RS20080267A - Modulatori estrogena - Google Patents

Abstract

Ovaj pronalazak je usmeren na novu klasu izoksazola i njihovu upotrebu kao modulatora estrogena.

Description

MODULATORI ESTROGENA

OSNOVA PRONALASKA

Ova prijava se odnosi na novu klasu derivata izoksazola, na njihovu upotrebu kao modulatora estrogena i na farmaceutske preparate koji sadrže ova jedinjenja.

OSNOVA PRONALASKA

Ljudska koža se sastoji od dva glavna sloja, đerma i epiderma. Derm je deblji, unutrašnji sloj. To je sloj koji obezbeđuje jačinu, elastičnost i debljinu kože. Glavna vrsta ćelija u đermu su fibroplasti, odgovorni za sintezu i lučenje matričnih komponenata đerme, kao što su kolagen, elastin i glikozaminoglikani. Kolagen obezbeđuje jačinu, elastin elastičnost, a glikozaminoglikani vlažnost i punoću kože. Sa starenjem debljina dermalnog sloja se smanjuje, a smatra se da je to delimično odgovorno za stvaranje bora i starenje kože.

Gornji sloj kože kod ljudi, epiderm, predstavlja barijeru prema spoljašnjoj sredini i sastavljen je od mnogih različiih vrsta ćelija, uključujući keratinocite, melanocite i langerhanove ćelije. Keratinociti predstavljaju glavnu vrstu ćelija epiderma (75-80% od ukupnog broja ćelija epiderma ljudi).

Promene u koži, povezane sa menopauzom, kao što su suvoća, gubitak elastičnosti, istanjenost, bore itd., pripisuju se gubitku stvaranja estrogena. Estrogenska terapija sprečava, usporava ili vraća mnoge od ovih pramena vezanih za starenje. Neki od efekata estrogena na kožu su: povećanje debljine kože, nestanak bora, povećanje mitotičke brzine epiderma, stimulacija oporavka kolagena, povećanje stvaranja hijaluronske kiseline i sinteza glikozaminoglikana u fibroplastima.

lako površinska primena estrogena ublažava bore i druge probleme povezane sa starenjem, ta terapija je neodgovarajuća, zahvaljujući sistemskoj absorpciji hormona i odgovarajućim farmakološkim efektima. Postoji potreba u stanju tehnike za sintetskim estrogenima, pogodnim za površinsko ordiniranje za ublažavanje bora.

PREGLED PRONALASKA

U skladu sa ovim pronalaskom otkrivena je nova klasa modulatora estrogena. Ovi modulatori estrogena i njihove soli i solvati mogu se predstaviti Formulom I

gde su:

X predstavlja vodonik;

X<I>je odsutan ili ga predstavlja supstituent koji se bira iz grupe koju čine halogen, Ci-C6alkil, Ci-C6alkoksi, CrC6tioalkil, trifluorometil, hidroksi, amino i cijano;

A predstavlja supstituent koji se bira iz grupe koju čine:

i) vodonik,

ii) cijano,

iii) (Ci-C6)alkil, opciono supstituisan,

•v) (C3-Cio)cikloalkil, opciono supstituisan,

v) (C3-Cio)cikloalkil(Ci-C6)alkil, gde svaki alkil i cikloalkil ostatak može

opciono biti supstituisan,

vi) (C6-Cio)aril, opciono supstituisan,

vii) (C6-Cio)aril(Ci-C6)alkil, gde svaki alikl i aril ostatak može opciono biti

supstituisan,

viii) heteroaril, opciono supstituisan,

ix) heteroaril(Ci-C6)alkil, gde svaki heteroaril i alkil ostatak može opciono

biti supstituisan,

x) heterociklil, opciono supstituisan,

xi) heterociklil(Ci-C6)alkil, gde svaki alkil i heterociklil ostatak može

opciono biti supstituisan,

xii) (CH2)ZY<1->Y<2>,

xiii) (CH2)z-S(0),R,

xiv) (CH2)2-OR,

xv) (CH2)Z-NRR<1>,

xvi) (CH2)z-COOR,

xvii) (CH2)zOCOR, i

xviii) (CH2)2C0R;

Y<1>i Y<2>svaki nezavisno, predstavlja supstituent koji se nezavisno bira iz grupe koju čine:

i) (C3-Cio)cikloalkil, opciono supstituisan,

ii) (C<5-Cio)aril, opciono supstituisan,

iii) heteroaril, opciono supstituisan, i

iv) heterociklil, opciono supstituisan;

z predstavlja ceo broj od 0 do 5;

t predstavlja ceo broj 0,1 ili 2;

R<1>predstavlja vodonik ili (Ci-C6)alkil, opciono supstituisan,

R predstavlja supstituent koji se bira iz grupe koju čine:

i) vodonik,

ii) (Ci-C6)alkil, opciono supstituisan,

iii) (C3-Cio)cikloalkil, opciono supstituisan,

(iv) (C3-Cio)cikloalkil(Ci-C6)alkil, gde svaki alkil i cikloalkil ostatak može opciono biti supstituisan,

(v) (C6-Cio)aril, opciono supstituisan,

(vi) (C6-Cio)aril(Ci-C6)alkil, gde svaki alkil i aril ostatak može opciono biti supstituisan,

(vii) heteroaril, opciono supstituisan,

(viii) heteroaril(Ci-C6)alkil, gde svaki alkil i heteroaril ostatak može opciono

biti supstituisan,

(ix) heterocikli, opciono supstituisan,

(x) heterociklil(Ci-C6)alkil, gde svaki alkil i heterociklil ostatak može opciono

biti supstituisan, i

(xi) (Ci-C6)alkilen-Y<3->(CrC6)alkil, gde svaki alkilen i alkil ostatak može opciono biti supstituisan, a

Y3predstavlja 0 ili S.

Jedinjenja Formule I su modulatori estrogena. Ova jedinjenja će izazvati biološki efekat interakcijom sa receptorom estrogena. Tipično, ova jedinjenja deluju kao agonisti. U odabranim realizacijama ona će delovati kao delimični agonisti, agonisti selektivni na tkivo, ili kao antagonisti. Kao modulatori receptora estrogena ova jedinjenja se mogu koristiti za tretiranje ili ublažavanje stanja povezanih sa neodgovarajućim ili neadekvatnim aktiviranjem receptora estrogena.

Primeri ovakvih stanja su kancer materice, adjuvant kancera dojke, poremećaji dojki, kancer dojke muškaraca, migrena, inkontinencija, atrofija vagine, infekcija bešike, senilna ginekomastija, dijabetes, hipoglikemija, melanom, impotencija, inflamatoma bolest utrobe, poremećaji CNS i Gl izazvani viškom takikinina, umanjenje libida, poremećaji imunosistema, smanjene fertiliteta, bolest pulmonarne hipertenzije, autoimuna bolest, Turner-ov sindrom, alopecija, hirzitizam, poremećaji povezani sa viškom neurokinina, opsesivno-kompulsivni poremećaji, uključujući pušenje i zloupotrebu alkohola. Alternativno, ova jedinjenja se mogu upotrebiti u terapiji zamene estrogena kod žena u menopauzi. Ova jedinjenja se mogu takođe koristiti nakon menopauze kod žena, za stimulaciu koštane mase, čime se ublažava osteoporoza. Ova jedinjenja se mogu takođe kombinovati sa sintetskim progesteronom i koristiti kao deo režima kontrole rađanja, kao što je poznato u stanju tehnike.

Tipično, ova jedinjenja će se koristiti površinski, da ublaže bore, promovišu zarastanje rana, smanje lučenje sala, ublaže foto-oštećenja kože, tretiraju akne itd.

Ovaj pronalazak takođe je usmeren na farmacutske preparate koji sadrže najmanje jedno od ovih jedinjenja, u količini efikasnoj za modulisanje aktivacije receptora estrogena. U sledećoj realizaciji ovaj pronalazak se odnosi na komplet koji sadrži pakovanje najmanje jednog od ovih jedinjenja za maloprodajnu mrežu, zajedno sa uputstvom kojim se savetuje potrošač kako da koristi ovo jedinjenje za ublažavanje stanja povezanog sa neodgovarajućim aktiviranjem receptora estrogena. Dodatna realizacija je usmerena na upotrebu ovog jedinjenja kao dijagnostičkog agensa za detekciju neodgovarajuće aktivacije receptora estrogena.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Naslovi unutar ovog dokumenta se koriste samo radi pružanja preglednosti čitaocu. Oni ne treba da se shvate kao ograničenje ovog pronalaska na bilo koji način.

Definicije i tipizacija

Kroz čitavu ovu prijavu, uključujući patentne zahteve, sledeći termini imaju značenja koja su definisana u nastavku, ukoliko se drugačije ne naglasi. Jednina i množina se smatraju uzajamno izmenjivim, izuzev kod naznačavanja broja,

a. "halogen" se odnosi na atom hlora, fluora ili broma.

b. "d-Cealkil" se odnosi na račvast i ravan lanac alkil grupa, koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, kao što su metil, etil, n-propil,

izopropil, n-butil, izobutil, pentil itd.

c. "(Ci-C6)alkil opciono supstiuisan" odnosi se na račvast ili ravan lanac alkil grupa, koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, pentil itd. Ova alkil grupa može opciono biti supstituisana, a u njoj do 6 atoma vodonika može biti zamenjeno supstituentom koji se bira iz grupe koju čine halogen, haloalkil, hidroksi, tiol, cijano i NR<2>R<3>, gde R<2>i

R<3>, svaki nezavisno, predstavljaju vodonik ili Ci-Cealkil.

d. "(Ci-C6)alkilen, opciono supstituisan" odnosi se na račvast ili ravan lanac alkilen grupa, koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, kao što su metilen, etilen, n-propilen, izopropilen, n-butilen, izobutilen, heksilen itd. Ova alkilen grupa može opciono biti supstituisana, a u njoj do 6 atoma vodonika može biti zamenjeno supstituentom koji se bira iz grupe koju čine halogen, haloalkil, hidroksi, tiol, cijano i

NR2R<3>, gde su R<2>i R<3>definisani gore.

e. "hidroksialkil" se odnosi se na račvast ili ravan lanac alkil grupa, koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, u kojima je najmanje jedan atom vodonika zamenjen hidroksilnom grupom (tj. -OH). Primeri pogodnih hidroksialkila su hidroksimetil, 1-hidroksi-etil, 2-hidroksi-etil, 2-hidroksi-propil, 6-hidroksi-heksil, 3-hidroksi-izopropil, 3-hidroksi-izobutil, itd.

f. "haloalkil" se odnosi se na račvast ili ravan lanac alkil grupa, koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, u kojima je najmanje jedan atom vodonika zamenjen sa halogenom (tj. Ci-CehaloalkiI). Primeri pogodnih haloalkila su hlorometil, difluorometil, trifluorometil, 1-fluoro-2-hloro-etil, 5-fluro-heksil, 3-difluoro-izopropil, 3-hloro-izobutil, itd.

g. "(Ci-C2)alkil, supstituisan sa jednim ili više atoma halogena" odnosi se na ravan lanac alkil grupa, koji sadrži 1 ili 2 atoma ugljenika, tj.

metil ili etil, u kojima je najmanje jedan atom vodonika zamenjen sa

halogenom (tj. na primer trifluorometil, dihlorometil itd.).

h. "(Ci-C2)alkoksi, supstituisan sa jednim ili više atoma halogena"

odnosi se na ravan lanac alkil grupa, koje sadrže 1 ili 2 atoma ugljenika, tj. metoksi ili etoksi, u kojima je najmanje jedan atom vodonika zamenjen sa halogenom (tj. na primer trifluorometoksi,

difluorometoksi itd.).

i. "d-Cealkoksi" se odnosi na ravan ili račvast lanac alkoksi grupa, koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, kao što su metoksi, etoksi,n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, pentoksi itd. j. "haloalkoksi" se odnosi na ravan ili račvast lanac alkoksi grupa, koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, u kojima je najmanje jedan atom vodonika zamenjen atomom halogena (tj. d-Cehaloalkoksi). Primeri pogodnih haloalkoksi grupa su hlorometoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, 1-fluoro-2-hloro-etoksi, 5-fluoro-heksoksi, 3-difluoro-izopropoksi, 3-hloro-uzobutoksi, itd. k. "(Ci-C6)tioalkil" se odnosi na ravan ili račvast lanac alkil grupa, koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, koji je povezan sa naznačenim fenil prstenom preko atoma sumpora (tj. -S-metil, -S-etil, -S-izopropil, itd.). I- "C6-Cio)aril", opciono supstituisan, označava ciklični, aromatični ugljovodonik, koji sadrži od 6 do 10 atoma ugljenika. Primeri aril grupa su fenil, naftil i bifenil. Ovakav aril ostatak može opciono biti supstituisan sa do 4 supstituenta koji nisu vodonik, a svaki supstituent se nezavisno bira iz grupe koju čine halogen, nitro, cijano, hidroksi, (Ci-C6)alkil, (CrC6)alkoksi, (CrC2)alkil supstituisan sa jednim ili više halogena, (Ci-C2)alkoksi, supstituisan sa jednim ili više halogena, -C(0)-R<2>, -C(0)-0-R<2>,SR<2>, S02R<2>iNR<2>R<3>, gdeR<2>i R<3>, svaki nezavisno, pedstavljaju d-Cealkil ili vodonik. Ovi supstituenti mogu biti isti ili različiti, a mogu biti locirani u bilo kom položaju prstena koji je dopustiv u hemijskom smislu.

m. "(C3-Cio)cikloalkil", opciono supstituisan, odnosi se na zasićen ili delimično zasićen monociklični, biciklični ili triciklični ostatak u kome svaki od cikličnih ostataka ima od 3 do 10 atoma ugljenika. Primeri cikloalkil ostataka su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ciklooktil i slično. Ove cikloalkil grupe mogu opciono biti supstituisane, gde su do 4 atoma vodonika zamenjena supstituentom koji se bira iz grupe koju čine halogen, cijano, nitro, hidroksi, (CrCs)alkil, (Ci-C6)alkoksi, (Ci-C2)alkil supstituisan sa jednim ili više halogena, (Ci-C2)alkoksi, supstituisan sa jednim ili više halogena, -C(0)-R<2>, -C(0)-0-R<2>,SR<2>, S02R2 i NR<2>R3, gde su

R<2>i R3defmisani gore.

n. "heteroaril" se odnosi na aromatični prsten koji ima jedan ili više heteroatoma, koji se biraju između kiseonika, azota i sumpora. Određenije, odnosi se na 5- ili 6-člane prstenove, koji sadrže 1, 2, 3 ili 4 atoma azota; 1 atom kiseonika; 1 atom sumpora; po 1 atom azota i sumpora; po 1 atom azota i kiseonika; 2 atoma azota i 1 atom kiseonika; ili 2 atoma azota i 1 atom sumpora. U 5-članoom prstenu postoje 2 dvogube veze, a u 6-to članom prstenu ima 3 dvogube veze. Termin heteroaril obuhvata takođe biciklične grupe u kojima je heteroaril prsten fuzionisan sa benzenovim prstenom, heterocikličnim prstenom, cikloalkil prstenom ili drugim heteroaril prstenom. Primeri ovakvih sistema heteroaril prstenova su, ali bez ograničavanja, pirolil, furanil, tienil, imidazolil, oksazolil, indolil, tiazolil, pirazolil, piridnil, pirimidinil, purinil, hinolinil, benzofuran, tetrazol, izohinolinil, oksidazolil, tiadiazolil, izotiazolil, izoksazolil, triazolil, benzo[o]tienil, 2-, 4-, 5-, 6- ili 7-benzoksazolil, 7-benzimidazolil ili benzotiazolil.

o. "heteroaril, opciono supstituisan" odnosi se na heteroaril ostatak,

upravo definisan gore, u kome do 4 atoma ugljenika u heteroaril ostatku mogu biti supstituisana sa supstituentom, a svaki supstituent se nezavisno bira iz grupe koju čine halogen, cijano,

nitro, hidroksi, (Ci-Cs)alkil, (d-CeJalkoksi, (C1-C2) supstituisan sa jednim ili više halogena, (d-C2)alkoksi supstituisan sa jednim ili više halogena, S02R<2->C(0)-R<2>, -C(0)-0-R<2>,SR2 iNR<2>R<3>, gde su

R<2>iR<3>definisani gore.

p. "heterocikl" ili "heterociklični prsten" se odnosi na bilo koji 3- do 4-člani prsten koji sadrži heteroatom, koji se bira između kiseonika, azota i sumpora; ili 5-, 6-, 7-, 8-, 9- ili 10-člani prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota; 1 atom kiseonika; 1 atom sumpora; 1 atom azota i 1 atom sumpora; 1 atom azota i 1 atom kiseonika; 2 atoma

kiseonika koji nisu u susednim položajima; 1 atom kiseonika i 1 atom sumpora koji nisu u susednim položajima; ili 2 atoma sumpora koji nisu u susednim položajima. U 5-članom prstenu postoji 0 do 1 dvoguba veza, 6- i 7-člani prstenovi imaji 0 do 2 dvogube veze, a 8-, 9- i 10-člnai prstenovi mogu imati 0, 1, 2 ili 3 dvogube veze. Termin "heterociklični" obuhvata takođe biciklične grupe u kojima je bilo koji od gornjih heterocikličnih prstenova fuzionisan sa benzenovim prstenom, prstenom cikloheksana ili ciklopentana, ili drugim heterocikličnim prstenom (na primer, indolil, hinolil, izohinolil, tetrahidrohinolil, benzofuril, dihidrobenzofuril ili benzotienil i sličnim). Heterocikli su: pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofenil, piperidinil, piperazinil, azepam, azokan, morfolinil, hinolinil, tetrahidrotriazin, tetrahidropirazolo, dihidro-oksatio-4-il, dihidro-1 H-izoindol, tetrahidro-oksazolil, tetrahidro-oksazinil, tiomorfolinil, tetrahidropirimidinil, dioksolinil, oktahidrobenzofuranil,

oktahidrobenzimidazolil i oktahidrobenzotiazolil.

q. "heterociklil, opciono supstituisan" se odnosi na heterociklični ostatak, kao što je upravo definisan gore, u kome do 4 atoma ugljenika u heterocikličnom ostatatku mogu biti supstituisana supstituentom, a svaki supstituent se nezavisno bira iz grupe koju čine halogen, cijano, nitro, hidroksi, (C-i-C6)alkil, (CrC6)alkoksi, (d-C2)alkil supstituisan sa jednim ili više halogena, (Ci-C2)alkoksi

supstituisan sa jednim ili više halogena, S02R<2->C(0)-R<2>, -C(0)-0-R<2>, SR<2>i NR<2>R<3>, gde su R<2>iR<3>definisani gore. Bilo koji atom azota unutar ovakvog heterociklićnog prstena može opciono biti supstituisan sa (Ci-Ce)alkil, ukoliko je takva supstitucija hemijski

moguća.

r. Agonisti estrogena ovde se definišu kao hemijska jedinjenja koja su u stanju da se vežu na mesta receptora estrogena u tkivu sisara i

da imitiraju delovanja estrogena u jednom ili više tkiva.

s. Antagonisti estrogena ovde se definišu kao hemijska jedinjenja koja su u stanju da se vežu na mesta receptora estrogena u tkivu sisara

i da blokiraju delovanja estrogena u jednom ili više tkiva.

t. Parcijalni agonisti estrogena ovde se definišu kao hemijska jedinjenja koja su u stanju da se vežu na mesta receptora estrogena u tkivu sisara i da izazivaju farmakološke odgovore u skladu sa sa supstancama nalik estrogenu sa slabijim afinitetom

prema receptoru estrogena.

u. Agonisti estrogena selektivni prema tkivu, ovde se definišu kao hemijska jedinjenja koja su u stanju da se vežu na mesta receptora estrogena u tkivu sisara i da ispoljavaju farmakološki odgovor u nekom, ali ne u svim tkivima, ili u većem ili manjem stepenu u

nekim tkivima, saglasno sa istim za agonist receptora estrogena.

v. "farmaceutski prihvatljiv" označava pogodan za upotrebu u ili po

sisaru.

w. "soli", namera je da se odnose na farmaceutski prihvatljive soli i na soli pogodne za upotrebu u industrijskim postupcima, kao što je

dobijanje jedinjenja.

x. "farmaceutski prihvatljive soli" namera je da se odnose na "farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli" ili "farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli", zavisno od aktuelne strukture jedinjenja.

y. "farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli" namera je da se odnose na netoksične adicione soli organskih ili neorganskih kiselina baznih jedinjenja predstavljenih formulom (I) ili bilo kog od njihovih intermedijara. Ilustrativne neorganske kiseline koje formiraju pogodne soli su hlorovodonična, bromovodonična, sumporna i fosforna kiselina, a kisele metalne soli su natrijum-monohidrogenortofosfat i kalijum-hidrogensulfat. Ilustrativni primeri organskih kiselina koje formiraju pogodne soli su mono-, di- i trikarboksilne kiselne. Primeri takvih kiselina su na primer, sirćetna, glikolna, mlečna, piruvinska, malonska, ćilibarna, glutarna, fumarna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, maleinska, hidroksimaleinska, benzoeva, hidroksi-benzoeva, fenilsirćetna, cinaminska, salicilna, 2-fenoksibenzoeva, p-toluensulfonska kiselina i sulfonske kiseline, kao što su metansulfonska kiselina i 2-hidroksietan-sulfonska kiselina. Te soli mogu postojati ili u hidratisanom ili suštinski anhidrovanom obliku. Obično, kisele adicione soli ovih jedinjenja su rastvome u vodi i raznim hidrofilnim

organskim rastvaračima.

z. "farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli" namera je da se odnose na bilo koju netoksičnu so organske ili neorganske baze jedinjenja predstavljenih Formulom I ili bilo kog od njihovih intermedijara. Ilustrativne baze koje formiraju pogodne soli su hidroksidi alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala, kao što su hidroksidi natrijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma ili barijuma;

amonijak i alifatični aliciklični ili aromatični organski amini, kao što

su metilamin, dimetilamin, trimetilamin i pikolin.

aa. "jedinjenja Formule I", "jedinjenja iz ovog pronalaska" i "jedinjenja"

se koriste naizmenično kroz ovu prijavu i treba da se tretiraju kao sinonimi.

bb. "pacijent" se odnosi na toplokrvno animalno biće, kao što su na primer, zamorci, miševi, pacovi, glodari, mačke, zečevi, psi, majmuni, šimpanze, kratkorepi macque-i i humana bića. cc. "tretirati" se odnosi na sposobnost jedinjenja iii da ublaže i olakšaju, ili uspore napredovanje bolesti (ili stanja) pacijenta, ili bilo kog oštećenja tkiva povezanog sa tom bolešću, dd. "izomer" označava "stereoizomer" i "geometrijski izomer", kako su

definisani u nastavku,

ee. "stereoizomer" označava jedinjenje koje poseduje jedan ili više hiralnih centara, a svaki centar može postojati u R ili S konfiguraciji. Stereoizomeri su dijastereomeri, enantiomeri i epimemi oblici, kao i racemati i njihove smeše.

ff. "geometrijski izomer" označava jedinjenja koja mogu postojati u cis,

trans, anti, entgegen (E) i zusammen (Z) obliku, kao i njihove smeše.

Neka jedinjenja Formule I mogu postojati kao geometrijski izomeri. Jedinjenja Formule I mogu posedovati jedan ili više asimetričnih centara, pa tako postojati u dva ili više stereoizomemih oblika. Ovaj pronalazak obuhvata sve pojedinačne stereoizomere i geometrijske izomere jedinjenja Formule I i njihove smeše. Pojedinačni enantiomeri se mogu dobiti hiralnim razdvajanjem, korišćenjem dostupnih sintetičkih gradivnih blokova ugađenih u relevantni asimetrični centar odgovarajuće stereohemije prilikom sinteze, ili asimetričnom sintezom, polazeći od ahiralnih sintetskih gradivnih blokova.

Pored toga, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu postojati u nesolvatizovanim i u solvatizovanim oblicima, sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima, kao što su voda, etanol i slično. Ova jedinjenja mogu takođe postojati u jednom ili više kristalnih stanja, tj. polimorfa, ili mogu postojati kao amorfne čvrste supstance. Svi ovi oblici su obuhvaćeni patentnim zahtevima.

Sva jedinjenja Formule I su derivati izoksazola. Da bi se dalje ilustrovao ovaj pronalazak, sistem numeracije prstenova i sheme supstitucije prikazan je niže:

Položaj 3 u izoksazolskom prstenu će uvek biti supstituisan sa fenil prstenom, a supstitucija u 4' položaju sa hidroksilnom grupom (ili bilo kojom drugom zaštitnom grupom, poznatom u stanju tehnike). Ovaj fenil prsten se može opciono dalje supstituisati kao što je opisano gore. Položaj 4 u prstenu izoksazola će takođe biti supstituisan sa fenil prstenom. Kao što je prikazno gore, ovaj fenil prstenneće bitisupstituisan. Položaj 5 u prstenu izoksazola će biti supstituisan sa ciklopropil ostatkom. Ovaj ciklopropil ostatak može biti opciono supstituisan supstituentom A, kao što je prikazano gore. Ovaj A može biti vezan u bilo kom od položaja 1', 2' ili 3' ciklopropil prstena (tipično u položaju 1').

Specifičnije realizacije ovog pronalaska obuhvataju jedinjenja Formule I u kojima:

i) X<1>je odsutan, a X predstavlja vodonik,

ii) X<1>je odsutan, X predstavlja vodonik, a A predstavlja C-i-Cealkil,

opciono supstituisan.

iii) X<1>je odsutan, X predstavlja vodonik, a A predstavlja hidroksialkil,

iv) X<1>je odsutan, X predstavlja vodonik, A je vezan u položaju 1', a predstavlja ga metil, etl, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil ili se/c-butil, gde svaka alkil grupa može biti opciono supstituisana sa hidroksi ili halogen.

v) X<1>je odsutan, X predstavlja vodonik, A je vezan u položaju 1', a predstavlja ga (CH2)z-COOR, gde je z jednako 0 ili 1, a R je (d-Ce)alkil, opciono supstituisan.

vi) X<1>je odsutan, X predstavlja vodonik, A je važan u položaju 1', a predstavlja ga (CH2)z-OCOR, gde je z jednako 1 ili 2, a R je (Ci-C6)alkil, opciono supstituisan.

vii) X<1>je odsutan, X predstavlja vodonik, A je važan u položaju 1', a predstavlja ga (CH2)z-OR, gde je z jednako 1, 2 ili 3, a R je (Ci-C6)alkil, opciono supstituisan.

SINTEZA

Jedinjenja Formule I se mogu dobiti korišćenjem postupaka analognih onima koji su poznati u stanju tehnike za dobijanje izoksazola. Za opis ovakvih reakcija pažnja čitaoca se usmerava na VVakefield, B.J., "Product Class 9: lsoxazoles",Science of Sinthesys11. 229-288 (2000). Shema I u nastavku daje pregled jedne od takvih tehnika:

SHEMA I. UOPŠTENO DOBIJANJE IZOKSAZOLA

Polazni materijal u reakcionoj Shemi I je benzil-4-hidroksifenilketon (X<1>je H), čija struktura je prikazana gore, kao Jedinjenje 1. Ovo jedinjenje je dostupno iz komercijalnih izvora. Postupci za njegovu sintezu su opisani uSynthetic Communications33(14), 2519-2539 (2003);Journal ofOrganic Chemistry 65(8),2322-2330 (2000);Tetrahedron56(37), 7199-7203 (2000);Synlett.(12), 1777-1778 (2000).

Početni korak u sintezi je stavljanje zaštitne grupe (Pg) na hidroksilnu funkciju jedinjenja 1, kao što je prikazano gore u Koraku A. Može se koristiti bilo koja od brojnih zaštitinih grupa. Primeri su ferc-butildimetilsilil ("TBDMS"), metoksimetil ("MOM"), metil, benzil, itd. Pažnja čitaoca se usmerava na T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, 1991, za opise potencijalnih zaštitnih grupa i postupke za stavljanje tih grupa u Jedinjenje 1. Alternativno, reakcija protekcije se može zaobići, a reakcija formiranja oksima, opisana u Koraku b, može se obaviti direktno na jedinjenju 1.

U Koraku B keton jedinjenja 2 se konvertuje u funkciju oksima, korišćenjem tehnika koje su poznate u stanju tehnike. Pažnja čitaoca se usmerava na članak "Recent Advances in Chemistn/of Oximes" uPreparations and Procedures International32(3), 235-264 (2000), za opis ovakvih reakcija. Tipično, jedinjenje 2 se dovodi u kontakt sa viškom baze, kao što je natrijum-acetat, na sobnoj temperaturi, u protonskom rastvaraču, kao što je etanol. Zatim se doda višak hidroksilamin hidrohlorida, pa se reaktanti dovoljno dugo mešaju, da se omogući završetak reakcije. Željeni proizvod, jedinjenje 3, se može regenerisati iz zone reakcije isparavanjem, filtriranjem itd., kao što se poznato u stanju tehnike. Jedinjenje 3, opciono se može prečistiti ili se može sirovo koristiti direktno u Koraku C. Može se koristiti bilo koja od poznatih tehnika prečišćavanja (npr.

HPLC, MPLC, kristalizacija, rekristalizacija itd.)

U Koraku C obavlja se reakcija kojom se formira prekursor prstena izoksazola, koji predstavlja komponentu svih jedinjenja Formule I (tj. 5-hidroksioksazolin). Prsten izoksazola se može formirati korišćenjem analognih tehnika, poznatih u stanju tehnike. Za opis takvih reakcija pažnja čitaoca se usmerava naChemical and Phamiaceutical Bulletin36(8), 3142-6 (1988);Journal fo Heterocyclic Chemistry22(2), 501^ (1985);Heterocycles23(3), 571-83 (1985). Tipično, jedinjenje 3 se prvo dovede u kontakt sa viškom jake baze, kao što je n-butil-litijum, na sniženoj temperaturi, u aprotonskom rastvaraču, kako bi se omogućila deprotonacija oksima. Kada se jedinjenje 3 deprotonizuje, u reakciju se doda jedan ili više ekvivalenata derivata ciklopropila, opisanog jedinjenjem 4. Reaktanti se mešaju na sniženoj temperaturi, sve dok se reakcija ne završi. Željeni proizvod, jedinjenje 5, se može izolovati iz reakcije esktrahovanjem, destilacijom itd., kao što je poznato u stanju tehnike. Jedinjenje 5 se opciono može prečistiti hromatografijom, ili drugim tehnikama poznatim u stanju tehnike.

Derivat ciklopropila, opisan jedinjenjem 4, predstavlja supstituent u položaju 5 prstena izoksazola u konačnim jedinjenjima. A' bi trebalo da predstavlja ostatak koji se želi u konačnom proizvodu, ili ostatak koji se lako može transformisati u željeni supstituent u opcionom Koraku E. Ovakvi derivati cklopropila su poznati u stanju tehnike.

U Koraku D, eliminiše se hidroksi ostatak smešten u položaju 5 prstena 5-hidroksiizoksazolina, dozvoljavajući generisanje željenog izoksazola. Ovo se može ostvariti dovođenjem u kontakt jedinjenja 5 sa jakom kiselinom, kao što je para-toluensulfonska kiselina, na povišenoj temperaturi (tj. pod refluksom), dovoljno dugo vremena da reakcija napreduje do završetka. Željeni proizvod, koji je opisan kao jedinjenje 6, može se izolovati iz reakcije ekstrakcijom, isparavanjem, destilacijom itd., kao što je poznato u stanju tehnike. Opciono, jedinjenje 6 se može prečistiti hromatografijom, ili drugim tehnikama poznatim u stanju tehnike.

Broj reakcija koje se obavljaju u Koraku E, kao i redosled po kome se ove reakcije odigravaju, zavisiće od željenog konačnog proizvoda i od toga da li A' predstavlja supstituent potreban u konačnom proizvodu. Ukoliko A' predstavlja ostatak koji je poželjan u konačnom proizvodu, tada se jedinjenje 6 podvrgava reakciji deprotekcije, kojom se zaštitna grupa Pg uklanja sa molekula. Ova deprotekcija se može obaviti kao što je već poznato u stanju tehnike. Tipično, jedinjenje 6 se dovodi u kontakt sa kiselinom, kao što je hlorovodonična kiselina, na povišenoj temperaturi, dovoljno dugo vrmenena da se reakciji omogući da se završi. Željeni proizvod Formule I se može izolovati iz reakcije ekstrakcijom, isparavanjem, destilacijom itd, kao što je poznato u stanju tehnike. Ovo jedinjenje se može zatim prečistiti hromatografijom, ili nekom drugom tehnikom, poznatom u stanju tehnike.

Ukoliko A' predstavlja konačni ostatak, tada se jedna ili više reakcija obavlja za generisanje konačnog proizvoda. Postupci za ugradnju takvih funkcionalnih grupa na prsten ciklopropila su poznati u stanju tehnike. Kao primer za ilustraciju, Shema II u nastavku, opisuje dobijanje alkohola, estara, tioestara, sulfonata, amina, ketona, amida itd. i daje citate iz literature, koji pružaju uopštene postupke za obavljanje tih reakcija.

<a>Zakharkin, L.I., Khoriina, I.M.,Tetrahednon Letters619-20 (1962)

<b>Singh, Jaimala et al.,Journal fur Praktische Chemie(vVeinstein, Gemranv)

342(4). 340-347 (2000),

<c>Wills, Martin, Hannedouche, Jerome,Current Opinion in Dnjg Discovery &

Development 5(6(,881-891 (2002)

<d>March, J., "Advanced Organic Chemistrv", third edition, John Wiley & Sons

1985, str. 444

e/b/d., str.816-822

f Tidwell Thomas, T.,Organic Reactions ( New York)39, 297-572 (1990)

<9>Hudson, R.F.Chimia15,394-399 (1961)

<h>March, J. "Advanced Organic Chemistrv", third edition, John Wiley & Sons

1985, str. 342-343

'Ibid.str. 360-362

'Ibid.str. 364-365

<k>Ibid.str. 798-800

UPOTREBA U MEDICINI I KOZMETICI

Kao što je gore pomenuto, jedinjenja Formule I su modulatori receptora estrogena i mogu se koristiti da olakšaju stanja i bolesti koje reaguju na estrogen itd. Sa ciljem pokazivanja terapeutskih svojstava opisanih gore, ova jedinjenja treba da se ordiniraju u količini dovoljnoj da se moduliše aktivnost receptora estrogena. Ova količina može da varira sa posmatranom bolešću/stanjem koje se tretira, ozbiljnošću bolesti/stanja pacijenta, sa pacijentom, sa posmatranim jedinjenjem koje se ordinira, sa putem ordiniranja i prisustvom drugih bolesti ili stanja kod pacijenta, itd. Kada se ordiniraju sistemski, ova jedinjenja tipično pokazuju efekat u opsegu doze od oko 0,1 mg/kg/dan do oko 1000 mg/kg/dan, za bilo koju bolest ili stanje citirano gore. Može biti poželjno ponovljeno dnevno ordiniranje, a varariće u skladu sa stanjem opisanim gore.

Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu ordinirati raznim putevima. Mogu se ordinirati oralno. Ova jedinjenja se mogu takođe ordinirati parenteralno (tj. subkutano, intravenozno, intramuskulamo, intraperitonealno ili intratekalno), rektalno ili površinski.

U tipičnoj realizaciji ova jedinjenja se ordiniraju površinski. Površinsko ordiniranje je naročito pogodno za stanja na koži, kao što su bore, foto-oštećenja, višak loja itd. Doza će varirati, ali kao opšte uputstvo, ovo jedinjenje će biti prisutno u dermatološki prihvatljivom nosaču, u sadržaju od oko 0,01 do 50 mas%, tipičnije od oko 0,1 do 10 mas%. Dermatološki preparat se nanosi na zaraženu površinu od 1 do 4 puta na dan. "Dermatološki prihvatljiv" se odnosi na nosač koji se može upotrebiti na koži ili kosi, a koji dozvoljava leku da difunduje na mesto reagovanja. Specifičnije, odnosi se na mesto gde je poželjno modulisanje aktivacije receptora estrogena.

Kao što je gore pomenuto, starenje može da ima štetne posledice na izgled kože. Ovo može biti uvećano faktorima sredine, kao što su česta sunčanja, upotreba salona za kvarcovanje, pušenje itd. Starost i umanjen sadržaj estrogena mogu da daju kožu koja izgleda izborana, sasušena, pegava, foto-oštećena itd.

Starost i smanjeni sadržaji estrogena povezani su takođe sa fiziološkim i biohemijskim promenama u tkivu đerma i epiderma. Ove obuhvataju smanjenje mitotičke brzine keratinocita, promene u debljini kože, smanjenje glikozaminoglikana, smanjenje rastvornog kolagena i smanjenje urinamog lučenja hidroksiprolina, mere umanjenja u obnavljanju kolagena. Smanjenje sinteze vanćelijskih komponenti dovodi do kozmetičkih problema, koji su opisani gore.

Jedinjenja Formule I se mogu koristiti da se suprotstave efektima starenja i smanjenju sadržaja estrogena. Ova jedinjenja će stimulisati mitozu fibroplasta, koja vodi povećanju sadržaja kolagena, elastina i glikozaminoglikana. Ovo će za uzvrat postepeno voditi povećanju debljine kože, povećanju elastičnosti, poboljšanju vlažnosti, itd. Ovo će za uzvrat voditi subjektivnom poboljšanju spoljašnjosti (tj. ublažavanju bora).

Ova jedinjenja mogu takođe da se koriste površinski za smanjivanje stvaranja loja. Loj se sastoji od triglicerida, estara voska, masnih kiselina, estara sterola i skvalena. Loj se stvara u acinamim ćelijama lojnih žlezdi, a akumulira se kako ove ćelije stare. Pri zrenju, aciname ćelije lizuju, oslobađajući loj u vodice lumena, tako da se mogu taložiti po površini kože.

Kod nekih osoba, povećana količina loja se izlučuje po koži. Ovo može imati brojne štetne posledice. To može izazvati akne, zato što je loj primarni izvor hrane zaPropionbađerium acnes,agens koji izaziva akne. To može izazvati mastan izgled kože, koji se tipično smatra kozmetički neprivlačnim.

Stvaranje loja regulišu faktori rasta i razni hormoni, uključujući estrogen. Ćelijski i molekulski mehanizmi po kojima estrogeni ispoljavaju njihov uticaj na lojne žlezde još nije u potpunosti razjašnjen. Međutim, dokumenti kliničkih iskustava pokazuju da estrogen ima uticaj na stvaranje loja. Prema tome, jedinjenja Formule / inhibiraju izlučivanje loja, pa tako smanjuju količinu loja po površini kože. Ova jedinjenja se mogu koristiti za tretiranje raznih kožnih bolesti, kao što su akne ili serboreični dermatitis.

Pored tretiranja bolesti povezanih sa viškom stvaranja loja, ova jedinjenja mogu takođe da se koriste za postizanjekozmetičkih efekata. neki potrošači veruju da su unesrećeni usled preterane aktivnosti lojnih žlezda. Oni osećaju da je njihova koža masna, pa stoga neprivlačna. Ove osobe mogu da koriste jedinjenja Formule I za smanjenje količine loja na koži. Smanjenje izlučivanja loja će ublažiti zamašćenost kože kod pojedinaca koje to stanje čini nesrećnim.

Ova jedinjenja se mogu takođe koristiti za tretiranje lojne hiperplazije. Lojna hiperplazija je termin koji se koristi za povećane lojne žlezde koje se vide na koži kod srednjovečnih i starijih osoba. Najtipičnije, one se nalaze na čelu i obrazima, lako ove uvećane žlezde nisu štetne, mnoge osobe smatraju da su kozmetički neprivlačne. Izotrenionin, koji smanjuje izlučivanje loja, pokazano je da smanjuje veličinu ovih uvećanih žlezda. Dakle, smanjivanjem izlučivanja loja, ova jedinjenja će takođe ublažiti lojnu hiperplaziju.

Pored tretmana kožnih stanja, ova jedinjenja mogu da se upotrebljavaju sistemski za tretiranje stanja, poremećaja ili stanja bolsti koja su bar delimično posredovana smanjenjem ili viškom estrogena. Jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna u tretmanu peri-menopauze, menopauze ili post-menopauze kod pacijenata kod kojih su sadržaji endogeno stvorenih estrogena uveliko smanjeni. Menopauza se obično definiše poslednjim prirodnim menstrualnim periodom i karakteriše je prestanak funkcije jajnika, što vodi značajnom smanjenu cirkulacije estrogena u krvotoku. Kako se ovde koristi, menopauza takođe obuhvata stanja smanjenog stvaranja estrogena, koje može biti usled hirurškog, hemijskog ili stanja neke bolesti, dovodeći do prevremenog smanjenja ili prestanka funkcije jajnika.

Jedinjenja iz ovog pronalaska su takođe korisna za inhibiranje ili tretiranje drugih efekata lišavanja estrogena, nastupa vrućine i znojenja, atrofije vagine ili vulve, atrofičnog vaginitisa, suvoće vagine, pruritusa, dispareunije, disurije, učestalog uriniranja, inkontinencije urina, infekcija urinarnog trakta. Ostale upotrebe u reproduktivnom traktu su tretman ili inhibicija disfunkcionalnog krvarenja materice. Ova jedinjenja su takođe korisna u tretiranju ili inhibiciji endometrioze.

Jedinjenja iz ovog pronalaska su takođe korisna za inhibiranje ili tretiranje Alzheimer-ove bolesti, kognitivnog pogoršanja, smanjenog libida, senilne demencije, neurodegenerativnih poremećaja, depresije, anksioznosti, insomnije, shizofrenije i neplodnosti. Jedinjenja iz ovog pronalaska su takođe korisna u tretmanu ili inhibiranju benignog ili malignog abnormalnog rasta tkiva, uključujući glomerulosklerozu, hipertrofiju prostate, leiomiome materice, kancer dojke, sklerodermitis, fibromatozu, kancer endometrijuma, sindrom policističnih jajnika, endometrijalne polipe, benigne bolesti dojke, adenomiozu, kancer jajnika, melanom, kancer prostate, kancere debelog creva, kancere CNS, kao što su glioma ili astioblastomija.

Jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna za snižavanje holesterola, triglicerida, sadržaja Lp(a) i LDL, inhibiranje ili tretiranje hiperholesteremije, hiperlipidemije, kardiovaskularnih bolesti, ateroskleroze, perifernih vaskularnih bolesti, restenoze i vazospazma, i za inhibiranje vaskulamog zida usled ćelijskih događanja koja vode imuno posredovanom vaskularnom oštećenju. Jedinjenja iz ovog pronalaska su takođe korisna u tretmanu poremećaja povezanih sa inflamacijom ili sa autoimunim bolestima, uključujući inflamatornu bolest utrobe (Crohn-ovu bolest, ulcerativni kolitis, indeterminatni kolitis), artriis (reumatoidni artritis, spondiloatrropatije, osteoartritis), pleuritis, ishemičke/reperfuzione povrede (npr. moždani udar, odbacivanje transplantata, infarkt miokarda, itd.), astma, arteritis velikih ćelija, prostatitis, uveitis, psorijaza, multipla skleroza, sistemski lupus eritematozus i sepsa.

Jedinjenja iz ovog pronalaska su takođe korisna za tretiranje ili inhibiciju okulamih poremećaja, uključujući kataraktu, uveitis i makulamu degeneraciju. Jedinjenja iz ovog pronalaska su takođe korisna za tretman ili inhibiciju metaboličkih poremećaja, kao što su dijabetes tip II, metabolizma lipida, poremećaj apetita (npr. anoreksija nervoza i bulimija). Jedinjenja iz ovog pronalaska su takođe korisna za tretiranje ili inhibiciju poremećaja krvarenja, kao što su nasledna hemoragična telangiektazija, disfukcionalno krvarenje materice i borba sa hemoragičnim šokom. Jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna kod stanja bolesti gde prednost predstavlja prestanak menstruacije, kao što su leukemija, endometrijalne ablacije, (ironična bolest bubrega ili jetre ili koagulacione bolesti ili poremećaji. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se koristiti kao kontraceptivni agens, naročito ako su kombinovana sa progestinom. Ova jedinjenja se takođe mogu koristiti za stimulisanje zarastanja rana.

Formulacije

Ukoliko se želi, jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu ordinirati direktno, bez ikakvog nosača. Međutim, radi olakšanja ordiniranja, ona su tipično formulisana u farmaceutskim nosačima. Isto tako, najtipičnije će biti formulisana u dermatološke ili kozmetičke nosače. U ovoj prijavi termin "dermatološki nosač" i "kozmetički nosač" se koriste naizmenično. Oni se odnose na formulacije planirane za ordiniranje direktno na kožu ili kosu. Farmaceutski i kozmetički preparati se mogu proizvoditi upotrebljavajući tehnike koje su poznate u stanju tehnike. Tipično, efikasna količina jedinjenja se pomeša sa farmaceutski/ kozmetički prihvatljivim nosačem.

Za oralno ordiniranje, ova jedinjenja će se formulisati u čvrste ili tečne preparate, kao što su kapsule, pilule, tablete, pastile, rastopi, prahovi, suspenzije ili emulzije. Čvrsti jedinični oblici doze mogu biti kapsule, uobičajene želatinske vrste, koje sadrže, na primer, surfaktante, lubrikante i inertne punioce, kao što su laktoza, saharoza i kukuruzni škrob, ili to mogu biti preparati za uzdržano oslobađanje.

U sledećoj realizaciji jedinjenja Formule I se mogu tabletirati sa konvencionalnim osnovama za tablete, kao što su laktoza, saharoza i kukuruzni škrob, u kombinaciji sa vezivima, kao što su akacija, kukuruzni škrob iii želatin, dezintegracionim agensima, kao što su škrob iz krompira ili alginska kiselina i lubrikantom, kao što su stearinska kiselina ili magnezijum-stearat. Tečni preparati se dobijaju rastvaranjem aktivnog sastojka u vodenom ili ne-vodenom farmaceutski prihvatljivom rastvaraču, a takođe mogu da sadrže agense za suspendovanje, agense za bubrenje, agense za aromatizovanje i prezervative, kao što je već poznato u stanju tehnike.

Za parenteralno ordiniranje ova jedinjenja se mogu rastvoriti u fiziološki prihvatljivom farmaceutskom nosaču, pa ordinirati ili kao rastvor ili kao suspenzija. Ilustrativni primeri farmaceutskih nosača su voda, slani rastvor, rastvori dekstroze, rastvori fruktoze, etanol ili ulja životinjskog, biljnog ili sintetskog porekla. Farmaceutski nosač može takođe da sadrži prezervative, pufere itd., kao što je već poznato u stanju tehnike. Kada se ova jedinjenja ordiniraju intratekalno, ona se mogu rastvoriti u cerebrospinalnom fluidu, kao što je poznato u stanju tehnike.

Jedinjenja iz ovog pronalaska će se tipično ordinirati površinski. Kako se ovde koristi, termin površinski se odnosi na primenu jedinjenja (i opciono nosača) direktno po koži i/ili kosi. Površinski preparat, u skladu sa ovim pronalaskom, može biti u obliku rastvora, losiona, melema, kremova, masti, lipozoma, sprejova, gelova, pena, lepljivih valjaka, ili bilo koje druge formulacije koja se rutinski koristi u derematologiji.

Dakle, sledeće realizacije se odnose na kozmetičke ili farmaceutske preparate, naročito dermatološke preparate, koji sadrže najmanje jedno od jedinjenja Formule I. Ovi dermatološki preparati će sadržati od 0,001 mas% do 10 mas% ovog jedinjenja pomešanog sa dermatološki prihvatljivim nosačem, a tipičnije od 0,1 do 5 mas% ovog jedinjenja. Ovakvi preparati će se tipično primenjivati od 1 do 4 puta na dan. Pažnja čitaoca je usmerena na "Remington's Pharmaceutical Science", 17-th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA, gde se diskutuje kako da se pripreme ovakve formulacije. Ovi preparati se dobijaju u skladu sa uobičajenim postupcima. Količine raznih konstituenata u dermatološkim preparatima, u skladu sa ovim pronalaskom, su one koje se konvencionalno koriste u ovoj oblasti.

Medicinski i kozmetički proizvodi koji sadrže jedinjenja iz ovog pronalaska tipično se pakuju za distribuciju u maloprodaji (tj. kao proizvodni artikal). Ovi artikli su sa nalepnicom i pakovani na način koji upućuje pacijenta kako da koristi proizvod. Ova uputstva obuhvataju stanje koje se tretira, trajanje tretmana, shemu doziranja itd.

Jedinjenja Formule I mogu se takođe pomešati sa bilo kojim inertnim nosačem i koristiti u laboratorijskim testovima, kako bi se odredila koncentracija jedinjenja u serumu, urinu itd. pacijenta, kao što je već poznato u stanju tehnike. Ova jedinjenja se mogu koristiti takođe i kao sredstvo za istraživanje.

PRIMERI

U gornjoj diskusiji i u Primerima u nastavku, sledeće skraćenice imaju značenja koja slede. Ukoliko skraćenica nije definisana, ona obično ima njeno opšte prihvaćeno značenje.

Hemijski reagensi i rastvarati:

ACN = acetonitril

BuLi ili nBuLi = n-butil-litijum

C DI =1,1 '-karbonildiimidazol

DCC = 1,3-dicikloheksilkarbodiimid

DCM = dihlorometan

DIBAL-H = diizobutil-aluminijum-hidrid

DMA = A/,A/-dimetilacetamid

DMAP = 4-dimetilaminopiridin

DMF = A/,W-dimetilformamid

DMSO = dimetilsulfoksid

EtOAc = etilacetat

EtOH = etanol

HCI = hlorovodonična kiselina

I PA = izopropilalkohol

IBx = 1-hidroksi-1,2-benzodioksol-3(1H)-on 1 oksid

LDA = litijum-diizopropilamid

MeOH = metanol

MTBE = metiletilbutiletar

NaOAc = natrijum-acetat

NMP = 1-metil-2-pirolidinon

p-TsOH = para-toluensulfonska kiselina

p-TsOHFfeO = para-toluensulfonska kiselina monohidrat pyr = piridin

TBAF = tetrabutilamonijum-fluorid

TBDMSCI = fe/u-butildimetilsililhlorid

TFA = trifluorosirćetna kiselina

TFAA = anhidrid trifluorosirćetne kiseline

THF = tetrahidrofuran

MSOH = metansulfonska kiselina

TSOH = toluensulfonska kiselina

Hemijske funkcionalne gmpe:

Ac = acetil

AcO = acetoksi

BOC ili Boe = fe/c-butoksikarbonil

CBZ = benziloksikarbonil

Et = etil

EtO = etoksi

LG = odlazeća grupa

Me = metil

MeO = metoksi

MOM = metoksimetil

Pg = zaštitna grupa

TBDMS ili TBS = ferc-butildimetilsilil

Hromatografija:

HPLC = tečna hromatografija pod visokim pritiskom LC/MS ili LCMS = tečna hromatografija-masena spektrometrija MPLC = tečna hromatografija pod srednjim pritiskom p-TLC = preparativna tankoslojna hromatografija TLC = tankoslojna hromatografija

Masena spektrometrija:

APCI = hemijska jonizacija pod atmosferskim pritiskom APCI<+>= hemijska jonizacija pod atmosferskim pritiskom,

pozitivna jonizacija

APCI" = hemijska jonizacija pod atmosferskim pritiskom,

negativna jonizacija

ESI = jonizacija elektroraspršivanjem ES<+>= pozitivna jonizacija elektroraspršivanjem ES"= negativna jonizacija elektroraspršivanjem max = maksimum MS = masena spektrometrija

m/ z =odnos mase i naboja

Nuklearna magnetna rezonancija:

bd = široki dublet bm = široki multiplet bs = široki singlet d = dublet

dd = dublet dubleta dq = dublet kvarteta dt = dublet tripleta Hz = herc

J- konstanta kuplovanja

m = multiplet

MHz = megaherc

NMR = nuklearna magnetna rezonancija q = kvartet

s = singlet

Meme jedinice:

ekv. = ekvivalent g = gram

h = sat

M = molarni

M% = molski procenat meq = miliekvivalent

mg = miligram

min = minut

ml_ = mililitar

mm = milimetar

mmol = milimol

N = normalni

uL = mikrolitar

Ostalo:

o/n = preko noći

rt = sobna temperatura

V/ V= odnos zapremina-zapremina

Opšti analitički postupci koji se koriste u Primerima izneti su niže, ukoliko se drugačije posebno ne naglasi.

Temperature topljenja su određene ili sa aparatom Thomas-Hoover Uni-Melt ili sa Mettler Toledo aparatom za određivanje temperature topljenja i nisu korigovane.

NMR spektri 400 MHz<1>H (i 100 MHz<13>C) su dobijeni na aparatu Varian Inova spectrometer, opremljenim sa ATB probom, dva RF kanala i SMS-100 menjačem uzoraka Zvmark. Spektri su obično snimani na 25°C. Korišćene su automatizovana svetlucanja H2 gradijenta, automatizovane rutine prekidanja autopojačanja. Obično se uzorci vrte na 20 Hz u eksperimentima sa 1D.<1>H NMR spektri su dobijeni korišćenjem pulseva sa vrha pod uglom od 45°, pauzom pri ponavljanju ciklusa od 1,0 s, i 16 skenovanja sa rezolucijom 0,2 Hz/tačka. Prozor akvizicije je tipično 6400 Hz od +14 do -2 ppm (referentni TMS 0 ppm) i procesuiranje bez širenja linija. Tipično vreme akvizije je 100 s.<19>F NMR spektri su dobijeni korišćenjem puseva sa vrha pod uglom 30°, sa pauzom pri ponavljanju ciklusa od 1,0 s i 16 skenovanja sa rezolucijom od 0,6 Hz/tačka. Prozor akvizicije je tipično 82 kHz, od +20 do -200 ppm (referentni CFCb = 0 ppm) i procesuiranje sa širenjem linije za 0,6 Hz. Tipično vreme akvizije je 40 s. Regularni<13>C NMR spektri su dobijeni korišćenjem puseva sa vrha pod uglom 45°, sa pauzom pri ponavljanju ciklusa od 0,2 s i 512 skenovanja sa rezolucijom od 0,7 Hz/tačka. Spektralna širina je tipično 23 kHz, od +220 do -10 ppm (referentni TMS = 0 ppm). Dekuplovanje protona je primenjivano kontinualno, a širenje linije od 0,7 Hz je primenjeno tokom procesuiranja. Tipično vreme akvizije je 102 min.

Maseni spektri pozitivne i negativne hemijske jonizacije pod atmosferskim pritiskom (APCI) su dobijene na aparatu Micromass Platform LC mass spectrometer, koji je radio u varijanti otvorenog pristupa. Uzorci su unošeni injekcijom sa petljom, koristeći autozampler Gilson 215, u mobilnoj fazi 80:20 acetonitrihvoda, sa protokom 200 uL/min, HP 1100 HPLC, isporučen iz firme Hewlett-Packard. Temperature izvora masenog spektrometra i probe su 150°C i 450°C, respektivno. Napon konusa je tipično 15 V, dok se vrh korone drži na 3,5 kV za pozitivne jone, a na 3,0 kV za negativne jone. Maseni spektri pozitivnog i negativnog jona sa jonizacijom elektroraspršivanjem (ES) dobijeni su na aparatu VVaters Micromass ZQ single quadrupole mass spectrometer.

Specifične rotacije su merene na 589 nm, ili na polarimetru Perkin Elmer Model 341, ili na polarimetru Rudolph Research Analvtical Model Autopol IV, na 25°C.

Masena spektrometrija sa tečnom hromatografijom obavljena je na aparatu Agilent LC-MSD instrument, koristeći kolone 50x4,6 mm Phenomenex Develosi Combi RP3, na 45°C i gradijent (bilo koji od 98, 90, 70, 50 25 ili 10 do 2 % vode, tokom 3,5 min, a zatim zadržavanje 0,5 min) acetonitrila i vode, sa 0,1% mravlje kiseline, merenjem absorbancija na 254 i 214 nm.

HPLC se obavlja korišćenjem ili kolone 150x4,6 mm Phenomenex Luna 5 pm C18 reverse phase, ili kolone 150x4,6mm ACE 5 pm C18 reverse phase, i gradijenta acetonitrila i vode sa 0,1% TFA ili mravlje kiseline (tipično 80:20 do 90:10, tokom 15 min) sa protokom 1,5 mL/min, merenjem absorbancija na 280, 254 i 214 nm.

Preparativna HPLC na nosačima je obavljana ili na koloni 150*21,2 mm Phenomenex Luna C18, uz eluiranje sa gradijentom acetonitrila i vode sa 0,1% mravlje kiseline, ili na koloni 150*21,2 mm Gemini C18, uz eluiranje sa gradijentom acetonitrila i vode sa 0,1% amonijum-hidroksida.

Analitička hiralna HPLC se obavlja na koloni 150*4,6 mm Chiralcel OJ-H, sa gradijentom heksana i izopropanola.

Preparativna hiralna HPLC je obavljena korišćenjem ili kolone 150*21,2 mm Chiralcel OJ-H i gradijenta heksana i izopropanola, ili hromatografijom sa supekritičnom tečnošću na koloni 250*21,2mm Chiralcel OH-H, sa gradijentom metanoia i ugljen-dioksida.

Fleš hromatografija je obavljena korišenjem prethodno pakovanih kolona (Analogix, Isco ili Biotage), tipično uz eluiranje sa gradijentom heksana i etilacetata, ukoliko drugačije nije naznačeno.

Primer 1

Primer 1 ilustruje Korake A-E iz Sheme I, gde A' predstavlja modifikovani korak E, za uvođenje željenog ostatka u ciklopropil prsten. Intermedijari dobijeni u ovom Primeru koriste se u naknadnim primerima i navode se slovima prikazanim niže, u narednim primerima.

Korak A

Jedinjenje A: 1 - f4-( fe/ r43util- dimetil- silaniloksi)- fenil]- 2- fenil- etanon

U mešani rastvor, koji se sastoji od 4-hidroksifenilketona (650 g) u THF (5,5 L), na sobnoj temperaturi, u atmosferi azota, dodaju se ferc-butildimetilsililhlorid (692 g, 4,59 mol) i imidazol (354 g). Reakciona smeša se preko noći meša, a zatim koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u etru, opere vodom i rastvorom soli, suši iznad anhidrovanog Na2S04, pa koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući čvrstu supstancu. Ova supstanca se triturira pentanom. Triturirana supstanca se sakupi filtriranjem, dajući čvrstu supstancu (850 g). Filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući čvrstu supstancu. Ova supstanca se triturira pentanom, a dobijeni talog se sakupi filtriranjem, dajući drugu žetvu čvrste supstance (108 g), tako da je ukupno dobijeno 958 g Jedinjenja A.

Korak B

Jedinjenje B: 1- r( terc- butil- dimetil- silaniloksi)- fenin- 2- fenil- etanon oksim

U mešanu suspenziju koja se sastoji od 1-[4-(te/c-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-2-fenil-etanona (Jedinjenje A, 955 g) u etanolu (8 L), doda se piridin (4 L) i hidroksilamin hidrohlorid (610 g). Reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući ostatak koji se rastvori u etilacetatu. Ovaj rastvor se opere 5% limunskom kiselinom u vodi i rastvorom soli. Organski sloj se odvoji, osuši iznad anhidrovanog Na2S04i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj koncentrat se triturira pentanom. Triturirani talog se sakupi filtriranjem, dajući čvrsti proizvod (480 g). Filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom, a koncentrat triturira pentanom. Talog se sakupi filtriranjem, dajući drugu žetvu čvrstog proizvoda (320

g), što je ukupno dalo 800 g Jedinjenja B.

Korak C

Jedinjenje C: 143-[ 4-( etAC- butil- dimetil- silaniloksi)- fenil|- 5- hidroksi- 4- fenil- 4, 5-

dihidro- izoksazol- 5- il)- ciklopropankarboksilna kiselina metilestar

U trogrli balon od 1 L, osušen u sušnici, opremljen magnetnom mešalicom, ventilom za dovod azota, digitalnim termometrom i levkom za dodavanje, napuni se 1-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-2-fenil-etanon oksim (Jedinjenje B, 26,6 g) i anhidrovani THF (140 ml_). Ovaj reakcioni sud se zaroni u rashladno kupatilo metanol/led, opremljeno sa termometrom na kome može da se očitava do -18°C. Temperatura unutrašnjeg rastvora se spusti na -9°C. Tokom 25 min ukapava se rastvor 2,5 M n-butil-litijuma u heksanu (31 mL, 78 mmol)

(temperatura rashladnog kupatila -18°C do -16°C, interna temperatura smeše od -9,0°C do -6°C), za koje vreme boja rastvora se promeni od žute, nakon dodavanja nekoliko prvih kapi, do oranž na kraju prvog dodavanja. Reakciona smeša se meša 3 min dok se interna temperatura promeni na -3,3°C (temperatura rashladnog kupatila -14°C). Tokom 11 min dodaje se sledećih 31 mL 2,5 M n-butil-litijuma (temperatura kupatila -14°C do -16°C, a interna temperatura smeše -3,3° do -0,3°C, sa maksimalnom temperaturom u tom periodu od +0,2°C). Reakciona smeša se meša 31 min, dok se interna temperatura smeše spusti na -10,1°C (temperatura kupatila -14°C). Tokom manje od 1 min dodaje se ciklopropan-1,1-dikarboksilna kiselina dimetilestar (26,0 mL), podižući internu temperaturu smeše na +4,6°C (temperatura kupatila

-13°C). Reakciona smeša se 1 h meša, pa se tretira dodavanjem rastvora soli (100 mL). Razdvoje se slojevi, a organska faza osuši iznad anhidrovanog

magnezijum-sulfata, pa koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući ulje (59,5 g). Ovaj proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, dajući penasti proizvod (24,0 g).

Korak D

Jedinjenje D: 1 - f3- f4-( te/ c- butil- dimetil- silaniloksi)- fenilH- fenil- izoksazol- 5- il>-

ciklopropankarboksilna kiselina metilestar

Rastvori se metil 1-{3-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-5-hidroksi-4-fenil-4,5-dihidroizoksazol-5-il]ciklopropankarboksilat (Jedinjenje C, 42 g) u toluenu (100 mL), pa se uz mešanje doda hidrat p-toluensulfonske kiseline (1,7 g). Smeša se zagreva na kupatilu sa vodenom parom, sve dok interna temperatira smeše, merena digitalnim termometrom, ne dostigne 80°C. Smeša se zatim ukloni iz grejnog kupatila, pa tretira vodom (50 mL). Promućkaju se slojevi, pa razdvoje, a toluenska faza osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući ulje, koje se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom. Eluiranje kroz kartridž od 400 g silicijum-dioksida Analogix, sa gradijentom (100% heksan do 35% etilacetat, preko 1800 mL, ili tri zapremine kolone) daje uljasti proizvod. Ovaj proizvod se rastvori u hloroformu, pa ponovo koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući ostatak koji preko noći pod visokim vakuumom očvrsne do čvrstog proizvoda (32 g).

Korak E

Jedinienie E: ( 143- r4-( te/ u- butil- dimetil- silaniloksi)- fenin- 4- fenilizoksazol- 5- il) ciklopropil)- metanol

U mešani rastvor, koji se sastoji od metil 1 -[3-(4-{[etrc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-4-fenilizoksazol-5-il]ciklopropankarboksilata (Jedinjenje D, 29,9 g) u dihlorometanu (200 mL), na -78°C, u atmosferi argona, doda se rastvor koji se sastoji od 1,0 M diizobutil-aluminijum-hidrida u heksanima. Reakciona smeša se meša preko noći, dok se postepeno ne zagreje na 10°C. Mešana reakciona smeša se ohladi u rashladnom kupatilu led-voda, pa se pažljivo tretira polaganim dodavanjem metanola (50 mL). Tokom 5 min dodavanja metanola formira se gust beli talog. Reakciona smeša se zatim prespe u zasićeni rastvor natrijum-bikarbonata u vodi (250 mL). Doda se dihlorometan da se razblaži dvofazna smeša, pa se nerastvorni deo ukloni vakuum-filtriranjem. Razdvoje se slojevi, a dihlorometanski sloj se osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i vakuum-filtrira. Filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom do ulja, koje očvrsne pod visokim vakuumom, dajući čvrst proizvod (25,3 g); MS (APCI<+>)m/ z422 (MH<+>); HPLC: talasna dužina (% čistoće) 214 nm (100%), 280 nm, (100%); retenciono vreme: 1,5 min; mobilna faza: 50-2% H20 za 3,5 min, zadržavanje 0,5 min; vreme prolaska 4 min; stacionarna faza: kolona Phenomenex Develosil Combi RP3, 50x4,6 mm; 45°C.

Primer 2

4- f5-( 1- hidroksimetil- ciklopropil)- 4- fenil- izoksazol- 3- il1- fenol

U mešani rastvor, koji se sastoji od (1-{3-[4-(fe/c-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropil)-metanola (Jedinjenje E, Primer 1), (18,2 g) u tetrahidrofuranu (200 mL), na sobnoj temperaturi, u atmosferi azota, dodaje se 1 M rastvor tetrabutilamonijum-fluorida u tetrahidrofuranu (45,3 mL). Reakciona smeša se preko noći meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom. Koncentrat se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom. Eluiranje sa heksani-etilacetat (1:1V/ V)daje 12 g ostatka. Ovaj ostatak se rastvori u toplom metanolu. Dodatak heksana izaziva taloženje supstance koja se sakupi filtriranjem (11 g). Ova supstanca se rastvori u toplom metanolu, pa ponovo staloži heksanima, dajući novu žetvu čvrstog proizvoda (8,1 g); temperatura topljenja 210-211°C; MS (APCI<+>)m/ z 308(MH<+>).

Primer 3

4- f5-( 1- izopropoksimetil- ciklopropilM- fenil- izoksazol- 3- il]- fenol

Dobijanje reagensa: metil tri( 2- propanolato) fosfor( 1+) tetralfuoroborata

U mešani rastvor, koji se sastoji od terimetiloksonijum tetrafluoroborata (6,0 g) u dihlorometanu (50 mL), na sobnoj temperaturi, polagano se dodaje triizopropil-fosfit (11 mL). Nastala smeša se meša 3 h. Smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući metil-tri(2-propanolato)fosfor(1<+>)tetrafluoroborat (7,0 g);<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 8 5,10 (m, 3H), 2,20 (m, 3H), 1,50 (d, 18H).

Dobiianie naslovljenog iedinienia

Smeša koja se sastoji od 4-{5-[1-(hidroksimetil)ciklopropil]-4-fenil-izoksazol-3-il}-fenola (koji se može dobiti kao u Primeru 2, 0,50 g) i metil-tri(2-propanolato)fosfor(1<+>)tetrafluoroborata (7,0 g) meša se 1 dan na sobnoj temperaturi. Smeša se zatim tretira metanolom (3 mL), pa se smeša prespe u ledenu vodu. Doda se zasićeni rastvor natrijum-bikarbonata u vodi, pa se smeša ekstrahuje etilacetatom. Odvoji se organski sloj i osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Koncentrat se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, dajući 4-[5-(1-izopropoksimetil-ciklopropil)-4-fenil-izoksazol-3-il]-fenol (0,43 g); MS (ES<+>)m/ z350 (MH<+>); elementarna mikroanaliza za C22H23NO3: % (izračunat/nađen): C 75,62/75,19; H (6,63/6,76), N (4,01/4,10).

Primeri 4- 13

Pošte procedure

Ukoliko se drugačije ne naglasi, Primeri 4-13 su dobijeni po sledećim opštim procedurama: Kuplovanje zaštićenog fenola, kao što je (1-{3-[4-(etrc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropil)-metanol (Primer 1, Jedinjenje E) ili {1-[3-(4-metoksimetoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropil}-metanola (ovaj Primer, Postupak kuplovanja C, Korak iii) sa reagensom koji je u skladu sa jednim od postupaka kuplovanja A-D, daje sintetizovani intermedijar. Deprotekcija ovog sintetizovanog intermedijara, u skladu sa postupkom deprotekcije A ili postupkom deprotekcije B, daje željeni proizvod.

Postupak kuplovanja A

U mešanu smešu, koja se sastoji od viška derivata alkohola i trifenilfosfina u tetrahidrofuranu, na 0°C i u inertnoj atmosferi, ukapava se višak diizopropil-azodikarboksilata. Ova smeša se meša jedno vreme, pa se doda ograničavajući reagens (1-[3-[4-(fe/r;-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropil)-metanol (Primer 1, Jedinjenje E). Nastala smeša se preko noći meša na sobnoj temperaturi. Smeša se zatim koncentriše pod sniženim pritiskom, a koncentrat rastvori u organskom rastvaraču, kao što je dihlorometan ili etilacetat. Dobijena smeša se opere rastvorom natrijum-bikarbonata u vodi. U nekim eksperimentima, organska smeša se opere sa još vode i rastvorom soli, pa se zatim razdvoji. Organski sloj se osuši iznad agensa za sušenje, kao što je anhidrovani natrijum-sulfat ili anhidrovani magnezijum-sulfat, pa filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Koncentrat se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, gde mobilnu fazu čini smeša heksani-etilacetat, što daje željeni sintetizovani intermedijar.

Postupak kuplovanja B

Ponovi se postupak A, sa izuzetkom da se višak derivata alkohola dodaje u kombinaciji sa Jedinjenjem E iz Primera 1 U smešu, koju čini višak trifenilfosfina i diizopropilazodikarboksillata.

Postupak kuplovanja C

Korak i) Dobijanje 1-[ 3-( 4- hidroksi- fenil)- 4- fenil- izoksazol- 5- il]-ciklopropankarboksilna kiselina metilestra

U smešu, koja se sastoji od (1-{3-[4-(ferc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenilizoksazol-5-il}-ciklopropankarboksilna kiselina metilestra (Primer 1, Jedinjenje C, 7,16 g) u dioksanu (120 mL) doda se koncentrovana hlorovodonična kiselina u vodi (30 mL). Ova smeša se 3 h drži na 100°C. Smeša se ohladi, pa prespe U smešu, vode i leda. Smeša se tretira sa natrijum-bikarbonatom, pa esktrahuje etilacetatom. Organski sloj se osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, pa filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj koncentrat se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom. Eluiranje sa heksani-etilacetatom (9:1,V/ V),daje čvrst sintetizovani intermedijar 1-[3-(4-hidroksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina metilestar (3,23 g, 9,63 mmol).

Koak ii) Dobijanje 1-[ 3-( 4- metoksimetoksi- fenil)- 4- fenil- izoksazol- 5- ilJ-

ciklopropankarboksilna kiselina metilestra

U smešu, koja se sastoji od ovog sintetizovanog intermedijara (1,20 g) u tetrahidrofuranu (30 mL), na 0°C, doda se 60% suspenzija natrijum-hidrida u mineralnom ulju (0,22 g). Dobijena smeša se 40 min meša na 0°C. Rastvor koji se sastoji od hlorometil-metiletra (0,33 mL) u tetrahidrofuranu (3 mL) dodaje se zatim u kapima. Dobijena smeša se 2 h meša na 0°C. Smeša se zatim tretira zasićenim rastvorom amonijum-hlorida u vodi, pa ekstrahuje etilacetatom. Organski sloj se osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, pa koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući sintetizovani intermedijar 1-[3-(4-metoksimetoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina metilestar(1,54 g).

Korak iii) Dobijanje { 1-[ 3-( 4- metoksimetoksi- fenil)- 4- fenil- izoksazol- 5- il]-ciklopropil}- metanola

U smešu, koja se sastoji od sintetizovanog intermedijara (1,50 g) u tetrahidrofuranu (30 mL), na 0°C, doda se rastvor koji se sastoji od litijumaluminijum-hidrida u tetrahidrofuranu (1 M, 5,7 mL). Ova smeša se 1 h meša na °C, a zatim tretira zasićenim rastvorom amonijum-hlorida u vodi. Ova smeša se ekstrahuje etilacetatom. Odvoji se organski sloj i osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, pa se filtrira. Filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom, tako da se dobije sintetizovani intermedijar {1-[3-(4-metoksimetoksi-fenil)-4-fenilizoksazol-5-il]-ciklopropil}-metanol.

Korak iv) Elektrofilna adicija na { 1-[ 3-( 4- metoksimetoksi- fenil)- 4- fenil- izoksazol- 5-

il]- ciklopropil}- metanol

U smešu, koja se sastoji od {1-[3-(4-metoksimetoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropilj-metanola (Primeri 4-13 Opštih procedura, Postupak kuplovanja C, Korak iii) u rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran ili dihlorometan, na 0°C, dodaje se višak baze, kao što je 60% suspenzija natrijum-hidrida u mineralnom ulju ili trietilamin. Ova smeša se meša dovoljno vremena, a zatim se dodaje u kapima tečnost koja se sastoji od viška elektrofila, kao što je jodometan ili metilsulfonilhlorid. Ova smeša se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša se zatim podvrgne obradi, prvo tretiranju sa vodom ili vodenim rastvorom, kao što je zasićeni amonijum-hlorid, pa ekstrahuje u organski rastvarao, kao što je etilacetat ili dihlorometan. Organski sloj se osuši iznad agensa za sušenje, kao što je anhidrovani natrijum-sulfat, pa koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući željeni sintetizovani intermedijar.

[ Opciono] Korak v) : Nukleofilna supstitucija metansulfonatne zaštitne grupe u

sintetičkom intennedijaru metansulfonska kiselina 1-[ 3-( 4- metoksimetoksi- fenil)-4- izoksazol- 5- il]- ciklopropilmetilestar

U smešu, koja se sastoji od viška nukleofila, kao što je 2,2,2-trifluoroetanol, u rastvaraču, kao što je A/,A/-dimetilformamid, ohlađenu na 0°C, u inertnoj atmosferi, doda se višak baze, kao što je suspenzija 60% natrijum-hidrida u mineralnom ulju, dajući prvu reakcionu smešu. Ova smeša se meša manje od 1 h, pa se druga smeša, koja se sastoji od ograničavajućeg reagensa metansulfonska kiselina 1 -[3-(4-metoksimetoksifenil)-4-izoksazol-5-il]-ciklopropil metilestra (Primeri 4-13, Opšte procedure, Postupak kuplovanja C, Korak iv), u rastvaraču kao što je /V,/V-dimetilformamid, ili neki drugi rastvarač mešljiv sa rastvaračem u prvoj reakcionoj smeši, dodaje se u kapima, na 0°C, dajući kombinovanu reakcionu smešu. Kombinovana reakciona smeša se manje od 1 h zagreva na temperaturi, kao što je 70°C. Kombinovana reakciona smeša se zatim razblaži rastvaračem, kao što je etilacetat, pa opere razblaženom kiselinom u vodi, kao što je 1 M hlorovodonična kiselina, vodom i rastvorom soli. Odvoji se organski sloj, osuši iznad agensa za sušenje, kao što je anhidrovani natrijum-sulfat, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući željeni sintetizovani intermedijar.

Postupak kuplovanja D

U mešanu smešu, koja se sastoji od ograničavajućeg reagensa(1 ~{ 3-[ 4- lterc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropil)-metanola (Primer 1, Jedinjenje E) u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, na 0°C, doda se višak baze, kao što je diizopropiletilamin. Ovoj smeši se u kapima dodaje višak elektrofila, kao što je hlorometil-metiletar. Ova smeša se meša duže od 1 h. Smeša se zatim razblaži organskim rastvaračem, kao što je etilacetat i opere razblaženom kiselinom u vodi, kao što je 1 M hlorovodonična kiselina, vodom i rastvorom soli. Odvoji se organski sloj i osuši iznad agensa za sušenje, kao što je anhidrovani natrijum-sulfat, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Koncentrat se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom. Eluiranje sa smešom heksani-etilacetat daje željeni sintetizovani intermedijar.

Postupak deprotekcije A

U mešanu smešu, koja se sastoji od sintetizovanog intermedijara dobijenog Postupcima kuplovanja A, B i D (Primeri 4-13, Opšte procedure) u organskom rastvaraču, kao to su dihlorometan ili tetrahidrofuran, na sobnoj temperaturi i u inertnoj atmosferi, doda se višak tetrabutilamonijum-fluorida, čvrstog ili kao 1 M rastvor u tetrahidrofuranu. Ova smeša se meša najmanje 30 min. Opciono, u snažno mešanu smešu, se zatim dodaje baza u vodi, kao što je 2M rastvor natrijum-bikarbonata, pa se odvoji organski sloj, osuši iznad agensa za sušenje, kao što su anhidrovani natrijum-sulfat ili anhidrovani magnezijum-sulfat, i filtrira. U svim slučajevima, sa vodom tretirana ili netretirana organska smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom. Koncentrat se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, kristalizacijom ili rekristalizacijom. U slučaju kada se radi o hromatografiji, eluira se sa smešom rastvarača, kao što je heksani-etilacetat, dajući željeni proizvod. U slučajevima kada se radi o kristalizaciji ili rekristalizaciji, kristalizacija ili rekristalizacija se obavlja iz rastvarača ili smeše rastvarača, kao što je heksani-etilacetat, dajući željeni proizvod.

Postupak deorotekcHe B

U mešanu smešu, koja se sastoji od sintetizovanog intermedijara, dobijenog Postupkom kuplovanja C (Primeri 4-13, Opšte procedure) u organskom rastvaraču, kao što je metanol, ili u smeši rastvarača kao što je metanol-izoproanol, na sobnoj temperaturi, dodaje se višak 6M rastvora hlorovodonične kiseline. Nastala smeša se meša na sobnoj temperaturi najmanje 1 h. Ova smeša se zatim tretira rastvorom baze u vodi, kao što je natrijum-bikarbonat u vodi, pa ekstrahuje organskim rastvaračem, kao što je etilacetat. Organski sloj se opciono redom opere, sa vodom i rastvorom soli. Organski sloj se osuši iznad agensa za sušenje, kao što su anhidrovani natrijum-sulfat ili anhidrovani magnezijum-sulfat, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Koncentrat se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, kristalizacijom ili rekristalizacijom. U slučaju kada se radi o hromatografiji, eluira se sa smešom rastvarača, kao što je heksani-etilacetat, dajući željeni proizvod. U slučajevima kada se radi o kristalizaciji ili rekristalizaciji, kristalizacija ili rekristalizacija se obavlja iz rastvarača ili smeše rastvarača, kao što je heksani-dihlorometan, dajući željeni proizvod.

Primer 4

4- f5- f1-( 2- etoksi- fenoksimetiO- ciklopropin- 4- fenil- izoksazol- 3- ilHenol

Naslovljeno jedinjenje se dobija korišćenjem opštih procedura opisanih u Postupku kuplovanja A i Postupku deprotekcije A, sa sledećim specifikacijama:

Postupak kuplovanja A:

derivat alkohola: 2-etoksifenol (0,15 g),

trifenilfosfin (0,56 g),

diizopropilazodikarboksilat (0,28 mL),

(1-{3-[4-(fe/c-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}dklopropil)-metanol (0,30 g),

dobijeni sintetizovani intermedijar: 3-[4-(ferc-butil-dimetil-silaniloksi)fenil]-5-[1 -(2-etoksi-fenoksimetil)-ciklopropil]-4-fenil-izoksazol (0,20 g).

Postupak deprotekcije A:

sintetizovani intermedijar (0,20 g),

rastvarač: dihlorometan (20 mL),

tetrabutilamonijum-fluorid (0,12 g),

dobijeno naslovljenog jedinjenja: 0,12 g.

Temperatura topljenja 148-149°C,

MS(ES+)m/z428 (MH+).

Primer 5

4-{ 5- f 1 -( 2- fluoro- 6- trif luorometoksi- fenoksimetiD- ciklopropin-4- fenil- izoksazol- 3- il}- fenol

Naslovljeno jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 4, izuzev što 2-fluoro-6-trifluorometoksifenol zamenjuje 2-etoksifenol; temperatura topljenja 132-133°C; MS (ES<+>)m/ z 486(MH<+>).

Primer 6

445- ri-( 2- etoksi- piirdin- 3- iloksimetil)- ciklopropilM- fenil- izoksazol- 3- il)- fenol

Naslovljeno jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 4, izuzev što 2-etoksi-piridin-3-ol zamenjuje 2-etoksifenol; temperatura topljenja 190-192°C; MS (ES<+>)m/ z 429(MH<+>).

Primer 7

4-^ 5- f1-( 2- fluoro- 6- metoksi- fenoksimetil)- ciklopropilH- fenil- izoksazol- 3- il)- fenol

Naslovljeno jedinjenje se dobija korišćenjem opštih procedura opisanih u Postupku kuplovanja B i Postupku deprotekcije A, sa sledećim specifikacijama:

Postupak kuplovanja B:

derivat alkohola: 2-fluoro-6-metoksi-fenol (0,15 g)

trifenilfosfin (0,50 g)

diizopropilazodikarboksilat (0,3 mL)

(1-{3-[4-(ferc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}ciklopropil)-metanol (0,40 g),

dobijeni sintetizovani intermedijar: 3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-5-[1-(2-fluoro-6-metoksi-fenoksimetil)-ciklopropil]-4-fenil-izoksazol (0,28 g).

Naknadna upotreba Postupka deprotekcije A daje naslovljeno jedinjenje:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,35-7,26 (m, 7H), 6,95-6,75 (m, 2H), 6,68-6,60 (m, 2H), 4,87 (s, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 1,01-0,99 (m, 4H); MS (ES<+>)m/ z 432

(MH<*>).

Primer 8

4- f5-( 1 - metoksimetil- ciklopropil)- 4- fenil- izoksazol- 3- 4H- fenol

Naslovljeno jedinjenje se dobija korišćenjem opštih procedura opisanih u Postupku kuplovanja B i Postupku deprotekcije A, sa sledećim specifikacijama:

Postupak kuplovanja C:

Korak iv)

{1 -[3-(4-metoksimetoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropil}-metanol (0,406 g) rastvarač: tetrahidrofuran (15 mL)

baza: 60% suspenzija natrijum-hidrida u mineralnom ulju (0,052 g)

elektrofil: jodometan (0,075 mL)

Postupak deprotekcije B:

sintetizovani intermedijar iz Postupka kuplovanja C (0,170 g)

smeša rastvarača: metanol-izopropanol (2:1V/ V,6 mL)

dobijeno naslvoljenog jedinjenja: 0,120 g

<1>H NMR (400 MHz, CDCfe) 5 7,30 (m, 7H), 6,72 (d, 2H), 5,10 (s, 1H), 3,42 (s, 2H), 3,20 (s, 3H), 1,00 (m, 2H), 0,85 (m, 2H);

MS (ES<+>)m/ z322 (MH<+>).

Primer 9

4- f4- fenil- 5-( 1- propoksimetil- ciklopropil)- izoksazol- 3- il1- fenol

Naslovljeno jedinjenje (0,21 g) se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 8, izuzev što je jodopropan zamenio jodometan. Temperatura topljenja 111-112°C;<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7,38 (m, 4H), 7,26 (m, 3H), 6,76 (d, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,26 (t, 2H), 1,56 (m, 2H), 0,98 (m, 2H), 0,84 (m, 5H).

Primer 10

4- f5-( 1- metoksimetoksimetil- ciklopropil)- 4- fenil- izoksazol- 3- in- fenol

Naslovljeno jedinjenje se dobija korišćenjem opštih procedura opisanih u Postupku kuplovanja D i Postupku deprotekcije A, sa sledećim specifikacijama:Postupak kuplovanja D:

(1-{3-[4-(te/c-butil-dimetil-silaniloksi)-feniM-izoksazol-5-il}-

ciklopropil)-metanol (0,21 g)

rastvarao: tetrahidrofuran (2 mL)

baza: diizoprpiletilamin (0,1 mL)

elektrofil: hlorometil-metiletar (0,056 mL)

Postupak deprotekcije A:

sintetizovani intermedijar iz Postupka kuplovanja D (0,23 g)

rastvarač: tetrahidrofuran (4 mL)

tetrabutilamonijum-fiuorid (0,14 g)

dobijeno naslovljenog jedinjenja: 0,15 g

<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,38-7,22 (m, 7H), 6,78 (d, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,38 (s, 2H), 3,24 (s, 3H), 0,99 (m, 2H), 0,92 (m, 2H).

Primer 11

444- fenil- 5- f1-( 2. 2. 2- trifluoro- etoksimetin- ciklopropil1- izoksazol- 3- ilV- fenol

Naslovljeno jedinjenje se dobija korišćenjem opštih procedura opisanih u Postupku kuplovanja C i Postupku deprotekcije B, sa sledećim specifikacijama:

Postupak kuplovanja C ( sa opcionim Korakom v) :

Korak (iv)

{1 -[3-(4-metoksimetoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropil}-metanol (4,42 g) rastvarač: dihlorometan (50 mL)

baza: trietilamin (2,18 mL)

elektrofil: metansulfonilhlorid (1,24 mL)

dobijeno sintetizovanog intemedijara: metansulfonska kiselina 1-[3-(4-metoksimetoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropil metilestar (proizvod ovog koraka, 5,40 g).

Korak v)

metansulfonska kiselina 1 -[3-(4-metoksimetoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropil metilestar (proizvod Koraka iv, 0,33 g)

nukleofil: 2,2,2-trifluoro-etanol (0,28 mL)

rastvarač: M/V-dimetilformamid

baza: suspenzija 60% natrijum-hidrida u mineralnom ulju (0,07 g)

dobijeno sintetizovanog intermedijara (proizvod ovog koraka, 0,35 g)

Postupak deprotekcije B:

sintetizovani intermedijar iz Postupka kuplovanja C (proizvod Koraka v, 0,35 g) dobijeno naslovljenog jedinjenja: 0,23 g

temperatura topljenja 112-113°C;

<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7,41-7,32 (m, 7H), 6,87 (d, 2H), 5,20 (s, 1H), 3,62 (m, 4H), 1,02 (m, 2H), 0,96 (m, 2H).

Primer 12

4- f5- f1-( 2- metil- piirdin- 3- iloksimetil)- ciklopropin- 4- fenil- izoksazol- 3- il}- fenol

Naslovljeno jedinjenje (0,26 g) se dobija u skladu sa procedurim opisanom u Primeru 11, izuzev što 2-metil-piirdin-3-ol zamenjuje 2,2,2-trifluoro-etanol; Temperatura topljenja 194-195°C;<1>H NMR (400 MHz, DMS0-d6) 6 9,91 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,40-7,32 (m, 5H), 7,10 (m, 4H), 6,64 (d, 2H), 4,04 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,02 (m, 2H), 0,96 (m, 2H).

Primer 13

4- f5- f1-( 2- metoksi- piridin- 3- iloksimetil)- ciklopropilH- fenil- izoksazol- 3- il}- fenol

Naslovljeno jedinjenje (0,22 g) se dobija u skladu sa procedurim opisanom u Primeru 11, izuzev što 2-metoksi-piridin-3-ol zamenjuje 2,2,2-trifluoro-etanol; Temperatura topljenja 189-190°C;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,91 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,17-7,12 (m, 3H), 6,82 (m, 1H), 6,68 (d, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,03 (m, 2H), 0,96 (m, 2H).

Primeri 14- 17 Opšte procedure

Primeri 14-17 su dobijeni u skladu sa sledećim opštim procedurama:

Korak A )

1 ^ 44 -( terc - butil<iimetil - silaniloksi )- fenill - 4 - fenil^

ciklo<p>ro<p>ankarbaldehicl

Ovo je zajednički sintetizovani intermedijar u Primerima 14-17, 20-30, 32-33, 45 i 47.

U smešu, koja se sastoji od (1-(3-[4-(ferc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenilizoksazol-5-il}-ciklopropil)-metanola (Primer 1, Jedinjenje E, 4,0 g) u dihlorometanu (60 mL), doda se 1,1,1-triacetoksi-1,1-dihidro-1,2-benzodioksol-3(1H)-on (7,0 g). Ova smeša se preko noći meša na sobnoj temperaturi. Smeša se tretira rasvorom natrijum-tiosulfata u vodi (20 mL), pa se slojevi dobro promešaju i razdvoje. Organski sloj redom se opere, vodom, pa rastvorom soli, i osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Smeša se filtrira, a filtrat koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući čvrst zajednički sintetizovani intermedijar (4,1 g).

Korak B )

Pošti postupak dodavanja alkilmaaenziium - bromida 1 - f3 -[ 4 -( terc - butil - dimetil -

silaniloksi )- fenil ]- 4 - feniNzoksazoll - 5 - iltoikloprooankarbaldehidu

U smešu, koja se sastoji od zajedničkog sintetizovanog intermedijara, dobijenog u Koraku A, u tetrahidrofuranu, ohlađenu na temperaturu između 0°C i -78°C, doda se smeša koja se sastoji od alkilmagnezijum-bromida (višak) u tetrahidrofuranu. Ova smeša se najmanje 1 h meša na sobnoj temperaturi, pa ohladi na 0°C. Ohlađenoj smeši, uz mešanje, dodaje se u kapima zasićeni rastvor amonijum-hlorida u vodi. Dobijena smeša se ekstrahuje organskim rastvaračem, kao što je etilacetat. Odvoji se organski sloj, pa redom opere, razblaženom kiselinom u vodi, kao što je 1M hlorovodonična kiselina, pa vodom i rastvorom soli. Organski sloj se zatim osuši iznad agensa za sušenje, kao što je anhidrovani natrijum-sulfat, pa filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Opciono, ovaj koncentrat se prečišćava fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom. Eluiranje je sa smešom rastvarača, kao što je heksani-etilacetat, što daje željeni sintetizovani intermedijar.

Korak C )

Pošti postupak deprotekcije sintetizovanog intermedijara . dobijenog u Koraku B

U smešu, koja se sastoji od sintetizovanog intermedijara dobijenog u Koraku B i tetrahidrofurana, na sobnoj temperaturi, doda se u višku tetrabutilamonijum-fluorid. Ova smeša se najmanje 30 min meša, a zatim razblaži organskim rastvaračem, kao što je etilacetat. Organska smeša se redom opere vodom, pa rastvorom soli, a zatim osuši iznad agensa za sušenje, kao što je anhidrovani natrijum-sulfat.

Smeša se filtrira, a filtrat koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj koncentrat se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom. Eluiranje je sa smešom dihlorometan-metanol-amonijak, ili heksani-etilacetat, što daje željeni proizvod.

Primer 14

( ±H- f5- f1-( ciklopropil- hidroksi- metil)- ciklopropin- 4- fenil- izoksazol- 3- ilHenol

Primer 14 se dobija u skladu sa opštom procedurom opisanom gore, sa sledećom specifikacijom:

Korak B)

Zajednički sintetizovani intermedijar (0,45 g)

temperatura: 0°C

alkilmagnezijum-bromid: ciklopropilmagnezijum-bromid

(1M u tetrahidrofuranu, 2,7 mL)

Izolovani sintetizovani intermedijar: (±)-(1-{3-[4-(ferc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropil)-ciklopropil-metanol (0,27 g)

Korak C)

dobijeni sintetizovani intermedijar u Koraku B (0,27 g)

tetrabutilamonijum-fluorid (0,17 g)

dobijeno naslovljenog jedinjenja: 0,065 g

<1>H NMR (400 MHz, CDCfe) 5 7,39-7,27 (m, 5H), 7,22 (m, 2H), 6,77 (d, 2H), 2,84 (d, 1H), 0,99 (m, 3H), 0,80 (m, 2H), 0,52 (m, 2H), 0,28 (m, 1H), 0,18 (m, 1H).

Primer 15

( ±M45- f 1 -( 1 - htdroksi- butil)- ciktopropilM- fenil- izoksazol- 3- ilV- fenol

Naslovljeno jedinjenje (0,132 g) se dobija u skladu sa opštom procedurom opisanom gore. Upotrebljeni alkilmagnezijum-bromid u Koraku B jen-propilmagnezijum-bromid; Temperatura topljenja 139-140°C;<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,36-7,28 (m, 5H), 7,20 (m, 2H), 6,77 (d, 2H), 3,36 (m, 1H), 1,64-1,23 (m, 5H), 0,91-0,76 (m, 6H).

Primer 16

( ±)- 4-{ 5- f1-( 1- hidroksi- fenil- metil)- ciklopropilM- feniNzoksazol- 3- ilHenol

Naslovljeno jedinjenje (0,24 g) se dobija u skladu sa opštom procedurom opisanom gore. Upotrebljeni alkilmagnezijum-bromid u Koraku B je fenil-magnezijum-bromid; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,36-7,12 (m, 11H), 6,70 (m, 3H), 4,79 (s, 1H), 1,04 (m, 2H), 0,81-0,72 (m, 2H).

Primer 17

( ±M- f5- f1-( 1- hidroksi- 2- metil- propil)- ciklopropil)- 4- fenil- izoksazol- 3- il)- fenol

Primer 17 se dobija u skladu sa opštim procedurama opisanim gore, sa sledećom specifikacijom:

Korak B)

zajednički sintetizovani intermedijar (0,5 g)

temperatura: -78°C

alkilmagnezijum-bromid: izopropilmagnezijum-bromid (2M u THF, 1,5 mL) izolovani sintetizovani intermedijar: (±)-1 -{3-[4-(etrc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropil)-2-metil-propan (0,21 g)

Kora/c C)

dobijeno naslovljenog jedinjenja: 0,12 g

<1>H NMR (400 MHz, CDCI3+CD3OD) 8 7,38 (m, 3H), 7,28 (m, 2H), 7,20 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 3,02 (d, 1H), 1,80 (m, 1H), 0,90-0,81 (m, 10H).

Primer 18

4-^ 5- ri-( 4- metil- Diperazin- 1- ilmetin- ciklopropil)- 4- fenil- izoksazol- 3- ilV- fenol

Naslovljeno jedinjenje je dobijeno u skladu sa sledećom procedurom:

Korak A)

U smešu, koja se sastoji od substrata {1-[3-(4-metoksimetoksi-fenil)-4-fenilizoksazol-5-il]-ciklopropil}-metanola (Primeri 4-13 Opštih procedura, Postupak kuplovanja C, Korak iii, 0,500 g) u dihlorometanu (8 mL), doda se 1-hidroksi-1,2-benziodioksol-3(1 H)- on1-oksid (1,19 g). Ova mešana smeša se drži pod refluksom sve dok se substrat više ne može detektovati, postupcima, kao što su tankoslojna hromatografija ili masena spektrometrija. Smeša se zatim ohladi na sobnu temperaturu, pa filtrira. Filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući čvrstu supstancu 1-[3-(4-metoksimetoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarbaldehid.

Korak B)

U smešu, koja se sastoji od 1-[3-(4-metoksimetoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarbaldehida (ovaj Primer, Korak A, 0,490 g) u dihlorometanu (15 mL) doda se 1-metil-piperazin (0,173 mL) i natrijum-triacetoksibor-hidrid (0,420

g). Ova smeša se 2 h meša. Doda se sledeća porcija 1-metil-piperazina (0,08 mL) i natrijumtriacetoksibor-hidrida (0,18 g), pa se smeša preko noći meša. Ova

smeša se tretira vodom, pa ekstrahuje dihlorometanom. Organski sloj se ispari i osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Smeša se filtrira, a filtrat koncentriše pod sniženim pritiskom. Koncentrat se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, dajući 1 -{1 -[3-(4-metoksimetoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropilmetilH-metil-piperazin (0,500 g).

Korak C)

U smešu, koja se sastoji od 1-{1-[3-(4-metoksimetoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropilmetilH-metil-piperazina (ovaj Primer, Korak B) u izopropanolu, doda se 6M rastvor hlorovodonične kiseline. Ova smeša se preko noći meša na sobnoj temperaturi. Smeša se titriše do pH 8 rastvorom natrijum-hidroksida u vodi, pa ekstrahuje etilacetatom. Odvoji se organski sloj, pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Smeša se filtrira, a filtrat koncentriše pod sniženim pritiskom. Koncentrat se prečisti, dajući naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (400 MHz, CDCb) 8 7,40-7,20 (m, 7H), 6,70 (d, 2H), 2,45 (m, 8H), 2,25 (s, 3H), 1,05 (m, 2H), 0,78 (m, 2H); MS (EH<+>)m/ z390 (MH<+>).

Primer 19

4-[ 5-( 1- ciklopentilaminometil- ciklopropil)- 4- fenil- izoksazol- 3- il]- fenol

Naslovljeno jedinjenje (0,52 g) se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 18, izuzev što ciklopentilamin zamenjuje 1-metil-piperazin.<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 8 7,38 (m, 5H), 7,20 (m, 2H), 6,60 (d, 2H), 3,10 (bs, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,70 (s, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,62 (m, 2H); 1,50 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 1,00 (m, 2H), 0,80 (m, 2H); MS (EH<+>)m/ z 375(MH<+>).

Primer 20

4- f5-( 1 - dimetilaminometil- ciklopropil)- 4- fenil- izoksazol- 3- in- fenol hidrohloridna so

Korak A)

U smešu, koja se sastoji od 1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenilizoksazol-5-il}-ciklopropankarbaldehida (Primeri 14-17 Opšte procedure, Korak A, 0,51 g) u dihlorometanu (20 mL), dodaju se redom, rastvor koji se sastoji od dimetilamina u tetrahidrofuranu (2,OM, 2 mL), pa natrijumtriacetoksibor-hidrid (0,75 g). Ova smeša se meša preko noći na sobnoj temperaturi, u atmosferi azota. Smeša se razblaži dihlorometanom (20 mL), pa dva puta opere rastvorom soli. Odvoji se organski sloj, osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj koncentrat se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, dajući sintetizovani intermedijar (1-{3-

[4-(terc4)util<limetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropilm dimetilamin (0,251 g).

Korak B)

U smešu, koja se sastoji od sintetizovanog intermedijara iz Koraka A (0,246 g) u dihlorometanu, doda se tetrabutilamonijum-fluorid (0,15 g). Ova smeša se 20 min meša na sobnoj temperaturi, a zatim tretira rastvorom koji se sastoji od hlorovodonika (1M) u dietiletru, sve dok se ne opazi taloženje. Talog se sakupi filtriranjem, opere dihlorometanom (3*5 mL), pa preko noći suši pod visokim vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje (0,070 g); temperatura topljenja 234°C; MS (ES<+>)m/ z335 (MH<+>).

Primer 21

4- f5-( 1 - f 1, 41diazepan- 1 - ilmetil- ciklopropil)- 4- fenil- izoksazol- 3- in- fenol

hidrohloridna so

Naslovljeno jedinjenje (0,115 g) se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 20, izuzev što [1,4]diazepan-1-karboksilna kiselina terc-butilestar (0,21 mL) zamenjuje rastvor dimetilamina u tetrahidrofuranu; temperatura topljenja 193-194°C; MS(ES<+>)m/ z 390(MH<+>).

Primer 22

4-( 5-( 1- r( 3- metoksi- propilamino)- metin- ciklopropil>- 4- fenil- izoksazol- 3- il)- fenol

Naslovljeno jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 20, izuzev što 3-metoksipropilamin zamenjuje rastvor dimetilamina u tetrahidrofuranu, a proizvod se u drugom koraku ne izoluje kao hidrohloridna so, već se umesto toga tretira razblaženom bazom u vodi, kao što je rastvor natrijum-bikarbonata. Odvoji se organski sloj i redom opere, vodom, pa rastvorom soli. Organski sloj se osuši iznad agensa za sušenje, kao što je anhidrovani natrijum-sulfat, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Koncentrat se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom. Eluiranje je sa smešom rastvarača, kao što su dihlorometan-metanol ili dihlorometan-metanol-amonijak, daje naslovljeno jedinjenje.

Primer 23

4-( 5- f1-( indan- 5- ilaminometil)- ciklopropin- 4- fenil- izoksazol- 3- ilHenol

hidrohloridna so

Naslovljeno jedinjenje (0,101 g) se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 20, izuzev štoindan-5-ilamin (0,17 g) zamenjuje rastvor dimetilamina u tetrahidrofuranu; temperatura topljenja 204-205°C; MS (ES<+>)m/ z423 (MH<+>).

Primer 24

( ±)- 4-( 5- f 1 - f( 1, 2- dimetil- propilamino)- metill- ciklopropil)- 4- fenil- izoksazol- 3- il)- fenol

Naslovljeno jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 22, izuzev što (±)-1,2-dimetilpropilamin zamenjuje 3-metoksipropilamin.

Primer 25

( ±)- 4-( 4- fenil- 5-( 1 - f( 1 - fenil- propilamino)- metin- ciklopropil)- izoksazol- 3- il)- fenol

Naslovljeno jedinjenje (0,126 g) se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 20, izuzev što (±)-1-fenilpropilamin (0,16 mL) zamenjuje rastvor dimetilamina u tetrahidrofuranu, a reakciona smeša iz Koraka A se tretira direktno sa tetrabutilamonijum-fluoridom, bez podvrgavanja obradi sa vodom. Smeša se 1 h meša na sobnoj temperaturi, pa opere 2M rastvorom natrijum-bikarbonata u vodi. Odvoji se organski sloj, osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj koncentrat se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, dajući naslovljeno jedinjenje; temperatura topljenja 126-127°C. MS(ES<+>)m/ z 425(MH<+>).

Primer 26

4- f4- fenil- 5-( 1 A \( 1 R)- 1 - fenil- propilaminol- metilV- ciklopropil)- izoksazol- 3- in- fenol

Naslovljeno jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 22, izuzev što (R)-l-fenil-propilamin zamenjuje (±)-1-fenil-propilamin.

Primer 27

4- r4- fenil- 5-( 1 - pirolidin- 1 - ilmetil- ciklopropil)- izoksazol- 3- in- fenol

Naslovljeno jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 22, izuzev što pirolidin zamenjuje 3-metoksipropilamin.

Primer 28

4-( 5- f1- ff3- dimetilamino- propilamino)- metin- ciklopropilV- izoksazol- 3- ih- fenol

Naslovljeno jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 22, izuzev što A/',A/'-dimetilpropan-1,3-diamin zamenjuje 3-metoksipropilamin.

Primer 29

4-( 4- fenil- 5- f1- f( 3- tirfluorometil- fenilamino)- metin- ciklopropilHzoksazol- 3- il)- fenol

Naslovljeno jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 22, izuzev što 3-trifluorometil-fenilamin zamenjuje 3-metoksipropilamin.

Primer 30

( ±)- 4- f4- fenil- 5- M- ff( tetrahidro- furan- 2- ilmetil)- amino1- metil>- ciklopropil)-izoksazol- 3- in- fenol

Naslovljeno jedinjenje (0,192 g) se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 20, izuzev što (±)-(tetrahidro-furan-2-il)-metilamin zamenjuje rastvor dimetilamina u tetrahidrofuranu. Ne sakuplja se talog, već se smeša tretira rastvorom hlorovodonika u etru, pa koncentriše pod sniženim pritiskom. Koncentrat se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, dajući naslovljeno jedinjenje; temperatura topljenja 176-177°C, MS (ES<+>)m/ z391

(MH<+>).

Primer 31

4- f5-( 1- morfolin- 4- ilmetil- ciklopropilM- fenil- izoksazol- 3- in- fenol

Naslovljeno jedinjenje (0,18 g) se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 18, izuzev što morfolin zamenjuje 1-metil-ipeprazin.<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 5 7,40-7,20 (m, 7H), 6,70 (d, 2H), 5,30 (bs, 1H), 3,60 (m, 4H), 2,40 (m, 6H), 1,05 (m, 2H), 0,70 (m, 2H); MS (ES<+>)m/ z 377(MH<+>).

Primer 32

4- r4- fenil- 5-( 1- tiomorfolin^- ilmetil- ciklopropil)- 4- fenil- izoksazol- 3- in- fenol

hidrohloridna so

Korak A)

U smešu, koja se sastoji od (1-{3-[4-(fe/c-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenilizoksazol-5-il}-ciklopropil)-metanola (Primer 1, Jedinjenje E, 2,0 g) u dihlorometanu (30 mL), dodaju se redom piridin (0,60 mL), metansulfonilhlorid (0,55 mL) i 4-dimetilaminopiridin (0,06 g), na 0°C, u atmosferi azota. Ova smeša se 30 min meša na 0°C, pa zagreje na sobnu temperaturu. Smeša se 4 h meša na sobnoj temperaturi, a zatim razblaži dihlorometanom (30 mL). Smeša se opere sa 0,5 M rastvorom hlorovodonične kiseline, pa rastvorom soli. Odvoji se organski sloj, osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Koncentrat se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, dajući sintetizovani intermedijar metansulfonska kiselina 1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropilmetilestar (2,35 9).

Korak B)

U smešu, koja se sastoji od sintetizovabnog intermedijara iz Koraka A (0,2 g) u dimetilsulfoksidu (3 mL), dodaju se redom natrijum-karbonat (0,043 g), pa tiomorfolin (0,04 mL), na sobnoj temperaturi, u atmosferi azota. Smeša se 18 h meša, a zatim razblaži dihlorometanom (20 mL). Smeša se opere rastvorom soli, a organski sloj osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Koncentrat se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, dajući sintetizovani intermedijar 4-(1-(3-[4-(tecr-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropilmetil)-tiomorfolin (0,081 g).

Korak C)

U smešu, koja se sastoji od sintetizovanog intermedijara u Koraku B (0,075 g) u dihlorometanu (6 mL) dodaje se rastvor koji se sastoji od 1M hlorovodonika u dietiletru, da se istaloži čvrsta supstanca. Ovaj talog se sakupi filtriranjem, opere dihlorometanom (3x5mL), pa preko noći suši pod visokim vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje (0,029 g); temperatura topljenja 249-250°C; MS (ES<+>)m/ z393 (MH<+>).

Primer 33

4- f4- fenil- 5- n-( piridin- 4- ilaminometin- ciklopropil1- 4- fenil- izoksazol- 3- ilHenol

hidrohloridna so

Naslovljeno jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 32, izuzev što 4-aminopiridin (0,173 g) zamenjuje tiomorfolin. Pored toga, smeša iz koraka B se zagreva 6 h na 60°C, posle čega sledi 18 h mešanja na sobnoj temperaturi. Uz to, intermedijar sintetizovan u Koraku C (1-(3-[4-(etrc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropilmetil)-piridin-4-il-amin, formiran u Koraku B, se rastvara u metanolu, a ne u dihlorometanu. Smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj koncentrat kristališe iz smeše aceton-etilacetat (5:1V/ V,5 mL). Talog se sakupi filtriranjem, pa osuši pod visokim vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje (0,075 g); temperatura topljenja 316-317°C; MS (ES<+>)m/ z384 (MH<+>).

Primer 34

1 -( 1 - f3-( 4- hidroksi- fenil)^ 4- fenil- izoksazol- 5- il]- ciklopropilmetil}- piridiniium hlorid

Korak A)

U mešani rastvor, koji se sastoji od Jedinjenja E iz Primera 1 (0,3 g) u dihlorometanu (20 mL), dodaju se redom piridin (0,062 mL), pa anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (0,13 mL), na -70°C, u atmosferi azota. Smeša se 3 h meša na -70°C. Naknadno se doda još piridina (0,02 mL), a mešana smeša se ostavi da se preko noći zagreje na -20°C. Smeša se razblaži dihlorometanom (20 mL), pa opere rastvorom soli. Odvoji se organski sloj, osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, pa koncentriše pod sniženim pritiskom. Koncentrat se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, dajući sintetizovani intermedijar 1 -(1 -{3-[4-(fe/c-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropilmetil)-piridinijum trifluorometansulfonat (0,216 g).

Korak B)

U mešanu smešu, koja se sastoji od sintetizovanog intermedijara iz Koraka A (0,169 g) u dihlorometanu, doda se tetrabutilamonijum-fluorid (0,15 g). Smeša se 20 min meša na sobnoj temperaturi. Rastvor koji se sastoji od 1M hlorovodonične kiseline i dietiletra se dodaje da izazove taloženje. Talog se sakupi filtriranjem, opere dihlorometanom (3*5 mL), i preko noći suši pod visokim vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje (0,061 g); temperatura topljenja 244-245°C; MS (ES<+>)m/ z369 (M<+>).

Primer 35

4- ( 5- ciklopropil- 4- fenil- izoksazol- 3- il)- fenol

Korak A)

U smešu, koja se sastoji od Jedinjenja B iz Primera 1 (3,0 g) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (14 mL), na -5°C, u atmosferi azota, doda se rastvor koji se sastoji od 1,6 M rastvora/7-butil-litijuma u heksanima (12 mL). Ova smeša se 30 min meša između -5° i 0°C. U mešanu smešu, na 0°C doda se smeša koja je sastavljena od metilestra ciklopropankarboksilne kiseline (1,3 g) u tetrahidrofuranu (7 mL), pa se dobijena smeša 2 h meša. Smeša se zagreje na sobnu temperaturu, pa meša još 18 h. Smeša se zatim tretira zasićenim rastvorom amonijum-hlorida u vodi (50 mL), pa razblaži etilacetatom (300 mL). Odvoji se organski sloj pa redom opere sa još jednom porcijom zasićenog rastvora amonijum-hlorida u vodi (50 mL) i rastvorom soli (50 mL). Odvoji se organski sloj, osuši znad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Koncentrat se prečisti fleš hromatografijom na koloni od silikagela. Eluiranje je sa dihlorometanom, a zatim smešom heksani-etilacetat (4:1V/ V),dajući sintetizovani intermedijar 3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-5- ciklopropil-4-fenil-4,5-dihidro-izoksazol-5-ol (1,15 g).

Korak B)

U smešu, koja se sastoji od sintetizovanog intermedijara u Koraku A ovog Primera (0,30 g) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (10 mL), dodaju se redom molekulska sita i para-toluensulfonska kiselina monohidrat (0,01 g). Smeša se pod refluksom meša 2 h, a zatim ohladi na sobnu temperaturu. Smeša se razblaži tetrahidrofuranom (30 mL), pa tretira tetrabutilamonijum-fluoridom (0,38 g). Ova smeša se 2 h meša na sobnoj temperaturi, pa tretira zasićenim rastvorom amonijum-hlorida u vodi (30 mL) i razblaži etilacetatom (200 mL). Odvoji se organski sloj, pa redom opere zasićenim rastvorom amonijum-hlorida u vodi (50 mL) i rastvorom soli (50 mL). Organski sloj se osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Koncentrat se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom. Eluiranje sa smešom heksani-etilacetat (7:3V/ V),daje naslovljeno jedinjenje (0,160 g); temperatura topljenja 197-200°C; MS (APCI<+>)m/ z 278(Mh<T>).

Primer 36

4- f5-( 1 - metil- cikloproDil)- 4- fenil- izoksazol- 3- ill- fenol

Korak A)

Sintetizovani intermedijar 3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-5-(1 -metil-ciklopropil)-4-fenil-4,5-dihidro-izoksazol-5-ol (0,833 g) se dobija iz Jedinjenja B u Primeru 1, i 1-metil-ciklopropankarboksilna kiselina metilestra, po opštem postupku opisanom u Koraku A Primera 35.

Korak B)

Naslovljeno jedinjenje (0,454 g) se dobija iz sintetizovanog intermedijara u gornjem Koraku A, po opštem postupku opisanom u Koraku B Primera 35; temperatura topljenja 212-214°C; MS (APCI<+>)m/ z292 (Mh<T>).

Primer 37

tiosirćetna kiselina S-{ 1 - f3-( 4- hidroksi- fenilM- fenil- izoksazol- 5- il1-

ciklopropilmetil) estar

Korak A)

U smešu, koja se sastoji od kalijum-tioacetata (0,55 g) u /V,A/-dimetilformamidu (15 mL), na 0°C, doda se smeša koja se sastoji od Primera 32 iz Koraka A (1,63

g) u A/,A/-dimetilformamidu (30 mL). Smeša se preko noći meša na sobnoj temperaturi, a zatim razblaži etilacetatom (60 mL). Smeša se redom opere sa 1M

hlorovodoničnom kiselinom (3x20mL), vodom (20 mL) i rastvorom soli (20 mL), suši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. Koncentrat se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom. Eluiranje je sa heksan-etilacetatom (9:1VA/),što daje sintetizovani intermedijar tiosirćetna kiselina S-(H3.[4-(fe/c-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5H'l}-ciklopropilmetilestar (0,71 g).

Korak B)

U smešu, koja se sastoji od sintetizovanog intermedijara dobijenog u Koraku A ovog Primera (0,71 g) u tetrahidrofuranu (10 mL), redom se dodaju sirćetna kiselina (0,092 mL) i tetrabutilamonijum-fluorid (0,42 g). Smeša se 30 min meša na sobnoj temperaturi, a zatim razblaži etilacetatom (30 mL). Smeša se redom opere 1M hlorovodoničnom kiselinom (15 mL), vodom (15 mL) i rastvorom soli (15 mL). Smeša se zatim osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Koncentrat se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom. Eluiranje sa smešom heksani-etilacetat (9:1V/ V,postepeno), daje naslovljeno jedinjenje (0,38 g).

<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,40 (m, 3H), 7,22 (m, 5H), 6,72 (d, 2H), 5,14 (s, 1H), 3,16 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,02 (m, 2H), 0,96 (m, 2H).

Primer 38

4- f5-( 1- metilsulfanilmetil- ciklopropil)- 4- fenil- izoksazol- 3- in- fenol

Korak A)

U smešu, koja se sastoji od natrijum-tiometoksida (0,33 g) uN, N-dimetilformamidu (3 mL) doda se smeša koja se sastoji od metansulfonska kiselina 1-[3-(4-metoksimetoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-cikiopropilmetilestra

(sintetizovani intermedijar u Primeru 11, Korak iv, 1 g) u A/,A/-dimetilformamidu, na 0°C. Ova smeša se 4 h meša na 80°C, pa se ohladi na sobnu temperaturu. Smeša se zatim razblaži etilacetatom (50 mL), pa redom opere 1M rastvorom hlorovodonične kiseline (3*15 mL), vodom (15 mL) i rastvorom soli (15 mL). Smeša se zatim osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući sintetizovani intermedijar 3-(4-metoksimetoksi-fenil)-5-(1 -metilsulfanilmetil-ciklopropil)-4-fenil-izoksazol (0,89 g).

Korak B)

Naslovjeno jedinjenje se dobija iz sintetizovanoig intermedijara iz Koraka A ovog Primera, korišćenjem Potupka deprotekcije B (primeri 4-13, Opšte procedure). Proizvod se taloži iz smeše heksani-dihlorometan (4:1VA/),dajući željeni proizvod (0,24 g); temperatura topljenja 176-177°C:<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 5 7,42-7,22 (m, 7H), 6,74 (d, 2H), 5,24 (brs, 1H), 2,75 (s, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,04 (m, 2H), 0,82 (m, 2H).

Primer 39

4- f5-( 1- metansurfonilmetil- ciklopropil)- 4- fenil- izoksazol1- fenol

Korak A)

U smešu, koja se sastoji od sintetizovanog intermedijara iz Koraka A Primera 38 (0,46 g) u smeši tetrahidrofuran-metanol-voda (2:1:1V/ V,12 mL) doda se kalijum-peroksimonosulfat (OXONE<®>, 2,9 6 g). Smeša se preko noći meša na sobnoj temperaturi, pa filtrira. Sakupljeni talog se opere etialcetatom (30 mL), a filtrat redom opere vodom (15 mL), gvožđe(ll)sulfatom u vodi (2*15mL) i rastvorom soli (15 mL). Organska smeša se osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući sintetizovani intermedijar.

Korak B)

Koncentrat (sintetizovanog intermedijara iz Koraka A) se podvrgne uslovima opisanim u Primeru 38, Korak B, dajući naslovljeno jedinjeje (0,29 g); temperatura topljenja 172-173°C;

<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,42 (m, 3H), 7,32-7,18 (m, 5H), 6,74 (d, 2H), 5,16 (s, 1H), 3,22 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 1,36 (m, 2H), 1,18 (m, 2H).

Primer 40

4- r4- fenil- 5-( 1- fenilsulfanilmetil- ciklopropil)- izoksazol- 3- in- fenol

Naslovljeno jedinjenje (0,146 g) se dobija korišćenjem procedure opisane u Primeru 38, izuzev što natrijumova so benzentiola zamenjuje natrijum-tiometoksid; temperatura topljenja 180-181 °C;<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,41 (m, 3H), 7,22 (m, 7H), 7,06 (m, 2H), 6,73 (d, 2H), 3,18 (s, 2H), 0,98-0,86 (m, 4H).

Primer 41

4- r5-( 1- benzensulfonilmetil- ciklopropil)- 4- fenil- izoksazol- 3- il]- fenol

Naslovljeno jedinjenje (0,146 g) se dobija iz 3-(4-metoksimetoksi-fenil)-4-fenil-5-(l-fenilsulfanilmetil-ciklopropil)-izotiazola (sintetizovani intermedijar u Primeru 40), koristeći proceduru opisanu u Primeru 39; temperatura topljenja 174-175°C;<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,78 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,39 (m, 3H), 7,08 (m, 4H), 6,78 (m, 2H), 5,17 (s, 1H), 3,18 (s, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,12 (m, 2H).

Primer 42

{ 1-'-( 4- hidroksi- fenilM- fenil- izoksazol- 5- ill- ciklopropil}- acetonitril

Korak A)

U smešu, koja se sastoji od metansulfonska kiselina 1-[3-(4-metoksimetoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropilmetilestra (sintetizovani intermedijar dobijen u Koraku iv Primera 11, 0,45 g) u A/,A/-dimetilformamidu (4 mL), doda se kalijum-cijanid (0,17 g). Ova smeša se 5 h meša na 80°C, a zatim razblaži etilacetatom (30 mL). Smeša se redom opere vodom (15 mL), pa rastvorom soli (15 mL), osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući sintetizovani intermedijar {1-[3-(4-metoksimetoksi-fenilH-fenilizoksazol-5-il]-ciklopropil}acetonitril (0,38 g).

Korak B)

Naslovljeno jedinjenje (023 g) se dobija iz sintetizovanog intermedijara iz Koraka A ovog Primera, koristeći proceduru opisanu i Koraku B Primera 38; temperatura topljenja 189-190°C;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,92 (s, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,34 (m, 2H), 7,16 (d, 2H), 6,72 (d, 2H), 2,92 (s, 2H), 0,98-0,94 (m, 4H).

Primer 43

444- fenil- 5- f 1 -( 1 H- tetrazol- 5- ilmetil)- ciklopropil1- izoksazol- 3- ilHenol

Korak A)

U smešu, koja se sastoji od {1-[3-(4-metoksimetoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropilj-acetonitrila (sintetizovani intermedijar dobijen u Koraku A Primera 42, 0,7 g) u toluenu (10 mL) doda se/7-butilkalaj-oksid (0,48 g) i azidotrimetilsilan (0,51 mL). Uz mešanje, ova smeša se dovede do refluksa i tako održava preko noći. Smeša se zatim ohladi na sobnu temperaturu, razblaži etilacetatom (40 mL), pa opere vodom (20 mL) i rastvorom soli (20 mL), osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Koncentrat se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom. Eluiranje sa smešom heksani-etilacetat (1:1,V/ V),a zatim još sa etilacetatom, daje sintetizovani intermedijar 5-{1-[3-(4-metokimetoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropilmetil}-1H-tetrazol (0,6 g).

Korak B)

Naslovljeno jedinjenje se dobija iz sintetizovanog intermedijara u Koraku A (0,6

g), koristeći proceduru opisanu u Primeru 38, Korak B. Željeni proizvod se taloži iz smeše dietiletar-aceton (4:1V/ V),dajući naslovljeno jedinjenje kao čvrstu

supstancu (0,28 g).

<1>H NMR /400 MHz, DMSO-d6) 8 10,36 (br s, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,08 (m, 4H), 6,68 (d, 2H), 3,02 (s, 2H), 0,78 (m, 2H), 0,61 (m, 2H).

Primer 44

4- f5- n- ff( 2RV- morfolin- 2- ilmetoksi1metil^

Korak A)

U smešu, koja se sastoji od 2R-hidroksimetil-morfolin-4-karboksilna kiselinaterc-butilestra (0,61 g, dobijanje nezaštićenog (S)-enantiomera je opisano uOrganic Letters 7(5),937-939 (2005)) u /V,/V-dimetilformamidu (6 mL), na 0°C, doda se suspenzija 60% natrijum-hidrida u mineralnom ulju (0,09 g). Ova smeša se 10 min meša na sobnoj temperaturi, pa se zatim u kapima dodaje smeša koja se sastoji od metansulfonska kiselina 1-[3-(4-metoksimetoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5- il]-ciklopropilmetilestra (Primer 11, Korak iv, 0,8 g) u /V,A/-dimetilformamidu (4 mL). Smeša se 5 h meša na 80°C, zatim ohladi na sobnu temperaturu i razblaži etilacetatom (50 mL). Smeša se redom opere vodom (20 mL) i rastvorom soli (20 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Koncentrat se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom. Eluiranje je sa smešom heksani-etilacetat (4:1,VA/,postepeno), dajući prvi sintetizovani intermedijar (2R)-{1-{3-(4-metoksimetoksi-fenil)-4-fenilizoksazol-5-il]-ciklopropilmetoksimetil)-morfolin-4-karboksilna kiselinaterc-butilestar (0,62 g).

Korak B)

Podvrgavanje sintetizovanog intermedijara iz Koraka A ovog Primera Postupku deprotekcije B (Primeri 4-13 Opše procedure) daje drugi sintetizovani intermedijar (2R)-{1-[3-(4-hidroksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropil}-mofolin-4-karboksilna kiselina ferc-butilestar (0,19 g). Ovaj intermedijar se rastvori u dihlorometanu (4 mL), a dobijena smeša ohladi na 0°C, pa tretira trifluorometansulfonskom kiselinom (1 mL). Ova smeša se 1 h meša na sobnoj temperaturi, a zatim koncentriše pod sniženim pritiskom. Koncentrat se rastvori u rastvoru koji se sastoji od amonijaka u metanolu, pa se smeša koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj koncentrat se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom. Eluiranje sa smešom dihlorometan-metanol (9:1V/ V)tretiranom sa amonijakom, daje naslovljeno jedinjenje (0,06 g).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3+CD3OH) 8 7,40-7,38 (m, 3H), 7,34 (m, 2H), 7,20 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,76-3,64 (m, 2H), 3,60-3,48 (m, 2H), 3,43-3,34 (m, 3H), 3,02-2,82 (m, 2H), 2,73 (t, 1H), 0,98 (m, 2H), 0,84 (m, 2H).

Primer 45

( ±)- 445- f 1 -( 1 - hidroksi- etin- cikloproDin- 4- fenil- izoksazol- 3- ilV- fenol

Primer 45 se dobija u skladu sa opštom procedurom opisanom u dobijanju Primera 14-17, sa sledećom specifikacijom:

Korak B)

zajednički sintetizovani intermedijar (0,25 g)

temperatura: 0°C

alkilmagnezijum-bromid: metilmagnezijum-bromid (3,0 M u dietiletru, 0,22 mL) prečišćavanje: fleš hromatografija na koloni sa silikagelom; eluiranje smešom

heksani-etilacetat (4:1V/ V)

dobijeno sintetizovanog intermedijara: (±)-1-(1-[3-[4-(fe/c-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropil)-etanol (0,184 g)

Korak C)

sintetizovani intermedijar, dobijen u Koraku B: (0,184 g)

tetrabutilamonijum-fluorid (0,46 mL 1,0 M u tetrahidrofuranu)

prečišćavanje: taloženje iz smeše heksani-apsolutni etanol dobijeno naslovljenog jedinjenja: 0,065 g

temperatura topljenja: 196-197°C

LC/MS (AMPCI<+>)m/ z322 (MH<+>).

Primer 46

( RW- M4541-( 1- hidroksi- etin^

Korak A)

U rastvor koji se sastoji od 1-(4-metoksi-fenil)-2-fenil-etanona (komercijalno dostupan, 1011 g, 4468 mmol) u apsolutnom etanolu (7,5 L) dodaju se hidroksilamin hidrohlorid (373 g, 5362 mmol) i natrijum-acetat (440 g, 5362 mmol). Reakciona smeša se meša 2 dana na sobnoj temperaturi. Smeša se razblaži vodom (8 L), a dobijena smeša se 1 h meša na sobnoj temperaturi. Smeša se zatim filtrira, a talog opere vodom (3*4 L). Ovaj proizvod se osuši, dajući sintetizovani intermedijar 1-(4-metoksi-fenil)-2-fenil-etanon oksim (948 g).

Korak B)

U mešani rastvor, koji se sastoji od sintetizovaog intermedijara, dobijenog u Koraku A (1051 g) u tetrahidrofuranu (8 L), na -14°C, dodaje se tokom 2 h rastvor koji se sastoji od 2,5 M n-butillitijuma (593 g) u heksanu. Ova smeša se meša još 30 min, pa se zatim doda u hladan (-5°C) rastvor koji se sastoji od ciklopropan-1,1-karboksilna kiselina dimetilestra (832 g) u tetrahidrofuranu (1 L). Ova smeša se 30 min meša, pa zatim doda u hladnu (0°C) smešu sirćetne kiseline (650 mL) i vode (1 L). Uz mešanje ova smeša se tokom 30 min zagreva na sobnu temperaturu. Odvoji se vodeni sloj, a organski sloj opere vodom (2 L), odvoji i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući sintetizovani intermedijar 1-[5-hidroksi-3-(4-metoksi-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina metilestar (2354 g).

Korak C)

U rastvor koji se sastoji od 1-[5-hidroksi-3-(4-metoksi-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina metilestra (2354 g) u toluenu (8 L) doda se p-toluensulfonska kiselina monohidrat (40,8 g). Ova smeša se 6,5 h meša na 64°C, a zatim filtrira kroz Celite, pomoćno sredstvo za filtriranje. Filter-kolač sa Celite-a se opere toluenom (2x1 L), a filtrat razblaži smešom izopropanola (6 L) i heptana (6 L), uz stvaranje taloga. Ovaj talog se triturira, dajući čvrstu supstancu. Ova supstanca se tokom 3,5 triturira smešom izopropanola (6 L) i heptana (2 L), pa se zatim sakupi filtriranjem. Ova supstanca se osuši, dajući sintetizovani intermedijar 1-[3-(4-metoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina metilestar (889 g).

Kora/c D)

U rastvor koji se sastoji od morfolina (15 g) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (300 mL), na 0°C, doda se rastvor (110 mL) koji se sastoji od 1,4 M metilmagnezijum-bromida (18 g) u toluen-tetrahidrofuranu (3:1,VA/).Uz mešanje ova smeša se tokom 15 min zagreje na 2°C, pa se zatim doda rastvor koji se sastoji od sintetizovanog intermedijara dobijenog u Koraku C) (20 g) u tetrahidrofuranu (100 mL). Uz mešanje, tokom 2,5 h smeša se zagreva na sobnu temperaturu. Posle toga, smeša se ohladi na 0°C, pa tretira zasićenim rastvorom amonijum-hlorida u vodi (100 mL) i razblaži etilacetatom. Razdvoje se slojevi, a vodeni sloj ekstrahuje svežom porcijom etilacetata (100 mL). Kombinuju se organski slojevi i redom operu zasićenim rastvorom amonijum-hlorida u vodi i rastvorom soli. Organski sloj se osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, pa filtrira kroz sloj silikagela. Ovaj filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući sintetizovani intermedijar {1-[3-(4-metoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropil}-morfolin-4-il-metanon (25,4 g).

Korak E)

U rastvor, koji se sastoji od sintetizovang intermedijara iz Koraka D (13 g) u anhidrovanom toluenu (300 mL), doda se aluminijum-hlorid (26 g). Uz mešanje smeša se drži 1 h pod refluksom, a zatim ohladi na sobnu temperaturu. Ovoj smeši se doda etilacetat (600 mL), pa sledi ukapavnje istucanog leda, sve dok se nerastvorni talog potpuno ne rastvori u dobijenoj dvofaznoj smeši. Odvoji se organski sloj, a vodeni sloj ekstrahuje svežom porcijom etilacetata (200 mL). Etilacetatni ekstrakti se kombinuju i operu rastvorom soli (200 mL). Odvoji se organski sloj, osuši i filtrira, a filtrat koncentriše pod sniženim pritiskom. Koncentrat se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom. Eluiranje je sa gradijentom (1-100% etilacetata u heksanima), pa sledi taloženje iz dihlorometana, što daje sintetizovani intermedijar {1-[3-(4-hidroksi-fenil)-4-fenilizoksazol-5-il]-ciklopropil}-morfolin-4-il-metanon (9,6 g).

Korak F)

U mešani rastvor, koji se sastoji od sintetizovanog intermedijara u Koraku E (20,3

g) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (174 mL), na 0°C, redom se dodaju trietilamin (12 g), 4-dimetilaminopiridin (1,6 g) i rastvor koji se sastoji od

tetrabutildimetilsililhlorida (112 g) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (87 mL). Smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, pa se nastavi da se još 18 h meša. Smeša se razblaži etilacetatom i redom opere zasićenim rastvorom amonijum-hlorida u vodi i rastvorom soli. Odvoji se organski sloj, osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Koncentrat se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom. Eluiranje je sa gradijentom (0-60% etilacetat u heksanima), što daje sintetizovani intermedijar (1-{3-[4-(feAC-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropil)-morfolin-4-il-metanon (22,9 g).

Korak G)

U mešani rastvor, koji se sastoji od sintetizovanog intermedijara u Koraku F (21

g) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (200 mL), na -10°C, dodaje se tokom 30 min rastvor koji se sastoji od 1,4 M metilmagnezijum-bromida u smeši toluen-tetrahidrofuran(3:1VA/,200 mL). Ova smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, pa se nastavi sa mešanjem još 18 h. Smeša se tretira zasićenim rastvorom amonijum-hlorida u vodi (100 mL), pa se razblaži etilacetatom (500 mL). Odvoji se organski slo, pa redom opere svežom porcijom zasićenog amonijum-hlorida u vodi (100 mL) i rastvorom soli (100 mL). Odvoji se organski sloj, osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj koncentrat se prečisti fleš hromatografijom na koloni od silikagela. Eluiranje sa smešom heksani-etilacetat (4:1VA/),daje sintetizovani intermedijar 1 -(1 -{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-feni]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropil)-etanon (15,14 g).

Korak H)

U smešu, koja se sastoji od 1M kompleksa boran-tetrahidrofuran u tetrahidrofuranu, stabilizovanog sa 0,005 M 1,2,2,6,6-pentametilpiperidinom (35 mL) i od rastvora koji se sastoji od 1 M (S)-2-metil-CBS-oksazaborolidina u toluenu (7,9 mL), tokom 110 min ukapava se smeša koja se sastoji od sintetizovanog intermedijara dobijenog u Koraku G (17 g) u toluenu (120 mL), na sobnoj temperaturi i u atmosferi azota. Smeša se 15 min meša, pa se zatim ohladi na 0°C. Ovoj smeši se tokom 25 min dodaje rastvor koji se sastoji od 1 M tetrabutilamonijum-fluorida u tetrahidrofuranu (53 mL). Smeša se još 15 min meša, pa zatim tretira zasićenim rastvorom amonijum-hlorida u vodi (500 mL) i razblaži etilacetatom (800 mL). Razdvoje se slojevi, a organski sloj opere rastvorom soli (100 mL). Odvoji se organski sloj, osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući čvrst ostatak. Ovaj ostatak se triturira 5 min u smeši heksani-dihlorometan (1:1VA/,140 mL), a dobijeni talog se sakupi filtriranjem i osuši, dajući čvrstu supstancu (11,9 g). Ova supstanca se rastvori u vrućem acetonitrilu (250 mL). Doda se vruća voda (300 mL) uz mešanje, pa se smeša ohladi uz stalno mešanje da se istaloži čvrsta supstanca. Ova supstanca se sakupi filtriranjem i preko noći suši u vakuum sušnici (70°C), dajući naslovljeno jedinjenje (8,16 g); temperatura topljenja 213°C; specifična rotacija (Rudolph Research Analvtical Model AutoPol IV): [a] = -25,2° (metanol).

Primer 47

( ±V4-( 5- ri -( 1 - hidroksi- propin- ciklopropilM- fenil- izoksazol- 3- ilV- fenol

Primer 47 (0,068 g) se dobija u skladu sa opštom proceduroim opisanom za dobijanje Primera 45, izuzev što etilmagnezijum-bromid zamenjuje metilmagnezijum-bromid; temperatura topljenja 175-176°C; LC/MS (APCI<+>)m/ z336 (MH<+>).

Primer 48

f R V- M- 4- f 5- M -( 1 - hidroksi- propin- ciklopropin- 4- fenil- izoksazol- 3- ilHenol

Korak A)

U mešani rastvor, koji se sastoji od oksalilhlorida (5,0 mL) u dihlorometanu (115 mL), na -78°C, u kapima se tokom 1 h dodaje rastvor koji se sastoji od (±)-1-(1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropil)-propan-1-ola (sintetizovani intermedijar dobijen u Primeru 47, 18,70 g) u dihlorometanu (150 mL). Ova smeša se još 30 min meša na -78°C, a zatim se u kapima dodaje višak trietilamina. Uz mešanje dozvoli se da se smeša polako, preko noći zagreje na sobnu temperaturu. Smeša se uz mešanje tretira vodom. Razdvoje se slojevi, a vodeni sloj ekstrahuje svežom porcijom dihlorometana. Kombinovani organski ekstrakti se operu rastvorom soli, osuše iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Ovaj koncentrat se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom. Eluiranje sa smešom heksani-etilacetat (17:3VA/),daje sintetizovani intermedijar 1-(1-{3-[4-(ferc-butildimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropil)-propan-1 -on (17,90 g).

Korak B)

U rastvor, koji se sastoji od 1M kompleksa boran-tetrahidrofuran u tetrahidrofuranu (13 mL, stabilizovan sa 1,2,2,6,6-pentametilpiperidinom) u tetrahidrofuranu, dodaje se rastvor koji se sastoji od 1 M (S)-2-metil-CBS-oksazaborolidina u toluenu (2,9 mL). Ovoj smeši se u kapima dodaje smeša koja se sastoji od sintetizovanog intermedijara u Koraku A (6,54 g) u toluenu. Ova smeša se 20 min meša, pa zatim ohladi na 0°C. Ovoj smeši se dodaje rastvor koji se sastoji od 1M tetrabutilamonijum-fluorida u tetrahidrofuranu (20 mL). Ova smeša se još 15 min meša. Smeši se doda nekoliko mililitara metanola, pa se smeša zatim razblaži etilacetatom, pa opere zasićenim rastvorom amonijum-hlorida u vodi i rastvorom soli. Odvoji se organski sloj, osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj koncentrat se triturira smešom heksani-hloroform sve dok se ne formira talog. Ova suspenzija se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak triturira horoformom. Dobijeni ostatak se sakupi filtriranjem, pa dva puta taloži iz smeše etanol-heksani, dajući naslovljeno jedinjenje (3,95 g); temperatura topljenja 163-164°C; MS (APCI<+>)m/ z336 (MH<+>); [a]25'2 °c598nm= -43,7° (metanol)

Primer 49

4- f5- f1 -( 1 - hidroksi- 1 - metil- etil)- ciklopropilM- fenil- izoksazol- 3- il}- fenol

Korak A)

U mešani rastvor, koji se sastoji od 1-{3-[4-(tecr-butil-silaniloksi)-fenil]-4-fenilizoksazol-5-il}-ciklopropankarboksilna kiselina metilestra (Primer 1, Korak D, 1,0

g) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (5 mL), na 0°C, u kapima se dodaje rastvor koji se sastoji od 1,4 M metilmagnezijum-bromida u smeši toluen-tetrahidrofuran

(3:1V/ V,3,2 mL). Uz mešanje, ova smeša se ostavi da se preko noći polako zagreje na sobnu temperaturu. Smeša se zatim ohladi na 0°C, pa tretira vodom. Zatim se ova smeša ekstrahuje etilacetatom. Organski ekstrakt se redom opere zasćenim rastvorom amonijum-hlorida u vodi, pa rastvorom soli, osuši iznad anhidrovaog magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj koncentrat se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom. Eluiranje sa gradijentom (0-15% etilacetata u heksanima) daje sintetizovani intermedijar 2-(1-{3-[4-(fe/c-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropil)-propan-2-ol (0,480 g).

Kora/c B)

Naslovljeno jedinjenje (0,313 g) se dobija iz sintetizovanog intermedijara dobijenog u Koraku A, korišćenjem procedure opisane u Primeru 45, Korak C; temperatura topljenja 212-213°C, LC/MS (APCI<*>)m/ z 336(MH<+>).

Primer 50

445- H -( 1 - etil- 1 - hidroksi- propin- ciklopropin- 4- fenil- izoksazol- 3- ilKenol

Naslovljeno jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 49, izuzev što etilmagnezijum-bromid zamenjuje metilmagnezijum-bromid; temperatura topljenja 118-119°C; LC/MS (APCI<+>)m/ z346 (MH<+>).

Primeri 51- 59

Primeri 51-59 su dobijeni korišćenjem kombinatorne sinteze. U reakcionu fiolu se doda rastvor koji se sastoji od 0,045 M Jedinjenja E iz Primera 1 u dihlorometanu (3,3 mL). Ovom rastvoru se doda trietilamin (0,035 mL) i 0,2 mmol hlorida kiseline identifikovane niže (u Tabeli A, kolona 2) u dihlorometanu. Reakcione smeše se mešaju na sobnoj temperaturi preko noći, a zatim 20 h na 40°C. Dodaju se po 0,2 mmol hlorida kiseline i trietilamina, pa se reakcione smeše još tri dana mešaju na sobnoj temperaturi. Reakcije se tretiraju sa smolom Sl-propilamina (Aldrich, šaržiranje: 1,0 mmol/g, 600 mg/reakcija), pa se zatim smeše mešaju preko noći. Ukloni se smola filtriranjem, a filtrat koncentriše u aparatu Genevac. Svaka reakcija se zatim razblaži tetrahidrofuranom (2 mL) i doda rastvor koji se sastoji od 1,0 M tetrabutilamonijum-fluorida u tetrahidrofuranu. Reakcione fiole se mućkaju 15 min. Reakcije se prečišćavaju preparativnom HPLC.

Konačni proizvodi se karakterišu jednom od sledećih LC/MS tehnika, koje su identifikovane u 4. koloni niže. Generisana vrednost MS je data u koloni 5.

Postupci MS

Postupak br. 1: OA mašine: kolona Phenomenex Develosil Combi RP3, 50x4,6 mm, 45°C, X-2% H20 tokom 3,5 min, zadržavanje 0,5 min.

Postupak br. 2: VVaters Xterra Ms C-18, 150x4,6 mm, 5 pm, 90-10% H20, tokom 8 min, zadržavanje 1,5 min, protok = 1,5 mL/min, injketovana zapremina 20 pL.

Primer 60

1-[ 3-( 4- hidroksi- fenin- 4- fenil- izoksazol- 5- in- ciklopropankarboksilna kiselina

izobutilestar

U mešani rastvor, koji se sastoji od Primera 87 (1,5 g) u izobutanolu (10 mL), pažljivo se dodaje tionilhlorid (3 mL). Uz mešanje, smeša se 7,5 h zagreva na 60°C. Reakciona smeša se ohladi na temperaturu okoline, razblaži etilacetatom i redom opere sa 5% natrijum-bikabronatom u vodi, vodom i rastvorom soli. Organski sloj se osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, pa koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj koncentrat se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom. Eluiranje sa gradijentom (0-25% etilacetata u heksanima), daje ostatak. Ovaj ostatak se istaloži iz heksan-dietiletra, dajući naslovljeno jedinjenje (0,98 g); temperatura topljenja 109-110°C; LC/MS (AMPCI<+>)m/ z 378

(MH<+>).

Primer 61

1- f3-( 4- hidroksi- fenin- 4- fenil- izoksazol- 5- ill- ciklopropankarboksilna kiselina

izopropilestar

Naslovljeno jedinjenje (2,0 g) se dobija korišćenjem opšte procedure opisane u Primeru 60, izuzev što izopropanol zamenjuje izobutanol; temperatura topljenja 175°C. LC/MS (APCI<+>)m/ z 350(MH<+>).

Primeri 62- 86

Primeri 62-86 se dobijaju korišćenjem sledeće kombinatorne sinteze. U fiolu se doda 0,1 mmol odgovarajućeg amina, koji je identifikovan u koloni 2, pa se ovom doda rastvor koji se sastoji od 0,1 mmol aldehida, 1 -{3-[4-(te/c-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropankarbaldehida (Primeri 14-17, Opšte procedure, Korak A) u DCM (1 mL) i rastvor koji se sastoji od 0,3 mmol trimetilamonijum-triacetoksibor-hidrida u DCM (1 mL). Reakciona smeša se 4 h meša na sobnoj temperaturi, pa se zatim dodaju 0,3 mmol sirćetne kiseline. Reakcija se preko noći meša na sobnoj temperaturi, a zatim se doda rastvor koji se sastoji od 0,3 mmol tetrametilamonijum-tiracetoksibor-hidrida u DCM (1 mL). Reakciona smeša se preko noći meša na sobnoj temperaturi, pa se zatim doda rastvor koji se sastoji od 1M tetrabutilamonijum-fluorida u tetrahidrofuranu (0,15 mL). Reakciona smeša se 2 h meša na sobnoj temperaturi, pa se doda voda (3 mL). Sloj koji sadrži DCM dihlorometan se odvoji propuštanjem koz kolone sa separatorom faza, a zatim koncentriše na aparatu Genevac. Uzorci se prečiste sa HPLC. Konačni proizvodi se karakterišu sa LCMS, koja se obavlja na sledeći način:

Kolona: Atlantis C18, 100 mm><4,6 mm, 3 pm

Protok: 1 mL/min

Rastvarač: A = acetonitril; B = voda sa 10 mM NH4OAC

Postupak: 0-3 min, 25%A, 75% B; 3-8 min 95% A, 5% B

8-10 min, 25% A, 75% B

Primer 87

1- f3- f4- hidroksi- fenilM- fenil- izoksazol- 5- in- aklopropankarboksilna kiselina

U rastvor, koji se sastoji od 1-{3-[4-(ferc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenilizoksazol-5-il}-ciklopropankarboksilna kiselina metilestra (Primer 1, Jedinjenje D, 10 g) u tetrahidrofuranu (100 mL), doda se 50% rastvor natrijum-hidroksida u vodi (10 mL). Ova smeša se 18 h zagreva na 60°C. Reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, pa raspodeli između dietiletra i vode. Vodeni sloj se opere dietiletrom, pa zakiseli do pH 5 sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom u vodi. Vodena faza se ekstrahuje etilacetatom. Kombinovani ekstrakti se operu vodom i rastvorom soli, osuše iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrišu pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (5,64 g); MS (APCI<+>)m/ z 322(MH<+>).

Primer 88

1- f3-( 4- hidroksi- fenil)- 4- fenil- izoksazol- 5- in- ciklopropankarboksilna kiselina

2- metoksi- etilestar

U rastvor koji se sastoji od proizvoda Primera 87 (0,50 g) u 2-metoksietanolu (5 mL) doda se tionilhlorid (1,0 mL). Smeša se 18 h zagreva na 60°C, zatim ohladi, razblaži etilacetatom, opere vodom i rastvorom soli, osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj koncentrat se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom. Eluiranje sa gradijentom (0 do 50% etilacetata u heksanima), daje naslovljeno jedinjenje (0,37 g); MS (APCI<+>)m/ z380 (MH<+>).

Primer 89

1-[ 3-( 4- hidroksi- fenil)- 4- fenil- izoksazol- 5- ill- ciklopropankarboksilna kiselina

ciklopentilestar

Naslovljeno jedinjenje (0,31 g) se dobija u skladu sa opštom procedurom opisanom u Primeru 88, izuzev što ciklopentanol zamenjuje 2-metoksietanol; MS (APCI<+>)m/ z390 (MH<+>).

Primer 90

1- f3- M- hidroksi- fenil)- 4- fenil- izoksazol- 5- ill- ciklopropankarboksilna kiselina

izobutilestar

Naslovljeno jedinjenje (0,37 g) se dobija u skladu sa opštom procedurom opisanom u Primeru 88, izuzev što izobutanol zamenjuje 2-metoksietanol; MS (APCI<+>)m/ z378 (MH<+>).

Primer 91

1- f3-( 4- hidroksi- fenin- 4- fenil- izoksazol- 5- in- ciklopropankarboksilna kiselina

pro<p>ilestar

Naslovljeno jedinjenje (0,43 g) se dobija u skladu sa opštom procedurom opisanom u Primeru 88, izuzev što n-propanol zamenjuje 2-metoksietanol; MS (APCI<+>)m/ z364 (MH<+>).

Primer 92

1-[ 3-( 4- hidroksi- fenil)- 4- fenil- izoksazol- 5- il]- ciklopropankarboksilna kiselina

benzilestar

Naslovljeno jedinjenje (0,22 g) se dobija u skladu sa opštom procedurom opisanom u Primeru 88, izuzev što benzilalkohol zamenjuje 2-metoksietanol; MS

(APCf) m/ z 412 (MH+).

Primer 93

1- f3-( 4- hidroksi- fenil)- 4- fenil- izoksazol- 5- il1- ciklopropankarboksilna kiselina

2, 2- dimetil- propilestar

Naslovljeno jedinjenje (0,43 g) se dobija u skladu sa opštom procedurom opisanom u Primeru 88, izuzev što 2,2-dimetilpropanol zamenjuje 2-metoksietanol; MS (APCI<+>)m/ z 392(MH<+>).

Primer 94

1- f3-( 4- hidroksi- fenin- 4- fenil- izoksazol- 5- in- ciklopropankarboksilna kiselina

butilestar

Naslovljeno jedinjenje (0,41 g) se dobija u skladu sa opštom procedurom opisanom u Primeru 88, izuzev što n-butanol zamenjuje 2-metoksietanol; MS (APCI<+>)m/ z378 (MH<+>).

Primer 95

1-[ 3-{ 4- hidroksi- fenin^ 4- fenil- izoksazol- 5- in- ciklopropankarboksilna kiselina

ciklobutilmetilestar

Naslovljeno jedinjenje (0,20 g) se dobija u skladu sa opštom procedurom opisanom u Primeru 88, izuzev što ciklobutilmetanol zamenjuje 2-metoksietanol; MS (APCI<+>)m/ z378 (MH<+>).

Primer 96

1- f3-( 3- fluoro- 4- metoksi- fenil)- 4- fenil- izoksazol- 5- in- ciklopropankarboksilna

kiselina etilestar

Korak A)

U mešanu suspenziju, koja se sastoji od aluminijum-trihlorida (15,9 g) u dihlorometanu (200 mL), ohlađenu na internu temperaturu od -10°C, u atmosferi azota, tokom 1 min dodaje se 2-fluoroanizol (10 g). Zatim se dodaje fenilacetilhlorid (11,6 mL), ali takvom brzinom da se interna temperatura reakcije održava ispod 0°C. Reakciona smeša se ostavi da se preko noći zagreje na sobnu temperaturu. Pažljivo, uz mešanje smeše, dodaje se voda (100 mL). Potom se razdvoje slojevi, a dihlorometanski sloj se koncentriše pod sniženim pritiskom. Koncentrat se rastvori u etilaceatu, pa opere vodom, 1M natrijum-hidroksidom, vodom i rastvorom soli. Organski sloj se osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući sintetizovani intermedijar 1-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-2-fenil-etanon (14,1 g).

Korak B)

U smešu, koja se sastoji od sintetizovanog intermedijara dobijenog u koraku A (14,1 g) u etanolu (200 mL), dodaju se hidroksilamin hidrohlorid (4,81 g) i natrijum-acetat (5,92 g). Smeša se 18 h meša na sobnoj temperaturi, a zatim raspodeli između etilacetata i vode. Odvoji se organski sloj, pa opere vodom i rastvorom soli, osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj koncentrat se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom. Eluiranje sa gradijentom (0 do 50% etilacetata u heksanima) daje sintetizovani intermedijar 1-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-2-fenil-etanon oksim (9,81 g).

Koraci C i D)

Sintetizovani intermedijar 1 -[3-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina etilestar (0,60 g), dobija se iz sintetizovanog intermedijara dobijenog u Koraku B korišćenjem opšte procedure opisane u Primeru 1, Koraci C i D.

Primer 97

1- f3-( 3- fluoro- 4- hidroksi- fenilM- fenil- izoksazol- 5- in- ciklopropankarboksilna

kiselina etilestar

U mešanu smešu, koja se sastoji od Primera 96 (0,60 g) u dihlorometanu (10 mL), ohlađenu na -10°C, u atmosferi azota, doda se bor-tribromid (0,60 mL). Ova smeša se 1 h meša na -10°C, pa zatim tretira zasićenim rasrtvorom amonijum-hlorida u vodi. Ova smeša se ekstrahuje etilacetatom. Odvoji se organski sloj, opere vodom i rastvorom soli, osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj koncentrat se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom. Eluiranje sa gradijentom (0 do 20% etilacetata u heksanima) daje naslovljeno jedinjenje (0,28 g); MS (APCI<+>)m/ z368 (MH<+>).

Primer 98

2- fluoro- 4- f5-( 1- hidroksimetil- ciklopropil)- 4- fenil- izoksazol- 3- in- fenol

Korak A)

U mešani rastvor, koji se sastoji od Primera 96 (3,00 g) u tetrahidrofuranu (50 mL), ohlađen na -10°C, u atmosferi azota, dodaje se tokom 5 min 1M rastvor litijumaluminijum-hidrida u tetrahidrofuranu (15,7 mL). Smeša se 45 min meša na -10°C, pa se pažljivo tretira zasićenim rastvorom amonijum-hlorida u vodi (25 mL). Smeša se ekstrahuje etilacetatom, a organski sloj opere vodom i rastvorom soli, osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeni sintetizovani intermedijar {1-[3-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropil}-metanol.

Korak B)

U mešani rastvor, koji se sastoji od sintetizovanog intermedijara dobijenog u Koraku A (0,50 g) u dihlorometanu (70 mL), u atmosferi azota, doda se kompleks bor-trifluorid/dimetilsurfid (1,86 mL). Ova smeša se 2 dana meša na sobnoj temperaturi, a zatim raspodeli između etilacetata i vode. Organski sloj se opere vodom i rastvorom soli, osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj koncentrat se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom. Eluiranje sa gradijentom (0 do 50% etilacetata u heksanima) daje naslovljeno jedinjenje (0,25 g); MS (APCI<+>)m/ z326 (MH<+>).

Primer 99

4- f5- f1-( diciklopropil- hidroksi- metil)- ciklopropil]- 4- fenil- izoksazol- 3- il1- fenol

Korak A)

Sintetizovani intermedijar, 1 -{3-[4-(fe/u-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenilizoksazol-5-il}-ciklopropankarboksilna kiselina etilestar, je dobijen u skladu sa opštom procedurom opisanom u Primeru 1, Koraci A-D, izuzev što ciklopropan-1,1-dikarboksilna kiselina dietilestar zamenjuje ciklopropan-1,1-dikarboksilna kiselina dimetilestar u Koraku C.

Korak B)

U mešani rastvor, koji se sastoji od sintetizovanog intermedijara dobijenog u Koraku A (2,0 g) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (10 mL), ohlađen na -10°C, doda se rastvor koji se sastoji od 0,5 M ciklopropilmagnezijum-bromida u tetrahidrofuranu (9,5 mL). Ova smeša se 2 h meša na 0°C, a zatim 18 h na sobnoj temperaturi. Smeša se zatim tretita zasićenim rastvorom amonijum-hlorida u vodi (25 mL), pa ekstrahuje etilacetatom (200 mL). Odvoji se organski sloj, pa opere svežom porcijom zasićenog rastvora amonijum-hlorida u vodi (50 mL) i rastvorom soli (50 mL). Odvoji se organski sloj, osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj koncentrat se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom. Eluiranje sa dihlorometanom daje sintetizovani intermedijar (1-{3-[4-(fe/c-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropil}-diciklopropil-metanol (0,337 g)

Kora/c C)

U mešani rastvor, koji se sastoji od sintetizovanog intermedijara dobijenog u Koraku B (0,30 g) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (10 mL) doda se tetrabutilamonijum-fluorid hidrat (0,30 g). Ova smeša se 2 h meša na sobnoj temperaturi. Smeša se tretira zasićenim rastvorom amonijum-hlorida u vodi (20 mL), a zatim ekstrahuje etilacetatom (200 mL). Odvoji se organski sloj i opere svežom porcijom zasićenog rastvora amonijum-hlorida u vodi (50 mL) i rastvorom soli (50 mL). Organski sloj se osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj koncentrat se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom. Eluiranje sa smešom heksani-etilacetat (7:3V/ V)daje naslovljeno jedinjenje (0,192 g); temperatura topljenja 169-170°C; MS (APCI<+>) m/z 388 (Mh<T>).

Primer 100

Primer 10 daje brojne alternativne sinteze jedinjenja 4-{5-[1-(1-hidroksi-etil)-ciklopropil]-4-fenil-izoksazol-3-il}-fenola, koji je proizvod Primera 45, i njegovih pojedinačnih enantiomera (R)-(-)-4-{5-[1 -(1 -hidroksi-etil)-ciklopropil]-4-fenilizoksazol-3-il}-fenola i (S)-(+)-4-{5-[1 -(1 -hidroksi-etil)-ciklopropil]-4-fenilizoksazol-3-il}-fenola. Ovaj primer ilustruje takođe dobijanje enantiomera (±)-4-{5-[1-(1-hidroksi-propil)-ciklopropil]-4-fenil-izoksazol-3-il}-fenola.

Alternativna sinteza A

( R )-(-)- 4J5 - i1 -( 1 - hidroksi ^ til )^ iktODroDilW

Korak A)

Uzme se četvorogrli balon od 5 L, opremljen mehaničkom mešalicom, levkom za dodavanje, dovodom azota, rashladnim kupatilom i termometrom. Ovaj balon se produva azotom, pa puni anizolom (1050 mL). Ova tečnost se meša, pa ohladi na -8,6°C, koristeći rashladno kupatilo suvi led-aceton. Tokom 25 min, u porcijama se dodaje aluminijum-trihlorid (474,0 g), a interna temperatura se održava ispod +2,4°C. Smeša se meša i hladi na -5°C, pa se tokom 75 min kroz levak za dodavanje dodaje fenilacetilhoorid (433 mL), dok se temperatura održava ispod +4,5°C. Nastavi se sa mešanjem reakcione smeše na hladno. Pripremi se balon-rotacioni uparivač od 10 L, opremljen mehaničkom mešalicom i digitalnim termomemtrom. Ovaj balon se uz mešanje puni sa toluenom (2,25 L), vodom (3,5 L) i ledom (840 g), pa se tokom 30 min lagano dodaje reakciona smeša, uz održavanje temperature ispod +50°C. Reakcioni balon se opere smešom toluena (1,0 L) i vode (0,5 L), a ova mešavina se prebaci u balon za rotaciono uparavanje. Dvofazna smeša se 30 min meša, a zatim ostavi da stoji. Vodeni sloj se ukloni pomoću vakuuma, a organski sloj se opere svežom porcijom vode (1,5 L), 5% kalijum-karbonatom u vodi (1,5 L) i sledećom porcijom vode (1,5 L). Organski sloj se koncentriše pod sniženim pritiskom (67 mbar) u rotacionom uparivaču, na temperaturi kupatila od 50°C. Izdvoji se oko 1 L toluena, pa se smeša ostavi da stoji do večeri. Smeša se dalje koncentriše u rotacionom uparivaču, sve dok se pritisak ne smanji na 45 mbar, a vrlo malo rastvarača se destiliše. Ukupna zapremina izdvojenog rastvarača je oko 3 L. Balon se ukloni iz rotacionog uparivača, pa opremi mehaničkom mešalicom. Uz mešanje dodaje se heptan (2,0 L). Formira se talog, a suspenzija se vremenom zgušnjava. Ova suspenzija se razblaži sa još heptana (3,0 L). Dobijena suspenzija se meša 30 min, a zatim filtrira. Talog se ispere heptanom (2x1 L) i 19 h i 45 min suši u vakuum sušnici na 45°C, dajući sintetizovani intermedijar 1-(4-metoksi-fenil)-2-fenil-etanon (561,67 g).

Korak B)

U rastvor proizvoda iz Koraka A, 1-(4-metoksi-fenil)-2-fenil-etanona (1011 g, 4468 mmol) u apsolutnom etanolu (7,6 L) dodaju se hidroksilamin hidrohlorid (373 g, 5362 mmol) i natrijum-acetat (440 g, 5362 mmol). Ova reakciona smeša se 2 dana meša na sobnoj temperaturi. Smeša se razblaži vodom (8 L), pa dobijena smeša 1 h meša na sobnoj temperaturi. Ova smeša se zatim filtrira, a dobijeni talog se opere vodom (3x4 L). Proizvod se osuši, dajući sintetizovani intermedijar 1-(4-metoksi-fenil)-2-fenil-etanon oksim (948 g).

Korak C)

U mešani rastvor, koji se satoji od sintetizovanog intermedijara dobijenog u Koraku B (1051 g) u tetrahidrofuranu (8 L), na -14°C, dodaje se tokom perioda od 2 h rastvor koji se sastoji od 2,5 M n-butiHitijuma (593 g) u heksanu. Ova smeša se još 30 min meša, a zatim se doda u hladan (-5°C) rastvor, koji se sastoji od ciklopropan-1,1-dikarboksilna kiselina dimetilestra (832 g) u tetrahidrofurani (1 L). Ova smeša se 30 min meša, pa se doda u hladnu (0°C) smešu sirćetne kiseline (650 mL) i vode (1 L). Uz mešanje, ova smeša se tokom 30 min zagreje na sobnu temperaturu. Ukloni se vodeni sloj, a organski sloj opere vodom (2 L), odvoji i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući sintetizovani intermedjiar 1 -[5-hidroksi-3-(4-metoksi-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina metilestar (2354 g).

Korak D)

U rastvor proizvoda iz Koraka C, 1-[5-hidroksi-3-(4-metoksi-fenil)^-fenil-4,5-dihidro-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina metilestra (2354 g), u toluenu (8 L), doda se p-toluensulfonska kiselina monohidrat (40,8 g). Smeša se 6,5 h meša na 64°C, a zatim filtrira kroz Celite, pomoćno sredstvo za filtriranje. Filter-kolač na Celite-u se opere toluenom (2*1 L), a filtrat razblaži smešom izopropanola (6 L) i heptana (6 L), tako da dođe do taloženja. Ovaj talog se triturira, dajući čvrstu supstancu. Ova supstanca se 3,5 h triturira u smeši izopropanola (6 L) i heptana (2 L), pa zatim sakupi filtriranjem. Supstanca se osuši, dajući sintetizovani intermedijar 1-[3-(4-metoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksiina kiselina metilestar (889 g).

Korak E)

Svaki od dva reaktora ChemGlass od 20 L, zvaće se Reaktor A i Reaktor B, opremljen je mehaničkom mešalicom, dovodom za azot, rashladnim sistemom Huber Chiller i termometrom. Reaktor A se 30 min produvava azotom, pa šaržira sintetizovanim intermedijarom dobijenim u Koraku D (869 g) i dihlorometanom (4,0 L). Huber Chiller hladnjak se podesi na -25°C, pa se uz mešanje smeša ohladi na internu temperaturu -14,1°C, a zatim dodaje u porcijama, tokom više od 1 h, bor-tribromid (5x500 g), uz održavanje temperature ispod -12°C. Po završetku dodavanja bor-tribromida, interna temperatura smeše je -13,6°C. Ovako hladna, smeša se meša još 90 min, pa se tokom 40 min, uz mešanje, prebacuje u mešanu vodu (10 L) u Reaktoru B (Huber Chiller-ov hladnjak je podešen tako da kompenzuje egzotermni efekat u Reaktoru B, pošto se temperatura održava ispod +37°C), koji ima dva otvora da omogući izlazak gasa. Reaktor A se opere dihlorometanom (2,0 L), pa se ta tečnost prebaci u Reaktor B. Mešana smeša u Reaktoru B se razblaži laganim dodavanjem vode (5,0 L). Ova dvofazna smeša se 30 min meša, pa se ostavi da stoji. Razdvoje se slojevi, a organski sloj opere vodom (4x5 L). Odvoji se organski sloj i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj koncentrat se izloži atmosferskom pritisku, dajući čvrst sintetizovani intermedijar 1 -[3-(4-hidroksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropan-karbokslina kiselina metilestar (1004 g).

Korak F)

U smešu, koja se sastoji od sintetizovanog intermedijara dobijenog u gornjem Koraku E (980 g), u dihlorometanu (4,5 L), kojoj se temperatura održava između 16-25°C, u atmosferi azota, doda se terc-butildimetilsililhlorid (464 g). Zatim se tokom 5 min dodaje 1-metiiimidazol (245 mL), pa dihlorometan (0,5 L), a ova smeša se 5 dana meša. Smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom. Koncentrat se raspodeli između vode (4,0 L) i metil-ferc-butiletra (8,0 L). Ova smeša se 10 min meša, pa se razdvoje slojevi. Organski sloj se opere vodom (2*2 L), pa koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj koncentrat se razmuti u metil-ferc-butiletru (1,0 L), pa se ta smeša koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovo se ponovi još jedanput, dajući sintetizovani intermedijar 1-{3-[4-(etrc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-cilopropankarboksilna kiselina metil estar(1302g).

Korak G)

U mešanu smešu, koja se sastoji od 0,/V-dimetil-hidroksilamin hidrohlorida (43,6

g) u THF (435 mL), na -25°C, u atmosferi azota, tokom 50 min dodaje se 1,6 M n-butil-litijum u heksanima (560 mL), uz održavanje interne temperature ispod -16°C. Levak za dodavanje se opere sa THF (25 mL) i ta tečnost se doda mešanoj reakcionoj smeši. Tokom približno 1 min dodaje se rastvor, koji se sastoji od sintetizovanog intermedijara dobijenog u Koraku F (100 g) u THF (236,6 g je ukupna masa rastvora, 42,4 mas% sintetizovani intermedijar u THF), uz održavanje interne temperature smeše između -19°C i +1°C. Hladna reakciona smeša se meša 50 min, pa se zatim tretira zasićenim rastvorom amonijum-hlorida u vodi (250 mL) i vodom (250 mL), iz održavanje temperature reakcije između 4° i 18°C. Smeša se još 10 min meša, pa razblaži metil-te/c-butiletrom (1 L). Slojevi se pomešaju i razdvoje, a organski sloj se opere vodom (2*250 mL), osuši iznad anhidrovanog magnezijum-surfata i filtrira kroz Celite. Filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući sintetizovani intermedijar 1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropankarboksilna kiselina metoksi-metilamid (103,5 g).

Korak H)

U mešanu smešu, koja se sastoji od sintetizovanog intermedijara dobijenog u Koraku G (103,5 g) u THF (500 mL), na sobnoj temperaturi, u atmosferi azota, dodaje se tokom 20 min rastvor koji se sastoji od 3M metilmagnezijum-bromida u dietiletru (110 mL). Tokom dodavanja rastvora metilmagnezijum-bromida temperatura reakcione smeše poraste na 43°C, pa se po završetku dodavanja meša još 20 min. Reakciona smeša se tokom 9 min dodaje u mešanu smešu, koja se sastoji od zasićenog rastvora amonijum-hlorida u vodi (500 mL) i vode (500 mL), a balon koji je sadržao reakcionu smešu, se opere sa THF (2*50mL), pa se ta tečnost doda u vodenu smešu. Kombinovana smeša se 5 min meša, pa razblaži metil-te/c-butiletrom (1,0 L). Razdvoje se slojevi, a organski sloj osuši anhidrovanim magnezijum-sulfatom, filtrira kroz Celite i koncentriše pod sniženim pritiskom. Zaostali THF se istera sa heksanima, a sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom (230-400 meš). Eluiranje sa smešom heksani-etilacetat (10:1V/ V)daje sintetizovani intermedijar 1-(1-{3-[4-(teAC-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropil)-etanon (72,9 g).

Korak I)

U mešanu smešu, koja se sastoji od kompleksa boran-dietilanilin (23 mL) u THF (125 mL) i od rastvora koji se sastoji od 1M (S)-2-metil-CBS-oksazaborolidina u toluenu (28 mL), u atmosferi azota, u kapima se tokom 1 h dodaje smeša koja se sastoji od sintetizovanog intermedijara dobijenog u Koraku H (61,2 g) u toluenu (400 mL), uz održavanje temperature reakcione smeše ispod 25°C. Ova smeša se 10 min meša, a zatim se tokom 10 min dodaje u smešu, koja se sastoji od zasićenog rastvora amonijum-hlorida u vodi (200 mL) i vode (200 mL). Zatim se ova smeša 10 min meša, pa se razdvoje slojevi. Organski sloj se opere rastvorom soli, osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrira kroz Celite i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj koncentrat se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom. Eluiranje sa heksanom, koje sledi posle smeše 7:3V/ V heksani-etilacetat,daje sintetizovani intermedijar (R)-1-(1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropil)-etanol

(66,7 g).

Korak J)

U mešanu smešu, koja se sastoji od sintetizovanog intermedijara dobijenog u Koraku I (77,7 g) u THF (160 mL) dodaje se tokom 10 min 48% rastvor tetrafluorobome kiseline u vodi (93 mL). Reakciona smeša se 1 h meša, a zatim tretira vodom (160 mL). Smeša se oko 1 h hladi na +4°C u kupatilu led-voda, kada se formira talog. Ovaj talog se sakupi filtriranjem, opere vodom (2*200mL) i preko noći suši u vakuum sušnici (50°C), dajući čvrstu supstancu (45,7 g). Sjedini se nekoliko šarži iz ponovljenih eksperimenata, dajući ukupno 172,9 g. Ova supstanca se rastvori u vrućem acetonitrilu (4 L). Ovom vrućem rastvoru se tokom 19 min dodaje voda (3,2 L), pa se smeša ostavi da se ohladi na 40°C, pre nego što se dalje hladi u rashladnom kupatilu led-voda, da bi se formirao talog. Ovaj talog se sakupi filtriranjem, opere smešom acetonitril-voda (5:4VA/,500 mL) i suši, dajući naslovljeno jedinjenje (126,4 g); MS (ES<+>)m/ z 322(MH<+>).

Hiralna čistoća:

Hiralna čistoća naslovljenog jedinjenja je kvantitativno određena pomoću HPLC sa normalnom fazom i ultraljubičastim detektorom, na 254 nm. Poređenjem pikova retencionih vremena i odgovora detektora za naslovljeno jedinjenje, u uzorcima rastvora i standardnim rastvorima, ostvarena je identifikacija i kvantitativno određivanje.

Sistem tečne hromatografije visoke performanse (HPLC) se sastojao od:

a. Sistema za propuštanje mobillne faze, koji je u stanju da je uniformno propušta 1,2 mL/min, kao što je na primer, Agilent Model G1311A, ili njemu ekvivalentan b. Injektor uzorka, npr. Agilent Model G1311A, ili njemu ekvivalentan c. Analitička kolona, Diacel Chiralpak OJ 4,6*250 mm d. UV detektor, koji je u stanju da daje linearni odgovor na 254 nm, npr.

Agilent Model G1311A, ili njemu ekvivalentan

e. Peć kolone (ukoliko nije deo sistema pumpe), npr. Agilent Model G1311A,

ili njemu ekvivalentan

f. Elektronski integrator, npr. VVaters Empovver ili njemu ekvivalentan

Instrumentacija: Aparatura i parametri (upotreba aparature i principa je kao što je opisano u USP, u odeljku tečna hromatografija pod pritiskom).

Hromatografski uslovi:

Alternativna sinteza B

Sinteza B daje alternative za dobijanje (±)-4-{5-[1-(1-hidroksi-etil)-ciklopropil]-4-fenil-izoksazol-3-il}-fenola

Korak A)

Dobijanje sintetizovanog intermedijara 1-{ 3-[ 4-( terc- butil- dimetil- silaniloksi)- fenil]-5- hidmksi- 4- fenil- 4, 5<Jihidro^ zoksazol- 5- il} <;iklopropankar^ kiselina

etilestra

Ovaj sintetizovani intermedijar (230,8 g) se dobija u skladu sa opštom procedurom opisanom u Primeru 1, Korak C, izuzev što ciklopropan-1,1 - dikarboksilna kiselina dietilestar zamenjuje ciklopropan-1,1-dikarboksilna kiselina dimetilestar.

Korak B)

Dobijanje sintetizovanog intermedijara 1-{ 3-[ 4-( terc- butil- dimetil- silaniloksi)- fenil]-4- fenil- izoksazol- 5- il}. ciklopropankarboksilna kiselina etilestar

Ovaj sintetizovani intermedijar (277,2 g) se dobija u skladu sa opštom procedurom opisanom u Primeru 1, Korak D, izuzev što sintetizovaniintermedijar iz Koraka A ovog primera zamenjuje 1 -{3-[4-(fecr-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-5-hidroksi-4-fenil-4,5-dihidro-izoksazol-5-il}-ciklopropankarboksilna kiselina metil estra (alternativno nazvanog metil 1-[3-[4-{[fe/c-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-5-hidroksi-4-fenil-4,5-dihidroizoksazol-5-il]ciklopropankarboksilat).

Korak C)

U koraku C opisana su dva alternativna dobijanja Jedinjenja E iz Primera 1, (1-{3-[4-(fecr-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropil)-metanola. Bez obzira na koji način je dobijeno Jedinjenje E, ono se može koristiti u kOraku D u nastavku:

Alternativa 1:

Ovaj sintetizovani intermedijar (18,0 g) se dobija u skladu sa opštom procedurom opisanom u Primeru 1, Korak E, izuzev što sintetizovani intermedijar dobijen u Koraku B ovog primera zamenjuje 1-{3-{4-(ferc-butil-dimetilsilaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropankarboksilna kiselina metilestar (alternativno nazvan metil 1 -[3-[4-{[ferc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-5-hidroksi-4-fenil-4,5-dihidroizoksazol-5-il]ciklopropankarboksilat).

Alternativa 2:

U mešanu smešu sintetizovanog intermedijara iz Koraka B ovog Primera (23 g) u THF (300 mL), na -15°C i u atmosferi azota, u kapima se tokom 25 min dodaje rastvor koji se sastoji od 1M litijumaluminijum-hidrida u THF (100 mL), uz održavanje temperature reakcione smeše ispod -5°C. Ova smeša se 1,5 h meša na -10°C, a zatim tretira ukapavanjem zasićenog rastvora amonijum-hlorida u vodi (50 mL). Doda se još THF (200 mL). Ovoj mešanoj smeši redom se dodaju voda (50 mL), pa etilacetat (150 mL). Reakciona smeša se filtrira da se uklone nerastvorne supstance, a filtrat opere rastvorom soli (100 mL). Razdvoje se slojevi, a vodeni sloj ekstrahuje svežom porcijom etilacetata. Kombinovani organski slojevi se koncentrišu pod sniženim pritiskom, a koncentrat se ponovo rastvori u etilacetatu (200 mL). Ova smeša se redom pere vodom, pa rastvorom soli, osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. Podvrgavanje visokom vakuumu daje (1-[3-[4-{[terc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropil)-metanol (21 g).

Korak D)

U koraku D opisana su dva alternativna dobijanja 1-[3-[4-{[terc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropankarbaldehida. Bez obzira kako se ovo jedinjenje dobija, ono se može koristiti u Koraku E u nastavku.

Alternativa 1:

U mešanu smešu, koja se sastoji od sintetizovanog intermedijara dobijenog u skladu ili sabilo kojim postupkom opisanih postupaka u gornjem Koraku C (0,5 g), 4-metil-mofolin-4-oksida (0,18 g) i praha molekulskih sita 4A (0,2 g) u dihlorometanu (20 mL), na 0°C, doda se tetrapropilamonijum-perrutenat (0,07 g).

Ova smeša se 4 h meša na 0°C, pa ispari na fleš silikagelu (4 g). Eluiranje sa smešom heksani-etilacetat (4:1V/ V)daje željeni sintetizovani intermedijar (0,343

<g>)<.>

Alternativa 2:

U mešani rastvor oksalilhlorida (8,4 g) u dihlorometanu (145 mL), na -78°C i u atmosferi azota, u kapima se dodaje rastvor koji se sastoji od dimetilsulfoksida (10,3 g) u dihlorometanu (32 mL). Ova smeša se 1 h meša na -78°C. Ovoj smeši se zatim u kapima, tokom 1,5 h dodaje smeša koja se sastoji od sintetizovanog intermedijara iz gornjeg Koraka C (bilo koji postupak, 23,2 g) u dihlorometanu (180 mL). Ova smeša se još 1 h meša na -78°C, pa se tokom 10 min dodaje trietilamin (17,9 g). Dobijena reakciona smeša se 10 min meša na -78°C, pa se ukloni rashladno kupatilo. Reakciona smeša se meša 1 h, dok se dovodi na sobnu temperaturu. Smeša se tretira vodom, pa se razdvoje slojevi. Vodeni sloj se ekstrahuje svežom porcijom dihlorometana, a kombinovani organski ekstrakti se operu rastvorom soli. Razdvoje se slojevi, a organski sloj osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrira i koncenriše pod sniženim pritiskom. Ovaj koncentrat se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom. Eluiranje sa gradijentom (0-15% etilacetata u heksanima), a zatim sa konstatnim 15% etilacetatom u heksanima, daje željeni sintetizovani intermedijar (17,3 g).

Korak E)

Dobijanje sintetizovanog intermedijara ( ±)- 1-( 1-{ 3-[ 4-( terc- butil- dimetil- silaniloksi)-fenil]- 4- fenil- izoksazol- 5- il}- ciklopropil)- etanola

U mešani rastvor, koji se sastoji od sintetizovanog intermedijara u skladu sa bilo kojim postupkom gornjeg Koraka C (15,5 g) u THF (300 mL), na 0°C i u atmosferi azota, dodaje se tokom 15 min smeša 1,4 M metilmagnezijum-bromida u smeši toluen-THF (39 mL, 3:1V/ V).Uz mešanje, ova reakciona smeša se postepeno preko noći dovede na sobnu temperaturu. Smeša se tretira zasićenim rastvorom amonijum-hlorida u vodi, pa dvaput ekstrahuje etilacetatom. Kombinovani organski ekstrakti se operu rastvorom soli, osuše iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom, dajući željeni sintetizovani intermedijar (17,9 g).

Korak F)

Dobijanje naslovljenog jedinjenja

U mešani rastvor, koji se sastoji od sintetizovanog intermedijara dobijenog u Koraku E ovog Primera (2,2 g) u anhidrovanom THF (60 mL), na sobnoj temperaturi i u atmosferi azota, doda se tetrabutilamonijum-fluorid hidrat (2,6 g). Reakciona smeša meša se 4 h na sobnoj temperaturi, a zatim tretira zasićenim rastvorom amonijum-hlorida u vodi (50 mL) i etilacetatom (300 mL). Odvoji se organski sloj, pa opere svežim porcijama zasićenog rastvora amonijum-hlorida u vodi (2*50mL) i rastvorom soli (50 mL). Organski sloj se osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj koncentrat se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom. Eluiranje sa smešom heksani-etilacetat (3:2VA/)daje naslovljeno jedinjenje (1,42 g); MS (APCI<+>)m/z32(MH<+>).

Alternativna sinteza C

Dobijanje ( R)-(-)- 4-{5-[1-( 1- hidroksi^til) <;iklo<p>m<p>il]-4- feniN^

Naslovljeno jedinjenje alternativne sinteze B, koje se može dobiti kao što je opisano gore (1,31 g), razdvoji se na enantiomere preparativnom hiralnom HPLC (stacionarna faza: SCF Chiralcel AD-H; mobilna faza: 30% ko-rastvarača (izopropanol-metanol 9:1VA/)70% ugljen-dioksid) dajući naslovljeno jedinjenje (0,3 g); temperatura topljenja 219-221 °C; specifična rotacija (Rudolph Research Analvtical Mode AutoPol IV): [a] = -30,7° (metanol, temperatura = 24°C).

Alternativna sinteza D

Dobijanje ( S)-(+)- 4-{ 5-[ 1-( 1- hidroksettil)^ iklopmpil]- 4- fenil- izoksazol- 3- il}- fenola

Naslovljeno jedinjenje alternativne sinteze B, koje se može dobiti kao što je opisano gore (1,31 g), razdvoji se na enantiomere preparativnom hiralnom HPLC (stacionarna faza: SCF Chiralcel AD-H; mobilna faza: 30% ko-rastvarača (izopropanol-metanol 9:1VA/)70% ugljen-dioksid) dajući naslovljeno jedinjenje (0,3 g); temperatura topljenja 219-221 °C; specifična rotacija (Rudolph Research Analvtical Mode AutoPol IV): [a] = +24,6° (metanol, temperatura = 24°C).

Alternativna sinteza E

Dobijanje ( R)-(-)- 4-{ 5-[ 1-( 1- hidroksi- pmpil)^ iklopropil]^- feniN^

fenola

Naslovljeno jedinjenje iz Primera 47 (1,38 g) razdvoji se na enantiomere preparativnom hiralnom HPLC (stacionarna faza: SCF Chiralcel AD-H; mobilna faza: 30% ko-rastvarača (izopropanol-metanol 9:1 V/ V) 70% ugljen-dioksid) dajući naslovljeno jedinjenje (0,558 g); temperatura topljenja 163-165°C; specifična rotacija (Rudolph Research Analvtical Mode AutoPol IV): [a] = -37,4°

(metanol, temperatura = 24°C).

Alternativna sinteza F

Dobijanje ( S)-(+)- 4^-[ 1-( 1- hidmksi- pmpil) <:iklopmpil]- 4- feniNz^

fenola

Naslovljeno jedinjenje iz Primera 47 (1,38 g), razdvoji se na enantiomere preparativnom hiralnom HPLC (stacionarna faza: SCF Chiralcel AD-H; mobilna faza: 30% ko-rastvarača (izopropanol-metanol 9:1V/ V)70% ugljen-dioksid), dajući naslovljeno jedinjenje (0,476 g); temperatura topljenja 165-166°C; specifična rotacija (Rudolph Research Analvtical Mode AutoPol IV): [a] = +40,5°

(metanol, temperatura = 24°C).

Primer 101

1- l1- r3-( 4- hidroksi- fenil)- 4- fenil- izoksazol- 5- in- ciklopropilV- etanon

Kora/c 4)

U smešu, koja se sastoji od Primera 87 (3,4 g) u anhidrovanom dihlorometanu (110 mL), redom se dodaju anhidrovani A/,/V-dimetilformamid (4 kapi) i oksalilhlorid (1,9 g). Smeša se 18 h meša na sobnoj temperaturi, pa zatim filtira. Filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući sintetizovani intermedijar 1-[3-(4-hidroksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarbonil hlorid (2,98 g).

Korak B)

U smešu, koja se sastoji od etilacetata (16 mL) i vode (8 mL), dodaju se redom natrijum-karbonat (2,0 g) i morfolin (0,84 g). Reakciona smeša se ohladi na 0°C, pa se zatim doda rastvor koji se sastoji od sintetizovanog intermedijara iz Koraka A (3,0 g) i smeše etilacetata (16 mL) i dihlorometana (16 mL). Reakciona smeša se 2 h meša na 0°C, a zatim 18 h na sobnoj temperaturi. Stvori se talog. Reakciona smeša se filtrira da se ukloni talog. Filtrat se razblaži etilacetatom (250 mL), a organski sloj opere zasićenim rastvorom amonijum-hlorida u vodi (3*50 mL) i rastvorom soli (50 mL). Odvoji se organski sloj, osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje fleš hromatografijom (silikagel, 60-80% etilacetat u heksanima) daje sintetizovani intermedijar {1-[3-(4-hidroksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropil}-morfolin-4-il-metanon (2,25 g); temperatura topljenja 195-196°C; MS (APCI<+>)m/ z391 (Mh<T>).

Korak C)

U mešani rastvor, koji se sastoji od sintetizovanog intermedijara dobijenog u Koraku B (0,50 g) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (5 mL), doda se rastvor koji se sastoji od 1,0 M etilmagnezijum-bromida u toluen-tetrahidrofuranu (7:3VA/,2,6 mL). Reakciona smeša se 2 h meša na 0°C, a zatim 18 h na sobnj temperaturi. Doda se zasićeni rastvor amonijum-hlorida u vodi (50 mL), pa se reakciona smeša razblaži etilacetatom (200 mL). Ukloni se vodeni sloj, a organski sloj se redom opere sa još zasićenog rastvora amonijum-hlorida u vodi (50 mL) i rastvorom soli (50 mL). Organski sloj se osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj koncentrat se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom. Eluiranje sa smešom heksani-etilacetat (4:1VA/)daje, posle sušenja, naslovljeno jedinjenje (0,071 g); MS (APCI<+>)m/ z320 (MH<+>); elementarna analiza za C2oH17N030,18H20: %

(izračunat/nađen) C 74,46/74,43; H 5,42/5,27, N 4,34/4,20.

Primer 102

Alternativna sinteza 1-( 1- f344-( te/ u- butil- dimetil- silaniloksi)- fenilM- fenilizoksazol- 5- ill- ciklopropih- etanona

Korak A)

Rastvor, koji se sastoji od bor-tribromida (114 mL, 1M rastvora u dihlorometanu) i dihlorometana (100 mL), ohladi se na -10°C u rashladnom kupatilu led/so/ metanol, pa se tokom 1 h u kapima dodaje rastvor koji se sastoji od 1-[3-(4-metoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina metilestra (10 g) u dihlorometanu (150 mL), dok se temperatura održava na -10°C. Reakciona smeša se zagreje na 0°C, pa 4 h meša sve dok se početni materijal ne potroši. Ovaj rastvor se ponovo ohladi na -10°C, pa se kroz levak za kapanje polako dodaje 5% rastvor natrijum-bikarbonata (250 mL), uz održavanje temperature ispod 0°C. Balon sa reakcijom se ukloni iz rashladnog kupatila, pa se doda voda, odvoji organski sloj, osuši i koncentriše, dajući 1-[3-(4-hidroksi-fenil)-4-fenilizoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina metilestar (9,6 g).

Korak B)

Doda se imidazol /2,1 g) u rastvor koji se sastoji od 1-[3-(4-hidroksi-fenil)-4-fenilizoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina metilestra (9,6 g) i ferc-butil-dimetilsililhlorida (4,7 g) u THF (100 mL). Ova reakciona smeša se preko noći meša na sobnoj temperaturi. Doda se rastvor soli, pa se reakciona smeša dva puta ekstrahuje etilacetatom. Kombinovani ekstrakti se osuše i koncentrišu. Ponovljeno koncentrisanje iz heksana, a zatim pentana, daje 1 -[3-[4-(ferc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropankarboksilna kiselina metilestar (12,8 g).

Kora/c C)

Rastvor, koji se sastoji od morfolina (7,5 mL) u THF (100 mL), ohladi se na 0°C (kupatilo led/so), pa se tokom 15 min, kroz levak za kapanje dodaje rastvor mateilmagnezijum-bromida (55 mL, 1,4 M rastvor u toluen/THF 3:1VA/),dok se temperatura održava između 0° i 5°C. Oranž reakciona smeša se 30 min meša na 0°C, pa se zatim tokom 5 min, kroz levak za kapanje, dodaje smeša koja se sastoji od 1 -{-[4-(ferc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropankarboksilna kiselina metilestra (12,8 g) u THF (50 mL). Balon se ukloni iz rashladnog kupatila. Reakciona smeša se ohladi na 0°C, pa se tokom

10 min dodaje rastvor koji se sastoji od metilmagnezijum-bromida (55 mL 1,4 M rastvora u toluen/THF 3:1V/ V).Posle 20 min, tokom 10 min, se dodaje još metilmagnezijum-bromida (55 mL 1,4 M rastvora u toluen/THF 3:1V/ V).Ukloni se rashladno kupatilo, a reakciona smeša ostavi da se preko noći zagreje na sobnu temperaturu. Reakciona smeša se prespe u smešu, leda i rastvora amonijum-hlorida. Ova smeša se dva puta ekstrahuje etilacetatom, a kombinovani ekstrakti se osuše i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Ovaj koncentrat se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom. Eluiranje sa gradijentom (1% do 5% etilacetata u heksanima) daje 1-(1-[3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-feniNzoksazol-5-il}-ciklopropil)-etanon (4,8 g); MS

(APCI+) m/ z 434 (MH+).

Primer 103

4- f541- metilaminometil- ciklopropin- 4- fenil- izoksazol- 3- il]- fenol

Smeša koja se sastoji od sintetizovanog intermedijara dobijenog u Primeru 32, Korak A (8,96 g) u metanolu (10 mL) prebaci se u epruvetu sa zaptivanjem i ohladi na 0°C. Zatim se doda metilamin (7,9 g), epruveta se zaptije, pa 16 h meša i zagreva na 60°C. Reakciona smeša se ohladi na sobnu tepmeraturu, pa koncentriše pod sniženim pritiskom. Koncentrat se raspodeli između dietiletra i vode. Ova dvofazna smeša se filtrira da se ukloni nerastvomi materijal, a talog se ispere dietiletrom. Talog se usisa pod sniženim pritiskom i zatim suši u vakuum sušnici (60°C), dajući naslovljeno jedinjenje (3,81 g);<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6)8 170,8, 161,5, 159,2, 131,0, 130,9, 130,0 129,1 128,5, 120,1 116,2, 116,0, 57,8, 36,5, 18,8, 11,8;MS (APCI+) m/ z 321,1(MH<+>).

Primer 104

4- f5-( 1- lf( 2- hidroksietil)- amino1metillciklopropin- 4- fenilizoksazol- 3- il1- fenol

Rastvor, koji se sastoji od sintetizovanog intermedijara dobijenog u Primeru 32, Korak A (8,96 g) i etanolamina (2 mL) u THF (150 mL) ostavi se da preko noći odstoji na sobnoj temperaturi. Ova smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom na 60°C, a koncentrat se rastvori u svežem etanolaminu (17 mL). Smeša se ostavi da 30 min stoji na sobnoj temperaturi, pa se zatim 5 min zagreva u kupatilu sa vodenom parom i ostavi da se preko noći ohladi na sobnu temperaturu. Smeša se raspodeli između dietiletra (250 mL) i vode (250 mL), pa se slojevi razdvoje. Organski sloj se osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, pa koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje; MS (APCI<+>)m/ z351 (MH<+>).

Primer 105

4-{ 5- f1-( aminometihciklopropilj- 4- fenilizoksazol- 3Hl} fenol

Korak A)

Smeša, koja se sastoji od sintetizovanog intermedijara iz Primera 32, Korak A (10,04 g) i natrijum-azida (3,3 g) u anhidrovanom dimetilsulfoksidu (100 mL), meša se preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblaži vodom (200 mL), pa ekstrahuje etilacetatom (400 mL). Razdvoje se slojevi, a organski sloj redom opere, zasićenim rastvorom natrijum-bikarbonata u vodi (200 mL) i vodom (100 mL). Organski sloj se osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj koncentrat se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom. Eluiranje sa dihlorometanom daje sintetizovani intermedijar 4-[5-(1 -azidometil-ciklopropil)-4-fenil-izoksazol-3-il]-fenol (2,96 g).

Korak B)

Smeša, koja se sastoji od sintetizovanog intermedijara dobijenog u Koraku A (4,5

g) u metanolu (100 mL), hidrogenuje se 2,2 h sa 5% paladijumom na ugljeniku. Katalizator se ukloni filtriranjem. Filtrat se delimično koncentriše pod sniženim

pritiskom, dajući talog. Ovaj talog se sakupi vakuum-filtriranjem, dajući

naslovljeno jedinjenje (3,0 g); temperatura topljenja 220-225°C; MS (APCI<+>)m/ z307 (MH<+>).

Primeri 106- 129

Primeri 106-129 se dobijaju raznim postupcima kombinatome hernije. Specifičnost svakog je opisana niže. U Primerima u nastavku koristi se slovo koje identifikuje postupak, da bi se objasnilo kako se jedinjenja prave, prečišćavaju i karakterišu.

Svi kombinatomi postupci su zasnovani na reakcionoj Shemi IV, prikazanoj niže, gde R predstavlja supstituent vezan u položaju 2 prstena 1,3-oksadiazola.

Korak A)

Dobijanje zajedničkog intermedijara { 1-[ 3-( 4- hidroksi- fenil)- 4- fenil- izoksazol- 5- il]-ciklopropil}- imidazol- 1- il- metanona

Rastvori se 1 -[3-(4-hidroksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina (Primer 87, 2,41 g) u acetonitrilu (50 mL). Doda se 1,1-kabonildiimidazol (2,42 g), pa se smeša 1 h meša pod refluksom. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, ova smeša se prenosi u sledeću reakciju.

Korak B)

Dobijanje analognih 1, 3, 4- oksadiazola

Postupak A:

Svakom acilhidrazidu (150 pmol, videti strukture u Tabeli) doda se {1-[3-(4-hidroksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropil}-imidazol-1 -il-metanon (150 umol) u acetonitrilu (2,5 mL). Smeše se 600 s zagrevaju do 140°C u komori mikrotalasnog grejača. Dodaju se 2-hloro-1,3-dimetilimidazolinijum hlorid (450 pmol) i trietilamin (900 pmol), pa se reakcija 600 s zagreva do 140°C u komori mikrotalasnog grejača. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, koristeći aparat Genevac EZ-2. U svaku reakcionu smešu se doda metilenhlorid (2 mL). Razdvoje se slojevi filtriranjem kroz kolone separatora faza Phase Separator SPE (ekstrakcija sa čvrstom fazom). Svaki organski sloj se filtrira kroz kolonu Silica SPE (500 mg) i eluira metilenhloridom (6 mL). Rastvarač se ukloni pod vakuumom, koristeći aparat Genevac EZ-2, dajući uzorak koji se zatim prečišćava pomoću HPLC sa reversnom fazom.

Postupak B:

Svakom acilhidrazidu (600 pmol, videti strukture u Tabeli) doda se {1-[3-(4-hidroksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropil}-imidazol-1 -il-metanon (300 pmol) u acetonitrilu (2 mL). Reakcione smeše se 18 h drže pod refluksom. Doda se rastvor 2-hloro-1,3-dimetilimidazolinijum hlorida (900 pmol) u acetonitrilu (1 mL) i trietilaminu (0,250 mL, 1800 pmol), pa se smeše 18 h zagrevaju pod refluksom. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, koristeći aparat Genevac EZ-2. Svakoj reakcionoj smeši se doda metilenhlorid (2 mL) i voda (2 mL). Razdvoje se slojevi filtriranjem kroz kolone Phase Separator SPE (ekstrakcija sa čvrstom fazom). Organski slojevi se ispare pod vakuumom, koristeći aparat Genevac EZ-2, dajući uzorak koji se zatim prečišćava pomoću HPLC sa reversnom fazom.

Postupci pečišćavanja:

II) Postupci preparativne HPLC (tečna hromatografija visoke performanse)

Postupak A:

Kolona: Xterra C18, 5 pm, 190*100 mm

Protok: 30 mL/min

Rastvarač: A = acetonitril w/3% 1-propanol; B = voda w/3% 1-propanol

Postupak: 0-1 min 30%A,70%B; 1-65 min 100%A, 0%B; 6-10 min 100%A

Postupak B:

Kolona: Xterra MS C18, 5 pm, 190*150mm

Protok: 28 mL/min

Rastvarač: A = voda w/0,1% mravlja kiselina c;

B = acetonitril w/0,1% mravlja kiselina

Postupak: Autoprečišćavanje, gradijent određuje instrument

Postupci karakterizacije:

I) Postupci LCMS (tečna hromatografija maseni spektar)

Postupak A:

Kolona: Atlantis dC18, 5 cm*4,6 mm, 3 pm

Protok: 1 mL/min

Rastvarač: A = voda w/0,005 M mravlja kiselina c;

B = acetonitril w/0,005 M mravlja kiselina

Postupak: 0-3,5 min 90%A, 10%B; 3,5-5 min 2%A, 98%B, 5,1-7 min 10%B

Postupak B:

Kolona: Xterra MS C18, 5 pm, 4,6*150mm

Protok: 1,5 mL/min

Rastvarač: A = voda w/0,1 % mravlja kiselina c;

B = acetonitril w/0,1 % mravlja kiselina

Postupak: 90%A do 10%A za 8 min; zadržavanje na 90% A 1,5 min.

Primer 130

Animalni model za oporavak bora

Uzuka et al. opisuju porast sadržaja vode, sadržaja hijaluornske kiseline (HA) i aktivnosti sintetaze hijaluronske kiseline u koži leđa miša, posle davanja potkožne injekcije estradiola( Biochimica and Biophysica Acta627, 199-206

(1980);Biochimica and Biophysica Acta673, 387-393 (1981)). Gendimenico et al. proširuju ovo otkriće pokazujući povećanje debljine kože na leđima, posle površinske primene estradiola( Arch. Derm. Res.294, 231-236 (2002)). Prema tome, ovaj model se može upotrebiti kao preliminarni test za određivanje potencijala modulatora estrogena za ublažavanje bora u humanoj koži.

Model debljine kože koristi ženke bez krzna miševa SKH1-/?r. Miševi, starosti približno 11 nedelja, se uvedu u laboratorijsku sredinu i aklimatizuju najmanje 1 nedelju dana pre upotrebe u ispitivanjima. Tipično, svaka grupa se sastoji od 7 životinja, tako da se mogu obaviti eksperimenti paralalno sa tečnim nosačem i estradiolom, kao pozitivnom kontrolom. Na osnovu podataka o vezivanju i/ili ćelijskim testovima, izabrana su jedinjenja za ispitivanje na ovom modelu. Ta jedinjenja su proizvodi iz Primera 2, 9, 15, 46, 47, 48, 51, 52, 61, 135 i 137. Pre površinske aplikacije na kožu leđa miševa, dovoljna količina svakog od jedinjenja se rastvori u rastvaraču, koji se obično sastoji od etanola i propilenglikola (70/30 vol%)(tečni nosač), kako bi se dobila konačna koncentracija navedena u Tabeli C u nastavku. Životinje se tri dana doziraju površinski QD ili BID. Svaka doza se sastoji od 100 pL tečnog nosača uniformno nanetog po čitavoj površini leđa (-18 cm<2>). Sve životinje se žrtvuju približno 18-24 h nakon poslednje doze. Debljina kože (DK) meri se nonijusom. HA se ekstrahuje iz kože, pa kvantitativno određuje korišćenjem komercijalno dostupnih testova imunosorbenta povezanih sa enzimom (ELISA)(HA).

Podaci se predstavljaju kao procenat odgovora na estradiol, posle oduzimanja DK za miševe čija je koža tretirana sa tečnim nosačem. Odgovor estradiola se uzima za 100%, a odgovor tečnog nosača za 0%. Na primer, jedinjenje iz Primera 2 ima povećanje DK koje iznosi 19% odgovora na estradiol, a povećanje HA koje je 15% odgovora na estradiol.

Primer 131

Ovaj Primer ilustruje dobijanje brojnih površinskih formulacija, pogodnih za upotrebu na humanim bićima. Svi sadržaji u nastavku su iskazani u g/100 mL. Krajnja leva kolona identifikuje komponente prisutne u formulaciji. Sledećih 6 kolona pokazuje količinu svake pojedinačne komponente koja se nalazi u formulaciji. Prazna rubrika označava da u formulaciju nije ugrađena ta komponenta.

Formulacije #1 i #6 se prave odmeravanjem odgovarajuće mase naznačene komponente i aktivnog sastojka. Ovi materijali se zatim dodaju u volumetrijski balon od 100 mL. Dodaje se etanol dok se ne dostigne ciljana zapremina formulacije, koja iznosi 100 mL. Smeša se meša, ako je potrebno, da se komponente rastvore.

Formulacije #2, #3, #4 i #5 se prave odmeravanjem odgovarajućih masa naznačenih komponenata i aktivnog sastojka. Svi ovi materijali, izuzev Klucel-a se dodaju u volumetrijski balon od 100 mL. Dodaje se etanol dok se ne dostigne ciljana zapremina formulacije, koja iznosi 100 mL. Smeša se zatim meša i doda Klucel, a sa mešanjem se nastavi dok se ne dobije uniformna smeša.

Primer 132

Svojstvo jedinjenja da imitaruju efekat estrogena na receptom estrogena, određuje se testom na čitavim ćelijama, kao što je opisano niže.

Eksperimentalna procedura ćeliiskoa testa za aaonist ER

Soj ćelija i plazmidi:Za ko-transficiranje se koristi soj humanih ćelija hepatoma Huh-7. Ćelije se održavaju u medijumu kulture, pa se razdvajaju kada dostignu konfluenciju od 80-90%. U testu se rutinski koriste tri plazmida. Iz Promega je dobijen pG5luc koji sadrži gen luciferaze svica. Klonira se domen vezivanja liganda alfa lanca receptora estrogena (ERaLBD) u vektor pBIND, kao i domen vezivanja liganda beta lanca receptora estrogena (ERpLBD), koji sadrži tačkastu mutaciju na ostatku aminokiseline 418 (pm418).

Mediium kulture ćelija ireaaensi

Medijum kulture:DM EM (bez crvenog fenola), 10% aktivni ugalj tretiran serumom HvCIone, 1 % L-glutamin i 1 % penicilin/streptomicin.

Medijum transfekcije:DMEM (bez crvenog fenola) i 10% aktivni ugalj tretiran serumom HvCIon

Reagensi luciferaze:Komplet Dual-Glo Luciferaze (Promega, broj kataloga E2980) je korišćen za određivanja aktivnosti luciferaze.

Procedura transfekcije

Obavljene su prelazne transfekcije korišćenjem lipofilnog reagensa FuGENE 6 (Roche). Razdele se ćelije i zaseju sa 7,2*10<6>u balon od 150 cm<3>, u 20 mL medijuma za transfekciju. Posle 5-6 h ćelije se ko-transficiraju ili sa pG5luc i ERaLBD ili sa pG5luc i ERpLBD(pm418). Transficirane ćelije rastu preko noći, pa se koriste sledećeg dana.

Procedura testa

U neprozirne ploče za kulturu, sa 96 bazenčića, dodaje se 10 pL jedinjenja u svaki bazenčić. Ćelije, koje su 24 h ranije transficirane, zaseju se sa gustinom 1*10<4>ćelija/bazenčić u bazenčiće koji sadrže jedinjenje. Konačna koncentracija DMSO je 0,5 %, a konačna koncentracija jedinjenja je bila 10.000 nM, 2000 nM, 400 nM, 80 nM, 16 nM, 3,2 nM i 0,64 nM. Ćelije se inkubiraju preko noći, na 37°C i 5% CO2, u prisustvu jedinjenja. Sledećeg dana usisa se medijum iz bazenčića, pa se u svaki bazenčić doda 100 pL reagensa luciferaze, Dual-Glo™ Luciferase Reagent. Ploče se inkubiraju na sobnoj temperaturi 20 min, a luminiscencija svica se meri na luminometru. Sledeće, doda se 50 pL reagensa, Dual-Glo™ Stop&Glo<®>Reagent, u svaki bazenčić, pa se posle 20 min na sobnoj temperaturi meri luminiscencijeRenilla- ena luminometru. Vrednosti za svaki bazenčić se normalizuju deljenjem luminiscencije svica sa luminiscencijomRenilla- e.Kao standard koristi se estradiol i koristi se u svakom eksperimentu. Ostvarena indukcija u odnosu na osnovnu, za svako jedinjenje se poredi sa maksimalnom indukcijom za estradiol u svakom od testova. Rezultati se prikazuju korišćenjem dva parametra: procenat maksimalno ostvarene promene estradiola (% Max E2 odgovora) i koncentracija testiranog jedinjenja, koja izazove polovinu maksimalne ostvarene promene za svako jedinjenje (50% efikasne koncentracije ili EC50). Ona jedinjenja koja nisu testirana ili podaci nisu dostupni, označena su sa NT.

Primeri 133- 206

Primeri 133-206 opisuju alternativne procese za pravljenje 4-{5-[1-(1-hidroksi-etil)-ciklopropil]^-fenil-izoksazol-3-il}-fenola, 4-{5-[1 -(1 -hidroksi-propil)-ciklopropil]-4-fenil-izoksazol-3-il}-fenola, pojedinačnih enantiomera svakog od ovih jedinjenja i raznih intermedijara korisnih za dobijanje tih jedinjenja.

DOBIJANJE ZAŠTIĆENIH KETONA

OPISANIH STRUKTUROM 2, U SHEMI I, NA STRANI 14,

OPŠTE DOBIJANJE IZOKSAZOLA

Primer 133

Ovaj Primer ilustruje alternativno dobijanje 1-(4-metoksi-fenil)-2-fenil-etanona.

Primer 133A

Trogrli balon, osušen u sušnici, opremljen mehaničkom mešalicom, levkom za konstantno dodavanje i digitalnim termometrom, produva se azotom, pa šaržira anizolom (190 mL). Tečnost se meša i ohladi na -5,0°C u rashladnom kupatilu metanol-led. U četiri porcije, tokom 25 min, dodaje se ukupno 102 g aluminijum-trihlorida, uz održavanje interne temperature smeše ispod +1,2°C. Nastane žuta suspenzija, a smeša se ohladi na -4,1°C. Tokom 85 min, iz levka za dodavanje ukapava se fenilacetilhlorid (92 mL), uz održavanje interne temperature ispod +6,8°C. Reakciona smeša se ostavi da se polako zagreje na sobnu temperaturu, pa se meša 20 h. Trogrli balon od 2 L, opremljen mehaničkom mešalicom, levkom za konstantno dodavanje i digitalnim termometrom, šaržira se toluenom (500 mL) i u ledu ohlađenom vodom (800 mL). Ovaj balon se uroni u rashladno kupatilo led-voda radi dodatnog hlađenja. Dvofazna smeša se snažno meša, a tamnocrvena reakciona smeša, koja se prebaci u levak za dodavanje, tokom 15 min lagano se dodaje, uz održavanje interne temperature ispod +25,5°. Reakcioni balon se opere toluenom, a tečnost od ispiranja se doda u mešanu dvofaznu smešu. Razdvoje se faze (oba sloja su tamne uljaste suspenzije), korišćenjem levka za razdvajanje od 2L, pa se organska faza opere sa -20% rastvorom kalijum-karbonata u vodi (500 mL) i delom sveže vode (500 mL), osuši iznad anhidrovanog kalijum-karbonata, pa koncentriše pod vakuumom (temperatura vodenog kupatila 75°C, vakuum od 200 mbar) sve dok više toluena ne odlazi, do bistrog žutog ulja. U još toplo ovo ulje dodaju se heksani, uz mešanje, tako da nastane uljasta suspenzija koja se ostavi otvorena da stoji nekoliko sati na sobnoj temperaturi u ventilacionoj kapeli, kada se istaloži beo kristalni talog. Ovi kristali se sakupe vakuum filtriranjem. Posle pranja sa heksanima, proizvod se suši usisavanjem, dajući belu kristalnu supstancu naslovljenoig jedinjenja (114,65 g);<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 8 8,00 (m, 2H), 7,34-7,22 (m, 5H), 6,92 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,85 (s, 3H);<13>C NMR (100 MHz, CDCb) 8 196,4, 163,7, 135,2, 131,2, 129,9, 129,6, 128,9, 127,0, 114,0, 55,7, 45,5; MS (APCI<+>) 227 (MH<+>).

Izolovanje druge žetve kristala:

Posle stajanja preko vikenda, matični lug daje beli kristalni talog. Ovi kristali se sakupe vakuum filtriranjem, suše usisavanjem, dajući kristalnu supstancu naslovljenog jedinjenja (9,18 g): Alternativno, trogrli balon od 2 L, ravnog dna, opremljen termoparom, šaržira se sa anizolom (985 mL, Sigma-Aldrich Chemical, broj kataloga 12,322-6, broj partije 05107AV). Ovaj reakcioni sud se ohladi blizu 0°C, pa se u porcijama od po 50 g dodaje aluminijum-trihlorid (477 g, Sigma-Aldrich Chemical, broj kataloga 195352, broj partije 17019MO), uz održavanje temperature ispod 5°C. Održavajući temperaturu između 5° i 10°C, dodaje se fenilacetilhlorid (503 g, Sigma-Aldrich Chemical, broj kataloga P16753, broj partije 03618HA). Ovo dodavanje se obavi tokom 2,5 h. Tokom dodavanja smeša se promeni od razblažene svetložute guste suspenzije do vrlo tamnocrveno obojenog rastvora. Reakcija se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu. Posle mešanja preko noći reakcija se tretira laganim pumpanjem (kroz špric-pumpu, J-KEM) u 2,5 L hladne (~5°C) vode. Tokom ovog dodavanja temperatura se održava između 5° i 10°C. Dodavanje se završi u periodu od 10 h, zahvaljujući malom kapacitetu pumpe. Po završetku dodavanja doda se toluen (1 L). Smeša se meša 1 h. Mešalica se zaustavi, faze se ostave da se preko noći razdvoje. Ovaj materijal se prebaci u levak za odvajanje od 6 L, a dodaje se toluen sve dok talog ne pređe u rastvor (1,25 L). Razdvoje se faze, a vodena faza opere toluenom (500 mL). Uzimaju se uzorci vodene faze i proveravaju na proizvod, pomoću HPLC. Ništa nije nađeno. Organske faze se kombinuju i koncentrišu pod vakuumom (53 mbar) na rotacionom uparivaču (kupatilo je na 50°C). Zatvori se ventil prema prijemniku, pa se kroz vod za napajanje doda heptan (2 L). Čim se doda, heptan se stavi pod refluks čime se ohladi tečnost u balonu. Posle hlađenja na sobnu temperaturu talog se filtrira, opere heptanom (2*300mL) i ostavi da se osuši, dajući suvo čvrsto naslovljeno jedinjenje (662,6 g).

Primer 133B

Balon okruglog dna, od 100 mL, sa mešalicom, produva se azotom, pa šaržira sa 10,27 g fenilsirćetne kiseline i 50 mL Eaton-ovog reagensa. Smeša se promeša, pa se doda 8,2 mL anizola. Ovaj rastvor se preko noći meša, pa prespe u smešu, 100 mL toluena i 100 mL vode. Ova smeša se 30 min meša, pa se slojevi razdvoje. Organski sloj se opere sa 100 mL vode, 100 mL 5% kalijum-karbonata i 100 mL vode. Organski sloj se osuši iznad magnezijum-karbonata, filtrira i koncentriše na aparatu Rotavap. Dobijeno ulje se triturira sa 100 mL heptana. Gusta suspenzija se 1 h meša, pa zatim filtrira. Talog se opere petroletrom, a zatim suši preko nod, dajući 13,26 g.

Primer 133C

U mešanu suspenziju, koja se sastoji od benzil 4-hidroksifenil-ketona (1,0 g) i cezijum-karbonata (1,5 g) u tetrahidrofuranu (100 mL), u atmosferi azota, na temperaturi okoline, kroz špric se dodaje 2M rastvor jodometana u MTBE (2,2 mL). Ova reakciona smeša se ostavi da se 16 h meša. Doda se drugi ekvivalent jodometana (2,2 mL 2,0 M rastvora u MTBE), pa se reakciona smeša 3 h meša. Dodaje se još dva puta po ekvilvalent jodomenata (kao 2M rastvor u MTBE), pa se reakciona smeša preko noći meša (sledećih 15 h). Reakciona smeša se kombinuje sa obradom iz sledećeg eksperimenta.

U mešanu suspenziju, koja se sastoji od benzil 4-hidroksifenil-ketona (22,2 g) i cezijum-karbonata (35 g) u tetrahidrofuranu (300 mL), u atmosferi azota i na temperaturi okoline, dodaje se jodometan (20 mL). Reakciona smeša se 3,5 h meša, pa analizira tankoslojnom hromatografijom. Reakcionoj smeši doda se još 10 mL jodometana, pa se još 2,5 h meša. Reakciona smeša se analizira masenm spektrometrijom, LC/MS i tankoslojnom hromatografijom. Reakcionoj smeši se doda sledećih 12 mL jodometana, pa se smeša još 15 min meša. Analiza tankoslojnom hromatografijom pokazuje prisustvo nekog materijala koji se eluira zajedno sa polaznim materijalom. Reakcionoj smeši se doda još 20 mL jodometana, pa se reakciona smeša meša preko noći. Ova reakciona smeša se kombinuje sa prvom reakcinonom smešom, opisanom gore, pa se kombinovana smeša raspodeli između zasićenog rastvora kalijum-karbonata u vodi (300 mL) i dietiletra (300 mL). Razdvoje se slojevi, a organska faza se opere vodom (300 mL) i rastvorom soli (300 mL), pa osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Vakuum-filtriranje, za uklanjanje magnezijum-sulfata, sledi koncentrisanje filtrata pod sniženim pritiskom, što daje bistro ulje (25,38 g). Ovo ulje pri stajanju sporo očvršćava do žute supstance. Ovaj proizvod se prečisti fleš hromaografijom na silikagelu. Rastvori se 25 g ovog materijala u dihlorometanu, pa se ovaj rastvor podeli na dve porcije. Ove porcije se odvojeno podvrgnu hromatografiji. Pune se u odgovarajuće kolone, pa se te kolone eluiraju sa heksanima, da se ukloni dihlorometan. Eluiranje sa 0-5% etilacetata u heksanima daje razdvojeni željeni materijal od polaznog materijala. Kombinuju se čiste frakcije iz prve kolone, koje sadrže proizvod, pa koncentrišu pod sniženim pritiskom, dajući svetložutu čvrstu supstancu (8,31 g). Čiste frakcije iz druge kolone, koje sadrže proizvod, kombinuju se i koncentrišu pod sniženim pritiskom (sa isterivanjem hloroforma), dajući svetložutu čvrstu supstancu (posle stajanja, 10,25 g); MS (APCI<+>) 227

(MH<+>).

Primer 134

Ovaj Primer ilustruje alternativno dobijanje 1-[4-(ferc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-2-fenil-etanona.

U trogrli balon okruglog dna, od 5 L, opremljen mehaničkom mešalicom, termometrom i dovodom azota, doda se 1-(4-hidroksi-fenil)-2-fenil-etanon (Aldrich, 185,77 g) i 2325 mL THF. Doda se 145 g terc-butildimetilsilil hlorida, a ne opaža se pramena temperature. U porcijama se, tokom 30 min, dodaje imidazol (65,5 g), a temperatura poraste na 22°C. Rashladno kupatilo voda/led održava temperaturu ispod 25°C. Preko noći se ova smeša meša na sobnoj temperaturi. Za obradu, kombinuje se sa reakcionom smešom iz sledećeg eksperimenta.

Uz blago mešanje, bistrom žutom rastvoru koji se sastoji od 1 -(4-hidroksi-fenil)-2-fenil-etanona (75,0 g) i ferc-butildimetilsilil hlorida (58,6 g) u tetrahidrofuranu (950 mL), u struji azota, u trogrlom balonu od 2 L, opremljenom mehaničkom mešalicom i digitalnim termometrom, a ohlađenom u rashladnom kupatilu led-voda (interna temperatura 15°C), direktno se dodaje čvrst imidazol (25,9 g). Ne opaža se egzotermni efekat. Ova gusta suspenzija se preko noći meša, uz lagani rast temperature do sobne temperature. Dobijena reakciona smeša se kombinuje sa prethodnom reakcionom smešom, pa se zajedno obrade kao što sledi.

Kombinovanoj smeši se dodaju 1,5 L rastvora soli i 250 mL vode, pa se razdvoje slojevi. Organski sloj se ispari pod sniženim pritiskom. Ostatku se doda 1,5 L etilacetata, pa opere sa 600 mL vode. Ispari se organski sloj. Dobijeni čvrst ostatak se triturira heksanima, filtrira i suši u vakuum sušnici na 40°C, dajući naslovljeno jedinjenje (358,5 g).

Alternativno, uzme se četvorogrli balon od 500 mL, sa mešalicom, dovodom azota i termometrom. Produva se azotom. Doda se 23,71 g 1-(4-hidroksi-fenil)-2-fenil-etanona, 18,41 g terc-butildimetilsilil hlorida i 250 mL dihlorometana. Tokom oko 1 min dodaje se 10,0 mL 1-metilimidazola. Temperatura poraste od +16°C do +23,5°C, pa se smeša 2 dana meša. Smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom. Raspodeli se između 300 mL MTBE i 250 mL vode. Razdvoje se slojevi. Organski sloj se opere sa 250mL vode. Razdvoje se slojevi. Organski sloj se preko noći suši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrira kroz Celite, pa koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (36,82 g).

Primer 135

Ovaj Primer ilustruje alternativno dobijanje 1-(4-benziloksi-fenil)-2-fenil-etanona.

Primer 135A

Uzme se ćetvorogrli balon od 2 L, opremljen mehaničkom mešalicom, grejnom oblogom i povratnim kondenzaorom. Doda se 49,91 g 1-(4-hidroksi-fenil)-2-fenil-etanona, 36,98 g sprašenog kalijum-karbonata i 500 mL acetona, pa se meša. Kroz špric se dodaje 31 mL benzilbromida. Žuta gusta suspenzija. Ova smeša se 2 h zagreva pod refluksom (57°C). Reakciona smeša se razblaži sa 500 mL vode, pa meša preko noći. Filtrira se talog. Opere sa 500 mL 1:1 smeše aceton-voda, a zatim sa 500 mL vode. Beli talog se stavi pod pritisak azota. Ukupno 69,04 g.

Alternativa 1: U balon okruglog dna od 250 mL dodaju se benzil 4-hidroksifenil-etanon (10,0 g) i aceton (100 mL), pa se smeša meša dok se potpuno ne rastvori. Dodaju se benzilbromid (8,4 mL), kalijum-karbonat (7,82 g) i TBAI (350 mg) pa se smeša meša na sobnoj temperaturi, u atmosferi azota. Početni rastvor postane bistar i bezbojan, sa K2CO3koji se meša na dnu balona. Reakcija se meša preko noći. Reakciona smeša očvrsne kao beli talog, pa se EtOAc (300 mL) koristi da se ova sirova smeša prebaci u levak za odvajanje. Balon se takođe opere vodom. Doda se voda (200 mL) i razdvoje slojevi. Nerastvorljivost belog taloga stvara emulzije. Organski sloj se redom opere zasićenim NH4CI (200 mL), zasićenim NaH03(200 mL), vodom (200 mL) i zasićenim rastvorom soli (200 mL). Dobijena organska faza se koncentriše na rotacionom uparivaču, suspenduje sa 100 mL acetona, filtrira i opere acetonom, pa suši pod vakuumom. Proizvod je beo, kredasti talog, Dobije se 11,96 g.

Alternativa 2: Suspenduju se 1-(4-hidroksi-fenil)-2-fenil-etanon i kalijum-karbonat u 100 mL etanola. Doda se benzilbromid. Smeša se meša pod refluksom.

Alternativa 3: Uzme se balon od 25 mL okruglog dna, sa mešalicom. Doda se 1005 mg 1-(4-hidroksi-fenil)-2-fenil-etanona, 7,5 mL MeOH i 0,56 mL BnBr. Meša se. Doda se 2*0,54mL 25 mas% NaOMe. Meša se preko noći.

Primer 135B

Meša se benzilfeniletar u 75 mL dihlorometana, na 0°C, pod azotom. Ovoj smeši se u dve porcije dodaje AICI3. Posle hlađenja na 0°C, u 4 porcije se dodaje fenacetilhlorid. Ukloni se kupatilo sa ledom, a reakciona smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu. HPLC pokazuje da nije zaostalo polaznog materijala. Reakciona smeša se ohladi na 0°C, pa tretira dodavanjem komada leda. Reakciona smeša se prespe u levak za razdvajanje, pa se doda rastvor soli. Razdvoje se slojevi, a organski sloj se koncentriše pod sniženim pritiskom, razmuti sa toluenom, pa ponovo koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući 9 g ulja. HPLC i TLC su pokazale u proizvodu prisustvo mnogih različiih entiteta. Glavni pik je pik proizvoda u MS, a HPLC ima 53 pika, dok najveći integriše 15%.

Primer 135C

Mešaju se 4 h benzilfenilestar i fenilsirćetna kiselina u 25 mL Eaton-ovog reagensa, na 60°C. TLC i HPLC pokazuju da nema proizvoda, a da je benzilfeniletar nestao. Ova reakciona smeša je odbačena.

DOBIJANJE ZAŠTIĆENIH OKSIMA,

OPISANIH STRUKTUROM 3 U SHEMI I, NA 14. STRANI

OPŠTE DOBJANJE IZOKSAZOLA

Primer 136

Ovaj Primer ilustruje dobijanje 1-[4-(ferc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-2-fenil-etanon oksima.

Rastvor 1-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-2-fenil-etanona, koji se može dobiti kao u Primeru 134 (1,01 kg) se suspenduje u 3,8 L etanola. Dodaju se hidroksilamin hidrohlorid (255 g), a zatim natrijum-acetat (303 g). Po završetku dodavanja reakciona smeša se preko noći meša na sobnoj temperaturi. Tokom 1 h dodaje se voda (3,0 L), pa se smeša još 30 min meša. Sakupi se talog na filteru, pa preko noći suši u vakuum sušnici na 50°C, dajući 872 g naslovljenog proizvoda, koji se dalje koristi bez prečišćavanja. Ova reakcija se može takođe voditi na 50° C, umesto na sobnoj temperaturi.

Primer 137

Ovaj Primer ilustruje alternativno dobijanje 1-(4-metoksi-fenil)-2-fenil-etanon oksima.

Jednogrli balon od 250 mL, okruglog dna, se šaržira sa 1-(4-metoksi-fenil)-2-fenil-etanonom, koji se može dobiti bilo kojim od postupaka opisanih u Primeru 133 (ograničavajući reagens, 9,5 g), i apsolutnim etanolom (80 mL). Ovoj gustoj suspenziji se dodaju hidroksilamin hidrohlorid (3,47 g) i natrijum-acetat (4,1 g). Reakcija se 24 h meša na sobnoj temperaturi. Ovoj gustoj suspenziji se doda voda (150 mL). Posle 15 min mešanja, talog se izoluje filtriranjem, pa opere sa 10% rastvorom limunske kiseline (100 mL), vodom (100 mL) i acetonitrilom (50 mL). Ostatak se drži 2 h u vakuum sušnici, dajući naslovljeno jedinjenje (8,9 g) kao smešu geometrijskih izomera.

Alternativno, mogu se koristiti sledeće kombinacije rastvarač/baza kao zamena za etanol/natirjum-acetat: tetrahidrofuran/natrijum-acetat, metanol/natrijum-acetat, izopropilalkohol/natrijum-acetat, acetonitril/natrijum-acetat, izopropilalkohol/kalijum-karbonat, izopropilalkohol/trietilamin, tetrahidrofuran/ piridin, etanol/tiretilamin ili etanol/natrijum-pentoksid.

Primer 138

Ovaj primer ilustruje dobijanje 1 -(4-benziloksi-fenil)-2-fenil-etanon-oksima.

U jednogrli balon od 250 mL, okruglog dna, stavi se 1 -(4-benziloksi-fenil)-2-fenil-etanon, koji se može dobiti bilo kojim od postupaka opisanih u Primeru 135 (11,96 g), pa se doda apsolutni etanol (100 mL). Napominje se daje keton slabo rastvoran u EtOH. Ovoj smeši se u jednoj porciji doda čvrst hidroksialmin HCI (3,3 g), a zatim NaOAc (anhidrovan, sprašen, 3,89 g). Reakciona smeša se zagreje na 50°C i meša preko noći. TLC sirove reakcione smeše, koristeći 4:1 heksani:EtOAc ukazuje na kompletnu konverziju u oksim. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, pa koncentriše na rotacionom uparivaču. Dobijenoj beloj čvrstoj supstanci se doda EtOAc (250 mL), pa se prebaci u levak za odvajanje. Većina materijala je rastvorljiva. Ovaj organski sloj se opere zasićenim NaHC03(150 mL), zasićenim NH4CI (150 mL), vodom (150 mL) i rastvorom soli (200 mL), pa se osuši iznad MgS04, filtrira i koncentriše. Sirova bela čvrsta supstanca se dalje suši preko noći pod vakuumom (10,22 g). Alternativno, proizvod se može izolovati hlađenjem smeše do sobne temperature, razlaživanjem vodom i filtriranjem dobijene guste suspenzije.

DOBIJANJE 5-HIDROKSI-IZOKSAZOLA

OPISANIH STRUKTUROM 5, U SHEMI I, NA 14 STRANI

OPŠTE DOBIJANJE IZOKSAZOLA

Primer 139

Ovaj Primer ilustruje dobijanje 1-[3-(4-benziloksi-fenil)-5-hidroksi-4-fenil-4,5-dihidro-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina metilestra.

Doda se tetrahidrofuran (70 mL) u 1-(4-benziloksi-fenil)-2-fenil-etanon oksim, koji se može dobiti kao u Primeru 138 (10 g), pa se ova smeša meša sve dok se ne rastvori čvrsta supstanca. Ovaj rastvor se degasira azotom, pa ohladi na -10°C, kada se formira suspenzija. U ovu mešanu suspenziju dodaje se rastvor n-butil-litijuma (25 mL, 2,5 Ivi u heksanima), dok se temperatura održava ispod 0°C. Po završetku dodavanja smeša se 15 min meša, dok se temperatura održava između -15°C i -20°C. Dodaje se dimetil 1,1-ciklopropandikarboksilat (10,4 mL), uz održavanje temperature ispod 0°C. Reakciona smeša se 2 h meša, pa ohladi na 0°C i tretira zasićenim rastvorom amonijum-hlorida u vodi. Ova smeša se ekstrahuje etilacetatom. Organski ekstrakti se operu zasićenim rastvorom amonijum-hlorida u vodi, osuše, filtriraju kroz sloj silicijum-dioksida, a zatim koncentrišu, dajući žuto ulje. Ovom žutom ostatku se doda smeša etilacetat-heksani (4:1), nastali beli talog se sakupi filtriranjem i osuši, dajući 1-[3-(4-benziloksi-fenil)-5-hidroksi-4-feniM,5-dihidro-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina metilestar (5,98 g). Matični lug se koncentriše i prečisti u sistemu Biotage-Horizon, koristeći gradijent 0% do 100% etilacetat-heksani, dajući još 1 -[3-(4-benziloksi-fenil)-5-hidroksi-4-fenil-4,5-dihidro-izoksazol-5-il]-ciklopropan-karboksilna kiselina metilestra (1,43 g).

Primer 140

Ovaj Primer ilustruje dobijanje 1-[5-hidroksi-3-(4-hidroksi-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina etilestra.

Rastvor 1-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-2-fenil-etanon oksima, koji se može dobiti kao u Primeru 136 (25,0 g), u 300 mL THF, produvava se azotom i ohladi na -15°C. Tokom 15 min dodaje se n-butil-litijum (1,6 M u heksanima, 96,08 mL), uz održavanje interne temperature ispod -8,8°C. Posle 30 min, tokom 5 min se dodaje ciklopropan-1,1-dikarboksilna kiselina dietilestar (14,12 mL). Reakcija se ostavi da se preko noći zagreje na sobnu temperaturu. Reakcija se razblaži sa 300 mL etilacetata, opere vodom i rastvorom soli, osuši iznad Na2S04i ispari, dajući naslovljeno jedinjenje kao gustu gumu, koja se koristi bez daljeg prečišćavanja.

Primer 141

Ovaj Primer ilustruje alternativna dobijanja 1-{3-[4-(et/c-butil-dimetilsilaniloksi)-fenil]-5-hidroksi-4-fenil-4,5-dihidro-5-il}-ciklopropankarboksilna kiselina metilestra.

Trogrli balon od 1 L, osušen u sušnici, a opremljen magnetnom mešalicom, ventilom za dovod azota, digitalnim termometrom i levkom za dodavanje, šaržira se sa 1-[4-(fe/c-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-2-fenil-etanon oksimom, koji se može dobiti kao u Primeru 136 (26,59 g), i anhidrovanim tetrahidrofuranom (140 mL). Ovaj reakcioni sud se zaroni u rashladno kupatilo led-metanol, opremljeno termometrom za očitavanje do -18°C. Interna temperatura rastvora se ohladi na -9,0°C. Tokom 25 min, u kapima se dodaje rastvor koji se sastoji od 2,5 n-butil-litijuma u heksanu (31 mL) (temperatura rashladnog kupatila je -18° do -16°C, a interna temperatura smeše -9,0° do -0,6°C). Za ovo vreme se boja rastvora promeni od žute, posle dodavanja prvih nekoliko kapi, u oranž, na kraju prve završne tačke. Reakciona smeša se 3 min meša, a interna temperatura smeše se ohladi na -3,3°C (temperatura rashladnog kupatila -14°C). Sledeća porcija od 31 mL 2,5 M n-butil-litijuma u heksanu dodaje se 11 min (temperatura rashladnog kupatila -14° do -16°C, a interna temperatura smeše -3,3° do -0,3°C, sa pikom temperature u ovom periodu od +0,2°C). Reakciona smeša se meša 31 min, dok se interna temperatura smeše ohladi na -10,1 °C (temperatura rashladnog kupatila -14°C). Za manje od 1 min dodaje se dimetil ciklopropandikarboksilat (26,0 mL), dajući internoj smeši temperaturu od +4,6°C (temperatura rashladnog kupatila -13°C). Reakciona smeša se 1 h meša, pa tretira dodavanjem rastvora soli (100 mL). Razdvoje se slojevi, a organska faza se osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i koncenriše pod sniženim pritiskom, dajući bistru žuto-oranž tečnost (59,5 g, sirova). Ovaj materijal se kombinuje sa sirovim proizvodom iz druge šarže, dobijene korišćenjem istog postupka (100 g, sirovog), pa se prečisti filtriranjem kroz sloj od 1 kg silicijum-dioksida (postepeno obogaćivanje heksana etilacetatom), dajući viskozni ostatak (60 g). Ovaj materijal se podeli u dve porcije, a svaka porcija se zatim prečišćava fleš hromatografijom na silikagelu. Eluiranje sa gradijentom(100% heksana do 100% etilacetata, sa 4200 mL, ili sedam zapremina kolone), daje naslovljeno jedinjenje u obliku pene (42 g). Alternativno, reakciona smeša se može tretirati sirćetnom kiselinom, umesto rastvorom soli.

Alternativno, THF se uz mešanje dodaje u 1-[4-(fecr-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-2-fenil-etanon oksim (5,0 g), sve dok se potpuno ne rastvori. Rastvor se degasira azotom, pa ohladi na -15°C. Dodaje se n-butil-litijum, uz održavanje temperature ispod °C. Boja reakcione smeše se promeni od svetložute do oranž nakon dodavanja drugog ekvivalenta n-butil-litijuma. Po završetku dodavaja smeša se 15 min meša između -15° i -10°C. Dodaje se dimetil 1,1-ciklopropandikarboksilat, uz održavanje temperature ispod 0°C. Posle ovog dodavanja reakciona smeša se promeni u žutu. Reakcija se ostavi da se 20 min meša. Reakcija se dovede na 0°C, pa tretira rastvorom soli (25 mL). U dobijeni zamućeni rastvor doda se etilacetat (25 mL), a zatim 1M HCI dok se ne dobije bistar rastvor. Razdvoje se slojevi, a organski sloj opere sa još rastvora soli. Organski sloj se osuši (anhidrovani magnezijum-sulfat), filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje dobijenog žutog ostatka je fleš hromatografijom (0% do 50% etilacet-heksani). Izolovano je 5,7 g naslovljenog jedinjenja kao bela penasta supstanca. TLC Rf= 0,08 (4:1 heksani-etilacetat); MS (APCI<+>, 10V) = 450 (MH<+->18). Iz metanola kristališe amorfni proizvod.

Primer 142

Ovaj Primer ilustruje dobijanje 1-[5-hidroksi-3-(4-metoksi-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina metilestra.

Rastvori se 1-(4-metoksi-fenil)-2-fenil-etanon oksim, koji se može dobiti kao u Primeru 137 (110 g, 456 mmol, 1 ekviv.) u tetrahidrofuranu (825 mL), pa se ovaj rastvor ohladi na 0°C u rashladnom kupatilu led-izopropilalkohol. Dodaje se butil-litijum (2,5 M u heksanu, 383 mL, 957 mmol, 2,1 ekviv.), ali takvom brzinom da se temperatuura održava ispod 10°C (vreme dodavanja oko 1 h). Rastvor se ostavi da se meša oko 15 min. Brzo se doda ciklopropan 1,1-dikarboksilna kiselina dimetilestar (86,5 g, 547 mmol, 1,2 ekviv.), pa se reakcija ostavi da se 15 min meša. Reakcija se tretira dodavanjem sircetne kiseline (65,3 mL, 1140 mmol, 2,5 ekviv.), pa se doda voda (200 mL). Smeša se ostavi u miru preko noći. Ukloni se vodeni sloj, a organski sloj se opere vodom (300 mL). Doda se toluen (100 mL), pa se organski sloj koncentriše, dajući sirovo naslovljeno jedinjenje, 1-[5-hidroksi-3-(4-metoksi-fenil)-4-fenil]-4,5-dihidro-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina metilestar, koji se može koristiti bez prečišćavanja.

ILUSTROVANJE DEHIDRATACIJE 5-HIDROKSI-IZOKSAZOLA,

OPISANOG STRUKTUROM 5, U ODGOVARAJUĆI ZAŠTIĆENI IZOKSAZOL STRUKTURE 6, U SHEMI I, NA 14. STRANI

OŠTEG DOBIJANJA IZOKSAZOLA

Primer 143

Ovaj Primer ilustruje dobijanje (1-{-3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenilizoksazol-5-il}-ciklopropankarboksilna kiselina metilestra, jednog od zaštićenih izoksazola strukture 6.

Rastvor, koji se sastoji od 1-{3-[4-(ferc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-5-hidroksi-4-fenil-4,5-dihidro-izoksazol-5-il}-ciklopropankarboksilna kiselina metilestra, koji se može dobiti kao u Primeru 141, (103,4 g) u toluenu (300 mL), zagreva se u kupatilu sa vodenom parom. U kupatilu sa vodenom parom zagreje se i suspenzija koja se sastoji od hidrata p-toluensulfonske kiseline (4,21 g) u toluenu (100 mL), pa se zatim uz mešanje dodaje u toplu smešu, rastvora estra. Ova smeša se zagreva u kupatilu sa vodenom parom sve dok se interna temperatura smeše ne podigne do 80°C. Smeša se zatim ukloni iz kupatila sa vodenom parom, pa se tretira vodom (100 mL). Slojevi se snažno mešaju, pa razdvoje, a toluenska faza se osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući žuto ulje, koje se prečisti fleš hromatografijom. Eluiranje kroz kartridž od 400 g silicijum-dioksida Analogix, sa gradijentom (100% heksani do 35% etilacetata, sa 1800 mL ili tri zapremine kolone) daje koncentrat, koji se ponovo rastvori u hloroformu. Ova smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući bistar viskozni ostatak, koji preko noći očvrsne pod visokim vakuumom, dajući beličasto čvrsto naslovljeno jedinjenje (84,95 g).

Alternativno, 1-[3-[4-(te/c-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-5-hidroksi-4-fenil-4,5-dihidro-izoksazol-5-il}-ciklopropankarboksilna kiselina metilestar (57,23 g) se rastvori u toluenu (500 mL), pa se u jednoj porciji doda hidrat p-toluensulfonske kiseline (1,16 g). Zagreje se do 80°C i meša 30 min. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu. Koncentriše se pod sniženim pritiskom, a žuti ostatak rastvori u etilacetatu. Organska faza se opere natrijum-bikarbonatom u vodi i rastvorom soli. Organski sloj se osuši (anhidrovani magnezijum-sulfat), filtrira i koncentriše. Ovaj materijal se podeli u četiri jednake porcije (približno 13,7 g svaka). Svaka se prečisti fleš hromatografijom (0% do 30% etilacetata u heksanima). Izoluje se 49,5 g naslovljenog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. TLC Rf= 0,34 (4:1 heksani-etilacetat); MS (APCI<+>) = 450 (MH<+>).

Primer 144

Ovaj Primer ilustruje dobijanje (1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenilizoksazol-5-il}-ciklopropankarboksilna kiselina metilestra, jednog od zaštićenih izoksazola Strukture 6.

Uzme se trogrli balon od 250 mL, sa mešalicom, rashladnim kupatilom, dovodom azota i termometrom. Balon se produva azotom. Doda se 5,09 g 1-[4-(tecr-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-2-fenil-etanon oksima, koji se može dobiti kao u Primeru 136, i 50 mL THF. Bistar, bezbojan rastvor se meša, pa ohladi do -24,0°C. Dodaje se tokom 7 min 19,0 mL 1,6 M n-butil-litijuma (heksani). Ovako hladna smeša se meša 25 min. Ohladi se na -25°C, pa se zatim u jednoj porciji doda 2,50 mL ciklopropan-1,1-dikarboksilna kiselina dimetilestra. Meša se 50 min. Smeša se tretira dodavanjem 2,10 mL sirćetne kiseline. Doda se 50 mL vode. Prebaci se u levak za razdvajanje sa 100 mL MTBE. Dobro se izmeša, pa ostavi da odstoji. Razdvoje se slojevi. Organski sloj se opere sa 50 mL vode. Organski sloj se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući žuto ulje. Ovo ulje se razmuti u 50 mL toluena, pa se doda 157 g monohidrata p-toluensulfonske kiseline. Zagreva se 1,5 h pod refluksom, pa ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Doda se 25 mL 1M natrijum-karbonata i dobro se izmeša. Filtrira se kroz Celite, pa opere toluenom. Prebaci se u levak za razdvajanje. Ostavi se da odstoji. Razblaži se sa 2*25 mL etilacetata i dobro izmeša. Razblaži se sa 2*25 mL THF i dobro izmeša. Zagreje se. Koncentriše pod sniženim pritiskom. Razblaži se sa 50 mL etilacetata i prebaci u levak za razdvajanje. Opere se i razblaži sa još 50 mL etilacetata i doda 50 mL vode. Doda se 50 mL rastvora soli i dobro izmeša. Razdvoje se slojevi. Organski sloj se opere sa 50 mL vode. Doda se 50 mL rastvora soli i dobro izmeša. Razdvoje se slojevi. Vodeni slojevi se re-ekstrahuju sa 60 mL etilacetata. Kombinuju se organski slojevi, osuše iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriraju kroz Celite i koncentrišu pod sniženim pritiskom, dajući oranž ulje.

Primer 145

Ovaj Primer ilustruje dobijanje (1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenilizoksazol-5-il}-ciklopropankarboksilna kiselina etilestra, jednog od zaštićenih izoksazola Strukture 6.

Doda se /7-butil-litijum (2,5 M u heksanima, 983,8 mL) u rastvor 1-[4-(ferc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-2-fenil-etanon oksima, koji se može dobiti kao u Primeru 136, (400 g) u THF (4 L), na 0°C, pa se reakciona smeša 1 h meša na ovoj temperaturi. U reakcionu smešu, se doda dietil 1,1-ciklopropandikarboksilat (227 mL), meša 1 h na 0°C, a reakcija se zatim tretira zasićenim amonijum-hloridom, razblaži etilacetatom, opere vodom, rastvorom soli, suši iznad anhidrovanog natrium-sulfata, filtrira i filtrat ispari pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni, sa 5-10% etilacetatom u heksanu, dajući svetložutu čvrstu supstancu, koja se triturira pentanom, pa filtrira, dajući (1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropankarboksilna kiselina etilestar (230,8 g).

Doda se monohidrat p-toluensulfonske kiseline (12,47 g) u rastvor (1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-5-hidroksi-4-fenil-4,5-dihidro-izoksazol-5-il}-ciklopropankarboksilna kiselina etilestra (288 g) u toluenu (3 L), pa se 2 h zagreva na 80°C. Reakcija se ohladi, rastvori u etilacetatu, opere zasićenim natrijum-bikarbonatom, rastvorom soli, osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrira i filtrat ispari pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (277,2 g).

Primer 146

Ovaj Primer ilustruje dobijanje 1-[3-(4-benziloksi-fenil)~4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina metilestra, jednog od zaštićenih izoksazola Strukture 6.

Primer 146A

Smeša 1-[3-(4-benziloksi-fenil)-3-hidroksiimino-2-fenil-propionil]-ciklopropankarboksilna kiselina metilestra, koji se može dobiti kao u Primeru 139 (7,0 g) i monohidrata p-toluensurfonske kiseline (0,3 g) u toluenu (100 mL), zagreva se 3 h pod refluksom, kada TLC i LCMS pokazuju da nema više polaznog materijala. Prestane se sa zagrevanjem, a reakciona smeša ohladi uz nastajanje belog taloga. LCMS pokazuje da je ovaj materijal smeša oksima polaznog materijala i proizvoda. Ukloni se rastvarač pod sniženim pritiskom. Rekristalizacija iz smeše izopropanol-heksan daje smešu koja se sastoji od polaznog oksima i proizvoda. Pokušaj rekristalizacije iz etanol-vode, izazvao je da se materijal zaulji. Ovom sirovom ulju doda se dihlorometan, uz formiranje male količine čvrste supstance, koja se sakupi filtriranjem. Ostatak se hromatografira. Eluiranjem sa gradijentom od 5% do 35% etilacetata u heksanu, pokazalo se da se zajedno eluiraju oksim i proizvod. Smeša se triturira izopropanolom, pa ostavi da stoji preko vikenda. Beli talog se sakupi filtriranjem i opere izopropanolom, dajući naslovljeno jedinjenje. Još ovog materijala se dobije iz matičnog luga, što daje ukupno 3,1 g naslovljenog jedinjenja (dve šarže).

Alternativno, uzmu se 1-[3-(4-benziloksi-fenil)-3-hidroksiimino-2-fenil-propionil]-ciklopropankarboksilna kiselina metilestar (5,0 g) i monohidrat p-toluensulfonske kiseline (0,1 g) u toluenu (50 mL), pa se preko noći zagrevaju pod refluksom. Smeša se ohladi na sobnu temperaturu, a proizvod sakupi filtriranjem.

Primer 146B

U smešu, 1 -[3-(4-benziloksi-fenil)-5-hidroksi-4-fenil-4,5-dihidro-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina metilestra, koji se može dobiti kao u Primeru 139, (21,2 g) u toluenu (220 mL), na sobnoj temperaturi, u kapima se dodaje koncentrovana HCI (37,8% u vodi, 8,0 mL). Dobijeni rastvor se 10 min zagreva na 70°C, za koje vreme se formira bistar svetložuti rastvor. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu, pa razblaži sa 300 mL smeše voda-etilacetat (1:1). razdvoje se slojevi, a organski sloj opere sa još rastvora soli. Organski sloj se osuši (MgS04), filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući penastu belu supstancu. Ovaj ostatak se rastvori u minimalnoj zapremini etilacetata i doda izopropanol. Iz rastvora odmah padne beli talog. Dobijeni beli talog se sakupi filtriranjem i osuši. MS (APCf) 426 (MH<+>).

Primer 147A

Ovaj Primer ilustruje dobijanje 1-[3-(4-benziloksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina metilestra, jednog od zaštićenih izoksazola Strukture 6.

Uzme se balon od 50 mL, konusnog dna, sa trouglastom magnetnom mešalicom. Dobro se produva azotom, a zatim doda 21 mL 1,6 M n-butil-litijuma. Ohladi se uz mešanje u rashladnom kupatilu led-voda, pa tokom 15 min dodaje 4,70 mL diizopropilamina. Doda se još 10 mL THF. Mutni rastvor se hladan meša 30 min, pa ukloni iz rashladnog kupatila. Uzme se trogrli balon od 250 mL, sa magnetnom mešalicom, dovodom azota i digitalnim termometrom. Produva se azotom. Doda se 5,01 g 1-(4-benziloksi-fenil)-2-fenil-etanon oksima, koji se može dobiti kao u Primeru 147, i 40 mL svežeg THF. Ohladi se na -10,7°C, pa se tokom 5 min dodaje rastvor litijum-diizopropilamida. Doda se 2,750 mL ciklopropan-1,1-dikarboksilna kiselina dimetilestra. Posle 10 min tretira se sa 50 mL zasićenog NH4CI. Meša se 5 min, pa ostavi da odstoji. Smeša se sa 100 mL EtOAc prebaci u levak za odvajanje. Dobro se izmeša, pa se razdvoje slojevi. Organski sloj se opere sa 50 mL vode. Organski sloj se koncentriše na Rotavap-u. Ostatak se razmuti u 50 mL toluena, pa se doda 175 mg TsOHH20. Preko noći se zagreva pod refluksom. Ostavi se da se ohladi na sobnu temperaturu. Pebaci se u levak za razdvajanje, sa 50 mL EtOAc. Opere se sa 25 mL vode i 25 mL rastvora soli. Razdvoje se slojevi. Vodeni sloj se ponovo ekstrahuje sa 50 mL EtOAc. Kombinuju se organski slojevi. Osuše iznad MgS04. Filtriraju kroz Celite. Koncentrišu u Rotavap-u do tamnog, oranž ulja. Ukupno 8,22 g. Razmuti se u 30 mL IPA i meša. Razblaži se sa 30 mL heptana. Zagreva pod refluksom. Ostavi se da se ohladi. Meša 2 h, a zatim 30 min hladi u vodi sa ledom. Filtira se talog. Opere sa 2*30mL 1:1 IPA-heptan, a zatim sa 200 mL petroletra. Stavi se preko noći pod pritisak azota. Svetlomrka čvrsta supstanca, ukupno 3,95 g.

Alternativa 2:

Balon 1: uzme se trogrli balon od 250 mL, sa magnetnom mešalicom, dovodom azota, digitalnim termometrom i rashladnim kupatilom. Produva se azotom, pa doda 35,0 mL diizopropilamina i 70 mL THF. Meša se i ohladi na +5,3°C, korišćenjem rashladnog kupatila led-voda. Dodaje se tokom 30 min 100 mLnBuLi (2,M u heksanu). Ukloni se rashladno kupatilo, a smeša se meša.

Balon 2: Uzme se četvorogrli balon od 1 L, sa mehaničkom mešalicom, dovodom azota, rashladnim kupatilom i digitalnim termometrom. Produva se azotom, a zatim doda 326,91 g 1-(4-benziloksi-fenil)-2-fenil-etanon oksima i 300 mL THF. Mešanje. Ohladi se na -8,8°C, koristeći rashladno kupatilo suvi led-aceton, pa se tokom 7 min dodaje rastvor LDA dobijen gore (balon 1).

Balon 3: Uzme se četvorogrli balon od 1 L, sa mehaničkom mešalicom, dovodom azota, rashladnim kupatilom i digitalnim termomemtrom. Produva se azotom, pa se zatim doda 20,0 mL ciklopropan-1,1-dikarboksilna kiselina dimetilestra i 80 mL THF. Mešanje. Tokom 8 min pretače se hladan rastvor iz balona 2 u balon 3. Balon 2 se opere sa 25 mL THF.

Balon 2: Doda se 100 mL vode i 100 mL zasićenog NH4CI, pa se isprazni četvorogrli balon od 1 L. Mešanje. Reakciona smeša se prebaci u rastvor za tretiranje. Opere se balon sa 25 mL THF. Zamućena dvofazna smeša. Zakiseli se do pH 5 sa 31,2 mL MsOH. Egzotermna reakcija. Smeša se prebaci u levak za razdvajanje, sa 2*100 mL EtOAc. Dobro se izmeša, pa ostavi da odstoji. Odvoji se vodeni sloj. Organski sloj se opere sa 2*200mL vode. Organski sloj se prebaci u četvorogrli balon od 2 L, i opere sa 50 mL EtOAc. Ovaj balon se opremi mehaničkom mešalicom i grejnom oblogom, kontrolorom temperature J-KEM, prekidačem destilacije i povratnim kondenzatorom. Smeša se greje i meša. Sakupi se ukupno 485 mL destilata. Smeša se razblaži sa 500 mL EtOAc, pa ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Smeša se ostavi da stoji preko noći. Na zidovima balona iskristališe nešto materijala. Meša se i počne sa grejanjem. Doda se 0,75 mL MsOH. Smeša se zagreje na 75°C. Zagreva se 1,5 h. Zagrevanje se zaustavi, pa se ohladi na 25°C. Prebaci se u levak za razdvajanje. Balon se opere sa 50 mL EtOAc, a zatim sa 200 mL vode i sve to doda u levak za razdvajanje. Dobro se izmeša i ostavi da odstoji. Doda se 6,12 g čvrstog Na2C03, pa se nekoliko minuta dobro mućka, dok se isti ne rastvori, pažljivo ispuštajući C02. Odvoji se vodeni sloj, a zatim doda još 200 mL vode organskom sloju. Dobro se izmeša i ostavi da odstoji. Doda se 6,18 g Na2C03, mućka dok se ne rastvori (izađe i nešto gasa). Ostavi se da stoji. Ukloni se vodeni sloj. Organski sloj se filtrira kroz Celite. Levak za odvajanje se ispere sa 50 mL EtOAc i propusti kroz filter. Filter-kolač na Celite-u se opere sa još 50 mL EtOAc. Filtrati se kombinuju, pa prebace nazad u četvorogrli balon od 2 L. Opere se sa 50 mL EtOAc. Rastvor se meša i zagreva pod refluksom. Destiliše se i sakupi oko 650 mL destilata. Doda se 230 mL IPA u balon, pa se ponovo počne sa destilovanjem. Sakupi se oko 150 mL destilata. Izdestiliše se sledećih 150 mL destilata. Kroz levak za dodavanje dodaje se tokom 5 min 250 mL heptana. Bistar oranž rastvor. Ostavi se da se uz mešanje ohladi na sobnu temperaturu. Doda se~10 mg kristala da se inicira kristalizacija. Padne talog. Meša se 20 min, a zatim stoji 2 dana. Talog se filtrira. Opere se sa 300 mL 1:1 IPA-heptan, a zatim sa 300 mL heptana. Ostatak se stavi u petrijevu šolju. Svetlooranž čvrsta supstanca. Sve se stavi u vakuum sušnicu na 45°C. Ukupno 37,73 g.

Primer 147B

Ovaj Primer ilustruje dobijanje 1-[3-(4-metoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina metilestra, jednog od zaštićenih izoksazola Strukture 6.

Rastvori se 1 -[5-hidroksi-3-(4-metoksi-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina metilestar, koji se može dobiti kao u Primeru 142, u toluenu (1000 mL), pa se doda para-toluensulfonska kiselina (1,10 g, 6,38 mmol, 0,014 ekviv.). Reakcija se oko 1,5 h zagreva pod refluksom, koristeći Dean-Stark-ov hvatač za uklanjanje vode. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakcija se filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući žutu čvrstu supstancu. Ostatak se suspenduje u izopropilaikoholu (405 mL), pa se ova gusta suspenzija zagreje na 75°C, dajući bistar rastvor. Doda se heptan (270 mL), uz održavanje temperature na oko 76°C. Rastvor se ostavi da se hladi na 25°C, brzinom 10°C/h, pa se meša preko vikenda. Gusta suspenzija se filtrira, a filter-kolač opere heptanom i suši propuštanjem vazduha kroz njega, dajući naslovljeno jedinjenje 1 -[3-(4-metoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina metilestar; Mikroanaliza, Nađeno: C 71,97%, H 5,33%, N 4,05%. Teorijski: C 72,19%, H 5,48% i N 4,01%.

Primer 147C

1- f3-( 4- metoksi- fenil)- 4- fenil- izoksazol- 5- ill- ciklopropankarboksilna kiselina

etilestar

Naslovljeno jedinjenje se dobija korišćenjem procedure opisane u Primeru 147B, izuzev što se ciklopropan-1,1-dikarboksilna kiselina dietilestar koristi umesto ciklopropan-1,1-dikarboksilnakiselina dimetilestra u Primeru 147A. Ovaj intermedijar koji služi kao polazni materijal u Primeru 147B je stoga 1-[5-hidroksi-3-(4-metoksi-fenilH-fenil-4,5-dihidro-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina etilestar, umesto 1-[5-hidroksi-3-(4-metoksi-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina metilestra.

ILUSTROVAJE DEHIDRATACIJE 5-HIDROKSMZOKSAZOLA,

OPISANOG STRUKTUROM 5, U FORMULI I

(TJ. KONAČNOG PROIZVODA)

Primer 148

Ovaj Primer ilustruje dobijanje 1-[3-(4-hidroksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina etilestra, jednog od konačnih proizvoda Formule

I.

Rastvor 1-[5-hidroksi-3-(4-hidroksi-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-izoksazol-5-il]-ciklopropan-karboksilna kiselina etilestra, koji se može dobiti kao u Primeru 140, (26,89 g) u toluenu (200 mL) tretira se sa p-toluensulfonskom kiselinom (13,92

g), pa preko noći zagreva na 100°C. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, opere vodom i rastvorom soli, osuši iznad Na2S04i ispari. Fleš hromatografija na

silikagelu (kolona RediSep, od300 g, eluiranje sa gradijentom od 0 do 50% etilacetata u heksanima) daje naslovljeno jedinjenje.

ILUSTROVANJE OPCIONE DEPROTEKCIJE I REAKCIJA FUNKCIONALIZACIJE KORAKA E, U SHEMI I

Primeri 133 do 147 ilustruju dobijanje jednog od izoksazola opisanih Strukturom 6 u Shemi I, gde A predstavlja estar. Kao što je pokazano u Shemi IV u nastavku, ovaj estar se može konvertovati u nižu alkil grupu supstituisanu hidroksilnom funkcijom, preko brojnih alternativnih puteva. Primeri 149-178 opisuju kako se te reakcije mogu obaviti. A) KONVERZIJA CIKLOPROPILESTRA IZ OSTATKA SLOBODNE KISELINE (A') U ALKOHOL, HLORID KISELINE, AMID, SLOBODNU KISELINU ITD.

Primer 149

Ovaj Primer ilustruje konverziju 1-[3-(4-benziloksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina metilestra u 1-[3-(4-benziloksi-fenil)-4-fenilizoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilnu kiselinu (tj. A' u Strukturi 6 Sheme I se konvertuje iz estra u kiselinu)

Primer 149A

Uzme se balon od 250 mL okruglog dna sa mešalicom, pa se doda 10,04 g 1-[3-(4-benziloksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina metil estra, koji se može dobiti kao što je opisano u Primeru 146, i 50 mL THF. Reakcija se meša. Doda se 3,02 g LiOHH20, a zatim 50 mL vode, tako da se dobije zamućen rastvor. Reakcija se zagreje na 64°C, pa meša 1 h i 50 min. Ohlađena smeša se zakiseli sa 24 mL 3M HCI. Ovaj rastvor se prebaci u levak za razdvajanje, sa 100 mL EtOAc, pa se razdvoje slojevi. Organski sloj se opere sa 2*25 mL vode, osuši iznad MgS04, filtrira kroz Celite i koncentriše na rotacionom uparivaču, dajući beličastu čvrstu supstancu. Alternativno, ova hemijska transformacija se može obaviti upotrebom natrijum-hidroksida, umesto litijum-hidroksid monohidrata.

Primer 150

Ovaj Primer ilustruje konverziju 1-[3-(4-benziloksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina metilestra u {1-[3-(4-benziloksi-fenil)-4-fenilizoksazol-5-il]-ciklopropil}-morfolin-4-il-metanon (tj. A' u Strukturi 6 Sheme I se konvertuje iz estra u amid).

Rastvor morfolina (0,615 mL) u THF (8,5 mL) ohladi se na 0°C u trogriom balonu, okruglog dna, u atmosferi azota. Ovom rastvoru se dodaje MeMgBr (2,1 mL, 3,0 M u etru). Po završetku dodavanja ova smeša se 15 min meša. Smeša je žuta i gumasta. Kroz levak za dodavanje se ulije rastvor 1-[3-(4-benziloksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina metilestra, koji se može dobiti kao u Primeru 146 (1 g) u THF (4,5 mL). Smeša počinje da se izbistrava i posle dodatka estra promeni se u oranž boju. Ostavi se da se sama zagreje (tokom 35 min). Reakciona smeša se ohladi ponovo na 0°C, pa se tretira zasićenim rastvorom NH4CI u vodi. Razblaži se sa EtOAc i razdvoje slojevi. Organska faza se opere sa još NH4CI, a zatim rastvorom soli. Organski sloj se osuši (MgS04), filtrira kroz sloj silikagela, pa koncentriše pod vakuumom. Željeni amid se izoluje kao bela pena.

Primer 151

Ovaj Primer ilustruje konverziju 1-[3-(4-benziloksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina metilestra, ili slobodne kiseline u 1-[3-(4-benziloksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina metoksi-metil-amid (tj. A' u strukturi 6 Sheme I se konvertuje iz estra u amid).

Primer 151A

Uzme se reakcioni sud od 25 mL, opremljen magnetnom mešalicom, pa se dobro produva azotom. Doda se 247 mg N.O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida i 2,5 mL THF. Ova bela suspenzija se meša i ohladi na -40°C u rashladnom kupatilu. Doda se tokom 10 min 2,5 mL rastvora PhMgCI (2,0 M u THF). Meša se 25 min na hladno, a zatim se doda 503 mg 1-[3-(4-benziloksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina metilestra (koji se može dobiti kao u Primeru 146), rastvorenih u 2,0 mL THF. Dolazi do izdvajanja malo gasa. Tokom 2 min formira se bistar, svetlooranž rastvor. Meša se, pa se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu. Posle 1 h i 20 min tretira se sa 3 mL NH4CI i 3 mL vode. Pebaci se u levak za razdvajanje, sa 20 mL EtOAc. Razdvoje se slojevi. Organski sloj se opere sa 10 mL vode. Organski sloj se osuši iznad MgS04. Filtrira se, a zatim koncentriše do oranž ulja. Pumpa se na mehaničkoj pumpi 1 h. Alternativno, može se koristiti metilmagnezijum-bromid (3 M u dietiletru) umesto rastvora PhMgCI.

Primer 151B

Fiola od 20 mL, sa magnetnom mešalicom, šaržira se sa 241 mg 1-{3-(4-benziloksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilnom kiselinom (koja se može dobiti kao u Primeru 149), sa 66 mg N.O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida i 3,5 mL EtOAc. Meša se. Dobije se beličasta suspenzija. Doda se 204 pL NEt.3. Mutan rastvor. Doda se 770 mL anhidrida 2-propanfosfonske kiseline (50 mas% u EtOAc). Mešanje preko noći. Prebaci se u levak za razdvajanje, sa 10 mL EtOAc i 10 mL vode. Dobro se izmeša, pa se razdvoje slojevi. Organski sloj se osuši iznad MgS04, filtrira i zatim koncentriše na Rotavap-u, do zamućenog, žućkastog ulja. Alternativno, ova transformacija se može obaviti u dihlorometanu umesto u etilacetatu.

Primer 152

Ovaj Primer ilustruje konverziju 1-[3-(4-hidroksi-fenil)-4-feniNzoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilne kiseline u 1 -[3-(4-hidroksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarbonil hlorid (tj. A' u Strukturi 6 Sheme I se konvertuje iz estra u hlorid kiseline).

U smešu, 1 -[3-(4-hidroksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilne kiseline, koja se može dobiti kao u Primeru 190 ili 191 (1,2 g, 3,6 mmol) u 40 mL amhidrovanog dihlorometana, dodaje se DMF (4 kapi, katalizator), a zatim 0,38 mL oksalilhlorida (0,55 g, 4,3 mmol). Reakciona smeša se 18 h meša na sobnoj temperaturi, a zatim ispari, dajući žutu penastu čvrstu supstancu, koja sušenjem daje naslovljeno jedinjenje.

Primer 153

Ovaj Primer ilustruje konverziju 1-[3-(4-metoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina metilestra u {1-[3-(4-metoksi-fenil)-4-fenilizoksazol-5-il]-ciklopropil}-morfolin-4-il-metanon (tj. A' u Strukturi 6 Sheme I se konvertuje iz estra u amid).

Primer 153A

U mešani rastvor, koji se sastoji od morfolina (22 g, 249 mmol) u 710 mL tetrahidrofurana, na 0°C i u struji azota, doda se 160 mL 1,4 M metilmagnezijum-bromida (27 g, 224 mmol) u 75% toluenu u THF. Ova svetložuta zamućena smeša se 10 min meša na 0°C, pa se doda rastvor 1-[3-(4-metoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina metilestra, koji se može dobiti kao u Primeru 147B, (19 g, 83 mmol) u tetrahidrofuranu (180 mL), što daje bistar žut rastvor. Ukloni se rashladno kupatilo led-voda, a reakciona smeša se ostavi da se tokom 1 h zagreje na sobnu temperaturu. Reakciona smeša se tretira zasićenim rastvorom amonijum-hlorida u vodi (150 mL), a nastala dvofazna smeša se meša preko noći. Mešana dvofazna smeša se razblaži etilacetatom (300 mL), pa se razdvoje slojevi. Vodena faza se ekstrahuje svežim etilacetatom (300 mL), a kombinovane organske faze operu zasićenim rastvorom amonijum-hlorida u vodi (200 mL), vodom (200 mL) i rastvorom soli (200 mL), pa suše iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i filtriraju kroz sloj silicijum-dioksida. Filtrat se koncentriše pod vakuumom, a koncentrat ponovo rastvori u dihlorometanu i ponovo koncentriše pod vakuumom, dajući za naslovljeno jedinjenje žutu penu.

Opciono, u prethodnoj proceduri mogu se izmeniti sledeći uslovi:

1) Na 0° 2 h, zatim 18 h na sobnoj temperaturi, sa 6 ekviv. morfolina i 5,5 ekviv. metilmagnezijum-bromida. Naslovljeno jedinjenje se može prečistiti fleš hromatografijom (silikagel, 60% etilacetat u heksanima). 2) Na 0°C 15 min, a zatim 18 h na sobnoj temperaturi, sa 5 ekviv. morfolina i 4,5 ekviv. metilmagnezijum-bromida.

3) Na 0-5°C 15 min, a zatim 1 h na sobnoj temperaturi.

4) Na 0° 15 min, a zatim 2,25 h na sobnoj temperaturi.

5) Na 0°C 15 min, a zatim 45 min na sobnoj temperaturi.

Primer 153B

U rastvor 1 -[3-(4-metoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina metilestra, koji se može dobiti kao u Primeru 147B, (1,0 g, 2,9 mmol) u 20 mL anhidrovanog toluena, doda se 0,27 mL morfolina (0,27 g, 1,1 mmol). Reakciona smeša se 18 h zagreva pod refluksom. Analiza pomoću TLC pokazuje da ne dolazi do reakcije, bez dokaza da se čepa ciklopropanski prsten. Doda se još 0,97 mL morfolina (0,97 g, 3,9 mmol), zatim kalijum-karbonat (2,0 g, 14 mmol), pa se reakciona smeša 3 dana zagreva pod refluksom. Analize sa TKC su pokazale da se jedinjenje formiralo. Međutim, u većini je bio prisutan polazni materijal.

Primer 154

Ovaj Primer ilustruje konverziju 1-[3-(4-hidroksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarbonil hlorida u {1-[3-(4-hidroksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropil}-morfolin-4-il-metanon (tj. A' u Strukturi 6 Sheme I se konvertuje iz hlorida u amid).

U smešu, 16 mL etilacetata i 8 mL vode doda se kalijum-karbonat (2,0 g, 18 mmol), a zatim morfolin (0,84 g, 9,6 mmol). Reakciona smeša se ohladi na 0°C, a zatim se reakcionoj smeši doda 1-[3-(4-hidroksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarbonilhlorid, koji se može dobiti kao u Primeru 152 (3,0 g, 8,8 mmol) u smeši 16 mL etilacetata i 16 mL dihlorometana (da se poboljša rastvorljivost). Reakciona smeša se 2 h meša na 0°C, a zatim 18 h na sobnj temperaturi. Formira se beli talog. Reakciona smeša se filtrira, da se ukloni čvrsta supstanca. Filtrat se razblaži sa 250 mL etilacetata, pa se organski sloj opere zasićenim amonijum-hloridom (3*50 mL), pa rastvorom soli (50 mL). Odvoji se organski sloj, osuši (natrijum-sulfat), filtrira, a filtrat zatim ispari, dajući sirovu beličastu čvrstu supstancu. Prečišćavanje fleš hromatografijom (silikagel, 60-80% etilacetat u heksanu) daje naslovljeno jedinjenje, kao belu čvrstu supstancu.

Primer 155

Ovaj Primer ilustruje konverziju 1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenilizoksazol-5-il}-ciklopropankarboksilna kiselina metilestra u (1-{3-[4-(etrc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropil)-metanol (tj. A' u Strukturi 6 Sheme I se konvertuje iz estra u alkohol).

U mešani rastvor, koji se sastoji od 1-{3-[4-(/e/c-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropankarboksilna kiselina metilestra, koji se može dobiti kao u Primeru 143 ili 144, (29,92 g) u dihlorometanu (200 mL), na -78°C i u atmosferi argona, kroz špric se dodaje rastvor diizobutialuminijum-hidrida (1,0 M u heksanima). Reakciona smeša se preko noći meša dok se postepeno zagreva do 10°C. Ova mešana reakciona smeša se ohladi u kupatilu led-voda, pa se pažljivo tretira laganim dodavanjem metanola (-50 mL). Tokom 5 min dodavanja metanola formira se gust beli talog. Reakciona smeša se zatim prespe u zasićeni rastvor natrijum-bikarbonata u vodi (250 mL). Doda se dihlorometan da se ova dvofazna smeša razblaži, pa se nerastvorni deo ukloni vakuum-filtriranjem. Slojevi se razdvoje, a dihlorometanski sloj se osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Osušeni filtrirani rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom do ulja, koje očvrsne pod visokim vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje; MS (APCI<+>) 422 (Mh<T>).

Primer 156

Ovaj Primer ilustruje konverziju 1-{3-[4-(fe/c-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenilizoksazol-5-il}-ciklopropankarboksilna kiselina etilestra u (1-{3-[4-(etrc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropil)-metanol (tj. A' u Strukturi 6 Sheme I se konvertuje iz estra u alkohol).

Primer 156A

U hladan (-78°C) rastvor 1-(3-[4-(ferc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenilizoksazol-5-il}-ciklopropankarboksilna kiselina etilestra, koji se može dobiti kao u Primeru 145, (20 g, 43 mmol) u 200 mL anhidrovanog dihlorometana, dodaje se 91 mL 1M rastvora diizobutilaluminijum-hidrida (DIBAL-H) (13 g, 91 mmol) u heksanima. Po završetku dodavanja reakciona smeša se zagreje na sobnu temperaturu, pa zatim 18 h meša na sobnoj temperaturi. U ledom ohlađenu reakcionu smešu, (0°C) doda se metanol (50 mL). Doda se zasićeni rastvor natrijum-bikarbonata (200 mL), pa sledi dodavanje Rochelle-ove soli (kalijum-natrijum-tartarat tetrahidrat) i dihlorometana. Odvoji se organski sloj, osuši (magnezijum-sulfat), filtrira, pa filitrat koncentriše, dajući 18,01 g naslovljenog jedinjenja u obliku žutog ulja, koje očvrsne u supstancu nalik vosku.

Alternativno, reakcija se vodi na -60°C, koristeći gornje uslove reakcije, ili u THF na -60°C, koristeći 1 M rastvor DIBAL-H u THF. Takođe, naslovljeno jedinjenje se može prečistiti fleš hlormatografijom na silikagelu, sa 20-30% etilacetatom u heksanu, kao eluentom.

Primer 156B

U rastvor 1 -[3-[4-{te/c-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5Hl}-ciklopropankarboksilna kiselina etilestra, koji se može dobiti kao u Primeru 145, (20,0 g) u 300 mL THF, na -5°C, uz produvavavnje azotom, tokom 15 min, dodaje se litijumaluminijum-hidrid (1,0 M u THF, 86,3 mL). Posle 1 h u kapima se dodaje zasićeni NH4CI, zatim 50 mL vode i 100 mL etilacetata. Posle 30 min mešanja, talog se odvoji filtriranjem a dobijeni rastvor opere vodom i rastvorom soli, osuši iznad Na2S04, pa ispari, dajući jedinjenje u skoro kvanitativnom prinosu, koje se koristi bez daljeg prečišćavanja.

Primer 157

Ovaj Primer ilustruje konverziju 1-{3-[4-(te/u-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenilizoksazol-5-il}-ciklopropankarboksilna kiselina metilestra u (1-{3-[4-(ferc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropil)-morfolin-4-il-metanon (tj. A' u Strukturi 6 Sheme I se konvertuje iz estra u amid).

Primer 157A

Rastvor morfolina (6,36 g) se produva azotom, pa ohladi na internu temperaturu 0°C. Doda se metilmagnezijum-bromid (1,4 M u 75% toluenu u THF, 46,9 mL). Posle 15 min doda se rastvor 1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenilizoksazol-5-il}-ciklopropankarboksilna kiselina metilestra, koji se može dobiti kao što je opisano u Primeru 143 ili 144, (10,94 g) u 50 mL THF. Posle 1 h mešanja, reakcija se tretira zasićenim NH4CI. Reakciona smeša se ekstrahuje etilacetatom. Kombinovani organski ekstrakti se operu vodom i rastvorom soli, osuše iznad Na2S04i ispare, dajući naslovljeno jedinjenje kao oranž gumu.

Primer 157B

Rastvor morfolina (1,16 g) se produva azotom, pa ohladi na internu temperaturu 0°C. Tokom 2 min dodaje se etilmagnezijum-bromid (1,0 M u MTBE, 12 mL). Posle 15 min, dodaje se, tokom 5 min, rastvor 1-{3-[4-(te/c-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropankarboksilna kiselina metilestra, koji se može dobiti kao što je opisano u Primeru 143 ili 144, (2 g) u 10 mL THF. Posle 1,5 h mešanja na 0°C, reakcija je završena, na šta ukazuje LC/MS, i koristi se direktno, bez izolovanja.

Primer 158

Ovaj Primer ilustruje konverziju 1-{3-[4-(fe/c-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenilizoksazol-5-il}-ciklopropankarboksilna kiselina metilestra u 1-[3-[4-(ferc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropankarboksilna kiselina metoksi-metil-amid (tj. A' u Strukturi 6 Sheme I se konvertuje iz estra u amid).

Primer 158A

U gustu suspenziju 1 -{3-[4-(ferc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropankarboksilna kiselina metilestra, koji se može dobiti u Primeru ili 143 ili 144, (0,1 g) i N.O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (43 mg) u tetrahidrofuranu (1 mL), na sobnoj temperaturi, doda se rastvor etilmagnezijum-bromida (0,9 mL, 1 M rastvor u tetrahidrofuranu). Reakciona smeša se preko noći zagreva na 40°C. LCMS pokazuje da je obavljena konverzija u naslovljeno jedinjenje.

Primer 158B

Reakcioni sud se produvava azotom, pre nego što se u njega stave hidroksilamin hidrohlorid (43,4 g) i 435 mL THF. Ova suspenzija se ohladi na -24,9°C, pre nego što se tokom 50 min dodaje n-butil-litijum (1,6 M u heksanima, 356 mL). Reakciona smeša se 35 min meša, pre nego što se tokom oko 1 min dodaje rastvor 1-{3-{4-(feAC-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropankarboksilna kiselina metilestra, koji se može dobiti kao u Primeru ili 143 nj 144, (100 g) u 136 g THF. Posle 50 min reakcija se tretira sa 250 mL zasićenog NH4CI i 250 mL vode. Posle 10 min mešanja, smeša se prebaci u levak za razdvajanje, sa 1 L MTBE. Razdvoje se slojevi, organska faza opere sa 2*250 mL vode, osuši iznad MgS04, filtrira kroz Celite i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje kao ulje.

Primer 159

Ovaj Primer ilustruje konverziju 1-[3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenilizoksazol-5-il}-ciklopropankarboksilna kiselina etilestra u 1-{3-[4-(ferc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropankarboksilna kiselina metoksi-metil-amid (tj. A' u Strukturi 6 Sheme I se konvertuje iz estra u amid).

U hladnu (-60°C) smešu N.O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (0,93 g, 9,5 mmol) u 5 mL THF, doda se 7,60 mL 2,5 M rastvora n-butil-litijuma (1,2 g, 20 mmol) u heksanima. Reakciona smeša postane jednofazna. Reakciona smeša se 30 min meša, pa sledi dodavanje rastvora 1-{3-[4-(fecr-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropankarboksilna kiselina etilestra, koji se može dobiti kao u Primeru 145, (0,88 g, 1,9 mmol) u 5 mL THF. Reakciona smeša se 2 h meša na -60°C, a zatim 18 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se ohladi na -78°C, pa tretira zasićenim amonijum-hloridom (25 mL). Reakciona smeša se zagreje na sobnu temperaturu, pa razblaži sa 250 mL etilacetata. Ukloni se vodeni sloj, pa se zatim organski sloj opere sa još amonijum-hlorida i rastvorom soli (25 mL). Odvoji se organski sloj, osuši (natrijum-sulfat), filtrira, a filtrat ispari, dajući ulje, koje se prečisti fleš hromatografijom (silikagel, 20% etilacetat u heksanu), što daje 214 mg bezbojne lepljive supstance, kao smešu. Željeni proizvod nije izolovan.

Primer 160

Ovaj Primer ilustruje konverziju 1-[3-(4-metoksi-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropankarboksilna kiselina metilestra u {1-[3-(4-metoksi-fenil]-4-fenilizoksazol-5-il]-ciklopropil}-metanol (tj. A' u Strukturi 6 Sheme I se konvertuje iz estra u alkohol).

Primer 160A

Ova reakcija se vodi u dve šarže od po 25 g polaznog materijala. Rastvor 1-[3-(4-metoksi-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropankarboksilna kiselina metilestra, koji se može dobiti kao u Primeru 147B, (25 g) u 200 mL dihlorometana, u atmosferi azota, ohladi se na -78°C (suvi led-aceton). Doda se diizobutilaluminijum-hidrid (150 mL, 1M u heksanima), pa se tokom 18 h mešanja ostavi da se zagreje postepeno na sobnu temperaturu. Reakcija se ohladi na 0°C, pa pažljivo tretira sa 55 mL metanola. Reakcija se meša približno 30 min, što daje reakcionu smešu, koja postane zamućena. Reakcija se razblaži zasićenim natrijum-bikarbonatom. U reakcionu smešu, se dodaje natrijum-kalijum-tartarat, voda i još dihlorometana. Slojevi se razdvoje, a organski sloj osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše. Kombinuju se dve šarže. Dobijena svetložuta čvrsta supstanca se taloži iz etanol-heksana. Filtrat se koncentriše i prečisti hromatografijom na koloni (0-25% etilacetat/heksani), dajući još naslovljenog jedinjenja.

Primer 160B

U mešani rastvor, koji se sastoji od 1-[3-(4-metoksi-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropankarboksilna kiselina metilestra, koji se dobija kao u Primeru 147B, (17,5 g) u tetrahidrofuranu (300 mL), ohlađen na -10°C u rashladnom kupatilu metanol-led, dodaje se tokom 5 min rastvor koji se sastoji od 1,0 M litijumaluminijum-hidrida u tetrahidrofuranu (100 mL). Bistri rastvor se promeni u bistri svetložuti rastvor. Hladna reakciona smeša se 30 min meša. Rashladno kupatilo metanol-led se dodatkom suvog leda ohladi na -35°C, pa se reakciona smeša uz mešanje tretira lagano dodavanjem, redom, zasićenog rastvora amonijum-hlorida (50 mL, posle čega se rashladno kupatilo metanol-led-suvi led zameni sa kupatilom led-voda, da bi se otopila reakciona smeša), zatim vode (50 mL) i etilacetata (100 mL). Mešana smeša se ostavi da se preko noći zagreje na sobnu temperaturu. Reakciona smeša se razblaži etilacetatom (100 mL), pa vakuum-filtrira da se uklone aluminijumske soli. Razdvoje se slojevi, a vodena faza se ekstrahuje svežom porcijom etilacetata. Kombinuju se organske faze, pa operu rastvorom soli, osuše iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i koncentrišu pod sniženim pritiskom, dajući viskozno žuto ulje. Ovaj proizvod se rekonstituiše u hloroformu, pa ponovo koncentriše pod sniženim pritiskom, zatim podvrgne visokom vakuumu, dajući naslovljeno jedinjenje. MS (APCI<+>) 322

(MH<+>).

Alternativno, interna temperatura reakcione smeše se prati u fazi dodavanja litijumaluminijum-hidrida, i održava se ispod -1,5°C. Pored toga, koristi se anhidrovani natrijum-sulfat kao agens za sušenje, umesto anhidrovanog magnezijum-sulfata.

Primer 161

Ovaj Primer ilustruje konverziju 1-[3-(4-metoksi-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropankarboksilna kiselina etilestra u {1-[3-(4-metoksi-fenil]-4-fenilizoksazol-5-il]-ciklopropil}-metanol (tj. A' u Strukturi 6 Sheme I se konvertuje iz estra u alkohol).

Rastvor 1-[3-(4-metoksi-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropankarboksilna

kiselina etilestra, koji se može dobiti kao u Primeru 147C, (20,0 g) u 300 mL THF, produvava se azotom i ohladi na -5°C. Tokom 15 min dodaje se litijumaluminijum-hidrid (1,0 M u THF, 110,1 mL). Posle 1 h pažljivo se dodaje zasićeni NH4CI (ukupno 50 mL), zatim 50 mL vode i 100 mL etilacetata. Ostavi se da se preko noći meša na sobnoj temperaturi, pa se filtrira talog i opere sa 100 mL etilacetata. Razdvoje se slojevi, a organska faza opere rastvorom soli i osuši iznad Na2S04- Ovaj rastvor se koncentriše i prečisti fleš hromatografijom na silicijum-dioksidu (kolona RediSep od 300 g, 0 do 75% etilacetat u heksanima), dajući, posle trituriranja sa heksanima, čvrsto naslovljeno jedinjenje.

B) KONVERZIJA CIKLOPROPILAMIDNOG OSTATKA (A') U KETON

Primer 162

Ovaj Primer ilustruje konverziju 1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenilizoksazol-5-il}-ciklopropankarboksilna kiselina metoksi-metil-amida u 1-(1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropil)-etanon (tj. A' u Strukturi 6 Sheme I se transformiše iz amida u keton).

Rastvor 1-{3-[4-(tecr-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropankarboksilna kiselina metoksi-metil-amida, koji se može dobiti kao u Primeru 159, (100,75 g) u tetrahidrofuranu (800 mL) ohladi se na 0°C, pa se dodaje rastvor metilmagnezijum-bromida (448 mL 1,4 M rastvor u toluen-tetrahidrofuranu), uz održavanje temperature ispod 10°C. Za ovo dodavanje potrebno je 55 min. Reakciona smeša se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Sledećeg dana reakciona smeša se ohladi na 0°C pa lagano dodaje zasićeni amonijum-hlorid, sve dok ne prestane stvaranje mehurova (približno 60 mL), pri čemu se formira lepljiva bela supstanca, doda voda (približno 20 mL) uz dodatno stvaranje taloga. Ovaj rastvor se dekantira da se odvoji od lepljive supstance, a talog se dobro ispere etilacetatom. Kombinuju se organske faze, osuše i koncentrišu, dajući belu čvrstu supstancu. Ova supstanca se prečisti fleš hromatografijom na sistemu Biotage Horizon, koristeći gradijent 0 do 25% etilacetat-heksani, dajući naslovljeno jedinjenje.

Alternativno, rastvor 3 M metilmagnezijum-bromida u etru se koristi umesto 1,4 M rastvora metilmagnezijum-bromida u smeši toluen-tetrahidrofuran.

Primer 163

Ovaj Primer ilustruje konverziju (1-{3-[4-(ferc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenilizoksazol-5-il}-ciklopropil)-morfolin-4-il-metanona u 1 -(1 -{3-[4-(fecr-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropil)-etanon (tj. A' u Strukturi 6 Sheme I se transformiše iz amida u keton).

Primer 163A

U ohlađeni (-10°C) rastvor (1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenilizoksazol-5-il}-ciklopropil)-morfolin-4-il-metanona, koji se može dobiti kao u Primeru 157, (21 g, 42 mmol) u 200 mL anhidrovanog THF, dodaje se tokom 30 min 200 mL 1,40 M rastvora metilmagnezijum-bromida (33 g, 280 mmol) u 75:25 toluen-THF. Reakciona smeša se ostavi da se sama zagreje, pa se zatim meša 18 h. Reakciona smeša se tretira zasićenim rastvorom amonijum-hlorida (100 mL). Reakciona smeša se razblaži etilacetatom (500 mL), pa se odvoji vodeni sloj. Organski sloj se opere sa drugom porcijom zasićenog amonijum-hlorida (100 mL), zatim rastvorom soli (100 mL). Odvoji se organski sloj, osuši (natrijum-sulfat), filtrira, pa se zatim filtrat ispari, dajući ulje. Prečišćavanje hromatografijom na koloni (silikagel, 70-230 meš; 20% etilacetat-heksan) daje posle sušenja svetlozeleno ulje, koje očvrsne u belu supstancu nakon stajanja na sobnoj temperaturi. Kombinuju se nečiste frakcije pa ponovo podvrgnu hromatografiji, dajući još belog čvrstog proizvoda.

Alternativno, reakcija se, ili zagreva 3 dana pod refluksom sa 6,0 ekvivalenata metilmagnezijum-bromida (Grignard-ov reagens), ili na sobnoj temperaturi sa 8,0 ekvivalenata Grignard-ovog reagensa, ili na 0° sa 3,0 ekvivalenta Grignard-ovog reagensa. Naslovljeno jedinjenje se prečisti ili fleš ili gravitacionom hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent ili 5% etilacetat u heksanu ili 5-15% etilacetat u heksanu. Takođe, naslovljeno jedinjenje se prečišćava trituriranjem reakcione smeše sa smešom etra i heksana, filtriranjem nerastvorne nečistoće, pa fleš hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent 1-15% etilacetat u heksanu. Pored toga, reakciona smeša se može tretirati sa 1M HCI, a zatim oprati zasićenim natrijum-bikarbonatom. Organski sloj se odvoji, osuši (natrijum-sulfat), filtrira i zatim filtrat ispari, dajući ostatak koji se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent 1-100% etilacetat u heksanu.

Primer 163B

U ohlađeni (-10°C) rastvor (1-{3-[4-(ferc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]^-fenilizoksazol-5-il}-ciklopropil)-morfolin-4-il-metanona, koji se može dobiti kao u

Primeru 157, (0,50 g, 0,99 mmol) u 3 mL anhidrovanog THF, dodaje se 3,8 mL 1,60 M rastvora metil-litijuma (0,13 g, 6,0 mmol) u dietiletru. Ova reakciona smeša se 2 h meša na -10°C, a zatim 18 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se ohladi na 10°C, pa zatim tretira zasićenim amonijum-hloridom (30 mL). Reakciona smeša se razblaži etilacetatom (250 mL), pa se ukloni vodeni sloj. U organskom sloju formira se talog, pa filtrira, dajući 159 mg nepoznate žute supstance. Organski filtrat se opere sledećom porcijom zasićenog amonijum-hlorida (50 mL), a zatim rastvorom soli (100 mL). Odvoji se organski sloj, osuši (natrijum-sulfat), filtrira i filtrat ukloni, dajući sirovo tamno ulje, kao naslovljeno jedinjenje.

Primer 164

Ovaj Primer ilustruje konverziju {1-[3-(4-hidroksi-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropil}-morfolin-4-il-metanona u 1 -{1 -[3-(4-hidroksi-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropil}-etanon (tj. A' u Strukturi 6 Sheme I se transformiše iz amida u keton).

U ohlađeni (-10°C) rastvor {1-[3-(4-hidroksi-feniH-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropil}-morfolin-4-il-metanona, koji se može dobiti kao u Primeru 154 ili 186, (0,50 g, 1,3 mmol) u 5 mL anhidrovanog THF, dodaju se 2,6 mL etilmagnezijum-bromida (0,32 g, 2,7 mmol, 1,0 M u 70:30 toluen-THF). Reakciona smeša se 2 h meša na 0°C, a zatim 18 h na sobnoj temeraturi. Doda se zasićeni amonijum-hlorid (50 mL), a zatim se reakciona smeša razblaži sa 200 mL etilacetata. Ukloni se vodeni sloj, a organski sloj opere sa još amonijum-hlorida (50 mL), zatim rastvorom soli (50 mL). Organski sloj se osuši (natrijum-sulfat), filtrira, a filtrat ispari, dajući ulje, koje se pečisti fleš hromatografijom (silikagel, 20% etilacetat u heksanu), dajući posle sušenja, belo penasto naslovljeno jedinjenje.

Alternativno, prethodna procedura koristi 4,3 ekvivalenta metil-litijuma, ili se zagreva 3 h pod refluksom.

Primer 165

Ovaj Primer ilustruje konverziju 1-{3-[4-(ferc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-lzoksazo!-5-il}-cik!opropankarboksilna kiselina metoksi-metil-amida u 1-(1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropil)-propan-1-on (tj. A' u Strukturi 6 Sheme I se transformiše iz amida u keton).

Rastvor 1-{3-[4-(?erc-butil-dimeti!-si!aniioksi)-feni!]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropankarboksilna kiselina metoksi-metil-amida, koji se može dobiti kao u Primeru 159, (53 g), u tetrahidrofuranu (700 mL), ohladi se na Q°C, a zatim se dodaje rastvor etilmagnezijum-bromida (111 mL 3 M rastvora u dietiletru), dok se temperatura održava ispod 5°C. Potrebno je 25 min dok se ovo dodavanje ne završi. Reakciona smeša se ostavi da se preko noći zagreje na sobnu temperaturu. Sledećeg dana reakciona smeša se ohladi na 0°C, pa tretira dodavanjem zasićenog amonijum-hlorida u vodi. Odvoji se organski sloj, a vodeni sloj ponovo ekstrahuje sa još etilacetata. Kombinovani ekstrakti se osuše i koncentrišu, dajući žuto ulje, koje očvrsne, dajući supstancu krem boje, nakon koncentrisanja iz etar/heksanl, a zatim iz pentana. Hromatografija sa brzim filtriranjem kroz sloj silicijum-dioksida, daje naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu.

Primer 166

Ovaj Primer ilustruje konverziju (1-{3-[4-(ferc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izokS3zol-5-il}-cik!opropil)-morfo!in-4-ii-metanona u 1 -(1 -f3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropil)-propan-1-on (tj. A' u Strukturi 6 Sheme I se transformiše iz amida u keton).

Primer 166A

U rastvor (1 -[3-[4-(ferc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropil)-morfo!in-4-i!-metanona, koji se može dobiti kao u Primeru 157, (18,0

g) u 25 mL THF, na -10°C i u struji azota, dodaje se etilmagnezijum-bromid (1,0 M u THF, 259 mL). Reakciona smeša se ostavi da se zareje na temperaturu okoline, pa se meša 12 dana. Reakciona smeša se ohladi u rashladnom kupatilu sa ledom, pa tretira zasićenim NH4CI. Razdvoje se slojevi, a organska faza osuši iznad Na2SC>4. Isparavanje i fleš hromatografija na silikagelu (kariridž Ana!ogix od 400 g, 100% heksani do 30% etilacetat u heksanima, sa preko 1800 mL) daje naslovljeno jedinjenje kao žuto ulje.

Alternativno, u reakcionu smešu, se dodaje litijum-ntorid (1 ekvivalent).

Prime r 166B

Rastvor (1-{3-[4-(fecr-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropi!)-morfolin-4-il-metanona, koji se može dobiti kao u Primeru 157, (400 mg ) u 10 mL THF, produvava se azotom i ohladi na -78°C. Doda se etil-litijum (0,5 M u 90:10 benzen-cikloheksan, 2,38 mL). Posle 6 h na -78°C reakcija se ostavi da se preko noći zagreje na sobnu temperaturu.

Primer 167

Ovaj Primer ilustruje konverziju {1-[3-(4-benziloksi-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il]-cik!opropi!}-morfolin-4-i!-metanona u 1 -{1-[3-(4-benzi!oksi-fenilj-4-fenil-izoksazo!-5-il]-ciklopropil}-etanon (tj. A' u Strukturi 6 Sheme I se transformiše iz amida u keton).

Primer 167A

Trogrli balon od 500 mL, okruglog dna, opremljen je sa povratnim hladnjakom i levkom za kapanje. U rastvor {1-[3-(4-benziloksi-f8nil]-4-fenil-izoksazol-5-ilj-cikiopropil}-morfolin-4-il-metanona, koji se može dobiti kao u Primeru 150, (19,7

g) u THF (205 mL), na sobnoj temperaturi, dodaje se polako kroz levak za kapanje metilmagnezijum-bromid (55 mL, 3,0 M rastvor u dietiletru). Nastali

oranž rastvor se zagreva 18 h na 4Q<0>C. Reakciona smeša se ohladi na 0°C, pa se kroz levak za kapanje lagano dodaje zasićeni NH4CI u vodi (100 mL).

(Napomena: opaža se izdvajanje gasa i rast temperature do 22°C). Dobijena žuta suspenzija se meša preko 2 h. Razdvoje se slojevi, pa se vodeni sloj

ekstrahuje sa još etilacetata. Kombinovani organski slojevi se operu rastvorom soli, osuše (MgSCU), filtriraju kroz sloj silicijum-dioksaida i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Naslovljeno jedinjenje se izoluje kao svetložuta pena, bez daljeg prečišćavanja; MS (APCI<+>) 410m/ z(MH<+>).

Primer 1673

Rastvor {1-[3-(4-benziloksi-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropil}-morfolin-4-il-metanona, koji se može dobiti kao u primeru 150, (105 mg) u THF (1,2 mL), ohladi se na -78°C, pa tretira metil-litijumom (0,59 mL, 1,6 M u dietiletru). Reakciona smeša se ostavi da se 18 h zagreva na sobnu temperaturu. Reakciona smeša se ohladi na 0°C, pa tretira zasićenim NH4CI u vodi. Vodeni sloj se ekstrahuje etilacetatom (3*), a kombinovani organski slojevi operu rastvorom soli. Organski sloj se osuši (MgS04), filtrira i koncentriše. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom (0% do 40% etllacetat-heksani). Naslovljeno jedinjenje se izoluje kao svetložuto ulje; MS (APCI<+>)m/ z 410(MH<+>).

Primer 168

Ovaj Primer ilustruje konverziju 1-[3-(4-benziloksi-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina metoksi-metil-amida u 1-{1-[3-(4-benzi!oksi-fenii)-4-fenil-izoksazoI-5-ilj-ciklopropil}-etanon (tj. A' u Strukturi 6 Sheme I se transformiše iz amida u keton).

Rastvori se 1 -[3-(4-benziloksi-feni!j-4-fenil-izoksazol-5-ilj-ciklopropankarboksilna kiselina metoksi-metil-amid, koji se može dobiti kao u Primeru 151, u THF i meša, pa se tokom 10 min dodaje 11,6 mL 3 M MeMgBr ("metiimagnezijum-bromid") (u Et20). Bistar, svetlooranž rastvor se meša 30 min. Ukapava se 10 min 1,0 mL zasićenog NH4CI. Dodaju se 4 mL NH4C! I 5 mL vode. Snažno se meša. Razblaži se sa 5,0 mL vode i 5,0 mL NH4CI. Smeša se prebaci u levak za razdvajanje, sa 100 mL metillerc-butiletra. Doda se 20 mL vode i dobro se izmeša, pa razdvoje slojevi. Organski sloj se opere sa 50 mL vode. Osuši se iznad MgS04, filtrira kroz Celite i koncentriše na Rotavap-u. Gusto, žućkasto, bistro ulje. Drži se 1 h pod visokim vakuumom. Ukloni se sa vakuuma. Ostavi se da stoji preko noći. Žućkasta supstanca nalik vosku.

Alternativno, 3,0 M rastvor metilmagnezijum-bromida u dietiletru se može zameniti sa 3,0 M rastvorom metilmagnezijum-hlorida u THF.

C) KONVERZIJA CiKLOPROPILALKOHOLNOG OSTATKA (A<:>)

U KETON ILI ALDEHID

Primer 169

Ovaj Primer ilustruje konverziju 1-(1-{3-[4-(ferc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropil)-etano!a u 1 -{1 -{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropil)-etanon (tj. A' u Strukturi 6 Sheme I se transformiše iz alkohola u keton).

Rastvor oksalilhlorida (0,24 mL) u CH2CI2(10 mL) ohladi se na -7S°C. Tokom 15 min lagano se dodaje DMSO (0,39 mL), dok se reakciona smeša se održava na -78°C. Zatim se doda rastvor 1-(H3-[4-(ierc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenilj-4-fenilizoksazol-5-il}-ciklopropil)-etanola, koji se može dobiti kao u Primeru 178, (990 mg) u CH2Cl2(12 mL). Posle 15 min doda se trietilamin (1,58 mL). Ukloni se rashladno kupatilo, a rastvor se ostavi da se tokom 2 h zagreje na temperaturu okoline. Doda se rastvor soli, pa se razdvoje slojevi. Vodeni sloj se ektrahuje sa još CH2CI2. Kombinovane organske faze se osuše (MgS04), filtriraju i koncentrišu. Dobijeni bezbojni ostatak se prečisti fleš hromatografijom (0% do 40% etilacetat-heksani), dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno, lepljivo ulje.

MS (APCI+) m/ z 434 (MH+).

Primer 170

Ovaj Primer ilustruje konverziju {1-[3-{4-metoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropi!}-metanola u 1-[3-(4-metoksi-feni!)-4-fenl!-izoksazol-5-ilj-cik!opropan-karbaldehid (tj. A' u Strukturi 6 Sheme I se transformiše iz alkohola u keton).

Primer 170A

U mešani rastvor, koji se sastoji od oksalilhlorida (15,5 mL) u dihlorometanu (320 mL), na -78°C, u struji argona, u kapima se tokom 1 h i 47 min dodaje rastvor koji se sastoji od dimetilsulfoksida (25 mL) u dihlorometanu (70 mL), a sve zajedno se nalazi u balonu okruglog dna od 1 L, osušenom u sušnici, opremljenom sa magnetnom mešalicom i levkom za ukapavanje od 500 mL. Reakciona smeša se 30 min meša na -78°C. Bistar žuti rastvor, koji se sastoji od substrata, {1 -[3-(4-metoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropil}-metanola, koji se može dobiti kao u Primeru 160, (50,07 g) u dihlorometanu (390 mL), dodaje se u kapima, tokom više od 50 min, kroz levak za ukapavanje. Reakciona smeša se 2 h meša na -78°C, pa se tokom 10 min u kapima dodaje trietilamin (103 mL). Uz mešanje, reakciona smeša u struji argona, se ostavi da se preko noći zagreje na sobnu temperaturu. Reakciona smeša se tretira vodom (250 mL), pa se razdvoje slojevi. Vodena faza se ekstrahuje dihlorometanom (250 mL), a kombinovane organske faze se osuše iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i koncentrišu pod sniženim pritiskom, dajući oranž-žuti polučvrst ostatak (60 g). Ovaj sirovi proizvod se pretaloži iz etanol-heksana. Matični lug se dekantira od nastalog taloga. Ovaj talog se opere heksanima (400 mL), pa sledi njegovo sakupljanje filtriranjem. Talog se oko 1 h suši u vakuum sušnici na temperaturi okoline, dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,41 (7H, d, J=3,3Hz), 1,42 (2H, s), 1,59-1,66 (3H, m), 2,48 (11H, dt, J=3,7i 1,9 Hz), 3,30 (19H, s), 3,73 (13H, s), 6,87-6,94 (8H, m), 7,13-7,20 (8H, m), 7,22-7,29 (8H, m), 7,34-7,38 (9H, m), 7,38 (3H, s), 8,82 (4H, s).

Izilovanje druge žetve naslovljenog jedinjenja:

Dekantirani matični lug i tečnost posle ispiranja heksanima se kombinuju i koncentrišu pod sniženim pritiskom do oranž ulja, koje se rastvori u dihlorometanu (20 mL), pa prečisti fleš hromatografijom na silikagelu. Uzevši dihlorometanski rastvor ovog sirovog ulja za eluiranje kroz kartridž od 330 g Analogix flash silica, sa gradijentom (100% heksani do 35% etilacetata, sa 3001 mL, a zatim 60% etilacetata, sa još 2001 mL, pa 80% etilacetata sa 501 mL, i kontiluiranim eluiranjem sa 80% etilacetata i sledećih 501 mL) omogućava razdvajanje željenog materijala od glavnih nečistoća (pomoću TLC). Kombinuju se frakcije koje sadrže željeni materijal, pa se koncentrišu pod sniženim pritiskom do ulja, koje se istaloži iz etanol-heksana, dajući čvrstu supstancu.

Izolovanje treće žetve naslovljenog jedinjenja:

Treća žetva naslovljenog jedinjenja se dobije vakuum-filtriranjem matičnog luga, zaostalog posle izolovanja druge žetve.

Primer 170B

U suspenziju 1,1,1-tri(acetoksi)-1,1-dihidro-1,2-benzodioksol-3(1H)-ona (44,75 g) u 500 mL CH2CI2, doda se {1-[3-(4-metoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropil}-metanol, koji se može dobiti kao u Primeru 160, (21,2 g). Posle 18 h mešanja na sobnoj temperaturi doda se 5% rastvor NaHCCb. Doda se još čvrstog NaHCC-3 do pH 9. Ova smeša se ekstrahuje sa CH2CI2. Kombinovani ekstrakti se operu zasićenim Na2S03, vodom i rastvorom soli, osuše iznad Na2S04i ispare, dajući naslovljeno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu.

Prečišćavanje:

Sirovi 1-[3-{4-metoksi-fenil)^-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropan-karbaldehid, koji se može dobiti kao u Primeru 170A ili B, (pribl. 47 g) taloži se iz etanol-heksana. Matični lug se dekantira, a talog opere sa 400 mL heksana. Talog se suši do konstantne težine pod vakuumom, na temperaturi okoline. Naslovljeno jedinjenje se sakupi kao svetložuta čvrsta supstanca.

Primer 171

Ovaj Primer ilustruje konverziju 4-[5-(1-hidroksimetil-ciklopropil)-4-fenil-izoksazol-3-il]-fenola u 1 -[3-(4-hidroksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarbaldehid (tj. A' u Strukturi 6 Sheme I se transformiše iz alkohola u aldehid).

U suspenziju 1,1,1-tri(acetiloksi)-1,1-dihidro-1,2-benzodioksol-3(1H)-ona (33,89 g, 79,91 mmol) u 400 mL CH2CI2, u atmosferi azota, na sobnoj temperaturi, doda se 4-[5-(1-hidroksimetil-ciklopropil)-4-fenil-izoksazol-3-il]-fenol, koji se može dobiti kao u Primerima 184, 185 ili 206, (15,4 g, 49,94 mmol). Posle 5 h mešanja na sobnoj temperaturi, doda se još 7 g (16,5 mmol), pa se reakcija meša preko noći. Doda se oko 200 mL 5% rastvora NaHCCb, a smeša se ekstrahuje sa CH2CI2. Kombinovani ekstrakti se operu zasićenim Na2S03, vodom i rastvorom soli, osuše iznad Na2S04, ispare i prečiste fleš hromaografijom (kolona od 40 g silikagela, eluiranje sa gradijentom, od 100% heksana do 100% etilacetata), dajući naslovljeno jedinjenje.

Primer 172

Ovaj Primer ilustruje konverziju (1-{3-[4-(fe/c-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenilizoksazol-5-il}-ciklopropil)-metanola u 1 -{3-[4-(fecr-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropan-karbaldehid (tj. A' u Strukturi 6 Sheme I se transformiše iz alkohola u aldehid).

Primer 172A

U trogrli balon, okruglog dna, doda se oksalilhlorid u 115 mL CH2CI2. Ohladi se na -78°C. Kroz levak za ukapavanje, tokom 15 min, dodaje se u kapima DMSO u 25 mL CH2CI2. Meša se 30 min na -78°C. Kroz levak za ukapavanje, tokom 50 min, dodaje se rastvor (zamućen) (1-(3-[4-(fen>butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropil)-metanola, koji se može dobiti kao u Primeru 155, u 140 mL CH2CI2. Meša se oko 20 min, pa se tokom 10 min dodaje trietilamin. Ostavi se preko nod da se polako zagreje na sobnu temperaturu. TLC pokazuje da je polazni materijal potpuno utrošen. (25% EtOAc/heksani). Ova zamućena reakcija se razblaži vodom. Razdvoje se slojevi. Ponovo se ekstrahuje sa CH2CI2. Kombinovani organski ekstrakti (zamućeni) operu se rastvorom soli, koji izbistri organski sloj. Osuši se iznad MgS04. Filtrira i koncentriše do oranž ulja. Dodaju se heksani. Isparavanje do suva daje ulje. Propusti se kroz kratku kolonu (Biotage Horizon sistem, kolona od 120 g Analogix, uravnotežavanje sa 100% heksanima, eluiranje sa 15% EtOAc/heksani), da se izgubi oranž obojenje. Frakcije 1-3 sadrže malu nepolarnu nečistoću. Kombinuju se i koncentrišu do svetložutog ulja, koje se razblaži heksanima. Formira se beli talog. Sakupi se filtriranjem, dajući naslovljeno jedinjenje. Proizvod je rastvoran u heksanima. Koncentriše se filtrat i istaloži iz heksana. Sakupi se filtriranjem i ispere sa minimalnom zapreminom hladnih heksana, dajući sledeću žetvu naslovljenog jedinjenja. Kombinuju se frakcije 4-19, pa koncentrišu do ulja, koje se razblaži heksanima, a kada počne stvaranje belog taloga, stavi se u frižider. Beli talog se sakupi, opere sa minimalnom zapreminom hladnih heksana, dajući još jednu žetvu naslovljenog jedinjenja. Filtrati se kombinuju i koncentrišu do suva. Trituriranje sa minimalnom zapreminom hladnih heksana, posle filtriranja, daje sledeću žetvu naslovljenog jedinjenja. Filtrat se koncenriše, dajući lepljivu žutu čvrstu supstancu.

Primer 172B

U hladan (0°C) rastvor (1-[3-[4-{te/c-butil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropil)-metanola, koji se može dobiti kao u Primeru 155, (0,50 g, 1,2 mmol) u 20 mL anhidrovanog dihlorometana, doda se 200 mg tucanih molekulskih sita (4 Angstrema), 4-metilmorfolin-N-oksid (0,18 g, 1,5 mmol), a zatim tetrapropilamonijum-rutenat (TPAP)(0,07 g, 0,20 mmol). Reakciona smeša se 4 h meša na 0°C, a posle toga sav polazni materijal se utroši u reakciji, što pokazuje TLC. Reakciona smeša se ispari preko 4 g silikagela, a zatim prečisti fleš hromatografijom (silikagel, 20% etilacetat u heksanu), dajući bezbojno ulje kao naslovljeno jedinjenje. Ovo ulje očvrsne do bele supstance tokom 3 dana stajanja na sobnoj temperaturi.

Alternativno, reakcija se obavlja4 h na 0-10°C, 1 ili 2 h na 0°C, ili 2 h na 24°C. Proizvod se prečišćava alternativno, filtriranjem reakcione smeše kroz sloj silikagela, ili fleš hromatografijom na silikagelu, sa eluentom 0-25% etilacetata u heksanu. Takođe, proizvod se može pečistiti filtriranjem reakcione smeše kroz sloj silikagela, pa fleš hromatografijom na silikagelu i dihlorometanom kao eluentom.

Primer 172C

(Zasnovan na: Krishnaveni, N.S.; Surendra, K; Rao, K.R.,Adv. Synth. Catal.346, 346-350 (2004))

U rastvor koji se sastoji od p-ciklodekstrina (2,5 g) u vodi (30 mL), na 60°C (kupatilo sa vodenom parom), u atmosferi vazduha, dodaje se rastvor koji se sastoji od (1 -[3-[4-(ferc-butil-silaniloksi)-fenil]^-fenil-izoksazol-5-i^ciklopropil)-metanola, koji se može dobiti kao u Primeru 155, (0,9 g) u metanol-acetonu (1:1VA/,2 mL). Ova suspenzija se ohladi na 30°C, pa se doda n-bromosukcinimid (0,4 g). Doda se još metanola, a smeša ostaje suspenzija. Reakciona smeša se 1 h meša na sobnoj temperaturi, pa ekstrahuje etilacetatom.

Primer 172D

Rastvor (1-{3-[4-(terc-butil-silaniloksi)-fenil]-4-feniMzoksazol-5-il}-ciklopropil)-metanola (0,5 g), koji se može dobiti kao u Primeru 155, u 5 mL CH2CI2, dodaje se kroz špric u suspenziju Dess-Martin-ovog reagensa (0,8 g) u 5 mL CH2CI2, u atmosferi azota. Reakciona smeša se polako promeni u rastvor. Meša se 5 h i 45 min na sobnoj temperaturi. TLC pokazuje da je polazni materijal potrošen (25% EtOAc-heksan). Doda se zasićeni NaHC03. Meša se oko 5 min, pa se razdvoje slojevi. Organski sloj se opere zasićenim Na2S03i rastvorom soli. Osuši se iznad MgS04. Koncentriše se i propusti kroz kolonu (Biotage Horizon sistem, kolona RediSep od 40 g, uravnotežavanje sa 100% heksanima, eluiranje sa 20% EtOAc-heksan). Izoluje se ulje koje se 2* triturira sa CHCI3. Dobije se naslovljeno jedinjenje kao svetložuto ulje.

Primer 172 - Prečišćavanje

Crni rastvor sirovog 1 -{3-[4-(ferc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropan-karbaldehida, koji se može dobiti bilo kojim gornjim postupkom, koncentriše se pod vakuumom do tamnog ulja. Ovo ulje se prebaci u fleš kartridž silicijum-dioksida RediSep, od 120 g. Prekine se izlazni konektor tokom punjenja, tako da ova kolona ne može da se priključi na kolektor frakcija Biotage. Kolona se ispere etilacetatom, a eluent prihvata u veliki pehar. Glavnina tamne boje se izgubi iz proizvoda ovog filtriranja kroz silicijum-dioksid. Sakupljenu eluent se koncentriše pod vakuumom, dajući 3,0 g tamnožutog ulja. Ovo ulje se prečisti fleš hromatografijom na silicijum-dioksidu (Biotage Horizon Chromatographv Station). Ovo ulje se rastvori u dihlorometanu (40 mL), pa se prebaci na kartridž fleš silicijum-dioksida RediSep, od 120 g. Kolona se eluira sa gradijentom (0-5% etilacetat u heksanima, sa 1251 mL, pa sa 5-25% linearnim rastom etilacetata, sa još 1251 mL) dajući niz frakcija koje sadrže samo jednu mrlju (TLC: sistem rastvarača = 4:1V/ Vheksani-etilacetat, Rf = 0,46). Kombinuju se ove frakcije i koncentrišu pod vakuumom dajući bistro, bezbojno, viskozno ulje. Ovaj proizvod se ponovo rastvori u hloroformu da se istera zaostali etilacetat. Koncentrisanje pod vakuumom daje naslovljeno jedinjenje kao bistro, bezbojno, viskozno ulje.

Primer 173

Ovaj Primer ilustruje konverziju 1-{1-[3-(4-metoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropilj-metanola u 1 -{1 -[3-(4-metoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropil}-etanon (tj. A' u Strukturi 6 Sheme I se transformiše iz alkohola u keton).

U mešani rastvor koji se sastoji od oksalilhlorida (7,5 mL) u dihlorometanu (200 mL), na -78°C, u struji azota, tokom 1 h i 47 min dodaje se u kapima rastvor koji se sastoji od dimetilsulfoksida (12 mL) u dihlorometanu (70 mL), u balonu okruglog dna od 1L, opremljenom magnetnom mešalicom i levkom za ukapavanje od 500 mL. Reakciona smeša se 45 min meša na -78°C. Iz levka za ukapavanje u kapima se tokom 90 min dodaje bistar žuti rastvor 1-{1-[3-(4-metoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropil}-metanola, koji se može dobiti kao u Primeru 160 ili 161, u dihlorometanu (250 mL). Reakciona smeša se 2 h meša na -78°C, pa joj se 10 min u kapima dodaje trietilamin (50 mL). Mešana reakciona smeša, u struji azota, ostavi se da se preko noći zagreje na sobnu teperaturu. Reakciona smeša se tretira vodom (250 mL). Nastali dvofazni rastvor se tretira rastvorom soli (100 mL), pa se slojevi razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje svežim dihlorometanom (150 mL), a kombinovani organski slojevi se osuše iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Koncentrat (približno 23 g) se rastvori u vrućem etilacetatu (približno 125 mL). Zatim se lagano dodaju vrući heksani. sve dok se rastvor ne zamuti. Smeša se ostavi da stoji na sobnoj temperaturi kada se iz rastvora formira talog. Ovaj talog se sakupi vakuum filtriranjem. Kombinuju se talog i filtrat pa se rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom. Ovaj koncentrat se rastvori u etilacetatu (približno 50 mL). pa se smeša dovede do refluksa. Dodaju se vrući heksani (približno 50 mL) i opazi se stvaranje taloga. Dodaje se vruć etilacetat (približno 50 mL) sve dok se ne izgubi zamućenost. Međutim, nešto taloga ostane nerastvoreno. Ova vruća smeša se filtrira, a filtrat koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući čvrst ostatak. Ovaj ostatak se preko noći suši u vakuum sušnici, dajući naslovljeno jedinjenje.

Primer 174

Ovaj Primer ilustruje konverziju 1-(1-{3-[4-(ferc-butil-silaniloksi)-fenil]-4-fenilizoksazol-5-il}-ciklopropil)-propan-1 -ola u 1-(1 -{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropil)-propan-1-on (tj. A' u Strukturi 6 Sheme I se transformiše iz alkohola u keton).

U hladan (10°C) rastvor 1-(1-{3-[4-(ferc-butil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropil)-propan-1-ola, koji se može dobiti kao u Primeru 178B, (0,84 g, 1,9 mmol) u 30 mL anhidrovanog dihlorometana dodaju se 0,50 g smrvljenih molekulskih sita (4 Angstrema) i 4-metilmorfolin-N-oksid (0,28 g, 2,4 mmol), a zatim tetrapropilamonijum-perrutenat (TPAP) (0,11 g, 0,31 mmol). Reakciona smeša se 30 min meša na 10°C, a zatim 4 h na sobnoj teperaturi. Reakciona smeša se ispari, dajući crni čvrst ostatak. Prečišćavanje fleš hromatografijom (silikagel, 20% etilacetat u heksanima) daje svetložutu čvrstu supstancu kao naslovljeno jedinjenje.

D) KONVERZIJA CIKLOPROPILESTRA U KETON

Primer 175

Ovaj Primer ilustruje konverziju 1-[3-(4-metoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina metilestra u 1-{1-[3-(4-metoksi-fenil)-4-fenilizoksazol-5-il]-ciklopropil}-etanon (tj. A' u Strukturi 6 Sheme I se transformiše iz estra u keton).

U hladan (0°C) rastvor morfolina (0,78 g, 8,9 mmol) u 15 mL anhidrovanog THF doda se 5,7 mL 1,4 M rastvora metilmagnezijum-bromida (0,96 g, 8,0 mmol) u 75% toluenu u THF. Reakciona smeša se 15 min meša na 0°C. Dodaje se 1-[3-(4-metoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina metilestar (čist), koji se može dobiti kao u Primeru 160, (1,0 g, 3,0 mmol), pa se reakciona smeša ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i zatim 18 h meša. Analiza sa TLC pokazuje samo jednu mrlju, što ukazuje da je konverzija u amidni intermedijar kompletna i čista. Reakciona smeša se ohladi (0°C), pa se doda još metilmagnezijum-bromida (13,8 mL, 0,96 g, 19 mmol). Reakciona smeša se 2 h meša, a zatim 18 h na sobnoj temperaturi. Analiza sa TLC pokazuje samo jednu mrlju, što ukazuje da je konverzija u metilketon kompletna i čista. Reakciona smeša se tretira sa 50 mL zasićenog amonijum-hlorida, a zatim razblaži sa 250 mL etilacetata. Ukloni se vodeni sloj, a organski sloj ekstrahuje svežom porcijom zasićenog amonijum-hlorida (50 mL). Odvoji se organski sloj, osuši, filtrira, a filtrat zatim ispari, dajući ulje, koje se prečisti fleš hromatografijom (silikagel, 30% etilacetat u heksanu), dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu.

E) KONVERZIJA CIKLOPROPILALDEHIDA (A) U ALKOHOL

Primer 176

Ovaj Primer ilustruje konverziju 1-{3-[4-(ferc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenilizoksazol-5-il}-ciklopropankarbaldehida u 1 -(1 -{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropil)-metanol (tj. A' u Strukturi 6 Sheme I se transformiše iz aldehida u alkohol).

U hladan (0°C) rastvor 1-{3-[4-(/e/c-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenilizoksazol-5-il}-ciklopropankarbaldehida, koji se može dobiti kao u Primeru 172, (0,73 g, 1,7 mmol) u 7 mL anhidrovanog THF, doda se 5 mL ciklopropilmagnezijum-bromida (0,36 g, 1,4 mmol, 0,50 M u THF). Reakciona smeša se 2 h meša na 0°C, a zatim 18 h na sobnoj temperaturi. Doda se zasićeni amonijum-hlorid (25 mL), pa se reakciona smeša razblaži sa 200 mL etilacetata. Ukloni se vodeni sloj, a organski sloj opere sa još amonijum-hlorida (50 mL) i zatim rastvorom soli (50 mL). Organski sloj se osuši (natrijum-sulfat), filtrira, filtrat se zatim ispari, dajući žuto ulje, koje se se prečisti fleš hromatografijom (silikagel, 20% etilacetat u heksanu), dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojnu, lepljivu čvrstu supstancu.

Primer 177

Ovaj Primer ilustruje konverziju 1-[3-(4-metoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarbaldehida u (±)-1 -{1 -[3-(4-metoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropil}-etanol (tj. A' u Strukturi 6 Sheme I se transformiše iz aldehida u alkohol).

U mešani rastvor, koji se sastoji od 1-[3-(4-metoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarbaldehida, koji se može dobiti kao u Primeru 170, (23,15 g) u tetrahidrofuranu (300 mL), ohlađen na 0°C, u atmosferi azota, tokom približno 15 min se dodaje rastvor koji se sastoji od 1,4 M metilmagnezijum-bromida u toluen-tetrahidrofuranu (78 mL). Smeša se ostavi da se tokom 33 h zagreva na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se tretira zasićenim rastvorom amonijum-hlorida u vodi, pa se razblaži etilacetatom (700 mL). Organska faza se pere sa porcijama zasićenog amonijum-hlorida u vodi, sve dok vodena faza ne dostigne neutraln pH. Zatim se organska faza opere vodom (300 mL) i rastvorom soli (300 mL), pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Osušena etarska faza se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao ulje. MS (APCI<+>) 336

(MH<+>).

Primer 178

Ovaj Primer ilustruje konverziju 1-{3-[4-(ferc-butil-climetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenilizoksazol-5-il}-ciklopropankarbaldehida u (±)-1 -(1 -[3-[4-(ferc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropil)-etanol (tj. A' u Strukturi 6 Sheme I se transformiše iz aldehida u alkohol).

U rastvor 1 -{3-[4-(ferc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5H'l}-ciklopropankarbaldehida, koji se može dobiti kao u Primeru 172, (1,07 g) u THF (13 mL), na 0°C i u atmosferi azota, dodaje se rastvor metilmagnezijum-bromida (2,7 mL, 1,4 M u 75:25 toluen-THF). Dobijeni rastvor se ostavi da se zagreje na temperaturu okoline i tako ostavi 18 h. Reakciona smeša se razblaži etilacetatom, pa doda 1M HCI. Slojevi se razdvoje, a organski opere rastvorom soli. Organski sloj se osuši (MgS04), filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom (0% do 50% etilacetat-heksani), dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojnu penu. MS (APCI<+>)m/ z 436(MH<+>).

Primeri 7 8B

Ovaj Primer ilustruje konverziju 1-[3-(4-metoksi-fenil)^-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarbaldehida u (±)-1-{1 -[3-(4-metoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropil}-propan-1-ol (tj. A' u Strukturi 6 Sheme I se transformiše iz aldehida u alkohol).

Rastvor 1 -[3-(4-metoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarbaldehida, koji se može dobiti kao u Primeru 170, u 300 mL THF, produvava se azotom i ohladi na 0°C. Tokom 15 min dodaje se etilamagnezijum-bromid (1,0 M u THF, 91,17 mL). Reakcija se ostavi da se lagano zagreje na sobnu temperaturu, pa se zatim tretira zasićenim NH4CI do pH 7. Dodaju se etar i voda. Razdvoje se slojevi, a etarski sloj se opere zasićenim NH4CI, vodom i rastvorom soli, osuši iznad Na2S04, filtrira i ispari, pa drži pod visokim vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje kao gumu.

F) DODAVANJE ZAŠTITNE GRUPE "Pg"

NA NEZAŠTIĆENI IZOKSAZOL STRUKTURE 6 U SHEMI I

Primer 179

Ovaj Primer ilustruje stavljanje te/c-butildimetil-silil zašitne grupe na fenol u blizini položaja 3 izoksazolskog prstena intermedijara opisanog Strukturom 6, 1-{3-[4-(fe/c-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropankarboksilna kiselina metoksi-metil-amida.

U rastvor 1 -{3-[4-(etrc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropankarboksilna kiselina metoksi-metil-amida, koji se može dobiti kao u Primeru 154, (izuzev što se N,0-dimetilamin koristi umesto morfolina (0,26 g, 0,71 mmol)) u 10 mL anhidrovanog DMF, doda se imidazol (0,21 g, 3,1 mmol), a zatim tetrabutildimetilsilil hlorid (0,24 g, 1,6 mmol). Reakciona smeša se 18 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblaži sa 200 mL etilacetata, a zatim se organski rastvor opere zasićenim natrijum-bikarbonatom (2*50mL), zasićenim amonijum-hloridom (2*50 mL) i rastvorom soli. Odvoji se organski sloj, osuši (natrijum-sulfat), filtrira i filtrat zatim upari, dajući ulje. Pečišćavanje fleš hromatografijom (silikagel, 30% etilacetat u heksanu), daje naslovljeno jedinjenje kao bezbojno, viskozno ulje.

Primer 180

Ovaj Primer ilustruje stavljanje ferc-butil-dimetil-silil zašitne grupe na fenol u blizini položaja 3 prstena izoksazola, intermedijara opisanog Strukturom 6, dajući (1-[3-[4-(etrc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropil)-morfolin-4-il-metanon.

U mešani rastvor koji se sastoji od {1-[3-(4-hidroksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-ilj-ciklopropil}-morfolin-4-il-metanona, koji se može dobiti kao u Primeru 154, (20 g), trietilamina (15,7 mL) i 4-dimetilaminopiridina (DMAP, 0,3 g) u tetrahidrofuranu (200 mL), na 0°C i u struji azota, tokom 1 h u kapima se dodaje rastvor koji se sastoji od terc-butildimetilsilil hlorida (12 g) u tetrahidrofuranu (150 mL). Reakciona smeša se tretira dodatkom vode (300 mL), pa se ekstrahuje dietiletrom (300 mL). Organska faza se osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući žuto ulje. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu. Eluiranje sa gradijentom (100% heksani do 100% etilacetat, sa preko 3000 mL) na kartridžu Analogix silica od 400 g, daje ulje. Ovaj uljasti proizvod se podvrgne preko noći visokom vakuumu na sobnoj temperaturi, dajući čvrstu supstancu kao naslovljeno jedinjenje. MS (APCI<+>) 505 (MH<+>). Frakcije koje sadrže nečistoće, zajedno sa željenim materijalom, se koncentrišu pod sniženim pritiskom. Koncentrat se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu. Eluiranje sa gradijentom (100% heksani do 100% etilacetat) daje još naslovljenog jedinjenja.

Alternativno, u trogrli balon od 1 L, opremljen sa levkom za ukapavanje, dodaju se rastvor koji se sastoji od {1-[3-(4-hidroksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropil}-morfolin-4-il-metanona, koji se može dobiti kao u Primeru 154, (20,3

g), DMAP (1,59 g) i trietilamin (16 mL) u THF (174 mL), pa se ohladi na 0°C u atmosferi azota. U kapima se, na 0°C, dodaje rastvor terc-butildimetilsilil hlorida

(12 g) u THF (87 mL), a dobijena smeša se ostavi da se tokom 18 h zagreje na sobnu temperaturu. Reakciona smeša se razblaži etilacetatom, pa opere zasićenim amonijum-hloridom u vodi i rastvorom soli. Organski sloj se osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše. Prečišćavanje fleš hromatografijom (0% do 60% etilacetat-heksani), daje naslovljeno jedinjenje kao žutu penu (22,9 g). TLC Rf= 0,33 (1:1 heksani-etilacetat); MS (APCI<+>) = 505 (MH<+>). Alternativno, u koraku hromatografije koristi se gradijent 0% do 50% etilacetat-heksani.

Primer 181

Ovaj Primer ilustruje stavljanje metoksi zaštitne grupe na fenol u blizini položaja 3 prstena izoksazola, generišući intermedijar izoksazola Strukture 6, (R)-(-)-1-{1-[3-(4-metoksi-fenilH-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropil}-etanol.

Uzme se balon od 100 mL, okruglog dna, sa magnetnom mešalicom. Doda se 6,00 g (R)-(-)-4-[5-[1-(1-hidroksi-etil)-ciklopropiH-fenil-izoksazol-3-il}-fenola, koji se može dobiti kao u Primeru 193, zatim 10,0 mL THF i 10,0 mL 1,89 M NaOH. Nastane bistar žuti rastvor. Doda se 2,150 mL dimetilsulfata. Smeša se 2 h i 20 min meša. Posle 10 min opazi se zamućenost. Doda se 2,50 mL 1,89 M NaOH da se uništi višak dimetilsulfata. Meša se 25 min, a zatim prebaci u levak za razdvajanje, sa 75 mL MTBE. Dobro se izmeša, a zatim se razdvoje slojevi. Organski sloj se opere sa 25 mL vode. Osuši se iznad magnezijum-sulfata, filtrira i zatim koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući bistro, žuto ulje. Stavi se na mehaničku pumpu, dajući penu. Suši se 2 h u vakuumu, dajući naslovljeno jedinjenje u obliku stakla.

Primer 182

Ovaj Primer ilustruje stavljanje fe/c-butil-dimetil-silil zašitne grupe na fenol u blizini položaja 3 prstena izoksazola, generišući intermedijar izoksazola Strukture 6, (1 -{3-[4-(ferc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropankarboksilna kiselina metilestar.

Rastvor 1-[3-(4-hidroksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna

kiselina metilestra, koji se može dobiti kao u Primerima 187, 188 ili 189, (9,60 g), DMAP (0,87 g) i TEA (8,78 mL) u 100 mL THF, produva se azotom i stavi u rashladno kupatilo sa ledom. Tokom 5 min dodaje se rastvor fe/c-butildimetilsilil hlorida (6,47 g) u 50 mL THF. Reakcija se ostavi da se preko noći zagreje na sobnu temperaturu, a zatim razblaži etilacetatom i opere vodom i rastvorom soli. Posle sušenja iznad Na2S04i isparavanja, sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu (kolona Analogix od 150 g, eluiranje sa 0-20% etilacetata u heksanima), dajući naslovljeno jedinjenje u obliku gume.

Alternativno, proizvod se može dobiti kristalizacijom iz petroletra ili pentana. Alternativno, 1-[3-(4-hidroksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina etilestar se može koristiti umesto metilestra.

Primer 183

Ovaj Primer ilustruje benzil zašitne grupe na fenol u blizini položaja 3 prstena izoksazola, generišući intermedijar izoksazola Strukture 6, 1-[3-(4-benziloksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina etilestar.

Rastvor 1-[3-(4-hidroksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina etilestra, koji se može dobiti kao u Primeru 205, (1,18 g) u 30 mL DMF, tretira se sa K2CO3(2,43 g) i produvava azotom. Doda se benzilbromid (0,42 mL). Reakcija se ostavi da se preko noći meša na sobnoj temperaturi. Reakcija se razblaži etilacetatom, pa opere vodom i rastvorom soli, osuši iznad Na2S04i upari, dajući naslovljeno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu.

G) UKLANJANJE ZAŠTITNE GRUPE "Pg" IZ

NEZAŠTIĆENOG IZOKSAZOLA STUKTURE 6 U SHEMI I

Primer 184

Ovaj Primer ilustruje uklanjanje metoksi zaštitne grupe sa fenola u blizini položaja 3 u izoksazolu, dajući 4-[5-(1-hidroksimetil-ciklopropil)-4-fenil-izoksazol-3-il]-fenol.

Rastvori se {1-[3-(4-metoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropil}-metanol, koji se može dobiti kao u Primeru 160, (17,9 g), u 200 mL CH2CI2, pa ohladi na -10°C. Tokom 10 min dodaje se BBr3(55,8 g). Posle 2 h reakcija se više ohladi, na -20°C, pa tretira pažljivim dodavanjem zasićenog NH4CI. Istaloži se proizvod iz CH2CI2sloja. Ovaj talog se sakupi, opere sa CH2CI2i suši pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje.

Primer 185

Ovaj Primer ilustruje uklanjanje terc-butil-dimetil-silanil zaštitne grupe sa fenola u blizini položaja 3 u izoksazolu, dajući 4-[5-(1-hidroksimetil-ciklopropil)-4-fenilizoksazol-3-il]-fenol. Rastvor (1^3-[4-(fe/c-butilKJimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropil)-metanola, koji se može dobiti kao u Primeru 155, (18,19 g) u 200 mL THF, produvava se azotom, pa tretira sa tetrabutilamonijum-fluoridom (1,0 M u THF, 45,3 mL). Posle mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, rastvor se ispari do suva, pa prečisti hromatorafijom (kolona od 300 g silikagela, eluiranje a gradijentom od 0% do 50% etilacetata u heksanima), daje materijal koji se rekristališe iz metanola i heksana, dajući čvrsto naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 0,67 (m 2H), 0,78 (m, 2H), 3,46 (d, J=5,8 Hz, 2H), 4,94 (m, 1H), 6,68 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 7,29 (m, 5H), 9,73 (s, 1H); MS (APCI<+>)m/ z308 (MH<+>).

Primer 186

Ovaj Primer ilustruje brojne puteve uklanjanja metoksi zaštitne grupe sa fenola u blizini položaja 3 u izoksazolu.

Primer 186A

Pobijanje { 1 - f3 -( 4 - hidroksi - fenil )- 4 - fenil - izoksazol - 5 - ill - dkloomDilhm

metanona

Postupak A1

U rastvor sirovog {1-[3-(4-metoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropil}-morfolin-4-il-metanona , koji se može dobiti kao u Primeru 153, (13 g, 31 mmol) u 300 mL anhidrovanog toluena, doda se aluminijum-hlorid (24 g, 177 mmol). Reakciona smeša se 2 h zagreva pod refluksom, a zatim ohladi na sobnu temperaturu. Doda se etilacetat (600 mL), a zatim postepeno tucani led, sve dok se lepljivi talog ne rastvori u dvofaznoj smeši (etilacetat/voda). Ukloni se organski sloj, a vodeni sloj se ekstrahuje dodatnom porcijom etilacetata (200 mL). Kombinuju se etilacetatni ekstrakti i operu sa 200 mL rastvora soli. Odvoji se organski sloj, osuši, filtrira i filtrat zatim upari, dajući oranž-crveno ulje. Taloženje iz dihlorometana daje naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu.

Alternativno, sledeće se može zameniti u prethodnoj proceduri:

1) 1, 2 ili 3 h pod refluksom, koristeći 6,1-6,2 ekviv. aluminijum-hlorida

2) 15 min na sobnoj temperaturi, sledi 30 min zagrevanja pod refluksom, koristeći

3 ekviv. aluminijum-hlorida

3) 2 dana na sobnoj temperaturi, smeša metiletra i dihlorometana, sa 3 ekviv. aluminijum-hlorida 4) 1 h na sobnoj temperaturi, zatim 30 min na 30°C, u dihlorometanu, sa 2,5 ekviv. aluminijum-hlorida i 5 ekviv. 2-dimetilamino-etantiol hidrohlorida,

koji ne daje naslovljeno jedinjenje.

5) prečišćavanje fleš hromatografijom na silikagelu, sa eluentom 60% etilacetata u heksanu 6) prečišćavanje fleš hromatografijom na silikagelu, sa eluentom 60% etilacetata u heksanu, sledi trituriranje dihlorometanom 7) prečišćavanje fleš hromatografijom na silikagelu, sa eluentom 0-100% etilacetata u heksanu, sledi eluent 2% metanol u etilacetatu, a zatim

trituriranje dihlorometanom

8) prečišćavanje fleš hromatografijom na silikagelu, sa eluentom 0-100% etilacetata u heksanu 9) prečišćavanje fleš hromatografijom na silikagelu, sa eluentom 0-100% etilacetata u heksanu, sledi sa 5% metanola u etilacetatu.

Postupak A2:

U balon od 250 mL, okruglog dna, doda se {1-[3-(4-metoksi-fenilH-fenilizoksazol-5-il]-ciklopropil}-morfolin-4-il-metanon, koji se može dobiti kao u Primeru 153, i 10 mL dihlorometana. Ovaj rastvor se hladi u rashladnom kupatilu suvi led-izopropanol (oko -30°C). Doda se 2,5 mL rastvora 1M bor-tribromida u dihlorometanu. Posle 30 min opazi se malo proizvoda. Doda se sledećih 2,5 mL ratsvora 1M bor-tribromida u dihlorometanu. Posle dodavanja 8 ekvivalenata, smeša se zagreje do -5°C, pa se doda sledećih 8 ekvivalenata bor-tribromida. Smeša se 2 dana meša. Doda se 10 mL 1M rastvora bor-tribromida u dihlorometanu. Smeša se meša preko vikenda. Doda se 1 ekvivalent natrijum-jodida, pa se smeša 4 h meša. Pomoću HPLC je utvrđen odnos naslovljeno jedinjenje/polazni materijal od 58:16.

Postupak A3:Smeša {1-[3-(4-metoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropil}-morfolin-4-il-metanona, koji se može dobiti kao u Primeru 153, (0,2 g) u DMSO (10 mL), zagreva se pod refluksom preko noći. LCMS pokazuje izvesnu konverziju u {1-[3-(4-hidroksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropil}-morfolin-4-il-metanon.

Postupak A4:Smeša {1-[3-(4-metoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropil}-morfolin-4-il-metanona, koji se može dobiti kao u Primeru 153, i višak anhidrovanog litijum-jodida u 2,4,6-kolidinu, zagreva se pod refluksom.

Postupak A5:

Rastvor viška 2-(dimetilamino)etantiol hidrohlorida u DMF se ohladi u kupatilu sa ledom, a zatim doda višak natrijum-tecr-butoksida. Kupatilo sa ledom se ukloni, a zamućeni rastvor se 15 min meša na sobnoj temperaturi. Doda se ograničavajući reagens, {1-[3-(4-metoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropil}-morfolin-4-il-metanon u DMF, pa se reakciona smeša zagreva pod refluksom.

Phmer 186B

Ovaj Primer ilustruje nekoliko alternativnih postupaka uklanjanja metoksi zaštitne grupe sa 1-{1-[3-(4-metoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropil}-etanona (koji se može dobiti kao u Primeru 173 ili 175), uz nastajanje 1-(1-[3-(4-hidroksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropil}-etanona.

Postupak B1:

Mešana smeša, koja se sastoji od 1-{1-[3-(4-metoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropil}-etanona (ograničavajući reagens), u rastvaraču kao što su tolen,p-ksilen ili dihlorometan, u atmosferi azota, tretira se sa Lewis-ovom kiselinom (1 - 1,4 ekvivalenta), kao što je bor-trihlorid, bor-tribromid, kompleks bor-trifluorid-dimetilsulfid, 9-bromo-9-borbiciklo[3.3.0]nonan ili aluminijum-trihlorid. Ova smeša se ohladi na -78°C ili -10°C, drži na sobnoj temperaturi, ili zagreva pod refluksom.

Postupak B2:

U mešanu smešu, koja se sastoji od 2-dietilamino-etantiol hidrohlorida (1,2 - 6 ekvivalenata) i natrijum-fecr-butoksida (2-12 ekvivalenata) u A/,/V-dimetil-formamidu, na 0°C, u atmosferi azota, doda se smeša koja se sastoji od 1 -{1 -[3-(4-metoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5H'l]-ciklopropil}-etanona (ograničavajući reagens) u /V,A/-dimetilfonrnamidu. Mešana smeša se zagreva pod refluksom.

Postupak 3:

Smeša, koja se sastoji od 1-{1-[3-(4-metoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropilj-etanona (ograničavajući reagens), 2-dietilamino-etantiol hidrohlorida (3 ekvivalenta), tetrabutilamonijum-hidrogensulfata (0,2 ekvivalenta) i 50% natrijum-hidroksida (višak) u toluenu, meša se na sobnoj temperaturi.

Postupak B4:

Smeša, koja se sastoji od 1-{1-[3-(4-metoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropilj-etanona (ograničavajući reagens) i piridinijum hidrohlorida (1-11,4 ekvivalenta) u rastvaraču, kao što je /V,/V-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, tetrahidrofuran, toluen ili ksilen, u atmosferi azota, zagreva se pod refluksom.

Alternativno, polazni materijali se stope, bez rastvarača.

Postupak B5:

Mešana smeša, koja se sastoji od 1-{1-[3-(4-metoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-ilJ-ciklopropil}-etanona (ograničavajući reagens) i litijumove soli, kao što je litijum-hlorid (3 ekvivalenta), litijum-bromid (15 ekvivalenata) ili litijum-jodid (2-5 ekvivalenata), u rastvaraču, kao što je A/,A/-dimetilformamid ili 2,4,6-kolidin, u atmosferi azota, zagreva se pod refluksom.

Postupak B6:

Smeša, koja se sastoji od 1-{1-[3-(4-metoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropil}-etanona (ograničavajući reagens) i kalijum-trimetilsilanolata (1,1 ekvivalent), u rastvaraču kao što je toluen, dihlorometan ili tetrahidrofuran, meša se na sobnoj temperaturi ili na 60° C.

Postupak B7:

Mešana smeša, koja se sastoji od 1-{1-[3-(4-metoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropilj-etanona (ograničavajući reagens) i natrijum-cijanida (5 ekvivalenata) u dimetilsulfoksidu, zagreva se pod refluksom.

Primer 187

Ovaj Primer ilustruje brojne puteve uklanjanja metoksi zaštitne grupe sa fenola u blizini položaja 3 u izoksazolu, dajući 1-[3-(4-hidroksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina metilestar.

Postupak A1:Rastvor 1-[3-(4-hidroksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna

kiselina metilestra, koji se može dobiti kao u Primeru 160, (20,0 g) u 400 mL CH2CI2, produvava se azotom i ohladi na internu temperaturu -10°C. Tokom 1 h reakcionoj smeši se dodaje rastvor BBr3(21,65 mL) u 100 mL CH2CI2, ali takvom brzinom da se interna temperatura održava ispod -8°C. Ukloni se rashladno kupatilo, a reakcija se ostavi da se tokom 1 h zagreje na 5°C. Kada se pomoću LCMS utvrdi da je reakcija završena, ohladi se na -10°C. Reakcija se tretira sa 5% NaHC03, ali takvom brzinom da se interna temperatura održava ispod -9°C. Posle završetka ovog tretmana, ukloni se rashladno kupatilo, pa se doda još vode da se rastvori sav talog. Razdvoje se slojevi, a vodeni sloj opere sa CH2CI2. Kombinovani organski ekstrakti se operu vodom i rastvorom soli, osuše iznad Na2S04i ispare, dajući naslovljeno jedinjenje kao penastu čvrstu supstancu.

Postupak A2:

Dibromometan (15 ml) se doda aluminijum-hloridu (0,84 g), pa se zatim doda 1-[3-(4-metoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]<;iklopropankarboksilna kiselina metil estar, koji se može dobiti kao u Primeru 160, (1,0 g) u dihlorometanu (10 mL). Nastali homogeni, žuto obojen rastvor, meša se preko noći na sobnoj temperaturi. LCMS pokazuje daje nastalo 14% proizvoda.

Postupak A3:

Smeša 1-[3-(4-metoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina metilestra, koji se može dobiti kao u Primeru 160, i višak anhidrovanog litijum-jodida u 2,4,6-kolidinu, zagreva se pod refluksom.

Postupak A4:

Rastvor viška 2-(dimetilamino)etantiol-hidrolhlorida u DMF, ohladi se u kupatilu sa ledom, a zatim se doda višak natrijum-čecr-butoksida. Ukloni se kupatilo sa ledom, a zamućeni rastvor se 15 min meša na sobnoj temperaturi. Doda se ograničavajući reagens, 1 -[3-(4-metoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina metilestar u DMF, pa se reakciona smeša zagreva pod refluksom.

Postupak A5:

Uzme se reakcioni sud od 25 mL sa magnetnom mešalicom. Dobro se produva azotom, a zatim se doda 575 mg 2-dietilamino-etantiola i 2,0 mL DMF. Hladi se u kupatilu led-voda, pa se doda 622 mg natrijum-tecr-butoksida. Ukloni se rashladno kupatilo, pa se meša 15 min. Doda se 544 mg substrata, (RHH3-(4-metoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropil}-etanola, koji se može dobiti u Primeru 181, rastvorenog u 2,0 mL DMF. Smeša se zagreje na 100°C interne temperature. Meša se 2 h.

Primer 188

Ovaj Primer ilustruje uklanjanje ferc-butil-dimetil-silil zaštitne grupe sa fenola u blizini položaja 3 u izoksazolu, 1-[3-(4-hidroksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina metilestra.

Rastvor 1-[3-[4-(te/c-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropankarboksilna kiselina metilestra, koji se može dobiti kao u primeru 143 ili 144, (1,00 g) u 10 mL THF, produvava se azotom, pa tretira tetrabutilamonijum-fluoridom (1,0 M u THF, 4,45 mL), zatim preko noći meša na sobnoj temperaturi. Ovaj rastvor se ispari do suva, pa prečisti hromatografijom (kolona sa 40 g silikagela, eluiranje sa gradijentom 0 do 50% etilacetata u heksanima), dajući naslovljeno jedinjenje.

Primer 189

Ovaj Primer ilustruje uklanjanje benzil zaštitne grupe sa fenola u blizini položaja 3 u izoksazolu, dajući 1-[3-(4-hidroksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropan karboksilna kiselina metilestar.

Rastvor 1 -[3-(4-benziloksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropan karboksilna kiselina metilestra, koji se može dobiti kao što je opisano u Primeru 146, (1,33 g) u THF (25 mL) i etanolu (25 mL), tretira se sa 10% Pd/C (0,2 g, 5% vode), pa se 1 h mućka pod pritiskom vodonika (1,2 bar), Reakcija se filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje.

Primer 190

Ovaj Primer ilustruje uklanjanje ferc-butil-dimetil-silil zaštitne grupe sa fenola u blizini položaja 3 u izoksazolu.

Postupak A1:

U rastvor 1 -{3-[4-(/e/u-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropankarboksilna kiselina metilestra, koji se može dobiti kao u Primeru 143 ili 144, (10,00 g) doda se 50% natrijum-hidroksid (10 mL). Reakcija se preko noći meša na 60°C. Reakcija se ohladi, pa se koncentriše pod sniženim pritiskom. Gumasti ostatak se raspodeli između etra i vode. Vodena faza se opere etrom, pre nego što se zakiseli do pH 5 sa koncentrovanom HCI. Vodena faza se ekstrahuje etilacetatom, a kombinovani ekstrakti se operu vodom i rastvorom soli, osuše iznad Na2S04i ispare, dajući 1-[3-(4-hidroksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilnu kiselinu, kao penastu čvrstu supstancu.

Postupak A2:

Beli, čvrsti 1 -{3-[4-{fe/c-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropankarboksilna kiselina metilestar, koji se može dobiti kao u Primeru 143 ili 144, (41,28 g), rastvori se u tetrahidrofuranu (150 mL), pa se taj rastvor doda u rastvor koji se sastoji od kalijum-hidroksida (27,0 g) u vodi (150 mL). Ova dvofazna smeša se 1,5 h zagreva na vodenoj pari. Smeša se tretira koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom u vodi, tako da se pH vodene faze dovede između 0-1, pa se dvofazna smeša ekstrahuje dietiletrom. Odvoji se organska faza od vodene faze, pa se osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i vakuum-filtrira. Filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom do beličaste amorfne supstance, sa jasnim uljastim prstenom oko spoljašnje ivice čvrstog ostatka. Ovaj materijal se rastvori u ključalom apsolutnom alkoholu (100 ml), iznad vodene pare. Polagano hlađenje na sobnu temperaturu ne izaziva taloženje. Dodaju se heksani, dajući mutnu suspenziju, a grebanje staklenim štapićem ne izaziva pojavu taloga. Rastvarač se ispari pomoću vodene pare, ostavljajući žutu uljastu tečnost. Ova tečnost se prebaci u balon za isparavanje, opere etanolom i podvrgne visokom vakuumu, na 70°C, tako da se dobije bistra, svetlooranž para posuta sa nešto malih belih čvrstih tačkica. Ovaj materijal se tretira sa smešom izopropanol-heptan, pa zagreva iznad vodene pare oko 1 min, a zatim gebe staklenim štapićem, dajući beli talog. Ovaj talog se sakupi vakuum filtriranjem, pa se talog ispere svežim heptanom i minimalno propanolom, a sušenje usisavanjem daje 1 -[3-(4-hidroksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilnu kiselinu, kao beli prah (32,23 g); MS (APCI<+>) 322 (MH<+>), (APCP) 320 (M").

Postupak A3:

U rastvor 1 ^3-[4-(etrc-butil-dimetH-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropankarboksilna kiselina metilestra, koji se može dobiti kao u Primeru 143 ili 144, (0,25 g, 0,56 mmol) u 10 mL metanola, doda se litijum-hidroksid monohidrat (0,049 g, 1,2 mmol). Nastala smeša se 18 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se upari, dajući sirovo žuto ulje, koje se rastvori u 50 mL vode. Ovaj vodeni rastvor se zakiseli sa 1 M HCI do pH 2. Formira se beli talog, koji se ponovo rastvori, a zatim, posle 30 min, padne iz rastvora kao gumasta žuta supstanca. Ovaj proizvod se ekstrahuje dietiletrom (2*50 mL), zatim se kombinuju etarski ekstrakti i operu sa 50 mL rastvora soli. Osuši se organski sloj (natrijum-sulfat), filtrira i ispari, dajući 1-[3-(4-hidroksi-fenil)4-fenilizoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilnu kiselinu, kao sirovu žutu čvrstu supstancu.

Primer 191A

Ovaj Primer ilustruje uklanjanje terc-butil-dilmetil-silil zaštitne grupe sa fenola u blizini položaja 3 izoksazola.

U rastvor 1 -{3-[4-(etrc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropankarboksilna kiselina etilestra, koji se može dobiti kao u Primeru 145, (5,2 g, 11 mmol) u smeši 150 mL metanola i 22 mL vode, doda se čvrst natrijum-hidroksid (0,93 g, 23 mmol). Reakciona smeša se 18 h meša pod refluksom. Analiza sa TLC pokazuje da saponifikacija nije kompletna. Međutim, zaštitna silil grupa je potpuno uklonjena. Doda se još 2,2 ekvivalenta natrijum-hidroksida, pa se zatim reakciona smeša još 18 h zagreva pod refluksom. TLC pokazuje da je reakcija završena. Reakciona smeša se ispari, dajući sirovo žuto ulje, koje se rastvori u 200 mL vode. Ovaj vodeni rastvor se zakiseli sa 1 M HCI do pH 2. Formira se beli talog, koji se 1 h triturira na sobnoj temperaturi. Smeša se filtrira, a beli talog sakupi i osuši, dajući 1-[3-(4-hidroksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilnu kiselinu.

Primer 191B

Ovaj Primer ilustruje uklanjanje benzil zaštitne grupe sa fenola u blizini položaja 3 izoksazola.

Rastvori se (R)-1 -{1-[3-(4-benziloksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-a'klopropil}-etanol, koji se može dobiti kao u Primeru 192, (9,4 g) u metanolu (150 mL), pa se doda 1 g katalizatora 5% Pd/BaS04. Dobijena smeša se 30 min meša na sobnoj temperaturi, u atmosferi vodonika (1,4 bar). Katalizator se ukloni filtriranjem, a dobijeni filtrat upari do suva. Ovom ostatku se doda 1:1 smeša heksani-CH2Cl2(200 mL), pa se 15 min meša. Nastali beličasti talog se ukloni filtriranjem i osuši. Izolat predstavlja bela čvrsta supstanca, (R)-(-)-4-{5-[1-(1-hidroksi-etil)-ciklopropil]-4-fenil-izoksazol-3-il}-fenol; MS (APCf)m/ z322 (Mh<T>). Alternativno, reakcija se može voditi sa katalizatorom, 5% paladijumom na aluminijum-oksidu, na pritisku vodonika od 3,4 bar.

H) REDUKCIJA CIKLOPROPILKETONA (A) U ALKOHOL

Primer 192

Ovaj Primer ilustruje konverziju 1-{1-[3-(4-benziloksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropil}-etanona u (R)-1-{1 -[3-(4-benziloksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-ilj-ciklopropil}-etanol (tj. A' u Strukturi 6 Sheme I se transformiše iz ketona u alkohol).

Postupak A1:

Rastvori se 1 -{1 -[3-(4-benziloksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropil}-etanon, koji se može dobiti kao u Primeru 167 ili 168, (13,2 g) u smeši toluena (100 mL) i THF (10 mL) (alternativno, ili THF, ili toluen, se može koristiti umesto smeše toluena i THF). Ovaj rastvor se dodaje u kapima, kroz levak za ukapavanje u mešani rastvor, kompleksa BH3-dietilanilin (5,16 mL) i (S)-CBS-oksazaborolidina (6,4 mL, 1 M u toluenu) u 29 mL toluena, na sobnoj temperaturi i u atmosferi azota. Po završetku dodavanja reakciona smeša se ostavi da se preko 30 min meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se tretira zasićenim NH4CI u vodi, pa se doda etilacetat. Razdvoje se slojevi, a organski sloj se opere sa još NH4CI (2x) i rastvorom soli (2*). Organski sloj se osuši (MgS04) i koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti fleš hromatografijom (0% do 100% etilacetat-heksani). Izolat je naslovljeno jedinjenje, kao bela lepljiva pena.

MS (APCI*) m/ z 412 (MH+).

Postupak A2:

Rastvori se 1 -{1 -{3-(4-benziloksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropil}-etanon, koji se može dobiti kao u Primeru 167 ili 168, u 100 mL THF, u četvorogrlom balonu od 1 L, pod azotom. Ovaj rastvor se razblaži sa 100 mL toluena, uz mešanje. Tokom 3 min dodaje se 10,0 mL rastvora katalizatora (S)-CBS (1M u toluenu). Tokom 4 min dodaje se 8,0 mL kompleksa BH3-dietilanilin. Levak za dodavanje se ispere sa oko 10 mL toluena. Meša se 1 h i 30 min. Reakcija se tretira 5 min prebacivanjem reakcione smeše u 100 mL polu-zasićenog NH4CI. Balon od reakcije se opere sa 60 mL toluena. Smeša se 15 min meša, a zatim filtrira kroz Celite. Ispere se sa 110 mL toluena. Prebaci se u levak za razdvajanje. Ispusti se vodeni sloj. Organski sloj se opere sa 100 mL vode. Organski sloj se opere sa 100 mL 1M HCI. Organski sloj se opere 2* sa po 100 mL vode. Prebaci se organski sloj u četvoroglri balon od 1 L i ispere sa 50 mL toluena. Zagreje se i destiliše pod vakuumom. Sakupi se ukupno 365 mL destilata. Doda se 225 mL smeše 2:1 heptan-MTBE. Snažno se meša 2,5 h. Filtrira se talog. Talog se ispere sa 300 mL 3:1 heptan-MTBE. Alternativno, u prečišćavanju i izolovanju proizvoda može se koristii smeša 3:1 heptana i izopriopilalkohola umesto 2:1 heptan-MTBE.

Primer 193 A- D

Ovaj Primer ilustruje četiri alternativna postupka za konvertovanje 1-(1-{3-[4-(fe/u-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropil)-etanona, koji se može dobiti kao što je opisano u Primeru 162 ili 163, u konačni proizvod Formule I, (R)-(-)-4-[5-[1 -(1-hidroksi-etil)-ciklopropil]-4-fenil-izoksazol-3-il}-fenol

(A' u Strukturi 6 Sheme I se transformiše iz ketona u alkohol, a zaštitna grupa Pg se uklanja).

Primer 193A:

Pomeša se 1 -(1 -{3-[4-(te/c-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropil)-etanon sa toluenom (400 mL), pa se meša do rastvaranja. U odvojenom sudu mešaju se pod azotom kompleks boran-N,N-dietilanilin (18,7 g), tetrahidrofuran (115 mL) i (S)-2-metil-CBS-oksazaborolidin, 1M u toluenu (25,9 mL).

Rastvor ketona se preko 1,5 h dodaje rastvoru borana, na 22° do 25°C. Ova smeša se oko 30 min meša na 22° do 25°C, a zatim tretira rastvorom amonijum-hlorida (250 mL, u kome je sadržano 35 g ili 654 mmol amonijum-hlorida). Odvoji se organski sloj od vodenog i filtrira. Filtrat se opere zasićenim natrijum-hloridom (250 mL, 1523 mmol natrijum-hlorida), osuši iznad magnezijum-sulfata (približno 25 g) i filtrira. Filtrat se koncentriše vakuum destilacijom do tečnosti. Ova tečnost se rastvori u metanolu i koncentriše vakuum destilacijom, da se ukloni toluen. Preostala tečnost se rastvori u heksanima i koncentriše vakuum destilacijom do viskozne tečnosti (76,1 g).

Ova viskozna tečnost se propusti kroz sloj silikagela (350 g) koristeći 90% heksana i 10% etilacetata (1 L), a zatim 70% heksana i 30 % etilacetata (3 L). Filtrat se sakupi u uzastopnim uzorcima (500 mL je svaki). Kombinuju se uzorci 3-7 i koncentrišu vakuum-destilacijom, dajući alkoholni intermedijar, 1-(1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropil)-etanol (66,7 9)-

Ovaj alkoholni intermedijar (57,7 g), tetrahidrofuran (115 mL) i tetrafluoroborna kiselina (68 mL, 48%, 371 mmol) se kombinuju i 3 h mešaju na 30-40°C. Ovoj gustoj suspenziji se doda voda. Ova suspenzija se ohladi na -5°C i filtrira da se sakupi talog. Ovaj talog se opere sa 70 mL hladne vode i suši do konstantne težine, pod vakuumom, na 50°C, dajući čvrsto naslovljeno jedinjenje. Čistoća je određena hiralnom HPLC (99,3%) i hemijskom HPLC (99,9%).

Primer 193B:

Pomeša se 1 -(1 -{3-[4-(/erc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5Hl}-ciklopropil)-etanon (7,9 g) sa toluenom (55 mL), pa se meša do rastvaranja. U odvojenom sudu mešaju se pod azotom kompleks boran-N,N-dietilanilina (2,6 g), tetrahidrofuran (16 mL) i (S)-2-metil-CBS-oksazaborolidin, 1M u toluenu (3,3 mL). Rastvor ketona se preko 50 min dodaje rastvoru borana, na 19° do 22°C. Ova smeša se još 2 h meša na 20° do 22°C. Doda se tetrabutilamonijum-fluorid u THF (1 M, 7,4 mL). Smeša se 15 min meša, a zatim tretira rastvorom amonijum-hlorida (30 mL, u kome je sadržano 14 g ili 26 mmol amonijum-hlorida). Odvoji se organski sloj od vodenog. Vodeni sloj se opere etilacetatom (30 mL), pa se slojevi razdvoje. Kombinuju se organski slojevi, osuše iznad magnezijum-sulfata i filtriraju. Filtrat se koncentriše vakuum destilacijom do ulja. Ovo ulje se rastvori u toluenu, pa se detiliše pod vakuumom da se ukloni voda. Ostatak se rastvori u metanolu i vakuum-destiliše da se ukloni toluen. Dobijeno ulje je pomoću HPLC i retencionog vremena identifikovano kao naslovljeno jedinjenje.

Primer 193C

Pomeša se 1 -(1 -(3-[4-(feAC-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropil)-etanon (41,75 g, 96,28 mmol) sa toluenom (294 mL), pa se ovaj rastvor u kapima dodaje, tokom 2 h, kroz levak za ukapavanje u mešani rastvor, kompleksa BH3-THF (87 mL, 1M u THF, stabilizovan sa 1,2,2,6,6-pentametilpiperidinom, 87 mmol, 0,9 ekviv.) i (S)-CBS-oksazaborolidina (19 mL, 1M u toluenu, 19 mmol, 0,2 ekviv.), na sobnoj temperaturi. Ova smeša se zatim 30 min meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se ohladi na 0°C, pa se, kroz levak za ukapavanje u porcijama dodaje rastvor TBAF (130 mL, 1 M u THF, 130 mmol, 1,35 ekviv.), uz snažno mešanje. Posle još 30 min smeša se tretira amonijum-hloridom (zasićen u vodi, 250 mL), pa se doda etilacetat (250 mL). Razdvoje se slojevi, a organski sloj se opere sa još zasićenog amonijum-hlorida u vodi (2*) i rastvorom soli (2*). Organski sloj se osuši (MgS04), filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući belu čvrstu supstancu. Ovoj supstanci se doda rastvor heksani/dihlorometan (1:1VA/,500 mL), pa se meša 5 min. Beli talog se filtrira i osuši pod sniženim pritiskom, dajući belo naslovljeno jedinjenje. LC/MS pokazuje 100% čistoću, MS (APCI<+>)m/ z322 (MH<+>).

Alternativno, broj ekvivalenata je kao što sledi: kompleks BH3-THF (0,6 ekviv.), a (S)-CBS-oksazaborolidin (0,1 ekviv.).

Primer 193D:

Rastvor borana (0,75 mL, 1 M u THF, stabilizovan sa NaBH4) i (S)-CBS-oksazaborolidina (0,17 mL, 1 M u toluenu) u toluenu (2 mL), meša se na temperaturi okoline i u atmosferi azota. Polako se dodaje rastvor 1-(1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]^-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropil)-etanona (360 mg) u 2 mL THF. Nastali rastvor se ostavi da se 1,5 h meša na temperaturi okoline. Ovoj sirovoj reakcionoj smeši se dodaje pažljivo rastvor tetrabutilamonijum-fluorida (2,5 mL, 1M u THF). Posle 30 min mešanja, reakciona smeša se razblaži etilacetatom (15 mL), pa tretira sa 1M HCI (10 mL). Razdvoje se slojevi, a organski opere rastvorom soli. Osuši se organski sloj (MgS04), filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući svetložut ostatak. Doda se dihlorometan, a nastali beli talog se odvoji filtriranjem i osuši. Izolovano naslovljeno jedinjenje ima 93% enantiomemi višak (hiralna HPLC analiza): TLC Rf = 0,30 (1:1 heksani-etilacetat); MS (APCI<+>)m/ z 322(MH<+>).

Primer 194

Ovaj Primer ilustruje konverziju 1-[1-[3-(4-hidroksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropil}-etanona u konačni proizvod Formule I, (R)-(-)-4-{5-[1-(1-hidroksi-etil)-ciklopropil]-4-fenil-izoksazol-3-il}-fenol (tj. A' se konvertuje iz ketona u alkohol).

Postupak A:

Mešana smeša, koja se sastoji od 1-[1-[3-(4-hidroksi-fenil)^-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropil}-etanona, koji se može dobiti kao u Primeru 164, od baze, kao što je kalijum-terc-butoksid (0,78 ekviv.) ili kalijum-karbonat (0,25 ekviv.) i katalizatora, kao što su Ru-(S)-BINAP (1 mol%) ili Ru-(S)-BINAP-(S)-DIAPEN (1 mol%), u IPA ili IPA/THF (4:1), stavi se pod pritisak vodonika (2,4 bar), na sobnoj tempemraturi, u trajanju 16 h. Ova smeša se razblaži etilacetatom, pa filtrira kroz sloj Celite-a. Organski rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom, a koncentrat prečisti hiralnom HPLC.

Postupak B:

Rastvor 1 -{1 -{3-(4-hidroksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropil}-etanona, koji se može dobiti kao u Primeru 164, (18 mg) i (S)-CBS-oksazaborolidina (0,051 mL, 1 M u tioluenu) u THF (0,25 mL), ohladi se na -10°C. Doda se boran (0,10 mL, 1 M u THF, stabilizovan sa NaBH4). Razdvoje se slojevi, a organski opere rastvorom soli. Organski sloj se osuši (MgS04), filtrira i koncentiše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti fleš hromatografijom (0% do 50% etilacetat-heksani), a naslovljeno jedinjenje se izoluje kao bela čvrsta supstanca, sa 88% enantiomernim viškom (hiralna HPLC); MS (APCI<+>)m/ z322 (MH<+>).

DOBIJANJE KONAČNIH JEDINJENJA FORMULE I

Primer 195

Ovaj Primer ilustruje izdvajanje (R)-(-)-4-{5-[1-(1-hidroksi-etil)-ciklopropil]-4-fenilizoksazol-3-il}-fenola iz racemata ovog jedinjenja.

Racemat (±)-4-{5-[1 -(1 -hidroksi-etil)-ciklopropil]-4-fenil-izoksazol-3-il}-fenola, koji semože dobiti kao što je opisano u Primeru 198 (0,190 g) se razdvoji na njegove enantiomere (SFC Chiracel AD-H, 30% ko-rastvarač [90 % IPA/10% MeOH], 70% C02).

Enantiomer 1: retenciono vreme 4,51 min

Enantiomer2: retenciono vreme 5,53 min

Razdvojeni enantiomeri se izdvajaju kao suvi uzorci, pa se rekristališu iz etanol-heksana.

Enantiomer 1: (R)-(-)-4-{5-[1-(1-hidroksi-etil)-ciklopropil]-4-fenil-izoksazol-3-il}-fenol: 50,2 g belog praha.

Enantiomemi višak: 97,33%.

Specifična rotacija (Rudolph Research Analvtical Model AutoPol IV): [a] = -34° u MeOH [gde je dužina cevi = 25 mm, C = 4,7 mg/mL; opaženo a = -0,040°;X= 598 nm; t = 23,3°C; [a] = (4000 x a)/C].

Primer 196

Ovaj Primer ilustruje pokušaje da se poboljša enantiomerna čistoća (R)-(-)-4-{5-[1-(1-hidroksi-metil)-ciklopropil]-4-fenil-izoksazol-3-il}-fenola iz racemata ovog jedinjenja.

Rastvori se smeša (S) i (R)-(-)-4-{5-[1-(1-hidroksi-metil)-ciklopropil]-4-fenilizoksazol-3-il}-fenola (koja je >90% (R)-enantiomer), koji se može dobiti kao što je upravo pokazano gore (38 g) u vrućem acetonitrilu (1200 mL), kome se zatim dodaje vruća voda (100 mL), sve dok se opaža mala količina taloga. Ova suspenzia se ostavi da se hladi 4 h. Kristali se sakupe vakuum-filtriranjem, pa suše u vakuum sušnici preko noći, na 60°C, dajući prvu žetvu (R)-(-)-4-{5-{1-(1-hidroksi-metil)-ciklopropil]-4-fenil-izoksazol-3-il}-fenola. Talog koji je nastao u matičnom lugu tokom filtriranja se sakupi, kao druga žetva. Prva žetva se kombinuje s prvom žetvom dobijenom iz rekristalizacije u drugim šaržama, pa se rastvori u vrućem acetonitrilu i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući jednu veliku, homogenu šaržu na kojoj se obavljaju analize. Čistoća = 100% (potvrđeno HPLC analizom), a hiralna čistoća = 99,7% (enantiomemi višak od 99,4% potvrdila je hiralna HPLC); temperatura topljenja 213,5°C (Thomas Hoover Melting Point Apparatus); specifična rotacija (Rudolph Research Analvtical Model AutoPol IV): [a] = -32,0° u MeOH [gde je dužina cevi = 25 mm, C = 5,0 mg/mL; opaženo a = -0,040°;X =598 nm; t = 24,1°C; [a] = (4000 x a)/C].

Alternativno, ovaj materijal se rekristališe korišćenjem smeše etanol/heksan ili THF/heksan.

Primer 197

Ovaj Primer ilustruje pokušaje konverzije (±)-1-(1-[3-[4-(et/c-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropil)-etanola u (SH+)~4-[5-[1-(1 - hidroksi-etil)-ciklopropilH-fenil-izoksazol-3-il}-fenil, proizvod Formule I.

Postupak A:

Korak 1: Deprotekcija sa TBAF

U rastvor (±)-1 -(1 -{3-[4-<te/c-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropil)-etanola, koji se može dobiti kao u Primeru 178A, (2,2 g) u 60 mL anhidrovanog THF, doda se tetrabutilamonijum-fluorid hidrat (2,6 g). Reakciona smeša se 4 h meša na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu, se doda zasićeni amonijum-hlorid (50 mL), a zatim 300 mL etilacetata. Odvoji se vodeni sloj, a zatim organski sloj opere sa još zasićenog amonijum-hlorida (2*50 mL), pa rastvorom soli (50 mL). Organski sloj se osuši (natrijum-sulfat), filtrira, a filtrat ispari, dajući belu supstancu, koja se prečisti fleš hromatografijom (silikagel, 40% etilacetat u heksanu), dajući belu čvrstu supstancu (±)-4-{5-[1-(1-hidroksi-etil)-ciklopropil]-4-fenil-izoksazol-3-il}-fenol.

Korak 2: Hiralno razdvajanje

Uzorak od 31 g (±)-4-{5-[1-(1-hidroksi-etil)-ciklopropil]-4-fenil-izoksazol-3-il}-fenola, uzet za preparativno hiralno razdvajanje (SCF Chiracel AD-H, 30% ko-rastvarač [90% I PA/10% MeOH], 70% CO2) daje naslovljeno jedinjenje; temperatura topljenja 220-221 °C; MS (APCI<+>)m/ z322 (MH<+>); Specifična rotacija (Rudolph Research Analvtical Model AutoPol IV): [a] = +24,6° u MeOH [gde je dužina cevi = 25 mm, C = 7,8 mg/mL; opaženo a = +0,048°;X= 598 nm; t = 23,5°C; [a] = (4000 x a)/CJ.

Alternativno, naslovljeno jedinjenje može da se rekristališe iz smeše etanol-heksani.

Primer 197B:

Ovaj Primer ilustruje dobijanje (S)-(+)-4-[5-(1-hidroksimetil-ciklopropil)-4-fenilizoksazol-3-il]-fenola.

Racemska smeša (190 mg) 4-[5-(1-hidroksimetil-ciklopropil)-4-fenil-izoksazol-3-il]-fenola, koja se može dobiti kao u Primeru 184 ili 206, se puni u kolonu Chiracel OJ 20*250mm, preparative column, čestice 1 pm, koja se eluira smešom heksani-etanol (85:15), sa protokom 15 mL/min, dajući pojedinačne enantiomere kao belu čvrstu supstancu. Rekristalizacija iz etanol-heksana daje (S)-(+)-4-[5-(1 -hidroksimetil-ciklopropil)-4-fenil-izoksazol-3-il]-fenol sa 100% enantiomemim viškom (određeno hiralnom analitičkom HPLC). Specifična rotacija (Rudolph Research Analvtical Model AutoPol IV): [a] = 36,0° u MeOH [gde je dužina cevi = 25 mm, C = 4,8 mg/mL; opaženo a = +0,044°; X = 598 nm; t=23,4°C; [a]=(4000 x a)/C].

Primer 198

Ovaj Primer ilustruje dobijanje (±)-4-[5-(1-hidroksi-etil-ciklopropil]-4-fenilizoksazol-3-il]-fenola iz 1 -{3-[4-(teAC-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenilizoksazol-5-il}-ciklopropankarbaldehida.

Korak 1: Adicija metil Grignard- a na aldehid

U hladan (0°C) rastvor 1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenilizoksazol-5-il}-ciklopropankarbaldehida, koji se može dobiti kao u Primeru 172, (2,5 g) u 22 mL anhidrovanog THF, doda se 4,8 mL metilmagnezijum-bromida (0,79 g, 1,4 M u THF/heksan). Reakciona smeša se 2 h meša na 0°C, a zatim 18 h na sobnoj temperaturi. Doda se zasićeni amonijum-hlorid (50 mL), pa se reakciona smeša razblaži sa 300 mL etilacetata. Ukloni se vodeni sloj, a organski se zatim opere sa još amonijum-hlorida (50 mL), pa rastvorom soli (50 mL). Organski sloj se osuši (natrijum-sulfat), filtrira i filtrat se zatim ispari, dajući žuto ulje, koje se prečisti fleš hromatografijom (silikagel, 20% etilacetat u heksanu), dajući 2,16 g bezbojne, lepljive čvrste supstance, kao (±)-1-(1-{3-[4-(ferc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropil)-etanol; MS (APCI<+>)m/ z436 (MH<+>).

Alternativno, reakcija se samo 2 h meša na 0°C.

Korak 2: Deprotekcija sa TBAF

U mešani rastvor, (±)-1-(1-{3-[4-(teAC-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenilizoksazol-5-il}-ciklopropil)-etanola, dobijenog u gornjem koraku (682 mg), u suvom THF (15 mL), tokom 1 h, dodaje se tetrabutilamonijum-fluorid (1,7 mL 1M rastvora u THF), na sobnoj temperaturi. Reakciji se dodaju zasićeni amonijum-hlorid (10 mL), voda (75 mL) i etilacetat (300 mL). Odvoji se organska faza i opere vodom (75 mL), a zatim rastvorom soli (25 mL). Organska faza se osuši iznad MgS04, filtrira i koncentriše do zapremine od približno 5-10 mL etilacetata. Smeša se triturira heksanom, pa filtrira da se sakupi beli talog. Ovaj talog se opere heksanom, osuši pod visokim vakuumom tako da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (čistoća sa HPLC: >99%). Ovaj materijal se prekristališe iz vruće smeše etanol-heksani. Posle hlađenja u frižideru, formiraju se beli kristali. Prva žetva (±)-4{5-[1-(1-hidroksi-etil)-ciklopropil]-4-fenil-izoksazol-3-il}-fenola se filtrira i osuši pod visokim vakuumom (278 mg).

LC/MS (kolona Phenomenex Develosil Combi RP3, 50*4,6 mm, 45°C, 50-2% H2O tokom 3 min, zadržavanje 0,5 min) 254 nm, retenciono vreme = 1,60 min; čistoća 99%,m/ z322 (MH<+>).

Mikroanaliza za C20H19NO3

Izračunato: C, 74,75; H, 5,96; N, 4,36.

Nađeno: C, 74,44; H, 6,03; N, 4,41.

Primer 199

Ovaj Primer ilustruje transformaciju (±)-1-{1-[3-(4-metoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropil}-etanola u (±)-4-{5-[1 -(1 -hidroksi-etil)-ciklopropil]-4-fenil-izoksazol-3-il}-fenol.

Mešana smeša, koja se sastoji od (±)-1-{1-{3-(4-metoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropil}-etanola, koja se može dobiti kao u Primeru 177 (ograničavajući reagens), zatim od 2-dietilamino-etantiol hidrohlorida (1-2,2 ekviv.) i baze (2-3,5 ekviv.), kao što je natrijum-tecr-butoksid ili natrijum-hidrid, uN, N-dimetilformamidu, u atmosferi argona, drži se pod refluksom od 1 do 16 h. Smeša se zatim tretira zasićenim amonijum-hloridom u vodi, pa ekstrahuje etilacetatom. Organska faza se opere vodom i rastvorom soli, pa se suši iznad agensa za sušenje, kao što je anhidrovani magnezijum-sulfat ili natrijum-sulfat. Organski rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom, a koncentrat prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom.

Primer 200

Ovaj Primer ilustruje dobijanje (R)-(-)-4-{5-[1-(1-hidroksi-propil)-ciklopropil]^-fenil-izoksazol-3-il}-fenola.

Postupak A1:

Rastvori se 1 -(1 -{3-[4-(ferc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropil)-propan-1-on, koji se može dobiti kao u Primeru 165 (ograničavajući reagens, 36,93 g) u toluenu (252 mL), pa se ovaj rastvor u kapima, kroz levak za ukapavanje, dodaje u mešani rastvor, kompleksa boran-THF (74 mL, 1M u THF, stabilizovan sa 1,2,2,6,6-pentametilpiperidinom) i (S)-CBS-oksazaborolidina (16 mL, 1M u toluenu), na sobnoj temperaturi. Trajanje dodavanja je 4 h. Posle dodavanja zadnje kapi, smeša se 30 min meša na sobnoj temperaturi. Ohladi se na 0°C, pa se u porcijama doda rastvor TBAF (111 mL, 1 M u THF), uz snažno mešanje. Ostavi se da odstoji još 30 min. Smeša se tretira amonijum-hloridom (zasićen u vodi, 30 mL), pa se doda etilacetat. Razdvoje se slojevi, a organski se opere sa još zasićenog amonijum-hlorida (2*) i rastvorom soli (2*). Organski sloj se osuši (MgS04), filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući beli talog. Ovom talogu se doda rastvor heksani-dihlorometan (1:1V/ V,500 mL), pa se 5 min meša. Beli talog se odvoji filtriranjem i otvoren suši 19 h. Talog se suši u sušnici. Izolovana bela Čvrsta supstanca: 97,84 % enantiomemi višak, pomoću hiralne HPLC (98,92 % željenog izomera). LCMS pokazuje 99,4% čistoću. MS (APCI<+>) 336,2 (MH<+>). Ovaj proizvod se rastvori u acetonitrilu (približno 650 mL), pa zagreva do potpunog rastvaranja. Dodaje se voda dok se ne zadrži zamućenost (približno 600 mL). Smeša se zagreva dok se ne dobije bistar rastvor. Ovaj rastvor se zatim drži na sobnoj temperaturi 18 h. Dobijeni materijal se sakupi filtriranjem, pa suši u sušnici na 70°C tokom 3 dana, dajući naslovljeno jedinjenje; temperatura topljenja 166,3<,C, specifična rotacija (Rudolph Research Analvtical Model AutoPol IV): [a] = -51,3° u metanolu [gde je dužina cevi = 25 mm; C = 6,4 mg/mL; opaženo a = -0,082°;X =598 nm; t = 23,6°C;

[a] = (4000 x a) / C].

Sakupljena druga žetva naslovljenog jedinjenja, kao bela čvrsta supstanca; temperatura topljenja 165,4°; specifična rotacija (Rudolph Research Analvtical Model AutoPol IV): [a] = -46,0° u metanolu [gde je dužina cevi = 25 mm; C = 6,0 mg/mL; opaženo a = -0,069°;X- 598 nm; t = 23,6°C; [a] = (4000 x a) / CJ.

Alternativno, polazni materijal 1-(1-{3-[4-(ferc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenilH-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropil)-propan-1-on, koji se može dobiti kao u Primeru 165, se rastvori u dihlorometanu ili tetrahidrofuranu, umesto u toluenu, uzme se 0,6 ekviv. boran/THF, umesto 0,9 ekviv. boran-THF kompleksa, 0,1 ekviv. (S)-CBS-oksazaborolidina se koristi umesto 0,2 ekviv. i katehol-boran se koristi umesto kompleksa boran-THF. Proizvod takođe kristališe iz organskog ekstrakta, koji može da sadrži etilacetat, toluen, tetrahidrofuran, dihlorometan, dietiletar ili smešu bilo koga od ovih rastvarača. Organski matični lug, zaostao posle filtriranja radi skupljanja kristala, obrađuje se kao što je opisano u Postupku A3. Kristali se još rekristališu korišćenjem uslova za rekristalizaciju koji su opisani u Postupku A4. Alternativni rastvarači za rekristalizaciju su etanol i izopropanol, umesto acetonitrila.

Postupak A2:

Pomeša se 1 -(1 -{3-[4-(te/c-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropil)-propan-1-on (2,4 g) sa toluenom (17 mL), pa se meša do rastvaranja. U posebnom sudu se pomešaju kompleks boran-/V,A/-dietilanilin (0,85 g), tetrahidrofuran (5 mL) i (S)-CBS-oksazaborolidin, (1M u toluenu, 7,4 mL), pa se mešaju pod azotom.

Tokom 50 min, na 19° do 22°C, dodaje se rastvor ketona u rastvor borana. Ova smeša se meša još 2 h na 20°-22°C. Doda se tetrabutilamonijum-fluorid u THF (1M , 7,5 mL). Smeša se meša 15 min, pa tretira sa rastvorom amonijum-hlorida (30 mL, koji sadrži 14 g, 26 mmol amonijum-hlorida). Odvoji se organski sloj od vodenog sloja. Vodeni sloj se opere etilacetatom (30 mL), pa se razdvoje slojevi. Kombinuju se organski slojevi, osuše iznad magnezijum-sulfata i filtriraju. Filtrat se koncentriše vakuum destilacijom do ulja. Ovo ulje se rastvori u toluenu, pa vakuum destiliše da se ukloni voda. Ostatak se rastvori u metanolu, pa vakuum destiliše da se ukloni toluen. Dobijeno ulje (3,2 g) se identifikuje kao naslovljeno jedinjenje, pomoću retencionog vremena HPLC. Čistoća je određena hemijskom HPLC (84,1%).

Postupak A3:

Kombinuju se rastvori organskog matičnog luga iz pet eksperimenata, korišćenjem Postupaka A1 i A2, pa se ove pomešane supstance prečiste fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom. Kartridž Isco RediSep, od 120 g silicijum-dioksida, se eluira sa gradijentom od heksana do 40% etilacetata u heksanima, dajući ostatak koji se tretira hloroformom. Ova smeša stoji preko noći, pa se koncentriše pod sniženim pritiskom. Koncentrat se triturira hloroformom, a talog sakupi filtriranjem, dajući naslovljeno jedinjenje. LCMS (APCI<+>) 336 (MH<+>); hiralna HPLC 90,6% enantiomemi višak.

Postupak A4:

Sedam šarži (približno 10,5 g) naslovljenog jedinjenja, dobijeno raznim alternativama Postupka A1, se pomeša sa jednom šaržom (približno 2,6 g) naslovljenog jedinjenja, dobijenog po Postupku A3. Ove pomešane supstance se rastvore u ključalom etanolu. Fine, nerastvome čestice se uklone filtriranjem kroz filter hartiju. Filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom do ulja. Ovo ulje se rastvori u ključalom etanolu. Ovom vrućem rastvoru dodaje se voda sve dok se ne zadržava zamućenost, pa se zatim u ovaj vrući rastvor dodaje etanol, dok se ponovo ne formira bistar rastvor. Ovaj rastvor se zatim ostavi da stoji 1 h na sobnoj temperaturi, što daje mlečno beo rastvor. Ova smeša se prebaci u frižider na 1 h. Zadržava se ovaj mlečni rastvor, pa se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući čvrst ostatak. Ovaj ostatak se rastvori u ključalom etanolu, pa se dodaje voda, kao i pre, sve dok se ne zadržava zamućenost. Posle stajanja, ova smeša daje talog koji se sakupi filtriranjem. Talog se osuši u vakuum sušnici (50°C), dajući 9,2 g supstance. Ova supstanca se ponovo kristališe iz smeše etanol-voda. Kristali se sakupe vakuum-filtriranjem, pa operu sa nekoliko mililitara apsolutnog etanola, na sobnoj temperaturi. Talog se suši usisavanjem, pa zatim 4 h u vakuum sušnici (60°C), dajući naslovljeno jedinjenje; temperatura topljenja 163-164°C; MS (APCI<+>) 336 (MH<+>). Mikroanaliza za C21H21NO3, u %

(izračunato/nađeno): C 75,20/75,14; H 6,31/6,35; N 4,18/4,12; specifična rotacija (Rudolph Research Analvtical Model AutoPol IV): [a] = -43,7° u metanolu [gde je dužina cevi = 25 mm; C = 6,0 mg/mL;l =598 nm; t = 25,2°C;

[a] = (4000 x a) / C].

Primer 201

Ovaj Primer ilustruje dobijanje (S)-(+)-4-{5-[1-(1-hidroksi-propil)-ciklopropil]-4-fenil-izokazol-3-il}-fenola.

Korak 1: Deproekciia sa TBAF

U rastvor (±)-1 -(1 -{3-[4-(te/u-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropil)-propan-1-ola, koji se može dobiti kao u Primeru 174, (2,1 g) u 60 mL anhidrovanog THF, doda se tetrabutilamonijum-fluorid hidrat (2,4 g). Reakciona smeša se meša 4 h na sobnoj temperaturi. Reakcionoj smeši se doda zasićeni amonijum-hlorid (50 mL), zatim 300 mL etilacetata. Odvoji se vodeni sloj, a organski sloj zatim opere sa još zasićenog amonijum-hlorida (2x50 mL), pa rastvorom soli (50 mL). Organski sloj se osuši (natrijum-sulfat), filtrira, a filtrat ispari, dajući beli ostatak, koji se pečisti fleš hromatografijom (silikagel, 40% etilacetat u heksanu), što daje belu čvrstu supstancu, (±)-4-[5-[1 -(1 -hidroksi-propil)-ciklopropiH-fenil-izokazol-3-il}-fenol; MS (APCI<+>)m/ z336 (MH<+>).

Kora/ c A2: Razdvajanje enantiomera hiralnom HPLC

Uzorak od 1,38 g (±)-4-{5-[1-(1-hidroksi-propil)-ciklopropil]-4-fenil-izokazol-3-il}-fenola podvrgne se preparativnom hiralnom razdvajanju (SFC Chiracel AD-H, 30% ko-rastvarača [90% IPA/10% MeOH], 70% C02). Enantiomeri se vrate u suvo stanje. Svaki uzorak se rastvori u smeši etanola i etilacetata, zatim filtrira da se ukloni mogući nerastvorni materijal, pa zatim osuši, dajući 558 mg bele čvrste supstance kao (-)-enantiomer i 476 mg i bele čvrste supstance kao (+)-enantiomer (naslovljeno jedinjenje je (+)-4-{5-{1-(1-hidroksi-propil)-ciklopropil]-4-fenil-izokazol-3-il}-fenol; temperatura topljenja 165-166°C; MS (APCI<+>)m/ z336 (MH<+>); Specifična rotacija (Rudolph Research Analvtical Model AutoPol IV): [a] = +40,5° u metanolu [gde je dužina cevi = 25 mm; C = 7,4 mg/mL; opaženo a = +0,075°;X =598 nm; t = 23,5°C; [a] = (4000 x a) / C].

Primer 202

Ovaj Primer ilustruje dobijanje (±)-4-[5-[1-(1-hidroksi-propil)-ciklopropil]-4-fenil-izokazol-3-il}-fenola.

Postupak A:

Korak 1: Adicija etil Grignard- a na aldehid

Rastvor 1-{3-[4-(fecr-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropankarbaldehida, koji se može dobiti kao u Primeru 172, (20,38 g) u 300 mL tetrahidrofurana, u atmosferi azota, ohladi se na 0°C. Tokom približno 15 min dodaje se etilmagnezijum-bromid (53,4 mL, 1,0 M u metil-fe/c-butiletru). Reakcija se 1 h i 10 min meša na 0°C. Doda se zasićeni amonjum-hlorid (-600 mL), pa se proizvod ekstrahuje dva puta etilacetatom. Kombinvani organski ekstrakti se operu rastorom soli, osuše iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu. Sirovi materijal se prečisti hromatografijom na koloni (15% , a zatim 20% etilacetat/heksan), tako da se dobije viskozno ulje koje delimično očvrsne pod laboratorijskim vakuumom. Ovaj materijal se približno 1 h suši u vakuum sušnici na 50°C, dajući (±)-1-(1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenilizoksazol-5-il}-ciklopropil)-propan-1-ol, kao beličastu supstancu.

Alternativno, reakcija se zagreva na sobnoj temperaturi i meša još 24 h.

LCMS (kolona Phenomenex Develosil Combi RP3, 50x4,6 mm, 45°C, 10-2% H2O, tokom 3,5 min, zadržavanje 0,5 min), 214 nm, retenciono vreme = 2,292 min; čistoća = 100%, m/z = 450 (MH<+>).

Korak 2: Deprotekcija sa TBAF

U rastvor (±)-1 -(1 -{3-[4-(fe/c-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-4-fenil-izoksazol-5-il}-ciklopropil)-propan-1-ola, koji se može dobiti kao gore (3,73 g), u 20 mL tetrahidrofurana, u atmosferi azota, dodaje se tetrabutilamonijum-fluorid (9,1 mL, 1,0 M u tetrahidrofuranu). Reakcija se 1 h meša na sobnoj temperaturi. Doda se zasićeni amonijum-hlorid, a proizvod dva puta ekstrahuje etilacetatom. Kombinovani organski ekstrakti se operu rastvorom soli, osuše iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu. Ovaj sirovi materijal se prečisti hromatografijom na koloni (35% etilacetat/heksan). Naslovljeno jedinjenje (±)-4-{5-[1 -(1 -hidroksi-propil)-ciklopropil]-4-fenil-izokazol-3-il}-fenol je izolovano kao bela čvrsta supstanca (2,45 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 0,62 (2H, m), 0,83 (5H, m), 1,33 (1H, m), 1,50 (1H, m), 3,25 (1H, m), 4,84 (1H, d J=5,7 Hz), 6,68 (2H, d, J=8,4Hz), 7,10 (2H, d, J=8,4Hz), 7,30 (2H, m), 7,38 (3H, m), 9,75 (1H, s).

Postupak B:

Rastvori se 1 -{1 -[3-(4-metoksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropil}-propan-1 - ol, koji se može dobiti kao u Primeru 178B, (21,09 g), u 300 mL CH2CI2, produvava azotom i ohladi na internu temperaturu -10°C u rashladnom kupatilu led/metanol. Tokom 5 min dodaje se BBr3, brzinom koja obezbeđuje održavanje interne temperature ispod -5°C. Posle 1 h interna temperatura se spusti na -20°C, dodavanjem nekoliko komada suvog leda u rashladno kupatilo. Dodaje se zasićeni NH4CI brzinom koja omogućava da se interna temperatura održava ispod -5°C. Doda se voda (100 mL), a smeša se ostavi da se preko noći zagreje na sobnu temperaturu.

Postupak C:

Rastvori se 1 -[3-(4-hidroksi-fenilH-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropankaraldehid, koji se može dobiti kao u Primeru 171, (1,18 g) u 15 mL THF, produvava azotom i ohladi na 0°C u kupatilu sa ledom. Doda se etilmagnezijum-bromid (1,0 M u MTBE, 9,66 mL), pa se ukloni kupatilo sa ledom. Reakcija se ostavi da se preko noći meša na sobnoj temperaturi.

REAKCIJE DOBIJANJA RAZLIČITIH FUNKCIONALNOSTI

Primer 203

Ovaj Primer ilustruje dobijanje 1-[4-fenil-3-(4-triizopropilsilaniloksi-fenil)-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina etilestra, iz komercijalno dostupnog polaznog materijala.

Korak A )

Rastvor 1-(4-hidroksifenil)-etanona (50 g) i imidazola (500 g) u 7,5 L THF produvava se azotom, ukapavanjem tretira sa triizopropilsilil hloridom (779 g), pa se 20 h meša na 35°C. Talog se filtrira i opere sa THF (2*750 mL). Filtrat se ispari pod sniženim pritiskom, rastvori u etilacetatu (5 L), opere vodom, zasićenim NaHC03i rastvorom soli, osuši iznad Na2S04i koncentriše. Ostatak se propusti kroz kolonu sa silikagelom i opere heksanima koji sadrže 2% trietilamina, pa eluira sa heksanima (3*4 L) i 5% etilacetatom u heksanima (2*4 L), dajući 1060 g 1-(4-triizopropilsilaniloksi-fenil)-etanona.

Korak B )

U rastvor 1-(4-triizopropilsilaniloksi-fenil)-etanona, dobijenog gore, (1060 g) u etanolu (10 L), u atmosferi suvog azota, dodaju se u porcijama natrijum-acetat (371 g) i hidroksilamin hidrohlorid (302 g). Reakcionii rastvor se meša na sobnoj temperaturi, a zatim 20 h na 60°C, pa ohladi na sobnu temperaturu i koncentriše. Ostatak se razblaži sa 6 L etilacetata, opere vodom i rastvorom soli, osuši iznad Na2S04i ispari. Ostatak se suspenduje u 5% etilacetatu u heksanima (5 L), pa filtrira kroz kratku kolonu silikagela i ispari, dajući 1-(4-triizopropilsilaniloksi-fenil)-etanon oksim, kao bezbojnu, mutnu polučvrstu supstancu, 900 g.

Korak C )

Rastvor 1-(4-triizopropilsilaniloksi-fenil)-etanon oksima, dobijen gore, (519 g) u 3,6 L THF, produvava se azotom i ohladi na -70°C. Tokom 4 h u kapima se dodaje litijum-diizopropilamid (2M u THF, 2,53 L), uz održavanje temperature između -70° i -40°C još 4 h. Reakcija se ohladi na -70°C, pa se tokom 2 h dodaje ciklopropan-dietilkarboksilat (377 g). Reakciona smeša se ostavi da se preko noći zagreje na temperaturu okoline, a zatim se doda 2,5 L zasićenog NH4CI. Ova smeša se ekstrahuje etilacetatom (3 L, a zatim 3*1 L). Kombinovani organski ekstrakti se operu vodom, 1M HCI (2*1 L), vodom i rastvorom soli, osuše iznad Na2S04i ispare, dajući 1,2 kg sirovog proizvoda. Ovaj ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, uz eluiranje sa 0 do 25% etilacetata u heksanima, dajući posle isparavanja 320 g 1-[5-hidroksi-3-(4-triizopropil-silaniloksi-fenil)-4,5-dihidro-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina etilestar, kao svetlomrku tečnost.

Korak D )

Rastvor 1-[5-hidroksi-3-(4-triizopropilsilaniloksi-fenil)-4,5-dihidro-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina etilestra, dobijenog gore, (320 g) u toluenu (3 L), koji sadrži PTSA (10,0 g), zagreva se 1 h pod refluksom. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži etrom (500 mL), prespe u hladan zasićeni NaHCC<3 (500 mL), pa se meša. Razdvoje se slojevi, a organski sloj opere rastvorom soli, osuši iznad Na2S04i koncentriše do guste paste, koja nakon brze hromatografije na silikagelu, koristeći 5% etilacetat u heksanima, daje 1-[3-(4-triizopropilsilaniloksi-fenil)-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina etilestar (298 g), kao svetlomrku gustu tečnost.

Korak E )

Rastvor 1-[3-(4-tirizopropilsilaniloksi-fenil)-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina etilestra (288 g) u 3 L DMF, ohladi se na 5°C u atmosferi azota. Rastvor reakcije se tretira sa n-bromosukcinimidom (131,5 g), pa se ostavi da se lagano, tokom 20 h zagreje na sobnu temperaturu. Reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u etilacetatu (2 L), ohladi na -15°C, pa se uz mešanje tretira sa 10% rastvorom natrijum-metasulfita (150 mL). Odvoji se organski sloj, opere zasićenim NaHC03(250 mL) i rastvorom soli (250 mL), osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (0 do 20% etilacetata u heksanima), dajući 1-[4-bromo-3-(4-triizopropilsilaniloksi-fenil)-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina etilestar (285 g), kao svetlomrku gustu tečnost.

Primer 204

Ovaj Primer ilustruje dobijanje {1-[4-bromo-3-(4-triizopropilsilaniloksi-fenil)-izoksazol-5-il]-ciklopropil}-metanola.

Primer 204A

U mešani rastvor, koji se sastoji od 1-[4-bromo-3-(4-triizopropilsilaniloksi-fenil)-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina etilestra, koji se može dobiti kao u Primeru 203, (10 g) u dihlorometanu (150 mL), na -78°C i u struji azota, dodaje se 1,0 M diizobutilamonijum-hidrid (DIBAL-H u heksanu, 41 mL). Reakciona smeša se postepeno zagreva na sobnu temperaturu, kako se gubi suvi led iz rashladnog kupatila tokom noći (14 h). Reakciona smeša se ohladi na 0°C u kupatilu led-voda, pa se u mešani žuti rastvor, pod pozitivnim pritiskom struje azota, lagano, kroz špric, tokom 10 min, dodaje metanol (60 mL). Zamućena suspenzija se zatim prespe u zasićeni rastvor natrijum-bikarbonata u vodi (350 mL), a smeša se snažno meša 30 min u Er1enmeyer-ovom balonu od 1 L. Ova dvofazna smeša se razblaži sa još dihlorometana (300 mL), pa se razbije emulzija dodatkom 50 % (rrvV) rastvora kalijum-natrijum-tartarata u vodi (200 mL). Odvoji se organska faza i osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, pa koncentriše, dajući mutno ulje (10,00 g). Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silicijum-dioksidu. Eluiranje, kroz kartridž RediSep od 330 g, sa gradijentom (100% heksani do 30% etilacetata, sa 2001 mL, a zatim 30% do 75% etilacetata, sa sledećih 2001 mL) daje bistro ulje (7,06 g). Ovaj prečišćeni proizvod se rekonstituiše sa hloroformom i ponovo koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinenje kao ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,68 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 1,86 (br s, 1H), 1,27 (m, 5H), 1,10 (d, J=7,2 Hz, 18H), 1,04 (m, 2H). MS (APCI<+>) 466 (MH<+>).

Primer 204B

Rastvor 1-[4-bromo-3-(4-triizopropilsilaniloksi-fenil)-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina etilestra, dobijenog kao u Primeru 203, (2,10 g) u 20 mL THF, produvava se azotom i ohladi na -10°C. Tokom 5 min dodaje se litijumaluminijum-hidrid (1,0 M u THF, 8,26 mL). Posle 30 min reakcija se pažljivo tretira sa zasićenim NH4CI, zatim vodom i etilacetatom. LC/MS pokazuje da nema željenog proizvoda, već samo 4-des Br proizvod, 1-[3-(4-triizopropilsilaniloksi-fenil)-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina etilestar.

Primer 205

Ovaj Primer ilustruje dobijanje 1-[4-fenil-3-(4-triizopropilsilaniloksi-fenil)-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina etilestra.

U mikrotalasnu fiolu napuni se fenilboronska kiselina (0,0240 g) i magnetna mešalica, pa se doda rastvor koji se sastoji od 1-[4-bromo-3-(4-triizopropilsilaniloksi-fenil)-izoksazol-5-il]-ciklopropankarboksilna kiselina etilestra, koji se može dobiti kao u Primeru 203, (0,100 g) u apsolutnom etanolu (0,5 mL), pa slede 2,5 M rastvor natrijum-karbonata i paladijum(0)tetrakis-trifenilfosfin (0,0114 g). Ova fiola se hermetizuje i prebaci u mikrotalasnu komoru. Smeša se 7 min meša na internoj temperaturi 150°C. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a proizvod prečisti hromatografijom, kao što je fleš hromatografija na koloni sa silikagelom, ili sa preparativnom HPLC (reversna faza).

Primer 206

Ovaj Primer ilustruje dobijanje 4-[5-(1-hidroksimetil-ciklopropil)-4-fenil-izoksazol-3-il]-fenola.

U mikrotalasnu fiolu stavi se fenilboronska kiselina (0,0183 g) i magnetna mešalica, pa se doda rastvor koji se sastoji od {1-[4-bromo-3-(4-triizopropilsilaniloksi-fenil)-izoksazol-5-il]-ciklopropil}-metanola, koji se može dobiti kao u Primeru 204, (0,0700 g) u apsolutnom etanolu (2 mL), pa sledi 2,5 M rastvor natrijum-karbonata (0,33 mL) i paladijum(0)tetrakis-fenilfosfin (približno 9 mg). Fiola se zaptije, pa se smeša prebaci u mikrotalasnu komoru. Smeša se 7 min meša na internoj temperaturi 150°C. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a proizvod prečisti hromatografijom, kao što je fleš hromatografija na koloni sa silikagelom, ili sa preparativnom HPLC (reversna faza).

Primer 207

Dobijanje racemskog 1 -[1 -[3-(4-benziloksi-fenil)-4-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropil}-etanola iz 1-{1 -{3-(4-benziloksi-fenilH-fenil-izoksazol-5-il]-ciklopropil}-etanona.

Staklena fiola od 20 mL, opremljena čeličnom magnetnom mešalicom, šaržira se sa 0,735 g ketona, koji se može dobiti kao u Primeru 167 ili 168, i 7,4 mL metanola. Ova smeša se meša, pa joj se u porcijama dodaje 0,121 g natrijum-borhidrida. Smeša se meša preko noći. Sledećih 0,197 g natrijum-borhidrida se dodaje u porcijama, pa se smeša meša još 5 h. Reakcija se tretira dodatkom 10 mL vode, a zatim prebaci u levak za odvajanje, sa 50 mL MTBE i 25 mL vode. Razdvoje se slojevi, a organski sloj opere vodom (2*25mL). Organski sloj se koncentriše na Rotavap-u. Beli ostatak se ponovo rastvori u 50 mL MTBE, pa ponovo koncentriše na Rotavap-u, dajući 0,72 g.

Claims (16)

1. Jedinjenje formule: ili njegova so, naznačeno time, što X predstavlja vodonik; X<I>je odsutan ili ga predstavlja supstituent koji se bira iz grupe koju čine halogen, Ci-CealkiI, Ci-Cealkoksi, hidroksi, Ci-C6tioalkil, i cijano; A predstavlja supstituent koji se bira iz grupe koju čine: i) vodonik, (ii) cijano, (iii) (CrC6)alkil, opciono supstituisan, (iv) (C3-Cio)cikloalkil, opciono supstituisan, (v) (C3-Cio)cikloalkil(Ci-C6)alkil, gde svaki alkil i cikloalkil ostatak može opciono biti supstituisan, (vi) (Ce-Ciojaril, opciono supstituisan, (vii) (C6-Cio)aril(Ci-C6)alkil, gde svaki alikl i aril ostatak može opciono biti supstituisan, (viii) heteroaril, opciono supstituisan, (ix) heteroarii(Ci-C6)alkil, gde svaki heteroaril i alkil ostatak može opciono biti supstituisan, (x) heterociklil, opciono supstituisan, (xi) heterociklil(Ci-C6)alkil, gde svaki alkil i heterociklil ostatak može opciono biti supstituisan, (xii) (CH2)ZY<1->Y<2>, (xiii) (CH2)z-S(0)tR, (xiv) (CH2)z-OR, (xv) (CH2)z-NRR<1>, (xvi) (CH2)rCOOR, (xvii) (CH2)zOCOR, i (xviii) (CH2)zCOR; Y<1>i Y<2>svaki nezavisno, predstavlja supstituent koji se nezavisno bira iz grupe koju čine: v) (C3-Cio)cikloalkil, opciono supstituisan, vi) (CerCio)aril, opciono supstituisan, vii) heteroaril, opciono supstituisan, i viii) heterociklil, opciono supstituisan; z predstavlja ceo broj od 0 do 5; t predstavlja ceo broj 0, 1 ili 2; R<1>predstavlja vodonik ili (Ci-CeJalkiI, opciono supstituisan, R predstavlja supstituent koji se bira iz grupe koju čine: (i) vodonik, (ii) (Ci-Cejalkil, opciono supstituisan, (iii) (C3-Cio)cikloalkil, opciono supstituisan, (iv) (C3-Cio)cikloalkil(Ci-C6)alkil, gde svaki alkil i cikloalkil ostatak može opciono biti supstituisan, (v) (C<5-Cio)aril, opciono supstituisan, (vi) (C6-Ci0)aril(Ci-C6)alkil, gde svaki alkil i aril ostatak može opciono biti supstituisan, (vii) heteroaril, opciono supstituisan, (viii) heteroariKd-CeJalkil, gde svaki alkil i heteroaril ostatak može opciono biti supstituisan, (ix) heterocikli, opciono supstituisan, (x) heterociklil(CrC6)alkil, gde svaki alkil i heterociklil ostatak može opciono biti supstituisan, i (xi) (Ci-C6)alkilen-Y3-(CrC6)alkil, gde svaki alkilen i alkil ostatak može opciono biti supstituisan, a Y3predstavlja O ili S.

2. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što predstavlja farmaceutski prihvatljivu so.

3. Jedinjenje prema Zahtevu 1 ili 2, naznačeno time, što je u njemu X<1>odsutan.

4. Jedinjenje prema Zahtevu 1, 2 ili 3, naznačeno time, što X u njemu predstavlja vodonik.

5. Jedinjenje prema Zahtevu 1, 2, 3 ili 4, naznačeno time, što A u njemu predstavlja opciono supstituisani (Ci-Ce)alkil.

6. Jedinjenje prema Zahtevu 1, 2, 3, 4 ili 5, naznačeno time, što A u njemu predstavlja metil, etil, propil ili izopropil, a svaki od njih je supstituisan sa hidroksil.

7. Jedinjenje, naznačeno time, što ga predstavlja (±)-4-{5-[1 -(1 -hidroksi-etil)-ciklopropil]-4-fenil-izoksazol-3-il]-fenol, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

8. Jedinjenje, naznačeno time, što a predstavlja (R)-(-)-4-{5-[1-(1-hidroksi-etil)-ciklopropil]-4-fenil-izoksazol-3-il]-fenol, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

9. Jedinjenje, naznačeno time, što ga predstavlja (S)-(+)-4-{5-[1-(1-hidroksi-etil)-ciklopropilH-fenil-izoksazol-3-il]-fenol, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

10. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži jedinjenje prema bilo kome od Zahteva 1 do 9, pomešano sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim dodatkom.

11. Površinski farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži jedinjenje prema bilo kome od Zahteva 1 do 9, pomešano sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim dodatkom, koji je podesan za površinsku primenu.

12. Postupak za tretiranje nekog stanja osetljivog na estrogen kod sisara, naznačen time, što se sisaru kome je to neophodno ordinira efikasna količina jedinjenja prema bilo kome od Zahteva 1 do 9.

13. Postupak za ublažavanje bora, naznačen time, što se pacijentu kome je to neophodno, ordinira efikasna količina jedinjenja prema bilo kome od Zahteva 1 do 9.

14. Postupak prema Zahtevu 11, naznačen time, što se pomenuto jedinjenje ordinira površinski.

15. Postupak za poboljšanje stvaranja kolagena, naznačen time, što se pacijentu kome je to neophodno površinski ordinira jedinjenje prema bilo kome od Zahteva 1 do 9.

16. Komplet, naznačen time, što sadrži jedinjenje prema bilo kome od Zahteva 1 do 9, upakovano za distribuciju u maloprodaji, sa savetima potrošaču kako da koristi to jedinjenje za ublažavanje bora.