RS32304A - Novi derivati beta-fenil-alfa-oksi supstituisanog propionata: postupak za njihovu izradu i njihova upotreba u proizvodnji farmaceutski važnih jedinjenja - Google Patents

Novi derivati beta-fenil-alfa-oksi supstituisanog propionata: postupak za njihovu izradu i njihova upotreba u proizvodnji farmaceutski važnih jedinjenja

Info

Publication number
RS32304A
RS32304A YU32304A YUP32304A RS32304A RS 32304 A RS32304 A RS 32304A YU 32304 A YU32304 A YU 32304A YU P32304 A YUP32304 A YU P32304A RS 32304 A RS32304 A RS 32304A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formula
compound
ethoxy
ethyl
propanoate
Prior art date
Application number
YU32304A
Other languages
English (en)
Inventor
Debnath Bhuniya
Saibal Kumar Das
Gurram Ranga Madhavan
Javed Iqbal
Ranjan Chakrabarti
Mohan Chander
Sankar Mohan
Original Assignee
Dr.Reddy's Laboratories Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr.Reddy's Laboratories Ltd. filed Critical Dr.Reddy's Laboratories Ltd.
Priority claimed from PCT/IB2002/004274 external-priority patent/WO2003033456A1/en
Publication of RS32304A publication Critical patent/RS32304A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Predmetni pronalazak se odnosi na nove derivate propionske kiseline. Posebnije, predmetni pronalazak se odnosi na beta-fenil alfa-oksi supstituisane propionske kiseline opšte formule (I). Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupke za izradu jedinjenja formule (I) i njihovu upotrebu u proizvodnji jedinjenja formule (II).

Description

NOVI DERIVATI p-FENIL-a-OKSI SUPSTITUISANOG
PROPIONATA: POSTUPAK ZA NJIHOVU IZRADU I
NJIHOVA UPOTREBA U PROIZVODNJI FARMACEUTSKI
VAŽNIH JEDINJENJA
Oblast pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na nove derivate propionske kiseline. Preciznije, predmetni pronalazak se odnosi na [3-fenil a-oksi supstituisane propionske kiseline opšte formule (1)
njihove derivate, njihove analoge, njihove tautomerne forme, njihove stereoizomere, njihove soli, njihove solvate gde W predstavlja NR<12>, R12predstavlja vodonik, R<10>i R11 mogu biti isti ili različiti i predstavljaju vodonik ili supstituisanu ili nesupstituisanu grupu odabranu između alkil, alkoksi, anl ili aralkil grupe; Ar predstavlja supstituisanu ili nesupstituisanu divalentnu pojedinačnu ili fuzionisanu aromatičnu ili heterocikličnu grupu; R5 predstavlja atom vodonika, hidroksi, alkoksi, halogen, alkil, supstituisanu ili nesupstituisanu aralkil grupu ili formira vezu zajedno sa susednom grupom R<6>; R<6>predstavlja vodonik, hidroksi, alkoksi, halogen, nižu alkil grupu, acil, supstituisani ili nesupstituisani aralkil ili R6 formira vezu zajedno sa R5; R7 može biti vodonik ili supstituisana ili nesupstituisana grupa odabrana između alkil, cikloalkil, aril, aralkil, alkoksialkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, acil, heterociklil, heteroaril, heteroaralkil grupe; R<8>može biti vodonik ili supstituisana ili
nesupstituisana grupa odabrana između alkil, cikloalkil, aril, aralkil, heterociklil, heteroanl ili heteroaralkil grupe; Y predstavlja kiseonik, sumpor ili NR<1>"', gde R'~predstavlja vodonik ili supstituisanu ili nesupstituisanu grupu odabranu između alkil, aril, hidroksialkil, aralkil heterociklil, heteroaril, ili heteroaralkil grupe, R8 i RL' zajedno mogu da formiraju supstituisanu ili nesupstituisanu 5- ili 6-članu cikličnu strukturu koja sadrži ugljenikove atome, koja može po slobodnom izboru da sadrži jedan LI i više heteroatoma odabranih između kiseonika, sumpora ili azota; mje ceo broj u opsegu od 0-6.
Jedinjenja formule (I) su novi intermedijan, korisni u sintezi novih antidijabetičkih jedinjenja formule (II), koja su bila predmet naše PCT prijave pod naslovom "Nova biciklična jedinjenja i njihova upotreba u medicini, postupak za njihovu pripremu i farmaceutske smeše koje ih sadrže" podnete istovremeno istog dana.
gde R<1>, R<2>i R<3>, R<4>prikačeni za ugljenikov atom, mogu biti isti ili različiti i predstavljaju vodonik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, formil ili supstituisanu ili nesupstituisanu grupu odabranu između alkil, cikloalkil, alkoksi, cikloalkoksi, aril, ariloksi, aralkil, aralkoksi, heterociklil, heteroanl, heteroaralkil, heteroanloksi, heteroaralkoksi, acil, aciloksi, hidroksialkil, amino, acilamino, monoalkilamino, dialkilamino, arilamino, aralkilamino, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aralkoksikarbonil, alkoksialkil, anloksialkil, aralkoksialkil, alkiltio, tioalkil, alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, aralkoksikarbonilamino, karbonske kiseline ili njenih derivata, ili sulfonske kiseline ili njenih derivata; jedan ili oba od R31R4 mogu da predstavljaju okso ili tiokso grupu kada su prikačeni za ugljenikov atom; R<3>i R<4>kada su prikačeni za atom azota predstavljaju voodnik, hidroksi, formil ili supstituisanu ih nesupstituisanu grupu odabranu između alkil, cikloalkil, alkoksi, cikloalkoksi, aril, aralkil, heterociklil, heteroaril, heteroaralkil, acil, aciloksi, hidroksialkil, amino, acilamino, monoalkilamino, dialkilamino, arilamino, aralkilamino, aminoalkil, ariloksi, aralkoksi, heteroariloksi, heteroaralkoksi,
alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aralkoksikarbonil, alkoksialkil, anloksialkil, aralkoksialkil, alkiltio, tioalkil grupe, derivata karbonske kiseline ili derivata sulfonske kiseline, X predstavlja heteroatom odabran između kiseonika ili sumpora, W predstavlja NR<12>, -C(=O)-(CR<10>R")o-NR<12>, -O-anKCR'^R'^o-NR<12>, gde R<12>predstavlja vodonik ili supstituisanu ili nesupstituisanu grupu odabranu između alkil, aril ili aralkil grupe; oje ceo broj u rangu od 0-6; R<10>i R11 mogu biti isti ili različiti i predstavljaju vodonik ili supstituisanu ili nesupstituisanu grupu odabranu između alkil, alkoksi, aril ili aralkil grupe; Ar predstavlja supstituisanu ili nesupstituisanu divalentnu pojedinačnu ili fuzionisanu aromatičnu ili heterocikličnu grupu; R5 predstavlja atom vodonika, hidroksi, alkoksi, halogen, alkil, supstituisanu ili nesupstituisanu aralkil grupu ih formira vezu zajedno sa susednom grupom R<6>; R<6>predstavlja vodonik, hidroksi, alkoksi, halogen, alkil grupu, acil, supstituisani ili nesupstituisani aralkil ili R<6>formira vezu zajedno sa R5; R7 može biti vodonik ili supstituisana ili nesupstituisana grupa odabrana između alkil, cikloalkil, aril, aralkil, alkoksialkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, acil, heterociklil, heteroaril, heteroaralkil grupe, R može biti vodonik ili supstituisana ili nesupstituisana grupa odabrana između alkil, cikloalkil, aril, aralkil, heterociklil, heteroanl ili heteroaralkil grupe; Y predstavlja kiseonik, sumpor ili NR<9>, gde R<9>predstavlja vodonik ih supstituisanu ili nesupstituisanu grupu odabranu između alkil, aril, hidroksialkil, aralkil, heterociklil, heteroaril, ili heteroaralkil grupe ili NR<9>predstavlja hiralni amin, hiralne amin-alkohole izvedene iz hiralnih aminokiselina; R<8>i R<9>zajedno mogu da formiraju supstituisanu ili nesupstituisanu 5- ili 6-članu cikličnu strukturu koja sadrži ugljenikove atome, koja može po slobodnom izboru da sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih između kiseonika, sumpora ih azota; m i n su celi brojevi u opsegu od 0-6.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupke za pripremu jedinjenja formule (I) i nj ihovu upotrebu u pripremanju jedinjenja formule (II).
Jedinjenja opšte fonnule (II) korisna su za smanjenje telesne težine i za lečenje i/ili profilaksu oboljenja kao što su ateroskleroza, moždani udar, periferna vaskularna oboljenja i srodni poremećaji. Ova jedinjenja su korisna za lečenje hiperlipidemije, hiperglikemije, hiperholesterolemije, snižavanje aterogenih lipoproteina, VLDL( very low densilv lipoprotein,lipoproteini veoma male gustine) i LDL. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da se koriste za lečenje bubrežnih oboljenja uključujući glomerulonefritis, glomerulosklerozu, nefrotski sindrom, hipertenzivnu nefrosklerozu i nefropatiju. Jedinjenja opšte formule (U) su takođe korisna za lečenje i/ili profilaksu rezistencije na leptin, ometene tolerancije glukoze, poremećaja vezanih za sindrom X kao što su hipertenzija, gojaznost, rezistencija na insulin, srčano koronarno oboljenje i drugi kardiovaskularni poremećaji. Ova jedinjenja takođe mogu biti korisna kao inhibitori aldoza reduktaze, za poboljšanje kognitivnih funkcija u demenciji, lečenje dijabetičkih komplikacija, poremećaja vezanih za aktivaciju endotelskih ćelija, psorijaze, sindroma policističnih ovarijuma[ polycystic ovarian syndrome,PCOS), crevnih zapaljenskih oboljenja, osteoporoze, miotonične distrofije, pankreatitisa, artenoskleroze, retinopatije, ksantoma, poremećaja u ishrani, zapaljenja i za lečenje kancera. Jedinjenja predmetnog pronalaska su takođe korisna za lečenje i/ili profilaksu gore pomenutih oboljenja u kombinaciji/konkomitanciji sa jednim ili više inhibitora HMG-CoA reduktaze; inhibitora apsorpcije holesterola; lekova protiv gojaznosti; lekova za lečenje poremećaja lipoproteina; hipoglikemijskih sredstava; insulinom; biguanidima; sulfonilureama; tiazolidindionima; dvojnim PPARa i y ili njihovom mešavinom.
Osnova pronalaska
Ateroskleroza i druga periferna vaskularna oboljenja utiču na kvalitet života mihona ljudi. Zbog toga je značajna pažnja usmerena ka razumevanju etiologije hiperholesterolemije i hiperlipidemije i razvoju efikasnih terapijskih strategija.
Hiperholesterolemija se defimše kao nivo holesterola u plazmi koji prevazilazi arbitrarno definisanu vrednost označenu kao "normalni" nivo. Nedavno, prihvaćeno je da su "idealni" nivoi holesterola u plazmi mnogo niži od "normalnog" nivoa holesterola u opštoj populaciji, a rizik za oboljenje koronarnih arterija( corunary artery disease,CAD) raste sa porastom nivoa holesterola iznad "optimalne" (ili "idealne") vrednosti. Postoji jasna uzročno-posledična veza između hiperholesterolemije i CAD, naročito kod pojedinaca sa višestrukim faktorima rizika. Najveći deo holesterola je prisutan u esterifikovanim formama sa različitim lipoproteinima kao što su lipoproteini male gustine( low densily hpoprotein,LDL), lipoproteini srednje gustine( intermediale densily lipoprotcm,LDL), lipoproteini velike gustine( high density Hpoprotein,HDL) i delom lipoproteini veoma male gustine (VLDL). Studije jasno pokazuju da postoji inverzna korelacija između CAD i ateroskleroze sa jedne i koncentracija HDL-holesterola u serumu (Stampferet al., N. Engl. J. Med.325(1991), 373-381) i rizik za CAD raste sa porastom nivoa LDL i VLDL.
Kod CAD, obično se "masne trake" koje su primarno slobodni i esterifikovani holesterol, nalaze u karotidnim, koronarnim i cerebralnim arterijama. Milleret al., ( Br. Med. J.,282(1981), 1741-1744) pokazali su da porast HDL-partikula može da smanji broj mesta stenoze u koronarnim arterijama kod čoveka, i visok nivo HDL-holesterola može da zaštiti od razvoja ateroskleroze. Picadoet al , Artenosclerosis6 (1986), 434-441 pokazali suin vitroeksperimentom da je HDL sposoban da uklanja holesterol iz ćelija. Oni su sugensali da HDL može da oslobodi tkivo viška slobodnog holesterola i da ga transferiše u jetru, što je poznato kao reverzni transport holesterola, (Macikinnonet al., J. Biol. Chem.261(1986), 2548-2552). Zbog toga bi sredstva koja povišavaju HDL holesterol imala terapijski značaj za lečenje hiperholesterolemije i srčanog koronarnog oboljenja( coronary heart disease,CHD).
Gojaznost je bolest sa visokom prevalencom u imućnim društvima kao i u svetu u razvoju i glavni je uzročnik morbiditeta i morataliteta. To je stanje preterane akumulacije masti u telu. Uzroci gojaznosti nisu jasni. Veruje se da je genetičkog porekla ili potpomognuta interakcijom između genotipa i sredine. Bez obzira na uzrok, rezultat]e deponovanje masti usled disbalansa između unosa i potrošnje energije. Dijeta, vežbe i supresija apetita deo su lečenja gojaznosti Postoji potreba za efikasnom terapijom kojom se bori protiv ove bolesti, s obzirom na to da ona može dovesti do srčanog koronarnog oboljenja, dijabetesa, moždanog udara, hiperhpidemije, gihta, osteoartritisa, smanjenog fertiliteta i mnogih drugih psiholoških i socijalnih problema.
Dijabetes i rezistencija na insulin su takođe bolesti koje snažno utiču na kvalitet života velikog dela svetske populacije. Rezistencija na insulin je smanjena sposobnost insulina da ispolji svoje biološko dejstvo u širokom opsegu koncentracija. U rezistenciji na insulin, telo sekretuje nenormalno visoke količine insulina da bi se ovaj defekt kompenzovao; kada to ne uspe, koncentracija glukoze u plazmi neizbežno raste i razvija se u dijabetes. U razvijenim zemljama dijabetes melitusje uobičajen problem i udruženje sa različitim abnormalnostima uključujući gojaznost, hipertenziju, hiperlipidemiju(./. Clin. Invest.75 (1985) 809-817;N. Engl. J. Med.317 (1987) 350-357;J. Clin. Endocnnol. Metab.66 (1988) 580-583;J. Clin. Invest.68 (1975) 957-969) i druge, renalne komplikacije (patentna publikacija No. WO 95/21608). Danas sve više postaje jasno da rezistencija na insulin i relativna hiperinsulinemija doprinose gojaznosti, hipertenziji, aterosklerozi i dijabetes melitusu tipa 2 Udruženost rezistencije na insulin sa gojaznošću, hipertenzijom i anginom opisana je kao sindrom kod koga je rezistencija na insulin centralna patogena veza - sindrom X.
Hiperlipidemija je primarni uzročnik kardiovaskularnih( cardiovascular disease,CVD) i drugih perifernih vaskularnih oboljenja. Visoki rizik za CVD je povezan sa višim LDL (lipoproteini male gustine) i VLDL (lipoproteini veoma male gustine) koji se sreću u hiperlipidemiji. Pacijenti sa intolerancijom glukoze/rezistencijom na insulin pored hiperlipidemije imaju povećan rizik za CVD. Brojne raije studije pokazale su da sniženje triglicerida i ukupnog holesterola u plazmi, naročito LDL i VLDL i povišenje HDL holesterola pomaže u prevenciji kardiovaskularnih oboljenja.
Receptori koji se aktiviraju proliferatorima peroksizoma( peroxisome proliferator activated receptors,PPAR) su članovi superfamilije nukleusnih receptora Gama( y)izoforma PPAR (PPARy) povezana je sa regulacijom diferencijacije adipocita( Endocrinology,135, (1994) 798-800) i homeostazom energije( Cell,83 (1995) 803-812) dok a izoforma PPAR (PPARa) posreduje u oksidaciji masnih kiselina( Trend. Endocrin. Metab. 4(1993) 291-296). što rezultuje smanjenjem cirkulišućih slobodnih masnih kiselina u plazmi( Current Biol.5 (1995) 618-621). Nađeno je da su PPARa agonisti korisni za lečenje gojaznosti (WO 97/36579). Nedavno je otkriveno da su jedinjenja koja su agonisti i za PPARa i za PPARy sugensana kao korisna za lečenje sindroma X (WO 97/25042). Zapaženi su slični efekti između insulinskog senzitizera (PPARy agonist) i inhibitora HMG CoA reduktaze, što može biti korisno za lečenje ateroskleroze i ksantoma (EP 0 753 298).
Poznato je da PPARy igra važnu ulogu u diferencijaciji adipocita( Cell,87 (1996) 377-389). Aktivacija PPAR ligandom dovoljna je za dovršetak terminalne diferencijacije( Cell79 (1994) 1147-1156) uključujući napuštanje ćelijskog ciklusa. PPARy se konzistentno eksprimira u određenim ćelijama i aktivacija ovog nukleusnog receptora PPARy agonistima stimuliše terminalnu diferencijaciju adipocitnih prekursora i dovodi do morfoloških i molekularnih promena karaterističnih za više diferencirano, manje maligno stanje( Molecular Cell(1998) 465-470;Carcmogemsis(1996) 1949-53;Proc. Natl. Acacl. Sci.94 (1997) 237-241) iinhibicije ekspresije kancerskog tkiva prostate ( Cancer Research58 (1998) 3344-3352). Ovo bi bilo korisno u lečenju nekih tipova kancera, koji ekspnmiraju PPARy i moglo bi da vodi ka prilično netoksičnoj hemoterapiji.
Rezistencija na leptin je stanje u kome ciljne ćelije ne mogu da odgovore na leptinski signal. Ovo može dovesti do nastanka gojaznosti usled povećanog unosa hrane i redukovane potrošnje energije i prouzrokovati ometenu toleranciju glukoze, dijabetes tipa 2, kardiovaskularna oboljenja i druge slične međuzavisne komplikacije. Kallenet al., ( Proc. Natl. Acad. Scj.(1996) 93, 5793-5796) saopštili su da insulinski senzitizen koji možda usled PPAR agonističke ekspresije snižavaju koncentracije leptina u plazmi. Međutim, nedavno je otkriveno da jedinjenja koja imaju osobine insulinskog senzitizera takođe poseduju i aktivnost leptinskog senzitizera. Oni snižavaju koncentracije leptina koji cirkuliše u plazmi tako što poboljšavaju odgovor ciljnih ćelija na leptin (WO 98/02159).
Stanje tehnike
Saopšteno je nekoliko derivata P-fenil a-hidroksisupstituisanog propionata koji se koriste kao lntermedijari za sintezu različitih biološki aktivnih molekula. Neka od takvih ranije opisanih jedinjenja navedena su dole: i) European Patent Application EP0816316 otkriva jedinjenja formule (IHa) Jedinjenje formule (IHa) se dalje konvertuje u 1,2-etandiolski derivat formule (Dlb) Ovi 1,2-etandiaolski derivati su korisni kao intermedijari za farmaceutske i agrikulturalne hemikalije ii) Japanese Patent Application JP 10017540 otkriva jedinjenje formule (rUc) Jedinjenje formule (UIc) se dalje konvertuje u jedinjenje formule (JUd) iii) US patent 6410576 otkriva jedinjenje formule (JUe) gde je A2niži alkilen gde alkilen može biti supstituisani fenil. Jedinjenja formule se dalje konvertuju u derivate tiazolidina formule (TUf)
Kratakopispronalaska
Sa ciljem da se razviju nova jedinjenja za sniženje glukoze u krvi, nivoa lipida, sniženje holesterola i redukovanje telesne težine, sa korisnim efektima u lečenju i/ili profilaksi oboljenja povezanih sa povišenim nivoima lipida, aterosklerozom, koronarnim arterijskim oboljenjima, sindromom X, ometenom tolerancijom glukoze, rezistencijom na insulin koja vodi do dijabetesa tipa 2 i dijabetičkih komplikacija, za lečenje oboljenja gde je rezistencija na insulin patofiziološki mehanizam i za lečenje hipertenzije, sa boljom efikasnošću, potentnošću i manjom toksičnošću, usmerili smo naša istraživanja ka razvoju novih jedinjenja efikasnih u lečenju gore pomenutih oboljenja. Napori u ovom pravcu doveli su do jedinjenja koje imaopštu formulu (II).
Glavni cilj predmetnog pronalaska je obezbeđivanje novih (3-fenil a-oksisupstituisanih propionskih kiselina formule (I), njihovih derivata, njihovih analoga, njihovih tautomernih formi i njihovih stereoizomera koji su korisni u sintezi jedinjenja formule (II).
Drugi cilj predmetnog pronalaska je obezbeđivanje postupka za pripremanje jedinjenja formule (1), njihovih derivata, njihovih analoga, njihovih tautomera i njihovih stereoizomera.
Detaljan opis pronalaska
Nove (3-fenil a-oksisupstituisane propionske kiseline koje imaju opštu formulu (1)
njihovi derivati, njihov analozi, njihove tautomerne forme, njihovi stereoizomen, njihove soli, njihovi solvati gde VV predstavlja NR<12>, R<12>predstavlja vodonik, R10 i RM mogu biti isti ili različiti i predstavljaju vodonik ili supstituisanu ili nesupstituisanu grupu odabranu između alkil, alkoksi, aril ili aralkil grupe; Ar predstavlja supstituisanu ili nesupstituisanu divalentnu pojedinačnu ili fuzionisanu aromatičnu ili heterocikličnu grupu; R5 predstavlja atom vodonika, hidroksi, alkoksi, halogen, alkil, supstituisanu ili nesupstituisanu aralkil grupu ili formira vezu zajedno sa susednom grupom R<6>; R6 predstavlja vodonik, hidroksi, alkoksi, halogen, nižu alkil grupu, acil, supstituisani ili nesupstituisani aralkil ili R<6>formira vezu zajedno sa R<5>; R<7>može biti vodonik ili supstituisana ili nesupstituisana grupa odabrana između alkil, cikloalkil, aril, aralkil, alkoksialkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarboml, acil, heterociklil, heteroaril, heteroaralkil grupe; R8 može biti vodonik ili supstituisana ili nesupstituisana grupa odabrana između alkil, cikloalkil, aril, aralkil, heterociklil, heteroaril ili heteroaralkil grupe; Y predstavlja kiseonik, sumpor ih NR<13>, gde R<13>predstavlja vodonik ili supstituisanu ili nesupstituisanu grupu odabranu između alkil, aril, hidroksialkil, aralkil heterociklil, heteroaril, ih heteroaralkil grupe; R i R zajedno mogu da formiraju supstituisanu ili nesupstituisanu 5- ili 6-članu cikličnu strukturu koja sadrži ugljenikove atome, koja može po slobodnom izboru da sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih između kiseonika, sumpora i li azota; m je ceo broj u opsegu od 0-6. Novi intermedijar formule (I) gde je m 0 i svi drugi simboli su kako je definisano gore može da se pripremi redu kovanjem jedinjenja formule (IHg)
gde su R7, R<8>i Ar kako je definisano gore koje može da se obavi u prisustvu gasovitog vodonika i katalizatora kao Pd/C, Rli/C, Pt/C, Raney nikl i slično. Mogu da se koriste mešavine katalizatora. Reakcija može takođe da se odvija u prisustvu solvenata kao dioksan, sirćetna kiselina, etil acetat i slično. Može da se koristi pritisak između atmosferskog pritiska i 80 psi. Katalizator može da bude poželjno 5-10% Pd/C i količina
upotrebljenog katalizatora može da bude u opsegu od 1-50% m/m Reakcija može takođe da se odvija uz upotrebu metal-solvent-redukcije na pr. magnezijum, gvožđe, kalaj, samarijum u alkoholu ili natrijum amalgam u alkoholu, poželjno metanolu. Hidrogenizacija može da se odvija u prisustvu metalnih katalizatora koji sadrže hiralne ligande kako bi se dobilo jedinjenje formule (1) u optički aktivnoj formi. Metalni katalizator može da sadrži rodijum, rutenijum, indijum, i slično. Hiralni ligandi mogu poželjno biti hiralni fosfini kao (2S,3S)-bis(difenilfosfino)butan, 1,2-bis(difemlfosfino)etan, 1,2-bis(2-metoksifenilfenil-fosfinojetan, (-)-2,3-izopropiliden-2,3-dihidroksi-l ,4-bis(difenilfosfino)butan i slično.
Jedinjenje formule (JUg) može da se pripremi reakcijom jedinjenja formule (JUh)
gde je Ar kako je definisano gore sajedinjenjem formule (Dli)
gde R<13>predstavlja (Ci-C6)alkil grupu i svi drugi simboli su kako je definisano ranije koja može da se odvija u prisustvu baze kao što je hidrid metala, kao NaH ili KH; organolitijum kao CH3Li, BuLi i slično; alkoksid kao NaOMe, NaOEt, t-BuO'K<+>i slično i njihovih mešavina. Reakcija može da se odvija u prisustvu solvenata kao dietiletar, THF, dioksan, DMF, DMSO, DME, dimetil acetamid, i slično ili njihovih mešavina. HMPA može da se koristi kao kosolvent. Temperatura reakcije može da bude u opsegu od -78°C do 50°C, poželjno temperatura je u opsegu od -10°C do 30°C. Reakcija je efikasnija u uslovima anhidrovanosti.
U još jednom vidu predmetnog pronalaska, jedinjenje formule (1) gde je m 0 i svi drugi simboli su kako je definisano gore može da se pripremi diazotizacijom jedinjenja formule (Dlk) u jedinjenje formule (DI1) i redukovanjem jedinjenja formule (IH1) da se dobije jedinjenje formule (I). Reakcija je prikazana na šemi-IH, dole.
Diazotizacija jedinjenja formule (Hlk) da se dobije jedinjenje formule (ITI1) može da se odvija uz korišćenje diazotizujućeg sredstva kao natrijum nitrit, izoamil nitrit, kalijum nitrit, amonijum nitrit i slično u uslovima kiselosti uz korišćenje kiselina kao što su sumporna kiselina, HC1, sirćetna kiselina i slično, u organskom rastvaraču kao što su alkoholi, na pr. metanol, etanol, propanol i slično; 1,4-dioksan, THF, aceton i slično. Eterifikacija rezidue korišćenjem alkil sulfata kao što su dietil sulfat, dimetilsulfat i slično ili alkil halida kao što su etil jodid, metiljodid i slično, u prisustvu rastvarača kao što su ugljovodonici na pr. toluen, benzen i slično ili DMF, DMSO, acetonitril, THF, metil izobutil keton (MTJ3K) i slično, u alkalnim bazama kao što su natrijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum metoksid, natrijum hidrid, kalijum hidrid i slično.
Redukcija jedinjenja formule (III1) da se dobije jedinjenje opšte formule (1) može da se odvija u prisustvu gasovitog vodonika i katalizatora kao Pd/C, Rh/C, Pt/C, Raney nikl i slično. Mogu da se koriste mešavine katalizatora. Reakcija može takođe da se odvija u prisustvu rastvarača kao dioksan, sirćetna kiselina, etil acetat i slično. Može da se koristi pritisak između atmosferskog pritiska i 80 psi. Katalizator može da bude poželjno 5-10% Pd/C i količina katalizatora koja se koristi može da bude u opsegu od 1 -50% m/m. Reakcija može takođe da se odvija uz upotrebu metal-solvent-redukcije na pr. magnezijum, gvožđe, kalaj, samarijum u alkoholu ili natrijum amalgam u alkoholu, poželjno metanolu. Hidrogenizacija može da se obavi u prisustvu metalnih katalizatora koji sadrže hiralne Iigande da bi se dobilo jedinjenje formule (1) u optički aktivnoj formi. Metalni katalizator može da sadrži rodijum, rutemjum, indijum, i slično. Hiralni ligandi mogu poželjno biti hiralni fosfini kao (2S,3S)-bis(difenilfosfino)butan, 1,2-bis(difenilfosfino)etan, l,2-bis(2-metoksifenilfenilfosfino)etan, (-)-2,3-izopropiliden-2,3-dihidroksi-l,4-bis(difenilfosfino) butan i slično.
Ujoš jednom vidu predmetnog pronalaska, jedinjenje formule (1) gdejem 1-6, i svi drugi simboli su kako je definisano gore može da se pripremi prema sledećem postupku koji je opisan na šemi-IV, dole:
Reakcija jedinjenja opšte formule (Uli) definisanog gore sa jedinjenjem formule (IVa), da se dobije jedinjenje formule (iVb) može da se odvija u prisustvu baze kao što je hidrid metala kao NaH ili KH; organolitijum kao CH3L1, BuLi i slično; alkoksid kao NaOMe, NaOEt, t-BuO"K 1 slično i njihovih mešavina. Reakcija može da se odvija u prisustvu solvenata kao dietil etar, THF, dioksan, DMF, DMSO, DME, dimetil acetamid, i slično ili njihovih mešavina. HMPA može da se koristi kao kosolvent. Temperatura reakcije može da bude u opsegu od -78°C do 50°C, poželjno temperatura je u opsegu od -10°C do 30°C.
Redukcija jedinjenja formule (IVb) da se dobije jedinjenje formule (lVc) može da se obavi u prisustvu gasovitog vodonika i katalizatora kao Pd/C, Rh/C, Pt/C, Raney nikl i slično. Mogu da se koriste mešavine katalizatora Reakcija može takođe da se odvija u prisustvu solvenata kao što su dioksan, sirćetna kiselina, etil acetat i slično. Može da se koristi pritisak između atmosferskog pritiska i 80 psi. Katalizator može da bude poželjno 5-10% Pd/C i količina katalizatora koja se koristi može da bude u opsegu od 1-50% m/m. Reakcija može takođe da se obavi uz upotrebu metal-solvent-redukcije na pr. magnezijum, gvožđe, kalaj, samarijum u alkoholu ili natrijum amalgam u alkoholu, poželjno metanolu. Hidrogenizacija može da se obavi u prisustvu metalnih katalizatora koji sadrže hiralne ligande da bi se dobilo jedinjenje formule (TVc) u optički aktivnoj formi. Metalni katalizator može da sadrži rodijum, rutemjum, indijum i slično. Hiralni Ugandi mogu poželjno biti hiralni fosfini kao (2S,3S)-bis(difenilfosfino)butan, 1,2-bis(difemlfosfino)etan, 1,2-bis(2-metoksifenilfenilfosfino)etan, (-)-2,3 -izopropiliden-2,3 - dihidroksi-1,4-bis(difenilfosfino)butan i slično.
Reakcija jedinjenja opšte formule (IVc) sa jedinjenjem formule (IVd) da se dobije jedinjenje formule (I) može da se obavi uz korišćenje solvenata kao što su CH2CI2, CHCI3, hlorobenzen, benzen, THF, u prisustvu katalizatora kao p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, TFA, TfOH, BF3-OEt2i slično. Reakcija takođe može da se obavi uz korišćenje aktiviranih molekularnih sita. Temperatura reakcije može da bude u opsegu od 10°C do 100°C, poželjno temperatura je u opsegu od 10°C do 60°C. Inicijalno proizvedeni iminski proizvod može da se redukuje uz korišćenje Na(CN)BH3-HCl.
U još jednom vidu predmetnog pronalaska, jedinjenje formule (1) gde je m 0 ili 1 i svi drugi simboli su kako je definisano gore može da se pripremi diazotizacijom jedinjenja formule (UTJc) u jedinjenje formule (Va), dekompozicijom jedinjenja formule (Va) u jedinjenje formule (IH1) u prisustvu alkohola kao što je R<7>OH i redukovanjem jedinjenja formule (EHl) da se dobije jedinjenje formule (I). Tok reakcije prikazanje na šemi-V dole:
Diazotizacija jedinjenja formule (Dlk) gde je m 0, R6 je vodonik i svi drugi simboli su kako je definisano gore, da se dobije jedinjenje formule (Va) može da se obavi korišćenjem diazotizujućeg sredstva kao natrijum nitrit, izoamil nitrit, kalijum nitrit, amonijum nitrit, i slično u prisustvu katalitičke količine karbonske kiseline kao na pr. sirćetna kiselina, propionska kiselina i slično, u pogodnom solventu kao što je hloroform, hlorobenzen, dihloroetan i slično ili njihovoj mešavini, na temperaturi u opsegu od sobne temperature do temperature refluksa upotrebljenog solventa za period u opsegu od 0.5 do 16 h
Dekomponovanje arilalkil diazo acetata formule (Va) da se dobije jedinjenje formule (DIl) gdeje R7 kakoje definisano ranije isključujući vodonik i svi drugi simboli su kako je definisano ranije može da se pokrene odgovarajućim katalizatorom kao što je Rh(ll)acetat, so/kompleks Cu(I) ili Rh(Il) i slično u prisustvu alkohola formule R<7>OH.
Redukcija jedinjenja formule (1111) da se dobije jedinjenje opšte formule (1) gde su svi simboli kakoje definisano ranije može da se obavi u prisustvu gasovitog vodonika i katalizatora kao Pd/C, Rh/C, Pt/C, Raney nikl i slično. Mogu da se koriste mešavine katalizatora. Reakcija može takođe da se odvija u prisustvu solvenata kao što su dioksan, sirćetna kiselina, etil acetat i slično. Može da se koristi pritisak između atmosferskog pritiska i 80 psi. Katalizator može da bude poželjno 5-10% Pd/C i količina katalizatora koja se koristi može da bude u opsegu od 1-50% m/m. Reakcija može takođe da se odvija uz upotrebu metal-solvent-redukcije kao na pr. magnezijum, gvožđe, kalaj, samarijum u alkoholu ili natrijum amalgam u alkoholu, poželjno metanolu. Hidrogenizacija može da se obavi konšćenjem amonijum formata, cikloheks-1,4-dienskog tipa donora vodonika pod uslovima pd/c, konšćenjem solvenata kao što su metanol, etanol, etil acetat i slično.
U još jednom vidu predmetnog pronalaska, jedinjenje formule (1) u svojoj enantiomerski čistoj formi, gde je m 0, R5=R6=H i svi drugi simboli su kakoje definisano gore može da se pripremi prema sledećem postupku koji je opisan na šenn-VI, dole:
Diazotizacija jedinjenja formule (Via) gde su svi simboli kakoje definisano gore da se dobije jedinjenje formule (Vlb) može da se obavi konšćenjem diazotizujućeg sredstva kao natrijum nitrit, izoamil nitrit, kalijum nitrit, amonijum nitrit i slično pod vodeno-kiselinskim uslovima uz korišćenje kiselina kao što su sumporna kiselina, HC1, sirćetna kiselina i slično, u organskom rastvaraču kao što su alkoholi, na pr. metanol, etanol, propanol i slično; 1,4-dioksan, THF, aceton i slično.
Esterifikacija i eterifikacija u jednom sudu ("one pot") jedinjenja opšte formule (Vlb) u jedinjenje opšte formule (Vic) može da se obavi inicijalnom di deprotonacijom (Vlb) konšćenjem pogodne baze kao NaH, KH, KOH ili slično, u pogodnom solventu kao toluen, benzen, dietiletar, THF, DMF, DME, HMPA i slično, praćeno tretmanom alkil halidom kao etil jodid ili metil jodid i slično. Mogu da se koriste i druga alkilirajuća sredstva kao EhO BF4', Me^O BF.T, dialkiIsulfat Temperatura reakcije može da varira između 0°C 1 100°C.
Nitracija jedinjenja formule (Vic) u jedinjenje formule (Vid) gde je n 0 1 svi drugi simboli su kako je definisano gore, može da se obavi konšćenjem nitrirajućih sredstava kao pušljiva azotna kiselina, N2O5, mešavina konc. azotne kiseline i konc. sumporne kiseline ili mešavina azotne kiseline i sirćetnog anhidrida u prisustvu solventa ili u uslovima odsustva solventa na temperaturi u opsegu od -10°C do sobne temperature, tokom perioda u opsegu od 0 5 do 4 h (ref.Org. Synth. Col.Vol. I, 396).
Redukcija jedinjenja formule ( Vid) u jedinjenje formule (I), može da se obavi u prisustvu gasovitog vodonika ili donora vodonika kao što su amonijum format, cikloheks-1,4-dien i slično i katalizatora kao Pd/C, Rh/C, Pt/C, Raney nikl i slično. Mogu da se koriste mešavine katalizatora u prisustvu solvenata kao metanol, etanol, dioksan, sirćetna kiselina, etil acetat i slično. Može da se koristi pritisak između atmosferskog pritiska i 80 psi. Katalizator može da bude poželjno 5-10% Pd/C i količina katalizatora koja se koristi može da bude u opsegu od 1-50% m/m. Alternativno, reakcija može takođe da se obavi uz upotrebu metal-solvent-redukcije na pr. magnezijum, gvožđe, kalaj, samarijum, indijum, natrijum amalgam u alkoholu, ili drugim pogodnim solventima, poželjan je metanol.
U još jednom vidu predmetnog pronalaska, jedinjenje formule (1) u svojoj enantiomerski čistoj formi, gde je m 0, R<3>=R<6>=H1svi drugi simboli su kakoje definisano gore može da se pripremi prema sledećem postupku opisanom na šemi-VTJ, dole:
Diazotizacija jedinjenja formule (VEa) gde su svi simboli kako je definisano gore da se dobije jedinjenje formule (Vllb) može da se odvija korišćenjem diazotizujućih sredstava kao natrijum nitrit, izoamil nitrit, kalijum nitrit, amonijum nitrit i slično pod vodeno-kiselinskim uslovima uz korišćenje kiselina kao što su sumporna kiselina, hlorovodonična kiselina, sirćetna kiselina i slično, u prisustvu slobodno odabranog kosolventa kao što su alkoholi, na pr. metanol, etanol, propanol i slično; ili etri kao 1,4-dioksan, THF, i slično; ili ketoni kao aceton, metil etil keton i slično.
Esterifikacija jedinjenja formule (Vllb) u jedinjenje formule (VTIc) može da se obavi korišćenjem odgovarajućeg alkohola formule R8-OH gde R<8>predstavlja niže alkil grupe kao što su metil, etil, propil, izopiopil, n-butil, t-butil i slično u prisustvu pogodnog katalizatora kao konc. sumporna kiselina, suva HC1, BF3-OEt2, i slično. Reakcija može da se obavi na temperaturi refluksa alkohola koji je upotrebljen. Alternativno reagensi kao diazometan ili Et30<+>BF4~ ili Me30<+>BF4" i slično mogu takođe da se koriste za esterifikaciju.
Selektivna O-alkilacijajedinjenja formule (VUc) ujedinjenje formule (VLld) može da se obavi korišćenjem alkil sulfata kao što su dietil sulfat, dimetil sulfat i slično, ili alkil halida kao etil jodid, metil-jodid, n-propil jodid, n-propil bromid, izopropil jodid i slično, u solventima kao što su ugljovodonici, na pr. toluen, benzen, i slično ili acetonitril, tetrahidro furan, dimetil formamid, dimetil sulfoksid, i slično, u prisustvu molekularnih sita i alkalnih baza kao što su natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat, natrijum metoksid. natrijum hidrid, kalijum hidrid, natrijum ili kalijum hidroksid i slično. Oksidi teških metala kao Ag20, PbO, HgO i slično mogu se naročito koristiti za obavljanje alkilacije kada se alkil halidi koriste kao alkilirajući reagens. Katalizatori faznog transfera, kao tetraalkilamonijum hidroksid ili tetraalkilamonijum halidi na pr. tetrabutilamonijum hlond, tetrabutilamonijum bromid i slično, takođe mogu da se koriste.
Redukcija jedinjenja formule (Vlld) ujedinjenje (I), može da se obavi u prisustvu gasovitog vodonika ili donora vodonika kao što su amonijum format, cikloheks-l,4-dien i slično i katalizatora kao Pd/C, Rh/C, Pt/C, Ranev nikl i slično. Mogu da se koriste mešavine katalizatora u prisustvu solvenata kao metanol, etanol, dioksan, sirćetna kiselina, etil acetat i slično. Može da se koristi pritisak između atmosferskog pritiska i 80 psi. Katalizator može da bude poželjno 5-10% Pd/C i količina katalizatora koja se koristi može da bude u opsegu od 1-50% m/m. Alternativno, reakcija može takođe da se odvija uz upotrebu metal-solvent-redukcije na pr. magnezijum, gvožđe, kalaj, samarijum, indijum, natrijum amalgam u alkoholu, ili drugim pogodnim solventima, poželjan je metanol.
U još jednom vidu predmetnog pronalaska, jedinjenje formule (I) u svojoj enantiomerski čistoj formi, gde je m 0, R<5=>R<6>=H i svi drugi simboli su kakoje definisano gore može da se pripremi prema sledećem postupku opisanom na šemi-VTJl, dole:
Diazotizacijajedinjenja formule (VTJa) gde su svi simboli kakoje definisano gore da se dobije jedinjenje formule (Vllb) može da se obavi korišćenjem diazotizujućih sredstava kao što su natrijum nitrit, izoamil nitrit, kalijum nitrit, amonijum nitrit i slično pod vodeno-kiselinskim uslovima uz korišćenje kiselina kao što su sumporna kiselina, hlorovodonična kiselina, sirćetna kiselina i slično, u prisustvu slobodno odabranog kosolventa kao što su alkoholi, na pr. metanol, etanol, propanol i slično, ili etri na pr. 1,4-dioksan, THF, i slično; ili ketoni kao aceton, metil etil keton i slično.
Esterifikacija jedinjenja formule (VLTb) u jedinjenje formule (VTIc) može da se obavi korišćenjem odgovarajućeg alkohola formule R<8->OH gde R<8>predstavlja niže alkil grupe kao što su metil, etil, propil, izopropil, n-butil, t-butil i slično, u prisustvu pogodnog katalizatora kao konc. sumporna kiselina, suva HC1, BFrOEt2, i slično. Reakcija može da se obavi na temperaturi refluksa alkohola koji je upotrebljen. Alternativno, reagensi kao diazometan ili Et30<+>BF4" ili Me30<+>BF4" i slično takođe mogu da se koriste za esterifikaciju.
Redukcija ledmjenja formule (Vile) u jedinjenje formule (VLOa), može da se obavi u prisustvu gasovitog vodonika ili donora vodonika kao što su amonijum format, cikloheks-1,4-dien i slično i katalizatora kao Pd/C,Rh/C,Pt/C, Raney nikl i slično. Mogu da se koriste mešavine katalizatora u prisustvu solvenata kao metanol, etanol, dioksan, sirćetna kiselina, etil acetat i slično. Može da se koristi pritisak između atmosferskog pritiska i 80 psi. Katalizator može da bude poželjno 5-10% Pd/C i količina katalizatora koja se koristi može da bude u opsegu od 1-50% m/m. Alternativno, reakcija može takođe da se obavi uz upotrebu metal-solvent-redukcije na pr. magnezijum, gvožđe, kalaj, samarijum, indijum, natrijum amalgam u alkoholu, ili drugim pogodnim solventima, poželjan je metanol.
N,N-dibenzilacija jedinjenja formule (VUJa) u jedinjenje formule (Vnib) može da se obavi korišćenjem benzil halida kao što su benzil bromid, benzil hlorid i slično u solventima kao što su ugljovodonici na pr. toluen, benzen i slično ili acetonitril, tetrahidro furan, dimetil formamid, dimetil sulfoksid, i slično, u prisustvu alkalnih baza kao natrijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum ili kalijum hidroksid, i slično. Katalizatori faznog transfera kao tetraalkilamonijum hidroksid ili tetraalkilamonijum halidi na pr. tetrabutilamonijum hlorid, tetrabutilamonijum bromid i slično mogu takođe da se upotrebe.
Hidroliza jedinjenja formule (VTJIb) u jedinjenje formule (VIHc) konšćenjem vodenih baza alkalnih metala kao litijum karbonat, natrijum karbonat, kalijum karbonat ili kalijum bikarbonat, litijum hidroksid, natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid i slično, u pogodnim kosolventima kao metanol, etanol, THF i slično ili njihovim mešavinama. Vreme reakcije može da bude u opsegu od 0.5 h do 24 h, poželjno 0.5 h do 3-4 h i temperatura reakcije može da bude u opsegu od 0°C do 80°C
Esterifikacija i eterifikacija u jednom sudu ("one pot") jedinjenja formule (VIHc) u jedinjenje formule (VuTd) gde je R5=R6, može da se obavi tretiranjem sa bazama kao natrijum hidrid, kalijum hidrid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat i slično, u solventima kao što su ugljovodonici, na pr. toluen, benzen i slično, dialkil etri kao dietil etar, tetrahidro furan i slično ili dimetil formamid, HMPA praćeno tretmanom alkil halidima kao etil jodid, metil jodid, n-propil jodid, n-propil bromid, izopropil jodid i slično, ili alkil sulfatima kao dietil sulfat, dimetil sulfat i slično ili a I k i 11 ra) u ć) m sredstvima kao Et-.O'BF/, Me^O BF4" i slično. Vreme reakcije može da bude u opsegu od 2 h do 20 h i temperatura reakcije može da bude u opsegu od 0°C do 80°C.
Debenzilaciia jedinjenja formule (Vllld) ujedinjenje formule (I) može da se obavi u prisustvu gasovitog vodonika ili donora vodonika kao što su amonijum format, cikloheks-1,4-dien i slično i katalizatora kao Pd/C, Rh/C, Pt/C, Raney nikl i slično. Mogu da se koriste mešavine katalizatora u prisustvu solvenata kao metanol, etanol, dioksan, sirćetna kiselina, etil acetat i slično. Može da se koristi pritisak između atmosferskog pritiska i 80 psi. Katalizator može da bude poželjno 5-10% Pd/C i količina katalizatora koja se koristi može da bude u opsegu od 1-50% m/m.
Naročito korisna jedinjenja prema predmetnom pronalasku uključuju:
(±) Etil 2-etoksi-3-(4-ammofenil)propanoat
(i )Etil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propanoat
(-) Etil 2-etoksi-3-(4-aminofeml)propanoat
(±) Etil 2-etoksi-3-[4-{N-heptil-N-(2'-bromoetil)}aminofenil]propanoat (+) Etil 2-etoksi-3-[4-{N-heptil-N-(2'-bromoetil)}aminofenil]propanoat
(-) Etil 2-etoksi-3-[4-{N-heptil-N-(2'-bromoetil)}aminofenil]propanoat
(±) Metil 2-etoksi-3-[4-(N-heptilaminometil)fenil]propanoat
(+) Metil 2-etoksi-3-[4-(N-heptilaminometil)fenil]propanoat
(-) Metil 2-etoksi-3-[4-(N-heptilaminometil)fenil]propanoat
(i) Metil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propanoat
(+) Metil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propanoat
(-) Metil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propanoat
(±) Metil 2-etoksi-3-(3-aminofenil)propanoat
(+) Metil 2-etoksi-3-(3-aminofenil)propanoat
(-) Metil 2-etoksi-3-(3-aminofenil)propanoat
(±) Etil 2-izopropoksi-3-(4-aminofenil)propionat
(+) Etil 2-izopropoksi-3-(4-aminofenil)propionat
(-) Etil 2-izopropoksi-3-(4-aminofenil)propionat
Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti konvertovana u jedinjenja formule (U) što uključuje: (±) Etil 344-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l ,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksi-propanoat; (+) Etil 3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksi-propanoat, (-) Etil 3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksi-propanoat; (±) 3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksi-propansku kiselinu ili njene soli, (+) 3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksi-propansku kiselinu ili njene soli; (-) 3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksi-propansku kiselinu ili njene soli; (±) Etil 3-[4-N-heptil-N-{2-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)etilami-no} fenil]-2-etoksipropanoat, (+) Etil 3-[4-N-heptil-N-{2-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)etilami-no}fenil]-2-etoksipropanoat; (-) Etil 3-[4-N-heptil-N-{2-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)etilanii-no} fenil]-2-etoksipropanoat; (±)3-[4-N-heptil-N-{2-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazm-4-il)etilamino}fenil]-2-etoksipropansku kiselinu ili njene soli; (+)3-[4-N-heptil-N-{2-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)etilamino}fenil]-2-etoksipropansku kiselinu ili njene soli; (-) 3-[4-N-heptil-N-{2-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)etilamino}fenil]-2-etoksipropansku kiselinu ili njene soli, (±) Metil 2-etoksi-3-[4-{N-heptil-N-(2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b]oksazin-4-il)-2-oksoetil)aminometil}fenil]propanoat; (+) Metil 2-etoksi-3-[4-{N-heptil-N-(2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b]oksazin-4-il)-2-oksoetil)aminometil}fenil]propanoat, (-) Metil 2-etoksi-3-[4-{N-heptil-N-(2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b]oksazin-4-il)-2-oksoetil)aminometil}fenil]propanoat; (±) 2-Etoksi-3-[4-{N-heptil-N-(2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b]oksazin-4-il)-2-oksoetil)amino-metil}fenil]propansku kiselinu ili njene soli; (+) 2-Etoksi-3-[4-{N-heptil-N-(2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b]oksazin-4-il)-2-oksoetil)amino-inetil}fenil]propansku kiselinu ili njene soli; (-) 2-Etoksi-3-[4-{N-heptil-N-(2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b]oksazin-4-il)-2-oksoetil)amino-metil}fenil]propansku kiselinu ili njene soli; (±) Metil 3-[4-{5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)-5-oksopentilamino}fenil]-2-etoksipropanoat; (+) Metil 3-[4-{5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)-5-oksopentilamino}fenil]-2-etoksipropanoat; (-) Metil 3-[4-{5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l;4]oksazin-4-il)-5-oksopentilamino}fenil]-2-etoksipropanoat; (±) 3-[4-{5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)-5-oksopentilamino}fenil]-2-etoksipropansku kiselinu ili njene soli; (+) 3-[4-{5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)-5-oksopentilamino}fenil]-2-etoksipropansku kiselinu ili njene soli; (-) 3-[4-{5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)-5-oksopentilamino}fenil]-2-etoksipropansku kiselinu ili njene soli; (±) Metil 3-[3-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l)4]oksazin-4-il)-propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat; (+) Metil 3-[3-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)-propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat; (-) Metil 3-[3-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l ,4]oksazin-4-il)-propilamino} fenil]-2-etoksipropanoat; (±) 3-[3-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)-propilamino}fenil]-2-etoksipropan-sku kiselinu ili njene soli, (+) 3-[3-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l ,4]oksazin-4-il)-propilamino}fenil]-2-etoksipropan-sku kiselinu ih njene soli; (-) 3-[3-{3-(3,4-dihidro-2H43enzo[b][l,4]oksazin-4-il)-propilamino}fenil]-2-etoksipropan-sku kiselinu ili njene soli; (±) Metil 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)-propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat; (+) Metil 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)-propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat; (-) Metil 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l, 4]oksazin-4-il)-propi lami no} fen il]-2-etoksipropanoat, (±) 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)-propilamino}fenil]-2-etoksipropansku kiselinu ili njene soli; (+) 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l)4]oksazin-4-il)-propilamino}fenil]-2-etoksipropansku kiselinu ili njene soli; (-) 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)-propilamino}fenil]-2-etoksipropansku kiselinu ili njene soli; (±) Metil 2-etoksi-3-[4-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propiloksi) benzil }aminofenil]propanoat; (+) Metil 2-etoksi-3-[4-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propiloksi) benzil }aminofenil]propanoat; (-) Metil 2-etoksi-3-[4-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propiloksi) benzil} aminofeniljpropanoat; (±) Metil 2-etoksi-3-[3-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propiloksi) benzil} aminofeniljpropanoat, (+) Metil 2-etoksi-3-[4-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propiloksi) benzil} aminofeniljpropanoat; (-) Metil 2-etoksi-3-[4-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propiloksi) benzil} aminofeniljpropanoat; (±) 2-Etoksi-3-[4-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil} aminofeniljpropansku kiselinu ili njene soli; (+) 2-Etoksi-3-[4-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil} aminofeniljpropansku kiselinu ili njene soli; (-) 2-Etoksi-3-[4-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][I,4]oksaziii-4-il)propiloksi)beiizil} aminofeniljpropansku kiselinu ili njene soli; (±) 2-Etoksi-3-[3-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l)4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil} aminofeniljpropansku kiselinu ili njene soli; (+) 2-Etoksi-3-[3-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil} aminofeniljpropansku kiselinu ili njene soli; (-) 2-Etoksi-3-[3-{4-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propiloksi)benzil} aminofeniljpropansku kiselinu ili njene soli; (±) Etil 2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[bJ[l,4Jtiazin-4-il)propilamino) feniljpropanoat, (+) Etil 2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[bJ[l,4]tiazin-4-il)propilamino} feniljpropanoat; (-) Etil 2-etoksi-3-[4-{3-(3)4-dihidro-2H-benzo[b][l,4jtiazin-4-il)propilamino} feniljpropanoat; (±) 2-Etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l ,4]tiazin-4-il)propilamino}fenil]propan-sku kiselinu ili njene soli; (+) 2-Etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[bJ[l ,4Jtiazin-4-il)propilamino}fenil]propan-sku kiselinu ili njene soli; (-) 2-Etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H4jenzo[b][l,4]tiazin-4-il)propilamino}fenil]propansku kiselinu ili njene soli; (±) Etil 2-etoksi-3-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l ,4]oksazin-4-il)etilamino} feniljpropanoat; (+) Etil 2-etoksi-3-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)etilamino} feniljpropanoat; (-) Etil 2-etoksi-3-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4Joksazin-4-il)etilamino( feniljpropanoat, (±) 2-Etoksi-3-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l ,4]oksazin-4-il)etilamino}fenilJpropansku kiselinu ili njene soli; (+) 2-Etoksi-34[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l ,4]oksazin-4-il)etilamino}fenil]propansku kiselinu ili njene soli; (-) 2-Etoksi-3-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)etilamino}fenil]propansku kiselinu ili njene soli; (±) Metil 2-etoksi-3-[4-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l ,4]oksazin-4-il)etoksi} fenilaminometil]fenil]propanoat; (+) Metil 2-etoksi-3-[4-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)etoksi} fenilaminometil]fenil]propanoat; (-) Metil 2-etoksi-3-[4-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)etoksi} fenilaminometil]fenil]propanoat; (±)2-Etoksi-3-[4-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)etoksi}fenilaminometil] fenil]propansku kiselinu ili njene soli; (+)2-Etoksi-3-f4-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b]ri,4]oksazin-4-il)etoksi}fenilaminometil] feniljpropansku kiselinu ili njene soli; (-) 2-Etoksi-3-[4-[4-{2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)etoksi}fenilaminometil] feniljpropansku kiselinu ili njene soli; (±) Etil 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat; (+) Etil 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat; (-) Etil 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-bcnzo[b][l,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat; (±) Etil 3-[4-{3-(7-nuoro-3,4-dihidro-2H-benzo[bJ[l,4Joksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoat; (+) Etil 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoat; (-) Etil 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksaziri-4-il)propilarriino}fenil]-2-metoksipropanoat; (±) 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropansku kiselinu i li njene soli; (+) 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)piopilamino}fenil]-2-metoksipropansku kiselinu ili njene soli; (-) 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[bj[l,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropansku kiselinu ili njene soli; (±) Etil 3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l ,4]oksazin-4-il)propil-amino} fenil]-2-etoksipropanoat; (+) Etil 3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l ,4]oksazin-4-il)propil-amino} fenil]-2-etoksipropanoat; (-) Etil 3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H4oenzo[b][l,4]oksazin-4-il)propil-amino}fenil]-2-etoksipropanoat; (±)3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4joksazin-4-il)propilarnino}fenilj-2-etoksipropansku kiselinu ili njene soli; (+) 3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropansku kiselinu ili njene soli; (-) 3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][ 1,4]oksazin-4-il)propilainino} fenil]-2-etoksipropansku kiselinu ili njene soli, (±) Etil 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat; (+) Etil 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat; (-) Etil 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat; (±) 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazm-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropansku kiselinu ili njene soli; (+) 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropansku kiselinu ili njene soli; (-) 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propilamino}f'enil]-2-etoksipropansku kiselinu ili njene soli; (±) Etil 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoat; (+) Etil 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzofb][l,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoat; (-) Etil 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropanoat; (±) 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropansku kiselinu ili njene soli; (+) 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropansku kiselinu ili njene soli; (.) 3-[4-{3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropansku kiselinu ili njene soli; (±) Etil 3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4Joksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat; (+) Etil 3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat; (-) Etil 3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat; (±) 3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropansku kiselinu ili njene soli; (+) 3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropansku kiselinu ili njene soli; (-) 3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-etoksipropansku kiselinu ili njene soli; (±) Etil ("25>3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-metoksipropanoat; (+) Etil f25>3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-metoksipropanoat; (-) Etil ("21S/)-3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-metoksipropanoat; (±) 3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropansku kiselinu i njene soli; (+) 3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropansku kiselinu i njene soli; (-) 3-[4-{3-(2-propil-3,4-dihidro-2H-bcnzo[b][ 1,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-metoksipropansku kiselinu i njene soli; (±) Etil 2-izopropoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propilamino} feniljpropanoat; (+) Etil 2-izopropoksi-3-[4-{3-(7-lfuoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l ,4]oksazin-4-il)propilamino} feniljpropanoat; (-) Etil 2-izopropoksi-3-[4-{3-(7-lfuoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l ,4]oksazin-4-il)propilamino} feniljpropanoat; (±) 2-Izopropoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propil-amino}feniljpropansku kiselinu i njene soli, (+) 2-Izopropoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l ,4]oksazin-4-il)propil-amino}feniljpropansku kiselinu i njene soli; (-) 2-Izopropoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[bj[l,4]oksazin-4-il)propil-amino}fenil]propansku kiselinu i njene soli; (±) Etil 3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-metoksipropanoat, (+) Etil 3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[bj[l,4]oksazin-4-il)propilamino} fenilj-2-metoksipropanoat; (-) Etil 344-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propilamino} fenilj-2-metoksipropanoat; (±) 3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4joksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-metoksipropansku kiselinu i njene soli; (+) 3-[4-{3-(2-metil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propilamino} fenil]-2-metoksipropansku kiselinu i njene soli; (-) 3-[4-{3-(2-metil-7-lfuoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propilamino}fenil]-2-metoksipropansku kiselinu i njene soli,
[25,N(l^)]-N-(2-hidroksi-l-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4] oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamid;
[2/?,N(l/^)]-N-(2-hidroksi-l-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4] oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamid;
25,N(17?)]-N-(2-hidroksi-l-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b]
[1,4] oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamid;
2^,N(l/?)]-N-(2-hidroksi-l-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-H-benzo[b]
[1,4] oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamid;
[25,N(l^)]-N-(2-hidroksi-l-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4] oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamid hidrohloridna so;
[2/?,N(l^)]-N-(2-hidroksi-l-feniletil)-2-etoksi-3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4] oksazin-4-il)propilamino}fenil]propanamid hidrohloridna so;
Nova antidijabetička jedinjenja formule (11) i postupak za njihovo pripremanje opisani su i zahtevani u našoj PCT prijavi pod naslovom "Nova biciklična jedinjenja i njihova upotreba u medicini, postupak za njihovu pripremu i farmaceutske smeše kojeihsadrže" podnetoj istovremeno istog dana.
Razume se da u svakoj od gore navedenih reakcija, svaka reaktivna grupa u molekulu supstrata može biti protektovana u skladu sa uobičajenom hemijskom praksom. Pogodne protektujuće grupe u svakoj od gore navedenih reakcija su tercijar-butil dimetil sililhlond, metoksimetil hlorid ltd za protektovanje hidroksil grupe, N-Boc, N-Cbz, N-Fmoc, itd. za protektovanje amino grupe, acetalna protekcija za aldehid, ketalna protekcija za keton i slično. Postupci za formiranje i uklanjanje ovih protektujućih grupa su uobičajeni postupci pogodni kod protektovanja molekula.
Stereoizomeri jedinjenja koja formiraju deo ovog pronalaska mogu da se pripreme korišćenjem reaktanata u njihovoj pojedinačnoj enantiomernoj formi u postupku kad godje moguće, ili sprovođenjem reakcije u prisustvu reagenasa ili katalizatora u njihovoj pojedinačnoj enantiomernoj formi ili razdvajanjem smeše stereoizomera uobičajenim postupcima. Neki od poželjnih postupaka uključuju upotrebu mikrobijalne rezolucije, razdvajanja dijastereomernih soli formiranih sa hiralnim kiselinama kao što su mandelična kiselina, kamforsulfonska kiselina, vinska kiselina, mlečna kiselina, i slično kad god je moguće ili hiralnim bazama kao što su brucin, alkaloidi kinina i njihovi derivati i slično. Jaqueset al,u "Enantiomers, Racemates and Resolution" (Wiley Interscience, 1981) daju kompilaciju uobičajeno korišćenih postupaka.. Specifičnije, jedinjenje formule (I) gde YR<8>predstavlja OH može da se konvertuje u 1:1 mešavinu dijastereomernih amida tretiranjem sa hiralnim aminima, amino kiselinama, amino alkoholima izvedenim iz amino kiselina; konvencionalni uslovi reakcije mogu biti upotrebljeni za konvertovanje kiseline u amid; dijastereomeri mogu da se razdvoje frakcionom kristalizacijom ili hromatografijom i stereoizomeri jedinjenja formule (I) mogu da se pripreme hidrolizom čistog dijastereomernog amida.
Pronalazak se detaljno objašnjava dole datim pnmerima koji služe samo za ilustraciju i ne treba da se tumače kao da ograničavaju okvir pronalaska.
Primer 1
Etil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propanoat
Korak (i)
VVittig-ova so iz trietil 2-etoksifosfonoacetata (26.5 g, 1.5 eq, 99.3 mmol) i NaH (50% u ulju) (5.3 g, 2 eq. 132.4 mmol) pripremi se u THF (350 ml) na 0°C. Ovoj čvrstoj supstanci doda se 4-nitrobenzaldehid (10 g, 1 eq. 66.2 mmol) u porcijama na 0°C i dobijem rastvor se meša na sobnoj temperatiru( room temperature,RT)16 h. Reakciona smeša se razblaži etil acetatom i ispere vodenim NTLCl. Sirova supstanca sadrži etil 4-nitro-2-etoksicinamat u vidu Z i E streoizomera (11 g).
Korak (ii)
Etil 4-nitro-2-etoksicinamat dobijen u koraku (i) hidrogeniše se korišćenjem Pd(10%)/C - H2(60 psi) (11 g) u etil acetatu (150 ml) na RT i hromatografiše se konšćenjem etil acetat / heksan da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu viskoznog ulja (9.41 g, prinos 60%).
'H NMR (200 MHz, CDCb) 5: 1.16 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.22 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.90 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.30 (bs, 2H, NH2), 3.35 (m, IH), 3.55 (m, IH), 3.94 (t, J=6.3 Hz, IH), 4.1 5 (q, J=7.0 Hz, 2H), 6.62 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.0 Hz, 2H).
IR (bez solventa) cm"<1>: 3372, 1738.
Masa m/z (CI): 2380V1+1), 192 (M - OC2H5).
Primer 2
Etil 2-etoksi-3-I4-{N-heptil-N-(2'-bromoetil)}aminofenil]propanoat
Korak (i)
Mešavina etil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propanoata (5 g, 1 eq, 21 mmol) dobijenog u pripremi 1, heptilbromida (18.8 g, 5 eq, 105 mmol), i anhidrovanog K2CO3(14.5 g, 5 eq, 105 mmol), zagreva se na 70°C u DMF (100 ml), 16 h. Reakciona smeša se razblaži etil acetatom, ispere vodom i slanom vodom. Rezidua se hromatografiše korišćenjem mešavine etil acetata i heksana kao diluenta da se dobije monoheptilisani proizvod u vidu guste tečnosti (3.85 g, prinos 55%>).
'H NMR (200 MHz, CDCI3) 5: 0.88 (bt, J=6 3 Hz, 3H), 1 05-1.42 (m, 15H), 1.42-1.68 (m, 2H), 2.90 (d, J=6.6 Hz, 2H), 3.08 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.22-2.42 (m, IH), 3.44-3.64 (m, IH), 3.94 (t, J=6 8 Hz, IH), 4.1 (q, J=7.0 Hz, 2H), 6.55 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.04 (d, J-8.3 Hz, 2H).
IR (bez solventa) cm"1: 3396, 1747.
Masa m/z (Cl): 335(M+1), 290 (M-OC2H5).
Korak (ii)
Mono heptilisani proizvod (3 g, 1 eq, 8.98 mmol) dobijen u koraku (i) tretira se dibromoetanom u višku (10 eq) u prisustvu anhidrovanog K2CO3 (3.72 g, 3 eq, 27 mmol), u DMF (40 ml) i zagreva na 70°C, 16 h. Reakciona smeša se razblaži etil acetatom, ispere vodom i slanom vodom. Rezidua se hromatografiše korišćenjem mešavine etil acetata i heksana kao diluenta da se dobije etil 2-etoksi-3-[4-{N-heptil-N-(2'-bromoetil)}aminofeniljpropanoat u vidu guste tečnosti (1.98 g, prinos 50%).
'H NMR (200 MHz, CDC13) 5: 0.88 (bt, J=6.3 Hz, 3H), 1.05-1.42 (m, 14H), 1.42-1.68 (m, 2H), 2.90 (d, J=6.6 Hz, 2H), 3.28 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.30-3.45 (m, 3H), 3.50-3.70 (m, 3H), 3.96 (t, J=6.8 Hz, IH), 4.17 (q, J=7.0 Hz, 2H), 6.57 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.3 Hz, 2H).
IR (bez solventa) cm"<1>: 1747.
Masa m/z (CI): 442 (M(79Br)+l), 444 (M(Br<81>)+l).
Primer 3
Metil 2-etoksi-3-[4-(N-heptilaminometil)fenil]propanoat
Korak(i)
Metil 3-[4-formilfenil]-2-etoksipropanoat (2 g, 1 eq, 8.51 mmol) dobijen u pripremi 5. heptilamin (978 mg, 1 eq, 8.51 mmol) i kat. količina p-TsOHH20 stave se u DCM (40 ml), zajedno sa nekoliko komadića aktiviranih molekularnih sita (4 A). Reakciona smeša se filtrira kroz celit posle 24 h, na RT i filtrat se rastvori sa DCM, ispere vodenim natrijum bikarbonatom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata da se dobije sirovi metil 2-etoksi-3-[4-(N-heptiliminometil)fenil]propanoat.
Korak (ii)
Sirovi metil 2-etoksi-3-[4-(N-heptiliminometil)fenil]propanoat dobijen u koraku (i) gore (2.95 g), rastvori se u metanolu (40 ml), i tretira konc. HC1 (850 pl, 1 eq, 8.51 mmol) i natrijum cijanoborohidridom (535 mg, 1 eq, 8.51 mmol) na 0°C. Napredovanje reakcije se prati TLC-om. Posle 2-3 h reakciona smeša se razblaži etil acetatom, ispere vodenim natrijum bikarbonatom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rezidua se hromatografiše uz korišćenje metanola i hloroforma da se dobije jedinjenej iz naslova (1.71 g, prinos 60%) u vidu viskozne tečnosti.
'H NMR (200 MHz, CDC13) 5: 0.86 (bt, J=6.3 Hz, 3H), 1.14 (t, J=6,8 Hz, 3H), 1.20-1.40 (m, 9H), 1.50-1.70 (m, 2H), 2.60 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.98 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.22-3.41 (m, IH), 3.48-3 67 (m, IH), 3.71 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 4.02 (t, J=6.3 Hz, IH), 7.23 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J=7.8 Hz, 2H).
IR(bez solventa) cm"1: 3500 (br), 1748.
Masa m/z (Cl): 336 [M+lj.
Primer 4
Metil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propanoat
Etil 4-nitro-2-etoksicinamat (10 g, 1 eq, 37.7 mmol), dobijen u koraku (1) pripreme 1, tretira se aktiviranim magnezijumovim navojcima (18 g, 20 eq, 754 mmol) u suvom metanolu (400 ml). Reakciona smeša se refluktuje 2-3 h, i ostavi se da se meša na sobnoj temperaturi 16 h. Reakciona smeša se razblaži etil acetatom i kvenčuje hladnim vodenim amonijum hloridom. Organski sloj se ispere vodom i slanom vodom. Rezidua se hromatografiše uz korišćenje etil acetata i heksana da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu tečnosti (6 g, prinos 72%).
'H NMR (200 MHz, CDC13) 5: 1.64 (t, J=6.8 Hz, 3H), 2.90 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.22-3.42 (m, IH), 3.42-3.65 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.96 (t, J=6.8 Hz, IH), 6.61 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 2H)
[R (bez solventa) cm"1: 3350 (br), 1735.
Masa m/z (CI): 224 [M+l],
Primer 5
Metil 2-etoksi-3-(3-aminofenil)propanoat
Korak(i)
Wittig-ova so iz trietil 2-etoksifosfonoacetata (34.3 ml, 2 eq, 132 mmol) i NaH (50% u ulju) (6.28 g, 2 eq, 132 mmol), priprema se u THF (350 ml) na 0°C. Ovome se u porcijama doda čvrsti 3-nitrobenzaldehid (10 g, 1 eq, 66 mmol) na 0°C. Dobijeni rastvor se meša na RT 16 h. Reakciona smeša se razblaži etil acetatom i ispere vodenim NFLCl Sirova supstanca sadrži etil 4-nitro-2-etoksicinamat u vidu Z i E stereoizomera (1 5 g, prinos 86%).
Korak(ii)
Sirovo jedinjenje (15 g, 1 eq, 56.6 mmol) dobijeno u koraku (i) rastvori se u metanolu (250 ml). Ovome se dodaju amonijum format (35.6 g, 10 eq, 566 mmol) i 10% Pd/C (40 g) i reakciona smeša se meša na RT, 16 h. Katalizator se filtrira i metanol kondenzuje na rotirajućem isparivaču. Reakciona smeša se razblaži etil acetatom i ispere vodom i slanom vodom. Rezidua se hromatografiše da se dobije metil 2-etoksi meta amino cinamat u vidu
(E)1(Z) izomera (1 0 g, prinos 75%).
Korak (iii)
Metil 2-etoksi meta amino cinamat (10 g, 1 et], 42.5 mmol) dobijen u koraku (u) tretira se magnezijumom (20.4 g, 20 eq, 850 mmol) i suvim metanolom (500 ml). Reakciona smeša se refluktuje 2-3 h, i ostavi se da se meša na sobnoj temperaturi 16 h. Reakciona smeša se razblaži etil acetatom i kvenčuje hladnim vodenim amonijum hloridom. Organski sloj se ispere vodom i slanom vodom. Rezidua se hromatografiše korišćenjem etil acetata i heksana da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu viskozne tečnosti (8.06 g, prinos 80%).
'H NMR (200 MHz, CDC13) 8: 1.15 (t, J=6.8 Hz, 3H), 2.96 (d, J=6.9 Hz, 2H), 3.22-3.42
(m, IH), 3.42-3.65 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.01 (t, J=6.4 Hz, IH), 6.50-6.62 (aromatici, 3H), 7.06 (t, J=7.8 Hz, IH)
IR(bez solventa) cm"1: 3360, 1738.
Masa m/z (CI): 224 [M+l].
Primer 6
(iS)-Etil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)-propionat
Korak (i)
U rastvor (S)-(4-nitrofenil) alanina (10 g, 47.6 mmol) u mešavini vode (50 ml), H2SO4(IM, 60 ml)1acetona (150 ml) na -5°C, dodaje se u kapima, uz mešanje, rastvor natrijum nitrita (9.85 g, 142.8 mmol) u vodi (40 ml), tokom perioda od 30 min. Reakciona smeša se meša na -5°C do 0°C sledećih 1.5 h, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi 16 h. Aceton se ukloni i reakciona smeša se razblaži sa 500 ml etil acetata. Organski sloj se ispere slanom vodom, suši preko anhidrovanog Na2SO<t, i koncentruje. Sirova masa se prečisti kristalizacijom iz izopropil acetata (9.0 g, 96%).
Mp: 134-136°C
[a]D:-25° (c 1.0, MeOH)
'H NMR (CDCI3) 8: 3.04 (dd, .1 = 14, 7 8 Hz, IH), 3.24 (dd, J=14, 4, Hz, IH), 4.39 (dd, J=7.3, 4.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.16 (d, J= 8.7 Hz, 2H). IR (bez solventa) cm"1: 3485, 3180, 2927, 1715, 1515, 1343.
Masa m/z (CI): 212 [M+l].
Korak(ii)
(5)-2-Hidroksi-3-(4-nitrofenil)propionska kiselina (9.0 g, 42.6 mmol), dobijena u koraku (i) gore, rastvori se u suvom EtOH (300 ml). Ovom rastvoru se doda konc H2SO4(326 ml, 5.9 mmol) i refluktuje se 5 do 6 h. Reakciona smeša se neutrališe vodenim natrijum bikarbonatom. Etanol se kondenzuje na rotacionom ispanvaču,1rezidua se rastvori u etil acetatu. Organski sloj se ispere vodenim natrijum bikarbonatom, vodom, slanom vodom, i zatim suši preko anhidrovanog Na2S04,1koncentruje. Željeni proizvod se dobija iz sirove mase kristalizacijom iz diizopropiletra (8.0 g, 78.5%).
Mp: 74-76°C
[a]D:-13°(c 1.0, MeOH)
'H NMR (CDCI3) 5: 1.30 (t, J=7 Hz, 3H), 3.06 (dd, J=14, 7, Hz, IH), 3.25 (dd, J=14, 4.3, Hz, IH), 4.25 (q, J=7 Hz, 2H), 4.25 (dd, J=7, 4.3 Hz, IH), 7.42 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.16 (d, J=8.7 Hz, 2H).
IR (bez solventa) cm"1: 3432, 2924, 1736, 1518, 1347.
Masa m/z (CI): 240 [M+l].
Korak (iii)
U mešavinu (6)-Etil 2-hidroksi-3-(4-nitrofenil)propionata (4.77 g, 19.95 mmol), dobijenog u koraku (ii) gore, molekularnih sita (4 A) (5.0 g)1sprašenog Ag20 (13.8 g, 59.8 mmol) u suvom acetonitrilu (100 ml), doda se etil jodid (6.4 ml, 79.8 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se zagreje na 60°C 16 h. Reakciona smeša se filtrira kroz celit i koncentruje. Sirova masa se hromatografiše uz korišćenje etil acetata1heksana da se dobije željeni proizvod u vidu viskozne tečnosti (3.5 g, 67%, izolovani dobitak). Neodreagovah polazni materijal se prikupi i može da se ponovo koristi.
[a]u.-26°(c 1 0, MeOH)
'H NMR (CDCb) 8: 1.15 (t, J=7 Hz, 3H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H), 3.10 (d, J=3.8 Hz, IH), 3.13 (s, IH), 3.16-3.35 (m, IH), 3.45-3.65 (m, IH), 4.03 (dd, J=7.5, 5.4 Hz, IH), 4.21 (q, J=7 2 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8 6 Hz, 2H), 8.1 5 (d, J=8 6 Hz, 2H).
IR (bez solventa) cm"1: 2980, 1747, 1604, 1521, 1347.
Masa m/z (CI): 268 [M+l].
Korak (iv)
( S)- Etil2-etoksi-3-(4-nitrofenil)propionat (6.0, 25.3 mmol), dobijen u koraku (ni) gore, rastvori se u suvom metanolu (100 ml). U ovaj rastvor doda se 10% Pd/C (2.0 g) i hidrogeniše se korišćenjem gasovitog vodonika (20 psi), 3-4 h Reakciona smeša se filtrira kroz celit i filtrat se koncentruje da se dobije sirupasta masa. Proizvod se dobija u kvantitativnom prinosu.
[a]D:-14.2°(c 1.0, MeOH)
Hiralna HPLC: >98% ee.
'H NMR (CDCb) 5: 1.16 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.22 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.90 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.30 (bs, 2H, NH2), 3.24-3.42 (m, IH), 3.50-3.70 (m, IH), 3.94 (t, J=6.3 Hz, IH), 4.15 (q, J=7.0 Hz, 2H), 6.62 (d, J=8 3 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.0 Hz, 2H).
IK (bez solventa) cm"1: 3372, 1738.
Masa m/z (CI): 23 8 (M+1), 192 (M - OC2H5).
Primer 7
(5^-Etil 2-metoksi-3-(4-aminofeniI)propionat
Korak (i)
U mešavinu (S)-etil 2-hidroksi-3-(4-nitrofenil)propionata (12.5 g, 52.3 mmol), dobijenog u koraku (ii) pripreme 20, i sprašenog Ag20 (36.3 g, 157 mmol) u suvom acetonitrilu (260 ml) doda se metil jodid (13 ml, 209.2 mmol) na sobnoj temperaturi. Dodaju se aktivirana molekularna sita (4A) (12,5 g) i zatim se reakciona smeša meša na sobnoj temperaturi 1 6 h. Reakciona smeša se filtrira kroz celit i koncentruje. Sirova masa se hromatografiše uz korišćenje etil acetata i heksana da se dobije željeni proizvod u vidu viskozne tečnosti (10.0 g, 75%).
[a]D:-30.1°(c 1.0, MeOH)
'H NMR(CDC13) 5: 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H), 3.09 (d, J=5.4 Hz, IH), 3.12 (d, J=2.7 Hz, IH), 3.35 (s, 3H), 33.96 (dd, J=7.5, 5.1 Hz, IH), 4.19 (q, J=7.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.13 (d, J=8.6Hz, 2H).
IR (bez solventa) cm"1: 2995, 1747, 1604, 1521, 1343.
Masa m/z (Cl): 254 (M+l).
Korak (ii)
(S)-Etil 2-metoksi-3-(4-nitrofenil)propionat (8.0, 31.6 mmol), dobijen u koraku (i) gore, rastvori se u suvom metanolu (200 ml). Ovom rastvoru se doda 10%> Pd/C (2.5 g) i hidrogeniše se korišćenjem gasovitog vodonika (20 psi) 3-4 h. Reakciona smeša se filtrira kroz celit i koncentruje u sirupastu masu. Posle hromatografije na koloni uz korišćenje etil acetata / heksana željeni proizvod se izoluje kao gusta tečnost (7.0 g, kvantitativno).
[ajD:-14.1°(c 1.0, MeOH)
Hiralna HPLC: >98% ee.
'H NMR (CDCI3) 5: 1 23 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2 91 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.30 (bs, 2H, NH2), 3.34 (s, 3H), 3.88 (t, J=6.2 Hz, IH), 4.1 7 (q, J=7.2 Hz, 2H), 6.62 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.1 Hz, 2H).
IR(bez solventa) cm"1: 3372, 2985, 2932, 1739, 1627, 1519.
Masa m/z (CI): 223 (M), 234 (M+l), 192 (M - OMe).
Primer 8
Etil 2-izopropoksi-3-(4-aminofenil)propionat
Korak (i):
4-nitrofenilalanin (5 g, 1 eq, mmol) dodaje se u porcijama u rastvor suvog etanola (ml) i tionilhlorida (ml) na -5°C. Na toj temperaturi meša se još jedan sat, zatim se meša na RT 16 h. Reakciona smeša se kondenzuje na rotirajućem isparivaču, azotropiše toluenom i zatim suši preko visoko-vakuumskih pumpi da se dobije hidrohlorid 4-nitrofenilalanin etil estra u vidu bele čvrste supstance (kvantitativni prinos).
Korak(ii):
Hidrohlorid 4-nitrofenilalanin etil estra (2 g, 1.0 eq, 7.28 mmol) dobijen u koraku (i) rastvori se u etil acetatu (150 ml). Tome se doda (Na2CC>3 (386 mg, 0 5 eq, 3.64 mmol) i meša 15 min. Reakciona smeša se ispere sa aq. NaHCC>3. Organski sloj se suši (Na2SO<t), i kondenzuje da se dobije 4-nitrofenilalanin etil estar, kao gusto ulje (1.55 g, 89%).
Korak (iii):
4-nitrofenilalanin etil estar (1.55 g, 1.0 eq, 6.51 mmol), dobijen u koraku (ii) gore, rastvori se u hloroformu (33 ml). Tome se dodaju glacijalna sirćetna kiselina (20 pl, 0.05 eq, 0.33 mmol) i izoamilnitrit (958 pl, 1.1 eq, 7.16 mmol) i reakciona smeša se zagreva na refluksu 30 min. Reakciona smeša se razblaži hloroformom i ispere sa aq. NaHC03. Organski sloj se suši (Na2S04) i kondenzuje (oprez!) do žućkaste tečnosti.
Korak(iv):
Tečnost (1.54 g, 1.0 eq, 6.18 mmol) tako dobijena u koraku (iii), rastvori se u suvom izopropanolu (31 ml) i doda se katalitička količina RTi2(OAc)4-2H20 (38 mg, 0.02 eq, 0.12 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 16 h. lzopropanol se kondenzuje i reakciona smeša se razblaži etil acetatom. Organski sloj se ispere vodom i slanom vodom, suši (Na2S04) i koncentruje. Hromatografija na koloni, uz korišćenje etil acetata i heksana, daje željeno jedinjenje etil 2-izopropoksi-3-(4-mtrofenil)propionat (1.25 g, 61% globalno).
'H NMR (200 MHz, CDC13) 5: 0 92 (d, J=5 8 Hz, 3H), 1.1 6 (d, J=5.8 Hz, 3H), 1 27 (t, J=7.4 Hz, 3H), 3.00-3.10 (m, 2H), 3.52 (kvintet, IH), 4.08 (dd, J=8.7 1 4.8 Hz, 1 H), 4 21 (q, J=7 4 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.16 (d, J=8.7 Hz, 2H).
LR (bez solventa) cm"1: 2975, 1747, 1602, 1522, 1347.
Masa m/z (CI): 282 [M+l].
Korak(v):
Etil 2-izopropoksi-3-(4-nitrofenil)propionat (1.52 g, 5.4 mmol) dobijen u koraku (iv) hidrogenizuje se pod pritiskom molekularnog vodonika od 10 psi konšćenjem 10% Pd/C (700 mg) kao katalizatora u etil acetatu (200 ml) na sobnoj temperaturi, 3-4 h. Željeni proizvod se izoluje posle filtriranja reakcione smeše i koncentrovanja filtrata pod sniženim pritiskom. Hromatografija sirove mase na koloni, uz korišćenje etil acetata1heksana daje željeno jedinjenje etil 2-izopropoksi-3-(4-aminofenil)propionat(1.16 g, 86% globalno).
'H NMR (200 MHz, CDC13) 5: 0.97 (d, J=5.8 Hz, 3H), 1.15 (d, J=5.8 Hz, 3H), 1.23 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.80-2.95 (m, 2H), 3.49 (kvintet, IH), 3.98 (dd, J=8.1 1 5.7 Hz, IH), 4.16 (q, J=7.0 Hz, 2H), 6.61 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.3 Hz, 2H).
IR(bez solventa) cm"1: 3455, 3371, 2975, 2929, 1737, 1626, 1519.
Masa m/z (CI): 252 [M+l].
Reprezentativni primeri gde su jedinjenja formule (I) konvertovana u jedinjenja formule
(U)
Primer 9
Etil 3-[4-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b]| l,4]oksazin-4-il)propilamino}
fenil]-2-etoksipropanoat;
Korak(i):
Mešavina 3,4-dihidro-2H-benzo[b][l ,4]oksazina (3.0 g, 1 eq, 22.2 mmol), 1,3-dibromopropana (22.5 ml, 10 eq, 222 mmol) i anhidrovanog natrijum karbonata (7.05 g, 3 eq, 66.6 mmol) u suvom DMF (200 ml) zagreva se na 70°C 16 h. Reakciona smeša se razblaži etil acetatom i ispere vodom i slanom vodom. Rezidua se hromatografiše konšćenjem etil acetata i heksana da se dobije 3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propil bromid u vidu tečne mase (2.6 g, 47%)
'H NMR (200 MHz, CDC13) 5: 2.10-2.30 (m, 2H), 3.37 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.40-3.56 (m, 4H), 4.25 (t, J=4.3 Hz, 2H), 6.60-6.90 (m, aromatici, 4H).
Masa m/z (CI): 255 (M(<79>Br)), 256 (M(<79>Br)+l), 257 (M(Br<s1>)), 258 (M(Br<8l>)+l).
Korak (ii):
Etil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propanoat (2 g, 1 eq, 8.4 mmol) dobijen u primeru 1, 3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propil bromid (2.36 g, 1.1 eq, 9.3 mmol) dobijen u koraku (i) gore, i anhidrovani K2CO3(3.5 g, 3 eq, 25 mmol), zagrevaju se na 70°C u DMF (40 ml) 24 h. Reakciona smeša se razblaži etil acetatom, ispere vodom i slanom vodom. Rezidua se hromatografiše uz korišćenje mešavine etil acetata i heksana kao eluenta da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu viskozne tečnosti (1.04 g, prinos 30%).
'H NMR (200 MHz, CDCI3) S: 1.17 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.23 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.92 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.90 (d, J=6 8 Hz, 2H), 3.20 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.22.3.41 (m, 5H), 3.45-3.62 (m, IH), 3.95 (t, J=6.4 Hz, IH), 4.05-4.37 (m, 4H), 6.65 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.61-6.85 (m, 4H), 7.05 (d, J=8.3 Hz, 2H).
IR (bez solventa) cm"<1>: 3396 (br), 1740.
Masa m/z (CI): 413 (M+l).
Primci" 10
Etil 3-|4-N-heptil-N-{2-(3-okso-3,4-dihidio-2H-benzo[b][l,4|oksazin-4-il)etilamino}fenil]-2-etoksipropanoat
3-Okso3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin (185 mg, 1.24 mmol), etil 2-etoksi-3-[4-{N-heptil-N-(2'-bromoetil)}aminofenil]propanoat (500 mg, 1 eq, 1.13 mmol) dobijen u primeru 2, i anhidrovani K2C03(468 mg, 3 eq, 3.39 mmol), zagrevaju se na 70°C u DMF (6 ml) 16 h. Reakciona smeša se razblaži etil acetatom, ispere vodom i slanom vodom. Rezidua se hromatografiše korišćenjem mešavine etil acetata i heksana kao diluenta da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu guste tečnosti (363 mg, prinos 63%)
'H NMR (200 MHz, CDC13) 5: 0.88 (bt, J=6.3 Hz, 3H), 1.05-1 42 (m, 14H), 1.42-1.68 (m, 2H), 2.92 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.25 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.30-3.45 (m, IH), 3.50-3.70 (m, 3H), 3.97 (t, J=6.6 Hz, IH), 4.08 (t, J=7.3 Hz, 2H), 4.17 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 6.57 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.99 (s, 4H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 2H).
[R (bez solventa) cm'1: 1747.
Masa m/z (CI): 511 (M+l).
Primer11
Metil 3-[3-{3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)-propilamino}fenil]-2-etoksipropanoat
Korak(i): Mešavina 3,4-dihidro-2H-benzo[b][ 1,4]oksazina (3.0 g, 1 eq, 22.2 mmol), 1,3-dibromopropana (22.5 ml, 10 eq, 222 mmol) i anhidrovanog natrijum karbonata (7.05 g, 3 eq, 66.6 mmol) u suvom DMF (200 ml) zagreva se na 70°C 16 h. Reakciona smeša se razblaži etil acetatom i ispere vodom i slanom vodom, Rezidua se hromatografiše uz korišćenje etil acetata i heksana da se dobije 3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propil bromid u vidu tečne mase (2.6 g, 47%).
<]>H NMR (200 MHz, CDC13) 5: 2.10-2.30 (m, 2H), 3.37 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.40-3.56 (m, 4H), 4.25 (t, J=4.3 Hz, 2H), 6.60-6.90 (m, aromatici, 4H).
Masa m/z (CI): 255 (M(<79>Br)), 256 (M(79Br)+l), 257 (M(Br<81>)), 258 (M(Br<81>)+l).
Korak (ii):
Metil 2-etoksi-3-(3-aminofenii)propanoat (200 mg, 1 eq, 0.89 mmol) dobijen u pnmeru 5, 3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propilbromid (253 mg, 1.1 eq, 0.98 mmol) dobijen u koraku (i) gore, i anhidrovani NajCOs(285 mg, 3 eq, 2.68 mmol) zagreva se na 70°C u DMF (5 ml), 24 h. Reakciona smeša se razblaži etil acetatom, ispere vodom i slanom vodom. Rezidua se hromatografiše uz korišćenje etil acetata i heksana da se dobije jedinjenje iz naslova (304 mg, prinos 86%>) u vidu viskozne tečnosti.
'H NMR (200 MHz, CDCb) 5: 1.17 (t, J=7 Hz, 3H), 1 98 (q, J=7 Hz, 2H), 2.92 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.19 (t, J=7 Hz, 2H), 3.22-3.41 (m, 5H), 3.45-3.62 (m, IH), 3.70 (s, 3H), 4.02 (t, J=6.4 Hz, IH), 4.22 (t, J=4.3 Hz, 2H), 6.40-6.82 (m, aromatici, 6H), 6.75 (d, J=7.8 Hz, IH), 7.08 (t, J=7.8Hz, IH).
IR(bez solventa) cm"1: 3380 (br), 1743, 1680.
Masa m/z (Cl): 399 (M+l).
Primer 12
Etil 3-[4-{3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)piopilamino}fenilJ-2-
etoksipropanoat
Korak (i):
U rastvor 2-nitro-5-fluorofenola (5 g, 1 eq, 31.6 mmol) i etil 2-bromoacetata (3.8 ml, 1.1 eq, 34.8 mmol) u suvom acetonu (160 ml) doda se anhidrovani kalijum karbonat (8.7 g, 2 eq, 63.2 mmol) i meša na RT 16 h. Reakciona smeša se filtrira kroz celit i zatim kondenzuje na rotacionom isparivaču. Rezidua se razblaži etil acetatom i ispere vodom i slanom vodom da se dobije sirovo jedinjenje (6 g, prinos 78%), koje se koristi u koraku (ii).
Korak (ii):
Sirovo jedinjenje dobijeno u koraku (i) (6g, 1 eq, 28.8 mmol) uvede se u suvi metanol (150 ml). Ovome se dodaju gvožđe u prahu (8.06 g, 5 eq, 144 mmol) i glacijalna sirćetna kiselina (25 ml, 15 eq, 432 mmol) i zagreva se na 110°C, 4 h. Solventi se uklone iz reakcione smeše i razblaži se etil acetatom. Etil acetatni sloj se ispere vodenim amonijum hloridom, vodom i slanom vodom. Rezidua se hromatografiše da se dobije 3-okso-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l ,4]oksazin u vidu čvrste supstance (2.2 g, mp: 204-206°C, prinos 46%).
'H NMR (200 MHz, CDCh+DMSO-d6) 8: 4.52 (s, 2H), 6.60-6.70 (m, 2H), 6.88 (dd, J=8.3 i 5.8 Hz, IH), 10.63 (bs, IH).
IR (KBr) cm"1: 1677, 1622.
Masa m/z (CI): 168 (M+l).
Korak(iii):
3-Okso-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin (2.2 g, 1 eq, 13.1 mmol) dobijen u koraku (ii) u suvom THF (10 ml) dodaje se u kapima u refluktujući THF (60 ml) koji sadrži LAH (1.5 g, 3 eq, 39.5 mmol). To se dalje refluktuje 3 h i kvenčuje etil acetatom U ovo se dodaju redom voda (1.5 ml), 15% natrijum hidroksid (1.5 ml) i voda (4.5 ml). Kada
AI(OH)3 H20 precipitira iz rastvora, to se filtrira kroz celit. Filtrat se kondenzuje na rotirajućem isparivaču i hromatografiše (etil acetat1heksan) da se dobije 7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin (1.3 g, prinos 65%) kao žuto ulje.
'H NMR (200 MHz, CDC13) 6: 2.80 (bs, IH), 3.38 (t, J=4.4 Hz, 2H), 4.24 (t, J=4.4 Hz, 2H), 6.48-6.56 (aromatici, 3H).
IR (bez solventa) cm"<1>: 3395 (br), 2957, 1606.
Masa m/z (CI): 154 (M+l).
Korak(iv):
Mešavina 7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazina (1.3 g, 1 eq, 8.49 mmol) dobijenog u koraku (iii) gore, 1,3-dibromo propana (8.6 ml, 10 eq, 84.9 mmol) i anhidrovanog natrijum karbonata (2.7 g, 3 eq, 25.4 mmol) u suvom DMF (85 ml) zagreva se na 70°C 16 h. Reakciona smeša se razblaži etil acetatom i ispere vodom i slanom vodom. Rezidua se hromatografiše uz korišćenje etil acetata i heksana da se dobije 3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propilbromid (1.1 g, prinos 47%), u vidu viskoznog ulja.
'H NMR (200 MHz, CDC13) 5: 2.10-2.28 (m, 2H), 3.30 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.38 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.49 (t, J=6.2 Hz, 2H), 4.24 (t, J=4.4 Hz, 2H), 6.50-6.70 (aromatici, 3H).
Masa m/z (CI): 274 [M(<79>Br)+l], 276 [M(<81>Br)+l].
Korak (v):
(5)-Etil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propanoat (2.20 g, 1 eq, 9.28 mmol) dobijen u primeru 6, 3-(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-4-il)propilbromid (3 30 g, 1.3 eq, 12.06 mmol) dobijen u koraku (iv) gore, anhidrovani K2CO3(3.84 g, 3 eq, 27.84 mmol), i tetrabutil amonijum bromid (597 mg, 0.2 eq, 1.85 mmol) zagrevaju se na 90°C u suvom toluenu (47 ml) 20 h. Reakciona smeša se razblaži etil acetatom, ispere vodom i slanom vodom. Rezidua se hromatografiše uz korišćenje etil acetata i heksana da se dobije jedinjenje iz naslova (1.78 g, prinos 44.5%) u vidu viskozne tečnosti.
[a]D:-9.2° (c 1.0, MeOH)
'H NMR (20 MHz, CDC13) 5 1.1 7 (t, J=7 Hz, 3H), 1 23 (t, J=7 Hz, 3H), 1 89 (q, J=6.8 Hz, 2H), 2.90 (d, 3=6 5 Uz, 2H), 3.10-3.42 (m, 7H), 3.45-3 65 (m, IH), 3.95 (t, J=6.7 Hz, III), 4.1 0-4.30 (m, 4H), 6.40-6.70 (m, aromatici, 5H), 7.05 (d, J=8.4 Hz, 2H). IR (bez solventa) cm"1: 3394 (br), 2978, 1740, 1617, 1514.
Masa m/z (CI). 431 (M+l).

Claims (2)

1. Nova jedinjenja formule (I) njihovi derivati, njihovi analozi, njihove tautomerne forme, njihovi stereoizomeri, njihove soli, njihovi solvati, naznačeni time, što W predstavlja NR<12>, R<12>predstavlja vodonik, R<10>i R<u>mogu biti isti ili različiti i predstavljaju vodonik ili supstituisanu ili nesupstituisanu grupu odabranu između alkil, alkoksi, aril ili aralkil grupe; Ar predstavlja supstituisanu ili nesupstituisanu divalentnu pojedinačnu ili fuzionisanu aromatičnu ili heterocikličnu grupu; R<5>predstavlja atom vodonika, hidroksi, alkoksi, halogen, alkil, supstituisanu ili nesupstituisanu aralkil grupu ili formira vezu zajedno sa susednom grupom R6; R<6>predstavlja vodonik, hidroksi, alkoksi, halogen, nižu alkil grupu, acil, supstituisani ili nesupstituisani aralkil ih R<6>formira vezu zajedno sa R5; R7 može biti vodonik ili supstituisana ili nesupstituisana grupa odabrana između alkil, cikloalkil, aril, aralkil, alkoksialkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, acil, heterociklil, heteroaril, heteroaralkil grupe; R<8>može biti vodonik ili supstituisana ili nesupstituisana grupa odabrana između alkil, cikloalkil, aril, aralkil, heterociklil, heteroaril ili heteroaralkil grupe; Y predstavlja kiseonik, sumpor ili NR<13>, gde R<13>predstavlja vodonik ili supstituisanu ili nesupstituisanu grupu odabranu između alkil, aril, hidroksialkil, aralkil heterociklil, heteroanl, ili heteroaralkil grupe; R<8>i R<lj>zajedno mogu da formiraju supstituisanu ili nesupstituisanu 5- ili 6-članu cikličnu strukturu koja sadrži ugljenikove atome, koja može po slobodnom izboru da sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih između kiseonika, sumpora ili azota; m je ceo broj u opsegu od 0-6.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što se bira između: (±) Etil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propanoata (+)Etil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propanoata (-) Etil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propanoata (±) Etil 2-etoksi-3-[4-{N-heptil-N-(2'-bromoetil)}aminofenil]propanoata (+) Etil 2-etoksi-3-[4-{N-heptil-N-(2'-bromoetil)}aminofenil]propanoata (-) Etil 2-etoksi-3-[4-{N-heptil-N-(2'-bromoetil)}aminofenil]propanoata (±) Metil 2-etoksi-344-(N-heptilaminometil)fenil]propanoata (+) Metil 2-etoksi-3^4-(N-heptilaminometil)fenil]propanoata (-) Metil 2-etoksi-3-[4-(N-heptilaminometil)feniljpropanoata (±) Metil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propanoata (+) Metil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propanoata (-) Metil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propanoata (±) Metil 2-etoksi-3-(3-aminofenil)propanoata (+) Metil 2-etoksi-3-(3-aminofenil)propanoata (-) Metil 2-etoksi-3_-(3-aminofenil)propanoata (±) Etil 2-izopropoksi-3-(4-aminofenil)propionata (+) Etil 2-izopropoksi-3-(4-aminofenil)propionata (-) Etil 2-izopropoksi-3-(4-aminofenil)propionata 3. Postupak za pripremanje jedinjenja formule (I) 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što se bira između: (±) Etil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propanoata (+)Etil 2-etoksi-3-(4-aminofeml)propanoata (-) Etil 2-etoksi-3-(4-aminofeml)propanoata (±) Etil 2-etoksi-3-[4-{N-heptil-N-(2'-bromoetil)}aminofenil]propanoata (+) Etil 2-etoksi-3 -[4- (N-heptil-N-(2'-bromoetil)} ammofeniljpropanoata (-) Etil 2-etoksi-3-[4-{N-heptil-N-(2'-bromoetil)}ammofenrl]propanoata (±) Metil 2-etoksi-3-[4-(N-heptilaminometil)feml]propanoata (+) Metil 2-etoksi-3-[4-(N-heptilaminometil)fenil]propanoata (-) Metil 2-etoksi-3 -[4-(N-he<p>tilammometil)fenil]propanoata (±) Metil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propanoata (+) Metil 2-etoksi-3-(4-ammofeml)propanoata (-) Metil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propanoata (±) Metil 2-etoksi-3-(3-aminofenil)propanoata (+) Metil 2-etoksi-3-(3-aminofenil)propanoata (-) Metil 2-etoksi-3-(3-aminofenil)propanoata (±) Etil 2-izopropoksi-3-(4-aminofenil)propionata (+) Etil 2-izopropoksi-3-(4-aminofenil)propionata (-) Etil 2-izopropoksi-3-(4-aminofeml)propionata 3. Postupak za pripremanje jedinjenja formule (I) njihovih derivata, njihovih analoga, njihovih tautomernih formi, njihovih stereoizomera, njihovih soli, njihovih solvata, gde W predstavlja NR<12>, R<12>predstavlja vodonik, R<10>iR11mogu biti isti i li različiti i predstavljaju vodonik ili supstituisanu ili nesupstituisanu grupu odabranu između alkil, alkoksi, aril ili aralkil grupe; Ar predstavlja supstituisanu ili nesupstituisanu divalentnu pojedinačnu ih fuzionisanu aromatičnu ili heterocikličnu grupu; R<3>predstavlja atom vodonika, hidroksi, alkoksi, halogen, alkil, supstituisanu ili nesupstituisanu aralkil grupu ili formira vezu zajedno sa susednom grupom R<6>; R<5>predstavlja vodonik, hidroksi, alkoksi, halogen, nižu alkil grupu, acil, supstituisani ili nesupstituisani aralkil ih R<6>formira vezu zajedno sa R<3>; R<7>može biti vodonik ili supstituisana ili nesupstituisana grupa odabrana između alkil, cikloalkil, aril, aralkil, alkoksialkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, alkilammokarboml, arilaminokarbonil, acil, heterociklil, heteroanl, heteroaralkil grupe; Rs može biti vodonik ih supstituisana ili nesupstituisana grupa odabrana između alkil, cikloalkil, aril, aralkil, heterociklil, heteroaril ili heteroaralkil grupe; Y predstavlja kiseomk, sumpor ili NR<1>', gde R<13>predstavlja vodonik ili supstituisanu ili nesupstituisanu grupu odabranu između alkil, anl, hidroksialkil, aralkil heterociklil, heteroanl, ili heteroaralkil grupe; Rs i Rlj zajedno mogu da formiraju supstituisanu ili nesupstituisanu 5- ili 6-članu cikličnu strukturu koja sadrži ugljerukove atome, koja može po slobodnom izboru da sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih između kiseonika, sumpora ili azota; m je ceo broj u opsegu od 0-6,naznačen time,što podrazumeva: a. i. Reagovanje jedinjenja formule (Hlh) gde je Ar kakoje definisano gore sa jedinjenjem formule (Uli) gde R<lj>predstavlja (Ci-Cćjalkil grupu i svi drugi simboli su kako je definisano ranije, u prisustvu baze odabrane između hidnda metala, kao NaH ili KH; organolitijuma kao CH3Li, BuLi, alkoksida kao NaOMe, NaOEt ili t-BuOTC ili njihove mešavme i solventa odabranog između dietil etra, THF, dioksana, DMF, DMSO, DMT£, dimetil acetamida, ili njihove mešavine. Reakcija može da se obavi u prisustvu ili odsustvu FDVDPA kao kosolventa na temperaturi u opsegu od -78°C do 50°C, poželjno na temperaturi u opsegu od -10°C do 30°C u uslovima anhidrovanosti da se dobije jedinjenje formule (TUg) gde su R<7>, R81 Ar kako je definisano gore. u. Redukciju jedinjenja formule (TJJg) u jedinjenje formule (I) gde jemOi svi drugi simboli su kako je definisano gore u prisustvu gasovitog vodonika i katalizatora odabranog između Pd/C, Rh/C, Pt/C, Raney nikla ili njihove mešavine, poželjno 5-10% Pd/C i solventa odabranog između dioksana, sirćetne kiseline, etil acetata ili njihove mešavine. Reakcija se obavlja na pritisku između atmosferskog pritiska i 80 psi. Količina katalizatora koja se koristi je u opsegu od 1 -50% m/m. Alternativno, redukcija može takođe da se obavi uz upotrebu metal-solvent-redukcije na pr. magnezijum, gvožđe, kalaj, samanjum ili natrijum amalgam u alkoholu kao metanol, etanollli propanol, poželjan je metanol. Redukcija može da se obavi u prisustvu metalnih katalizatora odabranih između rodijuma, rutenijuma ili mdijuma koji sadrže hiralne ligande odabrane između (2S,3S)-bis(difenilfosfino)butana, 1,2-bis(difenilfosfmo)etana, 1,2-bis(2-metoksifenilfenil-fosfinojetana i li (-)-2,3-izopropiliden-2,3-dihidroksi-l,4-bis(difenilfosfno)butana da se dobije jedinjenje formule (lUb) u optički aktivnoj formi. ili b. i. Diazotizaciju jedinjenja formule (ITJk) gde je m 0 i svi drugi simboli su kakoje definisano gore, ujedinjenje formule (TTfl) gde je m 0 i svi drugi simboli su kakoje definisano gore u prisustvu diazotizujućeg sredstva odabranog između natrijum nitrita, izoamil nitrita, kalijum nitrita ili amonijum nitnta u uslovima kiselosti uz korišćenje kiselina odabranih između sumporne kiseline, HC1 ili sirćetne kiseline, u organskom solventu odabranom između alkohola kao metanol, etanol ili propanol; 1,4-dioksana, THF ih acetona i slično. Eterifikovanje reztdue uz korišćenje alkilirajućeg sredstva odabranog između alkil sulfata kao dietil sulfat ili dimetilsulfat; alkil halida kao etil jodid ih metiljodid, u rastvaraču odabranom između ugljovodonika kao toluen ili benzen; DMF, DMSO, acetonitnla, THF ili metil izobutil ketona (IVlIBK), u alkalnoj bazi odabranoj između natrijum karbonata, kalijum karbonata, natrijum metoksida, natrijum hidnda ili kalijum hidnda. a. Redukciju jedinjenja formule (III1) u jedinjenje formule (I) gde je m 0 i svi drugi simboli su kakoje definisano gore u prisustvu gasovitog vodonika i katalizatora odabranog između Pd/C, Rh/C, Pt/C, Raney nikla ili njihove mešavine poželjno 5-10% Pd/C i solventa odabranog između dioksana, sirćetne kiseline, etil acetata ili njihove mešavine. Reakcija se obavlja na pritisku između atmosferskog pritiska i 80 psi. Količina katalizatora koja se koristi je u opsegu od 1 -50% m/m. Alternativno, redukcija može takođe da se obavi uz upotrebu metal-solvent-redukcije na pr. magnezijum, gvožđe, kalaj, samarijum ili natrijum amalgam u alkoholu kao metanol, etanol ili propanol, poželjan je metanol. Redukcija može da se obavi u prisustvu metalnih katalizatora odabranih između rodijuma, rutenijuma ili indijuma koji sadrže hiralne Ugande odabrane između (2S,3S)-bis(difenilfosfino)butana, 1,2-bis(difenilfosfmo)etana, 1,2-bis(2-metoksifenil-fenilfosfinojetana ili (-)-2,3-izopropiliden-2,3-dihidroksi-l,4-bts(difenilfosfmo)butana dase dobije jedinjenje formule (I) u optički aktivnoj formi. ih c. i. Reakciju jedinjenja formule (Uli) gde su svi simboli kakoje definisano gore sa jedinjenjem formule (IVa) R<7>0 ^(CR1<V>Vi-Ar-CHO (IVa) R<7>0 gde je m 1-6 i svi drugi simboli su kakoje definisano gore da se dobije jedinjenje formule (IVb) gde je m 1-6 i svi drugi simboli su kako je definisano gore u prisustvu baze odabrane između hidnda metala kao NaH ili KH; crganolitijuma kao CHsLi, BuLi; alkoksida kao NaOMe, NaOEt ili t-BuOTC ili njihove mešavine i solventa odabranog između dietil etra, THF, dioksana, DMF, DMSO, DME, dimetil acetamida, ih njihove mešavine. Reakcija može da se obavi u prisustvu ili odsustvu HMPA kao kosolventa na temperaturi u opsegu od -78°C do 50°C, poželjno na temperaturi u opsegu od -10°C do 30°C. u. Redukciju jedinjenja formule (IVb) da se dobije jedinjenje formule (FVc) gde je m 1-6 i svi drugi simboli su kakoje definisano gore u prisustvu gasovitog vodonika i katalizatora odabranog između Pd/C, Rh/C, Pt/C, Ranev nikla ili njihove mešavine, poželjno 5-10% Pd/C i solventa odabranog između dioksana, sirćetne kiseline, etil acetata ili njihove mešavine. Reakcija se odvija na pritisku između atmosferskog pritiska i 80 psi. Količina katalizatora koja se koristi je u opsegu od 1-50% m/m. Alternativno, redukcija može takođe da se odvija uz upotrebu metal-solvent-redukcije na pr. magnezijum, gvožđe, kalaj, samanjum ili natrijum amalgam u alkoholu kao metanol, etanol ili propanol, poželjan je metanol. Redukcija može da se odvija u prisustvu metalnih katalizatora odabranih između rodijuma, rutenijuma ili indijuma koji sadrže hiralne Ugande odabrane između (2S,3S)-bis(difemlfosfino)butana, 1,2-bis(difenilfosfino)etana, 1,2-bis(2-metoksifenilfenil-fosfino)etana i Li (-)-2,3-izopropiliden-2,3-dihidroksi-l,4-bis(difenilfosfino)butana da se dobije jedinjenje formule (I) u optički aktivnoj formi.111. Reakciju jedinjenja formule (TVc) sajedinjenjem formule (F/d) gde je R<12>kako je definisano gore u solventu odabranom između CH2CI2, CHCI3, hlorobenzena, benzena ili THF, u prisustvu katalizatora odabranog između p-toluensulfonske kiseline, metansulfonske kiseline, TFA, TfOH, F3F3-OEt2 ili aktiviranih molekularnih sita na temperaturi u opsegu od 10°C do 100°C, poželjno na temperaturi u opsegu od 10°C do 60°C. Inicijalno proizvedeni iminski proizvod se redukuje korišćenjem Na(CN)BH3-HCl, H2-Pd/C, H2-Pt/C ili H2-Ph/C u solventu odabranom između metanola 1 li etanola da se dobije jedinjenje formule (I) gde je m 1-61svi drugi simboli su kako je definisano gore. ih d. 1. Diazotizaciju jedinjenja formule (Elk) gde je m 0, R<6>je vodonik1svi drugi simboli su kakoje definisano gore da se dobije jedinjenje formule (Va) gde je m 0, R<6>je vodonik1svi drugi simboli su kako je definisano gore u prisustvu diazotizujućeg sredstva odabranog između natrijum nitrita, izoamil nitrita, kalijum nitrita ili amonijum nitrita, kataiitičke količine karbonske kiseline odabrane između sirćetne kiseline ili propionske kiseline u solventu odabranom između hloroforma, hlorobenzena, dihloroetana ili njihove mešavine na temperaturi u opsegu od sobne temperature do temperature refluksa upotrebljenog solventa za period u opsegu od 0.5 do 16 h. ii. Dekomponovanje anlalkil diazo acetata formule (Va) da se dobije jedinjenje formule (mi) gde je m 0, Rć je vodonik, R'je kako definisano ranije isključujući vodonik, i svi drugi simboli su kakoje definisano ranije u prisustvu katalizatora odabranog između Rh(TJ)acetata, so/kompleksa Cu(I) ili Rh(II) u prisustvu alkohola formule R<7>OH gde je R<7>kakoje definisano gore.. 111. Redukciju jedinjenja formule (Uli) da se dobije jedinjenje formule (I) gde je m 0, R° je vodonik , R<7>je kako je definisano ranije isključujući vodonik i svi drugi simboli su kako je definisano ranije koja se obavlja u prisustvu gasovitog vodonika i katalizatora odabranog između Pd/C, Rh/C, Pt/C, Raney nikla ili njihove mešavine, solventa odabranog između dioksana, sirćetne kiseline ih etil acetata na pritisku između atmosferskog pritiska i 80 psi. Poželjno se koristi katalizator 5-10% Pd/C i količina upotrebljenog katalizatora je u opsegu od 1-50% m/m. Hidrogenizacija može takođe da se odvija uz upotrebu amonijum formata, cikloheks-l,4-dienskog tipa donora vodonika pod uslovima pd/c uz korišćenje solventa odabranog između metanola, etanola ili etil acetata. ■Alternativno, redukcija može takođe da se obavi uz korišćenje metal-solvent-redukcije na pr. magnezijum, gvožđe, kalaj, samarijum ili natrijum amalgam u alkoholu kao metanol, etanol ili propanol, poželjan je metanol. ili e. i. Diazotizaciju jedinjenja formule (Via) gde je m 0, R<3>=R<6>=R<S>=H i svi drugi simboli su kako je definisano gore da se dobije jedinjenje formule (Vlb) gde je m 0, R<3>=R<6>=R<8>=H, Yje kiseomk i svi drugi simboli su kako je definisano gore koja može da se obavi u prisustvu diazotizujućeg sredstva odabranog između natrijum nitrita, izoamil nitrita, kalijum nitrita ili amonijum nitrita vodeno-kiselinskim uslovima uz korišćenje kiselina odabranih između sumporne kiseline, HC1 ili sirćetne kiseline, u organskom solventu odabranom između alkohola kao metanol, etanol ili propanol; 1,4-dioksana, THF ili acetona. ii. Esterifikaciju i etenfikaciju "u jednom sudu" jedinjenja formule (VTb) u jedinjenje formule (Vic) gde je m 0, R3=R6=H, Yje kiseonik i svi drugi simboli su kakoje definisano gore koja se obavlja inicijalnom di deprotonacijom (VTb) konšćenjem pogodne baze odabrane između NaH, KH ili KOH, u prisustvu solventa odabranog između toluena, benzena, dietiletra, THF, DMF, DME ili HMPA, praćeno tretmanom alkihrajućim sredstvom odabranim između alkil hahda kao etil jodid ili metil jodid,. Et;,OT3F4~, MesCTBF^, dialkilsulfata kao dimetil sulfat ili dietil sulfat na temperaturi u opsegu od 0°C i 100°C. hi. Nitracijujedinjenja formule (Vic) ujedinjenje formule (Vid) gde je m 0, R^=R<6>=H, Yje kiseonik i svi drugi simboli su kakoje definisano gore, koja se obavlja korišćenjem nitnrajuceg sredstva odabranog između pušljive azotne kiseline, N7O5, mešavine konc. azotne kiseline1konc. sumporne kisehne ili mešavine azotne kiseline i sirćetnog anhidnda u prisustvu solventa ili u uslovima odsustva solventa na temperaturi u opsegu od -10°C do sobne temperature, tokom perioda u opsegu od 0 5 do 4 h. iv. Redukciju jedinjenja formule (Vid) u jedinjenje formule (1), u njegovoj enantiomerski čistoj formi gde je m 0, R3=R6=H, Yje kiseonik i svi drugi simboli su kako je definisano gore koja se obavlja u prisustvu gasovitog vodonika i katalizatora odabranog između Pd/C, Rh/C, Pt/C, Raney nikla ih njihove mešavine poželjno 5-10% Pd/C i solventa odabranog između dioksana, sirćetne kiseline, etil acetata ili njihove mešavine. Reakcija se odvija na pritisku između atmosferskog pritiska180 psi Količina katalizatora koja se koristi može da bude u opsegu od 1-50% m/m. Alternativno, redukcija može takođe da se odvija uz upotrebu metal-solvent-redukcije na pr. magnezijum, gvožđe, kalaj, samanjum, ili natrijum amalgam u alkoholu kao metanol, etanol ili propanol, poželjan je metanol. ih f i. Diazotizaciju jedinjenja formule (VHa) gde je m 0, R'=R<2>=H i svi drugi simboli su kako je definisano ranije u jedinjenje formule (VTJb) gde je m 0, R<l>=R-=H i svi drugi simboli su kako je definisano ranije koja se obavlja u prisustvu diazotizujućeg sredstva odabranog između natrijum nitrita, izoamil nitrita, kalijum nitrita iii amonijum nitrita pod vodeno-kiselinskim uslovima uz korišćenje kiseline odabrane između sumporne kiseline, hlorovodonične kiseline ili sirćetne kiseline u prisustvu slobodno odabranog kosolventa kao alkohol odabran između, metanola, etanola ili propanola; etra odabranog između 1,4-dioksana ili THF; ketona odabranih između acetona ili metil etil ketona. ni. Estenfikacij u jedinjenja formule (VTJb) ujedinjenje formule (VTIc) gde je m 0, R<I>=R"=H i svi drugi simboli su kako je definisano ranije koja se obavlja u prisustvu alkohola R<3->OH gde R<8>predstavlja niže alkil grupe kao metil, etil, propil, izopropil, n-butil ili t-butil i katalizatora kao konc. sumporna kiselina, suva HC1 ili BF3-OEt2, na temperaturi refluksa alkohola koji je upotrebljen. Alternativno reagensi kao diazometan, EtjO~BF4" ili MejO^BF/ mogu da se konste za estenfikacij u. iv. Selektivnu O-alkilaciju jedinjenja formule (VTJc) u jedinjenje formule (VTId) gdeje m 0, R^R^H, Yje kiseonik i svi drugi simboli su kao stoje definisano ranije koja se obavlja u prisustvu alkilirajućih sredstava odabranih između alkil sulfata kao dietil sulfat ili dimetil sulfat; alkil hahda kao etil jodid, metil-jodid, n-propil jodid, n-propil bromid ili izopropil jodid, u solventu odabranom između ugljovodonika kao toluen i li benzen; acetonitnla, tetrahidro furana, dimetil formamida ili dimetil sulfoksida, u prisustvu molekularnih sita i alkalnih baza odabranih između natrijum karbonata, kalijum karbonata, cezijum karbonata, natrijum metoksida, natrijum hidrida, kalijum hidrida, natrijum ih kalijum hidroksida. Oksidi teških metala odabrani između Ag20, PbO ili HgO naročito se koriste za odvijanje alkilacije kada se alkil halidi koriste kao alkilacioni reagens. Katalizatori faznog transfera, odabrani između tetraalkilamonijum hidroksida i li tetraalkilamonijum hahda kao tetrabutilamonijum hlorid ili tetrabutilamonijum bromid takođe mogu da se koriste. v Redukciju jedinjenja formule PVTid) u jedinjenje formule (I) gde je m 0, R<1>=R.<2>=H, Y je kiseonik i svi drugi simboli su kako je definisano ranije, koja se obavlja u prisustvu gasovitog vodonika ili donora vodonika odabranih između amonijum formata i li cikloheks-1,4-diena i katalizatora odabranog između Pd/C, Rh/C, Pt/C, Ranev nikla ili njihove mešavine u prisustvu solventa odabranog između metanola, etanola, dioksana, sirćetne kiseline ili etil acetata pri pritisku između atmosferskog pritiska i 80 psi. Katalizator koji se konstije poželjno 5-10% Pd/C i količina katalizatora koja se koristi je u opsegu od1- 50%m/m. Alternativno, redukcija može takođe da se odvija uz upotrebu metal-solvent-redukcije na pr. magnezijum, gvožđe, kalaj, samarijum ili natrijum amalgam u alkoholu kao metanol, etanol ili propanol, poželjan je metanol. ih g. i. Diazotizaciju jedinjenja formule (Vila) gde je m 0, R<1>=R<2>=H i svi drugi simboli su kakoje definisano ranije ujedinjenje formule (Vllb) gde je m 0, R1;=R2=H i svi drugi simboli su kako je definisano ranije koja se obavlja u prisustvu diazotizujućeg sredstva odabranog između natrijum nitrita, izoamil nitrita, kalijum nitrita ili amonijum nitrita pod vodeno-kiselinsktm uslovima uz korišćenje kiseline odabrane između sumporne kiseline, hlorovodonične kiseline ili sirćetne kiseline, u prisustvu slobodno odabranog kosolventa kao alkohol odabran između metanola, etanola ili propanola; etra odabranog između 1,4-dioksana ili THF; ketona odabranih između acetona i li metil etil ketona. ih. Estenfikacijujedinjenja formule (Vllb) ujedinjenje formule (VTlc) gde je m 0, R>R-=H i svi drugi simboli su kako je definisano ranije, koja se odvija u prisustvu alkohola formule R-OH gde R predstavlja niže alkil grupe kao metil, etil, propil, izopropil, n-butil ili t-butil i katalizatora kao konc. sumporna kiselina, suva HC1 ili BF3-OEt2na temperaturi refluksa upotrebljenog alkohola. Alternativno, reagensi kao diazometan, EtsCTBFf ili MesO BFf mogu takođe da se koriste za estenfikaciju. iv. Redukciju jedinjenja formule (VUc) ujedinjenje formule (VDTa) gde je m 0, R =R'=H i svi drugi simboli su kako je definisano ranije, koja se obavlja u prisustvu gasovitog vodonika ili donora vodonika odabranih između amonijum formata ih cikloheks-l,4-diena i katalizatora odabranog između Pd/C, Rh/C, Pt/C, Raney nikla ih njihove mešavine u solventu odabranom između metanola, etanola, dioksana, sirćetne kiseline ili etil acetata na pritisku između atmosferskog pritiska i 80 psi. Katalizator koji se koristi poželjno je 5-10% Pd/C i količina katalizatora koja se koristije u opsegu od 1-50% m/m. Alternativno, redukcija može takođe da se obavi uz upotrebu metal-solvent-redukcije na pr. magnezijum, gvožđe, kalaj, samanjum ili natrijum amalgam u alkoholu kao metanol, etanol ili propanol, poželjan je metanol. v. N,N-dibenzilaciju jedinjenja formule (VTIIa) u jedinjenje formule (Vmb) gde je m 0, R<1>=R<2>=H i svi drugi simboli su kako je definisano ranije, koja se obavlja tretiranjem alkilirajućim sredstvom odabranim između benzil hahda kao benzil bromid ih benzil hlorid u solventu odabranom između ugljovodonika kao toluen ili benzen ili acetomtnla, tetrahidro furana, dimetil formamida, dimetil sulfoksida, u prisustvu alkalnih baza odabranih između natrijum karbonata, kalijum karbonata, natrijum ih kalijum hidroksida u odsustvu ili prisustvu katalizatora faznog transfera odabranog između tetraalkilamonijum hidroksida ili tetraalkilamonijum hahda kao tetrabutilamonijum hlorid ili tetrabutilamonijum bromid na temperaturi u opsegu od sobne temperature do temperature refluksa upotrebljenog solventa. vi. Hidrolizu jedinjenja formule (<V>TTib) ujedinjenje formule (VHIc) gde je m 0, R=R2=H i svi drugi simboli su kako je definisano ranije, koja se obavlja uz korišćenje vodenih baza alkalnih metala odabranih između litijum karbonata, natrijum karbonata, kalijum karbonata, kalijum bikarbonata, litijum hidroksida, natrijum hidroksida ili kalijum hidroksida u pogodnom kosolventu odabranom između metanola, etanola, THF ili njihove mešavine na temperaturi u opsegu od 0°C do 80°C, tokom perioda u opsegu od 0.5 h do 24 h, poželjno 0.5 h do 3-4 h. vii. Estenfikaciju i eterifikactju u jednom sudu ("one pot") jedinjenja formule (VTHc) ujedinjenje formule (VTJId) gde je m 0, R<1>=R<2>=H, R<3>=R<6>i onako je kakoje definisano gore i svi drugi simboli su kako je definisano ranije, koja se obavlja tretiranjem sa bazom koja je odabrana između natrijum hidnda, kalijum hidnda, natrijum hidroksida, kalijum hidroksida, natrijum karbonata ili kalijum karbonata u solventu odabranom između ugljovodonika kao toluen, benzen; dialkil etra kao dietil etar ili tetrahidro furan; dimetil formamida ili HMPA praćeno tretiranjem alkil halidima odabranim između etiljodida, metil jodida, n-propil jodida, n-propil bromida ih izopropil jodida; alkil sulfatima kao dietil sulfat, dimetil sulfat; EtjO'BF^ ili MesCTBF^ na temperaturi u opsegu od 0°C do 80°C tokom perioda u opsegu od 2 h do 20 h. viii. Debenzilaciju jedinjenja formule (VTJId) ujedinjenje formule (I) gde je m 0, R<1>=R<2>=H, R<3>=R<6>i onako je kako je definisano ranije, koja se obavlja u prisustvu gasovitog vodonika ili donora vodonika odabramh između amonijum formata ih ctkloheks-1,4-diena i katalizatora odabranog između Pd/C, Rh/C, Pt/C, Raney nikla ili njihove mešavine u prisustvu solventa odabranog između metanola, etanola, dioksana, sirćetne kiseline ili etil acetata. Može da se koristi pntisak između atmosferskog pritiska i 80 psi. Katalizator koji se koristi je poželjno 5-10% Pd/C i količina katalizatora koja se koristi može da bude u opsegu od 1- 50% m/m.
YU32304A 2001-10-16 2002-10-15 Novi derivati beta-fenil-alfa-oksi supstituisanog propionata: postupak za njihovu izradu i njihova upotreba u proizvodnji farmaceutski važnih jedinjenja RS32304A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN848MA2001 2001-10-16
PCT/IB2002/004274 WO2003033456A1 (en) 2001-10-16 2002-10-15 NOVEL β-PHENYL-α-OXYSUBSTITUTED PROPIONIC DERIVATIVES: PROCESS FOR ITS PREPARATION AND THEIR USE IN THE PREPARATION OF PHARMACEUTICALLY IMPORTANT COMPOUNDS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS32304A true RS32304A (sr) 2006-12-15

Family

ID=35824329

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-324/04A RS32404A (sr) 2001-10-16 2002-10-15 Derivati benzoksazina i benzotiazina i farmaceutske smeše koje ih sadrže
YU32304A RS32304A (sr) 2001-10-16 2002-10-15 Novi derivati beta-fenil-alfa-oksi supstituisanog propionata: postupak za njihovu izradu i njihova upotreba u proizvodnji farmaceutski važnih jedinjenja

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-324/04A RS32404A (sr) 2001-10-16 2002-10-15 Derivati benzoksazina i benzotiazina i farmaceutske smeše koje ih sadrže

Country Status (9)

Country Link
KR (2) KR20040048960A (sr)
CN (1) CN1982299A (sr)
AU (1) AU2002341289B2 (sr)
CO (2) CO5580819A2 (sr)
MX (2) MXPA04003629A (sr)
NZ (1) NZ532284A (sr)
RS (2) RS32404A (sr)
RU (2) RU2004111786A (sr)
UA (1) UA78522C2 (sr)

Also Published As

Publication number Publication date
KR20040048960A (ko) 2004-06-10
UA78522C2 (en) 2007-04-10
MXPA04003629A (es) 2004-07-30
CO5580781A2 (es) 2005-11-30
CN1982299A (zh) 2007-06-20
KR20040052242A (ko) 2004-06-22
RU2004111792A (ru) 2005-05-27
NZ532284A (en) 2006-02-24
CO5580819A2 (es) 2005-11-30
MXPA04003628A (es) 2004-07-30
RS32404A (sr) 2007-02-05
RU2004111786A (ru) 2005-10-20
AU2002341289B2 (en) 2008-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1436247A1 (en) Novel-beta-phenyl-alpha-oxysubstituted propionic derivatives: process for its preparation and their use in the preparation of pharmaceutically important compounds
CZ20013051A3 (cs) Nové tricyklické sloučeniny a jejich pouľití v medicíně, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem
HRP20040485A2 (en) New compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1051403A1 (en) Novel alkanoic acids and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2804681A1 (fr) Compose antidiabetique et procede pour sa production
US6444816B1 (en) Fused 7-oxo-pyrimidinyl compounds, preparation, composition and use thereof
HRP20010785A2 (en) Substituted bicyclic heterocycles, process for their preparation and their use as antiobesity and hypocholesterolemic agents
US6369067B1 (en) Monocyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
MXPA06003019A (es) Nuevos compuestos y su uso en medicina: proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
RS32304A (sr) Novi derivati beta-fenil-alfa-oksi supstituisanog propionata: postupak za njihovu izradu i njihova upotreba u proizvodnji farmaceutski važnih jedinjenja
AU2002362901A1 (en) Novel Beta-phenyl-Alpha-oxysubstituted propionic derivatives: process for its preparation and their use in the preparation of pharmaceutically important compounds
AU2002341289A1 (en) Benzoxazine and benzothiazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2003006022A1 (en) Tetrahydroquinoline derivatives and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
MXPA01008659A (en) Novel tricyclic compounds and their use in medicine;process for their preparation and pharmaceutical composition containing them