RS41904A - Makrolidi - Google Patents

Abstract

Prikazani pronalazak se odnosi na 14 ili 15 člane makrolide supstituisane u položaju 4" formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati, postupak za njihovo dobijanje i upotrebu u lečenju ili profilaksi sistemskih ili topikalnih bakterijskih infekcija kod ljudi ili životinja.

Description

MAKROLIDI ™"~

Prikazani pronalazak se odnosi na nove polu sintetičke makrolide koji imaju antibakterijsku aktivnost. Određnije ovaj pronalazak se odnosi na 14 ili 15 člane makrolide supstituisane u položaju 4", postupak njihovog dobijanja, kompozicije koje ih sadrže i njihovu upotrebu u medicini.

Prema tome, prikazani pronalazak obezbeđuje jedinjenja opšte formule (I)

gde

A je dvovalentni radikal izabran od:

-C(O)-, -C(0)NH-, -NHC(O)-, -N(CH3)-CH2-, -CH2-N(CH3)- ili -C(NOCH2OCH2CH2OCH3)-;

Rjje OC(0)(CH2)nXR7;

R2 je vodonik ili zaštitna grupa hidroksila;

R3je vodonik, Cj^alkil ili C3_6alkenil opciono supstituisan sa 9 do 10 članim bicikličnim heteroarilom;

R4je hidroksi ili C3.galkeniloksi opciono supstituisan sa 9 do 10 članim bicikličnim heteroarilom;

R5 je hidroksi ili

R4i R5uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani daju cikličnu grupu koja ima sledeću strukturu:

gde je Y bivalentni radikal izabran od:

-CH2-, -CH(CN)-, -O-, -N(R8)- i -CH(SRg)-;

Rg je vodonik ili fluor;

R7 je heterociklična grupa koja ima sledeće strukture:

Rg je vodonik ili Cj^alkil supstituisan sa grupom izabranom od:

opciono supstituisanog fenila,

opciono supstituisanog 5 ili 6 šestočlanog heteroarila,

opciono supstituisanog 9 do 10 članih bicikličnih heteroarila;

R9 je vodonik, C(0)OR12,<C>(0)NHR12ili C(0)CH2N02;

RjO je vodonik, Cj^alkil, C3_7cikloaIkil, opciono supstituisan fenil ili benzil;

Rj 1 je halogen, Cj^alkil,<C>j^jtioalkil, Cj^alkoksi, NH2, NH(<C>i_4alkiI) ili N(Cj.4alkil)2; Rj2 je vodonik ili Cj^alkil;

Rj3je vodnik, Cj_4alkil, C3_7cikloalkil, opciono supstituisan fenil ili benzil, acetil ili benzoil;

X je -U(CH2)mZ- ili X je grupa izabrana od:

U i Z nezavisno su divalentni radikali iazbrani od:

-N(RI3)-, -O-, -S(0)q-, -N(R13)C(0)-, -C(0)N(R13)-, -N[C(0)R13]-,

W je atom uglenika ili azota;

nje 0 ili celi broj od 1 do 5;

m je celi broj od 2 do 8;

p je 0, 1 ili 2;

q je 0, 1 ili 2;

i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati.

Pogodne farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja opšte formule (I) uključuju kisele adicione soli nastale sa farmaceutski prihvatljivim organskim ili neorganskim kiselinama, na primer hidrohloride, hidrobromide, sulfate, alkil ili arilsulfonate (na pr. metansulfonate ili p-toluensulfonate), fosfate, acetate, citrate, sukcinate, tartarate, fumarate i maleate.

Na primer, solvati mogu biti hidrati.

Pozivanja dole na jedinjenja prema pronalasku uključuje i jedinjenja formule (I) i njihove farmacutski prihvatljive kisele adicione soli zajedno sa farmaceutski prihvatljivim solvatima.

Jedinjenja formule (I) i njihove soli mogu formirati solvate (na pr. hidrate) i pronalazak uključuje sve takve solvate.

U opštoj formuli (I) kao što je nacrtano puna klinasta veza ukazuje da je veza iznad ravni papira. Isprekidana veza ukazuje daje veza ispod ravni papira.

Jedinjenja u kojima R2predstavlja zaštitnu grupu hidroksila su generalno intermedijeri za pripremanje drugih jedinjenja formule (I).

Kada je grupa OR2zaštićena hidroksilna grupa ovo je konvencionalno etar ili aciloksi grupa. Primeri naročito poželjnih etarskih grupa uključuju one u kojima R2je trialkilsilil (tj. trimetiisilil). Kada grupa OR2predstavlja aciloksi grupu, tada primeri pogodnih R2grupa uključuju acetil ili benzoil.

Kada R7 je heterociklična grupa koja ima sledeću strukturu:

gde je W ugljenik ili azot, pomenuti heterocikl je vezan u položaju 7 ili 6 za Z grupu kao što je gore definisano ili za jedan od azotovih atoma iz sledećih struktura:

Gde R7 je heterociklična grupa koja ima sledeću strukturu: pomenuti heterocikl je vezan u položaju 8 ili 7 za Z grupu kao stoje gore definisano ili za jedan od azotovih atoma iz sledećih struktura: Kada R7 je heterociklična grupa ima sledeću strukturu: pomenuti heterocikl je vezan u položaju 2 ili 3 za Z grupu kao što je gore definisano ili za jedan od azotovih atoma iz sledećih struktura: Izraz C]_4alkil je ovde korišćen za grupu ili deo grupe koji se odnosi na ravnolančanu ili razgranati! alkil grupu koja sadrži od 1 do 4 ugljenikovih atoma; primeri takvih grupa uključuju metil, etil, propil, izopropil, n-butil, izobutil, terc-butil.

Izraz C2_6alkenil grupa je ovde korišćen za grupu ili deo grupe koja se odnosi na ravnolačanu ili razgranatu grupu koja sadrži od 2 do 6 ugljenikovih atoma; primeri takvih grupa uključuju 2-propenil, 1-propenil, izopropenil, 2-butenil, 2-pentenil, 2-heksenil i slično. Ceni se da u grupi oblika -0-C2_6alkenil, dvoguba veza poželjno nije vezana za kiseonik.

Izraz C3_7cikloalkil grupa označava nearomatični monociklični ugljovodonični prsten od 3 do 7 ugljenikovih atoma kao što su, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil.

Izraz 5 ili 6 člani heteraoaril je ovde korišćen kao grupa ili deo grupe i odnosi se na furanil, tiofenil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, piridil, piridinijum, piridazinil ili pirimidinil.

Izraz halogen odnosi se na atom fluora, hlora, broma i joda.

Izraz Ci_4alkoksi grupa može biti ravnolančana ili razgranata alkoksi grupa na primer metoksi, etoksi, propoksi, prop-2-oksi, butoksi, but-2-oksi ili metilprop-2-oksi.

Izraz 9 do 10 člani biciklični heteroaril se koristi za grupu ili deo grupe koja se odnosi na hinolinil, izohinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil, benzofuranil, benzoimidazolil, benzotienil, benzoksazolil, 1,3-benzodioksazolil, indolil, benzotiazolil, furilpiridin, oksazolopiridinil ili benzotiofenil.

Izrazi opciono supstituisani fenil, opciono supstituisani 5 ili 6 člani heteroaril ili opciono supstituisani 9 do 10 člani biciklični heteroaril se odnosi na grupu koja je supstituisana sa 1 do 3 grupe izabrane od: halogen, C]_4alkil, C^alkoksi, hidroksi, nitro, cijano, amino, Cj^alkilamino ili diCj.4alkilamino, fenil ili 5 ili 6 člani heteroaril.

Poželjna jedinjenja formule (I) su ona u kojima R2 je vodonik.

U jednom izvođenju, R3 je vodonik ili Ci^alkil, na primer metil, etil ili propil.

Kada je A -C(O)-, Rg je poželjno vodonik i R3je<p>oželjno Cj^alkil (tj. metil) ili Rg je poželjno fluor i R3je poželjno vodonik.

Kada A je -C(O)-, R4i R5su poželjno hidroksi ili R4i R5uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani daju cikličnu grupu koja ima sledeću strukturu:

gde je Y poželjno -N(Rg)- and Rg je vodonik ili Cj^alkil kao što je metil ili etil.

Kada je A -NHC(O)-, -C(0)NH-, -N(CH3)-CH2- -CH2-N(CH3)- ili

-C(NOCH20CH2CH2OCH3)- i R4ili R5je hidroksi ili R4i R5uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani daju cikličnu grupu koja ima sledeću strukturu:

Rg je poželjno vodonik i R3 je poželjno vodonik, Cj^alkil (tj. metil) ili 2-propenil.

Kada je A -NHC(O)-, -C(0)NH-, -N(CH3)-CH2-, -CH2-N(CH3) ili - C(NOCH2OCH2CH2OCH3)- i R4i R5uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani daju cikličnu grupu koja ima sledeću strukturu:

gde je Y bivalentni radikal izabran od -CH2-, -CH(CN)-, -N(Rg)-,

Rg je poženo vodonik i R3je<p>oželjno C^alkil (tj. metil) ili 2-propenil.

Kada je n 0, Uje poželjno izabran od -N(R]3)-, -O- i -S-.

U jedinjenju formule (I) n je poželjno 1 ili 2. U okviru ove klase, naročito su poželjna jedinjenja u kojima nje 2.

Poželjna klasa jedinjenja (I) su ona u kojima Xje NH(CH2)2_5NH ili

u okviru ove klase, naročito su poželjna jedinjenja u kojoj X je

NH(CH2)2.3NH.

Još jedna poželjna klasa jedinjenja formule (I) su ona u kojima X je N(Ri 3)(CH2)2_3NH i R]3 je C]_4alkil kao što su metil ili acetil.

Dalja poželjna klasa jedinjenja formule (I) je ona u kojoj R7 je heterocikl sledeće formule:

U okviru ove klase jedinjenja, ona jedinjenja u kojima p je 0 ili 1, Ri \ je halogen (tj. hloro ili fluoro) u položaju 6 ili 7, R9je karboksi i R\ q je metil, etil ili ciklopropil su naročito poželjni.

Naročito poželjna klasa jedinjenja prema pronalasku je ona u kojoj R2je vodonik, X je NH(CH2)2-3NH, R7 je heterociklična grupa sledeće formule:

u kojoj p je 0 ili 1, R{ j je halogen (tj. hloro ili fluoro) u položaju 6 ili 7, R9 je karboksi i Rjoje etil ili ciklopropil.

Još jedna poželjna klasa jedinjenja je ona u kojoj R9je C(0)ORi2 ' ^12Je Ci^alkil, naročito metil.

Još jedna poželjna klasa jedinjenja je ona u kojojRy \je Cj^alkoksi, na primer metoksi u položaju 8.

Kada R3je C3_galkenil supstituisan sa 9 do 10 članim bicikličnim heteroarilom, 9 do 10 člani biciklični heteroaril je poželjno 2-hinolil ili 3-hinolil, R4i R5su poželjno hidroksi i Rg je vodonik. U okviru ove klase jedinjenja, jedinjenja u kojima R2 je vodonik, X je NH(CH2)2.3NH , R7 je heterocikl sledeće formule:

gde p je 1, R| i je halogen (tj. hloro ili fluoro) u položaju 6 ili 7, R9 je karboksi i Riq je etil ili ciklopropil su naročito poželjni.

U jednom izvođenju, Yje bivalentni radikal izabran od -CH/j-, -CH(CN)-, -O- i -N(Rg)-.

Naročito poželjna jedinjenja: 4"-0-[3-[[2-[(3-karboksi-7-hloro-l-ciklopropil-l,4-dihidro-4-okso-6-hinolinil) amino]etil]amino]propionil]-8a-aza-8a-homoeritromicin A;

4"-0-[3-[[2-[ (3-karboksi-l-ciklopropil-l,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-7-

hinolinil) amino] etiljamino] propionil]-8a-aza-8a-homoeritromicin A;

4"-0-[3-[[2-[ (3-karboksi-7-hloro-l-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-

hinolinil) amino] etiljamino] propionil]-6-0-metil-8a-aza-8a-homoeritromicin A; 4"-0-[3-[(2-[(3-karboksi-l-ciklopropil-l,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-7-hinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-0-metil-8a-aza-8a-homoeritromicin A; 4"-0-[3-[[2-[(7-hloro-l -ciklopropil- l,4-dihidro-3-metoksikarboniI-4-okso-6-hinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-0-metil-8a-aza-8a-homoeritromicin A; 4"-0-[3-[[2-[(3-karboksi-l,4-dihidro-l-etil-4-okso-7-hinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-0-metil-8a-aza-8a-homoeritromicin A;

4"-0-[3-[(2-[(3-karboksi-l-ciklopropil-l,4-dihidro-4-okso-7-hinolinil)amino]etil]amino]propionif]-6-č?-metiI-8a-aza-8a-homoeritromicin A ; 4"-0-[3-[[2-[(3-karboksi-7-hloro-l-ciklopropil-l,4-dihidro-4-okso-6-hinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-0-etil-8a-aza-8a-homoeritromicin A; 4"-0-[3 -[[2-[(3-karboksi-7-hloro-1 -ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-hinolinil)amino]etil]amino]propioniI]-6-0-propil-8a-aza-8a-homoeritromicin A;

4"-0-[3- [[2- [ (3-karboksi-7-hIoro-l-ciklopropil-l,4-dihidro-4-okso-6-

hinolinil) amino] etiljamino] propionil]-6-0-metil-9a-aza-9a-homoeritromicin A; 4"-0-[3-[[2-[(3 -karboksi-7-hloro-1 -ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-hinolinil)amino]etil]amino]propionil]-l l,12-dideoksi-6-0-metil-l 1,12-(metilaminokarboniloksi)-eritromicin A;

1 l,12-(aminokarboniloksi)-4"-0-[3-[[2-[(3-karboksi-7-hloro-l-cikIopropiI-4-okso-l,4-dihidro-6-hinolinil)amino]etil]amino]propioni]-l l,12-dideoksi-6-0-metil-eritromicin A; 1 l,12-(aminokarboniIoksi)-4"-0-[3-[[2-[(3-karboksi-l-ciklopropil-l,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-7-hinolinil)amino]etil]amino]propioni]-l l,12-dideoksi-6-0-metil-eritromicin A; 4"-0-[3-[[2-[(3-karboksi-7-hloro-1 -ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-hinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-0-metil-eritromicin A; 4"-0-[3-[[2-[(3-karboksi-l-ciklopropil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-okso-7-hinolinil)-amino]etil]amino]propioniI]-6-0-metil-eritromicin A; 4"-0-[3-[[2-[(3-karboksi-l-ciklopropil-4-okso-l,4-dihidro-6-hinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-(9-metil-eritromicin A; 4"-0-[3-[[2-[(3-karboksi-7-hloro-l,4-dihidro-l-etil-4-okso-6-hinoliniI)amino]etil]amino]propioni]-6-0-metil-eritromicin A i 4"-0-[3-[[2-[(3-karboksi-l,4-dihidro-l-etil-6-fluoro-4-okso-7-hinolinil)amino]etiI]amino]propioni]-6-0-metiI-eritromicin A; 4"-0-[3-[[2-[(3-karboksi-l-ciklopropil-l,4-dihidro-4-okso-7-hinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-(9-metil-eritromicin A; ( US, UaR)-\ l-(karboksicijanometiI)-4"-0-[3-[[2-[(3-karboksi-l,4-dihidro-l-etil-4-okso-7-hinoIinil)amino]etiI]ainino]propioniI]-l l-deoksi-6-O-metiI-eritromicin A; ( US,77^)-ll-(karboksicij'anometil)-4''-0-[3-[[2-[(3-karboksi-l-cikIopropiI-l,4-dihidro-4-okso-7-hinolinil)amino]etil]amino]propionil]-l l-deoksi-6-O-metil-eritromicin A;(1 \ S,1 lai?)-4"-0-[3-[[2-[(3-karboksi-7-hloro-l-ciklopropil-l,4-dihidro-4-okso-6-hinolinil)amino]etil]amino]propionil]-l l-(karboksicijanometil)-l l-deoksi-6-O-metil-eritromicin A; 4"-0-[3-[4-(3-karboksi-7-hloro-l-ciklopropil-l,4-dihidro-4-okso-6-hinolinil)amino]etil]amino]propionil]-roksitromicin; 4"-0-[3-[4-(3-karboksi-l-ciklopropil-l,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-7-hinolinil)amino]etil]amino]propionil]-roksitromicin; 4"-0-[3-[[2-[(3-karboksi-7-hIoro-l-ciklopropil-l,4-dihidro-4-okso-3-liinolinil)amino]etil]amino]propioni]-azitromicin; 1 l,12-karbonat-4"-0-[3-[[2-[(3-karboksi-l-ciklopropil-l,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-7-hinolinil)amino]etil]amino]propioni]-l 1,12 dideoksi azitromicin;

4"-0-[3-[[2-[(3-karboksi-7-hloro-1 -ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-3-hinolinil)amino]etil]amino]propioni]-6-0-metil-azitromicin;

11,12-karbonat-4"-0-[3-[[2-[(3-karboksi-7-hloro-1 -ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-hinolinil)amino]etil]amino]propionil]-l 1,12-dideoksi-azitromicin; 11,12-karbonat-4"-0-[3-[[2-[(3-karboksi-1 -ciklopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-7-hinolinil)amino]etil]amino]propioni]-l 1,12 dideoksi azitromicin.

Dalja poželjna jedinjenja prema pronalasku su:

4"-0-[3-[[2-[ (3-karboksi-7-hIoro-l-ciklopropil-l,4-dihidro-4-okso-6-

hinolinil) amino] etiljamino] propionil]-6-0-metil-8a-aza-8a-homoeritromicin A;

1 l,12-karbonat-4"-0-[3-[[2-[(3-karboksi-7-hloro-l-ciklopropil-l,4-dihidro-4-okso-6-hinolinil)amino]etiI]amino]propionil]-l 1,12-dideoksi-azitromicin; ll,12-karbonat-4"-0-[3-[[2-[(3-karboksi-l-ciklopropil-l,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-7-hinolinil)amino]etil]amino]propioni]-l 1,12 dideoksi azitromicin; 11,12-karbonat-4"-0-[3-[[2-[(3-karboksi-1 -ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-7-hinolinil)amino]etil]-amino]propioni]-l 1,12-dideoksi-azitromicin; 4"-0-[3-[[2-[(3-karboksi-7-hloro-l-ciklopropil-l,4-dihidro-4-okso-6-hinolinil)amino]ctil]amino]propioni]-azitromicin; 4"-0-[3-[[2-[(3-karboksi-7-hloro-l -ciklopropil-l,4-dihidro-4-okso-6-hinolinil)amino]etil]amino]propionil]-l 1,12-dideoksi-l l,12-(etilaminokarboniloksi)-6-0-metil-eritromicin A; 4"-0-[3-[[2-[(3-karboksi-7-hloro-l-ciklopropiI-l,4-dihidro-4-okso-6-hinolinil)amino]etil]amino]propioniI]-6-0-metil-eritromicin A; 4"-0-[3-[[2-[(3-karboksi-l,4-dihidro-l-etil-4-okso-7-hinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicin A; 4"-0-[3-[[2-[(3-karboksi-l-ciklopropil-l,4-dihidro-4-okso-7-hinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-0-metil-eritromicin A; 4"-0-[3-[[2-[(3-karboksi-l-cikIopropil-4-okso-l,4-dihidro-6-hinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-0-metil-eritromicin A;(1 \ S,1 la/?)-4"-0-[3-[[2-[(3-karboksi-7-hloro-l-ciklopropil-l,4-dihidro-4-okso-6-liinoliniI)amino]etil]amino]propioniI]-l l-(karboksicijanometil)-l l-deoksi-6-O-metil-eritromicin A; ( US, llaR)-\ l-(karboksicijanometil)-4"-0-[3-[[2-[(3-karboksi-l-ciklopropil-l,4-dihidro-4-okso-7-hinolinil)amino]etil]amino]propionil]-l l-deoksi-6-O-metil-eritromicin A; 4"-0-[3-[4-(3-karboksi-7-hloro-l -ciklopropil-l,4-dihidro-4-okso-6-liinoIinil)amino]etil]amino]propioniI]-roksitromicin; 4"-0-(3-(2-(3-karboksi-7-hloro-l-ciklopropil-4-okso-l,4-dihidro-6-hinolinil)amino)etil)-metil-amino)propionil)-l 1,12-dideoksi-l l,12-(etilaminokarboniloksi)-6-0-metileritromicin A; 4"-0-{3-[(2-[(3-karboksimetil-7-hloro-l-ciklopropil-4-okso-l,4-dihidro-6-hinolin il)amino]etil)amino]propioni}-6-0-metil-eritromicin A; 1 l,12-(aminokarboniloksi)-4"-0-{3-[(2-[(3-karboksi-l-ciklopropil-4-okso-l,4-dihidro-6-hinolinil)amino]etil)amino]propionil}-l l,12-dideoksi-6-0-metil-eritromicin A; 4"-0-[3-[[2-[(3-karboksi-7-hloro-l-cikIopropil-l,4-dihidro-4-okso-6-hinolinil)amino]etil]-metil-amino]propionil]-azitromicin;

ll,12-karbonat-4"-0-[3-[ [2-[ (3-karboksi-l-ciklopropil-l,4-dihidro-4-okso-6-

hinolinil) amino] etil] metilamino] propionil] -11,12-dideoksi-azitromicin; 4"-0-(3-{[2-(7-hloro-l-ciklopropil-3-metoksikarbonil-4-okso-l,4-dihidro-hinolin-6-ilamino)-etil]-amino}-propionil)-azitromicin;

4"-0-(3-{[2-(7-hloro-l-cikIopropil-3-metoksikarbonil-4-okso-l,4-dihidro-hinolin-6-ilamino)-etil]-metil-amino}-propionil)-azitromicin;

4"-0-{3-[(2-[(3-karboksi-l-ciclopropil-l,4-dihidro-4-okso-7-hinolinil)amino]etil)metilamino]propionil}-azitromicin; and

4"-0-[3-[[2-[(3-karboksi-I-etiI-l,4-dihidro-4-okso-6-hinolinil)amino]etil]amino]propioniI]-6-O-metil-eritromicin A.

Jedinjenja prema pronalasku takođe pokazuju širok spektar antibakterijsko dejstvo protiv širokog opsega kliničkih patogenih mikroorganizama. Na primer, korišćenjem standardnog testa mikrotitra buljona serijskog razblaženja, pokazano je da jedinjenja prema pronalasku imaju korisne nivoe aktivnosti naspram širokog opsega patogenih mikroorganizama uključujući sojeve Staphvlococcus aureus, Streptopococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, Hlamydia pneumoniae, Mvcoplasma pneumoniae i Legionella pneumophila. Jedinjenja prema pronalasku zbog toga mogu biti korišćena za lečenje različitih bolesti izazavanih patogenim bakterijama kod ljudi i životinja. Jedinjenja prema pronalasku mogu takođe biti aktivna protiv sojeva koji su rezistentni. Jedinjenja prema pronalasku naročito mogu biti aktivna protiv sojeva koji su rezistentni na eritromicin kao što su Streptococcus pneumoniae and Streptococcus pvogenes.

Prema tome, prema još jednom aspektu prikazanog pronalaska, obezbeđena su jedinejnja formule (1) ili njihove fiziološki prihvatljive soli za primenu u lečenju ili sprečavanju sistemskih i topikalnih bakterijskih infekcija kod humanih i životinjskih subjekata.

Prema daljem aspektu pronalaska obezbeđena je upotreba jedinjenja formule (I) ili njene fiziološki prihvatljive soli za proizvodnju terapeutskog sredstva za lečenje ili sprečavanje sistemskih ili topikalnih bakterijskih infekcija na telu čoveka ili životinja.

Prema još jednom aspektu pronalaska obezbeđen je postupak za lečenje čoveka ili životinja u cilju savlađivnja bakterijskih infekcija, a postupak se sastoji od davanja efikasne količine jedinjenja formule (I) ili njegovih fiziloških prihvatljivih soli.

Mada je moguće, za primenu u lečenju, jedinjenje prema pronalasku dati kao sirovu hemikaliju poželjnije je stvoriti farmaceutsku formulaciju sa aktivnim sastojkom.

Jedinjenja prema pronalasku mogu biti formulisana za davanje na bilo koji pogodan način za primernu humanoj ili veterinarskoj medicini pa pronalazak prema tome uključuje farmaceutske kompozicija koje sadrže jedinjenje prema pronalasku prilagođene za primenu u humanoj i veterinarskoj medicini. Takve kompozicije mogu biti spremane za upotrebu na uobičajeni način uz pomoć jednog ili više pogodnih nosača ili ekscipijenata. Kompozicije prema pronalasku uključuju one koje su u obliku naročito formulisanom za parenteralnu, oralnu, bukalnu, rektalnu, topikalnu, implantnu, oftamološku, nazalnu ili genitro-urinarnu upotrebu.

Jedinjenja prema pronalaku mogu biti formulisana za upotrebu u humanoj ili veterinarskoj medicini injektovanjem (na pr. intravenskom bolus inekcijom ili infuzijom ili intramuskularno, subkutanozno ili intratrahealnim putem) i može biti prisutna u jediničnom doznom obliku, u ampuli ili drugom kontejneru za jediničnu dozu, ili višestrukom doznom kontejneru ukoliko je neophodno sa dodatim sredstvima za održavanje. Kompozicije za injektiranje mogu biti u obliku suspenzije, rastvora ili emulzija, u uljanim ili vodenim sredstvima i mogu sadržati sredstva za suspendovanje, stabilizaciju, rastvaranje i/ili dispergovanje. Alterativno aktivni sastojak može biti u obliku za rekonstrukciju pre upotrebe sa pogodnim sredstvom, na primer sterilnom vodom bez pirogena.

Jedinejnje prema pronalsku takođe mogu biti prikazana za humanu ili veterinarski upotrebu u obliku pogodnom za oralnu ili bukalno davanje, na primer u obliku rastvora, gela, sirupa, tečnosti za ispiranje usta, ili suvog praška za konstituciju sa vodom ili drugim pogodnim sredstvom pre upotrebe, opciono sa sredstvima za korekciju ukusa i bojenje. Mogu takođe biti korišćene čvrste kompozicije kao što su tablete, kapsule, lozenge, pastile, pilule, bolusi, praškovi, paste, granule, zrna ili preparati premiksa. Čvrste i tečne kompozicije za oralnu upotrebu mogu biti pripremljene prema dobro poznatim postupcima u stanju tehnike. Takve kompozicije takođe mogu sadržati jedan ili više farmaceutskih nosača i ekscipijenata koji mogu biti u čvrstom ili tečnom obliku.

Jedinjenja prema pronalasku takođe mogu biti data oralno u veterinarskoj medicini u obliku tečnosti za natapanje kao što je rastvor, suspenzija ili disperzija aktivnog sastojka zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijentom.

Jedinjenja prema pronalasku takođe mogu, na primer, biti formulisana kao supozitorije na pr. koje sadrže konvencionalne podloge za supozitorije za primenu u humanoj ili veterinarskoj medecini ili kao pesarije na pr. sadrže konvencionalne podloge za pesarije.

Jedinjenja prema pronalasku mogu biti formulisana za topikalnu primenu, za primernu u humanoj ili veterinarskoj medecini, u obliku masti, krema, gela, losiona, šampona, praškova, (uključujući praškove u spreju), pesarije, tampone, sprejeve, tečnosti za umakanje, aerosole, kapi (na pr. kapi za oči, uši ili nos) ili tečnosti za sipanje.

Sprejevi na bazi aerosola su poželjno koriste u pakovanju pod pritiskom, uz upotrebu pogodnih propelanata, na primer dihlorodifluorometana, trihlorofluorometana, dihlorotetrafluoroetana, ugljen dioksida ili drugog pogodnog gasa.

Za topikalnu primenu inhalacijom jedinjenja prema pronalasku mogu biti korišćena za upotrebu u humanoj ili veterinarskoj medicini pomoću atomizera.

Farmaceutske kompozicije za topikalnu primenu kada je poželjno takođe mogu sadržati druge aktivne supstance koje mogu biti kortikosteroide ili antifungalne.

Kompozicije mogu sadržati od 0.01-99% aktivnog materijala. Za topikalnu primenu, na primer, kompozicije generalno mogu sadržati od 0.01-10%, najpoželjnije 0.01-1% aktivnog materijala.

Za sistemsku primenu dnevna doza koja se koristi za lečenje odraslog čoveka biće u opsegu od 2-100 mg/kg telesne težine, poželjno 5-60 mg/kg telesne težine, koja se može davati u 1 do 4 dnevne doze, na primer, u zavisnosti od načina davanja i stanja pacijenta. Kada kompozicija sadrži dozne jedinice, svaka jedinica će poželjno sadržati od 200 mg do 1 g aktivne supstance. Kada kompozicija sadrži dozne jedinice, svaka jedinica će poželjno sadržati 200 mg do 1 g aktivnog sastojka. Trajanje lečenja će biti diktirano brzinom odgovora pre nego proizvoljnim brojem dana.

Jedinjenja opšte formule (I) i njihove soli mogu biti pripremljena opštim postupkom koji je dat dole. U opisu koji sledi, grupeR\,R.2, R-3, R4, R5, R6, R7, R8>R9, RlO, Rl 1» R]2, Rl3>A, X, Y, U, Z, W, n, m, p, i q imaju značenja definisana za jedinjenja formule (I) ukoliko drugačije nije navedeno. Grupe XR- j i ZR7su XRj i ZR7kao što je definisano za formulu (I) ili grupe pretvorene u XR7i ZR7respektivno. Konverzija grupa u XR7ili ZR7grupe se tipično javlja ukoliko je potrebna zaštitna grupa u toku dole opisane reakcije. Razumna diskusija načina na koje takve grupe mogu biti zaštitćene i postupaka za cepanje dobijenih zaštićenih derivata je dato na primer kod T.W. Greene and P.G.M Wuts u Protective Groups in Organic Synthesis 2nd ed., John Wiley & Son, Ine 1991.

Jedinjenja formule (I) gde je n celi broj od 1 do 5, mogu biti dobijeni reakcijom 4" hidroksi formule (II) sa pogodnim aktiviranim derivatom karboksilne kiseline (III) praćenim neophodnim uklanjanjem hidroksilne zaštitne grupe R2

Pogodni aktivirani derivati karboksilne grupe uključuju odgovarajući acilhalogenid, mešoviti anhidrid ili aktivirani estar kao što je tioestar. Reakcija je poželjno izvdena u pogodnom aprotičnom rastvaraču kao što je halogenovani ugljovodonik (npr. dihlorometan) ili N,N-dimetilformamid opciono u prisustvu tercijarne organske baze kao što je dimetilaminopiridin ili trictilamin ili u prisustvu neorganske baze (tj. natrijum hidrida) i na temperaturi u opsegu od 0°do 120°C.

Jedinjenja formule (I) gde nje 0, Uje grupa izabrana od:

-N(R13)-,-0-i-S(0)q- gdeqje0,

mogu biti pripremljeni reakcijom jedinjenja formule (II) u kojoj 4" hidroksi je pogodno aktiviran sa jedinjenjem formule XRj (IV), a zatim je kada je neophodno sledelo uklanjanje zaštitne grupe hidroksila R2. Pogodni aktivirani derivati 4" hidroksilne grupe uključuju na primer karbonil imidazol. Reakcija je poželjno izvedena u pogodnom aprotičnom rastvaraču kao što je halogenovani ugljovodonik (npr. dihlorometan) ili N,N-dimetilformamid opciono u prisustvu tercijarne baze kao što je dimetilamino piridin ili trietilamin i u temperaturnom opsegu od 0° do 120°C.

Jedinjenja formule (I) gde n je 0 i U je -N(Rj3)C(0)-, mogu biti pripremljeni reakcijom jedinjenja formule (V), sa jedinjenjem formule HOC(0)C(0)(CH2)mZR7(VI), a zatim kada je neophodno sledi uklanjanje hidroksilne zaštitne grupe R2. Reakcija je poželjno izvedena u pogodnom aprotičnom rastvaraču kao što je halogenovani ugljovodonik (npr. dihlorometan) ili N,N-dimetilformamid opciono u prisustvu tercijarne baze kao što je dimetilaminopiridin i u temperaturnom opsegu od 0° do 120°C.

Jedinjenja formule (V) mogu biti pripremljena tretiranjem jedinjenja formule (II) u kojoj 4" hidroksi je pogodno aktiviran, sa amino NRj3(VIIa). Pogodni aktivirani derivati 4" hidroksi grupe uključuju na primer karbonil imidazol.

Jedinjenja formule (I) gde nje 0 i U je -C(0)N(Ri3)- mogu biti pripremljeni reakcijom 4" hidroksi formule (II) sa pogodnim aktiviranim derivatom karboksilne kiseline HOC(0)N(Ri3)(CH2)mZR7(VIIb), a zatim ukoliko je potrebno sledi uklanjanje hidroksilne zaštitne grupe R2.

U poželjnom izvođenju pronalaska jedinjenja formula (I) gde nje 1 do 5 i Uje grupa izabrana od -N(Rj3)-, -O-, -S-, može biti pripremljen reakcijom jedinjenja formule (VII),

gde n je celi broj od 1 do 5 i L je pogodna odlazeća grupa, sa XR7(IV) gde U je grupa izabrana od -N(R]3)-, -O-, -S-. Reakcija je poželjno izvedena u rastvaraču kao što je

halogenovani ugljovodonik (npr. dihlorometan), etar (npr. tetrahidrofuran, dimetoksietan), acetonitril ili etilacetat i slično), dimetilsulfoksid, N,N-dimetilformamid, 1-metilpirolidon i u prisustvu baze, praćeno ukoliko je potrebno uklanjanjem hidroksilne zaštitne grupe R2. Primeri baza koje mogu biti korišćene uključuju organske baze kao što su diizopropiletilamin, trietilamin, l,8-diazazbiciklo[5.4.0]undek-7-en, ili neorganske baze kao što je kalijum hidroksid, cezijum hidroksid, tetralakilamonijum hidroksid, natrijum hidrid i slično. Pogodne odlazeće grupe za ovu reakciju uključuju halogen (npr. hlor, brom ili jod) ili sulfonil grupu (npr. toziloksi ili metansulfoniloksi).

Jedinjenja formule (VII) mogu biti pripremljena reakcijom jedinjenja formule (II), gde R2zaštitna grupa hidroksila; sa pogodno aktiviranim derivatima karboksilne kiseline IIOC(0)(CII2)nL(VIII), gde L jc pogodna odlazeća grupa kao što je gore definisano. Pogodni aktivirani derivati karboksilne grupe su oni koji su definisani gore za karboksilnu kiselinu (III). Reakcija je izvedena korišćenjem gore opisanih uslova jedinjenja formule (II) sa karboksilnom kiselinom (III).

U daljem izvođenju pronalaska jedinjenja formule (I) gde je n 2, U je grupa izabrna od:

-N(R,3)-, -O-i-S-,

mogu biti dobijeni Michael-ovom reakcijom jedinjenja formule (IX), gde R2 je zaštitna grupa hidroksila

sa jedinjenjem formule XR7(IV). Reakcija se pogodno izvodi u rastvaraču kao što je dimetilsulfoksid, N,N-dimetilformamid, 1-metil-pirolidon, halogenovani ugljovodonici (npr. dihlorometan), etar (npr. tetrahidrofuran, dimetoksietan), acetonitrilom ili etilacetatom ili alkoholom, (npr. metanolom, izopropanolom) i slično u prisustvu baze, posle čega sledi ukoliko je potrebo uklanjanje zaštitne grupe hidroksila R2.

Jedinjenja formule (I) mogu biti pretvorena u druga jedinjenja formule (I). Prema tome jedinjenja formule (I) gde U je -S(0)q i q je 1 ili 2 mogu biti pripremljena oksidacijom odgovarajućeg jedinejnja formule (I) u kojoj q j<e>0. Oksidacija je poželjno izvedena korišćenjem perkiseline, npr. perbenzoeve kisleine, a zatim tretiranjem sa fosfinom, kao što je trifenilfosfin. Reakcija se poželjno izvodi u organskom rastvaraču kao što je metilen hlorid.

Jedinjenja formule (U) gde je A -C(0)NH- ili -NHC(O)-, R4 ili R5su hidroksi, R3je vodonik i Rg je vodonik su poznata jedinjenja ili mogu biti pripremljena analognim postupcima onima iz stanja tehnike. Prema tome mogu biti pripremljeni sa postupcima opisanim u EP 507595 i EP 503932.

Jedinjenja formule (II), gde A je -C(0)NH- ili -NHC(O)-, R4ili R5su hidroksi i R3je Cj_4alkil ili C3_galkenil opciono supstituisan sa 9 do 10 članim bicikličkim heteroarilom i Rg je vodonik su jedinjenja poznata ili mogu biti pripremljena analognim postupcima onima iz stanja tehnike. Prema tome oni mogu biti pripremljeni sa postupcima opisanim WO 9951616 i WO 0063223.

Jedinjenja formule (II), gde A je -C(0)NH- ili -NHC(O)-, -N(CH3)-CH2-, -CH2-N(CH3)-, R4i R5uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani daju cikličnu grupu koja ima sledeću strukturu:

R3je<C>i_4alkil, ili<C>3_galkenil opciono supstituisan sa 9 do 10 članim bicikličnim heteroarilom i Rg je vodonik, su pozanta jedinjenja ili mogu biti pripremljena analognim postupcima onim poznatim u stanju tehnike. Prema tome oni mogu biti pripremljena sa postupcima opisanim u USP N°6262030

Jedinjenja formule (II), gde A je -C(O)-, R4ili R5su hidroksi ili R4i R5uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani daju cikličnu grupu koja ima sledeću strukturu:

gde Y je bivalentni radikal izabran od:

-O- i -N(R8)-

i R3je C 1_4alk.il, ili C3_galkenil opciono supstituisan sa 9 do 10 članim bicikličnim heteroarilom su pozanta jedinjenja ili mogu biti pripremljena analognim postupcima onima poznatim u stanju tehnike. Prema tome ona mogu biti pripremljena sa postupcima opisanim u EP 307177, EP 248279, WO 0078773, WO 9742204.

Jedinjenja formule (II), gde A je -N(CH3)-CH2-, -CH2-N(CH3)-, R4ili R5su hidroksi ili R4i R5uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani daju cikličnu grupu koja ima sledeću strukturu:

i Rg je vodnik su poznata jedinjenja ili mogu biti pripremljena analognim postupcima onima poznatim u stanju tehnike. Prema tome, ona mogu biti pripremljena sa postupcima opisanim u EP 508699 i J.Chem. Res.Synop (1988 pages 152-153), USP 6262030.

Jedinjenja formula (II), gde A je -C(NOCH2OCH2CH2OCH3)-, R4ili R5su hidroksi ili R4i R5uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani daju cikličnu grupu koja ima sledeću stukturu:

i Rg je vodonik, su poznata jedinjenja ili ona mogu biti pripremljena analognim postupcima onima pozantim u stanju tehnike. Prema tome ona mogu biti pripremljena sa postupcima opisanim u EP 284203.

Jedinejnja formule (II), gde A je C(O)-, R4i R5uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani daju cikličnu grupu koja ima sledeću strukturu:

Rg je vodonik i R3je Ci .4 alkil mogu biti pripremljeni dekarboksilacijom jedinjenja formule (X), gde R14zaštitna grupa hidroksila, a zatim sledi, ukoliko je potrebno uklanjanje zaštitne grupe R2 ili R14.

Dekarboksilacija može biti izvedena u prisustvu litijumove soli kao što je litijum hlorid, poželjno u organskom rastvaraču kao što je dimetilsulfonksid.

Jedinjenja formule (II), u kojoj A je C(O)-, R4i R5uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani daju cikličnu grupu koja ima sledeću strukturu: i R3 je Cj_4alkil mogu biti pripremljeni ciklizacijom hloridnih derivata (XI)

sa kalijum cijanidom i konvencionalno u prisustvu rastvarača koji je kao N-N-dimetilformamid.

Jedinjenja formule (X) mogu biti pripremljena reakcijom jedinjenja formule (XII)

u prisustvu jake baze kao što je 1,8 diazazbiciklo[5.4.0]undek-7-en. Ova reakcija je konvencionalno izvedena u organskom rastvaraču kao što je acetonitril, N,N dimetilformamid i slično. Jedinjenja formule (XII) mogu biti pripremljeni reakcijom jedinjenja formule (XIII)

sa acil liloridom formule CICOCH/jCOOMe (XIV), u prisustvu tercijarne baze kao što je piridin, dimetilaminopiridin ili tercijarnog amina i u temperaturnom opsegu od 0° do 30°C.

Jedinjenja formule (XIII) mogu biti pripremljena reagovanjem jedinjenja formule (II) gde R14je zaštitna grupa hidroksila, R4i R5uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani daju cikličnu grupu koja ima sledeću strukturu:

sa jakom bazom kao što je 1,8 diazabiciklo [5.4.0]undec-7-en.

Jedinjenja formule (XI) mogu biti pripremljena reakcijom jedinjenja formule (XIII) sa pogodnim aktiviranim derivatom kiseline HOCOCH2CI (XV). Prema tome, ne primer, esterifikacija može biti izvedena reakcijom sa anhidridom (ClCIr^CO^O (XVI) u pogodnom aprotičnom rastvaraču kao što je halogenovani ugljovodonik (npr. dihlorometan) ili N,N-dimetilformamid i u prisistvu tercijarne baze kao što je piridin, dimetilaminopiridin ili trietilamin i u temperaturnom opsegu od 0° do 120°C.

Jedinjenja formule (III) gde X je -U(CH2)mN(R13)-, u kojoj U je -N(Rj3)-, -O- or -S- ili X je grupa izabrana od:

mogu biti pripremljenji reakcijomXRrj(IV), gde X ima gore definisana značanja, sa Rl50C(0)(CH2)nL(XV) gde R]5je zaštitna grupa karboksila i L je pogodna odlazeća grupa, a zatim sledi uklanjanje R15.

Jedinjenja formule (IV) gde X je -U(CH2)mZ gde je Z -N(Ri3)-, -O-, ili -S- ili X je grupa izabrana od: ili

mogu biti pripremljeni reakcijom jedinjenja formule R7L (XVI), gde L je pogodna odlazeća grupa ka što su hlor, fluor ili brom sa jedinjenjem formule -U(CH2)mZ (XVII) u kojoj Z je - N(R]3)-, -O-, or -S- ili sa piperazinom ili sa lH-pirolof3,4-b]piridin, oktahidro.

Pogodne zaštitne grupe hidroksila su one opisane kod T.W. Greene i P.G.M Wuts u Protective Groups in Organic Synthesis 2<nd>ed., John Wiley & Son, Ine 1991, koja je uključena ovde kao referneca. Primeri pogodnih zaštitinih grupa za hidroksil uključuju acetanhidrid, benzoev anhidrid ili trialkilsilil hlorid u protičnom rastvaraču: Primeri aprotičnih rastvarača su dihlorometan, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, tetrahidrofuran i slično. Pogodna R15zaštitina grupa karbonila uključuje t-butiloksi, alil ili benziloksi.

Kisele adicione soli jedinjenja opšte formule (I) mogu biti pripremljene različitim postupcima poznatim ljudim iz struke. Na primer, vodeni rastvor kiseline kao što je hlorovodonična kiselina može biti dodat u vodenu suspenziju jedinjenja formule (I) i rezultujuća smeša je uparena do suvog (liofilizovana) da bi se dobila kisela adiciona so u čvrstom obliku. Alternativno jedinjenje formule (I) može biti rastvoreno u pogodnom rastvaraču, na primer alkoholu kao što je izopropanol i kiselina može biti dodata u istom rastvaraču ili drugom pogodnom rastvaraču. Rezultujuća kisela adiciona so može biti staložena direktno, ili dodavanjem manje polarnog rastvarača kao što je diizopropil etar ili heksan i izolovanjem filtracijom.

U cilju da pronalazak bude potpunije shvaćen dati su sledeći primeri ali samo u cilju ilustracije.

U preparatima i primerima ukoliko drugačije nije navedeno:

Protonski spektri magnetne rezonance (^H-NMR) su snimani na Bruker Avance DRX 300 i DRX 500 ili Varian 500 MHz kao rastvor u hloroformu d-1, ukoliko drugačije nije navedeno. Hemijski pomaci su zabeleženi u ppm niz polje (8) od Me4Si, korišćenjem kao unutrašnjeg standarda, i obeleženi su kao singleti (s), dubleti (d), dubleti dubleta (dd), tripleti (t), kvarteti (q) ili multipleti (m).

Ugljenikovi spektri magnetne rezonance (<13>C-NMR) su snimani na Avance DPX 75 i DRX 125 MHz kao rastvori u hloroformu d-1, ukoliko drugačije nije navedeno. Hemijski pomaci su zabeleženi u ppm niz polje (8) od Me4Si, korišćenog kao unutrašnji standard.

Maseni spektri su dobijeni sa Hewlett Packard 1100 MSD sistema snabedevenim sa binarnom pumpom (Agilent Technologies), radeći pri jonizacionom modu pozitivnog elektrospreja.

LC/MS su dobijeni korišćenjem HP 1100 LC sistema (Agilent Technologies) snabdevenog sa Sedex Evaporative Light Scattering Detector model 75 (Sedere) kuplovanim sa Platform LCZ masenim spektrometrom (Micromass) radeći u jonizacionom modu pozitivnog elektrospreja. Uslovi za hromatografsku analizu su bili: kolona Waters XTerra MS Cl8 (4.6 x 30mm, 2.5u.m) protok 0.8mL/min; mobilna faza: vodeni rastvor NH4OAc (lOmM, pH 6.8) (A) i acetonitril (B). LC prečišćavanja su izvedena na Waters 600 semi-preparativnom sistemu snabdevenimsebinarnim sistemom pumpi i Jasco-UV detektorom. Uslovi hromatografske analize su bili: kolom Supelcosil ABZ+Plus (lOcm x 21.2mm, 5um); protok 8mL/min; mobilna faza: vodeni rastvoi NH4OAc (lOmM, pH 6.8) (A) i acetonitril (B).

Hromatografija na koloni je izvedena na silika gelu 60 (230-400 mesh ASTM - Merck AG Darmstaadt, Germanv). TLC praćenje je izvedeno na Merck 60 F254na TLC pločama.

Ispiranje sa smola je izvedeno na Extract-clean Tube od Alltech-a.

Prečišćavanje sirovog proizvoda je izvedeno na SCX-kartridžima od Varian-a.

U tekstu su korišćene sledeće skraćenice: zasićeni rastvor soli za zasićeni vodeni rastvor natrijum hlorida, DBU za l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en, DCE za 1,2-dihloroetan, DCM

za dihlorometane, NMP za l-metil-2-pirolidinon, DIPEA za N,N-diisopropilctilamin, DMAP

za 4-dimetilaminopiridin, DMF za N,N-dimetiformamid, DMSO za dimetil sulfoksid, EDC

za l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid, Et20 za dietil etar, EtOAc za etil acetat, HATU za 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronium heksafluorofosfate, MeOH za metanol, iPrOH za izopropanol; TEA za trietilamin, AcOH za sirćetnu kiselnu, THF za tetrahidrofuran, Ac20 za sirćetni anhidrid, TFA za triflurosirćetnu kiselinu i petroi se odnosi na petroi etar, tačke ključanja 40-60 °C.

Rastvori su osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata ili kalijum karbonata.

Intermedijer 1

6- [( 2- aniino- etil) aminol- l- benzil- l, 4- dihidro- 4- okso- hinolin- 3- karboksilna kiselina

U rastvor I-benzil-6-hIoro-l,4-dihidro-4-okso-hinoIin-3-karboksilne kiseline (300 mg) u 1-metil-2-pirolidinonu (6 mL) dodat je etilendiamine (170 mg) u atmosferi argona. Smeša je zagrejana na 120°C u toku 18 h, a zatim na 145 °C u toku 4 h. Reakciona smeša je ohlađena i sipana u vodu (12 mL). pH vrednost je podešena sa sirćetnom kiselinom na 7.0-7.5. Reakciona smeša je ekstrahovana sa DCM (5x30 mL). Organska faza je osušena iznad Na2S04, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen na SPE-koloni (eluent: od DCM 100% do DCM/MeOH/NH4OH 85/13/2) dajući jedinjenje prema naslovu (80 mg).

<13>C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) 5: 176.1; 165.4; 149.0, 138.1; 134.2; 133.5; 131.9; 129.8; 129.5, 129.2; 127.1; 126.4; 118.9; 58.3; 42.8; 42.2.

Intermedijer 2

7- K2- aniiiio- etil) aminol- l- benzil- l, 4- dihidro- 4- okso- hinolin- 3- karboksilna kiselina

U rastvor 7-hloro-l-benzil-l,4-dihidro-4-okso-hinolin-3-karboksilne kiseline (1.0 g) u 1-metil-2-pirolidinonu (10 mL) dodat je etilendiamin (0.95 g). Smeša je zagrejana na 130°C u toku 10 h. Reakciona smeša je ohlađena i sipana na DCM (20 mL). Dobijeni talog je dispergovan u MeOH, proceđen i dobijeno je jedinjenje prema naslovu (560mg).

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8: 8.95 (s, IH), 8.05 (d, IH), 7.36 (m, 5H), 6.94 (d, IH), 6.83 (m, IH), 6.56 (s, IH), 5.68 (s, 4H), 3.09 (m, 2H).

<I3>C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) 8: 176.3, 166.5, 153.6, 148.6, 142.3, 135.5, 128.7, 127.8, 126.8, 126.7, 1 14.5, 94.9, 56.3, 45.8.

Intermedijer 3

7-[( 2- amino- etinamino|- l- etil- l, 4- dihidro- 4- okso- hinolin- 3- karboksilna kiselina

U rastvor 7-hloro-l-etil-4-okso-l,4-dihidro-hinolin-3-karboksilne kiseline (1,7 g) u l-metil-2-pirolidinonu (20 mL) dodat je etilendiamin (2,1 g). Smeša je zagrejana na 130°C u toku 10 h. Reakciona smeša je ohlađena i sipana na DCM (20 mL). Dobijeni talog je dispergovan u MeOH, proceđen i dobijeno je jedinjenje prema naslovu (830 mg).

MS; m/z (ES): 276 [MH]<+.>

'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5: 8.80 (s, IH), 8.03 (d, IH), 7.17 (m, IH), 6.95 (dd, IH), 6.65 (s, IH), 4.46 (q, 2H), 3.28 (q, 2H), 2.84 (q, 2H), 1.40 (t, 3H).

<I3>C NMR (125 MHz, DMSO-d6) 8: 176.1, 166.8, 153.7, 147.8, 141.8, 126.9, 115.0, 106.5, 95.9,48.5,44.6,39.9, 14.2.

Intermedijer 4

7- f( 2- amino- etil) aminol- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 4- okso- hinolin- 3- karboksilna kiselina

U rastvor 7-hloro-l-ciklopropil-l,4-dihidro-4-okso-hinolin-3-karboksilne kiseline (2,0 g) u 1-metil-2-pirolidinon (20 mL) dodat je etilendiamine (2,3 g). Smeša je zagrevana na 130°C u toku 10 h. Reakciona smeša je ohlađena i prosuta na DCM (20 mL). Dobijeni talog je dispergovan u MeOH, proceđen i dobiljeno je jedinjenje prema naslovu (910 mg).

'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8: 8.41 (s, IH), 7.89 (d, IH), 7.15 (m, IH), 6.88 (s, IH), 6.84 (dd, IH), 6.56 (s, IH), 3.56 (m, IH), 3.16 (m, 2H), 2.75 (t, 2H), 1.17 (m, 2H), 1.01 (m, 2H).

<13>C-NMR(125 MHz, DMSO-d6) S: 176.1, 166.5, 153.6, 147.1, 143.7, 126.7, 114.3, 106.1, 44.5, 39.7, 35.3, 7.4.

Intermedijer 5 i Intermedijer 6

6- f( 2- aminoetil) aminol- 7- hloro- L4- dihidro- l- etil- 4- okso- hinolin- 3- karboksilna kiselina

( 5) i 7- f( 2- amino- etil) aniinol- l, 4- dihidro- l- etil- 6- fluoro- 4- okso- hinolin- 3- karboksilna

kiselina ( 6)

7- Hloro-l,4-dihidro-l-etil-6-fluoro-4-okso-hinolin-3-karboksilna kiselina (250mg) je rastvorena u N,N-dimetilacetamidu (5 mL) i dodat je etilenediamin (223 mg). Reakciona smeša je mešana 10 h na 100°C, zatim ostavljena u toku noći i zagrejana ponovo na 100°C for 7 h. Dodata je voda (5mL) rezultujući talog je proceđen, ispran sa vodom (5 mL) osušen dajući smeši koja sadrži jedinjenje prema naslovu (120 mg).

MS; m/z (ES): 310.2 [MH]<+>(Intermedijer 5), 294.2 [MH]<+>(Intermedijer 6).

Intermedijer 7 i Intermedijer 8

Hidrochlorid 6- K2- amino- etiI) aminol- 7- hloro- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 4- okso- hinolin-3- karboksilne kiseline ( 7) i hidroehlorid 7-[( 2- amino- etil) aminol- l- ciklopropil- l, 4-

dihidro- 6- fluoro- 4- okso- hinoIin- 3- karboksilne kiseline ( 8)

7-Hloro-l-ciklopropil-l,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-hinolin-3-karboksilna kiselina (56.3 g) i etilenediamin (36 g) su rastoreni u N,N-dimetilacetamidu (650 mL) na 100°C i mešani u toku 8.5 h na 115°C. Dodata je voda (700 mL) u reakcionu smešu i ohlađena je na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 h, ohlađena na 0-5°C i mešana u toku 1 h. Dobijeni talog je proceđen, ispran sa hladnom vodom, hladnim EtOH, i

osušen na 110°C pod sniženim pritiskom u toku I h. Sirovi proizvod je tretiran sa HC1 (6% vodeni rastvor) zagrejan u toku 1 h u prisustvu aktivnog uglja. Posle ceđenja, rastvor je ohlađen na 35-40°C i došlo je do prvog taloženja. Talog je proceđen, ispran sa vodom i osušen na 110°C u toku 1 h. Jedinjenje prema naslovu 7 (6.4 g) je dobijeno kao hidrohloridna so. Matični rastvor, posle prvog taloženja, je ohlađen na sobnu temperaturu i mešan u toku noći. Talog je proceđen, ispran sa vodom i osušen na 110°C u toku 1 h da bi se dobila smeša koja sadrži naslovna jedinjenja 7 and 8 (14.18 g). Kada je neophodno, hidrohloridna so se pretvori u odgovarajući slobodnu bazu pre korišćenja standarnih uslova..

Intermedijer 7

'H-NMR (300 MHz, CFjCOOD) 5: 8.94 (s, IH), 8.40 (s, IH), 7.40 (s, IH), 3.85 (m, IH), 3.76 (m, 2H), 5.45 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.77 (m, 2H).

Intermedijer 9

7- f( 2- amino- butil) aminol- l- ciklopropil- l , 4- dihidro- 4- okso- hinolin- 3- karboksilna

kiselina

U rastvor 7-hIoro-l-ciklopropil-l,4-dihidro-4-okso-hinolin-3-karboksilne kiseline (1.0 g) u 1-metil-2-pirolidinonu (10 mL) dodat je butilenediamine (1.7 g). Smeša je zagrevana na 130°C u toku 16 h. Reakciona smeša je ohlađena i sipana na DCM (20 mL). Dobijeni talog je dispergovan u MeOH i proceđen da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu (450 mg).

MS;(ES)m/z: 316.4 [MH]+.

Intermedijer 10

6-[( 2- amino- etil) amino]- 3- karboksihinolin- 7- hloro- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 4- okso

metil ester.

Suspenzija Intermedijera 7 (120 mg) u rastvoru HC1 u MeOH (3%, 30 mL) je držana u ultrazvučnom kupatilu na 60°C u toku 3 h, a zatim na sobnoj temperaturi u toku 48 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: MeOH/DCM/NH4OH 9/5/0.5. dobijajući jedinjenje prema naslovu (80 mg).

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 8.37 (s, IH), 8.04 (s, IH), 7.36 (s, IH), 5,77 (t, IH), 3,37 (s, 3H, O-Me), 3.64 (m, IH), 3,20 (q, 2H), 2,85 (t, 2H), 1.23 (m, 2H), 1,08 (m, 2H).

Intermedijeri 11 i 12

6- f( 3- terbutoksikarbonilaminopropil) aminol- 7- hloro l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 4- okso-

hinolin- 3- karboksilna kiselina ( 11)

J 7-[( 3- terbutoksikarbonilaminopropil) aminol- l- ciklopropil- l14- dihidro- 6- fluoro- 4-

okso- hinolin- 3- karboksilna kiselina ( 12)

U zatopljenu epruvetu dodat je l-N-(/erc-butoksikarbonil)-3-propandiamin (5 mL) u rastvor 7- hloro-l-ciklopropil-l,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-hinolin-3-karboksilne kiseline (3 g) u DMSO (6 mL). Reakciona smeša je mešana na 110°C u toku 15 h. Omogućeno je da se reakciona smeša ohladi na 50°C i sipa na led, dodata je sirćetna kiselina da bi se postigao pH=5. Talog koji se javio je odvojen ceđenjem i ispran sa etrom da bi se dobila smeša 11 i 12 kao žute čvrste supstance (4.4 g). Smeša je prečišćena fleš hromatografijom (eluent: od EtOAc/cikloheksan/AcOH 80/15/5 do EtOAc/AcOH 90/10) dajući jedinjenje prema naslovu 11 (801 mg) i jedinjenje prema naslovu 12 (780 mg).

Intermedijer 13

6- fr3- aminopropil) amino]- 7- hloro- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 4- okso- hinolin- 3-

karboksilna kiselina

Rastvor Intermedijera 11 (100 mg) u 10% TFA/DCM (1 mL)je mešan na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Rastvarač je delimično uparen pod sniženim pritiskom. Pet puta je ostatak rastvoren u DCM (2 mL) i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Poslednjim uparavanjem rastvarača dobijeno je jedinjenje prema naslovu (103 mg).

MS; m/z (ES): 336 [MH]<+>.

'H-NMR (500MHZ, DMSO) 8:8.56 (s, IH), 8.22 (s, IH), 7.35 (s, IH), 6.54 (bt, IH), 3.82 (m, IH), 2.69 (t, 2H), 2.49 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.16 (m, 2H).

Intermedijer 14

7- f( 3- aminopropil) aminol- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 6- fluoro- 4- okso- hinolin- 3-

karboksilna kiselina

Rastvor Intermedijera 12 (100 mg) u 10% TFA/DCM (1 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Rastvarač je delimično uparen pod sniženim ritiskom. Pet puta ostatak je razblažen sa DCM (2 mL) i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Poslednjim uparavanjem rastvarača dobijeno je jedinjenje prema naslovu (103.4 mg).

MS; m/z (ES): 320 [MH]<+>.

1 H-NMR (500MHz, DMSO) 8: 8.56 (s, IH), 7.78 (d, IH), 7.31 (bm, IH), 7.15 (d, IH), 3.72 (m, IH), 2.70 (t, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.15 (m, 2H).

Intermedijeri 13 and 14 ( smeša)

6- l( 3- aminopropil) aminol- 7- hloro- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 4- okso- hinolin- 3-

karboksilna kiselina

i

7- l( 3- aminopropil) amino]- l- ciklopropil- l14- dihidro- 6- fluoro- 4- okso- hinoIin- 3-

karboksilna kiselina

U rastvor 7-hloro-1-ciklopropil-l,4-dihidro-6-f!uoro-4-okso-hinolin-3-karboksiIne kiseline (300 mg) u DMSO (1 mL), dodat je N-(/erc-butoksikarbonil)-3-propandiamin (0.37 mL) i smeša jemešana na 110°C u toku 3 h. Reakcija je razblažena sa DCM (3 mL), isprana sa vodom (3x50 mL), osušena iznad Na2SO<), proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je rastvoren u HCOOH (5 mL) i mešan na sobnoj temperaturi u toku 12 h. Rastvarač je uklonjenin vacuo,sirovi proizvod je ispran nekoliko puta sa DCM (3x50 mL) i Et20 (1x50 mL) i svaki put rastvarač je bio uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen sa SCX kartridžom (eluent:DCM a zatim sledi MeOH i NH3(0.2 N in MeOH)) dajući smešu jedinjenja prema naslovu (180 mg).

Intermedijer 15 i Intermedijer 16

6-|( 2- tertbutoksikarbonilaminoetil) aminol- 7- hloro- l- cikIopropil- l, 4- diliidro- 4- okso-

hinolin- 3- karboksilna kiselina ( 15)

i 7- f( 2- tertbutoksikarbonilaminoetil) amino]- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 6- fluoro- 4- okso-

hinolin- 3- karboksilna kiselina ( 16)

U zatopljenu epruvetu dodat je N-(/m>butoksikarbonil)etilendiamin (5 mL) u rastvor 7-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-4-okso-l,4-dihidro-hinolin-3-karboksilne kiseline (3 g) u DMSO (6 mL). Reakciona smeša je mešana na 110°C u toku 15 h. Omogućeno je da se reakciona smeša ohladi na 50°C i sipa na led, dodata je sirćetna kiselina da bi se postigao pH=5. Pojavio se talog i odvojen je ceđenjem i ispran da bi se dobila smeša 40:60 jedinjenja prema naslovu (4.4 g).

Intermedijer 17 i Intermedijer 18

Amid 6-[( 2- tertbutoksikarbonilaminoetil) aminol- 7- hloro- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 4-

okso- hinolin- 3- karboksilna kiselina ( 17)

i amid 7-[( 2- tertbutoksikarbonilaminoetil) aminol- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 6- fluoro- 4-

okso- hinolin- 3- karboksilna kiselina ( 18)

U rastvor smeše 40:60 Intermedijera 15 i 16 (1 g) u anhidrovanom DCM (20 mL) i anhidrovanom THF-u (30 mL) na -5°C dodat je N-metilmorfolin (0.56 mL) a zatim je dodat u kapima izobutilhloroformijat (0.64 mL). Reakciona smeša je mešana u toku 1 h na sobnoj temperaturi i dodat je NH4OH (33%, 20 mL). Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dodat je vodeni zasićeni rastvor NH4CI (20 mL). Dobijena smeša je ekstrahovana sa DCM (3x20 mL), spojene organske faze su osušene iznad Na2S04, proceđene i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (eluent DCM/MeOH od 99:1 do 95:5) dobijajući smešu 40:60 jedinjenja prema naslovu (528 mg).

Intermedijer 19 and Intermedijer 20

So amida 6-[( 2- aminoetil) amino1- 7- hloro- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 4- okso- hinolin- 3-

karboksilne kiseline i trifluorosirćetne kiseline ( 19)

i so amida 7- K2- aminoetil) aminol- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 6- fluoro- 4- okso- hinolin- 3-

karboksilne kiseline i trifluoroirćetne kiseline ( 20)

Smeša 40:60 Intermedijera 17 i 18 (528 mg) je rastvorena u TFA rastvoru (30 mL, 10% u DCM) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijena je 40-60 smeša jedinjenja prema naslovu (544 mg).

HPLC/MS analiza (mobilna faza: A/B od 95/5 do 10/90 u 10 min, 10/90 u toku 5 min, maseni opseg 100-800 amu): vreme zadržavanja: 6.19 min (321 [MH]<+>) i 5.63, (305 [MH]<+>).

Intermedijer 21

2'- Q- acetil- 8a- aza- 8a- homoeritromicin A

U rastvor 8a-aza-8a-homoeritromicina A (2.0 g) u DCM (100 mL) dodati su NaHC03(900 mg) i Ac20 (0.280 mL). Rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temepraturi u toku noći. U ovu smešu dodat je zasićeni rastvor soli (100 mL) i voda (50 mL). Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim rastvorom soli (50 mL), osušen iznad Na2S04, proceđen i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinejnie<p>rema naslovu (2.1 g).

MS; m/z(ES): 791.1 [MH]<+.>

Intermedijer 22

2,- Q- acetil- 4"- 0- propenoil- 8a- aza- 8a- homocritromicin A

Intermedijer 21 (290 mg) je rastvoren u toluenu (10 mL) i uparen je rastvarač. Ova operacija je ponovljena 2 puta. Ostatak je ponovo rasvoren u toluenu (15 mL) i rastvor je mešan pod argonom. Dodat je TEA (0.470 mL) a zatim je u 3 porcije dodat 3-hloropropionil hloride (0.101 mL) u toku 10 minuta. Posle 15 h dodati su TEA (0.235 mL) i 3-hloropropionil hlorid (0.050 mL). Tri h kasnije dodati su TEA (0.170 mL) i 3-hloropropionil hlorid (0.025 mL). Posle jednog h dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHC03(30 mL) i vodena faza je ekstrahovana sa toluenom (3x20 mL). Organska faza je osušena iznad Na2S04, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobili jedinejnje prema naslovu (261 mg).

Intermedijer 23

4"- Q- propenoil- 8a- aza- 8a- homoeritromicin A

Intermedijer 22 (225 mg) je rastvoren u MeOH (30 mL) i mešan u toku noći. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dobijeno je jedinjenje prema naslovu (221 mg). MS; m/z(ES): 803.7 [MH]<+>.

Intermedijer 24

2'- O- acetil- ć- O- metil- Sa- aza- Sa- homoeritromicin A

U rastvor 6-Ometil 8a-aza-8a-homoeritromicin A (1.62 g) u DCM (100 mL), dodati su NaHC03(713 mg), i Ac20 (0.230 mL) i mešani u toku noći. U ovu smešu dodat je zasićeni rastvor soli (100 mL) i vode (50 mL). Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim rastovrom soli (50 mL), osušen iznad Na2S04proceđen i uparen pod sniženim pritiskom dobijajući jedinjenje prema pronalasku (1.67 g).

MS; m/z(ES): 805.1 [MH]<+>.

Intermedijer 25

2,- 0- acetil- 4"- 0- propenoil- 6- Q- metil- 8a- aza- 8a- homoeritromicin A

U rastvor Intermedijera 24 (1.80 g) u suvom toluenu (30 mL), u atmosferi argona, dodat je TEA (2,90 mL) u jednoj porciji. U reakcionu smešu dodat je 3-hloropropionil hlorid (0,63 mL) u toku nekoliko minuta. Reakciona smeša je mešana u toku 2 h. Dodata su još dva ekvivalenta TEA i jedan ekvivalen 3-hloropropionil hlorida u reakcioni rastvor i mešan još 2h. Reakcija je zaustavljena dodavanjem zasićenog NaHC03 (60 mL). Slojevi su bili odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa toluenom (3x30 mL). Spojeni organski ekstrakti su isprani sa zasićenim rastvorom soli (20 mL) osušeni iznad K2C03, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući jedinjenje prema naslovu (1.8 g).

MS; m/z (ES): 859 [MH]<+>.

Intermedijer 26

4"- Q- propenoil- 6- 0- metil- 8a- aza- 8a- Iiomoeritromicin A

Intermedijer 25 (1.8 g) je rastvoren u MeOH (100 mL) i rastvor je mešan na sobnoj temepraturi u toku 24 h i zatim na 60 °C u toku 2 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluent MeOH/DCM/NH^OH 5/90/0.5) dajući jedinjenje prema naslovu (1.54 g).

MS; m/z (ES): 817.5 [MH]+.

Intermedijer 27 i Intermedijer 28

6- Q- etil- 8n- aza- 8a- homoeritromicin A ( 27) i 6- 0- etil- 9a- aza- 9a- homoeritromicin A ( 28)

U suspenziju 6-0-etileritromicina A 9(E)- i 9(Z)-oksima (3.76 g) acetona i vode (230 mL, smeša 1/1) na 0°C dodat je NaHC03(5.69 g). Rastvor /7-toluensulfonil hlorida (6.46 g) u acetonu (55 mL) je dodat u kapima u toku 30 min i rezultujuća suspenzija je mešana u toku 15 h na sobnoj temperaturi. Aceton je uparen pod sniženim pritiskom, dodati su DCM (100 mL) i H20 (100 mL). pH rezultujućeg rastvora je podešen na 9.5 sa NaOH (2M). Organski sloj je odvojen i ispran sa zasićenim rastvorom soli (50 mL), osušen iznad K2CO3, proceđen i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: etil-acetate/n-heksan/dietilamin 6/3/0.2) dajući jedinjenje prema naslovu 27 (0.835 g) i jedinjenje prema naslovu 28 (1.38 g).

MS; m/z (ES): 777.5 [MH]<+>.

Intermedijer 29

2'- 0- acetil- 6- 0- etil- 8a- aza- 8a- homoeritroniicin A

U rastvor Intermedijera 27 (735 mg) u DCM (20 mL), dodat je NaHC03(358 mg) i acetanhidrid (0.098 mL) uz mešanje na sobnoj temperaturi u toku 20 h. Dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHC03(20 mL), vodeni sloj je ispran sa DCM (2x10 mL), organski sloj je ispran sa zasićenim rastovrom soli (20 mL) osušen iznad K2C03, proceđen i talog je koncentrovan pod sniženim pritiskom, dajući jedinjenje prema naslovu (661 mg).

MS; m/z (ES): 819.4 [MH]+.

Intermedijer 30

2'- Q- acetil- 6- 0- etil- 4"- 0- propenoil- 8a- aza- 8a- homoeritromicin A

U rastvor Intermedijera 29 (149 mg) u suvom toluenu (5 mL) u atmosferi azota dodat je TEA (0.229 mL) na sobnoj temperaturi, zatim je dodat 3-hloropropionil hlorid (0.05 mL) u tri porcije u toku 3 h. Dodat je zasićeni rastvor NaHC03(5 mL), vodeni sloj je ispran sa toluenom (2x5 mL), oragnski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom soli (10 mL), osušen iznad K2C03, proceđen i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući jedinjenje prema naslovu (139 mg).

MS m/z (ES) 873.4 [MH]<+>.

Intermedijer 31 i Intermedijer 32

6- Q-( 2- propenil)- 8a- aza- 8a- homoeritromicin A ( 31) i 6- Q-( 2- propenil)- 9a- aza- 9a-homoeritromicin A ( 32)

U suspenziju 6-0-2-propenil-eritromicin A 9(E)- i 9(Z)-oksima (4.25 g) u aceton/voda 1/1 (250 mL) ohlađenu na 0°C dodat je NaHC03(6.34 g). Zatim dodat je rastvorp-toluenesulfonil hlorida (7.19 g) u acetonu (55 mL) u kapima u toku 30 min i rezultujuća suspenzija je mešna u toku 15 h omogućavajući da temperatura naraste do sobne. Aceton je uparen pod sniženim pristiskom i dodati su DCM (100 mL) i voda (100 mL). pH rastvora je podešne na 9.5 dodavanjem NaOH (2M). Organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom soli (50 mL), osušen iznad K2C03proceđen i uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je zatim prečišćen fleš hromatografijom (eluent: EtOAc/n-heksan/Et2NH 6/3/0.2) dajući jedinjenje prema naslovu 31 (2.36 g) i jedinjenje prema naslovu 32 (0.97 g).

MS; m/z (ES): 789.4 [MHf.

Intermedijer 33

6- Q- propil- 8a- aza- 8a- homoeritromicin A

Rastvor Intermedijera 31 (2.3 g) u MeOH (40 mL) je zakišeljen do pH 5-5.5 korišćenjem HCI (IM). Zatim je dodat 10 % Pd/C (0.82 g) i smeša je hidrogenizovana na 20 bar u toku 20 h. MeOH je uparen pod sniženim pritiskom, a zatim su dodati DCM (50 mL) i voda (50 mL). pH je podešen na 9.5 korišćenjem NaOH (IM). Vodena faza je ekstrahovana sa DCM (10 mL) i organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom soli (50 mL), osušen iznad K2C03, proceđen i uparen pod sniženim pritiskom dajući jedinjenje prema naslovu (1.84 g).

MS; m/z (ES): 791.4 [MH]+.

Intermedijer 34

2'- 0- acetil- 6- 0- propil- 8a- aza- 8a- homoeritromicin A

U rastvor Intermedijera 33 (0.27 g) u DCM (10 mL), dodat je NaHCOj(131 mg) i acetanhidrid (0.039 mL) na sobnoj temperaturi. Rezultujuća suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 20 h. Dodat je zasićeni rastvor NaHC03(10 mL), i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2x10 mL). Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom soli (10 mL), osušena izand K2C03, proceđena, i uparena pod sniženim pritiskom dajući jedinjenje prema naslovu (0.25 g).

MS; m/z (ES): 833.4 [MH]<+>.

Intermedijer 35

2,- 0- acetil- 4"- 0- propenoil- 6- 0- propil- 8a- aza- 8a- homoeritromicin A

U rastvor Intermedijera 34 (149 mg) u suvom toluenu (5 mL) na sobnoj temperaturi, u atmosferi azota dodat je TEA (0.229 mL), a zatim je dodat 3-hloropropionil hlorid (0,052 mL) u tri porcije svakog sata i zatim mešan u toku 2 h. Dodat je zasićeni rastvor NaHC03(5 mL) i vodena faza je isprana sa toluenom (2x5 mL). Organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorm soli (10 mL), osušen iznad K2C03proceđen, i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom dajući jedi njenje prema naslovu (139 mg).

MS; m/z(ES): 887.5 [MH]<+>.

Intermedijer 36

2,- 0- acetil- ll, 12- karbonat- ll, 12- dideoksi- 4"- Q-( l//- l- imidazolilkarbonil)- 6- 0- metil-8a- aza- 8a- homoeritromicin A

Rastvor Intermedijera 24 (2.0 g) u suvom DMF (20 mL) je ohlađen na 0°C u kupatilu led-voda, u atmosferi argona. Zatim je dodat l,l'-karbonildiimidazol (3.20 g) u jednoj porciji, a zatim je sledelo dodavanje u porcijama NaH (60% ulje suspenzija, 0.47 g). Rezultujuća smeša je mešana u atmosferi argona na 0°C u toku 1 h. Reakcija je zaustavljena dodavanjem u kapima hladne vode (100 mL) u toku koje je čvrsta supstanca staložena. Čvrsta supstanca je proceđena i osušena da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu (2.02 g).

MS; m/z(ES): 925.9 [MH]<+>.

Intermedijer 37

2'- 0- acetil- 4"- Q- trimetilsilil- 8a- aza- 8a- homoeritrornicin A

Intermedijer 21 (1.0 g) je rastvor u DCM (10 mL) i ohlađen na 0-5°C, zatim su dodati piridin (0.31 mL) i trimetilsililhlorid (0.33 mL) i rezultujuća smeša je mešana u toku 2 h. Reakciona smeša je isprana sa vodenim rastvorom NaH2P04(30 mL), sa vodom (30 mL) i zasićenim rastvorom soli (30 mL), i koncentrovanjem rastvarača pod sniženim pritiskom dobijeno je jedinjenje prema pronalasku (0.94 g).

MS; m/z (ES): 862 [MH]<+>.

Intermedijer 38

ll- O- [ 3-( 3- hinolil)- 2- propeniI] - 8a- aza- 8a- homoeritromicin A

Intermedijer 37 (0.9 g) icis-propenilhinolilt- butilkarbonat (0.630 g) su rastvoreni u toluenu (18 mL) i zatim rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ova operacija je ponovljena dva puta, zatim je ostatak rastvoren u toluenu (25 mL) i približno 7 mL rastvarača je uklonjenoin vacuo.Ostatak rastvora je premešten u trogrli balon sa okruglim dnom i deoksigeniran je sa argonom. Dodati su tris(dibenzilideneaceton)dipaladijum(0) (40 mg) i 1,4-bis(difenilfosfino)butan (37 mg) i smeša je zagrejana na 80°C u toku 1 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u MeOH (200 mL), dodata je mravlja kiselina podešavajući pH na 5 i rastvor je mešan u toku noći. Smeša je uparena pod sniženim pritiskom i dobijen je sirovi proizvod koji je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: CHCl3/MeOH/NH4OH 6/1/0.1) dajući jedinjenje prema naslovu (260 mg).

MS; m/z(ES): 917 [MH]+.

Intermedijer 39

2'- Q- acctil- ll- Q- [ 3-( 3- hinolil)- 2- propenin - 8a- aza- 8a- homoeritromicin A

U rastvor Intermedijera 38 dodati su (0.30 g) NaHC03(900 mg) i Ac20 (0.280 mL) na sobnoj temperaturi. Rezultujući rastvor je mešan u toku noći. U ovu smešu dodati su zasićeni rastvor soli (100 mL) i voda (50 mL). Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim rastorom soli (50 mL), osušen, proceđen i uparen pod sniženim pritiskom dajući jedinjenje prema naslovu (0.30

g)<->

MS; m/z (ES): 958 [MH]+.

Intermedijer 40

4"- 0- propenoil- l l- O- [ 3-( 3- hinolil)- 2- propenil ] - 8a- aza- 8a- homoeritromicin A

U rastvor Intermedijera 39 u suvom toluenu (5 mL), dodati su TEA (0.26 mL) i 3-hloropropionil hlorid (0.070 mL). Reakciona smeša je mešana u toku 0.5 h zatim je zaustavljena dodavanjem zasićenog rastvora natrijum bikarbonata (15 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa toluenom (10 mL). Spojeni toluenski ekstrakti su isprani sa zasićenim rastvorom soli (20 mL), osušeni iznad natrijum karbonata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je rastvoren u MeOH (60 mL) i mešan na sobnoj temperaturi u toku 24 h. Rastvarač je uparen i dobijeno je jedinjenje prema naslovu (0.25 g).

MS; m/z(ES): 971 [MH]<+>.

Intermedijer 41

2,- Q- acetil- 6- Q- metil- 9a- aza- 9a- homoeritromicin A

U rastvor 6-0-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A (4.0 g) u DCM (60 mL) dodati su aceton (10 mL), NaHC03(2.2 g) i Ac20 (1.5 mL). Reakciona smeša je mešana u toku 1 h, a zatim su dodati DCM (75 mL) i voda (75 mL). Organska faza je odvojena, isprana sa koncentrovani rastvorom soli (50 mL), osušena iznad Na2S04, proceđena i uparena pod sniženim pritiskom dajući jedinjenje prema naslovu (4.02 g).

Intermedijer 42

2'- 0- acetil- 4"- 0- propenil- 6- 0- metil- 9a- aza- 9a- homoeritromicin A

U rastvor Intermedijera 41 (3.0 g) u suvom toluenu (30 mL), dodat je TEA (2.07 mL) u atmosferi argona. Reakciona smeša je ohlađena na 15°C i dodat je 3-hloropropionil hlorid (0.71 mL) u kapima. Vodeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je mešana u toku 2 h, zatim su dodati TEA (1 mL) i 3-hloropropionil hlorid (0.48 mL) i reakcioni rastvor je mešan još dodatnih 2 h. Zasićeni vodeni rastvor NaHC03(60 mL), i EtOAc (30 mL), su dodati i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (2x 30 mL). Spojeni ekstakti su osušeni iznad K2CO3, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pristiskom dajući jedinjenje prema naslovu (3.17 g). MS; m/z(ES): 859 [MH]<+>.

Intermedijer 43

4"- Q- propenoil 6- 0- mctil- 9a- aza- 9a- homoeritromicin A

Intermedijer 42 (2.9 g), je rastvoren u MeOH (100 mL) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 24 h, a zatim na 60°C u toku 2 h. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: MeOH/DCM/NH4OH5/90/0.5)dajući jedinjenje prema naslovu (1.8 g).

MS; m/z (ES): 817 [MH]+.

Intermedijer 44

2,- 0- acetil- 6- Q- etil- 9a- aza- 9a- homoeritromicin A

U rastvor Intermedijera 28 (1.33 g) u DCM (30 mL) na sobnoj temperaturi, dodati su NaHC03(650 mg) i Ac20 (0.178 mL). Rezultujuća suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 20 h. Dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHC03(20 mL), vodena faza je ekstrahovana sa DCM DCM (2x20 mL), i spojeni organski rastvor je ispran sa zasićenim rastvorom soli (20 mL), osušen iznad K2C03, proceđen i uparen pod sniženim pritiskom dajući jedinjenje prema naslovu (1.29 g).

MS; m/z (ES): 819.4 [MHf.

Intermedijer 45

2,- 0- acctil- 4"- 0- propcnoiI- 6- 0- ctil- 8a- aza- 8a- homoeritrornicin A

U rastvor Intermedijera 44 (0.21 g) u suvom toluenu (5 mL) na sobnoj temperaturi, u atmosferi azota, dodat je TEA (0.321 mL). Zatim 3-hloropropionil hlorid (0,073 mL) je dodat u tri porcije u toku tri sata i mešan u toku 2 h. Dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHC03(5 mL) i vodena faza je ispirana sa tolenom (2x10 mL). Organski rastvor je ispran za zasićenim rastvorom soli (10 mL), osušen iznad K2C03, proceđen, i uparen pod sniženim pritiskom dajući jedinjenje prema naslovu (0.20 g).

MS; m/z(ES): 873.4 [MHf.

Intermedijer 46

6- 0- propil- 9a- aza- 9a- homoeritromicin A

U rastvor Intermedijera 32 (1.27 g) u MeOH (40 mL), dodat je vodeni rastvor HCI (IM) dok pH = 5-5.5 nije postignut. Dodat je u rastvor 10% Pd/C (0.45 g) i smeša je hidrogenizovana na 15 bar u toku 20 h. Rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom i dodati su DCM (50 mL) i voda (50 mL). pH rezultujuće smeše je podešen na 9.5 dodavanjem NaOH (IM). Vodena faza je isprana sa DCM (30 mL), i organski rastvori su sakupljeni i isprani sa zasićenim rastvorom soli (50 mL), osušeni iznad K2C03i upareni pod sniženim pritiskom dajući jedinjenje prema naslovu (0.97 g).

MS; m/z(ES): 791.4 [MHf.

Intermedijer 47

2,- 0- acetil- 6- 0- propil- 9a- aza- 9a- homoeritromicin A

U rastvor Intermedijera 46 (0.97 mg) u DCM (50 mL) na sobnoj temperaturi dodati su NaHC03(0,46 g) i Ac20 (0.139 mL). Rezultujuća suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 20 h. Dodat je vodeni zasićeni rastvor NaHC03(50 mL) i ekstrahovan je sa DCM (2x20 mL). Spojeni organski rastvori su isprani sa zasićenim rastvorom soli (40 mL), osušeni iznad K2C03, proceđen i upareni pod sniženim pritiskom dajući jedinjenja prema naslovu (0.95 g).

MS; m/z(ES): 833.4 [MH]<+>.

Intermedijer 48

2'- 0- acetil- 4"- 0- propenoil- 6- 0- propiI- 8a- aza- 8a- homoeritrornicin A

U rastvor Intermedijera 47 (0.95 g) in suvom toluenu (25 mL) na sobnoj temperaturi, u atmosferi azota dodat je trietilamin (0.958 mL), zatim je dodat 3-hloropropionil hlorid (0.218 mL) u tri porcije svakog sata, a zatim je mešan u toku 2 h. Dodat je vodeni zasićeni vodeni rastvor NaHC03(25 mL) i vodena faza je isprana sa tolenom (2x25 mL). Orgasnka faza je isprana sa zasićenim rastvorom soli (50 mL), osušena iznad K2C03_ proceđen, u uparena pod sniženim pritiskom dajući jedinjenje prema naslovu (0.92 g).

MS; m/z(ES): 887.4 [MH]<+>.

Intermedijer 49

2,- Q- acetil- ll1l2- karbonat- ll, l2- dideoksi- 4"- 0- propenoil- azitromicin

Rastvor Intermedijera 2'-0-acetil-ll,l2-karbonat-l 1,12-dideoksi-azitromicina (10.9 g) u toluenu (300 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u atmosferi argona. U ovaj rastvor dodati su TEA (12.66 mL) i 3-hloro-propionil hlorid (1.94 mL) u dve porcije u toku perioda od 10 minuta. Posle 20 minuta rastvor je razblažen sa zasićenim vodenim rastvorm NaHC03(300 mL) i ekstrahovan sa toluenom (4x80 mL). Spojene organske faze su osušene, proceđene i koncentrovane pod sniženim pritiskom dajući jedinjenje prema naslovu (11.0 g).

MS; m/z(ES): 872 [MH]<+>.

Intermedijer 50

ll, 12- karbonat- ll, 12- dideoksi- 4"- Q- propenoilazitromicin

Rastvor Intermedijera 49 (11.0 g) u MeOH (200 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 48 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom dajući jedinjenje prema naslovu (9.81 g). MS; m/z(ES): 829.1 [MH]<+>.

'H-NMR (500 MHz,) 5: 6.45 (d, IH), 6.17 (dd, IH), 5.87 (d, IH), 5.11 (d, IH), 4.88 (dd, IH), 4.77 (d, IH), 4.53 (d, IH), 4.47-4.40 (m, 3H), 3.72 (m, IH), 3.60 (d, IH), 3.33 (s, 3H), 3.25 (dd, IH), 2.87-2.85 (m, 2H), 2.58 (m, IH), 2.44-2.38 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.06 (m, IH), 2.00 (m, IH), 1.92 (m, IH), 1.84 (m, IH), 170-1.56 (m, 4H), 1.45 (s, 3H), 1.40 (dd, IH), 1.29 (s, 3H), 1.25 (m, IH), 1.22 (d, 3H), 1.18 (d, 6H), 1.12 (s, 3H), 108-1.06 (2d, 6H), 0.93 (m, 6H).

Intermedijer 51

4"- 0- propenoil- azithromicin

U rastvor Intermedijera 50 (1.3 g) u acetonitrilu (50 mL), zasićeni vodeni rastvor kalijum karbonata (30 mL) je dodat na sobnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je zagrevana na 70°C u toku 8 li. Smeša je zatim razblažena sa vodom (100 mL), ekstrahovani sa EtOAc (4x30 mL). Spojene organske faze su osušene, proceđene i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: DCM/MeOH/NH390/9/0.5) dajući jedinjenje prema naslovu (530 mg).

MS; m/z (ES): 804 [MH]<+>.

Intermedijer 52

2,- Q- acetil- 4"- Q- imidazolilkarbonil azitromicin

U rastvor 2'-0-acetil azitromicina (0.8 g ) u suvom toluenu (30 mL) u atmosferi arona dodati su K2C03(420 m), i 1,1 '-karbonildiimidazol (0.170g). Reakciona msše je mešana na RT u toku 20 h, i na 40 °C u toku dodatnih 5 h. Dodat je zasićeni rastvor NaHC03(30mL) i vodena faza je isprana sa toluenom (2x30 mL). Spojeni organski rastvor je osušen iznad K2C03i koncetnraovan pod sniženim pritiskom dajući jedinjenje prema pronalasku (0.82 g)

MS; m/z (ES): 885 [MH]<+>.

Intermedijer 53

2,- Q- acetil- 6- 0- metil- azitromicin

U rastvor 6-O-metil-azitromicina (205 mg) u DCM (10 mL), dodati su NaHC03(112.8 mg) i Ac20 (0.030 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 20 h, zatim je dodat zasićeni rastvor soli (20 mL). Rastvor je ekstrahovan sa DCM i organska faza je osušena. Rastvor je koncentrovan pod sniženim pritskom dajući jedinjen je prema pronalasku (220 mg). MS; m/z (ES): 805 [MH]<+>.

Intermedijer 54

4"- Q- propcnoil- 6- Q- metil- azitromicin

Rastvor Intermedijera 53 (215 mg) u DCM (10 mL) je mešan u atmosferi argona u toku 10 min. Dodati su TEA (0.222 mL) i 3-hloro<:>propionilhlorid (0.051 mL) u dve porcije. 15 min kasnije ponovo su dodati TEA (0.111 mL) i 3-hloro-propionilhlorid (0.026 mL). 12 h kasnije Dodati su TEA (0.111 mL) i 3-hloro-propionilhlorid (0.026 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Dodaje zasićeni vodeni rastvor NaHC03(20 mL). Slojevi su odvojeni i organska faza je osušena. Rastvarač je koncentrovan pod sniženim pristiskom i ostatak (240 mg) je rastvoren u MeOH (20 mL) i mešan na sobnoj temperaturi u toku 14 h. Rastvarač je koncentrovan na sniženom pritisku dajući jedinjenje prema naslovu (220 mg).

MS; m/z(ES): 817.6 [MH]+.

Intermedijer 55

Z'- O- acetil- mi- faminokarboniloksiVlLn- dideoksi^- O- metil- eritromicin A

U rastvor [ l,12-(aminokarboniloksi)-l l,12-dideoksi-6-0-metiI-eritromicina A u DCM (50 mL) dodat je NaHC03(478 mg) na sobnoj temperaturi. U ovaj rastvor dodat je Ac20 (0.153 mL) i mešan u toku noći. U ovu smešu dodati su zasićeni rastvor soli (50 mL) i vode (20 mL). Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim rastvorom soli (20 mL), osušen, proceđen i uparen pod sniženim pritiskom dajući jedinjenje prema naslovu (1.2 g).

MS; m/z (ES): 816.2 [MHf.

Intermedijer 56

2'- 0- acetil- ll, 12-( aminokarboniloksi)- llJ2- dideoksi- 6- Q- mctil- 4"- 0- propenoil-

eritromicin A

Intermedijer 55 je rastvoren u toluenu (50 mL) i rastvarač je uparen. Ovo je izvedeno 2 puta. Posle toga ostatak je rastvoren u toluenu (45 mL) i mešan pod argonom. Dodat je u rastvor TEA (1.8 mL) i 3-hloropropionilhlorid (0.40 mL) (u 3 porcije u periodu od 20 minuta). 20 min kasnije dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHC03(50 mL). Vodeni rastvor je ekstrahovan sa toluenom (3x50 mL), spojeni organski rastvor je osušen pod K2C03i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom dajući jedinjenje prema naslovu (1.04 g).

MS; m/z(ES): 870.1 [MHf.

Intermedijer 57

ll, 12-( aminokarboniloksi)- ll, 12- dideoksi- 6- Q- metil- 4"- 0- propenoil- eritromicin A

Rastvor Intermedijera 56 u MeOH (30 mL) je mašan na sobnoj temperaturi u toku noći. Rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući jedin jenje prema naslovu (1.2 g). MS; m/z(ES): 828.1 [MHf. 1 H-NMR (500 MHz) 8: 6.44 (d, IH), 6.13 (dd, IH), 5.89 (d, IH), 5.11 (dd, IH), 4.98 (d, IH), 4.75 (d, IH), 4.60 (d, IH), 4.36 (m, IH), 3.80 (d, IH), 3.73 (m, IH), 3.70 (s, IH), 3.62 (d, IH), 3.34 (m, 1 H), 3.32 (s, 3H), 3.22 (m, IH), 2.95 (s, 3H). <13>C-NMR (125 MHz) 5: 218.4; 176.9; 166.2; 158.8; 132.0; 128.4; 102.5; 96.2; 84.3; 80.7; 79.1; 78.8; 77.8; 76.1; 73.2, 71.4; 68.2; 65.83; 63.6; 58.2; 58.2; 50.6; 49.9; 45.6; 45.5; 41.1; 40.7; 40.0; 39.9; 37.8; 35.5; 22.4, 21.9; 21.4; 20.1; 18.6, 18.5, 16.1; 14.1; 13.6; 10.8; 9.5. Intermedijer 58 2'- 0- acetil- ll, 12- dideoksi- 6- Q- metil- ll, 12-( metilaminokarboniloksi)- eritromicin A 1 l,12-dideoksi-6-0-metil-l l,12-(metilaminokarboniloksi)-eritromicin A (0.87 g) je rastvoren u DCM (20 mL) i acetonu (3 mL). Dodati su čvrsti NaHC03(0.6 g) i Ac20 (0.6 mL) i reakciona smeša je mešana u toku 1 h, zatim su dodati DCM (50 mL) i voda (50 mL). Organska faza je odvojena, isprana sa zasićenim rastvorom soli (20 mL), osušena iznad K2C03, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući jedinjenje prema naslovu (0.875 g).

MS; m/z (ES): 829.2 [MHf.

Intermedijer 59

ll, 12- dideoksi- 6- Q- metil- ll, 12-( metilaminokarboniloksi)- 4"- 0- propenoil- eritromicin A

U rastvor Intermedijera 58 (0.85 g) u suvom toluenu (10 mL) u atmosferi argona, dodati su TEA (0.85 mL) i 3-hloropropionil hlorid (0.196 mL, u 2 porcije u periodu od 20 minuta) i reakcija je mešana u toku 1 h. Zatim je dodat zasićeni rastvor NaHC03(30 mL) i smeša je ekstrahovana sa toluenom (2x60 mL). Spojeni organski rastvor je ispran sa zasićenim rastvorom soli (20 mL) osušen iznad K2C03, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u MeOH (70 mL) i zagrevan na 60°C u toku 4 h zatim omogućavajući da stoji na sobnoj temepraturi u roku 24 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom dajući jedinjenje prema naslovu (620 mg).

MS; m/z (ES): 841 [MH]<+>.

'H-NMR (300 MHz) 8: 6.44 (d, IH), 6.13 (dd, IH), 5.90 (d, IH), 4.97 (m, 2H), 4.75 (d, IH), 4.60 (d, IH), 4.36 (m, IH), 3.77 (m, 3H),3.64 (d, IH), 3.55 (s, IH).

Intermedijer 60

2,- O, 4"- O- diacetil- ll- dcoksi- 10, ll- didehidro- 12- O-( l//- l- imidazolkarbonil)- 6- O- metil-eritromicin A

Rastvor 2'-0,4"-0-diacetil-6-0-metil-eritromicina A (4.0 g) je rastvoren u DMF (20 mL) na 0°C u atmosferi argona i dodat je N,N-karbonildiimidazol (1.6 g). Zatim je dodat NaH (1.2 g, 50% suspenzija u ulju) u porcijama u periodu od 30 min. Reakciona smše je mešana u toku 4 h zatim je dodata H20 (60 mL). Talog je proceđen, ispran sa vodom i osušen, dajući jedinjenje prema naslovu (4.1 g).

Intermedijer 61

2,- Q, 4"- 0- diacetil- ll, 12- dideoksi- ll, 12-( etilaminokarboniloksi)- 6- 0- metil- eritromicin

A

Intermedijer 60 (3.5 g) je rastvoren u CH3CN (35 mL) i H20 (4 mL) na sobnoj temperaturi i reakcioni rastvor je ohlađen na 0°C u kupatilu led-voda, u atmosferi argona. Dodat je EtNH2(1.7 g) i reakcija je mešana u toku 20 h. Dodata je voda (50 mL) i talog je proceđen, ispran i osušen i dobijeno je jedinjenje prema pronaslku (2.6 g).

Intermedijer 62

m2- dideoksi- ll, 12-( etilaminokarboniloksi)- 6- Q- metil- eritromicin A

Intermedijer 61 (2.5 g) je rastvoren u MeOH (140 mL) i dodat je zasićeni vodeni rastvor K2C03(10 mL) i rekacija je mešana na temperaturi od 75°C u toku 4 h i na sobnoj temperaturi u toku noći. Zapremina rastvarača je prepolovljena pod sniženim pritiskom i dodati su EtOAc (100 mL) i voda (50 mL) u ostatak. Organski sloj je odvojen, osušen i uparen da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu (2.4 g).

Intermedijer 63

2'- 0- acetil- ll, 12- dideoksi- ll, 12-( etilaminokarboniloksi)- 6- 0- metil- eritromicin A

Intermedijer 62 (1.5 g) je rastvoren u DCM (40 mL) i acetonu (5 mL). Dodati su čvrsti NaHC03(1.2 g) i Ac20 (0.8 mL) i smeša je mešana u toku 1 h. Zatim su dodati DCM (60 mL) i voda (60 mL) i organska faza je odvojena, isprana sa zasićenim rastvorom soli (20 mL), osušena i uparena dajući jedinjenje prema pronalasku (1.5 g).

MS;m/z(ES): 843.2 [MHf.

Intermedijer 64

ll, 12- dideoksi- m2-( etilaminokarboniloksi)- 6- 0- metil- 4"- 0- propenoil- eritromicin A

U rastvor Intermedijera 63 (1.45 g) u suvom toluenu (17 mL) u atmosferi argona dodati su TEA (1.42 mL) i 3-hloropropionil hlorid (0.49 mL, u 3 porcije u periodu 20 minuta). Reakciona smeša je mešana u toku 1 h, zatim je dodat zasićeni rastvor NaHC03(50 mL) i vodena faza je ekstrahovana sa toluenom (2x70 mL). Spojeni organski rastvor je ispran sa zasićenim rastvorom soli (20 mL), osušen iznad K2CO3, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u MeOH (100 mL) i zagrevan na 60°C u toku 4 h i zatim ostavljen na sobnoj temperaturi u toku 24 h. Rastvor je uparen i sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: MeOH/DCM/NHiOH 5/90/0.5) dajući jedinjenje prema naslovu (1.4 g).

MS; m/z (ES): 855 [MHf.

'H-NMR (500 MHz) 8: 6.44 (d, IH), 6.13 (dd, IH), 5.89 (d, IH), 4.99 (m, 2H), 4.75 (d, IH), 4.60 (d, IH), 4.38 (m, IH), 3.77-3.55 (m, 6H), 3.32 (s, 3H), 3.20 (m, IH), 3.06 (m, 1 H), 3.05 (s, 3H), 2.95 (m, IH), 2.61-2.52 (m, 2H), 2.43 (d, IH), 2.31 (s, 6H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.73 (d, IH), 1.68-1.64 (m, 2H), 1.55-1.49 (m, IH), 1.39 (s, 3H), (d, 1H),1.38 (s, 3H), 1.25-1.12 (m), 1.02 (d, 3H), 0.84 (t, 3H).

<I3>C-NMR (125 MHz) 8: 216.1; 176.3; 165.8; 157.2; 131.5; 128.0; 102.2; 96.0; 82.6, 79.8; 78.7; 77.6; 76.1; 75.9; 73.7, 71.1; 67.9; 65.3; 63.2; 60.0; 50.5; 49.5; 45.6; 45.1; 40.3; 38.9; 38.8; 38.7; 38.6; 35.2; 28.8; 21.9, 21.7; 21.0; 20.1; 18.9, 18.6, 18.3; 15.9; 14.2; 14.1; 12.7; 10.3; 9.1.

Intermedijer 65

2,- 0- acetil- ll, 12- dideoksi- ll, 12-[( N-( 4- fenilbutiI) amino) karboniloksil- 6- Q- metil-eritromicin A

U rastvor 11,12-dideoksi-l l,12-[(N-(4-fenilbutil)amino)karboniloksi]-6-0-metil-eritromicina A (0.550 g) u DCM (17 mL), dodati su acetanhidrid (0.101 mL) i NaHC03(0.140 g). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 24 h, a zatim je dodat zasićeni rastvor NaHC03(25 mL). Organske faze su odvojene, isprane sa zasićenim rastvorom soli (15 mL) i vode (15 mL) osušene i uparene dajući jedinjenje prema naslovu (0.530 g).

MS; m/z (ES): 904 [MH]<+.>

Intermedijer 66

2,- 0- acetil- ll, 12- dideoksi- llJ2-[( N-( 4- fenilbutil) amino) karboniloksil- 6- 0- metil- 4"- 0-propenoil- eritromicin A

U rastvor Intermedijera 65 (0.500 g) u suvom toluenu (8 mL) u atmosferi argona, dodati su TEA (0.440 mL) i 3-hloropropionil hlorid (0.116 mL) u dve porcije. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 0.5 h. Dodat je zasićeni rastvor NaHC03(25 mL), i vodena faza je ekstrahovana sa toluenom (2x10 mL). Spojeni organski ekstrakti su isprani sa zasićenim rastvorom soli (25 mL), osušeni iznad K2C03proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući jedinjenje prema nsalovu (0.450 g).

Intermedijer 67

11, 12- dideoksi- l l, 12- KN-( 4- fenilbutil) amino) karboniloksi|- 6- Q- metil- 4"- 0- propenoil-

eritromicin A

Intermedijer 66 (0.450 g) je mešan u MeOH (110 mL) na sobnoj temperaturi u toku 48 h. Uparavanjem pod sniženim pritiskom dobijeno je jedinjenje prema naslovu (0.420 g).

MS; m/z (ES): 959 [MH]<+>.

Intermedijer 68

2'- 0- acetil- 6- 0- metil- 4"- 0- propenoil- eritromicin A

U rastvor 2'-0-acetil-6-0-metil-eritromicina A (1.1 g) u DCM (20 mL) dodati su piridin (1.7 mL) i akriloilhlorid (1.1 mL) na 0°C. Posle 2 h izvedeno je dalje dodavanje piridina (1.7 mL) i akriloilhlorida (1.1 mL). Reakciona smeša je zaustavljena sa zasićenim rastvorom NH4C1 (10 mL) i ekstrahovana sa DCM (3x20 mL). Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom NaHC03(10 mL), vode (10 mL), osušene iznad Na2S04, proceđena i uparena pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (DCM/MeOH/NH395/5/0.5) dajući jedinjenje prema nslovu (470 mg).

Intermedijer 69

6- Q- metil- 4"- Q- propenoil- eritromicin A

Intermedijer 68 (1.82 g, mmol) je rastvoren u MeOH (100 mL) i mešan na 60°C u toku 4 h, a zatim na sobnoj temperaturi još 16 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: MeOH/DCM/NEUOH 5/90/0) dobijeno je jedinjenje prema naslovu (1.4 g).

MS; m/z (ES): 802 [MH]<+>.

'H-NMR (500 MHz) 5: 6.44 (d, IH), 6.13 (dd, IH), 5.89 (d, IH), 5.07 (d, IH), 5.00 (d, IH), 4.75 (d, IH), 4.60 (d, IH), 4.38 (m, IH), 3.97 (s, IH), 3.80-3.73 (m, 2H), 3.66 (d, IH), 3.46 (s, IH), 3.32 (s, 3H), 3.21-3.18 (m, 2H), 3.04 (s, 3 H), 3.00 (m, IH), 2.92 (m, IH), 2.56 (m, 2H), 2.43 (d, IH), 2.31 (s, 6H).

<13>C-NMR (75 MHz) 8: 221.0; 175.7; 165.8; 131.5; 128.0; 102.1; 96.0; 80.5, 78.8, 78.3; 78.0; 76.6; 74.3, 72.7; 71.1; 69.1; 67.8; 65.3; 63.2: 50.7; 49.5; 45.3; 44.9; 40.3; 39.2; 38.8; 37.2; 35.2; 28.9; 21.7, 21.1; 19.7, 18.3, 18.0, 15.9; 12.3; 10.6; 9.1.

Intermedijer 70

2'- 0- acetil- 4"- 0- jodoetanoil- 6- 0- metil- eritromicin A

U rastvor 2'-0-acetil-6-0-metil-eritromicina A (600 mg) u anhidrovanom DCM (40 mL), dodati su piridin (0.18 mL) i hloroacetil hlorid (0.06 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 15 min. Izvedeno je drugo dodavanje piridina (0.18 mL) i hloroacetil hlorida (0.06 mL). Posle još 15 min izvedeno je treće dodavanje piridina (0.18 mL) i hloroacetil hlorida (0.06 mL) a zatim i četvrto dodavanje piridina (0.18 mL) i hloroacetil hlorida (0.06 mL) posle još 30 min. Reakciona smeša je dalje mešana u toku 1 h, zatim je dodat zasićen rastvor soli (20 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa DCM (3x20 mL) i spojeni organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCOj(20 mL). Organska faza je osušena, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. U sirovi proizvod rastvoren u acetonu (4 mL), dodat je rastvor natrijum jodida (570 mg) u acetonu (6 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h, proceđena i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je rastvoren u EtOAc (10 mL), dodata je voda (10 mL) i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3x10 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom Na2S2Oj(10 mL), osušeni, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući jedinjenje prema naslovu (546 mg). 1 H-NMR (500MHz) 8: 5.00 (d, IH), 4.81 (bt, IH), 4.74 (d, IH), 4.66 (d, IH), 4.34 (m, IH), 3.76 (m, IH), 3.71 (d+d, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.40 (d, IH), 2.10 (s, 3H), 1.67 (m, 2H), 1.32 (m, IH), 1.24 (d, 3H), 1.13 (d, 3H).

Intermedijer 71

6- O- propil- eritromicin A

U rastvor 6-0-(2-propenil)-eritromicina A (2.5 g) u MeOH (60 mL), dodat je Pd/C (10%, 0.85 g) i smeša je hidrogenizovana na sobnoj temperaturi na 15 bar u toku 20 h. Katalizator je proceđen i ispran sa MeOH i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dodati su DCM (50 mL) i voda (50 mL) i pH je podešen na 9.5 dodavanjem NaOH (IM). Organska faza je osušena iznad K2C03, proceđena i uparena pod sniženim pritiskom dajući jedinjenje prema naslovu (2.27 g).

MS; m/z(ES): 776.6 [MH]<+>.

Intermedijer 72

2'- 0- acetil- 6- 0- propil- eritromicin A

U rastvor Intermedijera 71 (1.0 g) u DCM (30 mL), dodat je NaHC03(0.487 g) i Ac20 (0.134 mL) na sobnoj temperaturi. Rastvor je mešan u toku 24 h, a zatim je dodata voda (20 mL) i pH je podešen na 9.5 dodavanjem NaOH (IM), organski sloj je osušen iznad K2C03, proceđen i uparen pod sniženim pritiskom dajući jedinjenje prema naslovu (1.0 g).

MS; m/z (ES): 818.6 [MHf.

Intermedijer 73

2'- Q- acetil- 4"- 0- propenoil- 6- 0- propil- eritromicin A

Intermedijer 72 (1.0 g) je rastvoren u suvom toluenu (40 mL) pod N2, dodati su TEA (0.513 mL) i 3-hloropropionil hlorid (0.116 mL) i rastvor je mešan u toku 30 minuta. Dodatne količine su dodate TEA (0.513 mL) i 3-hloropropionil hlorida (0.116 mL) posle 1 h i posle 2 h. Reakciona smeša je zaustavljena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHC03(30 mL), organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom soli, osušen iznad K2C03, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom jedinjenje prema naslovu (1.0lg).

Intermedijer 74

4"- Q- propenil- 6- 0- propil- eritromicin A

Intermedijer 73 (1.01 g) je rastvoren u MeOH (50 mL) i mešan je na sobnoj temperaturi u toku 20 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom u dodat su DCM (50 mL) i voda (30 mL). pH je podešen 9.5 dodavanjem NaOH (IM) i organska faza je osušena sa K2C03, proceđena i uparena pod sniženim pritiskom dajući jedinjenje prema naslovu (0.92 g).

MS; m/z(ES): 830.6 [MHf.

Intermedijer 75

ll, 12- karbonat- 2,, 4"- Q- diacetil- ll, 12- dideoksi- 6- 0- metil- eritromicin A

U rastvor 2',4"-0-diacetil-6-0-metil-eritromicina A (200 g) u anhidrovanom DCM (1.6 L), dodati su piridin (117 mL) i rastvor trifozgena (71.2 g) u DCM (400 mL) na 0°C u atmosferi azota. Rezultujuća smeša je mešana na 0°C u toku 30 min, a zatim na sobnoj temperaturi u toku 15 h. Smeša je zatim razblažena sa vodom (750 mL) i ekstrahovana sa DCM (2x500 mL). Organske faze su isprane sa vodom (3x300 mL), osušene, proceđene i uparene pod sniženim pritiskom i dobijeno je jedinjenje prema naslovu (200 g).

MS; m/z (ES): 858 [MH]+.

Intermedijer 76

11- deoksi- 2', 4"- O- diacetiI- l01ll- didehidro- 6- O- metil- eritromicin A

U rastvor Intermedijera 75 (50.5 g) u 2/1 smeši anhidrovanog toluena/EtOAc (675 mL), dodat je DBU (9.24 mL) na sobnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je zagrevana na 85°C u toku 8 h. Izvedeno je dalje dodavanje DBU (4.4 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 5 h. Smeša je zatim razblažena sa zasićenim rastvorom soli (250 mL), ekstrahovana sa EtOAc (2x350 mL) osušena, proceđena. Uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom i kristalizacijom iz aceton/voda dobijeno je jedinjenje prema naslovu (46

g)<->

MS; m/z(ES): 814 [MH]+.

Intermedijer 77

12- liloroetanoil- ll- deoksi- 2% 4"- 0- diacetil- 10, ll- didehidro- 6- 0- metil- eritromicin A

U rastvor Intermedijera 76 (20 g) u anhidrovanom DCM (340 mL) na 0°C, dodati su piridin (6 mL) i hloroacetil anhidrid (8.4 g) i omogućeno je da reakciona smeša dostigne sobnu temperaturu. Posle 16 h reakciona smeša je isprana sa vodom (300 mL) organska faza je prvo isprana sa zasićenim vodenim rastvorom NLLCl (150 mL) i zatim sa zasićenim rastvorm soli (150 mL). Spojene orgasnke faze su ekstrahovane sa DCM (2x300 mL). Organska faza je osušena, proceđna i uparena pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je staložen iz acton/voda dajući jedinjenje prema naslovu (20.4 g).

MS; m/z (ES): 890 [MH]<+>.

Intermedijer 78

( 11S ,77a/ ?)- ll-( karboksicijanometil)- ll- deoksi- 2,, 4"- 0- diacetil- 6- 0- metil- eritromicin

A

Intermedijer 77 (27.4g) je rastvoren u anhidrovanom DMF (275 mL) i dodat je kalijum cijanid (5 g). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 4.5 h, zaustavljana sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(250 mL) i ekstrahovana sa DCM (3x300 mL). Organska faza je osušena iznad Na2S04, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u actonu (100 mL) i jedinjenje je staloženo dodavanjem vode (250 mL). Taloženjem dobijeno je jedinjenje prema naslovu (25.8 g).

MS; m/z(ES): 881 [MH]<+.>

Intermedijer 79

( 11S ,// a7?)- ll-( karboksiciianometil)- ll- deoksi- 6- Q- metil- eritromicin A

U rastvor Intermedijera 78 (300 mg) u anhidrovanom MeOH (40 mL) dodat je anhidrovani rastvor litijum hidroksida (IM, 4 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 48 h. Rastvor HCI (10% v/v) je polako dodavan da bi se postigao pH = 8, rastvrač je delimično uparen pod sniženim pritiskom. Rastvor je razblažen sa vodom (20 mL) i ekstrahovan sa DCM (8x20 mL). Spojene organske faze su osušene iznad Na2S04, proceđene i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: DCM/MeOH 85/15) dajući jedinjenje prema naslovu (150 mg).

MS; m/z (ES): 797 [MH]<+>.

TLC: MeOH/DCM 10/90 (Rf=0.23).

Intermedijer 80

( US ,77a7?)- 2'- Q- acetil- ll-( karboksiciianometil)- ll- deoksi- 6- Q- metil- eritromicin A

U rastvor Intermedijera 79 (150 mg) u anhidrovanom DCM (20 mL) dodat je NaHC03(48 mg), a zatim acetil anhidrid (0.020 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. NaHC03je proceđen, organska faza je isprana sa vodom (3x20 mL), spojena organska faza je osušena, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući

jedinjenje prema naslovu(0.145g).

MS; m/z (ES): 839 [MH]<+>.

TLC: MeOH/DCM 5/95 (Rf=0.24).

Intermedijer 81

( 11S ,/ 7a/ ?)- 2'- 0- acetil- 4"- Q- propenoil- ll-( karboksieiianometil)- ll- deoksi- 6- 0- metil-eritromicin A

U rastvor Intermedijera 80 (90 mg) u anhidrovanom DCM (10 mL) ohlađenom na 0°C dodat je piridin (0.174 mL), a zatim propenoil hlorid (0.174 mL). Reakciona smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i mešna u toku 24 h, a zatim isprana sa vodom (3x10 mL). Organska faza je zatim prvo isprana sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(2x10 mL) i zatim sa koncentrovanim rastvorom soli (2x10 mL). Spojena vodena faza je ekstrahovna sa DCM (2x10 mL) i spojena organska faza je osušena, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je proceđen krozjastuče od silika gela (eluent: DCM/MeOH 95/5) dajući jedin jenje prema naslovu (90 mg).

MS; m/z (ES): 893 [MH]<+>.

TLC: MeOH/DCM 5/95 (Rf=0.42).

Intermedijer 82

2,- Q- acetil- roksitromicin

U rastvor roksitromicina (500 mg) i NaHC03(150 mg) u anhidrovanom DCM (50 mL) dodat je acet anhidrid (0.062 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći, proceđena i filtrat je ispran sa vodom (3x20 mL). Spojena vodena faza je ekstrahovana sa DCM (3x20 mL) i spojena organska faza je osušena, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući jedinjenje prema naslovu (510 mg).

MS; m/z (ES): 879 [MH]<+.>

TLC: MeOH/DCM 5/95 (Rf=0.28).

Intermedijer 83

2'- Q- acetil- 4"- 0- propenoil- roksitromicin

U rastvor Intermedijera 82 (50 mg) u anhidrovanom toluenu (10 mL), dodati su trietilamin (0.016 mL) i 3-hloropropionil hlorid (0.008 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Dodata je voda (3 mL) i rekciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc

(3x10 mL). Spojena organska faza osušena iznad Na2S04, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je proceđen kroz jastuče od silika gela (eluent: DCM/MeOH 95/5) dajući jedinjenje prema pronalsku (49 mg).

MS; m/z (ES): 933 [MH]<+.>

TLC: MeOH/DCM 5/95 (Rf=0.36).

Intermedijer 84

6- ( 2- amino- etilamino)- 7- hloro- l- ciklopropil- l//- hinolin- 4- on

i

7- ( 2- amino- etilamino)- l- ciklopropil- 6- fl»oro- l//- hinolin- 4- on

Rastvor smeše 40:60 Intermedijera 15 i 16 (147 mg) u vodenoj HC1 (2 N, 5 mL) je zagrejana na 100°C u toku 4 dana u zatopljenoj epruveti. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom TLC (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1.5) i dobijeno je jedinjenje prema nslovu (23 mg, smeše 70/30 Cl/F derivata).

'H-NMR (500 MHz) 5 za 6-(2-amino-etilamino)-7-hloro-l-ciklopropil-l//-hinolin-4-on: 8.05 (s, IH), 7.85 (d, IH), 7.35 (s, IH), 6.10 (d, IH), 3.50-2.70 (m, 5H), 1.30-0.98 (m, 4H). 'H-NMR (500 MHz) 5 for 7-(2-amino-etilamino)-I-ciklopropil-6-fluoro-l//-hinolin-4-on: 7.81 (d, IH), 7.65 (d, IH), 7.00 (d, IH), 6.03 (d, IH), 3.50-2.70 (m, 5H), 1.30-0.98 (m, 4H).

Intermedijer 85

metil ester 7-( 2- amino- etilamino)- l- cikIopropil- 6- fluoro- 4- okso- l, 4- dihidro- hinolin- 3-

karboksilne kiseline

Suspenzija Intermedijera 8 (2.0 g, 6.55 mmol) u 3% H2SO4u MeOH (170 ml) je mešana na 60 °C u toku 48 h za koje vreme je reakciona smeša postala rastvor. Reakcioni rastvor je neutralizovan i rastvarač je uparen. Sirovi proizvod je neutralizovan i rastvarač je uparen. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu korišćenjem MeOH-CH2Cl2-NH4OH=9-5-0.5 dajući jedinjenje prema naslovu (720 mg).

Intermedijer 86

7-[( 2- aminobutil) aminol- l- metil- l, 4- dihidro- 4- okso- 3- hinolinkarboksiIna kiselina

U rastvor 7-hloro-l-metil-4-okso-l,4-dihidro-3-hinolin karboksilne kiseline (1.0 g, pripremljen prema H. Agui and T. Nakagome, J. Heterocycl. Chem., (1979), 16(7), 1353-60) u l-metil-2-pirolidinonu (10 mL), dodat je 1,4-diaminobutan (1.84 g). Smeša je zagrevana na 130°C u toku 17 hours. Reakciona smeša je ohlađena i sipana na DCM

(20 mL). Dobijeni talog je dispergovan u MeOH i proceđen da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu (860 mg).

MS(ES) m/z: [MH]<+>290.3.

Intermedijer 87

7- f( 2- aminoetil) amino|- l- metil- 4- okso- l, 4- dihidro- 3- hinolin karboksilna kiselina

U rastvor 7-hloro-l-metil-4-okso-l,4-dihidro-3-hinolinkarboksilne kiseline (1.5 g, pripremljen prema H. Agui and T. Nakagome, J. Heterocycl. Chem., (1979), 16(7), 1353-60) u 1-metil-2-pirolidinon (15 mL), dodat je etilendiamin (1.9 g). Smeša je zagrevana na 130°C u toku 24 sata. Reakciona smeša je ohlađana i sipana na DCM (20 mL). Dobijeni talog je dispergovan u MeOH, proceđen i dato je jedinjenje prema naslovu (500 mg).

MS (ES) m/z: [MH]<+>262.3.

Intermedijer 88

7-[ f2- aminoetil) amino1- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 4- okso- 6- fluoro- 8- metoksi- 3- hinolin

karboksilna kiselina

U rastvor 1-ciklopropil-l,4-dihidro-4-okso-6,7-difluoro-8-metoksi-3-hinolin karboksilne kiseline (1.0 g) u N,N-dimetilacetamidu (10 ml), dodat je N-BOC-etilendiamin (0.82 mg). Smeša je zagrevana na 120°C u toku 12h. Dodata je trifluorsirćetna kiselina (20 ml) i rekaciona smeša je mešana na s.t. u toku 24 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je rastvoren u vodi (5ml) i pH je podešen sa 20% NaOH na 7. Dobijeni talog je dispergovan u MeOH i proceđen da bi se dobilo jedinjen je prema pronalasku (1,01 g).

MS; m/z (ES): 336.0 [MHf.

Primer 1

4"- 0-[ 3- f[ 2-[( 3- karboksi- 7- hloro- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 4- okso- 6-

hinolinil) amino] etil| aminolpropionill- 8a- aza- 8a- homoeritromicin A

U rastvor Intermedijera 23 (20 mg) u CH3CN (0.4 mL) dodat je Intermedijer 7 (16 mg). Rezultujuća smeša je zagrevana na 70°C u toku 24 h. Rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen na SPE koloni sa silicijum dioksidom korišćenjem gradijentnog sistema rastvarača DCM/MeOH/NH4OH dajući jedinjenje prema pronalasku (11 mg).

MS; m/z(ES): 1124.5 [MH]<+>.

'H-NMR (500 MHz) 8: 8.73 (s, IH), 8.05 (s, IH), 7.53 (s, IH), 5.86 (br.s, IH), 5.31 (t, IH), 5.12 (d, IH), 4.91 (dd, IH), 4.70 (d, IH), 4.53 (d, IH), 4.33 (m, 2H), 4.19 (m, IH), 3.83 (m, IH), 3,76-3.70 (m, IH), 3.68-3.64 (m, IH), 3.58-3.55 (m, 2H), 3.49 (s, IH), 3.39 (m, IH), 3.29 (s, 3H).

Primer 2

4"- Q-[ 3-[[ 2-[ ( 3- karboksi- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 6- fluoro- 4- okso- 7-

hinolinil) amino] etillamino] propionil|- 8a- aza- 8a- homoeritromicin A

U rastvor Intermedijera 23 (20 mg), u MeOH (0.4 mL), dodat je Intermedijer 8 (36 mg). Rezultujuća smeša je zagrevana na 70°C u ultrazvučnom kupatilu u toku 60 h. Smeša je proceđena i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na SPE-koloni sa silicijum dioksidom (eluent: od DCM 100% do DCM/MeOH/NH4OH 85/13/2) i dobijeno je jedinjenje prema naslovu (13.6 mg).

Ms(ES) m/z: 1108 [MHf.

Primer 3

4"- Q-[ 3- ff2- [ ( 3- karboksi- 7- hIoro- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 4- okso- 6-

hinolinil) amino] etillamino] propionil]- 6- Q- metil- 8a- aza- 8a- homoeritromicin A

U rastvor Intermedijer 25 (5 g) u i-PrOH (40 mL) dodat je Intermedijer 7 (2.8 g). Reakciona smeša je mešana na 80 °C u toku 24 h. Višak amina je proceđen iz reakcione smeše i dodat je MeOH (100 mL). Reakciona smeša je mešana u toku 4 dana. Reakciona smeša je proceđena i uparena pod sniženim pritiskom i dobijen je sirova smeša proizvoda (5.94 g). Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom u gradijentnom sistemu rastvarača DCM/MeOH/NH4OH i dobijeno je jedinjenje prema naslovu ( 1. 385 g).

MS; m/z(ES): 1139.8 [MHf.

'H-NMR (500 MHz) 5: 8.73 (s, IH), 8.04 (s, IH), 7.54 (s, IH), 5.61 (d, IH), 5.28 (t, IH), 5.08 (d, IH), 4.94 (dd, IH), 4.70 (d, IH), 4.50 (d, IH), 4.37 (m, III), 4.19 (m, IH), 3.98 (d, IH), 3,71-3.66 (m, 2H), 3.58-3.54 (m, IH), 3.50 (s, IH), 3.38 (m, IH), 3.31 (s, 3H).

'<3>C-NMR(75 MHz) 8: 177.5; 177.2; 174.3; 172.3; 167.3; 145.8; 143.1; 132.5; 127.6; 126.3; 118.0; 107.6; 104.5; 102.6; 95.3; 80.1; 78.9; 78.8; 77.4; 74.2; 72.9; 70.8; 70.3; 68.2; 65.4; 62.8; 51.8; 49.5; 47.5; 45.5; 44.4; 43.0; 42.8; 42.4; 42.3; 40.9; 40.4; 35.3; 35.1; 34.7; 29.0; 23.9; 21.7; 21.6; 21.3; 21.2; 18.0; 16.1; 15.0; 11.2; 9.6; 9.3; 8.1.

Primer 4

4"- 0- f3- f( 2-[( 3- karboksi- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 6- fluoro- 4- okso- 7-

liinolinil) aminoletiliaminolpropionill- 6- Q- metil- 8a- aza- 8a- homoeritromicin A

U rastvor Intermedijera 26 (134 mg) u i-PrOH (2.5 mL) dodat je Intermedijer 8 (100 mg) i mućkan na 85°C u toku 14 dana. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i proceđena kroz kartridž od silika gela (2 g) eluiranjem sa DCM (10 mL). Rastvor je uparen i dobijeno je 100 mg sirovog ostatka koji je prečišćen na SPE-koloni od silicijum dioksida u gradijentnom sistemu rastvarača DCM/MeOH/N^OH dajući jedinjenje prema naslovu (9,3 mg).

MS; m/z(ES): 1122.3 [MH]<+>.

Primer 5

4"- 0-[ 3-[[ 2- f( 7- hloro- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 3- metoksikarbonil- 4- okso- 6-

hinolinil) aminoletil| amino] propionill- 6- Q- metil- 8a- aza- 8a- homoeritromicin A

U rastvor Intermedijera 25 (100 mg) u i-PrOH (1 mL) dodat je Intermedijer 10 (60 mg). Ova smeša je zagrevana na 70°C u toku 18 h. Rastvarač je uparen i ostatak je rastvoren u MeOH i mešan na sobnoj temperaturi u toku 24 h. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen na SPE-koloni od silika gela (eluent: od DCM 100% do DCM/MeOH/NH40H 85/13/2) dajući jedinjenje prema naslovu (62 mg).

MS; m/z(ES): 1152.6 [MH<f>.

Primer 6

4"- 0-[ 3- f4-( 3- karboksi- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 6- fluoro- 4- okso- 7- hinolinil)- l-piperazinil1propionil]- 6- 0- metil- 8a- aza- 8a- homoeritromicin A

Smeša Intermedijera 26 (100 mg) i 1-ciklopropil-l,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-7-piperazinil-hinolin-3-karboksilne kiseline (203 mg) u MeOH (20 mL) je mešana na 60 °C u toku 2 dana, a zatim na sobnoj temperaturi u toku 2 dana i zatim na 60°C u toku 24 h. Vezani izocijanatni polimer (600 mg) i DCM (60 mL) su dodati i mešani na sobnoj tempareaturi u toku 48 h. Suspenzija je proceđna i isprana sa DCM (10 mL). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući jedinjenje prema naslovu (150 mg).

MS;m/z(ES): 1149.4 [MH]\

Primer 7

4"- 0-| 3-[ 4-( 3- karboksi- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 4- okso- 7-

hinolinil) piperazinillpropionil]- 6- 0- rnctil- 8a- aza- 8a- hornoeritrornicin A

Prema istom postupku opisanom u primeru 6, reakcijom Intermedijera 26 (10 mg) i 1-ciklopropil-4-okso-7-piperazinil-l,4-dihidro-hinolin-3-karboksilne kiseline (19 mg) dobijeno je jedinjenje prema naslovu (4.2 mg).

MS; m/z(ES): 1131.6 [MH]+.

Primer 8

4"- 0- f3- f4-( l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 6- fliioro- 4- okso- 7- hinolinil)- piperazinillpropionill-6- Q- metil- 8a- aza- 8a- homoeritromicin A

Prema istom postupku opisanom u primeru 6, reakcija Intermedijera 26 (10 mg) i 1-ciklopropil-5-fluoro-4-okso-7-piperazinil-l,4-dihidro-4-hinolinona (18 mg) dobijeno je jedinjenje prema naslovu (5.1 mg).

MS; m/z(ES): 1105.6 [MH]+.

Primer 9

4"- 0-[ 3-[ 4-( 3- karboksi- 7- hloro- l- ciklopropil- l14- dihidro- 4- okso- 6- hinolinil)- l-piperazinillpropionill- 6- Q- metil- 8a- aza- 8a- homoeritromicin A

Prema istom postupku opisanom u primeru 6, reakcijom Intermedijera 26 (10 mg) i 7-hlorol-ciklopropil-4-okso-6-piperazinil-l,4-dihidro-hinolon-3-karboksilna kiselina (21 mg) dobijeno je jedinjenje prema pronalsku (4.8 mg).

MS; m/z(ES): 1165.8 [MH]+.

Primer 10

4"- 0-[ 3- f(" 4- K3- karboksi- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 6- fluoro- 4- okso- 7-

hinolinil) aminolbutillaminolpropionill- 6- Q- metil- 8a- aza- 8a- homoeritromicin A

U rastvor Intermedijera 26 (100 mg) u i-PrOH (2 mL), dodata je 7-((4-aminobutil)amino)-l-ciklopropil-l,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-hinolin-3-karboksilna kiselina (61 mg) i mućkana na 70°C u toku 2 dana. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom u gradijentu sistema rastvarača DCM/MeOH/NHiOH da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu (48 mg).

MS m/z (ES): 1150.9 [MH]+.

Primer 11

4"- 0-[ 3-[[ 3-[( 3- karboksi- l- ciklopropil- 6- fluoro- l, 4- dihidro- 4- okso- 7-

hinolinil) aminolpropiI| amino| propionill- 6- Q- metil- 8a- aza- 8a- homoeritromicin A

U rastvor Intermedijera 25 (10 mg) u i-PrOH (3 mL) dodat je Intermedijer 14 (17 mg) i reakciona smeša je zagrevana na 70°C u toku 42 h. Reakciona smeša je proceđena, isprana je čvrsta supstanca sa i-PrOH, spojeni filtrati su koncentrovani pod sniženim pritiskom i mešani u toku 72 h. Uparavanjem rastvorača dobijen je sirov proizvod koji je prečišćen preparativnom TLC (eluent: MeOH/NH4OH 97/3) dajući jedinjenje prema pronalasku (3.6 mg).

<1>H-NMR(500MHz)5: 8.73 (s, IH), 7.93 (d, IH), 7.00 (bm, IH), 6.91 (d, IH), 5.60 (bd, IH), 4.70 (d, IH), 4.40 (m, IH), 4.20 (m, IH), 3.50 (m, IH), 3.40 (m, 2H), 2.94-2.90 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 1.16 (m, 2H).

Primer 12

4"- 0-[ 3- ff3- f( 3- karboksi- 7- hloro- l- ciklopropil- l, 4- diliidro- 4- okso- 7-

hinolininamino] propillamino] propionil]- 6- Q- metil- 8a- aza- 8a- homoeritromicin A

U rastvor Intermedijera 25 (10 mg) u i-PrOH (3 mL) dodat je Intermedijer 13 (20 mg) i reakciona smeša je zagrevana na 70°C u toku 42 h. Reakciona smeša je proceđena i čvrsta supstanca je isprana sa i-PrOH, spojeni filtrati su koncentrovani pod sniženim pritiskom i mešani u MeOH u toku 72 h. Uparavanjem rastvarača dobijen je sirovi proizvod koji je prečišćeni preparativnim TLC (eluent: MeOH/NH4OH 97/3) dajući jedinjenje prema naslovu (3.9 mg). 1 H-NMR (500MHz) 8: 8.73 (s, IH), 8.02 (s, IH), 7.52 (s, IH), 5.86 (bs, IH), 5.59 (bd, IH), 4.70 (d, IH), 4.38 (m, IH), 3.55 (m, IH), 3.40 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.71-2.55 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.16 (m,2H).

Primer 13

4"- Q-[ 3- r( 2- r( 3- karboksi- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 4- okso- 7-

hinoHnil) amino1eti]] amino1propionil]- 6- Q- metiI- 8a- aza- 8a- homoeritromicin A

U rastvor Intermedijera 26 (100 mg) u i-PrOH (1 mL), dodat je Intermedijer 4 (105 mg) i mućkanje na 70°C u toku 22 h. Rastvarač je uparen i triturisan sa DCM (2 mL). Rezultujuća suspenzija je proceđena i isprana sa DCM (1 mL). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je staložen iz EtOAc/n-heksan dajući jedinjenje prema naslovu (20 mg).

MS; m/z(ES): 1105.0 [MH]+.

Primer 14

4,,- Q- f3- rr2- rr3- karboksi- l, 4- dihidro- l- etiI- 4- oltso- 7-

hinolinil) amino1etillamino1nropionill- 6- Q- metil- 8a- aza- 8a- homoeritromicin A

Rastvor Intermedijera 26 (90 mg) i Intermedijera 3 (90 mg) u i-PrOH (1 mL) je zagrevan na 70°C for 20 h. Rastvarač je uparen i ostatak je triturisan sa DCM (2 mL). Rezultujuća suspenzija je proceđena i isprana sa DCM (1 mL). Matična tečnost je bila koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je staložen iz EtOAc/n-heksana dajući jedinjenje prema naslovu (38 mg).

MS; m/z(ES): 1093.3 [MH]<+.>

Primer 15

4"- Q-[ 3-[ 4-( 3- karboksi- l- etil- 6- fluoro- l, 4- dihidro- l, 81naftiridini])- 4- okso- H-piperazinil] propionil|- 6- Q- rnetil- 8a- aza- 8a- homoeritromicin A

U rastvor Intermedijera 25 (20 mg) u anhidrovanom MeOH (2 mL) dodat je l-etil-6-fluoro-4-okso-7-piperazin-l-il-l,4-dihidro-[l,8]naftiridin-3-karboksilne kiseline (22 mg). Reakciona smeša je mešana na 40°C u toku noći, rastvarač je uparen i ostatak je rastvoren u DCM (3 mL). Dodata je smola sa vezanim izocijantanim polimerom i smeša je mućkana na sobnoj temperaturi u toku noći. Smola je proceđena i isprana sa DCM (3 mL), MeOH (3 mL) i DCM (3 mL). Spojeni organski ekstrakti su upareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u DCM (5 mL) i ispran sa vodom (3x3 mL). Organska faza je osušena, proceđena, i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: DCM/MeOH 90/10) dajući jedinjenje prema naslovu (18 mg).

<!>H-NMR (500MHz) 5: 15.0 (bs, IH), 8.71 (s, IH), 8.12 (d, IH), 5.57 (bd, IH), 4.72 (d, IH), 4.41 (q, 2H), 4.39 (m, IH), 4.19 (m, IH), 3.85 (m, 4H), 2.83-2.55 (m, 4H), 2.64 (m, 4H), 1.51 (t, 3H).

Primer 16

4"- 0- r3- K2- l( l- benzil- 3- karboksi- l, 4- dihidro- 4- okso- 6-

liinolinil) amino] etil] amino] propionil]- 6- Q- mctiL8a- aza- 8a- homoeritromicin A

U rastvor Intermedijera 26 (80 mg) u i-PrOH (1.5 mL) dodat je Intermedijer 1 (49 mg). Rezultujuća smeša je mešana na 70°C u toku 18 h. Dodat je DBU (0.04 mL) i reakciona smeša je mešana na 50°C u toku još 24 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: MeOH/DCM/NHtOH 9/90/1.5) dajući jedinjenje prema naslovu (30 mg).

MS; m/z(ES): 1154.2 [MH]+.

Primer 17

4"- 0-| 3-[| 2- l( 3- karboksi- 7- hloro- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 4- okso- 6-

liiiiolinil) aniinoletillaniiiiolpropionill- 6- Q- etiI- 8a- aza- 8a- homoeritromicin A

U rastvor Intermedijera 30 (139 mg) u MeOH (5 mL) dodat je Intermedijer 7 (102.5 mg) i mešan na 60°C u toku 24 h. Reakciona suspenzija je proceđena, koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: DCM/MeOH/NH^OH 9/1.3/0,2) dajući jedinjenje prema pronalasku (37 mg).

MS; m/z(ES): 1153.7 [MHf.

13C-NMR(500 MHz) (5/ppm): 177.5, 175.2, 172.3, 167.4, 145.8, 143.1, 132.5, 127.6, 126.3, 118.0, 107.6, 104.5, 103.1, 97.4, 78.8, 78.7, 77.5, 74.1, 73.1, 71.0, 70.9, 68.6, 65.4, 62.9, 49.5, 47.5, 45.4, 44.5, 42.8, 42.5, 41.9, 41.8, 40.7, 40.4, 35.8, 35.4, 34.5, 23.2, 21.5, 21.4, 21.3, 17.5, 16.1, 15.4, 10.8, 10.5,9.9,8.1.

Primer 18

4"- Q- f3-[ f2- f( 3- karboksi- 7- hloro- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 4- okso- 6-

hiiiolinil) aminoletillaminolpropionill- 6- Q- propit- 8a- aza- 8a- homoeritromicin A

U rastvor Intermedijera 48 (220 mg) u MeOH (5 mL) dodat je Intermedijer 7 (182 mg) uz mešanje na 60°C u toku 24 h. Reakciona suspenzija je proceđena, metanol je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: DCM/MeOH/NH40H 85/13/2) dajući jedinjenje prema naslovu (23 mg).

MS; m/z(ES): 1167.3 [MH]<+.>

I3C-NMR(500 MHz) (5/ppm): 177.5, 175.1, 172.2, 167.4, 145.8, 143.1, .132.5, 127.7, 126.4, 118.0, 107.6, 104.4, 102.9, 97.3, 78.9, 78.7, 77.4, 74.2, 73.0, 71.1, 70.9, 68.5, 65.4, 62.9, 49.5, 47.5, 45.4, 44.5, 42.8, 42.5, 42.0, 40.7, 40.4, 35.8, 35.4, 34.6, 23.2, 21.6, 21.5, 21.4, 21.3, 17.6, 16.2, 16.0, 10.8, 10.5,9.9,8.1.

Primer 19 ll, 12- karbonat- 4"- Q- ff[ 2- K3- karboksi- 7- hloro- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 4- okso- 6-

liinoliniI) aininoletillamino1karbonil|- ll, 12- didcoksi- 6- Q- mctil- 8a- aza- 8a-homoeritromicin A

U rastvor Intermedijera 36 (105 mg) u DMF-u dodati su Intermedijer 7 (73 mg) i DBU (0.2 mL). Rezultujuća smeša je mešana u atmosferi argona na 60°C u toku 1 h. Zatim je dodat EtOAc (30 mL) i zasićeni vodeni rastvor NaHC03 (30 mL). Vodena faza je ispirana sa EtOAc (2x15 mL), i organski rastvori su sakupljeni, osušeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom.

Sirovi ostatak je rastvoren u MeOH (50 mL) i rastvor je mešan u toku noći. Rastvarač je uparen i sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: MeOH/DCM/NH40H 9/90/1.5) dajući jedinjenje prema naslovu (80 mg).

'H-NMR (500 MHz) 5: 8.73 (s, IH), 8.06 (s, IH), 7.49 (s, IH), 6.22 (d, IH), 5.40 (t, IH), 5.32 (t, 1II), 5.03 (d, 1II), 4.93 (dd, III), 4.60 (d, IH), 4.41 (d, III), 4.38 (d, IH), 4.34 (m, IH), 4.13 (m, IH), 4.02 (m, IH), 3.67-3.62 (m, 3H), 3.57-3.55 (m, 2H), 3.47-3.43 (m, 2H), 3.31 (s,3H),3.18(s,3H).

13C-NMR (75 MHz) 5: 177.5; 176.4; 170.4; 167.3; 157.5; 153.3; 145.9; 142.9; 132.7; 127.5; 126.2; 118.1; 107.6; 103.9; 102.9; 96.1; 85.6; 82.2; 80.38; 79.7; 79.6; 75.4; 73.2; 70.7; 68.7; 65.3; 63.1; 51.1; 49.6; 45.8; 45.05; 42.6; 42.4; 42.0; 40.3; 39.8; 35.4; 29.1; 22.8; 22.5; 21.9; 21.3; 21.1; 17.7; 14.6; 14.0; 12.3; 11.0; 10.5; 8.1.

Primer 20

4"- 0- f3-[[ 2-[( 3- karboksi- 7- hloro- l- ciklopropil- 4- okso- l, 4- dihidro- 6-

hinolinil) aminoletillamino] propionill- ll- Q- [ 3- ( 3- hinolil)- 2- propenil] - 8a- aza- 8a-homoeritromicin A

U suspenziju Intermedijera 40 (0.1 g) u i-PrOH (4 mL) dodat je Intermedijer 7 (0.2 g). Rezultujuća smeša je mešana na 80°C u toku 3 dana, zatim je rastvarač uparen i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: CHCl3/MeOH/NH40H 6/1/0.1) dajući jedinjenje prema naslovu (45 mg).

MS; m/z(ES): 1291.9 [MH]<+>.

Primer 21

( 3- karboksi- 7- hloro- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 4- okso- 6-

liinolinil) amino] etillamino] propionil)- 6- 0- metil- 9a- aza- 9a- homoeritromicin A

U rastvor Intermedijera 43 (200 mg) u i-PrOH (2 mL) dodat je Intermedijer 7 (125 mg) i mućkano je u toku 7 h na 70°C, a zatim na 80°C u toku noći. Reakcija je proceđena i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom u gradijentu sistema rastvarača DCM/MeOH/NH4OH da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu (48 mg).

MS; m/z(ES): 1139.8 [MH]+.

Primer 22

4"- 0- 13-|| 4-[( 3- karboksi- l- ciklopropil- l, 4- diliidro- 6- fluoro- 4- okso- 7-

liinolinil) aniinolbutillaminolpropionill- 6- Q- metil- 9a- aza- 9a- homoeritromicin A

U rastvor Intermedijera 43 (100 mg) u i-PrOH (2 mL), dodata je 7-((2-aminobutiI)amino)-l-ciklopropil-l,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-hinolin-3-karboksilne kiseline (122 mg) i mućkana na 70°C u toku 24 h. Rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom u gradijentu sistema rastvarača DCM/MeOH/NH4OH dajući jedinjenje prema pronalsku (34 mg).

MS;m/z(ES): 1150[MH]+.

Primer 23

4"- 0- f3- f[ 2- f( 3- karboksi- 7- hIoro- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 4- okso- 6-

liinolinil) amino1etil1amino1propionil|- 6- Q- etil- 9a- aza- 9a- homoeritromicin A

U rastvor Intermedijera 45 (200 mg) u metanolu (5 mL) dodat je Intermedijer 7 (148 mg) i mešan na 60 °C u toku 24 h. Reakciona suspenzija je proceđana, metanol je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćem fleš hromatografijom (eluent: DCM/MeOH/NH40H 9/1.3/0.2) dajući iedinienie prema naslovu (34 mg).

MS; m/z(ES): 1153.0 [MH]+.

13C-NMR(500 MHz,) 5: 179.2, 177.1, 172.2, 167.4, 145.9, 143.1, 132.5, 127.6, 126.3, 118.0, 107.6, 104.5, 101.3, 96.1, 80.0, 79.0, 78.6, 77.7, 74.2, 73.8, 72.8, 71.3, 67.3, 65.0, 63.3, 58.9, 50.8, 49.4, 47.6, 45.6, 44.5, 42.8, 40.6, 40.4, 39.8, 35.4, 35.2, 34.7, 34.3, 21.7, 21.3, 20.8, 20.7, 18.6, 18.3, 16.4, 16.1, 15.9, 11.2,9.7, 8.1.

Primer 24

4"- 0-[ 3-[[ 2-[( 3- karboksi- 7- hloro- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 4- okso- 6- hinolinil)-aminoletillaminolpropionill- 6- Q- propil- 9a- aza- 9a- homoeritromicin A

U rastvor Intermedijera 48 (100 mg) u metanolu (5 mL) dodat je Intermedijer 7 (73 mg) i mešano je na 60°C u toku 24 h. Reakciona suspenzija je proceđena, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: DCM/MeOH/NH40H 9/1.3/0.2) dajući jedinjenje prema naslovu (10 mg).

MS; m/z(ES): 1167.3 [MH]<+.>

Primer 25

ll, 12- karbonat- 4"- 0- f3- H2-[( 3- karboksi- 7- hloro- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 4- okso- 6-

hinoliniDaminoletillaminolpropionill- l 1, 12- dideoksi- azitromicin

U suspenziju Intermedijera 50 (1.0 g) u i-PrOH (45 mL) dodat je Intermedijer 7 (2.0 g). Ova smeša je zagrevana na 70°C u toku 48 h. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: CHCl3/MeOH/NH36/1/0.1) dajući jedinjenje prema naslovu (120 mg).

MS; m/z(ES): 1151 [MH]<+>.

'H-NMR (500MHz) 5: 8.72 s, IH), 8.04 (s, IH), 7.52 (s, IH), 5.10 (d, IH), 4.87 (dd, IH), 4.72 (d, IH), 4.48 (d, IH), 4.44-4.37 (m, 3H), 3.70 (m, IH), 3.58 (d, IH), 3.31 (s, 3H), 3.27 (m, IH), 2.87-2.84 (m, 2H), 2.67-2.55 (m, 3H), 2.44-2.36 (m, 8H), 2.21 (s, 3H), 2.07 (m, IH), 2.00 (m, IH), 1.92 (m, IH), 1.87-1.79 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 3H), 1.45 (s, 3H).

Primer 26

ll, 12- karbonat- 4"- 0- f3-[[ 2- r( 3- karboksi- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 6- fluoro- 4- okso- 7-l) iiiolinil) amino| etil| aniino] propionil- l 1, 12 dideoksi azitromicin

U suspenziju Intermedijera 50 (1.0 g) u i-PrOH (45 mL) dodat je Intermedijer 8 (2.0 g). Ova smeša je zagrevana na 70°C u toku 48 h. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen fleš

hromatografijom (eluent: CHClj/MeOH/NH36/1/0.1) dajući jedinjenje prema nslovu (150 mg).

MS; m/z(ES): 1135 [MH]+.

Primer 27

llJ2- karbonat- 4"- 0-[ 3- lf2-[( 3- karboksi- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 4- okso- 7-h i nolinil) a mi nolctill- am ino] propionil- 11, 12- dideoksi- azitromicin

U suspenziju Intermedijera 50 (200 mg) u MeOH (2 mL) dodat je Intermedijer 4 (210 mg). Ova smeša je zagrevana na 70°C u toku 20 h. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom, a zatim je dodat DCM (10 mL) i talog je proceđen. Organska faze je uparena pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: CHCl3/MeOH/NH36/1/0.1) dajući jedinjenje prema naslovu (55 mg).

MS; m/z: (ES): 1117 [MH]+.

'H-NMR (500MHz) 5: 8.56 (s, IH), 8.11 (d, IH), 6.88 (s, IH), 6.81 (d, IH), 5.12 (d, IH), 4.88 (dd, IH), 4.73 (d, IH), 4.47-4.41 (m, 3H), 3.68 (m, IH), 3.57 (d, IH), 3.31 (s, 3H), 3.29 (dd, IH), 3.04 (m, 4H), 2.87-2.86 (m, 2H), 2.68-2.63 (m, 3H), 2.44-2.35 (m, 8H), 2.30 (s, 3H), 2.06 (t, IH), 1.99_(m, IH), 1.93 (m, IH), 1.83 (m, IH), 1.74 (br d, IH), 1.66-1.57 (m, 3H), 1.45 (s,3H).

Primer 28

4"- 0-[ 3- ff2-[( 3- karboksi- 7- hloro- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 4- okso- 6-

hinolinil) aniinoletillamino] propionil- azitromicin

U suspenziju Intermedijera 51 (70 mg) u acetonitrilu (10 mL), dodati su Intermedijer 7 (60 mg) i DBU (0.05 mL). Ova smeša je zagrevana na 70°C u toku 18 h. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: DCM/MeOH/NH390/9/1.5) dajući jedinjenje prema naslovu (13 mg).

MS; m/z(ES): 1125 [MH]+.

,<3>C-NMR(75 MHz) 8: 178.5; 176.8; 171.7; 166.8; 145.2; 142.5; 131.9; 127.0; 125.6; 117.5; 106.8; 103.7; 101.8; 82.4; 78.2; 77.1; 76.9; 73.5; 73.0; 72.7; 72.3; 70.3; 69.4; 67.3; 64.9; 62.4; 62.0; 48.9; 46.9; 44.7; 43.8; 42.2; 41.9; 41.5; 39.8; 35.5; 34.8; 34.2; 34.0; 28.4; 27.0; 26.1; 21.4; 21.3; 20.7; 20.6; 17.1; 15.7; 13.8; 10.6; 8.3; 7.5; 6.5.

Primer 29

4"- 0- ff| 4- K3- karboksi- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 6- fluoro- 4- okso- 7-

hinolinil) aminolbutillaminolkarboninazitromicin

U rastvor Intermedijera 52 (130 mg) u DMF (1 mL) dodati su 7-((2-aminobutil)amino)-l-ciklopropil-l,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-hinolin-3-karboksilna kiselina (54 mg) i DBU (0.2 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 24 h. Zatim su dodati EtOAc (30 mL) i H20 (20 mL). pH rcakcione smeše je podešen na 9.5 dodavanjem NaOH (IM). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ispran sa EtOAc (2x5 mL). Spojeni organski slojevi su koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u MeOH (20 mL) i mešan na 60°C u toku 4 h i zatim na sobnoj temperaturi u toku noći. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluent DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1.5) dajući jedinjenje prema naslovu (49 mg).

MS; m/z (ES): 1109.54 [MHf.

'H-NMR (500 MHz) 5: 8.69 (s, IH), 7,91 (d, IH), 7.00 (d, IH), 5.18 (d, IH), 5.12 (brs, IH), 4.96 (brs, IH), 4.71 (dd, IH), 4.55 (d, IH), 4.53 (d, IH), 4.34 (m, IH), 4.24 (d, IH), 3.76 (m, IH), 3.66 (s, IH), 3.60 (d, IH), 3.54 (m, IH).

13C-NMR(125 MHz) 5: 178.2; 176.3; 166.9; 156.0; 151.2; 147.9; 146.2; 141.9; 141.8; 139.7; 109.5; 109.3; 107.1; 101.6; 95.2; 94.1; 83.12; 78.5; 77.4; 73.6; 73.0; 72.9; 72.7; 70.4; 69.4; 67.0; 64.8; 62.8; 62.1; 48.9; 44.7; 42.0; 41.6; 41.5; 39.9; 39.7; 35.6; 34.8; 34.4; 27.1; 29; 26.9; 26.2; 25.2; 21.4; 20.9; 20.6; 20.5; 17.2; 15.6; 14.1; 10.6; 8.7; 7.7; 6.7.

Primer 30

4"- 0- fff2- f( 3- karboksi- 7- hloro- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 4- okso- 6-

hinolinil) amino] etil] aminolkarbonill- azitromicin

U rastvor Intermedijera 52 (150 mg) u DMF (2 mL) dodati su Intermedijer 7 (65 mg) i DBU (0.4 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 24 h, a zatim dodati su EtOAc (30 mL) i H20 (20 mL). pH reakcione smeše je podešen na 9.5 dodavanjem NaOH (1M). Slojevi su odvojeni, i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x15 mL). Spojeni organski slojevi su koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u MeOH (20 mL) i mešan na 60°C u toku 4 h, a zatim na sobnoj temperaturi u toku noći. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluent DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1.5) dajući jedinjenje prema naslovu (60 mg).

MS; m/z(ES): 1097.1 [MH]<+>.

'H-NMR (300 MHz, CDC13) 5: 8.72 (s, IH), 8.05 (s, IH), 7.47(s, IH), 5.39 (t, IH), 5.25 (m, lH),5.18(d, lH),4.70(dd, lH),4.59(d, IH), 4.51 (d, lH),4.36(m, IH), 4.25 (bs, IH).

13C-NMR(75 MHz, CDC13)5: 178.8; 177.5; 167.3; 157.7; 145.8; 142.9; 132.6; 127.5; 126.2; 118.2; 107.6; 103.7; 102.4; 94.7; 83.3; 79.7; 77.9; 74.2; 73.7; 73.6; 73.2; 70.9; 70.1; 67.8; 65.5; 63.3; 62.5; 49.5; 45.2; 45.1; 42.2; 42.0; 40.4; 39.8; 36.3; 35.4; 35.1; 29.5; 27.5; 26.7; 21.9; 21.6; 21.3; 21.2; 17.8; 16.2; 14.7; 11.3; 9.2; 8.2; 7.4.

Primer 31

4"- 0-[ 3- f[ 2- f( 3- karboksi- 7- hloro- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 4- okso- 3-

hinolinil) amino] etil] aminolpropioni]- 6- Q- metil- azitromicin

U rastvor Intermedijera 54 (15 mg) u acetonitrilu (0.6 mL) dodati su Intermedijer 7 (11.8 mg) i DBU (0.010 mL). Smeša je mešana u toku 12h na 80°C. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen na SPE-koloni od silicijum dioksida (eluent: od DCM 100% do DCM/MeOH/NH4OH 85/13/2) dajući iedinienie prema naslovu ( 2. 2 mg).

MS;m/z(ES): 1138.7 [MH]+.

Primer 32

ll112-( aminokarboniloksi)- 4"- 0-[ 3- l[ 2- K3- karboksi- 7- hloro- l- ciklopropil- 4- okso- l, 4-

dihidro- 6- liinolinil) aminoletiliaminolpropionil- ll, 12- dideoksi- 6- Q- tnetil- eritromicin A

U rastvor Intermedijera 57 (20 mg) u acetonitrilu (0.40 mL) dodat je Intermedijer 7 (15 mg). Ova smeša je zagrevana na 70°C u toku 12 h. Dodat je DBU (0.030 mL) i reakciona smeš aje mešana na istoj temperaturi u toku još 3 h. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: od DCM 100% do DCM/MeOH/NH4OH 85/13/2) dajući jedinjenje prema naslovu (5.8 mg).

MS; m/z (ES): 1148.8 [MH]+.

'H-NMR (500 MHz) 8: 8.71 (s, IH), 8.03 (s, IH), 7.52 (s, IH), 5.8 (s, IH), 5.33 (bt, IH), 5.10 (dd, IH), 4.97 (d, IH), 4.70 (d, IH), 4.58 (d, IH), 4.23-4.38 (m, IH), 3.79 (d, IH), 3.71-3.74 (m, IH), 3.67 (s, IH), 3.61 (d, IH), 3.58 (d, IH), 3.43 (m, IH), 3.31 (s, 3H).

Primer 33

ll112-( aminokarboniloksi)- 4"- 0-[ 3-[[ 2- K3- karboksi- l- ciklonropil- l, 4- diliidro- 6- fluoro-4- okso- 7- hinolinil) aminoletillaminolpropionil- ll, 12- dideoksi- 6- Q- mefil- eritromicin A

U rastvor Intermedijera 57 (20 mg) u acetonitrilu (0.40 mL) dodat je Intermedijer 8(15 mg). Ova smeša je zagrevana na 70°C u toku 12 h. Dodat je DBU (30 mL) i mešan na istoj temperaturi još 3 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: od DCM 100% do DCM/MeOH/N^OH 85/13/2) dajući jedinjenje prema naslovu (4.0 mg).

MS; m/z(ES): 1132.4 [MH]<+>.

Primer 34

4"- 0-[ 3- H2- r( 3- karboksi- 7- hIoro- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 4- okso- 6-

hinoliniDaminoletillaminolpropionill- l^ n- dideoksi- ć- O- metil- lLn-( mctilaminokarboniloksi)- eritromicin A

U rastvor Intermedijera 59 (100 mg) u i-PrOH (2 mL) dodati su Intermedijer 7 (60 mg) i DBU (0.02 mL). Ova smeš aje zagrevana na 70°C u toku 36 h, zatim je rastvarač uparen i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1.5) dajući jedinjenje prema naslovu (39 mg).

MS;m/z(ES): 1162 [MH]+.

'H-NMR (500 MHz) 8: 8.73 (s, IH), 8.04 (s, IH), 7.54 (s, IH), 5.27 (t, IH), 4.96 (m, 2H), 4.70 (d, IH), 4.56 (d, IH), 4.34 (m, IH), 3.75 (d, IH), 3.72 (m, IH), 3.63 (d, IH), 3.56 (m, IH), 3.54 (s, IH).

13C-NMR (75MHz) 5: 215.8; 177.5; 176.6; 172.2; 167.3, 157.7; 145.98; 143.1; 132.5, 127.6; 126.3; 118.0; 107,6; 104.5; 102.1; 95.9; 82.8; 79.8; 78.7; 78.6; 77.6; 75.9; 72.7, 71.0; 67.8; 65.2; 63.0; 62.0; 50.2; 49.6; 47.6; 45.5; 45.2; 44.4; 42.8; 40.3; 38.9; 38.8 (2C); 35.4; 35.1; 34.6; 32.5; 21.9; 21.8; 21.2; 20.0; 18.6; 18.3; 15.9; 13.9; 13.7; 10.3; 9.1; 8.1.

Primer 35

4"- Q- r3- ff2- f( 3- karboksi- 7- hloro- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 4- okso- 6-

hinolinil) amino] etiI]- rnetil- aminolpropioniI|- l l, 12- dideoksi- 6- Q- metil- l 1, 12-( metilaminokarboniloksi)- eritromicin A

U rastvor primera 34 (150 mg) u CHCI3(3 mL) dodati su formaldehid (20 mL) i mravlja kiselina (18.2 mL). Ova smeša je zagrevana na 60°C u toku 10 h, a zatim su dodati CHCI3(30 mL) i zasićeni rastvor NaHC03(20 mL). Vodena faza je isprana sa CHCI3(15 mL) i spojena organska faza je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1.5) dajući jedinjenje prema naslovu (76 mg).

MS; m/z(ES): 1176.8 [MH]<+>.

'H NMR (500 MHz, CDCI3) 5: 8.73 (s, IH), 8.05 (s, IH), 7.51 (s, IH), 5.33 (t, IH), 4.98 (d, IH), 4.95 (dd, IH), 4.72 (d, IH), 4.59 (d, IH), 4.33 (m, IH), 3.76 (d, IH), 3.77-3,70 (m, IH),

3.63 (d, IH), 3.57 (m, IH), 3.54 (s, IH), 3.35 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3.27 (m, IH), 3.09 (s, 3H), 3.03 (m, IH), 3.01 (s, 3H), 2.91 (m, IH), 2.29 (s, 3H).

,<3>C NMR (125 MHz, CDC13) 8: 215.7; 177.6; 176.6; 171.8; 167.4; 145.8; 143.2; 132.5; 127.6; 126.3; 118.0; 118.0; 107.6; 104.5; 101.9; 95.9; 82.8; 79.9; 78.6; 78.5; 76.0; 72.8; 71.0; 67.7; 65.2; 63.0; 62.1; 55.4; 52.8; 50.2; 49.5; 45.5; 45.2; 41.3; 40.7; 38.9; 38.8; 35.4; 35.1; 32.7; 32.5; 21.9; 21.7; 21.1; 20.0; 18.5; 18.3; 15.9; 13.9; 13.7; 10.3; 9.2; 8.1.

MS; m/z (ES): 855 [MH]<+>.

Primer 36

4"- 0-[ 3-[| 2-[( 3- karboksi- 7- hloro- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 4- okso- 6-

hinolinil) amino] etillaminolpropionil]- ll, 12- dideoksi- ll, 12-( etilaminokarboniloksi)- 6- Q-mctil- eritromicin A

U suspenziju Intermedijera 64 (100 mg) u i-PrOH (2 mL), dodati su Intermedijer 7 (56 mg) i DBU (0.02 mL). Ova smeša je zagrevana na 70°C u toku 24 h , a zatim je ratvarač uparen i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1.5) dajući jedinjenje prema naslovu (60 mg).

MS; m/z(ES): 1176.6 [MH]<+.>

I3CNMR(75 MHz, CDC13) 5: 216.1; 177.5; 176.3; 172.1; 167.3; 157.2; 145.9; 143.1; 132.6; 127.6; 126.3; 118.0; 107.6; 104.5; 102.0; 96.0; 82.6; 79.8; 78.7; 77.7; 76.1; 72.7; 71.0; 67.8; 65.2, 63.1; 60.0; 50.5; 49.5; 47.6; 45.6; 45.1; 44.4; 42.8; 40.4; 38.9; 38.8; 38.7; 38.6; 35.4; 35.1; 34.6; 29.5; 21.9; 21.8, 21.2; 20.1; 18.9; 18.3; 16.0; 14.2; 14.1; 12.5; 10.3; 9.2; 8.1.

Primer 37

4"- Q- f3- T[ 2- [ ( 3- karboksi- 7- hloro- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 4- okso- 6-

hinolinil) amino] etillamino] propionil]- ll, 12- dideoksi- 6- Q- metil- ll, 12-[( N-( 4-

fenillbutil) amino) karboniloksil- eritromicin A

U rastvor Intermedijera 67 u i-PrOH (10 mL) i CH3CN (2 mL) dodat je Intermedijer 7 (0.5 g). Ova smeša je zagrevana na 80°C u toku 24 h azatim je rastvarač uparen i ostatak prečišćen fleš hromatografijom (eluent: DCM/MeOH/NH^OH 90/10/1.5) dajući jedinjenje prema nsalovu (1.0 g).

MS; m/z (ES): 1281 [MHf.

Primer 38

4"- 0-[ 3-[[ 2- r( 3- karboksi- 7- hloro- l- ciklopropiI- l, 4- dihidro- 4- okso- 6-

hinolinil) aminoletillaminolpropionil]- 6- Q- metil- eritromicin A

U suspenziju Intermedijera 69 (500 mg) u acetonitrilu (10 mL) dodati su Intermedijer 7 (300 mg) i DBU (0.4 mL). Ova smeša je zagrevana na 70°C u toku 18 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluent DCM/MeOH/Nf^OH 90/10/1.5) dajući jedinjenje prema naslovu (370 mg).

MS; m/z(ES): 1124.7 [MHf.

'H-NMR (300 MHz) 5: 8.73 (s, IH), 8.04 (s, IH), 7.54 (s, IH), 5.26 (t, IH), 5.06 (dd, IH), 4.99 (d, IH), 4.70 (d, IH), 4.57 (d, IH), 4.34 (m, IH).

l3C-NMR(75MHz)8: 221.0; 177.5; 175.7; 172.2; 167.284, 145.8; 143.1; 132.5, 127.6; 126.3; 1 18.0; 107,7; 104.6; 102.2; 96.0; 80.4; 78.9; 78.8; 78.3; 78.2; 76.6; 74.3; 72.7, 71.1; 69.1; 67.8; 65.2; 63.0; 50.67.

Primer 39

4"- 0-[ 3- r( 2- r( 3- karboksi- l14- dihidro- l- etil- 4- okso- 7-

hinolinil) amino1etil| amino1propionill- 6- Q- metil- eritromicin A

Rastvor Intermedijera 69 (100 mg) i Intermedijera 3 (103 mg) u MeOH (1 mL) je mućkan na 70°C u toku 16 h. Rastvarač je uparen i ostatak je triturisan sa DCM (2 mL). Čvrsta supstanca je proceđena i isprana sa DCM (1 mL). Matična tečnost je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je staložen iz EtOAc/n-heksan 1/1 dajući jedinjenje prema naslovi)

(10 mg).

MS; m/z(ES): 1077.8 [MH]+.

Primer 40

4"- 0-[ 3-[[ 2- r( 3- karboksi- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 4- okso- 7-

hinolinil) amino1etil| amino1propionilI- 6- ć?- metil- eritromicin A

Rastvor Intermedijera 69 (100 mg) i Intermedijera 4 (107 mg) u MeOH (1 mL) je mućkan na 70°C u toku 16 h. Rastvarač je uparen i ostatak je triturisan sa DCM (2 mL). Čvrsta supstanca je proceđena i isprana sa DCM (1 mL). Matična tečnost je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je staložen iz EtOAc/n-heksan 1/1 dva puta dajući jedinjenje prema naslovu (15 mg).

MS; m/z(ES): 1090.8 [MH]<+>.

Primer 41

4"- 0-[ 3-[[ 2- K3- karboksi- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 6- fluoro- 4- okso- 7-

hinolinil) aminolbiitillamino] propionil]- 6- Q- metil- eritromicin A

U rastvor Intermedijera 69 (100 mg) u i-PrOH (2 mL) dodata je 7-((2-aminobutil)amino)-l-ciklopropil-l,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-hinoIin-3-karboksilna kiselina (62 mg). Ova smeša je zagrevana na 80°C u toku 72 h, a zatim je rastvarač uparen i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: DCM/MeOH/NELfOH 90/9/1.5) dajući jedinjenje prema pronalasku (141 mg).

MS; m/z(ES): 1136.1 [MH]<+>.

Primer 42

4"- Q- f3- ff2- f( 3- karboksi- 7- hlorol, 4- dihidro- l- etil- 4- okso- 6-

hinolinil) amino| etil| amino] propionil- 6- Q- mctil- eritromicin A i 4"- Q- f3- ff2- f( 3- karboksi-

l, 4- diliidro- l- etil- 6- fluoro- 4- okso- 7- hinolinil) aminoletillamino| propionil- 6- Q- metil-eritromicin A

U rastvor Intermedijera 69 (133 mg) u i-PrOH (2 mL) dodati su Intermedijer 5 i Intermedijer 6 (100 mg, smeša 1/1). Reakciona smeša je zagrevana na 80°C u toku 10 dana. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 90/9/1.5) dajući jedinjenja prema naslovu kao 1/ 1 smešu (140 mg).

MS;m/z(ES): 112.1 [MH]<+>; 1096.1 [MH]<+>.

Primer 43

4"- 0-| 3-[[ 3- K3- karboksi- 7- hloro- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 4- okso- 6- hinolinil)-aminojpropil| aniino| propionil|- 6- Q- metil- eritromicin A

U rastvor Intermedijera 68 (10 mg) u i-PrOH (2.5 mL) dodat je Intermedijer 13 (20 mg) i reakciona smeša je zagrevana na 70°C u toku 32 h. Reakciona smeša je proceđena i čvrsta supstanca je isprana sa i-PrOH. Spojeni rastvori su koncentrovani pod sniženim pritiskom i mešani u MeOH u toku 72 h. Uparavanjem rastvarača dobijen je sirovi proizvod, koji je prečišćen preparativnom TLC (eluent: MeOH/NH4OH 97/3) dajući jedinjenje prema naslovu (4.4 mg). 1 H-NMR (500MHz) 5: 8.73 (s, IH), 8.02 (d, IH), 7.53 (bs, IH), 5.83 (bs, IH), 4.70 (d, IH), 4.36 (m, IH), 3.60-3.40 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 1.16 (m, 2H).

Primer 44

4"- 0-[ 3- H3- K3- karboksi- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 6- fluoro- 4- okso- 7- hinolinil)-amino] propil] am i no] propionill- 6- O- metil- eri trom icin A

U rastvor Intermedijera 68 (7 mg) u i-PrOH (2 mL) dodat je Intermedijer 14 (14 mg) i reakciona smeša je zagrevana na 70°C u toku 32 h. Reakciona smeša je proceđena i čvrsta supstanca je isprana sa i-PrOH. Spojeni rastvori su koncentrovani pod sniženim pritiskom i mešani u MeOH u toku 72 h. Uparavanjem rastvarača dobijen je sirovi proizvod koji je prečišćen preparativnom TLC (eluent: MeOH/NH4OH 97/3) dajući jedinjenje prema naslovu (3.6 mg). 1 H-NMR (500MHz) 5: 8.73 (s, IH), 7.94 (d, IH), 7.02 (bs, IH), 6.91 (d, IH), 4.70 (d, IH), 4.36 (m, IH), 3.50-3.30 (m, 4H), 2.96-2.88 (m, 4H), 2.70-2.55 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 1.16 (m, 2H).

Primer 45

4"- 0-[ 3-[[ 2- f( 3- karboksi- l- cikIopropil- 6- fluoro- l, 4- dihidro- 4- okso- 7- hinolinil)-aminoletiIlaminolpropioniIl- 6- O- metil- eritromicin A

U rastvor Intermedijera 8 (50.4 mg) u anhidrovanom DMSO (1 mL), dodat je DIPEA (0.02 mL) i rekacija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Ova smeša je dodata u rastvor Intermedijera 68 (50 mg) u DMSO (1 mL) i reakciona smeša je mešana na 80°C u toku 12 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnoj temperaturi u dodat je DCM (10 mL), a zatim voda (10 mL). Organska faza je isprana sa vodom (3x10 mL), osušena, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je rastvoren u MeOH (0.5 mL) i rastvor je zagrevan na 40°C u toku 12 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, sirovi proizvod je rastvoren u DCM (0.1 mL). Dodat je Et20 (0.5 mL) i dobijen je talog. Čvrsta supstanca je proceđena i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu (23 mg). HPLC/MS analize (mobilna faza: A/B od 70/30 do 45/55 u 10 min, od 45/55 do 10/90 u 5 min, 10/90 u toku 5 min, maseni opseg 150-1000 amu): vreme zadržavanja: 9.15 min, MS;

m/z(ES): 1108 [MHf.

1 H-NMR (500MHz) 5: 8.73 (s, IH), 7.97 (d, IH), 7.00 (d, IH), 5.49 (bm, IH), 4.70 (d, IH), 4.35 (bm, IH), 3.50 (m, IH), 3.35 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.6802.50 (m, 2H), 1.38 (m,2H), 1.20 (m, 2H).

Primer 46

4"- 0-| 3-[ 4- f3- karboksi- l- ciklopropil- 6- lfuoro- l, 4- dihidro- 4- okso- 7- hinolinil)- l-piperazinillpropionill- 6- O- metil- eritromicin A

U rastvor Intermedijera 68 (20 mg) u MeOH (1 mL), dodati su DIPEA (0.021 mL) i 1-ciklopropil-6-fluoro-4-okso-7-piperazin-l-il-l,4-dihidro-hinolin-3-karboksilna kiselina (40 mg) i reakciona smeša je zagrevana na 40°C u toku 24 h. Rastvarač je uparen i ostatak je rastvoren u DCM (2 mL). Dodat je vezani izocijanat polimer (Aldrich, napunjen 2mmol/g, 120 mg) i smeša je mućkana na sobnoj temperaturi u toku noći. Smola je proceđena i isprana sa DCM (2 mL), MeOH (2 mL) and DCM (2 mL). Spojeni organski ekstrakti su upareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u DCM (3 mL) i ispran sa vodom (3x3 mL), spojena vodena faza je ekstrahovana sa DCM (3x3 mL). Organska faza je osušena iznad Na2S04, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: DCM/MeOH 90/10) dajući jedinjenje prema naslovu (7.8 mg).

'H-NMR (500MHz) 8: 15.00 (bs, IH), 8.79 (s, IH), 8.04 (d, IH), 7.35 (d, IH), 4.72 (d, IH), 4.35 (m, IH), 3.55 (m, IH), 3.40-3.10 (m, 2H), 2.86-2.64 (m, 6H), 2.60 (m, 4H), 1.39 (m, 2H), 1.15 (m, 2H).

Primer 47

4"- 0-[ 3- f4-( 3- karboksi- l- etil- l, 4- dihidro- 6- fluoro- 4- okso- fl, 81naftiridinil)- l-piperazinillpropionill- 6- O- metileritromicin A

U rastvor Intermedijera 68 (20 mg) u anhidrovanom MeOH (2 mL) dodata je l-etil-6-fluoro-4-okso-7-piperazin-l-il-l,4-dihidro[l,8]naftiridin-3-karboksilna kiselina (19 mg). Reakciona smeša je mešana na 40°C u toku noći, rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u DCM (3 mL). Dodat je vezani izocijanatni polimer (Aldrich, napunjen 2mmol/g, 118 mg) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi na temperaturi u toku noći. Smola je proceđena i isprana sa DCM (3 mL), MeOH (3 mL) i DCM (3 mL). Spojeni organski ekstrakti su upareni pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je rastvoren u DCM (5 mL) i ispran sa vodom (3x3 mL), spojena vodena faza je ekstrahovana sa DCM (3x3 mL). Organska faza je osušena iznad Na2S04, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijm (eluent: DCM/MeOH 90/10) dajući jedinjenje prema naslovu (12 mg). 1 H-NMR (500MHz) 5: 15.00 (bs, IH), 8.71 (s, IH), 8.12 (m, IH), 4.72 (d, IH), 4.41 (q, 2H), 4.35 (m, IH), 3.85 (m, 4H), 2.84-2.54 (m, 4H), 2.64 (m, 4H), 1.51 (t, 3H).

Primer 48

4"- 0- f3- r4-( 3- karboksi- l- ciklopropil- 6- fluoro- l, 4- dihidro- 4- okso- 7- hinoIinil)- l-piperazinil| etanoill- 6- Q- metH- eritromicin A

U rastvor Intermedijera 70 (82 mg) u DMSO (0.5 mL), dodat je pripremljeni rastvor DIPEA (0.054 mL) i l-ciklopropiI-6-fluoro-4-okso-7-piperazin-l-iI-l,4-dihidro-hinolin-3-karboksilne kiseline (38 mg) u DMSO (1.3 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 6 h. Voda (10 mL) i EtOAc (10 mL) su dodati i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3x10 mL). Orgasnska faza je osušena, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: DCM/MeOH 90/10) i zagrevan u MeOH (12 mL) na 40°C u toku 16 h. Uparavanje rastvarača pod sniženim pritiskom je dalo jedinjenje prema naslovu (37 mg).

'H-NMR (500MHz) 5: 15.00 (bs, IH), 8.76 (s, IH), 7.99 (d, IH), 7.36 (d, IH), 4.75 (d, IH), 4.36 (m, IH), 3.55 (m, IH), 3.45-3.25 (d+d, 2H), 3.41 (m, 4H), 2.84 (m, 4H), 1.40-1.16 (m, 4H).

Primer 49

4"- 0-[ 2-[[ 2- f( 3- karboksi- 7- hloro- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 4- okso- 6-

hinolinil) aminoletillamino| etanoil]- 6- Q- metil- eritromicin A

U rastvor Intermedijera 70 (40 mg) u DMSO (0.3 mL), dodat je pripremljeni rastvor DIPEA (0.036 mL) i Intermedijera 7 (23 mg) u DMSO (0.7 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 16 h. Dodati su voda (5 mL) i EtOAc (10 mL) i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3x10 mL). Organska faza je osušena, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: DCM/MeOH 90/10) i zagrejan u MeOH (12 mL) na 50°C u toku 16 h. Uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom dobijeno je jedinjenje prema naslovu (11 mg). 1 H-NMR (500MHz) 5: 15.07 (bs, IH), 8.74 (s, IH), 8.05 (s, IH), 7.55 (s, IH), 5.30 (t, IH), 4.75 (d, IH), 3.55 (m, IH), 3.41 (bm, 2H), 3.45-3.40 (m, III), 3.04-3.00 (m, 2H), 1.39-1.1 (m, 4H).

Primer 50

4"- 0-[ 2-[[ 2-[( 3- karboksi- l- ciklopropil- 6- fluoro- l, 4- dihidro- 4- okso- 7-

hinolinil) amino] etillaminoletanoil]- 6- Q- metil- eritromicin A

U rastvor Intermedijera 70 (46 mg) u DMSO (0.3 mL), dodat je pripremljeni rastvor DIPEA (0.036 mL) i Intermedijer 8 (24 mg) u DMSO (0.7 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 16 h. Dodati su voda (5 mL) i EtOAc (10 mL) i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3x10 mL). Organska faza je osušena, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: DCM/MeOH 90/10) i zagrevan u MeOH (12 mL) na 50°C u toku 16 h. Uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom dobijeno je jedinjenje prema naslovu (10 mg). 1 H-NMR (500MHz) 8: 15.30 (bs, III), 8.70 (s, IH), 7.94 (d, IH), 7.01 (d, IH), 5.51 (bm, IH), 4.75 (d, IH), 3.60 (d, IH), 3.51 (m, IH), 3.40 (d, IH), 3.38 (m, 2H), 3.10-3.02 (m, 2H), 1.40-1.06 (m, 4H).

Primer 51

4"- 0- f3- ff2- f( 3- carbamoil- l- ciklopropil- 6- lfuoro- l, 4- dihidro- 4- okso- 7-

hinolinil) aminoletillaminoIpropionill- 6- Q- metil- eritromicin A

i

4"- 0- f3-[ f2- f( 3- carbamoil- 7- hloro- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 4- okso- 6-

liinolinil) amino] etil] aminolpropionill- 6- Q- metil- eritromicin A

Suspenzija 40/60 smeše Intermedijera 19 i 20 (50 mg) u i-PrOH (1 mL) i DBU (0.64 mL) je zagrevana na 50°C u toku 30 min u pogodnoj zatopljenoj epruveti. Dodat je Intermedijer 69 (50 mg) i reakciona smeša je mešana na 70°C u toku 24 h i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dodata je voda (10 mL) i dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x10 mL). Spojena organska faza je osušena, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom TLC (eluent DCM/MeOH/NH40H 90/10/2) i mešana u MeOH (10 mL) na 50°C u toku noći. Uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom dobijeno je jedinjenje prema naslovu (13 mg). 1 H-NMR (500MHz) 5: 9.83 (bm, IH), 8.77 (s, IH), 7.97 (d, IH), 6.96 (d, IH), 5.68 (bm, IH), 5.24 (bm, IH), 4.70 (d, IH), 4.36 (m, IH), 3.47-3.30 (m, 3H), 3.04-2.80 (m, 4H), 2.65-2.52 (m, 4H), 1.35-1.12 (m, 4H).

Primer 52

4"- Q- f3- r[ 2- r( 3- karboksi- l- ciklopropil- 4- okso- l, 4- dihidro- 6-

hinolinil) amino1etil| amino1propionil|- 6- 0- metil- eritromicin A

U rastvor primera 38 (60 mg) u MeOH (20 mL), dodat je Pd/C (10%, 30 mg) i smeša je hidrogenizovana na sobnoj temperaturi na 15 bar u toku 20 h. Katalizator je proceđen i ispran sa MeOH i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluent DCM/MeOH/NH390/13/2) dajući jedinjenje prema naslovu (23 mg).

MS; m/z(ES): 1089.6 [MH]<+>.

<13>C-NMR(75 MHz) 5: 177.9, 175.7, 172.3, 167.8, 147.0, 145.1, 133.2, 127.5, 122.2, 118.4, 107.3, 104.2, 102.0, 96.0, 80.4, 78.8, 78.3, 78.1, 74.3, 72.7, 71.1, 69.1, 67.8, 65.2, 63.0, 50.7, 49.5, 47.7, 45.3, 44.9, 44.5, 42.8, 40.3, 39.2, 38.8, 37.2, 35.4, 35.2, 34.5, 21.8, 21.2, 21.0, 19.7, 18.4, 18.0, 16.0, 12.4, 10.6,9.1,8.1.

Primer 53

4"- Q- f3- ff2- r( 3- karboksi- 7- hloro- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 4- okso- 6-

hinolinil) aminoletil| amino1propionill- 6- Q- propil- eritromicin A

U rastvor Intermedijera 74 (200 mg) u i-PrOH (5 mL) dodat je Intermedijer 7 (150 mg) i smeša je mućkana na 80°C u toku 60 h. Rastvor je uparen, ostatak je triturisan sa DCM (2 mL). Čvrsta supstanca je proceđena, isprana sa DCM (1 mL) i matična tečnost je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi pritisak je staložen iz EtOAc / n-heksan 1/1 dva puta dajući jedinjenje prema naslovu (8.3 mg).

MS; m/z(ES): 1152.3 [MH]<+>.

13C-NMR(500 MHz) (5/ppm): 177.9, 175.7, 172.3, 167.8, 147.0, 145.1, 133.2, 127.5, 122.2, 118.4, 107.3, 104.2, 102.0, 96.0, 80.4, 78.8, 78.3, 78.1, 74.3, 72.7, 71.1, 69.1, 67.8, 65.2, 63.0, 50.7, 49.5, 47.7, 45.3, 44.9, 44.5, 42.8, 40.3, 39.2, 38.8, 37.2, 35.4, 35.2, 34.5, 21.8, 21.2, 21.0, 19.7, 18.4, 18.0, 16.0, 12.4, 10.6, 9.1, 8.1.

Primer 54

( US ,1 iaR )- j 1-( karboksiciianometil)- 4"- 0- f3- f4-( 3- karboksi- l- ciklopropil- l, 4- dihidro-4- okso- 7- hinolinil) piperazinillpropionil]- ll- deoksi- 6- 0- metil- eritromicin A

U rastvor Intermedijera 81 (10 mg) u anhidrovanom MeOH (0.5 mL), dodati su 1-ciklopropil-l,4-dihidro-4-okso-7-(piperazin-l-il)-hinolin-3-karboksilna kiselina (18 mg) i DIPEA (0.010 mL). Reakciona smeša je mešana na 40°C u toku noći i rastvarač je uparen i ostatak rastvoren u DCM (2 mL). Dodat je vezani isocijanatni polimer (Aldrich, napunjen 2mmol/g, 56 mg) i smeša je mućkana na sobnoj temperaturi u toku noći. Ostatak je proceđen i ispran sa DCM (2 mL), MeOH (2 mL) i DCM (2 mL). Spojeni organski ekstrakti su upareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u DCM (3 mL) i ispran sa vodom (3x3 mL), spojena vodena faza je ekstrahovana sa DCM (3x3 mL). Organska faza je osušena, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: DCM/MeOH 90/10) dobijeno je jedinjenje prema naslovu (9 mg). 1 H-NMR (500MHz) 5: 15.36 (bs, IH), 11.29 (mb, IH), 8.77 (s, IH), 8.32 (d, IH), 7.20 (d, IH), 7.14 (dd, IH), 5.26 (dd, IH), 4.98 (d, IH), 4.73 (m, 2H), 4.65 (bm, IH), 4.30 (bm, IH), 3.88 (d, IH), 3.80 (bm, IH), 3.69-3.64 (m,3H), 3.51 (m, IH), 3.46 (m, 4H),3.33 (s,3H), 3.10 (m, 7H), 3.02 (m, IH), 2.90 (m, IH), 2.79 (m, 2H), 2.68 (m, 4H), 2.59 (m, 3H), 2.42 (d, IH), 1.93 (m, IH), 1.86 (m, IH), 1.75 (m, 2H), 1.66 (m, IH), 1.7-1.2 (m, 2H), 1.5 (s, 3H), 1.37 (m+s, 5H), 1.17 (s,3H), 1.27-1.04 (m, 20H), 0.91 (t, 3H).

Primer 55

( 115, UaR )-\ l-( karboksiciianometil)- 4"- Q-[ 3-[ 4-( l- ciklopropil- 6- fluoro- l, 4- dihidro- 4-

okso- 7- hinolinil) piperazinil] propionill- ll- deoksi- 6- 0- metil- eritromicin A

U rastvor Intermedijera 81 (10 mg) u anhidrovanom MeOH (0.5 mL), dodati su 1-ciklopropil-l,4-dihidro-6-fluoro-4-okso 7-(piperazin-l-il)-hinolin (16 mg) i DIPEA (0.010 mL). Reakciona smeša je mešana na 40°C u toku noći, rastvarač je uparen i ostatak je rastvoren u n DCM (2 mL). Dodat je vezani izocijanatni polimer (Aldrich, napunjen 2mmol/g, 0.056 g) i smeša je mućkana na sobnoj temperaturi u toku noći. Smola je proceđena i isprana sa DCM (2 mL), MeOH (2 mL) and DCM (2 mL). Spojeni organski ekstrakti su upareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u DCM (3 mL) i ispran sa vodom (3x3 mL), spojena vodena faza je ekstrahovana sa DCM (3x3 mL). Organska faza je osušena, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen fleš hroamtografijom (eluent: DCM/MeOH 90/10) dajući jedinjenje prema naslovu (7 mg). 1 H-NMR (500MHz) 5: 7.99 (d, IH), 7.62 (d, IH), 7.26 (d, IH), 6.16 (d, IH), 5.26 (dd, IH), 4.98 (d, IH), 4.74 (d, IH), 4.73 (d, IH), 4.63 (d, IH), 4.33 (m, IH), 3.88 (d, IH), 3.78 (m, IH), 3.67 (d, IH), 3.35 (m, IH), 3.32 (s, IH), 3.26 (m, 4H), 3.25 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.09 (s, IH), 3.02 (m, IH), 2.90 (m, IH), 2.82-2.78 (m, 2H), 2.73-2.69 (m, 5H), 2.61-2.57 (m, 3H), 2.42 (m, IH), 2.48 (s, 6H), 1.93 (m, IH), 1.87 (m, IH), 1.87-1.70 (m, 3H), 1.70-1.65 (m, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.37 (s,3H), 1.27 (d, 3H), 1.26 (m, 2H), 1.22 (d, 3H), 1.17 (s,3H), 1.14 (s,3H), 1.12 (s,3H), 1.10 (s,3H), 1.05 (m, 2H), 1.05 (d, 3H), 0.91 (t, 3H).

Primer 56

( US ,lla/ ?)- ll-( karboksiciianometil)- 4"- Q- j3- r[ 2- r( 3- karboksi- l- ciklopropil- 6- fluoro-

l, 4- dihidro- 4- okso- 7- hinolinil) aminoletillaminolpropionill- ll- deoksi- 6- 6)- metiI-

eritromicin A

U rastvor Intermedijera 81 (10 mg) u MeOH (1 mL) dodati su DIPEA (0.01 mL) i Intermedijer 8(17 mg). Reakcija je mešana na 60°C u toku 3 dana, i zatim ohlađana na sobnu temperaturu i dodati su DCM (2 mL) i vezani 4-benziloksibenzaldehid polimer (Aldrich, napunjen 2.5-3mmol/g, 56 mg). Reakciona smeša je mućkana na sobnoj temperaturi u toku 24 h. Smola je proceđena i isprana sa DCM (2 mL), MeOH (2 mL) i DCM (2 mL). Spojeni organski ekstrakti su upareni pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: DCM/MeOH 90/10) dajući jedinjenje prema naslovu (6 mg). HPLC/MS analize (mobilna faza: A/B od 80/20 do 10/90 u 20 min, maseni opseg 150-1000 amu): retenciono vreme : 10.18 min, MS; m/z(ES): 1156 [MH]<+>.

Primer 57

( US , lla7?)- 4"- 0-[ 3-| 4-( 3- karboksi- 7- hloro- l- ciklonropil- l14- dihidro- 4- okso- 7-

hiiiolinil)- piperazinillpropionil|- ll-( karboksiciianometil)- ll- dcoksi- 6- 0- metil-

critromicin A

U rastvor Intermedijera 81 (10 mg) u anhidrovanom MeOH (0.5 mL), dodati su 7-hIoro-I-cik!opropil-l,4-dihidro-4-okso-6-(piperazin-l-il)-hinoIin-3-karboksilna kiselina (20 mg) i DIPEA (0.010 mL). Reakciona smeša je mešana na 60°C u toku 2 dana, rastvarač je uparen i ostatak je rastvoren u DCM (2 mL). Dodat je vezani izocijanatni polimer (Aldrich, napunjen 2mmol/g, 56 mg) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Smola je proceđana i isprana sa DCM (2 mL), MeOH (2 mL) i DCM (2 mL). Spojeni organski ekstrakti su upareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u DCM (3 mL) i spran sa vodom (3x3 mL), spojena vodena faza je ekstrahovana sa DCM (3x3 mL). Organska faza je osušena iznad Na2S04, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: DCM/MeOH 90/10) dajući jedinjenje prema naslovu (10 mg). 1 H-NMR (500MHz) 5: 14.47 (bs, 1II), 8.82 (s, IH), 8.03(d, IH), 8.11 (d, IH), 5.26 (dd, IH), 4.98 (d, IH), 4.74 (s, IH), 4.73 (d, IH), (4.63 (d, IH), 4.32 (m, IH), 3.87 (d, IH), 3.78 (m, IH), 3.67 (d, IH), 3.57 (m, IH), 3.33 (s, 3H), 3.28 (bm, IH), 3.18 (bs, IH), 3.10 (m+s, 3H + IH), 3.02 (m, IH), 2.91 (m, IH), 2.80 (m, 2H), 2.71 (bm, 4H), 2.59 (m, 4H), 2.44 (s, 6H), 2.43 (d, IH), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.76-1.60 (m, 5H), 1.49 (s, 3H), 1.43 (m, IH), 1.38 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.25 (m, IH), 1.22 (d, 3H), 1.22 (m, 2H), 1.18 (d, 3H), 1.14 (d, 3H), 1.12 (d, 3H), 1.11 (d, 3H), 1.05 (d, 3H), 0.91 (t, 3H).

Primer 58

( US , llaj?)- 4"- Q- f3- ff2- f( 3- karboksi- 7- hIoro- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 4- okso- 6-

liinolinil) aminoletillaminolpropionin- ll-( karboksiciianometil)- ll- deoksi- 6- Q- metil-eritromicin A

Rastvor Intermedijera 7 (54 mg) i DIPEA (0.030 mL) u anhidrovanom i-PrOH (2 mL) je ostavljan u ultrazvučnom kupatilu u toku 1 min. Dodat je Intermedijer 81 (60 mg) i reakciona smeša je mešana na 120°C u toku 7 dana. Rastvarač je uparen, ostatak je rastvoren u MeOH (3 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Posle uparavanja rastvrača, ostatak je rastvoren u DCM (3 mL), dodat je vezani 4-benziloksibenzaldehid polimer (Aldrich, napunjen 2.5-3mmol/g, 160 mg) i smeša je mućkana na sobnoj temperaturi u toku noći. Smola je proceđena i isprana sa DCM (7 mL), MeOH (7 mL) i DCM (7 mL). Spojeni organski ekstrakti su koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je ponovo rastvoren u DCM (10 mL) i ispran sa vodom (3x10 mL) i spojena vodena faza je ekstrahovana sa DCM (3x10 mL). Organska faza je osušena iznad Na2S04, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: DCM/MeOH 90/10) dajući jedinjenje prema naslovu (29 mg). 1 H-NMR (500MHz) 5: 8.74 (s, IH), 8.05 (s, IH), 7,55 (s, IH), 5.25 (m, 2H), 4.97 (d, IH), 4.74 (d, IH), 4.71 (d, IH), 4.57 (d, IH), 4.33 (m, IH), 3.87 (d, IH), 3.70 (m, IH), 3.65 (d, IH), 3.56 (m, IH), 3.39 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.19 (dd, IH), 3.09 (m+s, 4H), 3.02-2.95 (m, 5H), 2.90 (m, IH), 2.61-2.53 (m, 4H), 2.42 (m, 4H), 2.31 (s, 6H), 1.92-1.58 (m, 7H), 1.49 (s, 3H), 1.43 (m, 2H), 1.36 (s,3H), 1.86-1.26 (m, 6H), 1.19 (m, IH), 1.13-1.11 (m, 9H), 1.04 (m, 3H), 0.91 (t,3H).

Primer 59

( US ,lla^)- n-( karboksiciianomctil)- 4''- Q-[ 344-( 3- karboksi- l- cikIopropil- l14- diliidro-6- fluoro- 4- okso- 7- hinolinil) pipcrazinil1propionin- ll- dcoksi- 6- C>- metil- eritromicin A

U rastvor Intermedijera 81 (40 mg) u anhidrovanom MeOH (2 mL), dodati su 1-ciklopropil-l,4-dihidro-6-fIuoro-4-okso-7-(piperazin-l-il)-hino!in-3-karboksilna kiselina (82 mg) i DIPEA (0.038 mL). Reakciona smeša je mešana na 40°C u toku noći, rastvarač je uparen i ostatak je rastvoren u DCM (4 mL). Dodat je vezani izocijanat polimer (Aldrich, napunjen 2mmol/g, 220 mg) i reakciona smeša je mućkana na sobnoj temperaturi u toku noći. Smola je proceđena i isprana sa DCM (4 mL), MeOH (4 mL) i DCM (4 mL). Spojeni organski ekstrakti su upareni pod sniženim pritiskom. Ostak je rastvoren u DCM (5 mL) i ispran sa vodom (3x3 mL), spojena vodena faza je ekstrahovana sa DCM (3x3 mL). Organska faza je osušena, proceđna i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa fleš hromatografijom (eluent: DCM/MeOH 90/10) dobijeno je jedinjenje prema naslovu (19 mg). 1 H-NMR (500NIIz) 5: 14.98 (bs, IH), 8.80 (s, IH), 8.05 (d, IH), 8.03 (d, 1II), 7.35 (d, IH), 5.26 (dd, IH), 4.98 (d, IH), 4.74 (m, 2H), 4.72 (d, IH), 4.60 (d, IH). 4.34 (m, IH), 3.88 (d, IH), 3.75 (m, IH), 3.67 (đ, IH), 3.54 (m, IH), 3.33 (s, 3H), 3.32 (m, IH), 3.21 (m, IH), 3.10 (m, 5H), 3.02 (m, IH), 2.90 (m, IH), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.70 (m, 4H), 2.58 (m, 4H), 2.43 (d, IH), 2.32 (s, 6H), 1.92 (m, IH), 1.86 (m, IH), 1.76 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1,58 (m, IH), 1.50 (s, 3H), 1.43 (m, IH), 1.39 (m, IH), 1.37 (s, 3H), 1.30 (m, IH), 1.25 (d, 3H), 1.21 (d, 3H), 1.22 (m, IH), 1.17 (s,3H), 1.14 (d,3H), 1.13 (d, 3H), 1.12 (d,3H), 1.05 (d, 3H), 0.91 (t, 3H).

Primer 60

( US , Ha/ ?)- ll-( karboksiciianometil)- 4"- Q- r3- frel-( 4a5', 7a^)- 6-( 3- karboksi- l-ciklopropil- 6- fluoro- l, 4- dihidro- 4- okso- 7- hinolinil) oktahidro- l//- pirolo[ 3, 4- Z' lpiridin- l-iHpropionil]- ll- deoksi- 6- 0- metil- eritromicin A

U rastvor Intermedijera 81 (40 mg) u anhidrovanom MeOH (2 mL), dodati su 1-ciklopropil-6-fluoro-8-mctoksi-7-(oktahidro-pirolo[3,4-Z)]piridin-6-il)-4-okso-l,4-dihidro-hinolin-3-karboksilna kiselina (98 mg) i DIPEA (0.038 mL). Reakciona smeša je mešana na 40°C u toku noći, rastvarač je uparen i ostatak je rastvoren u DCM (4 mL). Dodat je vezani izocijanatni polimer (Aldrich, napunjen 2mmol/g, 220 mg) i smeša je mućkana na sobnoj temperaturi u toku noći. Smola je proceđena i isprana sa DCM (4 mL), MeOH (4 mL) i DCM (4 mL). Spojeni orgasnki ekstrakti su upareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u DCM (5 mL) i ispran sa vodom (3x3 mL), spojena vodena faza je ekstrahovana sa DCM (3x3 mL). Oraganska faza je osušena iznad Na2S04, proceđana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: DCM/MeOH 90/10) dajući jedinjenje prema naslovu (44 mg). 1 H-NMR (500MHz) 8: 15.05 (bs, IH), 8.78 (s, IH), 7.81 (d, IH), 5.26 (dd, IH), 4.95 (d, IH), 4.74 (s, IH), 4.60 (d, IH), 4.56 (d, IH), 4.60 (d, IH). 4.32 (m, IH), 4.01 (d, IH), 3.90 (m, IH), 3.87 (d, IH), 3.70 (m, IH), 3.65 (m, 3H), 3.56 (m, IH), 3.30 (s, 3H), 3.18 (m, IH), 3.17 (m, IH), 3.09 (m, IH), 3.10 (m, 4H), 3.02 (m, IH), 2.95 (m, IH), 2.91 (m, IH), 2.78 (m, 2H), 2.62 (m, 4H), 2.60 (m, IH), 2.52 (m, 3H), 2.36 (d, IH), 2.35 (m, IH), 2.29 (s, 6H), 1.92 (m, IH), 1.90 (m, IH), 1.86 (m, IH), 1.76 (m, IH), 1.72-1.68 (m, 5H), 1.60 (m,2H), 1.49 (s,3H), 1.37 (s, 3H), 1.25 (d, 3H), 1.30 (m, IH), 1.20 (m, 2H), 1.14-1.06 (m, 9H), 1.15 (s,3H), 1.11 (d, 3H), 1.05 (d,3H), 0.91 (t, 3H).

Primer 61

niSJIafl)- ll-( karboksicijanometil)-^

4- okso-[ l, 8| naftiridinil) piperazinil] propionill- ll- deoksi- 6- 0- metil- eritromicin A

U rastvor Intermedijera 81 (20 mg) u anhidrovanom MeOH (2 mL) dodata je 1,4-dihidro-l-etil-6-fluoro-4-okso-7-(piperazin-l-il)- [l,8]naftiridin-3-karboksilna kiselina (21 mg). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći, rastvarač je uparen i ostatak je rastvoren i ostatak je rastvoren u DCM (3 mL). Dodat je vezani izocijanatni polimer (Aldrich, napunjen 2 mmol/g, 134 mg) i smeša je mućkana na sobnoj temperaturi u toku noći. Smola je proceđena i isprana sa DCM (3 mL), MeOH (3 mL) i DCM (3 mL). Spojeni organski ekstrakti su upareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u DCM (5 mL) i ispran sa vodom (3x3 mL) spojena organska faza je ekstrahovana sa DCM (3x3 mL). Organska faza je osušena iznad Na2S04, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: DCM/MeOH 90/10) dajući jedinjenje prema naslovu (14 mg). 1 H-NMR (500MHz) 5: 15.00 (bs, IH), 8.70 (s, IH), 8.12 (d, IH), 4.74 (d, IH), 4.72 (d, IH), 4.40 (q, 2H), 4.35 (m, IH), 3.85 (m, 4H), 2.78 (m, IH), 2.75 (m, 2H), 2.73 (m, IH), 2.57 (m, 2H), 1.51 (t,3H).

Primer 62

( US ,7/ <7Jff)- ll-( karboksiciianometil)- 4"- Q- f3- ff2- r( 3- karboksi- l, 4- dihidro- l- etil- 4- okso-7- liinolinil) amino1etillamino1propionill- ll- deoksi- 6- ć>- metil- eritromicin A

Rastvor Intermedijera 81 (100 mg) i Intermedijera 3 (93 mg) u MeOH (1 mL) je mućkan na 70°C u toku 16 h. Rastvarač je uparen i ostatak je triturisan sa DCM (2 mL). Čvrsta supstanca je isprana sa DCM (1 mL). Matična tečnost je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijen je sirovi proizvod koji se taloži iz EtOAc/n-heksan 1/1 dva puta dajući jedinjenje prema naslovu (27 mg).

MS; m/z(ES): 1127.1 [MH]<+>.

Primer 63

( 11S , 77fl7?)- ll-( karboksiciianometil)- 4"- 0-[ 3- ri2- r( 3- karboksi- l- ciklopropil- l, 4-

dihiclro- 4- okso- 7- hinolinil) amino1etillaminolpropionill- ll- deoksi- 6- Q- metil- eritromicin

A

Rastvor Intermedijera 81 (100 mg) i Intermedijera 4 (97 mg) u MeOH (1 mL) je mučkan na 70°C u toku 22 h. Rastvarač je uparen, ostatak je triturisan sa DCM (2 mL). Čvrsta supstanca je proceđena i isprana sa DCM (1 mL). Matična tečnost je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je staložen iz EtOAc/n-heksan dva puta dajući jedinjenje prema naslovu (23 mg).

MS; m/z(ES): 1138.8 [MH]+.

Primer 64

4"- 0- f3- 14-( 3- karboksi- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 6- fluoro- 4- okso- 7- hinolinil)- l-piperazinillpropionill- roksitromicin

U rastvor Intermedijera 83 (40 mg) u anhidrovanom MeOH (2 mL), dodati su 1-ciklopropil-l,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-7-(piperazin-l-il)-hinolin-3-karboksilna kiselina (50 mg) i DIPEA (0.050 mL). Reakciona smeša je mešana na 40°C u toku noći, rastvarač je uparen i ostatak je rastvoren u DCM (4 mL). Dodat je vezani izocijanatni polimer (Aldrich, napunjen 2mmol/g, 114 mg) i smeša je mućkana na sobnoj temperaturi u toku noći. Smola je porceđena i isprana sa DCM (4 mL), MeOH (4 mL) i DCM (4 mL). Spojeni organski ekstrakti su upareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u DCM (5 mL) i ispran sa vodom (3x3 mL) spojena vodena faza je ekstrahovana sa DCM (3x3 mL). Organska faza je osušena, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: DCM/MeOH 90/10) dajući jedinjenje prema naslovu (33 mg). 1 H-NMR (500MHz) 8: 15.00 (bs, IH), 8.78 (s, IH), 8.03 (d, IH), 7.35 (d, IH), 5.18 (dd, 2H), 4.70 (d, IH), 4.38 (m, IH), 3.75 (m, 2H), 3.56 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.32 (m, 4H), 2.86-2.74 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.20 (m, 2H).

Primer 65

4''- Q-[ 3-[ 4-( 3- karboksi- l- etil- 6- fluoro- l, 4- dihidro- 4- okso-

fl, 81naftiridinil) piperazinillpropionill- roksitromicin

U rastvor Intermedijera 83 (20 mg) u anhidrovanom MeOH (2 mL), dodat je l-etil-6-fluoro-4-okso-7-piperazin-l-il-l,4-dihidro-[l,8]naftiridin-3-karboksilna kiselina (21 mg). Reakciona smeša je mešana na 40°C u toku noći, rastvarač je uparen i ponovo rastvoren u DCM (3 mL). Dodat je vezani izocijanatni polimer (Aldrich, napunjen 2mmol/g, 128 mg) i smeša je mućkana na sobnoj temperaturi u toku noći. Smola je proceđena i isprana sa DCM (3 mL), MeOH (3 mL) i DCM (3 mL). Spojeni organski ekstrakti su upareni pod sniženim pritiskom. Spojeni organski ekstrakti su upareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u DCM (5 mL) i ispran sa vodom (3x3 mL). Organska faza je osušena, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Organska faza je osušena, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: DCM/MeOH 90/10) dajući jedinjenje prema naslovu (19 mg). 1 H-NMR (500MHz) 8: 15.04 (bs, IH), 8.70 (s, IH), 8.12 (d, IH), 5.18 (d+d, 2H), 4.72 (d, IH), 4.41 (q, 2H), 4.38 (m, IH), 3.85 (m, 4H), 3.75 (m, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.81-2.54 (m,6H), 1.51 (t, 3H).

Primer 66

4"- 0- f3-[ 4-( 3- karboksi- 7- hloro- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 4- okso- 6-

hinolinil) amino] etil] aminolpropionin- roksitromicin

U rastvor Intermedijera 83 (20 mg) u anhidrovanom i-PrOH (0.5 mL), je dodat Intermedijer 7 (17 mg) i DIPEA (0.030 mL). Reakciona smeša je mešana na 120°C u toku 2 dana, rastvarač je uparen i ostatak je rastvoren u MeOH (3 mL) i mešan u toku noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uparen i ostatkak je rastvoren u DCM (3 mL). Dodata je smola 4-benziloksibenzaldehidnog polimera (Aldrich, napunjena 2.5-3mmol/g 65 mg) i smeša je mućkana na sobnoj temperaturi u toku noći. Smola je proceđena i isprana sa DCM (3 mL), MeOH (3 mL) i DCM (3 mL). Spojeni organski ekstrakti su upareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u DCM (5 mL) i ispran sa vodom (3x3 mL). Organska faza je osušena, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: DCM/MeOH 70/30) dajući jedinjenje prema naslovu (9 mg).

^-NMR (500MHz) 5: 8.74 (s, IH), 8.05 (d, IH), 7.55 (s, IH), 5.27 (bm, IH), 5.18 (d+d, 2H), 4.70 (d, IH), 4.36 (m, IH), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.58-3.53 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 1.16 (m, 2H).

Primer 67

4"- Q- f3- f4-( 3- karboksi- l- ciklopropil- l14- diliidro- 6- fluoro- 4- okso- 7-

liinolininaminoletillaminolpropionill- roksitromicin

Smeša Intermedijera 8 (0.010 mL) u i-PrOH (2 mL) je ostavljana u ultrazvučnom kupatilu u toku 1 minuta. Dodat je Intermedijer 83 (20 mg) i reakciona smeša je mešana u toku 6 dana na 120°C. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, ostatak je rastvoren u MeOH (4 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Posle uparavanja rastvarača ostatak je rastvoren u DCM (3 mL) i dodat je vezani 4-benziloksibenzaldehid polimer (Aldrich, napunjen 2.5-3mmol/g, 0.14 g) Reakciona smeša je mućkana na sobnoj temperaturi u toku noći. Smola je proceđena i isprana sa DCM (3 mL), MeOH (3 mL), DCM (3 mL); spojeni organski ekstrakti su upareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u DCM (5 mL) ispran sa vodom (3x3 mL). Spojena vodena faza je ekstrahovana sa DCM (2x5 mL). Organska faza je osušena, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: DCM/MeOH 80/20) dajući jedinjenje prema naslovu (7.5 mg). 1 H-NMR (500MHz) 5: 8.73 (s, IH), 7.98 (d, IH), 7.00 (d, IH), 5.48 (bm, IH), 5.18 (m, 2H), 4.70 (d, IH), 4.38 (m, IH), 3.80-3.68 (m, 2H), 3.58-3.46 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.15 (m, 2H).

Primer 68

4"- 0-[ 2-[[ 3- f( 3- karboksi- 7- hloro- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 4- okso- 6- hinolinil)-amino] propil] amino] etanoil]- 6- 0- metil- eritromicin A

i

4"- 0- f2- ff3- f( 3- karboksi- l- ciklopropiI- l, 4- dihidro- 6- fluoro- 4- okso- 7- hinoIinil)-aminolpropil] aminoletanoill- 6- O- metil- eritromicin A

U rastvor Intermedijera 70 (100 mg) u anhidrovanom MeCN (1 mL), dodati su Intermedijeri 13 i 14 (mixture, 33 mg) u DMSO (5 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 h a zatim na 60°C u toku 3 h. Reakciona smeša je razblažena sa DCM (10 mL), isprana sa vodom (3x100 mL), organska faza je osušena iznad Na2S04, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi pritisak je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: od DCM do MeOH: DCM 95:5). Dobijena jedinjenja su razblažena sa MeOH (0.5 mL) i mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 dana. Uparavanjem pod sniženim pritiskom dobijeno je sirovo jedinjenje, koje je prečišćeno fleš hromatografijom (eluent: od DCM do MeOH: NH4OH 98:2) i dobijeno je jedinjenje prema naslovu (2 mg, smeša Cl/F derivata 85/15).

'H-NMR (500 MHz) za 4"-0-[2-[[3-[(3-karboksi-7-hloro-l-ciklopropil-l,4-dihidro-4-okso-7-hinolinil)-amino]propil]amino]etanoil]-6-0-metil-eritromicin A 5: 15.09 (bs, IH), 8.74 (d, IH), 8.03 (s, IH), 7.54 (s, IH), 5.72 (bm, IH), 5.00 (d, IH), 4.75 (d, IH), 4.37 (m, IH), 3.76 (m, IH), 3.58-3.40 (m, 5H), 3.32 (s, -OCH3), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.45 (d, IH), 2.00 (m, 2H), 1.70 (m, IH), 1.40-1.12 (m, 10H).

'H-NMR (500 MHz) za 4"-0-[2-[[3-[(3-karboksi-l-ciklopropiI-l,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-7-hinolinil)-amino]propil]amino]etanoil]-6-0-metil-eritromicin A 5: 15.39 (bs, IH), 8.73 (d, 1 H), 7.96 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.24 (bm, 1H).

HPLC/MS analizom (mobilna faza: A/B od 70/30 do 40/60 u 14 min, od 40/60 do 10/90 u 3 min, 10/90 u toku 8 min, maseni opseg 150-1000 amu): retenciono vreme: 10.4 min (1108 [MHf) i 11.33 min (1124 [MHf).

Primer 69

4"- Q-[ 2-[| 2- f( 7- hloro- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 4- okso- 6- hinolinil)- aminol etillaminol

propionil]- 6- Q- metil- eritromicin A

4"- 0-[ 2-[[ 2-[( l- ciklopropil- 6- fluoro- l14- dihidro- 4- okso- 7- hinolinil)- aminol etillamino]

propionil|- 6- Q- metil- eritromicin A

U suspenziju Intermedijera 84 (23 mg) u i-PrOH (1 mL), dodat je DBU (0.026 ml) i reakciona smeša je mešana na 50°C u toku 30 min u zatopljenoj epruveti. Dodat je Intermedijer 68 (50 mg) u reakcionau smešu, epruveta je zatopljena i reakciona smeša je mešana na 70°C u toku 24 h, a zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom TLC (eluent: DCM/MeOH/NftiOH 90/10/1.5) i zatim mešan u MeOH (10 mL) na 50°C u toku 16 h. Uparavanjem rastvora pod sniženim pritiskom dobijeno je jedinjenje prema naslovu (22 mg, 70/30 smeša Cl/F derivata).

'H-NMR (500 MHz) for 4"-0-[2-[[2-[(7-hloro-l-ciklopropil-l,4-dihidro-4-okso-7-hinolinil)-amino]etil]amino]propionil]-6-0-metil-eritromicin A 8 7.90 (s, IH), 7.58 (d, IH), 7.56 (s, IH), 6.16 (d, IH), 4.99 (d, IH), 4.91 (m, IH), 4.70 (d, IH), 4.35 (m, IH), 3.76 (m, IH), 3.39-3.331 (m, 3H), 3.31 (s, -OCH3), 3.04-2.95 (m, 4H), 2.61-2.53 (m, 2H),2.42 (m, IH), 1.90 (m, IH), 1.30-1.12 (m, 10H).

'H-NMR (500 MHz) za 4"-0-[2-[[2-[(l-ciklopropil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-okso-7-IiinoIiniI)amino]etiI]amino]propionil]-6-0-metil-eritromicin A 8 7.95 (d, IH), 7.58 (d, IH), 6.91 (d, IH), 6.12 (d, IH).

HPLC/MS analiza (mobilna faza: A/B od 70/30 do 45/55 u 20 min, od 45/55 do 10/90 u 5 min, maseni opseg 200-1300 amu): retenciono vreme: 17.82 min (1061 [MH]<+>) i 21.15 min (1078[MHf).

Primer 70

4"- 0-| 3-| acetil-| 2- K3- karboksi- 7- hloro- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 4- okso- 6- hinoIinil)-aiiiiiioletil| amiiiolpropionil1- 6- Q- metil- eritromicin A

U rastvor primera 38 (60 mg) u DCM (3 mL), dodat je NaHC03(42.3 mg) i acet anhidrid (5 uL). Reakciona smeša je mešana u toku 30 min na sobnoj temperaturi. Dodata je voda (20 mL) i smeša je ekstrahovana sa DCM (3x10). Organska faza ke osušena iznad Na2S04, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijeno je 56 mg. Sirovi proizvod je (10 mg) razblažen u MeOH (3 mL) i mešan na sobnoj temperaturi u toku 2 dana. Uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom dobijeno je sirovo jedinjenje, koje je prečišćeno fleš hromatografijom (eluent: DCM/MeOH: 98/2) i dobijeno je jedinjenje prema naslovu (9 mg).

HPLC/MS analiza (mobilna faza: A/B od 70/30 do 45/55 u 20 min, 45/55 u toku 10 min, maseni opseg 200-1200 amu): retenciono vreme: 24.2 min (1166 [MHf).

Primer 71 4"- 0-( 3- f2-( 3- karboksi- 7- hloro- l- ciklopro

metil- amino) propionil)- ll, 12- dideoksi- U, 12-( etilaminokarboniIoksi)- 6- Q-metileritromicin A

U rastvor primera 36 (0.065g) u hloroformu (0.4 mL), dodat je formaldehid (0.0159 mL) i mravlja kiselina (0.0143 mL). Rastvarač je mešan na sobnoj temperaturi u toku 2 dana. Rastvarač je zatim uklonjen u vakumu i ostatak je podvrgnut fleš hromatografiji. Uparavanjem spojenih čistih frakcija dobijeno je 20 mg bledo žute čvrste supstance .

FAB-MS m/z 1191 (MH+, 61%).

Primer 72

4"- 0-( 3-([ 2-( l- ciklopropil- 6- fluoro- 3- metoksikarbonil- 4- okso- l, 4- dihidro- hinolin- 7-

ilaminoVetill- aminol- propionin- lLn- dideoksi- ć- O- metil- lLn- faminokarboniloksi)-eritromicin A

U rastvor Intermedijera 57 (700 mg) u CH3CN (15 ml), H20 (2 ml) i Et3N (0.5 ml) dodat je Intermedijer 85 (540 mg). Reakciona smeša je mešana na 60°C u toku 18 h. Dodati su DCM (40 mL) i zasićeni rastvor NaHC03(30 mL) u reakcionu smešu. Vodena faza je isprana sa DCM (30 mL). Spojeni organski slojevi su koncentovani pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen na silika gelu koristeći: DCM/MeOH/NH4OH 90/9/0.5 dajući jedinjenje prema naslovu (669 mg).

MS; m/z(ES): 1147.0 [MH]<+>.

1 H-NMR (500MHz, karakteristični signali) 5: 8.50 (s, IH), 7.92 (bs, IH), 6.93 (bs, IH), 5.81(s, IH), 5.12 (dd, 2H), 4.97 (d, IH), 4.70 (d, IH), 4.54 (d, IH), 4.35 (m, IH), 3.91 (s, 3H), 3.81 (d, IH), 3.68 (m, 2H), 3.61 (d, IH), 3.31 (s, IH), 3.18 (dd, IH), 2.42 (d, IH), 2.30 (s, 6H), 1.42 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 0.87 (t, 3H).

Primer 73

4"- 0-( 3- f( 2- K3- karhok. simetil- 7- hloro- l- ciklopropil- 4- okso- 1, 4- dihidro- 6- hinolin

iljaminoletiDaminolpropionill- lLn- dideoksi- ć- O- metil- l^^^ aminokarboniloksi)-eritromicin A

U rastvor Intermedijera 57 (500 mg) u CH3CN (10 ml), dodat je H20 (1 ml) i Et3N ( 0.2 ml) Intermedijer 10 (410 mg) i rezultujuća smeša je zagrevana na 70°C u toku 5 h. Rastvarač je uparenin vacuoi ostatku je dodat DCM (50 mL). Rezultujuća suspenzija je proceđena i DCM je uparenin vacuo.Ostatak je prečišćen na SPE-koloni u gradijentnom sistemu rastvarača DCM/MeOH/NH4OH dajući jedinjenje prema naslovu (302 mg).

MS; m/z(ES): 1162.5 [MH]<+>.

1 H-NMR (500MHz, karakteristični signali) 5: 8.50 (s, 1H),7.88 (s, IH), 7.62 (s, IH), 5.79(s, IH), 5.10 (dd, 2H), 5.00 (t, IH), 4.97 (d, IH), 4.70 (d, IH), 4.54 (d, IH), 4.33 (m, IH), 3.91 (s, 3H), 3.80 (d, IH), 3.68 (m, 2H), 3.60 (d, IH), 3.44-3.40 (m, IH), 3.36 (m, 2H), 3.31 (s, IH), 3.17 (dd, IH), 2.99 (t, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.89-2.84 (m, IH), 1.41 (s, 3H), 1.18 (d, 2H).

Primer 74

4"- 0-{ 3- K2-[( 3- karboksimetil- 7- hloro- l- ciklopropil- 4- okso- l, 4- dihidro- 6-

hinolinil) aminoletil)- mctil- aminolpropionil)- ll, 12- dideoksi- 6- Q- metil- ll, 12-( aminokarboniloksi)- eritromicin A

U rastvor primera 73 (0.300 mg) u CHC13(10 mL), dodat je formaldehid (90 mL) i mravlja kiselina (60 mL). Ova smeša je zagrevana na 60°C u toku noći (18 h). Dodati su DCM (40 mL) i zasićeni rastvor NaHC03(20 mL) u reakcionu smešu. Vodena faza je isprana sa DCM (2 x 30 mL). Spojeni organski slojevi su koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela korišćenjem: DCM/MeOH/NH4OH 90/5/0.5 dajući jedinjenje prema naslovu (170 mg).

MS; m/z(ES): 1176.93 [MH]<+.>

Primer 75

4"- 0-( 3- ?[ 2-( 3- karboksi- l- ciklopropil- 4- okso- l, 4- dihidro- hinolin- 6- ilamino)- etill- metilamino)- propionil)- ll, 12- dideoksi- 6- 0- metil- ll, 12-( aminokarboniloksi)- eritromicin A

U rastvor primera 113 (230 mg) u MeOH (50 mL), dodat je Pd/C 10% (40 mg) i reakciona smeša jc hidrogcnizovana na sobnoj temperaturi na 5 bar u toku 3 h. Katalizator je proceđen i ispran sa MeOH i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ovaj ostatak je prečišćen na SPE-koloni u gradijentnom sistemu rastvarača DCM/MeOH/NH4OH dajući jedinjenje prema naslovu (156 mg).

MS; m/z(ES): 1128.9 [MH]<+>.

Primer 76

4"- Q-{ 3- K2-[( 3- karboksi- l- ciklopropil- 4- okso- l, 4- dihidro- 6- hinolininaminoletil)

aminolpropionilj- lLn- dideoksi- ć- O- metil- lLn- faminofmetiDkarboniloksil-

critromicin A ,

U rastvor primera 34 (500 mg) u MeOH (60 mL), dodat je Pd/C 10% (150 mg) i smeša je hidrogenizovana na sobnoj temperaturi na 5 bar u toku 4 h. Katalizator je proceđen i ispran sa MeOH i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je kristalisao iz EtOAc-diizopropil etra dajući jedinjenje prema naslovu (309 mg).

MS; m/z(ES): 1128.72 [MH]<+>.

Primer 77

4"- 0-( 3- K2-[( 3- karboksi- 7- hloro- l- ciklopropil- 4- okso- l, 4- dihidro- 6- hinolin

il) aminoletil) metilamino| propionil}- 6- Q- metil- eritromicin A

U rastvor primera 38 (300 mg) u CHC13(6 mL), dodati su formaldehid (40 mL, 35% rastvor) i mravlja kiselina (20 mL). Ova smeša je zagrevana na 60°C u toku 3 h. U reakcionu smešu dodato je još formaldehida (20 mL) i mravlje kiseline (20 mL) i reakciona smeša je zagrejana na 60°C u toku 7 h. Dodati su DCM (30 mL) i zasićeni rastvor NaHC03(20 mL) u reakcionu smešu. Vodena faza je isprana sa DCM (15 mL). Spojeni organski slojevi su koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 90/5/0.5) dajući jedinjenje prema naslovu (178 mg).

MS; m/z(ES): 1129.2 [MH]<+>.

Primer 78

4"- 0-{ 3- K2- K3- karboksimetil- 7- hloro- l- ciklopropil- 4- okso- l, 4- dihidro- 6- liinolin

il) amino| etil) aminolpropioni}- 6- Q- metil- eritromicin A

U rastvor Intermedijera 69 (500 mg) u CH3CN (10 ml), MeOH (1 ml), H20 (1 ml) i Et3N (0.2 ml) dodat je Intermedijer 10 (420 mg) i rezultujuća smeša je zagrejana na 60°C u toku 24 sata. Rastvarač je uparenin vacuoi u ostatak je dodat DCM (50 mL). Rezultujuća suspenzija je proceđena i DCM je uparenin vacuo.Ostatak je prečišćen na SPE-koloni u gradijentnom sistemu rastvarača DCM/MeOH/NH4OH dajući jedinjenje prema naslovu (382 mg). MS;m/z(ES): 1137.50 [MH]<+>.

Primer 79

4"-{ 3- f( 2- r( 3- karboksi- l- metil- l, 4- dihidro- 4- okso- 7-

hinolinil) amino1etil) amino1propionil}- 6- 0- metil- eritromicin A

U rastvor Intermedijera 69 (100 mg) u i-PrOH (2 mL), dodat je Intermedijer 87 (98 mg) i mućkan 80°C u toku 41 sat. Rastvarač je uparen i ostatak je triturisan sa DCM (2 mL). Rezultujuća suspenzija je proceđena i isprana sa DCM (1 mL). Filtrat je koncentrovanin vacuo.Sirovi proizvod je staložen iz EtOAc-n-heksan dva puta dajući jedinjenje prema naslovu (25 mg).

MS (ES+) m/z: [MH]<+>= 1063.8.

Primer 80

4"-{ 3- r( 2- r( 3- karboksi- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 4- okso- 7-

hinolinil) aniinolbutil) amino1propionil}- 6- Q- metil- eritromicin A

U rastvor Intermedijera 69 (170 mg) u MeOH (2 mL), dodat je Intermedijer 9 (200 mg) i mućkan na 70°C u toku 24 sata. Rastvarač je uparen i ostatak je triturisan sa DCM (2 mL). Rezultujuća suspenzija je proceđena i isprana sa DCM (1 mL). Filtrate je koncentrovanin vacuo.Sirovi proizvod je staložen iz EtOAc-n-heksan dva puta dajući jedinjenje prema naslovu (65 mg).

MS (ES+)m/z: [MH]+= 1117.8.

Primer 81

4"- Q-( f( 2- K3- karboksi- l- etil- L4- dihidro- 4- okso- 7-

hinolinil) aminoletil) metilamino] propionil}- 6- 0- metil- eritromicin A

U rastvor primera 39 (170 mg) u hlorofomu (2 ml), dodat je 36% rastvor HCOH (0.0254 ml) iHCOOH (0.0250 ml) i reakciona smeša je mućkana na 65 °C u toku 21 sat. Reakciona smeša je uparena dajući 190 mg proizvoda, koji je prečišćen hromatografijom na koloni (SPE-kolona, gradijent polarnosti: 100% DCM do DCM: MeOH: NH3 = 90:9:1.5) dajući 105 mg nečistog proizvoda. Taloženjem iz EtOAcn-heksan dobijeno je čisto jedinjenje prema naslovu (83 mg).

MS (ES+) m/z: [MH]<+>= 1105.5.

Primer 82

4"- Q-( f( 2- f( 3- karboksi- l- ciklopropil- l, 4- diliidro- 4- okso- 7-

liinoliniI) amino1etil) metilaminolpropioniU- 6- Q- metil- eritromicin A

U rastvor primera 40 (150 mg) u hloroformu (2 ml), dodat je 36% rastvor HCOH (0.021 ml) i HCOOH (0.019 ml) i reakciona smeša je mućkana na 65 °C u toku 2 sata. Reakciona smeša je uparena dajući 150 mg proizvoda koji je prečišćen hromatografijom na koloni (SPE-kolona, gradient polarnosti: 100% DCM do DCM: MeOH: NH3 = 90:9:1.5) dajući 90 mg nečistog proizvoda. Taloženjem EtOAc:n-heksan dobijeno je čisto jedinjenje prema naslovu (65 mg).

MS (ES+) m/z: [MH]<+>= 1119.3.

Primer 83

4"- Q-{ 3- f( 2- r( 3- karboksi- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 4- okso- 7-

hinolininaniino1butil) amino1propionil}- 6- 0- metil- 8a- aza- 8a- homoeritromicin A

U rastvor Intermedijera 26 (100 mg) u i-PrOH (I mL), dodat je Intermedijer 9 (116 mg) i mućkan na 80°C u toku 19 sati. Rastvarač je uparen i ostatak je triturisan sa DCM (2 mL). Rezultujuća suspenzija je proceđena i isprana sa DCM (1 mL). Filtrat je koncentrovanin vacuo.Sirovi proizvod je staložen iz EtOAc-n-heksan dvaputa dajući jedinjenje prema naslovu (57 mg).

MS (ES+) m/z: [MH]<+>= 1132.3.

Primer 84

4"- Q-{ 3- r( 2- r( 3- karboksi- l- metil- l, 4- dihidro- 4- okso- 7-

hinolinil) aniino1etil) aminolpropioniU- 6- 0- metil- 8a- aza- 8a- homoeritromicin A

U rastvor Intermedijera 26 (100 mg) u i-PrOH (1 mL), dodat je Intermedijer 87 (96 mg) i mućkan na 60°C u toku 43 sati. Rastvarač je uparen i ostatak je triturisan u DCM (2 mL). Rezultujuća suspenzija je proceđena u isprana sa DCM (1 mL). Filtrat je koncentrovan uin vacuo.Sirovi proizvod je staložen iz EtOAc-n-heksan ostatak je prečišćen na SiC>2 SPE-koloni (eluent: od DCM 100% do DCM: MeOH: NH4OH 85/13/2) dajući jedinjenje prema naslovu (5 mg).

MS (ES+) m/z: [MH]<+>= 1077.9.

Primer 85

ll, 12-( aminokarboniloksi)- 4"- 0-{ 3-[( 2-[( 3- karboksi- l- etil- 4- okso- l, 4- dihidro- 7-

liinolinil) aininoletil) aminolpropioiiil}- ll, 12- dideoksi- 6- Q- metil- eritromicin A

U rastvor Intermedijera 57 (100 mg) u CH3CN (3 mL), dodat je Intermedijer 3 (96 mg) i mućkan na 80°C u toku 72 sata. Rastvarač je uparen i ostatak je triturisan sa EtOAc (5 mL). Rezultujuća suspenzija je proceđena i isprana sa EtOAc (1 mL). Filtrat je koncentrovanin vacuo.Sirovi proizvod je staložen iz EtOAc-n-heksan dva puta dajući jedinjenje prema naslovu (25 mg).

MS (ES+) m/z: [MH]<+>= 1102.8.

Primer 86

4"- Q-{ 3-[( 2-|( 3- karboksi- l- etill14- diliidro- 4- okso- 7- hinoIinil) aminoletil) aminolpropionil)- ll, 12- dideoksi- ll, 12-( metilaminokarboniloksi)- 6- Q- metil- eritromicin A

U rastvor Intermedijera 59 (57 mg) u MeOH (1 mL), dodat je Intermedijer 3 (67 mg) i mućkan na 65°C u toku 24 sata. Rastvarač je uparen i ostatak je triturisan sa EtOAc (3 mL). Rezultujuća suspenzija je proceđena i isprana sa EtOAc (1 mL). Filtrat je koncentrovanin vacuo.Sirovi proizvod je staložen iz EtOAc-n-heksan dva puta dajući jedinjenje prema naslovu (17 mg).

MS(ES+)m/z: [MH]+= 1116.7.

Primer 87

4"- 0-( 3-|( 2-|( 3- karboksi- l- etil-

I, 4- dihidro- 4- okso- 7- hinolinil) amino] etil) arnino] propionil}- ll, 12- flideoksi- l 1, 12-

fetilaminokarboniloksi)- 6- Q- mctil- critromicin A

U rastvor Intermedijera 64 (100 mg) u MeOH (1 mL), dodat je Intermedijer 3 (64 mg) i mućkan na 65°C u toku 24 sata. Rastvarač je uparen i ostatak je triturisan sa EtOAc (3 mL). Rezultujuća suspenzija je proceđena i isprana sa EtOAc (1 mL). Filtrat je koncentrovanin vacuo.Sirovi proizvod je staložen iz EtOAc-n-heksan dva puta dajući jedinjenje prema naslovu (42 mg).

MS (ES+) m/z: [MH]<+>= 1130.7.

Primer 88

II, 12-( aminokarboniloksi)- 4"- Q-{ 3- f( 2-[( 3- karboksi- l- ciklopropil- 4- okso- l, 4- dihidro- 6-

hinolinil) aminoletil) aminolpropioniU- ll, 12- dideoksi- 6- Q- metiI- eritromicin A

pH vrednost rastvora primera 32 (150 mg) u MeOH (30 mL) je podešena na 5.5 sa IN HC1, dodat je 10% Pd/C (75 mg) i reakciona smeša je hidrogenizovana na pritisku od 10 bar u toku 22 sati na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uparen, dodata je voda i pH je podešen na na 9.5 sa 2N NaOH. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3 x 30 mL), organski sloj je osušen iznad Na2S04i uparen. Sirovi proizvod je staložen iz EtOAc-n-heksan dajući jedinjenje prema naslovu (35 mg).

MS (ES+) m/z: [MH]+ = 1114.8.

Primer 89

ll, 12-( aminokarboniloksi)- 4"- Q-{[( 2-[( 3- karboksi- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 6- fluoro- 4-

okso- 7- hinolinil) amino1etil) metilaminolpropionil}- ll, 12- dideoksi- 6- 0- metiI- eritromicin

A

U rastvor primera 33 (100 mg) u hloroformu (2 ml), dodat je 36% rastvor HCHO (0.0136 ml) i HCOOH (0.0123 ml) i mućkan na 65 °C u toku 20 sati. Reakciona smeša je uparena dajući 120 mg složene smeše. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SPE-kolona, gradijentna polarnost: 100% DCM do DCM: MeOH: NH3 = 90:9:1.5) dajući 20 mg onečišćenog proizvoda. Taloženjem iz EtOAc:n-heksan dobijeno je čisto jedinjenje prema naslovu (7 mg).

MS (ES+) m/z: [MH]<+>= 1147.0.

Primer 90

4"- Q-[ 3-[[ 2-[( 3- karboksi- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 4- okso- 7-

liinolinil) aminoletil] aminolpropionil]- azitromicin

U suspenziju Intermedijera 51 (100 mg) u metanolu (3 mL), dodat je Intermedijer 4 (72 mg). Ova smeša je zagrevana na 60°C u toku 24 h. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: DCM/MeOH/NH390/9/1.5) dajući jedinjenje jedinjenje prema naslovu (13 mg).

MS; m/z(ES): [MH]\ 1090.3.

Primer 91

4"- 0-| 3-|| 2-|( 3- karboksi- l- metil- l, 4- dihidro- 4- okso- 7-

hinolinil) amino| etillaminolpropionil]- azitromicin

U suspenziju Intermedijera 51 (100 mg) u metanolu (3 mL), dodat je Intermedijer 87 (65 mg). Smeša je zagrevana na 60°C u toku 24 h. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: DCM/MeOH/NH390/9/1.5) dajući jedinjenje prema naslovu (22 mg).

MS; m/z(ES): [MH]<+>. 1064.2.

Primer 92

4"- 0-[ 3-[ f2- f( 3- karboksi- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 4- okso- 7-

hinolinil) aminolbutil| amino] propionill- azitromicin

U suspenziju Intermedijera 51 (100 mg) u metanolu (3 mL), dodat je Intermedijer 9 (78 mg). Smeša je zagrevana na 60°C u toku 24 h. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: DCM/MeOH/NH390/9/1.5) dajući jedinjenje prema naslovu (24 mg).

MS;m/z(ES): [MH]<+>. 1118.5.

Primer 93

4"- 0-[ 3- f[ 2-[( 3- karboksi- 7- hloro- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 4- okso- 6-

hinolinil) aminoletil|- metil- aminolpropionil]- azitromicin

U suspenziju primera 28 (500 mg) u hlorofomu (15 mL), dodati su 36% vodeni rastvor formaldehida (0.150 mL) i mravlja kiselina (0.11 mL). Ova smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 48 h. Zatim je dodat zasićeni NaHC03(20 mL). Slojevi su odvojeni, vodeni sloj je ispran sa CH2CI2(2x10 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u EtOAc (10 mL) i proizvod je staložen dodavajući n-heksan (40mL) pri čemu je dobijeno jedinjenje prema naslovu (370 mg).

MS; m/z(ES): [MH]<+>. 1138.6.

<I3>C-NMR(75 MHz) 5: 178.8; 177.6; 171.8; 167.4; 145.8; 143.2; 132.5; 127.6; 126.4; 17.9; 107.6; 104.5; 102.4; 94.8; 83.3; 78.9; 77.9; 77.5; 74.3; 73.9; 73.6; 73.0; 71.0; 70.1; 67.8; 65.6; 62.9; 62.4; 55.4; 52.9; 49.5; 45.1; 42.3; 41.9; 41.3; 40.7; 40.4; 36.4; 35.3; 35.1; 32.7; 27.5; 26.8; 21.9; 21.8; 21.3; 21.3; 17.9; 16.2; 14.7; 11.3; 9.2; 8.1; 7.5.

Primer 94

ll, 12- karbonat- 4"- Q- [ 3- [ [ 2- [ ( 3- karboksi- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 6- fluoro- 4- okso- 7-

hinolinil) amino] etil] metilamino] propionil] - 11, 12- dideoksi- azitromicin

Primer 26 (150 mg) je rastvoren u CHC13(10 mL), a zatim su dodati formaldehid (0.034 mL, 36 %) i mravlja kiselina (0.031 mL) i reakciona smeša je mešana na 60 °C u toku 4 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen na koloni od silika gela (eluent: CHCI3-MeOH-NH4OH = 6:1: 0.1) dajući jedinjenje prema naslovu (47 mg).

MS;m/z(ES): 1147 [MH]<+>.

Primer 95

ll, 12- karbonat- 4"- Q- [ 3- [ [ 2- [ ( 3- karboksi- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 7- hloro- 4- okso- 6-

liinolinil) amino] etil] metilamino] propionil] - 11, 12- dideoksi- azitromicin

Primer 25 (910 mg) je rastvoren u CHC13(62 mL), i dodati su zatim formaldehid (0.05 mL, 36 %) i mravlja kiselina (0.045 mL) i reakciona smeša je mešana na refluksnoj temperaturi u toku 6 h. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen na koloni od silika gela (eluent: CHC13-MeOH-NH4OH = 6:1: 0.1) dajući jedinjenje prema naslovu (390 mg).

MS; m/z(ES): 1164.6 [MH]<+>.

Primer 96

ll, 12- karbonat- 4"- Q- [ 3- [ [ 2- [ ( 3- karboksi- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 4- okso- 6-

hinolinil) amino] etil] metilamino] propionil]- 11, 12- dideoksi- azitromicin

Primer 95 (500 mg) je rastvoren u MeOH (70 mL), dodat je Pd/C (300 mg, 10 %) i liidrogenacija je izvedena na 3 x 10<5>Pa u toku 4 li. Katalizator je proceđen i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je staložen iz DCM / n-heksan dajući jedinjenje prema naslovu (350 mg).

MS; m/z(ES): 1130 [MHf.

Primer 97

ll, 12- karbonat- 4"- Q- [ 3- [ [ 2- [ ( 3- karboksi- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 4- okso- 6-

liinolinil) amino] etil] amino] propionil] - 11, 12- dideoksi- azitromicin

Primer 25 (100 mg) je rastvoren u MeOH (8 mL), dodat je Pd/C (60 mg, 10 %) i hidrogenizacija je izvedena na 4 x IO<5>Pa u toku 3 h. Katalizator je proceđen i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na koloni od silika gela [eluent: DMC-(MeOH-NH4OH = 9:1.5)= 90:15] i dobijeno je jedinjenje prema naslovu (32 mg).

MS;m/z(ES): 1116 [MH] \

Primer 98

ll, 12- karbonat- 4"- Q- [ 3- [ [ 2- [ ( 3- karboksi- l- etil- l, 4- dihidro- 4- okso- 7-

hinolinil) amino] etil] amino] propionil] - 11, 12- dideoksi- azitromicin

U rastvor Intermedijera 50 (200 mg) u MeOH (2 mL), dodat je Intermedijer 3 (200 mg) i reakciona smeša je mešana na 65<0>C u toku 24 h. Posle uparavanja rastvarača, ostatak je suspendovan u DCM, proceđen i filtrat je uparen da bi se dobio sirovi proizvod (160 mg). Ostatak je prečišćen na koloni od silika gela (CHCi3-MeOH-NH4OH = 6:1:0.1). Posle kristalizacije iz EtOAc/n-heksan dobijeno je jedinjenje prema naslovu (50 mg).

MS; m/z(ES): 1104 [MH]<+.>

Primer 99

4"- 0-{ 3-[( 2- f3- karboksi- 6- fluoro- 8- metoksi- l- ciklopropil- 4- okso- l, 4- dihidro- 7-( liinolinil) aminoletil) amino] propionil}- azitromicin

U suspenziju Intermedijera 51 (500 mg) u acetonitrilu (12 ml), dodati su Intermedijer 88 (417 mg), 0.5 ml vode i 0.25 ml DBU. Ova smeša je zagrejana na 85°C i mešana u toku 24h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen na SPE koloni od Si02(eluent: od DCM 100% do DCM/MeOH/NH4OH = 85/13/12) dajući proizvod prema naslovu. MS; m/z(ES): 1139.6 [MH]+.

Primer 100

4"- 0-{ 3- f( 2- f3- karboksi- 6- fluoro- 8- metoksi- l- ciklopropil- 4- okso- l, 4- dihidro- 7-( liinolinil) aniiiio] etil) aminolpropionil}- 6- Q- mctil- erithomicin

U suspenziju Intermedijera 69 u acetonitrilu (6 ml), dodati su Intermedijer 88 (230 mg), 0.25 ml vode i 0.08 ml trietilamin. Ova smeša je zagrejana na 85°C i mešana u toku 48h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen na SPE-koloni Si02(eluent: od DCM 100% do DCM/MeOH/NH4OH = 85/13/12) dajući proizvod prema naslovu.

MS;m/z(ES): 1138.6 [MH]+.

Primer 101

4"- 0-( 3-(| 2-( 7- hloro- l- ciklopropil- 3- metoksikarbonil- 4- okso- l, 4- dihidro- hinolin- 6-

ilamino)- etill- amino)- propionil)- azitromicin

U rastvor Intermedijera 51 (300 mg) u MeOH (5 ml) dodat je Intermedijer 10 (376 mg) i rezultujuća smeša je zagrejana na 60°C u toku 24 sata. Rastvarač je uparenin vacuoi u ostatak je dodat DCM (50 mL). Rezultujuća suspenzija je proceđena i DCM je uparenin vacuo.Ostatak je prečišćen na SPE-koloni u gradientu sistema rastvarača DCM/MeOH/NH4OH dajući jedinjenje prema naslovu (99 mg).

MS; m/z(ES): 1138.06 [MH]<+.>

'H-NMR (seleeted peaks, 500MHz) 68.50 (s, IH), 7.87 (s, IH), 7.58 (s, IH), 5.19 (d, IH), 5.08 (t, IH), 4.89 (m, IH), 4.71 (d+ m, 2H), 4.56 (d, IH), 4.41 (m, IH), 4.26 (m, IH), 3.91 (s, 3H), 3.78 (m, IH), 3,68 (m, IH), 3.61 (d, IH), 3.43 (m, IH), 3.38 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 2.75 (m, III).

Primer 102

4"- 0-( 3- ?[ 2-( 7- hloro- l- cikIopropil- 3- metoksikarbonil- 4- okso- l, 4- dihidro- hinolin- 6-

ilamino)- etill- metil- amino}- propionil)- azitromicin

U rastvor primera 101 (150 mg) u CHC13(6 mL), dodati su formaldehid (90 mL) i mravlja kiselina (60 mL). Ova smeša je zagrevana na 60°C u toku 3 h. Dodati su u reakcionu smešu DCM (40 mL) i zasićeni rastvor NaHC03 (20 mL). Vodena faza je isprana sa DCM (15 mL). Spojeni organski slojevi su koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela korišćenjem: DCM/MeOH/NI-LiOH 90/5/0.5 dajući jedinjenje prema naslovu (90 mg).

MS; m/z(ES): 1152.47 [MHf.

'H-NMR (odabrani signali), 500MHz) 5 8.50 (s, IH), 7.89 (s, IH), 7.60 (s, IH), 5.19 (d, IH), 5.12 (t, IH), 4.82 (m, IH), 4.72 (d, IH), 4.71 (m, IH), 4.57 (d, IH), 4.41 (m, IH), 4.27 (m, IH), 3.91 (s, 3H), 3.63 (d, IH), 3.43 (m, IH), 3.32 (s, 3H), 2.39 (d, IH), 2.32 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 1.76 (d, IH), 1.64 (dd, IH), 1.50-1.44 (m, IH), 0.90 (d, 3H), 0.88 (t, 3H).

Primer 103

4"- 0-( 3-{| 2-( l- ciklopropil- 3- mctoksikarbonil- 4- okso- l, 4- dihidro- hinolin- 6- ilamino)-etill- amino}- propionil)- azitromicin

U rastvor primera101(150 mg) u MeOH (30 mL), dodat je Pd/C 10% (40 mg) i smeša je hidrogenizovana na sobnoj temperaturi na 5 bar u toku 3.5 h. Katalizator je proceđen i ispran sa MeOH i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na SPE-koloni u gradijentu sistema rastvarača DCM/MeOH/NH4OH dajući jedinjenje prema naslovu (90 mg).

MS;m/z(ES): 1105.0 [MH]<+.>

Primer 104

4"- 0-{ 3-[ 2-( l- ciklopropil- 6- fluoro- 3- metoksikarbonil- 4- okso- l, 4- dihidro- hinolin- 7-

ilamino)- etilaminol- propionil}- azitromicin

U rastvor Intermedijera 51 (580 mg) u MeOH (14 ml) i H20 (1 ml) dodat je Intermedijer 85 (550 mg). Reakciona smeša je mešana na 60°C u toku 18 h. Rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak jc prečišćen na SPE-koloni u gradijentu sistema rastvarača DCM/MeOH/NH4OH dajući jedinjenje prema naslovu (180 mg).

MS; m/z(ES): 1122.44 [MH]+.

Primer 105

4"- 0-( 3-[( 2-|( 3- karboksi- l- etil- l, 4- dihidro- 4- okso- 7-

liinolinil) amino] etil) aminolpropioniU- azitromicin

U rastvor Intermedijera 51 (300 mg) u i-PrOH (3 mL), dodat je Intermedijer 3 (205 mg) i mućkan na 65°C u toku 4 dana. Rastvarač je uparen i ostatak je triturisan sa EtOAc (2 mL). Rezultujuća suspenzija je proceđena i isprana sa EtOAc (1 mL). Filtrat je koncentrovanin vacuo.Sirovi proizvod je staložen iz EtOAc-n-heksan dajući jedinjenje prema naslovu (250 mg).

MS (ES+) m/z: [MH]<+>= 1078.9.

Primer 106

4"- Q-( 3-[( 2- f( 3- karboksi- l- ciklopropiI- l, 4- dihidro- 4- okso- 6-

hinolinil) amino1etiI) aminolpropionil}- azitromicin

pH vrednost rastvora primer 28 (138 mg) u MeOH (30 mL) je podešen na 5.5 sa IM HC1, dodat je 10% Pd/C (70 mg) i reakciona smeša je hidrogenizovana na pritisku od 10 bar u toku 18 sati na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uparen, dodata je voda i pH je podešen na 9.5 sa 2M NaOH. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3 x 30 mL), organski sloj je osušen iznad Na2S04' uParen- Sirovi proizvod je prečišćen na SPE-koloni od silika gela (eluent: od DCM 100% do DCM/MeOH/NFLOH 90/9/1.5) i zatim staložen iz EtOAcm-heksan dajući jedinjenje prema naslovu (15 mg).

MS (ES+) m/z: [MH]<+>= 1090.9.

Primer 107

4"- 0-{ 3- K2- f( 3- karboksi- l- ciklopropil- 6- fluoro- l, 4- dihidro- 4- okso- 7-

liinolinil) aminoletil) aminolpropioni}- azitromicin

U rastvor Intermedijera 51 (100 mg) u i-PrOH (3 mL), dodati su Intermedijer 8 (114 mg), trietilamine (0.200 mL) i voda (0.200 mL) i mućkani na 65 °C u toku 24 sati. Rastvarač je uparen, i ostatak je triturisan sa EtOAc (3 mL). Rezultujuća suspenzija je proceđena i isprana sa EtOAc (1 mL). Filtrat je koncentrovan/'// vacuo.Sirovi proizvod je staložen iz EtOAc:n-heksan dva puta dajući jedinjenje prema naslovu (20 mg).

MS (ES+) m/z: [MH]<+>= 1122.7.

Primer 108

4"- 0-{ 3- r( 2- K3- karboksi- l- etil- l, 4- dihidro- 4- okso- 7-

liinolinil) amino| ctil) metilaminolpropionil}- azitromicin

U rastvor primera 105 (250 mg) u hloroformu (3 ml), dodat je 36% rastvor HCOH (0.036 ml) i HCOOH (0.032 ml) i mućkan na 60 °C u toku 18 sati. Reakciona smeša je uparena i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SPE-kolona, gradijent polarnosti: 100% DCM do DCM: MeOH: NH3 = 90:9:1.5) i dobijeno je 80 mg čistog proizvoda. Taloženjem iz EtOAc:n-heksan dobijeno je jedinjen je prema naslovu (30 mg).

MS (ES+) m/z: [MH]<+>= 1092.8.

Primer 109

4"- 0-( 3-[( 2-[( 3- karboksi- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 4- okso- 7-

hinolinil) aniino] etil) metilaminolpropioniU- azitromicin

U rastvor primera 90 (70 mg) u hloroformu (3 ml), dodat je 36% rastvor HCHO (0.011 ml) i HCOOH (0.009 ml) i mućkan na 60 °C u toku 7 sati. Reakciona smeša je uparena i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SPE-kolona, gradijent polarnosti: 100% DCM do DCM: MeOH: NH3 = 90:9:1.5) dajući 45 mg nečistog proizvoda. Taloženjem iz EtOAc:n-heksan dobijeno je čisto jedinjenje prema naslovu (23 mg).

MS(ES+)m/z: [MH]+= 1105.2.

Primer 110

4"- 0-{ 3-[( 2-[( 3- karboksi- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 4- okso- 6-

hinolinil) amino] etil) metilamino] propionil}- azitromicin

U rastvor primera 93 (0.53 g) u MeOH (50 ml), dodat je 10% Pd/C (0.19 g) i mućkan na Parr aparturi pri 5 bars na s.t. u toku 3 sata. Katalizator je proceđen, rastvarač je uparen i ostatak je staložen iz EtOAc:n-heksan dajući 0.5 g sirovog proizvoda. Prečišćavanjam hromatografijom na koloni (SPE-kolona, gradijent polarnosti: 100% DCM do DCM: MeOH:NH3 = 90:9:1.5) dobijeno je 0.2 g proizvoda koji je staložen iz EtOAc:n-heksan dajući čisto jedinjenje prema naslovu (0.13 g).

MS (ES+) m/z: [MHf = 1104.4.

Primer 111

4"- Q-{ 3-[( 2- f( 3- karboksi- l- ciklopropil- l, 4- dihidro- 6- fluoro- 4- okso- 7-

hinolinil) amino] etil) metilamino1propioniU- azitromicin

U rastvor primera 107 (150 mg) u hloroformu (3 ml), dodat je 36% rastvor HCHO (0.022 ml) i HCOOH (0.020 ml) i mućkan na 60 °C u toku 17 sati. Reakciona smeša je uparena i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SPE-kolona, gradijent polarnosti: 100% DCM do DCM: MeOH: NH3 = 90:9:1.5) dajući 85 mg of nečistog proizvoda. Taloženjem iz EtOAc:n-heksan dobijeno je čisto jedin jenje prema naslovu (30 mg).

MS (ES+) m/z: [MHf = 1123.0.

Primer 112

4"- 0-{ 3-[( 2-[( 3- karboksi- l- ciklopropil- 6- fluoro- 4- okso- l, 4- dihidro- 7- hinolin

il) aminoletil) amino| propioni}- ll, 12- dideoksi- 6- Q- metil- l l, 12-( metilaminokarboniloksi)-eritromicin A

U rastvor Intermedijera 59 (600 mg) u acetonitrilu (15 ml) dodat je Intermedijer 8 (310 mg) i rezultujuća smeša je zagrevana na 80 °C u toku 22 sata. Rastvarač je uparenin vacuo,MeOH je dodat (50 mL) u ostatak i smeša je zagrevana na 60°C u toku 18 sati. Reakciona suspenzija je proceđena i rastvarač je uparenin vacuo.Rezultujući ostatak je rastvoren u EtOAc (30 ml) i proceđen. Ostatak je kristalisan dva puta iz EtOAc-diizopropiletra dajući jedinjenje prema naslovu (167 mg).

MS; m/z(ES): 1146.48 [MH]<+.>

Primer 113

ll, 12-( aminokarboniloksi)- 4"- Q-( 3-( f2-( 3- karboksi- 7- hloro- l- ciklopropil- 4- okso- l, 4-

dihidro- hinolin- 6- ilamino)- etill- metil- amino}- propionil)- ll, 12- dideoksi- 6- 0- metil-eritromicin A

U rastvor primera 32 (100 mg) u hloroformu (1.5 mL) na sobnoj temperaturi dodati su HCHO (13 uL) i HCOOH (12.1 uL) i smeša je mešana na 60 °C u toku 20 sati. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, i ostatak je rastvoren u EtOAc (30 ml) i ekstrahovan sa 10% vodenim rastvorom NaHC03(30 ml). Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je staložen iz etil acetata / diizopropil etra dajući jedinjenje prema naslovu (68 mg).

MS; m/z(ES): 1162.8 [MH]<+>.

Primer 114

4"- 0-[ 3-[[ 2- K3- karboksi- 7- hloro- l- etil- l, 4- dihidro- 4- okso- 6-

liinolinil) amino] etillaminolpropionill- 6- Q- metil- eritromicin A

U rastvor Intermedijera 69 (100 mg) u 5 ml 2-PrOH, dodat je Intermedijer 5 (77 mg) i mešan na 80°C u toku 9 dana. Reakcija nije kompletna tako daje dodata voda (0.5 ml) i mešanje je nastavljeno. Nakon još 3 sata reakcija još nije završena tako daje dodato 0.1 ml trietilamina i mešanje je nastavljeno u toku 3 dana na 90°C. MS je pokazao da reakcija je završena. Reakciona smeša je uparena i ostatak je rastvoren u EtOAc i proceđen. Rastvoreni ostatak je staložen sa n-heksanom i dobijeno je jedinjenje prema naslovu (91 mg).

MS;m/z(ES): 1111.5[MH]\

Primer 115

4"- 0- f3- f[ 2-[( 3- karboksi- 7- hloro- l- etil- l, 4- dihidro- 4- okso- 6- hinolinil) aminol

etili aminolpropionil]- azitromicin

U rastvor Intermedijera 51 (100 mg) u 5 ml 2-PrOH, dodat je Intermedijer 5 (77 mg) i mešan na 80°C u toku 9 dana. Reakcija nije završena tako daje dodata voda (0.5 ml) i mešanje je nastavljeno. Posle još 3 sata rekacija nije bila još završena tako da je dodato 0.1 ml trietilamina i mešanje je nastavljeno u toku 3 dana na 90°C. MS je pokazao daje reakcija tada bila kompletna. Reakciona smeša je uparena i ostatak je rastvoren u EtOAc i proceđen. Rastvoreni ostatakje staložen sa n-heksanom i dobijeno je jedinjenje prema naslovu (89 mg). MS;m/z(ES): 1112.5 [MHf.

Primer 116

4"- Q- 13- U2- K3- karboksi- l- etil- l, 4- dihidro- 4- okso- 6-

liinolinil) amino] etil| aminolpropionil]- 6- Q- metil- eritromicin A

Primer 114 (50 mg) je rastvoren u 25 ml metanola i dodat je katalizator (10% Pd/C, 25mg). pH je podešen na 6.0 i smeša je mućkana pod vodonikom (5 bar) u toku noći. MS nije pokazao polazni materijal. Smeša je proceđena, pH je podešen na 8.9 i rastvarač je uparen. Ostatak je rastvoren u DCM (100 ml) i ispran sa NaHC03(aq). DCM je uparen i dobijeno je 38 mg sirovog proizvoda. Posle prečišćavanja na SPE (1 g), dobijeno je j edinjenje prema naslovu (13 mg).

MS; m/z(ES): 1077.8 [MH]<+>.

Primer 117

4"- Q- f3- rf2- f( 3- karboksi- l- etil- l, 4- dihidro- 4- okso- 6-

hinolinil) amino| etil| aminolpropionil)- azitromicin

Primer 115 (50 mg) je rastvoren u 25 ml metanola i dodat je katalizator (10% Pd/C, 25mg). pH je podešen na 6.0 i smeša je mućkana pod vodonikom (5 bar) u toku noći. MS nije pokazao polazni materijal. Smeša je proceđena, pH je podešen na 8.9 i rastvarač je uparen. Ostatak je rastvoren u DCM (100 ml) i ispran sa NaHC03 (aq). DCM je uparen i dobijeno je 36 mg sirovog proizvoda. Posle SPE (1 g) prečišćavanja, dobijeno je jedinjenje prema naslovu (9 mg).

MS; m/z(ES): 1078.8 [MHf.

Primer 118

4"- 0434( 2- r( l- benzil- 3- karboksi- l, 4- dihidro- 4- okso- 7-

liinolinil) aminoletil) amino] propionil- 6- 0- etil- 8a- aza- 8a- homoeritromicin A

U rastvor Intermedijera 30 (100 mg) u i-PrOH (5 mL) dodat je Intermedijer 2 (70 mg). Rezultujuća smeša je mešana na 80°C u toku 10 dana. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, dodat je MeOH (3 mL), mešan na 80°C u toku 3 h, uparen i sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: MeOH/DCM/NH4OH 9/90/1.5) dajući jedinjenje prema naslovu (5 mg).

MS;m/z(ES): 1168.8 [MH<f>.

Primer 119

4"- 0-[ 3- K2- f( l- benzil- 3- karboksi- l, 4- dihidro- 4- okso- 7-

liiiiolinil) aminoletiljaminolpropionil- 6- Q- propil- 8a- aza- 8a- homoeritromicin A

U rastvor Intermedijera 35 (100 mg) u i-PrOH (5 mL) dodat je Intermedijer 2 (70 mg). Rezultujuća smeša je mešana na 80°C u toku 10 dana. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, dodat je MeOH (3 mL), mešan na 80°C u toku 3 h, uparen i sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: MeOH/DCM/NHjOH 9/90/1.5) dajući jedinjenje prema naslovu (6 mg).

MS;m/z(ES): 1182.5 [MHf.

Biološki podaci

MIC (ug/ml) testiranih jedinjenja protiv različitih organizama je određena uključujući:

S. aureusSmith ATCC 13709,S. pneumoniaeSP030,S. pyogenes3565,E. faecalisATCC 29212,H. influenzaeATCC 49247, iM. catarrhalisATCC 23246.

Primeri 1-4, 6-8, 10-11, 13-15, 21-26, 28-39, 41-50, 53-63, 66-81, 85-91, 93, 95-97, 99-101, 104-107 i 109-115 imaju MIC <1 ug/ml naspramS. aureusSmith ATCC 13709,S. pneumoniaeSP030,S. pyogenes3565 iE. faecalisATCC 29212.

Primeri 3, 6-7, 17, 25, 28, 32, 34, 36, 38-42, 45, 52-53, 75-76, 78, 81-82, 88, 93, 95-11 1 i 114-116 imaju MIC <2 u.g/ml naspramH. influenzaeATCC 49247i M. catarrhalisATCC 23246.

Primeri 1-5, 11-15, 17-18, 20, 25-28, 32-36, 38-42, 45, 49-53, 56, 58, 62-63, 71, 73-74, 76, 78, 81-82, 85-88, 90-93, 95-97, 99-101, 107, 109 i 112-113 imaju MIC <0.25 ug/ml naspram sojeva koji su otporni na eritromicinStreptococcus pneumoniaeiStreptococcus pyogenes.

Delovi opisa i zahteva ove prijave mogu biti korišćeni kao osnova za prioritet u pogledu bilo koje sledeće prijave. Zahtevi takve prijave koja sledi mogu se odnositi na bilo koju karakteristiku ili kombinaciju ovde opisanih karakteristika. Oni mogu biti u obliku zahteva za proizvod, kompoziciju, postupak ili upotrebu i mogu uključivati kroz niz primera i bez ograničenja sledeće zahteve:

Claims (11)

1. Jedinjenje formule (I) u kojoj A je bivalentsni radikal izabran od: -C(O)-, -C(0)NH-, -NHC(O)-, -N(CH3)-CH2-, -CH2-N(CH3)- ili -C(NOCH2OCH2CH2OCH3)-; R-l je OC(0)(CH2)nXR7; R2 je vodonik ili zaštitina grupa hidroksila; R3je vodonik, C]_4alkil ili C3_(jalkenil opciono supstituisan sa 9 do 10 članim bicikličnim heteroarilom; R4je hidroksi ili C3_galkeniloksi opciono supstituisan sa 9 do 10 članim bicikličnim heteroarilom; R5 je hidroksi ili R4i R5uzeti zajedno sa atomom za koji su vezanim daju cikličnu grupu koja ima sledeću strukturu: gde Y je bivalentni radikal izabran od: -CH2-, -CH(CN)-, -O-, -N(R8)- i -CH(SRg)-; Rg je vodonik ili fluor; R7 je heterociklična grupa koja ima sledeće strukture: Rg je vodonik ili C j_4alkil supstituisan sa grupom izabranom od: opciono supstituisanog fenila, opciono supstituisanog 5 ili 6 članog heteroarila, opciono supstituisanog 9 do 10 članog bicikličnog heteroarila; Ro je vodonik, C(0)OR12,<C>(0)NHR]2ili C(0)CH2N02; RjOje vodonik, Cj^alkil, C3_7cikloalkil, opciono supstituisani fenil ili benzil; Ri i je halogen, Cj^alkil, C^tioalkil, Ci^alkoksi, NH2, NH(Cj.4alkil) ili N(Ci_4alkil)2; Rj2 je vodonik ili Cj^alkil; Rj3je vodonik, Cj^alkil, C3_7cikloaIkil, opciono supstituisani fenil ili benzil, acetil ili benzoill; X je -U(CH2)mZ- ili X je grupa izabrana od: U i Z nazavisno su divalentni radikal izabran od: -N(R13)-, -O-, -S(0)q-, -N(R13)C(0)-, -C(0)N(R13)-, -N[C(0)R13]-, W je atom ugljenika ili azota; nje 0 ili celi broj od 1 do 5; m je celi broj od 2 do 8; pjeO, lili 2; qje0, 1 ili 2; i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati.

2. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde X je NH(CH2)2_3NH.

3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, gde Ry je heterociklična grupa koja ima sledeću strukturu: gdeRg,<R>j<q,>Rj i i p su kao što je definisano u zahtevu 1.

4. Jedinjenje prema zahtevu 1 kao stoje definisano u bilo kom od primera 1 do 119, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvati.

5. Jedinjenje izabrano od

4"-0-[3-[[2-[ (3-karboksi-7-hloro-l-ciklopropil-l,4-dihidro-4-okso-6-hinolinil) amino] etiljamino] propionil]-6-0-metil-8a-aza-8a-homoeritromicin A; 11,12-karbonat-4"-0-[3-[[2-[(3-karboksi-7-hloro-1 -ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-hinoliniI)amino]etil]amino]propionil]-l 1,12-dideoksi-azitromicin; 11,12-karbonat-4"-0-[3-[[2-[(3-karboksi-l-ciklopropil-l,4-dihidro-6-fluoro-4-okso-7-hinolinil)amino]etil]amino]propioni]-l 1,12 dideoksi azitromicin; 11,12-karbonat-4"-0-[3-[[2-[(3-karboksi-1 -ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-7-hinolinil)amino]etil]-amino]propioni]-l 1,12-dideoksi-azitromicin; 4"-0-[3-[[2-[(3-karboksi-7-hloro-l-ciklopropil-l,4-dihidro-4-okso-6-hinolinil)amino]etil]amino]propioni]-azitromicin; 4"-0-[3-[[2-[(3-karboksi-7-hloro-l-cikIopropil-l,4-dihidro-4-okso-6-hinolinil)amino]etil]amino]propionil]-l 1,12-dideoksi-l l,12-(etilaminokarboniloksi)-6-0-metil-eritromicin A; 4"-0-[3-[[2-[(3-karboksi-7-hloro-l-ciklopropil-l,4-dihidro-4-okso-6-hinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-0-metil-eritromicin A; 4"-0-[3-[[2-[(3-karboksi-l,4-dihidro-l-etil-4-okso-7-hinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicin A; 4"-0-[3-[[2-[(3-karboksi-l-cikIopropil-l,4-dihidro-4-okso-7-hinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-0-metil-eritromicin A; 4"-0-[3-[[2-[(3-karboksi-l-ciklopropil-4-okso-l,4-dihidro-6-hinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-0-metil-eritromicin A;

(1 \ S,1 laJ?)-4"-0-[3-[[2-[(3-karboksi-7-hloro-l-ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-6-hinolinil)amino]etil]amino]propionil]-l l-(karboksicijanometiI)-l l-deoksi-6-6?-metil-eritromicin A; ( IIS, HaR)-11 -(karboksicijanometil)-4"-0-[3-[[2-[(3-karboksi-1 -ciklopropil-1,4-dihidro-4-okso-7-hinolinil)amino]etil]amino]propionil]-l 1-deoksi-6-(9-metil-eritromicin A; 4"-0-[3-[4-(3-karboksi-7-hloro-l-ciklopropil-l,4-dihidro-4-okso-6-hinolinil)amino]etil]amino]propionil]-roksitromicin; 4"-0-(3-(2-(3-karboksi-7-hloro-l-ciklopropil4-okso-l,4-dihidro-6-hinolinil)amino)etil)-metil-amino)propionil)-l 1,12-dideoksi-l 1,12-(etilaminokarboniloksi)-6-0-metileritromicin A; 4"-0-{3-[(2-[(3-karboksimetil-7-hIoro-l-ciklopropil-4-okso-l,4-dihidro-6-hinoIin iI)amino]etil)ainino]propioni}-6-0-metil-eritromicin A;

1 l,12-(aminokarboniloksi)-4"-0-{3-[(2-[(3-karboksi-l-ciklopropil-4-okso-l,4-dihidro-6-hinoIinil)amino]etil)amino]propionil}-l l,12-dideoksi-6-0-metil-eritromicin A; 4"-0-[3-[[2-[(3-karboksi-7-hloro-l-ciklopropil-l,4-dihidro-4-okso-6-hinolinil)amino]etil]-metil-amino]propionil]-azitromicin;

1 l,12-karbonat-4"-0-[3-[ [2-[ (3-karboksi-l-ciklopropil-l,4-dihidro-4-okso-6-hinolinil) amino] etil] metilamino] propionil] -11,12-dideoksi-azitromicin; 4"-0-(3-{[2-(7-hloro-l-ciklopropil-3-metoksikarbonil-4-okso-l,4-dihidro-hinolin-6-ilamino)-etil]-amino}-propionil)-azitromicin; 4"-0-(3-{[2-(7-hloro-l-ciklopropil-3-metoksikarbonil-4-okso-l,4-dihidro-hinolin-6-ilamino)-etil]-metil-amino}-propionil)-azitromicin; 4"-0-{3-[(2-[(3-karboksi-l-cikIopropil-l,4-dihidro-4-okso-7-hinolinil)amino]etil)metilamino]propioniI}-azitromicin; i 4"-0-[3-[[2-[(3-karboksi-l-etil-l,4-dihidro-4-okso-6-hinolinil)amino]etil]amino]propionil]-6-O-metil-eritromicin A.

6. Postupak za pripremanje jedinjenja prema zahtevu 1, naznačen time, što se sastoji od: a) reagovanja jedinjenja formule (II) sa pogodnim aktiviranim derivatom kiseline (III), gde nje celi broj od 1 do 5, X i R7imaju zanačenje definisano u primeru 1, da bi se dobilo jedinjenje formule (I) gde nje celi broj od 1 do 5; b) reagovanja jedinjenja formule (II), u kojoj 4" hidroksi je pogodno aktiviran, sa jedinjenjem formule XRy(IV), u kojoj R7, m i Z imaju značenja definisana u zahtevu 1 i X je - U(CH2)mZ-, u kome U je grupa izabrana od: -N(R13)-,-0-, -S-, da bi se dobio jedinjenje formule (I) u kojoj nje 0 i U je grupa izabrana od -N(Rj3)-, -O-, - S-; c) reagovanja jedinjenja formule (V) gde Rj3ima značenja definisana u zahtevu 1 sa pogodnim aktiviranim derivatom karboksilne kiseline HOC(0)C(0)(CH2)mZR7(VIIb), u kojoj R7i Z imaju značenja definisana u zahtevu 1, da bi dobilajedinjenja formule (I) u kojoj nje 0 i Uje -N(R]3)C(0)-; d) reagovanja jedinjenja formule (VII) sa jedinjenjem formule XR7 (IV), gde R7 i X imaju značenja definisana u zahtevu 1 u kome U je grupa izabrana od -N(Rj3)-, -O-, -S-, i L je pogodna odlazeća grupa, da bi se dobilo jedinjenje formule (I) u kojoj nje 1 do 5 i U je grupa izabrna od: -N(R]3)-, -0-, -S-; e) reagovanje jedinjenja formule (IX), sa jedinjenjem fomule XR7(IV), gde R7i X imaju zančenja definisana u zahtevu 1, gde U je grupa izabrna od -N(R]3)-, -O-, - S-, da bi se dobilo jedinjenje formule (I) gde nje 2 i U je grupa izabrna od: -N(R13)-, -O-, -S-, i posle, ukoliko je potrebno, dobijeno jedinjenje može se podvrgnuti jednoj od sledećih operacija: i) uklanjanju zaštitne grupe R2i ii) konverziji rezultujućeg jedinjenja formule (I) u njihovu farmaceutski prihvatljivu so i solvate.

7. Jedinjenje prema zahtevima 1 do 5 za primenu kao lek.

8. Upotreba jedinjenja prema bilo komod zahteva 1 do 5 u pripremanju leka za upotrebu u lečenju sistemskih ili topikalnih bakterijskih infekcija kod ljudi ili životinja.

9. Upotreba prema bilo kom od zahteva 1 do 5 za primenu u lečenju ili profilaksi sistemskih ili topikalnih bakterijskih infekcija kod ljudi i životinja.

10. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što se sastoji od jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 5 u smeši sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijenata.

11. Postupak za lečenje ljudi ili životinja u borbi protiv bakterijskih infekcija, naznačen time, što se sastoji od davanja efikasne količine jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 5.