BRPI0620215A2 - mudaladores de estrogênio - Google Patents

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BRPI0620215A2
BRPI0620215A2 BRPI0620215-2A BRPI0620215A BRPI0620215A2 BR PI0620215 A2 BRPI0620215 A2 BR PI0620215A2 BR PI0620215 A BRPI0620215 A BR PI0620215A BR PI0620215 A2 BRPI0620215 A2 BR PI0620215A2
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isoxazol
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alkyl
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Simon Bailey
Larry Don Bratton
Stephen Alan Fakhoury
Sandra Marie Jennings
Lorna Helen Mitchell
Raj Kumar Raheja
Veerabahu Shanmugasundaram
Stephen Douglas Barrett
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Pfizer Prod Inc
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Abstract

MODULADORES DE ESTROGêNIO. O presente pedido é direcionado a uma nova classe de isoxazóis e seu uso como moduladores do estrogênio.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MODULA- DORES DE ESTROGÊNIO". CAMPO DA INVENÇÃO
Este pedido é direcionado para uma nova classe de derivados de isoxazol, para o uso deles como moduladores de estrogênio, e para as composições farmacêuticas que contêm esses compostos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A pele do ser humano consiste em duas camadas principais, a derme e a epiderme. A derme é a camada interna mais espessa. Ela é a camada que provê resistência, elasticidade e espessura para a pele. O prin- cipal tipo de célula da derme é o fibroblasto, que é responsável pela síntese e secreção dos componentes da matriz dérmica tais como colágeno, elastina e glicosaminoglicano. O colágeno provê resistência, a elastina a elasticidade e o glicosaminoglicano, a umidade e a distensão da pele. Com o envelheci- mento, a espessura da camada dérmica é reduzida e acredita-se que isto seja parcialmente responsável pela formação de rugas na pele envelhecida.
A camada externa da pele do ser humano, a epiderme, provê uma barreira para o ambiente externo e é composta de muitos tipos de célu- la diferentes incluindo ceratinócitos, melanócitos e células de langerhan. Ce- ratinócitos são o principal tipo de célula da epiderme (75-80% do número total de células da epiderme humana).
Mudanças na pele associadas à menopausa, tais como secura, perda de elasticidade, adelgaçamento, rugas, etc. são atribuídos à falta de produção de estrógeno. A terapia com estrogênio previne, diminui, ou rever- te muitas das mudanças associadas ao envelhecimento. Alguns dos efeitos do estrogênio sobre a pele incluem: aumento na espessura da pele, desapa- recimento de rugas finas, aumento da taxa mitótica da epiderme, estímulo à renovação do colágeno, aumento na produção de ácido hialurônico, e sínte- se de glicosaminoglicano pelos fibroblastos.
Embora o estrogênio tópico vá aliviar as rugas e outros proble- mas associados com o envelhecimento, tal terapia é tipicamente inadequada devido à absorção sistêmica do hormônio e os efeitos farmacológicos cor- respondentes. Existe uma necessidade na técnica por estrogênios sintéticos apropriadois para administração tópica para aliviar as rugas. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
De acordo com a presente invenção uma nova classe de modu- ladores de estrogênio foi descoberta. Esses moduladores de estrogênio, seus sais e solvatos, podem ser representados pela Fórmula I abaixo:
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que:
X é representado por hidrogênio,
XI está ausente, ou é representado por um substituinte selecio- nado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcó- xi, C1-C6tioalquila,trifluorometila, hidróxi, amino, e ciano;
A é representado por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em:
i) hidrogênio, 15 ii) ciano,
iii) (C1-C6)alquila, opcionalmente substituída,
iv) (C3-C10)cicloalquila, opcionalmente substituída,
v) (C3-C10) cicloalqui(C1-C6)alquila, em que as porções de
alquila e cicloalquila podem, cada uma, ser opcionalmente substituída, vi) (C6-C10)arila opcionalmente substituída,
vii) (C6-C10)arila (C1-C6)alquila, em que as porções de alqui- la e arila podem, cada uma, ser opcionalmente substituída,
viii) heteroarila, opcionalmente substituída,
ix) heteroaril(C1-C6)alquila, em que as porções de heteroari- la e alquila podem ser, cada uma, opcionalmente substituída,
x) heterocíclica, opcionalmente substituída,
xi) heterociclic(C1-C6)alquila, em que as porções de alquila e heterocíclica podem, cada uma, ser substituída,
xii) (CH2)2 Y1-Y2,
xiii) (CH2)z-S(O)tR1
xiv) (CH2)2-OR,
xv) (CH2)z-NRR1,
xvi) (CH2)z-COOR,
xvii) (CH2)zOCOR, e
xviii) (CH2)zCOR,
Y1 e Y2 são cada um independentemente representados por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em:
i) (C3_C10)cicloalquila, opcionalmente substituída,
ii) (C6-C10)arila opcionalmente substituída,
iii) heteroarila, opcionalmente substituída, e
iv) heterocíclico, opcionalmente substituído, z é representado por um número inteiro de 0 a 5,
t é representado pelo número inteiro 0, 1, ou 2,
R1 é representado por hidrogênio ou (C1-C6)alquila, opcional- mente substituída,
R é representado por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em:
i) hidrogênio,
ii) (C^CgJalquila, opcionalmente substituída,
iii) (C3.C10)cicloalquila, opcionalmente substituída,
iv) (C3-C10) CiCloaIquiKC1-C6)alquila, em que as porções de alquila e cicloalquila podem, cada uma, ser opcionalmente substituídas,
v) (C6-C10)arila opcionalmente substituída,
vi) (C6-C10)arila (C1-C6)alquila, em que as porções de alqui- la e arila podem, cada uma, ser opcionalmente substituída,
vii) heteroarila, opcionalmente substituída,
viii) heteroaril(C1-C6)alquila, em que as porções de heteroari- la e alquila pode, cada uma, ser opcionalmente substituída, ix) heterocíclica, opcionalmente substituída, x) heterocíclic(C1-C6)alquila, em que as porções de alquil e heterocíclica podem, cada uma, ser substituída, e
xi) (C1-C6)alquileno-Y3-(C1-C6)alquila, em que as porções de alquileno e alquil podem ser substituídas;
e
Y3 é representado por O ou S.
Os compostos da Fórmula I são moduladores de receptor de estrogênio. Os compostos causarão um efeito biológico ao interagir com o receptor de estrogênio. Tipicamente, os compostos atuarão como agonistas.
Em modalidades selecionadas eles atuarão como agonistas parciais, agonis- tas seletivos de tecidos, ou antagonistas. Como moduladores de receptor de estrogênio, os compostos podem ser usados para tratar, ou aliviar condições associadas com a ativação não apropriada, ou inadequada do receptor de estrogênio.
Exemplos de tais condições incluem câncer uterino, câncer de mama adjuvante, distúrbio de mama, câncer de mama masculino, enxaque- ca, incontinência, atrofia vaginal, infecção da bexiga, ginecomastia senil, di- abetes, hipoglicemia, melanoma, impotência, doença intestinal inflamatória, distúrbios de CNS e Gl causada por um excesso de taquicininas, diminuição da libido, distúrbios do sistema imune, fertilidade diminuída, doença hiper- tensiva pulmonar, doença autoimune, síndrome de Turner, alopecia, hirsu- tismo, distúrbios relacionados a um excess de neuroquinina, distúrbios ob- sessivos-compulsivos incluindo abuso de fumo e álcool. Alternativamente, os compostos podem ser usados como terapia de substituição de estrogênio para mulheres que estão entrando na menopausa. Os compostos podem também ser utilizados em mulheres na pós-menopausa para estimular a massa óssea, dessa maneira aliviando a osteoporose. Os compostos podem também ser combinados com uma progesterona sintética e utilizados como parte de um regime de controle da natalidade como é conhecido na técnica.
Tipicamente, os compostos serão usados topicamente para ali- viar rugas, promover cicatrização de ferida, diminuir a secreção das glându- las sebáceas, aliviar a pele danificada pela luz, tratar acne, etc. A invenção é também dirigida para composições farmacêuticas contendo pelo menos um dos compostos, em uma quantidade eficaz para modular a ativação do receptor de estrogênio. Em uma modalidade adicio- nal, a invenção está dirigida para um kit contendo pelo menos um dos com- postos embalados para distribuição a varejo, em associação com instruções aconselhando o consumidor sobre como usar o composto para aliviar uma condição associada à ativação imprópria do receptor de estrogênio. Uma modalidade adicional é dirigida ao uso de um composto como agente de di- agnóstico para detectar a ativação imprópria do receptor de estrogênio.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os cabeçalhos dentro deste documento são utilizados apenas para facilitar sua revisão pelo leitor. Eles não devem ser considerados como, de alguma maneira, limitando a invenção ou as reivindicações.
Definições e Exemplificacão
Como usado em toda este pedido, inclusive nas reivindicações, os termos a seguir têm os significados definidos abaixo, a menos que espe- cificamente indicado de outra maneira. O plural e o singular devem ser trata- dos como intercambiáveis, em vez de como uma indicação de número:
a. "halogênio" refere-se a um átomo de cloro, flúor ou bromo.
b. "C1-C6 alquila" refere-se a um grupo alquila de cadeia ramifi- cada ou linear contendo de 1 a 6 átomos de carbono, tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, pentila, etc.
c. "C1- C6 alquila opcionalmente substituída" refere-se a um gru- po alquila de cadeia ramificada ou linear contendo de 1 a 6 átomos de car- bono, tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, pentila, etc. Tal grupo alquila pode ser opcionalmente substituído, em que até 6 áto- mos de hidrogênio são substituídos por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, haloalquila, hidróxi, tiol, ciano, e NR2R3 em que R2 e R3 são cada um independentemente representado por hidrogê- nio ou C1-C6 alquila.
d. "C1- C6 alquileno, opcionalmente substituído" refere-se a um grupo alquileno de cadeia ramificada ou linear contendo de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metileno, etileno, n-propileno, isopropileno, n-butileno, isobutileno, hexileno, etc. Tal grupo alquileno pode ser opcionalmente substi- tuído, no qual até 6 átomos de hidrogênio são substituídos por um substituin- te selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, haloalquila, hi- dróxi,tiol, ciano, e NR2 R3 , em que R2 e R3 são como definido acima.
e. "hidroxialquila" refere-se a um grupo alquila de cadeia ramifi- cada ou linear contendo de 1 a 6 átomos de carbono, em que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por um grupo hidroxila (isto é, -OH). Exemplos de hidroxialquilas apropriadas incluem hidroximetila, 1-hidróxi- etila, 2-hidróxi-etila, 2-hidróxi-propila, 5-hidróxi-hexila, 3-hidróxi-isopropila, 3- hidróxi-isobutila, etc.
f. "haloalquila" refere-se a um grupo alquila de cadeia ramificada ou linear contendo de 1 a 6 átomos de carbono, em que pelo menos um á- tomo de hidrogênio é substituído por um halogênio (isto é, CrC6 haloalqui- la). Exemplos de haloalquilas apropriadas incluem clorometila, difluorometila, trifluorometila, 1-fluoro-2-cloro-etila, 5-flúor-hexila, 3-difluoro-isopropila, 3- cloro-isobutila, etc.
g. "(C1-C2)alquila substituída por um ou mais átomos de halogê- nio" refere-se a um grupo alquila de cadeia ramificada ou linear contendo 1 ou 2 átomos de carbono, isto é, metila ou etila, em que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por um halogênio (isto é, por exemplo tri- flurometila, diclorometila, etc.).
h. "(C1-C2JaIcoxi substituído por um ou mais átomos de halogê- nio" refere-se a um grupo alcóxi de cadeia ramificada ou linear contendo de 1 ou 2 átomos de carbono, isto é, metóxi ou etóxi em que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por um halogênio (isto é, por exemplo tri-
fluorometoxi, diflurometoxi, etc.)
i. "C1-C6 alcóxi" refere-se a um grupo alcóxi de cadeia ramifica- da ou linear contendo de 1 a 6 átomos de carbono, tais como metóxi, etóxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butóxi, isobutóxi, pentoxi, etc.
j. "haloalcóxi" refere-se refere-se a um grupo alcóxi de cadeia ramificada ou linear contendo de 1 ou 6 átomos de carbono, isto é, metóxi ou etóxi em que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por um (isto é, C1-C6 haloalcóxi). Exemplos de haloalcóxis apropriados incluem clorome- tóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, 1-fluoro-2-cloro-etóxi, 5-fluoro-hexoxi, 3- difluoro-isopropoxi, 3-cloro-isobutóxi, etc.
k. "C1-CetioaIquiIai" refere-se a um grupo alquila de cadeia rami- ficada ou linear contendo de 1 a 6 átomos de carbono, que é conectado ao anel de fenila indicado por um átomo de enxofre, (isto é, -S-metila, -S-etila, S-isopropila, etc.)
I. "(C6-C10)arila" opcionalmente substituída significa um hidrocar- boneto cíclico, aromático contendo de 6 a 10 átomos de carbono. Exemplos de grupos arila incluem fenila, naftila e bifenila. Tal porção de arila pode ser opcionalmente substituída com até 4 substituintes de não-hidrogênio, cada substituinte sendo independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, nitro, ciano, hidróxi, (C1-C6)aIquiIa, (C1-C6)aIcoxi, (C1- C2)alquila substituída por um ou mais halogênios, (C1-C2)aIcoxi substituído por um ou mais halogênios, - C(O)-R2, -C(O)-O-R2, SR2' SO2R2 e NR2R3. R2 e R são, cada um, independentemente representado por C1-C6 alquila ou hidrogênio. Esses substituintes podem ser os mesmos ou diferentes e po- dem estar localizados em qualquer posição do anel que seja quimicamente permissível.
m. "(C3-C10) cicloalquila" opcionalmente substituída refere-se a uma porção de aquila monocíclica, bicíclica ou tricíclica saturada ou parcia- mente saturada em que cada porção cíclica tem 3 a 10 átomos de carbono. Exemplos de porções de cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclo- pentila, cicloexila, ciclooctila, e os similares. Tal grupo cicloalquila pode ser opcionalmente substituído, em que até 4 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, ciano, nitro, hidróxi, (C1-C6)aIquiIa, (C1-C6)aIcoxi, (C1-C2)alquiIa substituída por um ou mais halogênios, (C1-C2)aIcoxi substitu- ido por um ou mais halogênios, - C(O)-R21 -C(O)-O-R21 SR21 SO2R2 e NR2R31 em que ReR são como definido acima.
n. "heteroarila" refere-se a um anel aromático que tem um ou mais, heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Mais especificamente, refere-se a um anel de 5- ou 6- elementos, contendo 1, 2, 3, ou 4 átomos de nitrogênio; 1 átomo de oxigênio; 1 átomo de enxofre; 1 nitrogênio e 1 átomo de enxofre; 1 nitrogênio e 1 átomo de oxigênio; 2 á- tomos de nitrogênio e 1 átomo de oxigênio; ou 2 átomos de nitrogênio e 1 átomo de enxofre. O anel de 5- elementos tem 2 ligações duplas e o anel de 6- elementos tem 3 ligações duplas. O termo heteroarila também inclui gru- pos bicíclicos em que o anel de heteroarila é fundido a um anel de benzeno, um anel heterocíclico, um anel cicloalquila, ou outro anel heteroarila. Exem- pios de tais sistemas de anel de heteroarila incluem, mas não estão limita- dos a, pirrolila, furanila, tienila, imidazolila, oxazolila, indolila, tiazolila, pirazo- lila, piridinila, pirimidinila, purinila, quinolinila, benzofurano, tetrazol, isoquino- linila, oxadiazolila, tiadiazolila, isotiazolila,isoxazolila, triazolila, ben- zo[£>]tienila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzoxazolila,7-benzimidazolila, ou benzotia- zolila.
o. "heteroarila, opcionalmente substituída," refere-se a uma por- ção de heteroarila, como definido imediatamente acima, em que até 4 áto- mos de carbono da porção de heteroarila podem ser substituídos com um substituinte, cada substituinte sendo independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, ciano, nitro, hidróxi,(C1-C6)alquila, (C1- C6)alcóxi,(C1-C2)alquila substituído por um ou mais halogênios,(C1- C2)alcóxi substituído por um ou mais halogênios, SO2R2- C(O)-R2,-C(O)-O- R2, SR2 , e NR2 R3 , em que ReR são como definido acima.
p. "heterociclo" ou "anel heterocíclico" refere-se a qualquer anel de 3- ou 4- elementos contendo um heteroátomo selecionado a partir de oxi- gênio, nitrogênio e enxofre; ou um anel de 5- 6-,7-,8-,9-, ou 10- elementos contendo 1,2, ou 3 átomos de nitrogênio; 1 átomo de oxigênio; 1 átomo de enxofre; 1 nitrogênio e 1 átomo de enxofre; 1 nitrogênio e 1 átomo de oxigê- nio; 2 átomos de oxigênio em posições não adjacentes; 1 oxigênio e 1 átomo de enxofre em posições não adjacentes; ou 2 átomos de enxofre em posi- ções não adjacentes. O anel de 5- elementos tem 0 a 1 ligação dupla, o anel de 6- e 7- elementos tem 0 a 2 ligações duplas, e o anel de 8, 9, ou 10 ele- mentos pode ter 0, 1, 2, ou 3 ligações duplas. O termo "heterocíclico" tam- bém inclui grupos bicíclicos em que qualquer um dos anéis heterocíclicos acima é fundido a um anel de benzeno, um anel de cicloexano ou ciclopen- tano ou outro anel heterocíclico (por exemplo, indolila, quinolila, isoquinolila, tetraidroquinolila, benzofurila, diidrobenzofurila ou benzotienila e os simila- res). Heterocíclicos incluem: pirrolidinila, tetraidrofuranila, tetraidrotiofenila, piperidinila, piperazinila, azepano, azocano, morfolinila, isocromila, quinolini- la, tetraidrotriazina, tetraidropirazol, diidro-oxatiol-4-ila, diidro-1 H-isoindol, tetraidro-oxazolila, tetraidro-oxazinila, tiomorfolinila, tetraidropirimidinila, dio- xolinila, octaidrobenzofuranila, octaidrobenzimidazolila, e octaidrobenzotiazo- lila.
q. "heterocíclica, opcionalmente substituída" refere-se a uma porção heterocíclica como definido imediatamente acima, em que até 4 átomos de carbono da porção heterocicla podem substituídos por um substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado a par- tir do grupo que consiste em halogênio, ciano, nitro, hidróxi, (C1-C6JaIquiIa, (C1-C6alcóxi, (C1-C2)alquila substituída por um ou mais halogênios, (C1- C2)alcóxi substituído por um ou mais halogênios, - C(O)-R2, -C(O)-O-R2, SR , SO2R2 e NR R , em que ReR são como definido acima. Qualquer átomo de nitrogênio dentro de tal anel heterocíclico pode opcionalmente ser substituído por (C1-C6) alquila, se tal substituição for quimicamente permissí- vel.
r. Agonistas de estrogênio são aqui a seguir definidos como compostos químicos capazes de ligação para os locais do receptor de estrogênio no tecido de mamífero, e imitando as ações do estrogênio em um ou mais tecidos.
s. Antagonistas de estrogênio são aqui a seguir definidos como compostos químicos capazes de ligação para os locais de receptor de estrogênio em tecidos de memíferos, e bloqueio de ações de estrogênio em um ou mais tecidos.
t. Agonistas parciais de estrogênio são definidos como compos- tos químicos capazes de ligação para os locais de receptor de estrogênio em tecido de mamífero, e fazer surgir(em) resposta(s) farmacológica(s) consis- tente(s) com aquelas da substância do tipo estrogênio com afinidade de re- ceptor de estrogênio mais fraca.
u. Agonistas seletivos de tecido de estrogênio são definidos co- mo compostos químicos capazes de ligação para os locais de receptor de estrogênio no tecido de mamífero, e que fazem surgir resposta(s) farmacoló- gica(s) em alguns mas não em todos os tecidos, ou em graus maiores ou menores em alguns tecidos, consistente com aquele de um agonista de re- ceptor de estrogênio.
v. "farmaceuticamente aceitável" significa para uso em ou sobre mamíferos.
w. "sais" pretende referir-se aos sais farmaceuticamente aceitá- veis e aos sais apropriados para uso em processos industriais, tais como a preparação do composto.
x. "sais farmaceuticamente aceitáveis" pretende referir-se tanto aos sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitável" ou "sais de adição básica farmaceuticamente aceitáveis" dependendo da estrutura real do com- posto.
y. "sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis" é des- tinado a se aplicar para qualquer sal de adição de ácido orgânico ou inorgâ- nico não tóxico dos compostos de base representados pela Fórmula I ou qualquer um de seus intermediários. Ácidos inorgânicos ilustrativos que for- mam sais apropriados incluem ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico e fosfó- rico e sais de metal de ácido tais como ortofosfato de monohidrogênio de sódio, e sulfato de hidrogênio de potássio. Ácidos orgânicos ilustrativos, que formam sais apropriados incluem ácidos mono-, di-, e tricarboxílicos. Ilustra- tivos de tais ácidos são por exemplo, ácidos glicólico, láctico, pirúvico, malô- nico, succínico, glutárico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, male- ico, hidroximaleico, benzóico, hidróxi-benzóico, fenilacético, cinâmico, salicí- lico, ácido 2-fenoxibenzóico, p-toluenossulfônico, e ácidos sulfônicos tais como ácido metano sulfônico e ácido 2-hidroxietano sulfôico. Tais sais po- dem existir tanto em uma forma hidratada ou substancialmente anidro. Em geral, os sais de adição de ácido desses compostos são solúveis em água e vários solventes orgânicos hidrofílicos.
z. "sais de adição básica farmaceuticamente aceitáveis" é desti- nado a aplicação para qualquer sal de adição básica orgânico ou inorgânico não tóxico dos compostos representados pela Fórmula I, ou qualquer um de séus intermediários. Bases ilustrativas que formam sais apropriados incluem hidróxidos de metal de álcali ou de metal alcalino terroso tais como hidróxi- dos de sódio, potássio, cálcio, magnésio, ou bário; amônia, e aminas alifáti- cas, alicíclicas, ou orgânicas aromáticas tais como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, e picolina.
aa. "composto de Fórmula I", "compostos da invenção", e "com- postos" são usados intercambialmente por toda a aplicação e devem ser tra- tados como sinônimos.
bb. "paciente" refere-se aos animais de sangue quente tais co- mo, for exemplo, porcos da índia, camundongos, ratos, gerbos, gatos, coe- lhos, cães, macacos, chipanzés, macacos do rabo pelado, e seres humanos.
cc. "tratar" refere-se à capacidade dos compostos para mitigar, aliviar, ou diminuir a progressão da doença (ou condição) do paciente ou qualquer lesão de tecido associada com a doença.
dd. "isômero" significa "estereoisômero" e "isômero geométrico" como definido abaixo.
ee. "estereoisômero" significa compostos que possuem um ou mais centros quirais e cada centro pode existir na configuração de R ou S.
Estereoisômeros incluem todos as formas diastereoméricas, enantioméricas e epiméricas como também como também racematos e misturas dos mes- mos.
ff. "isômero geométrico" significa compostos que podem existir em formas eis, trans, anti, entgegen (E), e zusammen (Z) como também dos mesmos.
Alguns dos compostos da fórmula (I) podem existir como isôme- ros geométricos. Os compostos da fórmula (I) podem possuir um ou mais centros assimétricos, dessa maneira existindo como duas ou mais formas estereoisoméricas. A presente invenção inclui todos os estereoisômeros in- dividuais e isômeros geométricos dos compostos da fórmula (I) e misturas dos mesmos. Enantiômeros individuais podem ser obtidos por separação quiral, usando blocos de construção sintética disponível, incorporando o cen- tro assimétrico relevante com a estereoquímica apropriada na síntese, ou por síntese assimétrica começando com blocos de construção sintética aqui- ral.
Além disso, os compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas como também solvatadas com solventes farma- ceuticamente aceitáveis tais como água, etanol, e os similares. Os compos- tos podem também existir em um ou mais estados cristalinos, isto é polimor- fos, ou eles podem existir como sólidos amorfos. Todas essas tais formas são abordados pelas reivindicações.
Todos os compostos de Fórmula I são derivados de isoxazol. Para ainda exemplificar a invenção, o sistema de numeração para este anel e seus padrões de substituição são apresentados abaixo:
<formula>formula see original document page 13</formula>
A posição 3 do anel de isoxazol será sempre substituída por um anel de fenila, substituído na posição 4'- com um grupo hidroxila (ou qual- quer outro grupo de proteção apropriado conhecido na técnica). Esse anel de fenila pode opcionalmente ser ainda substituído como descrito acima. A posição 4 do anel de isoxazol será também substituída com um anel de feni- la. Como descrito acima, esse anel de fenila não será substituído. A position 5 do anel de isoxazol será substituída com uma porção de ciclopropila. Essa porção de ciclopropila pode opcionalmente ser substituída como descrito acima pelo substituinte A. A pode estar ligado a qualquer uma das posições 1', 2', ou 3' do anel de ciclopropila (tipicamente posição 1').
Modalidades mais específicas da invenção incluem compostos de Fórmula I em que:
i) em que X1 está ausente e X é representado por hidrogênio,
ii) em que X1 está ausente, X é representado por hidrogênio, e A é representado por Ci-Οβ alquila, opcionalmente substituída,
iii) em que X1 está ausente, X é representado por hidrogênio, e A é representado por hidroxialquila,
iv) em que X1 está ausente, X é representado por hidrogênio, e A está ligado à posição 11 e é representado por metila, etila, n-propila, isopropi- la, n-butila, isobutila, ou sec-butila, em que qualquer grupo alquila pode ser opcionalmente substituído por hidroxila ou halogênio,
v) em que X1 está ausente, X é representado por hidrogênio, e A está ligado à posição 1' e é representado por (CH2)z-COOR1 em que ζ é 0 ou
1, e R é (C1-C6JaIquiIa, opcionalmente substituída,
vi) em que X1 está ausente, X é representado por hidrogênio, e A está ligado à posição 11 e é representado por (CH2)zOCOR, em que ζ é 1 ou 2, e R é (C1-C6JaIquiIa opcionalmente substituída, ou (C3-C10) cicloalquila,
vii) em que X1 está ausente, X é representado por hidrogênio, e A está ligado à posição 11 e representado por (CH2)z-OR, em que ζ é 1, 2, ou 3 e R é (C1-C6JalquiIa, opcionalmente substituída.
Síntese
Os compostos de Fórmula I podem ser preparados usando mé- todos análogos àqueles conhecidos na técnica para a preparação de isoxa- zóis. A atenção do leitor é direcionada para Wakefield, B. J. Produto classe 9: isoxazóis. Science of Síntese, 11, 2002, 229-288 para uma descrição de tais reações. O esquema I abaixo provê uma visão geral dessa tal técnica: <formula>formula see original document page 15</formula>
[Legendas da figura:)
(1) Esquema I: Preparação Geral de Isoxazóis
(2) Etapa A (3) Etapa B (4) Alquila-O (5) Etapa C
(6) Proteção (7) Formação de Oxima (8) Etapa D
(9) Etapa E (10) Desidratação
(11) Funcionalização opcional, desproteção
O material de partida no Esquema I da Reação é 4-hidroxifenila benzila cetona (X1 isH), cuja estrutura está delineada acima como composto 1. Este composto está comercialmente disponível. Os métodos para sua sín- tese estão descritos em Synthetic Communications, 33(14), 2003, 2519- 2530; Journal of Organic Chemistry, 65(8), 2000, 2322-2330; Tetrahedron, 56(37), 2000, 7199-7203; Synlett, (12), 2000, 1777-1778.
A etapa inicial da síntese é colocar um grupo de proteção (Pg) na função de hidroxila de composto 1, como delineado acima na Etapa A. Qualquer número de grupos de proteção conhecidos pode ser utilizado. E- xemplos incluem terc-butiladimetilsilila ("TBDMS"), metoximetilfMOM"), me- tila, benzila, etc. A atenção do leitor é direcionada para T.W. Greene, Protec- tive Grupos in Organic Síntese. John Wiley & Sons, New York, 1991, para uma descrição de grupos e métodos de proteção em potencial para coloca- ção de tais grupos no composto 1. Alternativamente, a reação de proteção pode ser omitida e a reação de formação de oxima, delineada na Etapa B, pode ser executada diretamente sobre o composto 1.
Na Etapa B, a cetona do composto 2 é convertida em uma fun- ção de oxima usando técnicas conhecidas na técnica. A atenção do leitor é dirigida para os avanços recentes na química de oximas, Organic Preparati- ons and Procedimentos International (2000), 32(3), 235-264 para uma des- crição de tais reações. Tipicamente, o composto 2 é contactado com um ex- cesso de uma base, tal como acetato de sódio, a temperatura ambiente em um solvente prótico, tal como etanol. Um excesso de cloridrato de hidroxila- mina é depois introduzido e os reagentes são agitados por um período de tempo suficiente para permitir que a reação prossiga até a conclusão. O pro- duto desejado, o composto 3, pode ser recuperado da zona de reação por extração, evaporação, filtragem, etc., como é conhecido na técnica. O com- posto 3 pode ser opcionalmente purificado, ou o bruto pode ser usado dire- tamente na Etapa C. Qualquer número de técnicas de purificação conheci- das pode ser utilizado (por exemplo HPLC, MPLC, cristalização, recristaliza- ção, etc).
Na Etapa C, uma reação é executada que forma o precursor pa- ra o anel de isoxazol que é um componente de todos os compostos de Fór- mula I (isto é, uma 5-hidroxiissoxazolina). O anel de isoxazol pode ser for- mado usando técnicas analogamente conhecidas na técnica. A atenção do leitor é direcionada para Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 36(8), 1988, 3142-6; Journal of Heterocyclic Chemistry, 22(2), 1985, 501-4; Heteroeyeles, 23(3), 1985, 571-83 para uma descrição de tais reações. Tipicamente o composto 3 é inicialmente contactado com um excesso de uma base forte, tal como n-butil lítio, a temperaturas abaixadas, em um solvente aprótico pa- ra permitir a desprotonação da oxima. Uma vez desprotonatado o composto 3, um ou mais equivalentes do derivado de ciclopropila descrito pelo com- posto 4 é(sâo) adicionado(s) à reação. Os reagentes são agitados a tempe- raturas reduzidas até a reação estar completa. O produto desejado, o com- posto 5, pode ser isolado da reação por extração, evaporação, destilação, etc. como é conehcido na técnica. O composto 5 pode opcionalmente ser purificado por cromatografia ou outras habilidades conhecidas na técnica. O derivado de ciclopropila, como descrito pelo composto 4, pro- vê o substituinte na posição 5- do anel de isoxazol nos compostos finais. A1 deverá ser representado pela porção desejada no produto final, ou por uma porção que pode ser prontamente transformada no substituinte desejado na Etapa E opcional. Tais derivados de cilopropila são conhecidos na técnica.
Na Etapa D, a porção de hidroxila localizada na posição 5 do anel de 5-hidroxiisoxazolina é eliminada, permitindo a geração do isoxazol desejado. Isso pode ser realizado contatando o composto 5 com um ácido forte, tal como um ácido para-tolueno sulfônico, em temperaturas elevadas (isto é refluxo) por um período de tempo suficiente para permtir a reação prosseguir até a conclusão. O produto desejado, que é descrito pelo com- posto 6, pode ser isolado da reação por extração, evaporação, destilação etc. como é conhecido na técnica. O composto 6 pode opcionalmente ser purificado por cromatografia ou outras habilidades conhecidas na técnica.
O número de reações executadas na Etapa Eea ordem em que essas reações são executadas dependerá do produto final desejado e se A1 representa o substituinte requerido no produto final. Se A1 representa a por- ção desejada no produto final, então o composto 6 está sujeito a uma reação de desproteção em que o grupo de proteção, Pg, é removido da molécula. Essa desproteção pode ser exectada como é conhecido na técnica. Tipica- mente, o composto 6 é contatado com um ácido, tal como ácido clorídrico, em temperaturas elevadas por período de tempo suficiente para permitir que a reação prossiga até a conclusão. O produto desejado de Fórmula I pode ser isolado da reação por extração, evaporação, destilação, etc. como é co- nhecido na técnica. O composto pode depois ser purificado por cromatogra- fia ou outras habilidades conhecidas na técnica.
Se A1 não representa a porção final, então uma ou mais reações serão executadas para gerar o produto final. Métodos para incorporar tais grupos funcionais em um anel de ciclopropila são conhecidos na técnica. A título de exemplo ilustrativo, o Esquema Il abaixo descreveu a preparação de alcoóis, ésteres, tioéteres, sulfonatos, aminas, cetonas, amidas, etc e provê citações da literatura que fornecem métodos generalizados para executar <figure>formula see original document page 18</figure>
[Legendas da figura:]
(1) Esquema II. Funcionalização Opcional Geral (Etapa E do Es- quema I)
(2) Redução (3) Acilação (4) Formação de Cetona
(5) Cloreto de Arilsulfonil ou cloreto de aquilsulfonis, Base
(6) Oxidação (7) Redução (8) Adição de Metal de Alquila
(9) Eterificação (10) Tioeterificação (11) Aminação
(12) Animação Redutiva a Zakharkin1 L. I.; Khorlina11. M. Tetrahedron Letters, 1962, 619-20. b Singh, Jaimala; et al. Journal fuer Praktische Chemie (Weinheim, Ger- many), 2000, 342(4), 340-347.
c Wills, Martin; Hannedouche, Jerome. Current Opinion in Drug Discovery & Development, 2002, 5(6), 881-891.
d March, J. Advanced Orqanic Chemistrv. Third Edition, John Wiley & Sons, 1985, p. 444. e ibid, pp. 816-822.
f Tidwell, Thomas T. Organic Reactions (New York) (1990), 39, 297-572. 9 Hudson, R. F. Chimia, 1961, 15, 394-399. h March, J. Advanced Orqanic Chemistrv. Third Edition, John Wiley & Sons, 1985, pp. 342-343.
i ibid, pp. 360-362.
j ibid, pp. 364-366.
k ibid, pp. 798-800.
Usos Médico e Cosmético
Como mencionado acima, os compostos de Fórmula I são mo- duladores de receptor de estrogênio e podem ser usados para aliviar condi- ções receptividade ao estrogênio, doenças etc. A fim de exibir as proprieda- des terapêuticas descritas acima, os compostos necessitam ser administra- dos em uma quantidade suficiente para modular a ativação do receptor de estrogênio. Esta quantidade pode variar dependendo da doença/condição particular que está sendo tratada, da gravidade da doença/condição do paci- ente, do paciente, do composto em particular que está sendo administrado, a via de administração, e a presença de outros estados de doença subjacen- tes dentro do paciente etc. Quando administrados sistemicamente, os com- postos tipicamente exibem seu efeito em uma faixa de dosagem de cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 1000 mg/kg/dia para qualquer uma das doenças ou condições listadas acima. A administração diária repetitiva pode ser desejá- vel e vai variar de acordo com as condições esboçadas acima.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados através de uma variedade de vias. Eles podem ser administrados oralmente. Os compostos podem também ser administrados parenteralmente (isto é, subcutaneamente, intravenosamente, intramuscularmente, intraperitoneal- mente, ou intratecalmente), retalmente ou topicamente.
Em uma modalidade típica, os compostos são administrados topicamente. A administração tópica é especialmente apropriada para condi- ções dérmicas tais como rugas, lesão devida à luz, sebo em excesso etc. A dose vai variar, mas como uma diretriz geral, o composto estará presente em um veículo dermatologicamente aceitável em uma quandidade de cerca de 0,01 a 50 % de peso/peso, e mais tipicamente de cerca de 0,1 a 10 % em peso/peso. A preparação dermatológica será aplicada na área afetada de 1 a 4 vezes por dia. "Dermatologicamente aceitável" refere-se a um veículo que pode ser aplicado na pele ou no cabelo, e que permite que a droga se espalhe no local de ação. Mais especificamente, refere-se ao local em que a modulação da ativação de um receptor de estrogênio é desejada.
Como mencionado acima, o envelhecimento pode ter um impac- to prejudicial sobre a aparência da pele. Isso pode ser exacerbado por fato- res ambientais tais como banho de sol freqüente, uso de salão de beleza de bronzeamento, fumo etc. A idade e os níveis de estrogênio diminuídos po- dem resultar em uma pele que parece enrugada, murcha, pintada, danificada pela luz etc.
A idade e os níveis de estrogênio diminuídos estão também as- sociados com mudanças fisiológicas e bioquímicas nos tecidos dérmico e epidérmico. Esses incluem diminuições na taxa mitótica de queratinócitos, mudança na espessura dérmica, diminuição de glicosaminoglicanos, diminu- ições do colágeno solúvel, e uma diminuição na excreção urinária de hidro- xiprolina, uma medida de diminuição da renovação do colágeno. As diminui- ções na síntese de componentes extracelulares leva aos problemas cosmé- ticos descritos acima.
Os compostos de Fórmula I podem ser usados para neutralizar os efeitos da idade e a diminuição dos níveis de estrogênio. Os compostos estimularão a mitose em fibroblastos, levando a níveis de colágeno, elastina, e glicosaminoglicanos aumentados. Isto por sua vez gradualmente levará a um aumento na espessura dérmica, elasticidade intensificada, umidade me- lhorada etc. Isso por sua vez levará a aparência subjetiva intensificada (isto é uma mitigação das rugas).
Os compostos podem também ser usados topicamente para di- minuir a produção de sebo. O sebo é composto de triglicerídeos, ésteres de cera, ácidos graxos, ésteres de esterol e esqualeno. A sebo é produzido nas células acinar das glândulas sebáceas e se acumulam à medida que essas células envelhecem. Na maturidade, o acinar destói as células, liberando sebo para dentro do duto Iumenal de tal maneira que ele pode ser deposita- do na superfície da pele. Em alguns indivíduos, uma quantidade excessiva de sebo é se- cretada sobre a pele. Isto pode ter diversas conseqüências adversas. Ela pode exacerbar a acne, uma vez que o sebo é a principal fonte de alimenta- ção para Propionbacterium acnes, o agente causador de acne. Ela pode fa- zer a pele ter uma aparência gordurosa, tipicamente considerada cosmeti- camente não atraente.
A formação de sebo é regulada por fatores de crescimento e uma variedade de hormônios incluindo o estrogênio. O mecanismo celular e molecular, através do qual os estrogênios exercem sua influência sobre a glândula sebácea, não tem sido totalmente elucidado. Entretanto, a experi- ência clinicai documenta o impacto que os estrogênios têm sobre a produ- ção de sebo. Dessa maneira, os compostos de fórmula I inibem a secreção de sebo e, assim, reduzem a quantidade de sebo sobre a superfície da pele.
Os compostos podem ser usados para tratar uma variedade de doenças dérmicas tais como acne ou dermatite seborréica.
Além de tratar doenças associadas com o excesso de produção de sebo, os compostos podem também ser usados para realizar um efeito cosmético. Alguns consumidores acreditam que são atormentados por glân- dulas sebáceas superativas. Eles acham que a pele deles é oleosa e portan- to não é atraente. Esses indivíduos podem utilizar os compostos de Fórmula I para diminuir a quantidade de sebo sobre a pele deles. Diminuindo a se- creção de sebo mitigará a pele oleosa em indivíduos atormentados com tais condições.
Os compostos podem também ser usados para tratar hiperplasia sebácea. Hiperplasia sebácea é o termo usado para as glândulas sebáceas aumentadas que se vê na pele de pessoas de meia idade e mais velhas. Mais tipicamente elas ocorrem na testa e nas bochechas. Embora essas glândulas aumentadas não sejam prejudiciais, muitos indivíduos acham que cosmeticamente elas não são atraentes. A isotretinoína, que reduz a secre- ção de sebo, tem sido apresentada para reduzir o tamanho dessas glândulas aumentadas. Dessa maneira, reduzindo a secreção do sebo, esses compos- tos irão também aliviar a hiperplasia sebácea. Em adição ao tratamento de condições dérmicas, os compostos podem ser usados sistemicamente para tratar condições, distúrbios, ou es- tados doentios que são pelo menos parcialmente mediados por uma defici- ência ou excesso de estrogênio. Os compostos desta invenção são úteis no tratamento de pacientes perimenopáusico, menopáusico, ou pós- menopausal em que os níveis de estrogênios endógenos produzidos são grandemente diminuídos. A menopausa é geralmente definida como o último período menstrual natural e é caracterizada pela cessação da função ovaria- na, levando à diminuição substancial da circulação do estrogênio na corrente sangüínea. Como usado aqui a seguir, a menopausa também inclui condi- ções de produção de estrogênio diminuídas que podem ser cirurgicamente, químicamente ou ser causadas por um estado de doença que leva à diminu- ição prematura ou cessação da função ovariana.
Os compostos desta invenção são também úteis na inibição ou para tratar outros efeitos da perda de estrogênio incluindo, fluxo de calor, atrofia vaginal ou vulvar. Vaginite atrófica, secura vaginal, prurido, dispareu- nia, disuria, urina freqüente, incontinência urinária, infecções do trato uriná- rio. Outros usos do trato reprodutor incluem o tratamento ou inibição de san- gramento uterino disfuncional. Os compostos são também úteis para tratar ou inibir a endometriose.
Os compostos desta invenção são também úteis para inibir ou tratar doença de Alzheimer, declínio cognitivo, diminuição da libido, demên- cia senil, distúrbios neurodegenerativos, depressão, ansiedade, insonia, es- quizofrenia, e infertilidade. Os compostos desta invenção são também úteis para tratar ou inibir o crescimento de tecido anormal maligno incluindo glo- merulosclerose, hipertrofia prostática, Ieiomiomas uterinos, câncer de mama, escleroderma, fibromatose, câncer endometrial, síndrome ovariana policísti- ca, pólipos endometriais, doença de mama benigna, adenomiose, câncer ovariano, melanoma, câncer de próstata, cânceres do cólon, cânceres do SNC, tais como glioma ou astioblastomia.
Os compostos desta invenção são também úteis na diminuição de colesterol, triglicerídeos, Lp(a), e níveis de LDL; inibir ou tratar hipercoles- teremia, hiperlipidemia, doença cardiovascular, aterosclerose, doença vascu- lar periférica, restenose, e vasoespasmo, e inibição de lesão da parede vas- cular de eventos celulares que conduzem à lesão vascular mediada imune. Os compostos desta invenção são também úteis para tratar distúrbios asso- ciados com inflamação ou doenças autoimunes, incluindo doença intestinal inflamatória (doença de Crohn, colite ulcerativa, colite indeterminada), artrite (artrite reumatoide, espondiloartropatias, osteoartrite), pleurisia, isquemi- a/lesão por reperfusão (por exemplo acidente vascular cerebral, rejeição a transplante, infarto do miocárdio etc.), asma, artrite de célula gigante, prosta- tite, uveite, psoríase, esclerose múltipla, Iupus eritematoso sistêmico e sép- sis.
Os compostos desta invenção são também úteis em tratar ou inibir distúrbios oculares incluindo cataratas, uveite, e degeneração macular. Os compostos desta invenção são também úteis no tratamento ou inibição de distúrbios metabólicos tais como diabetes tipo II, metabolismo de lipídeos, apetite (por exemplo anorexia nervosa e bulimia). Os compostos desta in- venção são também úteis no tratamento ou inibição de distúrbios de san- gramento tais como telangiectasia hemorrágica hereditária, sangramento uterino disfuncional, e combate ao choque hemorrágico. Os compostos des- ta invenção são também úteis nos estados de doença em que a amenorréia é vantajosa, tais como leucemia, ablações endometriais, doença renal ou hepática crônica, ou doenças ou distúrbios de coagulação. Os compostos desta invenção podem ser usados como um agente contraceptivo, particu- larmente quando combinados com uma progestina. Os compostos podem também ser usados para estimular a cura de ferimentos.
Formulações
Se desejado, os compostos podem ser administrados diretamen- te sem qualquer veículo. Entretanto, para facilitar a administração, eles se- rão tipicamente formulados em veículos farmacêuticos. Da mesma maneira, eles serão mais tipicamente formulados em veículos dermatológicos ou cosméticos. Neste pedido os termos "veículo dermatológico" e veículo "cos- mético" estão sendo usados intercambiavelmente. Eles se referem às formu- lações projetadas para administração diretamente sobre a pele ou cabelo. Composições farmacêuticas e cosméticas podem ser fabricadas utilizando as modalidades conhecidas na técnica. Tipicamente, uma quantidade eficaz do composto será admisturada com um veículo farmaceuticamen- te/cosmeticamente aceitável.
Para administração oral, os compostos podem ser formulados em preprações sólidas ou líquidas tais como cápsulas, pilulas, comprimidos, pastilhas, fusões, pós, suspensões, ou emulsões. As formas de dosagem sólida podem ser cápsulas do tipo de gelatina comum contendo, for exem- pio, surfactantes, lubrificantes e agentes de enchimento inertes tais como lactose, sacarose e amido de milho, ou elas podem ser preparações de libe- ração sustentada.
Em outra modalidade, os compostos de Fórmula I podem ser em forma de comprimidos com bases de comprimido convencionais tais como lactose, sacarose, e amido de milho em combinação com aglutinantes, tais como acácia, amido de milho ou gelatina, agentes desintegrantes tais como amido de batata ou ácido algínico, e um lubrificante tal como ácido esteárico ou estearato de magnésio. Preparações líquidas são preparadas dissolven- do o ingrediente ativo em um solvente aquoso ou não-aquoso farmaceutica- mente aceitável, que pode também conter agentes de suspensão, agentes adoçantes, agentes flavorizantes e agentes conservantes como são conhe- cidos na técnica.
Para administração parenteral, os compostos podem ser dissol- vidos em um veículo farmacêutico fisiologicamente aceitável e administrados ou como uma solução ou uma suspensão. Ilustrações de veículos farmacêu- ticos apropriados são água, salmoura, soluções de dextrose, soluções de frutose, etanol, ou óleos de animal, vegetativo, ou de origem sintética. O veí- culo farmacêutico pode também conter conservntes, tampões etc., como são conhecidos na técnica. Quando os compostos estão sendo administrados intratecalmente, eles podem também ser dissolvidos no fluido cerebroespi- nhal como é conhecido na técnica.
Os compostos desta invenção serão tipicamente administrados topicalmente. Como usado aqui a seguir, tópica refere-se à aplicação dos compostos (e veículo opcional) diretamente para a pele e/ou cabelo. A com- posição tópica, de acordo com a presente invenção, pode ser na forma de soluções, loções, pomadas, cremes, ungüentos, lipossomas, sprays, gel, espumas, bastões de rolamento, ou qualquer outra formulação rotineiramen- te usada em dermatologia.
Dessa maneira, um modalidade adicional refere-se a composi- ções cosméticas ou farmacêuticas, em particular composições dermatológi- cas, que compreendem pelo menos um dos compostos correspondentes à Formulai acima. Tais composições dermatológicas conterão de 0,001% a 10% em p/p dos compostos em admixtura com um veículo dermatologica- mente aceitável, e mais tipicamente, de 0,1 a 5 % em p/p dos compostos. Tais composições serão tipicamente aplicadas de 1 a 4 vezes por dia. A a- tenção do leitor é dirigida para Remington1S Pharmaceutical Science, Edição 17, Mack Publishing Co., Easton, PA para uma discussão sobre como prepa- rar tais formulações. Essas composições são preparadas de acordo com os métodos usuais. As quantidades dos vários constituintes nas composições dermatológicas de acordo com a invenção, são aquelas convencionalmente usadas nos campos considerados.
Os medicinais e cosméticos que contêm os compostos da inven- ção serão tipicamente embalados para distribuição no varejo (isto é, um arti- go de fabricação). Tais artigos serão rotulados e embalados de uma maneira para instruir o paciente sobre como usar o produto. Tais instruções incluirão a condição a ser tratada, a duração do tratamento, o esquema de dosagem etc.
Os compostos de Fórmula I podem também ser admisturados com qualquer veículo inerte e utilizados em ensaios de laboratório a fim de determinar a concentração dos compostos dentro do soro, urina etc. do pa- ciente como é conhecido na técnica. Os compostos podem também ser usa- dos como uma ferramenta de pesquisa.
EXEMPLOS
Na discussão acima e nos exemplos abaixo, as abreviaturas a seguir têm os seguintes significados. Se uma abreviatura não for definida, ela tem seu significado geralmente aceito. Reaqentes e Solventes Químicos
<table>table see original document page 26</column></row><table> TSOH ácido tolueno sulfônico
Grupos Funcionais Químicos
Ac acetila
AcO acetóxi
BOC ou Boc terf-butoxicarbonila
CBZ benziloxicarbonila
Et etila
EtO etóxi
LG grupo de partida
Me metila
MeO metóxi
MOM metoximetila
Pg = grupo de proteção
TBDMS ou TBS = terc-butildimetilsilila Cromatoarafia
HPLC Cromatografia líquida de pressão alta
LC/MS or LCMS= cromatografia líquida- espectrometria de massa
MPLC cromatografia líquida de pressão média
p-TLC cromatografia de camada fina preparatória
TLC cromatografia de camada fina
EsDectrometria de Massa
APCI ionização química da pressão atmosférica
APCI+ ionização química da pressão atmosférica, ionização positiva
APCI' ionização química da pressão atmosférica, ionização negativa
ESI ionização de electrospray
ES+ ionização positiva de electrospray
ES" ionização negativa de electrospray
max = máxima
MS espectrometria de massa
m/z relação massa-para-carga Ressonância Magnética Nuclear
bd doubleto amplo
bm = multipleto amplo
bs singleto amplo
d dubleto
dd dubleto de doubletos
dq dubletos de quartetos
dt dubletos de tripletos
Hz hertz
J acoplamento constante
m = multipleto
MHz megahertz
NMR ressonância magnética nuclear
q quarteto
s = singleto
Unidades de Medida eq. equivalentes
g gramas
h horas
M molar
M% percentagem em mol
meq = miliequivalentes
mg miligramas
min = minutos
mL mililitros
mm = milímetros
mmol = milimoles
N normal
□ L microlitros
Outros
o/n = durante a noite
rt temperatura ambiente ν/ν = relação volume para volume
Os métodos analíticos gerais usados nos Exemplos demonstra- dos abaixo, a menos que especificamente estabelecido de outra maneira:
Pontos de fusão são determinados em um aparelho de ponto de fusão Thomas-Hoover Uni-Melt ou Mettler Toledo e estão incorretos.
Espectros de 400 MHz 1H (e 100 MHz 13C) NMR são obtidos em um espectômetro Varian Inova equipado com uma sonda ATB, dois canais RF e um trocador de amostra SMS-100 por Zymark. Os espectros são ge- ralmente adquiridos a 25°C. Rotinas de alto ganho de travamento automati- zado difusas de gradiente H2 automatizado são empregadas. As amostras são usualmente produzidas em 20 Hz para experimentos 1D. Espectros 1H NMR são adquiridos usando pulsos de ângulo de extremidade de 45° , 1,0 segundos de atraso de reciclo, e 16 varreduras em uma resolução de 0,2 Hz/ponto. A janela de aquisição é tipicamente 6400 Hz de +14 a -2 ppm (Referência TMS @ 0 ppm), e processamento sem ampliação de linha. O tempo de aquisição típico é de 100 segundos. O espectros 19F NMR são ad- quiridos usando pulsos de ângulo de inclinação de 30-graus, 1,0 segundo de demora de reciclagem, e 16 varreduras em uma resolução de 0,6 Hz/ponto. A janela de aquisição é tipicamente 82 KHz de +20 a -200 ppm (Referência CFCI3 = 0 ppm) e o processamento é com 0,6 Hz de ampliação de linha. O tempo de aquisição típico é 40 segundos. Espectros regulares 13C NMR são adquiridos usando pulsos de ângulo de inclinação de 45s, 0,2 segundos de demora de reciclagem e 512 varreduras em uma resolução de 0,7 Hz/ponto. A largura dos epectros é tipicamente 23 KHz de +220 a -10 ppm (Referência TMS @ 0 ppm). O desacoplamento de próton é aplicado continuamente, e a ampliação de linha de 0,7 Hz é aplicada durante o processamento. O tempo de aquisição típico é 102 minutos.
Espectros de massa de ionização por pressão atmosférica de íon positivo e negativo (APCI) são obtidos em um espectômetro de massa Micromass Platform LC operando em modo de Open Access (Acesso Aber- to). As amostras são introduzidas por injeção de "loop" usando um autoa- mostrador de Gilson 215 em uma fase móvel de 80:20 acetonitrila:água flu- indo a 200 pL/min distribuído por Hewlett-Packard HP1100 HPLC. A fonte do espectrômetro de massa e as temperaturas das sondas são 150°C e 450°C, respectivamente. A voltagem do cone é tipicamente 15 V enquanto o pino da corona é mantido a 3,5 kV em íon positivo e 3,0 kV em modo de íon negati- vo. Espectros de massa de ionização por electrospray de íon positivo e ne- gativo (ES) são obtidos em um espctrômetro de massa quádruplo únido Wa- ters Micromass ZQ.
Rotações específicas são medidas a 589 nm ou em um polarí- metro Perkin Elmer Model 341 ou um Rudolph Research Analytical Model Autopol IV a 25°C.
A espectrometria de massa cromatográfica líquida é realizada em instrumentos de Agilent LC-MSD usando colunas de 50 χ 4,6 mm Phe- nomenex Develosil Combi RP3 a 45°C e um gradiente (quer seja de 98, 90, 70, 50, 25 ou 10 a 2% de água durante 3,5 minutos depois mantendo por 0,5 minuto) de acetonitrila e água com 0,1% de ácido fórmico medindo a absor- vência a 254 e 214 nm.
A HPLC é realizada usando um Phenomenex Luna 5 micron C18 150 χ 4.6 mm de coluna de fase reversa ou um ACE 5 micron C18 150 χ 4,6 mm de coluna de fase reversa e um gradiente de água e acetonitrila com 0,1% TFA ou ácido fórmico (tipicamente 80:20 a 90:10 durante 15 minutos) com uma taxa de fluxo de 1,5 mL/min medindo a absorvência a 280, 254, e 214 nm.
A HPLC preparatória em série é realizada em uma coluna de150 χ 21,2 mm Phenomenex Luna C18 depurando com um gradiente de acetoni- trila e água com 0,1% de ácido fórmico ou uma coluna 150 χ 21,2 mm Gemi- ni C18 depurando com um gradiente de acetonitrila e água com 0,1% de hi- dróxido de amônio.
A HPLC quiral analítica é realizada usando uma coluna de 150 χ 4.6 mm Chiralcel OJ-H e um gradiente de hexanos e isopropanol.
A HPLC quiral preparatória é realizada usando ou uma coluna de 250 χ 21,2 mm Chiralcel OJ-H e um gradiente de hexanos e isopropanol ou por cronatografia fluida supercrítica sobre uma coluna de 250 χ 21.2 mm Chilralcel OJ-H e um gradiente de metanol e dióxido de carbono.
A cromatografia instantânea é executada usando colunas de síli- ca gel pré-embaladas (Analogix, Isco, ou Biotage) tipicamente depurando com um gradiente de hexanos e acetato de etila, a menos que seja de outra maneira indicado.
Exemplo 1
O Exemplo 1 ilustra as Etapas A-E do Esquema de Reação I, em que A1 é modificado na Etapa E para introduzir a porção desejada no anel de ciclopropila. Os intermediários produzidos neste Exemplo são utilizados nos exemplos subseqüentes e são referidos pelas letras apresentadas abaixo nos exemplos subseqüentes.
Scheme III. Preparation of Example 1, Compounds A-E
Step A Step B Step C
Compound A Compound B R = Me, Et
Compound C Compound D Compound E
[Legendas da figura acima:]
(1) Esquema III: Preparação do Exemplo 1, Compostos A-E
(2) Etapa A (3) Etapa B (4) Etapa D (5) Imidazol (6) or = ou
(7) or = ou (8) Composto A (9) Composto B (10) Etapa D
(11) Etapa E (12) tolueno (13) Composto C (14) Composto D
(15) Composto E
Etapa A)
Composto A: 1 -Γ4-(terc-Butila-dimetil-silaniloxi)-fenil1-2-fenila-etanona A uma solução por agitação compreendida de 4-hidroxifenil ben- zil cetona (650 g) em THF (5.5 L) a temperatura ambiente sob uma atmosfe- ra de nitrogênio é adicionado cloreto de terc-butildimetilsilila (692 g, 4,59 mols) e imidazol (354 g,). A mistura de reação é agitada durante uma noite e é depois concentrada sob pressão reduzida. O evaporado é dissolvido em, ou lavado com, água e salmoura, é secado sobre Na2SO4 nidroso, e é con- centrado sob pressão reduzida para produzir um sólido. O sólido é triturado com pentano. Os sólidos triturados são coletados por filtragem para produzir um sólido (850 g.) O filtrado é concentrado sob pressão reduzida para dar um sólido. Este sólido é triturado com pentano e os sólidos resultantes são coletados por filtragem para prover uma segunda safra de sólido (108 g), que produziu um total de 958 g de Composto A.
Etapa B)
Composto B: oxima de 1-[4-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-2-fenil-etanona
A uma suspensão por agitação compreendida de 1-[4-(terc-butil- dimetil-silaniloxi)-fenil]-2-fenil-etanona(composto A, 955 g) em etanol (8L) é adicionado piridina (4 L) e cloridrato de hidroxilamina (610 g). A mistura re- sultante é aquecida a 100°C durante duas horas e subseqüentemente agi- tada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reação é concen- trada sob pressão reduzida para produzir um resíduo que é dissolvido em acetato de etila. A solução é lavada com 5 % de ácido cítrico aquoso e sal- moura. A camada orgânica é separada, é secada sobre Na2SO4 anidro, e é concentrada sob pressão reduzida. O concentrado é triturado com pentano. Os sólidos triturados são coletados por filtragem para produzir um produto sólido (480 g.) O filtrado é concentrado sob pressão reduzida e aquele con- centrado é triturado com pentano. Os sólidos são coletados por filtragem para prover outra safra de produtos sólidos (320 g), que produziu um total de 800 g de Composto B.
Etapa C)
Composto C: metil éster de ácido 1-{3-[4-(ferc-Butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-5- hidróxi-4-fenil-4,5-diidro-isoxazol-5-ila)-ciclopropanocarboxílico
Um frasco de três gargalos de 1L secado no forno equipado com barra de agitar magnética, válvula de entrada de gás de nitrogênio, e sonda de termômetro digital, e adição de funil foi carregado com oxima de 1-[4- (íerc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-2-fenila-etanona (Composto B, 26.6 g) e THF anidro (140 mL.) O vaso de reação é submergido em um banho de ge- lo-metanol equipado c, um termômetro lendo -18 °C. A temperatura da solu- ção interna é resfriada até -9.0 °C. Uma solução que consiste em n-butillítio a 2,5 M em hexano (31 mL, 78 mmol) é adicionada em gotas durante 25 mi- nutos (-18 a -16°C de temperatura do banho, -9,0 a -0.6°C de temperatura da mistura interna), durante o tempo em que a cor da solução deixou de ser amarela, depois da adição das primeiras gotas, mudando para laranja na primeira temperatura final. A mistura da reação é agitada por três minutos enquanto a temperatura da mistura interna é resfriada até -3.3°C(-14 0C de temperatura de banho.) Outros 31 mL de π-butillítio a 2,5 M em hexano é adicionado durante 11 minutos (-14 a-16 °C de temperatura de banho, -3.3 a -0.3°C de temperatura de mistura interna com uma temperatura de pico por 31 minutos como a temperatura de mistura de interna resfriada até -10,1 °C(-14°C de temperatura de banho.) Dimetil éster de ácido de ciclopropa- no-1,1-dicarboxílico (26,0 mL) é adicionado durante menos de um minuto para dar uma temperatura de mistura de interna de +4.6°C (-13°C de tem- peratura de banho.) A mistura da reação é agitada por uma hora e é resfrai- da com a adição da solução de salmoura (100 mL.) As camadas são sepa- radas e a fase orgânica é secada em sulfato de magnésio anidro e é concen- trada sob pressão reduzida para produzir um óleo (59,.9 g.) O produto é puri- ficado por cromatografia instantânea de coluna de sílica gel para produzir o produto de espuma (24,0 g.)
Etapa D)
Composto D: metil éster de ácido 1-(3-[4-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-fenila1- 4-fenil-isoxazol-5-ila)-ciclopropanocarboxílico
1-[3-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenila)-5-hidróxi-4-fenil-4,5- diidroisoxazol-5-ila]ciclopropanocarboxilato de metila (C,42g de Composto) é dissolvido em tolueno (100 mL) e hidrato de ácido p-toluenossulfônico (1,7 g) é adicionado em forma de redemoinho. A mistura é aquecida durante um banho a vapor até a tempertura da mistura interna, medida com um termô- metro digital, é elevada para 80 °C. A mistura é depois removida do banho a vapor e é tratada com água (50 mL.) As camadas são sacudidas e separa- das e a fase de tolueno é secada sobre sulfato de megnésio anidro e é con- centrada sob pressão reduzida para produzir um óleo que é purificado por cromatografia instantânea de coluna de sílica gel. A eluição através de um cartucho de sílica Analogix de 400 g com um gradiente (100 % hexanos a 35 % de acetato de etila sobre 1800 mL, ou três volumes de coluna) produziu um produto de óleo. O produto é dissolvido em clorofórmio e é reconcentra- do sob pressão reduzida para produzir um resíduo que sólidoificou durante a noite sob vácuo alto para o produto sólido (32 g.)
Etapa E)
Composto E: (1 -(3-r4-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-fenila1-4-fenil-isoxazol-5- ila)-ciclopropila)-metanol
A uma solução por agitação compreendida de metil 1-[3-(4- {[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenila)-4-fenilisoxazol-5-ila]ciclopropanocarboxilato (Composto D, 29,9 g) em diclorometano (200 mL) a -78 0C sob uma atmos- fera de argon é adicionada uma solução que consiste em hidreto de alumínio a 1,0 M de diisobutila em hexanos. A mistura de reação é agitada à medida que é gradualmente aquecida a 10 0C durante a noite. Uma mistura de rea- ção de agitação é resfriada em banho de gelo-água e é esfriada cuidadosa- mente com uma adição lenta de metanol (50 mL.) Dentro de cinco minutos de adição de metanol, é formado um precipitado branco espesso. A mistura de reação é depois despejada em uma solução de bicarbonato de sódio a- quosa saturada (250 mL.) Diclorometano é adicionado para diluir a mistura bifásica, e os insolúveis são removidos por filtragem a vácuo. As camadas são separadas e a camada de diclorometano é secada sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas a vácuo. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida para um óleo que é solidificado sob alto vácuo para produzir o pro- duto sólido (25,3 g); MS (APCI+) m/z 422 (MH+); HPLC: comprimento de on- da (% de pureza) 214 nm (100 %), 254 nm (100 %), 280 nm (100 %); tempo de retenção: 1,5 minuto; fase móvel: 50-2% H20 em 3,5 minutos, 0,5 minuto seguro, tempo de execução 4 minutos; fase estacionária: Phenomenex De- velosil Combi RP3 50x4,6mm Column; 45 °C. Exemplo 2
4-[5-(1-Hidróximetil-ciclopropila)-4-fenil-isoxazol-3-ila1-fenol
A uma solução por agitação compreendida de (1-{3-[4-(te/t-butil- dimetil-silaniloxi)-fenila]-4-fenil-isoxazol-5-ila}-ciclopropila)-metanol (compos- to E, Exemplo 1) (18,2 g) em tetraidrofurano (200 ml_) a temperatura ambien- te sob uma atmosfera de nitrogênio é adicionada uma solução a 1,0 M que consiste em fluoreto de tetrabutilamônio em tetraidrofurano (45,3 mL.) A mis- tura de reação é agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida. O concentrado é purificado por cromatografia instantânea de coluna de silica gel. A eluição com acetato de hexanos-etila (1:1 v/v) produziu 12 g de um resíduo. O resíduo é dissolvi- do em metanol quente. Adição de hexanos causou a precipitação de um só- lido que é coletado por filtragem (11 g.) O sólido é redissolvido em metanol quente e novamente é precipitado com hexanos para produzir uma nova sa- fra de produto sólido (8,1 g); ponto de fusão 210-211 °C; MS (APCI+) m/z 308 (MH+.)
Exemplo 3
4-[5-(1-lsopropoximetil-ciclopropila)-4-fenil-isoxazol-3-ila1-fenol-
Preparacão do reaqente: tetrafluoroborato de metila de tri(2- propanolato)fósforo(1 +)
A uma solução por agitação compreendida de tetrafluoroborato de trimetiloxonio (6,0 g) em diclorometano (50 mL) a temperatura ambiente é lentamente adicionado fosfito de triisopropila (11 mL.) A mistura resultante é agitada por três horas. A mistura é concentrada sob pressão reduzida para produzir tetrafluoroborato de metiltris(2-propanolato)fósforo(1+) (7,0 g); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) □ 5,10 (m, 3H), 2,20 (m, 3H), 1,50 (d, 18H.)
Preparação do composto do título
Uma mistura compreendendo 4-{5-[1-(hidroximetil)ciclopropila]- 4-fenil-isoxazol-3-ila}fenol (que pode ser produzida como no Exemplo 2, 0,50 g) e tetrafluoroborato de metiltris(2-propanolato)fósforo(1+) (7,0 g) é agitada a temperatura ambiente por um dia. A mistura é depois tratada com metanol (3 mL) e a mistura é despejada em água de gelo. Bicarbonato de sódio a- quoso saturado é adicionado e a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é separada e secada sobre sulfato de sódio anidro, é filtra- da, e é concentrada sob pressão reduzida. O concentrado é purificado por cromatografia instantânea de coluna de sílica para produzir 4-[5-(1- isopropoximetil-ciclopropila)-4-fenil-isoxazol-3-ila]-fenol (0,43 g); MS (ES+) m/z 350 (MH+); microanálise elementaLpara C22H23NO3: %C(calculado/en- contrado) 75,62/75,19, %H 6,63/6,76, %N 4,01/4,10.
Procedimentos Gerais para os Exemplos 4-13
A menos que seja de outra maneira descrito, os Exemplos 4-13 são preparados pelos procedimentos gerais a seguir:
O acoplamento de um fenol protegido tal como (1-{3-[4-(terc- butil-dimetil-silaniloxi)-fenila]-4-fenil-isoxazol-5-ila}-ciclopropila)-metanol (E- xemplo 1, Composto E) ou {1-[3-(4-metoximetóxi-fenila)-4-fenil-isoxazol-5- ila]-ciclopropila}-metanol (este exemplo, Método de Acoplamento C, Etapa iii) com um reagente de acordo com um dos Métodos de Acoplamento A-D, produziu um intermediário sintético. A desproteção do intermediário sintético, de acordo com o Método de Desproteção A ou Método de Desproteção B, produziu o produto desejado:
Método de Acoplamento A:
A uma solução por agitação compreendida de excessos de de- rivdos de álcool e trifenilafosfina em tetraidrofurano a 0 0C sob uma atmosfe- ra inerte é adicionado em gotas um excesso de azodicarboxilato de diisopro- pila. A mistura é agitada por um tempo e o reagente limitante, (1-{3-[4-( terc- butil-dimetil-silaniloxi)-fenila]-4-fenil-isoxazol-5-ila}-ciclopropila)-metanol (E- xemplo 1, Composto E) é adicionado. A mistura resultante é agitada a tem- peratura ambiente durante a noite. A mistura é depois concentrada sob pressão reduzida e o concentrado é dissolvido em um solvente orgânico tal como diclorometano ou acetato de etila. A mistura resultante é lavada com solução de bicarbonato de sódio aquoso. Em alguns experimentos, a mistura orgânica é adicionalmente lavada com água e com solução de salmoura e é depois separada. A camada orgânica é secada sobre um agente de seca- gem tal como sulfato de sódio anidro ou sulfato de magnésio anidro e é fil- trada e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado é purificado por cromatografia instantânea de silica gel em que a fase móvel consistiu em uma mistura de hexanos-acetato de etila para produzir o intermediário sinté- tico desejado.
Método de Acoplamento B:
O Método A é realizado com excessão do derivado de álcool que é adicionado em combinação com o Exemplo 1, Composto E para uma mis- tura que consiste em excessos de trifenilafosfina e azodicarboxilato de diiso- propila.
Método de Acoplamento C:
Etapa i) Preparação de metil éster de ácido 1-f3-(4-hidróxi-fenila)-4-fenil- isoxazol-5-ilaVciclopropanecarboxílico
A uma mistura que consiste em metil éster de ácido 1-{3-[4-(terc- butil-dimetil-silaniloxi)-fenila]-4-fenil-isoxazol-5-ila}-ciclopropanecarboxílico (Exemplo 1, Composto C, 7,16 g) em dioxano (120 m-L) é adicionado ácido clorídrico aquoso concentrado (30 mL) A mistura é trazida para 100 0C du- rante três horas. A mistura é resfriada e é despejada em água com gelo. A mistura é tratada com bicarbonato de sódio e é extraída com acetato de eti- la. A camada orgânica é secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado é purificado por cromato- grafia instantânea de coluna de sílica gel. A eluição com hexanos-acetato de etila (9:1 v/v) produziu o intermediário sintético sólido de metil éster de ácido 1 -[3-(4-hidróxi-fenila)-4-fenil-isoxazol-5-ila]-ciclopropanocarboxílico (3,23 g, 9,63 mmols.)
Etapa ii) Preparação de metil éster de ácido 1-í3-(4-metoximetóxi-fenila)-4- fenil-isoxazol-5-ilal-ciclopropanocarboxílico
A uma mistura que consiste nesse intermediário sintético (1,20 g) em tetraidrofurano (30 mL) a 0 0C é adicionado 60 % de hidreto de sódio em suspensão de óleo mineral (0,22 g) A mistura resultante é agitada por 40 minutos a 0 0C. Uma solução que consiste em metil éter de clorometila (0,33 mL) em tetraidrofurano (3 mL) é depois adicionada em gotas. A mistura re- sultante é agitada durante duas horas a 0 °C. A mistura é depois tratada com cloreto de amônio aquoso saturado e é extraída com acetato de etila. A ca- mada orgânica é secada sobre sulfato de sódio anidro e é concentrada sob pressão reduzida para produzir o intermediário sintético de meltil éster de ácido 1 -[3-(4-metoximetóxi-fenila)-4-fenil-isoxazol-5-ila]- ciclopropanocarboxílico (1,54 g.)
Etapa iii) Preparação de (1-f3-(4-metoximetóxi-fenila)-4-fenil-isoxazol-5-ilal· ciclopropila)-metanol
A uma mistura que compreende esse intermediário sintético (1,50 g) em tetraidrofurano (30 mL) a 0 0C é adicionada uma solução que consiste em hidreto de lítio alumínio em tetraidrofurano (1 M, 5,7 mL) A mis- tura é agitada a 0 0C durante uma hora e é depois tratada com solução de cloreto de amônio saturada. A mistura é extraída com acetato de etila. A ca- mada orgânica é separada e é secada sobre sulfato de sódio anidro e filtra- da. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida para obter o intermediário sintético {1-[3-(4-metoximetóxi-fenila)-4-fenil-isoxazol-5-ila]-ciclopropila}- metanol.
Etapa iv) Adição eletrofílica a (H3-(4-metoximetóxi-fenila)-4-fenil-isoxazol-5- ila1-ciclopropila)-metanol
A uma mistura que consiste em {1-[3-(4-metoximetóxi-fenila)-4- fenil-isoxazol-5-ila]-ciclopropila}-metanol (Procedimentos Gerais dos Exem- plos 4-13, Método de Acoplamento C, Etapa iii) em um a solvente tal como tetraidrofurano ou diclorometano a 0 0C é adicionado um excesso de base tal como 60 % de hidreto de sódio em suspensão de óleo mineral ou trietilami- na. A mistura é agitada durante um tempo e depois um líquido compreen- dendo um excesso de um eletrófilo tal como iodometano ou cloreto de meta- nossulfonila é adicionado em gotas. A mistura é agitada durante a noite a temperatura ambiente. A mistura é depois submetida a elaboração sendo primeiro tratada com água ou uma solução aquosa tal como cloreto de amô- nio saturado e é extraída com um solvente orgânico tal como acetato de etila ou diclorometano. A camada orgânica é secada sobre um agente de seca- gem tal como sulfato de sódio anidro e é concentrada sob pressão reduzida para produzir o intermediário sintético desejado.
[Opcional] Etapa v) Substituição nucleofílica de grupo funcional metanosulfonato do intermediário sintético 1-[3-(4-metóximetóxi-fenila)-4- fenil-isoxazol-5-ila]-ciclopropilametila metil éster de ácido metanossulfônico.
A uma mistura que consiste em um excesso de um nucleófilo tal como 2,2,2-trifluoroetanol em um solvente tal como N,N-dimetilformamida resfriado a 0°C sob uma atmosfera inerte é adicionado um excesso de uma base tal como 60 % de hidreto de sódio em suspensão de óleo mineral para dar a mistura de reação original. A mistura é agitada por menos de uma hora e uma segunda mistura, que consiste em ácido metanossulfônico de reagen- te limitante de éster 1-[3-(4-metoximetóxi-fenila)-4-fenil-isoxazol-5-ila]- ciclopropilametil (Procedimentos Gerais Exemplos 4-13, Método de Acopla- mento C, Etapa iv) em um solvente tal como N,N-dimetilformamida ou outro solvente missível com o solvente da mistura de reação original, é adicionado em gotas a 0°C para dar a mistura de reação combinada. A mistura de rea- ção combinada é aquecida a uma temperatura tal como 70°C durante pelo menos uma hora. A mistura de reação combinada é depois diluída com um solvente tal como acetato de etila e é lavada com um ácido aquoso diluído tal como ácido clorídrico a 1 N1 água, e solução de salmoura. A camada or- gânica é separada e secada sobre um agente de secagem tal como sulfato de sódio anidro e é filtrda e concentrada sob pressão reduzida para produzir o intermediário sitético desejado.
Método de Acoplamento D:
A uma mistura de agitação compreendida de reagente Iimitante (1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenila]-4-fenil-isoxazol-5-ila}-ciclopropila)- metanol (Exemplo 1, Composto E) em um solvente tal como tetraidrofurano a 0°C é adicionado um excesso de uma base tal como diisopropiletilamina.
A essa mistura é adicionado em gotas um excesso de um eletrófilo tal como clorometil metil éter. Essa mistura é agitada durante mais de uma hora. A mistura é depois diluída com um solvente orgânico tal como acetato de etila e é lavada com um ácido aquoso diluído tal como solução de ácido clorídrico a 1 Ν, água e salmoura. A camada orgânica é separada e é secada sobre um agente de secagem tal como sulfato de sódio anidro, é filtrada e é con- centrada sob pressão reduzida. O concentrado é purificado por cromatogra- fia instantânea de coluna de sílica gel. A eluição com uma mistura de hexa- nos-acetato de etila produziu o intermediário sintético desejado. Método de Desprotecão A:
A uma mistura de agitação que consiste em qualquer intermediá- rio sintético preparado pelos Métodos de Acoplamento A, B, e D (Procedi- mentos Gerais dos Exemplos 4-13) em um solvente orgânico tal como diclo- rometano ou tetraidrofurano a temperatura ambiente sob uma atmosfera i- nerte é adicionado um excesso de fluoreto de tetrabutilamônio como um só- lido ou uma solução de tetraidrofurano a 1 Μ. A mistura é agitada durante pelo menos 30 minutos. Opcionalmente, a mistura de agitação vigorosamen- te é depois adicionado uma solução de base aquosa tal como uma solução de bicarbonato de sódio a 2 M e a camada orgânica é separada, secada so- bre um agente de secagem tal como sulfato de sódio anidro ou sulfato de magnésio anidro, e filtrada. Em todos os casos, a mistura orgânica aquosa tratada ou não tratada é concentrada sob pressão reduzida. O concentrato é purificado por cromatografia instantânea de coluna de sílica gel, cristalização ou recristalização. Nos casos envolvendo cromatografia, a eluição com uma mistura de solvente tal como hexanos-acetato de etila produziu o produto desejado. Nos casos envolvendo cristalização ou recristalização, a cristali- zação ou recristalização de um solvente ou de uma mistura de solvente tal como hexanos-acetato de etila produziu o produto desejado.
Método de Desprotecão B:
A um mistura de agitação que consiste em qualquer intermediá- rio sintético preparado pelo Método de Acoplamento C (Procedimentos Ge- rais dos Exemplos 4-13) em um solvente orgânico tal como metanol ou uma mistura de solvente tal como metanol-isopropanol a temperatura ambiente é adicionado um excesso de solução de ácido clorídrico a 6 Ν. A mistura resul- tante é agitada por pelo menos uma hora a temperatura ambiente. A mistura é depois tratada com uma solução de base aquosa tal como bicarbonato de sódio aquoso e é extraída com um solvente orgânico tal como acetato de etila. A camada orgânica é opcionalmente lavada seqüencialmente com so- lução de água e salmoura. A camada orgânica é secada com um agente de secagem tal como sulfato de sódio anidro ou sulfato de magnésio, e é filtra- da e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado é purificado por cromatografia instantânea de coluna de sílica gel, cristalização ou recristali- zação. Nos casos envolvendo cromatografia, a eluição com uma mistura de solvente tal como hexanos-acetato de etila produziu o produto desejado. Nos casos envolvendo cristalização ou recristalização, a cristalização ou recrista- lização de um solvente ou uma mistura de solvente tal como hexanos- diclorometano produziu o produto desejado.
Exemplo 4
4-(5-n-(2-Etóxi-fenoximetila)-ciclopropila1-4-fenil-isoxazol-3-ilaHenol
O composto do título é preparado usando os procedimentos ge- rais descritos no Método de Acoplamento A e no Método de Desproteção A com as especificações a seguir:
Método de Acoplamento A:
Derivado de álcool: 2-etoxifenol (0,15 g),
trifenilfosfina (0,56 g),
azodicarboxilato de diisopropila (0,28 mL),
(1-{3-[4-(íerc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenila]-4-fenil-isoxazol-5-ila}- ciclopropila)-metanol (0,30 g),
Intermediário sintético produziu: 3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)- fenila]-5-[1 -(2-etoxi-fenoximetil)-ciclopropila]-4-fenil-isoxazol (0,20 g)
Método de Deproteção A
Intermediário sintético (0,20 g)
solvente: diclorometano (20 mL)
fIuoreto de tetrabutilamônio (0,12 g)
composto do título produziu: 0,12 g
Ponto de fusão 148-149 °C;
MS (ES+) m/z 428 (MH+).
Exemplo 5 4-{5-[1-(2-Fluoro-6-trifluorometóxi-fenoximetil)-ciclopropila]-4-fenila-isoxazol- 3-ila)-fenol
O composto do título é preparado de acordo com o procedimen- to descrito no Exemplo 4, exceto 2-fluoro-6-trifluorometoxifenol é substituído por 2-etoxifenol; ponto de fusão 132-133°C; MS (ES+) m/z 486 (MH+.)
Exemplo 6
4-{5-í1-(2-Etóxi-piridin-3-iloximetin-ciclopropila]-4-fenil-isoxazol-3-ila)-fenol
O composto do título (0,052 g) é preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 4, 2-etóxi-piridin-3-ol é substituído por 2- etoxifenol; ponto de fusão 190-192°C; MS (ES+) m/z 429 (MH+.)
Exemplo 7
4-{5-[1-(2-Fluoro-6-metóxi-fenoximetil)-ciclopropila]-4-fenil-isoxazol-3-ila}- fenol
O composto do título é preparado usando os procedimentos ge- rais descritos no Método de Acoplamento B e Método de Deproteção A com as especificações a seguir:
Método de Acoplamento B
Derivado de álcool: 2-fluoro-6-metóxi-fenol (0,15 g),
trifenilfosfina (0,50 g),
azodicarboxilato de diisopropila (0,3 mL),
(1-{3-[4-(íerc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenila]-4-fenil-isoxazol-5-ila}- ciclopropila)-metanol (0,40 g),
Intermediário sintético produziu: 3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)- fenila]-5-[1-(2-fluoro-6-metóxi-fenoximetil)-ciclopropila]-4-fenil-isoxazol (0,28 g)
A utilização subseqüente do Método de Desproteção A produziu o composto do título; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): □ 7.35-7.26 (m, 7H), 6.95- 6.89 (m, 1H), 6,76-6,75 (m, 2H), 6,68-6,60 (m, 2H), 4,87 (s, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 1,01 -0,99 (m, 4H); MS (ES+) m/z 432 (MH+)
Exemplo 8
4-[5-(1-Metoximetil-ciclopropila)-4-fenil-isoxazol-3-ila]-fenol
O composto do título é preparado usando os procedimentos ge- rais descritos no Método de Acoplamento B e Método de Desproteção A com as especificações a seguir:
Método de Acoplamento C
Etapa iv)
{1-[3-(4-metoximetóxi-fenila)-4-fenil-isoxazol-5-ila]-ciclopropila}- metanol (0,406 g)
solvente: tetraidrofurano (15 mL)
base: 60% de hidreto de sódio em suspensão de óleo mineral (0,052 g)
eletrófilo: iodometano (0,075 mL)
Método de Desproteção B
Intermediário sintético do Método de Acoplamento C (0,170 g)
mistura de solvente: metanol-isopropanol (2:1 v/v, 6 mL) composto do título produziu: 0,120 g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,30 (m, 7H), 6,72 (d, 2H), 5,10 (s, 1H), 3,42 (s, 2H), 3,20 (s, 3H), 1,00 (m, 2H), 0,85 (m, 2H); MS (ES+) m/z 322 (MH+)
Exemplo 9
4-[4-Fenil-5-(1-propoximetil-ciclopropil)-isoxazol-3-ila]-fenol
O composto do título (0,21 g) é preparado de acordo com o pro- cedimento descrito no Exemplo 8, exceto iodopropano que é substituído por iodometano; ponto de fusão 111-112 C; 1H-NMR (400 MHz1 CDCl3) δ 7.38 (m, 4H), 7,26 (m, 3H), 6,76 (d, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,26 (t, 2H), 1,56 (m, 2H), 0,98 (m, 2H), 0,84 (m, 5H.)
Exemplo 10
4-[5-(1-Metoximetoximetil-ciclopropila)-4-fenil-isoxazol-3-ila]-fenol
O composto do título é preparado usando os procedimentos ge- rais descritos no Método de Acoplamento D e Método de Desproteção A com as especificações a seguir:
Método de Acoplamento D
(1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenila]-4-fenil-isoxazol-5-ila}- ciclopropila)-metanol (0,21 g) solvente: tetraidrofurano (2 mL) base: diisopropiletilamina (0,1 mL) eletrófilo: clorometil metil éter (0,056 mL)
Método de Desproteção A
Intermediário sintético do Método de Acoplamento D (0,23 g) solvente: tetraidrofurano (4 mL) fIuoreto de tetrabutilamônio (0,14 g) composto do título produziu: 0,15 g
1H-NMR (400 MHz1 CDCI3) δ 7,38 - 7,22 (m, 7H), 6,78 (d, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,38 (s, 2H), 3,24 (s, 3H), 0,99 (m, 2H), 0,92 (m, 2H
Exemplo 11
4-(4-Fenil-5-ri-(2,2,2-trifluor-etoximetil)-cicloDropin-isoxazol-3-ila)-fenol
O composto título é preparado usando os procedimentos gerais descritos no Método de Acoplamento C e Método de Desproteção B com as especificações a seguir:
Método de Acoplamento C (com Etapa ν opcional) Etapa iv)
(1-[3-(4-metoximetóxi-fenila)-4-fenil-isoxazol-5-ila1-ciclopropila)-metanol (4,42g) solvente: diclorometano (50 mL)
base: trietilamina (2,18 mL) eletrófilo: cloreto de metanossulfonila (1,24 mL) intermediário sintético produziu: 1-[3-(4-metoximetóxi-fenila)-4- fenil-isoxazol-5-ila]-ciclopropila metil éster de ácido metanossulfônico (produ- to desta etapa, 5,40 g)
Etapa v)
1-f3-(4-metoximetóxi-fenila)-4-fenil-isoxazol-5-ila1-ciclopropila metil éster de Ácido metanossulfônico (produto da Etapa iv. 0.33 a) nucleófilo: 2,2,2-trifluoro-etanol (0,28 mL)
solvente: N,N-dimetilformamida base: 60 % de hidreto de sódio em suspensão de óleo mineral (0,07 g) intermediário sintético produziu (produto desta etapa, 0,35 g)
Método de Desproteção B
Intermediário sitético do Método de Acoplamento C (produto da Etapa v, 0,35 g)
Composto do título produziu: 0,23 g
Ponto de fusão 112-113°C;
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,41-7.32 (m, 7H), 6,87 (d, 2H), 5,20 (s, 1H), 3,62 (m, 4H), 1,02 (m, 2H), 0,96 (m, 2H).
Exemplo 12
4-{5-[1-(2-Metil-piridin-3-iloximetil)-ciclopropila]-4-fenil-isoxazol-3-ila}-fenol
O composto do título (0,26 g) é preparado de acordo com o pro- cedimento descrito no Exemplo 11, exceto 2-metil-piridin-3-ol é substituído por 2,2,2-trifluoro-etanol; ponto de fusão 194-195°C; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,91 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,40-7,32 (m, 5H), 7,10 (m, 4H), 6,64 (d, 2H), 4,04 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,02 (m, 2H), 0,96 (m, 2H.)
Exemplo 13
4-{5-[1-(2-Metóxi-piridin-3-iloximetil)-ciclopropila]-4-fenil-isoxazol-3-ila}-fenol
O composto do título (0,22 g) é preparado de acordo com o pro- cedimento descrito no Exemplo 11, exceto 2-metóxi-piridin-3-ol é substituído por 2,2,2-trifluoro-etanol; ponto de fusão 189-190°C; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cf6) δ 9,91 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,17-7.12 (m, 3H), 6,82 (m, 1H), 6,68 (d, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,03 (m, 2H), 0,96 (m, 2H.)
Procedimento Geral dos Exemplos 14-17
Os Exemplos 14-17 são preparados de acordo com o procedi- mento geral a seguir:
Etapa A)
1-(3-[4-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-fenila]-4-fenil-isoxazol-5-ila}- ciclopropanocarbaldeído (intermediário sintético comum para os Exemplos 14-17, 20-30, 32-33, 45, e 47)
A uma mistura que consiste em (1-{3-[4-(terc-butila-dimetil- silaniloxi)-fenila]-4-fenil-isoxazol-5-ila}-ciclopropila)-metanol (Exemplo 1, Composto Ε, 4,0 g) em diclorometano (60 mL) é adicionado 1,1,1-triacetoxi- 1,1-diidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-um (7,0 g.) A mistura é agitada durante a noite a temperatura ambiente. A mistura é tratada com tiossulfato de sódio aquoso (20 mL) e as camadas são completamente misturadas e separadas.
A camada orgânica é lavada seqüencialmente com solução de água e sal- moura e é secada sobre sulfato de sódio anidro. A mistura é filtrada e o fil- trado é concentrado sob pressão reduzida para produzir o intermediário sin- tético comum sólido (4,1 g.)
Etapa B)
Método Geral para adição de brometo de alquilmaanésio para 1-{3-4-[4-(terc- butil-dimetil-silaniloxi)-fenila]-4-fenil-isoxazo}-5-ila)-ciclopropanocarbaldeído
A uma mistura que consiste em intermediário sintético comum preparado na Etapa A em tetraidrofurano resfriada a uma temperatura tal como 0°C ou -78°C, é adicionada uma mistura que consiste em um brome- to de alquilmagnésio (excesso) em tetraidrofurano. A mistura é agitada du- rante pelo menos uma hora a temperatura ambiente e é depois resfriada a 0°C. A mistura de agitação resfriada é adicionado um cloreto de amônio a- quoso saturado em gotas. A mistura resultante é extraída com um solvente orgânico tal como acetato de etila. A camada orgânica é separada e é Iava- da seqüencialmente com um ácido aquoso diluído tal como ácido clorídrico a 1 N, água e salmoura. A camada orgânica é depois secada sobre um agente de secagem tal como sulfato de sódio anidro e é filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Opcionalmente, o concentrado é purificado por cromato- grafia instantânea de coluna de sílica gel. A eluição com uma mistura de sol- vente tal como diclometano-metanol-amônia ou hexanos-acetato de etila produziu o intermediário sintético desejado.
Etapa C)
Método Geral para desprotecão de intermediário sintético preparado na Etapa B
A uma mistura que consiste em intermediário sintético na Etapa B em tetraidrofurano a temperatura ambiente é adicionado um excesso de fluoreto de tetrabutilamônio. A mistura é agitada por pelo menos 30 minutos e é depois diluída com um solvente orgânico tal como acetato de etila. A mistura orgânica é lavada seqüencialmente com água e salmoura e é depois secada sobre um agente de secagem tal como sulfato de sódio anidro. A mistura é filtrada e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O concen- trado é purificado por cromatografia instantânea de coluna de sílica gel. A eluição com uma mistura de solvente tal como diclorometano-metanol- amônia ou hexanos-acetato de etila produziu o produto desejado.
Exemplo 14
(±)-4-{5-[1-(Ciclopropila-hidróxi-metil)-ciclopropila]-4-fenil-isoxazol-3-ila}-fenol
O Exemplo 14 é preparado de acordo com o procedimento geral descrito acima com as especificações a seguir:
Etapa B)
Intermediário sintético comum (0,45 g)
temperatura: 0°C
brometo de alquilmagnésio: brometo de ciclopropilmagnésio (te- traidrofurano a 1 M, 2,7 mL)
intermediário sintético isolado: (±)-(1-{3-[4-(terc-butil-dimetil- silaniloxi)-fenila]-4-fenil-isoxazol-5-ila}-ciclopropila)-ciclopropila-metanol (0,27 g)
Etapa C)
intermediário sintético preparado na Etapa B (0,27 g)
fluoreto de tetrabutilamônio (0,17 g)
composto do título produziu: 0,065 g
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,39-7.27 (m, 5H), 7,22 (m, 2H), 6,77 (d, 2H), 2,84 (d, 1H), 0,99 (m, 3H), 0,80 (m, 2H), 0,52 (m, 2H), 0,28 (m, 1H), 0,18 (m, 1H)
Exemplo 15
(±)-4-{5-[1-(1-Hidróxi-butila)-ciclopropila]-4-fenil-isoxazol-3-ila}-fenol
O composto do título (0,132 g) é preparado de acordo com o procedimento geral descrito acima. O brometo de alquilmagnésio usado na Etapa B é brometo de n-propilmagnésio; ponto de fusão 139-140°C; 1H- NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,36-7,28 (m, 5H), 7,20 (m, 2H), 6,77 (d, 2H), 3,36 (m, 1 Η), 1,64-1,23 (m, 5Η), 0,91-0,76 (m, 6Η.) Exemplo 16
(±)-4-(5-f1-(Hidróxi-fenil-metil)-ciclopropilal-4-fenil-isoxazol-3-ila)-fenol
O composto do título (0,24 g) é preparado de acordo com o pro- cedimento geral descrito acima. O brometo de alquilmagnésio usado na Eta- pa B é brometo de fenilmagnésio; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,36-7,12 (m, 11H), 6,70 (m, 3H), 4,79 (s, 1H), 1,04 (m, 2H), 0,81-0,72 (m, 2H.)
Exemplo 17
(±)-4-(5-f 1 -(1 -Hidróxi-2-metil-propila)-ciclopropila]-4-fenil-isoxazol-3-ila}-fenol
Exemplo 17 é preparado de acordo com o procedimento geral descrito acima com as especificações a seguir: Etapa B)
Intermediário sintético comum (0,5 g) temperatura: -78°C
brometo de alquilmagnésio: brometo de isopropilmagnésio (te- traidrofurano a 2 M, 1,5 mL)
intermediário sintético isolado: (±)-1-(1-{3-[4-(terc-butil-dimetil- siianiloxi)-fenila]-4-fenii-isoxazol-5-ila}-ciclopropila)-2-metil-propan-1-ol (0,21 9)
Etapa C)
Composto do titulo produziu: 0,12 g
1H-NMR (400 MHz, CDCI3 + CD3OD) δ 7,38 (m, 3H), 7,28 (m, 2H), 7,20 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 3,02 (d, 1H), 1,80 (m, 1H), 0,99-0,81 (m, 10H). Exemplo 18
4-(5-f1-(4-Metil-piperazin-1-ilmetil)-ciclopropila1-4-fenil-isoxazol-3-ilaMenol
O composto do título é preparado de acordo com o procedimen- to a seguir: Etapa A)
A uma mistura que consiste no substrato {1-[3-(4-metoximetóxi- fenila)-4-fenil-isoxazol-5-ila]-ciclopropila}-metanol (Procedimentos Gerais dos Exemplos 4-13, Método de Acoplamento C, Etapa iii, 0,500 g) em diclorome- tano (8 mL) é adicionado 1-oxido de 1-hidróxi-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona (1,19 g.) A mistura de agitação é trazida para refluxo até o substrato não ser detectado por métodos tais como cromatografia de camada fina ou espec- trometria de massa. A mistura é depois refrigerada a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida para produzir o sólido 1-[3-(4-metoximetóxi-fenila)-4-fenil-isoxazol-5-ila]-ciclopropanocarbaldeído. Etapa B)
A uma mistura que consiste em 1 -[3-(4-metoximetóxi-fenila)-4- fenil-isoxazol-5-ila]ciclopropanocarbaldeído (este exemplo, Etapa A, 0,490 g) em diclorometano (15 mL) é adicionado 1-metil-piperazina (0,173 mL) e tria- cetoxiboroídreto de sódio (0,420 g.) A mistura é agitada durante duas horas. Outra porção de 1-metil-piperazina (0,08 mL) e triacetoxiboroidreto de sódio (0,18 g) é adicionada à mistura e a mistura é agitada durante uma noite. A mistura é tratada com água e é extraída com diclorometano. A camada or- gânica é separada e é secada sobre sulfato de sódio anidro. A mistura é fil- trada e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O concentrado é puri- ficado por cromatografia instantânea de coluna de sílica gel para produzir 1- {1-[3-(4-metoximetóxi-fenila)-4-fenil-isoxazol-5-ila]-ciclopropilametil}-4-metil- piperazina (0,500 g.) Etapa C)
A uma mistura que consiste em 1-{1-[3-(4-metoximetóxi-fenila)- 4-fenil-isoxazol-5-ila]-ciclopropilametil}-4-metil-piperazina (este exemplo, E- tapa B) em isopropanol é adicionada uma solução de ácido clorídrico a 6 N. A mistura é agitada a temperatura ambiente durante uma noite. A mistura é titulada para pH 8 com uma solução de hidróxido de sódio aquoso e é extra- ída com acetato de etila. A camada orgânica é separada e secada sobre sul- fato de sódio anidro. A mistura é filtrada e o filtrado é concentrado sob pres- são reduzida. O concentrado é purificado para produzir o composto do título 1H NMR (400 MHz, CDCI3) □ 7,40-7,20 (m, 7H), 6,70 (d, 2H), 2,45 (m, 8H), 2,25 (s, 3H), 1,05 (m, 2H), 0,78 (m, 2H); MS (EH+) m/z 390 (MH+.) Exemplo 19
4-[5-(1-Ciclopentilaminometil-ciclopropila)-4-fenil-isoxazol-3-ila]-fenol O composto do título (0,52 g) é preparado de acordo com o pro- cedimento descrito no Exemplo 18, exceto ciclopentilamina que é substituída por 1-metil-piperazina; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) □ 7,38 (m, 5H), 7,20 (m, 2H) 6,60 (d, 2H), 3,10 (bs, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,70 (s, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 1,00 (m, 2H), 0,80 (m, 2H); MS (EH+) m/z 375 (MH+.)
Exemplo 20
sal de cloridrato de 4-[5-(1-Dimetilaminometil-ciclopropila)-4-fenil-isoxazol-3- ila]-fenol
Etapa A)
A uma mistura que consiste em 1-{3-[4-(terc-butil-dimetil- silaniloxi)-fenila]-4-fenil-isoxazol-5-ila}-ciclopropanocarbaldeído (Procedimen- to Geral dos Exemplos 14-17, Etapa A, 0,51 g) em diclorometano (20 mL) é adicionada seqüencialmente uma solução que consiste em dimetilamina em tetraidrofurano (2,0 M, 2 mL) seguida por triacetoxiboroidreto de sódio (0,75 g.) A mistura é agitada durante uma noite a temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura é diluída com diclorometano (20 mL) e é lavada duas vezes com uma solução de salmoura. A camada orgânica é se- parada, secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado é purificado por cromatografia instatânea de coluna de sílica gel para produzir o intermediário sintético (1-{3-[4-(terc- butil-dimetil-silaniloxi)-fenila]-4-fenil-isoxazol-5-ila}-ciclopropilametil)-dimetil- amina (0,251 g)
Etapa B)
A uma mistura que consiste no intermediário sintético preparado na Etapa A (0,246 g) em diclorometano é adicionado fluoreto de tetrabutila- mônio (0,15 g.) A mistura é agitada a temperatura ambiente por vinte minu- tos e é depois tratada com uma solução que consiste em cloreto de hidrogê- nio (dietil éter a 1 M) até a precipitação ser observada. O precipitado é cole- tado por filtragem, é lavado com diclorometano (3x5 mL), e é secado sob alto vácuo durante a noite para produzir o composto do título (0,070 g); pon- to de fusão 234°C; MS (ES+) m/z 335 (MH+.) Exemplo 21
sal de cloridrato de 4-f5-(1-í1.41Diazepan-1-ilmetil-ciclopropila)-4-fenil- isoxazol-3-ilal-fenol
O composto do título (0,115 g) é preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 20, exceto terc-butil éster de ácido [1,4]diazepano-1-carboxílico (0,21 ml_) que é substituído por dimetilamina em solução de tetraidrofurano; ponto de fusão 193-194 °C; MS (ES+) m/z 390 (MH+.)
Exemplo 22
4-(5-(1-í(3-Metóxi-propilamino)-metil1-ciclopropila)-4-fenil-isoxazol-3-ila)-fenol O composto do título é preparado de acordo com o procedimen- to descrito no Exemplo 20, exceto 3-metoxipropilamina substituída por dime- tilamina em solução de tetrairofurano e o produto não é isolado por precipi- tação como um sal de cloridrato na segunda etapa; em vez disso, a mistura é tratada com uma base aquosa diluída tal como solução de bicarbonato de sódio. A camada orgânica é separada e é lavada seqüencialmente com so- lução de água e salmoura. A camada orgânica é depois secada sobre um agente de secagem tal como sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado é purificado por cromatografia instan- tânea de coluna de sílica gel. A eluição com uma mistura de solvente tal co- mo uma mistura de diclorometano-metanol ou diclorometano-metanol- amônia produz o composto do título.
Exemplo 23
Sal de cloridrato de 4-(5-f1-(lndan-5-ilaminometil)-ciclopropila"l-4-fenil- isoxazol-3-ila)-fenol
O composto do título (0,101 g) é preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 20, exceto indan-5-ilamina (0,17 g) subs- tituída por dimetilamina em solução de tetrairofurano; ponto de fusão 204- 205 °C; MS (ES+) m/z 423 (MH+.)
Exemplo 24
(±)-4-(5-(1-f(1.2-Dimetil-propilamino)-metill-ciclopropila)-4-fenil-isoxazol-3- ila)-fenol O composto do título é preparado de acordo com o procedimen- to descrito no Exemplo 22, exceto (±)-1,2-dimetil-propilamina substituída por 3-metoxipropilamina. Exemplo 25
(±)-4-(4-Fenil-5-(1-r(1-fenil-propilamino)-metin-ciclopropila)-isoxazol-3-ila)- fenol
O composto do título (0,126 g) é preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 20, exceto (±)-1-fenil-propilamina (0,16 mL) substituída por dimetilamina em solução de tetraidrofurano e a mistura de reação da Etapa A é tratada diretamente com fluoreto de tetrabutilamônio sem ser submetida a elaboração aquosa. A mistura é agitada a temperatura ambiente por uma hora e é lavada com solução de bicarbonato de sódio a- quoso a 2 Μ. A camada orgânica é separada, secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado é purifi- cado por cromatografia instantânea de coluna de sílica gel para produzir o composto do título; ponto de fusão 126-127 °C; MS (ES+) m/z 425 (MH+ ) Exemplo 26
4-[4-Fenil-5-(1-{[(1R)-1-fenil-propilaminol-metil}-ciclopropila)-isoxazol-3-ila]- fenol
O composto do título é preparado de acordo com o procedimen- to descrito no Exemplo 22, exceto (R)-l-fenil-propilamina que é substituída por (±)-1-fenil-propilamina. Exemplo 27
4-í4-Fenil-5-(1-pirrolidin-1-ilmetil-ciclopropila)-isoxazol-3-ila1-fenol
O composto do título é preparado de acordo com o procedimen- to descrito no Exemplo 22, exceto pirrolidina substituída por 3- metoxipropilamina. Exemplo 28
4-(5-(1-f(3-Dimetilamino-propilamino)-metil1-ciclopropilaM-fenil-isoxazol-3- ilaVfenol
O composto do título é preparado de acordo com o procedimen- to descrito no Exemplo 22 exceto N',N',-dimetil-propano-1,3-diamina substi- tuído por 3-metoxipropilamina.
Exemplo 29
4-(4-Fenil-5-(1-[(3-trifluorometil-fenilamino)-metil]-ciclopropila)-isoxazol-3-ila)- fenol
O composto do título é preparado de acordo com o procedimen- to descrito no Exemplo 22, exceto 3-trifluorometil-fenilamina substituída por 3-metoxipropilamina.
Exemplo 30
(±)-4-[4-Fenil-5-(1-{[(tetraidro-furan-2-ilmetil)-amino]-metil)-ciclopropila)- isoxazol-3-ilal-fenol
O composto do título (0,192 g) é preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 20, exceto (±)- (tetraidro-furan-2-ila)- metilamina substituída por dimetilamina em solução de tetraidrofurano. Um precipitado não é coletado; em vez disso, a mistura tratada com cloreto de hidrogênio em solução de éter é concentrada sob pressão reduzida. O con- centrado é purificado por cromatografia instantânea de coluna de sílica gel para produzir o composto do título; ponto de fusão 276-277 °C; MS (ES+) m/z 391 (MH+)
Exemplo 31
4-[5-(1-Morfolin-4-ilmetil-ciclopropila)-4-fenil-isoxazol-3-ila1-fenol
O composto do título (0,18 g) é preparado de acordo com o pro- cedimento descrito no Exemplo 18, exceto morfolina substituída por 1-metil- piperazina; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,40-7,20 (m, 7H), 6,70 (d, 2H), 5,30 (bs, 1H), 3,60 (m, 4H), 2,40 (m, 6H), 1,05 (m, 2H), 0,70 (m, 2H); MS (ES+) m/z 377 (MH+.)
Exemplo 32
Sal de cloridrato 4-[4-Fenil-5-(1-tiomorfolin-4-ilmetil-ciclopropila)-isoxazol-3- ilal-fenol
Etapa A)
A uma mistura que consiste em (1-{3-[4-(ferc-butil-dimetil- silaniloxi)-fenila]-4-fenil-isoxazol-5-ila}-ciclopropila)-metanol (Exemplo 1, Composto E, 2,0 g) em diclorometano (30 mL) é seqüencialmente adiciona- do piridina (0,60 mL), cloreto de metanossulfonila (0,55 mL), e 4- dimetilaminopiridina (0,06 g) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mis- tura é agitada a 0°C por 30 minutos e é aquecida a temperatura ambiente. A mistura é agitada a temperatura ambiente por quatro horas e é depois diluí- da com diclorometano (30 mL.) A mistura é lavada em solução de ácido clo- rídrico a 0,5 N e com solução de salmoura. A camada orgânica é separada, secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado é purificado por cromatografia instantânea de colu- na de sílica gel para produzir o intermediário sintético de 1 -{3-[4-(ferc-butil- dimetil-silaniloxi)-fenila]-4-fenil-isoxazol-5-ila}-ciclopropila de ácido metanos- sulfônico metil éster (2,35 g.)
Etapa B)
A uma mistura que consiste em intermediário sintético na Etapa A (0,2 g) em sulfóxido de dimetila (3 mL) é adicionado seqüencialmente car- bonato de sódio (0,043 g) e tiomorfolina (0,04 mL) a temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura é agitada por 18 horas e é de- pois diluída com diclorometano (20 mL.) A mistura é lavada com solução de salmoura e a camada orgânica é secada sobre sulfato de sódio anidro, filtra- da e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado é purificado por cromatografia instantânea de coluna de sílica gel para produzir o intermediá- rio sintético 4-(1 -{3-[4-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenila]-4-fenil-isoxazol-5- ila}-ciclopropilametil)-tiomorfolina (0,081 g.)
Etapa C)
A uma mistura que consiste em intermediário sintético preparado na Etapa B (0,075 g) em diclorometano (6 mL) é adicionada uma solução que consiste em cloreto de hidrogênio a 1 M em dietil éter para precipitar um sólido. O sólido é coletado por filtragem, é lavado com diclorometano (3x5 mL), e é secado sob alto vácuo durante a noite para produzir o composto do título (0.029 g); ponto de fusão 249-250 °C; MS m/z (ES+) 393 (MH+.)
Exemplo 33
Sal de cloridrato 4-(4-Fenil-5-n-(piridin-4-ilaminometil)-ciclopropila1-isoxazol- 3-ila)-fenol O composto do título é preparado de acordo com o procedimen- to descrito no Exemplo 32, exceto 4-aminopiridina (0,173 g) substituído por tiomorfolina; além do mais, a mistura na Etapa B é aquecida até 60°C por seis horas seguindo a agitação em temperatura ambiente por 18 horas. Além disso, na Etapa C, o intermediário sintético (1-{3-[4-(terc-butil-dimetil- silaniloxi)-fenila]-4-fenil-isoxazol-5-ila}-ciclopropilametil)-piridin-4-il-amina formado na Etapa B é dissolvido em metanol em vez de diclorometano. Essa mistura é concentrada sob pressão reduzida. O concentrato é cristalizado a partir de acetona-acetato de etila (5:1 v/v, 5 mL.) O sólido é coletado por fil- tragem e é secado sob vácuo alto para produzir o composto do título (0.075 g); ponto de fusão 316-317 °C; MS (ES+) m/z 384 (MH+.)
Exemplo 34
Cloreto de 1 -{1 -[3-(4-Hidróxi-fenila)-4-fenil-isoxazol-5-ila]-ciclopropilametil)- piridinio
Etapa A)
A uma solução por agitação compreendida no Exemplo 1, Com- posto E (0,3 g) em diclorometano (20 mL) é adicionado seqüencialmente piridina (0,062 mL) e anidrido de trifluorometanessulfonila (0,13 mL) a -70°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura é agitada a -70°C por três ho- ras. Piridina adicional (0,02 mL) é subseqüentemente adicionada e a mistura de agitação é deixada para aquecer a -20°C durante a noite. A mistura é diluída com diclorometano (20 mL) e é lavada com solução de salmoura. A camada orgânica é separada, secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado é purificado por cromato- grafia instantânea de coluna de sílica gel para produzir o intermediário sinté- tico 1 -(1 -{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenila]-4-fenil-isoxazol-5-ila}- ciclopropilametil)-piridinio; trifluoro-metanossulfonato (0,216 g.)
Etapa B)
A um mistura de agitação compreendida de intermediário sintéti- co preparado na Etapa A (0,169 g) em diclorometano é adicionado fIuoreto de tetrabutilamônio (0,15 g.) A mistura é agitada a temperatura ambiente durante vinte minutos. Uma solução que consiste em cloreto de hidrogênio a 1 M em dietil éter é adicionada para precipitar um sólido. O precipitado é co- letado por filtragem, lavado com diclorometano (3x5 mL), e secada sob alto vácuo durante a noite para produzir o composto do título (0,061 g); ponto de fusão 244-245 °C; MS (ES+) m/z 369 (M+.)
Exemplo 35
4-(5-Ciclopropil-4-fenil-isoxazol-3-ila)-fenol
Etapa A)
A uma mistura que consiste em Exemplo 1, Composto B (3,0 g) em tetraidrofurano anidro (14 mL) a -5°C sob uma atmosfera de nitrogênio é adicionada uma solução que consiste em π-butilalítio a 1,6 M em hexanos (12 mL.) A mistura é agitada entre -5 e 0°C por 30 minutos. A uma mistura de agitação em 0°C é adicionada uma mistura que consiste em metil éster de ácido ciclopropanocarboxílico (1,3 g) em tetraidrofurano (7 mL) e a mistu- ra resultante é agitada por duas horas. A mistura é elevada até a temperatu- ra ambiente e é agitada por 18 horas. A mistura é depois tratada com cloreto de amônio aquoso saturado (50 mL) e diluída com acetato de etila (300 mL.) A camada orgânica é separada e é lavada seqüencialmente com uma por- ção adicional de cloreto de amônio aquoso saturado (50 mL) e solução de salmoura (50 mL.) A camada orgânica é separada e é secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado é purificado por cromatografia instantânea de coluna de sílica gel. Eluição com diclorometano e, depois, com uma mistura de hexanos-acetato de etila (4:1 v/v) produziu o intermediário sintético 3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)- fenila]-5-ciclopropil-4-fenila-4,5-diidro-isoxazol-5-ol (1,15 g.)
Etapa B)
A uma mistura compreendida do intermediário sintético prepara- do neste exemplo, Etapa A (0,30 g) em tetraidrofurano anidro (10 mL) é adi- coinado seqüencialmente alcachofras (sieves) moleculares e monoidrato de ácido para-toluenossulfônico (0,01 g.) A mistura é agitada por refluxo duran- te duas horas e é depois resfriada até a temperatura ambiente. A mistura é diluída com tetraidrofurano (30 mL) e é depois tratada com fluoreto de tetra- butilamônio (0,38 g.) A mistura é agitada a temperatura ambiente durante duas horas e é tratada com cloreto de amònio aquoso saturado (30 mL) e diluída com acetato de etila (200 mL.) A camada orgânica é separada e la- vada seqüencialmente com outra porção de cloreto de amônio aquoso satu- rado (50 mL) e solução de salmoura (50 mL.) A camada orgânica é secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado é purificado por cromatografia instantânea de coluna de sílica gel. A depuração com hexanos-acetato de etila (7:3 v/v) produziu o compos- to do título (0,160 g); ponto de fusão 197-200 °C; MS (APCI+) m/z 278 (MH+.)
Exemplo 36
4-[5-(1-metil-ciclopropila)-4-fenil-isoxazol-3-ila1fenol Etapa A)
O intermediário sintético 3-[4-(íerc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenila]-
5-(1-metil-ciclopropila)-4-fenil-4,5-diidro-isoxazol-5-ol (0,833 g) é preparado a partir do Exemplo 1, Composto B e metil éster de ácido 1-metil- ciclopropanocarboxílico pelo método geral descrito na Etapa A do Exemplo 35.
Etapa B)
O composto do título (0,454 g) é preparado a partir do intermedi- ário sintético na Etapa A acima, pelo método geral descrito na Etapa B do Exemplo 35; ponto de fusão 212-214 0C; MS (APCI+) m/z 292 (MH+.)
Exemplo 37
Ácido tioacético S-(1-[3-(4-hidróxi-fenila)-4-fenil-isoxazol-5-ila1- ciclopropilametil) éster
Etapa A)
A uma mistura que consiste em tioacetato de potássio (0.55 g) em N,N-dimetilformamida (15 mL) a 0 0C é adicionada uma mistura que con- siste no Exemplo 32, Etapa A (1.63 g) in N,N-dimetilformamide (30 mL.) A mistura é agitada a temperatura ambiente durante a noite e é depois diluída com acetato de etila (60 mL.) A mistura é lavada seqüencialmente com ácido clorídrico a 1 N de (3 χ 20 mL), água (20 mL), e solução de salmoura (20 mL) e é secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O concentrado é purificado por cromatografia instantânea de colu- na de sílica gel. A eluição com hexanos-acetato de etila (9:1 v/v) produziu o intermediário sintético de ácido tioacético S-(1-{3-[4-(ferc-butil-dimetil- silaniloxi)-fenila]-4-fenil-isoxazol-5-ila}-ciclopropilametil) éster (0.71 g.)
Etapa B)
A uma mistura compreendida do intermediário sintético prepara- do neste exemplo, Etapa A (0,71 g) em tetraidrofurano (10 mL) é seqüenci- almente adicionado ácido acético (0,092 mL) e fluoreto de tetrabutilamônio (0,42 g.) A mistura é agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos e é depois diluída com acetato de etila (30 mL.) A mistura é lavada seqüencial- mente com ácido clorídrico a 1 N (15 mL), água (15 mL), e solução de sal- moura (15 mL.) A mistura é depois secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado é purificado por cromatografia instantânea de coluna de sílica gel. A eluição coma mistura de hexanos-acetato de etila (9:1 to 4:1 v/v por etapa) produziu o composto do título (0.38 g);
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,40 (m, 3H), 7,22 (m, 5H), 6,72 (d, 2H), 5,14 (s, 1H), 3,16 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,02 (m, 2H), 0,96 (m, 2H). Exemplo 38
4-[5-(1-Metilsulfanilmetil-ciclopropila)-4-fenil-isoxazol-3-ila]-fenol
Etapa A)
A uma mistura que consiste em tiometóxido de sódio (0,33 g) em N,N-dimetilformamida (3 mL) é adicionada uma mistura que consiste em 1- [3-(4-metoximetóxi-fenila)-4-fenil-isoxazol-5-ila]-ciclopropila metil éster de ácido metanossulfônico (intermediário sintético preparado no Exemplo 11, Etapa iv, 1 g) em N,N-dimetilformamida a 0°C. A mistura é agitada a 80 °C por quatro horas e é resfriada até a temperatura ambiente. A mistura é de- pois diluída com acetato de etila (50 mL) e é seqüencialmente lavada com solução de ácido clorídrico a 1 N (3 x 15 mL), água (15 mL), e solução de salmoura (15 mL.) A mistura é secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o intermediário sintético de 3-(4-metoximetóxi-fenila)-5-(1-metilsulfanilmetil-ciclopropila)-4-fenila- isoxazol (0,89 g.)
Etapa B)
O composto do título é preparado a partir do intermediário sinté- tico preparado neste exemplo, Etapa A usando o Método de Desproteção B (Procedimentos Gerais dos Exemplos 4-13.) O produto é precipitado a partir de hexanos-diclorometano (4:1 v/v) para produzir o produto desejado (0,24 g); ponto de fusão 176-177 °C; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,42-7,22 (m, 7H), 6,74 (d, 2H), 5,24 (br. s, 1H), 2,75 (s, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,04 (m, 2H), 0,82 (m, 2H).
Exemplo 39
4-f5-(1-Metanossulfonilmetil-ciclopropila)-4-fenil-isoxazol-3-ila1-fenol Etapa A)
A uma mistura que consiste em intermediário sintético preparado no Exemplo 38, Etapa A (0,46 g) em tetraidrofurano-metanol-água (2:1:1 v/v, 12 mL) é adicionado peroximonossulfato de potássio (OXONE®, 2,96 g.) A mistura é agitada a temperatura ambiente durante a noite e é filtrada. Os sólidos coletados são enxaguados com acetato de etila (30 mL) e o filtrado é seqüencialmente lavado com água (15 mL), sulfato de ferro aquoso(ll) (2 χ 15 mL), e solução de salmoura (15 mL.) A mistura orgânica é secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o intermediário sintético.
Etapa B)
O concentrado (intermediário sintético da Etapa A) é submetido às condições descritas no Exemplo 38, Etapa B para produzir o composto do título (0.29 g); ponto de fusão 172-173 °C;
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,42 (m, 3H), 7,32-7,18 (m, 5H), 6,74 (d, 2H), 5,16 (s, 1H), 3,22 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 1,36 (m, 2H), 1,18 (m,2H.)
Exemplo 40
4-[4-Fenil-5-(1-fenilsulfanilmetil-ciclopropila)-isoxazol-3-ila1-fenol
O composto do título (0,146 g) é preparado usando o procedi- mento descrito no Exemplo 38, exceto sal de sódio benzenetiol é substituído por tiometóxido de sódio; ponto de fusão 180-181 0C; 1H-NMR (400 MHz1 CDCI3) δ 7,41 (m, 3H), 7,22 (m, 7H), 7,06 (m, 2H), 6,73 (d, 2H), 3,18 (s, 2H), 0,98-0,86 (m, 4H.)
Exemplo 41
4-[5-(1-Benzenossulfonilmetil-ciclopropila)-4-fenil-isoxazol-3-ila]-fenol
O composto do título (0,29 g) é preparado a partir de 3-(4- metoximetóxi-fenila)-4-fenila-5-(1-fenilsulfanilmetil-ciclopropila)-isoxazol (in- termediário sintético preparado no Exemplo 40) usando o procedimento des- crito no Exemplo 39; ponto de fusão 174-175; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,78 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,39 (m, 3H), 7,08 (m, 4H), 6,78 (m, 2H), 5,17 (s, 1H), 3,18 (s, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,12 (m, 2H.)
Exemplo 42
{1-[3-(4-Hidróxi-fenila)-4-fenil-isoxazol-5-ila]-ciclopropila)-acetonitrila Etapa A)
A uma mistura que consiste em 1-[3-(4-metoximetóxi-fenila)-4- fenil-isoxazol-5-ila]-ciclopropila metil éster de ácido metanossulfônico (inter- mediário sintético preparado no Exemplo 11, Etapa iv, 0,45 g) em N,N- dimetilformamida (4 mL) é adicionado potássio cianida (0,17 g.) A mistura é agitada a 80°C por cinco horas e é subseqüentemente diluída com acetato de etila (30 mL.) A mistura é seqüencialmente lavada com água (15 mL) e solução de salmoura (15 mL), secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o intermediário sintético {1- [3-(4-metoximetóxi-fenila)-4-fenil-isoxazol-5-ila]-ciclopropila}-acetonitrila (0,38 g.)
Etapa B)
O composto do título (0,23 g) é preparado a partir do intermediá- rio sintético preparado neste exemplo, Etapa A usando o procedimento des- crito no Exemplo 38, Etapa B; ponto de fusão 189-190 °C;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,92 (s, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,34 (m, 2H), 7,16 (d, 2H), 6,72 (d, 2H), 2,92 (s, 2H), 0,98 - 0,94 (m, 4H.)
Exemplo 43
4-{4-Fenila-5-{1-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-ciclopropila]-isoxazol-3-ila}-fenol Etapa A)
A uma mistura que consiste em {1-[3-(4-metoximetóxi-fenila)-4- fenil-isoxazol-5-ila]-ciclopropila}-acetonitrila (o intermediário sintético prepa- rado no Exemplo 42, Etapa A, 0,7 g) em tolueno (10 mL) são adicionados oxido de di-n-butilatina (0,48 g) e azidotrimetilsilano (0,51 mL.) A mistura de agitação é trazida para refluxo e a agitação continuou durante a noite. A mis- tura é subseqüentemente resfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (40 mL), e seqüencialmente lavada com água (20 mL) e so- lução de salmoura (20 mL), secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado é purificado por cromato- grafia instantânea de coluna de sílica gel. A eluição com hexanos-acetato de etila (1:1 v/v) e eluição adicional com acetato de etila produziu o intermediá- rio sintético 5-{1-[3-(4-metoximetóxi-fenila)-4-fenil-isoxazol-5-ila]- ciclopropilametilJ-1 H-tetrazol (0,6 g.)
Etapa B)
O composto do título é preparado a partir do intermediário sinté- tico preparado neste exemplo, Etapa A (0,6 g) usando o procedimento des- crito no Exemplo 38, Etapa Β. O produto desejado é precipitado a partir de dietil éter-acetona (4:1 v/v) para produzir o composto do título como um sóli- do (0.28 g);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci3) δ 10,36 (br. s, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,08 (m, 4H), 6,68 (d, 2H), 3,02 (s, 2H), 0,78 (m, 2H), 0,61 (m, 2H.)
Exemplo 44
4-[5-(1-{[(2R)-Morfolin-2-ilmetóxi]metil}ciclopropila)-4-fenilisoxazol-3-ila]-fenol
Etapa A)
A uma mistura que consiste em tert-butil éster de ácido 2R- hidroximetil-morfolina-4-carboxílico (0,61 g, preparação de enantiômero (S)- desprotegido é descrita em Organic Letters, 7(5), 937-939; 2005) em NtN- dimetilformamida (6 mL) a 0 °C é adicionado 60 % de suspensão de hidreto de sódio em óleo mineral (0,09 g.) A mistura é agitada a temperatura ambi- ente por dez minutos e a mistura que consiste em 1-[3-(4-metoximetóxi- fenila)-4-fenil-isoxazol-5-ila]-ciclopropila metil ester de ácido metanossulfôni- co (Exemplo 11, Etapa iv, 0.8 g) em N,N-dimetilformamide (4 mL) é subse- qüentemente adicionada em gotas. A mistura é agitada a 80°C por cinco horas e é subseqüentemente resfriada até a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (50 mL.) A mistura é lavada seqüencialmente com água (20 mL) e solução de salmoura (20 mL), secada sobre sulfato de sódio ani- dro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado é purificado por cromatografia instantânea de coluna de sílica. A eluição com hexanos- acetato de etila (4:1 v/v, 7:3 v/v em gotas) produziu o primeiro intermediário sintético (2R)-{1 -[3-(4-metoximetóxi-fenila)-4-fenil-isoxazol-5-ila]- ciclopropilametoximetil}-morfolina-4-terc-butil éster de ácido carboxílico (0,62 g.)
Etapa B)
Submissão do intermediário sintético preparado neste exemplo, Etapa A, ao Método de Desproteção B (Procedimentos Gerais dos Exemplos 4-13) produziu o segundo intermediário sintético (2R)-{1-[3-(4-hídróxi-fenila)- 4-fenil-isoxazol-5-ila]-ciclopropilametoximetil}-morfolina-4-terct-butil éster de ácido carboxílico (0,19 g.) Esse intermediário é dissolvido em diclorometano (4 mL) e a mistura resultante é resfriada até 0 0C e tratada com ácido trifluo- roacético (1 mL.) A mistura é agitada a temperatura ambiente por uma hora e é subseqüentemente concentrada sob pressão reduzida. O concentrado é dissolvido em uma solução que consiste em amônia em metanol, e a mistura é concentrada sob pressão reduzida. O concentrado é purificado por croma- tografia instantânea de coluna de sílica gel. A eluição com diclorometano- metanol (9:1 v/v) tratada com amônia produziu o composto do título (0.06 g); 1H-NMR (400 MHz, CDCI3 + CD3OD) δ 7,40 - 7,38 (m, 3H), 7,34 (m, 2H), 7,20 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,76 - 3,64 (m, 2H), 3,60 - 3,48 (m, 2H), 3,43 - 3,34 (m, 3H), 3,02 - 2,82 (m, 2H), 2,73 (t, 1H), 0,98 (m, 2H), 0,84 (m, 2H.)
Exemplo 45
(±)-4-{5-[1-(1-Hidróxi-etila)-ciclopropila]-4-fenil-isoxazol-3-ila}-fenol <formula>formula see original document page 63</formula>
O Exemplo 45 é preparado de acordo com o procedimento geral descrito para a preparação dos Exemplos 14-17 com as especificações a seguir:
Etapa B)
intermediário sintético comum (0,25 g)
temperatura: 0 ºC
brometo de alquilmagnésio: brometo de metilmagnésio (dietil éter a 3.0 M. 0,22 mL)
purificação: cromatografia instantânea de coluna de sílica gel; Eluição com hexanos-acetato de etila (4:1 v/v)
intermediário sintético produziu: (±)-1-(1-{3-[4-(terc-butil-dimetil- silaniloxi)-fenila]-4-fenil-isoxazol-5-ila}-ciclopropila)-etanol (0,184 g) Etapa C)
intermediário sintético preparado na Etapa B (0,184 g) fluoreto de tetrabutilamônio (0,46 mL, tetraidrofurano a 1.0 M) purificação: precipitado de hexanos-etanol absoluto composto do título produziu: 0,065 g Ponto de fusão 196-197 °C; LC/MS (APCI+) m/z 322 (MH+)
Exemplo 46
(R)-(-)-4-{5-[1-(1-Hidróxi-etila)-ciclopropila]-4-fenil-isoxazol-3-ila}-fenol
<formula>formula see original document page 63</formula>
Etapa A)
A uma solução que consiste em 1-(4-metóxi-fenila)-2-fenil- etanona (comercialmente disponível, 1011 g, 4468 mmols) em etanol absolu- to (2 galões) é adicionado cloridrato de hidroxilamina (373 g, 5362 mmols) e acetato de sódio (440 g, 5362 mmols.) A mistura de reação é agitada a tem- peratura ambiente por dois dias. A mistura é diluida com água (8 L) e a mis- tura resultante é agitada a temperatura ambiente por uma hora. A mistura é subseqüentemente filtrada para dar um sólido, que é enxaguado com água (3x4 L.) O produto é secado para produzir o intermediário sintético 1-(4- metóxi-fenila)-2-fenil-etanona oxima (948 g.)
Etapa B)
A uma solução por agitação compreendida do intermediário sin- tético preparado na Etapa A (1051 g) em tetraidrofurano (8 L) a -14 0C é adicionada uma solução que consiste em n-butillítio a 2,5 M (593 g) em he- xano durante um período de duas horas. A mistura é agitada por um adicio- nal de 30 minutos e é subseqüentemente adicionada a uma solução refrige- rada (-5°C) que consiste em diometil éster de ácido ciclopropano-1,1- dicarboxílico (832 g) em tetraidrof urano (1 L.) A mistura é agitada por 30 mi- nutos e é subseqüentemente adicoinada a uma mistura resfriada (0 °C) de ácido acético (650 mL) e água (1 L.) A mistura de agitação é aquecida até a temperatura ambiente durante 30 minutos. A camada aquosa é removida e a camada orgânica é lavada com água (2 L), é separada, e é concentrada sob pressão reduzida para produzir o intermediário sintético 1-[5-hidróxi-3-(4- metóxi-fenila)-4-fenil-4,5-diidro-isoxazol-5-ila]-cyclopropano-metil éster de ácido carboxílico (2354 g.)
Etapa C)
A uma solução que consiste em 1-[5-hidróxi-3-(4-metóxi-fenila)- 4-fenil-4,5-diidro-isoxazol-5-ila]-ciclopropano-metil éster de ácido carboxílico (2354 g) em tolueno (8 L) é adicionado monoidrao de ácido p- toluenossulfô- nico (40,8 g.) A mistura é agitada a 64°C por 6,5 horas e é subseqüente- mente filtrada sobre um reboco Celite. O reboco de Celite é lavado com tolu- eno (2x1 L) e o filtrado é diluído com uma mistura de isopropanol (6 L) e heptano (6 L) para formar um precipitado. O precipitado é triturado para pro- duzir um sólido. O sólido é triturado em uma mistura de isopropanol (6 L) de heptano (2 L) por 3,5 horas e é subseqüentemente coletado por filtragem. O sólido é secado para produzir o intermediário sintético 1-[3-(4-metóxi-fenila)- 4-fenil-isoxazol-5-ila]-ciclopropano-metil éster de ácido carboxílico (889 g.)
Etapa D)
A uma solução que consiste em morfolina (15 g) em tetraidrofu- ráno anidro (300 mL) a 0°C é adicionada uma solução (110 mL) que consis- te em brometo de metilmagnésio a 1.4 M (18 g) em tolueno- tetraidrofurano (3:1 v/v.) A mistura de agitação é aquecida até 2°C durante 15 minutos e uma solução que consiste em intermediário sintético preparado na Etapa C (20 g) em tetraidrofurano (100 mL) é subseqüentemente adicionada. A mis- tura de agitação é aquecida até a temperatura ambiente durante 2,25 horas. A mistura é subseqüentemente resfriada até 0°C e é extraída com cloreto de amônio aquoso saturado (100 mL) e diluída com acetato de etila (100 mL.) As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída com uma porção recente de acetato de etila (100 mL.) As camadas orgânicas são combinadas e lavadas seqüencialmente com cloreto de amônio aquoso satu- rado e solução de salmoura. A camada orgânica é secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrado através de um plug de sílica gel. O filtrado é concen- trado sob pressão reduzida para produzir o intermediário sintético {1-[3-(4- metóxi-fenila)-4-fenil-isoxazol-5-ila]-ciclopropila}-morfolin-4-il-metanona (25.4 g.)
Etapa E)
A uma solução que consiste no intermediário sintético preparado na Etapa D (13 g) em tolueno anidro (300 mL) é adicionado cloreto de alu- mínio (26 g.) A mistura de agitação é trazida para refluxo por uma hora e é subseqüentemente resfriada até a temperatura ambiente. A essa mistura é adicionado acetato de etila (600 mL) seguido pela adição de cubos de gelo em gotas até os insolúveis se dissolverem completamente na mistura bifási- ca resultante. A camada orgânica é separada e a camada aquosa é extraída com uma porção livre de acetato de etila (200 mL.) Os extratos de acetato de etila são combinados e lavados com solução de salmoura (200 mL.) A camada orgânica é separada, secada, filtrada e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O concentrato é purificado por cromatografia instantânea de coluna de sílica gel. A eluição com um gradiente (0-100 % de acetato de etila em hexanos) seguida pela precipitação do diclorometano produziu o intermediário sintético {1 -[3-(4-hidróxi-fenila)-4-fenil-isoxazol-5-il]- ciclopropila}-morolin-4-il-metanona (9.6 g.) Etapa R
A uma solução por agitação que consiste no intermediário sinté- tico preparado na Etapa E (20,3g) em tetraidrofurano anidro (174 mL) a 0 0C é adicionado seqüencialmente trietilamina (12 g), 4-dimetilaminopiridina (1.6 g) e uma solução que consiste em cloreto de tetrabutildimetilsilita (12 g) em tetraidrofurano anidro (87 mL.) A mistura é deixada para aquecer até a tem- peratura ambiente quando continua a ser agitada por 18 horas. A mistura é diluída com acetato de etila e lavada seqüencialmente com cloreto de amô- nio aquoso saturado e solução de salmoura. A camada orgânica é separada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado é purificado por cromatografia instantânea de colu- na de sílica gel. A eluição com um gradiente (0-60 % de acetato de etila em hexanos) produziu o intermediário sintético (1-{3-[4-(íerc-butil-dimetil- silaniloxi)-fenila]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropila)-morfolin-4-il-metanona (22.9 g.) Etapa G)
A uma solução por agitação que consiste no intermediário sinté- tico preparado na Etapa F (21 g) em tetraidrofurano anidro (200 mL) a -10 °C é adicionada uma solução consistindo em brometo de metilmagnésio a 1,4 M em tolueno-tetraidrofurano (3:1 v/v, 200 mL) durante 30 minutos. A mistura é deixada para aquecer até a temperatura ambiente enquanto conti- nua a ser agitada por 18 horas. A mistura é tratada com cloreto de amônio aquoso saturado (100 mL) e é diluída com acetato de etila (500 mL.) A ca- mada orgânica é separada e lavada seqüencialmente com uma porção re- cente de cloreto de amônio aquoso saturado (100 mL) e solução de salmou- ra (100 mL.) A camada orgânica é separada, secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado é purifi- cao por cromatografia instantânea de coluna de sílica gel. A eluição com he- xanos- acetato de etila (4:1 v/v) produziu o intermediário sintético 1-(1-{3-[4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenila]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropila)-etanona (15,14 g.)
Etapa H)
A uma mistura que consiste em borano-tetraidrofurano a 1 M complexo em tetraidrofurano estabilizado com 0,005 M de 1,2,2,6,6- pentametilpiperidina (35 mL) e uma solução que consiste em (S)-2-metil- CBS-oxazaborolidina a 1 Mem tolueno (7,9 mL) é adicionaa em gotas du- rante 110 minutos uma mistura que consiste no intermediário sintético prepa- rado na Etapa G (17 g) em tolueno (120 mL) a temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura é agitada por quinze minutos e é subseqüentemente resfraida até 0 °C. A essa mistura é adicionada uma so- lução que consiste em fluoreto de tetrabutilamônio a 1 M em tetraidrofurano (53 mL) durante 25 minutos. A mistura é agitada por um adicional de auinze minutos e é subseqüentemente tratada com cloreto de amônio aquoso satu- rado (500 mL) e diluída com acetato de etila (800 mL.) As camadas são se- paradas e a camada orgânica é lavada com solução de salmoura (100 mL.) A camada orgânica é separada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um sólido. O sólido é triturado em hexanos- diclorometano (1:1 v/v, 140 mL) por cinco minutos e os sólidos resultantes são coletados por filtragem e secados para produzir um sólido (11,9 g.) O sólido é dissolvido em acetonitrila quente (250 mL.) Água quente (300 mL) é adicionada com agitação e a mistura é resfriada com agitação para precipitar um sólido. O sólido é coletado por filtragem e secado em um forno a vácuo (70 °C) durante a noite para produzir o com- posto do título (8.16 g); ponto de fusão 213 °C; rotação específica (Rudolph Research Analytical Model AutoPoI IV): [a] = -25.2° (metanol.)
Exemplo 47
(±)-4-(5-f1-(1-Hidróxi-propil)-ciclopropin-4-fenil-isoxazol-3-il}-fenol
Exemplo 47 (0,068 g) é preparado de acordo com o procedimen- to geral descrito para a preparação do Exemplo 45 exceto brometo de etil- magnésio que é substituído por brometo de metilmagnésio; ponto de fusão 175 a 176 °C; LC/EM (APCI+) m/z336 (MH+). Exemplo 48
(R)-(-)-4-(5-í1-(1-Hidróxi-propil)-ciclopropil1-4-fenil-isoxazol-3-il)-fenol Etapa A)
A uma solução em agitação consistindo em cloreto de oxalila (5,0 mL) em diclorometano (115 mL) a -78 0C é adicionado em gotas uma solução consistindo em sulfóxido de dimetila (8,2 mL) em diclorometano (25 mL) durante dez minutos. A mistura é agitada a -78 0C por 40 minutos, e a solução consistindo em (±)-1-(1-{3-[4-(ferc-butil-dimetil-silanilóxi)-fenil]-4- fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropil)-propan-1 -ol (intermediário sintético preparado no Exemplo 47, 18,70 g) em diclorometano (150 mL) é subseqüentemente adicionada em gotas durante uma hora. A mistura é agitada a -78 0C por 30 minutos adicionais e trietilamina em excesso é subseqüentemente adiciona- da em gotas. A mistura em agitação é deixada aquecer gradualmente à tem- peratura ambiente durante a noite. A mistura em agitação é tratada com á- gua. As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída com uma porção fresca de diclorometano. Os extratos orgânicos combinados são la- vados com solução de salmoura, secados com sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O concentrado é purificado por cromatografia instantânea de coluna em sílica-gel. Eluição com hexanos- acetato de etila (17:3 v/v) proporcionou o intermediário sintético 1-(1-{3-[4- (terc-butil-dimetil-silanilóxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropil)-propan-1- ona (17,90 g). Etapa B)
A uma solução consistindo em complexo de borano- tetrahidrofurano a 1M em tetrahidrofurano (13 mL, estabilizados com 1,2,2,6,6 -pentametilpiperidina) em tetrahidrofurano é adicionada uma solu- ção consistindo em (S)-2-metil-CBS-oxazaborolidina a 1 Mem tolueno (2,9 mL). A esta mistura é adicionada em gotas uma mistura consistindo no in- termediário sintético preparado na Etapa A (6,54 g) em tolueno (50 mL). A mistura é agitada por vinte minutos e é subseqüentemente resfriada a 0 °C. A esta mistura é adicionada uma solução consistindo em fluoreto de tetrabu- tilamônio a 1 Mem tetrahidrofurano (20 mL). A mistura é agitada por mais quinze minutos. Poucos milímetros de metanol são adicionados à mistura, e a mistura é subseqüentemente diluída com acetato de etila e lavada com cloreto de amônio aquoso saturado e solução de salmoura. A camada orgâ- nica é separada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concen- trada sob pressão reduzida. O concentrado é triturado em hexanos- clorofórmio até formar um sólido. A suspensão é concentrada sob pressão reduzida, e o sólido é triturado com clorofórmio. Os sólidos resultantes são coletados por filtração, precipitados duas vezes com etanol-hexanos para proporcionar o composto do título (3,95 g); ponto de fusão 163 a 164 °C; EM (APCI+) m/z 336 (MH+);[a]25,2 °c589nm = -43,7°(metanol).
Exemplo 49
4-[5-[1-(1-Hidróxi-1-metil-etil)-ciclopropil1-4-fenil-isoxazol-3-il)-fenol
Etapa A)
A uma solução em agitação consistindo em metil éster de ácido 1-{3-[4-(íerc-butil-dimetil-silanilóxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}- ciclopropanocarboxílico (Exemplo 1, Etapa D, 1,0 g) em tetrahidrofurano ani- dro (5 mL) a 0 0C é adicionada em gotas uma solução consistindo em bro- meto de metilmagnésio a 1,4 M em tolueno-tetrahidrofurano (3:1 v/v, 3,2 mL). A mistura em agitação é deixada aquecer gradualmente à temperatura ambiente durante a noite. A mistura é subseqüentemente resfriada a 0 0C e extraída com água. A mistura subseqüente é extraída com cetato de etila. O extrato orgânico é lavado seqüencialmente com cloreto de amônio aquoso saturado e solução de salmoura, é secado sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrado e é concentrado sob pressão reduzida. O concentrado é purificado por cromatografia instantânea de coluna em sílica-gel. Eluição com um gra- diente (0 a 15 % de acetato de etila em hexanos) proporcionou o intermediá- rio sintético 2-(1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}- ciclopropil)-propan-2-ol (0,480 g.)
Etapa B)
O composto do título (0,313 g) é preprado do intermediário sinté- tico preparado na Etapa A usando o procedimento descrito no Exemplo 45, Etapa C; ponto de fusão 212 a 213°C, LC/EM (APCI+) m/z 336 (MH+).
Exemplo 50
4-{5-[1-(1-Etil-1 -hidróxi-propil)-ciclopropil1-4-fenil-isoxazol-3-il)-fenol
O composto do título é preparado de acordo com o procedimen- to descrito no Exemplo 49 exceto brometo de etilmagnésio que é substituído por brometo de metilmagnésio; ponto de fusão 118 a 119°C; LC/EM (APCI+) m/z 346 (MH+.)
Exemplos 51 a 59
Exemplos 51-59 são preparados usando a seguinte síntese combinatorial. Em um frasco de reação de 2 dracmas é adiconada uma so- lução consistindo em 0,045 M Composto E, Exemplo 1, em diclorometano (3,3 mL). A esta solução é adicionada trietilamina (0,035 mL) e 0,2 mmol do cloreto ácido identificado abaixo (na Tabela A, coluna 2) em diclorometano. As misturas de reação são agitadaa à temperatura ambiente durante a noite, depois a 40°C por 20 horas. Um adicional de 0,2 mmol de cloreto ácido e trietilamina é adicionado, e as misturas de reação são agitadas novamente à temperatura ambiente por três dias. As reações são extintas com resina de Si-propilamina (Aldrich, Carregamento: 1,0 mmol/g, 600 mg/reação), e as misturas subseqüentes são agitadas durante a noite. A resina é removida por filtração e o filtrado concentrado no Genevac. Cada reação é subseqüen- temente diluída com tetrahidrofurano (2 mL) e uma solução consistindo em fluoreto de tetrabutilamônio a 1,0 M em tetrahidrofurano é adicionada. Os frascos de reação são agitados por 1,5 hora. As reações são purificadas por HPLC preparatória.
Os produtos finais são caracterizados por uma das seguintes téncicas LC/EM, como identificado na coluna 4 abaixo. O valor de EM gera- do é relatado na coluna 5,
Métodos EM
Método n° 1 - máquinas OA: Phenomenex Develosil Combi RP3, coluna de 50x4,6 mm, 45°C, X-2% H2O durante 3,5 min, mantido por 0,5 min) Método η5 2 - Águas Xterra EM C-18, 150x4,6 mmm, 5 μΜ, 90- 10% de H2O durante 8,0 min, mantido por 1,5 min, vazão = 1,5 mL/min, vo- lume de injeção, 20 μL)
Tabela A
<table>table see original document page 71</column></row><table> <table>table see original document page 72</column></row><table>
Exemplo 60
Isobutil éster de ácido 1-[3-(4-hidróxi-fenil)-fenil-isoxazol-5-il- ciclopropanocarboxílico
A uma solução em agitação consistindo no Exemplo 87 (1,5 g) em éobutanol (10 mL) é cuidadosamente adicionado cloreto de tionila (3 mL). A mistura em agitação é aquecida à 60 °C por 7,5 horas. A mistura de reação é resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e lavada sucessivamente com bicarbonato de sódio aquoso a 5%, água e so- lução de salmoura. A camada orgânica é secada sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado é purificado por cromatografia instantânea de coluna em sílica-gel. Eluição com um gradiente (0 a 25 % de acetato de etila em hexanos) proporcionou um resíduo. O resí- duo é precipitado de hexanos-dietil éter para proporcionar o composto do título (0,98 g); ponto de fusão 109 a 110 °C; LC/EM (APCI+) m/z 378 (MH+).
Exemplo 61
Isopropil éster de ácido 1-f3-(4-hidróxi-fenilV4-fenil-isoxazol-5-il1- ciclopropanocarboxílico
O composto do título (2,0 g) é preparado usando o procedimento geral descrito no Exemplo 60 exceto éopropanol que é substituído por éobu- tanol; ponto de fusão 175 °C; LC/EM (APCI+) m/z 350 (MH+).
Exemplos 62 a 86
Exemplos 62 a 86 são preparados usando a seguinte síntese combinatorial. Em um frasco de 2 dracmas é adicionado 0,1 mmol da amina apropriada como identificada na coluna 2, a este é adicionada uma solução consistindo em 0,1 mmol do aldeído, 1-{3-[4-(íerc-butil-dimetil-silanilóxi)- fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropanocarbaldeído (Exemplos 14 a 17 do Procedimento Geral, Etapa A) em DCM (1 ml_) e uma solução consistindo em 0,3 mmol de triacetoxiboroidreto de tetrametilamônio em DCM (1 mL). As misturas de reação são agitadas à temperatura ambiente por 4 h e depois 0,3 mmol de ácido acético é adicionado. As reações são agitadas à tempera- tura ambiente durante a noite e subseqüentemente uma solução consistindo em 0,3 mmol de triacetoxiboroidreto de tetrametilamônio em DCM (1 mL) e adicionado. As misturas de reação são agitadas à temperatura ambiente du- rante a noite, e uma solução consistindo em fluoreto de tetrabutilamônio a 1 M em tetrahidrofurano (0,15 mL) é subseqüentemente adicionada. As mistu- ras de reação são agitadas à temperatura ambiente por duas horas, e água (3 mL) é subseqüentemente adicionada. A camada de DCM diclorometano é separada através da passagem das colunas de separação de fase e depois concentrada no Genevac. As amosras são purificadas por HPLC. Os produ- tos finais são caracterizados por LC/EM, que é realizado do seguinte modo.
Coluna: Atlantis C18, 100mm X 4,6mm, 3 mícrons Vazão: 1 ml/min Solvente: A= acetonitule B= água com 10mM NH4 OAC Método: 0 a 3 min. 25%A, 75% B; 3 a 8 min 95%A, 5% B 8 a 10 min. 25%A, 75% B <table>table see original document page 74</column></row><table> <table>table see original document page 75</column></row><table> <table>table see original document page 76</column></row><table> <table>table see original document page 77</column></row><table> <table>table see original document page 78</column></row><table>
Exemplo 87
Ácido 1-í3-(4-hidróxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-in-ciclopropanocarboxílico
A uma solução consistindo em metil éster de ácido 1-{3-[4-(terc- butil-dimetil-silanilóxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropanocarboxílico (E- xemplo 1, Composto D, 10 g) em tetrahidrofurano (100 mL) é adicionado um hidróxido de sóido a 50% em peso em solução de água (10 mL). A mistura é aquecida a 60°C por 18 horas. A mistura de reação é concentrada sob pres- são reduzida e dividida entre dietil éter e água. A camada aquosa é lavada com dietil éter e acidificada para pH 5 com ácido clorídrico aquoso concen- trado. A fase aquosa é extraída com acetato de etila. Os extratos combina- dos são lavados com água e solução de salmoura, secados sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar o com- posto do título (5,64 g); EM (APCI+) m/z 322 (MH+).
Exemplo 88
2-Metóxi-etil éster de ácido 1-í3-(4-hidróxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il1- ciclopropanocarboxílico
A uma solução consistindo no produto do Exemplo 87 (0,50 g) em 2-metoxietanol (5 mL) é adicionado cloreto de tionila (1,0 mL). A mistura é aquecida a 60°C por 18 h e é subseqüentemente resfriada, diluída com acetato de etila, lavada com água e solução de salmoura, secada sobre sul- fato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado é purificado por cromatografia instantânea de coluna em sílica-gel. Eluição com um gradiente (0 a 50 % de acetato de etila em hexanos) proporcionou o composto do título (0,37 g); EM (APCI+) m/z380 (MH+). Exemplo 89
Ciclopentil éster de ácido 1-[3-(4-hidróxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]- ciclopropanocarboxílico
O composto do título (0,31 g) é preparado de acordo com o pro- cedimento geral descrito no Exemplo 88, exceto ciclopentanol que é substi- tuído por 2-metoxietanol; EM (APCI+) m/z 390 (MH+).
Exemplo 90
Isobutil éster de ácido 1-[3-(4-hidróxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]- ciclopropanocarboxílico
O composto do título (0,37 g) é preparado de acordo com o pro- cedimento geral descrito no Exemplo 88, exceto éobutanol que é substituído por 2-metoxietanol; EM (APCI+) m/z 378 (MH+).
Exemplo 91
Propil éster de ácido 1-[3-(4-hidróxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]- ciclopropanocarboxílico
O composto do título (0,43 g) é preparado de acordo com o pro- cedimento geral descrito no Exemplo 88, exceto n-propanol que é substituí- do por 2-metoxietanol; EM (APCI+) m/z364 (MH+).
Exemplo 92
Benzil éster de ácido 1-[3-(4-hidróxi-fenil)-4-fenii-isoxazol-5-il]- ciclopropanocarboxílico
O composto do título (0,22 g) é preparado de acordo com o pro- cedimento geral descrito no Exemplo 88, exceto álcool benzílico que é subs- tituído por 2-metoxietanol; EM (APCI+) m/z 412 (MH+).
Exemplo 93
2,2-Dimetil-propil éster de ácido 1-[3-(4-hidróxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]- ciclopropanocarboxílico
O composto do título (0,43 g) é preparado de acordo com o pro- cedimento geral descrito no Exemplo 88, exceto 2,2-dimetilpropanol que é substituído por 2-metoxietanol; EM (APCI+) m/z 392 (MH+).
Exemplo 94
Butil éster de ácido 1-[3-(4-hidróxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]- ciclopropanocarboxílico
O composto do título (0,41 g) é preparado de acordo com o pro- cedimento geral descrito no Exemplo 88, exceto n-butanol que é substituído por 2-metoxietanol; EM (APCI+) m/z 378 (MH+).
Exemplo 95
Ciclobutilmetil éster de ácido 1-í3-(4-hidróxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il1- ciclopropanocarboxílico
O composto do título (0,20 g) é preparado de acordo com o pro- cedimento geral descrito no Exemplo 88, exceto ciclobutilmetanol que é substituído por 2-metoxietanol; EM (APCI+) m/z 378 (MH+).
Exemplo 96
Etil éster de ácido 1-[3-(3-flúor-4-metóxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il1- ciclopropanocarboxílico
Etapa A)
A uma suspensão de agitação consistindo em tricloreto de alu- mínio (15,9 g) em diclorometano (200 mL) resfriado a uma temperatura in- terna de -10°C sob uma atmosfera de nitrogênio é adicionado 2-fluoroanisol (10 g) durante um minuto. Cloreto de fenilacetila (11,6 mL) é subseqüente- mente adicionado à mistura a uma taxa que mateve a temperatura interna abaixo de 0°C. A mistura de reação é deixada aquecer à temperatura ambi- ente durante a noite. Água (100 mL) é cuidadosamente adicionada à mistura em agitação. As camadas são subseqüentemente separadas e a camada de diclorometano é concentrada sob pressão reduzida. O concentrado é dissol- vido em acetato de etila e lavado com água, hidróxido de sódio a1 M1 água e salmoura. A camada orgânica é secada sobre sulfato de sódio anidro, fil- trada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o intermediário sintético 1-(3-flúor-4-metóxi-fenil)-2-fenil-etanona (14,1 g).
Etapa B)
A uma mistura consistindo no intermediário sintético preparado na Etapa A (14,1 g) em etanol (200 mL) são adicionados cloridrato de hidro- xilamina (4,81 g) e acetato de sódio (5,92 g). A mistura é agitada à tempera- tura ambiente por 18 horas e é subseqüentemente dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica é separada e é lavada com água e solução de salmoura solution, é secada sobre sulfato de sódio anidro, é filtrada, e é concentrada sob pressão reduzida. O concentrado é purificado por cromato- grafia instantânea de coluna em sílica-gel. Eluição com um gradiente (0 a 50 % de acetato de etila em hexanos) proporcionou o intermediário sintético oxima de 1 -(3-flúor-4-metóxi-fenil)-2-fenil-etanona (9,81 g).
Etapas CeD)
O intermediário sintético etil éster de ácido 1-[3-(3-flúor-4-metóxi- fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico (0,60 g) é preparado do intermediário sintético preparado na Etapa B usando o procedimento geral descrito no Exemplo 1, Etapas C e D.
Exemplo 97
Etil éster de ácido 1-[3-(3-flúor-4-hidróxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-in- ciclopropanocarboxílico
A uma mistura em agitação consistindo no Exemplo 96 (0,60 g) em diclorometano (10 mL) resfriado a -10°C sob uma atmosfera de nitrogê- nio é adicionado tribrometo de boro (0,60 mL). A mistura é agitada a -10°C por uma hora e é subseqüentemente tratada com cloreto de amônio aquoso saturado. A mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é separada, lavada com água e solução de salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado é purificado por cromatografia instantânea de coluna em sílica-gel. Eluição com um gradiente (0 a 20 % de acetato de etila em hexanos) proporcionou o composto do título (0,028 g); EM (APCI+) m/z 368 (MH+).
Exemplo 98
2-Flúor-4-[5-(1-hidroximetil-ciclopropil)-4-fenil-isoxazol-3-in-fenol Etapa A)
A uma solução em agitação consistindo no Exemplo 96 (3,00 g) em tetrahidrofurano (50 mL) resfriado a -10°C sob uma atmosfera de nitro- gênio é adicionado um hidreto de lítio a 1,0 M em solução de tetrahidrofura- no (15,7 mL) durante cinco minutos. A mistura é agitada a -10°C por 45 mi- nutos e é cuidadosamente extinta com cloreto de amônio aquoso saturado (25 mL). A mistura é extraída com acetato de etila e a camada orgânica é lavada com água e solução de salmoura, secada sobre sulfato de sódio ani- dro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o inter- mediário sintético {1-[3-(3-fluúor-4-metóxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]- ciclopropil}-metanol.
Etapa B)
A uma solução em agitação consistindo no intermediário sintéti- co preparado na Etapa A (0,50 g) em diclorometano (10 mL) sob uma atmos- fera de nitrogênio é adicionado complexo de trifluoreto de boro-dimetil sulfeto (1,86 mL). A mistura é agitada à temperatura ambiente por dois dias e é subseqüentemente dividida entre acetato de etila e água. A camada orgâni- ca é lavada com água e solução de salmoura, secada sobre sulfato de sódo anidro, filtrada e and concentrada sob pressão reduzida. O concentrado é purificado por cromatografia instantânea de coluna em sílica-gel. Eluição com um gradiente (0 a 50 % acetato de etila em hexanos) proporcionou o composto do título (0,25 g); EM (APCI+) m/z326 (MH+).
Exemplo 99
4-(5-(1-(Diciclopropil-hidróxi-metil)-ciclopropil]-4-fenil-isoxazol-3-il}-fenol Etapa A)
O intermediário sintético etil éster de ácido 1-{3-[4-(terc-butil- dimetil-silanilóxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropanocarboxílico é prepa- rado de acordo com o procedimento geral descrito no Exemplo 1, Etapas A a D, exceto dietil éster de ácido ciclopropano-1,1-dicarboxílico que é substituí- do por dimetil éster de ácido ciclopropano-1,1-dicarboxílico na Etapa C.
Etapa B)
A uma solução em agitação consistindo no intermediário sintéti- co preparado na Etapa A (2.0 g) em tetrahidrofurano anidro (10 mL) resfriado a 0 °C é adicionada uma solução consistindo em brometo de ciclopropilmag- nésio a 0,5 M em tetrahidrofurano (9,5 mL). A mistura é agitada a 0 °C por duas horas e subseqüentemente à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura é subseqüentemente tratada com cloreto de amônio aquoso satura- do (25 mL) e extraída com acetato de etila (200 mL.) A camada orgânica é separada e é lavada com uma porção fresca de cloreto de amônio aquoso saturado (50 mL) e solução de salmoura (50 mL.) A camada orgânica é se- cada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão redu- zida. O concentrado é purificado por cromatografia instantânea de coluna em sílica-gel. Eluição com diclorometano proporcionou o intermediário sintético (1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-yl}-ciclopropil)- diciclopropil-metanol (0,337 g). Etapa C)
A uma solução em agitação consistindo no intermediário sintéti- co preparado na Etapa B (0,30 g) em tetrahidrofurano anidro (10 mL) é ad- cionado fluoreto hidrato de tetrabutilamônio (0,30 g). A mistura é agitada à temperatura ambiente por duas horas. A mistura é tratada com cloreto de amônio aquoso saturado (20 mL) e subseqüentemente extraída com acetato de etila (200 mL). A camada orgânica é separada e é lavada com uma por- ção fresca de cloreto de amônio aquoso saturado (50 mL) e solução de sal- moura (50 mL). A camada orgânica é secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado é purificado por cromatografia instantânea de coluna em sílica-gel. Eluição com hexanos- acetato de etila (7:3 v/v) proporcionou o composto do título (0,192 g); ponto de fusão 169 a 170 °C; EM (APCI+) m/z 388 (MH+). Exemplo 100
Exemplo 100 provê várias sínteses alternativas do composto, 4- {5-[1-(1-hidróxi-etil)-ciclopropil]-4-fenil-isoxazol-3-il}-fenol, que é o produto do Exemplo 45, e seus enantiômeros individuais (R)-(-)-4-{5-[1-(1-hidróxi-etil)- ciclopropil]-4-fenil-isoxazol-3-il}-fenol e (S)-(+)- 4-{5-[1-(1-hidróxi-etil)- ciclopropil]-4-fenil-isoxazol-3-il}-fenol. Este exemplo também ilustra a prepa- ração dos enantiômeros de (±)-4-{5-[1-(1-hidróxi-propil)-ciclopropil]-4-fenil- isoxazol-3-il}-fenol. Síntese Alternativa A (R)-(-)-4-(5-í1-(1-Hidróxi-etil)-ciclopropin-4-fenil-isoxazol-3-il)-fenol <formula>formula see original document page 84</formula>
Etapa A)
Um frasco de reação de 5 litros e quatro gargalos com um agita- dor mecânico, funil de adição constante, linha de nitrogênio, banho de resfri- amento e sonda de temperatura é montado. O frasco é purgado com nitro- gênio e carregado com anisol (1050 mL). O líquido é agitado e resfriado a - 8,6°C usando um banho de gelo seco/acetona. Tricloreto de alumínio (474,0 g) é adicionado em porções durante 25 minutos enquanto a temperatura in- terna é matida abaixo de +2,4°C. A mistura é agitada e resfriada a -5,0°C, e cloreto de fenilacetila (433 mL) é subseqüentemente adicionada durante 75 minutos usando um funil de adição constante enquanto a temperatura é mantida abaixo de +4,5°C. A mistura de reação continuou em agitação fria. Um frasco de dez litros com evaporador giratório com um agitador mecânico e termômetro digital é montado. O frasco é carregado com tolueno (2,25 L), água (3,5 L) e gelo (840 g) e com agitação da mistura de reação é lentamen- to adicionado durante 30 minutos enquanto mantém a temperatura abaixo de +50°C. O frasco de reação é enxaguado com uma mistura de tolueno (1,0 L) e água (0,5 L) e o rinsado é transferido ao frasco do evaporador giratório. A mistura bifásica é agitada por 30 minutos e é subseqüentemente deixada em espera. A camada aquosa é removida por vácuo e a camada orgânica é lavada com uma porção fresca de água (1,5 L), carbonato de potássio aquo- so a 5% (1,5 L), e outra porção de água (1,5 L). A camada orgânica é con- centrada sob pressão reduzida (50 Torr) no evaporador giratório com uma temperatura de banho de 50°C. Cerca de 1 L de tolueno é removido e uma mistura é deixada em espera pela tarde. A mistura é concentrada ainda no evaporador giratório até a pressão ser reduzida a 34 Torr e muito pouco sol- vente é destilado. A quantidade total do solvente removido é de cerca de 3 L. O frasco é removido do evaporador giratório e equipado com um agitador mecânico. Heptano (2,0 L) é adicionado com agitação. Um precipitado for- mado e a suspensão espessada com tempo. A supensão é diluída ainda com heptano (3,0 L). A suspensão resultante é agitada por 30 minutos e fil- trada subseqüentemente. Os sólidos são lavados com heptano (2x1 L) e secados em um forno a vácuo a 45 0C por 19 horas, 45 minutos para pro- porcionar o intermediário sintético 1 -(4-metóxi-fenil)-2-fenil-etanona (561,67g).
Etapa B)
A uma solução do produto da Etapa A, 1 -(4-metóxi-fenil)-2-fenil- etanona, (1011 g, 4468 mmoles) em etanol absoluto (2 galões) são adicio- nados cloridrato de hidroxilamina (373 g, 5362 mmoles) e acetato de sódio (440 g, 5362 mmoles.) A mistura de reação é agitada à temperatura ambien- te por dois dias. A mistura é diluída com água (8 L) e a mistura resultante é agitada à temperatura ambiente por uma hora. A mistura é subseqüente- mente filtrada para dar um sólido, que é enxaguado com água (3x4 L). O produto é e secado para proporcionar o intermediário sintético oxima de 1 - (4-metóxi-fenil)-2-fenil-etanona (948 g).
Etapa C)
A uma solução em agitação consistindo no intermediário sintéti- co preparado na Etapa B (1051 g) em tetrahidrofurano (8 L) a -14 0C é adi- cionada uma solução consistindo em n-butil-iítio a 2,5 M (593 g) em hexano durante um período de duas horas. A mistura é agitada por 30 minutos adi- cionais, e é subseqüentemente adicionada a uma solução fria (-5°C) consis- tindo em dimetil éster de ácido ciclopropano-1,1-dicarboxílico (832 g) em tetrahidrofurano (1 L). A mistura é agitada por 30 minutos e é subseqüente- mente adicionada a uma mistura fria (0°C) de ácido acético (650 ml) e água (1 L). A mistura em agitação é aquecida à temperatura ambiente durante 30 minutos. A camada aquosa é removida e a camada orgânica é lavada com água (2L), é separada, e é concentrada sob pressão reduzida para propor- cionar o intermediário sintético metil éster de ácido 1-[5-hidróxi-3-(4-metóxi- fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico (2354 g).
Etapa D) A uma solução do produto da Etapa C, metil éster de ácido 1 -[5- hidróxi-3-(4-metóxi-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]- ciclopropanocarboxílico, (2354 g) em tolueno (8 L) é adicionado monohidrato de ácido p- toluenossulfônico (40,8 g). A mistura é agitada a 64 0C por 6,5 horas e é subseqüentemente filtrada sobre um filtro de Celiute. A torta de Celite é lavada com tolueno (2x1 L) e o filtrato é diluído com uma mistura de isopropanol (6 L) e heptano (6 L) para formar um precipitado. O precipita- do é triturado para proporcionar um sólido. O sólido é triturado em uma mis- tura de isopropanol (6 L) e heptano (2 L) por 3,5 horas e é subseqüentemen- te coletado para filtração. O sólido é secado para proporcionar o intermediá- rio sintético metil éster de ácido 1-[3-(4-metóxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]- ciclopropanocarboxílico (889 g). Etapa E)
Cada um dos dois reatores ChemGIass de vinte litros, Reator A e Reator B, é equipado com um agitador mecânico, linha de gás de nitrogê- nio, Huber Chiller, e sonda de temperatura. Reator A é purgado com nitrogê- nio por 30 minutos e é carregado com o intermediário sintético preparado acima na Etapa D (869 g) e diclorometano (4,0 L). The Huber Chiller é ajus- tado para -25 °C, e a mistura em agitação é resfriada a uma temperatura interna de -14,1 °C, e tribrometo de boro (5 x 500 g) é subseqüentemente adicionado em porções durante uma hora enquanto mantém a temperatura abaixo de -12 °C. Em finalização da adição de tribrometo de boro, a tempe- ratura interna da mistura é -13,6 °C. A mistura é agitada a frio por 90 minu- tos e é transferida durante 40 minutos para agitar a água (10 L) no Reator B (Huber Chiller ajustado para assistir no controle do exotermo no Reator B como temperatura é mantida abaixo de +37 °C), que tem duas portas trasei- ras abertas para facilitar o escape do gás. Reator A é enxagüado com diclo- rometano (2,0 L) e o rinsado é trasnferido para o Reator Β. A mistura em agitação no Reator B é diluída com a adição lenta de água (5,0 L). A mistura bifásica é agitada por 30 minutos e é deixada em espera. As camadas são separadas e a camada orgânica é lavada com água (4x5 L). A camada or- gânica é separada aned é concentrada sob pressão reduzida. O concentra- do é submetido à pressão atmosférica para proporcionar o intermediário sin- tético sólido metil éster de ácido 1-[3-(4-hidróxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]- ciclopropanocarboxílico (1004 g).
Etapa F)
A uma mistura consistindo no intermediário sintético preparado na Etapa E acima (980 g) em diclorometano (4,5 L) mantido entre 16 a 25 0C sob uma atmosfera de nitrogênio é adicionado cloreto de terc-butildimetilsilila (464 g). 1-MetiIimidazoI (245 mL) é subseqüentemente adicionado durante cerca de um período de seguindo por diclorometano (0,5 L) e a mistura é agitada por cinco dias. A mistura é concentrada sob pressão reduzida. O concentrado é dividida entre água (4,0 L) e metil terc-butil éter (8.0 L.) A mis- tura é agitada por dez minutos e as camadas são separadas. A camada or- gânica é lavada com água (2 χ 2 L) e é concentrada sob pressão reduzida. O concentrado é absorvido em metil terc-butil éter (1,0 L) e a mistura é concen- trada sob pressão reduzida. Isso é repetido uma vez mais para proporcionar o intermediário sintético metil éster de ácido 1-{3-[4-(terc-butil-dimetil- silanilóxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropanocarboxílico (1302 g).
Etapa G)
A uma mistura em agitação consistindo em cloridrato de O,N- dimetil-hidroxilamina (43,6 g) em THF (435 mL) a -25°C sob uma atmosfera de nitrogênio é adicionado n-butil-lítio a 1,6 M em hexanos (560 mL) durante cinqüenta minutos enquanto mantém a temperatura interna abaixo de -16 °C. O funil de adição é enxagüado com THF (25 mL) e o rinsato é drenado na mistura de reação em agitação. Uma solução consistindo no intermediário sintético preparado na Etapa F (100 g) em THF (236,6 g de massa de solu- ção total, 42,4 % em peso do intermediário sintético em THF) é adicionada durante aproximadamente um minuto, mantendo a temperatura interna da mistura de reação entre -19°C e + 1°C. A mistura de reação é agitada a frio por 50 minutos e é subseqüentemente tratada com cloreto de amônio aquo- so saturado (250 mL) e água (250 mL), mantendo a temperatura da mistura de reação entre 4°C e 18 °C. A mistura é agitada por dez minutos e é diluí- da com metil terc-butil éter (1 L). As camadas são misturadas e separadas, e a camada orgânica é lavada com água (2 χ 250 mL), secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada através de Celite. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o intermediário sintético metóxi-metil- amida de ácido 1-{3-[4-(ferc-butil-dimetil-silanilóxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}- ciclopropanocarboxílico (103,5 g).
Etapa H)
A uma mistura em agitação consistindo no intermediário sintético preparado na Etapa G (103,5 g) em THF (500 mL) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio é adicionada uma solução consistindo em brometo de metilmagnésio a 3 M em dietil éter (110 mL) durante vinte minu- tos. A temperatura da mistura de reação aumentou para 43°C durante o pe- ríodo de adição da solução de brometo de metilmagnésio e é subseqüente- mente agitada por mais vinte minutos após a finalização da adição. A mistu- ra de reação é adicionada durante nove minutos a uma mistura em agitação consistindo em cloreto de amônio aquoso saturado (500 mL) e água (500 mL), e o frasco contendo a mistura de reação é enxaguado com THF (2 χ 50 mL) e o rinsado adicionado à mistura aquosa. A mistura combinada é agita- da por cinco minutos e é diluída com metil ferc-butil éter (1,0 L). As camadas são separadas e a camada orgânica é secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada através de Celite, e concentrada sob pressão reduzida. THF residual é seguido com hexanos e o produto bruto é purificado por cromato- grafia instantânea de coluna em sílica-gel (230-400 mesh, 350 g). Eluição com hexanos-acetato de etila (10:1 v/v) proporcionou o intermediário sintéti- 1 -(1 -{3-[4-(íerc-butil-dimetil-silanilóxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}- ciclopropil)-etanona (72,9 g).
Etapa I)
A uma mistura em agitação consistindo em complexo de borano- dietilanilina (23 mL) em THF (125 mL) e uma solução consistindo em (S)-2- metil-CBS-oxazaborolidina a 1 M em tolueno (28 mL) é adicionada em gotas durante uma gora uma mistura consistindo no intermediário sintético prepa- rado na Etapa H (61,2 g) em tolueno (400 mL) sob uma atmosfera de nitro- gênio enquanto mantém a temperatura da mistura de reação abaixo de 25 °C. A mistura é agitada por dez minutos e é subseqüentemente adicionada a uma mistura consistindo em cloreto de amônio aquoso saturado (200 mL) e água (200 mL) durante dez minutos. A mistura subseqüente é agitada por cinco minutos e as camadas são separadas. A camada orgânica é lavada com solução de salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada através de Celite, e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado é pu- rificado por cromatografia instantânea de coluna em sílica-gel. Eluição com hexanos seguida por uma mistura de 7:3 v/v hexanos-acetato de etila pro- porcionou o intermediário sintético (R)-1-(1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)- fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropil)-etanol (66,7 g).
Etapa J)
A uma mistura em agitação consistindo no intermediário sintético preparado na Etapa I (77,7 g) em THF (160 mL) é adicionada uma solução de ácido tetrafluorobórico a 48 % em peso (93 mL) durante dez minutos. A mistura de reação é agitada por uma hora e é subseqüentemente tratada com água (160 mL.) A mistura é resfriada com banho de gelo-água a +4°C por cerca de uma hora e um precipitado foi formado. O precipitado é coleta- do por filtração, lavado com água (2 χ 200 mL), e secado em um forno a vá- cuo (50°C) durante a noite para dar um sólido (45,7 g). Várias bateladas de sólido de experimentos repetidos são combinadas para dar um total de 172,9 g. Os sólidos são dissolvidos em acetonitrila quente (4 L). à solução quente é adicionada água (3,2 L) durante dezenove minutos e a mistura é deixada resfriar a 40 0C antes de resfriar sobre um banho de gelo- água para formar um precipitado. O precipitado é coletado por filtração, lavado com acetonitri- la-água (5:4 v/v, 500 mL), e secado para proporcionar o composto do título (126,4 g); EM (ES+) m/z322 (MH+);
Pureza auiral:
A pureza quiral do composto do título é quantificada por HPLC de fase normal e detecção ultravioleta a 254 nm. A comparação dos tempos de retenção de pico e respostas de detector do composto do título nas solu- ções de amostra e as soluções padrão alcançaram identificação e quantifi- cação. Sistema de Cromatografia Líquida de Alto Desempenho (HPLC) consistindo em:
a. Sistema de Distribuição de Fase Móvel, capaz de distribuir uni- formemente 1,2mL/min, por exemplo, Agilent Model G1311A ou equivalente
b. Injetor de amostra, por exemplo, Agilent Model G1313A ou equi- valente
c. Coluna analítica, Diacel Chiralpak OJ 4,6 χ 250 mm
d. Detector de UV, capaz de prover resposta linear a 254nm, por exemplo, Agilent Model G1314A ou equilvalente
e. Forno de coluna (se naõ for parte de sistema de bomba), por exemplo, Agilent Model G1316A
f. Integrador Eletrônico, por exemplo, Waters Empower ou equiva- lente
Instrumentatcão: Aparelho e Parâmetros (Uso do aparelho e princípios como descrito no USP sob Cormatoorafia Líquida).
Condições cromatográficas:
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Síntese Alternativa B
Síntese B provê alternativas para a preparação de (±)-4-(5-f1-(1-hidróxi-etil)- ciclopropin-4-fenil-isoxazol-3-il)-fenol
<formula>formula see original document page 91</formula>
Etapa A)
Preparação do intermediário sintético etil éster de ácido 1-(3-í4-(terc-butil- dimetil-silanilóxi)-fenin-5-hidróxi-4-fenil-4,5-dihidro-isoxazol-5-il)- ciclopropanocarboxílico
Este intermediário sintético (230,8 g) é preparado de acordo com o procedimento geral descrito em Exemplo 1, Etapa C, exceto dietil éster de ácido ciclopropano-1,1-dicarboxílico que é substituído por dimetil éster de ácido ciclopropano-1,1-dicarboxílico.
Etapa B)
Preparação do intermediário sintético etil éster de ácido 1-{3-[4-(terc-butil- dimetil-silanilóxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il)-ciclopropanocarboxílico
Este intermediário sintético (277,2 g) é preparado de acordo com o procedimento geral descrito no Exemplo 1, Etapa D, exceto o intermediário sintético da Etapa A deste exemplo é substituído por metil éster de ácido 1- {3-[4-(íerc-butil-dimetil-silanilóxi)-fenil]-5-hidróxi-4-fenil-4,5-dihydro-isoxazo 5-il}-ciclopropanocarboxílico (alternativamente chamado 1-[3-(4-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-5-hidróxi-4-fenil-4,5-dihidroisoxazol-5- il]ciclopropanocarboxilato de metila).
Etapa C)
Na Etapa C, duas preparações alternativas para Composto E. do Exemplo 1,(1-(344-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-fenil1-4-fenil-isoxazol-5-il)-ciclopropil)- metanol são descritos. Independente de como o Composto E é preparado, ele pode ser usado na Etapa D descrito imediatamente abaixo: Alternativa 1
Este intermediário sintético (18,0 g) é preparado de acordo com o procedimento geral descrito no Exemplo 1, Etapa E, exceto o intermediário sintético preparado na Etapa B deste exemplo é substituído por metil éster de ácido 1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}- ciclopropanocarboxílico (alternativamente chamado metil 1-[3-(4-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-4-fenilisoxazol-5-il]ciclopropanocarboxilato de meti- la).
Alternativa 2
A uma mistura em agitação do o intermediário sintético da Etapa B deste exemplo (23 g) iemn THF (300 mL) a -15°C sob uma atmosfera de nitrogênio é adicionada em gotas uma solução consistindo em hidreto de lítio alumínio a 1 M em THF (100 mL) durante 25 minutos, mantendo a tempera- tura da mistura de reação abaixo de -5°C. A mistura é agitada a -10°C por 1,5 hora e é subseqüentemente tratada com cloreto de amônio aquoso satu- rado (50 mL) por adição em gotas. THF adicional (200 mL) é adicionado. A uma mistura em agitação são subseqüentemente adicionados água (50 mL) e acetato de etila (150 mL). A mistura de reação é filtrada para remover os sólidos, e o filtrado é lavado com solução de salmoura (100 mL). As cama- das são separadas e a camada aquosa é extraída com uma porção fresca de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são concentradas sob pressão reduzida e o concentrado é dissolvido novamente em acetato de etila (200 mL). A mistura é lavada seqüencialmente com água e solução de salmoura, é secada sobre sulfato de sódio anidro, e é concentrada sob pressão reduzida. Sujeição a alto vácuo proporciona (1-{3-[4-(íerc-butil- dimetil-silanilóxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropil)-metanol (21 g).
Etapa D)
Na Etapa D. duas preparações alternativas para 1-(3-[4-(terc-butil-dimetil- silanilóxi)-feniil-4-fenil-isoxazol-5-il)-ciclopropanocarbaldeído são descritas. Independente de como o composto é preparado, ele pode ser usada na Eta- pa E descrita imediatamente abaixo:
Alternativa 1
A uma mistura em agitação consistindo no intermediário sintético preparado de acordo com método dos métodos descritos na Etapa C imedia- tamente acima (0,5 g), 4-óxido de 4-metil-morfolina (0,18 g), e peneiras mo- leculares em pó de 4 Angstrom (0,2 g) em diclorometano (20 mL) a 0°C é adicionado perrutenato de tetrapropilamônio (0,07 g). A mistura é agitada a 0 °C por quatro horas e é evaporada em sílica-gel instantânea (4 g). Eluição com hexanos-acetato de etila (4:1 v/v) proporcionou intermediário sintético desejado (0,343 g).
Alternativa 2
A uma solução em agitação de cloreto de oxalida (8,4 g) em di- clorometano (145 mL) a -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio é adiciona- da em gotas uma solução consistindo em sulfóxido de dimetila (10,3 g) em diclorometano (32 mL). A mistura é agitada por uma hora a -78°C. A esta mistura é subseqüentemente adicionada em gotas uma mistura consistindo no intermediário sintético preparado na Etapa C (imediatamente acima, mé- todo, 23,2 g) em diclorometano (180 mL) durante 1,5 hora. A mistura é agi- tada por uma hora adicional a -78°C, e trietilamina (27,9 g) é adicionada durante dez minutos. A mistura de reação resultante é agitada a -78°C por dez minutos e o banho de gelo é removido. A mistura de reação é agitada durante uma hora como a mistura de reação é trazida para a temperatura ambiente. A mistura é tratada com água e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída com uma porção fresca de diclorometano e os extratos orgânicos combinados são lavados com solução de salmoura. As camadas são separadas e a camada orgânica é secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O concentra- do é purificado por cromatografia instantânea de coluna em sílica-gel. Elui- ção com um gradiente (0 a 15 % de acetato de etila em hexanos) seguinda por solução constante de 15% de acetato de etila em hexanos solution pro- porcionou o intermediário sintético desejado (17,3 g).
Etapa E)
Preparação do intermediário sintético (±)-1-(1-(3-[4-(terc-butil-dimetil- silanilóxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-i'l}-ciclopropil)-etanol
A uma solução em agitação consistindo no intermediário sintéti- co preparado de acordo com método da Etapa D imediatamente acima, (15,5 g) em THF (300 mL) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio é adicio- nada uma mistura de brometo de metilmagnésio a 1,4 M em tolueno-THF (39 mL, 3:1 v/v) durante quinze minutos. A mistura de reação em agitação é trazida gradualmente à temperatura ambiente durante a noite. A mistura é tratada com cloreto de amônio aquoso saturado e é extraída duas vezes em acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são lavados com solução de salmoura, secados sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concen- trados sob pressão reduzida para proporcionar o intermediário sintético de- sejado (17,9 g).
Etapa R
Preparação do composto do título
A uma solução em agitação consistindo no intermediário sintéti- co preparado na Etapa E deste exemplo (2,2 g) em THF anidro (60 mL) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio é adicionado fluoreto hidrato de tetrabutiIamônio (2,6 g). A mistura de reação é agitada à tempera- tura ambiente por quatro horas e é subseqüentemente tratada com cloreto de amônio aquoso saturado (50 mL) e acetato de etila (300 mL). A camada orgânica é separada e lavada com porções frescas de cloreto de amônio aquoso saturado (2 χ 50 mL) e com solução de salmoura (50 mL). A camada orgânica é secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado é purificado por cromatografia instantânea de coluna em sílica-gel. Eluição com hexanos-acetato de etila (3:2 v/v) pro- porcionou o composto do título (1,42 g); EM (APCI+) m/z 322 (MH+). Síntese Alternativa C
Preparação de (R)-(-)-4-{5-[1 -(1-hidróxi-etil)-ciclopropin-4-fenil-isoxazol-3-il)- fenol
O composto do título da síntese alternativa B, que pode ser pro- duzido como descrito imediatamente acima (1,31 g) é separado em seus enantiômeros por meio de HPLC quiral preparatório (fase estacionária: SCF Chiralcel AD-H; fase móvel: 30 % de co-solvente (isopropanol-metanol 9:1 v/v), 70 % de dióxido de carbono) para proporcionar o composto do título (0,3 g); ponto de fusão 219 a 221°C; rotação específica (Rudolph Research Analytical Model AutoPoI IV): [a] = -30,7° (metanol, temperatura = 24°C). Síntese Alternativa D
Preparação de (S)-4-{5-[1(1-hidróxi-etil)-ciclopropil]-4-fenil-isoxazol-3-il}- fenol
O composto do título da síntese alternativa B, que pode ser pro- duzido como descrito aqui (1,31 g) é separado em seus enantiômeros por meio de HPLC quiral preparatório HPLC (fase estacionária: SCF Chiralcel AD-H; fase móvel: 30 % de co-solvente (isopropanol-metanol 9:1 v/v), 70% de dióxido de carbono) para proporcionar o composto do título (0,3 g); ponto de fusão 220 a 221 °C; rotação específica (Rudolph Research Analytical Model AutoPol IV): [a] = +24,6 ° (metanol, temperatura = 24 °C).
Síntese Alternativa E
Preparação de (R)-(-)-4-{5-[1-(1-hidróxi-propil)-ciclopropin-4-fenil-isoxazol-3- if}-fenol
O composto do título do Exemplo 47 (1,38 g) é separado em seus enantiômeros por meio de HPLC quiral preparatório (fase estacionária: SCF Chiralcel AD-H; fase móvel: 30 % de co-solvente (isopropanol-metanol 9:1 v/v), 70 % de dióxido de carbono) para proporcionar o composto do título (0,558 g); ponto de fusão 163-165 °C; rotação específica (Rudolph Research Analytical Model AutoPoI IV): [a] = -37,4 ° (metanol, temperatura = 24 °C).
Síntese Alternativa F
Preparação de (S)-(+)-4-{5-[1-(1 -hidróxi-propil)-ciclopropil1-4-fenil-isoxazol-3- i}-fenol
O composto do título do Exemplo 47 (1,38 g) é separado em seus enantiômeros por meio de HPLC quiral preparatório (fase estacionária: SCF Chiralcel AD-H; fase móvel: 30 % de co-solvente (isopropanol-metanol 9:1 v/v), 70 % de dióxido de carbono) para proporcionar o composto do título (0,476 g); ponto de fusão 165-166 °C; rotação específica (Rudolph Research Analytical Model AutoPoI IV): [a] = +40,5 ° (metanol, temperatura = 24 °C).
Exemplo 101
1-{1-[3-(4-Hidróxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-in-ciclopropil)-etanona Etapa A)
A uma mistura consistindo em Exemplo 87 (3,4 g) em diclorome- tano anidro (110 mL) são adicionados seqüencialmente N1N- dimetilformamida anidra (4 gotas) e cloreto de oxalila (1,9 g). A mistura é agitada à temperatura ambiente por 18 horas e subseqüentemente filtrada. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o interme- diário sintético cloreto de 1-[3-(4-hidróxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]- ciclopropanocarbonila (2,98 g). Etapa B)
A uma mistura consistindo em acetato de etila (16 mL) e água (8 mL) são adicionados seqüencialmente carbonato de sódio (2,0 g) e morfolina (0,84 g). A mistura de reação é resfriada a 0°C e uma solução consistindo no intermediário sintético preparado na Etapa A (3,0 g) em uma mistura de acetato de etila (16 mL) e diclorometano (16 mL) é subseqüentemente adi- cionada. A mistura de reação é agitada a 0°C por duas horas e então à temperatura ambiente por 18 horas. Um precipitado formado. A mistura de reação é filtrada para remover o sólido. O filtrado é diluído com acetato de etila (250 mL) e a camada orgânica é lavada com cloreto de amônio aquoso saturado (3 χ 50 mL) e salmoura (50 mL.) A camada orgânica é separada, secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia instantânea (sílica-gel, 60 a 80% de acetato de etila em hexano) proporcionou o intermediário sintético {1-[3-(4- hidróxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropil}-morfolin-4-il-metanona (2,25 g); ponto de fusão 195 a 196 °C; EM (APCI+) m/z 391 (MH+).
Etapa C)
A uma solução em agitação consistindo no intermediário sintéti- co preparado na Etapa B (0,50 g) em tetrahidrofurano anidro (5 mL) é adico- nada uma solução consistindo em brometo de etilmagnésio a 1,0 M em tolu- eno-tetrahidrofurano (7:3 v/v, 2,6 mL). A mistura de reação é agitada a 0°C por duas horas e então à temperatura ambiente por 18 horas. Cloreto de amônio aquoso saturado (50 mL) é adicionada e a mistura de reação é diluí- da com acetato de etila (200 mL). A camada aquosa é removida e a camada orgânica é subseqüentemente lavada com cloreto de amônio aquoso satura- do adicional (50 mL) e salmoura (50 mL.) A camada orgânica é secada so- bre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado é purificado por cromatografia instantânea de coluna em sílica- gel. Eluição com hexanos-acetato de etila (4:1 v/v) proporcionou, após seca- gem, o composto do título (0,071 g); EM (APCI+) m/z 320 (MH+); microanáli- se elemental para C20H17NO3 · 0,18 H2O: %C(calculado/encontrado) 74,46/74,43, %H 5,42/5,27, %N 4,34/4,20. Exemplo 102
Síntese alternativa de 1-(1-(3-í4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-fenin-4-fenil- isoxazol-5-il)-ciclopropil)-etanona Etapa A)
Uma solução consistindo em tribrometo de boro (114 mL de uma solução ai Mem diclorometano) e diclorometano (100 mL) é resfriada em uma banho de gelo/sal/metanol a -10 °C e uma solution consistindo em metil éster de ácido 1-[3-(4-metóxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]- ciclopropanocarboxílico (10 g) diclorometano (150 mL) é adicionada em go- tas enquanto a temperatura é mantida a -10 °C durante 1 hora. A mistura de reação é deicada aquecer a 0 °C e agitada por 4 horas até todo material de partida ser consumido. A solução é resfriada a -10 °C e solução de bicarbo- nate de sódio a 5% (250 mL) é adicionada lentamente por funil de adição enquanto mantém a temperatura abaixo de 0 °C. O frasco de reação é re- movido do banho de gelo e água é adicionada, a camada orgânica é sepa- rada, secada, e concentrada para dar metil éster de ácido 1-[3-(4-hidróxi- fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico (9,6 g). Etapa B)
Imidazol (2,1 g) é adicionado a uma solução consistindo em me- til éster de ácido 1-[3-(4-hidróxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropanocár- boxílico i (9,6 g) e cloreto de ferc-butildimetilsilila (4,7 g) em THF (100 mL). A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante a noite. Solu- ção de salmoura é adicionada e a mistura de reação é extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos combinados são secados e concentrados. Concentração repetida de hexano e então pentano deu metil éster de ácido 1-{3-[4-(íerí-butil-dimetil-silanilóxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}- ciclopropanocarboxílico (12,8 g). Etapa C)
Uma solução consistindo em morfolina (7,5 mL) em THF (100 mL) é resfriada a 0°C (banho de gelo/sal) e uma solução de brometo de me- tilmagnésio (55 mL de uma solução a 1,4 M em tolueno/THF 3:1 v/v) é adi- cionada por funil de adição enquanto a temperatura é mantida entre 0 e 5°C (durante 15 minutos). A mistura de reação laranja é agitada a 0°C por 30 minutos e subseqüentemente uma mistura consistindo em metil éster de áci- do 1 -{3-[4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}- ciclopropanocarboxílico (12,8 g) em THF (50 mL) é adicionada por funil de adição durante 5 minutos. O frasco é removido do banho de gelo. A mistura de reação é resfriada a 0°C e uma solução consistindo em brometo de me- tilmagnésio (55 mL de uma solução a 1,4 M em tolueno/THF 3:1 v/v) é adi- cionado durante 10 minutos. Após 20 min, brometo de metilmagnésio adicio- nal (55 mL de uma solução a 1,4 M em tolueno/THF 3:1 v/v) é adicionado durante 10 minutos. O banho de gelo é removido e a mistura de reação é deixada aquecer à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de rea- ção é derramada em uma solução de gelo/cloreto de amônio. A mistura é extraída duas vezes com acetato de etila e os extratos combinados são se- cados e concentrados sob pressão reduzida. O concentrado é purificado por cromatografia instantânea de coluna em sílica-gel. Eluição com um gradiente (1 % a 5 % acetato de etila em hexanos) proporcionou 1-(1-{3-[4-(terc-butil- dimetil-silanilóxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropil)-etanona (4,8 g); EM (APCI+) m/z 434 (MH+).
Exemplo 103
4-[5-n-metilaminometil-ciclopropil)-4-fenil-isoxazol-3-in-fenol
Uma mistura consistindo no intermediário sintético preparado na Exemplo 32, Etapa A (8,96 g) em metanol (10 mL) é transferida a um tubo selado e resfriada a 0 °C. Metilamina (7,9 g) é subseqüentemente adiciona- da e o tubo é selado, agitado e aquecido a 60 °C por 16 horas. A mistura de reação é resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão redu- zida. O concentrado é dividido entre dietil éter and água. A mistura bifásica é filtrada para remover material insolúvel e os insolúveis são enxaguados com dietil éter. Os sólidos são absorvidos e subseqüentemente secados em um forno a vácuo (60 °C) para proporcionar o composto do título (3,81 g); 13C- RMN (100 MHz; DEMO-d6) δ 170,8, 161,5, 159,2, 131,0, 130,9, 130,0, 129,1, 128,5, 120,1, 116,2, 116,0, 57,8, 36,5, 18,8, 11,8; EM (APCI+) m/z 321,1 (MH+).
Exemplo 104
4-[5-(1-{[(2-hidroxietil)amino}metil)ciclopropil)-4-fenilisoxazol-3-il]fenol
<formula>formula see original document page 99</formula>
Uma solução consistindo no intermediário sintético preparado na Exemplo 32, Etapa A (8,96 g) e etanolamina (2 mL) em THF (150 mL) é dei- xada em espra à temperatura ambiente durante a noite. A mistura é concen- trada sob pressão reduzida a 60°C aned o concentrado é dissolvido em e- tanolamina fresca (17 mL). A mistura é deixada em espera à temperatura ambiente por 30 minutos e é subseqüentemente aquecida durante um banho de vapor por cinco minutos e é deixada esfriar à temperatura ambiente en- quanto permanece durante a noite. A mistura é dividida entre dietil éter (250 mL) e água (250 mL) e as camadas são separadas. A camada orgânica é secada sobre sulfato de magnésio anidro e é concentrada sob pressão redu- zida para proporcionar o composto do título; EM (APCI+) m/z 351 (MH+).
Exemplo 105
4-{5-[1-(Aminometil)ciclopropil]-4-fenilisoxazol-3-il}fenol Etapa A)
Uma mistura consistindo no intermediário sintético preparado na Exemplo 32, Etapa A (10,04 g) e azida de sódio (3,3 g) em sulfóxido de di- metila anidro (100 mL) é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação é diluída com água (200 mL) e extraída com dietil éter (400 mL). As camadas são separadas e a camada orgânica é lavada suces- sivamente com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado (200 mL) e solução de salmoura (100 mL). A camada orgânica é secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O concen- trado é purificado por cromatografia instantânea de coluna em sílica-gel. Elu- ição com diclorometano proporcionou o intermediário sintético 4-[5-(1- azidometil-ciclopropil)-4-fenil-isoxazol-3-il]-fenol (2,96 g). Etapa B)
Uma mistura consistindo no intermediário sintético preparado na Etapa A (4,5 g) em metanol (100 mL) é hidrogenada com paládio em carbo- no a 5 % durante 2,2 horas. O catalisador é removido por filtração. O filtrado é parcialmente concentrado sob pressão reduzida para dar um precipitado. O precipitado é coletado por filtração a vácuo em duas colheitas proporcio- nando o composto do título (3,0 g); ponto de fusão 220 a 225 °C; EM (APCI+) m/z 307 (MH+).
Exemplos 106 a 129
Exemplos 106 a 129 são preparados por uma variedade de mé- todos químicos combinatórios. Os específicos de cada um são descritos a - baixo. A letra identificando cada método é usada nos exemplos abaixo para explicar como os compostos são feitos, purificados e caracterizados.
Todos os métodos combinatórios estão baseados no Esquema de Reação IV mostrado abaixo em que R representa o substituinte ligado à posição 2 do anel 1,3 oxadiazol.
Esquema de Reação IV
<formula>formula see original document page 100</formula>
[Legendas:](1)Etapa 1(2) Etapa 2
(3) ácido 1-[3-Hidorixi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-coclopropanocarboxílico (4) [1-[3-Hidorixi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropil-imidazol-1-il-metanona
(5) análogos de 1,3,4-oxadiazol
Etapa A)
Preparação de intermediário comum {1-[3-(4-hidróxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5- il]-ciclopropil}-imidazol-1-il-metanona
Ácido 1 -[3-(4-hidróxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]- ciclopropanocarboxílico (Exemplo 87, 2,41 g) é dissolvido em acetonitrila (50 mL). 1,1-Carbonildiimidazol (2,42 g) é adicionado e a mistura é agitada para refluxo por uma hora. Após resfriamento à temperatura ambiente, uma mis- tura é conduzida na próxima reação.
Step B)
Preparação de 1,3,4 - Análogos de Oxadiazol
Método A
A cada acilidrazida (150 μmol, veja estruturas na tabela) é adi- cionado {1 -[3-(4-hidroxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropil}-imidazol-1 -il- metanona (150 μmol) em acetonitrila (2.5 mL). As misturas são aquecidas na cavidade de um mocroondas até 140 °C por 600 segundos. Cloreto de 2- Cloro-1,3-dimetilimidazolinio (450 μmols) e trietilamina (900 μmols) adicio- nado e as reações são aquecidas na cavidade de um microondas até 140 °C por 600 segundos. O solvente é removido a vácuo usando um Genevac EZ- 2. A cada mistura de reação é adidionado cloreto de metileno (2 mL) e água (2 mL). As camadas são separadas por filtragem através de Colunas um Se- parador de Fase SPE (extração de fase sólida). Cada camada orgânica é filtrada por um a coluna de Sflica (500 mg) SPE eluída com cloreto de meti- leno (6 mL). O solvente é removido a vácuo usando um Genevac EZ-2 para obter uma amostra que é depois purificada por fase reversa HPLC. Método B
A cada acilidrazida (600 μmol, veja estruturas na tabela) é adi- cionado {1 -[3-(4-hidroxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropil}-imidazol-1 -il- metanona (300 μmol) em acetonitrila (2 mL). A misturas da reação são a - quecidas para refluxo por 18 horas. Uma solução de cloreto de 2-Cloro-1,3- dimetilimidazolinio {900 μmols) em acetonitrila (1 mL) e trietilamina (0.250 mL, 1800 μmoles) é adicionada e as misturas são aquecidas para refluxo por 18 hours. O solvente é remido a vácuo usando um Genevac EZ-2. A cada mistura de reação é dicionado cloreto de metileno (2 mL) e água (2 mL). As camadas são separadas por filtragem por Colunas de um Separador de Fa- se SPE (extração de fase sólida). As camadas orgânicas são evaporadas a vácuo usando um Genevac EZ-2 para obter uma amostra que é depois puri- ficada por fase reversa da HPLC.
Métodos de Purificação
II) Métodos de Preparação HPLC (Cromtorafia Líquida de Alto De- sempenho)
Método A:
Coluna: Xterra C18 5μm 19x1OOmm
Taxa de fluso: 30mLVmin
Solvente: A=AcetonitriIa 3% em peso 1-Propanol; B=Agua 3% em peso 1 -Propanol
Método: 0-1 min: 30% A, 70% B; 1-6.5 min: 100% A1 0% B; 6- 10min 100%A
Método B:
Coluna: Xterra MS C18 5μm 19x150mm
Taxa de fluxo: 28mL/min
Solvente: A= Água 0,1% em peso Ácido fórmico c; B=Acetonitrila 0,1% em peso de ácido fórmico
Método: Gradiente de aupurificação determinada por instrumen- to
Métodos de caracterização
I) Métodos de LCMS (Espectro de Massa de Cromatografia Líqui- da)
Método A:
Coluna: Atlantis dC18, 5cm χ 4.6mm, 3μ
Taxa de fluxo: 1mL/min
Solvente: A= Água p/0,005M de ácido fórmico c; B=AcetonitriIa p/0,005M de ácido fórmico, Método: 0-3,5 min: 90% A, 10% B; 3.5-5 min: 2% A1 98% Β; 5.1-7min: 90% Α, 10% B
Método Β:
Coluna: Xterra MS C18 5μηη 4.6 x150mm
Taxa de fluxo: 1.5 mL/min
Solvente: A= Água 0,1% em peso de ácido fórmico c; B=AcetonitriIa 0,1 % em peso de ácido fórmico
Método: 90% A a 10% A em 8 min, mantido a 90% A por 1,5 min. <table>table see original document page 104</column></row><table> <table>table see original document page 105</column></row><table> <table>table see original document page 106</column></row><table> Continuacao
<table>table see original document page 107</column></row><table> Continuacao
<table>table see original document page 108</column></row><table> Continuacao
<table>table see original document page 109</column></row><table> <table>table see original document page 110</column></row><table> CONTINUACAO
<table>table see original document page 111</column></row><table> Exemplo 130
Modelo Animal para Reversão de Rugas
Uzuka et al. descrevem um aumento no teor de água da pele das costas do camundongo, do teor de ácido hialurônico (HA), e da atividade do ácido hialurônico sintetase após a aplicação tópica ou a injeção subcutâ- nea de estradiol (Biochimica et Biophysica Acta, 627, 199-206, 1980; Bio- chimica et Biophysica Acta 673, 387-393, 1981). Gendimenico etal. expandi- ram estas descobertas para demonstrar um aumento na espessura da pele das costas após a aplicação tópica de estradiol (Arch. Derm. Res. 294, 231- 236, 2002). Assim, este modelo pode ser usado como uma triagem prelimi- nar para avaliar o potencial dos moduladores de estrogênio para aliviar as rugas na pele dos seres humanos.
O modelo de espessura da pele usa os camundongos SKW-hr fêmeas sem cabelo. Os camundongos que tinham idade de aproximadamen- te 11 semanas eram introduzidos no ambiente laboratorial e aclimatados por pelo menos 1 semana antes do uso no estudo ser usado. Cada grupo tipi- camente consistia em 7 animais que podiam ser trabalhados em paralelo com veículo e estradiol de controle positivo. Com base na ligação e/ou nos dados de ensaio celular, os compostos são escolhidos para a triagem neste modelo. Aqueles compostos incluem os produtos exemplos, 2, 9, 15, 46, 47, 48, 51, 52, 61, 135, e 137. Antes da aplicação tópica à pele dorsal do ca- mundongo, uma quantidade suficiente de cada composto é dissolvida em um solvente que geralmente consiste em etanol e propileno glicol (70/30% em v/v) (veículo) para alcançar a concentração final especificada na Tabela C abaixo. Os animais são dosados topicamente QD ou BID, por três dias. Ca- da dose consistia em 100 microlitros de veículo ou fármaco aplicados uni- formemente à superfície dorsal inteira (-18 cm2). Todos os animais são sa- crificados aproximadamente 18-24 horas após a dose final. A espessura da pele (ST) é medida usando um compasso de calibre. HA é extraído da pele e quantificado usando ensaios imunossorventes ligados à enzima disponíveis comercialmente (ELISAs) (HA).
Os dados são apresentados como percentual da resposta de estradiol após a diminuição da ST na pele do camundongo tratado com veí- culo. A resposta do estradiol é ajustada para 100% e o veículo resoibse be- cines para 0%. Por exemplo, o composto do Exemplo 2 teve um aumento na ST que é 19% da resposta do estradiol e um aumento em HA que é 15% da resposta do estradiol.
Tabela C
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Exemplo 131
O Exemplo a seguir ilustra a preparação de várias formulações tópicas, adequadas para o uso com indivíduos humanos. Todas as quanti- dades abaixo são expressas como gm/100ml.
Tabela D
<table>table see original document page 114</column></row><table>
* O ativo é (R)-(-)-4-{5-[1-(1-Hidróxi-etil)-ciclopropil]-4-fenil-isoxazol-3-il}- fenol, o qual pode ser produzido como no Exemplo 46
A coluna mais à direita identifica os componentes que estão pre- sentes na formulação. As colunas subseqüentes 6 indicam a quantidadé de cada componente individual que está na formulação. Um espaço em branco indica que a formulação não incorporou aquele componente.
As formulações N° 1 e N° 6 são feitas pela pesagem do peso apropriado do componente especificado e do ativo. Estes materiais são a seguir adicionados a um frasco volumétrico de 100 ml. Etanol é a seguir adi- cionado para alcançar o volume alvo da formulação, que é 100 ml. A mistura é agitada como exigido para dissolver os componentes.
As formulações N° 2, N° 3, N° 4, e N° 5 são feitas pela pesagem do peso apropriado do componente especificado e do ativo. Todos estes materiais, exceto o Klucel, são adicionados a um frasco volumétrico de 100 ml. Etanol é a seguir adicionado para alcançar o volume alvo da formulação, que é 100 ml. A mistura é a seguir agitada e o Klucel é adicionado enquanto a agitação continua até que uma mistura uniforme seja obtida.
Exemplo 132
A habilidade dos compostos de imitar os efeitos do estrogênio sobre o receptor de estrogênio foi determinada em um ensaio de célula completo como descrito imediatamente abaixo.
Procedimento experimental para ensaio de célula acionista de ER
Linhagem de célula e plasmídeos: A linhagem de célula de he- patoma humano Huh-7 foi usada para co-transfecções. As células forma mantidas em meio de cultura e divididas quando elas alcançaram 80-90% de confluência. Três plasmídeos foram usados rotineiramente no ensaio. pG5luc continha o gene lucíferase do vaga-lume e foi obtido de Promega. O domínio de ligação do ligante do receptor de estrogênio de cadeia alfa (ERaLBD) foi clonado no vetor pBIND como foi o domínio de ligação de li- gante do receptor de estrogênio de cadeia beta (ERpLBD) que continha uma mutação de ponto no resíduo de aminoácido 418 (pm418). Meios de Cultura de Célula e Reaqentes:
Meio de Cultura: DMEM (livre de fenol vermelho), 10% de carvão tratado com soro HiCIone1 1% de L-glutamina, e 1% de penicili- na/estreptomicina
Meio de Transfeccão: DMEM (livre de fenol vermelho) e 10% de carvão tratado com soro HiCIone
Reaqentes de Lucíferase: Kit Dual-Glo Luciferase (Promega cat N° E2980) foi usado para a determinação da atividade da lucíferase. Procedimento de Transfeccão:
As transfecções transientes foram realizadas usando o reagente Iipofílico FuGENE 6 (Roche). As células foram divididas e semeadas em um frasco de 7,2x10"6/150 cm2 em um meio de transfecção de 20 mL. 5 - 6 ho- ras depois, as células foram co-transfectadas com ou pG5luc e ERaLBD ou pG5luc e ERβLBD(pm418). As células transfectadas cresceram durante a noite e forma a seguir usadas no dia seguinte.
Procedimento de Ensaio:
As placas de cultura de 96 cavidades opacas tinham 10 ul do composto adicionado a cada cavidade. As células transfectadas 24 horas mais cedo foram coletadas, contadas, e semeadas em cavidades contendo o composto em uma densidade de 1x10"4 células/cavidade. O concentrado final de DMSO foi de 0,5% e o concentrado final de composto foi de 10,000 nM, 2000 nM, 400 nM, 80 nM, 16 nM, 3.2 nM, e 0,64 nM. As células foram incu- badas durante a noite a 37°C e 5 % de CO2 na presença do composto. Meio diário a seguir foi aspirado das cavidades e 100 ul do Reagente Luciferase Dual-GIo™ foram adicionados a cada cavidade. As placas foram incubadas à temperatura ambiente por 20 minutos e a luminescência do vaga-lume foi medida em um luminômetro. A seguir, 50 ul do reagente Dual-GIo™ Stop & Glo® foram adicionados a cada cavidade e após 20 minutos á temperatura ambiente a luminescência Renilla foi medida em um luminômetro.
Os valores de cada cavidade foram normalizados pela divisão da luminescência do vaga-lume pela luminescência Renilla. O estradiol foi usa- do como o padrão e trabalhado em cada ensaio. A indução à dobra sobre o antecedente para cada composto foi comparada à indução à dobra máxima para o estradiol em cada ensaio. Os resultados foram expressos usando dois parâmetros: o percentual da mudança de dobra com estradiol máximo (% de resposta de E2 máximo) e como a concentração do composto de teste que produziu a metade da mudança de dobra máxima para cada composto (concentração eficaz de 50%, ou EC5o). Aqueles compostos que não foram testados, ou cujos dados não estavam disponíveis são marcados como NT.
<table>table see original document page 116</column></row><table> <table>table see original document page 117</column></row><table> <table>table see original document page 118</column></row><table> <table>table see original document page 119</column></row><table> <table>table see original document page 120</column></row><table>
Exemplo 133-206
Os exemplos 133-206 descrevem os processos alternativos para a produção de 4-{5-[1-(1-hidróxi-etil)-ciclopropil]-4-fenil-isoxazol-3-il]-fenol, 4- {5-[1 -(1 -(1 -hidróxi-propil)-ciclopropil]-4-fenil-isoxazol-3-il}-fenol, os enantiô- meros individuais de cada composto, e vários intermediários úteis na prepa- ração destes compostos.
Preparação de cetonas protegidas como descrito pela estrutura 2, no es- quema I na página 9. preparação geral de Isoxazóis Exemplo 133
Este exemplo ilustra as preparações alternativas de 1-(4-metóxi-
fenil)-2-fenil-etanona. Exemplo 133A:
Um frasco de três gargalos de I L secado no forno equipado com um agitador mecânico, funil de adição constante, e sonda de termômetro digital é purgado com nitrogênio e é carregado com anisol (190 mL.). O lí- quido é agitado e resfriado até -5.0 °C com um banho de gelo e metanol. Um total de 102 g de tricloreto de alumínio é adicionado em quatro porções ao longo de 25 minutos mantendo a temperatura interna da mistura em ou abai- xo de +1.2 °C. Uma pasta fluida amarela é formada, e a mistura interna é resfriada até -4.1°C. O cloreto de fenilacetila (92 mL) é adicionado em gotas a partir do funil de adição ao longo de 85 minutos mantendo a temperatura interna abaixo de +6.8°C. A mistura de reação é deixada aquecer lentamen- te até a temperatura ambiente enquanto ela é agitada por 20 horas. Um frasco de três gargalos de 2 L equipado com um agitador mecânico, funil de adição constante, e sonda de termômetro digital é carregado com tolueno (500 mL) água resfriada com gelo (800 mL.). O frasco é submerso em um banho de de água gelada para resfriamento adicional. A mistura bifásica é agitada vigorosamente, e a mistura de reação vermelho escura que tinha sido transferida para o funil adicional é adicionada lentamente ao longo de 15 minutos mantendo a temperatura interna abaixo de +25.5°C. O frasco de reação é enxaguado com tolueno e o enxágüe é da mesma forma adiciona- do à mistura bifásica em agitação. As fases (ambas as camadas são sus- pensões oleosas castanhas turvas) são separadas usando um funil separa- dor de 2 L e a fase orgânica é lavada com carbonato de potássio aquoso a ~20 % (500 mL) e uma porção de água fresca (500 mL), é seca sobre car- bonato de potássio anidro, e é concentrada in vácuo (temperatura de banho com água = 75 °C, 200 mbar de vácuo), até que nenhum tolueno adicional seja removido, a um óleo amarelo claro. Com o óleo ainda quente, os hexa- nos são adicionados com agitação para formar uma suspensão oleosa que é deixada permanecer aberta à temperatura ambiente na coifa de vapor por várias horas como um precipitado sólido cristalino branco. Os cristais são coletados por filtração a vácuo. A pós o enxágüe com hexanos, o produto é seco por sucção para render o composto do título sólido cristalino branco (114,65 g); 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8.00 (m, 2H), 7.34-7.22 (m, 5H), 6.92 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.85 (s, 3H); 13C-RMN (100 MHz, CDCI3) δ 196.4, 163.7, 135.2, 131.2, 129.9, 129.6, 128.9, 127.0, 114.0, 55.7, 45.5; MS (AP- Cl+) 227 (ΜΗ+.)
Isolamento da segunda coleta de cristais:
O licor mãe rendeu um precipitado cristalino branco após repou- sar ao longo do fim de semana. Estes cristais são coletados por filtração a vácuo e são secos por sucção para render o composto do título sólido crista- lino branco (9.18 g.)
Alternativamente, um frasco de fundo Redondo de três gargalos de dois litros fixado a um termoacoplador é carregado com anisol (985 mL, Sigma-Aldrich Chemical, catálogo Ne 12,322-6, lote Ns 05107AV.). O vaso de reação é resfriado até perto de 0 0C e tricloreto de alumínio (477 gramas, Sigma-Aldrich Chemical, catálogo Ne 195352, lote Ne 17019MO) é adiciona- do em cargas de 50 gramas enquanto mantendo a temperatura abaixo de 5 °C. Enquanto mantendo a temperatura entre 5 0C e 10 0C, cloreto de fenila- cetila (503 gramas, Sigma-Aldrich Chemical, catálogo Ne P16753, lote Ns 03618HA) é adicionado. A adição é feita em um período de duas horas e meia. Durante a adição, a mistura foi de uma pasta fluida amarela pálida di- luída a uma solução colorida de um vermelho muito profundo. A reação é deixada aquecer até a temperatura ambiente. Após a agitação durante a noi- te, a reação é extinta ao bombear lentamente (por meio de uma bomba de seringa, J-KEM) para 2,25 litros de água gelada (-5 °C). A temperatura é mantida entre 5 0C e 10 0C durante a adição. A adição é feita em um período de dez horas devido à saída lenta da bomba. Após a adição estar completa, tolueno (1 litro) é adicionado. A mistura é agitada por uma hora. O agitador é parado e as fases são deixadas separar durante a noite. O material é trans- ferido para um separador de seis litros e tolueno é adicionado até que todos os sólidos entrem em solução (1.25 litros). As fases são separadas e a fase aquosa é lavada com tolueno (500 mL). A fase aquosa é amostrada e che- cada quanto ao produto por meio de HPLC. Nenhum encontrado. Os orgâni- cos são combinados e concentrados por meio de vácuo por meio de rotoe- vaporação a vácuo (40 mm Hg) (banho a 50 °C.) A válvula para o recebedor é fechada e o heptano (dois litros) é adicionado por meio da linha de alimen- tação. O heptano iniciou ao refluxo à medida que ele está sendo adicionado e este resfriado o líquido no frasco. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, os sólidos são filtrados, lavados com heptano (2 χ 300 mL) e dei- xados ao ar seco para render o composto do título sólido seco (662.6 g.)
Exemplo 133 B
Um frasco de fundo redondo de 100 ml contendo uma barra de agitação está purgado com nitrogênio e carregado com 10,27 g de ácido fe- nil acético e 50 mL do reagente Eaton. A mistura é agitada e 8,2 mL de ani- sol são adicionados. Uma solução é agitada durante a noite e em seguida vertida em uma mistura de 100 ml de tolueno e 100 ml de água. A mistura é agitada 30 minutos e as camadas são separadas. A camada orgânica é la- vada com 100 ml de água, 100 ml de 5% de carbonato de potássio e de 100 ml de água. A camada orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada no Rotavap. O óleo é triturado com 100 ml de heptano. A pasta fluida é agitada durante uma hora e a seguir filtrada. Os sólidos são lavados com éter de petróleo e a seguir secos ao ar durante a noite dando 13,26 g.
Exemplo 133 C:
A uma suspensão em agitação composta de benzil 4-hidroxifenil cetona (1,0 g) e carbonato de césio (1,5 g) em tetrahidrofurano (100 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente é adicionado o iodo- metano a 2,0 M em solução de MTBE (2,2 ml) por meio de seringa. Uma mistura de reação é deixada agitar por 16 horas. Um segundo equivalente de iodometano é adicionado (2,2 ml de solução de iodometano a 2,0 M em MTBE) e a mistura de reação é agitada por três horas. Dois outros equiva- lentes de iodometano (como a solução de MTBE a 2,0 M) são adicionados e a mistura de reação é agitada durante a noite (outras 15 horas). A mistura de reação é combinada com o trabalho da seguinte experiência:
A uma suspensão em agitação composta de benzil 4-hidroxifenil cetona (22,2 g) e carbonato de césio (35 g) em tetrahidrofurano (300 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente é adicionado o iodo- metano (20 ml.). A mistura de reação é deixada agitar por 3,5 horas e é ana- lisada por cromatografia de camada fina. Um adicional de 10 mL de iodome- tano é adicionado a uma mistura de reação, que é agitada por mais 2,5 ho- ras. A mistura de reação é analisada por espectrometria de massa, LC/MS, e cromatografia de camada fina. Outros 12 mL de iodometano são adicionados a uma mistura de reação e a mistura é agitada por um adicional de 15 minu- tos. As análises da cromatografia de camada fina mostraram ainda a pre- sença de algum material que coeluía com o material de partida. Um adicional de 20 mL de iodometano é adicionado a uma mistura de reação e a mistura de reação é agitada durante a noite. A mistura de reação é combinada com a mistura de reação para a primeira experiência descrita acima e a mistura combinada é repartida entre carbonato de potássio aquoso saturado (300 ml) e dietil éter (300 ml.). As camadas são separadas e a fase orgânica é lavada com água (300 ml) e salmoura (200 ml), e é seca sobre sulfato de magnésio anidro. Filtração a vácuo para remoção do sulfato de magnésio seguida pela concentração do filtrado sob pressão reduzida, oferece um óleo claro (25,38 gramas). O óleo solidificou lentamente a um sólido amarelo em repouso. O produto é purificado por cromatografia de sílica instantânea. Os 25g de material são dissolvidos em diclorometano e a solução é dividida em duas porções. As porções são cromatografadas separadamente. As porções são carregadas em suas respectivas colunas e as colunas são eluídas com hexanos para remover o diclorometano. A eluição com 0-5% de acetato de etila em hexanos rendeu a separação do material desejado a partir do mate- rial de partida. As frações claras contendo produto da primeira coluna são combinadas e concentradas sob pressão reduzida para render o sólido ama- relo pálido (8,31 g.). As frações claras contendo produto da segunda coluna são combinados e concentrados sob pressão reduzida (com perseguição com clorofórmio) para obter o sólido amarelo pálido (sob repouso, 10,25 g); MS (APCI +) 227 (MH +.)
Exemplo 134
Este exemplo ilustra as preparações alternativas de 1-[4-{terc- butil-dimetil-silanilóxi)-fenil]-2-fenil-etanona.
Um frasco de fundo redondo de quatro gargalos de 5 L equipado com um agitador mecânico, um termômetro e uma entrada de nitrogênio é adicionado 1 - (4-hidróxi-fenil)-2-fenil-etanona (Aldrich, 185,77 g) e 2325 mL de THF. Os 145 g de cloreto terc-butildimetilsilila são adicionados, nenhuma mudança de temperatura é observada. Imidazol (65,5 gramas) é adicionada em porções ao longo de 30 minutos, a temperatura subiu para 22 ° C. Banho de água/gelo resfriou para manter a temperatura abaixo de 25 ° C. Agitar em temperatura ambiente sob nitrogênio durante a noite. Combinar com a mistu- ra de reação da experiência a seguir para o trabalho:
A uma solução amarelo clara gentilmente em agitação composta por 1 - (4-hidróxi-fenil)-2-fenil-etanona (75,0 g) e cloreto de terc- butildimetilsilila (58,6 g) em tetrahidrofurano (950 ml) sob uma corrente de nitrogênio em um frasco de três gargalos de 2 L equipado com agitador me- cânico e termômetro digitais arrefecido com um banho de água com gelo (temperatura interna de 15 ° C) é adicionado imidazol sólido (25,9 g) direta- mente. Nenhum exoterma é observado. A pasta fluida é agitada durante a noite à medida que a temperatura de reação aumenta lentamente até a tem- peratura ambiente. A resultante mistura de reação é combinada com a ante- rior mistura de reação e as misturas combinadas são trabalhadas da seguin- te forma:
Adicionado 1,5 L de salmoura e 250 mL água à mistura combi- nada e às camadas separadas. Evaporar a camada de orgânicos sob pres- são reduzida. Adicionar 1,5 L de acetato de etila ao resíduo e à lavagem com 600 ml de água. Evaporar a camada orgânica. O sólido obtido é tritura- do com hexanos, filtrado e seco a 40 ° C em forno a vácuo para render o composto do título (358,5 gramas).
Alternativamente, criar um frasco de 4 gargalos de 500 mL com uma barra de agitação, linha de nitrogênio e de sonda de temperatura. Pur- gar com nitrogênio. Acrescentar 1 g de 23,71 - (4-hidróxi-fenil)-2-fenil- etanona, 18,41 g de cloreto de terc-butildimetilsilila e 250 mL de diclorome- tano. Agitar. Adicionar 10,0 ml de 1-metilimidazol durante cerca de um minu- to. A temperatura aumenta de +16,0 °C a +23,5 ° C e a mistura é agitada por dois dias. Concentrar a mistura sob pressão reduzida. Partição entre 300 mL de MTBE e 250 ml de água. Separar as camadas. Lavar a camada orgâ- nica com 250 ml de água. Separar as camadas. Secar os orgânicos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado através de Celite, e a seguir concentrar sob pressão reduzida para render o composto do título (36,82 gramas)
Exemplo 135
Este exemplo ilustra as preparações alternativas de 1-(4- benziloxi-fenil)-2-fenil-etanona.
Exemplo 135A:
Criação de um frasco de 2L a 4N com um agitador mecânico, manta de aquecimento e condensador de refluxo. Acrescentar 1 g de 49,91 - (4-hidróxi-fenil)-2-fenil-etanona, 36,98 g de carbonato de potássio em pó e 500 ml de acetona e agitar. Adicionar 31 ml de brometo de benzila usando uma seringa. Pasta fluida amarelada. Aquecer a mistura até o refluxo (57C) por 2 horas. Diluir a mistura de reação com 500 mL de água e agitar durante a noite. Filtrar os sólidos. Lavar com 500 mL de acetona: água a 1:1 ease- guir 500 ml de água. Sólidos brancos são colocados em prensa de nitrogê- nio. Puro = 69,04 g
Alternativa 1: A um frasco de fundo redondo de 250 ml é adicio- nado benzil 4-hidroxifenil-etanona (10.0g) e acetona (100 mL) e a mistura é agitada até que completamente dissolvida. Brometo de benzila (8,4 ml), car- bonato de potássio (7.82 g), e TBAI (350 mg) são adicionados e a mistura é agitada a temperatura ambiente sob N2. A solução inicial é clara e incolor w/K2C03 com agitação no fundo do frasco. A reação é agitada durante a noite. A mistura de reação tinha solidificado como um branco ppt., EtOAc (300 ml) é adicionado e é utilizado para transferir a mistura de reação bruta para um funil separador. O frasco também é lavado w/água. Água (200 ml) é adicionada e as camadas separadas; a insolubilidade do ppt branco causou emulsões. Os orgânicos são lavados subseqüentemente com NH4Cl satura- do (200 ml), NaHC03 saturado (200 ml), água (200 ml), e salmoura saturado (200ml). Os orgânicos resultantes estão concentrados sob evaporação rota- tiva, fluidizados com 100 ml de acetona, filtrados e enxaguados com aceto- na, e secos sob vácuo. O produto é um ppt branco, em forma de gesso; ob- tidos 11.96g. Alternativa 2: 1 - (4-hidróxi-fenil)-2-fenil-etanona e de carbonato de potássio são suspensos em 100 ml de etanol. Benzil brometo é adiciona- do. A mistura é agitada ao refluxo. Alternativa 3: Criar um 25 ml rb com uma barra de agitação. Adicionar 1 mg de 1005 - (4-hidróxi-fenil)-2-fenil-etanona, 7,5 ml de MeOH e 0,56 ml de BnBr. Agitar. Adicionar 2 χ 0,54 ml de 25% em peso de NaOMe. Agitar durante uma noite.
Exemplo 135 B:
Benzil fenil éter é agitado em 75 ml diclorometano a 0 ° C sob nitrogênio. À mistura é adicionado o AICI3 em 2 porções. Após o resfriamen- to a 0 ° C, o cloreto de fenacetila é adicionado em 4 porções. O banho de gelo é removido e a mistura de reação é permitida aquecer até a temperatu- ra ambiente. HPLC mostrou que nenhum material de partida permaneceu. A mistura de reação é resfriada até 0 ° C, e extinta com a adição dos pedaços de gelo. A mistura de reação é vertida em um funil separador, salmoura é adicionada. As camadas são separadas, a camada orgânica é concentrada sob pressão reduzida, absorvida em tolueno e novamente concentradas sob pressão reduzida para dar 9g de um óleo. HPLC e TLC do produto mostra- ram muitas diversas entidades presentes. O pico do produto é o pico princi- pal em MS, HPLC tem 53 picos, o maior integra para 15%.
Exemplo 135 C:
Benzil fenil éter e ácido fenil acético são agitados em 25 ml de reagente de Eaton a 60 °CC por 4 horas. TLC e HPLC indicaram nenhum produto, mas mostraram que o fenil benzil éter se foi. A mistura de reação é descartada.
Preparação das oximas preferidas como descrito pela Estrutura 3. no es- quema I na página 9. preparação geral de Isoxazóis
Exemplo 136
Este exemplo ilustra a preparação de 1-[4-(terc-butil-dimetil- silanilóxi)-fenil]-2-fenil-etanona oxima.
Uma solução de 1 - [4 - (terc-butil-dimetil-silanilóxi)-fenil]-2-fenil- etanona, que pode ser produzida como no Exemplo 134 (1-01 kg) está sus- pensa em 3.8 L de etanol. Cloridrato de hidroxilamina (255g) é adicionado seguido pela adição de acetato de sódio (303 g.). Depois da adição estar completa, uma mistura de reação é agitada em temperatura ambiente duran- te a noite. Água (3,0 L) é adicionada durante 1 hora, e a mistura é agitada por um adicional de 30 minutos. O sólido é recolhido no filtro e seco em um forno a vácuo a 50°C durante a noite para dar 872 g do composto do título, que é utilizado sem adicional purificação. Esta reação também pode ser rea- lizada a 50 ° C ém vez de temperatura ambiente.
Exemplo 137
Este exemplo ilustra as preparações alternativas de 1 -(4-metóxi- fenil)-2-fenil-etanona oxima.
Um frasco de fundo de 250 ml de um gargalo é carregado com 1 - (4-metóxi-fenil)-2-fenil-etanona, que pode ser produzida por qualquer um dos métodos descritos no Exemplo 133 (reagente limitante, 9,5 g) e etanol absoluto (80 mL). À pasta fluida é adicionado cloridrato de hidroxilamina (3,47 g), seguido por acetato de sódio (4,1 g). A reação é agitada por 24 h em temperatura ambiente. Água (150 ml) é adicionada à pasta fluida. Após uma agitação por 15 minutos, os sólidos são isolados por filtração e lavados com uma solução de ácido cítrico a 10% (100 ml) de água (100 ml), e aceto- nitrila (50 mL). Os sólidos são colocados em um forno a vácuo por 2 horas, fornecendo o composto do título (8.9 g) como uma mistura de isômeros ge- ométricos.
Alternativamente, as seguintes combinações de solvente/base podem ser utilizadas como um substituto de etanol/acetato de sódio: tetrahi- drofurano/acetato de sódio; Metanol/acetato de sódio; álcool isopropíli- co/acetato de sódio; acetonitrila/acetato de sódio; álcool isopropíli- co/carbonato de potássio; álcool isopropílico/trietilamina; tetrahidrofura- no/piridina; etanol/trietilamina; ou etanol/pentóxido de sódio.
Exemplo 138
Este exemplo ilustra a preparação de 1-(4-benzilóxi-fenil)-2-fenil- etanona oxima.
A um frasco de fundo de 250 ml de um gargalo único carregado com 1 - (4-benzilóxi-fenil)-2-fenil-etanona, que pode ser produzida por qual- quer um dos métodos alternativos descritos no Exemplo 135, (11.96 g) é adicionado EtOH absoluto (100 ml). Note que a cetona é apenas levemente solúvel em EtOH. A esta mistura é adicionado HCI de hidroxilamina em uma porção como um sólido (3.3g) seguido por NaOAc (anidro; em pó; 3.89 g).
Uma mistura de reação é aquecida a 50 0C e agitada durante a noite. TLC da mistura de reação bruta usando 4:1 de Hexanos: EtOAc mostra a conver- são completa para oxima. A reação é resfriada até a temperatura ambiente e concentrada por meio de evaporação rotativa. Ao sólido branco resultante é adicionado EtOAc (250 ml) para transferir para um funil separador; a maior parte dos materiais é solúvel. Esta camada orgânica é lavada com NaHC03 saturado (150 ml), NH4CI saturado (150 ml) de água (150 ml), e salmoura (200 ml), e os orgânicos são secos durante MgS04, filtrados e concentra- dos. O sólido branco bruto é seco adicionalmente no vácuo durante a noite, m = 10.22 g de sólido branco. Alternativamente, o produto pode ser isolado por arrefecimento da mistura de reação até a temperatura ambiente, diluindo com água e filtrando a pasta fluida resultante.
Preparação de 5-Hidroxiisoxazol como descrito pela Estrutura 5. no esque- ma I na página 9. preparação geral de Isoxazóis
Exemplo 139
Este exemplo ilustra a preparação de metil éster de ácido 1-[3- (4-benziloxi-fenil)-5-hidróxi-4-fenil-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]- ciclopropanocarboxílico.
Tetrahidrofurano (70 mL) é adicionado a 1-(4-benzilóxi-fenil)-2- fenil-etanona oxima, que pode ser produzida como no Exemplo 138, (10 g) e a mistura é agitada até que todos os sólidos tenham dissolvido. A solução é desgaseificada com nitrogênio e resfriada até -10°C em cujo ponto uma suspensão se forma. Uma solução de r?-butil-lítio (25 mL, 2.5 M em hexanos) é adicionada a suspensão em agitação enquanto a temperatura é mantida abaixo de 0°C. Após a adição estar completa, a mistura é agitada por 15 mi- nutos enquanto a temperatura é mantida entre -15 0C e -20 °C. 1,1- ciclopropano dicarboxilato de dimetila (10.4 mL) é adicionado enquanto a temperatura é mantida abaixo de 0°C. A mistura de reação é agitada 2 horas e a seguir resfriada até 0°C e extinta com solução de cloreto de amônio sa- turada aquosa. A mistura é extraída com acetato de etila. Os extratos orgâ- nicos são lavados com solução de cloreto de amônio saturada, secos, filtra- dos através de um plugue de sílica, e a seguir concentrados para dar um óleo amarelo. Acetato de etila/hexanos (4:1) é adicionado ao resíduo amare- lo e o sólido branco resultante é coletado por filtração e seco para dar metil éster de ácido 1 -[3-(4-benzilóxi-fenil)-5-hidróxi-4-fenil-4,5-dihidro-isoxazol-5- il]-ciclopropanocarboxílico (5.98 g). O licor mãe é concentrado e purificado em um sistema Biotage Horizon usando um gradiente de 0% a 100% de ace- tato de etila/hexano para render metil éster de ácido 1-[3-(4-benzilóxi-fenil) - 5-hidróxi-4-fenil-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico (1.53 g).
Exemplo 140
Este exemplo ilustra a preparação de etil éster de ácido 1-[5- hidróxi-3-(4-hidróxi-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]- ciclopropanocarboxílico.
Uma solução de 1-[4-(íerc-butil-dimetil-silanilóxi)-fenil] -2-fenil- etanona oxima, a qual pode ser produzida como no Exemplo 136 (25.0 g) é dissolvida em 300 mL de THF, purgada com N2, e resfriada até -15 °C. n- butil-lítio (1.6 M em hexanos, 96.08 mL) é adicionado ao longo de 15 minutos mantendo a temperatura interna abaixo de -8.8°C. Após 30 minutos, dietil éster de ácido ciclopropano-1,1-dicarboxílico (14.12 mL) é adicionado ao longo de cerca de 5 minutos. A reação é deixada aquecer até a temperatura ambiente durante a noite. A reação é diluída com 300 mL de acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4, e evaporada para render o composto do título como uma goma espessa que é usada sem purificação adicional.
Exemplo 141
Este exemplo ilustra as preparações alternativas de metil éster de ácido 1-{3-[4-(ferc-butil-dimetil-silanilóxi)-fenil]- 5-hidróxi-4-fenil-4,5- dihidro-isoxazol-5-il}-ciclopropanocarboxílico.
Um frasco de três gargalos de 1 L secado no forno equipado com uma barra de agitação magnética, válvula de entrada de gás nitrogênio, e sonda de termômetro digital, e o funil de adição é carregado com 1-[4- (ferc-butil-dimetil-silanilóxi)-fenil] -2-fenil-etanona oxima, a qual pode ser pro- duzida como no Exemplo 136 (26.59 g) e tetrahidrofurano anidro (140 mL.) O vaso de reação é submerso em um banho de metanol e gelo equipado com uma leitura de termômetro de -18 °C. A temperatura interna da solução é resfriada até -9.0 °C. Uma solução compreendida de n-butil-lítio em hexa- no a 2.5 M (31 mL) é adicionada em gotas ao longo de 25 minutos (tempera- tura de banho de -18 a -16 °C, temperatura interna da mistura de -9.0 a -0.6 °C), ao longo de cujo tempo a cor da solução se torna de amarelo, após a adição das primeiras poucas gotas, em laranja na primeira avaliação final de eficácia. A mistura de reação é agitada por três minutos à medida que a temperatura interna da mistura resfriou até -3.3 °C (temperatura do banho - 14 °C.). Outros 31 mL de /i-butil-lítio a 2.5 M em hexano são adicionados ao longo de 11 minutos (temperatura do banho de -14 a -16 °C, temperatura interna da mistura de -3.3 a -0.3 °C com uma temperatura de pico naquele período de tempo de +0.2 °C.) A mistura de reação á agitada por 31 minutos à medida que a temperatura interna da mistura resfriou até -10.1 °C (tempe- ratura do banho de -14 °C.) Ciclopropanodicarboxilato de dimetila (26.0 mL) é adicionado ao longo de menos do que um minuto para dar uma temperatu- ra interna da mistura de +4.6 °C (temperatura do banho de -13 °C.) A mistu- ra de reação é agitada por uma hora e é extinta com a adição de solução de salmoura (100 mL.). As camadas são separadas e a fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio anidro e é concentrada sob pressão reduzida pa- ra render um líquido laranja amarelo claro (59.9 g do bruto). Este material é combinado com um outro lote do produto bruto preparado usando o mesmo método (100 g do bruto) e é purificado por filtração através de um plugue de sílica de 1 Kg (enriquecimento gradual de acetato de etila em hexanos) dan- do um resíduo viscoso (60 g.) Este material é dividido em duas porções e cada porção é subseqüentemente purificada por cromatografia instantânea de sílica gel. A eluição com um gradiente (100 % de hexanos a 100 % de acetato de etila sobre 4200 mL, ou volumes de sete colunas) rende o com- posto do título como uma espuma (42 g.) Alternativamente, a mistura de re- ação pode ser extinta com ácido acético em vez de solução de salmoura.
Alternativamente, THF é adicionado a 1-[4-(ferc-butil-dimetil- silanilóxi)-fenil] -2-fenil-etanona oxima (5.0 g) com agitação até ela dissolver por completo. A solução é desgaseificada com nitrogênio e resfriada até -15 °C. /V-butil-lítio é adicionado enquanto mantendo a temperatura abaixo de 0 °C. A mistura de reação se torna de amarelo clara até laranja mediante a adição do segundo equivalente de /i-butil-lítio. Após a adição estar completa, a mistura é agitada por 15 minutos entre -15 a -10 °C. 1,1-ciclopropano di- carboxilato de dimetila é adicionado mantendo a temperatura abaixo de 0 °C. Mediante a adição, a mistura de reação se tornou amarela. Deixar a rea- ção agitar ao longo de 20 minutos. A reação é trazida até 0 0C e extinta com salmoura (25 mL.). À solução turva resultante é adicionado acetato de etila (25 mL) a seguir HCI a 1 M até que uma solução clara seja obtida. As cama- das são separadas e os orgânicos lavados com salmoura adicional. A cama- da orgânica é seca (sulfato de magnésio anidro), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Purificar o resíduo amarelo resultante por cromatografia instantânea (0% a 50% de acetato de etila - hexanos). Isolar 5.7 g do com- posto do título como um sólido espumoso branco; TLC Rf = 0.08 (4:1 hexa- nos - acetato de etila); MS (APCI+ 10V)= 450 (MH+-18.)
O produto amorfo é cristalizado a partir de metanol.
Exemplo 142
Este exemplo ilustra a preparação de metil éster de ácido 1-[5- hidróxi-3-(4-metóxi-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]- ciclopropanocarboxílico.
1 -(4-metóxi-fenil)-2-fenil-etanona oxima, a qual pode ser produ- zida como no Exemplo 137 (110 g,456 mmols, 1 equiv) é dissolvida em te- trahidrofurano (825 mL), e a solução é resfriada até cerca de 0 DC em um banho de gelo/álcool isopropílico. Butil-Iftio (2.5 M em hexano, 383 mL, 957 mmols, 2.1 equiv) é adicionado em uma taxa para manter a temperatura a- baixo de 10 DC (tempo de adição de cerca de 1 hora). A solução é deixada agitar por cerca de 15 minutos. Dimetil éster de ácido ciclopropano-1,1- dicarboxílico (86.5 g, 547 mmols, 1.2 equiv.) é adicionado rapidamente, e a reação é deixada agitar por cerca de 15 minutos. A reação é extinta pela adição de ácido acético (65.3 mL, 1140 mmols, 2.5 equiv), e água (200 mL) é adicionada. A mistura é deixada assentar durante a noite. A camada de água é removida, e a camada orgânica é lavada com água (300 mL). Tolue- no (100 mL) é adicionado, e a camada orgânica é concentrada para dar o composto do título bruto, metil éster de ácido 1-[5-hidróxi-3-(4-metóxi-fenil)- 4-fenil-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico, o qual pode ser u- sado sem purificação.
Ilustração da Desidratação do 5-Hidroxiisoxazol como descrito pela estrutura 5, no isoxazol protegido correspondente da Estrutura 6 no esquema I na pá- gina 9. preparação geral de Isoxazóis
Exemplo 143
Este exemplo ilustra a preparação de metil éster de ácido (1-{3- [4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropanocarbo- xílico, um dos izoxazóis protegidos da estrutura 6.
Uma solução que consiste em metil éster de ácido 1-{3-[4-(terc- butil-dimetil-silanilóxi) -fenil]-5-hidróxi-4-fenil-4,5-dihidro-isoxazol-5-il}- ciclopropanocarboxílico, a qual pode ser produzida como no Exemplo 141 (103.4 g) em tolueno (300 mL) é aquecida sobre um banho de vapor. Uma suspensão consiste em hidrato de ácido p-toIuenossuIfônico (4.21 g) em to- lueno (100 mL) é aquecida sobre um banho de vapor e é subseqüentemente adicionada à solução de éster quente com agitação. A mistura é aquecida sobre um banho de vapor até que a temperatura interna da mistura seja ele- vada até 80 °C. A mistura é a seguir removida do banho de vapor e é tratada com água (100 mL.). As camadas são agitadas vigorosamente e separadas e a fase de tolueno é seca sobre sulfato de magnésio anidro e é concentrada sob pressão reduzida para render um óleo amarelo que é purificado por cromatografia instantânea. A eluição através de um cartucho de sílica Ana- logix de 400 g com um gradiente (100 % de hexanos a 35 % de acetato de etila sobre 1800 mL, ou volumes de três colunas) rende um concentrado que é redissolvido em clorofórmio. A mistura é concentrada sob pressão reduzida para render um resíduo viscoso claro, que solidifica durante a noite sob alto vácuo no composto do título sólido esbranquiçado (84.95 g.)
Alternativamente, metil éster de ácido 1 - 3 (- [4 - (terc-butil- dimetil-silanilóxi)-fenil] -5-hidróxi-4-fenil-4,5-dihidro-isoxazol -5-il)- ciclopropanocarboxílico (57,23 g) é dissolvido em tolueno (500 ml) e hidrato de ácido p-toluenossulfônico (1,16 g) adicionada de uma porção. Aquecer a reação a 80 ° C, e agitar durante 30 minutos. Resfriar a mistura de reação até a temperatura ambiente. Concentrar sob pressão reduzida e dissolver o resíduo amarelo em acetato de etila. Lavar os orgânicos com bicarbonato de sódio aquoso e salmoura. Secar a camada orgânica (sulfato de magnésio anidro), filtrar, e concentrar. Dividir o material em quatro partes iguais (apro- ximadamente 13,7 gramas cada). Purificada cada um por cromatografia ins- tantânea (0% a 30% acetato de etila-hexanos). Isolar 49.5 g do composto do título como um sólido branco; TLC Rf= 0.34 (4:1 hexanos - acetato de etila); MS (APCI+)= 450 (MH+.)
Exemplo 144
Este exemplo ilustra a preparação de metil éster de ácido (1-{3- [4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}- ciclopropanocarboxílico, um dos izoxazóis protegidos da estrutura 6.
Criação de um frasco de 250 ml a 3N com uma barra de agita- ção, banho gelado, linha de nitrogênio e sonda de temperatura. Purgar o frasco com nitrogênio. Adicionar 5,09 g da oxima 1 - [4 - (terc-butil-dimetil- silanilóxi) -fenil]-2-fenil-etanona oxima, que pode ser produzida como no E- xemplo 136, e de 50 mL de THF. Agitar a solução clara, incolor e resfriar até -24,0°C. Adicionar 19,0 ml de n-butil-lítio a 1,6 M (hexanos) durante sete minutos. Agitar o resfriado durante 25 minutos. Resfriar a -25,0°C e a se- guir adicionar 2,50 ml de dimetil, éster de ácido ciclopropano-1 ,1- dicarboxílico todos de uma vez. Agitar durante 50 minutos. Extinguir a mistu- ra ao adicionar 2,10 ml de ácido acético. Adicionar 50 ml de água. Transferir para um funil separador com 100 ml de MTBE. Misturar bem e deixar repou- sar a seguir. Separar as camadas. Lavar a camada orgânica camada com 50 ml de água. Concentrar a camada orgânica sob pressão reduzida, para dar um óleo amarelo. Absorver em 50 ml de tolueno e adicionar 157 mg de mo- nohidrato de ácido p-toluenossulfônico. Aquecer a refluxo por 1,5 hora e dei- xar arrefecer até a temperatura ambiente. Adicionar 25 ml de carbonato de sódio a 1 M e misturar bem. Filtrar através de Celite, lavar com tolueno. Transferir para um funil separador. Deixar repousar. Diluir com 2 χ 25 ml de acetato de etila e misturar bem. Diluir com 2 χ 25 mL de THF e misturar bem. Aquecer. Concentrar sob pressão reduzida. Diluir com 50 mL de acetato de etila e transferir para um funil separador. Enxaguar e diluir com outros 50 mL de acetato de etila e adicionar 50 ml de água. Misturar bem. Adicionar 50 ml de salmoura e misturar bem. Separar as camadas. Lavar a camada orgânica com 50 ml de água. Adicionar 50 ml de salmoura e misturar bem. Separar as camadas. Extrair novamente as camadas aquosas com 60 ml de acetato de etila. Combinar as camadas orgânicas, secar sobre sulfato de magnésio ani- dro, filtrar através de Celite e concentrar sob pressão reduzida, para dar uma laranja óleo,
Exemplo 145
Este exemplo ilustra a preparação de etil éster de ácido (1-{3-[4- (terc-butil-dimetil-silanilóxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}- ciclopropanocarboxílico, um dos izoxazóis protegidos da estrutura 6.
n-Butil-lítio (2,5 M em hexano, 983,8 mL) é adicionado a uma solução de 1-[4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-fenil] -2-fenil-etanona oxima, que pode ser produzida como no Exemplo 136 (400 g) em THF (4 L) a 0°C, e a solução de reação é agitada durante uma hora nesta temperatura. 1,1- ciclopropanodicarboxilato de dietila (227 ml) é adicionado à solução de rea- ção, agitado durante uma hora a 0°C, e a seguir a reação é extinta com cloreto de amônio saturado, diluído com acetato de etila, lavado com água, salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado, e o filtrado evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia de co- luna com 5-10% de acetato de etila em hexano para dar um sólido amarelo claro, que é triturado com pentano e filtrado para dar etil éster de ácido 1 - 3 (-[4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-fenil]-5-hidróxi-4-fenil-4 ,5-dihidro-isoxazol-5- il)-ciclopropanocarboxílico (230,8 gramas)
Monohidrato de ácido p-toluenossulfônico (12,47 g) é adicionado à solução de etil éster de ácido 1-3(-[4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-fenil]- 5-hidróxi-4-fenil-4 ,5-dihidro - isoxazol-5-il) -ciclopropanocarboxílico (288 g) em tolueno (3L) e aquecido a 80°C durante duas horas. A solução de rea- ção é arrefecida, absorvida em acetato de etila, lavada com bicarbonato de sódio saturado, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e o filtrado evaporado sob pressão reduzida para fazer composto do título (277,2 gramas)
Exemplo 146
Este exemplo ilustra as preparações alternativas de metil éster de ácido 1-[3-(4-benzilóxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico, um dos izoxazóis protegidos da estrutura 6.
Exemplo 146 A:
Uma mistura de metil éster de ácido 1-[3-(4-benzilóxi-fenil)-3- hidroxiimino-2-fenil-propionil] -ciclopropanocarboxílico, que pode ser produ- zido como no Exemplo 139, (7,0 g) e monohidrato de ácido tósico (0,3 g) em tolueno (100 ml) é aquecida em refluxo durante 3 h até que TLC e LCMS mostrassem que nenhum material de partida permaneceu. O aquecimento é parado e à medida que a mistura de reação esfria, um sólido branco se for- ma. LCMS mostrou o sólido a ser uma mistura contendo o material de parti- da oxima e o produto. O solvente é removido sob pressão reduzida. A recris- talização de isopropanol - hexano deu uma mistura contendo a oxima de partida e o produto. A tentativa de recristalização de etanol/água fez com que o material ficasse sem óleo. O diclorometano é adicionado ao óleo bruto e uma pequena quantidade de um sólido branco é formada, este foi recolhi- do por filtração. O óleo remanescente é cromatografado. A eluição com um gradiente de acetato de etila - hexano a 5% até 35%, a oxima de partida e o produto co-eluíram. A mistura é triturada com isopropanol e deixada de lado durante o fim de semana. O sólido branco é recolhido por filtração e lavado com isopropanol para dar o composto do título. Outro material é obtido a par- tir do licor mãe para dar um total de 3,1 g do composto do título (dois lotes.)
Alternativamente, metil éster de ácido 1-[3-(4-benzilóxi-fenil)- 3-hidroxiimino-2-fenil-propionil]-ciclopropanocarboxílico (5,0 g) e monohidra- to de ácido tósico (0,1 g) em tolueno (50 mL) é aquecido em refluxo durante a noite. A mistura é arrefecida à temperatura ambiente e o produto é coleta- do por filtração.
Exemplo 146B:
A uma mistura de metil éster de ácido 1-[3-(4-benzilóxi-fenil)- 5-hidróxi-4-fenil-4 ,5-dihidro-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico, que pode ser produzido como no Exemplo 139 (21,2g) em tolueno (220 ml) à tempe- ratura ambiente é adicionado HCI concentrado (37,8% aquoso, 8,0 mL) em gotas. A solução resultante é aquecida até 70°C por 10 minutos, durante cujo tempo uma solução amarelo clara transparente se forma. A mistura de reação é resfriada até a temperatura ambiente e diluída com 300 ml de á- gua/acetato de etila (1:1). As camadas são divididas e a camada orgânica lavada com salmoura adicional. A camada orgânica é seca (MgS04), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para render uma um sólido branco es- pumoso. O resíduo é dissolvido em uma quantidade mínima de acetato de etila e isopropanol adicionado. Um sólido branco imediatamente precipita para fora da solução. Os sólidos brancos resultantes são recolhidos por fil- tração e secos. MS (APCI +) 426 (MH +.)
Exemplo 147A
Este exemplo ilustra as preparações alternativas de metil éster de ácido 1-[3-(4-benzilóxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico, um dos izoxazóis protegidos da estrutura 6.
Criação de um frasco de fundo de cone de 50 mL com uma bar- ra de agitação triangular. Purgar bem com nitrogênio e a seguir adicionar 21 mL de nBuLi/hexanos a 1.6 M. Resfriar em banho de água gelada com agi- tação e adicionar 4.70 mL de diisopropilamina ao longo de 15 min. 10 mL adicionais de THF são adicionados. Agitar a solução turva por 30 min. e a seguir remover a mesma do banho.
Criação de um frasco de 250 ml a 3N com uma barra de agita- ção, linha de nitrogênio e sonda de temperatura. Purgar com nitrogênio. Adi- cionar 5,01 g de 1-(4-benzilóxi-fenil)-2-fenil-etanona oxima, que pode ser produzida como no Exemplo 147, e de 40 ml de THF fresco. Arrefecer a - 10.7C e adicionar solução de diisopropilamida de lítio durante 5 minutos. Adicionar 2,750 ml de dimetil éster de ácido ciclopropano-1 ,1-dicarboxílico. Extinguir após 10 minutos com 50 mL de NH4Cl saturado. Agitar 5 min. e a seguir deixar repousar. Transferir a mistura a um funil separador, com 100 ml de EtOAc. Misturar bem e separar as camadas. Lavar a camada orgânica com 50 ml de água. Concentrar a camada orgânica no Rotavap. Absorver o resíduo em 50 ml de tolueno e adicionar 175 mg de TsOH: H20. Aquecer a refluxo durante a noite. Deixar esfriar até a rt. Transferir para um funil sepa- rador com 50 mL de EtOAc. Lavar com 25 ml de água + 25 mL de salmoura. Separar as camadas. Extair novamente a camada aquosa com 50 mL de EtOAc. Combinar as camadas orgânicas. Secar sobre MgS04. Filtrar atra- vés de Celite. Concentrar no Rotavap até um óleo laranja escuro. Puro = 8,22 g. Absorver em 30 ml de IPA. Agitar. Diluir com 30 ml de heptano. A- quecer até o refluxo. Deixar arrefecer. Agitar por 2 horas e a seguir resfriar em água gelada por 30 min. Filtrar os sólidos. Lavar com 2 χ 30 mL de 1:1 IPA: heptano e 200 ml de éter de petróleo. Colocar na prensa de nitrogênio durante a noite. Sólidos em pó marrom claros. Puro = 3,95 g.
Alternativa 2: frasco 1: Criar um frasco de 250 ml a 3N com uma barra de agitação, linha de nitrogênio, sonda de temperatura e banho de re- frigeração. Purgar com nitrogênio e adicionar 35,0 ml de diisopropilamina e 70 ml de THF. Agitar e arrefecer até +5,3 C usando um banho de água gela- da. Adicionar 100 ml de nBuLi (2,5 M em hex) durante 30 minutos. Remover o banho frio e agitar a mistura.
Frasco 2: Criar um frasco de 1L a 4N com um agitador mecâni- co, linha de nitrogênio, banho de refrigeração e sonda de temperatura. Pur- gar com nitrogênio e a seguir adicionar 36,91 g de 1 - (4-benzilóxi-fenil)-2- fenil-etanona oxima e 300 mL de THF. Agitar. Resfriar até -8.8C usando um banho de acetona com gelo seco e adicionar uma solução de LDA prepara- da acima (frasco 1) durante 7 minutos.
Frasco 3: Criação de um frasco de 1L a 4N com um agitador mecânico, linha de nitrogênio, banho de refrigeração e sonda de temperatu- ra. Purgar com nitrogênio e a seguir adicionar 20,0 ml de dimetil éster de ácido ciclopropano-1 ,1-dicarboxílico e 80 mL de THF. Agitar. Transferência da solução fria do frasco 2 para o frasco 3 durante 8 minutos. Enxaguar o frasco 2 com 25 ml de THF.
Frasco 2: adicionar 100 ml de água e 100 ml de NH4CI aquoso saturado a um frasco de 1L vazio a 4N. Agitar. Transferência da mistura de reação para uma solução extinta. Enxaguar o frasco de reação com 25 ml de THF. Mistura turva de duas fases. Acidificar até o pH 5 com 31,2 mL de MsOH. Exotérmico. Transferir a mistura para um funil separador com 2 χ 100 mL de EtOAc. Misturar bem e deixar repousar a seguir. Separar a camada aquosa. Lavar a camada orgânica com 2 χ 200 ml de água. Transferência da camada orgânica para um frasco de 2L a 4N e enxaguar com 50 mL de E- tOAc. Ajustar o frasco com um agitador mecânico, manto de aquecimento, controlador de temperatura J-Kem, ainda condensador de retirada e refluxo. Aquecer a mistura com agitação. Reunir um total de cerca de 485 ml de des- tilado. Diluir a mistura com 500 mL de EtOAc e deixar arrefecer a rt. Deixar a mistura repousar durante a noite. Algum material cristaliza nas paredes do frasco. Agitar e começar aquecimento. Adicionado 0,75 ml de MsOH. Aque- cer a mistura a 75oC. Refluxo. Aquecer durante 1 hora e 30 minutos. Parar o aquecimento e resfriar até 25oC. Transferir para um funil separador. Lavar o frasco com 50 ml de EtOAc e a seguir 200 ml de água. Transferência de ambas as lavagens para o funil separador. Misturar bem e deixar repousar. Adicionar 6,12 g de Na2C03 sólido e agitar algumas vezes até ser dissolvido - eliminar cuidadosamente C02. Remover a camada aquosa e a seguir adi- cionar outros 200 ml de água para a camada orgânica. Misture bem e deixar repousar a seguir. Adicionar 6,18 g de Na2C03 e agitar até dissolução (al- guns sem gases). Deixar repousar. Remover aquosa. Filtrar a camada orgâ- nica através de Celite. Lavar o funil separador com 50 mL de EtOAc e lavar através do filtro. Lavar a torta de Celite com outros 50 ml de EtOAc. Combi- nar os filtrados. Transferência de volta para o frasco de 2L a 4N. Lavar com 50 mL de EtOAc. Agitar a solução e aquecer até o refluxo. Destilar e recolher cerca de 650 ml de destilado. Adicionar 230 ml de IPA para o pote e come- çar a destilação de novo. Recolher cerca de 150 ml de destilado. Destilar outros cerca de 150 ml de destilado. Diluir o pote com 250 ml do IPA. Adi- cionar 250 ml de heptano para o pote mais de 5 min. usando um funil de adi- ção. Solução laranja, clara. Deixe arrefecer à temperatura ambiente com agitação. Adicionar ~ 10 mg de sementes cristais. Sólidos precipitam. Agitar 20 min. e a seguir deixar repousar durante 2 dias. Filtrar o sólido. Lavar sóli- dos com 300 mL de 1:1 IPA: heptano e a seguir 300 mL de heptano. Ponha sólidos em uma placa de vidro. - sólidos laranja claros. Ponha sólidos no forno a vácuo em 45°C. Puro = 37,73 g.
Exemplo 147B
Este exemplo ilustra a preparação de metil éster de ácido 1-[3- (4-metóxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico, um dos izoxa- zóis protegidos da estrutura 6.
Metil éster de ácido 1 - [5-hidróxi-3-(4-metóxi-fenil)-4-fenil-4 ,5- dihidro-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico, que pode ser produzido como no Exemplo 142, é dissolvido em tolueno (1000 mL) e ácido para- toluenossulfônico (1,10 g, 6,38 mmols, 0,014 equiv) é adicionado. A reação é aquecida a refluxo por cerca de 1,5 h usando uma armadilha Dean-Stark para remover água. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a reação é filtrada e concentrada para dar um sólido amarelo. O resíduo é fluidizado em álcool isopropílico (405mL), e a pasta fluida é aquecida até 75°C para dar uma solução clara. Heptano (270 ml) é adicionado enquanto mantendo a temperatura em cerca de 76°C. A solução é deixada esfriar até 25°C a 10°C/ hora e agitar durante o fim de semana. A pasta fluida é filtrada, e a torta de filtro é lavada com heptanos e seca ao puxar ar através dela para dar o composto do título metil éster de ácido 1 - [3 - (4-metóxi-fenil)-4-fenil- isoxazol-5-il] - ciclopropanocarboxílico; Microanálise encontrada: C-71,97%; H-5,33%; N-4,05%. Teoria: C-72,19%; H-5,48%; N 4,01%.
Exemplo 147C
Etil éster de ácido 1-[3-(4-metóxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]- ciclopropanocarboxílico
O composto do título é preparado utilizando o procedimento ex- perimental descrito no Exemplo 147B exceto dietil éster de ácido ciclopropa- no-1,1-dicarboxílico é usado em vez de dimetil éster de ácido ciclopropano- 1 ,1-dicarboxílico no Exemplo 147A. O intermédio servindo como material de partida para o Exemplo 147B é, portanto, etil éster de ácido 1-[5-hidróxi-3- (4-metóxi-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico em vez de metil éster de ácido 1-[5-hidróxi-3-(4-metóxi-fenil)-4-fenil-4,5- dihidro-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico.
Ilustração da Desidratação do 5-Hidroxiisoxazol como descrito pela Estrutura 5, em um isoxazol de Fórmula I, (isto é. um Produto Final) Exemplo 148
Este exemplo ilustra a preparação de etil éster de ácido 1-[3-(4- hidróxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico, um dos produtos finais da Formula I.
Uma solução de etil éster de ácido 1-[5-hidróxi-3-(4-hidróxi- fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico, que pode ser produzido como no Exemplo 140, (26,89 g) em tolueno (200 ml) é tratado com ácido tósico (13,92 g) e aquecido a 100°C durante a noite. A reação é resfriada até a temperatura ambiente, lavar com água e salmoura, secar so- bre Na2S04, e evaporar. Cromatografia instantânea de sílica gel (300 g Re- diSep coluna eluídos com um gradiente de 0 a 50% acetato de etila em he- xanos) prevê o composto do título.
Ilustração da Desproteção Opcional e das Reações de funcionalização da Etapa E. a partir do esuqma de reação I
Os exemplos 133 até 147 ilustram a preparação de um dos izo- xazóis como descrito pela estrutura 6 no esquema I, em que A é representa- do por um éster. Como mostrado no esquema IV abaixo, este éster pode ser convertido em grupo alquila inferior substituído com uma função hidroxila por vários caminhos alternativos. O exemplos 149 a 178 descrevem como tais reações podem ser realizadas. Scheme IV. General Pathway of Ester Intermediates to Alcohol Compounds (Examples 149-178)
<formula>formula see original document page 142</formula>
Legenda: esquema geral iv. caminho geral dos intermediários de éster até os compostos de álcool (exemplos 149 178)/hidrólise/amidificação/redução/formação de cloreto de ácido/formação de cetona/redução/oxidação/desproteção com fenol/exemplos
A) Conversão do Éster de Ciclopropila ou porção de ácido livre (A1) em um álcool, cloreto de ácido, amida. ácido livre, etc.
Exemplo 149
Este Exemplo ilustra a conversão de metil éster de ácido 1-[3-(4- benzilóxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico em ácido 1-[3-(4- benzilóxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico (isto é, A1 da Es- trutura 6, esquema I é convertido de um éster em um ácido)
Exemplo 149A:
Criação de um frasco de fundo redondo de 250 ml com uma bar- ra de agitação e adicionar 10,04 g de metil éster de ácido 1 - [3 - (4- benziloxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico, que pode ser produzido, tal como descrito no Exemplo 146, e de 50 mL de THF. A reação é agitada. Adicionar 3,02 g de LiOH: H20 dez e 50 mL de água para propor- cionar uma solução turva. A reação é aquecida a 64oC e agitada durante 1 hora e 50 minutos. A mistura de reação resfriada é acidificada com 24 ml de HCl a 3N. A solução é transferida para um funil separador com 100 ml de EtOAc e as camadas separadas. A camada orgânica é lavada com 2 χ 25 ml de água, seca sobre MgS04., filtrada sobre Celite e concentrada sob evapo- ração rotativa para prover um sólido esbranquiçado. Alternativamente, esta transformação química pode ser efetuada através de hidróxido de sódio, em lugar de monohidrato hidróxido de lítio.
Exemplo 150
Este Exemplo ilustra a conversão de metil éster de ácido 1-[3-(4- benziloxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico em {1-[3-(4- benziloxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropil}-morfolin-4-il-metanona (isto é, A' da Estrutura 6, esquema I é convertido de um éster em uma amida).
Uma solução de morfolina (0,615 mL) em TF (8,5 ml) é resfriada a 0 ° C em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos sob nitrogênio. A esta solução é adicionado MeMgBr (2,1 mL, 3.0M, em éter). Após a conclusão da adição, uma mistura é agitada por 15 minutos. A mistura é amarela ou em forma de goma. Uma solução de metil éster de ácido 1-[3-(4-benziloxi- fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico, que pode ser produzido como no Exemplo 146, (1 g) em THF (4,5 ml) é adicionado por meio de funil, de adição. A mistura começa a clarear e vira laranja mediante a adição de éster. Permitir aquecer a si próprio (mais de 35 minutos). Resfriar a mistura de reação de volta para baixo a 0 ° C e têmpera com NH4Cl aquoso satura- do. Diluir com EtOAC e camadas separado. Lavar as camadas orgânicas com adicional NH4Cl, a seguir salmoura. Secar a camada orgânica (Mg- SO4), filtrar através de uma almofada de gel de sílica e concentrar no vácuo.
Isolar a amida desejada como uma espuma branca.
Exemplo 151
Este exemplo ilustra a conversão de metil éster de ácido 1-[3-(4- benziloxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico, ou do ácido livre, em metóxi-metil-amida de ácido 1-[3-(4-benziloxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]- ciclopropanocarboxílico (isto é, A' da Estrutura 6, esquema I é convertido de um éster em uma amida). Exemplo 151A
Criação de um tubo de reação seco no forno de 25 ml com uma barra de agitação e purgado bem com nitrogênio. Adicionar 247 mg de N1 cloridrato de P-dimetilhidroxilamina e 2,5 ml de THF. Agitar a suspensão branca e esfriar em um banho a -40oC. Adicionar 2,55 ml de solução de FMgCI (2,0 M em THF) durante 10 min. Suspensão esbranquiçada. Agitar a frio 25 min. e a seguir adicionar 503 mg de metil éster de ácido 1-[3-(4- benziloxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico (que pode ser produzido como no Exemplo 146) dissolvido em 2,0 ml de THF. Algum gás de evolução. Solução amarelo-clara transparente se forma dentro de 2 min. Agitar e deixar aquecer até a rt. Após 1 hora e 20 minutos, extinguir com 3 ml de NH4Cl + 3 ml de água. Transferir para um funil separador com 20 mL de EtOAC. Separar as camadas. Lavar a camada orgânica com 10 ml de água. Secar a camada orgânica sobre MgS04. Filtrar e a seguir concentrar para um óleo laranja. Bombear em uma bomba mecânica durante uma hora.
Alternativamente, o brometo de metil magnésio (3M em éter de dietila) pode ser usado em vez da solução de FMgCI.
Exemplo 151B
Carregar um frasco de 20 mL com uma barra de agitação, 241 mg de ácido 1 - [3 - (4-benziloxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]- ciclopropanocarboxílico (que pode ser produzido como no Exemplo 149), 66 mg de cloridrato de N, O-dimetilhidroxilamina e 3,5 ml de EtOAc. Agitar. Suspensão esbranquiçada. Adicionar 204 uL NEt3. Solução turva. Adicionar 0,770 ml de anidrido de ácido 2-propanofosfônico (50% em peso EtOAc). Agitar durante uma noite. Transferir para um funil separador com 10 mL de EtOAc e adicionar 10 ml de água. Misture bem e a seguir separe as cama- das. Lavar a camada orgânica com 2 χ 10 ml de água. Secar a camada or- gânica sobre MgS04, filtrar e concentrar no Rotavap a um óleo amarelado turvo. Alternativamente, esta transformação pode ser realizada no diclorome- tano no lugar de acetato de etila.
Exemplo 152
Este exemplo ilustra a conversão do ácido 1-[3-(4-hidróxi-fenil)- 4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico em cloreto de 1-[3-(4-hidróxi- fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarbonila (isto é, A1 da Estrutura 6, esquema I é convertido de um éster em um cloreto de ácido).
Para uma mistura de ácido 1 - [3 - (4-hidróxi-fenil)-4-fenil- isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico, que pode ser produzido como no E- xemplo 190 ou 191, (1,2 g, 3,6 mmols) em 40 ml de diclorometano anidro é adicionado DMF anidro (4 gotas, cat.), seguido por 0,38 ml de cloreto de oxalila (0,55 g, 4,3 mmols). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 18 horas e a seguir evaporada a fim de permitir um sólido amarelo espumoso, que é seco para fornecer o composto do título.
Exemplo 153
Este exemplo ilustra a conversão de metil éster de ácido 1 -[3-(4- metóxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico em {1 -[3-(4-metóxi- fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropil}-morfolin-4-il-metanona (isto é, A' da Estrutura 6, o esquema I é convertido de um éster em uma amida).
Exemplo 153 A:
A uma solução em agitação composta de morfolina (22 g, 249 mmols) em 710 mL de tetrahidrofurano a 0°C sob uma corrente de nitrogê- nio são adicionados 160 ml de uma solução de brometo de metil magnésio a 1.4M (27 g, 224 mmols) 75% de tolueno em THF. A mistura turva amarelo pálida é agitada durante 20 minutos a 0°C, e uma solução de metil éster de ácido 1 - [3 - (4-metóxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico, que pode ser produzido como no Exemplo 147B (29 g, 83 mmols) em tetra- hidrofurano (180 ml) é adicionado rendendo uma solução amarelo clara. O banho de água gelada é removido e a mistura de reação é permitida aquecer até a temperatura ambiente durante uma hora. A mistura de reação é extinta com cloreto de amônio aquoso saturado (150 ml) e a mistura bifásica é agi- tada durante a noite. A agitação bifásica em agitação é diluída com acetato de etila (300 mL) e as camadas são separadas. A fase aquosa é extraída com acetato de etila fresco (300 mL) e as fases orgânicas combinadas são lavadas com cloreto de amônio aquoso saturado (200 ml), água (200 ml), e solução de salmoura (200 ml), são secas sobre sulfato de sódio anidro e fil- tradas através de um plugue de sílica. O filtrado é concentrado no vácuo e o concentrado é redissolvido em diclorometano e reconcentrado no vácuo para render espuma amarela como o composto do título.
As seguintes condições são opcionalmente substituídas pelo procedimento anterior:
1) a 0 ° C, durante 2 horas e a seguir em temperatura ambiente por 18 horas com 6 equivalente de morfolina e 5,5 equivalentes molares do brometo de metilmagnésio. O composto do título pode ser purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, 60% de acetato de etila em hexano.);
2) a 0 ° C durante 15 minutos e a seguir em temperatura ambi- ente por 18 horas com 5 equivalentes molares da morfolina e 4,5 equivalen- tes molares do brometo de metilmagnésio;
3.) em 0-5 ° C durante 15 minutos e a seguir em temperatura ambiente por 1 hora;
4.) a 0 ° C durante 15 minutos e a seguir em temperatura ambi- ente por 2,25 horas;
5.) 4.) a 0 ° C durante 15 minutos e a seguir em temperatura ambiente por 45 minutos.
Exemplo 153B:
À solução de metil éster de ácido 1-[3-(4-metóxi-fenil)-4-fenil- isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico, a qual pode ser produzida como no Exemplo 147B (1.0 g, 2.9 mmols) em 20 mL de tolueno anidro é adicionado 0,27 mL de morfolina (0.27 g, 1.1 mmol). A mistura de reação é aquecida ao refluxo por 18 horas. As análises por TLC indicaram que nenhuma reação ocorreu com nenhuma evidência de clivagem do anel de ciclopropano. Um adicional de 0.97 mL de morfolina (0.97 g, 3.9 mmols) é adicionado, seguido por carbonato de potássio (2.0 g, 14 mmols) e a seguir a mistura de reação é aquecida ao refluxo por 3 dias. As análises por TLC indicaram que o com- posto do título tinha se formado. O material de partida, no entanto, está na sua maioria presente. Exemplo 154
Esse Exemplo ilustra a conversão do cloreto de 1-[3-(4-hidroxi- fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarbonila em {1-[3-(4-hidroxi-fenil)-4- fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropil}-morfolin-4-il-metanona (isto é, A1 da Estrutura 6, Esquema I é convertida de um cloreto de ácido em uma amida).
A uma mistura de 16 ml_ de acetato de etila e 8 mL de água, a- diciona-se carbonato de sódio (2,0 g, 18 mmols), seguido de morfolina (0,84 g, 9,6 mmols). A mistura da reação é resfriada a 0°C e, a seguir, uma solu- ção de cloreto de 1-[3-(4-hidroxi-fenil)-4-fenil- isoxazol-5-il]- ciclopropanocarbonila, que pode ser produzida como no Exemplo 152, (3,0 g, 8,8 mmols) em uma mistura de 16 mL de acetato de etila e 16 mL de di- clorometano (para aumentar a solubilidade), é adicionada à mistura da rea- ção. A mistura da reação é agitada a 0°C durante 2 horas e, a seguir, à tem- peratura ambiente durante 18 horas. Forma-se um precipitado branco. A mistura da reação é filtrada para remover o sólido. O filtrado é diluído com 250 mL de acetato de etila e, a seguir, a camada orgânica é lavada com clo- reto de amônio saturado (3 χ 50 mL), seguido de salmoura (50 mL). A cama- da orgânica é separada, secada (sulfato de sódio), filtrada e, a seguir, o fil- trado é evaporado para produzir um sólido bruto esbranquiçado. A purifica- ção por cromatografia instantânea (sílica gel, 60-80% de acetato de etila em hexano) produz o composto do título na forma de um sólido branco.
Exemplo 155
Esse Exemplo ilustra a conversão do metil éster de ácido 1-{3- [4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}- ciclopropanocarboxílico em (1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-4-fenil- isoxazol-5-il}-ciclopropil)-metanol (isto é, A1 da Estrutura 6, Esquema I é transformada de um éster em um álcool).
A uma solução de agitação compreeendida de metil éster de á- cido 1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}- ciclopropanocarboxílico, que pode ser produzido como no Exemplo 143 ou 144, (29,92 g) em diclorometano (200 mL) a -78°C sob uma atmosfera de argônio, adiciona-se a solução de hidreto de alumínio diisobutila (1,0 M em hexanos) através de uma seringa. A mistura da reação é agitada à medida que é gradualmente aquecida a 10 0C durante a noite. A mistura da reação de agitação é resfriada com um banho de água com gelo e interrompida cui- dadosamente com a adição lenta de metanol (-50 mL). Dentro de cinco mi- nutos após a adição de metanol, forma-se um precipitado branco espesso. A seguir, a mistura da reação é despejada em uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (250 mL). O diclorometano é adicionado para diluir a mistura bifásica, e os insolúveis são removidos por filtragem a vácuo. As camadas são separadas, e a camada de diclorometano é secada sobre sul- fato de magnésio anidro. A solução secada, filtrada é concentrada sob pres- são reduzida em um óleo, que solidificou sob alto vácuo para produzir o composto do título; MS (APCI+) 422 (MH+). Exemplo 156
Esse Exemplo ilustra a conversão do etil éster de ácido 1-{3-[4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropanocarboxílico em 1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropil)- metanol (isto é, A1 da Estrutura 6, Esquema I é transformada de um éster em um álcool). Exemplo 156A
A uma solução fria (-78 °C) de etil éster de ácido 1 -{3-[4-(terc-
butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropano carboxílico, que pode ser produzida como no Exemplo 145 ( 20 g, 43 mmols) em 200 mL de diclorometano anidro são adicionados 91 mL de 1M de solução de hidreto de diisobutilalumínio (DIBAL-H) (13 g, 91 mmols) em hexanos. Após completar a adição, a mistura da reação é aquecida a temperatura ambiente por si pró- pria e, a seguir, agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. Adiciona- se metanol (50 mL) à mistura da reação resfriada com gelo (0 °C). Adiciona- se bicarbonato de sódio saturado (200 mL), seguido da adição de 1 M de sal de Rochelle (tartarato sódico de potássio tetraidratado) e diclorometano. A camada orgânica é separada, secada (sulfato de magnésio), filtrada e, a se- guir, o filtrado é concentrado para fornecer 18,01 g de um óleo amarelo, que é solidificado em um sólido céreo na forma do composto do título. Alternativamente, a reação é executada a -60 ºC empregando as condições de reação acima ou em THF a -60 ºC utilizando uma solução 1 M de DIBAL-H em THF. Além disso, o composto do título pode ser purificado por cromatografia instantânea em sílica gel com 20-30% de acetato de etila em hexano como eluente.
Exemplo 156B
A uma solução depurada com N2 a -5 ºC de etil éster de ácido 1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}- ciclopropanocarboxílico, que pode ser produzido como no Exemplo 145, (20,0 g) em 300 mL de THF, adiciona-se hidreto de alumínio e lítio (1,0 M em THF, 86,3 mL) durante 15 minutos. Depois de 1 hora, adiciona-se 0 mL de NH4CI saturado em gotas, seguido de 50 mL de água e 100 mL de acetato de etila. Após agitação durante 30 minutos, os sólidos são filtrados, e a solu- ção resultante é lavada com água e com salmoura, secada sobre Na2SO4 e evaporada para produzir o composto do título em rendimento quase quanti- tativo, sem purificação adicional.
Exemplo 157
Esse Exemplo ilustra a conversão do metil éster de ácido 1 -{3- [4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}- ciclopropanocarboxílico em (1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-4-fenil- isoxazol-5-il}-ciclopropil)-morfolin-4-il-metanona (isto é, A' da Estrutura 6, Esquema I é transformada de um éster em uma amida).
Exemplo 157 A
Uma solução de morfolina (6,36 g) é depurada com N2 e resfria- da a uma temperatura interna de 0°C. Adiciona-se brometo de metil magné- sio (1,4 M em 75% de tolueno em THF, 46,9 mL). Depois de 15 minutos, uma solução de metil éster de ácido 1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]- 4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropanocarboxílico, que pode ser produzida con- forme descrito no Exemplo 143 ou 144, (10,94 g) em 50 mL de THF, é adi- cionada. Após agitação durante 1 hora, a reação é interrompida com NH4CI saturado. A mistura da reação é extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são lavados com água e com salmoura, secados so- bre Na2SO4, e evaporados para produzir o composto do título na forma de uma goma cor de laranja.
Exemplo 157 B
Uma solução de morfolina (1,16 g) é depurada com N2 e resfria- da a uma temperatura interna de 0°C. Adiciona-se brometo de etilmagnésio (1,0 M em MTBE1 12,0 mL) durante 2 minutos. Depois de 15 minutos, uma solução de metil éster de ácido 1 -{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-4- fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropanocarboxílico, que pode ser produzido como no Exemplo 143 ou 144, (2,0 g) em 10 mL de THF, é adicionada durante 5 mi- nutos. Após agitação durante 1,5 hora a 0°C, a reação é considerada com- pleta por LC/MS e utilizada diretamente sem isolamento.
Exemplo 158
Esse Exemplo ilustra a conversão do metil éster de ácido 1-{3- [4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}- ciclopropanocarboxílico em metoxi metil amida de ácido 1-{3-[4-(terc-butil- dimetil-silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropanocarboxílico (isto é, A1 da Estrutura 6, Esquema I é transformada de um éster em uma amida).
Exemplo 158A
A uma pasta fluída do metil éster de ácido 1-{3-[4-(terc-butil- dimetil-silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropanocarboxílico, que po- de ser produzida como no Exemplo 143 ou 144, (0,1 g) e de cloridrato de Ν,Ο-dimetil-hidroxilamina (43 mg) em tetraidrofurano (1 mL) a temperatura ambiente, adiciona-se uma solução de brometo de etil magnésio (0,9 mL de uma solução 1 M em tetraidrof urano). A mistura da reação é aquecida a 40°C durante a noite. A LCMS mostra a conversão no composto do título.
Exemplo 158B
O frasco da reação é depurado com N2 antes de seu enchimento com cloridrato de hidroxilamina (43,4 g) e 435 mL de THF. A suspensão é resfriada a -24,9°C antes da adição de n-butil lítio (1,6 M em hexanos, 356 mL) durante 50 minutos. A mistura da reação é agitada por 35 minutos antes da adição de uma solução de metil éster de ácido 1-{3-[4-(terc-butil-dimetil- silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropanocarboxílico, que pode ser produzida como no Exemplo 143 ou 144, (100 g) em 136 g de THF, durante cerca de 1 minuto. Interromper a reação depois de 50 minutos com 250 mL de NH4CI saturado e 250 mL de água. Depois de 10 minutos de agitação, a mistura é transferida para um funil separatório com 1 L de MTBE. Separar as camadas, lavar a fase orgânica com 2 x 250 mL de água e secar sobre Mg- SO4. Filtrar através de Celite e concentrar para produzir o composto do título na forma de óleo. Exemplo 159
Esse Exemplo ilustra a conversão do etil éster de ácido 1-{3-[4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropanocarboxílico em metoxi metilamida de ácido 1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-4- fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropanocarboxílico (isto é, A1 da Estrutura 6, Esque- ma I é transformado de um éster em uma amida).
A uma mistura fria (-60°C) de cloridrato de Ν,Ο-dimetil hidroxi- lamina (0,93 g, 9,5 mmols) em 5 mL de THF, são adicionados 7,60 mL de uma solução 2,5 M de n-butil lítio (1,2 g, 20 mmols) em hexanos. A mistura da reação torna-se uma fase. A mistura da reação é agitada durante 30 mi- nutos, seguido de adição de uma solução de etil éster de ácido 1 -{3-[4-(terc- butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropanocarboxílico, que pode ser produzida como no Exemplo 145, (0,88 g, 1,9 mmols) em 5 mL de THF. A mistura da reação é agitada a -60°C durante 2 horas e, a seguir, a temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura da reação é resfriada a - 78°C e, a seguir, interrompida com cloreto de amônio saturado (25 mL). A mistura da reação é aquecida a temperatura ambiente e, a seguir, diluída com 250 mL de acetato de etila. A camada aquosa é removida e, a seguir, a camada orgânica é lavada com cloreto de amônio adicional, seguido de sal- moura (25 mL). A fase orgânica é separada, secada (sulfato de sódio), filtra- da, e, a seguir, o filtrado é evaporado para produzir um óleo, que é submeti- do a cromatografia instantânea (sílica gel, 20% de acetato de etila em hexa- no) para produzir 214 mg de um sólido viscoso incolor na forma de uma mis- tura. Nenhum produto desejado é isolado. Exemplo 160
Esse Exemplo ilustra a conversão do metil éster de ácido 1-[3- (4-metoxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico em {1-[3-(4- metoxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropil}-metanol (isto é, A' da Estrutura 6, Esquema I é transformada de um éster em um álcool).
Exemplo 160A
A reação é executada em duas bateladas de 25 g de material inicial cada uma. Uma solução de metil éster de ácido 1-[3-(4-metoxi-fenil)-4- fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico, que pode ser produzida como no Exemplo 147B, (25 g) em 200 mL de diclorometano sob atmosfera de N2, é resfriada a -78 °C (gelo seco/acetona). O hidreto de alumínio diisobutila (150 mL, 1,0 M/hexanos) é adicionado e deixado para aquecer gradualmente à temperatura ambiente durante a noite, com agitação por 18 horas. A reação é resfriada a 0°C e interrompida cuidadosamente com 55 mL de metanol. A reação é agitada durante aproximadamente 30 minutos, resultando em na mistura da reação que se torna turva. A reação é diluída com bicarbonato de sódio saturado. À mistura da reação, adicionam-se tartarato sódico de po- tássio, água e mais diclorometano. As camadas são separadas, e a camada orgânica é secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. As duas bateladas são combinadas. O sólido amarelo pálido resultante é precipitado a partir de etanol-hexano. O filtrado é concentrado e purificado por cromatografia em coluna (0-25 % de acetato de etila/hexanos) para pro- duzir um composto do título adicional.
Exemplo 160B
A uma solução de agitação compreendida de metil éster de áci- do 1-[3-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico, que po- de ser produzida como no Exemplo 147B, (17,5 g) em tetraidrofurano (300 mL) resfriado a -10 °C com um banho de gelo-metanol, adiciona-se uma so- lução compreendida de 1,0 M de hidreto de alumínio e lítio em tetraidrofura- no (100 mL) durante 5 minutos. A solução transparente transforma-se em uma solução amarelo pálida clara. A mistura da reação é agitada no frio du- rante 30 minutos. O banho de gelo-metanol é resfriado a -25 °C com a adi- ção de certa quantidade de gelo seco, e a mistura da reação de agitação é lentamente interrompida pela adição seqüencial de cloreto de amônio aquo- so saturado (50 mL, depois da qual o banho de gelo-metanol-gelo seco é substituído por um banho de água com gelo para derreter a mistura da rea- ção congelada), água (50 mL), e acetato de etila (100 mL). A mistura de agi- tação é deixada para aquecer a temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reação é diluída com acetato de etila (100 mL) e filtrada a vácuo para remover os sais de alumínio. As camadas são separadas, e a fase a- quosa é extraída com uma porção fresca de acetato de etila. As fases orgâ- nicas são combinadas e são lavadas com solução de salmoura e secadas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas sob pressão reduzida para produzir um óleo amarelo viscoso. O produto é reconstituído em clorofórmio e novamente concentrado sob pressão reduzida e submetido a alto vácuo doméstico para produzir o composto do título MS (APCI+) 322 (MH+).
Alternativamente, a temperatura interna da mistura da reação é monitorada no estágio de adição de hidreto de alumínio e lítio e mantida a- baixo de -1,5 °C. Além disso, o sulfato de sódio anidro é utilizado como a- gente secante em lugar do sulfato de magnésio anidro.
Exemplo 161
Esse Exemplo ilustra a conversão do etil éster de ácido 1-[3-(4- metoxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico em {1 -[3-(4-metoxi- fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropil}-metanol (isto é, A1 da Estrutura 6, Es- quema I é transformada de um éster em um álcool).
Uma solução de etil éster de ácido 1-[3-(4-metoxi-fenil)-4-fenil- isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico, que pode ser produzida como no E- xemplo 147C (20,0 g) em 300 mL de THF, é depurada com N2 e resfriada a -5°C. Adiciona-se hidreto de alumínio e lítio (1,0 M em THF, 110,1 mL) du- rante 15 minutos. Depois de 1 hora, adiciona-se cuidadosamente NH4CI sa- turado (no total de 50 mL), seguido de 50 mL água e 100 mL de acetato de etila. Deixar agitar a temperatura ambiente durante a noite, quando então o sólido é filtrado e lavado com 100 mL de água e 100 mL de acetato de etila. As camadas são separadas, e a fase orgânica é lavada com salmoura e se- cada sobre Na2SO^ A solução é concentrada e purificada por cromatografia instantânea em sílica gel (300 g de coluna Redi-Sepl 0 a 75% de acetato de etila em hexanos) para produzir composto do título sólido após trituração com hexanos.
B) Conversão da Porção Ciclopropila Amida (A') em uma Cetona Exemplo 162
Esse Exemplo ilustra a conversão da metoxi metil amida de áci- do 1 -{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}- ciclopropanocarboxílico em 1 -(1 -{3-[4-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-4- fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropil)-etanona (isto é, A' da Estrutura 6, Esquema I é transformada de uma amida em uma cetoria).
Uma solução de metoxi-metil-amida de ácido 1-{3-[4-(terc-butil- dimetil-silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropanocarboxílico, que po- de ser produzida como no Exemplo 159, (100,75 g) em tetraidrofurano (800 mL), é resfriada a 0°C, e uma solução de brometo de metil magnésio (448 mL de uma solução de 1,4 M em tolueno/tetraidrofurano) é adicionada en- quanto a temperatura é mantida abaixo de 10°C, e a adição levou 55 minu- tos para ser completa. A mistura da reação é agitada a temperatura ambien- te durante a noite. No dia seguinte, a mistura da reação é resfriada a 0°C, e adiciona-se lentamente cloreto de amônio saturado até cessar o borbulha- mento (aproximadamente 60 mL), forma-se um sólido branco viscoso, adi- ciona-se água (aproximadamente 20 mL), e forma-se um sólido branco adi- cional. A solução é decantada do sólido viscoso, e o sólido é bem lavado com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, secadas, e con- centradas para produzir um sólido branco. O sólido é purificado por croma- tografia instantânea em um Biotage Horizon System, utilizando um gradiente de 0 a 25% de acetato de etila/hexano para produzir o composto do título.
Alternativamente, uma solução de 3 M de brometo de metil magnésio em éter é utilizada em lugar da solução 1,4 M de brometo de metil magnésio em tolueno/tetraidrofurano. Exemplo 163
Esse Exemplo ilustra a conversão da (1-{3-[4-(terc-butil-dimetil- silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropil)-morfolin-4-il-metanona em 1 - (1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropil)- etanona (isto é, A1 da Estrutura 6, Esquema I é transformada de uma amida em uma cetona).
Exemplo 163A
A uma solução fria (-10°C) de (1-{3-[4-(terc-butil-dimetil- silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropil)-morfolin-4-il-metanona, que pode ser produzida como no Exemplo 157 (21 g, 42 mmols) em 200 mL de THF anidro, são adicionados 200 mL de uma solução 1,40 M de brometo de metil magnésio (33 g, 280 mmols) em 75:25 de tolueno:THF durante 30 mi- nutos. A mistura da reação é deixada para aquecer por si própria e, a seguir, agitada durante 18 horas. A mistura da reação é interrompida com cloreto de amônio saturado (100 mL). A mistura da reação é diluída com acetato de etila (500 mL), e, a seguir, a camada aquosa é removida. A camada orgânica é lavada com outra porção de cloreto de amônio saturado (100 mL), seguido de salmoura (100 ml). A camada orgânica é separada, secada (sulfato de sódio), filtrada, e, a seguir, o filtrado é evaporado para formar um óleo. A purificação por cromatografia em coluna (sílica gel, 70-230 mechas; 20% de acetato de etila em hexano) fornece, após secagem, um óleo verde claro, que é solidificado em um sólido branco após permanecer em temperatura ambiente. As frações impuras são combinadas e recromatografadas confor- me acima para fornecer um produto adicional na forma de um sólido branco.
Alternativamente, a reação é aquecida em refluxo por três dias com 6,0 equivalentes molares de brometo de metil magnésio (reagente de Grignard), em temperatura ambiente com 8,0 equivalentes molares de rea- gente de Grignard, ou a 0 0C com 3,0 equivalentes molares de reagente de Grignard. O composto do título é purificado por cromatografia instantânea ou por gravidade em sílica gel utilizando 5% de acetato de etila em hexano ou 5-15% de acetato de etila em hexano como eluentes. Além disso, o compos- to do título é purificado mediante trituração da mistura da reação com uma mistura de éter e hexano, filtragem de uma impureza insolúvel, seguida de cromatografia instantânea em sílica gel, utilizando 1-15% de acetato de etila em hexano como eluente. Além disso, a mistura da reação pode ser inter- rompida com 1 M de HCl e, a seguir, lavada com bicarbonato de sódio satu- rado. A camada orgânica é removida, secada (sulfato de sódio), filtrada, e, a seguir, o filtrado é evaporado para fornecer um resíduo, que é purificado por cromatografia instantânea em sílica gel, utilizando 0-100% de acetato de etila em hexano como eluente.
Exemplo 163B:
A uma solução fria (-10 °C) de (1-{3-[4-(terc-butil-dimetil- silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropil)-morfolin-4-il-metanona, que pode ser produzida como no Exemplo 157, (0,50 g, 0,99 mmols) em 3 mL de THF anidro, são adicionados 3,8 mL de uma solução 1,60 molar de metil lítio (0,13 g, 6,0 mmols) em éter dietílico. A mistura da reação é agitada a -10 °C por 2 horas e, à seguir, a temperatura ambiente por 18 horas. A mistura da reação é resfriada a 10 0C e, a seguir, interrompida com cloreto de amônio saturado (30 mL). A mistura da reação é diluída com acetato de etila (250 mL), e, a seguir, a camada aquosa é removida. Um precipitado forma-se na camada orgânica e é filtrado para produzir 159 mg de um sólido amarelo desconhecido. O filtrado orgânico é lavado com outra porção de cloreto de amônio saturado (50 mL), seguido de salmoura (100 ml). A camada orgânica é separada, secada (sulfato de sódio), filtrada, e, a seguir, o filtrado é remo- vido para fornecer um óleo castanho amarelado escuro bruto na forma do composto do título.
Exemplo 164
Esse Exemplo ilustra a conversão da {1-[3-(4-hidroxi-fenil)-4- fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropil}-morfolin-4il-metanona em 1-{1-[3-(4-hidroxi- fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropil}-etanona (isto é, A1 da Estrutura 6, Es- quema I é transformada de uma amida em uma cetona).
A uma solução fria (0°C) de {1-[3-(4-hidroxi-fenil)-4-fenil- isoxazol-5-il]-ciclopropil}-morfolin-4-il-metanona, que pode ser produzida co- mo no Exemplo 154 ou 186, (0,50 g, 1,3 mmols) em 5 mL de THF anidro, são adicionados 2,6 mL de brometo de etil magnésio (0,32 g, 2,7 mmols, 1,0 M em 70:30 de tolueno-THF). A mistura da reação é agitada a 0°C por 2 ho- ras e, a seguir, a temperatura ambiente por 18 horas. O cloreto de amônio saturado (50 mL) é adicionado, a seguir, a mistura da reação é diluída com 200 mL de acetato de etila. A camada aquosa é removida e, a seguir, a ca- mada orgânica é lavada com cloreto de amônio adicional (50 mL), seguido de salmoura (50 mL). A camada orgânica é secada (sulfato de sódio), filtrada e, a seguir, o filtrado é evaporado para fornecer um óleo, que é submetido a cromatografia instantânea (sílica gel, 20% de acetato de etila em hexano) para produzir, após secagem, um sólido espumoso branco na forma do composto do título.
Alternativamente, o procedimento anterior emprega 4,3 equiva- lentes molares de metil lítio ou é aquecido em refluxo por 3 horas. Exemplo 165
Esse Exemplo ilustra a conversão da metoxi-metil-amida de áci- do 1 -{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}- ciclopropanocarboxílico em 1-(1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-4- fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropil)-propano-1-ona (isto é, A1 da Estrutura 6, Es- quema I é transformada de uma amida em uma cetona).
Uma solução de metoxi-metil-amida de ácido 1-{3-[4-(terc-butil- dimetil-silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropanocarboxílico, que po- de ser produzida como no Exemplo 159, (53 g) em tetraidrofurano (700 mL), é resfriada a 0°C e, a seguir, uma solução de brometo de etil magnésio (111 mL de uma solução 3 M de éter dietílico) é adicionada, enquanto a tempera- tura é mantida abaixo de 5°C, e a adição levou 25 minutos para ser comple- ta. A mistura da reação é deixada para aquecer a temperatura ambiente du- rante a noite. No dia seguinte, a mistura da reação é resfriada a 0 0C e inter- rompida pela adição de cloreto de amônio aquoso saturado. A camada orgâ- nica é separada e a fase aquosa é re-extraída com acetato de etila adicional. Os extratos combinados são secados e concentrados para produzir um óleo amarelo, que é solidificado para fornecer um sólido de cor creme por con- centração a partir de éter/hexano e, a seguir, pentano. A cromatografia por filtração rápida através de um tampão de sílica produziu o composto do título na forma de um sólido branco. Exemplo 166
Esse Exemplo ilustra a conversão da (1-{3-[4-(terc-butil-dimetil- silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropil)-morfolin-4-il-metanona em 1 - (1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropil)- propan-1-ona (isto é, A1 da Estrutura 6, Esquema I é transformada de uma amida em uma cetona). Exemplo 166A
A uma solução de (1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-4- fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropil)-morfolin-4-il-metanona, que pode ser produzi- da como no Exemplo 157, (18,0 g) em 25 mL de THF a -10°C sob um fluxo de nitrogênio, adiciona-se brometo de etil magnésio (1,0 M em THF, 259 mL). A mistura da reação é deixada para aquecer a temperatura ambiente e agitada durante 12 dias. A mistura da reação é resfriada em um banho de gelo e interrompida com NH4CI saturado. As camadas são separadas, e a fase orgânica é secada sobre Na2SÜ4. A evaporação e a cromatografia ins- tantânea em sílica gel (cartucho 400 g de Analogix, 100% de hexanos a 30% de acetato de etila em hexanos sobre 1800 mL) fornecem o composto do título na forma de um óleo amarelo.
Alternativamente, o cloreto de lítio (1 equivalente molar) é adi- cionado à mistura da reação. Exemplo 166B
Uma solução de (1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-4-fenil- isoxazol-5-il}-ciclopropil)-morfolin-4-il-metanona, que pode ser produzida como no Exemplo 157, (400 mg) em 10 mL de THF, é depurada com N2 e resfriada a -78°C. Adiciona-se etil lítio (0,5 M em 90:10 de benze- no:ciclohexano, 2,38 mL). Depois de 6 horas a -78°C, a reação é deixada para aquecer a temperatura ambiente durante a noite. Exemplo 167
Esse Exemplo ilustra a conversão da 1-[3-(4-benziloxi-fenil)-4- fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropil}-morfolin-4-il-metanona em 1-{1-[3-(4-benziloxi- fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropil}-etanona (isto é, A1 da Estrutura 6, Es- quema I é transformada de uma amida em uma cetona). Exemplo 167A
Um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 500 mL é equipa- do com um condensador de refluxo e um funil de adição. A uma solução de {1-[3-(4-benziloxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropil}-morfolin-4-il- metanona, que pode ser produzida como no Exemplo 150, (19,7 g), em THF (205 mL) à temperatura ambiente, adiciona-se brometo de metil magnésio (55 mL, 3,0 M de solução em éter dietílico) lentamente pelo funil de adição. A solução de cor laranja resultante é aquecida a 40°C durante 18 horas. A mistura da reação é resfriada a 0°C, e o NH4CI aquoso saturado (100 mL) é lentamente adicionado pelo funil de adição. (Nota: observar a evolução do gás e a elevação da temperatura a 22°C). A suspensão amarela resultante é deixada para agitar durante 2 horas. As camadas são separadas, e a cama- da aquosa é extraída com acetato de etila adicional. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas através de tampão de sílica e concentradas sob pressão reduzida. O composto do título é isolado na forma de espuma de cor amarelo clara sem purificação adicional; MS (APCI+) 410 m/z (MH+). Exemplo 167B
Uma solução de {1-[3-(4-benziloxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]- ciclopropil}-morfolin-4-il-metanona, que pode ser produzida como no Exem- plo 150, (105 mg) em THF (1,2 mL), é resfriada a -78 0C e tratada com metil lítio (0,59 mL, 1,6 M éter dietílico). Deixar a mistura da reação aquecer à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura da reação é resfriada a 0°C e interrompida com NH4CI aquoso saturado. A camada aquosa é extraí- da com acetato de etila (3x) e as camadas orgânicas combinadas são lava- das com salmoura. A camada orgânica é secada (MgSO4), filtrada e concen- trada. O resíduo resultante é purificado por cromatografia instantânea (0% a 40% de acetato de etila-hexanos). O composto do título é isolado na forma de um óleo amarelo claro; MS (APCI+) m/z 410 (MH+).
Exemplo 168
Esse Exemplo ilustra a conversão da metoxi-metila-amida de ácido 1 -[3-(4-benziloxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico em 1-{1-[3-(4-benziloxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropil}-etanona (isto é, A' da Estrutura 6, Esquema I é transformada de uma amida em uma cetona).
A metoxi-metil-amida de ácido 1-[3-(4-Benziloxi-fenil)-4-fenil- isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico, que pode ser produzida como no E- xemplo 151, dissolvida em THF1 é agitada, e são adicionados 11,6 mL de 3M de MeMgBr ("brometo de metil magnésio") (em Et2O) durante 10 minutos. A solução de cor laranja clara transparente é agitada durante 30 minutos. Adi- cionar 1,0 mL de NH4CI aquoso saturado em gotas durante 10 minutos. Adi- cionar 4 mL de NH4CI + 5 mL de água. Agitar vigorosamente. Diluir com 5,0 mL de água e 5,0 mL de NH4CI. Transferir a mistura para um funil separató- rio com 100 mL de metil terc-butil éter. Adicionar 20 mL de água e misturar bem. Separar as camadas. Lavar a camada orgânica com 50 mL de água. Secar sobre MgS04, filtrar através de Celite, concentrar no Rotavap. Óleo espesso amarelado e claro. Colocar sob alto vácuo por uma hora. Remover do vácuo. Deixar em repouso durante a noite. Sólidos céreos amarelados.
Alternativamente, uma solução 3,0 M de brometo de metil mag- nésio em éter dietílico pode ser substituída com uma solução 3,0 M de clore- to de metil magnésio em THF.
C) Conversão da Porção Álcool Ciclopropílico em uma Cetona (A') ou Aldeído
Exemplo 169
Esse Exemplo ilustra a conversão do 1-(1-{3-[4-(terc-butil- dimetil-silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropil)-etanol em 1-(1-{3-[4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropil)-etanona (isto é, A' da Estrutura 6, Esquema I é transformada de um álcool em uma cetona).
Uma solução de cloreto de oxalila (0,24 mL) em CH2CI2 (10 mL) é resfriada a -78°C. O DMSO (0,39 mL) é adicionado lentamente, e a mistu- ra resultante é mantida a -78°C durante 15 minutos. Uma solução de 1-(1- {3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropil)-etanol, que pode ser produzido como no Exemplo 178 (990 mg) em CH2CI2 (12 mL), é então adicionada. Depois de 15 minutos, adiciona-se trietilamina (1,58 mL). O banho frio é removido, e a solução é aquecida a temperatura ambien- te durante 2 horas. Adiciona-se salmoura, e as camadas são separadas. A camada aquosa é adicionalmente extraída com CH2Cb. As orgânicas com- binadas são secadas (MgSO4)1 filtradas e concentradas. O resíduo incolor resultante é purificado por cromatografia instantânea (0% a 40% de acetato de etila-hexanos) e produz o composto do título na forma de um óleo viscoso incolor; MS (APCI+) m/z 434 (MH+). Exemplo 170
Esse Exemplo ilustra a conversão do {1-[3-(4-metoxi-fenil)-4- fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropil}-metanol em 1-[3-(4-metoxi-fenil)-4-fenil- isoxazol-5-il]-ciclopropanocarbaldeído (isto é, A1 da Estrutura 6, Esquema I é transformada de um álcool em um aldeído). Exemplo 170A:
A uma solução de agitação compreendida de cloreto de oxalila (15,5 mL) em diclorometano (320 mL) a -78°C sob um fluxo de argônio, adi- ciona-se em gotas uma solução compreendida de dimetilsulfóxido (25 mL) em diclorometano (70 mL) durante 1 hora e 47 minutos em um frasco de fundo redondo de 1 L secado em forno, equipado com uma barra de agita- ção magnética e um funil de adição de 500 mL. A mistura da reação é agita- da a -78°C durante 30 minutos. Uma solução amarelo transparente compre- endida do substrato, o {1-[3-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropil}- metanol, que pode ser produzido como no Exemplo 160, (50,07 g) em diclo- rometano (390 mL), é adicionada em gotas pelo funil de adição durante 50 minutos. A mistura da reação é agitada a -78 0C durante duas horas, e adi- ciona-se trietilamina (103 mL) em gotas durante dez minutos. A mistura da reação de agitação sob um fluxo de argônio é deixada aquecer a temperatu- ra ambiente durante a noite. A mistura da reação é tratada com água (250 mL), e as camadas são separadas. A fase aquosa é extraída com diclorome- tano (250 mL), e as fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de magnésio anidro e são concentradas sob pressão reduzida para produzir um semi-sólido de cor laranja-amarelo (60 g). O produto bruto é precipitado a partir de etanol-hexanos. O líquido mãe é decantado a partir do sólido re- sultante. Os sólidos são lavados com hexanos (400 mL) após colheita por filtragem. Os sólidos são secados em forno a vácuo a temperatura ambiente durante cerca de uma hora para produzir o composto do título; (1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) D1,41 (7 H, d, J = 3,3 Hz), 1,42 (2 H, s), 1,59 - 1,66 (8 H, m), 2,48 (11 H, dt, J = 3,7, 1,9 Hz), 3,30 (19 H, s), 3,73 (13 H, s), 6,87 - 6,94 (8 H, m), 7,13 - 7,20 (8 H, m), 7,22 - 7,29 (8 H, m), 7,34 - 7,38 (9 H1 m), 7,38 (3 H, s), 8,82 (4 H, s).
Isolamento da segunda safra do composto do título:
O decantado do líquido mãe e o lavado dos hexanos são combi- nados e concentrados sob pressão reduzida em um óleo cor de laranja, que é dissolvido em diclorometano (20 mL) e purificado por cromatografia instan- tânea em sílica gel. A aplicação da solução de diclorometano ao óleo bruto e a eluição através de cartucho de sílica de 330 g de Analogix de cromatogra- fia instantânea com um gradiente (100% de hexanos para 35% de acetato de etila em 2001 mL, a seguir para 60% de acetato de etila em outros 2001 mL, a seguir para 80% de acetato de etila em 501 mL, com eluição contínua com 80% de acetato de etila para outros 501 mL) proporciona a separação do material desejado das impurezas importantes (por TLC). As frações con- tendo o material desejado são combinadas e concentradas sob pressão re- duzida em um óleo que é precipitado do etanol-hexanos para produzir um sólido.
Isolamento da terceira safra do composto do título:
Uma terceira safra do composto do título é obtida por filtração a vácuo do líquido mãe deixado do isolamento da segunda safra.
Exemplo 170B:
A uma suspensão de 1,1,1 -tris(acetiloxi)-1,1 -diidro-1,2- benziodoxol-3-(1H)-ona (44,75 g) em 500 mL de CH2CI2, adiciona-se o {1-[3- (4-metoxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropil}-metanol, que pode ser pro- duzido como no Exemplo 160, (21,2 g). Após agitação a temperatura ambi- ente durante 18 horas, adicionam-se 5% de uma solução de NaHCO3. Adi- ciona-se NaHCO3 sólido adicional até um pH 9. A mistura é extraída com CH2CI2. Os extratos combinados são lavados com Na2SO3 saturado, água e salmoura, secados sobre Na2SC>4, e evaporados para produzir o composto do título na forma de um sólido esbranquiçado.
Purificação
O 1 -[3-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]- ciclopropanocarbaldeído bruto, que pode ser produzido como no Exemplo 170A ou B (aproximadamente 47 g), é precipitado a partir de etanol- hexanos. O líquido mãe é decantado, e o sólido é lavado com 400 mL de hexanos. O sólido é secado sob vácuo a temperatura ambiente até um peso constante. Coletar o composto do título na forma de sólido amarelo claro.
Exemplo 171
Esse Exemplo ilustra a conversão do 4-[5-(1-hidroximetil- ciclopropil)-4-fenil-isoxazol-3-il]-fenol em 1 -[3-(4-Hidroxi-fenil)-4-fenil- isoxazol-5-il]-ciclopropanocarbaldeído (isto é, A1 da Estrutura 6, Esquema I é transformada de um álcool em um aldeído).
A uma suspensão de 1,1,1 -tris(acetiloxi)-1,1 -diidro-1,2- benziodoxol-3-(1H)-ona (33,89 g, 79,91 mmol) em 400 mL de CH2CI2 sob uma atmosfera de nitrogênio a temperatura ambiente, adiciona-se 4-[5-(1- hidroximetil-ciclopropil)-4-fenil-isoxazol-3-il]-fenol, que pode ser produzido como nos Exemplos 184, 185, ou 206 (15,4 g, 49,94 mmol). Após agitação a temperatura ambiente durante 5 horas, são acrescentados 7 g adicionais (16,5 mmol), e a reação é agitada durante a noite. Cerca de 200 mL de 5% de solução de NaHCOs são adicionados, e a mistura é extraída com CH2CI2. Os extratos combinados são lavados com Na2SO3 saturado, água e salmou- ra, secados sobre Na2SO4, evaporados e submetidos a cromatografia instan- tânea (coluna de 40 g sílica gel eluindo com um gradiente de 100% de hexa- nos a 100% de acetato de etila) para produzir o composto do título.
Exemplo 172
Esse Exemplo ilustra a conversão do (1-{3-[4-(terc-butil-dimetil- silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropil)-metanol em 1 -{3-[4-(terc- butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropanocarbaldeído (is- to é, A1 da Estrutura 6, Esquema I é transformada de um álcool em um alde- ído). Exemplo 172A:
Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos, adiciona-se clo- reto de oxalila em 115 mL de CH2CI2. Resfriar a -78°C. Adicionar DMSO em 25 mL de CH2CI2 em gotas por um funil de adição durante 15 minutos. Agitar a -78°C durante 30 minutos. Adicionar uma solução (turva) de (1-{3-[4-(terc- butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropil)-metanol, que po- de ser produzida como no Exemplo 155, em 140 mL de CH2CI2 por um funil de adição durante 50 minutos. Agitar-20 minutos e acrescentar trietilamina durante 10 minutos. Deixar aquecer gradualmente até a temperatura ambi- ente durante a noite. A TLC indica consumo completo do material de agita- ção (25% de EtOAc/hex). Diluir a reação turva com água. Separar as cama- das. Extrair novamente em CH2CI2. Lavar os extratos orgânicos combinados (turvos) com salmoura, o que clareia a camada orgânica. Secar sobre Mg- SO4. Filtrar e concentrar até um óleo cor de laranja. Adicionar hexanos. A extração até secagem resulta em um óleo. Executar uma coluna curta para remover a cor laranja. (Sistema Biotage Horizon, coluna de 120 g de Analo- gix, equilibrada com 100% de hexanos, eluída com 15% de EtOAc/hex.)
As frações 1-3 contêm uma impureza não-polar insignificante. Combinar e concentrar até um óleo amarelo pálido, que é diluído com hexa- nos. Forma-se um sólido branco. Coletar por filtragem para obter o composto do título.
O produto é solúvel em hexanos. Concentrar o filtrado até seca- gem e precipitar a partir dos hexanos. Coletar por filtragem, lavando com hexanos frios mínimos para obter outra batelada do composto do título.
As frações 4-19 são combinadas e concentradas em um óleo que é diluído com hexanos, e uma vez iniciada a formação do sólido branco, é colocado no refrigerador. Coletar o sólido branco, enxaguar com mínimo de hexanos frios para produzir outra batelada do composto do título.
Combinar todos os filtrados, enxágües e concentrados até seca- gem. Titular com o mínimo de hexanos frios para produzir outra batelada do composto do título com filtragem.
Concentrar o filtrado para obter um sólido amarelo viscoso. Exemplo 172B:
A uma solução fria (0 °C) de (1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)- fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropil)-metanol, que pode ser produzida como no Exemplo 155, (0,50 g, 1,2 mmols) em 20 mL de diclorometano anidro, são adicionados 200 mg de peneiras moleculares trituradas (4 Angstroms), 4-metilmorfolina-N-óxido (0,18 g, 1,5 mmols), seguidos de perrutenato de tetrapropilamônio (TPAP) (0,07 g, 0,20 mmols). A mistura da reação é agita- da a 0 °C durante 4 horas, após o que o material inicial é totalmente consu- mido na reação, conforme indicado por TLC. A mistura da reação é evapo- rada em 4 g de sílica gel e, a seguir, submetida a cromatografia instantânea (sílica gel, 20% de acetato de etila em hexano) para produzir um óleo incolor na forma do composto do título. O óleo solidifica-se em um sólido branco quando em repouso a temperatura ambiente durante 3 dias.
Alternativamente, a reação é executada a 0-10°C durante 4 ho- ras, a 0°C durante 1 ou 2 horas ou a 24°C durante 2 horas. O produto é al- ternativamente purificado por filtragrem da mistura da reação através de um leito de sílica gel, seguido de cromatografia instantânea em sílica gel com 0- 25% de acetato de etila em hexano como eluente. Além disso, o produto po- de ser purificado mediante filtragem da mistura da reação através de um tampão de sílica gel, seguido de cromatografia instantânea em sílica gel com diclorometano como eluente.
Exemplo 172C-(Baseado em: Krishnaveni, N. S.; Surendra, K.; Rao, K. R. Adv. Synth. Catai. 2004, 346, 346-350.
A uma solução compreendida de D-ciclodextrina (2,5 g) em água (30 mL) a 60°C (em banho de vapor) sob ar, adiciona-se uma solução com- preendida de (1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}- ciclopropil)-metanol, que pode ser produzida como no Exemplo 155, (0,9 g) em metanol/acetona 1:1 v/v (2 mL). A suspensão é resfriada a 30°C, e adi- ciona-se N-bromossuccinimida (0,4 g). Acrescenta-se metanol adicional, e a mistura continua na forma de suspensão. A mistura da reação é agitada por uma hora a temperatura ambiente e é extraída com acetato de etila.
Exemplo 172D: Uma solução de (1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-4-fenil- isoxazol-5-il}-ciclopropil)-metanol (0,5 g), que pode ser produzido como no Exemplo 155, em 5 ml_ de CH2Cfe, é adicionada através de uma seringa a uma suspensão do reagente Dess-Martin (0,8 g) em 5 ml_ de CH2CI2 sob atmosfera de N2. A mistura da reação torna-se lentamente uma solução. Agi- tar à temperatura ambiente durante 5 horas, 45 minutos. A TLC indica que o material inicial é consumido (25% de EtOAC/hex). Adicionar NaHCO3 satu- rado. Agitar ~5 minutos e separar as camadas. Lavar a camada orgânica com Na2SO3 saturado e com salmoura. Secar sobre MgS04.
Concentrar e efetuar uma coluna (sistema Biotage Horizon, co- luna de 40g Redi-Sep, equilibrar 100% de hexanos, eluir com 20% de EtO- Ac/hex).
Isolar um óleo que é precipitado 2X com CHCI3.
Produzir o composto do título na forma de óleo amarelo pálido.
Exemplo 172:- Purificação
Uma solução de cor preta de 1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)- fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropanocarbaldeído bruto, que pode ser pro- duzida por qualquer método acima, é concentrada a vácuo em um óleo es- curo. Esse óleo é carregado em um cartucho de sílica instantâneo de 120-g de RediSep. O conector de saída é removido durante o carregamento, de modo que a coluna não pode ser executada em um coletor de fração Biota- ge. A coluna é lavada com acetato de etila, e o eluente é recebido em um grande béquer. A maior parte da cor escura é removida do produto com essa filtração em sílica. O eluente coletado é concentrado a vácuo para produzir 3,0 g de um óleo de cor castanha amarelada. Esse óleo é purificado por cromatografia instantânea em sílica (Biotage Horizon Chromatography stati- on). O óleo, dissolvido em diclorometano (40 mL), é carregado em um cartu- cho de sílica instantânea de 120 g de RediSep. A coluna é eluída com um gradiente (0-5% de acetato de etila em hexanos em 1251 mL, seguido de 5- 25% de aumento linear no acetato de etila sobre 1251 mL adicionais) para produzir um conjunto de frações contendo um único spot (TLC; sistema de solvente = 4:1 v/v hexanos-acetato de etila, Rf = 0,46). As frações são com- binadas e concentradas a vácuo para produzir um óleo viscoso incolor claro. O produto é redissolvido em clorofórmio para precipitar qualquer acetato de etila residual. A concentração a vácuo produz o composto do título na forma de resíduo viscoso incolor claro.
Exemplo 173
Esse Exemplo ilustra a conversão do 1-{1-[3-(4-metoxi-fenil]-4- fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropil)-metanol em 1 -{1 -[3-(4-metoxi-fenil)-4-fenil- isoxazol-5-il]-ciclopropil}-etanona (isto é, A1 da Estrutura 6, Esquema I é transformada de um álcool em uma cetona).
A uma solução de agitação compreendida de cloreto de oxalila (7,5 mL) em diclorometano (200 mL) a -78°C sob um fluxo de nitrogênio, a- diciona-se em gotas uma solução compreendida de dimetilsulfóxido (12 mL) em diclorometano (70 mL) durante 1 hora e 47 minutos em um frasco de fundo redondo de 1 L secado em forno, equipado com uma barra de agita- ção magnética e funil de adição de 500 mL. A mistura da reação é agitada a -78°C durante 45 minutos. Uma solução amarelo clara compreendida de 1- {1-[3-(4-metoxi-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropil)-metanol, que pode ser produzido como no Exemplo 160 ou 161, em diclorometano (250 mL), é adi- cionada em gotas a partir do funil de adição durante 90 minutos. A mistura da reação é agitada a -78°C durante duas horas, e adiciona-se trietilamina (50 mL) em gotas durante dez minutos. A mistura da reação de agitação sob um fluxo de nitrogênio é deixada para aquecer a temperature ambiente du- rante a noite. A mistura da reação é tratada com água (250 mL). A solução bifásica resultante é tratada com solução de salmoura (100 mL), e as cama- das são separadas. A fase aquosa é extraída com diclorometano (150 mL) fresco, e as camadas orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de magnésio anidro e são concentradas sob pressão reduzida. O concentrado (aproximadamente 23 g) é dissolvido em acetato de etila quente (aproxima- damente 125 mL). Os hexanos quentes sao subseqüentemente adicionados lentamente até produzir turvação da solução. A mistura é deixada resfriar a temperatura ambiente, e um sólido precipita da solução. O sólido é colhido por filtração a vácuo. O sólido e o filtrado são combinados, e o solvente é removido sob pressão reduzida. O concentrado é dissolvido em acetato de etila (aproximadamente 50 mL), e a mistura é levada em refluxo. São adicio- nados hexanos quentes (aproximadamente 50 mL), e observa-se algum pre- cipitado. O acetato de etila quente (aproximadamente 50 mL) é adicionado até o desaparecimento da turvação; entretanto, alguns sólidos permanecem não dissolvidos. A mistura quente é filtrada, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida para obter um sólido. O sólido é secado no forno a vácuo durante a noite para produzir o composto do título.
Exemplo 174
Esse Exemplo ilustra a conversão do 1-(1-{3-[4-(terc-butil- dimetil-silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropil)-propan-1 -ol em 1-(1 - {3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropil)- propan-1-ona (isto é, A1 da Estrutura 6, Esquema I é transformada de um álcool em uma cetona).
A uma solução fria (10°C) de 1-(1-{3-[4-(terc-butil-dimetil- silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropil)-propan-1-ol, que pode ser produzida como no Exemplo 178B, (0,84 g, 1,9 mmols) em 30 mL de diclo- rometano anidro, são adicionados 0,50 g de peneiras moleculares trituradas (4 Angstroms), 4-metilmorfolina-N-óxido (0,28 g, 2,4 mmols), seguidos de perrutenato de tetrapropilamônio (TPAP) (0,11 g, 0,31 mmols). A mistura da reação é agitada a 10°C durante 30 minutos e, a seguir, a temperatura am- biente durante 4 horas. A mistura da reação é evaporada para produzir um sólido de cor preta. A purificação por cromatografia instantânea (sílica gel, 20% de acetato de etila em hexano) produz um sólido amarelo claro como composto do título.
D) Conversão da Porção Ciclopropil Éster em uma Cetona
Exemplo 175
Esse Exemplo ilustra a conversão do metil éster de ácido 1-[3- (4-metoxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico em 1-{1-[3-(4- metoxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropil}-etanona (isto é, A1 da Estrutura 6, Esquema I é transformada de um éster em uma cetona).
A uma solução fria (0°C) de morfolina (0,78 g, 8,9 mmols) em 15 mL de THF anidro, são adicionados 5,7 mL de uma solução 1,4 M de brome- to de metil magnésio (0,96 g, 8,0 mmols) em 75% de tolueno em THF. A mistura da reação é agitada a 0°C durante 15 minutos. O metil éster de áci- do 1 -[3-(4-Metoxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico, que po- de ser produzido como no Exemplo 160, (1,0 g, 3,0 mmols) é adicionado (puro) e a mistura da reação é deixada aquecer por si própria a temperatura ambiente e agitada durante 18 horas. A análise por TLC mostra um único spot, sugerindo conversão completa e livre no intermediário amida. A mistura da reação é resfriada (0 °C) e, a seguir, acrescenta-se brometo de metil magnésio adicional (13,8 mL, 0,96 g, 19 mmols). A mistura da reação é agi- tada a 0°C durante 2 horas e, a seguir, à temperatura ambiente durante 18 horas. A analise por TLC mostrou um único spot, sugerindo uma conversão completa e livre na metil cetona. A mistura da reação é interrompida com 50 mL de cloreto de amônio saturado e, a seguir, diluída com 250 mL de aceta- to de etila. A camada aquosa é removida e, a seguir, a camada orgânica é extraída com uma porção fresca de cloreto de amônio saturado (50 mL). A camada orgânica é separada, secada, filtrada e, a seguir, o filtrado é evapo- rado para produzir um óleo, que é submetido a cromatografia instantânea (sílica gel, 30% de acetato de etila em hexano) para produzir o composto do título na forma de um sólido branco.
E) Conversão da Porção Ciclopropil Aldeído em um Álcool
Exemplo 176
Esse Exemplo ilustra a conversão do 1-{3-[4-(terc-butil-dimetil- silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropanocarbaldeído em (1 -{3-[4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropil)-metanol (isto é, A1 da Estrutura 6, Esquema I é transformada de um aldeído em um álcool).
A uma solução fria (O0C) de 1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)- fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropanocarbaldeído, que pode ser produzida como no Exemplo 172, (0,73 g, 1,7 mmols) em 7 mL de THF anidro, são adi- cionados 5 mL de brometo de ciclopropil magnésio (0,36 g, 1,4 mmols, 0,50 M em THF). A mistura da reação é agitada a 0 0C durante 2 horas e, a se- guir, a temperatura ambiente por 18 horas. Adiciona-se cloreto de amônio saturado (25 mL) e, a seguir, a mistura da reação é diluída com 200 mL de acetato de etila. A camada aquosa é removida e, a seguir, a camada orgâni- ca é lavada com cloreto de amônio adicional (50 mL), seguido de salmoura (50 mL). A camada orgânica é secada (sulfato de sódio), filtrada e, a seguir, o filtrado é evaporado para produzir um óleo amarelo que é submetido a cromatografia instantânea (sílica gel, 20% de acetato de etila em hexano) para produzir o composto do título na forma de um sólido viscoso incolor.
Exemplo 177
Esse Exemplo ilustra a conversão do 1-[3-(4-metoxi-fenil)-4-fenil- isoxazol-5-il]-ciclopropanocarbaldeído em (±)-1 -{1 -[3-(4-metoxi-fenil)-4-fenil- isoxazol-5-il]-ciclopropil}-etanol (isto é, A1 da Estrutura 6, Esquema I é trans- formada de um aldeído em um álcool).
A uma solução de agitação consistindo em 1-[3-(4-metoxi-fenil)- 4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarbaldeído, que pode ser produzida como no Exemplo 170, (23,15 g) em tetraidrofurano (300 mL) resfriada a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio, adiciona-se uma solução consistindo em 1,4 M de brometo de metil magnésio em tolueno-tetraidrofurano (78 mL) durante aproximadamente cinco minutos. Deixa-se a mistura aquecer lentamente à temperatura ambiente durante 33 horas. A mistura da reação é interrompida com cloreto de amônio aquoso saturado e é diluída com éter dietílico (700 mL). A fase orgânica é lavada com porções de cloreto de amônio aquoso saturado até a fase aquosa alcançar um pH neutro. A fase orgânica é, a se- guir, lavada com água (300 mL) e solução de salmoura (300 mL) e é secada sobre sulfato de sódio anidro. A fase éter seca é concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título na forma de um óleo; MS (AP- Cl+) 336 (MH+).
Exemplo 178
Esse Exemplo ilustra a conversão do 1-{3-[4-(terc-butil-dimetil- silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropanocarbaldeído em (±)-1-(1-{3- [4-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropil)-etanol (isto é, A1 da Estrutura 6, Esquema I é transformada de um aldeído em um álcool).
A uma solução de 1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-4- fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropanocarbaldeído, que pode ser produzida como no Exemplo 172, (1,07 g) em THF (13 mL) a O0C sob nitrogênio, adiciona-se uma solução de brometo de metil magnésio (2,7 mL, 1,4 M in 75:25 tolue- no/THF). Deixa-se a solução resultante aquecer à temperatura ambiente du- rante 18 horas. A mistura da reação é diluída com acetato de etila e adicio- na-se 1 M de HCI. As camadas são separadas, e as orgânicas são lavadas com salmoura. A camada orgânica é secada (MgS04), filtrada e concentra- da sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia instantânea (0% a 50% de acetato de etila-hexanos) para produzir o com- posto do título na forma de espuma incolor MS (APCI+) m/z 436 (MH+). Exemplo 178B
Esse Exemplo ilustra a conversão do 1-[3-(4-metoxi-fenil)-4-fenil- isoxazol-5-il]-ciclopropanocarbaldeído em (±)-1-{1-[3-(4-metoxi-fenil)-4-fenil- isoxazol-5-il]-ciclopropil}-propan-1-ol (isto é, A' da Estrutura 6, Esquema I é transformada de um aldeído em um álcool).
A solução de 1-[3-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]- ciclopropanocarbaldeído (19.41 g), que pode ser produzida como no Exem- pio 170, em 300 mL de THF é depurada com N2 e resfriada a 0°C. Adiciona- se brometo de etil magnésio (1,0 M em THF, 9117 mL) durante 15 minutos. Deixa-se a reação aquecer lentamente à temperatura ambiente durante a noite, momento em que a reação é interrompida com NH4CI saturado em pH 7. Adicionar éter dietílico e água. As camadas são separadas e o éter é Ia- vado com NH4Cl saturado em água e salmoura, secadas sobre Na2SO4, fil- tradas, evaporadas e bombeadas sob alto vácuo para produzir o composto do título na forma uma goma.
F) Adição do Grupo Protetor "Pa" ao isoxazol não protegido da Estrutura 6 do Esquema I
Exemplo 179
Esse exemplo ilustra a colocação de um grupo protetor terc-butil dimetil-silila sobre a porção fenol adjacente à posição 3 do anel isoxazol de um intermediário, conforme descrito pela Estrutura 6, metoxi metil amida de ácido 1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}- ciclopropanocarboxílico.
A uma solução de metoxi metil amida de ácido 1-[3-(4-hidroxi- fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico, que pode ser produzida de modo análogo ao Exemplo 154, exceto que a Ν,Ο-dimetilamina é utilizada em lugar da morfolina (0,26 g, 0,71 mmols) em 10 mL de DMF anidro, adi- ciona-se imidazol (0,21 g, 3,1 mmols), seguido de cloreto de tetrabutildimetil silila (0,24 g, 1,6 mmols). A mistura da reação é agitada a temperatura ambi- ente durante 18 horas. A mistura da reação é diluída com 200 mL de acetato de etila e, a seguir, a solução orgânica é lavada com bicarbonato de sódio saturado (2 x 50 mL), cloreto de amônio saturado (2 x 50 mL), seguido de salmoura. A camada orgânica é separada, secada (sulfato de sódio), filtrada e, a seguir, o filtrado é evaporado para produzir um óleo. A purificação por cromatografia instantânea (sílica gel, 30% de acetato de etila em hexano) fornece o composto do título na forma de óleo viscoso incolor.
Exemplo 180
Esse Exemplo também ilustra a colocação de um grupo protetor terc-butil-dimetil silila sobre a porção fenol adjacente à posição 3 do anel isoxazol de um intermediário, conforme descrito pela Estrutura 6, produzindo a (1-{3-[4-(íerc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropil)- morfolin-4-il-metanona.
A uma solução de agitação compreendida de {1-[3-(4-hidroxi- fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropil}-morfolin-4-il-metanona, que pode ser produzida como no Exemplo 154, (20 g), trietilamina (15,7 mL), e 4- dimetilaminopiridina (DMAP, 0,3 g) em tetraidrofurano (200 mL) a 0°C sob um fluxo nitrogênio, adiciona-se uma solução compreendida de cloreto de terc-butildimetilsilila (12 g) em tetraidrofurano (150 mL) em gotas, durante uma hora. Deixa-se a mistura da reação aquecer à temperatura ambiente gradualmente à medida que é agitada durante a noite. A mistura da reação é interrompida com a adição de água (300 mL) e é extraída com éter dietílico (300 mL). A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio anidro e é concentrada sob pressão reduzida para produzir um óleo amarelo. O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel instantânea. A eluição com um gradiente (100% de hexanos a 100% de acetato de etila em 3000 mL) em um cartucho de sílica de 400 g de Analogix produz um óleo. O produto oleoso é submetido a alto vácuo durante a noite à temperatura am- biente para produzir o composto do título sólido MS (APCI+) 505 (MH+). Frações da cromatografia contendo impurezas, juntamente com o material desejado, são concentradas sob pressão reduzida. O concentrado é purifi- cado por cromatomagrafia em coluna de sílica gel instantânea. A eluição com um gradiente (100% de hexanos a 100% de acetato de etila) produz o composto do título adicional.
Alternativamente, em um frasco de 1L de 3 gargalos equipado com um funil de adição, uma solução compreendida de {1-[3-(4-hidroxi-fenil)- 4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropil}-morfolin-4-il-metanona, que também pode ser produzida como no Exemplo 154, (20,3 g), DMAP (1,59 g) e trietilamina (16 mL) em THF (174 mL) é resfriada a 0°C sob uma atmosfera de nitrogê- nio. Uma solução de cloreto de terc-butildimetilsilila (12 g) em THF (87 mL) é adicionada em gotas a O0C, e deixa-se a mistura resultante aquecer por si própria durante 18 horas. A mistura da reação é diluída com acetato de etila e lavada com cloreto de amônio aquoso saturado e com salmoura. A cama- da orgânica é secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentra- da. A purificação por cromatografia instantânea (0% a 60% de acetato de etila-hexanos) produz o composto do título na forma de uma espuma amare- la (22,9 g); TLC Rf = 0,33 (1:1 de hexanos-acetato de etila); MS (APCI+)= 505 (MH+). Alternativamente, um gradiente de 0% a 50% de acetato de etila- hexanos é utilizado para a etapa da cromatografia. Exemplo 181
Esse exemplo ilustra a colocação de um grupo protetor metoxi sobre o componente fenol adjacente à posição 3 do anel de isoxazol, gene- rando um intermediário isoxazol de Estrutura 6, (R)-(-)-1-{1-[3-(4-metoxi- fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropil}-etanol.
Preparar um frasco de fundo redondo de 100 mL com uma barra de agitação. Adicionar 6,00 g de (R)-(-)-4-{5-[1-(1-hidroxi-etil)-ciclopropil]-4- fenil-isoxazol-3-il}-fenol, que pode ser produzido como no Exemplo 193, 10,0 mL de THF e, a seguir, 10,0 ml_ de 1,89 N de NaOH. Forma-se uma solução amarelo clara. Adicionar 2,150 mL de sulfato de dimetila. A mistura é agitada por 2 horas e 20 minutos. Observa-se o aparecimento de turvação dentro de 10 minutos. Adicionar 2,50 mL de 1,89 N de NaOH para destruir qualquer excesso de sulfato de dimetila. Agitar durante 25 minutos e, a seguir, trans- ferir para um funil separatório com 75 mL de MTBE. Misturar bem e a seguir separar as camadas. Lavar a camada orgânica com 25 mL de água. Secar sobre sulfato de magnésio, filtrar e, a seguir, concentrar sob pressão reduzi- da para produzir um óleo amarelo claro. Colocar o óleo em uma bomba me- cânica para formar uma espuma. Secar a vácuo por 2 horas para produzir o composto do título na forma de vidro.
Exemplo 182
Esse exemplo ilustra ilustra a colocação de um grupo protetor ferc-butildimetilsilila sobre o componente fenol adjacente à posição 3 do anel isoxazol, gerando um intermediário isoxazol de Estrutura 6, metil éster de ácido (1-{3-[4-(t erc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}- ciclopropanocarboxílico.
Uma solução de metil éster de ácido 1 -[3-(4-hidroxi-fenil)-4-fenil- isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico, que pode ser produzida como no E- xemplo 187, 188 ou 189, (9,60 g), DMAP (0,87 g), e TEA (8,78 mL) em 100 mL de THF é depurada com N2 e resfriada em um banho de gelo. Uma solu- ção de cloreto de terc-butildimetilsilila (6,47 g) em 50 mL de THF é adiciona- da durante 5 minutos. Deixa-se a reação aquecer à temperatura ambiente durante a noite, momento em que ela é diluída com acetato de etila e lavada com água e com salmoura. Após secagem sobre Na2SO4 e evaporação, o produto bruto é purificado por cromatografia instantânea em sílica gel (colu- na de 150 g Analogix, eluição com 0-20% de acetato de etila em hexanos) para produzir o composto do título na forma de uma goma.
Alternativamente, o produto obtido é cristalizado a partir de éter de petróleo ou pentano. Alternativamente, o etil éster de ácido 1-[3-(4-hidroxi-fenil)-4- fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico pode ser utilizado em lugar do etil éster.
Exemplo 183
Esse exemplo ilustra a colocação de um grupo protetor benzila
sobre o componente fenol adjacente à posição 3 do anel isoxazol, gerando um intermediário isoxazol de Estrutura 6, o etil éster de ácido 1-[3-(4- Benziloxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico.
Uma solução de etil éster de ácido 1-[3-(4-hidroxi-fenil)-4-fenil- isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico, que pode ser produzido como no E- xemplo 205, (1,18 g) em 30 mL de DMF é tratada com K2CO3 (2,43 g) e de- purada com N2. Adiciona-se brometo de benzila (0,42 mL). A reação é dei- xada agitar à temperatura ambiente durante a noite. A reação é diluída com acetato de etila e lavada com água e com salmoura, secada sobre Na2S04, e evaporada para produzir o composto do título na forma de um sólido es- branquiçado.
G) Remoção do Grupo Protetor "Pg" do isoxazol não-protegido da Estrutura 6 do Esguema I
Exemplo 184
Esse Exemplo ilustra a remoção de um grupo protetor metoxi do fenol adjacente à posição 3 do isoxazol, produzindo o 4-[5-(1-hidroximetil- ciclopropil)-4-fenil-isoxazol-3-il]-fenol.
Uma solução de {1-[3-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]- ciclopropilj-metanol, que pode ser produzida como no Exemplo 160 (17,9 g), é dissolvida em 200 mL de CH2CI2 e resfriada a -10 °C. Adiciona-se BBr3 (55,8 g) durante 10 minutos. Depois de 2 horas, a reação é adicionalmente resfriada a -20°C e interrompida através da adição cuidadosa de NH4CI sa- turado. O produto precipita da camada de CH2CI2. O sólido é colhido, lavado com CH2CI2, e secado a vácuo para fornecer o composto do título.
Exemplo 185
Esse exemplo ilustra a remoção de um grupo protetor terc-butil- dimetil-silila do fenol adjacente para a posição 3 do isoxazol, produzindo o 4- [5-(1-hidroximetil-ciclopropil)-4-fenil-isoxazol-3-il]-fenol.
Uma solução de (1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-4-fenil- isoxazol-5-il}-ciclopropil)-metanol, que pode ser produzida como no Exemplo 155, (18,19 g) em 200 mL de THF é depurada com N2 e tratada com fluoreto de tetrabutiiamônio (1,0 M em THF, 45,3 mL). Após agitação durante a noite a temperatura ambiente, a solução é evaporada até secagem e submetida a cromatografia (coluna de sílica gel de 300 g eluindo com um gradiente de 0 a 50% de acetato de etila em hexanos) para produzir o material que é recrista- lizado a partir de metanol e hexanos, fornecendo o composto do título na forma de um sólido; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □ ppm 0,67 (m, 2 H), 0,78 (m, 2 H), 3,46 (d, J= 5,8 Hz1 2 H) 4,94 (m, 1 H) 6,68 (m, 2 H) 7,09 (m, 2 H) 7,29 (m, 5 H) 9,73 (s, 1 H); MS(APCI+) m/z 308 (MH+).
Exemplo 186
Esse exemplo ilustra diversas maneiras de remover um grupo protetor metoxi do fenol adjacente à posição 3 do isoxazol.
Exemplo 186A
Preparação da (1 -f3-(4-Hidroxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il1-ciclopropilj- morfolin-4-il-metanona
Método A1
A uma solução de {1-[3-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]- ciclopropil}-morfolin-4-il-metanona bruta, que pode ser produzida como no Exemplo 153, (13 g, 31 mmols) em 300 mL de tolueno anidro, adiciona-se cloreto de alumínio (24 g, 177 mmols). A mistura da reação é aquecida em refluxo por 2 horas e, a seguir, resfriada a temperatura ambiente. Adiciona- se acetato de etila (600 mL) e a seguir, cubos de gelo são adicionados em gotas até que o sólido alcatroado se dissolva na mistura bifásica (acetato de etila/água). A camada orgânica é removida e, a seguir, a fase aquosa é ex- traída com uma porção adicional de acetato de etila (200 mL). Os extratos de acetato de etila são combinados e lavados com 200 mL de salmoura. A camada orgânica é separada, seca, filtrada e, a seguir, o filtrado é evapora- do para produzir um óleo vermelho-laranja. A precipitação do diclorometano produz o composto do título na forma de um sólido branco. Alternativamente, são efetuadas as seguintes substituições no procedimento anterior:
1.) em refluxo por 1, 2, ou 3 horas, empregando 6,1-6,2 eq de cloreto de alumínio
2.) a temperatura ambiente por 15 minutos, seguidos de aque- cimento em refluxo por 30 minutos, empregando 3 eq de cloreto de alumínio.
3.) a temperatura ambiente por 2 dias em uma mistura de metil éter em diclorometano com 3 eq de cloreto de alumínio.
4.) a temperatura ambiente por 1 hora, seguida de 30 minutos a 30°C em diclorometano com 2,5 eq de cloreto de alumínio e 5 eq de cloridra- to de 2-dimetilaminoetanoetiol para fornecer nenhum composto do título.
5) purificação por cromatografia instantânea em sílica gel com 60% de acetato de etila em hexano como eluente
6) purificação por cromatografia instantânea em sílica gel com 60% de acetato de etila em hexano como eluente. Seguida de trituração em diclorometano
7) purificação por cromatografia instantânea em sílica gel com Ο- 100% de acetato de etila em hexano, seguida de 2% de metanol em acetato de etila como eluentes e, a seguir, trituração em diclorometano
8) purificação por cromatografia instantânea em sílica gel com Ο- 100% de acetato de etila em hexano
9) purificação por cromatografia instantânea em sílica gel com Ο- 100% de acetato de etila em hexano, seguido de 5% de metanol em acetato de etila
Método A2:
A um frasco de 250 mL de fundo redondo, adiciona-se {1-[3-(4- metoxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropil}-morfolin-4-il-metanona, que po- de ser produzida como no Exemplo 153, e 10 mL de diclorometano. A solu- ção é resfriada em banho de gelo seco-isopropanol (cerca de -30 °C). São adicionados 2,5 mL de tribrometo de boro 1 M em solução de diclorometano. Depois de 0,5 hora, observa-se pouca quantidade do produto do título. São adicionados outros 2,5 mL tribrometo de boro 1 M em solução de diclorome- tano. Após a adição de 8 equivalentes molares, a mistura é aquecida a -5 °C e são adicionados outros 8 equivalentes molares de tribrometo de boro. A mistura é agitada durante dois dias. São adicionados 10 mL de tribrometo de boro 1 M em solução de diclorometano. A mistura é agitada durante um fim 5 de semana. Adiciona-se 1 equivalente molar de iodeto de sódio, e a mistura é agitada por 4 horas: composto do título/ material inicial (HPLC) 58:16. Método A3:
Uma mistura de {1-[3-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]- ciclopropil}-morfolin-4-il-metanona, que pode ser produzida como no Exem- pio 153, (0,2 g) e cianeto de sódio (0,12 g) em DMSO (10 mL) é aquecida em refluxo durante a noite. A LCMS revela alguma conversão em {1-[3-(4- hidroxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropil}-morfolin-4-il-metanona.
Método A4:
Uma mistura de {1-[3-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]- ciclopropil}-morfolin-4-il-metanona, que pode ser produzida como no Exem- plo 153, e um excesso de iodeto de Iftio anidro em 2,4,6-colidina é aquecida em refluxo.
Método A5:
Uma solução de excesso de cloridrato de 2- (dimetilamino)etanotiol em DMF é resfriada em um banho de gelo e, a se- guir, adiciona-se um excesso de terc-butóxido de sódio. O banho de gelo é removido, e a solução turva é agitada a temperatura ambiente durante 15 minutos. O reagente limitante, a {1-[3-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]- ciclopropil}-morfolin-4-il-metanona, em DMF é adicionado, e a mistura da reação é aquecida em refluxo.
Exemplo 186B
Esse exemplo ilustra vários métodos alternativos para remover o grupo protetor metoxi da 1-{1-[3-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]- ciclopropil}-etanona (que pode ser produzida como no Exemplo 173 ou 175) para produzir 1-{1 -[3-(4-hidroxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropil}- etanona.
Método B1 Uma mistura de agitação consistindo em 1-{1-[3-(4-metoxi-fenil)- 4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropil}-etanona (reagente limitante) em um solvente, como tolueno, p-xileno ou diclorometano, sob uma atmosfera de nitrogênio, é tratada com um ácido de Lewis (1-4,1 equivalentes molares), como triclore- to de boro, tribrometo de boro, complexo trifluoreto de boro-dimetilsulfeto, 9- bromo-9-borabiciclo[3.3.0]nonana, ou tricloreto de alumínio. A mistura é re- friada a -78 0C ou a -10 °C, mantida a temperatura ambiente, ou aquecida em refluxo.
Método B2
A mistura de agitação consistindo em cloridrato de 2-dietilamino- etanotiol (1,2-6 equivalentes molares) e ferc-butóxido de sódio (2-12 equiva- lentes molares) em N,N-dimetilformamida a 0°C sob uma atmosfera de nitro- gênio, adiciona-se uma mistura consistindo em 1-{1-[3-(4-metoxi-fenil)-4- fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropil}-etanona (reagente limitante) em N,N- dimetilformamida. A mistura de agitação é aquecida em refluxo.
Método B3:
Uma mistura consistindo em 1-{1-[3-(4-metoxi-fenil)-4-fenil- isoxazol-5-il]-ciclopropil}-etanona (reagente limitante), cloridrato de 2- dietilamino-etanotiol (3 equivalentes molares), sulfato de hidrogênio de tetra- butilamônio (0,2 equivalente molar) e 50% de hidróxido de sódio (excesso) em tolueno a temperatura ambiente é agitada.
Método B4:
Uma mistura consistindo em 1-{1-[3-(4-metoxi-fenil)-4-fenil- isoxazol-5-il]-ciclopropil}-etanona (reagente limitante) e cloridrato de piridínio (1-14 equivalentes molares) em um solvente, como /V./V-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetraidrofurano, tolueno, ou xileno sob uma atmosfera de nitrogênio é agitada em refluxo.
Alternativamente, os materiais iniciais são dissolvidos juntos sem solvente.
Método B5:
Uma mistura de agitação consistindo em 1 -{1 -[3-(4-metoxi-fenil)- 4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropil}-etanona (reagente limitante) e um sal de lítio, como cloreto de lítio (3 equivalentes molares), brometo de lítio (15 equivalen- tes molares), ou iodeto de lítio (2-5 equivalentes molares) em um solvente, como N,N-dimetilformamida ou 2,4,6-colidina, sob uma atmosfera de nitro- gênio é aquecida em refluxo.
Método B6:
Uma mistura consistindo em 1-{1-[3-(4-metoxi-fenil)-4-fenil- isoxazol-5-il]-ciclopropil}-etanona (reagente limitante) e trimetilsilanolato de potássio (1,1 equivalente molar) em um solvente, como tolueno, diclorome- tano ou tetraidrofurano, é agitada a temperatura ambiente ou a 60°C.
Método B7:
Uma mistura de agitação consistindo em 1-{1-[3-(4-metoxi-fenil)- 4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropil}-etanona (reagente limitante) e cianeto de sódio (5 equivalentes molares) em dimetil sulfóxido é aquecida em refluxo. Exemplo 187
Esse exemplo ilustra diversas maneiras de remover um grupo protetor metoxi do fenol adjacente à posição 3 do isoxazol, produzindo o me- til éster de ácido 1-[3-(4-hidroxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]- ciclopropanocarboxílico. Método A1:
Uma solução de metil éster de ácido 1-[3-(4-metoxi-fenil)-4-fenil- isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico, que pode ser produzido como no E- xemplo 160, (20,0 g) em 400 mL de CH2Cl2, é depurada com N2 e resfriada a uma temperatura interna de -10 °C. Adiciona-se uma solução de BBr3 (21,65 mL) em 100 mL de CH2Cl2 à mistura da reação durante uma hora, numa taxa suficiente para manter a temperatura interna abaixo de -8 °C. O banho é removido, e deixa-se a reação aquecer a 5 °C durante uma hora. A reação é considerada completa por LCMS e resfriada a -10 °C. A reação é interrompida com 5% de NaHCO3, numa taxa suficiente para manter a tem- peratura interna abaixo de -9 °C. Após a interrupção ser completa, o banho é removido, e acrescenta-se água adicional para dissolver todos os líquidos. As camadas são separadas, e a camada aquosa é lavada com CH2Cl2. Os extratos orgânicos combinados são lavados com água e com salmoura, se- cados sobre Na2SO4,e evaporados para produzir o composto do título sólido espumoso.
Método A2:
Adiciona-se diclorometano (15 ml_) ao cloreto de alumínio (0,84 g) e, a seguir, adiciona-se uma solução de metil éster de ácido 1-[3-(4- metoxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico, que pode ser pro- duzido como Exemplo 160, (1,0 g) em diclorometano (10 mL). A solução homogênea de cor amarela resultante é agitada a temperatura ambiente du- rante a noite. A LCMS indica a formação de 14% do composto do título.
Método A3:
Uma mistura de metil éster de ácido1-[3-(4-metoxi-fenil)-4-fenil- isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico, que pode ser produzido como no E- xemplo 160, e um excesso de iodeto de lítio anidro em 2,4,6-colidina é a - quecida em refluxo.
Método A4:
Uma solução de excesso de cloridrato de 2- (dimetilamino)etanotiol em DMF é resfriada em um banho de gelo, e, a se- guir, adiciona-se um excesso de terc-butóxido de sódio. O banho de gelo é removido, e a solução turva é agitada a temperatura ambiente durante 15 minutos. O reagente limitante, o metil éster de ácido 1-[3-(4-metoxi-fenil)-4- fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico, em DMF é adicionado e a mistura da reação é aquecida em refluxo.
Método B
Preparar um tubo de reação de 25 mL com uma barra de agita- ção. Depurar bem com nitrogênio e, a seguir, adicionar 575 mg de 2- dietilamino-etanotiol e 2,0 mL de DMF. Esfriar em um banho de água com gelo e adicionar 622 mg de terc-butóxido de sódio. Remover o banho frio e agitar durante 15 minutos. Adicionar 533 mg do substrato (R)-1-{1-[3-(4- metoxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropil}-etanol, que pode ser produzido como no Exemplo 181, dissolvido em 2,0 mL de DMF. Aquecer a mistura a 100°C internamente. Agitar por duas horas.
Exemplo 188 Esse exemplo ilustra a remoção do grupo protetor terc- butildimetilsilila do fenol adjacente à posição 3 do isoxazol, o metil éster de ácido 1-[3-(4-hidroxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico.
Uma solução de metil éster de ácido 1-{3-[4-(terc-butil-dimetil- silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropanocarboxílico, que pode ser produzido como no Exemplo 143 ou 144, (1,00 g) em 10 mL de THF é depu- rada com N2 e tratada com fluoreto de tetrabutilamônio (1,0 M em THF, 4,45 mL) e agitada durante a noite à temperatura ambiente. A solução é evapora- da até secagem e submetida a cromatografia (coluna de 40 g sílica gel elu- indo com um gradiente de 0 a 50% de acetato de etila em hexanos) para fornecer o composto do título.
Exemplo 189
Esse exemplo ilustra a remoção de um grupo protetor benzila do fenol adjacente à posição 3 do isoxazol, produzindo o metil éster de ácido 1- [3-(4-hidroxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico.
Uma solução de metil éster de ácido 1-[3-(4-benziloxi-fenil)-4- fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico, que pode ser produzido conforme descrito no Exemplo 146, (1,33 g) em THF (25 mL) e etanol (25 mL), é trata- da com 10% de Pd/C (0,2 g, 55% de água) e agitada sob pressão de H2 (17 psi) durante 1 hora. A reação é filtrada e concentrada para fornecer o com- posto do título.
Exemplo 190
Esse exemplo ilustra a remoção de um grupo protetor de terc- butildimetil-silila do fenol adjacente à posição 3 do isoxazol.
Método A1:
A uma solução de metil éster de ácido 1-{3-[4-(terc-butil-dimetil- silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropanocarboxílico, que pode ser produzido como no Exemplo 143 ou 144 (10,00 g), são adicionados 50% de hidróxido de sódio (10 mL). A reação é agitada a 60 °C durante a noite. A reação é resfriada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo gomoso é distribuído entre éter e água. A fase aquosa é lavada com éter antes de aci- dificação para um pH 5 com HCl concentrado. A fase aquosa é extraída com acetato de etila, e os extratos combinados são lavados com água e com salmoura, secados sobre Na2SO4, e evaporados para fornecer o ácido 1-[3- (4-Hidroxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico na forma de só- lido espumoso.
Método A2:
O sólido branco metil éster de ácido 1-{3-[4-(terc-butil-dimetil- silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropanocarboxílico, que pode ser produzido como no Exemplo 143 ou 144, (41,28 g) é dissolvido em tetraidro- furano (150 mL), e a solução é adicionada a uma solução compreendida de hidróxido de potássio (27,0 g) em água (150 mL). A mistura bifásica é aque- cida por 1,5 hora sobre vapor. A mistura é tratada com ácido clorídrico aquo- so concentrado para levar a fase aquosa a um pH de cerca de 0-1, e a mis- tura bifásica é extraída com éter dietílico. A fase orgânica é separada da fa- se aquosa e secada sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada a vácuo. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida em um sólido amorfo esbranqui- çado, com um anel de resíduo oleoso claro ao redor das bordas externas do sólido. O material é dissolvido em etanol absoluto (100 mL) em ebulição so- bre vapor. O resfriamento à temperatura ambiente lentamente não produz precipitado. São adicionados hexanos para produzir uma suspensão turva, porém a riscadura com um bastão de vidro não produz nenhum sólido. O solvente é evaporado sobre vapor, deixando um líquido oleoso amarelo. Es- se líquido é transferido para um frasco de evaporação com enxágue com etanol e submetido a alto vácuo a 70 0C para obter uma espuma de cor la- ranja clara salpicada com alguns círculos sólidos pequenos e brancos. O material é tratado com isopropanol-heptano e aquecido sobre vapor durante cerca de um minuto e, a seguir, riscado com um bastão de vidro para produ- zir um precipitado branco. O precipitado é colhido por filtração a vácuo, e os sólidos são enxaguados com heptano fresco e mínimo de isopropanol, e se- cados por aspiração para produzir o ácido 1-[3-(4-hidroxi-fenil)-4-fenil- isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico na forma de um pó branco (32,23 g); MS (APCI+) 322 (MH+), (APCI-) 320 (M"). Método A3: A uma solução de metil ester de ácido 1-{3-[4-(terc-butil-dimetil- silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropano carboxílico, que pode ser produzido como no Exemplo 143 ou 144, (0,25 g, 0,56 mmols) em 10 mL de metanol, adiciona-se hidróxido de lítio monoidratado (0,049 g, 1,2 mmols). A mistura da reação é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura da reação é evaporada para produzir um óleo bruto amarelo, que é dissolvido em 50 mL de água. A solução aquosa é acidificada comi N de HCl para um pH = 2. Forma-se um precipitado branco, que se redissolve em solução e, a seguir, separa-se da solução depois de cerca de 30 minutos na forma de um sólido amarelo gomoso. O produto é extraído com éter dietílico (2 χ 50 mL) e, a seguir, os extratos de éter são combinados e lavados com 50 mL de salmoura. A camada orgânica é secada (sulfato de sódio), filtrada e, a seguir, evaporada para produzir o ácido 1 -[3-(4-hidroxi-fenil)-4-fenil- isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico na forma de um sólido bruto amarelo.
Exemplo 191A
Esse exemplo ilustra a remoção de um grupo protetor terc- butildimetil-silila do fenol adjacente à posição 3 do isoxazol.
A uma solução de etil éster de ácido 1-{3-[4-(terc-butil-dimetil- silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropano carboxílico, que pode ser produzido como no Exemplo 145, (5,2 g, 11 mmols) em uma mistura de 150 mL de metanol e 22 mL de água, adiciona-se hidróxido de sódio sólido (0,93 g, 23 mmols). A mistura da reação é agitada em refluxo por 18 horas. As análises por TLC indicaram que a saponificação é incompleta. Todavia, o grupo protetor silila é completamente removido. São acrescentados 2,1 e- quivalentes molares adicionais de hidróxido de sódio, e, a seguir, a mistura da reação é aquecida em refluxo por 18 horas adicionais. A reação é com- pleta, conforme indicado por TLC. A mistura da reação é evaporada para produzir um óleo bruto amarelo, que é dissolvido em 200 mL de água. A so- lução aquosa é acidificada com 1 N de HCI para um pH=2. Forma-se um precipitado branco, que é triturado a temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura é filtrada para colher um sólido branco, que foi secado para produzir o ácido 1 -[3-(4-hidroxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico. Exemplo 191B
Esse exemplo ilustra a remoção de um grupo protetor benzila do fenol adjacente à posição 3 do isoxazol.
O (R)-1 -{1 -[3-(4-Benziloxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropil}- etanol, que pode ser produzido como no Exemplo 192 (9,4 g) é dissolvido em metanol (150 ml_), e adiciona-se 1 g de 5 % de catalisador Pd/BaS04. A mistura resultante é agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio (20 psi). O catalisador é removido por filtra- gem, e o filtrado resultante é concentrado até secagem. Ao resíduo resultan- te, adiciona-se 1:1 de Iiexanos-CH2Cl2 (200 mL), e a mistura resultante é agitada durante 15 minutos. Os sólidos esbranquiçados resultantes são re- movidos por filtragrem e secados. Isolar o (R)-(-)-4-{5-[1-(1-hidroxi-etil)- ciclopropil]-4-fenil-isoxazol-3-il}-fenol na forma de um sólido branco; MS (APCI+) m/z 322 (MH+). Alternativamente, a reação pode ser efetuada utili- zando 5% de paládio em catalisador de alumina a uma pressão de hidrogê- nio de 50 psi.
H) Redução da Porção Ciclopropil Cetona (A) em um Álcool Exemplo 192
Esse exemplo ilustra a conversão da 1-{1-[3-(4-Benziloxi-fenil)-4- fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropil}-etanona em (R)-1-{1-[3-(4-Benziloxi-fenil)-4- fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropil}-etanol (isto é, A' da Estrutura 6, Esquema I é transformada de uma cetona em um álcool). Método A1:
A 1 -{1 -[3-(4-Benziloxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropil}- etanona, pode ser produzida como no Exemplo 167 ou 168 (13,2g), é dissol- vida em uma mistura de tolueno (100 mL) e THF (10 mL) (alternativamente, o THF ou o tolueno podem ser utilizados em lugar da mistura de tolueno e THF). Essa solução é adicionada em gotas por um funil de adição a uma solução de agitação do complexo BH3-ClietiIaniIina (5,16 mL) e (S)-CBS- oxazaborolidina (6,4 mL, 1 M em tolueno) em 29 mL de tolueno à temperatu- ra ambiente, sob uma atmosfera de nitrogênio. Após completar a adição, a mistura da reação é deixada para agitar à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura da reação é interrompida com NH4CI aquoso saturado e acetato de etila adicionado. As camadas são separadas e as orgânicas são lavadas com NH4CI adicional (2x) e com salmoura (2x). A camada orgânica é secada (MgSO4)1 filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia instantânea (0% a 100% de acetato de etila-hexanos). Isolar o composto do título na forma de espuma viscosa branca; MS (APCI+) m/z 412 (MH+). Método A2:
A1 -{1-[3-(4-Benziloxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropil}- etanona, que pode ser produzida como no Exemplo 167 ou 168, é dissolvida em 100 ml_ de THF em um frasco de 4 gargalos de 1L sob nitrogênio. Essa solução é diluída com 100 mL de tolueno, com agitação. São adicionados 10,0 mL de solução de catalisador (S)-CBS (1M em tolueno) durante 3 minu- tos. Adicionar 8,0 mL do complexo BH3:dietilanilina durante 4 minutos. En- xaguar o funil de adição com cerca de 10 mL de tolueno. Agitar durante 1 hora a 30 minutos. A reação é interrompida durante 5 minutos mediante transferência da mistura da reação em 100 mL de NH4CI aquoso saturado à metade. Enxaguar o frasco de reação com 60 mL de tolueno. Agitar a mistu- ra por 15 minutos e, a seguir, filtrar através de Celite. Enxaguar e lavar com 110 mL de tolueno. Transferir para um funil separatório. Drenar a camada aquosa. Lavar a camada orgânica com 100 mL de água. Lavar a camada orgânica com 100 mL de HCI 1N. Lavar a camada orgânica duas vezes com 100 mL de água. Transferir a camada orgânica para um frasco de 4 gargalos de 1L e enxaguar com 50 mL de tolueno. Aquecer e destilar sob vácuo. Co- Iher um total de cerca de 365 mL do distilado. Adicionar 225 mL de 2:1 de heptano:MTBE. Agitar vigorosamente durante 2,5 horas. Filtrar os sólidos. Lavar os sólidos com 300 mL de 3:1 de heptano:MTBE. Alternativamente, uma mistura de 3:1 de heptano e álcool isopropílico pode ser utilizada em lugar da mistura de 2:1 de heptano/MTBE para purificação e isolamento do produto.
Exemplo 193 A-D
Esse exemplo ilustra quatro métodos alternativos para converter a 1 -(143-[4-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropil)- etanona, que pode ser produzida conforme instrução no Exemplo 162 ou 163, em um produto final de Fórmula I, (R)-(-)-4-{5-[1-(1-Hidroxi-etil)- ciclopropil]-4-fenil-isoxazol-3-il}-fenol (A1 da Estrutura 6, Esquema I é trans- formada de uma cetona em um álcool, e o grupo protetor Pg é removido).
Exemplo 193A:
A 1 -(1 -{3-[4-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5- il}-ciclopropil)-etanona (56,1 gramas) é combinada com tolueno (400 mL) e agitada até uma solução. O complexo borano-N.N-dietilanilina, (18,7 gra- mas), o tetraidrofurano (115 mL) e a (S)-2-metil-CBS-oxazaborolidina, 1 M em tolueno (25,9 mL), são combinados em um recipiente separado e agita- dos sob nitrogênio.
A solução de cetona é adicionada à solução de borano durante 1,5 hora a 22°C a 25°C. A mistura é agitada durante cerca de 30 minutos a 20°C a 22°C e, a seguir, interrompida com solução de cloreto de amônio (250 mL contendo 35 gramas, 654 mmols de cloreto de amônio). A camada orgânica é separada da aquosa e filtrada. O filtrado é lavado com solução saturada de cloreto de sódio (250 mL, 1523 mmols de cloreto de sódio), se- cado sobre sulfato de magnésio (cerca de 25 gramas) e filtrado. O filtrado é concentrado por distilação a vácuo a um líquido. O líquido é dissolvido em metanol e concentrado por distilação a vácuo para remover o tolueno. O lí- quido remanescente é dissolvido em hexanos e concentrado por distilação a vácuo em um líquido viscoso (76,1 gramas).
O líquido viscoso é levado através de um leito de sílica gel (350 gramas) utilizando 90% de hexanos/10% de acetato de etila (1 Litro), segui- dos de 70% de hexanos/30 partes de acetato de etila (3 Litros). O filtrado é coletado em amostras incrementais (500 mL cada). As amostras 3-7 são combinadas e concentradas por destilação a vácuo para produzir o álcool intermediário 1-(1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}- ciclopropil)-etanol (66,7 gramas).
O álcool intermediário (57,5 gramas), o tetraidrofurano (115 mL) e o ácido tetrafluorobórico (68 mL, 48%, 371 mmols) são combinados e agi- tados a 30°C-40°C durante 3 horas. Adiciona-se água (50 mL) à pasta fluída. A pasta fluída é resfriada a -5°C e filtrada para coletar os sólidos. Os sólidos são lavados com 70 mL de água fria e secados até um peso constante sob vácuo a 50°C para produzir o composto do título sólido. A pureza é determi- nada por HPLC quiral (99,3 %) e HPLC química (99,9 %).
Exemplo 193B:
A 1-(1-{3-[4-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5- il}-ciclopropil)-etanona (7,9 gramas) é combinada com tolueno (55 mL) e agi- tada até uma solução. O complexo borano-N,N-dietilanilina (2,6 gramas), o tetraidrofurano (16 mL) e a (S)-2-metil-CBS-oxazaborolidina, 1 M em tolueno (3,3 mL) são combinados em um recipiente separado e agitados sob nitro- gênio.
A solução de cetona é adicionada à solução de borano durante 50 minutos a 19°C-22°C. A mistura é agitada por 2 horas adicionais a 20°C- 22°C. Adiciona-se fluoreto de tetrabutilamônio em THF (1 M, 7,4 mL). A mis- tura é agitada durante 15 minutos e, a seguir, interrompida com solução de cloreto de amônio (30 mL contendo 14 gramas, 26 mmols de cloreto de a- mônio). A camada orgânica é separada da aquosa. A camada aquosa é la- vada com acetato de etila (30 mL), e as camadas são separadas. As cama- das orgânicas são combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio e filtra- das. O filtrado é concentrado por destilação a vácuo em um óleo. O óleo é dissolvido em tolueno e destilado a vácuo para remover a água. O resíduo é dissolvido em metanol e destilado a vácuo para remover o tolueno. O óleo resultante é identificado na forma do composto do título por tempo de reten- ção da HPLC.
Exemplo 193C
A 1-(1-{3-[4-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5- il}-ciclopropil)-etanona (41,75 g, 96,28 mmol) é dissolvida em tolueno (294 mL), e a solução é adicionada em gotas por um funil de adição a uma solu- ção de agitação do complexo BH3-THF (87 mL, 1 M em THF estabilizado com 1,2,2,6,6-pentametilpiperidina, 87 mmol, 0,9 equivalentes) e (S)-CBS- oxazaborolidina (19 mL, 1M em tolueno, 19 mmol, 0,2 equivalente) a tempe- ratura ambiente por um período de 2 horas. A seguir, a mitura é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura da reação é resfriada a 0°C, e uma solução de TBAF (130 mL, 1 M em THF1 130 mmol, 1,35 equiva- lentes) é adicionada em porções através de um funil de adição, com agita- ção vigorosa. Depois de 30 minutos adicionais, a mistura é interrompida com cloreto de amônio (aquoso saturado, 250 mL) e adiciona-se acetato de etila (250 mL). As camadas são separadas, e as orgânicas são lavadas com clo- reto de amônio aquoso saturado adicional (2 x) e com salmoura (2 χ). A ca- mada orgânica é secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão redu- zida para produzir um sólido branco. Uma solução de hexa- nos/diclorometano (1:1 de v/v, 500 mL) é adicionada aos sólidos e agitada durante cinco minutos. Os sólidos brancos são filtrados e secados sob pres- são reduzida para obter o composto do título na forma de um sólido branco. LC/MS indica 100% de pureza; MS (APCI+) m/z 322 (MH+).
Alternativamente, o número de equivalentes molares é o seguin- te: complexo de BH3-THF (0,6 equivalentes molares) e (S)-CBS- oxazaborolidina (0,1 equivalente molar).
Exemplo 193D
Uma solução de borano (0,75 mL, 1 M em THF estabilizado com NaBH4) e de (S)-CBS-oxazaborolidina (0,17 mL, 1 M em tolueno) em tolueno (2 mL) é agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. Uma solução de 1-(1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol- 5-il}-ciclopropil)-etanona (360 mg) em 2 mL de THF é adicionada lentamente. A solução resultante é deixada para agitar à temperatura ambiente durante 1,5 hora. À mistura da reação bruta, adiciona-se cuidadosamente uma solu- ção de fluoreto de tetrabutilamônio (2,5 mL, 1 M em THF). Depois de uma agitação de 30 minutos, a mistura da reação é diluída com acetato de etila (15 mL) e interrompida com HCl 1M (10 mL). As camadas são separadas e as orgânicas são lavadas com salmoura. A camada orgânica é secada (Mg- SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo amarelo claro. Adiciona-se diclorometano, e os sólidos brancos resultantes são filtrados e secados. Isolar o composto do título com 93% de excesso enantiomérico (análise por HPLC quiral); TLC Rf = 0,30 (1:1 de hexanos- acetato de etila); MS (APCI+) m/z 322 (MH+).
Exemplo 194
Esse exemplo ilustra a conversão da 1-{1-[3-(4-hidroxi-fenil)-4- fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropil}-etanona em um produto final de Fórmula I, (R)- (-)-4-{5-[1-(1-Hidroxi-etil)-ciclopropil]-4-fenil-isoxazol-3-il}-fenol (isto é, A1 é convertida de uma cetona em um álcool).
Método A:
Uma mistura de agitação consistindo em 1-{1-[3-(4-hidroxi-fenil)- 4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropil}-etanona, que pode ser produzida como no Exemplo 164, uma base, como terc-butóxido de potássio (0,78 equivalentes) ou carbonato de potássio (0,25 equivalentes), um catalisador como Ru-(S)- BINAP (1 mol%) ou Ru-(S)-BINAP-(S)-DIAPEN (1 mol%), em IPA ou I- PA/THF (4:1), é pressurizada com gás hidrogênio (50 psi) à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura é diluída com acetato de etila e filtrada através de um tampão de Celite. A solução orgânica é concentrada sob pressão reduzida, e o concentrado é purificado por HPLC quiral.
Método B:
Uma solução de 1-{1-[3-(4-hidroxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]- ciclopropilj-etanona, que pode ser produzida como no Exemplo 164 (18 mg) e (S)-CBS-oxazaborolidina (0,051 mL, 1 M em tolueno) em THF (0,25 mL), é resfriada a -10°C. Adiciona-se borano (0,10 mL, 1 M em THF estabilizado com NaBH4). Após agitação durante 5 minutos a -10°C, a solução é diluída com acetato de etila e HCI 1M. As camadas são separadas, e as orgânicas lavadas com salmoura. A camada orgânica é secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia instantânea (0% a 50% de acetato de etila-hexanos), e o composto do título é isolado na forma de um sólido branco com 88% de ex- cesso enantiomérico (HPLC quiral); MS (APCI+) m/z 322 (MH+).
PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS FINAIS DE FÓRMULA I
Exemplo 195
Esse exemplo ilustra a separação do (R)-(-)-4-{5-[1-(1-hidroxi- etil)-ciclopropil]-4-fenil-isoxazol-3-il}-fenol a partir do racemato desse com- posto.
O racemato (±)-4-{5-[1 -(1 -hidroxi-etil)-ciclopropil]-4-fenil-isoxazol- 3-il}-fenol, que pode ser preparado como no Exemplo 198 (0,190 g), é sepa- rado em seus enantiômeros (SFC Chiralcel AD-H, 30% de co-solvente [90% de IPA/10% de MeOH], 70% de CO2)
Enantiômero 1: tempo de retenção de 4,51 minutos
Enantiômero 2: tempo de retenção de 5,53 minutos
Os enantiômeros separados retornam na forma de amostras se- cas e recristalizadas a partir de etanol-hexanos.
Enantiômero 1: (R)-(-)-4-{5-[1-(1-Hidroxi-etil)-ciclopropil]-4-fenil· isoxazol-3-il}-fenol: 50,2 mg de um pó branco Excesso enantiomérico: 97,33%
Rotação Específica (Rudolph Research Analytical Model AutoPoI IV): [□] = - 34° em MeOH [onde o comprimento da célula = 25 mm; C = 4,7 mg/mL; □ observado = -0,040 □ = 598 nm; t = 23,3°C; [a] =(4000x a)/C].
Exemplo 196
Esse exemplo ilustra tentativas de aumentar a pureza enantio- mérica do (R)-(-)-4-{5-[1 -(1 -hidroximetil)-ciclopropil]-4-fenil-isoxazol-3-il}- fenol, a partir do racemato desse composto.
Dissolver uma admistura de (S) e (R)-(-)-4-[5-(1-hidroximetil- ciclopropil)-4-fenil-isoxazol-3-il]-fenol, (que é > do que 90% do (R)- enantiômero), que pode ser produzido conforme indicado imediatamente acima (38 g) em acetonitrila quente (1200 mL), a seguir, adicionar água quente (1000 mL) até observar uma pequena quantidade de precipitação. A suspensão é reservada para esfriar durante 4 horas. Os cristais são coleta- dos por filtração a vácuo e secados em um forno a vácuo a 60°C durante a noite para produzir uma primeira safra de (R)-(-) -4-[5-(1 -hidroximetil- ciclopropil)-4-fenil-isoxazol-3-il]-fenol. O sólido que se formou no líquido mãe durante a filtração é coletado como segunda safra. A primeira safra é combi- nada com as primeiras safras obtidas das recristalizações de outras batela- das, dissolvidas em acetonitrila quente e concentradas sob pressão reduzida para produzir uma grande batelada homogênea na qual se efetua a análise. Pureza = 100% (através de análise por HPLC certificada) e pureza quiral = 99,7 % (99,4% de excesso enantiomérico por HPLC quiral certificada); ponto de fusão 213,5 (C (Thomas Hoover Melting Point Apparatus); rotação espe- cífica (Rudolph Research Analytical Model AutoPoI IV): [α] = -32.0 ° em me- tanol [onde comprimento da via da célula = 25 mm; C = 5,0 mg/mL; α obser- vado = -0,040 λ = 598 nm; T = 24.1 °C; [a] = (4000 χ α)/C].
Alternativamente, o material pe recristalizado utilizando eta- nol/hexano ou THF/hexano.
Exemplo 197
Esse exemplo ilustra tentativas de conversão do (±)-1-(1-{3-[4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropil)-etanol em (S)-(+)-4-{5-[1-(1-hidroxi-etil)-ciclopropil]-4-fenil-isoxazol-3-il}-fenol, um pro- duto da Fórmula I.
Método A:
Etapa 1: Desproteção com TBAF
A uma solução de (±)-1-(1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)- fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropil)-etanol, que pode ser produzido como no Exemplo 178A (2,2 g) em 60 mL de THF anidro, adiciona-se fluoreto de tetrabutilamônio hidratado (2,6 g). A mistura da reação é agitada à tempera- tura ambiente durante 4 horas. Adiciona-se cloreto de amônio saturado (50 mL) à mistura da reação, seguido de 300 mL de acetato de etila. A camada aquosa é separada e, a seguir, a camada orgânica é lavada com cloreto da amônio saturado adicional (2 χ 50 mL), seguido de salmoura (50 mL). A ca- mada orgânica é secada (sulfato de sódio), filtrada, e o filtrado é evaporado para produzir um sólido branco, que é purificado por cromatografia instantâ- nea (sílica gel, 40% de acetato de etila em hexano) para produzir um sólido branco na forma de (±)-4-{5-{1-(1-hidroxi-etil)-ciclopropil]-4-fenil-isoxazol-3- il}-fenol.
Etapa 2: Separação Quiral
Uma amostra de 1,31 g de (±) 4-{5-{1-(1-hidroxi-etil)-ciclopropil]- 4-fenil-isoxazol-3-il}-fenol é submetida a Separação Quiral Preparativa (SFC Chiralcel AD-H, 30% de co-solvente [90% de IPA/10% de MeOH], 70% de CO2) para produzir o composto do título; ponto de fusão 220-221 °C; MS (APCI+) m/z 322 (MH+); Rotação Específica (Rudolph Research Analytical Model AutoPoI IV): [α] = + 24,6° em metanol [onde o comprimento da célula =25 mm; C = 7,8 mg/mL; α obervado = +0,048°; λ = 598 nm; t = 23,5 °C; [α] = (4000 χ α)/C].
Alternativamente, o composto do título é recristalizado a partir de etanol-hexanos.
Exemplo 197 B:
Esse exemplo ilustra a preparação do (S)-.(+)-4-[5-(1- hidroximetil-ciclopropil)-4-fenil-isoxazol-3-il]-fenol.
Uma mistura racêmica (190 mg) de 4-[5-(1-hidroximetil- ciclopropil)-4-fenil-isoxazol-3-il]-fenol, que pode ser preparado como no E- xemplo 184 ou 206, é aplicada a uma coluna preparativa de partículas de 1 μm Chiracel OJ 20X250mm e eluída com hexanos-etanol (85:15) numa taxa de fluxo de 15 mLVmin para produzir os enantiômeros individuais na forma de sólidos brancos. A recristalização a partir do etanol-hexanos produz o (S)- (+)-4-[5-(1-hidroximetil-ciclopropil)-4-fenil-isoxazol-3-il]-fenol com 100% de excesso enantiomérico (medido por HPLC analítica quiral). Rotação especí- fica (Rudolph Research Analytical Model AutoPoI IV): [α] = 36,0 ° em meta- nol [onde o comprimento da via da célula = 25 mm; C = 4,8 mg/mL; α obser- vado = 0,044°; λ = 598 nm; T = 23,4 °C; [a] = (4000 χ α)/C].
Exemplo 198
Esse Exemplo ilustra a preparação do (±)-4-{5-[1-(1-hidroxi-etil)- ciclopropil]-4-fenil-isoxazol-3-il}-fenol a partir do 1-{3-[4-(ferc-butil-dimetil- silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropanocarbaldeído.
Etapa 1: Adição de metil Griqnard ao aldeído.
A uma solução fria (0°C) de 1-{3-[4-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)- fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropanocarbaldeído, que pode ser produzido como no Exemplo 172, (2,5 g) em 22 mL de THF anidro, são adicioinados 4,8 mL de brometo metilmagnésio (0,79 g, 1,4 M de THF/hexano). A mistura da reação é agitada a 0°C por 2 horas e, a seguir, à temperatura ambiente por 18 horas. O cloreto de amônio saturado (50 mL) é adicionado e a seguir, a mistura da reação é diluída com 300 mL de acetato de etila. A camada a- quosa é removida e, a seguir, a camada orgânica é lavada com cloreto de amônio adicional (50 mL), seguido de salmoura (50 mL). A camada orgânica é secada (sulfato de sódio), filtrada e, a seguir, o filtrado é evaporado para fornecer um óleo amarelo, que é submetido a cromatografia instantânea (sí- Iica gel, 20% de acetato de etila em hexano) para produzir 2,16 g de sólido viscoso incolor como (±)-1-(1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-4-fenil- isoxazol-5-il}-ciclopropil)-etanol; MS (APCI+) m/z 436 (MH+).
Alternativamente, a reação é agitada a 0 0C por apenas 2 horas.
Etapa 2: Desproteção com TBAF
A uma solução de agitação de (±)-1-(1-{3-[4-(terc-butil-dimetil- silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropil)-etanol, produzida na etapa acima (662 mg) em THF seco (15 mL), adiciona-se fluoreto de tetrabutilamô- nio (1,7 mL de uma solução 1 M em THF) à temperatura ambiente durante 1 hora. À reação, são adicionados cloreto de amônio saturado (10 mL), água (75 mL) e acetato de etila (300 mL). A fase orgânica é separada e lavada com água (75 mL), seguida de salmoura (25 mL). A camada orgânica é se- cada sobre MgSO4, filtrada e concentrada até um volume de aproximada- mente 5-10 mL de acetato de etila. A mistura é triturada com hexano e filtra- da para coletar um sólido branco. O sólido é lavado com hexano e secado sob alto vácuo doméstico para obter o composto do título na forma de um sólido branco (pureza da HPLC: >99%). O material é recristalizado a partir de etanol quente-hexanos. Após resfriamento no refrigerador, formam-se cristais brancos. A primeira safra de (±)-4-{5-[1-(1-hidroxi-etil)-ciclopropil]-4- fenil-isoxazol-3-il}-fenol é filtrada e secada sob alto vácuo doméstico (278 mg).
LC/MS (Phenomenex Develosil Combi RP3, coluna de 50 χ 4,6 mm, 45°C, 50-2% de H2O durante 3,5 minutos, reter 0,5 min) 254 nm, tempo de retenção: 1,60 min, pureza: 99%, m/z 322 (MH+);
Microanálise para C20H19NO3
Calculada: C, 74,75; H, 5,96; N, 4,36. Encontrada: C, 74,44; Η, 6,03; Ν, 4,41.
Exemplo 199
Esse Exemplo ilustra a transformação do (±)-1-{1-[3-(4-metoxi- fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropil}-etanol em (±)-4-{5-[1 -(1 -hidroxi-etil)- ciclopropil]-4-fenil-isoxazol-3-il}-fenol.
Uma mistura de agitação consistindo em (±)-1-{1-[3-(4-metoxi- fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropil}-etanol, que pode ser produzido como no Exemplo 177 (reagente limitante), cloridrato de 2-dietilamino-etanotiol (1- 2,2 equivalentes molares) e uma base (2-3,5 equivalentes molares), como terc-butóxido de sódio ou hidreto de sódio em N,N-dimetilformamida sob at- mosfera de argônio, é levada para refluxo durante uma a dezesseis horas. A mistura é tratada com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com acetato de etila. A fase orgânica é lavada com água e com solução de sal- moura e secada sobre um agente secante, como sulfato de magnésio anidro ou sulfato de sódio. A solução orgânica é concentrada sob pressão reduzida, e o concentrado é purificado por cromatografia instantânea em coluna de sílica gel.
Exemplo 200
Esse exemplo ilustra a preparação do (R)-(-)-4-{5-[1-(1-hidroxi- propil)-ciclopropil]-4-fenil-isoxazol-3-il}-fenol.
Método A1:
A 1-(1-{3-[4-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5- il}-ciclopropil)-propan-1-ona, que pode ser produzida como no Exemplo 165 (reagente limitante, 36,93 g), é dissolvida em tolueno (252 mL), e a solução é adicionada em gotas por um funil de adição a uma solução de agitação de complexo de borano-THF (74 mL, 1M em THF estabilizado com 1,2,2,6,6- pentametilpiperidina) e (S)-CBS-oxazaborolidina (16 mL, 1M em tolueno) a temperatura ambiente. Tempo de adição = 4 horas. Após adição da última gota, a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Res- friar a 0°C e adicionar uma solução de TBAF (111 mL, 1M em THF) em por- ções com agitação vigorosa. Deixar para agitar por 30 minutos adicionais. A mistura é interrompida com cloreto de amônio (aquoso saturado, 30 mL), e adiciona-se acetato de etila (30 mL). As camadas são separadas e as orgâ- nicas são lavadas com cloreto de amônio saturado adicional (2x) e com sal- moura (2x). A camada orgânica é secada (MgSO4)1 filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um sólido branco. Uma solução de he- xanos-diclorometano (1:1 v/v, 500 mL) é adicionada aos sólidos e agitada por cinco minutos. Os sólido brancos são filtrados e secados abertos durante 19 horas. Os sólidos são secados no forno de secagem. Isolar um sólido branco; 97,84% de excesso enantiomérico por HPLC quiral (98,92% do isô- mero desejado). A LCMS indica 99,4% de pureza. MS (APCl+) 336,2 (MH+).
O produto é dissolvido em acetonitrila (cerca de 650 mL) e a- quecido até dissolução completa. Adiciona-se água até persistência da tur- vação (cerca de 600 mL). A mistura é aquecida até resultar em uma solução clara. A seguir, a solução foi mantida até a temperatura ambiente durante 18 horas. O material resultante é coletado por filtragem e secado em um forno de secagem a 70°C durante três dias para produzir o composto do título; ponto de fusão 166,3°C; rotação específica (Rudolph Research Analytical Model AutoPoI IV): [α] = -51,3° em metanol [onde comprimento da célula = 25 mm; C = 6,4 mg/mL; α observado = -0,082°; λ = 598 nm; t = 23,6 °C; [α] = (4000 χ α)/C].
Coletar uma segunda safra do composto do título na forma de
um sólido branco; ponto de fusão de 165,4 °C; rotação específica (Rudolph Research Analytical Model AutoPoI IV): [α] = -46,0° em metanol [onde com- primento da célula = 25 mm; C = 6,0 mg/mL; α observado = -0,069°; λ = 598 nm; T = 23,6 °C; [α] = (4000 χ α)/C].
Alternativamente, o material inicial 1-(1-{3-[4-(íerc-butil-dimetil- silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropil)-propan-1-ona, que pode ser produzida como no Exemplo 165, é dissolvido em diclorometano ou tetrai- drofurano em lugar de tolueno, utiliza-se 0,6 equivalente molar de borano- THF em lugar de 0,9 equivalente molar de borano-THF, utiliza-se 0,1 equiva- lente molar de (S)-CBS- oxazaborolidina em lugar de 0,2 equivalente molar, e utiliza-se catecolborano em lugar do complexo borano-THF. O produto também é cristalizado a partir do extrato orgânico, que pode compreender acetato de etila, tolueno, tetraidrofurano, diclorometano, éter dietílico, ou uma mistura de qualquer um desses solventes. O líquido mãe orgânico dei- xado da filtração para coletar os cristais é trabalhado, conforme descrito no Método A3. Os cristais são adicionalmente recristalizados utilizando condi- ções de recristalização, conforme descrito no Método A4. Os solventes de recristalização alternativos incluem etanol e isopropanol em lugar de acetoni- trila.
Método A2:
A 1 -(1 -{3-[4-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5- il}-ciclopropil)-propan-1-ona (2,4 gramas) é combinada com tolueno (17 mL) e agitada até uma solução. O complexo de borano-N,N-dietilanilina (0,85 gramas), o tetraidrofurano (5 mL) e a (S)-2-metil-CBS-oxazaborolidina, 1 M em tolueno (7,4 mL) são combinados em um recipiente separado e agitados sob nitrogênio.
A solução de cetona é adicionada à solução de borano durante 50 minutos a 19°C-22°C. A mistura é agitada por 2 horas adicionais a 20°C- 22°C. Adiciona-se fluoreto de tetrabutilamônio em THF (1 M, 7,4 mL). A mis- tura é agitada por 15 minutos e, a seguir, interrompida com solução de clore- to de amônio (30 mL contendo 14 gramas, 26 mmols de cloreto de amônio). A camada orgânica é separada da camada aquosa. A camada aquosa é la- vada com acetato de etila (30 mL), e as camadas são separadas. As cama- das orgânicas são combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio e filtra- das. O filtrado é concentrado por destilação a vácuo em um óleo. O óleo é dissolvido em tolueno e destilado a vácuo para remover água. O resíduo é dissolvido em metanol e destilado a vácuo para remover o tolueno. O óleo resultante (3,2 g) é identificado na forma do composto do título por tempo de retenção de HPLC. A pureza é determinada por HPLC química (84,1 %).
Método A3:
Soluções de líquido mãe orgânicas de cinco experimentos utili- zando o Método A1 ou A2 são combinadas, e os solutos combinados são purificados por cromatografia instantânea em coluna de sílica gel. A eluição em um cartucho de sílica Isco RediSep (120 g de sílica) com hexanos a 40% de acetato de etila em gradiente de hexanos produz um resíduo, que é trata- do com clorofórmio. A mistura permanece durante a noite e é concentrada sob pressão reduzida. O concentrado é triturado com clorofórmio, e os sóli- dos são coletados por filtragem para produzir o composto do título; LCMS (APCI+) 336 (MH+); HPLC quiral 90,6% de excesso enantiomérico. Método A4:
Sete bateladas (cerca de 10,5 g) do composto do título obtido por várias alternativas do Método A1 são combinadas com uma batelada (cerca de 2,6 g) do composto do título obtido pelo Método A3. Os sólidos combinados são dissolvidos em etanol em ebulição. As partículas insolúveis finas são removidas por filtração através de papel de filtro. O filtrado é con- centrado sob pressão reduzida a um óleo. O óleo é dissolvido em etanol em ebulição. A água é adicionada à solução quente até persistir a turvação, e, subseqüentemente, o etanol é adicionado à solução quente até haver nova formação de uma solução clara. A solução é subseqüentemente deixada para permanecer a temperatura ambiente por uma hora, produzindo uma solução leitosa. A mistura é colocada no refrigerador durante uma hora. A solução leitosa persiste e é concentrada sob pressão reduzida para produzir um sólido. O sólido é dissolvido em etanol em ebulição, e adiciona-se água até antes da turvação persistente. Em repouso, a mistura produz um sólido que é coletado por filtragem. O sólido é secado no forno a vácuo (50 °C) pa- ra produzir um sólido (9,2 g). O sólido é novamente recristalizado a partir de etanol-água. Os cristais são coletados por filtração a vácuo e são enxagua- dos com vários mililitros de etanol absoluto em temperatura ambiente. Os sólidos são aspirados e adicionalmente secados no forno a vácuo (60 °C) durante quatro horas para produzir o composto do título sólido; ponto de fu- são 163-164 °C; MS (APCI+) 336 (MH+); microanálise para C21H21NO3 %C (calculado/encontrado) 75,20/75,14, % H 6,31/6,35, % N (4,18/4,12); rotação específica (Rudolph Research Analytical Model AutoPoI IV): [α] = -43,7 ° em metanol [onde comprimento da célula = 25 mm; C = 6,0 mg/mL; λ = 598 nm;
T = 25,2 °C; [α] = (4000 x α)/C].
Exemplo 201 Esse exemplo ilustra a preparação do (S)-(+)-4-{5-[1 -(1 -hidroxi- propil)-ciclopropil]-4-fenil-isoxazol-3-il}-fenol. Etapa 1: Desprotecão com TBAF
A uma solução de (±)-1-(1-{3-[4-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)- fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropil)-propan-1-ol, que pode ser produzido como no Exemplo 174 (2,1 g) em 60 mL de THF anidro, adiciona-se fluoreto de tetrabutilamônio hidratado (2,4 g). A mistura da reação é agitada à tempe- ratura ambiente durante 4 horas. O cloreto de amônio saturado (50 mL) é adicionado à mistura da reação, seguido de 300 mL de acetato de etila. A camada aquosa é separada e, a seguir, a camada orgânica é lavada com cloreto de amônio saturado adicional (2 χ 50 mL), seguido de salmoura (50 mL). A camada orgânica é secada (sulfato de sódio), filtrada, e o filtrado é evaporado para fornecer um sólido branco, que foi purificado por cromato- grafia instantânea (sílica gel, 40% de acetato de etila em hexano) para pro- duzir o sólido branco (±)-4-{5-{1-(1-hidroxi-propil)-ciclopropil]-4-fenil-isoxazol- 3-il}-fenol; MS (APCI+) m/z 336 (MH+).
Etapa 2: Separação dos enantiômeros por HPLC quiral
Uma amostra de 1,38 g de (±)-4-{5-{1-(1-hidroxi-propil)- ciclopropil]-4-fenil-isoxazol-3-il}-fenol é submetida a Separação Quiral Prepa- rativa (SFC Chiralcel AD-H, 30% de co-solvente [90% de IPA/10% de Me- OH], 70% de CO2). Os enantiômeros retornam na forma de amostras secas.
Cada amostra é dissolvida em uma mistura de metanol e acetato de etila e, a seguir, filtrada para remover qualquer material insolúvel possível e, em seguda, secada para produzir 558 mg de um sólido branco na forma do (-)- enantiômero e 476 mg de um sólido branco na forma do (+)-enantiômero (composto do título) (+)-4-{5-{1-(1-hidroxi-propil)-ciclopropil]-4-fenil-isoxazol- 3-il}-fenol; ponto de fusão 165-166 °C; MS (APCI+) m/z 336 (MH+); Rotação Específica (Rudolph Research Analytical Model AutoPoI IV): [a] = + 40,5 °em metanol [onde comprimento da célula = 25 mm; C = 7,4 mg/mL; α observado = + 0,075°; λ = 598 nm; T = 23,5 °C; [a] = (4000 χ a)/C].
Exemplo 202
Esse exemplo ilustra a preparação do (±)-4-{5-[1-(1-Hidroxi- propil)-ciclopropil]-4-fenil-isoxazol-3-il}-fenol. Método A:
Etapa 1: Adição de etil Griqnard a aldeído
Uma solução de 1-{3-[4-(íerc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-4-fenil- isoxazol-5-il}-ciclopropanocarbaldeído, que pode ser produzido como no E-
xemplo 172 (20,38 g) em 300 mL de tetraidrofurano sob uma atmosfera de N2, é resfriada a 0°C. O brometo de etil magnésio (53,4 mL, 1.0 M/metil terc-
butil éter) é adicionado durante aproximadamente 15 minutos. A reação é agitada a 0°C durante 1 hora, 10 minutos. O cloreto de amônio saturado (-600 mL) é adicionado, e o produto é extraído duas vezes em acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são lavados com salmoura, secados sobre sulfato de magnésio anidro, filtarados e concentrados. O material bruto é purificado por cromatografia em coluna (15% seguidos de 20% de acetato de etila/hexano) para obter um óleo viscoso, que é parcialmente solidificado sob vácuo doméstico. O material é secado em um forno a vácuo a 50 0C du- rante aproximadamente 1 hora para produzir (±)-1-(1-{3-[4-(terc-butil-dimetil- silaniloxi)-fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropil)-propan-1-ol na forma de um sólido esbranquiçado céreo.
Alternativamente, a reação é aquecida a temperatura ambiente e agitada por 24 horas adicionais.
LCMS (Phenomenex Develosil Combi RP3, coluna de 50 χ 4,6 mm, 45°C, 10-2% de H2O durante 3,5 minutos, retido por 0,5 minuto) 214 nm, tempo de retenção: 2,292 minutos, pureza: 100%, m/z 450 (MH+).
Etapa 2: Desprotecão com TBAF
A uma solução de (+/-)-1-(1-{3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)- fenil]-4-fenil-isoxazol-5-il}-ciclopropil)-propan-1-ol, que pode ser produzido conforme acima (3,73g) em 20 mL de tetraidrofurano sob uma atmosfera de N2, adiciona-se fluoreto de tetrabutilamônio (9,1 mL, 1,0 M/tetraidrofurano).
A reação é agitada a temperatura ambiente por 1 hora. O cloreto de amônio saturado é adicionado, e o produto é extraído em acetato de etila duas ve- zes. Os extratos orgânicos combinados são lavados com salmoura, secados sob sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados. O material bruto é purificado por cromatografia em coluna (35% de acetato de etila/hexano). O composto do título, (±)-4-{5-[1-(1-Hidroxi-propil)-ciclopropil]-4-fenil-isoxazol- 3-il}-fenol, é isolado na forma de um sólido branco. (2,45 g); 1H NMR (400 MHz, DMSO-afe) □ ppm 0,62 (2H, m), 0,83 (5H, m), 1,33 (1H, m), 1,50 (1 H, m), 3,25 (1H, m), 4,84 (1H, d, J = 5,7 Hz), 6,68 (2 H, d, J= 8,4 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 (2H, m), 7,38 (3 H, m), 9,75 (1H, s). Método B:
O 1 -{1 -[3-(4-Metoxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropil}-propan- 1-ol, que pode ser produzido como no Exemplo 178B (21,09 g), é dissolvido em 300 mL de CH2CI2, depurado com N2, e resfriado a uma temperatura in- terna de -10°C em um banho de gelo/metanol. Adiciona-se BBr3 durante 5 minutos, em uma taxa suficiente para manter a temperatura interna abaixo de -5°C. Depois de 1 hora, a temperatura interna é baixada para -20°C a- través da adição de vários pedaços de gelo seco ao banho. O NH4Cl satura- do é adicionado em uma taxa suficiente para manter a temperature interna abaixo de -5°C. Adiciona-se água (100 mL), e deixa-se a mistura aquecer à temperatura ambiente durante a noite. Método C:
O 1-[3-(4-Hidroxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarbal- deído, que pode ser produzido como no Exemplo 171 (1,18 g), é dissolvido em 15 mL de THF, depurado com N2, e resfriado a 0 0C em um banho de gelo. O brometo de etil magnésio (1,0 M em MTBE, 9,66 mL) é adicionado, e o banho de gelo é removido. A reação é deixada para agitar à temperatura ambiente durante a noite.
DIVERSAS REAÇÕES DE FUNCIONALIZACÃO
Exemplo 203
Esse Exemplo ilustra a preparação do etil éster de ácido 1-[4- fenil-3-(4-triisopropilsilaniloxi-fenil)-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico, a partir um material inicial comercialmente disponível.
Etapa A) <formula>formula see original document page 202</formula>
Uma solução de 1-(4-hidroxifenil)-etanona (50g) e imidazol (500 g) em 7,5 L de THF foi depurada com N2, tratada com cloreto de triisopropil- silila (779 g) em gotas e agitada durante 20 horas a 35 °C. Os sólidos foram filtrados e lavados com THF (2 χ 750 mL). O filtrado foi evaporado sob pres- são reduzida, dissolvido em acetato de etila (5 L), lavado com água, NaH- CO3 saturado e salmoura, secado sobre Na2SO4 e concentrado. O resíduo foi passado através de um leito de sílica gel lavado com hexanos contendo 2% de trietilamina e eluído com hexanos (3 χ 4 L) e com 5% de acetato de etila em hexanos (2 χ 4 L) para produzir 1060 g d 1-(4-triisopropilsilaniloxi- fenil)-etanona.
Etapa B)
<formula>formula see original document page 202</formula>
A uma solução de 1-(4-triisopropilsilaniloxi-fenil)-etanona, produ- zida conforme acima, (1060 g) em etanol (10 L) sob uma atmosfera de N2 seco, foram adicionados acetato de sódio (371 g) e cloridrato de hidroxilami- na (302 g) em porções. A solução da reação foi agitada à temperatura ambi- ente e, a seguir, a 60°C por 20 horas, resfriada à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi diluído com 6 L de acetato de etila, lavado com água e salmoura, secado sobre Na2SO4 e evaporado. O resíduo foi suspen- so em 5% de acetato de etila em hexanos (5 L) e filtrado através de um pe- queno leito de sílica gel e evaporado para produzir a oxima 1-(4- triisopropilsilaniloxi-fenil)-etanona, na forma de um semi-sólido turvo incolor, 900 g.
Etapa C) <formula>formula see original document page 203</formula>
Uma solução de oxima 1-(4-triisopropilsilaniloxi-fenil)-etanona, produzida conforme acima (519 g) em 3,6 L de THF foi depurada com N2 e resfriada a -70 °C. Foi adicionada diisopropilamida de lítio (2 M em THF1 2,53 L) em gotas durante 4 horas, mantendo uma temperatura entre -70 e - 40 0C por outras 4 horas. A reação foi resfriada a -70 °C, e foi adicionado dietilcarboxilato de ciclopropano (377 g) durante 2 horas. A mistura da rea- ção foi deixada para aquecer à temperatura ambiente durante a noite e, a seguir, adicionada a 2,5 L de NH4CI saturado. A mistura foi extraída com a- cetato de etila (3 L , a seguir 3x1 L). Os extratos orgânicos combinados fo- ram lavados com água, 1 M de HCI (2x1 L), água e salmoura, secados so- bre Na2SO4, filtrados e evaporados para produzir 1,2 Kg do produto bruto. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com O a 25% de acetato de etila em hexanos para fornecer 320 g do etil éster de ácido 1-[5- hidroxi-3-(4-triisopropilsilaniloxi-fenil)-4,5-diidro-isoxazol-5-il]- ciclopropanocarboxílico na forma de um líquido marrom claro após evapora- ção.
Etapa D)
<formula>formula see original document page 203</formula>
Uma solução de etil éster de ácido 1-[5-hidroxi-3-(4- triisopropilsilaniloxi-fenil)-4,5-diidro-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico, produzido conforme acima (320 g) em tolueno (3 L) contendo PTSA (10,0 g), foi aquecida em refluxo por 1 hora. A reação foi resfriada à temperatura am- biente, diluída com éter (500 ml_), despejada em NaHCOà saturado frio (500 mL) e agitada. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lava- da com salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada até uma pasta es- pessa que, na cromatografia rápida em sílica gel, utilizando 5% de acetato de etila em hexanos, produziu o etil éster de ácido 1-[3-(4- triisopropilsilaniloxi-fenil)-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico (298 g) na forma de líquido espesso marrom claro.
Etapa E)
<formula>formula see original document page 204</formula>
Uma solução de etil éster de ácido 1-[3-(4-triisopropilsilaniloxi- fenil)-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico (288 g) em 3 L de DMF foi resfri- ada a 5 ºC sob uma atmosfera de N2. A solução da reação foi tratada com N- bromosuccinimida (131,5 g) e deixada para aquecer lentamente à tempera- tura ambiente durante 20 horas. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (2 L), resfriado a -15 °C, e interrompido com 10% de solução de metabissulfito de sódio (150 mL), com agitação. A camada orgânica foi separada, lavada com NaH- CO3 saturado (250 mL) e com salmoura (250 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (0 a 20% de acetato de etila em hexanos) para produzir o etil éster de ácido 1- [4-bromo-3-(4-triisopropilsilaniloxi-fenil)-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico (285 g) na forma de um líquido espesso marrom claro.
Exemplo 204
Esse exemplo ilustra a preparação do {1-[4-bromo-3-(4- triisopropilsilaniloxi-fenil)-isoxazol-5-il]-ciclopropil}-metanol.
Exemplo 204A
A uma solução de agitação compreendida do etil éster de ácido 1-[4-bromo-3-(4-triisopropilsilaniloxi-fenil)-isoxazol-5-il]- ciclopropanocarboxílico, que pode ser produzido como no Exemplo 203 (10 g) em diclorometano (150 mL), a -78 0C sob um fluxo de nitrogênio, adiciona- se o hidreto de diisobutilalumínio a 1,0 M (DIBAL-H) em solução de hexano (41 mL). A mistura da reação é gradualmente aquecida a temperatura ambi- ente à medida que o gelo seco no banho frio dissipa-se durante a noite (14 horas). A mistura da reação é resfriada a 0°C com um banho de água com gelo, e à solução amarela de agitação sob um fluxo de nitrogênio positivo, adiciona-se lentamente metanol (60 mL) através de uma seringa por um pe- ríodo de cerca de dez minutos. A suspensão turva é, a seguir, despejada em uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (350 mL), e a mistura é agitada vigororosamente em um frasco de Erlenmeyer de 1 L durante 30 minutos. A mistura bifásica é diluída com diclorometano adicional (300 mL) e é desesmulsificada com a adição de 50% p/v de solução aquosa de tartarato sódico de potássio (200 mL). A fase orgânica é separada e secada sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada para produzir um óleo turvo (10,00 g). Esse produto bruto é purificado cromatografia instantânea em sílica. A eluição através de um cartucho de sílica de 330-g RediSep com um gradien- te (100% de hexanos a 30% de acetato de etila em 2001 mL, a seguir 30% a 75% de acetato de etila em outros 2001 mL) produz o óleo claro (7,06 g). O produto purificado é reconstituído em clorofórmio e é reconcentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título na forma de um óleo. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3) □ 7,68 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 1,86 (broad s, 1H), 1,27 (m, 5H), 1,10 (d, 18 H, J= 7,2 Hz), 1,04 (m, 2H); MS (APCI+) 466 (MH+).
Exemplo 204B
Uma solução de etil éster de ácido 1-[4-bromo-3-(4- triisopropilsilaniloxi-fenil)-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico, produzido como no Exemplo 203 (2,10 g) em 20 mL de THF, é depurada com N2 e res- friada para -10 °C. Adiciona-se hidreto de alumínio e lítio (1,0 M em THF, 8,26 mL) durante 5 minutos. Depois de 30 minutos, a reação é cuidadosa- mente interrompida com NH4CI saturado, seguido de água e acetato de etila. A LC/MS indica nenhum produto desejado, apenas o produto 4-des Br, etil éster de ácido 1-[3-(4-triisopropilsilaniloxi-fenil)-isoxazol-5-il]- ciclopropanocarboxílico.
Exemplo 205
Esse exemplo ilustra a preparação do etil éster de ácido 1-[4- fenil-3-(4-triisopropilsilaniloxi-fenil)-isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico.
A um frasco de microondas carregado com ácido fenilborônico (0,0240 g) e uma barra de agitação magnética, adiciona-se uma solução consistindo em etil éster de ácido 1-[4-bromo-3-(4-triisopropilsilaniloxi-fenil)- isoxazol-5-il]-ciclopropanocarboxílico, que pode ser produzida como no E- xemplo 203 (0,100 g) em etanol absoluto (0,5 mL) seguido de solução de carbonato de sódio 2,5 M e paládio (0) íeíra/c/s-trifenilfosfina (0,0114 g). O frasco é vedado, e a mistura é carregada no microondas. A mistura é agitada com uma temperatura interna de 150 °C durante sete minutos. O solvente é removido sob pressão reduzida, e o produto é purificado por cromatografia, como cromatografia em coluna de sílica gel instantânea e por HPLC prepa- rativa (fase reversa).
Exemplo 206
Esse exemplo ilustra a preparação do 4-[5-(1-hidroximetil- ciclopropil)-4-fenil-isoxazol-3-il]-fenol.
A um frasco de microondas carregado com ácido fenilborônico (0,0183 g) e uma barra de agitação magnética, adiciona-se uma solução consistindo em {1 -[4-bromo-3-(4-triisopropilsilaniloxi-fenil)-isoxazol-5-il]- ciclopropilj-metanol, que pode ser produzido como no Exemplo 204 (0,0700 g) em etanol absoluto (2 mL), seguido de solução de carbonato de sódio 2,5 M (0,33 mL) e paládio(O) fefra/as-trifenilfosfina (aproximadamente 9 mg). O frasco é vedado, e a mistura é carregada no microonda. A mistura é agitada com uma temperatura interna de 150 °C por sete minutos. O solvent é remo- vido sob pressão reduzida, e o produto é purificado por cromatografia, como cromatografia em coluna de sílica gel instantânea ou por HPLC preparativa (fase reversa).
Exemplo 207
Preparação do 1 -{1-[3-(4-Benziloxi-fenil)-4-fenil-isoxazol-5-il]- ciclopropil}-etanol racêmico a partir da 1-{1-[3-(4-Benziloxi-fenil)-4-fenil- isoxazol-5-il]-ciclopropil}-etanona. <formula>formula see original document page 207</formula>
Um frasco de vidro de 20 mL é carregado com uma barra de agi- tação, 0,735 g do substrato cetona, que pode ser produzido como no Exem- plo 167 ou 168, e 7,4 mL de metanol. A mistura é agitada, e 0,121 g de bo- roidreto de sódio é adicionado em porções. A mistura é agitada durante a noite. Outros 0,197 g de boroidreto de sódio são adicionados em porções e, a seguir, a mistura é agitada por 5 horas adicionais. A reação é interrompida pela adição de 10 mL de água e, a seguir, transferida para um funil separató- rio com 50 mL de MTBE e 25 mL de água. As camadas são separadas, e a camada orgânica é lavada duas vezes com 25 mL de água. A camada orgâ- nica é concentrada no Rotavap. Os sólido brancos são novamente dissolvi- dos em 50 mL de MTBE e, a seguir, concentrados no Rotavap novamente para 0,72 g.

Claims (16)

1. Composto da fórmula: <formula>formula see original document page 208</formula> ou um sal do mesmo, em que: X é representado por hidrogênio, X1 está ausente, ou é representado por um substituinte selecio- nado a partir do grupo consistindo em halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcoxi, hidroxi, C1-C6 tioalquila e ciano; A é representado por um substituinte selecionado a partir do gropo consistindo em: i) hidrogênio, ii) ciano, iii) (C1-C6)alquila, opcionalmente substituída, iv) (C3-C10)cicloalquila, opcionalmente substituída, v) (C3-C10) cicloalquila(Cc-C6)alquila, em que as porções alquila e a cicloalquila podem ser, cada uma, opcionalmente substituídas, vi) (C6-C10)arila opcionalmente substituída, vii) (C6-C10)arila (C1-C6)alquila, em que as porções alquila e arila podem, cada uma, ser opcionalmente substituídas, viii) heteroarila, opcionalmente substituída, ix) heteroarila(C1-C6)alquila, em que as porções heteroarila e alquila podem, cada uma delas, ser opcionalmente substituídas, x) heterocíclico, opcionalmente substituído, xi) heterocíclico(C1-C6)alquila, em que as porções alquila e hetero- cíclica podem ser, cada uma, substituídas, xii) (CH2)z Y1-Y2, xiii) (CH2)z-S(O)tR, xiv) (CH2)z-OR, xv) (CH2)z-NRR1, xvi) (CH2)2-COOR1 xvii) (CH2)2OCOR1 e; xviii) ((CH2)2COR, Y1 e Y2 são, cada um, independentemente representados por um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em: v) (C3-C10)cicloalquila, opcionalmente substituída, vi) (C6-C10)arila opcionalmente substituída, vii) heteroarila, opcionalmente substituída, e; viii) heterocíclica, opcionalmente substituída, z é representado por um número inteiro de O a 5, t é representado pelo número inteiro O, 1, ou 2, R1 é representado por hidrogênio ou (C1-C6)alquila, opcional- mente substituída, R é representado por um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em: i) hidrogênio, ii) (C1-C6)alquila, opcionalmente substituída, xii) (C3-C10)cicloalquila, opcionalmente substituída, xiii) (C3-C10) cicloalquila(C1-C6)alquila, em que as porções alquila e cicloalquila podem ser, cada uma delas, opcionalmente substituídas, xiv) (C6-C10)arila opcionalmente substituída, xv) (C6-C10)arila (C1-C6)alquila, em que as porções alquila e arila podem ser, cada uma delas opcionalmente substituídas, xvi) heteroarila, opcionalmente substituída, xvii) heteroarila(C1-C6)alquila, em que as porções heteroarila e alquila podem ser, cada uma delas, opcionalmente substituídas, xviii) heterocíclica, opcionalmente substituída, xix) heterocíclica(C1-C6)alquila, em que as porções alquila e hetero- cíclica podem ser, cada uma delas, substituídas, e; xx) (C1-C6)alquileno-Y3-(C1-C6)alquila, em que as porções alquileno e alquila podem ser substituídas; Y3 é O ou S.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, que é um sal far- maceuticamente aceitável.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que X1 está ausente.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2, ou 3, em que X é hidrogênio.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1,2,3, 4, ou 5 em que A é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4, ou 5 em que A é metila, etila, propila, ou isopropila, qualquer uma substituída por hidroxila.
7. (±)-4-{5-[1 -(1 -Hidroxi-etil)-ciclopropil]-4-fenil-isoxazol-3-il}-fenol ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.
8. (R)-(-)-4-{5-[1 -(1 -Hidroxi-etil)-ciclopropil]-4-fenil-isoxazol-3-il}- fenol, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.
9. (S)-(+)-4-{5-[1 -(1 -Hidroxi-etil)-ciclopropil]-4-fenil-isoxazol-3-il}- fenol, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.
10. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9 em admistura com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
11. Uma composição farmacêutica tópica compreendendo um composto de acordo com qualquer um das reivindicações 1-9 em admistura com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para aplicação tópica.
12. Método para tratamento de uma afecção responsiva a estro- gênio em um mamífero, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- -9, a um mamífero com necessidade do mesmo.
13. Método para aliviar rugas, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9 a um paciente com necessidade do mesmo.
14. Método de acordo com a reivindição 11, em que dito com- posto é administrado topicamente.
15. Método para aumentar a produção de colágeno, compreen- dendo a administração tópica de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 -9 a um paciente com necessidade do mesmo.
16. Kit compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, embalado para distribuição a varejo, que orienta um consumidor sobre como utilizar o composto para atenuar as verrugas.
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