-pirazol-l -il]acetil]-4-piperidinil]-7V^-[(17?,2tS)-l,2,3,4-tetrahidro-2-metil-l-naftalenil]-4-tiazolkarboksamid i njegov enantiomer,
iV-metil-2- [ 1 -[[5 -metil-3-(trifluorometil)- l#-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinil]-A^l,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-l-nafte^
2- [ 1 - [(3,5 -dihloro-1 #-pirazol-1 -il)acetil] -4-piperidinil] -7v-metil-jV-[( 1 R)-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenil]-4-tiazolkarboksamid,
2-[l-[[5-hloro-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-7^-metil-7Y-[(li?)-l, 2,3,4-tetrahi dro- l-naftalenil]-4-tiazolkarboksamid,
iV-metil-2- [ 1 - [[5 -metil-3 -(trifluorometil)-1 if-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinil]-A^-[(li?)-l,2,3,4-tetrahidro-l-natfalenil]-4-oksazolkarboksamid i
7^-metil-2-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-A^-( 1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-4-tiazolkarboksamid.
Od značaja su jedinjenja Formule 1, gde je G prsten tiazola, Q je Q-l, Xje X<1>i X je vezan na tiazolski prsten G, na položaju 2 navedenog prstena tiazola. Posebno su značajna ostvarenja ovih jedinjenja u okviru Ostvarenja 1 do 35, Ostvarenja 41, Ostvarenja 59 do 82, Ostvarenja 96, Ostvarenja Al do A4, Ostvarenja A6, Ostvarenja A8 i Ostvarenja A10 do A12.
Značajna su jedinjenja Formule 1, gde je G prsten oksazola, Q je Q-l, X je X<1>i X je vezan na G prsten oksazola, na položaju 2 navedenog prstena oksazola. Od posebnog su značaja ostvarenja ovih jedinjenja u okviru Ostvarenja 1 do 35, Ostvarenja 42, Ostvarenja 59 do 82, Ostvarenja 96, Ostvarenja Al do A4, Ostvarenja A6, Ostvarenja A8 i Ostvarenja A10 do A12.
Značajna su jedinjenja Formule 1, gde je G prsten tiazola, Q je Q-l, X je X<2>i X je vezan na tiazolski prsten G, na položaju 2 navedenog prstena tiazola. Posebno su značajna ostvarenja ovih jedinjenja u okviru Ostvarenja 1 do 11, Ostvarenja 14 do 35, Ostvarenja 41, Ostvarenja 59 do 82, Ostvarenja 96, Ostvarenja Al do A4, Ostvarenja A6, Ostvarenja A8 i Ostvarenja A10 do A12.
Od značaja su jedinjenja Formule 1, gde je G prsten oksazola, Q je Q-l, X je X 2 i * X je vezan na oksazolski prsten G, na položaj*u 2 navedenog prstena oksazola. Posebno su značajna ostvarenja ovih jedinjenja u okviru Ostvarenja 1 do 11, Ostvarenja 14 do 35, Ostvarenja 41, Ostvarenja 59 do 82, Ostvarenja 96, Ostvarenja Al do A4, Ostvarenja A6, Ostvarenja A8 i Ostvarenja A10 do A12.
Od značaja su jedinjenja Formule 1, gde je G prsten tiazola, Q je Q-2, X je X<1>i X je vezan na tiazolski prsten G, na položaju 2 navedenog prstena tiazola. Od posebnog su značaja ostvarenja ovih jedinjenja u okviru Ostvarenja 1 do 35, Ostvarenja 41, Ostvarenja 59 do 82, Ostvarenja 96, Ostvarenja Al do A4, Ostvarenja A6, Ostvarenja A8 i Ostvarenja A10 do A12.
Značajna su jedinjenja Formule 1, gde je G prsten oksazola, Q je Q-2, X je X<1>i X je vezan na oksazolski prsten G, na položaju 2 navedenog prstena oksazola. Od posebnog značaja su ostvarenja ovih jedinjenja u okviru Ostvarenja 1 do 35, Ostvarenja 42, Ostvarenja 59 do 82, Ostvarenja 96, Ostvarenja Al do A4, Ostvarenja A6, Ostvarenja A8 i Ostvarenja A10 do A12.
Od značaja su jedinjenja Formule 1, gde je G prsten tiazola, Q je Q-2, Xje X<*>i X je vezan na tiazolski prsten G, na položaju 2 navedenog prstena tiazola. Posebno su značajna ostvarenja ovih jedinjenja u okviru Ostvarenja 1 do 11, Ostvarenja 14 do 35, Ostvarenja 41, Ostvarenja 59 do 82, Ostvarenja 96, Ostvarenja Al do A4, Ostvarenja A6, Ostvarenja A8 i Ostvarenja A10 do A12.
Značajna su jedinjenja Formule 1, gde je G prsten oksazola, Q je Q-2, Xje r2ix je vezan na oksazolski prsten G, na položaju 2 navedenog prstena oksazola. Od posebnog značaja su ostvarenja ovih jedinjenja u okviru Ostvarenja 1 do 11, Ostvarenja 14 do 35, Ostvarenja 41, Ostvarenja 59 do 82, Ostvarenja 96, Ostvarenja Al do A4, Ostvarenja A6, Ostvarenja A8 i Ostvarenja A10 do A12.
Od značaja su jedinjenja Formule 1, gde je G prsten tiazola, Q je Q-8, X je X<1>i X je vezan na tiazolski prsten G, na položaju 2 navedenog prstena tiazola. Posebno su značajna ostvarenja ovih jedinjenja u okviru Ostvarenja 1 do 35, Ostvarenja 41, Ostvarenja 59 do 82, Ostvarenja 96, Ostvarenja Al do A4, Ostvarenja A6, Ostvarenja A8 i Ostvarenja A10 do A12.
Značajna su jedinjenja Formule 1, gde je G prsten oksazola, Q je Q-8, X je X<1>iX je vezan na oksazolski prsten G, na položaju 2 navedenog prstena oksazola. Od posebnog značaja su ostvarenja ovih jedinjenja u okviru Ostvarenja 1 do 35, Ostvarenja 42, Ostvarenja 59 do 82, Ostvarenja 96, Ostvarenja Al do A4, Ostvarenja A6, Ostvarenja A8 i Ostvarenja A10 do A12.
Od značaja su jedinjenja Formule 1, gde je G prsten tiazola, Q je Q-8, X je X' i X je vezan na tiazolski prsten G, na položaju 2 navedenog prstena tiazola. Posebno su značajna ostvarenja ovih jedinjenja u okviru Ostvarenja 1 do 11, Ostvarenja 14 do 35, Ostvarenja 41, Ostvarenja 59 do 82, Ostvarenja 96, Ostvarenja Al do A4, Ostvarenja A6, Ostvarenja A8 i Ostvarenja A10 do A12.
Značajna su jedinjenja Formule 1, gde je G prsten oksazola, Q je Q-8, X je X 2 i * X je vezan na oksazolski prsten G, na položaju 2 navedenog prstena oksazola. Od posebnog značaja su ostvarenja ovih jedinjenja u okviru Ostvarenja 1 do 11, Ostvarenja 14 do 35, Ostvarenja 41, Ostvarenja 59 do 82, Ostvarenja 96, Ostvarenja Al do A4, Ostvarenja A6, Ostvarenja A8 i Ostvarenja A10 do A12.
Ovaj pronalazak obezbeđuje fungicidnu smešu, koja sadrži jedinjenje Formule 1 (uključujući sve geometrijske i stereoizomere, 7V-okside i njihove soli, pogodne za ratarsku primenu) i najmanje jedan drugi fungicid. Kao ostvarenja takvih smeša od značaja su smeše, koje sadrže jedinjenje, koje odgovara bilo kom od, prethodno opisanih, ostvarenja jedinjenja.
Ovaj pronalazak obezbeđuje fungicidnu smešu, koja sadrži fungicidno delotvornu količinu jedinjenja Formule 1 (uključujući sve geometrijske i stereoizomere, 7V-okside i njihove soli, pogodne za ratarsku primenu) i najmanje jednu dodatnu komponentu, odabranu iz grupe, koju sačinjavaju: surfaktanti, čvrsti razblaživači i tečni razblaživači. Kao ostvarenje takvih smeša, značajne su smeše, koje sadrže jedinjenje, koje odgovara bilo kom od, prethodno opisanih, ostvarenja jedinjenja.
Ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za kontrolu biljnih bolesti, izazvanih gljivičnim biljnim patogenima, koji obuhvata primenu biljci ili njenom delu, ili primenu na biljno seme ili sadnicu, fungicidno delotvorne količine jedinjenja Formule 1 (uključujući sve geometrijske i stereoizomere, TV-okside i njihove soli, pogodne za ratarsku primenu). Kao ostvarenje takvih postupaka, značajni su postupci, koji obuhvataju primenu fungicidno delotvorne količine jedinjenja, koje odgovara bilo kom od, gore opisanih, ostvarenja jedinjenja. Posebno su značajna ostvarenja, u kojima su jedinjenja primenjena u vidu smeša ovog pronalaska.
Jedinjenja Formule 1 mogu biti pripremljena pomoću jednog ili više sledećih postupaka i varijacija, kao što je opisano u Šemama 1-22. Definicije R<1>, R<2>, A, W<!>, W<2>, X, G, Q<a>, Q<b>i n ujedinjenjima Formula 1-46, u nastavku, su, kao što su prethodno definisani u Izlaganju suštine pronalaska, ukoliko nije drugačije navedeno. Jedinjenja Formula la-lk su različite podgrupe jedinjenja Formule 1. Jedinjenja Formula 19a-19b su različite podgrupe jedinjenja Formule 19. Jedinjenja Formula 23a, 26a i 27a su različite podgrupe jedinjenja Formule 23, 26, odnosno 27.
Kao što je prikazano u Šemi 1, jedinjenja Formule 1 mogu biti izrađena kuplovanjem kiselog hlorida Formule 2 sa aminom Formule 3, u prisustvu kiselinskog čistača, da bi se obezbedilo jedinjenje Formule la. Uobičajeni kiselinski čistači uključuju aminske baze, kao što su: trietilamin, diizopropiletilamin i piridin. Ostali čistači uključuju hidrokside, kao što su natrijum i kalijum hidroksid, i karbonate, kao što su natrijum karbonat i kalijum karbonat. U određenim slučajevima, korisno je da se upotrebe polimerom potpomognuti kiselinski čistači, kao što su polimer-vezani diizopropiletilamin i polimer-vezani Af Af-dimetilaminopiridin. U sledećom koraku, amidi Formule la mogu se konvertovati u tioamide Formule lb, korišćenjem raznih standarnih tiacijskih reagenasa, kao što je fosforni pentasulfid ili 2,4-bis(4-metoksifenil)-l,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid (Lawessonov reagens). Stručnjak u ovoj oblasti prepoznaće da, kada je W<*>0, konverzija W<2>iz 0 u S može biti izvedena konverzijom W' iz O u S. Amini Formule 3 su poznati ili mogu biti pripremljeni postupcima, koji su, stručnom licu u ovoj oblasti, poznati. Amini Formule 3, u kojima je Q alkil grupa, mogu biti pripremljeni ili najpre zagrevanjem primarnog amina Q - NH2sa alkil formatom, a zatim redukcijom litijum aluminij um hidridom, ili redukcijom 7V-alkil imina, pripremljenih obradom Q<a>(=0) sa alkilaminom, sa natrijum borohidridom.
Alternativna procedura za izradu jedinjenja Formule la prikazana je u Šemi 2, i uključuje kuplovanje kiseline Formule 4 sa aminom Formule 3, u prisustvu dehidratacijskog reagensa za kuplovanje, kao što je: dicikloheksilkarbodiimid (DCC), l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDC) ili (9-benzotriazol-l-il-A7,Af<A>^A^-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HBTU). Ovde su ponovo korisni polimerom potpomognuti reagensi, kao što je polimer-vezani cikloheksilkarbodiimid. Ove reakcije se obično odvijaju na 0-40°C, u rastvaraču, kao što je dihlorometan ili acetonitril, u prisustvu baze, kao što je trietilamin ili diizopropiletilamin.
Kao što je prikazano u Šemi 3, jedinjenja Formule lc, u kojima je A metilen, mogu biti pripremljena kuplovanjem kiselog hlorida Formule 5 sa aminom Formule 6, u prisustvu kiselinskog čistača, kao što je prikazano u gornjoj Šemi 1. U ovoj reakciji, takođe, mogu biti upotrebljeni amini, soli kiselina Formule 6, pod uslovom da su prisutna najmanje 2 ekvivalenta kiselinskog čistača, kao što je poznato stručnom licu u ovoj oblasti. Uobičajene kiseline, korišćene za obrazovanje soli sa aminima, uključuju hlorovodoničnu kiselinu, oksalnu kiselinu i trifluorosirćetnu kiselinu. U sledećem koraku, amidi Formule lc mogu se konvertovati u tioamide Formule ld, korišćenjem raznolikih standarnih tiacijskih reagenasa, kao što su fosforni pentasulfid ili 2,4-bis(4-metoksifenil)-l ,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid (Lawessonov reagens). Stručnjak u ovoj oblasti prepoznaće da, kada je W<2>O, tada konverzija W' iz O u S ne može biti selektivna.
Kao što je prikazano u Šemi 4, jedinjenja Formule lc, mogu, isto tako, biti pripremljena kuplovanjem kiseline Formule 7 sa aminom Formule 6 (ili sa njegovom kiselinskom soli), u prisustvu dehidratacijskog reagensa za kuplovanje, analogno proceduri, opisanoj u prethodnoj Šemi 2. Kiseline Formule 7 su poznate ili se mogu pripremiti postupcima, koji su poznati stručnom licu u ovoj oblasti. Na primer, R'CHiCOOH, u kome je R<1>heteroaromatični prsten, vezan preko azota, može biti pripremljen reakcijom odgovarajućeg R'Fj. jedinjenja sa halosirćetnom kiselinom ili estrom, u prisustvu baze; vidi, primera radi, US Patent 4,084,955. R^CFkCOOH, gde je R<1>fenil ili heteroaromatični prsten, spojen preko ugljenika, može biti pripremljen iz odgovarajućih R<1>CH2-halogen jedinjenja, zamenom halogena sa cijanidom, nakon čega je sledila hidroliza; vidi, na primer, K. Adachi,Yuki Gosei Kagaku Kyokaishi1969, 27,875-876; iz R'C(=0)CH3, Willgerodt-Kindler reakcijom; vidi, primera radi, H.R. Darabi, et. al.,Tetrahedron Letters1999,40,7549-7552 i M.M. Alam i S.R. Adapa,Synthetic Communications2003,33,59-63 i ovde navedene reference; ili iz R'Br ili R<!>J, putem, paladijmumom katalizovanog, kuplovanja sa z'-butil acetatom ili dietil malonatom, a zatim estarskom hidrolizom; vidi, na primer, W. A. Moradi i S. L. Buchvvald,J. Am. Chem. Soc.2001,123,7996-8002 i J. F. Hartwig et al,J. Am.
Chem. Soc. 2002, 124, 12557-12565.
Sintetske procedure Šema 1, 2, 3 i 4 su samo reprezentativni primeri korisnih postupaka za izradu jedinjenja Formule 1, onolikog opsega koliko sintetska literatura pruža prostora reakcijama za obrazovanje amida. Stručnjak u ovoj oblasti prepoznaće da jedinjenje Formule 1, u kome Q<a>nije H ili OH, može biti pripremljeno iz jedinjenja Formule 1, u kome je Q<a>H, standardnim postupcima alkilacije ili acilacije. Stručnjak u ovoj oblasti, takođe će shvatiti da kiseli hloridi Formule 2 i Formule 5 mogu biti pripremljeni iz kiselina Formule 4, odnosno Formule 7, brojnim, dobro poznatim postupcima.
Određena jedinjenja Formule lc, u kojima je R<1>5-člani heteroaromatični prsten koji sadrži azot i koji je povezan preko atoma azota, mogu biti pripremljena reakcijom matičnog heterocikla Formule 8 i haloacetamida Formule 9, kao što je prikazano u Šemi 5. Reakcija se izvodi u prisustvu baze, kao što je natrijum hidrid ili kalijum karbonat, u rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran, A7A/-dimetilformamid ili acetonitril na 0 do 80°C. Haloacetamid Formule 9 može biti pripremljen reakcijom amina Formule 6 sa haloacetil halidom ili halosirćetnom kiselinom ili njenim anhidridom, analogno reakcijama obrazovanja amida, koje su opisane u Šemama 3, odnosno 4.
Jedinjenja Formule le i lf, u kojima je A NH i gde je R<1>fenil ili 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten, spojen preko atoma ugljenika, mogu biti pripremljena reakcijom izocijanata, odnosno izotiocijanata Formule 10 sa aminom Formule 6, kao što je slikom prikazano u Šemi 6. Ova reakcija se obično izvodi na temperaturi sredine, u neprotonskom rastvaraču, kao što je dihlorometan ili acetonitril.
Jedinjenja Formule le i lf, takođe, mogu biti pripremljena reakcijom amina Formule 11 sa karbamoil ili tiokarbamoil hloridom ili imidazolom Formule 12, kao što je prikazano u Šemi 7. Kada je Z<2>hlor, reakcija se obično izvodi u prisustvu kiselinskog čistača. Uobičajeni kiselinski čistači uključuju aminske baze, kao što su: trietilamin, diizopropiletilamin i piridin. Ostali čistači uključuju hidrokside, kao što je natrijum i kalijum hidroksid i karbonate, kao što je natrijum karbonat i kalijum karbonat. Karbamoil ili tiokarbamoil hloridi Formule 12 (u kojima je Z<2>Cl) mogu biti pripremljeni iz amina Formule 6, obradom sa fozgenom, odnosno tiofozgenom, ili njihovim ekvivalentima, dok karbamoil ili tiokarbamoil imidazoli Formule 12 (u koj* i• ma j* e Z 2 imidazol-l-il) mogu biti pripremljeni iz amina Formule 6, obradom sa l,l'-karbonildiimidazolom, odnosno l,r-tiokarbonildiimidazolom, u skladu sa opštim postupcima, koji su poznati stručnjaku u ovoj oblasti.
Određena jedinjenja Formule lg, u kojima je G vezan na piperidinski prsten preko atoma ugljenika, mogu biti izrađena iz jedinjenja Formule lh, katalitičkom hidrogenacijom, kao što je prikazano u Šemi 8. Uobičajeni uslovi uključuju izlaganje jedinjenja Formule lh gasu vodonika pri pritisku od 14 do 100 psi (96 do 689 kPa), poželjno 40 do 50 psi (276 do 345 kPa), u prisustvu metalnog katalizatora, kao što je paladijum, koji je nošen na inertnom nosaču, kao što je aktivisani ugljenik, u težinskom odnosu od 5 do 20% metala u odnosu na nosač, suspendovan u rastvaraču, kao što je etanol, na temperaturi sredine. Sintetska literatura, koja se odnosi na redukcije ovog tipa je bogata; vidi, na primer,Catalytic Hydrogenation,L. Cervenv, Ed., Elsevier Science, Amsterdam, 1986. Stručno lice u ovoj oblasti prepoznaće da određene funkcionalne grupe, koje mogu biti prisutne u jedinjenjima Formule lh, takođe mogu biti, redukovane pod uslovima katalitičke hidrogenacije, koji zahtevaju pogodan izbor katalizatora i uslova.
Određena jedinjenja Formule lg, u kojima je G vezan na piperidinski prsten preko atoma azota, mogu biti pripremljena zamenom odgovarajuće odlazeće grupe Z<3>na piperidinu Formule 13, sa heterociklom Formule 14, koji sadrži azot, u prisustvu baze, kao što je prikazano u Šemi 9. Pogodne baze uključuju natrijum hidrid ili kalijum karbonat, a reakcija se izvodi u rastvaraču, kao što je A7,AMimetilformamid ili acetonitril, na 0 do 80°C. Pogodne odlazeće grupe u piperidinima Formule 13 uključuju brom, jod, mezilat (OMs, OS(0)2CH.3), triflat (OS(0)2CF3) i slično, a mogu biti izrađene iz odgovarajućih piperidinskih jedinjenja Formule 13, u kojima je Z<3>OH, kao stoje stručnjaku u ovoj oblasti poznato.
Jedinjenja Formule li mogu biti izrađena reakcijom piperazina Formule 15 sa heterocikličkim halidom ili triflatom (OTf, OS(0)2CF3) Formule 16, kao što je prikazano u Šemi 10. Reakcija je izvedena u prisustvu baze, kao što je kalijum karbonat, u rastvaraču, kao što je: dimetilsulfoksid, AV^-dimetilformamid ili acetonitril, na 0 do 80°C. U sledećem koraku, jedinjenja Formule li mogu se konvertovati ujedinjenja Formule lj, koristeći raznolike standarne tiacijske reagense, kao što su fosforni pentasulfid ili 2,4-bis(4-metoksifenil)-l,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid (Lawessonov reagens). Stručnjak u ovoj oblasti prepoznaće da, kada je W<2>0, tada konverzija W' iz 0 u S ne može biti selektivna. Jedinjenja Formule 16, u kojima je Z<4>triflat, mogu biti pripremljena iz odgovarajućih jedinjenja Formule 16, u kojima je Z<4>OH, postupcima, koji su poznati stručnjaku u ovoj oblasti.
Kisela jedinjenja Formule 4 mogu biti pripremljena saponifikacijom odgovarajućih estarskih jedinjenja Formule 17, korišćenjem hidroksida alkalnih metala, kao što je: LiOH, NaOH ili KOH, uglavnom u prisustvu vode, zajedno sa ko-rastvaračem, kao što je tetrahidrofuran i/ili metanol, da bi se potpomogla rastvorljivost estra, kao što je prikazano u Šemi 11. Reakcija se obično odvija na 0 do 60°C, sa stvaranjem karboksilatne soli, koja se konvertuje u slobodnu kiselinu, dodavanjem blagog viška mineralne kiseline, kao što je hlorovodonična kiselina ili sumporna kiselina.
Kao što je skicirano u Šemi 12, estarska jedinjenja Formule 17 mogu biti pripremljena iz aminskih jedinjenja Formule 18, postupcima, koji su analogni onima, koji su prethodno opisani u izradi jedinjenja Formule 1, kao što je prikazano u Šemi 12. Stručno lice u ovoj oblasti prepoznaće da postupci, koji su analogni onima u Šemama 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 i 10, u kojima je grupa COOR<40>, gde je R<40>Ci-C4alkil, supstituisana grupom C0=W<2>)NQ<a>Q<b>, mogu biti korišćeni za dobij anje intermedijera Formule 17, koji su korisni za izradu jedinjenja Formule 1.
Jedinjenja amina Formule 18 mogu biti pripremljena iz zaštićenih aminskih jedinjenja Formule 19, gde je PG zaštitna grupa amina, nestabilna u kiselini, kao što je r-butoksikarbonil (MBoc) ili benziloksikarbonil (Cbz) grupa, kao što je prikazano u Šemi 13. Zaštitna grupa je odstranjena obradom sa kiselinom, kao što je trifluorosirćetna kiselina ili gasovita HC1, u prisustvu rastvarača, kao što je dihlorometan ili dioksan. Amin može biti izdvojen u vidu svoje kiselinske soli ili može biti konvertovan, u sledećem koraku, u slobodni amin, obradom sa bazom, kao što je poznato stručnom licu u ovoj oblasti.
gde je R<40>C1-C4alkil; PG je zaštitna grupa, nestabilna u kiselini.
Amini Formule 6 mogu biti pripremljeni iz zaštićenih amina Formule 20, gde je PG zaštitna grupa amina, nestabilna u kiselini, kao što je /-butoksikarbonil( t-Boc) ili benziloksikarbonil (Cbz) grupa, kao što je slikom prikazano u Šemi 14, postupcima, koji su analogni onima, koji su opisani prethodno, za izradu jedinjenja Formule 18, kao što je prikazano u Šemi 13.
gde je PG zaštitna grupa, nestabilna u kiselini.
Zaštićeni amini Formule 20, mogu biti pripremljeni iz kiselinskih jedinjenja ili jedinjenja kiselih hlorida Formule 21, postupcima, koji su analogni onima, koji su prethodno opisani u izradi jedinjenja Formule 1, kao što je prikazano u Šemi 15. Stručnjak u ovoj oblasti prepoznaće da u Šemama 1, 2, 8, 9 i 10, grupa R'AC(=W') može analogno biti zamenjena sa PG, gde je PG standardna, zaštitna grupa amina, nestabilna u kiselini, kao što je /-butoksikarbonil (/-Boe) ili benziloksikarbonil (Cbz) grupa, da bi se dobili intermedijeri Formule 20, koji su korisni za izradu jedinjenja Formule 1. Jedinjenja Formule 21, u kojima je R<41>OH, mogu se dobiti iz jedinjenja Formule 19, saponifikacijom, analogno postupcima, koji su opisani za Šemu 11.
gde je R<41>Cl ili OH; PG je zaštitna grupa, nestabilna u kiselini.
Mnoga jedinjenja Formule19su poznata ili mogu biti pripremljena postupcima, koji su stručnjaku u ovoj oblasti poznati, počinjući sa intermedijerima, kao što su, ali bez ograničavanja istima, oni koji su slikovito izloženi u Prikazu 1. Sintetska literatura obiluje formacijama 5-članog heteroaromatičnog prstenastog sistema ili 5-članog parcijalno zasićenog heterocikličnog prstenastog sistema (na primer, G-l do G-55); vidi, primera radi,Comprehensive Heterocyclic Chemistry,Vol. 4-6, A. R. Katritzkv i C. W. Rees, izdavači, Pergamon Press, New York, 1984;Comprehensive Heterocyclic Chemistry II,Vol. 2-4, A. R. Katritzkv, C. W. Rees i E. F. Scriven, izdavači, Pergamon Press, New York, 1996; i serije,The Chemistry of Heterocyclic Compounds,E. C. Tavlor, editor, Wiley, New York. Opisana je upotreba intermedijera Formule 26 za izradu organo cink reagenasa za korišćenje u ukrštenim reakcijama kuplovanja sa prstenastim aromatičnim sistemima, primera radi, vidi S. Bellotte,Synlett1998, 379-380i M. Nakamura et al,Synlett2005,1794-1798.
Prikaz 1
gde je Z<5>Br, J, OH, OMs ili OTf; W je O ili S; a PG je zaštitna grupa, nestabilna u kiselini, kao što je /-Boe ili Cbz.
Dodatno, jedinjenja Formule19a,u kojima je G vezan na tetrahidropiridinski prsten preko atoma ugljenika, mogu biti pripremljena reakcijom cikličnih borata Formule 30 sa heteroaromatičnim jedinjenjima Formule 31, gde je Z<6>halogen, poželjno Br ili J, ili triflat grupa, kao što je prikazano u Šemi 16. Reakcija je izvedena u prisustvu katalitičke količine paladijuma, kao što je PdCl2dppf (PdCl2-l,l'-bis(difenilfosfmo)ferocen) i baze, kao što je kalijum acetat, u rastvaraču, kao što je dioksan, na 80 do 100°C, slično onom što je izloženo za kuplovanje borata Formule 30 sa aril halidima i triflatima u P. R. Eastwood,Tetrahedron Letters2000,41,3705-3708. Upotreba paladijuma u sintezi heterociklusa je dobro poznata; vidi, na primer, J. J. Li i G. W. Gribble," Palladium in Heterocyclic Chemistry",Pergamon Press, Amsterdam, 2000. Kao što je stručnom licu u ovoj oblasti poznato, postoji mnogo varijacija u tipu katalizatora, baze i uslova reakcije, koje mogu biti korišćene. Mnoga jedinjenja Formule 31, gde je Y halogen, poznata su ili mogu biti pripremljena postupcima, koji su poznati stručnjaku u ovoj oblasti.
gde je PG zaštitna grupa nestabilna u kiselini; Z<6>je Cl, Br, J ili OTf; R<40>je C,-C4alkil.
Izrada iV-vezanih analoga, u kojima je G G-25 do G-30, može biti izvedena zamenom pogodne odlazeće grupe na piperidinskom prstenu sa željenim heterocikličnim estrom, kao što je prikazano u Šemi 17, koristeći procedure, koje su opisane uBioorganic & Medicinal Chemistry Letters2001,11( 18),2475-2479;Bioorganic & Medicinal Chemistry Leters2002,12( 12),1683-1686;Tetrahedron2002,58( 23),$ 101- 4116 i PCT Patent Application Publication WO 2004/007499. Alternativno, A7-vezani analozi mogu biti pripremljeni iz hidroksipiperidina i pogodnog heterocikla putem Mitsunobu reakcije, za primere reakcija ovog tipa vidi:J. Med. Chem.2004,47( 27),6921-6934. Izrada heterocikličnih estara opisana je u sledećim referencama:Synthesis1990,753-754;Synthesis1995,1491-1492;J. Het. Chem.1993,30( 4),865-872;Tetrahedron1986,42( 8),2351-2358;J. Het. Chem. 1988, 25( 2), 651-654;iHelv. Chem. Acta1996,79( 2), 449-453.
Uklanjanje /-BOC grupe jedinjenja Formule19bi saponifikacija estra, nakon čega je usledilo obrazovanje amida sa pogodnim kiselim hloridom ili aminom, pod standardnim uslovima, proizvelo je konačno jedinjenje Formule lk, kao što je prikazano u Šemi 18.
G'jeG^doG-SO
G<1>je G-25 do G-30
Jedinjenje Formule33može biti dobijeno putem, koji je prikazan u Šemi 19 iz amino piperidina Formule23a;vidi, primera radi,Bioorganic & Medicinal
Chemistry Letters 2001, 11( 18), 2475-2479iJ. Org. Chem. 1985, 50( 21), 4006-4014.
Jedinjenje Formule 46 može biti izrađeno iz //-benzil hidrazino piperidina Formule27a,kao što je prikazano u Šemi 20; vidi, na primer,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters1999,9( 9),1285-1290 iJ. Het. Chem.,1993,30( 4),865-872.
Jedinjenje Formule 37 može, takođe, biti dobijeno putem, koji je prikazan u Šemi 21 iz amino piperidina Formule23a;vidi, primera radi,Bioorganic &
Medicinal Chemistry Letters 2001, 11( 18), 2475-2479iOrganic Letters 2002, 4( 23),
4133-4134.
Jedinjenje Formule 43 takođe je dostupno iz 4-bromo piperidina Formule26a,kao što je prikazano u Šemi 22; vidi, primera radi,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters1999,9( 9),1285-1290, početnom konverzijom u azid, a zatim cikloadicijom sa etil propiolatom, u skladu sa opštim postupkomOrganic Leters2004,6( 23),4223-4225.
Jasno je da neki reagensi i reakcioni uslovi, koji su ovde opisani za izradu jedinjenja Formule 1, ne mogu biti kompatibilni sa određenim funkcionalnim grupama, koje su prisutne u intermedijerima. U tim slučajevima, uključivanje u sintezu sekvenci zaštita/uklanjanje zaštite ili interkonverzija funkcionalnih grupa, pomoći će u dobijanju željenih proizvoda. Upotreba i izbor zaštitnih grupa biće jasni stručnjaku u oblasti hemijske sinteze (vidi, na primer, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M.Protective Groups in Organic Synthesis,2nd ed.; Wiley; New York, 1991). Stručno lice u ovoj oblasti prepoznaće da, u nekim slučajevima, nakon uvođenja datog reagensa, kao što je slikovito opisano u svakoj pojedinačnoj šemi, može biti potrebno da se izvedu dodatni rutinski sintetski koraci, koji nisu detaljno opisani, kako bi se kompletirala sinteza jedinjenja Formule 1. Stručnjak u ovoj oblasti prepoznaće, takođe, da, može postojati potreba da se izvede kombinacija koraka, koji su ilustrativno prikazani u gornjim šemama, redosledom, koji se razlikuje od onog, koji proizlazi iz pojedinačnih sekvenci, koje su predstavljene u izradi jedinjenja Formule 1.
Stručno lice u ovoj oblasti prepoznaće, isto tako, da jedinjenja Formule 1 i, ovde opisani, intermedijeri, mogu biti podvrgnuti različitim elektrofilnim, nukleofilnim, radikalskim, organometalnim, oksidacionim i redukcionim reakcijama, kako bi se dodali supstituenti ili modifikovali postojeći supstituenti.
Bez dalje elaboracije, veruje se da stručnjak u ovoj oblasti, koristeći prethodni opis, može iskoristiti ovaj pronalazak u njegovoj potpunosti. Primere, koji slede, treba, zbog toga, tumačiti, samo kao ilustraciju, bez ograničavanja izlaganja ni na koji način i ni u kom slučaju. Koraci u sledećim Primerima, ilustrativno prikazuju proceduru za svaki korak u ukupnoj sintetskoj transformaciji, a polazni materijal za svaki korak ne mora neophodno biti pripremljen posebnim preparativnim postupkom, čija procedura je opisana u drugim Primerima ili Koracima. Procenti su težinski, izuzev za hromatografske smeše rastvarača ili kada je to na drugi način naznačeno. Delovi i procenti za hromatografske smeše rastvarača su zapreminski, ukoliko nije drugačije naznačeno.<!>H NMR spektri su izraženi u ppm, u polju ispod tetrametilsilana, "s" znači singlet, "d" znači dublet, "t" znači triplet, "m" znači multiplet, "q" znači kvartet, "br s" znači široki singlet, "br d" znači široki dublet, "br m" znači široki multiplet.
PRIMER 1
Izrada 2-[l -[(2,5-dimetilfenil)acetil]-4-piperidinil]-7vr-metil-7V-[(li?)-l -
fenilpropil]-4-tiazolkarboksamida (Jedinjenje 58)
Korak A: Izrada 1. 1- dimetiletil 4-[ 4-( etoksikarbonil)- 2- tiazolil"|- l-piperidinkarboksilata
U suspenziju 1,1 -dimetiletil 4-(aminotioksometil)-l-tetrahidropiridin karboksilata (30 g, 123 mmol) u etanolu (180 mL), ohlađenu na 0°C, u ledenom kupatilu, dodat je, kap po kap, rastvor etil bromopiruvata (15.7 mL, 125 mmol) u etanolu (180 mL). Ledeno kupatilo je uklonjeno, a smeša je mešana na temperaturi sredine preko noći. Dodat je trietilamin (30 mL), a smeša je ukoncentrisana pod smanjenim pritiskom, razblažena etil acetatom, isprana slanim rastvorom, osušena preko magnezijum sulfata i ukoncentrisana pod smanjenim pritiskom, da bi se dobio 31 g smeđeg ulja, koje je stajanjem očvrsnulo. Deo ovog sirovog proizvoda (8.1 g) je zagrejan sa 200 mL etra, a etar je dekantovan. Ovo je ponovljeno drugi put, a sjedinjeni etarski rastvori su upareni pod smanjenim pritiskom, da bi se dobilo 7.6 g naslovljenog jedinjenja, u vidu žute čvrste mase.
'H NMR (CDCI3) 6 1.40 (t, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.7 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 3.25 (m, IH), 4.2 (m, 2H), 4.42 (q, 2H), 8.08 (s, IH).
Korak B: Izrada 1 -( 1, 1 - dimetiletil) 4-( 4- karboksi- 2- tiazolil)- 1 - piperidinkarboksilata
Rastvoru 1,1 -dimetiletil 4-[4-(etoksikarbonil)-2-tiazolil]-1 -piperidin karboksilata (t.j. proizvoda Primera 1, Korak A) (3.4 g, 10 mmol) u 20 mL metanola i 20 mL tetrahidrofurana, dodat je IN vodeni rastvor NaOH (15 mL), a nastala mešavina je mešana na temperaturi sredine tokom 1.5 h. Reakciona smeša je ukoncentrisana pod smanjenim pritiskom, razblažena vodom i zakiseljena viškom 20% vodenog rastvora limunske kiseline, da bi se dobio lepljivi precipitat. Dodat je etil acetat (30 mL), da bi se rastvorio precipitat, vodeni sloj je zasićen sa NaCl, a reakciona mešavina je ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je osušen preko MgS04i ukoncentrisan pod smanjenim pritiskom, da bi se dobilo 3.09 g jedinjenja iz naslova, u vidu žutosmeđe čvrste mase.
'H NMR (CDCI3) 6 1.47 (s, 9H), 1.75 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 3.2 (m, IH), 4.22 (m, 2H), 8.19 (s, IH).
Korak C: Izrada ( ai?)- a- etil- A^- metilbenzenmetanamina ( alternativno označenog
fa, J?)- q- etil- 7\ f- metilbenzenmetanamin)
Rastvor (£)-(+)-1-fenilpropilamina (9.19 g, 68.1 mmol) u 90 mL dihlorometana ohlađen je na -30°C i obrađen trietilaminom (11.4 mL, 81.7 mmol), a zatim je dodat, kap po kap, etil hloroformat (7.8 mL, 81.7 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do temperature sredine, mešana tokom 1 h, ulivena je u 100 mL IN vodene hlorovodonične kiseline i ekstrahovana dihlorometanom. Ekstrakt je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, osušen preko MgSO-4 i ukoncentrisan pod smanjenim pritiskom, da bi se dobilo 14.2 g bezbojnog ulja. Ulje je rastvoreno u 15 mL tetrahidrofurana i dodato, kap po kap, u suspenziju litijum aluminijum hidrida (7.82 g, 206 mmol) u 25 mL tetrahidrofurana, koji je bio ohlađen do 0°C. Reakciona mešavina je podvrgnuta refluksu preko noći, ohlađena do 0°C i ugašena uzastopnim dodavanjem 8 mL vode, 8 mL 15% vodenog rastvora NaOH i 24 mL vode. Smeša je filtrirana preko Celite<®>, diatomejskog pomoćnog filtera, dobijena čvrsta faza je isprana vrućim etil acetatom, a sjedinjeni filtrati i ispirci su ukoncentrisani pod smanjenim pritiskom, da bi se dobilo 7.06 g naslovljenog jedinjenja u vidu žutog ulja.
'HNMR (CDCI3) 6 0.81 (t, 3H), 1.4 (br s, IH), 1.55-1.85 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 3.37 (m, IH), 7.2-7.4 (m, 5H).
Korak D: Izrada 1, 1- dimetiletil 4-[ 4-|"|" metilR' liO- l- fenilpropil] amino]- karbonil"|- 2-
tiazolil] - 1 - piperidinkarboksilata
1 -(1,1 -dimetiletil) 4-(4-karboksi-2-tiazolil)-1 -piperidinkarboksilat (t.j. proizvoda Primera 1, Korak B) (3.1 g, 9.9 mmola) je suspendovan u 10 mL suvog acetonitrila i obrađen je trietilaminom (3.0 mL, 21 mmola), da bi se dobio homogeni rastvor. Ovom je dodat O-beiizotnazol-l-il-A^^A^'^'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (3.98 g, 10.5 mmola), a zatim (ai?)-a-etil-A</->metilbenzenmetanamin (t.j. proizvod Primera 1, Korak C) (10 mmola, 1.50 g). Smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 4 dana, ukoncentrisana je pod smanjenim pritiskom, razblažena etil acetatom, isprana IN vodenom hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, osušena preko MgS04i ukoncentrisana pod smanjenim pritiskom, da bi se dobio 5.1 g tamnog ulja. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu, koristeći 25% etil acetat u heksanima, dobijeno je 3.6 g jedinjenja iz naslova, u vidu žutog ulja.
<*>HNMR (CDCI3) 5 0.9-1.1 (br m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.6-1.8 (m, 2H), 1.9-2.2 (m, 4H), 2.7-3.0 (m, 5H), 3.15 (m, IH), 4.15 (m, 2H), 5.6-6.0 (m, IH), 7.25-7.45 (m, 5H), 7.8 (s, IH).
Korak E: IzradaAf- metil- A7-[( li?)- l- fenilpropil1- 2-(' 4- piperidinil)- 4-
tiazolkarboksamida
1,1-dimetiletil 4-[4-[[metil[(li?)-l-fenilpropil]amino]karbonil]-2-tiazolil]-1-piperidinkarboksilat (t.j. proizvod Primera 1, Korak D) (3.6 g, 8.1 mmola) je rastvoren u 100 mL etra i obrađen sa 20 mL 4N HC1 u dioksanu. Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 4 h, tokom kog vremena je obrazovan precipitat, koji je sakupljen. Matična tečnost je ukoncentrisana pod smanjenim pritiskom, obrađena sa 20 mL 4N HC1 u dioksanu, mešana je na temperaturi sredine tokom 1 h i ukoncentrisana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je sjedinjen sa prethodno sakupljenim precipitatom, rastvoren je u vodi i ispran etrom. Vodeni sloj je alkalizovan sa IN vodenim rastvorom NaOH i ekstrahovan je etil acetatom. Ekstrakt je osušen preko MgS04i ukoncentrisan pod smanjenim pritiskom, da bi se dobilo
2.33 g jedinjenja iz naslova, u vidu narandžastog ulja, koje je pogodno za upotrebu u narednim reakcijama.
<]>H NMR (CDCI3) 8 0.9-1.1 (br m, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.9-2.2 (m, 5H), 2.7-3.0 (m, 5H), 5.7-6.0 (m, IH), 7.25-7.45 (m, 5H), 7.8 (s, IH).
Korak F: Izrada 2- ri- lf2, 5- dimetilfenil) acetill- 4- piperidinin- A^- metil- 7V- r( l^)- l-fenilpropill- 4- tiazolkarboksamida
7Y-metil-7Y-[(li?)-l-fenilpropil]-2-(4-piperidinil)-4-tiazolkarboksamid (t.j. proizvod Primera 1, Koraka E) (206 mg, 0.6 mmol) je rastvoren u 4 mL suvog dihlorometana. Ovoj reakcionoj mešavini je dodat: trietilamin (90 uL, 0.65 mmola), 2,5-dimetilbenzensirćetna kiselina (98 mg, 0.6 mmola), l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (125 mg, 0.65 mmola) i katalitička količina 4-(dimetilamino)piridina (~1 mg). Smeša je mućkana tokom noći na temperaturi sredine, propuštena je kroz ChemElute™, kapaciteta 5 mL, diatomejsku filtersku cev, prethodno obrađenu sa 3 mL IN vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i eluirana sa 2 zapremine kolone dihlorometana. Dihlorometanski rastvor je ukoncentrisan pod smanjenim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, koristeći aceton, da bi se dobilo 276 mg jedinjenja iz naslova, jedinjenja ovog pronalaska, u vidu svetio žutog ulja.
'HNMR (CDCI3) 5 0.9-1.1 (br m, 3H), 1.5-1.9 (m, 2H), 1.9-2.2 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.7-3.0 (m, 4H), 3.1-3.3 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.8 (br m, IH), 4.7 (br m, IH), 5.6-6.0 (m, IH), 6.9-7.1 (m, 3H), 7.25-7.45 (m, 5H), 7.8 (s, IH).
PRIMER 2
Izrada A^-metil^-tl-ffS-metil-S-^rifluorometi^-lif-pirazol-l-iljacetil]^-piperidinil]-A^-[(li?)-l-fenilpropil]-4-tiazolkarboksamida (Jedinjenje 117)
Korak A: Izrada 5- metil- 3-(' trifluorometil)- l//- pirazol- l- sirćetne kiseline
Smeša 3-metil-5-trifluorometilpirazola (10.0 g, 66.7 mmola), etil bromoacetata (11.1 mL, 100 mmola) i kalijum karbonata (18.4 g, 133 mmola) u 80 mL A^,A^-dimetilformamida mešana je na temperaturi sredine preko noći. Narandžasta smeša je filtrirana, razblažena etil acetatom, isprana vodom i slanim rastvorom, osušena preko MgS04i ukoncentrisana pod smanjenim pritiskom, da bi se dobio 15.7 g estra pirazola. Estar u 100 mL tetrahidrofurana, je obrađen sa 11 mL 50% vodenog rastvora NaOH u 90 mL vode i mešan je tokom noći na temperaturi sredine. Tetrahidrofuran je uklonjen pod smanjenim pritiskom, a vodeni rastvor je ispran etrom i zakiseljen koncentrovanom HC1 do pH 1, kako bi se dobio precipitat. Precipitat je filtriran, ispran vodom i osušen, da bi se dobio 12.1 g naslovljenog jedinjenja, u vidu bele čvrste mase.
<*>H NMR (aceton-d6) 5 2.35 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 6.45 (s, IH).
Korak B: Izrada 7vr- metil- 2- ri-[ r5- metil- 3-( trifluorometin- lif- pirazol- l- illacetil1- 4-piperidinill- A^-[( li?)- l- fenilpropil1- 4- tiazolkarboksamida
A^-metil-A7-[(li?)-l-fenilpropil]-2-(4-piperidinil)-4-tiazolkarboksamid (t.j. proizvod Primera 1, Korak E) (150 mg, 0.44 mmola) je rastvoren u 3 mL suvog dihlorometana. Ovom rastvoru je dodat: trietilamin (30\ xL,0.22 mmola), 5-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-sirćetna kiselina (83 mg, 0.4 mmola), l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (84 mg, 0.44 mmola) i katalitička količina 4-(dimetilamino)piridina (~1 mg). Reakciona smeša je mućkana preko noći na temperaturi sredine, ukoncentrisana je pod smanjenim pritiskom i propuštena kroz kolonu silika gela (2 g), koristeći 1:1 heksani/etil acetat, kao eluant. Dihlorometan/heksani/etil acetat rastvor je ukoncentrisan pod smanjenim pritiskom, a ostatak je prečišćen reverzno faznom preparativnom tečnom hromatografijom pod visokim pritiskom (HPLC), koristeći gradijent rastvarača, počevši od 100% vode do 100% aceonitrila, da bi se dobilo 85 mg jedinjenja iz naslova, jedinjenja ovog pronalaska, u vidu ulja.
'HNMR (CDC13) 5 0.9-1.1 (brm, 3H), 1.7-1.9 (m, 2H), 1.9-2.2 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.7-3.0 (m, 4H), 3.2-3.4 (m, 2H), 3.9-4.6 (br m, 2H), 4.96 (br s, 2H), 5.6-6.0 (m, IH), 6.3 (s, IH), 7.20-7.45 (m, 5H), 7.8 (s, IH).
PRIMER 3
Izrada 2-[l-[(2,5-dihlorofenil)acetil]-4-piperidinil]-A^-metil-A^-[(li?)-l-fenilpropil]-4-tiazolkarboksamida (Jedinjenje 110)
Korak A: Izrada 2, 5- dihlorobenzensirćetne kiseline
Smeša 2,5-dihlorobenzil bromida (5.4 g, 22.5 mmola) u 16 mL etanola i kalijum cijanida (1.63 g, 25 mmola) u 4 mL vode je grejana na 80°C tokom noći, a zatim je ohlađena, a čvrsti delovi su filtrirani i isprani etanolom, da bi se dobilo 3.5 g 2,5-dihlorofenilacetonitrila, u vidu belog praška, koji se topi na 89-91°C. Nitril je suspendovan u 20 mL etanola i dodato je 20 mL 25% vodenog rastvora NaOH. Mešavina je grejana u mikrotalasnom reaktoru CEM Explore™, na 140°C tokom 30 minuta, a zatim je ohlađena, ulivena u ledenu vodu i zakiseljena do pH 1 sa koncentrovanom HC1, da bi se dobio precipitat. Precipitat je filtriran, ispran vodom i osušen u vakuumskoj sušnici na 90°C, tokom 5 h, kako bi dobilo jedinjenje iz naslova, u vidu belog praška.
'HNMR (CDC13) 5 3.79 (s, 2H), 7.2-7.4 (m, 3H).
Korak B: Izrada 2- ri- rf2. 5- dihlorofeninacetill- 4- piperidinill- A7- metil- A^- rfli?)- l-fenilpropil]- 4- tiazolkarboksamida
A<7->metil-A^-[(li?)-l-fenilpropil]-2-(4-piperidinil)-4-tiazolkarboksamid (t.j. proizvod Primera 1, Korak E) (171 mg, 0.5 mmola) je rastvoren u 3 mL suvog dihlorometana. U ovo je dodat: trietilamin (35 uL, 0.25 mmola), 2,5-dihlorobenzensirćetna kiselina (102 mg, 0.5 mmola) (t.j. proizvod Primera 3, Korak A), l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (100 mg, 0.56 mmola) i katalitička količina 4-(dimetilamino)piridina (~1 mg). Smeša je mućkana preko noći na temperaturi sredine, razblažena dihlorometanom, isprana sa IN vodenom hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, osušena preko MgSC^i ukoncentrisana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, koristeći etil acetat, da bi se dobilo 170 mg naslovljenog proizvoda, jedinjenja ovog pronalaska, u vidu ulja.
<!>H NMR (CDCI3) 5 0.9-1.1 (br m, 3H), 1.65-1.9 (m, 2H), 1.9-2.2 (m, 4H), 2.7-3.0 (m, 4H), 3.25 (m, 2H), 3.8 (s, 2H), 3.9 (br m, IH), 4.6 (br m, IH), 5.6-6.0 (m, IH), 7.15-7.45 (m, 8H),7.81 (s, IH).
PRIMER 4
Izrada 2- [4- [(2,5 -dimetilfenil)acetil] -1 -piperazinil] -7vT-metil-A^-[( \ R)- l-feniletil]-5-tiazolkarboksamida (Jedinjenje 74)
Korak A: Izrada 1. 1- dimetiletil 4-[" 5-(' metoksikarbonil)- 2- tiazolil"|- l-piperazinkarboksilata
1,1-dimetiletil 1-piperazinkarboksilat (1.86 g, 10 mmola), metil 2-bromo-5-tiazolkarboksilat (2.0 g, 9.0 mmola), diazabicikloundecen (1.5 mL, 10 mmola) i katalitička količina kalijum jodida (2 mg) su rastvoreni u 10 mL suvog dimetilsulfoksida i mešani na temperaturi sredine tokom lh, da bi se dobio precipitat. Dodato je dodatnih 10 mL dimetilsulfoksida, smeša je kratko zagrejana, da bi se rastvorili čvrsti delovi, a mešavina je mešana na temperaturi sredine tokom 40 minuta,
a potom na 50°C tokom 2 h. Vruć rastvor je dodat, kap po kap, uz mešanje, u 200 mL hladne vode, koja sadrži 10 mL IN vodene hlorovodonične kiseline, a nastali precipitat je filtriran, rastvoren u etru, osušen preko MgS04i ukoncentrisan pod smanjenim pritiiskom, da bi se dobilo 2.62 g naslovljenog jedinjenja, u vidu svetio žute čvrste mase.
<!>H NMR (CDC13) 6 1.48 (s, 9H), 3.56 (s, 8H), 3.83 (s, 3H), 7.88 (s, IH).
Korak B: Izrada l- d, 1 - dimetiletil) 4-( 5- karboksi- 2- tiazolil)- l- piperazinkarboksilata
1,1 -dimetiletil 4-[5-(metoksikarbonil)-2-tiazolil]-1 -piperazinkarboksilatu (t.j. proizvodu Primera 4, Korak A) (2.56 g, 8 mmol) u 15 mL metanola i 15 mL tetrahidrofurana je dodat IN vodeni rastvor NaOH (10 mL) i smeša je mešana na temperaturi sredine tokom noći. Smeša je ukoncentrisana pod smanjenim pritiskom, razblažena vodom, isprana etrom i zakiseljena viškom 20% vodenog rastvora limunske kiseline, kako bi se dobio precipitat. Precipitat je filtriran, ispran vodom i osušen, da bi se dobilo 2.12 g jedinjenja iz naslova, u vidu blago ružičaste čvrste mase.
'HNMR (CDCI3) 5 1.49 (s, 9H), 3.58 (br s, 8H), 7.97 (s, IH).
Korak C: Izrada 1, 1- dimetiletil 4-[ 5-[[ metil[( li?)- l- feniletillamino1- karbonil]- 2-
tiazolill - 1 - piperazinkarboksilata
1 -(1,1 -dimetiletil) 4-(5-karboksi-2-tiazolil)-l -piperazinkarboksilat (t.j. proizvoda Primera 4, Korak B) (1.0 g, 3.2 mmola) je suspendovan u 10 mL suvog acetonitrila i obrađen je trietilaminom (892 uL, 6.4 mmola), da bi se dobio homogeni rastvor. U ovo je dodat 0-benzotriazol-l-il-A^,A^,V,//'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (1.33 g, 3.5 mmola), a zatim (ai?)-A<A>,a-dimetilbenzenmetanamin (t.j. proizvod Primera 1, Korak C) (200 uL, 1.38 mmola). Reakciona mešavina je mešana na temperaturi sredine tokom 3 dana, ukoncentrisana je pod smanjenim pritiskom, razblažena etil acetatom, isprana IN vodenom hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, osušena preko magnezijum sulfata i ukoncentrisana pod smanjenim pritiskom, da bi se dobio 1.38 g narandžaste pene. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu, koristeći gradijent etil acetat/heksani, od 1:9 do 100:0, dobijeno je 0.78 g jedinjenja iz naslova, u vidu žute čvrste mase.
'H NMR (CDCI3) 8 1.48 (s, 9H), 1.6 (m, 3H), 2.88 (s, 3H), 3.54 (br m, 8H), 5.9 (m, IH), 7.25-7.45 (m, 5H), 7.47 (s, IH).
KorakD: IzradaAf- metil- A^-[( li?)- l- feniletil1- 2- ri- piperazinil)- 54iazolkarboksamida
1,1 -dimetiletil4-[5-[[metil[(1 R)-1 -feniletil]amino]karbonil]-2-tiazolil]-1 -piperazinkarboksilat (t.j. proizvod Primera 4, Korak C) (0.75 g, 1.7 mmola) u 10 mL metanola i 10 mL dihlorometana obrađen je sa 15 mL IN HC1 u etru. Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine preko noći, ukoncentrisana je pod smanjenim pritiskom, rastvorena u vodi i slanom rastvoru, alkalizovana sa IN vodenim rastvorom NaOH i ekstrahovana dihlorometanom. Ekstrakt je osušen preko MgS04i ukoncentrisan pod smanjenim pritiskom, da bi se dobilo 0.48 g jedinjenja iz naslova, u vidu žutog ulja.
'HNMR (CDC13) 8 1.6 (d, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.98 (m, 4H), 3.52 (m, 4H), 5.9 (m, IH), 7.25-7.45 (m, 5H), 7.47 (s, IH).
Korak E: Izrada 2-[ 4-[( 2, 5- dimetilfenil) acetil]- l- piperazinil1- A^- metil- 7vf-[ f\ R )-\-
feniletill- 5- tiazolkarboksamida
2,5-dimetilfenilsirćetna kiselina (1.64 g, 10 mmol) u 40 mL suvog dihlorometana obrađena je oksalil hloridom (1.0 mL, 11 mmola) i katalitičkom količinom AyV-dimetilformamida (1 kap) i ostavljena je da se meša na temperaturi sredine preko noći. Reakciona smeša je ukoncentrisana pod smanjenim pritiskom, da bi se dobio 2,5-dimetilfenilacetil hlorid, u vidu ulja. Kiseli hlorid (97\ xL,0.6 mmola) je dodat mešaviniA7'-metil-Ar-[(l R)-1 -feniletil]-2-(l-piperazinil)-5-tiazolkarboksamida(t.j. proizvoda Primera 4, Korak D) (165 mg, 0.5 mmola) i polimer-vezanog 4-(dimetilamino)piridina (PS-DMAP, 1.4 meq (mili-ekvivalent)/g, 1.0 ) u 15 mL dihlorometana, koji je zatim, mućkan tokom 3 h, filtriran i ukoncentrisan pod smanjenim pritiskom, da bi se dobilo 140 mg naslovljenog proizvoda, jedinjenja ovog pronalaska, u vidu žute čvrste mase.
<!>H NMR (CDCI3) 8 1.6 (br d, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.55 (m, 4H), 3.69 (s, 2H), 3.82 (m, 2H), 5.9 (m, IH), 6.9-7.1 (m, 3H), 7.25-7.45 (m, 5H), 7.46 (s, IH).
PRIMER 5
Izrada A/-metil-2-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]- N-[(1 R)-1 -feniletil]-4-tiazolkarboksamida(Jedinjenje 70)
Korak A: Izrada 1, 1- dimetiletil 4-[ 4-[[ metil[( l^)- l- feniletil] amino1- karbonil]- 2-
tiazolill- l- piperidinkarboksilata
1 -(1,1 -dimetiletil) 4-(4-karboksi-2-tiazolil> 1 -piperidinkarboksilat (t.j. proizvoda Primera 1, Korak B) (6.86 g, 21.96 mmola) je suspendovan u 30 mL suvog acetonitrila i obrađen je trietilaminom (6.12 mL, 43.92 mmola), da bi se dobio homogeni rastvor. Ovom je dodat O-benzotriazol-l-il-^M/V'^'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (9.16 g, 24.16 mmola), a zatim (a,i?)-N, a-dimeilbenzenmetanamin (3.19 mL, 21.96 mmola). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 3 dana, ukoncentrisana je pod smanjenim pritiskom, razblažena etil acetatom, isprana IN vodenom hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, osušena preko magnezij um sulfata i ukoncentrisana pod smanjenim pritiskom, da bi se dobilo tamno ulje. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu, koristeći, kao eluant, 25-100% etil acetat u heksanima, dobijeno je 9.12 g jedinjenja iz naslova, u vidu ulja.
'H NMR (CDC13) 8 1.46 (s, 9H), 1.6-1.8 (m, 5H), 2.0-2.2 (m, 2H), 2.7-3.0 (m, 5H), 3.15 (m, IH), 4.15 (m, 2H), 5.7-6.2 (m, IH), 7.25-7.45 (m, 5H), 7.81 (s, IH).
KorakB: IzradaA/- metil- 2-[" l-[[ 5- metil- 3-(, trifluorometil)- l//- pirazol- l- illacetil]- 4-piperidinil1- AA-[( li?)- l- feniletil1- 4- tiazolkarboksamida
Rastvor 400 mg (0.77 mmola) 1,1-dimetiletil 4-[4-[[metil[(li?)-1-feniletil]amino]karbonil]-2-tiazolil]-l-piperidinkarboksilata (t.j. proizvoda Primera 5, Korak A) u 10 mL 1:1 mešavine metanola i dihlorometana, obrađen je sa 10 mL 2N hlorovodonične kiseline u etru i mešan je na sobnoj temperaturi, tokom 4 h. Reakciona smeša je ukoncentrisana na rotacionom evaporatoru, a ostatak je obrađen, tri puta, sa 10 mL metanola, a potom je ukoncentrisan da bi zaostao sirovi piperidin hidrohlorid. Reakciona smeša je, zatim, rastvorena u 10 mL acetonitrila i dodat je 1.0 mL trietilamina. U međuvremenu je rastvor od 310 mg (1.49 mmola) 5-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-sirćetne kiseline u 10 mL acetonitrila obrađen sa 1.0 mL rastvora cikličnog anhidrida 1-propanfosforne kiseline (50% u etil acetatu), mešan na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta, a zatim je sjedinjen sa gornjim rastvorom amina. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, razblažena je sa 50 mL etil acetata, isprana sa IN vodenom hlorovodoničnom kiselinom, IN vodenim natrijum hidroksidom i slanim rastvorom, osušena sa MgS04, filtrirana i ukoncentrisana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem tečnom hromatografijom pod srednjim pritiskom (MPLC) na silika gelu, koristeći, kao eluant, etil acetat/metanol, dobijeno je 330 mg naslovljenog proizvoda, jedinjenja ovog pronalaska,u vidu bele čvrste mase.
'HNMR (CDCI3) 5 1.60-1.80 (m, 5H), 2.18 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.80 (m, 5H), 3.27 (m, 2H), 4.00 (m, IH), 4.95 (s, 2H), 5.79 i 6.14 (m, ukupno IH), 6.35 (s, IH), 7.37 (m, 5H), 7.84 (s, IH).
PRIMER 6
Opšta izrada 2-[l -[(supstituisani-fenil)acetil]-4-piperidinil]-A/-metil-A7-[(li?)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenil]-4-tiazolkarboksamida (Jedinjenje 144, Jedinjenje 145, Jedinjenje 146, Jedinjenje 147, Jedinjenje 148 i Jedinjenje 132) i A^-metil-2-fl-[[supstituisani-l//-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-A^-[(li?)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenil]-4-tiazolkarboksamida (Jedinjenje 149 i Jedinjenje 150)
Korak A: Izrada ( li?)- l, 2, 3, 4- tetrahidro- A^- metil- l- naftalenamina
(li?)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenamin (5.0 g, 34 mmol) je zagrevan u 15 mL etil formata na 60°C, preko noći, tokom kog vremena je obrazovan precipitat. Reakciona mešavina je dodata u 100 mL heksana, uz mešanje, a nastali čvrsti delovi su filtrirani, isprani heksanima i osušeni, da bi se dobilo 4.63 g formamida, u vidu belih iglica. Nastali formamid (4.54 g, 26 mmol) je rastvoren u 50 mL tetrahidrofurana i dodat, kap po kap, u suspenziju litijum aluminijum hidrida (1.1 g, 29 mmola) u 20 mL tetrahidrofurana, koji je bio ohlađen na 0°C. Reakciona smeša je podvrgnuta refluksu tokom noći, a zatim je ohlađena do 0°C, i ugašena uzastopnim dodavanjem 1.1 mL vode, 1.1 mL 15% vodenog rastvora NaOH i 3.3 mL vode. Smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 30 minuta i razblažena je etil acetatom. Dodato je nekoliko grama MgS04, a smeša je filtrirana kroz Celite® diatomejski pomoćni filter i ukoncentrisana pod smanjenim pritiskom, kako bi se dobilo 4.0 g naslovljenog jedinjenja, u vidu bezbojnog ulja.
'H NMR (CDCI3) 5 1.17 (s, IH), 1.65-2.0 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.65-2.85 (m, 2H), 3.63 (m, IH), 7.0-7.35 (m, 4H).
Korak B Izrada 1. 1- dimetiletil 4- r4- rrmetiir( li?)- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- l-naftalenil] amino] karbonil]- 2- tiazolil~|- 1 - piperidinkarboksilata
Smeša 1 -(1,1 -dimetiletil) 4-[4-karboksi-2-tiazolil]-1 -piperidinkarboksilata (t.j. proizvoda Primera 1, Korak B) (3.84 g, 12.29 mmola), l-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimida hidrohlorida (2.36 g, 12.29 mmola) i trietilamina (2.3 mL, 16.76 mmola) u 50 mL dihlorometana, mešana je tokom 15 minuta na sobnoj temperaturi. Dodat je (l.K)-l,2,3,4-tetrahidro-Af-metil-l-naftalenamin (t.j. proizvod Primera 6, Korak A) (2.18 g, 13.5 mmola), a reakciona smeša je mešana tokom 16 h. Reakciona mešavina je razblažena sa 20 mL dihlorometana, isprana je IN vodenom hlorovodoničnom kiselinom, vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i slanim rastvorom, osušena preko MgSC^i ukoncentrisana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, koristeći 20% do 100% etil acetat u heksanima, da bi se dobilo 2.4 g jedinjenja iz naslova, u vidu ulja.
'HNMR (CDC13) 5 1.46-1.48 (s, 9H), 1.62-2.35 (m, 9H), 2.7-2.93 (m, 6H), 3.08-3.10 (m, IH), 4.06-4.10 (m, 2H), 5.68-6.04 (m, IH), 7.1-7.2 (m, 4H), 7.82-7.83 (m, IH).
Korak C: Izrada AA- metil- 2-( 4- piperidinil)- A-[( li?)- l, 2, 3, 4- tetrahidro- l- naftalenil]- 4-
tiazolkarboksamida monohidrohlorida
1,1 -dimetiletil 4- [4- [(metil[( 1 R)-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftaleniljamino]-karbonil]-2-tiazolil]-l-piperidinkarboksilat (t.j. proizvoda Primera 6, Korak B) (2.4 g, 5.26 mmola) je rastvoren u 20 mL smeše dihlorometana i metanola (1:1) i dodato je 13.15 mL (52.6 mmola) IN HC1 u dioksanu. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 2 h, a zatim je ukoncentrisana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u 20 mL metanola i ukoncentrisan je pod smanjenim pritiskom (ovaj postupak je ponovljen 3 puta), kako bi se dobilo 1.7 g naslovljenog jedinjenja, u vidu čvrste mase.
'H NMR (DMSO-D6) 5 1.80-2.05 (m, 3H), 2.1-2.3 (m, 2H), 2.5-2.9 (m, 8H), 2.92-3.12 (m, 2H), 3.25-3.42 (m, 3H), 4.55-4.63 (m, 2H), 5.3-5.8 (m, IH), 7.0-7.2 (m, 4H), 8.1-8.14 (m, IH), 8.72-8.88 (m, IH), 9.0-9.1 (m, IH).
Korak D: Opšta izrada 2- ri-[( supstituisani- fenil) acetil1- 4- piperidinil1- A^- metil- Ar-
fCli?)- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- l- naftalenill- 4- tiazolkarboksamida i A^- metil- 2- fl-["[" supstituisani- l//- pirazol- l - il"| acetil]- 4- piperidinil1- A7-[(' li?)- 1, 2, 3, 4- tetrahidro- 1-
naftalenill- 4- tiazolkarboksamida
Smeša A^-metil-2-(4-piperidinil)-A^-[(li?)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenil]-4-tiazolkarboksamida monohidrohlorida (t.j. proizvoda Primera 6, Korak C) (157 mg, 0.4 mmola), odgovarajuće aril ili heteroaril sirćetne kiseline (0.44 mmola), l-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimida hidrohlorida (92 mg, 0.48 mmola), trietilamina (100\ iL)i katalitičke količine 4-(dimetilamino)piridina (~1 mg) u 3 mL dihlorometana, mešana je na sobnoj temperaturi, tokom 16 h. Reakciona smeša je razblažena sa 10 mL dihlorometana, isprana IN vodenom hlorovodoničnom kiselinom, vodom i slanim rastvorom, osušena preko MgSCUi ukoncentrisana pod smanjenim pritiskom. Proizvodi su prečišćeni hromatografijom na silika gelu, koristeći, kao eluant, etil acetat ili mešavinu etil acetata sa 20% metanolom, da bi se dobili sledeći proizvodi iz naslova, jedinjenja ovog pronalaska, u vidu ulja.
2-[14(2,5-dihlorofenil)acetil]-4-piperidinil]-//-metil-A^-[(li?)-l,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil]-4-tiazolkarboksamid (Jedinjenje 144); 'H NMR (CDC13) 8 1.7-2.24 (m, 8H), 2.7-3.0 (m, 6H), 3.3-3.3 (m, 2H), 3.8-4.0 (m, 3H), 4.5-4.7 (m, IH), 5.62-6.05 (m, IH), 7.05-7.3 (m, 7H), 7.85 (d, IH).
2-[l-[(2-metoksifenil)acetil]-4-piperidinil]-A^-metil-A7-[(li?)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenil]-4-tiazolkarboksamid (Jedinjenje 145);<!>H NMR (CDC13) 8 1.5-2.24 (m, 8H), 2.7-2.9 (m, 5H), 3.05-3.1 (m, 2H), 3.62-4.01 (m, 7H), 4.58-4.65 (m, IH), 5.62-6.05 (m, IH), 6.82-7.27 (m, 8H), 7.82 (d, IH).
2-[l-[(2-metoksi-5-metilfenil)acetil]-4-piperidinil]-A'-metil-A-[(li?)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenil]-4-tiazolkarboksamid (Jedinjenje 146); 'H NMR (CDCI3) 8 1.5-2.2 (m, 11H), 2.7-2.9 (m, 6H), 3.05-3.22 (m, 2H), 3.6-4.0 (m, 6H), 4.57-4.72 (m, IH), 5.6-6.04 (m, IH), 6.76-7.22 (m, 7H), 7.82 (d, IH).
2-[l-[(2-hloro-5-(trifluorometil)fenil)acetil]-4-piperidinil]-A</->metil-A<A->
[(1 R)-1,2,3,4-tetrahidro-l -naftalenil]-4-tiazolkarboksamid (Jedinjenje 147);<]>H NMR (CDCI3) 8 1.6-2.0 (m, 5H), 2.1-2.2 (m, 3H), 2.7-3.0 (m, 6H), 3.22-3.35 (m, 2H), 3.85-4.0 (m, 3H), 4.5-4.7 (m, IH), 5.6-6.05 (m, IH), 7.05-7.6 (m, 7H), 7.83 (d, IH).
2- [ 1 - [(5 -bromo-2-metoksifenil)acetil] -4-piperidinil]-A7-metil-A/-[(1 i?)-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenil]-4-tiazolkarboksamid (Jedinjenje 148); 'H NMR (CDCI3) 8 1.6-2.25 (m, 9H), 2.7-2.9 (m, 5H), 3.15-3.28 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.8 (m, 3H), 3.9-4.0 (m, IH), 4.5-4.7 (m, IH), 5.62-6.07 (m, IH), 6.7-6.72 (m, IH), 7.1-7.35 (m, 6H), 7.82 (d, IH).
A</->metil-2-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-lJf/-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil] -7Y- [(1 i?)-1,2,3,4-tetrahidro-l -naftalenil]-4-tiazolkarboksamid (Jedinjenje 149); 'H NMR (CDC13) 8 1.6-2.1 (m, 5H), 2.1-2.3 (m, 3H), 2.32 (m, 3H), 2.7-3.0 (m, 6H), 3.2-3.35 (m, 2H), 3.95-4.1 (m, IH), 4.35-4.6 (m, IH), 4.96-5.02 (m, 2H), 5.6-6.1 (m, IH), 6.32 (s, IH), 7.05-7.25 (m, 4H), 7.85 (m, IH).
2-[l-[(3,5-dimetil-l/f-pirazol-l-il)acetil]-4-piperidinil]-A^-metil-A^-[(li?)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenil]-4-tiazolkarboksamid (Jedinjenje 150); 'H NMR
(CDC13) 8 1.7-2.2 (m, 14H), 2.7-2.9 (m, 5H), 3.2-3.3 (m, 2H), 3.95-4.6 (m, 3H), 5.05 (m, 2H), 5.85 (s, IH), 5.65-6.05 (m, IH), 7.12-7.3 (m, 4H), 7.85 (m, IH).
2-[l-[(2,5-dimetilfenil)acetil]-4-piperidinil]-A^-metn-A<7->[(li?)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenil]-4-tiazolkarboksamid (Jedinjenje 132); 'H NMR (CDC13) 8 1.6-2.3 (m, 8H), 2.7-2.9 (m, 7H), 3.1-3.3 (m, 2H), 3.63-3.65 (m, 2H), 3.8-3.9 (m, IH), 4.4.55-4.77 (m, IH), 5.62-6.07 (m, IH), 6.92-7.22 (m, 7H), 7.82-7.85 (m, IH).
PRIMER 7
Izrada Ar-metil-2-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l -il]acetil]-4-piperidinil]-A^-[(li?)-l-fenilpropil]-4-oksazolkarboksamida (Jedinjenje 152)
Korak A: Izrada 1, 1- dimetiletil 4-[[ H-( hidroksimetin- 2- metoksi- 2-
oksoetiHamino] karbonil~|- 1 - piperidinkarboksilata
Smeša l-( 1,1-dimetiletil) vodonik 1,4-piperidinkarboksilata (5.5 g, 24 mmola), l-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimida hidrohlorida (5.08 g, 26.5 mmola) i A^-metilmorfolina (2.75 mL, 25 mmola) u 100 mL dihlorometana mešana je tokom 15 minuta na sobnoj temperaturi. Dodat je DZ-serin metil estar hidrohlorid (3.89 g, 25 mmola), a reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 16 h. Reakciona mešavina je raspodeljena između IN vodene hlorovodonične kiseline i dihlorometana, a organski sloj je ispran IN vodenom hlorovodoničnom kiselinom, vodom i slanim rastvorom, osušen preko MgSCUi ukoncentrisan pod smanjenim pritiskom, da bi se dobilo 6.58 g jedinjenja iz naslova.
'HNMR (CDC13) 8 1.45 (s, 9H), 1.62-1.75 (m, 3H), 1.9 (m, 2H), 2.38 (t, IH), 2.7-2.8 (m, 3H), 3.8 (s, 3H), 3.9-4.0 (m, 2H), 4.08 (br s, 2H), 4.68 (m, IH), 6.5 (m, IH).
Korak B: Izrada 1, 1- dimetiletil 4-[ 4. 5- dihidro- 4- fmetoksikarboniI)- 2- oksazolil~|- l-piperidinkarboksilata
U rastvor 1,1-dimetiletil 4-[[[l-(hidroksimetil)-2-metoksi-2-oksoetiljamino] karbonil]-l-piperidinkarboksilata (t.j. proizvoda Primera 7, Korak A)
(6.58 g, 19.92 mmol) u 70 mL suvog acetonitrila i 20 mL suvog dihlorometana, dodat je trifenilfosfin (7.8 g, 29.87 mmola), a nakon toga 4.12 g (31.87 mmola)N, N-diizopropiletilamina. Reakciona smeša je mešana, dok ne postane homogena, i dodato je, kap po kap, tokom 5 minuta, 4.59 g (29.87 mmola) ugljenik tetrahlorida. Reakciona smeša je mešana tokom 2.5 h, na sobnoj temperaturi, ohlađena je do 0°C i razblažena sa 170 mL etil acetata, a zatim sa 50 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Mešavina je mešana tokom 10 minuta i ulivena u 120 mL vode,
a organski sloj je izdvojen, ispran slanim rastvorom, osušen preko MgSC>4 i ukoncentrisan pod smanjenim pritiskom, da bi se dobilo žuto ulje. Ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu, koristeći, kao eluant, 75-100% etil acetat u heksanima, da bi se dobilo 2.95 g jedinjenja iz naslova, u vidu ulja, koje sadrži tragove trifenilfosfina.
'H NMR (CDCI3) 8 1.43 (s, 9H), 1.6-176 (m, 2H), 1.86-1.91 (m, 2H), 2.47-2.55 (m, IH), 2.80-2.86 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.02 (br s, 2H), 4.38-4.50 (m, 2H), 4.71-4.75 (m,
IH).
Korak C: Izrada 1, 1- dimetiletil 4-[" 4-( metoksikarbonil)- 2- oksazolil]- l-piperidinkarboksilata
U rastvor 1,1-dimetiletil 4-[4,5-dihidro-4-(metoksikarbonil)-2-oksazolil]-1-piperidinkarboksilata (t.j. proizvoda Primera 7, Korak B) (2.89 g, 9.26 mmola) u 100 mL dihlorometana, na 0°C je dodato 1.52 mL (10.18 mmola) 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena (DBU), a reakciona smeša je mešana tokom 10 minuta, na 0°C. Tokom 7 minuta, dodavanje, kap po kap, bromotrihlorometan (1 mL, 10.18 mmola), a reakciona smeša je mešana na 0°C, tokom 6 h. Mešavina je isprana zasićenim vodenim amonijum hloridom (2 x 50 mL), vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (2 x 25 mL), a sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata i ukoncentrisani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, koristeći, kao eluant, 25-75% etil acetat u heksanima, da bi se dobio 1.41 g jedinjenja iz naslova, u vidu belih kristala.
'HNMR (CDCI3) 8 1.46 (s, 9H), 1.77-1.85 (m, 2H), 2.00-2.05 (m, 2H), 2.85-2.92 (m, 2H), 2.99-3.02 (m, IH), 3.9 (s, 3H), 4.08-4.15 (m, 2H), 8.18 (s, IH).
Korak D: Izrada 1 -( 1, 1 - dimetiletil) 4- f4- karboksi- 2- oksazolil)- 1 -
piperidinkarboksilata
1,1-dimetiletil 4-[4-(metoksikarbonil)-2-oksazolil]-l-piperidinkarboksilat (t.j. proizvod Primera 7, Korak C) (1.41 g, 4.55 mmola) je rastvoren u 12 mL tetrahidrofurana i dodato je 8 mL vode. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C, uz snažno mešanje. Dodat je, kap po kap, IN vodeni rastvor natrijum hidroksida (9.1 mL), a reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 2 h. Mešavina je razblažena zasićenim rastvorom natrijum hlorida (10 mL), dodato je 30 mL dietil etra, a vodena faza je zakiseljena do pH 3-4, dodavanjem, kap po kap, 20% rastvora
limunske kiseline. Precipitirana čvrsta masa je filtrirana i osušena, da bi se dobio 1.21 g jedinjenja iz naslova.
<l>H NMR (DMSO-d6) 5 1.4 (s, 9H), 1.55-1.60 (m, 2H), 1.92-2.00 (m, 2H), 2.90-2.99 (m, 2H), 3.00-3.1 (m, IH), 3.9-4.0 (m, 2H), 8.45 (s, IH).
Korak E: Izrada 1, 1- dimetiletil 4-[ 4-[[ metiirrii?)- fenilpropillamino]- karbonill- 2-
oksazolil]- 1 - piperidinkarboksilata
Smeša l-( 1,1-dimetiletil) 4-(4-karboksi-2-oksazolil)-l-piperidinkarboksilata (t.j. proizvoda Primera 7, Korak D) (600 mg, 2.02 mmola), l-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimida hidrohlorida (425 mg, 2.22 mmola) iN-metilmorfolina (224 mg, 2.22 mmola) u 4 mL dihlorometana je mešana tokom 15 minuta, na sobnoj temperaturi. Reakcionoj mešavini je dodato 392.5 mg (2.63 mmola)
(ai?)-a-etil-AA-metilbenzenmetanamina i reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine, tokom 16 h. Reakciona smeša je ulivena u 4 mL IN vodene hlorovodonične kiseline, a organski sloj je ispran IN vodenom hlorovodoničnom kiselinom, vodom i slanim rastvorom, osušena (MgS04) i ukoncentrisana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, koristeći, kao eluant, 25-75% etil acetat u heksanima, da bi se dobilo 209 mg naslovljenog jedinjenja, u vidu ulja.
*H NMR (CDCL) 5 0.95-1.02 (m, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.72-1.86 (m, 2H), 1.90-2.11 (m, 4H), 2.9-3.0 (m, 4H), 4.0-4.1 (m, 2H), 5.9-6.2 (m, IH), 7.2-7.4 (m, 5H), 8.1 (s, IH).
Korak F: Izrada A^- metil- 2- ri- rr5- metil- 3-( trifluorometil)- l//- pirazol- l- illacetil1- 4-piperidinilj- TV- [( 1 R )- 1 - fenilpropil] - 4- oksazolkarboksamida
1,1 -dimetiletil 4-[4-[[metil[(1 i?)-fenilpropil]amino]karbonil]-2-oksazolil]-1-piperidinkarboksilat (t.j. proizvod Primera 7, Korak E) (209 mg, 0.49 mmola) je rastvoren u 3 mL smeše dihlorometana i metanola (1:1) i dodato je 1.23 mL (4.9 mmola) IN HC1 u dioksanu. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 3 h. Rastvarači su upareni pod smanjenim pritiskom, a ostatak je rastvoren u 5 mL metanola i ukoncentrisan pod smanjenim pritiskom (ovaj postupak je ponovljen 3 puta), da bi se dobio hidrohlorid amina. U rastvor 5-metil-3-(trifluorometii)-l#-pirazol-l-sirćetne kiseline (89.5 mg, 0.43 mmola) i trietilamina (87 mg, 0.86 mmola) u 2 mL suvog acetonitrila, dodata je suspenzija O-benzotriazol-l-il-A<7>,^,//',^'-tetrametiluronijuma heksafluorofosfata (178.25 mg, 0.47 mmola) u 2 mL acetonitrila, a zatim smeša od 140 mg (0.43 mmola) hidrohlorida amina u 2 mL acetonitrila. Nastala smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 3 h i ukoncentrisana je pod
smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, koristeći 25-75% etil acetat u heksanima, da bi se dobila 84 mg naslovljenog proizvoda, jedinjenja ovog pronalaska, u vidu ulja.
<!>H NMR (CDCI3) 5 0.90-1.04 (m, 3H), 1.71-1.89 (m, 2H), 1.90-2.19 (m, 4H), 2.28-2.35 (m, 3H), 2.72 (s, 2H), 3.00-3.2 (m, 3H), 3.30-3.36 (t, IH), 3.87-4.35 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 5.92-6.12 (m, IH), 6.3 (s, IH), 7.25-7.4 (m, 5H), 8.08-8.15 (br s, IH).
PRIMER 8
Izrada A^-metil-2-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-N-[( IR)-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenil]-4-oksazolkarboksamida (Jedinjenje151)
Korak A: Izrada 1. 1- dimetiletil 4- r4- rrmetiirfl^ V1. 2. 3. 4- tetarhidro- l-naftalenil] amino] karbonil]- 2- oksazolil]- l- piperidinkarboksilata
Smeša l-( 1,1-dimetiletil) 4-(4-karboksi-2-oksazolil)-l-piperidinkarboksilata (600 mg, 2.02 mmola), l-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (425.57 mg, 2.22 mmola) i N-metilmorfolina (224.55 mg, 2.22 mmola) u 4 mL dihlorometana mešana je tokom 15 minuta, na sobnoj temperaturi. Reakcionoj smeši su dodata 424 mg (2.63 mmola) (li?)-l,2,3,4-tetrahidro-A/-metil-l-naftalenamina i reakciona smeša je mešana u toku 16 h. Reakciona mešavina je ukoncentrisana pod smanjenim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, koristeći, kao eluant, 25-75% etil acetat u heksanima, da bi se dobilo 360 mg naslovljenog jedinjenja, u vidu ulja..
'H NMR (CDCI3) 8 1.42 (s, 9H), 1.68-2.26 (m, 9H), 2.72-3.01 (m, 7H), 4.0-4.1 (m, 2H), 6.0-6.1 (m, IH), 7.10-7.18 (m, 4H), 8.12-8.14 (m, IH).
Korak B: Izrada A^- metil- 2- ri-[ r5- metil- 3-(' trifluorometil)- l//- pirazol- l- il1acetil1- 4-piperidinil]- A^-[( li?)- l , 2, 3, 4- tetrahidro- l - naftalenil]- 4- oksazolkarboksamida
1,1 -dimetiletil4- [4- [[metil [( IR)- 1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenil] amino] -karbonil]-2-oksazolil]-l-piperidinkarboksilat (t.j. proizvod Primera 8, Korak A) (317 mg, 0.72 mmola) je rastvoren u 3 mL smeše dihlorometana i metanola (1:1) i dodato je 1.8 mL (7.2 mmola) IN HC1 u dioksanu. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 3 h. Rastvarači su upareni pod smanjenim pritiskom, a ostatak je rastvoren u 5 mL metanola i uparen (ovaj postupak je ponovljen 3 puta), dajući hidrohlorid amina. Smeša 5-metil-3-trifluorometilpirazol-l-ilsirćetne kiseline (179 mg, 0.86 mmola), hidrohlorida l-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimida (191.7 mg, 1.00 mmol) i 1-metilmorfolina (354 mg, 3.5 mmola) u 3 mL suvog
dihlorometana, je mešana 15 minuta, na sobnoj temperaturi, i dodat je rastvor hidrohlorida amina u 2 mL suvog dihlorometana. Nastala smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 16 h i ukoncentrisana je pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, koristeći, kao eluant, 75% etil acetat u heksanima, da bi se dobilo 79 mg naslovljenog proizvoda, jedinjenja ovog pronalaska, u vidu ulja.
<!>H NMR (CDC13) 5 1.70-2.00 (m, 5H), 2.01-2.32 (m, 6H), 2.72-3.2 (m, 7H), 3.28-3.40 (m, IH), 3.85-4.4 (m, 2H), 4.96-5.00 (m, 2H), 5.97-6.1 (m, IH), 6.29-6.31 (m, IH), 7.1-7.2 (m, 4H), 8.13-8.18 (m, IH).
PRIMER 9
Izrada 2-[l-[(2,5-dimetilfenil)acetil]-4-piperidinil]-A^-metil-A7-[(l^)-l,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil]-4-oksazolkarboksamida (Jedinjenje 153)
Korak A: Izrada metil l-[( 2, 5- dimetilfenil) acetil]- 4- piperidinkarboksilata
Rastvor od 2.86 g (20 mmola) metil izonipekotata i 2.53 g (2.5 mmola) trietilamina u 10 mL suvog dihlorometana, ohlađen je do 0°C i dodat je, kap po kap, rastvor od 4.02 g (22 mmola) 2,5-dimetilfenilacetil hlorida u 5 mL dihlorometana. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 16 h, a zatim je ulivena u 20 mL vode. Organski sloj je ispran vodom i slanim rastvorom, osušen (MgSO,}) i ukoncentrisan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je iskristalisan iz smeše etil acetata i heksana, da bi se dobilo 4.95 g (87.5% prinos) jedinjenja iz naslova, u vidu belih kristala.
'H NMR (CDCI3) 8 1.5-1.7 (m, 2H), 1.78-1.98 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.50-2.58 (m, IH), 2.85-3.10 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.71-3.98 (m, IH), 4.45-4.52 (m, IH), 6.90-7.08 (m, 3H).
Korak B: Izrada l-["( 2, 5- dimetilfenil) acetill- 4- piperidinkarboksilne kiseline
Metil l-[(2,5-dimetilfenil)acetil]-4-piperidinkarboksilat (t.j. proizvod Primera 9, Korak A) (4.95 g, 17.1 mmol) je rastvoren u 20 mL tetrahidrofurana i dodato je 15 mL vode. Uz energično mešanje, reakciona mešavina je ohlađena do 0°C i dodato je, kap po kap, 35 mL IN vodenog rastvora natrijum hidroksida. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 1 h, razblažena je sa 20 mL slanog rastvora i isprana dietil etrom (3 x 20 mL), a vodena faza je zakiseljena sa IN vodenom hlorovodoničnom kiselinom do pH 3-4. Precipitat je sakupljen i osušen, da bi se dobilo 4.08 g naslovljenog jedinjenja.
'HNMR (CDCI3) 6 1.2 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.5 (m, IH), 2.75 (m, IH), 3.1 (m, IH), 3.62 (m, 2H), 3.8 (m, IH), 4.25 (m, IH), 6.8-7.1 (m, 3H), 12.1 (s, IH).
Korak C: Izrada metil estra A7- rri- r( 2, 5- dimetilfenil) acetil1- 4- piperidinil] karbonil1-DZ- serina
Smeša l-[(2,5-dimetilfenil)acetil]-4-piperidinkarboksilne kiseline (t.j. proizvoda Primera 9, Korak B) (1.44 g, 5.23 mmola), l-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimida hidrohlorida (1.1 mg, 5.75 mmola) i N-metilmorfolina (529 mg, 5.23 mmola) u 5 mL dihlorometana mešana je tokom 15 minuta, na sobnoj temperaturi. Dodat je hidrohlorid metil estra DL-serina (814 mg, 5.23 mmola), a reakciona smeša je mešana u toku 16 h, na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je raspodeljena između IN vodene hlorovodonične kiseline (10 mL) i dihlorometana (10 mL), a organski sloj je ispran sa IN vodenom hlorovodoničnom kiselinom, vodom i slanim rastvorom, osušen preko MgSCUi ukoncentrisan pod smanjenim pritiskom, da bi se dobio 1.61 g jedinjenja iz naslova.
'HNMR (CDCI3) 5 1.6-1.92 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.38-2.45 (m, IH), 2.7-2.8 (m, 2H), 3.0-3.3 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.8-4.0 (m, 2H), 4.55-4.62 (m, 2H), 6.62-6.70 (m, IH), 6.90-7.05 (m, 3H).
Korak D: Izrada metil 2-[ l-[( 2, 5- dimetilfenil) acetill- 4- piperidinill- 4, 5- dihidro- 4-
oksazolkarboksilata
U rastvor metil estra A<A->[[l-[(2,5-dimetilfenil)acetil]-4-piperidinil]karbonil]-DL-serina (t.j. proizvoda Primera 9, Korak C) (2.59 g, 6.88 mmola) u 25 mL suvog acetonitrila i 7 mL suvog dihlorometana, dodat je trifenilfosfin (2.71 g, 10.32 mmola), a zatim AfAf-diizopropiletilamin (1.6 g, 12.38 mmola). Reakciona smeša je mešana dok ne postane homogena, i dodat je, tokom 5 minuta, kap po kap, ugljenik tetrahlorid (1.59 g, 10.32 mmola). Reakciona smeša je mešana tokom 2.5 h, na sobnoj temperaturi, ohlađena je na 0°C i razblažena sa 50 mL etil acetata, a zatim sa 15 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Smeša je mešana tokom 10 minuta, ulivena je u 40 mL vode, a organski sloj je izdvojen, ispran slanim rastvorom, osušen preko MgSCUi ukoncentrisan pod smanjenim pritiskom, da bi se dobilo 6 g žutog ulja. Ulje je prečišćeno flash hromatografijom na silika gelu, koristeći 50-100% etil acetat u heksanima, da bi se dobilo 900 mg jedinjenja iz naslova. 360 mg polaznog amida je takođe povraćeno iz reakcione mešavine.
<!>HNMR (CDC13) 5 1.57-2.00 (m, 5H), 2.2 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.57-2.62 (m, IH), 2.82-2.93 (m, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.72-3.80 (s, 3H), 4.37-4.5 (m, 3H), 4.68-4.75 (m, IH), 6.90-7.03 (m, 3H).
Korak E: Izrada metil 2-[ l-[ f2. 5- dimetilfenil) acetil]- 4- piperidinill- 4-
oksazolkarboksilata
U rastvor metil 2-[l-[(2,5-dimetilfenil)acetil]-4-piperidinil]-4,5-dihidro-4-oksazolkarboksilata (t.j. proizvoda Primera 9, Korak D) (1.09 g, 3.04 mmola) u 25 mL dihlorometana, na 0°C dodat je l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (508 mg, 3.34 mmola). Zatim je dodat, tokom 5 minuta, kap po kap, bromotrihlorometan (662 mg, 3.34 mmola). Reakciona smeša je mešana tokom 6 h, na 0°C. Reakciona mešavina je isprana zasićenim vodenim amonijum hloridom (2 x 50 mL), vodena faza je ekstrahovana u etil acetat (2 x 25 mL), a sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko MgS04i ukoncentrisani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, koristeći, kao eluant, 50-100% etil acetat u heksanima, da bi se dobilo 600 mg jedinjenja iz naslova, u vidu ulja.
<*>HNMR (CDCU) 8 1.70-1.86 (m, 2H), 2.00-2.25 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.90-2.98 (m, IH), 3.05-3.20 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.80-3.85 (m, IH), 3.9 (s, 3H), 4.60-4.77 (m, IH), 6.91-7.06 (m, 3H), 8.18 (s, IH).
Korak F: Izrada 2- fl-[( 2, 5- dimetilfenil) acetill- 4- piperidinil]- 4- oksazolkarboksilne
kiseline
Metil 2-[l-[(2,5-dimetilfenil)acetil]-4-piperidinil]-4-oksazolkarboksilat (t.j. proizvod Primera 9, Korak E) (665 mg, 1.87 mmola) je rastvoren u 5 mL tetrahidrofurana i dodato je 3.3 mL vode. Reakciona mešavina je ohlađena do 0°C, uz snažno mešanje. Kap po kap je dodat IN vodeni rastvor natrijum hidroksida (3.7 mL), a reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 2 h. Reakciona smeša je razblažena zasićenim rastvorom natrijum hlorida (4 mL) i isprana dietil etrom, a vodena faza je zakiseljena do pH 3-4, dodavanjem kap po kap 20% rastvora limunske kiseline. Precipitirana čvrsta faza je filtrana i osušena, da bi se dobilo 490 mg jedinjenja iz naslova.
'H NMR (DMSO-d6) 5 1.55 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.85 (m, IH), 3.1-3.3 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.9 (m, IH), 4.35 (m, IH), 6.8-7.1 (m, 3H), 8.66 (s, IH), 13.0 (s, IH).
Korak G: Izrada2-|" l- r( 2. 5- dimetilfenil) acetill- 4- piperidinill- A^- metil- A7- rf\ R )-1, 2, 3, 4- tetrahidro- l - naftalenil]- 4- oksazolkarboksamida
Smeša 2-[l-[(2,5-dimetilfenil)acetil]-4-piperidinil]-4-oksazolkarboksilne kiseline (t.j. proizvoda Primera 9, Korak F) (245 mg, 0.72 mmola), l-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimida hidrohlorida (153 mg, 80 mmola) i TV-metil morfolina (88 uL) u 3 mL dihlorometana, mešana je tokom 15 minuta, na sobnoj temperaturi. Dodat je (li?)-l ,2,3,4-tetrahidro-A^-metil-l-naftalenamin (129 mg, 0.80 mmola), a reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine preko noći. Reakciona mešavina je razblažena dihlorometanom, isprana sa IN vodenom hlorovodoničnom kiselinom i vodom, osušena preko MgSCUi ukoncentrisana pod smanjenim pritiskom. Proizvodi su prečišćeni hromatografijom na silika gelu, koristeći, kao eluant, etil acetat, da bi se dobilo 75 mg naslovljenog proizvoda, jedinjenja ovog pronalaska, u vidu ulja.
<!>HNMR (CDC13) 5 1.6-2.3 (m, 8H), 2.2-2.3 (m, 6H), 2.7-2.9 (m, 3H), 3.0-3.25 (m, 4H), 3.64 (m, 2H), 3.75 (m, IH), 4.4-4.6 (m, IH), 5.95-6.1 (m, IH), 6.9-7.2 (m, 7H), 8.1 (m, IH).
PRIMER 10
Izrada 2-[l-[(2,5-dimetilfenil)acetil]-4-piperidinil]-Ar-metil-Ar-[(17?)-l-fenilpropil]-4-oksazolkarboksamida (Jedinjenje 154)
Smeša 2- [ 1 - [(2,5 -dimetilfenil)acetil]-4-piperidinil] -4-oksazolkarboksilne kiseline (t.j. proizvoda Primera 9, Korak F) (245 mg, 0.72 mmola), l-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimida hidrohlorida (153 mg, 80 mmola) i 4-metilmorfolina (88 |jL) u 3 mL dihlorometana mešana je tokom 15 minuta, na sobnoj temperaturi. Dodat je (ai?)-a-etil-A<r->metilbenzenmetanamin (t.j. proizvod Primera 1, Korak C) (0.80 mmola, 119 mg), a reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine, preko noći. Reakciona mešavina je razblažena dihlorometanom, isprana sa IN vodenom hlorovodoničnom kiselinom i vodom, osušena preko MgS04i ukoncentrisana pod smanjenim pritiskom. Proizvodi su prečišćeni hromatografijom na silika gelu, koristeći, kao eluant, 50-100% etil acetat u heksanima, da bi se dobilo 90 mg proizvoda iz naslova, jedinjenja ovog pronalaska, u vidu ulja.
'H NMR (CDCI3) 8 0.9-1.1 (brm, 3H), 1.6-1.9 (m, 2H), 1.9-2.2 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.72 (br s, 2H), 2.9-3.1 (m, 4H), 3.15 (m, IH), 3.65 (s, 2H), 3.75 (br m, IH), 4.45 (br m, IH), 5.85-6.2 (m, IH), 6.9-7.1 (m, 3H), 7.25-7.40 (m, 5H), 8.1 (m, IH).
PRIMER 11
Izrada A^-[(li?)-l-(3,5-dihloro-2-piridinil)etil]etil]-2-[l-[(2,5-dimetilfenil)acetil]-4-piperidinil]-A</->metil-4-tiazolkarboksamida (Jedinjenje 111)
U rastvor od 200 mg (0.56 mmola) 2-[l-[(2,5-dimetilfenil)acetil]-4-piperidinil]-4-tiazolkarboksilne kiseline (t.j. proizvoda Primera 9, Korak B) u 5 mL acetonitrila dodato je 0.5 mL rastvora cikličnog anhidrida 1-propanfosforne kiseline (50% u etil acetatu, 0.8 mmola) i mešan je na sobnoj temperaturi, u toku 15 minuta. Ovoj smeši je dodato 110 mg (0.54 mmola) (i?)-[l-(3,5-dihloro-piridin-2-il)-etil]-metilamina u 5 mL acetonitrila, koji sadrži 0.5 mL trietilamina. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, preko noći, razblažena je etil acetatom, isprana sa IN vodenim natrijum hidroksidom i slanini rastvorom, osušena (MgS04), filtrirana i ukoncentrisana. Sirovi proizvod je prečišćen silika gel hromatografijom na srednjem pritisku, koristeći, kao eluant, etil acetat/metanol, da bi se dobilo 80 mg proizvoda iz naslova, jedinjenja ovog pronalaska, u vidu viskoznog ulja.
'HNMR (CDCI3) 8 1.50-1.80 (m, 3H), 2.04 (m, IH), 2.17 (m, IH), 2.23 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.80-3.30 (m, 6H), 3.68 (s, 2H), 3.82 (m, IH), 4.71 (m, IH), 6.16 (m, IH), 6.96 (m, 2H), 7.08 (m, IH), 7.78 (m, 2H), 8.51 (br s, IH).
PRIMER 12
Izrada2-[ 1 -[(3,5-dihloro-1 #-pirazol-1 -il)acetil]-4-piperidinil]-iV-metil-N-[(1 i?)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenil]-4-tiazolkarboksamida (Jedinjenje 238)
Korak A: Izrada AW- dimetil- l#- pirazol- l- sulfonamida
Rastvoru pirazola (10.0 g, 147 mmola) u dihlorometanu (150 mL), dodati su trietilamin (26.6 mL, 192 mmola) i MA^-dimetilsulfamoil hlorid (20.0 mL, 181 mmola), a reakciona smeša je zagrevana do refluksa približno 60 h. Reakciona smeša je, zatim, ohlađena do temperature sredine i filtrirana preko podloge od silika gela, koristeći dihlorometan, kao eluant. Filtrat je, potom, ukoncentrisan pod smanjenim pritiskom i obrađen dietil etrom (100 mL), što je dovelo do obrazovanja čvrste mase. Suspenzija je filtrirana, a precipitat je ispran dietil etrom. Sakupljeni filtrati su sjedinjeni i ukoncentrisani in vacuo, da bi se dobilo 27.46 g jedinjenja iz naslova. Ovo jedinjenje je bilo dovoljne čistoće za korišćenje u narednim reakcijama.
!H NMR (CDC13) 5 2.94 (s, 6H), 6.40 (s, IH), 7.75 (s, IH), 7.99 (s, IH).
Korak B: Izrada 3- hloro- M^- dimetil- l//- pirazol- l- sulfonamida
Pod atmosferom azota, rastvor AyV-dimetil-l//-pirazol-l-sulfonamida (5.0 g, 28 mmola) (t.j. proizvoda Primera 12, Korak A) u tetrahidrofuranu (50 mL) je ohlađen do -78°C, a zatim je obrađen «-butillitijumom (2M rastvor u cikloheksanu, 15.0 mL, 30 mmola), dodavanim kap po kap. Reakciona smeša je obrazovala gusti precipitat, a mešanje je nastavljeno tokom 30 minuta nakon dodavanja. U izmešanu suspenziju je dodat, kap po kap, rastvor heksahloroetana (7.1 g, 30 mmola) u tetrahidrofuranu (20 mL). Nakon 30 minuta, nastali bistri rastvor je zagrejan do temperature sredine i ugašen dodavanjem vode (70 mL). Reakciona smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom i osušena preko MgS04. Reakciona mešavina je filtrirana i ukoncentrisana pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (50% heksani u dihlorometanu, kao eluant), da bi se dobio 1.71 g 5-hloro-Ay^-dimetil-l#-pirazol4-sulfonamida. 5-hloro-A<f>AMimetil-l.čf-pirazol-l-sulfonamid je zagrevan do 110°C, tokom 12 h sa katalitičkom količinom pirazola, da bi se izomerizovao ujedinjenje iz naslova.
<]>H NMR (CDCI3) 6 3.07 (s, 6H), 6.33 (s, IH), 7.60 (s, IH).
Korak C: Izrada 3, 5- dihloro- MA^- dimetil- lZf- pirazol- l- sulfonamida
Pod atmosferom azota, rastvor 3-hloro-A<r>,A</>'-dimetil-l/f-pirazol-l-sulfonamida (1.68 g, 8 mmola) (t.j. proizvoda Primera 12, Korak B) u tetrahidrofuranu (10 mL) je ohlađen do -78°C, a zaim je obrađen 2M rastvoromn-butillitijuma u cikloheksanu (4.5 mL, 9 mmola), dodavanim kap po kap. Rastvor je obrazovao gusti precipitat i ostavljen je da se meša tokom 30 minuta nakon dodavanja. U izmešanu suspenziju dodat je, kap po kap, rastvor heksahloroetana (2.0 g, 8.5 mmola) u tetrahidrofuranu (10 mL). Nakon 1.5 h, nastali bistri rastvor je zagrejan do temperature sredine i ugašen dodavanjem vode (20 mL). Reakciona smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom i osušena preko MgSO-4. Rastvor je filtriran i ukoncentrisan pod smanjenim pritiskom, da bi se dobilo 1.97 g jedinjenja iz naslova. Ovo jedinjenje je bilo dovoljne čistoće za korišćenje u narednim reakcijama.
'HNMR (CDCI3) 6 3.10 (s, 6H), 6.28 (s, IH).
Korak D: Izrada 3, 5- dihloro- lLf- pirazola
U balonu okruglog dna sa magnetskom mešalicom, 3,5-dihloro-iV,./V-dimetil-l#-pirazol-l-sulfonamid (1.97 g, 8.0 mmola) (t.j. proizvod Primera 12, Korak C) je ohlađen do 0°C, obrađen trifluorosirćetnom kiselinom (1.3 mL, 17 mmola) i mešan tokom 1.5 h. Rastvor je ekstrahovan dietil etrom. Ekstrakt je osušen preko MgS04i ukoncentrisan pod smanjenim pritiskom, da bi se dobilo 690 mg jedinjenja iz naslova. Ovo jedinjenje je bilo dovoljne čistoće za korišćenje u narednim reakcijama.
'HNMR (CDCI3) 8 2.98 (s, IH), 6.21 (s, IH).
Korak E: Izrada etil 3, 5- dihloro- lLf- pirazol- l- acetata
Suspenzija 3,5-dihloro-l//-pirazola (690 mg, 5.0 mmola) (t.j. proizvoda Primera 12, Korak D), kalijum karbonata (3 g, 21 mmola) u AyV-dimetilformamidu (10 mL) je obrađena etil bromoacetatom (1.0 mL, 9.0 mmola) i mešana na temperaturi sredine, tokom 12 h. Suspenzija je razblažena etil acetatom, isprana vodom i osušena preko MgS04. Reakciona smeša je, zatim, ukoncentrisana pod smanjenim pritiskom, da bi se dobilo 1.05 g naslovljenog jedinjenja. Ovo jedinjenje je bilo dovoljne čistoće za korišćenje u reakcijama, koje slede.
'HNMR(CDC13) 8 1.29 (t, 3H), 4.25 (q, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.20 (m, IH).
Korak F: Izrada 3, 5- dihloro- liZ- pirazol- l- sirćetne kiseline
Rastvor etil 3,5-dihloro-l//-pirazol-l-acetata (1.29 g, 5.8 mmola) (t.j. proizvoda Primera 12, Korak E) u tetrahidrofuranu (10 mL) je obrađen natrijum hidroksidom (5 mL, 15% vodeni rastvor) u vodi (3 mL), a reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 1.5 h. Reakciona mešavina je, zatim, razblažena vodom (15 mL) i ukoncentrisana pod smanjenim pritiskom. Vodeni rastvor je zakiseljen sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom do pH 1. Reakciona mešavina je, nakon toga, ekstrahovana etil acetatom, a ekstrakt je osušen preko MgS04. Ekstrakt je, zatim, ukoncentrisan i rekristalisan iz 20% etil acetata u heksanima, da bi se dobilo 370 mg jedinjenja iz naslova.
'H NMR (CDCI3) 6 4.94 (s, 2H), 6.24 (s, IH).
Korak G: Izrada 2-|" l-[ n, 5- dihloro- lLf- pirazol- l- il) acetill- 4- piperidinin- A^- metil- Af-[(, lj?)- l, 2. 3, 4- tetrahidro- l- naftalenil1- 4- tiazolkarboksamida
Rastvor 3,5-dihloro-li/-pirazol-l-sirćetne kiseline (70 mg, 0.36 mmola)
(t.j. proizvoda Primera 12, Korak F) u dihlorometanu (1 mL) i katalitičke količine MA^-dimetilformamida (1 kap) je obrađen oksalil hloridom (0.1 mL, 1.1 mmola) i mešan je na temperaturi sredine, tokom 20 minuta. Reakciona smeša je ukoncentrisana pod smanjenim pritiskom i ponovo rastvorena u dihlorometanu (1 mL). Reakciona smeša je dodata u izmešanu suspenziju A^-metil-2-(4-piperidinil)-Af-[(1 R)-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenil]-4-tiazolkarboksamidamonohidrohlorida (t.j. proizvoda Primera 6, Korak C) (100 mg, 0.26 mmola), trietilamina (0.1 mL, 0.72 mmola) i kalijum karbonata (150 mg, 1 mmol) u dihlorometanu (2 mL). Reakciona smeša je, zatim, zagrevana do refluksa, tokom 2 h, a nakon toga je ohlađena do temperature sredine. Nastala suspenzija je razblažena dihlorometanom (10 mL), filtrirana i ukoncentrisana in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu, koristeći, kao eluant, 50-100% etil acetat u heksanima, da bi se dobilo 80 mg proizvoda iz naslova, jedinjenja ovog pronalaska, u vidu ulja.
'HNMR (CDCI3) 8 1.6-2.1 (m, 5H), 2.1-2.3 (m, 3H), 2.32 (m, 3H), 2.7-3.0 (m, 6H), 3.2-3.35 (m, 2H), 3.95-4.1 (m, IH), 4.35-4.6 (m, IH), 4.96-5.02 (m, 2H), 5.6-6.1 (m, IH), 6.20 (s, IH), 7.11-7.24 (m, 4H), 7.86 (m, IH).
PRIMER 13
Izrada 2-[ 1 -[[5-hloro-3-(trifluorometil)-1 Zf-pirazol-1 -il]aceti^-4-piperidinilJ-A^-metil-A7-[(li?)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenil]-4-tiazolkarboksamida (Jedinjenje 249)
Korak A: Izrada MTV- dimetiI- 3-( trifluorometil)- lif- pirazol- l- sulfonamida
U rastvor 3-trifluorometilpirazola (5.0 g, 36 mmola), trietilamina (7.0 mL, 50 mmol) u dihlorometanu (40 mL) je dodat A</>,A<L>dimetilsulfamoil hlorid (5.5 mL, 51 mmola), a reakciona smeša je zagrevana do refluksa tokom 2 dana. Reakciona smeša je ohlađena do temperature sredine i filtrirana preko podloge od silika gela, koristeći dihlorometan, kao eluant. Nastali rastvor je, potom, ukoncentrisan pod smanjenim pritiskom, da bi se dobio ćilibarni ostatak. Ostatak je rastvoren u dietil etru i ispran vodom. Ekstrakt je, zatim, osušen preko MgS04i ukoncentrisan pod smanjenim pritiskom, dajući 8.71 g jedinjenja iz naslova. Ovo jedinjenje je bilo dovoljne čistoće za korišćenje u narednim reakcijama.
<!>H NMR (CDCI3) 8 3.01 (s, 6H), 6.65 (s, IH), 8.03 (s, IH).
Korak B: Izrada 5 - hloro- NJV- dimetil- 3-( trifluorometil)- 1/ f- pirazol- l- sulfonamida
Pod atmosferom azota, ^A^-dimetil-S-^rifluorometi^-lTf-pirazol-l-sulfonamid (4.0 g, 16 mmola) (t.j. proizvod Primera 13, Korak A) u tetrahidrofuranu (25 mL) je ohlađen do -78°C, a zatim je obrađen n-butillitijumom (2M rastvor u cikloheksanu, 8.6 mL, 17.2 mmola), dodavanim kap po kap. Reakciona smeša je obrazovala gusti precipitat, a mešanje je nastavljeno tokom 30 minuta nakon dodavanja. U izmešanu suspenziju dodat je, kap po kap, rastvor heksahloroetana (4.2 g, 18 mmola) u tetrahidrofuranu (15 mL). Nakon 1 h, nastali bistri rastvor je zagrejan do temperature sredine i ugašen dodavanjem vode (50 mL). Reakciona smeša je ekstrahovana dihlorometanom i osušena preko MgS04. Reakciona mešavina je filtrirana i ukoncentrisana pod smanjenim pritiskom, da bi se dobilo 4.38 g naslovljenog jedinjenja. Ovo jedinjenje je bilo dovoljne čistoće za korišćenje u narednim reakcijama.
<!>H NMR (CDCI3) 8 3.15 (s, 6H), 6.58 (s, IH).
Korak C: Izrada 5- hloro- 3- trifluorometil- l//- pirazola
U balonu okruglog dna sa magnetnom mešalicom, S-hloro-AVv'-dimetil-S-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-sulfonamid (4.38 g, 15.8 mmola) (t.j. proizvod Primera 13, Korak B) je ohlađen do 0°C i obrađen trifluorosirćetnom kiselinom (2.7 mL, 35 mmola). Reakciona smeša je mešana na 0°C, tokom 1.5 h. Nastali rastvor je razblažen vodom (15 mL) i alkalizovan natrijum karbonatom do pH 12. Reakciona mešavina je ekstrahovana dietil etrom. Ekstrakt je osušen preko MgS04i ukoncentrisan pod smanjenim pritiskom, da bi se dobio 2.1 g jedinjenja iz naslova. Ovo jedinjenje je bilo dovoljne čistoće za korišćenje u narednim reakcijama.
'H NMR (CDCI3) 8 6.57 (m, IH).
Korak D: Izrada etil 5- hloro- 3-( trifluorometil)- l//- pirazol- l- acetata
Suspenzija 5-hloro-3-trifluorometil- 1/f-pirazola (2.1 g, 12.3 mmola) (t.j. proizvoda Primera 13, Korak C), kalijum karbonata (3.6 g, 26 mmola) uN, N-dimetilformamidu (20 mL) je obrađena etil bromoacetatom (2.1 mL, 18.8 mmola), a reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine, tokom 12 h. Reakciona mešavina je razblažena etil acetatom, isprana vodom i osušena preko MgS04. Reakciona smeša je, filtrirana i ukoncentrisana pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu, koristeći, kao eluant, 0-50% etil acetat u heksanima, da bi se dobilo 940 mg naslovljenog jedinjenja.
<l>HNMR (CDCI3) 8 1.29 (m, 3H), 4.27 (q, 2H), 4.96 (m, 2H), 6.55 (s, IH).
Korak E: Izrada 5- hloro- 3-(, trifluorometil)- l//- pirazol- l- sirćetne kiseline
Rastvor etil 5-hloro-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-acetata (218 mg, 0.85 mmola) u tetrahidrofuranu (1 mL) je obrađen natrijum hidroksidom (0.2 mL, 50% vodeni rastvor) u vodi (0.6 mL) i mešan na temperaturi sredine, tokom 4 h. Reakciona mešavina je, zatim, razblažena vodom (15 mL) i ukoncentrisana pod smanjenim pritiskom. Reakciona smeša je zakiseljena koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom do pH 1. Nastala mešavina je ekstrahovana etil acetatom, osušena preko MgSC«4 i ukoncentrisana, da bi se dobilo 140 mg jedinjenja iz naslova. Ovo jedinjenje je bilo dovoljne čistoće za korišćenje u narednim reakcijama.
'HNMR (DMSO-ds) 8 5.41 (s, 2H), 7.09 (s, IH).
Korak F: Izrada 2- ri-[[ 5- hloro- 3-( trifluorometil)- l//- pirazol- l- il] acetil]- 4-piperidinill- A^- metil- A^- ffl-^ j- l^ J^- tetrahidro- l- naftalenilj^- tiazolkarboksamida
Rastvor 5-hloro-3-(trifluorometil)-1/f-pirazol-l-sirćetne kiseline (140 mg, 0.61 mmola) (t.j. proizvoda Primera 13, Korak E) u dihlorometanu (2 mL) i katalitičke količine AVV-dimetilformamida (1 kap) je obrađen oksalil hloridom (0.1 mL, 1.1 mmola) i mešan je na temperaturi sredine, tokom 20 minuta. Reakciona smeša je ukoncentrisana pod smanjenim pritiskom i ponovo rastvorena u dihlorometanu (1 mL). Reakciona smeša je dodata u izmešanu suspenziju TV-metil-2-(4-piperidinil)-A^- [(1 R)-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenil] -4-tiazolkarboksamida monohidrohlorida (t.j. proizvoda Primera 6, Korak C) (280 mg, 0.72 mmola), trietilamina (0.2 mL, 1.5 mmola) i kalijum karbonata (300 mg, 2.1 mmol) u dihlorometanu (2 mL). Reakciona smeša je, zatim, zagrevana do refluksa tokom 4 h, a nakon toga je ohlađena do temperature sredine. Nastala suspenzija je razblažena dihlorometanom (10 mL), filtrirana i ukoncentrisana in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu, koristeći, kao eluant, 50-100% etil acetat u heksanima, da bi se dobilo 130 mg proizvoda iz naslova, jedinjenja ovog pronalaska, u vidu ulja.
'HNMR (CDCh) 8 1.6-2.1 (m, 5H), 2.1-2.3 (m, 3H), 2.32 (m, 3H), 2.7-3.0 (m, 6H), 3.2-3.35 (m, 2H), 3.95-4.1 (m, IH), 4.35-4.6 (m, IH), 4.96-5.02 (m, 2H), 5.6-6.1 (m, IH), 6.59 (s, IH), 7.05-7.25 (m, 4H), 7.96 (m, IH).
PRIMER 14
Izrada 2-[l-[[3,5-bis(trifluorometil)-l/f-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-A<A->metil-A</->
[(li?)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenil]-4-tiazolkarboksamida (Jedinjenje 210)
Korak A: Izrada 3. 5- bis- f trifluorometil)- l//- pirazol- l- sirćetne kiseline
Rastvor 3,5-bis-(trifluorometil)pirazola (1.0 g, 4.90 mmola) uN, N-dimetilformamidu (10 mL) na 0°C je obrađen natrijum hidridom (60% disperzija u ulju, 215 mg, 5.37 mmola), a reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi, tokom 1 h. Zatim je dodat rastvor etil jodoacetata (2.0 g, 9.30 mmola) u AyV-dimetilformamidu (10 mL) i reakciona mešavina je grejana na 80°C tokom 24 h. Reakciona smeša je, nakon toga, ohlađena do sobne temperature, razblažena etil acetatom i isprana vodom. Organski sloj je osušen sa MgS04, filtriran i ukoncentrisan, da bi se obezbedilo 570 mg sirovog estra. Sirovi estar je rastvoren u tetrahidrofuranu (2 mL) i obrađen sa natrijum hidroksidom (150 mg) u vodi (1.5 mL). Reakciona smeša je, zatim, mešana na sobnoj temperaturi, preko noći. Nastala mešavina je razblažena vodom (10 mL), ekstrahovana dietil etrom (20 mL). Organski slojevi su osušeni sa MgS04, filtrirani i ukoncentrisan in vacuo, da bi se obezbedilo 190 mg naslovljenog jedinjenja. Ovo jedinjenje je bilo dovoljne čistoće za korišćenje u narednim reakcijama.
'H NMR (DMSO-d6) 8 5.29 (s, 2H), 7.65 (s, IH).
<19>F NMR (DMSO-d6) 8 -59.4, -61.4.
Korak B: Izrada 2-[ l-[[" 3, 5- bisftrifluorometil)- l/ f- pirazol- l- inacetil1- 4- piperidinil1- Ar-
metil- A7-[ ni?)- l, 2. 3. 4- tetrahidro- l- naftalenin- 4- tiazolkarboksamida
Rastvor 3,5-bis-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-sirćetne kiseline (190 mg, 0.73 mmola) (t.j. proizvoda Primera 14, Korak A) u etil acetatu (5.0 mL) obrađen je cikličnim anhidridom 1-propanfosforne kiseline (50% rastvor u etil acetatu, 1.0 mL, 1.6 mmola), a reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 30 minuta. Reakciona mešavina je dodata u izmešanu suspenziju A<A->metil-2-(4-piperidinil)-A</->
[(li?)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenil]-4-tiazolkarboksamida monohidrohlorida (t.j. proizvoda Primera 6, Korak C) (210 mg, 0.53 mmola), trietilamina (0.5 mL, 3.75
mmola) u etil acetatu (5 mL). Reakciona smeša je, nakon toga, mešana na sobnoj temperaturi, tokom 12 h. Nastala suspenzija je ukoncentrisana in vacuo i prečišćena MPLC-om na silika gelu, koristeći, kao eluant, etil acetat/heksane, da bi se dobilo 110 mg proizvoda iz naslova, jedinjenja ovog pronalaska, u vidu ulja.
<l>HNMR (CDC13) 8 1.60-2.31 (m, 5H), 2.67-3.06 (m, 9H), 3.20-3.45 (m, 2H), 3.62-3.92 (m, IH), 4.26-4.60 (m, IH), 5.08-5.23 (m, 2H), 5.60-6.10 (m, IH), 6.93 (s, IH), 7.07-7.30 (m, 4H), 7.86 (m, IH).
PRIMER 15
Izrada 2-[l-[(3,5-dietil-l#-pirazol-l^
tetrahidro-1-naftalenil]-4-tiazolkarboksamida (Jedinjenje 209)
Korak A: Izrada 3. 5- dietil- l//- pirazola
Rastvor 3,5-heptandiona (2.4 g, 18.8 mmola) i hidrazin hidrata (1.0 g, 19.0 mmola) i sirćetne kiseline (1 kap) u vodi (10 mL) je zagrevan do refluksa tokom 1 h. Reakciona smeša je, zatim, ohlađena u ledenom kupatilu, da bi se obrazovao beli precipitat. Precipitat je, potom, filtriran, rastvoren u hloroformu i osušen preko MgS04. Nastala reakciona mešavina je ukoncentrisana pod smanjenim pritiskom, kako bi se dobilo 2.14 g jedinjenja iz naslova. Ovo jedinjenje je bilo dovoljne čistoće za korišćenje u narednim reakcijama.
'HNMRtCDCh) 8 1.27 (t, 6H), 2.65 (q, 4H), 5.90 (s, IH).
Korak B: Izrada etil 3, 5- dietil- l//- pirazol- l- acetata
U rastvor 3,5-dietil-1//-pirazola (2.14 g, 17.2 mmola) (t.j. proizvoda Primera 15, Korak A) u AfN-dimetilformamidu (10 mL) dodat je kalijum karbonat (4.7 g) i etil bromoacetat (2.9 mL, 26.1 mmola). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, preko noći. Nastali čvrsti delovi su otfiltrirani, a filtrat je razblažen etil acetatom, ispran vodom i osušen preko MgS04. Reakciona mešavina je ukoncentrisana pod smanjenim pritiskom, da bi se dobilo 2.79 g jedinjenja iz naslova<!>H NMR (CDCI3) 8 1.27 (m, 9H), 2.57 (m, 4H), 4.22 (q, 2H), 4.78 (s, 2H), 5.93 (s,
IH).
Korak C: Izrada 3. 5- dietil- l//- pirazol- l- sirćetne kiseline
Etil 3,5-dietil-l//-pirazol-l-acetat (2.79 g, 13.3 mmola) (t.j. proizvod Primera 15, Korak B) u tetrahidrofuranu (10 mL) je obrađen natrijum hidroksidom (1.0 g) u vodi (7.5 mL). Reakciona smeša je, zatim, mešana na sobnoj temperaturi, tokom noći. Reakciona smeša je ukoncentrisana pod smanjenim pritiskom i isprana dietil etrom. Nastali vodeni sloj je zakiseljen koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom, da bi se dobio beli precipitat. Precipitat je filtriran i osušen na vazduhu, da bi se dobilo 690 mg naslovljenog jedinjenja.
'H NMR (DMSO-d6) 8 1.12 (m, 6H), 2.49 (m, 4H), 4.74 (s, 2H), 5.87 (s, IH).
Korak D: Izrada 2-[ l-[( 3, 5- dietil- liZ- pirazol- l- il) acetil]- 4- piperidinill- Ar- metil- A7-[( 1 R )- 1, 2, 3, 4- tetrahidro- 1 - naftalenil] - 4- tiazolkarboksamida
Rastvor 3,5-dietil-1/f-pirazol-l-sirćetne kiseline (135 mg, 0.74 mmola)
(t.j. proizvoda Primera 15, Korak C) u etil acetatu (5.0 mL) je obrađen cikličnim anhidridom 1-propanfosforne kiseline (50% rastvor u etil acetatu, 1.0 mL, 1.6 mmola), a reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 30 minuta. Reakciona mešavina je dodata u izmešanu suspenziju Af-metil-2-(4-piperidinil)-vV-[( IR)-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenil]-4-tiazolkarboksamidamonohidrohlorida (t.j. proizvoda Primera 6, Korak C) (210 mg, 0.53 mmola), trietilamina (0.5 mL, 3.75 mmola) u etil acetatu (5 mL). Reakciona smeša je, nakon toga, mešana na sobnoj temperaturi, tokom 12 h. Nastala suspenzija je ukoncentrisana in vacuo i prečišćena MPLC-om na silika gelu, koristeći, kao eluant, etil acetat/heksane, da bi se dobilo 60 mg proizvoda iz naslova, jedinjenja ovog pronalaska, u vidu ulja.
'H NMR (CDC13) 8 1.10-1.30 (m, 6H), 1.50-2.30 (m, 8H), 2.45-2.65 (m, 4H), 2.70-2.95 (m, 5H), 3.10-3.30 (m, 2H), 3.90-4.15 (m, 2H), 4.40-4.60 (m, IH), 4.70-5.00 (m, 2H), 5.60-6.10 (m, 2H), 7.05-7.50 (m, 4H), 7.87 (m, IH).
PRIMER 16
Izrada 2-[l-[[5-etil-3-(trifluorometil)-li/-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-^-metil-A</->
[(1 R)-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenil]-4-tiazolkarboksamida(Jedinjenje 208)
Korak A: Izrada 5- etil- 3-( trifluorometil)- l//- pirazola
Rastvor l,l,l-trifluoro-2,4-heksan-diona (2.4 g, 14.3 mmola), hidrazin hidrata (1.0 g, 19.0 mmola) i sirćetne kiseline (1 kap) u vodi (10 mL) je zagrevan do refluksa tokom 1 h. Reakciona smeša je, zatim, ohlađena u ledenom kupatilu, da bi se obrazovao beli precipitat. Precipitat je, potom, filtriran, rastvoren u hloroformu i osušen preko MgSO-4. Nastali rastvor je ukoncentrisan pod smanjenim pritiskom, kako bi se dobilo 1.39 g jedinjenja iz naslova. Ovo jedinjenje je bilo dovoljne čistoće za korišćenje u narednim reakcijama.
<l>U NMR (CDCI3) 6 1.26 (t, 3H), 2.70 (q, 2H), 6.34 (s, IH).
Korak B: Izrada etil 5- etil- 3-( trifluorometil)- l#- pirazol- l- acetata
U rastvor 5-etil-3-(trifluorometil)-l//-pirazola (1.39 g, 8.5 mmola) (t.j. proizvoda Primera 16, Korak A) u N,AMimetilformamidu (10 mL) dodat je kalijum karbonat (2.3 g) i etil bromoacetat (1.4 mL, 12.6 mmola). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, preko noći. Nastali čvrsti delovi su otfiltrirani, a filtrat je razblažen etil acetatom, ispran vodom i osušen preko MgS04. Nastali rastvor je ukoncentrisan pod smanjenim pritiskom, da bi se dobilo 1.34 g naslovljenog jedinjenja. Ovo jedinjenje je bilo dovoljne čistoće za korišćenje u narednim reakcijama.
Korak C: Izrada 5- etil- 3-( trifluorometil)- l//- pirazol- l- sirćetne kiseline
Etil 5-etil-3-(trifluorometil)-lLf-pirazol-l-acetat (1.34 g, 7.5 mmola) (tj. proizvod Primera 16, Korak B) u tetrahidrofuranu (5 mL) obrađen je natrijum hidroksidom (0.5 g) u vodi (3.5 mL). Reakciona smeša je, zatim, mešana na sobnoj temperaturi, tokom noći. Reakciona smeša je ukoncentrisana pod smanjenim pritiskom i isprana dietil etrom. Nastali vodeni sloj je zakiseljen koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom, da bi se dobio beli precipitat. Precipitat je filtriran i osušen na vazduhu, da bi se dobilo 690 mg naslovljenog jedinjenja.
'HNMR (DMSO-ds) 8 1.20 (m, 3H), 2.60 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.54 (s, IH).
Korak D: Izrada 2- [ 1 - | T5 - etil- 3 -( trifluorometil)- 1 #- pirazol- 1 - il] acetil] - 4- piperidinil] -
N - metil - N -\( 1 R )- 1, 2, 3, 4- tetrahidro- 1 - naftalenil]- 4- tiazolkarboksamida
Rastvor 5-etil-3-(trifluorometil)-lZf-pirazol-l-sirćetne kiseline (170 mg, 0.76 mmola) (t.j. proizvoda Primera 16, Korak C) u etil acetatu (5.0 mL) obrađen je cikličnim anhidridom 1-propanfosforne kiseline (50% rastvor u etil acetatu, 1.0 mL, 1.6 mmola), a reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 30 minuta. Reakciona mešavina je dodata u izmešanu suspenziju A^-metil-2-(4-piperidinil)-A<A->
[(li?)-l ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenil]-4-tiazolkarboksamida monohidrohlorida (t.j. proizvoda Primera 6, Korak C) (219 mg, 0.56 mmola), trietilamina (0.5 mL, 3.75 mmola) u etil acetatu (5 mL). Reakciona smeša je, nakon toga, mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Nastala suspenzija je ukoncentrisana in vacuo i prečišćena
MPLC-om na silika gelu, koristeći, kao eluant, etil acetat/heksane, da bi se dobilo 200 mg proizvoda iz naslova, jedinjenja ovog pronalaska, u vidu ulja.
'H NMR (CDCI3) 6 1.20-1.30 (m, 3H), 1.55-2.25 (m, 8H), 2.50-2.70 (m, 2H), 2.70-3.00 (m, 6H), 3.10-3.50 (m, 2H), 3.90-4.10 (m, IH), 4.30-4.60 (m, IH), 4.80-5.10 (m, 2H), 5.60-6.10 (m, IH), 6.33 (m, IH), 7.05-7.50 (m, 4H), 7.88 (m, IH).
PRIMER 17
Izrada iV-metil-2- [ 1 -[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 #-pirazol-1 -iljacetil]-4-piperidinil]-A^-[(li?)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenil]-4-oksazolinkarboksamida (Jedinjenje 246)
Korak A: Izrada 1. 1- dimetiletil r( l^- l-( hidroksimetil)- 2- rmetiirfli?)- 1. 2. 3. 4-tetrahidro- l- naftalenil] amino]- 2- oksoetil] karbamata
Rastvor (17?)-l,2,3,4-tetrahidro-iV-metil-l-naftalenamina (0.887 g, 5.5 mmola) (t.j. proizvoda Primera 6, Korak A) u tetrahidrofuranu (15 mL) obrađen jet-Boc-L-serinom (1.03 g, 5 mmola), iV-hidroksibenzotriazolom (0.677 g, 0.5 mmola) i AyV-diizopropilkarbodiimidom (0.663 g, 5.25 mmola), na 0°C. Reakciona mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je tokom 16 h. Obrazovani precipitat je filtriran i ispran tetrahidrofuranom. Filtrat i ispirci su ukoncentrisani, a ostatak je prečišćen tečnom hromatografijom srednjeg pritiska, koristeći, kao eluant, gradijent od 50-100% etil acetata u heksanima, da bi se dobilo 1.11 g jedinjenja iz naslova.
'HNMR(CDC13) 6 1.46-1.48 (m, 9H), 1.8-1.9 (m, 2H), 1.97-2.05 (m, 2H), 2,65, 2.83 (d, 3H), 2.72-2.80 (br s, 2H), 3.33-3.43 (m, IH), 3.78-4.00 (m, 2H), 4.65-4.80 (m, IH), 5.27-5.91 (m, 2H), 6.98-7.2 (m, 4H).
Korak B: Izrada f2žr)- 2- amino- 3- hidroksi- Af- metil- 7v'-[ ni?)- 1. 2, 3, 4- tetrahidro- l-naftalenil] propanamida monohidrohlorida
Rastvoru 1,1 -dimetiletil[(1 S)-1 -(hidroksimetil)-2- [metil [(1 R)-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenil]amino]-2-oksoetil]karbamata (1.11 g, 3.19 mmola) (t.j. proizvoda Primera 17, Korak A) u metanolu (15 mL), dodat je 2M rastvor vodonik hlorida u etru (15 mL, 30 mmola), a reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 3 h. Reakciona smeša je ukoncentrisana in vacuo, a stvoreni ostatak je rastvoren u metanolu i ponovo ukoncentrisan in vacuo. Ostatak je osušen pod visokim vakuumom, kako bi se dobilo 750 mg naslovljenog jedinjenja, u vidu bele čvrste mase.
<!>H NMR (DMSO-d6) 8 1.6-2.0 (m, 4H), 2.7 (s, 3H), 3.61-3.80 (m, 2H), 4.38-4.43 (d, IH), 5.18-5.66 (m, 2H), 7.0-7.2 (m, 4H), 8.2-8.3 (br s, 3H).
Korak C: Izrada etil l-[[ 5- metil- 3-( trifluorometil)- li:/- pirazol- l- il] acetil|- 4- piperidinil
karboksilata
Rastvor etil 4-piperidinkarboksilata (1.57 g, 10 mmola) i trietilamina (2.09 mL, 15 mmola) u dihlorometana (20 mL) ohlađen je na 0°C i dodat mu je, uz mešanje, kap po kap, rastvor 5-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-acetil hlorida (pripremljenog kao što je opisano u Primeru 19, Korak B) u 5 mL dihlorometana. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je tokom 16 h. Reakciona mešavina je ulivena u 50 mL vode, a organski sloj je naizmenično ispran vodom, IM vodenom hlorovodoničnom kiselinom, vodom, zasićenim vodeni rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom. Odvojeni organski slojevi su osušeni (MgS04) i upareni in vacuo, da bi se dobilo 3.2 g jedinjenja iz naslova.
'H NMR (CDC13) 8 1.22-1.24 (t, 3H), 1.61-1.74 (m, 2H), 1.85-2.00 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.5-2.6 (m, IH), 2.88-3.23 (m, 2H), 3.82-4.32 (m, 2H), 4.17-4.19 (q, 2H), 4.85 (s, 2H),6.31 (s, IH).
Korak D: Izrada l-[[ 5- metil- 3-( trifluorometil)- l//- pirazol- l- il] acetil1- 4-piperidinilkarboksilne kiseline
Rastvor etil l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l/f-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinilkarboksilata (3.6 g, 10.36 mmola) (t.j. proizvoda Primera 17, Korak C) u metanolu (10 mL) je obrađen sa IM vodenim rastvorom natrijum hidroksida (15.54 mL, 15.54 mmola), na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 2 h, zatim je dodata IM hlorovodonična kiselina (15.54 mL, 15.54 mmola), a najveći deo metanola je uparen in vacuo, ostavljajući bele kristale. Kristali su filtrirani i osušeni, da bi se dobilo 2.25 g jedinjenja iz naslova, u vidu bele čvrste mase.
'H NMR (DMSO-d6) 8 1.30-1.65 (m, 2H), 1.80-1.92 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.72-3.21 (m, 2H), 3.25-3.36 (m, IH), 3.77-4.20 (m, 2H), 5.18-5.34 (m, 2H), 6.5 (s, IH).
Korak E: Izrada 7V- rn. S1- l-( hidroksimetil)- 2- rmetil("( l/ g)- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- l-naftalenil] amino]- 2- oksoetil1- l-[[ 5- metil- 3-( trifluorometil)- 17/- pirazol- l- il] acetil]- 4-piperidinkarboksamida
Rastvor(25)-2-amino-3 -hidroksi-N-metil-?V- [(1 R)-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftaleniljpropanamida monohidrohlorida (546.33 mg, 2.2 mmola) (t.j. proizvoda Primera 17, Korak B) i jV-metilmorfolina (222.53 mg, 2.2 mmola) u 8 mL tetrahidrofurana je ohlađen do 0°C i dodata je l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-lf/- pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinilkarboksilna kiselina (638.56 mg, 2 mmola) (t.j. proizvod Primera 17, Korak D), a zatim A-hidroksibenzotriazol (27 mg, 0.2 mmola) i AyV-diizopropilkarbodiimid (265 mg, 2.1 mmola). Reakciona smeša je mešana u toku 16 h, na sobnoj temperaturi i filtrirana je. Precipitat je ispran tetrahidrofuranom, a nastali filtrat i ispirci su ukoncentrisani in vacuo. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu, a nastali rastvor je ispran vodom, IM vodenom hlorovodoničnom kiselinom, vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, osušen preko MgS04i ukoncentrisan in vacuo. Nastali proizvod je prečišćen tečnom silika gel hromatografijom srednjeg pritiska, koristeći, kao eluant, 0-20% metanol u etil acetatu, da bi se dobilo 600 mg naslovljenog jedinjenja, u vidu bele čvrste mase.
'H NMR (CDC13) 8 1.65-2.05 (m, 8H), 2.3 (s, 3H), 2.40-3.26 (m, 2H), 2.7-2.9 (m, 6H), 3.55 (s, IH), 3.8-3.92 (m, 2H), 3.92-4.54 (m, 2H), 5.0-5.1 (m, 2H), 5.2-5.9 (m, IH), 6.35 (s, IH), 6.9-7.2 (m, 5H).
Korak F: Izrada A^- metil- 2- n-[ r5- metil- 3-( trifluorometil)- l//- pirazol- l- illacetill- 4-piperidinil]- AA-[( lj?)- L2, 3, 4- tetrahidro- l- naftalenil1- 4- oksazolinkarboksamida
Smeša od 207 mg (0.38 mmola) A^-[(lS)-l-(hidroksimetil)-2-[metil[(li?)-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenil]amino]-2-oksoetil]-1 -[[5-metil-3-(trifluorometil)-lif-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinkarboksamida (207 mg, 0.38 mmola) (t.j. proizvoda Primera 17, Korak E) i (metoksikarbonilsulfamoil)trietilamonijum hidroksid, unutrašnja so (Burgess reagens) (104.86 mg, 0.44 mmola) u 2 mL tetrahidrofurana zagrevani su na 70°C tokom 2.5 h, u zapečaćenoj epruveti. Reakciona mešavina je ukoncentrisana in vacuo i, dalje, prečišćena tečnom hromatografijom srednjeg pritiska, koristeći, kao eluant, 75-100% etil acetat u heksanima, da bi se dobilo 90 mg jedinjenja iz naslova, jedinjenja ovog pronalaska, u vidu ulja.
<*>H NMR (CDCI3) 8 1.60-2.05 (m, 8H), 2.1 (s, 3H), 2.65-2.97 (m, 5H), 3.00-3.12 (m, IH), 3.2-3.92 (m, 2H), 4.20-4.35 (m, 2H), 4.9-5.1 (m, 4H), 05.6-5.9 (m, IH), 6.32 (s, IH), 6.97-7.20 (m, 4H).
PRIMER 18
Izrada ALmetil-1414[5-metil-3-(trifluorometil)4//-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-A^-[(li?)-l,23,44etrahidro-l-naftalenil]-li/-pirazol-3-karboksamida (Jedinjenje 231)
Korak A: Izrada 1. 1- dimetiletil 4-| Ymetilsulfonil) oksi]- l - piperidinkarboksilata
U rastvor 1,1-dimetiletil 4-hidroksi-l-piperidinkarboksilata (4.02 g, 20 mmola) i trietilamina (4.4 mL) u 50 mL dihlorometana, polagano je dodat metansulfonilhlorid (1.7 mL, 22 mmola) na 0°C. Reakciona mešavina je mešana je tokom 1 h, na 0°C, isprana je IM vodenom hlorovodoničnom kiselinom, osušena preko MgSO-4 i ukoncentrisana in vacuo, da bi se dobilo 5 g jedinjenja iz naslova, u vidu bele čvrste mase.
'H NMR (CDC13) 5 1.44 (s, 9H), 1.74-1.86 (m, 2H), 1.9-2.1 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.27-3.35 (m, 2H), 3.66-3.75 (m, 2H), 4.84-4.92 (m, IH).
Korak B: Izrada 1. 1- dimetiletil 4-(" 3-( metoksikarbonil)- l/ f- pirazol- l- il1- l-piperidinkarboksilata
Suspenzija60%disperzije natrijum hidrida u mineralnom ulju (192 mg, 4.8 mmola) u 20 mL A/,A/-dimetilformamida je ohlađena na 0°C, i dodat je, polaganim dodavanjem uz mešanje, metil 3-pirazolkarboksilat (605.37 mg, 4.8 mmola), u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 0.5 h, i ponovo je ohlađena do 0°C. Reakcionoj mešavini je polagano dodat 1,1-dimetiletil 4-[(metilsulfonil)oksi]-l-piperidin-karboksilat (1.18 g, 4 mmola) (t.j. proizvod Primera 18, Korak A) u 5 mL A<f>N-dimetilformamida. Nastala smeša je mešana tokom 5 dana, na 60°C. Reakciona smeša je ulivena u ledenu vodu i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen (MgS04), uparen in vacuo i prečišćen tečnom hromatografijom srednjeg pritiska na silika gelu, uz eluaciju sa 0-10% metanolom u etil acetatu, kao eluantom, da bi se dobilo 290 mg jedinjenja iz naslova, u vidu bele čvrste mase.
'H NMR (CDCI3) S 1.46 (s, 9H), 1.88-2.00 (m, 2H), 2.12-2.20 (m, 2H), 2.80-2.92 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.24-4.33 (m, 2H), 4.34-4.31 (m, IH), 6.82 (s, IH), 7.44 (s, IH).
Pored toga, eluacijom je izdvojeno, pre jedinjenja iz naslova, 370 mg 1,1-dimetiletil 4- [5-(metoksikarbonil)-1 #-pirazol-1 -il] -1 -piperidinkarboksilata.<!>HNMR (CDCI3) 6 1.46 (s, 9H), 1.92-2.00 (m, 2H), 2.08-2.15 (m, 2H), 2.85-2.95 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.20-4.31 (m, 2H), 5.24-5.32 (m, IH), 6.85 (s, IH), 7.51 (s, IH).
Korak C: Izrada metil 1-( 4- piperidinil)- l//- pirazol- 3- karboksilata monohidrohlorida
U rastvor 1,1-dimetiletil 4-[3-(metoksikarbonil)-l//-pirazol-l-il]-l-piperidinkarboksilata (300 mg, 0.97 mmola) (t.j. proizvoda Primera 18, Korak B) u 5 mL dietil etra dodat je 2M rastvor vodonik hlorida u etru (4.85 mL, 9.7 mmola), a reakciona smeša je mešana tokom 5 h, na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je uparena in vacuo. Ostatak je osušen pod visokim vakuumom, da bi se dobilo 200 mg naslovljenog jedinjenja, u vidu bele čvrste mase.
<!>H NMR (DMSO-d6) 8 2.1-2.3 (m, 4H), 3.0-3.1 (m, 2H), 3.31-3.41 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.56-4.68 (m, IH), 6.8 (s, IH), 7.96 (s, IH), 9.10-9.58 (br s, 2H).
Korak D: Izrada metil l-[ l-[[ 5- metil- 3-( trifluorometil)- liZ- pirazol- l- il] acetil1- 4-piperidinil1- l//- pirazol- 3- karboksilata
Smeša metil 1 -(4-piperidinil)- l#-pirazol-3-karboksilata monohidrohlorida (220 mg, 0.9 mmola) (t.j. proizvoda Primera 18, Korak C) i trietilamina (0.42 mL, 3 mmola) u 5 mL dihlorometana je mešana na sobnoj temperaturi, tokom otprilike 15 minuta, do potpunog rastvaranja, i ohlađena je do 0°C. Rastvor 5-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-acetil hlorida (227 mg, 1 mmola) (pripremljenog kao što je opisano u Primeru 19, Korak B) polagano je dodavan, a nastala smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 16 h. Reakciona mešavina je ulivena u vodu, a organski sloj je ispran IM vodenom hlorovodoničnom kiselinom, vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom. Filtrirana reakciona smeša je osušena preko magnezijum sulfata i ukoncentrisana in vacuo, da bi se dobilo 320 mg jedinjenja iz naslova.
<l>HNMR (CDC13) 8 1.90-2.07 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.79-3.36 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.10-4.71 (m, 2H), 4.25-4.52 (m, IH), 4.94-5.04 (m, 2H), 6.35 (s, IH), 6.85 (s, IH), 7.22 (s, IH).
Korak E: Izrada l-[ l-[[ 5- metil- 3- rtrifluorometil)- liZ- pirazol- l- il1acetil1- 4-piperidinill- l//- pirazol- 3- karboksilne kiseline
Rastvor metil l-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-lLf-pirazol-3-karboksilata (320 mg, 0.8 mmola) (t.j. proizvoda Primera 18, Korak D) u 8 mL metanola je ohlađen do 0°C i polagano je dodat IM vodeni rastvor natrijum hidroksida (1.6 mL, 1.6 mmola). Reakciona smeša je mešana na 50°C tokom 16 h, dodata je IM vodena hlorovodonična kiselina (1.6 mL, 1.6 mmola), a zatim 5 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom, a ekstrakt je osušen preko magnezijum sulfata i uparen in vacuo, da bi se dobilo 270 mg naslovljenog jedinjenja, u vidu staklaste čvrste mase.
'H NMR (DMSO-d6) 8 1.80-2.19 (m, 4H), 2.2 (s, 3H), 2.8-3.3 (m, 2H), 3.98-4.48 (m, 2H), 4.56-4.6 (m, IH), 5.23-5.4 (m, 2H), 6.5 (s, IH), 6.7 (s, IH), 7.9 (s, IH), 12.6 (s,
IH).
Korak F: Izrada A7- metil- l- ri-[ r5- metil- 3-( trifluorometin- lZf- pirazol- l- illacetilj- 4-piperidinil"|- A/-| Yli?)- 1, 2, 3, 4- tetrahidro- l - naftalenill- l//- pirazol- 3- karboksamida
Smeša l-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l/f-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil] -l#-pirazol-3-karboksilne kiseline (270 mg, 0.7 mmola) (t.j. proizvoda Primera 18, Korak E), A^-dimetilaminopropiO-N'-etilkarbodiimida hidrohlorida (EDC) (147.61mg, 0.77 mmola) i N-metilmorfolina (0.088 mL, 0.8 mmola) u 5 mL dihlorometana je mešana na sobnoj temperaturi u toku 15 minuta. Dodat je(li?)-1,2,3,4-tetrahidro-A^-metil-l-naftalenamin (124.16 mg, 0.77 mmola) (t.j. proizvod Primera 6, Korak A) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 16 h. Reakciona mešavina je ulivena u vodu, a organski sloj je naizmenično ispran vodom, IM vodenom hlorovodoničnom kiselinom, vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom. Filtrirana reakciona smeša je osušena preko magnezijum sulfata i uparena in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen tečnom hromatografijom srednjeg pritiska na silika gelu, koristeći, kao eluant, 75-100% etil acetat u heksanima, da bi se dobilo 55 mg naslovljenog jedinjenja, jedinjenja ovog pronalaska, u vidu ulja.
'HNMR (CDC13) 8 1.68-2.10 (m, 6H), 2.11-2.27 (s, 3H), 2.33-2.35 (d, 3H), 2.74-3.00 (m, 5H), 3.22-3.4 (m, IH), 4.00-4.18 (m, IH), 4.30-4.66 (m, 2H), 4.93-5.07 (m, 2H), 5.88-6.12 (m, IH), 6.29-6.38 (m, IH), 6.74-6.81 (d, IH), 7.1-7.3 (m, 4H), 7.40-7.42 (d, IH).
PRIMER 19
Izrada ?V'-[(li?)-2,3-dihidro-m-inden-l-il]-7V-metil-2-[l-[[5-metil-3-(trifiuorometil)-l//-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-4-tiazolkarboksamida (Jedinjenje 178)
Korak A: Izrada monohidrohlorida etil 2- f4- piperidinil)- 4- tiazolkarboksilata
Rastvor 1,1-dimetiletil 4-[4-(etoksikarbonil)-2-tiazolil]-l-piperidinkarboksilata (11.1 g, 32.7 mmola) (t.j. proizvoda Primera 1, Korak A) u 100 mL dietil etra obrađen je sa 2M rastvorom vodonik hlorida u dietil etru (166 mL, 331 mmol), na 0°C. Nastali reakcioni precipitat je rastvoren u 100 mL apsolutnog etanola i mešan je preko noći, na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je uparena in vacuo, ponovo je rastvorena u etanolu i ponovo uparena, da bi se dobila čvrsta masa. Nastala čvrsta faza je stavljena pod visoki vakuum, tokom nekoliko sati, da bi se dobilo 10.38 g jedinjenja iz naslova, u vidu higroskopnog belog praška.
'H NMR (DMSO-d6) 5 1.30 (t, 3H), 1.9 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.4 (m, IH), 4.3 (q, 2H), 8.9-9.3 (b, 2H).
Korak B: Izrada etil- 2-[ l- rr5- metil- 3-( trifluorometil)- l//- pirazol- l- illacetill- 4-piperidinil]- 4- tiazolkarboksilata
5-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]sirćetna kiselina (7.58 g, 36.4 mmola) (t.j. proizvod Primera 2, Korak A) je rastvorena u 100 mL dihlorometana. Reakcionoj mešavini je dodata 1 kap ^/V-dimetilformamida, a reakciona smeša je ohlađena do 0°C. Reakciona smeša je obrađena oksalil hloridom (3.5 mL, 40 mmola), koji je dodavan kap po kap, ostavljena je da se zagreje do sobne temperature i meša se tokom 3 h. Nastala mešavina je uparena in vacuo i stavljena pod visoki vakuum, da bi se dobilo 7.93 g odgovarajućeg kiselog hlorida, 5-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-1-acetil hlorida, u vidu žućkastosmeđe čvrste mase. Kiseli hlorid je rastvoren u 50 mL dihlorometana i dodat je rastvor monohidrohlorida etil 2-(4-piperidinil)-4-tiazolkarboksilata (10.38 g, 33.1 mmola) (t.j. proizvoda Primera 19, Korak A) i trietilamina (23 mL, 165 mmola) u 200 mL dihlorometana, na 0°C. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i meša se tokom noći. Reakciona mešavina je ulivena u vodu i ekstrahovana dihlorometanom. Ekstrakt je ispran sa IM vodenom hlorovodoničnom kiselinom, vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom. Filtrirana smeša je osušena (MgSCU) i uparena in vacuo, da bi se dobilo 13.0 g naslovljenog jedinjenja, u vidu ulja.
'HNMR (CDC13) 6 1.4 (t, 3H), 1.78 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.80 (m, IH), 3.25 (m, IH), 3.36 (m, IH), 4.07 (m, IH), 4.42 (q, 2H), 4.62 (m, IH), 4.98 (m, 2H), 6.34 (s, IH), 8.09 (s, IH).
Korak C: Izrada 2- ri- rr5- metil- 3-( trifluorometil)- l/ jr- pirazol- l- il] acetil]- 4-piperidinil]- 4- tiazolkarboksilne kiseline
Rastvor etil-2- [ 1 - [[5 -metil-3 -(trifluorometil)-1 Zf-pirazol-1 -iljacetil] -4-piperidinil]-4-tiazolkarboksilata (13.0 g, 30.2 mmola) (t.j. proizvoda Primera 19, Korak B) u 60 mL metanola je ohlađen do 0°C i obrađen sa IN vodenim rastvorom NaOH (36.3 mL, 36.3 mmola). Reakciona mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je tokom 5 h. Reakciona smeša je ponovo ohlađena do 0°C i obrađena sa IN vodenom hlorovodoničnom kiselinom (36.3 mL, 36.3 mmola). Nastali precipitat je filtriran, ispran vodom i osušen u vakuumskoj sušnici na 100°C, da bi se dobilo 10.95 g naslovljenog jedinjenja, u vidu bele čvrste mase.
<*>H NMR (DMSO-d6) 8 1.55 (m, IH), 1.80 (m, IH), 2.1 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.82 (m, IH), 3.30 (m, 2H), 3.98 (m, IH), 4.38 (m, IH), 5.28 (m, 2H), 6.50 (s, IH), 8.36 (s, IH), 12.9 (br s, IH).
Korak D: Izrada 2-[ l- r[ 5- metil- 3- rtrifluorometil)- l//- pirazol- l- illacetill- 4-piperidinil"|- 4- tiazolkarbonil hlorida
Rastvor 2-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-lZf-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-4-tiazolkarboksilne kiseline (2.55 g, 5.87 mmola) (t.j. proizvoda Primera 19, Korak C) u 100 mL dihlorometana je ohlađen do -10°C i dodata je 1 kapN, N-dimetilformamida. Reakciona smeša je obrađena rastvorom oksalil hlorida (0.60 mL, 6.8 mmola) u 10 mL dihlorometana, koji je dodavan kap po kap. Reakciona smeša je mešana na -10°C, tokom 30 minuta, ostavljena je da se zagreje do sobne temperature i mešana je dodatnih 16 h. Nastala homogena smeša je uparena in vacuo, a ostatak je stavljen pod visoki vakuum, tokom nekoliko sati, da bi se dobilo 2.46 g jedinjenja iz naslova, u vidu svetio žute čvrste mase.
'H NMR (CDC13) 8 1.80 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.88 (m, IH), 3.36 (m, 2H), 4.10 (m, IH), 4.60 (m, IH), 4.99 (m, 2H), 6.34 (s, IH), 8.39 (s, IH).
Korak E: Izrada A^-[ ai?)- 2, 3- dihidro- lF- inden- l- il1-#- metil- 2- ri- rr5- metil- 3-( trifluorometil)- li7- pirazol- l- il] acetil]- 4- piperidinill- 4- tiazolkarboksamida
2- [ 1 - [[5 -metil-3 -(trifluorometil)-1 ZZ-pirazol-1 -iljacetil] -4-piperidinil]-4-tiazolkarbonil hlorid (210 mg, 0.5 mmola) (t.j. proizvod Primera 19, Korak D) je obrađen rastvorom (li?)-2,3-dihidro-iV,2-dimetil-lLf-inden-l-amina (147\ iL,1.0 mmola) i trietilaminom (139 ixL, 1.0 mmola) u 5 mL dihlorometana. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 2 h, propuštena je kroz Varian 1005 Chem Elut™ kolonu, prethodno obrađenu sa 3 mL IN vodene hlorovodonične kiseline. Kolona je isprana šatri zapremine kolone dihlorometana. Sakupljeni dihlorometanski rastvor je uparen in vacuo i prečišćen tečnom hromatografijom srednjeg pritiska na
silika gelu, koristeći, kao eluant, 50-100% etil acetat u 1-hlorobutanu, da bi se dobilo 214 mg jedinjenja iz naslova, proizvoda ovog pronalaska, u vidu bele pene.
<]>H NMR (CDCI3) 8 178 (m, 3H), 2.18 (m, 2H), 2.39-3.31 (dva s, 3H), 2.45 (m, IH), 2.7- 3.2 (s i m, 6H), 3.28 (m, 2H), 4.00 (m, IH), 4.50 (m, IH), 4.97 (m, 2H), 5.9-6.4 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 4H), 7.83 (s, IH).
PRIMER 20
Izrada N-(2,3-dihidro-2-metil-1 //-inden-1 -il)-Af-metil-2-[ 1 -[[5-metil-3-(trifluorometil)-lZf-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-4-tiazolkarboksamida (Jedinjenje 226)
U rastvor 2,3-dihidro-N,2-dimetil-l/f-inden-l-amina (177 mg, 1.1 mmola) i trietilamina (0.22 mL, 1.6 mmola) u 5 mL dihlorometana, postepeno je dodat 2-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-4-tiazolkarbonil hlorid (421 mg, 1 mmol) (t.j. proizvod Primera 19, Korak D), na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 16 h, razblažena je sa 4 mL dihlorometana i isprana vodom, IN vodenom hlorovodoničnom kiselinom, vodom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom. Filtrirana reakciona mešavina je osušena preko magnezijum sulfata i ukoncentrisana in vacuo, da bi se dobilo 215 mg naslovljenog jedinjenja, proizvoda ovog pronalaska, u vidu bele pene.<l>ENMR (CDCI3) 8 1.56 (s, 3H), 1.70-1.86 (m, 2H), 2.11-2.27 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.62-2.7'5 (m, 4H), 2.87-3.00 (m, 2H), 3.09-3.18 (m, IH), 3.2-3.4 (m, 2H), 4.00-4.55 (m, 2H), 4.90-5.05 (m, 2H), 5.93-6.20 (m, IH), 6.30-6.35 (m, IH), 7.20-7.33 (m, 4H), 7.8- 7.9 (d, IH).
PRIMER 21
Izrada A^-(2,3-dihidro-2,2-dimetil-l/]r-inden-l-il)-A<7->metil-2-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 //-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinil]-4-tiazolkarboksamida (Jedinjenj e 222)
U rastvor 2,3-dihidro-N, 2,2-trimetil-l/7-inden-l-amina (193 mg, 1.1 mmola) i trietilamina (0.19 mL, 1.38 mmola) u 5 mL dihlorometana, postepeno je dodat 2-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-lAf-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-4-tiazolkarbonil hlorid (386 mg, 0.92 mmol) (t.j. proizvod Primera 19, Korak D), na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 16 h, razblažena je sa 4 mL dihlorometana i isprana vodom, IN vodenom hlorovodoničnom kiselinom, vodom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom. Filtrirana reakciona mešavina je osušena preko magnezijum sulfata i ukoncentrisana in vacuo, da bi se dobilo 300 mg jedinjenja iz naslova, proizvoda ovog pronalaska, u vidu bele pene.
!H NMR (CDCI3) 8 0.98 (s, 2H), 1.18-1.28 (m, 4H), 1.70-1.82 (m, 2H), 2.12-2.29 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.61-2.75 (m, 4H), 2.82-2.98 (m, 2H), 3.22-3.37 (m, 2H), 3.98-4.60 (m, 2H), 4.92-5.08 (m, 2H), 5.52-5.81 (d, IH), 6.3 (s, IH), 7.20-7.32 (m, 4H), 7.80-7.83 (d, IH).
PRIMER 22
Izrada AA-metil-2-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-N-(\,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1 -naftalenil)-4-tiazolkarboksamida (Jedinjenje193)
U rastvor l,2,3,4-tetrahidro-7V,2-dimetil-l-naftalenamina (115 mg, 0.66 mmola) i trietilamina (0.12 mL, 0.825 mmola) u 2 mL dihlorometana, postepeno je dodat 2-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l/f-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-4-tiazolkarbonil hlorid (231 mg, 0.55 mmol) (t.j. proizvod Primera 19, Korak D), na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 16 h, razblažena je sa 4 mL dihlorometana i isprana vodom, IN vodenom hlorovodoničnom kiselinom, vodom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom. Filtrirana reakciona mešavina je osušena preko magnezijum sulfata i ukoncentrisana in vacuo, da bi se dobilo 270 mg jedinjenja iz naslova, proizvoda ovog pronalaska, u vidu bele pene.
'H NMR (CDCI3) 8 1.06-1.10 (m, 3H), 1.61-1.83 (m, 4H), 2.08-2.24 (m, 3H), 2.32-2.35 (m, 3H), 2.72-2.82 (m, 4H), 2-86-3.00 (m, 3H), 3.20-3.38 (m, 2H), 3.93-4.08 (m, IH), 4.47-4.59 (m, IH), 4.91-5.06 (m, 2H), 5.82-6.15 (m, IH), 6.32-6.35 (m, IH), 7.10-7.54 (m, 4H), 7.79-7.90 (d, IH).
PRIMER 23
Izrada A^-metil-2-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-N-( 1,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenil)-4-tiazolkarboksamida (jedinjenje188)
U rastvor l,2,3,4-tetrahidro-Af-metil-l-naftalenamina(145 mg, 0.9 mmola)
(pripremljenog postupkom, koji je opisan u Primeru 6, Korak A) i trietilamina (0.16 mL, 1.13 mmola) u 2 mL dihlorometana, postepeno je dodat 2-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-4-tiazolkarbonil hlorid (316 mg,
0.75 mmol) (t.j. proizvod Primera 19, Korak D), na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 16 h, razblažena je sa 4 mL dihlorometana i isprana vodom, IN vodenom hlorovodoničnom kiselinom, vodom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom. Filtrirana reakciona mešavina je osušena preko magnezijum sulfata i ukoncentrisana in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen tečnom hromatografijom srednjeg pritiska na silika gelu, koristeći, kao eluant, 60-100% etil acetat u heksanima, da bi se dobila 242 mg naslovljenog jedinjenja, jedinjenja ovog pronalaska, u vidu bele pene.
'H NMR (CDC13) 8 1.6-2.0 (m, 4H), 2.05-2.3 (m, 6H), 2.7-3.0 (m, 6H), 3.22- 3.35 (m, 2H), 3.95-4.58 (m, 3H), 4.96-5.02 (m, 2H), 5.67-6.05 (m, IH), 6.32 (s, IH), 7.05-7.25 (m, 4H), 7.85 (m, IH).
PRIMER 24
Izrada A<f->metil-2-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-N-[(\ R, 2S)-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-l-naftalenil]-4-tiazolkarboksamidai njegovog enantiomera (Jedinjenje 234)
U rastvor (^^.S^-l^^^-tetrahidro-A^^-dimetil-naftalenamina i njegovog enantiomera (0.043 g, 0.25 mmola) (pripremljenog postupkom, koji je opisan u Primeru 6, Korak A) i trietilamina (0.104 mL, 0.74 mmola) u 2 mL dihlorometana, postepeno je dodat 2-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-4-tiazolkarbonil hlorid (85 mg, 0.2 mmol) (t.j. proizvod Primera 19, Korak D), na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 16 h, razblažena je sa 4 mL dihlorometana i isprana vodom, IN vodenom hlorovodoničnom kiselinom, vodom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom. Filtrirana reakciona mešavina je osušena preko natrijum sulfata i ukoncentrisana in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen tečnom hromatografijom srednjeg pritiska na silika gelu, koristeći, kao eluant, 60-100% etil acetat u heksanima, da bi se dobila 43 mg naslovljenih jedinjenja, jedinjenja ovog pronalaska, u vidu bele pene.
Maseni spektar na 558 (M+l).
PRIMER 25
Izrada A^-metil-2-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-A7-(l,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-l-naftalenil]-4-tiazolkarboksamida (Jedinjenje 236)
U rastvor l,23,44etraWdro-M2,2-1rimetil-naftaleriarriina (0.0423 g, 0.22 mmola) (pripremljenog postupkom, koji je opisan u Primeru 6, Korak A) i trietilamina (0.036 mL, 0.26 mmola) u 1 mL dihlorometana, postepeno je dodat 2-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]acetiI]-4-piperidinil]-4-tiazolkarbonil hlorid (316 mg, 0.75 mmol) (t.j. proizvod Primera 19, Korak D), na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 16 h, razblažena je sa 2 mL dihlorometana i isprana vodom, IN vodenom hlorovodoničnom kiselinom, vodom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom. Filtrirana reakciona mešavina je osušena preko natrijum sulfata i ukoncentrisana in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen tečnom hromatografijom srednjeg pritiska na silika gelu, koristeći, kao eluant, 60-100% etil acetat u heksanima, da bi se dobila 70 mg naslovljenog jedinjenja, jedinjenja ovog pronalaska, u vidu bele pene.
'H NMR (CDC13) 8 0.85 i 1.10 (dva s, ukupno 4H), 0.94-1.65 (m, 2H), 1.02 i 1.14 (dva s, ukupno 3H), 1.77 (m, 3H), 2.17 (m, IH), 2.29 i 2.32 (dva s, ukupno 3H), 2.77 i 2.86 (dva s, ukupno 3H), 2.82 (m, IH), 2.90 (m, IH), 3.29 (m, IH), 4.00 (m, IH), 4.37 (m, IH), 4.50 (m, IH), 5.00 (m, 2H), 5.69 i 5.85 (s i d, ukupno IH), 6.34 (m, IH), 7.19-7.42 (m, 4H), 7.79 i 7.86 (dva s, ukupno IH).
PRIMER 26
Izrada TV-metil-2-fl-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-iI]acetil]-4-piperidinil]-A^-[(li?,45)-l,2,3,4-tetrahidro-4-hidroksi-l-naftalenil]-4-tiazolkarboksamida i njegovog enantiomera (Jedinjenje 191)
Korak A: Izrada ( 16', 4i?)- l, 2, 3, 4- tetrahidro- 4-( metilamino)- l- naftalenola i njegovog
enantiomera
U rastvor l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epoksinaftalena (2.92 g, 20 mmola) i trietilamina (0.3 mL, 2 mmola) u 40 mL dihlorometana, na 0°C, je dodat 9-bromo-9-borabiciklo[3.3.1]nonan (IM rastvor u tetrahidrofuranu, 30 mL, 30 mmola). Reakciona smeša je mešana na 0°C, tokom 20 minuta, a, zatim, je dodat 2M rastvor metilamina u tetrahidrofuranu (40 mL), obrazujući beli precipitat. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 16 h, ulivena je u 100 mL IM vodene hlorovodonične kiseline i filtrirana je. Filtrirani vodeni sloj je ispran dihlorometanom, alkalizovan je sa granulama NaOH do pH 13, a zatim je ekstrahovan dihlorometanom. Ekstrakt je ispran slanim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata i uparen in vacuo, da bi se dobila lepljiva žuta čvrsta masa. Čvrsta faza je prevedena u žitku masu u dietil etru, filtrirana je, isprana dietil etrom i osušena na vazduhu, da bi se dobilo 2.15 g naslovljenih jedinjenja, u vidu belog praška.
<!>H NMR (CDCI3) 5 1.90 (m, 2H), 2.1 (m, IH), 2.25 (m, IH), 2.35 (s, 3H), 3.0-4.0 (br s, 2H), 3.76 (m, IH), 4.70 (m, IH), 7.2-7.4 (m, 4H).
Korak B: Izrada A^- metil- 2- ri-[ r5- metil- 3-( trifluorometil)- 17/- pirazol- l- illacetill- 4-piperidinil1- Af-[" fli?. 45)- 1. 2, 3. 4- tetrahidro- 4- hidroksi- l- naftalenill- 4-
tiazolkarboksamida i njegovog enantiomera
U rastvor (l1S,,4i?)-l,2,3,4-tetrahidro-4-(metilamino)-l-naftalenola i njegovog enantiomera (283 mg, 1.6 mmola) (t.j. proizvoda Primera 26, Korak A) i trietilamina (0.5 mL, 3.6 mmola) u 5 mL dihlorometana, postepeno je dodat 2-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-4-tiazolkarbonil hlorid (605 mg, 1.44 mmol) (t.j. proizvod Primera 19, Korak D), na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 1 h, razblažena je dihlorometanom i isprana vodom, IN vodenom hlorovodoničnom kiselinom, vodom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom. Filtrirana reakciona mešavina je osušena preko magnezijum sulfata i ukoncentrisana in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen tečnom hromatografijom srednjeg pritiska, na silika gelu, koristeći, kao eluant, 0-20% aceton u etil acetatu, da bi se dobilo 700 mg naslovljenih jedinjenja, jedinjenja ovog pronalaska, u vidu praška zatvoreno bele boje.
'H NMR (CDCI3) 6 1.6-1.9 (m, 3H), 2.0-2.3 (m, 6H), 2.31 i 2.33 (2s, 3H), 2.40 (m, IH), 2.7-3.0 (s i m, 4H), 3.2-3.4 (m, 2H), 3.9-4.1 (m, IH), 4.3-4.6 (m, IH), 4.80 (m, IH), 4.97 (m, 2H), 5.6-6.0 (m, IH), 6.35 (m, IH), 7.2-7.4 (m, 4H), 7.88 (s, IH).
PRIMER 27
Izrada 7V-metil-2-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-lZ/'-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-A</->(l,2,3,4-tetrahidro-4-okso-l-naftalenil)-4-tiazolkarboksamida(Jedinjenje 211)
Smeša iV-metil-2-[ 1 -[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 //-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinil] - N-[( \ R, 4S)-1,2,3,4-tetrahidro-4-hidroksi-1 -naftalenil]-4-tiazolkarboksamida i njegovog enantiomera (96 mg, 0.17 mmola) (t.j. proizvoda Primera 26, Korak B) i mangan dioksid (400 mg, 4.6 mmola) u hloroformu (2 mL) su okretani, kako bi obrazovali vrtlog, preko noći, na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite® diatomejski pomoćni filter, i prečišćena je tečnom hromatografijom srednjeg pritiska na silika gelu, koristeći, kao eluant, 20% aceton u etil acetatu, da bi se dobilo 70 mg naslovljenog jedinjenja, jedinjenja ovog pronalaska, u vidu bele pene.
<!>H NMR (CDCI3) 8 1.6-1.9 (m, 3H), 2.0-2.7 (m, 7H), 2.7-3.4 (s i m, 7H), 3.8-4.2 (m, IH), 4.3-4.7 (m, IH), 4.9-5.1 (m, 2H), 6.0-6.4 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.6 (m, IH), 7.98 (m, IH), 8.1 (m, IH).
PRIMER 28
Izrada 7V-metil-2-[l-[[5-metil-3-(trifIuorometil)-l/f-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-N- [(1 R, 4R)-1,2,3,4-tetrahidro-4-hidroksi-1 -naftalenil]-4-tiazolkarboksamidai
njegovog enantiomera (Jedinjenje 206)
Korak A: Izrada ( li?, 4i?)- l, 2, 3, 4- tetrahidro- 4-( metilamino)- l- naftalenola i njegovog
enantiomera
U rastvor (15',4^)-l,2,3,4-tetrahidro-4-(metilamino)-l-naftalenola i njegovog enantiomera (517.6 mg, 2.92 mmola) (t.j. proizvoda Primera 26, Korak A) u tetrahidrofuranu (3 mL) dodat je trifenilfosfm (766 mg, 2.92 mmola) i sirćetna kiselina (175 mg, 2.92 mmola). Smeša je ohlađena do 0°C i postepeno je dodat dietil azodikarboksilat (0.541 mL, 3.4 mmola). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 16 h, i ukoncentrisana je in vacuo. Nastali ostatak je razblažen dietil etrom i ostavljen da stoji na sobnoj temperaturi, tokom 16 h. Obrazovani precipitat je filtriran, filtrat je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, osušen je preko magnezijum sulfata i ukoncentrisan pod smanjenim pritiskom. Reakcioni ostatak je razblažen dietil etrom i ekstrahovan sa IN vodenom hlorovodoničnom kiselinom. Vodeni ekstrakt je alkalizovan sa 50% vodenim rastvorom natrijum hidroksida do pH 9 i odmah je ekstrahovan dietil etrom. Organski ekstrakt je osušen (MgS04) i ukoncentrisan, da bi se dobilo 390 mg invertovanih acetata, (lJ?,4i?)-l,2,3,4-tetrahidro-4-(metilamino)-l-naftalenil acetata i njegovog enantiomera. Acetat i njegov enantiomer su mućkani tokom 6 h, na sobnoj temperaturi, sa 2 g Bio-Rad AG1-X2 (OH<e>) smole. Smola je filtrirana, filtrat je uparen in vacuo, a nastali ostatak je razblažen sa dietil etrom i ekstrahovan sa IN vodenom hlorovodoničnom kiselinom. Kiselinski ekstrakt je alkalizovan sa 50% vodenim rastvorom natrijum hidroksida i ekstrahovan dihlorometanom. Organski ekstrakt je osušen preko magnezijum sulfata i ukoncentrisan, da bi se dobilo 70 mg naslovljenih jedinjenja, u vidu čvrste mase.
'HNMR (CDCI3) 8 1.73-1.86 (m, 2H), 2.1-2.3 (m, 2H), 3.68-3.72 (m, IH), 4.78-4.81 (m, IH), 7.23-7.46 (m, 4H).
Korak B: Izrada A7- metil- 2-[ l-[[ S- metil- 3-( trifluorometil)- l//- pirazol- l- il] acetil1- 4-piperidinill- iV- rr 1RAR )- 1 . 2. 3. 4- tetrahidro- 4- hidroksi- 1 - naftalenill- 4-
tiazolkarboksamida i njegovog enantiomera
U rastvor (li?,4i?)-l,2,3,4-tetrahidro-4-(metilamino)-l-naftalenola i njegovog enantiomera (70 mg, 0.39 mmola) (t.j. proizvoda Primera 28, Korak A) i trietilamina (0.082 mL, 0.59 mmola) u 2 mL dihlorometana, postepeno je dodat 2-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-4-tiazolkarbonil hlorid (181 mg, 0.43 mmol) (t.j. proizvod Primera 19, Korak D), na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 3 h, razblažena je sa 5 mL dihlorometana i isprana vodom, IN vodenom hlorovodoničnom kiselinom, vodom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom. Filtrirana reakciona mešavina je osušena preko magnezijum sulfata i ukoncentrisana in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen tečnom hromatografijom srednjeg pritiska na silika gelu, koristeći, kao eluant, 0-20% aceton u etil acetatu, da bi se dobilo 160 mg naslovljenih jedinjenja, jedinjenja ovog pronalaska, u vidu bele pene.
<!>H NMR (CDCI3) 8 1.6-2.3 (m, 11H), 2.78-3.03 (m, 4H), 3.20-3.36 (m, 2H), 3.88-4.61 (m, 2H), 4.80-5.05 (m, 3H), 5.78-6.12 (m, IH), 6.32 (s, IH), 7.18-7.36 (m, 4H), 7.60-7.66 (m, IH), 7.91-7.95 (m, IH).
PRIMER 29
Izrada A<r->metil-2-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l/f-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-Ar-[(li?)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenil]-4-tiazolkarbotioamida (Jedinjenje 289)
Smeša A<r->metil-2-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-lif-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-A</->[(li?)-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenil]-4-tiazolkarboksamida (Jedinjenje 149) (273 mg, 0.5 mmola) (t.j. proizvoda Primera 6, Korak D) i 2,4-bis(4-metoksifenil)-l,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfida (202 mg, 0.5 mmola)
(Lawessonov reagens) u 5 mL toluena je zagrevana na 100°C, tokom 3 dana. Reakciona smeša je ukoncentrisana in vacuo, a nastali ostatak je rastvoren u 10 mL dihlorometana, ispran sa IM vodenim rastvorom kalijum karbonata i osušen preko magnezijum sulfata. Filtrirani ostatak je ukoncentrisan in vacuo i prečišćen tečnom hromatografijom srednjeg pritiska na silika gelu, koristeći, kao eluant, 50-100%) etil
acetat u heksanima, da bi se dobilo 70 mg naslovljenog jedinjenja, jedinjenja ovog pronalaska, u vidu bele pene.
'HNMR (CDCI3) 8 1.54-2.40 (m, 11H), 2.70-2.93 (m, 4H), 3.20-3.33 (m, 4H), 3.90-4.60 (m, 2H), 4.92-5.45 (m, 3H), 6.31 (s, IH), 7.00-7.22 (m, 4H), 7.72 (s, IH).
PRIMER 30
Izrada A^-metil-2-[4-[[5-metil-3-(trilfuorometil)-lZf-pirazol-l-il]acetil]-l-piperazinil]-A/-[(li?)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenil]-4-tiazolkarboksamida (Jedinjenje 220)
Korak A : Izrada 1, 1- dimetiletil 4-[ 4-(' etoksikarbonil)- 2- tiazolil]- l-piperazinkarboksilata
1,1-dimetiletil 1-piperazinkarboksilat (1.86 g, 10 mmola), metil 2-hloro-5-tiazolkarboksilat (1.92 g, 10.0 mmola), diazabicikloundecen (1.5 mL, 10 mmola) i katalitička količina kalijum jodida (2 mg) rastvoreni su u 10 mL suvog dimetilsulfoksida i grejani do 80°C, tokom 16 h. Topli rastvor je dodavan, kap po kap, uz mešanje, u 200 mL hladne vode. Reakciona smeša je ekstrahovana dietil etrom. Nastali ekstrakt je ispran vodom i slanim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata i ukoncentrisan pod smanjenim pritiskom, da bi se dobila 3.23 g žutog ulja, koje je stajanjem očvrsnulo. Čvrsta faza je rekristalisana iz dietil etar/heksana, da bi se dobilo 1.0 g jedinjenja iz naslova, u vidu svetio žutih kristala. Ovo jedinjenje je bilo dovoljne čistoće za korišćenje u narednim reakcijama.
'HNMR (CDCI3) 8 1.37 (t, 3H), 1.48 (s, 9H), 3.53 (s, 8H), 4.38 (q, 2H), 7.47 (s, IH).
Korak B: Izrada monohidrohlorida etil 2-( l- piperazinil)- 4- tiazolkarboksilata
Rastvor 1,1 -dimetiletil 4-[4-(etoksikarbonil)-2-tiazolil]-l -piperazin karboksilata (1.0 g, 3.4 mmol) (tj. proizvod Primera 30, Korak A) u 10 mL dihlorometana, obrađen je sa 2M vodonik hloridom u dietil etru (10 mL), a reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 16 h. Nastala mešavina je uparena in vacuo, da bi se dobilo 1.0 g jedinjenja iz naslova, u vidu bele čvrste mase. Ovo jedinjenje je bilo dovoljne čistoće za korišćenje u narednim reakcijama,
'H NMR (DMSO-d6) 8 1.27 (t, 3H), 3.20 (br s, 4H), 3.70 (m, 4H), 4.22 (q, 2H), 7.81 (s, IH), 9.55 (br s, 2H).
Korak C: Izrada etil- 2- r4-[ r5- metil- 3-( trifluorometilVl//- pirazol- l- illacetill- l-piperazinill- 4- tiazolkarboksilata
5-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-acetil hlorid (1.05 g, 2.5 mmola)
(pripremljen kao što je opisano u Primeru 19, Korak B) je rastvoren u 10 mL dihlorometana i dodat u smešu monohidrohlorida 2-(l-piperazinil)-4-tiazolkarboksilata (1.0 g, 3.0 mmola) (t.j. proizvoda Primera 30, Korak B) i praškastog anhidrovanog kalijum karbonata (2.2 g, 15.9 mmola) u 20 mL dihlorometana, na 0°C. Reakciona mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je tokom 3 h. Zatim je reakcionoj smeši dodat trietilamin (2 mL), a mešanje je nastavljeno tokom dodatnih 30 minuta. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom, isprana IN vodenom hlorovodoničnom kiselinom, vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom i osušena preko magnezijum sulfata. Filtrirani ostatak je uparen in vacuo, da bi se dobilo 1.0 g bele pene. Nastala pena je prevedena u žitku masu u 1-hlorobutanu i filtrirana je, kako bi se dobila 0.83 g naslovljenog jedinjenja, u vidu bele čvrste mase.
'H NMR (CDC13) 5 1.38 (t, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.5-3.8 (m, 8H), 4.36 (q, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.34 (s, IH), 7.51 (s, IH).
Korak D: Izrada 2-[ 4-|" r5- metil- 3- ftrifluorometil)- l//- pirazol- l- il] acetil1- l-piperazinil]- 4- tiazolkarboksilne kiseline
Rastvor etil-2-[4-[[5-metil-3-(trifluorometil)-lZf-pirazol-l-il]acetil]-l-piperazinil]-4-tiazolkarboksilata (0.83 g, 1.93 mmola) (t.j. proizvoda Primera 30, Korak C) u smeši metanola (10 mL) i tetrahidrofurana (10 mL) je obrađen sa IN vodenim rastvorom NaOH (4.0 mL, 4.0 mmola). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 2 h, a zatim je obrađena sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (4.5 mL, 4.5 mmola). Nastala smeša je ukoncentrisana in vacuo, a stvorena suspenzija je razblažena dihlorometanom i filtrirana, da bi se dobila čvrsta faza. Nastala čvrsta masa je isprana dihlorometanom i dietil etrom, i osušena na vazduhu, da bi se dobila 0.64 g naslovljenog jedinjenja, u vidu bele čvrste mase.
'H NMR (DMSO-d6) 6 2.21 (s, 3H), 3.4-3.7 (m, 8H), 5.32 (m, 2H), 6.51 (s, IH), 7.69 (s, IH), 12.7 (brs, IH).
Korak E: Izrada A/- metil- 2- r4-[[ 5- metil- 3-(' trifluorometil)- l//- pirazol- l- il1acetil1- l-piperazinil"|- 7V-| Y 1 R )- 1, 2, 3, 4- tetrahidro- 1 - naftalenil"!- 4- tiazolkarboksamida
2- [4- [ [5 -metil-3 -(trifluorometil)-1 i/-pirazol-1 -il]acetil]-1 -piperazinil]-4-tiazol karboksilna kiselina (200 mg, 0.5 mmola) (t.j. proizvod Primera 30, Korak D) je suspendovana u 5 mL suvog dihlorometana i obrađena sa trietilaminom (150 u-L, 1.08 mmola), da bi se dobio homogeni rastvor. Ovoj reakcionoj smeši je dodatO-benzotriazol-l-il-Ar,Ar,A;'',A7'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HBTU, 210 mg, 0.55 mmola), a zatim (li?)-l,2,3,4-tetrahidro-Ar-metil-l-naftalenamin (106 mg, 0.60 mmola) (t.j. proizvod Primera 6, Korak A). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine, tokom 3 h, a zatim je propuštena kroz Varian Chem Elut™ CEI010 kolonu, prethodno obrađenu sa 5 mL 20% vodenog rastvora limunske kiseline. Kolona je isprana dihlorometanom u količini od tri zapremine kolone, sadržaj je ukoncentrisan i prečišćen hromatografijom na silika gelu, uz eluaciju sa etil acetatom, da bi se dobila 223 mg naslovljenog proizvoda, jedinjenja ovog pronalaska, u vidu bele pene.
<l>RNMR (CDC13) 8 1.7-2.1 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.27 i 2.80 (dva s, 3H), 3.4-3.8 (m, 8H), 4.98 (m, 2H), 5-65-6.05 (m, IH), 6.34 (s, IH), 7.1-7.3 (m, 5H).
PRIMER 31
Izrada A</->metil-2-[l,2,3,6-tetrahidro-l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]acetil]-4-piridinil]-jV-[(li?)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenil]-4-tiazolkarboksamida (Jedinjenje 218) i A^-metil-2-[l,2,3,4-tetrahidro-l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-lLf-pirazol-l-il]acetil]-4-piridinil]-A<r->[(li?)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenil]-4-tiazolkarboksamida (Jedinjenje 315)
Korak A : Izrada 1, 1- dimetiletil 4- bromo- 4-[ 4- fetoksikarbonil)- 2- tiazolil" l- l-piperidinkarboksilata
Smeša 1,1-dimetiletil 4-[4-(etoksikarbonil)-2-tiazolil]-l-piperazinkarboksilata (3.4 g, 10 mmola) (t.j. proizvoda Primera 30, Korak A),N-bromosukcinimida (1.96 g, 11 mmola) i 2,2'-azobisizobutironitrila (AIBN, 40 mg, 0.24 mmola) u 40 mL ugljenik tetrahlorida je podvrgnuta refluksu, tokom 1 h. Reakciona smeša je, zatim, ohlađena, filtrirana, ukoncentrisana in vacuo i prečišćena tečnom hromatografijom srednjeg pritiska na silika gelu, koristeći, kao eluant, 0-20% etil acetat u 1-hlorobutanu, da bi se dobilo 1.9 g naslovljenog jedinjenja, u vidu ulja.
<!>H NMR (CDCI3) 8 1.40 (t, 3H), 1.46 (s, 9H), 2.3-2.5 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 4.41 (q, 2H), 8.20 (s, IH).
Korak B : Izrada 1. 1- dimetiletil 4-[ 4-( etoksikarbonil)- 2- tiazolil1- 3. 6- dihidro- l( 2//)-piperidinkarboksilata
Smeša 1,1 -dimetiletil 4-bromo-4- [4-(etoksikarbonil)-2-tiazolil] -1 - piperidinkarboksilata (1.9 g, 4.5 mmola) (t.j. proizvoda Primera 31, Korak A) i anhidrovanog kalijum karbonata (1.0 g, 7.2 mmola) je zagrevana u 20 mL acetonitrila na 80°C, preko noći. Reakciona smeša je ohlađena, filtrirana, ukoncentrisana in vacuo i prečišćena tečnom hromatografijom srednjeg pritiska, na silika gelu, koristeći, kao eluant, 0-20% etil acetat u 1-hlorobutanu, kako bi se dobio 1.1 g jedinjenja iz naslova, u vidu žutog ulja.
<!>H NMR (CDC13) 8 1.41 (t, 3H), 1.47 (s, 9H), 2.75 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.42 (q, 2H), 6.62 (m, IH), 8.07 (s, IH).
Korak C : Izrada monohidrohlorida etil 2 -( l, 2, 3, 6- tetrahidro- 4- piridiniP)- 4-
tiazolkarboksilata
Smeša 1,1 -dimetiletil4-[4-(etoksikarbonil)-2-tiazolil]-3,6-dihidro-1 ( 2H)-piperidinkarboksilata (1.1 g, 3.25 mmola) (t.j. proizvoda Primera 31, Korak B) u 50 mL ddihlorometana je obrađena sa 10 mL 2M rastvora HC1 u dietil etru. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 16 h, i ukoncentrisana in vacuo, da bi se dobilo 1.0 g jedinjenja iz naslova, u vidu narandžaste čvrste mase.
'H NMR (DMSO-d6) 5 1.31 (t, 3H), 2.80 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 4.33 (q, 2H), 6.70 (m, IH), 8.50 (s, IH), 9.45 (br s, 2H).
Korak D: Izrada etil 2-[ 1. 2, 3, 6- tetrahidro- l-|"[ 5- metil- 3-( trifluorometil)- l/ f- pirazol- l-il] acetil]- 4- piridinil]- 4- tiazolkarboksilata
5-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-acetil hlorid (1.05 g, 2.5 mmola)
(pripremljen kao što je opisano u Primeru 19, Korak B) je rastvoren u 10 mL dihlorometana i dodat u smešu monohidrohlorida 2-( 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-4-tiazolkarboksilata (1.0 g, 3.0 mmola) (t.j. proizvoda Primera 31, Korak C) i praškastog anhidrovanog kalijum karbonata (2.2 g, 15.9 mmola) u 20 mL dihlorometana, na 0°C. Reakciona mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je tokom 3 h. Zatim je reakcionoj smeši dodat trietilamin (2 mL), a mešanje je nastavljeno tokom dodatnih 20 minuta. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom, isprana sa IN vodenom hlorovodoničnom kiselinom, vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom i
osušena preko magnezijum sulfata. Filtrirani ostatak je uparen in vacuo, da bi se dobilo 1.0 g bele pene. Nastala pena je prečišćena tečnom hromatografijom srednjeg pritiska na silika gelu, uz eluaciju sa 0-50% etil acetatom u 1-hlorobutanu, da bi se dobio 0.67 g jedinjenja iz naslova, u vidu žutog ulja, koje je stajanjem očvrslo.
<*>H NMR (CDC13) 6 1.42 (t, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 3.75-3.90 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.42 (q, 2H), 5.00 (m, 2H), 6.34 (s, IH), 6.62 (m, IH), 8.06 (m, IH).
Korak E: Izrada A/- metil- 2- ri, 2, 3, 6- tetrahidro- l-[[" 5- metil- 3-( trifluorometil)- lZf-pirazol- 1 - ili acetil] - 4- piridinil]- 7Y- [( 1 R )- 1, 2. 3, 4- tetrahidro- 1 - naftalenil] - 4-
tiazolkarboksamida ( Jedinjenje 218) i A^- metil- 2-[ l, 2, 3, 4- tetrahidro- l-|"[ 5- metil- 3-( trifluorometil)- l/ Z- pirazol- l- illacetil1- 4- piridinil1- A^- r( li?)- 1. 2, 3. 4- tetrahidro- l-naftalenil]- 4- tiazolkarboksamida ( Jedinjenje 315)
Etil 2-[ 1,2,3,6-tetrahidro-1 -[[5 -metil-3 -(trifluorometil)-1 //-pirazol-1 - il]acetil]-4-piridinil]-4-tiazolkarboksilat (0.67 g) (t.j. proizvod Primera 31, Korak D) je rastvoren u 10 mL metanola i obrađen je sa 2 mL IN vodenog rastvora NaOH. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 1 h i dodat je IN vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (2 mL). Reakciona smeša je razblažena vodom, a nastali vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Ekstrakt je osušen preko magnezijum sulfata i ukoncentrisan in vacuo, da bi se dobio 0.61 g žućkastosmeđe čvrste mase. Nastala čvrsta masa je rastvorena u 25 mL dihlorometana i obrađena sa 0.5 mL oksalil hlorida i 5uLA^A<f->dimetilformamida. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h, a zatim je ukoncentrisana in vacuo, da bi se dobila žućkastosmeđa pena. Nastala pena je rastvorena u 3 mL dihlorometana, a nastala smeša je dodata, kap po kap, u mešavinu(\ R)-1,2,3,4-tetrahidro-jV-metil-l-naftalenamina (350 mg, 1.97 mmola) (t.j. proizvoda Primera 6, Korak A) i trietilamina (0.5 mL, 3.6 mmola) u 5 mL dihlorometana. Reakciona smeša je, zatim, mešana na temperaturi sredine, tokom 1 h i propuštena kroz Varian Chem Elut™ CE1010 kolonu, prethodno obrađenu sa 7 mL IN vodene hlorovodonične kiseline. Kolona je isprana dihlorometanom u količini od tri zapremine kolone, sadržaj je ukoncentrisan in vacuo i prečišćen hromatografijom na silika gelu, uz eluaciju sa etil acetatom, da bi se dobila dva izomerna jedinjenja:.
124 mg 7v'-metil-2-[l,2,3,4-tetrahidro-l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-lLi-pirazol-l-il]acetil]-4-piridinil]-jV-[(li?)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenil]-tiazol karboksamida (Jedinjenje 315) u vidu bele pene:<L>H NMR (CDCI3) 6 1.7-2.1 (m, 4H),
2.1-2.4 (m, 5H), 2.7-3.0 (m, 4H), 3.5-4.1 (m, 4H), 4.85-5.15 (m, 3H), 5.25-6.95 (m, 3H), 7.1-7.3 (m, 4H), 7.85 (m, IH) i
114 mg A^-metil-2-[l,23,6-tetrahidro-l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l//- pirazol-l-il]acetil]-4-piridinil]-A/^-[(li?)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenil]-tiazolkarboksamida (Jedinjenje 218) u vidu bele pene: 'H NMR (CDC13) 6 1.7-2.1 (m, 3H), 2.1-2.4 (m, 4H), 2.6-3.0 (m, 7H), 3.7-3.9 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 5.02 (m, 2H), 5.7-6.6 (m, 3H), 7.1-7.3 (m, 4H), 7.88 (m, IH)
PRIMER 32
Izrada A</->metil-2-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-Ar-[(li?)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenil]-2//-l,2,3-triazol-4-karboksamida (Jedinjenje
232)
Korak A : Izrada 1, 1 - dimetiletil 4-[ 4-( etoksikarbonil)- 2Af- L2, 3- triazol- 2- il1- l-piperidinkarboksilata
U rastvor/-butil 4-hidroksipiperidin-l-karboksilata (0.43 g, 3.3 mmola) i trifenilfosfina (1.05 g, 4.0 mmola) u tetrahidrofuranu (15 mL), na 0°C je dodat, kap po kap, dietil azodikarboksilat (0.63 mL, 4.0 mmola). Nakon 5 minuta, dodat jeetil IH-l,2,3-triazol-4-karboksilat (0.43 g, 3.0 mmola, pripremljen u skladu sa D. R. Buckle, C. J. M. Rockell,J. Chem Soc., Perkin Transaction 11982,2, 627-630) u tetrahidrofuranu (5 mL). Reakciona smeša je mešana preko noći, na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je ukoncentrisana pod smanjenim pritiskom, a ostatak je prečišćen tečnom hromatografijom srednjeg pritiska (MPLC), koristeći, kao eluant, 15 do 40% etil acetat u heksanima, da bi se dobila 0.42 g jedinjenja iz naslova, u vidu ulja.
Pored toga, eluacijom je, pre jedinjenja iz naslova, izdvojeno 0.35 g 1,1-dimetiletil4-[5-(etoksikarbonil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]-1 -piperidinkarboksilata.
<*>H NMR (CDC13) 6 1.41 (t, 3H), 1.48 (s, 9H), 2.09 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.39 (q, 2H), 5.27 (m, IH), 8.13 (s, IH).
Korak B : Izrada etil 2-|" l-[|" 5- metil- 3-( trifluorometil)- l//- pirazol- l- il] acetil]- 4-piperidinil]- 2//- l, 2, 3- triazol- 4- karboksilata
Trifluorosirćetna kiselina (3 mL) je dodata 1,1-dimetiletil 4-[4-(etoksikarbonil)-2//-l,2,3-triazol-2-il]-l-piperidinkarboksilatu (0.41 g, 1.3 mmola)
(t.j. proizvodu Primera 32, Korak A). Reakciona smeša je mešana u toku 45 minuta. Reakciona mešavina je, nakon toga, ukoncentrisana in vacuo. Nastala smeša je obrađena zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom, a vodeni sloj je tri puta ekstrahovan dihlorometanom. Rastvarač je uklonjen pomoću rotacionog evaporatora, da bi se dobila 0.23 g etil 4-piperidinil-2//-l,2,3-triazol-4-karboksilata, u vidu ulja. Ovo jedinjenje je bilo dovoljne čistoće za korišćenje u narednim reakcijama.
U žitku masu 5-metil-3-(trifluorometil)-l/f-pirazol-l-sirćetne kiseline (0.23 g, 1.1 mmola) u dihlorometanu (5 mL) dodat je oksalil hlorid (0.20 mL, 1.4 mmola) i jedna kap A^A'-dimetilformamida. Nakon 45 minuta, reakciona smeša je ukoncentrisana in vacuo, a dobijeni ostatak je rastvoren u dihlorometanu (10 mL). Reakciona mešavina je, nakon toga, dodata u rastvor etil 4-piperidinil-2//-1,2,3-triazol-4-karboksilata (0.23 g) i trietilamina (0.20 mL, 1.4 mmola) u dihlorometanu (10 mL), na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, preko noći. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom i osušen (Na2S04), a rastvarač je odstranjen pomoću rotacionog evaporatora. Ostatak je prečišćen tečnom hromatografijom srednjeg pritiska (MPLC), koristeći, kao eluant, 35 do 60% etil acetat u heksanima, da bi se dobilo 0.35 g naslovljenog jedinjenja, u vidu bele čvrste mase.
<*>H NMR (CDC13) 6 1.41 (t, 3H), 2.23 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 3.09 (m, IH), 3.40 (m, IH), 4.10 (m, IH), 4.43 (q, 2H), 4.45 (m, IH), 4.80 (m, IH), 5.00 (m, 2H), 6.34 (s, IH), 8.06 (s, IH).
Korak C : Izrada 2-[ l-[[ 5- metil- 3-( trifluorometil)- l/ jr- pirazol- l- il1acetil1- 4-piperidinil" l- 2//- l , 2, 3- triazol- 4- karboksilne kiseline
Etil 2-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-2//-l,2,3-triazol-4-karboksilat (0.35 g, 0.82 mmola) (t.j. proizvod Primera 32, Korak B) je rastvoren u mešavini metanola (5 mL) i tetrahidrofurana (2 mL). Reakcionoj smeši je dodat IN vodeni rastvor natrijum hidroksida (1.6 mL, 1.6 mmola), i smeša je mešana preko noći. Reakciona smeša je ukoncentrisana in vacuo, a ostatak je rastvoren u vodi. Vodeni sloj je ispran dietil etrom, vodeni sloj je zakiseljen sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom do pH 1, i ekstrahovan je dihlorometanom, a zatim hloroformom. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni (Na2S04) i ukoncentrisani in vacuo, da bi se dobilo 0.27 g jedinjenja iz naslova, u vidu bele čvrste mase.
'H NMR (CDCI3) 5 2.23 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 3.10 (m, IH), 3.41 (m, IH), 4.08 (m, IH), 4.45 (m, IH), 4.81 (m, IH), 5.02 (m, 2H), 6.37 (s, IH), 8.13 (s, IH).
Korak D: Izrada A^- metil- 2-[ l-[[ 5- metil- 3-( trifluorometil)- li/- pirazol- l- il] acetil]- 4-piperidinil]- 7y-[( li?)- l, 2, 3, 4- tetrahidro- l- n^
U žitku masu 2-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l/f-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-2i/-l,2,3-triazol-4-karboksilne kiseline (0.070 g, 0.18 mmola) (t.j. proizvoda Primera 32, Korak C) u dihlorometanu (2 mL) dodat je oksalil hlorid (0.05 mL, 0.35 mmola) i jedna kap A^V-dimetilformamida. Nakon 45 minuta, reakciona smeša je ukoncentrisana in vacuo, a dobijeni ostatak je rastvoren u dihlorometanu (10 mL). Reakciona mešavina je, nakon toga, dodata u rastvor (i?)-A^-metil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-ilamina (32 mg, 0.20 mmola) i trietilamina (0.033 mL, 0.24 mmola) u dihlorometanu (2 mL), na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, preko noći. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom i osušen (Na2S04), a rastvarač je uklonjen pomoću rotacionog evaporatora. Ostatak je prečišćen tečnom hromatografijom srednjeg pritiska (MPLC), koristeći, kao eluant, 35-60% etil acetat u heksanima, da bi se dobila 74 mg naslovljenog proizvoda, jedinjenja ovog pronalaska, u vidu ulja.
*H NMR (CDCI3) 8 1.8-2.3 (m, 8H), 2.31 i 2.33 (2s, ukupno 3H), 2.86 (m, 2H), 2.81 i 3.01 (2s, ukupno 3H), 3.13 (m, IH), 3.40 (m, IH), 3.98 i 4.07 (2m, ukupno IH), 4.32 i 4.42 (2m, ukupno IH), 4.71 i 4.75 (2m, ukupno IH), 5.02 (m, 2H), 5.83 i 6.08 (2m, ukupno IH), 6.34 i 6.34 (s i d, ukupno IH), 7.30 (m, 4H), 8.06 i 8.11 (2s, ukupno IH).
PRIMER 33
Izrada A<?->metil-l-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-N-[( 1 R)- l ,2,3,4-tetrahidro-l -naftalenil]-1 ff-pirazol-4-karboksamida (Jedinjenje 233)
Korak A : Izrada 1, 1- dimetiletil 4-[ 4-( etoksikarbonil)- l. r7- pirazol- l- il]- l-piperidinkarboksilata
Prema proceduri, koja je analogna onoj iz Primera 32, Korak A,/-butil 4-hidroksipiperidin-l-karboksilat (0.79 g, 3.6 mmola) je reagovao sa trifenilfosfinom (1.26 g, 4.8 mmola), dietil azodikarboksilatom (0.76 mL, 4.8 mmola) i etil\ H-pirazol-4-karboksilatom (0.50 g, 3.6 mmola), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.76 g), u vidu bele čvrste mase.
<[>H NMR (aceton-rf6) 8 1.29 (t, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.93 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.25 (q, 2H), 4.46 (m, IH), 7.82 (s, IH), 8.19 (s, IH).
Korak B : Izrada etil l-[ l-[[ 5- metil- 3-( trifluorometil)- li:/- pirazol- l- il1acetil]- 4-piperidinil] - 1 //- pirazol- 4- karboksilata
Prema proceduri, koja je analogna onoj iz Primera 32, Korak A, 1,1-dimetiletil 4-[4-(etoksikarbonil)-l//-pirazol-l-il]-l-piperidinkarboksilatu (0.38 g, 1.2 mmola) (t.j. proizvodu Primera 33, Korak A) je uklonjena zaštita sa trifluorosirćetnom kiselinom (4 mL), da bi se dobio odgovarajući amin (0.18 g). Ovaj amin je reagovao sa kiselim hloridom, koji je obrazovan iz 5-metil-3-(trifluorometil)-l#-pirazol-l-sirćetne kiseline (0.18 g, 0.88 mmola) i oksalil hloridom (0.10 mL, 1.15 mmola) u prisustvu trietilamina (0.16 mL, 1.15 mmola), da bi se dobilo 0.24 g jedinjenja iz naslova, u vidu bele čvrste mase.
'H NMR (CDC13) 8 1.35 (t, 3H), 1.95 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.90 (m, IH), 3.32 (m, IH), 4.13 (m, IH), 4.30 (q, 2H), 4.37 (m, IH), 4.63 (m, IH), 4.99 (s, 2H), 6.34 (s, IH), 7.91 (s, IH), 7.92 (s, IH).
KorakC : Izrada l-[" l-[[ 5- metil- 3-( trifluorometil)- l/ f- pirazol- l- il1acetil1- 4-piperidinil]- l//- pirazol- 4- karboksilne kiseline
Prema proceduri, koja je analogna onoj iz Primera 32, Korak C, etil 2-[l-[[5 -metil-3 -(trifluorometil)-1 //-pirazol-1 -il] acetil]-4-piperidinil]- IH-1,2,3 -triazol-4-
karboksilat (0.24 g, 0.58 mmola) (t.j. proizvod Primera 33, Korak B) je hidrolizovan sa IN vodenim natrijum hidroksidom (1.2 mL, 1.2 mmola), da bi se dobilo 0.125 g naslovljenog jedinjenja, u vidu bele čvrste mase.
<*>H NMR (DMSO-d6) 8 1.82 (m, IH), 2.07 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.83 (m, IH), 3.26 (m, IH), 4.00 (d, IH), 4.39 (d, IH), 4.52 (m, IH), 5.29 (m, 2H), 6.50 (s, IH), 7.82 i 7.90 (dva s, ukupno IH), 8.30 i 8.42 (dva s, ukupno IH).
Korak D: Izrada A^- metil- l-[ l-["[ 5- metil- 3-(' trifluorometil)- l//- pirazol- l- il] acetil]- 4-piperidinil] - N - \( 1 R ) - 1, 2, 3, 4- tetrahidro - 1 - naftalenil] - 1 //- pirazol- 4- karboksamida
Prema proceduri, koja je analogna onoj iz Primera 32, Korak D, l-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l/f-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-li/-pirazol-4-karboksilna kiselina (0.081 g, 0.21 mmola) (t.j. proizvod Primera 33, Korak C) je reagovala sa oksalil hloridom (0.05 mL), a nastali proizvod je reagovao sa( R)- N-metil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-ilaminom (0.038 g, 0.23 mmola) i trietilaminom (0.038 mL, 0.27 mmola), da bi se, nakon prečišćavanja tečnom hromatografijom na srednjem pritisku, dobilo 0.073 g naslovljenog jedinjenja, jedinjenja ovog pronalaska, u vidu ulja.
<l>U NMR (CDCI3) 5 1.8-2.3 (m, 8H), 2.33 i 2.34 (dva s, ukupno 3H), 2.82 (m, 3H), 2.78 i 2.92 (dva s, ukupno 3H), 3.31 (m, IH), 4.00 (m, IH), 4.37 (m, IH), 4.64 (m, IH), 5.00 (m, 2H), 5.36 i 6.02 (dva m, ukupno IH), 6.34 (s, IH), 7.19 (m, 4H), 7.68 i 7.80 (dva s, ukupno IH), 7.80 i 7.93 (dva s, ukupno IH).
Prema procedurama, koje su ovde opisane, zajedno sa postupcima poznatim u struci, mogu se pripremiti sledeća jedinjenja u Tabelama 1A do 10. U Tabelama, koje slede, korišćene su sledeće skraćenice:tznači tercijarni,sznači sekundarni,nznači normalni,/znači izo,cznači ciklo, Ac označava acetil, Me označava metil, Et označava etil, Pr označava propil, z'-Pr označava izopropil, c-Pr označava ciklopropil, Bu označava butil, Pen označava pentil, Hex označava heksil, CN označava cijano. Crtica (-)označava da nema supstituenata.
Pronalazak obuhvata ali se ne ograničava na sledeće vrste, iznete kao primeri.
Formulacija/ Upotrebljivost
Jedinjenje ovog pronalaska će uopšteno biti korišćeno kao fungicidni aktivni sastojak u smeši, tj. formulaciji, sa najmanje jednom dodatnom komponentom, odabranom iz grupe, koju sačinjavaju: surfaktanti, čvrsti razblaživači i tečni razblaživači, koji služe kao nosač. Sastojci formulacije ili smeše su odabrani da bi bili u skladu sa fizičkim svojstvima aktivnog sastojka, načinom primene i faktorima sredine, kao što su: tip zemljišta, vlažnost i temperatura.
Korisne formulacije obuhvataju i tečne i čvrste smeše. Tečne smeše obuhvataju rastvore (uključujući emulzivne koncentrate), suspenzije, emulzije (uključujući mikroemulzije i/ili suspoemulzije) i slično, koji opciono mogu biti zgusnuti u gelove. Opšti tipovi vodenih tečnih smeša su: rastvorljivi koncentrat, koncentrat suspenzije, kapsula suspenzije, koncentrovana emulzija, mikroemulzija i suspo-emulzija. Opšti tipovi nevodenih tečnih smeša su: emulzivni koncentrat, mikroemulzivni koncentrat, disperzivni koncentrat i uljana disperzija.
Opšti tipovi čvrstih smeša su: prahovi, praškovi, granule, kuglice, pilule, pastile, tablete, punjeni filmovi (uključujući omotače semena) i slično, koji mogu biti raspršivi u vodi ("mogu se ovlažiti") ili rastvorljivi u vodi. Filmovi i omotači, koji se obrazuju iz rastvora koji formiraju film ili iz protočnih suspenzija, posebno su korisni za tretman semena. Aktivni sastojak može biti (mikro)inkapsuliran i dalje obrazovan u suspenziju ili čvrstu formulaciju; alternativno, cela formulacija aktivnog sastojka može biti inkapsulirana (ili "obmotana"). Inkapsulacija može kontrolisati ili odložiti oslobađanje aktivnog sastojka. Emulzivna granula sjedinjuje prednosti formulacije emulzivnog koncentrata i suve granularne formulacije. Smeše velike snage su primarno korišćene kao intermedijeri za dalju formulaciju.
Formulacije, koje se mogu raspršiti putem spreja, obično su raširene u pogodnom medijumu, pre raspršivanja sprejom. Takve tečne i čvrste formulacije su formulisane, da bi bile brzo razblažene u sprej medijumu, uglavnom vodi. Zapremine spreja mogu varirati u rasponu od oko jedan do nekoliko hiljada litara po hektaru, ali su uglavnom u rasponu od oko deset do nekoliko stotina litara po hektaru. Formulacije, koje se mogu raspršiti sprejom, mogu biti u rezervoaru pomešane sa vodom ili drugim pogodnim medijumom za tretman lišća vazdušnom primenom ili primenom na zemljište, ili za aplikovanje na medijum za rast biljke. Tečne i suve formulacije mogu biti izmerene direktno u kapajući irigacioni sistem ili izmerene u brazde, tokom sadnje biljke. Tečne i čvrste formulacije mogu biti aplikovane na biljno seme, u vidu tretmana semena, pre sadnje biljke, da bi se zaštitio razvoj korenja i drugih podzemnih delova biljke i/ili lišća posredstvom sistemskog prihvatanja.
Formulacije će obično sadržavati efektivne količine aktivnog sastojka, razblaživač i surfaktant, u okviru sledećih aproksimativnih raspona koji se sabiraju do 100 težinskih procenata.
Čvrsti razblaživači uključuju, na primer, gline, kao što su: bentonit, montmorilonit, atapulgit i kaolin, gips, celuloza, titanijum dioksid, cink oksid, škrob, dekstrin, šećeri (npr., laktoza, saharoza), silika, talk, tinjac, diatomejska zemlja, ureja, kalcijum karbonat, natrijum karbonat i bikarbonat i natrijum sulfat. Uobičajeni čvrsti razblaživači su opisani u Watkins et al.,Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers,2nd Ed., Dorland Books, Cakhvell, New Jersev.
Tečni razblaživači uključuju, na primer, vodu, Af/V-dimetilalkanamide (npr., A^N-dimetilformamid), limonen, dimetil sulfoksid, TV-alkilpirolidone (npr.,N-metilpirolidinon), etil glikol, trietilen glikol, propilen glikol, dipropilen glikol, polipropilen glikol, propilen karbonat, butilen karbonat, parafine (npr., bela mineralna ulja, normalni parafini, izoparafmi), alkilbenzene, alkilnaftalene, glicerin, glicerol triacetat, sorbitol, triacetin, aromatične ugljovodonike, dearomatizovane alifatike, alkilbenzene, alkilnaftalene, ketone, kao što su: cikloheksanon, 2-heptanon, izoforon i 4-hidroksi-4-metil-2-pentanon, acetate, kao što su: izoamil acetat, heksil acetat, heptil acetat, oktil acetat, nonil acetat, tridecil acetat i izobornil acetat, druge estre, kao što su: alkilovani laktat estri, dibazni estri i y-butirolakton i alkohole, koji mogu biti linearni, razgranati, zasićeni ili nezasićeni, kao što su: metanol, etanol, «-propanol, izopropil alkohol, n-butanol, izobutil alkohol, «-heksanol, 2-etilheksanol, n-oktanol, dekanol, izodecil alkohol, izooktadekanol, cetil alkohol, lauril alkohol, tridecil alkohol, oleil alkohol, cikloheksanol, tetrahidrofurfuril alkohol, diaceton alkohol i benzil alkohol. Tečni razblaživači uključuju, takođe, glicerol estre zasićenih i nezasićenih masnih kiselina (obično C6-C22), kao što su biljno seme i biljna ulja (npr., maslinovo ulje, ricinusovo ulje, ulje lanenog semena, sušama, kukuruza, kikirikija, suncokreta, semena grožđa, šafrana, pamučnog semena, soje, semena repice, jezgra kokosa i palme), masti životinjskog porekla (npr., goveđi loj, svinjski loj, mast, ulja iz jetre bakalara, riblje ulje) i njihove mešavine. Tečni razblaživači uključuju, isto tako, alkilovane masne kiseline (npr., metilovane, etilovane, butilovane), pri čemu masne kiseline mogu biti dobijene hidrolizom glicerol estara iz bilja i životinjskih izvora, a mogu biti prečišćene destilacijom. Uobičajeni tečni razblaživači su opisani u Marsden,Solvents Guide,2nd Ed., Interscience, New York, 1950.
Čvrste i tečne smeše ovog pronalaska često uključuju jedan ili više surfaktanata. Surfaktanti mogu biti klasifikovani kao nejonski, anjonski ili katjonski. Nejonski surfaktanti, koji su od koristi za ove smeše, uključuju, ali se njima ne ograničavaju: alkohol alkoksilate, kao što su alkohol alkoksilati, na bazi prirodnih i sintetskih alkohola (koji mogu biti razgranati ili linearni) i pripremljeni iz alkohola i etilen oksida, propilen oksida, butilen oksida ili njihovih mešavina; amin etoksilate, alkanolamide i etoksilovane alkanolamide; alkoksilovane trigliceride, kao što su: etoksilovana ulja soje, ricinusa i semena repice; alkilfenol alkoksilate, kao što su: oktilfenol etoksilati, nonilfenol etoksilati, dinonil fenol etoksilati i dodecil fenol etoksilati (pripremljeni iz fenola i etilen oksida, propilen oksida, butilen oksida ili njihovih mešavina); blok polimere, pripremljene iz etilen oksida ili propilen oksida i reverznih blok polimera, gde su terminalni blokovi pripremljeni iz propilen oksida; etoksilovane masne kiseline; etoksilovane masne estre i ulja; etoksilovane metil estre; etoksilovani tristirilfenol (uključujući one, koji su pripremljeni iz etilen oksida, propilen oksida, butilen oksida ili njihovih mešavina); estre masnih kiselina, glicerol estre, derivate na bazi lanolina, polietoksilat estre, kao što su: polietoksilovani sorbitan estri masnih kiselina, polietoksilovani sorbitol estri masnih kiselina i polietoksilovani glicerol estri masnih kiselina; druge derivate sorbitana, kao što su sorbitan estri; polimerne surfaktante, kao što su: nasumični kopolimeri, blok kopolimeri, alkid peg (polietilen glikol) smole, graft ili komb polimeri i zvezdasti polimeri; polietilen glikole (pegove); polietilen glikol estre masnih kiselina;
surfaktante na bazi silikona i derivate šećera, kao što su: estri saharoze, alkil poliglikozidi i alkil polisaharidi.
Korisni anjonski surfaktanti uključuju, ali se njima ne ograničavaju: alkilaril sulfonske kiseline i njihove soli; karfcoksilovani alkohol ili alkilfenol etoksilate; derivate difenil sulfonata; lignin i derivate lignina, kao što su lignosulfonati; maleinske ili sukcrhske kiseline iliIjihove anhidride; olefin sulfonate; fosfat estre, kao što su fosfat estri alkohol alkoksilata, fosfat estri alkilfenol alkoksilata i fosfat estri stiril fenol etoksilata; surfaktante na bazi proteina; derivate sarkozina; stiril fenol etar sulfat; sulfate i sulfonate ulja i masnih kiselina; sulfate i sulfonate etoksilovanih alkilfenola; sulfate alkohola; sulfate etoksilovanih alkohola; sulfonate amina i amida, kao što su A^Af-alkiltaurati; sulfonate benzena, kumena, toluena, ksilena i dodecil i tridecilbenzena; sulfonate kondenzovanih naftalena; sulfonate naftalena i alkil naftalena; sulfonate frakcionisanog petroleja; sulfosukcinamate i sulfosukcinate i njihove derivate, kao što su soli dialkil sulfosukcinata.
Korisni katjonski surfaktanti uključuju, ali bez ograničavanja istima: amide i etoksilovane amide; amine, kao što su N-alkil propandiamini, tripropilentriamini i dipropilentetramini, i etoksilovane amine, etoksilovane diamine i propoksilovane amine (pripremljene iz amina i etilen oksida, propilen oksida, butilen oksida ili njihovih mešavina); soli amina, kao što su amin acetati i diaminske soli; kvaternerne amonijum soli, kao što su kvaternerne soli, etosilovane kvaternerne soli i dikvaternerne soli; i okside amina, kao što su alkildimetilamin oksidi i bis-(2-hidroksietil)-alkilamin oksidi.
Za ove smeše su, takođe, od koristi mešavine nejonskih i anjonskih surfaktanata ili mešavine nejonskih i katjonskih surfaktanata. Nejonski, anjonski i katjonski surfaktanti i njihove preporučene upotrebe izloženi su u raznim publikovanim referencama, uključujućiMcCutcheon' s Emulsifiers and Detergents,godišnje američke i internacionalne edicije, koje su publikovali McCutcheon's Division, The Manufacturing Confectioner Publishing Co., Sislev and Wood,Encyclopedia of Surface Active Agents,Chemical Publ. Co., Inc., New Tork, 1964 i A. S. Davidson i B. Milwidsky,Synthetic Detergents,sedmo izdanje, John Wiley and Sons, NevvTork, 1987.
Smeše ovog pronalaska mogu, takođe, sadržavati pomoćne agense ili aditive formulacije, koji su poznati stručnjaku u ovoj oblasti kao pomoć u formulaciji. Takvi pomoćni agensi i aditivi za formulacije mogu kontrolisati: pH (puferi), penušanje tokom postupanja (agensi protiv penjenja, kao što su poliorganosiloksani (npr., Rhodorsil® 416)), sedimentiranje aktivnih sastojaka (suspedujući agensi), viskoznost (tiksotropni zgušnjivači), porast mijcroroganizama unutar kontejnera (antimikrobni agensi), zamrzavanje proizvoda (antifriz), boju (disperzije boja/pigmenta (npr., Prolzed® Colorant Red), ispiranje (agensi, koji obrazuju film ili lepljivi agensi), isparavanje (agensi koji usporavaju evaporaciju) i druga svojstva formulacije. Agensi, koji obrazuju film, uključuju, na primer, polivinil acetate, kopolimere polivinil acetata, kopolimere polivinilpirolidon-vinil acetata, polivinil alkohole, polivinil alkohol kopolimere i voskove. Primeri pomoćnih agenasa i aditiva formulacije obuhvataju one, koji su navedeni uMcCutcheon' s Volume 2: Functional Materials,godišnje internacionalne i severnoameričke edicije, koje su publikovali McCutcheon's Division, The Manufacturing Confectioner Publishing Co.; i PCT Publication WO 03/024222.
Biće očigledno da se cilj smeša ovog pronalaska, koje se odnose na jedinjenje Formule 1, zajedno sa ciljem smeša ovog pronalaska, koje se odnose na jedinjenja koja imaju formulu, koja se podudara sa Formulom 1, s izuzetkom što je R<1>4-fluorofenil i ciljem smeša ovog pronalaska, koje se odnose na jedinjenje 2-[l-[(2-hlorofenil)acetil]-4-piperidinil]-A^-metil-A<r->[(li?)-l-feniletil]-4-tiazolkarboksamida, podudara s ciljem smeša jedinjenja, koja imaju formulu, koja se podudara s Formulom 1, kao što je prethodno opisano, kada su i uslov (a) i uslov (c) izostavljeni (t.j., samo uslov (b) je ispunjen).
Jedinjenje Formule 1 (ili jedinjenje, koje ima formulu, koja odgovara Formuli 1, s izuzetkom što je R<1>4-fluorofenil i jedinjenje 2-[l-[(2-hlorofenil)acetil]-4-piperidinil]-Ar-metil-A^-[(li?)-l-feniletil]-4-tiazolkarboksamida, u zavisnosti od slučaja) i bilo koji drugi aktivni sastojci su obično uključeni u ove smeše, rastvaranjem aktivnog sastojka u rastvaraču ili usitnjavanjem u tečnom ili suvom razblaživaču. Rastvori, uključujući emulzivne koncentrate, mogu biti pripremljeni prostim mešanjem sastojaka. Ukoliko se rastvarač tečne smeše, određene za korišćenje u vidu emulzivnog koncentrata, ne meša sa vodom, emulgator se obično dodaje da bi se emulgovao rastvarač, koji sadrži aktivni sastojak, kod razblaživanja vodom. Žitka masa aktivnog sastojka, sa prečnikom čestica do 2,000 urn, može biti vlažno samlevena, korišćenjem srednjih mlinova, da bi se dobile čestice sa srednjim prečnikom ispod 3 n-m. Vodene žitke mase mogu biti izrađene u završne koncentrate suspenzija (vidi, na primer, U.S. 3,060,084) ili podvrgnute daljem postupku, pomoću sušenja sprejom, da bi se obrazovale granule, koje se mogu raspršiti u vodi. Suve formulacije uglavnom zahtevaju postupke suvog mlevenja, kojim se dobijaju srednji prečnici čestica u rasponu od 2 do 10 [ im. Prahovi i praškovi mogu biti pripremljeni mešanjem i, obično, usitnjavanjem, kao na primer u mlinu sa batom ili u mlinu sa protočnom energijom. Granule i kuglice mogu biti pripremljene raspršivanjem aktivnog materijala na prethodno formirane nosače granula ili tehnikama aglomeracije. Vidi Brovvning, "Agglomeration",Chemical Engineering,4. decembra 1967., pp 147-48,Perry' s Chemical Engineer' s Handbook,4th Ed., McGraw-Hill, Nevv York, 1963, strane 8-57 i sledeće, i WO 91/13546. Kuglice mogu biti pripremljene, kao što je opisano u U.S. 4,172,714. Granule, raspšive u vodi i granule, rastvorljive u vodi, mogu se pripremiti kao što je razmotreno u U.S. 4,144,050, U.S. 3,920,442 i DE 3,246,493. Tablete se mogu pripremiti kao što je utvrđeno u U.S. 5,180,587, U.S. 5,232,701 i U.S. 5,208,030. Filmovi mogu biti pripremljeni kao što je utvrđeno u GB 2,095,558 i U.S 3,299,566.
Za dalje informacije, koje se odnose na oblast formulacija, vidi T.S. Woods, "The Formulator's Toolbox - Produst Forms for Modern Agriculture" uPesticide Chemistry and Bioscience, The Food- Environment Challenge,T. Brooks i T.R. Roberts, Eds., Proceedings of the 9th International Congress on Pesticide Chemistrv, The Royal Societv of Chemistrv, Cambridge, 1999, pp. 120-133. Vidi, takođe, U.S. 3,235,361, Col 6, red 16 do Col. 7, red 19 i Primeri 10-41; U.S. 3,309,192, Col 5, red 43 do Col 7, red 62 i Primeri 8, 12, 15, 39, 41, 52, 53, 58, 132, 138-140, 162-164, 166, 167 i 169-182; U.S. 2,891,855, Col. 3, red 66 do Col. 5, red 17 i Primeri 1-4; Klingman,Weed Control as a Science,John Wiley and Sons, Inc., New York, 1961, pp 81-96; Hance et al.,Weed Control Handbook,8th Ed., Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989; iDevelopments in formulation technology,PJB Publications, Richmond, UK, 2000.
U Primerima, koji slede, svi procenti su težinski, a sve formulacije su pripremljene na konvencionalni način. Brojevi jedinjenja se odnose na jedinjenja u Indeks Tabelama A.
Primer A
Primer B Primer C Primer D
Primer E
Primer F Primer G
Formulacije emulzivnog koncentrata su posebno pogodne smeše za jedinjenja ovog pronalaska, koja su amorfne čvrste mase, koje omekšavaju samo nekoliko stepeni iznad temperature sredine (npr., Jedinjenje 149). Iako širok varijetet rastvarača, koji se ne mešaju s vodom, i surfaktanata, može biti upotrebljen u takvim formulacijama emulzivnog koncentrata, posebno dobro deluju glicerol estri, kao što su kaprilni/kaprinski triglicerid, kao rastvarač, i smeše polietilen glikol (peg) alkid smole i sorbitol etoksilat estra, kao surfaktanta. Korišćenjem ovih sastojaka, emulzivni koncentrat može biti jednostavno pripremljen dodavanjem sorbitol etoksilat estra u rastvarač kaprilni/kaprinski triglicerid, a zatim zagrevanjem mehanički mešane smeše do oko 50°C. Jedinjenje Formule 1 je dodato mešavini, koja se snažno meša, dok se jedinjenj Formule 1 potpuno ne rastvori. Zagrevanje je prekinuto, dodata je alkid peg smola, i smeša je mešana, dok se tečnost hladi do temperature sredine. Primer H ilustrativno prikazuje tako formulisanu smešu. Ova formulacija je veoma efikasna u lečenju hrapave plesni grozda i bolesti kasne vašljivosti krompira.
Primer H
Jedinjenja ovog pronalaska su korisna kao agensi za kontrolu biljnih bolesti. Ovaj pronalazak, sledstveno tome, obuhvata, dalje, postupak za kontrolu biljnih bolesti, izazvanih gljivičnim biljnim patogenima, uključujući primenu na biljku ili njen deo, koji je potrebno zaštititi, ili na biljno seme ili sadnicu, koja treba da se zaštiti, efektivne količine jedinjenja pronalaska ili fungicidne smeše, koja sadrži navedeno jedinjenje. Jedinjenja i/ili smeše ovog pronalaska obezbeđuju kontrolu bolesti, izazvanih širokim spektrom gljivičnih biljnih patogena iz klasa Basidiomvcete, Ascomvcete, Oomvcete i Deuteromvcete. Oni su efikasni u obuzdavanju širokog spektra biljnih bolesti, posebno u kontroli lisnih patogena ukrasnog bilja, travnjaka, povrtnjaka, poljskih i žitnih useva i voćaka. Ovi patogeni uključuju: Oomvcete, uključujući,Phytophthorabolesti, kao što su:Phytophthora
infestans, Phytophthora megasperma, Phytophthora parasitica, Phytophthora
cinnamoni, Phytophthora capsici; Pythiumbolesti, kao što jePythium aphanidermatumi bolesti iz familije Peronosporaceae, kao što suPlasmopara viticola, Peronosporaspp. (uključujućiPeronosporu tabacinaiPeronosporu parasitica), Pseudoperonosporaspp. (uključujućiPseudoperonosporu cubensis)iBremia lactucae;Ascomvcete, uključujućiAlternariabolesti, kao što suAternaria solaniiAlternaria brassicae; Guignardiabolesti, kao što jeGuignardia bidwell; Venturiabolesti, kao što jeVenturia inaequalis; Septoriabolesti, kao što suSeptoria nodorumiSeptoria tritici;bolesti praškaste plesni, kao što jeErysiphespp.
(uključujućiErysiphe graminisiErysiphe polygoni), Uncinula necatur, Sphaerotheca
fuligenaiPodosphaera leucotricha; Pseudocercosporella herpotrichoides; Botrytis
bolesti, kao što jeBotytis cinerea; Monilinia fructicola; Sclerotiniabolesti, kao što je
Sclerotinia sclerotiorum; Magnaporthe grisea; Phomopsis viticola;
Helminthosporiumbolesti, kao što jeHelminthosporium tritici repentis; Pyrenophora teres;antraknoze bolesti, kao što jeGlomerellailiColletotrichumspp. (kao što suColletotrichum graminicolaiColletotrichum orbiculare) ;iGaeumannomycesgraminis;Basidiomycete, uključujući bolesti rđe, izazvanePucciniomspp. (kao što je
Puccinia recondita, Puccinia striiformis, Puccinia hordei, Puccinia graminisi
Puccinia arachidis) ; Hemileia vastatrix;iPhakopsora pachyrhizi\druge patogene, uključujućiRhizoctoniaspp (kao što jeRhizoctonia solani) ; Fusariumbolesti, kao što
suFusarium roseum, Fusarium graminearum, Fusarium oxysporum; Verticillium
dahliae; Sclerotium rolfsii; Rynchosporium secalis; Cercosporidium personatum,
Cercospora arachidicolaiCercospora beticola;i druge rodove i vrste, blisko vezane sa ovim patogenima. Pored njihovog fungicidnog dejstva, smeše ili kombinacije, takođe, imaju delotvornost prema bakterijama, kao što suEnvinia amylovora; Xanthomonas campestris; Pseudomonas syringae;i druge srodne vrste. Značajno je obezbeđivanje obuzdavanja bolesti, izazvane klasama Ascomycete i Oomycete. Od posebnog značaja je i obezbeđivanje obuzdavanja bolesti, izazvane klasom Oomycete.
Kontrola biljnih bolesti se obično izvodi primenom efektivne količine jedinjenja ovog pronalaska ili pre ili posle infekcije, na deo biljke, koji treba zaštititi, kao što su korenje, stabla, lišće, plod, seme, gomolji, lukovice, ili na medijume (zemljište ili pesak), u kome rastu biljke, koje treba da se zaštite. Jedinjenja, takođe, mogu biti primenjena na seme, da bi se zaštitili seme i sadnice. Jedinjenja mogu, isto tako, biti aplikovana posredstvom irigacije vodom, da bi se tretirale biljke.
Na opsege primene ovih jedinjenja mogu uticati mnogi faktori okoline, koji bi mogli biti utvrđeni pod uslovima tekuće upotrebe. Lišće može, obično, biti zaštićeno kada se tretira količinom od manje od oko 1 g/ha do oko 5,000 g/ha aktivnog sastojka. Seme i sadnice mogu, obično, biti zaštićeni kada se seme obradi količinom od oko 0.1 do oko 10 g po kilogramu semena.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu, takođe, biti pomešana sa jednim ili više drugih insekticida, fungicida, nematocida, baktericida, akaricida, regulatora rasta, hemosterilizanata, semiohemikalija, repelenata, agenasa za privlačenje, feromona, stimulatora ishrane ili drugih biološki aktivnih jedinjenja, da bi se obrazovao multi-komponentni pesticid, koji pruža još širi spektar ratarske zaštite. Primeri takvih ratarskih zaštitnih agenasa, s kojima jedinjenja ovog pronalaska mogu biti formulisana su: insekticidi, kao što su: abamektin, acefat, azinfos-metil, bifentrin, buprofezin, karbofuran, hlorfenapir, hlorpirifos, hlorpirifos-metil, ciflumetofen, ciflutrin, beta-ciflutrin, cihalotrin, lambda-cihalotrin, deltametrin, diafentiuron, diazinon, diflubenzuron, dimeflutrin, dimetoat, dinotefuran, esfenvalerat, fenoksikarb, fenpropatrin, fenvalerat, fipronil, flonikamid, flubendiamid, flucitrinat, tau-fluvalinat, fonofos, imidakloprid, indoksakarb, izofenfos, malation, metaflumizon, metaldehid, metamidofos, metidation, metomil, metopren, metoksihlor, metoflutrin, monokrotofos, noviflumuron, oksamil, paration, paration-metil, permetrin, forat, fosalon, fosmet, fosfamidon, pirimikarb, profenofos, proflutrin, pirafluprol, piridalil, piriprol, rotenon, spirodiklofen, spiromesifen, spirotetramat, sulprofos, tebufenozid, teflutrin, terbufos, tetrahlorvinfos, tiametoksam, tiodikarb, tralometrin, trihlorfon i triflumuron; fungicidi, kao što su: acibenzolar, aldimorf, amisulbrom, azakonazol, azoksistrobin, benalaksil, benomil, bentiavalikarb, bentiavalikarb-izopropil, binomial, bifenil, bitercanol, blasticidin-S, Bordeaux mešavina (tribazni bakar sulfat), boskalid/nikobifen, bromukonazol, bupirimat, butiobat, karboksin, karpropamid, kaptafol, kaptan, karbendazim, hloroneb, hlorotalonil, hlozolinat, klotrimazol, bakar oksihlorid, bakarne soli, kao što je bakar sulfat i bakar hidroksid, ciazofamid, ciflunamid, cimoksanil, ciprokonazol, ciprodinil, dihlofluanid, diklocimet, diklomezin, dikloran, dietofenkarb, difenokonazol, dimetomorf, dimoksistrobin, dinikonazol, dinikonazol-M, dinokap, diskostrobin, ditianon, dodemorf, dodin, ekonazol, etakonazol, edifenfos, epoksikonazol, etaboksam, etirimol, etridiazol, famoksadon, fenamidon, fenarimol, fenbukonazol, fenkaramid, fenfuram, fenheksamid, fenoksanil, fenpiklonil, fenpropidin, fenpropimorf, fentin acetat, fentin hidroksid, ferbam, ferfurazoat, ferimzon, fluazinam, fludioksonil, flumetover, fluopikolid, fluoksastrobin, fluhinkonazol, fluhinkonazol, flusilazol, flusulfamid, flutolanil, flutriafol, folpet, fosetil-aluminjum, fuberidazol, furalaksil, furametapir, heksakonazol, himeksazol, guazatin, imazalil, imibenkonazol, iminoktadin, jodikarb, ipkonazol, iprobenfos, iprodion, iprovalikarb, izokonazol, izoprotiolan, kasugamicin, kresoksim-metil, mankozeb, mandipropamid, maneb, mapanipirin, mefenoksam, mepronil, metalaksil, metkonazol, metasulfokarb, metiram, metominostrobin, mepanipirim, metiram, metrafenon, mikonazol, miklobutanil, neo-asozin (gvožđe metanarsonat), nuarimol, oktilinon, ofuras, orisastrobin, oksadiksil, oksolinska kiselina, okspokonazol, oksikarboksin, paklobutrazol, penkonazol, pencikuron, pentiopirad, perfurazoat, fosforna kiselina, ftalid, pikobenzamid, pikoksistrobin, polioksin, probenazol, prohloraz, procimidon, propamokarb, propamokarb-hidrohlorid, propikonazol, propineb, prohinazid, protiokonazol, piraklostrobin, priazofos, pirifenoks, pirimetanil, pirifenoks, pirolnitrin, pirohilon, hinkonazol, hinoksifen, hintozen, siltiofam, simekonazol, spiroksamin, streptomicin, sumpor, tebukonazol, tehrazen, tekloftalam, teknazen, tetrakonazol, tiabendazol, tifluzamid, tiofanat, tiofanat-metil, tiram, tiadinil, tolklofos-metil, tolifluanid, triadimefon, triadimenol, triarimol, triazoksid, tridemorf, trimopramid triciklazol, trifloksistrobin, triforin, tritikonazol, unikonazol, validamicin, vinklozolin, zineb, ziram i zoksamid; nematocidi, kao što je aldoksikarb i fenamifos; baktericidi, kao što je streptomicin; akaricidi, kao što su: amitraz, hinometionat, hlorobenzilat, ciheksatin, dikofol, dienohlor, etoksazol, fenazahin, fenbutatin oksid, fenpropatrin, fenpiroksimat, heksitiazoks, propargit, piridaben i tebufenpirad; i biološki agensi, kao što suBacillus thuringiensis,delta endotoksinBacillusa thuringiensisa,bakulovirus i entomopatogene bakterije, virusi i gljivice. Opisi raznih, komercijalno raspoloživih jedinjenja, koja su prethodno navedena, mogu se naći uThe Pesticide Manual, Twelfth Edition,C.D.S. Tholmin, ed., British Crop Protection Council, 2000. Za ostvarenja, u kojima je upotrebljena jedna ili više ovakvih različitih komponenti za mešanje, težinski odnos ovih različitih komponenti u mešavinama (ukupno) u odnosu na jedinjenje Formule 1 je obično između oko 1:100 do oko 3000:1. Od značaja su težinski odnosi između oko 1:30 i oko 300:1 (na primer odnosi između oko 1:1 i oko 30:1). Biće očigledno da uključivanje ovih dodatnih komponenti može proširiti spektar kontrolisanih bolesti iznad spektra bolesti, koje se obuzdavaju samim jedinjenjem Formule 1.
Od značaja su kombinacije jedinjenja Formule 1, jedinjenja, koje ima formulu, koja odgovara Formuli 1, s izuzetkom što je R<1>4-fluorofenil i/ili jedinjenja 2-[l-[(2-hlorofenil)acetil]-4-piperidinil]-A^-metil-A^-[(li?)-l-feniletil]-4-tiazolkarboksamida, sa najmanje jednim drugim fungicidom. Posebno su značajne takve smeše, u kojima drugi fungicid ima različiti položaj delovanja, sa najmanje jednim drugim fungicidom. Od posebnog značaja su smeše, koje, pored jedinjenja Formule 1 (ili jedinjenja, koje ima formulu, koja se podudara sa Formulom 1, s izuzetkom što je R<1>4-fluorofenil ili jedinjenja 2-[l-[(2-hlorofenil)acetil]-4-piperidinil]-A^-metil-A<A->[(li?)-l-feniletil]-4-tiazol-karboksamida, u zavisnosti od slučaja) uključuju najmanje jedno jedinjenje, koje je odabrano iz grupe, koju sačinjavaju: (1) alkilenbis(ditiokarbamat) fungicidi; (2) cimoksanil; (3) fenilamidni fungicidi; (4) pirimidinonski fungicidi; (5) hlorotalonil; (6) karboksamidi, koji deluju na kompleks II gljivičnog mitohondrijalnog respiratornog položaja elektronskog transfera; (7) hinoksifen; (8) metrafenon; (9) ciflufenamid; (10) ciprodinil; (11) jedinjenja bakra; (12) ftalimidni fungicidi; (13) fosetil-aluminijum; (14) benzimidazolni fungicidi; (15) ciazofamid; (16) fluazinam; (17) iprovalikarb; (18) propamokarb; (19) validomicin; (20) dihlorofenil dikarboksimidni fungicidi; (21) zoksamid; (22) fluopikolid; (23) mandipropamid; (24) amidi karboksilne kiseline, koji deluju na biosintezu fosfolipida i uklanjanje ćelijskog zida; (25) dimetomorf; (26) ne-DMI inhibitori biosinteze sterola; (27) inhibitori demetilaze u biosintezi sterola; (28) fungicidibc\kompleksa; i soli jedinjenja (1) do (285), pogodne za korišćenje u ratarske svrhe. Pirimidinonski fungicidi ( grupa ( 4)) Pirimdinonski fungicidi obuhvataju jedinjenja Formule 47
u kojima
M obrazuje spojeni fenil, tiofen ili piridin prsten;
R11 je CpCć alkil;
R12 je Ci-C6alkil ili CrC6 alkoksi;
R13 je halogen; i
R14 je vodonik ili halogen.
Pirimidinonski fungicidi su opisani u World Patent Application Publication WO 94/26722, U.S. Patent No. 6,066,638, U.S. Patent No. 6,245,770, U.S. Patent No. 6,262,058 i U.S. Patent No. 6,277,858.
Značajni su pirimidinonski fungicidi, odabrani iz grupe: 6-bromo-3-propil-2-propiloksi-4(3//)-hinazolinona, 6,8-dijodo-3-propil-2-propiloksi-4(3/f)-hinazolinona, 6-jodo-3-propil-2-propiloksi-4(3/f)-hinazolinona(prohinazida), 6-hloro-2-propoksi-3 -propiltieno [2,3 -c/]pirimidin-4(3//)-ona, 6- bromo-2-propoksi-3-propiltieno[2,3-<i]pirimidin-4(3Jy)-ona, 7- bromo-2-propoksi-3-propiltieno[3,2-t,T]pirimidin-4(3//)-ona, 6-bromo-2-propoksi-3-propilpirido[2,3-tfjpirimidin-4(3/f)-ona, 6,7-dibromo-2-propoksi-3-propiltieno[3,2-cflpirimidin-4(3//)-ona i 3-(ciklopropilmetil)-6-jodo-2-(propiltio)pirido[2,3-c/]pirimidin-4(3//)-ona.
Inhibitori demetilaze u biosintezi sterola ( 27)
Inhibitori biosinteze sterola kontrolišu gljivice, inhibicijom enzima na putu biositeze sterola. Fungicidi, koji inhibiraju demetilazu, imaju zajednički položaj delovanja u okviru puta biosinteze sterola gljivica; to je inhibicija demetilacije na položaju 14 lanosterola ili 24-metilen dihidrolanosterola, koji su prekursori sterola kod gljivica. Jedinjenja, koja dejstvuju na tom položaju, često se nazivaju inhibitori demetilaze, DMI fungicidi ili DMI-i. Enzim demetilaza je ponekad nazvan drugim imenima u biohemijskoj literaturi, uključujući citohrom P-450 (14DM). Enzim demetilaza opisan je, primera radi, uJ. Biol. Chem.1992,267,13175-79 i, u njima citiranim, referencama. DMI fungicidi spadaju u nekoliko hemijskih klasa: azole (uključujući triazole i imidazole), pirimidine, piperazine i piridine. Triazoli uključuju: azakonazol, bromukonazol, ciprokonazol, difenokonazol, dinikonazol (uključujući dinikonazol-M), epoksikonazol, etakonazol, fenbukonazol, fluhinkonazol, flusilazol, flutriafol, heksakonazol, imibenkonazol, ipkonazol, metkonazol, miklobutanil, penkonazol, propikonazol, protiokonazol, hinkonazol, simekonazol, tebukonazol, tetrakonazol, triadimefon, triadimenol, tritikonazol i unikonazol. Imidazoli uključuju: klotrimazol, ekonazol, imazalil, izokonazol, mikonazol, okspokonazol, prohloraz i triflumizol. Pirimidini uključuju: fenarimol, nuarimol i triarimol. Piperazini uključuju triforin. Piridini uključuju butiobat i pirifenoks. Biohemijska istraživanja su pokazala da su svi od, gore pomenutih, fungicida DMI fungicidi, kao što su opisali K. H. Kuck i saradnici uModem Selective Fungicides - Properties, Applications and Mechanisms o/ Action,H. Lyr (Ed.), Gustav Fischer Verlag: New York, 1995, 205-258.
Fungicidibc _ ]kompleksa (28)
Poznato je da strobilurinski fungicidi, kao što su: fluoksastrobin, orisastrobin, pikoksistrobin, piraklostrobin i trifloksistrobin imaju fungicidni način delovanja, koji inhibirabc\kompleks u mitohondrijalnom respiratornom lancu( Angew. Chem. Int. Ed.1999,38,1328-1349). Drugi strobilurinski fungicidi uključuje: (2£)-2-(2-[[6-(3-hloro-2-metilfenoksi)-5-fluor-4-pirimidinil]oksi]fenil)-2-(metoksiimino)-jV-metil-etanamid, (2£)-2-(metoksiimino)-A^-metil-2-(2-[[([(l£)-1 -[3-(trifluorometil)fenil]-etiliden]amino)oksi] metil]fenil)etanamiđ, (2£)-2-metoksi-imino)-A/-metil-2- [2- [(£)-( [ 1 - [3 -(trifiuorometil)fenil] etoksi] imino)metil] fenil) etanamid. Druga jedinjenja, koja inhibirajubc\kompleks u mitohondrijalnom respiratornom lancu uključuju famoksadon i fenamidon.bc\kompleks je ponekad označen drugim imenima u biohemijskoj literaturi, uključujući kompleks III lanca transfera elektrona i ubihidrohinomcitokromcoksidoreduktaza. Isključivo je identifikovan Enzvme Commission brojem EC1.10.2.2.bc\kompleks je opisan, na primer,u J. Biol. Chem. 1989, 264, 14543-48; Methods Enzymol.1986,126, 253-71i, u njima navedenim, referencama.
Ostale grupe fungicida
Alkilenbis(ditiokarbamat)i (1) uključuju jedinjenja, kao što su: mankozeb, maneb, propineb i zineb.
Fenilamidi (3) uključuju jedinjenja, kao što su: metalaksil, benalaksil, furalaksil i oksadiksil.
Poznato je da karboksamidi (6), koji uključuju jedinjenja, kao što su: boskalid, karboksin, fenfuram, flutolanil, furametpir, mepronil, oksikarboksin, tifluzamid, pentiopirad i A^-[2-(l,3-dimetilbutil)fenil]-5-fluoro-l,3-dimetil-l//-pirazol-4-karboksamid (PCT Patent Application Publication WO 2003/010149) inhibiraju funkciju mitohondrija razaranjem kompleksa II (sukcinat dehidrogenaza) u elektronskom transportu respiratornog lanca.
Jedinjenja bakra (11) uključuju jedinjenja, kao što su: bakar oksihlorid, bakar sulfat i bakar hidroksid, uključujući smeše, kao što je Bordeaux smeša (tribazni bakar sulfat).
Ftalimidi (12) uključuju jedinjenja, kao što su folpet i kaptan. Benzimidazolni fungicidi (14) uključuju benomil i karbendazim.
Dihlorofenil dikarboksamidni fungicidi (20 uključuju hlozolinat, dihlozolin, iprodion, izovaledion, miklozolin, procimidon i vinklozolin.
Ne-DMI inhibitori biosinteze sterola (26) uključuju morfolinske i piperidinske fungicide. Morfolini i piperidini su inhibitori biosinteze sterola, za koje se pokazalo da inhibiraju korake na putu biosinteze sterola u tački posle inhibicija, koje se postižu DMI inhibicijom biosinteze sterola (27). Morfolini uključuju: aldimorf, dodemorf, fenpropimorf, tridemorf i trimorfamid. Piperidini uključuju fenpropidin.
Biće očigledno da se cilj postupaka ovog pronalaska, za obuzdavanje biljnih bolesti, koji se odnose na jedinjenja Formule 1, zajedno sa ciljem postupaka ovog pronalaska za kontrolu biljnih bolesti, koji se odnose na jedinjenja koja imaju formulu, koja se podudara sa Formulom 1, s izuzetkom što je R<1>4-fluorofenil, i ciljem postupaka ovog pronalaska za kontrolu biljnih bolesti, koji se odnose na jedinjenje 2-[l-[(2-hlorofenil)acetil]-4-piperidinil]-A^-metil-A^-[(li?)-l-feniletil]-4-tiazolkarboksamida, podudara sa ciljem postupaka za kontrolu biljnih bolesti sa jedinjenjima, koja imaju formulu, koja odgovara Formuli 1, kao što je prethodno opisano, kada su i uslov (a) i uslov (c) izostavljeni (t.j., samo uslov (b) je ispunjen). Od značaja su oni postupci, kojima se obuzdavaju biljne bolesti, izazvane gljivičnim biljnim patogenima, klase Oomvcete.
Kontrola biljnih bolesti se obično izvodi primenom efektivne količine jedinjenja ovog pronalaska ili pre ili posle infekcije, na deo biljke, koji treba zaštititi, kao što su korenje, stabla, lišće, plod, seme, gomolji ili lukovice, ili na medijume (zemljište ili pesak), u kome rastu biljke, koje treba da se zaštite. Jedinjenja, takođe, mogu biti primenjena na seme, da bi se zaštitili seme i sadnice.
Za ova jedinjenja, na količine koje se primenjuju može se uticati pomoću mnogih faktora sredine i treba ih odrediti pod uslovima stvarne upotrebe. Listanje se redovno može zaštiti kada se tretira pri odnosu od manje od 1 g/ha do otprilike 5,000 g/ha aktivnog sastojka. Seme i sejanje se naravno mogu zaštiti kada se seme tretira pri odnosu od oko 0.1 do oko 10 g po kilogramu semena.
Sledeći Testovi prikazuju efikasnost jedinjenja ovog pronalaska u obuzdavanju specifičnih patogena. Zaštita obuzdavanjem patogena, koja se postiže jedinjenjima, nije ipak ograničena na ove vrste. Vidi Indeks tabele A i B za opis jedinjenja. U nastavku su Indeks tabele, u kojima su korišćene sledeće skraćenice:tznači tercijeran,sznači sekundaran, Ph znači fenil. Stereocentri su označeni kaoR ( rectus)iS ( sinister)na osnovu Cahn-Ingold-Prelog sistema. Skraćenica "Pr" stoji za "Primer" i sledi je broj koji ukazuje u kom Primeru je jedinjenje proizvedeno. Indeks Tabele A i B navode molekulsku težinu najvišeg izotopskog bogatog anjona (M+l) koji je obrazovan dodavanjem H+ (molekulska težina je 1) molekulu, što je utvrđeno masenom spektrometrijom korišćenjem hemijskog jonizatora sa atmosferskim pritiskom (AP<+>).
Oznake:
(<*>) R3a je H ukoliko nije drugačije naznačeno.
(a) gde R3aje5-Cl.
(b) mešavina cis i trans.
(c) mešavina cis i trans.
(d) R3ajeCH3.
(e) sadrži 40 % 3-t-butil-5-trifluorometil-pirazol-l-il izomer.
(f) HC1 so.
(g) mešavina cis i trans.
(h) racemska smeša sa svojim enantiomerom.
(aa) l,2,3,4-tetrahidro-4-naftalenol-l-il metilkarbamat znači
Oznake:
(i) Ima 2,6-dimetil supstituciju na ugljenikovim atomima, koji su susedni atomu azota, vezanom za C( =Wl) piperazinskog prstena koji sadrži X. (j) Ima 2-metil supstituciju na jednom ugljenikovom atomu, koji je susedan atomu azota, vezanom za C(=W') piperazinskog prstena koji sadrži X. (k) Prsten koji sadrži X ima jednu ugljenik-ugljenik dvogubu vezu i zato je 1,2,3,4-tetrahidropiridinski prsten. (1) Ima etilenski most između 2 i 6 položaja (na ugljenikovim atomima, koji su susedni atomu azota) piperidinskog prstena koji sadrži X (pa se formira 8-azabiciklo[3.2.1]oktanski prstenasti sistem).
BIOLOŠKI PRIMERI PRONALASKA
Opšti protokol izrade test suspenzije za Test A- E:
Test jedinjenja, prvo su rastvorena u acetonu, u količini jednakoj 3 % konačne zapremine, a zatim, suspendovana u željenoj koncentraciji (u ppm) u acetonu i prečišćenoj vodi (50/50 zapreminska mešavina), koja sadrži 250 ppm surfaktanta Trem<®>014 (estri polihidro alkohola). Dobijena test suspenzija je zatim upotrebljena u testovima A-E. Prskanjem 200 ppm test suspenzije do tačke ispražnjenja na test biljke bilo je ekvivalentno odnosu 500 g/ha.
TEST A
Test suspenzija je prskana do tačke ispražnjenja na sadnice krastavca. Sledećeg dana, sadnice su inokulisane sa suspenzijom sporaPseudoperonospora cubensis(uzročnik hrapave plesni krastavca) i inkubirane u zasićenoj atmosferi na 20°C tokom 24 h, i zatim, prenesene u prostoriju za rast na 20°C u toku 6 dana, posle čega je izvršena procena bolesti.
TEST B
Sadnice grožđa su inokulisane sa suspenzijom sporaPlasmopara viticola(uzročnik hrapave plesni grožđa) i inkubirane u zasićenoj atmosferi na 20°C tokom 24 h. Nakon kratkog perioda sušenja, test suspenzija je prskana do tačke ispražnjenja na sadnice grožđa, koje su zatim, prenesene u prostoriju za rast na 20°C u toku 5 dana, posle čega su test jedinice ponovo vraćene u zasićenu atmosferu na 20°C tokom 24 h. Tokom uklanjanja, izvršene suprocene bolesti.
TEST C
Test suspenzija je prskana do tačke ispražnjenja na sadnice paradajza. Sledećeg dana, sadnice su inokulisane sa suspenzijom sporaPhytophthora infestans(uzročnik kasne vašljivosti paradajza) i inkubirane u zasićenoj atmosferi na 20°C tokom 24 h, i zatim, prenesene u prostoriju za rast na 20°C u toku 5 dana, posle čega je izvršena procena bolesti.
TEST D
Sadnice paradajza su inokulisane sa suspenzijom sporaPhytophthora infestans(uzročnik hrapave kasne vašljivosti paradajza) i inkubirane u zasićenoj atmosferi na 20°C tokom 17 h. Nakon kratkog perioda sušenja, test suspenzija je prskana do tačke ispražnjenja na sadnice paradajza, koje su zatim, prenesene u prostoriju za rast na 20°C u toku 4 dana, posle čega su izvršene su procene bolesti.
TEST E
Test suspenzija je prskana do tačke ispražnjenja na presad žita. Sledećeg dana, presad je inokulisan sa prašinom sporaErysiphe graminisf. sp.tritici(uzročnik žitne prašinaste plesni) i inkubiran u prostoriji za rast na 20°C u toku 7 dana, posle čega je izvršena procena bolesti.
Osim testova A-E, jedinjenja su, isto tako, prskana i na biljke paradajza inokulisane saBotrytis cinerea24 h posle tretmana, kao i na dva odvojena presada žita, inokulisana saPuccinia reconditailiSeptoria nodorum24 h posle tretmana. Testirana jedinjenja nisu bila delotvorna prema ovim patogenima pod uslovima ovih testova.
Opšti protokol izrade test suspenzije za Test F:
Test jedinjenja su prvo rastvorena u dimetilsulfoksidu (DMSO) u količini jednakoj 4 % konačne zapremine i zatim suspendovana u željenoj koncentraciji (u ppm) u acetonu i prečišćenoj vodi (30/70 zapreminska mešavina). Dobijene test suspenzije su zatim upotrebljene u testu F. Prskanjem 250 ppm test suspenzije na test biljke bilo je ekvivalentno odnosu 250 g/ha.
TEST F
Test suspenzija je prskana na sadnice krastavaca. Sledećeg dana, sadnice su inokulisane sa suspenzijom sporaPseudoperonospora cubensis(uzročnik hrapave plesni krastavca) i inkubirane u zasićenoj atmosferi na 20°C tokom 24 h, a zatim, prebačene u prostoriju za rast na 20°C u toku 6 dana, posle čega je izvršena procena bolesti.
Rezultati Testova A-F su dati u Tabeli A. U tabeli, procena 100 označava 100 % obuzdavanje bolesti, a procena 0 označava da nema obuzdavanja bolesti (u odnosu na kontrole). Crtica (-) označava da nema test rezultata.

Claims (35)

1. Jedinjenje odabrano od Formule 1, iV-oksid ili njegova so pogodna za poljoprivredu, gde R<1>je izborno supstituisani fenil ili 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten; AjeCH2 ili NH; W' je 0 ili S; X je radikal, odabran od: gde je, veza koja pripada X-u, a koja je definisana sa "t", povezana sa atomom ugljenika koji je u Formuli 1 označen sa "q", veza koja je označena sa "u" je povezana sa atomom ugljenika koji je označen sa "r" u Formuli 1 i, veza koja je označena sa "v" je vezana za G; svaki R<2>je, nezavisno, C1-C4alkil, C1-C4alkenil, C1-C4haloalkil, C1-C4alkoksi, halogen, cijano ili hidroksi; nje 0, 1 ili 2; ili dva R se uzimaju zajedno kao C1-C3alkilen ili C2-C3alkenilen da bi formirala premošćen biciklični prstenasti sistem; ili dva R<2>, vezana za susedne atome ugljenika u prstenu koji su povezani dvogubom vezom, uzimaju se zajedno kao -CH=CH-CH=CH- koji je izborno supstituisan sa 1-3 supstituenta odabrana od: C1-C4alkila, C1-C4haloalkila, C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkoksi, halogena, hidroksi, amino, cijano i nitro; G je izborno supstituisani 5-člani heteroaromatični prsten ili 5-člani zasićeni ili delimično zasićeni heterociklični prsten; W2jeOili S; Qje-NQ<a>Q<b>; Q<a>je: H, C1-C3alkil, C2-C3alkenil, C2-C3alkinil, C4-C10cikloalkilalkil, C4-C10 alkilcikloalkil, C5-C10alkilcikloalkilalkil, C1-C3haloalkil, C2-C3haloalkenil, cijano, hidroksi, Ci-C3alkoksi, C2-C3alkoksialkil, C1-C3hidroksialkil, C2-C3alkilkarbonil, C2-C3alkoksikarbonil, C2-C3alkilaminokarbonil ili C3-C5dialkilaminokarbonil; Qb je izborno supstituisani 8- do 11-člani zasićeni ili delimično zasićeni biciklični prstenasti sistem ili izborno supstituisani 10- do 15-člani delimično zasićeni triciklični prstenasti sistem, svaki prstenasti sistem izborno sadrži 1 do 3 heteroatoma, odabrana od: do 1 O, do 1 S i do 3 N i, izborno obuhvataju 1-3 člana prstena, odabrana iz grupe koja se sastoji od: C(=0), C(=S), S(O) ili S(0)2; ili Qbje CR5R6R15;ili Q<a>i Q<b>se uzimaju zajedno sa atomom azota za koji su vezani kako bi se obrazovao izborno supstituisani 5- ili 6-člani zasićeni ili delimično zasićeni heterociklični prsten; R<5>je: H, C,-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C4-C10 cikloalkilalkil, C4-C10alkilcikloalkil, C5-C10alkilcikloalkilalkil, Ci-Cćhaloalkil, C2-Cćhaloalkenil, C2-Cćhaloalkinil, C3-C6halocikloalkil, cijano, nitro, C2-C4alkoksialkil, Ci-C4hidroksialkil, C2-C4alkilkarbonil, C2-C6alkoksikarbonil, C2-C6alkilaminokarbonil, C3-Cg dialkilaminokarbonil ili C3-C6trialkilsilil; R<6>je, izborno, supstituisani fenil, benzil, naftalenil, C3-C6cikloalkil, C3-Cć cikloalkenil ili 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten; ili R<15>je: H, C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C3-C4cikloalkil, C4-C,0 cikloalkilalkil, C4-C10alkilcikloalkil, C5-C10alkilcikloalkilalkil, C1-C4haloalkil, C2-C4haloalkenil, C2-C4haloalkinil, C3-C4halocikloalkil ili C2-C4alkoksialkil; ili Q<a>i R<5>zajedno sa atomima koji ih spajaju obrazuju izborno supstituisan 5- do 7-člani prsten koji sadrži, kao članove prstena, 2 do 7 atoma ugljenika i, izborno, 1 do 3 heteroatoma, odabrana od: do 1 O, do 1 S i do 2 N; ili Q<a>i R<6>zajedno sa atomima koji ih spajaju obrazuju izborno supstituisan 5- do 7-člani prsten koji sadrži, kao članove prstena, 2 do 7 atoma ugljenika i, izborno, 1 do 3 heteroatoma, odabrana od: do 1 O, do 1 S i do 2 N; ili R<5>i R<15>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani obrazuju izborno supstituisan 5- do 7-člani prsten koji sadrži, kao članove prstena, 2 do 7 atoma ugljenika i, izborno, 1 do 3 heteroatoma, odabrana od: do 1 O, do 1 S i do 1 N; ili R<5>i R<6>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani obrazuju izborno supstituisan 5- do 7-člani prsten koji sadrži, kao članove prstena, 2 do 7 atoma ugljenika i, izborno, 1 do 3 heteroatoma, odabrana od: do 1 O, do 1 S i do 1 N; uz uslov da: (a) jedinjenje Formule 1 nije 2-[l-[(2-hlorofenil)acetil]-4-piperidinil]-A-metil-A^-[(1 R)-1 -feniletil] -4-tiazolkarboksamid;(b) kada je X : X<2>, X<3>, X<4>, X<6>ili X<8>, onda G nije vezano za X putem heteroatoma G prstena; i (c) R<1>nije 4-fluorofenil.
2. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1,naznačeno time što R<1>je fenilni ili 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten, izborno supstituisan sa 1 do 2 supstituenta, nezavisno odabrana od R4; svaki R<4>je, nezavisno: Cj-Cćalkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C4- C10cikloalkilalkil, C4-C10alkilcikloalkil, C5-C10alkilcikloalkilalkil, Ci-Cćhaloalkil, C2-C6haloalkenil, C2-C6haloalkinil, C3-C6halocikloalkil, halogen, hidroksi, amino, cijano, nitro, C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkoksi, C1-C4alkiltio, Ci-C4alkilsulfinil, C1-C4alkilsulfonil, C1-C4haloalkiltio, C1-C4haloalkilsulfinil, Ci-C4haloalkilsulfonil, C1-C4alkilamino, C2-Csdialkilamino, C3-C6cikloalkilamino, C2-C4alkoksialkil, C1-C4hidroksialkil, C2-C4alkilkarbonil, C2-C6alkoksikarbonil, C2-C6alkilkarboniloksi, C2-C6alkilkarboniltio, C2-C6alkilaminokarbonil, C3-C8dialkilaminokarbonil ili C3-C6trialkilsilil; G je 5-člani heteroaromatični prsten ili 5-člani zasićeni ili delimično zasićeni heterociklični prsten, svaki prsten je izborno supstituisan sa do 2 supstituenta, odabrana od R<3>na ugljeničnim članovima prstena i odabrana od R<11>na azotnim članovima prstena; svaki R13 je, nezavisno: C1-C3alkil, C1-C3haloalkil ili halogen; RnjeC,-C3 alkil; i Q je radikal, odabran od: gde atom ugljenika označen zvezdicom (<*>) ima stereocentar i, za Q-2 do Q-76, svaki R<8>je, nezavisno, vezan za atome ugljenika nearomatičnog karbocikličnog prstena ili heterocikličnog prstena Q grupe i, svaki R<9>je, nezavisno vezan za atome ugljenika fenila ili heteroaromatični prsten Q grupe; svaki R8 je, nezavisno: H, C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C3-C4alkinil, C3-C6cikloalkil, C1-C4haloalkil, C2-C4haloalkenil, C2-C4haloalkinil, C3-C6halocikloalkil, halogen, hidroksi, amino, cijano, nitro, C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkoksi, C1-C4alkiltio, C1-C4alkilsulfinil, C1-C4alkilsulfonil, C1-C4haloalkiltio, C1-C4haloalkilsulfinil, C1-C4haloalkilsulfonil, C1-C4alkilamino, C2-C6dialkilamino, C3-Cćcikloalkilamino, C2-C4alkoksialkil, C1-C4hidroksialkil, C2-C4alkilkarbonil, C2-C4alkoksikarbonil, C2-C4alkilkarboniloksi, C2-C4alkilkarboniltio, C2-C4alkilaminokarbonil, C2-C4alkilaminokarboniloksi, C3-C6dialkilaminokarbonil ili C3-C6trialkilsilil; svaki R9 je, nezavisno: C\- C(, alkil, C2-C6alkenil, C3-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, Ci- C(,haloalkil, C2-C6haloalkenil, C2-C6haloalkinil, C3-C6halocikloalkil, halogen, hidroksi, amino, cijano, nitro, C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkoksi, C1-C4alkiltio, Ci-C4alkilsulfinil, C1-C4alkilsulfonil, C1-C4haloalkiltio, C1-C4haloalkilsulfinil, Ci-C4haloalkilsulfonil, C1-C4alkilamino, C2-Cg dialkilamino, C3-C6cikloalkilamino, C2-C4alkoksialkil, C1-C4hidroksialkil, C2-C4alkilkarbonil, C2-C6alkoksikarbonil, C2-C6alkilkarboniloksi, C2-C6alkilkarboniltio, C2-Cćalkilaminokarbonil, C3-C8dialkilaminokarbonil ili C3-C6trialkilsilil; R10 je H ili CrC3 alkil; m je 0, 1 ili 2; j je 0, 1 ili 2; svaki R16 je, nezavisno: Ci-Cćalkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C4- Cjocikloalkilalkil, C4-C10alkilcikloalkil, C5-C10alkilcikloalkilalkil, C\- C(, haloalkil, C2-C6haloalkenil, Ci- C^ haloalkinil, C3-C6halocikloalkil, halogen, hidroksi, amino, cijano, nitro, C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkoksi, C1-C4alkiltio, Ci-C4alkilsulfinil, C1-C4alkilsulfonil, C1-C4haloalkiltio, C1-C4haloalkilsulfinil, Cr C4haloalkilsulfonil, C1-C4alkilamino, C2-C8dialkilamino, C3-C6cikloalkilamino, C2-C4alkoksialkil, C1-C4hidroksialkil, C2-C4alkilkarbonil, C2-C6alkoksikarbonil, C2-C6alkilkarboniloksi, C2-C6alkilkarboniltio, C2-C6alkilaminokarbonil, C3-Csdialkilaminokarbonil ili C3-C6trialkilsilil; ili fenilni ili benzilni prsten, izborno supstituisani sa do 3 supstituenta odabrana odR13;ili dva R<16>, vezana za susedne ugljenikove atome prstena, uzimaju se zajedno kao -(CH2)3- ili -(CH2)4-, izborno supstituisani sa 1-3 supstituenta, odabrana od C1-C4alkila, C1-C4haloalkila, C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkoksi, halogena, hidroksi, amino, cijano i nitro; R<16a>je: H, d-C6 alkil, C3-C6alkenil, C3-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C4-C,0 cikloalkilalkil, C4-C10alkilcikloalkil, C5-C10alkilcikloalkilalkil, Cj-Cćhaloalkil, C3-C6haloalkenil, C3-C6haloalkinil, C3-Cehalocikloalkil, C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkoksi, Cj-C4alkilsulfonil, C1-C4haloalkilsulfonil, amino, C1-C4alkilamino, C2-C8dialkilamino, C3-C6cikloalkilamino, C2-C4alkoksialkil, C1-C4hidroksialkil, C2-C4alkilkarbonil, C2-C6alkoksikarbonil, C2-C6alkilaminokarbonil ili C3-C8dialkilaminokarbonil; ili fenilni ili benzilni prsten, izborno supstituisani sa do 3 supstituenta odabrana od R<13>; R<13>je, nezavisno: Ci-Cćalkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C4-C10 cikloalkilalkil, C4-C10alkilcikloalkil, C5-C10alkilcikloalkilalkil, Ci-Cćhaloalkil, C2-C6haloalkenil, C2-C6haloalkinil, C3-C6halocikloalkil, halogen, hidroksi, amino, cijano, nitro, C1-C4alkoksi, Ci-C4haloalkoksi, C1-C4alkiltio, C1-C4alkilsulfinil, C1-C4alkilsulfonil, C1-C4haloalkiltio, C1-C4haloalkilsulfinil, C1-C4haloalkilsulfonil, C1-C4alkilamino, C2-C8dialkilamino, C3-C6cikloalkilamino, C2-C4alkoksialkil, C1-C4hidroksialkil, C2-C4alkilkarbonil, C2-C6alkoksikarbonil, C2-Cćalkilkarboniloksi, C2-C6alkilkarboniltio, C2-C6alkilaminokarbonil, C3-C8dialkilaminokarbonil ili C3-C6trialkilsilil; R<6>je fenil, benzil, naftalenil, C3-C6cikloalkil, C3-C6cikloalkenil ili 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten, svaki izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta odabrana od R<7>na ugljeničnim članovima prstena i, od R<12>na azotnim članovima prstena; svaki R7 je, nezavisno:C\- C(,alkil,C2- C(,alkenil,C2- C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C4- C10cikloalkilalkil, C4-C10alkilcikloalkil, C5-C10alkilcikloalkilalkil, C]-C6haloalkil, C2-C6haloalkenil, C2-Cćhaloalkinil, C3-C6halocikloalkil, halogen, hidroksi, amino, cijano, nitro, C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkoksi, C1-C4alkiltio, Ci-C4alkilsulfinil, C1-C4alkilsulfonil, C1-C4haloalkiltio, C1-C4haloalkilsulfinil, Cj-C4haloalkilsulfonil, C1-C4alkilamino, C2-C8dialkilamino, C3-C6cikloalkilamino, C2-C4alkoksialkil, Ci-C4hidroksialkil, C2-C4alkilkarbonil, C2-Cćalkoksikarbonil, C2-C6alkilkarboniloksi, C2-C6alkilkarboniltio, C2-C6alkilaminokarbonil, C3-C8dialkilaminokarbonil ili C3-C6trialkilsilil; i R12jeH ili Ci-C3 alkil.
3. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 2, naznačeno time što R1 je jedan od U-l do U-50; kjeO, 1 ili 2; Gje jedan od G-l do G-55; R<3a>je: H, C1-C3alkil, C1-C3haloalkil ili halogen; RIlajeH ili C,-C3 alkil; R6jejedanodH-l do H-46; i pje 0, 1 ili 2; uz uslov da kada: Uje: U-4, U-l 1 do U-15, U-24 do U-26, U-31 i U-35, i kada je R<4> radikal vezan za azotni atom prstena, navedeni R<4>radikal je Ci-Cćalkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, Ci-Cćhaloalkil, C2-C6haloalkenil, C2-C6haloalkinil, C3-C6halocikloalkil ili C2-C4alkoksialkil.
4. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 3,naznačeno time što svaki R2 je, nezavisno: C1-C2alkil, Ci-C2haloalkil, C1-C2alkoksi, halogen, cijano ili hidroksi; svaki R<4>je, nezavisno: C1-C3alkil, C2-C3alkenil, C2-C3alkinil, ciklopropil, C1-C3 haloalkil, C2-C3haloalkenil, C2-C3haloalkinil, halociklopropil, halogen, cijano, nitro, C1-C2alkoksi ili C1-C2haloalkoksi; X je radikal odabran od X<1>, X<2>i X<3>; Qa je H ili CH3; R5 je: C,-C4alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C3-C4cikloalkil, d-C4 haloalkil, C2-C4 haloalkenil, C2-C4haloalkinil, C3-C4halocikloalkil, cijano ili C2-C4alkoksialkil; svaki R<7>je, nezavisno: C1-C3alkil, C2-C3alkenil, C2-C3alkinil, ciklopropil, Ci-C3 haloalkil, C2-C3haloalkenil, C2-C3haloalkinil, halociklopropil, halogen, cijano, nitro, C1-C2alkoksi ili C(-C2haloalkoksi; svaki R<8>je, nezavisno: H, C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C3-C4alkinil, C3-C6cikloalkil, Ci-C4haloalkil, C2-C4haloalkenil, C2-C4haloalkinil, C3-C6halocikloalkil, halogen, hidroksi, amino, cijano, nitro, C|-C4alkoksi ili C2-C4alkilkarboniloksi; svaki R<9>je, nezavisno: C]-C3alkil, ciklopropil, Ci-C3haloalkil, halociklopropil, halogen, hidroksi, C2-C3alkilkarboniloksi, CpC2alkoksi ili Ci-C2haloalkoksi; R10 je H ili metil; svaki R<16>je, nezavisno: C1-C3alkil, C2-C3alkenil, C2-C3alkinil, ciklopropil, C1-C3 haloalkil, C2-C3haloalkenil, C2-C3haloalkinil, halociklopropil, halogen, cijano, nitro, C1-C2alkoksi ili C1-C2haloalkoksi; ili fenilni ili benzilni prsten, izborno supstituisani sa do 3 supstituenta, odabrana od R<13>; R16a je: C1-C3alkil, alil, propargil, ciklopropil ili C1-C3haloalkil; ili fenilni ili benzilni prsten, izborno supstituisani sa do 3 supstituenta, odabrana od R<13>; svaki R<13>je, nezavisno: C1-C3alkil, C2-C3alkenil, C2-C3alkinil, ciklopropil, Q-C3 haloalkil, C2-C3haloalkenil, C2-C3haloalkinil, halociklopropil, halogen, cijano, nitro, C1-C2alkoksi ili C1-C2haloalkoksi; i R15 je Hili CH3.
5. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 4, naznačeno time što R<1>je jedan od U-l do U-3, U-13, U-20, U-22, U-23, U-37 do U-39 i U-50; i svaki R<4>je, nezavisno: C]-C3alkil, Ci-C3haloalkil, C\- Ci alkoksi ili C1-C2 haloalkoksi.
6. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 4, naznačeno time što Gje: G-l, G-2, G-7, G-8, G-14, G-15, G-23, G-24, G-26, G-27, G-36, G-37, G-38, G-49 ili G-50; R3aje:H, CH3, Cl ili Br; i R11 je Hili CH3.
7. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 6, naznačeno time što G nije supstituisano.
8. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 4, naznačeno time što Q je: Q-l, Q-2, Q-3, Q-4, Q-8, Q-9, Q-10, Q-12, Q-14, Q-22, Q-23, Q-24, Q-40, Q- 41,Q-59, Q-62, Q-74 ili Q-84; R5 je: Ci-C4alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C3-C4cikloalkil, C1-C4haloalkil, C2-C4 haloalkenil, C2-C4haloalkinil, C3-C6halocikloalkil, cijano ili C2-C4alkoksialkil; R6 je: H-l, H-20, H-32, H-45 ili H-46; svaki R7 je, nezavisno: halogen, C1-C3alkil, C1-C3haloalkil, Ci-C2alkoksi ili Ci-C2 haloalkoksi; svaki R8 je, nezavisno: C1-C2 alkil, Ci-C2 haloalkil, Ci-C2alkoksi, Ci-C2haloalkoksi, C2-C4alkilkarboniloksi ili hidroksi; i svaki R9 je, nezavisno: halogen, hidroksi, OCH3ili CH3.
9. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 8, naznačeno time što Q je: Q-l, Q-2, Q-8, Q-14, Q-23, Q-41, Q-59 ili Q-62; Q<a>jeCH3; R5 je: Ci-C4alkil, Ci-C4haloalkil, C2-C4alkenil, C2-C4haloalkenil ili cijano; R6 je: H-l ili H-45; R12 je Hili CH3; svaki R7 je, nezavisno: F, Cl, Br, OCH3ili metil; R8 je: CH3, OCH3ili hidroksi; R10je Hili CH3; i R15je H.
10. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 4, naznačeno time što W* i W2 su, nezavisno, O; Qaje CH3; R3aj'eH; m, j, n i p su svi, nezavisno, 0 ili 1; svaki R7 je, nezavisno: F, Cl, Br, OCH3ili metil; svaki R8 je, nezavisno: Ci-C2 alkil, Ci-C2alkoksi ili hidroksi; i svaki R9 je, nezavisno: F, Cl, Br, hidroksi, OCH3ili CH3.
11. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 10, naznačeno time što R1 je U-l ili U-50; svaki R4 je, nezavisno: halogen, C1-C3alkil, C1-C3 haloalkil ili C1-C2alkoksi; k je 1 ili 2; Gje: G-l, G-2, G-15, G-26, G-27, G-36, G-37 ili G-38; Qje: Q-l,Q-2, Q-8, Q-23 ili Q-41; R5 je: C1-C4alkil, C2-C4alkenil ili cijano; i R6je H-45; uz uslov da kada je k = 1, R<4>je povezano za 3- ili 5-položaj na U-l i za 2- ili 3- položaj na U-50; i kada je k = 2, nezavisno odabrani R<4>je povezan za svaki od položaja 3- i 5- na U-l i za svaki od položaja 2- i 5- na U-50.
12. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 11,naznačeno time što XjeX';i Gje G-l.
13. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 11,naznačeno time što XjeX';i Gje G-2.
14. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 11,naznačeno time što XjeX';i Gje G-15.
15. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 11,naznačeno time što XjeX';i Gje G-26.
16. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 11,naznačeno time što XjeX';i Gje G-36.
17. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 11,naznačeno time što XjeX<2>;i Gje G-l.
18. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 11,naznačeno time što XjeX<2>;i Gje G-2.
19. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1,naznačeno time što je izdvojeno iz grupe, koja se sastoji od: 2-[l-[(2,5-dimetilfenil)acetil]-4-piperidinil]-A^-metil-^-[(li?)-l,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenil] -4-tiazolkarboksamid, 2-[l-[(2,5-dihlorofenil)acetil]-4-piperidinil]-A^-metil-A^-[(li?)-l,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenil]-4-tiazolkarboksamid, Ar-metil-2-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l/f-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-7Y-[( li?)-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenil]-4-tiazolkarboksamid, A-[(li?)-2,3-dihidro-li/-inden-l-il]-jV-metil-2-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-li/-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-4-tiazolkarboksamid, A^-metil-2-[l-[[5-metiI-3-(trifluorometil)-l/i-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-#-[(li?)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenil]-4-tiazolkarbotioamid, N-metil-2- [ 1 - [[5-metil-3-(trifluorometil)-1 //-pirazol-1 -il] acetil] -4-piperidinil]-iV-[( li?,45)-1,2,3,4-tetrahidro-4-hidroksi-1 -naftalenil]-4-tiazolkarboksamid i njegov enantiomer, A^-metil-2-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)- l//-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinil]-A^-(l,2,3,4-tetrahidro-2-metil-l-naftalenil)-4-tiazolkarboksamid, iV-metil-2- [ 1 - [ [5-metil-3 -(trifluorometil)-1 //-pirazol-1 -iljacetil] -4-piperidinil]-A^-[(li?,4i?)-l,2,3,4-tetrahidro-4-hidroksi-l-naftalenil]-4-tiazolkarboksamid i njegov enantiomer,
2-[ l-[[5-etil-3-(trifluorometil)-l //-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-iV-metil-iV-[( li?)-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftaIenil]-4-tiazolkarboksamid, 2-[l-[[3,5-bis(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-/\/-metil-A'-[(1/?)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil]-4-tiazolkarboksamid, Ar-metil-2-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-A^-(l,2,3,4-tetrahidro-4-okso-l-naftalenil)-4-tiazolkarboksamid, A^-metil-2-[4-[[5-metil-3-(trifluorometiI)- l//-pirazol-1 -iljacetil]-1 - piperazinil]-Ar-[(l/?)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenil]-4-tiazolkarboksamid, A^-(2,3-dihidro-2,2-dimetil-l//-inden-l-il)-A^-metil-2-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-4-tiazolkarboksamid, A^-(23-dihidro-2-metil-l/Z-inden-l-il)-A<r->metil-2-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 //-pirazol-1 -il] acetil] -4-piperidinil] -4-tiazolkarboksamid, A^-metil-l-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l//'-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-A'-[(l/?)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenil]-l//-pirazol-3-karboksamid, JV-metil-2-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-A^-[(l/?)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenil]-2//^-l,2,3-triazol-4-karboksamid, N-metil-1 -[ 1 - [[5-metil-3-(trifluorometil)-1 //-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinil]-A^-[(l/?)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenil]-l//-pirazol-4-karboksamid, A^-metil-2-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-7V-[(l/?, 25)-l,2,3,4-tetrahidro-2-metil-l-naftalenil]-4-tiazolkarboksamid, A^-metil-2-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-7V<r->(l,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-l-naftalenil]-4-tiazolkarboksamid i njegov izomer,
2-[ 1 - [(3,5-dihloro-1 //-pirazol-1 -il)acetil]-4-piperidinil] - N- metil- N- [(1 R)-1,2,3,4-tetrahiđro-1 -naftalenil]-4-tiazolkarboksamid,
2-[ 1 - [[5-hloro-3-( trifluorometil)-1 //-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinil]-A^-metil- N-[(\ R)-1,2,3,4-tetrahidro-l -naftalenil]-4-tiazolkarboksamid, ^-metil-2-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-/V-[( 1/?)-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenil]-4-oksazolkarboksamid i /V-metil-2-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-/V-( 1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenil)-4-tiazolkarboksamid.
20. Postupak za obuzdavanje biljnih bolesti prouzrokovanih Oomvcete gljivičnim biljnim patogenima, naznačen time što obuhvata primenu na biljku ili njen deo, ili na biljno seme ili sadnicu, fungicidno delotvorne količine jedinjenja sa formulom koja odgovara Formuli 1, kao u patentnom zahtevu 1, gde su uslov (a) i uslov (c), oba izostavljeni.
21. Fungicidna smeša, naznačena time što obuhvata (1) jedinjenje koje ima formulu koja odgovara Formuli 1, kao u patentnom zahtevu 1, gde su uslov (a) i uslov (c), oba izostavljena; i (2) i najmanje jedan drugi fungicid.
22. Fungicidna smeša, naznačena time što obuhvata (1) fungicidno delotvornu količinu jedinjenja koje ima formulu koja odgovara Formuli 1, kao u patentnom zahtevu 1, gde su uslov (a) i uslov (c), oba izostavljena; i (2) i najmanje jedan dodatni sastojak, odabran iz grupe, koja se sastoji od: surfaktanata, čvrstih razblaživača i tečnih razblaživača.
23. Jedinjenje odabrano od Formule 2a, TV-oksid ili njegova so pogodna za poljoprivredu, gde R<1>je izborno supstituisani fenil ili 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten; AjeCH2 ili NH; W' je O ili S; X je radikal, odabran od: gde je, veza koja pripada X-u, a koja je definisana sa "t", povezana sa atomom ugljenika koji je u Formuli 1 označen sa "q", veza koja je označena sa "u" je povezana sa atomom ugljenika koji je označen sa "r" u Formuli 1 i, veza koja je označena sa "v" je vezana za G; svaki R<2>je, nezavisno, C1-C4alkil, C1-C4alkenil, Ci-C4haloalkil, C1-C4alkoksi, halogen, cijano ili hidroksi; nje 0,1 ili 2; ili dva R<2>se uzimaju zajedno kao C1-C3alkilen ili C2-C3alkenilen da bi formirala premošćen biciklični prstenasti sistem; ili dva R<2>, vezana za susedne atome ugljenika u prstenu koji su povezani dvogubom vezom, uzimaju se zajedno kao -CH=CH-CH=CH- koji je izborno supstituisan sa 1-3 supstituenta odabrana od: C1-C4 alkila, C1-C4 haloalkila, C1-C4 alkoksi, C1-C4haloalkoksi, halogena, hidroksi, amino, cijano i nitro; G je izborno izborno supstituisani 5-člani heteroaromatični prsten ili 5-člani zasićeni ili delimično zasićeni heterociklični prsten; Z10jeCl, OH ili OR40;i R40jeCi-C4 alkil; uz uslov da: (b) kada je X : X<2>, X<3>,X<4>,X<6>ili X<8>, onda G nije vezano za X putem heteroatoma G prstena; i (c) R<1>nije 4-fluorofenil.
24. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 23, n a z n a č e n o time što njeO; R1 je U-l ili U-50; svaki R4 je, nezavisno: Cl, Br, metil, etil, trifluorometil ili metoksi; W'jeO; AjeCH2; XjeX' ili X2; i Gje G-l, G-2, G-15, G-26 ili G-36 i Gje nesupstituisan.
25. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 24, n a z n a č e n o time što je izdvojeno iz grupe, koja se sastoji od: metil 2-[l-[(2,5-dimetilfenil)acetil]-4-piperidinil]-4,5-dihidro-4-oksazolkarboksilat, metil 2-[l-[(2,5-dimetilfenil)acetil]-4-piperidinil]-4-oksazolkarboksilat, metil1 - [ 1 - [[5 -metil-3-(trifluorometil)-1 //-pirazol-1 -il] acetil] -4-piperidinil] -1 H-pirazol-3 -karboksilat, etil 2-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-4-tiazolkarboksilat, etil 2-[4-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]acetil]-l-piperazinil]-4-tiazolkarboksilat, etil 2-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l/Z-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-2//-l,2,3-triazol-4-karboksilat, etil 1 -[ 1 -[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 //-pirazol-1 -iljacetil] -4-piperidinil]-1 //-pirazol-4-karboksilat, 2-[l-[(2,5-dimetilfenil)acetil]-4-piperidinil]-4-oksazol-karboksilna kiselina, 2-[l-[(2,5-dimetilfenil)acetil]-4-piperidinil]-4-tiazolkarboksilna kiselina, 1 - [ 1 - [[5-metil-3 -(trifluorometil)-1 .//-pirazol-1 -il] acetil] -4-piperidinil]-1 //-pirazol-3 - karboksilna kiselina, 2-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-4-tiazolkarboksilna kiselina, 2-[4-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]acetil]-l-piperazinil]-4-tiazolkarboksilna kiselina, 2-[ 1 - [[5 -metil-3 -(trifluorometil)-1 //-pirazol-1 -il] acetil] -4-piperidinil]-2//-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina, 1- [l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-l//-pirazol-4-karboksilna kiselina, 2- [l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-4-tiazolkarbonil hlorid, 2-[l-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]acetil]-4-piperidinil]-2//-1,2,3-triazol-4-karbonil hlorid, i 1 -[1 -[[5-metil-3-(trifluorometil)-1//-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinil]-1//-pirazol-4-karbonil hlorid.
26. Jedinjenje odabrano od Formule 6a, N-oksid ili njegova so pogodna za poljoprivredu, gde X je radikal, odabran od: gde je, veza koja pripada X-u, a koja je definisana sa "t", povezana sa atomom ugljenika koji je u Formuli 1 označen sa "q", veza koja je označena sa "u" je povezana sa atomom ugljenika koji je označen sa "r" u Formuli 1 i, veza koja je označena sa "v" je vezana za G; svaki R<2>je, nezavisno, C1-C4alkil, C1-C4alkenil, C1-C4haloalkil, C1-C4alkoksi, halogen, cijano ili hidroksi; nje 0, 1 ili 2; ili dva R<2>se uzimaju zajedno kao C1-C3alkilen ili C2-C3alkenilen da bi formirala premošćen biciklični prstenasti sistem; ili dva R<2>, vezana za susedne atome ugljenika u prstenu koji su povezani dvogubom vezom, uzimaju se zajedno kao -CH=CH-CH=CH- koji je izborno supstituisan sa 1-3 supstituenta odabrana od: C1-C4alkila, C1-C4 haloalkila, C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkoksi, halogena, hidroksi, amino, cijano i nitro; G je izborno supstituisani 5-člani heteroaromatični prsten ili 5-člani zasićeni ili delimično zasićeni heterociklični prsten; W<2>jeOiliS; Qje-NQ<a>Q<b>; Q<a>je: H, C1-C3alkil, C2-C3alkenil, C2-C3alkinil, C4-Ci0cikloalkilalkil, C4-C10 alkilcikloalkil, C5-C10alkilcikloalkilalkil, C1-C3haloalkil, C2-C3haloalkenil, cijano, hidroksi, C1-C3alkoksi, C2-C3alkoksialkil, C1-C3hidroksialkil, C2-C3alkilkarbonil, C2-C3alkoksikarbonil, C2-C3alkilaminokarbonil ili C3-C5dialkilaminokarbonil; Qb je izborno supstituisani 8- do 11-člani zasićeni ili delimično zasićeni biciklični prstenasti sistem ili izborno supstituisani 10- do 15-člani delimično zasićeni triciklični prstenasti sistem, svaki prstenasti sistem izborno sadrži 1 do 3 heteroatoma, odabrana od: do 1 0, do 1 S i do 3 N i, izborno obuhvataju 1-3 člana prstena, odabrana iz grupe koja se sastoji od: C(=0), C(=S), S(O) ili S(0)2; ili Qb je CR5R6R15; ili Q<a>i Q<b>se uzimaju zajedno sa atomom azota za koji su vezani kako bi se obrazovao izborno supstituisani 5- ili 6-člani zasićeni ili delimično zasićeni heterociklični prsten; R<5>je: H, C,-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C4-C10 cikloalkilalkil, C4-C10alkilcikloalkil, C5-C10alkilcikloalkilalkil, Ci-Cćhaloalkil, C2-C6haloalkenil, C2-C6haloalkinil, C3-C6halocikloalkil, cijano, nitro, C2-C4alkoksialkil, C1-C4hidroksialkil, C2-C4alkilkarbonil, C2-Cćalkoksikarbonil, C2-C6alkilaminokarbonil, C3-C8dialkilaminokarbonil ili C3-C6trialkilsilil; R<6>je, izborno, supstituisani fenil, benzil, naftalenil, C3-C6cikloalkil, C3-C6 cikloalkenil ili 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten; ili R<15>je: H, Cj-C4alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C3-C4cikloalkil, C4-C,o cikloalkilalkil, C4-Ci0alkilcikloalkil, C5-C10alkilcikloalkilalkil, C1-C4haloalkil, C2-C4haloalkenil, C2-C4haloalkinil, C3-C4halocikloalkil ili C2-C4alkoksialkil; ili Q<a>i R<5>zajedno sa atomima koji ih spajaju obrazuju izborno supstituisan 5- do 7-člani prsten koji sadrži, kao članove prstena, 2 do 7 atoma ugljenika i, izborno, 1 do 3 heteroatoma, odabrana od: do 1 O, do 1 S i do 2 N; ili Q<a>i R<6>zajedno sa atomima koji ih spajaju obrazuju izborno supstituisan 5- do 7-člani prsten koji sadrži, kao članove prstena, 2 do 7 atoma ugljenika i, izborno, 1 do 3 heteroatoma, odabrana od: do 1 0, do 1 S i do 2 N; ili R<5>i R<15>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani obrazuju izborno supstituisan 5- do 7-člani prsten koji sadrži, kao članove prstena, 2 do 7 atoma ugljenika i, izborno, 1 do 3 heteroatoma, odabrana od: do 1 O, do 1 S i do 1 N; ili R<5>i R<6>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani obrazuju izborno supstituisan 5- do 7-člani prsten koji sadrži, kao članove prstena, 2 do 7 atoma ugljenika i, izborno, 1 do 3 heteroatoma, odabrana od: do 1 0, do 1 S i do 1 N; i Z" je: H, -C(=0)CH2C1, -C(=0)CH2Br ili -C(=0)CH2J; uz uslov da: kada je X : X<2>, X<3>, X<4>, X<6>ili X<8>, onda G nije vezano za X putem heteroatoma G prstena.
27. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 26, n a z n a č e n o time što njeO; W<2>jeO; XjeX! ili X2; Gje G-l, G-2, G-15, G-26 ili G-36, i Gje nesupstituisan; i Q je: Q-l, Q-2, Q-8, Q-23 ili Q-41 i Qa je H ili C,-C3alkil.
28. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 27, n a z n a č e n 0 time što je izdvojeno iz grupe, koja se sastoji od:TV-metil-TV-^\ R)-1 -fenilpropil]-2-(4-piperidinil)-4-tiazolkarboksamid,7\^-metil-A'-[(li?)-l-feniletil]-2-(l-piperazinil)-5-tiazolkarboksamid,N-metil-2-(4-piperidinil)-N-[( 1 R)-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenil]-4-tiazolkarboksamid monohidrohlorid,
4- [4- [[metil[( \ R)-\ -fenilpropil] amino] karbonil] -2-oksazolil] -1 -piperidinmonohidrohlorid, i 4-[4-[[metil[(li?)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenil]amino]-karbonil]-2-oksazolil]-1 -piperidin monohidrohlorid.
29. Jedinjenje odabrano od Formule 18, N-oksid ili njegova so pogodna za poljoprivredu, gde X je radikal, odabran od: gde je, veza koja pripada X-u, a koja je definisana sa "t", povezana sa atomom ugljenika koji je u Formuli 1 označen sa "q", veza koja je označena sa "u" je povezana sa atomom ugljenika koji je označen sa "r" u Formuli 1 i, veza koja je označena sa "v" je vezana za G; svaki R<2>je, nezavisno, C1-C4alkil, C1-C4alkenil, C1-C4haloalkil, C1-C4alkoksi, halogen, cijano ili hidroksi; nje 0, 1 ili 2; ili dva R<2>se uzimaju zajedno kao C1-C3alkilen ili C2-C3alkenilen da bi formirala premošćen biciklični prstenasti sistem; ili dva R , vezana za susedne atome ugljenika u prstenu koji su povezani dvogubom vezom, uzimaju se zajedno kao -CH=CH-CH=CH- koji je izborno supstituisan sa 1-3 supstituenta odabrana od: C1-C4alkila, C1-C4haloalkila, C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkoksi, halogena, hidroksi, amino, cijano i nitro; G je izborno supstituisani 5-člani heteroaromatični prsten ili 5-člani zasićeni ili delimično zasićeni heterociklični prsten; i R<40>je C1-C4 alkil; uz uslov da: (b) kada je X : X<2>, X<3>, X<4>, X<6>ili X<8>, onda G nije vezano za X putem heteroatoma G prstena; i (d) kada je X X<1>, Gje G-l i nje 0, R<40>nij<e>C2alkil.
30. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 29, n a z n a č e n 0 time što njeO; W<2>jeO; XjeX* ili X2; i Gje G-l, G-2, G-15, G-26 ili G-36, i Gje nesupstituisan.
31. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 30, n a z n a č e n 0 time što je etil 4-piperidinil-2//-1,2,3-triazol-4-karboksilat.
32. Jedinjenje odabrano od Formule 5a, //-oksid ili njegova so pogodna za poljoprivredu, u kojoj svaki R4 je, nezavisno: Ci-C6alkil, C2-Cg alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C4- Ciocikloalkilalkil, C4-C10alkilcikloalkil, C5-C10alkilcikloalkilalkil, Ci- Ce haloalkil, C2-C6haloalkenil, C2-C6haloalkinil, C3-C6halocikloalkil, halogen, hidroksi, amino, cijano, nitro, C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkoksi, Ci-C4alkiltio, Ci-C4alkilsulfinil, C1-C4alkilsulfonil, C1-C4haloalkiltio, C1-C4haloalkilsulfinil, Ci-C4haloalkilsulfonil, C1-C4alkilamino, C2-C8dialkilamino, C3-C6cikloalkilamino, C2-C4alkoksialkil, C1-C4hidroksialkil, C2-C4alkilkarbonil, C2-C6alkoksikarbonil, C2-C6alkilkarboniloksi, C2-C6alkilkarboniltio, C2-C6alkilaminokarbonil, C3-C8dialkilaminokarbonil ili C3-C6trialkilsilil; i k je 1 ili 2.
33. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 32, naznačeno time što je izdvojeno iz grupe, koja se sastoji od: 3,5-dihloro-lZf-pirazol-l-acetil hlorid, 5-hloro-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-1-acetil hlorid, i 5-metil-3-(trifluorometil)-1 //-pirazol-1 -acetil hlorid.
34. Jedinjenje odabrano od Formule 15, iV-oksid ili njegova so pogodna za poljoprivredu, u kojoj R<1>je izborno supstituisani fenil ili 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten; AjeCH2ili NH; svaki R<2>je, nezavisno: C1-C4alkil, C1-C4alkenil, C1-C4haloalkil, C1-C4alkoksi, halogen, cijano ili hidroksi; nje 0, 1 ili 2; ili dva R<2>se uzimaju zajedno kao C1-C3alkilen ili C2-C3alkenilen da bi formirala premošćen biciklični prstenasti sistem; ili dva R<2>, vezana za susedne atome ugljenika u prstenu koji su povezani dvogubom vezom, uzimaju se zajedno kao -CH=CH-CH=CH- koji je izborno supstituisan sa 1-3 supstituenta odabrana od: C1-C4alkila, C1-C4haloalkila, C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkoksi, halogena, hidroksi, amino, cijano i nitro.
35. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 34, n a z n a č e n 0 time što nje 0; R1 je U-l ili U-50; svaki R4 je, nezavisno: Cl, Br, metil, etil, trifluorometil ili metoksi; i AjeCH2.
RSP-2008/0027A 2005-07-26 2006-07-26 Fungicidni karboksamidi RS20080027A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70257905P 2005-07-26 2005-07-26
PCT/US2006/029175 WO2007014290A2 (en) 2005-07-26 2006-07-26 Fungicidal carboxamides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20080027A true RS20080027A (sr) 2009-07-15

Family

ID=37309662

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2008/0027A RS20080027A (sr) 2005-07-26 2006-07-26 Fungicidni karboksamidi

Country Status (25)

Country Link
US (1) US8586611B2 (sr)
EP (1) EP1948649B1 (sr)
JP (1) JP5049276B2 (sr)
KR (1) KR101332900B1 (sr)
CN (1) CN101228156B (sr)
AR (1) AR057688A1 (sr)
AU (1) AU2006272551B2 (sr)
BR (1) BRPI0615957A2 (sr)
CA (1) CA2614288A1 (sr)
EC (1) ECSP088112A (sr)
ES (1) ES2427153T3 (sr)
GT (1) GT200600329A (sr)
IL (1) IL187868A0 (sr)
MA (1) MA29621B1 (sr)
MX (1) MX2008001077A (sr)
NZ (1) NZ564017A (sr)
PE (1) PE20070370A1 (sr)
PL (1) PL1948649T3 (sr)
RS (1) RS20080027A (sr)
RU (1) RU2008106955A (sr)
TN (1) TNSN08041A1 (sr)
TW (1) TW200738701A (sr)
UY (1) UY29695A1 (sr)
WO (1) WO2007014290A2 (sr)
ZA (1) ZA200711055B (sr)

Families Citing this family (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006007882A1 (de) * 2006-02-21 2007-08-30 Bayer Cropscience Ag Cycloalkyl-phenylsubstituierte cyclische Ketoenole
EP1834954A1 (en) * 2006-03-15 2007-09-19 4Sc Ag Thiazoles as NF-kB Inhibitors (proteasome inhibitors)
US9090604B2 (en) 2006-07-27 2015-07-28 E I Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
WO2008091594A2 (en) * 2007-01-24 2008-07-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal mixtures
JP5337711B2 (ja) 2007-01-25 2013-11-06 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 殺菌性アミド
AU2008279447A1 (en) * 2007-07-19 2009-01-29 Metabolex, Inc. N-azacyclic substituted pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole and tetrazole derivatives as agonists of the RUP3 or GPR119 receptor for the treatment of diabetes and metabolic disorders
AR066162A1 (es) * 2007-07-31 2009-07-29 Bayer Cropscience Sa Derivados fungicidas de n- cicloalquil -n- carboxamida- biciclica
EP2033516A1 (de) * 2007-09-05 2009-03-11 Bayer CropScience AG Wirkstoffkombinationen mit insektiziden und akariziden Eigenschaften
DE102007047735A1 (de) * 2007-10-05 2009-04-09 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
AU2014202324B2 (en) * 2007-10-23 2016-05-19 Corteva Agriscience Llc Fungicidal compounds and mixtures
TWI428091B (zh) * 2007-10-23 2014-03-01 Du Pont 殺真菌劑混合物
US8349870B2 (en) 2008-01-25 2013-01-08 E I Du Pont De Nemours And Company Fungicidal hetercyclic compounds
EP2238133A2 (en) * 2008-01-25 2010-10-13 E. I. du Pont de Nemours and Company Fungicidal amides
BRPI0910837B1 (pt) * 2008-04-30 2017-03-07 Bayer Cropscience Ag ésteres e tioésteres tiazol-4-carboxílicos, seus usos, e método e composição para controlar fungos fitopatogênicos prejudiciais
EP2676956A1 (en) * 2008-08-01 2013-12-25 Purdue Pharma L.P. Tetrahydropyridinyl and dihydropyrrolyl compounds and the use thereof
EP2334669B1 (de) 2008-10-01 2015-12-23 Bayer Intellectual Property GmbH Heterocyclyl substituierte thiazole als pflanzenschutzmittel
AU2009322486A1 (en) 2008-12-02 2010-06-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal heterocyclic compounds
CN102292334A (zh) 2008-12-11 2011-12-21 拜尔农作物科学股份公司 噻唑基肟醚和腙植物保护剂
JP5657566B2 (ja) 2008-12-24 2015-01-21 バイアル ポルテラ アンド シーエイ エス エイＢＩＡＬ−Ｐｏｒｔｅｌａ ＆ Ｃａ， Ｓ．Ａ． 医薬品
DE102010000662A1 (de) 2009-03-18 2010-10-21 Bayer Cropscience Ag Aminopropylthiazol-Derivate als Fungizide
EP2272846A1 (de) 2009-06-23 2011-01-12 Bayer CropScience AG Thiazolylpiperidin Derivate als Fungizide
JP2011006366A (ja) * 2009-06-26 2011-01-13 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 新規チオフェンカルボキサミド誘導体及びその医薬用途
WO2011015524A2 (en) 2009-08-03 2011-02-10 Bayer Cropscience Ag Fungicide heterocycles derivatives
EP2464643A1 (en) * 2009-08-12 2012-06-20 Syngenta Participations AG Microbiocidal heterocycles
UA107938C2 (en) * 2009-08-12 2015-03-10 Syngenta Participations Ag Heterocycles with microbicidal properties
US8410127B2 (en) 2009-10-01 2013-04-02 Metabolex, Inc. Substituted tetrazol-1-yl-phenoxymethyl-thiazol-2-yl-piperidinyl-pyrimidine salts
WO2011051243A1 (en) 2009-10-29 2011-05-05 Bayer Cropscience Ag Active compound combinations
KR20120101019A (ko) 2009-10-30 2012-09-12 바이엘 크롭사이언스 아게 헤테로아릴피페리딘 및 -피페라진 유도체
EP2509978A1 (en) * 2009-12-11 2012-10-17 E.I. Du Pont De Nemours And Company Azocyclic inhibitors of fatty acid amide hydrolase
MX2012007200A (es) 2009-12-21 2012-07-10 Bayer Cropscience Ag Bis(difluorometil)pirazoles como fungicidas.
US8629286B2 (en) * 2009-12-22 2014-01-14 Syngenta Crop Protection, Llc Pyrazole derivatives
JP5894928B2 (ja) 2009-12-28 2016-03-30 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 殺菌剤ヒドロキシモイル−ヘテロ環誘導体
BR112012016733A2 (pt) * 2010-01-07 2015-09-01 Du Pont "composto, composição fungicida e método"
WO2011134913A1 (en) 2010-04-28 2011-11-03 Bayer Cropscience Ag Fungicide hydroximoyl-heterocycles derivatives
WO2011134911A2 (en) 2010-04-28 2011-11-03 Bayer Cropscience Ag Fungicide hydroximoyl-tetrazole derivatives
BR112012027762B1 (pt) 2010-04-28 2018-06-05 Bayer Intellectual Property Gmbh Derivados de cetoheteroarilpiperidina e - piperazina como fungicidas
US20130045995A1 (en) 2010-04-28 2013-02-21 Christian Beier Fungicide hydroximoyl-heterocycles derivatives
US8815775B2 (en) * 2010-05-18 2014-08-26 Bayer Cropscience Ag Bis(difluoromethyl)pyrazoles as fungicides
BR112012026708A2 (pt) 2010-05-20 2015-09-22 Du Pont composto selecionado, composição fungicida e método para controlar doenças vegetais
EP2576539B1 (de) 2010-05-27 2017-12-13 Bayer CropScience AG Pyridinylcarbonsäure derivate als fungizide
EP2576517B1 (en) 2010-06-03 2014-12-17 Bayer Intellectual Property GmbH N-[(het)arylalkyl)]pyrazole (thio)carboxamides and their heterosubstituted analogues
US9232799B2 (en) 2010-06-03 2016-01-12 Bayer Intellectual Property Gmbh N-[(het)arylethyl)] pyrazole(thio)carboxamides and their heterosubstituted analogues
UA110703C2 (uk) 2010-06-03 2016-02-10 Байєр Кропсайнс Аг Фунгіцидні похідні n-[(тризаміщений силіл)метил]-карбоксаміду
AR082286A1 (es) 2010-07-20 2012-11-28 Bayer Cropscience Ag Benzocicloalquenos como agentes antifungicos
US20120122928A1 (en) * 2010-08-11 2012-05-17 Bayer Cropscience Ag Heteroarylpiperidine and -Piperazine Derivatives as Fungicides
EP2423210A1 (de) 2010-08-25 2012-02-29 Bayer CropScience AG Heteroarylpiperidin- und -piperazinderivate als Fungizide
US8759527B2 (en) 2010-08-25 2014-06-24 Bayer Cropscience Ag Heteroarylpiperidine and -piperazine derivatives as fungicides
CN103298341B (zh) 2010-09-22 2016-06-08 拜耳知识产权有限责任公司 活性成分在抗线虫作物中用于防治线虫的用途
RS58401B1 (sr) 2010-10-07 2019-04-30 Bayer Cropscience Ag Sastav fungicida koji sadrži derivat tetrazoliloksima i derivat tiazolilpiperidina
MX2013004278A (es) 2010-10-21 2013-06-05 Bayer Ip Gmbh N-bencil carboxamidas heterociclicas.
KR20130132816A (ko) 2010-10-21 2013-12-05 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 1-(헤테로시클릭 카르보닐) 피페리딘
EP2632922B1 (de) 2010-10-27 2019-02-27 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Heteroarylpiperidin und -piperazinderivate als fungizide
UA109460C2 (uk) 2010-11-02 2015-08-25 Байєр Інтелекчуал Проперті Гмбх N-гетарилметилпіразолілкарбоксаміди
WO2012065947A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Bayer Cropscience Ag 5-halogenopyrazolecarboxamides
US20130231303A1 (en) 2010-11-15 2013-09-05 Bayer Intellectual Property Gmbh 5-halogenopyrazole(thio)carboxamides
EP2640706B1 (en) 2010-11-15 2017-03-01 Bayer Intellectual Property GmbH N-aryl pyrazole(thio)carboxamides
BR112013012621A2 (pt) * 2010-11-25 2016-07-12 Syngenta Participations Ag heterociclos microbicidas
JP6412311B2 (ja) 2010-12-01 2018-10-24 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 作物において線虫類を防除するための、及び、収量を増加させるための、フルオピラムの使用
AR083987A1 (es) 2010-12-01 2013-04-10 Bayer Cropscience Ag Amidas de acido pirazolcarboxilico utiles para la reduccion de la contaminacion de micotoxina en las plantas
CN103260410A (zh) 2010-12-08 2013-08-21 巴斯夫欧洲公司 农药混合物
CN103380124A (zh) 2010-12-29 2013-10-30 拜耳知识产权有限责任公司 杀真菌剂肟基-四唑衍生物
EP2474542A1 (en) 2010-12-29 2012-07-11 Bayer CropScience AG Fungicide hydroximoyl-tetrazole derivatives
EP2481284A3 (en) 2011-01-27 2012-10-17 Basf Se Pesticidal mixtures
WO2012104273A1 (de) 2011-02-01 2012-08-09 Bayer Cropscience Ag Heteroarylpiperidin und -piperazinderivate als fungizide
BR112013020270A2 (pt) 2011-02-10 2016-07-12 Syngenta Participations Ag derivados de pirazol microbicidas
BR112013020419A2 (pt) 2011-02-10 2016-07-12 Syngenta Participations Ag microbicidas derivados de pirazol
WO2012127009A1 (en) 2011-03-23 2012-09-27 Basf Se Compositions containing polymeric, ionic compounds comprising imidazolium groups
US9340500B2 (en) 2011-04-20 2016-05-17 Shionogi & Co., Ltd. Aromatic heterocyclic derivative having TRPV4-inhibiting activity
EP2532233A1 (en) 2011-06-07 2012-12-12 Bayer CropScience AG Active compound combinations
CA2843120A1 (en) 2011-07-27 2013-01-31 Bayer Intellectual Property Gmbh Seed dressing for controlling phytopathogenic fungi
US10004232B2 (en) 2011-09-15 2018-06-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Piperidine pyrazoles as fungicides
MX355228B (es) 2011-09-26 2018-04-10 Nippon Soda Co Composicion fungicida agricola y horticola.
US20140243371A1 (en) 2011-10-18 2014-08-28 Syngenta Participations Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
CN103889982A (zh) * 2011-10-18 2014-06-25 先正达参股股份有限公司 杀微生物的吡唑衍生物
US9414595B2 (en) 2011-12-19 2016-08-16 Bayer Cropscience Ag Use of anthranilic acid diamide derivatives for pest control in transgenic crops
DK2797899T3 (en) 2011-12-27 2016-04-04 Bayer Ip Gmbh Heteroarylpiperidin and -piperazinderivater as fungicides
EP2623496A1 (de) * 2012-02-01 2013-08-07 Bayer CropScience AG Verfahren zur Herstellung von 3,5-bis (fluoralkyl)-pyrazol-4-carbonsäure-Derivaten und 3,5-bis(fluoralkyl)-pyrazolen
US9266876B2 (en) 2012-02-02 2016-02-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 4-(benzoimidazol-2-yl)-thiazole compounds and related aza derivatives
NZ722692A (en) 2012-02-22 2018-02-23 Bayer Ip Gmbh Use of succinate dehydrogenase inhibitors (sdhis) for controlling wood diseases in grape
EP2820012A1 (en) 2012-03-02 2015-01-07 Syngenta Participations AG Microbiocidal pyrazole derivatives
EP2820011A1 (en) 2012-03-02 2015-01-07 Syngenta Participations AG Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2013127808A1 (en) 2012-03-02 2013-09-06 Syngenta Participations Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
EP2864326A1 (en) 2012-06-22 2015-04-29 E. I. Du Pont de Nemours and Company Fungicidal heterocyclic compounds
MX355542B (es) 2012-08-30 2018-04-20 Bayer Cropscience Ag Procedimiento de descarboxilacion de derivados de acido 3,5-bis(haloalquil)-pirazol-4-carboxilico.
WO2014060176A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Syngenta Participations Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2014118142A1 (en) 2013-02-01 2014-08-07 Syngenta Participations Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2014118143A1 (en) 2013-02-04 2014-08-07 Syngenta Participations Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
EP2975940A1 (en) 2013-03-20 2016-01-27 BASF Corporation Synergistic compositions comprising a bacillus subtilis strain and a biopesticide
US20160270405A1 (en) 2013-03-20 2016-09-22 Basf Corporation Synergistic Compositions Comprising a Bacillus Subtilis Strain and a Pesticide
WO2014154530A1 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Syngenta Participations Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
EP2783569A1 (en) 2013-03-28 2014-10-01 Basf Se Compositions comprising a triazole compound
EP2801575A1 (en) 2013-05-07 2014-11-12 Bayer CropScience AG Heteroaryldihydropyridine derivatives as fungicides
WO2014206896A1 (en) * 2013-06-24 2014-12-31 Bayer Cropscience Ag Piperidinecarboxylic acid derivatives as fungicides
EA030067B1 (ru) 2013-07-22 2018-06-29 Идорсиа Фармасьютиклз Лтд Производные 1-(пиперазин-1-ил)-2-([1,2,4]триазол-1-ил)этанона
US9924721B2 (en) 2013-08-28 2018-03-27 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Malonic ester derivatives of heteroarylpiperidines and -piperazines as fungicides
AR099789A1 (es) 2014-03-24 2016-08-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
PT3122746T (pt) 2014-03-24 2018-07-27 Bayer Cropscience Ag Derivados de fenilpiperidinacarboxamida como fungicidas
TW201620879A (zh) 2014-04-28 2016-06-16 杜邦股份有限公司 除草性經取代之３－苯基－４－氟基苯甲醯基吡唑
WO2016024350A1 (ja) 2014-08-13 2016-02-18 株式会社エス・ディー・エス バイオテック 縮合１１員環化合物及びそれらを含有する農園芸用殺菌剤
CN104650060B (zh) * 2014-12-17 2018-04-03 南开大学 一类哌啶噻唑衍生物及其制备方法和用途
TW201632507A (zh) * 2014-12-22 2016-09-16 拜耳作物科學股份有限公司 新穎之異噻唑醯胺、其製法及其作為殺真菌劑之用途
JP6337218B2 (ja) 2015-01-15 2018-06-06 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドＩｄｏｒｓｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ Ｃｘｃｒ３受容体調節剤としてのヒドロキシアルキル−ピペラジン誘導体
AR103399A1 (es) 2015-01-15 2017-05-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de (r)-2-metil-piperazina como moduladores del receptor cxcr3
KR102605762B1 (ko) 2016-02-08 2023-11-27 고완 크롭 프로텍션 리미티드 살균성 조성물
CN108602765B (zh) 2016-02-08 2022-05-03 高文有限公司 1,2-苯二甲醇化合物的制造方法
EP3464296B1 (en) 2016-06-02 2020-10-14 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Isothiazolopyridones, processes for their preparation and their use as herbicides and/or plant growth regulators
WO2017207395A1 (en) 2016-06-02 2017-12-07 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Isothiazolopyridones, processes for their preparation and their use as fungicides
AU2017305392A1 (en) 2016-08-03 2019-02-21 Cymabay Therapeutics, Inc. Oxymethylene aryl compounds for treating inflammatory gastrointestinal diseases or gastrointestinal conditions
CN110446698B (zh) * 2017-03-20 2023-03-28 先正达参股股份有限公司 杀微生物的喹啉(硫代)甲酰胺衍生物
WO2019068810A1 (en) 2017-10-06 2019-04-11 Bayer Aktiengesellschaft USE OF COMPOSITIONS COMPRISING FLUOPYRAM TO IMPROVE ANTIOXIDANT PLANT ABILITY
KR102739358B1 (ko) 2017-12-20 2024-12-05 바이엘 악티엔게젤샤프트 사과에서 모자이크 검은별무늬병을 제어하기 위한 살진균제의 용도
CN110437224B (zh) * 2018-05-04 2023-09-19 华中师范大学 含环烷并吡唑结构的化合物及其制备方法和应用以及杀菌剂
CN117426388B (zh) * 2023-11-10 2026-04-14 山东农业大学 一种防治玉米南方锈病的杀菌组合物

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3443698A1 (de) 1984-11-30 1986-06-05 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Neue piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JP2985364B2 (ja) 1990-06-18 1999-11-29 三菱化学株式会社 ピラゾールカルボキサミド類、これを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤および農園芸用殺菌剤
DE4302485A1 (de) 1993-01-29 1994-08-04 Merck Patent Gmbh Piperazinderivate
US5354747A (en) 1993-06-16 1994-10-11 G. D. Searle & Co. 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- and/or 10-substituted dibenzoxazepine and dibenzthiazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US5461047A (en) 1993-06-16 1995-10-24 G. D. Searle & Co. 2-,3-,4-,5-,6-,7-,8-,9- and/or 10-substituted dibenzoxazepine and dibenzthiazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
EP0858457A1 (de) 1995-10-20 1998-08-19 Dr. Karl Thomae GmbH 5-gliedrige heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung
FR2744449B1 (fr) 1996-02-02 1998-04-24 Pf Medicament Nouvelles piperazines aromatiques derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments
JPH11199572A (ja) 1998-01-07 1999-07-27 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ５ｈｔ３受容体作動薬及び新規チアゾール誘導体
JPH11209284A (ja) * 1998-01-27 1999-08-03 Sagami Chem Res Center 骨形成促進剤
JP2000086641A (ja) 1998-09-11 2000-03-28 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ２−置換ベンゾチアゾール誘導体及びその製造法
KR100758441B1 (ko) 2000-04-04 2007-09-14 스미스클라인비이참피이엘시이 항균제용 2―히드록시―무틸린 카르바메이트 유도체
US7074794B2 (en) * 2000-08-10 2006-07-11 Mitsubishi Pharma Corporation Proline derivatives and the use thereof as drugs
GB0101996D0 (en) 2001-01-25 2001-03-14 Syngenta Participations Ag Organtic compounds
AU2002248432A1 (en) * 2001-02-14 2002-08-28 Sankyo Company, Limited Oxazole derivatives, their preparation and their use as cytokine inhibitors
WO2003007990A1 (en) 2001-07-18 2003-01-30 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Myosin agonist
PL374999A1 (en) 2002-06-20 2005-11-14 Pharmacia & Upjohn Company Llc Process for preparing 5-(1, 3-oxazol-2-yl) benzoic acid derivatives
US7109186B2 (en) * 2002-07-09 2006-09-19 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
AU2003257637A1 (en) 2002-08-23 2004-03-11 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Proline derivatives
GB0230162D0 (en) 2002-12-24 2003-02-05 Metris Therapeutics Ltd Compounds useful in inhibiting angiogenesis
KR20060003353A (ko) 2003-04-15 2006-01-10 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 케모킨 수용체의벤족사지닐-아미도사이클로펜틸-헤테로사이클릭 조절제
FR2856685B1 (fr) 2003-06-25 2005-09-23 Merck Sante Sas Derives de thiazolylpiperidine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2005060255A (ja) 2003-08-20 2005-03-10 Nippon Nohyaku Co Ltd カルボキサミド類及びこれを有効成分とする有害生物防除剤
US20070167499A1 (en) 2003-10-27 2007-07-19 A*Bio Pte Ltd. Biaryl linked hydroxamates: preparation and pharmaceutical applications
WO2005116653A2 (en) 2004-04-13 2005-12-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of human g protein-coupled receptors for the treatment of hyperglycemia and related disorders
WO2006032322A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 4Sc Ag NOVEL HETEROCYCLIC NF-κB INHIBITORS
EP1637529A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-22 4Sc Ag Novel piperidin-4-yl-thiazole-carboxamide analogues as inhibitors of T-cell proliferation and uses thereof
US20100267717A1 (en) * 2005-07-29 2010-10-21 4Sc Ag Novel Heterocyclic NF-kB Inhibitors
US7601745B2 (en) * 2004-09-27 2009-10-13 4Sc Ag Heterocyclic NF-kB inhibitors
WO2008091594A2 (en) * 2007-01-24 2008-07-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal mixtures
JP5337711B2 (ja) * 2007-01-25 2013-11-06 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 殺菌性アミド

Also Published As

Publication number Publication date
JP5049276B2 (ja) 2012-10-17
RU2008106955A (ru) 2009-09-10
WO2007014290A2 (en) 2007-02-01
GT200600329A (es) 2007-03-26
US8586611B2 (en) 2013-11-19
US20110269712A1 (en) 2011-11-03
ECSP088112A (es) 2008-02-20
AU2006272551B2 (en) 2012-06-14
AR057688A1 (es) 2007-12-12
ZA200711055B (en) 2009-08-26
AU2006272551A1 (en) 2007-02-01
EP1948649B1 (en) 2013-06-26
IL187868A0 (en) 2008-03-20
PE20070370A1 (es) 2007-05-11
UY29695A1 (es) 2007-02-28
WO2007014290A3 (en) 2007-06-07
BRPI0615957A2 (pt) 2011-05-31
PL1948649T3 (pl) 2013-11-29
WO2007014290B1 (en) 2007-08-09
EP1948649A2 (en) 2008-07-30
MA29621B1 (fr) 2008-07-01
ES2427153T3 (es) 2013-10-29
CN101228156A (zh) 2008-07-23
TW200738701A (en) 2007-10-16
JP2009502948A (ja) 2009-01-29
MX2008001077A (es) 2008-03-19
KR101332900B1 (ko) 2013-11-27
CA2614288A1 (en) 2007-02-01
TNSN08041A1 (en) 2009-07-14
NZ564017A (en) 2010-01-29
KR20080031030A (ko) 2008-04-07
CN101228156B (zh) 2012-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20080027A (sr) Fungicidni karboksamidi
DK2049111T3 (en) 1- (ACETYL) -PIPERIDINE AND 1- (ACETYL) -PIPERAZINE DERIVATIVES AS FUNGICIDES FOR USE IN PLANT PROTECTION
US8420673B2 (en) Fungicidal amides
WO2008091594A2 (en) Fungicidal mixtures
WO2009094407A2 (en) Fungicidal amides
US20140081027A1 (en) Fungicidal azocyclic amides
BRPI0713833B1 (pt) Composto, método de controle de doenças de plantas e composições fungicidas