RS43604A - INHIBITORI FAKTORA Xa I DRUGIH SERIN PROTEAZA UČESNIKA U KASKADI KOAGULACUE - Google Patents

INHIBITORI FAKTORA Xa I DRUGIH SERIN PROTEAZA UČESNIKA U KASKADI KOAGULACUE

Info

Publication number
RS43604A
RS43604A YU43604A YUP43604A RS43604A RS 43604 A RS43604 A RS 43604A YU 43604 A YU43604 A YU 43604A YU P43604 A YUP43604 A YU P43604A RS 43604 A RS43604 A RS 43604A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
amide
phenyl
chloro
pyrrolidine
dicarboxylic acid
Prior art date
Application number
YU43604A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher Franklin Bigge
Danette Andrea Dudley
Jeremy John Edmunds
Huis Chad Alan Van
Casimiro-Garcia
Kevin James Filipski
Jeffrey Thomas Kohrt
Original Assignee
Warner-Lambert Company Llc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company Llc. filed Critical Warner-Lambert Company Llc.
Publication of RS43604A publication Critical patent/RS43604A/sr
Publication of RS51087B publication Critical patent/RS51087B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak daje jedinjenja Formule I gde A, B, C, G i W1 imaju bilo koju od vrednosti definisanih u ovoj prijavi, i njihovu farmaceutski prihvatljivu so, koji su korisni za tretiranje trombotičkih poremećaja. Opisani su takođe farmaceutski preparati koji sadrže jedno ili više jedinjenja Formule (I), postupci za dobijanje jedinjenja Formule (I) i intermedijari korisni za dobijanje jedinjenja Formule (I).

Description

INHIBITORI FAKTORA Xa I DRUGIH SERIN PROTEAZA
UČESNIKA U KASKADI KOAGULACIJE
Ovaj pronalazak se odnosi na derivate ciklične aminokiseline i prolina koji pokazuju inhibitome efekte na faktor Xa serin proteaze. Ovaj pronalazak takođe opisuje farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja, farmaceutski prihvatljive preparate koji sadrže ta jedinjenja ili njihove soli, i postupke njihove upotrebe kao terapeutskih agenasa za tretiranje ili prevenciju stanja bolesti kod sisara koju karakteriše abnormalna tromboza.
U ekonomski razvijenim zemljama kardiovaskularna bolest predstavlja glavni uzrok smrtnosti. To su naročito abnormalna koagulacija i neodgovarajuće stvaranje tromba unutar krvnih sudova koji ubrzavaju mnoga akutna kardiovaskularna stanja bolesti, lako je odavno poznato da su razni proteini iz plazme, kao što su fibrinogen, serin proteaze i ćelijski receptori, učesnici u hemostazi, to je pojava abnormalne regulacije važan faktor koji dorpinosi kardiovaskularnoj bolesti.
Trombin se može smatrati ključnim ili glavnim regulacionim enzimom u kaskadi koagulacije; on ima mnogostruku ulogu, kroz i pozitivnu i negativnu povratnu spregu regulatora kod normalne hemostaze. Međutim, u nekim patološkim stanjima, regulisanje pozitivne povratne sprege se pojačava preko katalitičkog aktiviranja kofaktora potrebnih za generisanje trombina. Ti kofaktori uključuju i faktor Xa serin proteaze, koji zauzima ključni položaj u kaskadi koagulacije. Faktor X je zimogen faktora Xa. Faktor X se može aktivirati ili unutrašnjim ili spoljašnjim putevima sistema koagulacije. Iniciranje koagulacije bilo kojim od puteva, kao odgovor na vaskulamu povredu, aktivira faktor X u faktor Xa. Faktor Xa i njegov kofaktor Va se kombinuju na fosfolipidnoj membrani formirajući kompleks "orotrombinaze", koji aktivira protrombin u trombin. Trombin čepa fibrinogen u fibrin, aktivira trombocite i konvertuje faktor XIII u faktor Xllla, koji je glavni enzim koji učestvuje u generiasnju, rastu i stabilizaciji tromba. Prema tome, lokacija kompleksa protrombinaze na konvergenciji unutrašnjih i spoljašnjih puteva koagulacije ukazuje da inhibicija faktora Xa, pa tako i generisanja trombina, može biti održiv pristup ograničavanju prokoagulantne aktivnosti trombina.
Postoje dokazi o ulozi inhibitora faktora Xa kao antikoagulanata. Antistatin, snažan inhibitor faktora Xa koagulacije krvi, iz meksičke pijavice,Haementeria officinalis,poseduje antitrombotićku aktivnost u raznim modelima arterijske i venske tromboze (Lapatto et al.,Embo. J.1997, 5151-5161). Drugi proteinski ili polipeptidni inhibitori faktora Xa su rekombinantni antikoagulantni peptid krpelja (rTAP), za koga se zna da ubrzava aktivator plazminogena rekombinantnog tkiva koji posreduje u lizi ugruška i sprečava akutnu reokluziju, kod pasa, pokazujući tako da inhibitori faktora Xa mogu biti korisni kao ispomoć u trombolitičkoj terapiji (Mellott et al.,Fibrinolysis,1993, 195-202). Pored toga, na modelu elektrolitičke lezije pseće koronarne arterije, pokazano je da rTAP smanjuje masu tromba i vreme okluzije, u odsustvu dramatičnih hemodinamičkih ili hemostatičkih promena, ukazujući na primarnu ulogu faktora Xa u procesu arterijske tromboze (Lynch et al.,Thromb. Haemostassis,1995, 640-645; Schaffer et al.,Circulation,1991, 1741-1748). Na venoznoj strani, pokazano je takođe da rTAP smanjuje taloženje fibrina na modelu venske tromboze kod zeca, mada ima mali efekat na sistemske hemostatičke parametre (Fioravanti et al.,Thromb- Res.1993, 317-324). Pored ovih proteina, relativno visoke molame mase, koji nisu pogodni kao oralni antitrombotički agensi, postoje takođe primeri inhibitora faktora Xa niske molame mase. Posebno, DX9065a, sintetski inhibitor faktora Xa niske molarne mase, pokazano je takođe da ima antitrombotički potencijal u raznim eksperimentalnim modelima tromboze kod pacova. U dva modela, arteriovenoznog šanta i venozne staze, inhibicija stvaranja tromba se postiže sa dozama koje imaju mali efekat na APTT, što pokazuje da je DX9065a efikasan u prevenciji tromboze, pa stoga ima terapeutski antitrombotički potencijal (Wong et al.,Thromb. Res.,1996, 117-126).
Nedavno je shvaćeno da inhibicija faktora Xa može da pruži uzdržanu antitrombotičku zaštitu. Specifično, nekoliko ispitivanja na životinjama je pokazalo da ihibicija kratkotrajnim uzlaganjem faktora Xa stvara uzdržanu antitrombotičku zaštitu (LeadlevmCurr. Top. Med. Chem.2001, 1, 151-159). Najzad u članku Leadley-a je zapaženo da inhibicija faktora Xa potencijalno otvara veliki terapeutski prozor između antitrombotičke efikasnosti i tendencije ka krvarenju. Prema tome, može da postoji opseg u kome se inhibicija faktora Xa postiže bez paralelnog porasta osetljivosti pacijenta prema krvarenju.
Pregled većine danas poznatih inhibitora faktora Xa prikazan je u dva pregledna članka (Edmunds et al.,Annual Reports in Medicinal Chemistr/,1996, 51; i Kunitada i Nagahara,Curr. Pharm. Des.,1996, 531-542). Međutim, očigledno je da još uvek postoji potreba za efikasnijim agensima koji regulišu proteolitičku aktivnost faktora Xa.
Ove i druge potrebe se udovoljavaju ovim pronalaskom, koji je usmeren na jedinjenje Formule I
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde su
A je aril, ili supstituisani aril, ili monociklični heteroaril, ili supstituisani monociklični heteroaril;
B je -NH-C(=0)-)Ci-C6)alkil, -NH-C(0)-(C3-C7)cikloalkil,
-NH-C(0)-0(C1-C6)alkil, -C(=0)-R<1>, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)heterociklo, (C4-C7)cikloalkenil, nezasićeni (C4-C7)heterociklo, aril ili heteroaril, a svaki od njih može biti opciono supstituisan sa halo, (Ci-C6)alkil, ili halo(d-C6)alkil, 0-(Ci-C6), -CN, haloalkil, amino, alkilamino, amidino, amido ili sutfonamido; C je fenil ili heteroaril, gde je fenil ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između aril, heteroari, halogen, hidroksi, -C02R<2>, -COR<2>, -CONR<2>R<2>', alkoksi, alkil, -CN, haloalkil, amino, alkilamino, amidino, amido ili sulfonamido;
G je H, halo, (CrC6)alkil, halo(CrC6)alkil, hidroksi(CrC6)alkil, -CH20-(Cr C6)alkil, -CH2-C02(Ci-C6)alkil, -CH2-NR<2>R<2>' ili -CH2-CONH(Ci-C6)alkil;
W<1>je zasećen ili nezasićen, supstituisan ili nesupstituisan ugljovodonični lanac, ili ugljovodonični lanac sa heteroatomom, koji ima od 2 do 6 atoma, gde W<1>povezuje atom azota u položaju 1 sa atomom ugljenika u položaju 2, formirajući četvoro- do osmo-člani prsten;
R<1>je (Ci-C6)alkoksi, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)heterocikloalkil, (C4-C7)cikloalkenil, (C4-C7)heterocikloalkenil, aril, monociklični heteroaril ili -NR<3>R<4>;R<2>i R2 su, svaki nezavisno, H ili (d-C6)alkil; i
R<3>i R<4>su, svaki nezavisno, H, (d-CeJalkil, aralkil, aril, monociklični heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, -S02alkil, ili spojeni zajedno formiraju zasićeni ili nezasićeni 3- do 7-člani prsten.
Ovaj pronalazak se takođe usmeren na jedinjenje formule II:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde su
" " je veza ili je odsutna;
X" je CH2, CH, O, NH ili N;
R<10>i R11 su, svaki nezavisno, H, -OH, halo, alkil, haloalkil, -NR<8>R<9>, -OR<2>,
-CN, -CH2OH, -CH2-NR<3>R<4>, aril, monociklični heteroaril, alkilaril, -CH=0, -CH2OR<2>,-OR<2>, -C02R<2>ili -CONR<3>R<4>, ili uzeti zajedno formiraju =0, =NOR<2>, =C[(Ci-C6)alkil]2ili =CR<2>H, pod uslovom da kada " " predstavlja vezu, R11 je odsutno, X"je CH ili N, a R<10>je H, -OH, halo, alkil, haloalkil, -NR<8>R<9>, -OR<2>, -CN, -CH2OH, -CH2-NR<3>R<4>, aril, monociklični heteroaril, alkilaril, -CH=0, -CH2OR2,-COR<2>, -C02R2ili -CONR<3>R<4>; A je aril i supstituisani aril ili monociklični heteroaril, ili supstituisani monociklični heteroaril; B je -NH-C(=0)-(Ci-C6)alkil, -NH-C(=0)-(C3-C7)cikloalkil, -NH-C(=0)-0(CrC6)alkil, -C(=0)-R<1>, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)heterociklo, (C4-Cr)cikloalkenil, nezasićeni (C4-C7)heterociklo, aril ili heteroaril, a svaki od njih može biti opciono supstituisan sa halo, (CrCeJalkil, ili halo(Ci-C6)alkil, 0-(Ci-C6), -CN, haloalkil, amino, alkilamino, amidino, amido ili sulfonamido; C je fenil ili heteroaril, gde je fenil ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halogen, hidroksi, -CO2R<2>, -COR<2>, -CONR<2>R<2>', alkoksi, alkil, -CN, haloalkil, amino, alkilamino, amidino, amido ili sulfonamido; G je H, halo, (Ci-C6)alkil, halo(Ci-C6)alkil, hidroksi(CrC6)alkil, -CH20-(Cr C6)alkil, -CH2-C02(C1-C6)alkil, -CH2-NR<2>R<2>' ili -CH2-CONH(Ci-C6)alkil; ili -CH2-CONH(Ci-C6)alkil; R<1>je (CrC6)alkoksi, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)heterocikloalkil, (C4-C7)cikloalkenil, (C4-C7)heterocikloalkenil, aril, monociklični heteroaril ili -NR<3>R<4>;
R<2>iR<2>' su, svaki nezavisno, H ili (Ci-C6)alkil; i
R<3>i R<4>su, svaki nezavisno, H, (CrC6)alkil, aralkil, aril, monociklični heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, -S02alkil, ili spojeni zajedno formiraju zasićeni ili nezasićeni 5- do 7-člani prsten.
Ovaj pronalazak je takođe usmeren na jedinjenje formule III:
ili njegovu farmaceuski prihvatljivu so, gde su:
" " je veza ili je odsutna;
Z je C-H, C-halo, C-(Ci-C6)alkil, C-halo(Ci-C6)alkil, C-(Ci-C6)alkoksi ili N; X" je CH2, CH, 0, NH ili N;
R<10>i R<11>su, svaki nezavisno, H, -OH, halo, alkil, haloalkil, -NR<8>R<9>, -OR<2>,
-CN, -CH2OH, -CH2-NR<3>R<4>, aril, monociklični heteroaril, alkilaril, -CH=0, -CH2OR<2>,-OR<2>, -CO2R<2>ili -CONR3R<4>, ili uzeti zajedno, formiraju =0, =NOR<2>, =C[(CrC6)alkil]2 ili =CR<2>H, pod uslovom da kada "—" predstavlja vezu, R<11>je odsutno, a X" je CH ili N, i R10 je H, -OH, halo, alkil, haloalkil, -NR<8>R9, -OR<2>, -CN, -CH2OH, -CH2-NR<3>R<4>, aril, monociklični heteroaril, alkilaril, -CH=0, -CH2OR<2>, -COR<2>, -C02R<2>ili -CONR3R4; A je aril i supstituisani aril ili monociklični heteroaril, ili supstituisani monociklični heteroaril; B je -NH-C(=0)-)Ci-C6)alkil, -NH-C(=0)-(C3-C7)cikloalkil, -NH-C(=0)-0(Ci-C6)alkil, -C(=0)-R<1>, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)heterociklo, (C4-C7)cikloalkenil, nezasićeni (C4-C7)heterociklo, aril ili heteroaril, a svaki od njih može biti opciono supstituisan sa halo, (Ci-Ce)alkil, ili halo(Ci-C6)alkil, 0-(Ci-C6), -CN, haloalkil, amino, alkilamino, amidino, amido ili sulfonamido;
G je H, halo, (Ci-C6)alkil, halo(CrC6)alkil, hidroksi(CrC6)alkil, -CH20-(Cr C6)alkil, -CH2-C02(Ci-C6)alkil, -CH2-C0NH2ili -CH2-CONH(Ci-C6)alkil;
R<2>iR<2>' su, svaki nezavisno, H ili (CrC6)alkil; i
R<3>i R<4>su, svaki nezavisno, H, (CrC6)alkil, aralkil, aril, monociklični heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, -S02alkil, ili spojeni zajedno formiraju zasićeni ili nezasićeni 5- do 7-člani prsten; i
R<12>iR1<3>su, svaki nezavisno, H, halo, (CrC6)alkil, halo(CrC6)alkil ili (C1-C6)alkoksi.
Ono što se još daje, je jedinjenje Formule IV:
ili njegova farmaceuski prihvatljiva so, gde su:
"—" je veza ili je odsutna; Z je C-H, C-halo, C-(Ci-C6)alkil, C-halo(Ci-Ce)alkil, C-(Ci-C6)alkoksi ili N; X" je CH2, CH, NH ili N; R<10>i R<11>su, svaki nezavisno, H, -OH, halo, alkil, haloalkil, -NR<8>R<9>, -OR<2>, -CN, -CH2OH, -CH2-NR<3>R<4>, aril, monociklični heteroaril, alkilaril, -CH=0, -CH2OR<2>, -COR<2>, -C02R<2>ili -CONR<3>R<4>, ili uzeti zajedno, formiraju =0, =NOR<2>, =C[(Ci-C6)alkil]2ili =CR<2>H, pod uslovom da kada "—" predstavlja vezu, R<11>je odsutno, a X<M>je CH ili N, i R10 je H, -OH, halo, alkil, haloalkil, -NR<8>R<9>, -OR<2>, -CN, -CH2OH, -CH2-NR<3>R<4>, aril, monociklični heteroaril, alkilaril, -CH=0, -CH2OR<2>, -COR<2>, -C02R<2>ili -CONR<3>R<4>;
B je -NH-C(=0)-)Ci-C6)alkil, -NH-C(=0)-(C3-C7)cikloalkil, NH-C(=0)-0(CiC8)alkil, -C(=0)-R<1>, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)heterociklo, (C4-C7)cikloalkenil, nezasićeni(C4-C7)heterociklo, aril ili heteroaril, a svaki od njih može biti opciono supstituisan sa halo, (Ci-C6)alkil, ili halo(Ci-C6)alkil, 0-(Ci-C6), -CN, haloalkil, amino, alkilamino, amidino, amido ili sulfonamido;
G je H, halo, (Ci-C6)alkil, halo(CrC6)alkil, hidroksi(Ci-C6)alkil, -CH20-(d-C6)alkil, -CH2-C02(Ci-C6)alkil, -CH2-CONH2ili-CH2-CONH(Ci-C6)alkil;
R<2>i R2 su, svaki nezavisno, H ili (Ci-Ce)alkil; i
R<3>i R<4>su, svaki nezavisno, H, (Ci-C6)alkil, aralkil, aril, monociklični heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, -S02alkil, ili spojeni zajedno formiraju zasićeni ili nezasićeni 5- do 7-člani prsten; i
R<12>i R<13>su, svaki nezavisno, H, halo, (Ci-C6)alkil, halo(CrC6)alkil ili (Cr C6)alkoksi;
R14i R<15>su, svaki nezavisno, H, halo, alkil ili haloalkil, ili NR<8>R9, gde su R<8>i R<9>definisani zaR<3>iR4;
X i Y su, svaki od njih, C, ili jedan od X i Y predstavlja C, a drugi je N, pod uslovom da kada jedan od X i li Y predstavlja N, da je tada R<14>ili R<15>odsutan u tom položaju.
Ono što se takođe daje, je jedinjenje Formule V:
ili njegova farmaceuski prihvatljiva so, gde su:
"—" je veza ili je odsutna; Z je C-H, C-halo, C-(Ci-C6)alkil, C-halo(Ci-C6)alkil, C-(Ci-C6)alkoksi ili N; G je H, halo, (Ci-C6)alkil, halo(CrC6)alkil, hidroksi(Ci-C6)alkil, -CH20-(d-C6)alkil, -CH2-C02(C1-C6)alkil, -CH2-CONH2ili -CH2-CONH(Ci-C6)alkil; X" je CH2, CH, 0, NH ili N; R<10>i R<11>su, svaki nezavisno, H, -OH, halo, alkil, haloalkil, -NR<8>R9,-OR<2>, -CN, -CH2OH, -CH2-NR<3>R<4>, aril, monociklični heteroaril, alkilaril, -CH=0, -CH2OR<2>, -COR<2>, -C02R<2>ili -C0NR<3>R<4>, ili uzeti zajedno, formiraju =0, =NOR<2>, =C[(Ci-C6)alkil]2ili =CR<2>H, pod uslovom da kada "—" predstavlja vezu, R<11>je odsutno, a X" je CH ili N, i R10 je H, -OH, halo, alkil, haloalkil, -NR<8>R<9>, -OR<2>, -CN, -CH2OH, -CH2-NR<3>R<4>, aril, monociklični heteroaril, alkilaril, -CH=0, -CH2OR<2>, -COR<2>, -C02R<2>ili -CONR<3>R<4>;
R<2>' je H ili (CrC6)alkil; i
R<3>i R<4>su, svaki nezavisno, H, (Ci-Ce)alkil, aralkil, aril, monociklični heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, -S02alkil, ili spojeni zajedno formiraju zasićeni ili nezasićeni 5- do 7-člani prsten;
R<12>iR<13>su, svaki nezavisno, H, halo, (Ci-C6)alkil, halo(Ci-C6)alkil ili (Ci-C6)alkoksi;
R<14>i R<15>su, svaki nezavisno, H, halo, alkil ili haloalkil, ili NR<8>R9, gde suR<8>i R<9>definisani za R<3>i R<4>;
X i Y su, svaki nezavisno, C ili N, pod uslovom da kada jedan od X i li Y predstavlja N, da je tada R<14>ili R<15>odsutan u tom položaju;
X' i Y' su, svaki nezavisno, CH ili N;
i ; je odsutno, ili je pripojeni heterocilil, ili je pripojeni heteroaril prsten,
</>\
pod uslovom kada je \jprisutan, da tada Y' predstavlja C; i R<16>i R<17>su, svaki nezavisno, H, halo, cijano, (Ci-C6)alkoksi, karbonil, aminometil, t-butil, H2NS02-, Me2NS02-, (Ci-C6)alkoksi, MeS02-, MeSO-, MeS-, NR<8>R<9>ili hidroksi.
Ono što se takođe daje, je jedinjenje Formule VI:
ili njegova farmaceuski prihvatljiva so, gde su:
"—" je veza ili je odsutna; Z je C-H, C-halo, C-(Ci-C6)alkil, C-halo(Ci-C6)alkil, C-(Ci-C6)alkoksi ili N; G je H, halo, (Ci-C6)alkil, halo(Ci-C6)alkil, hidroksi(Ci-C6)alkil, -CH20-(Ci-C6)alkil, -CH2-C02(Ci-C6)alkil, -CH2-CONH2ili-C^-CONHfd-CeJalkil; Q je NH ili je odsutno; X" je CH2, CH, 0, NH ili N; R<10>i R11 su, svaki nezavisno, H, -OH, halo, alkil, haloalkil, -NR<8>R<9>, -OR<2>, -CN, -CH2OH, -CH2-NR<3>R<4>, aril, monociklični heteroaril, alkilaril, -CH=0, -CH2OR<2>, -COR<2>, -C02R<2>ili -CONR<3>R<4>, ili uzeti zajedno, formiraju =0, =NOR<2>, =C[(Ci-C6)alkil]2ili =CR<2>H, poduslovom da kada "—" predstavlja vezu, R<11>je odsutno, a X" je CH ili N, i R10 je H, -OH, halo, alkil, haloalkil, -NR<8>R9, -OR<2>, -CN, -CH2OH, -CH2-NR<3>R<4>, aril, monociklični heteroaril, alkilaril, -CH=0, -CH2OR<2>, -COR<2>, -C02R<2>ili -C0NR<3>R<4>; R<1>je OH, -0-(Ci-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)heterocikloalkil, (C4-C7)cikloalkenil, (C4-C7)heterocikloalkenil, aril, monociklični heteroaril ili -NR<3>R<4>, gdesuR<3>i R<4>, svaki nezavisno, H, (Ci-CeJalkiI, aralkil, aril, monociklični heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, -S02alkil, ili spojeni zajedno formiraju zasićeni ili nezasićeni 5- do 7-člani prsten;
R<2>je H ili (CrC6)alkil; i
R<3>i R<4>su, svaki nezavisno, H, (CrC6)alkil, aralkil, aril, monociklični heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, -S02alkil, ili spojeni zajedno formiraju zasićeni ili nezasićeni 5- do 7-člani prsten; i
R12i R<13>su, svaki nezavisno, H, halo, (CrC6)alkil, halo(CrC6)alkil ili (d-C6)alkoksi;
R<14>iR<15>su, svaki nezavisno, H, halo, alkil ili haloalkil, ili NR<8>R9, gde suR<8>i R<9>defmisani za R<3>i R<4>;
X i Y su, svaki nezavisno, C, ili N, pod uslovom da kada jedan od X i li Y predstavlja N, da je tada R<14>ili R<15>odsutan u tom položaju.
Ono što se takođe daje, je jedinjenje Formule VII:
ili njegova farmaceuski prihvatljiva so, gde su:
G je H, halo, (Ci-C6)alkil, halo(Ci-C6)alkil, hidroksi(Ci-C6)alkil, -CH20-(Ci-C6)alkil, -CH2-C02(Ci-C6)alkil, -CH2-CONH2ili -CH2-CONH(Ci-C6)alkil; X" je CH2, CH, 0, NH ili N;R10iR1<1>su, svaki nezavisno, H, -OH, halo, alkil, haloalkil, -NR<8>R<9>, -OR<2>, -CN, -CH2OH, -CH2-NR<3>R<4>, aril, monociklični heteroaril, alkilaril, -CH=0, -CH2OR<2>,-COR<2>, -C02R<2>ili -CONR3R<4>, ili uzeti zajedno, formiraju =0, =NOR<2>,<=>C[(Ci-C6)alkil]2ili =CR<2>H, pod uslovom da kada "—" predstavlja vezu, R<11>je odsutno, a X" je CH ili N, i R10 je H, -OH, halo, alkil, haloalkil, -NR<8>R<9>, -OR<2>, -CN, -CH2OH, -CH2-NR3R4 aril, monociklični heteroaril, alkilaril, -CH=0, -CH2OR<2>,-COR<2>, -CO2R<2>ili -CONR3R4;
R<2>i R2 su, svaki nezavisno, H ili (Ci-C6)alkil; i
R<3>i R<4>su, svaki nezavisno, H, (Ci-C6)alkil, aralkil, aril, monociklični heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, -S02alkil, ili spojeni zajedno formiraju zasićeni ili nezasićeni 3- do 7-člani prsten; i
R12i R<13>su, svaki nezavisno, H, halo, (Ci-C6)alkil, halo(CrC6)alkil ili (d-Ce)alkoksi;
R<14>i R<15>su, svaki nezavisno, H, halo, alkil ili haloalkil, ili NR<8>R9, gde suR<8>iR<9>definisani za R<3>i R<4>;
X i Y su, svaki nezavisno, C, ili N, pod uslovom da kada jedan od X i li Y predstavlja N, da je tada R<14>ili R<15>odsutan u tom položaju; i
5opciono supstituisani 4-, 5-, 6- ili 7-člani prsten; gde R<x>i R<y>
predstavljaju halo, hidroksimetil, (Ci-C6)alkil, (CrCeJalkoksi, ili uzeti zajedno, predstavljaju 0=; X<IM>je CH2, 0, S, NH ili N-(Ci-C6)alkil, pod uslovom da kada R<x>i R<y>uzeti zajedno, predstavljaju 0= da tada X<1>" predstavlja CH2.
Ono što se takođe daje, je jedinjenje Formule VIII:
ili njegova farmaceuski prihvatljiva so ili tautomer, gde su:
"—" je veza ili je odsutna; Z je C-H, C-halo, C-(Ci-C6)alkil, C-halo(Ci-C6)alkil, C-(Ci-C6)alkoksi ili N; G je H, halo, (Ci-C6)alkil, halo(CrC6)alkil, hidroksi(Ci-C6)alkil, -CH20-(Cr C6)alkil, -CH2-C02(C1-C6)alkil, -CH2-CONH2ili -CH2-CONH(Ci-C6)alkil; X" je CH2, CH, 0, NH ili N; R10i R<11>su, svaki nezavisno, H, -OH, halo, alkil, haloalkil, -NR<8>R<9>, -OR<2>, -CN, -CH2OH, -CH2-NR<3>R<4>, aril, monociklični heteroaril, alkilaril, -CH=0, -CH2OR<2>,-COR<2>, -C02R<2>ili -CONR<3>R<4>, ili uzeti zajedno, formiraju =0, =NOR<2>,<=>C[(Ci-C6)alkil]2ili =CR<2>H, pod uslovom da kada "—-" predstavlja vezu, R<11>je odsutno, a X" je CH ili N, i R10 je H, -OH, halo, alkil, haloalkil, -NR<8>R<9>, -OR<2>, -CN, -CH2OH, -CH2-NR<3>R<4>, aril, monociklični heteroaril, alkilaril, -CH=0, -CH2OR2,-COR<2>, -C02R2 ili -CONR<3>R<4>;
R<2>i R<2>' su, svaki nezavisno, H ili (Ci-C6)alkil; i
R<3>i R<4>su, svaki nezavisno, H, (d-C6)alkil, aralkil, aril, monociklični heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, -S02alkil, ili spojeni zajedno formiraju zasićeni ili nezasićeni 3- do 7-člani prsten; i
R<12>i R<13>su, svaki nezavisno, H, halo, (CrC6)alkil, halo(CrC6)alkil ili (Ci-Ce)alkoksi;
R<14>i R<15>su, svaki nezavisno, H, halo, alkil ili haloalkil, iliNR<8>R9, gde suR<8>i R<9>definisani za R<3>i R<4>;
X i Y su, svaki nezavisno, C, ili N, pod uslovom da kada jedan od X i li Y predstavlja N, da je tada R<14>ili R<15>odsutan u tom položaju; i Y" je CH2, CH(CrC6)alkil, NH ili N(Cy1-cy6)alkil; i
R<18>je H, (d-CeJalkil, hidroksimetil, CH20-(CrC6)alkil ili NR<3>R<4>.
Ono što se takođe daje, je jedinjenje Formule IX:
ili njegova farmaceuski prihvatljiva so, gde su:
"—" je veza ili je odsutna; Z je C-H, C-halo, C-CCrCeJalkil, C-halo(Ci-C6)alkil, C-(d-C6)alkoksi ili N; G je H, halo, (CrC6)alkil, halo(C1-C6)alkil, hidroksi(Ci-C6)alkil, -CH20-(Ci-C6)alkil, -CH2-C02(Ci-C6)alkil, -CH2-CONH2ili-CH2-CONH(Ci-C6)alkil; X" je CH2, CH, NH ili N; R<10>i R<11>su, svaki nezavisno, H, -OH, halo, alkil, haloalkil, -NR<8>R9, -OR<2>, -CN, -CH2OH, -CH2-NR<3>R<4>, aril, monociklični heteroaril, alkilaril, -CH=0, -CH2OR<2>, -COR<2>, -CO2R<2>ili -CONR<3>R<4>, ili uzeti zajedno, formiraju =0, =NOR<2>,<=>C[(CrC6)alkil]2ili =CR<2>H, pod uslovom da kada "—" predstavlja vezu, R<11>je odsutno, a X" je CH ili N, i R<10>je H, -OH, halo, alkil, haloalkil, -NR<8>R<9>, -OR<2>, -CN, -CH2OH, -CH2-NR<3>R<4>, aril, monociklični heteroaril, alkilaril, -CH=0, -CH2OR<2>,-COR<2>, -CO2R2ili -CONR<3>R<4>;
R<2>i R2 su, svaki nezavisno, H ili (Ci-C6)alkil; i
R<3>i R<4>su, svaki nezavisno, H, (Ci-Ce)alkil, aralkil, aril, monociklični heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, -S02alkil, ili spojeni zajedno formiraju zasićeni ili nezasićeni 3- do 7-člani prsten; i
R12 i R13 su, svaki nezavisno, H, halo, (Ci-C6)alkil, halo(CrC6)alkil ili (C1-C6)alkoksi;
R<14>i R<15>su, svaki nezavisno, H, halo, alkil ili haloalkil, ili NR<8>R9, gde suR<8>i R<9>definisani za R<3>i R<4>;
X i Y su, svaki nezavisno, C, ili N, pod uslovom da kada jedan od X i li Y predstavlja N, da je tada R<14>ili R<15>odsutan u tom položaju;
Xa, Ya iZa su, svaki nezavisno, CH, CR18 ili N; i
R<18>je H, (Ci-C6)alkil, hidroksimetil, CH2-(Ci-C6)alkil, CH2NR<2>ili NR<3>R<4>.
Ono što se takođe daje, je jedinjenje Formule X:
ili njegova farmaceuski prihvatljiva so, gde su:
"—" je veza ili je odsutna; Z je C-H, C-halo, C-(Ci-C6)alkil, C-halo(Ci-C6)alkil, C-(Ci-C6)alkoksi ili N; G je H, halo, (Ci-C6)alkil, halo(Ci-C6)alkil, hidroksi(Ci-C6)alkil, -CH20-(Ci-C6)alkil, -CH2-C02(Ci-C6)alkil, -CH2-CONH2ili -CHz-CONH^^CeJalkil; X" je CH2, CH, O, NH ili N; R<10>i R<11>su, svaki nezavisno, H, -OH, halo, alkil, haloalkil, -NR<8>R<9>, -OR<2>, -CN, -CH2OH, -CH2-NR<3>R<4>, aril, monociklični heteroaril, alkilaril, -CH=0, -CH2OR<2>, -COR<2>, -C02R<2>ili -CONR3R<4>, ili uzeti zajedno, formiraju =0, =NOR<2>, =C[(Ci-C6)alkil]2ili =CR2H, pod uslovom da kada "—" predstavlja vezu, R<11>je odsutno, a X" je CH ili N, i R<10>je H, -OH, halo, alkil, haloalkil, -NR8R9 -OR<2>, -CN, -CH2OH, -CH2-NR<3>R<4>, aril, monociklični heteroaril, alkilaril, -CH=0, -CH2OR2,-COR<2>, -C02R2ili -CONR<3>R<4>;
R<2>i R2 su, svaki nezavisno, H ili (Ci-CeJalkiI; i
R<3>i R<4>su, svaki nezavisno, H, (Ci-C6)alkil, aralkil, aril, monociklični heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, -S02alkil, ili spojeni zajedno formiraju zasićeni ili nezasićeni 3- do 7-člani prsten; i
R<12>iR<13>su, svaki nezavisno, H, halo, (Ci-C6)alkil, halo(Ci-C6)alkil ili (d-C6)alkoksi;
R14i R<15>su, svaki nezavisno, H, halo, alkil ili haloalkil, ili NR<8>R<9>, gdesuR<8>i R<9>definisanizaR<3>iR<4>;
X i Y su, svaki nezavisno, C, ili N, pod uslovom da kada jedan od X i li Y predstavlja N, da je tada R<14>ili R<15>odsutan u tom položaju;
J1, J2, J3i J4predstavljaju C, ili jedan od J1, J2, J3ili J4predstavlja N;
R19,R20, R<21>i R22 su, svaki nezavisno, H, halo, hidroksi, NH2, NR^R<24>, N02, SH, (CrC6)alkil, halo(d-C6)alkil, (Ci-C6)alkanoil, (Ci-C6)alkoksikarbonil ili (d-C6)alkoksi, gde su R23iR24,svaki nezavisno, H, (d-C6)alkil, aralkil, aril, monociklični heteroaril, alkoksikarbonil, -S02-alkil, ili spojeni zajedno, formiraju zasićeni ili nezasićeni 3- do 7-člani prsten, ili R<19>i R<20>, R<20>i R<21>, ili R<21>i R<22>, zajedno sa ugljenicima za koje su vezani, formiraju 5-, 6- ili 7-člani zasićeni ili nezasićeni cikloalkil ili heterocikloalkil prsten, ili aril ili heteroaril prsten; pod uslovom da kada bilo koji od Ji, J2, J3ili J4predstavlja N, da je tada R19R20,R<21>ili R22 odsutan u tom položaju.
Ovaj pronalazak je usmeren na jedinjenje koje predstavlja: pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-surfamoil-bifenil-4-il)-amid];
pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid];
pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid];
pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(2,4-difluoro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid];
pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifeniM-il)-amid]
1-p-tolilamid;
pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifeniM-il)-amid]
1 -[(4-metoksi-fenil)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-bromo-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'- surfamoil-b'rfenil-4-il)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 1 -[(4-izopropil-fenil)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 1-fenilamid; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 1-[(4-trifluorometil-fenil)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifeniM-il)-amid] 1 -[(3-metoksi-fenil)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piirdin-2-il)-amid] 2-[(3-fluoro-2'- metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'- metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-etil-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'- sulfamoil-bifenil-4-il)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(3,4-difluoro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'- sulfamoil-bifenil-4-il)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(3-fluoro-4-metil-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'- surfamoil-bifenil-4-il)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[5-(2- surfamoil-fenil)-piridin-2-il]-amid}; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-brfenil-4-il)-amid]; 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'- sulfamoil-bifenil-4-il)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[(3-hloro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid], 1 -[(4-hloro-fenil)-amid];
pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[5-(2-sulfamoil-fenil)-piridin-2-il]-amid};
pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[[4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amid};
4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid],
4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansuffonil-bifenil-4-il)-amid];
4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-t(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansurfonil-bifenil-4-il)-amid];
4-okso-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansurfonil-bifenil-4-il)-amid];
4-metilen-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid];
4-metil-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid];
4,4-difluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid];
4-amino-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid];
4-hidroksimetil-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansurfonil-bifenil-4-il)-amid];
1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-5-(3-fluoro-2,-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-3-karboksilna kiselina;
1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-5-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-3-karboksilna kiselina metilestar;
pirolidin-1,2,4-trikarboksilna kiselina 4-amid 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid];
4-aminometil-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid];
4-metoksimetil-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid];
4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid];
4-metilamino-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid];
4-acetilamino-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid],
4- metansulfonilamino-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid]
2-[(3-fluoro-2'-metansuffonil-bifenil-4-il)-amid];
5- okso-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid];
piperidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid];
morfolin-3,4-dikarboksilna kiselina 4-[(4-hloro-fenil)-amid] 3-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid];
piperazin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid];
2,5-dihidro-pirol-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-surfamoil-bifenil-4-il)-amid],
pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil-3-metil-bifenil-4-il)-amid];
4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil-3-metil-bifenil-4-il)-amid];
pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid];
4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid];
pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[5-(2-metansulfonil-fenil)-pirimidin-2-il]-amid};
4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-([5-(2-
metansulfonil-fenil)-pirimidin-2-il]-amid};
pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[5-(2-metansulfonil-fenil)-3-metil-piirdin-2-il]-amid};
4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[5-(2-metansulfonil-fenil)-3-metil-piridin-2-il]-amid};
pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil-3-trifluorometil-bifenil-4-il)-amid];
4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil-3-trifluorometil-bifenil-4-il)-amid];
pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[5-(2-metansulfonil-fenil)-6-metil-piirdin-2-il]-amid};
4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[5-(2-metansulfonil-fenil)-6-metil-piridin-2-il]-amid};
pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-etil-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid];
4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3,5-difluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid];
pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3,5-dihloro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid];
4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3,5-dihloro-2'-metansulfonil-bifeniM-il)-amid];
pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil-3,5-dimetil-bifenil-4-il)-amid];
4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil-3,5-dimetil-bifenil-4-il)-amid];
pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[(3-hloro-2'-metansulfonil-5-metil-brfenil-4-il)-amid] 1 -[(4-hloro-fenil)-amid];
4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[(3-hloro-2'-metansulfonil-5-metil-bifenil-4-il)-amid] 1 -[(4-hloro-fenil)-amid];
pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[(2-hloro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-
amid] 1 -[(4-hloro-fenil)-amid];
4-hidroksi-pirolidin-l ,2-dikarboksilna kiselina 2-[(2-hloro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 1 -[(4-hloro-fenil)-amid];
pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil-2-metil-bifenil-4-il)-amid];
4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil-2-metil-bifenil-4-il)-amid];
pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid];
4-hidroksi-pirolidin-l,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid];
4-[[1-(4-hloro-fenilkart)amoil)-pirolidin-2-karbonil]-amino}-2'-metansulfonil-bifenil-3-karboksilna kiselina metilestar,
4-([1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-hidroksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-2'-metansulfonil-bifenil-3-karboksilna kiselina metilestar, pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-
amid] 1 -[(4-trifluorometil-fenil)-amid];
pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-
amid] 1-m-tolilamid;
pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(3-acetil-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid];
pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-2-metil-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid];
pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(2-fluoro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid];
pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid];
pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(3-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid];
pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-cijano-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid];
pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-2-metil-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-
sulfamoil-bifenil-4-il)-amid];
pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(3,4-dihloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sutfamoil-brfenil-4-il)-amid];
pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid];
1-[(3-trifluorometil-fenil)-amid];
pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-dimetilamino-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid];
(2S)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-surfamoil-bifenil-4-il)-amid];
pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(4-cijano-fenil)-amid];
4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansurfonil-bifenil-4-il)-amid];
4-hidroksi-pirolidin-l ,2-dikarboksilna kiselina 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 1 -[(4-fluoro-fenil)-amid];
4-hidroksi-pirolidin-l ,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid];
4-hidroksi-pirolidin-l ,2-dikarboksilna kiselina 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 1-p-tolilamid;
4-okso-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; i
4-fluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansurfonil-bifenil-4-il)-amid]; ili
njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Jedinjenje koje je:
(R)-pirolidin-l ,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid) 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid];
(S)-pirolidin-l,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid];
(2R,4R)^-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-
[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid];
(2R,4S)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid];
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifeniM-il)-amid]i
(2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 1-[(4-fluoro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amidj; (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[(3-fluoro-2-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 1-p-tolilamid;
(2R)-4-okso-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; i
(2R,4S)-4-fluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; ili
njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje koje je: (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(2-okso-pipeirdin-1-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-pipeirdin-1-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1 -il)-fenil]-amid); (2R,4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-
amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-propoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-propoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-fluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-
amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-azetidin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-[[2-fluoro-4-(2-okso-azetidin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-pirolidin-1 -il)-fenil]-amid>; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-[[2-fluoro-4-(2-okso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-azepan-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-azepan-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-[[4-(2-okso-2H-piirdin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-([4-(2-okso-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amid); (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-hidroksimetil-5-okso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(2,3-dimetil-5-okso-2,5-dihidro-pirazol-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[[4-(2-hidroksimetil-pirolidin-1 -il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-
amid] 2-[(4-pirolidin-1 -il)-fenil)-amid];
(2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-
amid] 2-[(4-pirazol-1 -il)-fenil]-amid];
(2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2-fluoro-4-pirazol-1-il-fenil)-amid];
(2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-
amid] 2-{(4-[1,2,4]triazol-1 -il-fenil)-amid];
(2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-
amid] 2-[(4-[1,2,3]triazol-2-il)-fenil)-amid];
(2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-
amid] 2-[(4-[1,2,3]triazol-1 -il-fenil)-amid];
(2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[(4-acetilamino-fenil)-amid] 1 -[(4-hloro-fenil)-amid];
(2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-
amid] 2-{[4-{ciklopentankarbonil-amino)-fenil]-amid]}; i (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-
amid] 2-[(4-pirimidin-5-il-fenil)-amid]; ili
njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Jedinjenje koje je: 1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-5-[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenilkarbamoil]- pirolidin-3-karboksilna kiselina;
1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-5-[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenilkarbamoil]-pirolidin-3-karboksilna kiselina metilestar;
1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-5-[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1 -il)-fenilkarbamoil]-pirolidin-3-karboksilna kiselina etilestar;
pirolidin-1,2,4-trikarboksilna kiselina 4-amid 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid};
4-cijano-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid};
4-(1 H-tetrazol-5-il)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid};
4-aminometil-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid};
4-metilaminometil-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[ 2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid};
4-dimetilaminometil-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid};
4-acetil-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid};
pirolidin-1,2,4-trikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1 -il)-fenil]-amid} 4-metilamid;
pirolidin-1,2,4-trikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 4-dimetilamid 2-{[ 2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid};
4-trifluorometil-pirolidin-1,2,4-tirkarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid};
4-metil-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-{(4-hloro-fenil)-amid] 2-[[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid};
4-izopropoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid};
4-fluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid};
4,4-difluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid};
1-(4-{[1-(4-hloro-fenilkaroamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-fenil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina;
1-(44[1-(4-hloro-fenilkait)amoil)-4-hidroksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-fenil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina;
4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-pridin-2-il)-amid] 2-[(2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid]; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2-
okso-S^.S.e-tetrahidro^H-ll.Ž'lbipiridinil-S'-iO-amicI]; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-pridin-2-il)-amid] 2-{[5-(2-okso-pipeirdin-1-il)-pirimidin-2-il]-amid};
4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-pridin-2-il)-amid] 2-{[2-(2-okso-pipeirdin-1-il)-pirimidin-5-il]-amid};
4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[5-(2-okso-pipeirdin-1-il)-pirimidin-2-il]-amid};
4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenii)-amid] 2-{[2-(2-okso-piperidin-1 -il)-pirimidin-5-il]-amid};
4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[2-(2-okso-pipeirdin-1 -il)-fenil]-amid} 1 -[(5-fluoro-pridin-2-il)-amid];
4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-fluoro-pirdin-2-il)-amid] 2-[(2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid]; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-fluoro-pridin-2-il)-amid] 2-[(2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-amid]; 4-fluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid]; 4-fluora-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-pridin-2-il)-amid] 2-[(2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid]; 4-fluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-fluoro-pridin-2-il)-amid] 2-[(2-okso-S^.S.e-tetrahidro^H-tl.S'lbipiridinil-e'-iO-amid]; 4-fluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-amid]; 4-fluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-pridin-2-il)-amid] 2-[(2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-amid]; 4-fluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-fluoro-pridin-2-il)-amid] 2-[(2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-amid]; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-hidroksimetil-5-okso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid};
1-(4-{[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)^-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluorofenil)-5-okso-pirolidin-2-karboksilna kiselina;
1-(4-{[1-(4-hloro-fenilkaroamo
fenil)-5-okso-pirolidin-2-karboksilna kiselina;
4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(4,4-dimetil-2,5-diokso-imidazolidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; 1-(4-{[1-(4-hloro-fenilkaroamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluorofenil)-2,5-diokso-imidazolidin-4-il]-sirćetna kiselina; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(5,5-dimetil-2,4-diokso-oksazolidin-3-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(2,5-diokso-pirolidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid};
4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-oksazolidin-3-il)-fenil]-amid};
4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amidj 2-{[4-(2,5-diokso-oksazolidin-3-il)-2-fluoro-fenil]-amid};
4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-imidazolidin-1-il)-fenil]-amid};
4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(2,5-diokso-imidazolidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid};
4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-2,5-diokso-imidazolidin-1-il)-fenil]-amid};
3- (4-{[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluorofenil)-2-okso imidazolidin-4- karboksilna kiselina;
4- metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2,4,5-triokso-imidazolidin-1 h'I)- fenil]-amid};
4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-([4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid};
4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(2-aminometil-5-okso-pirolidin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid}; 1 -[(4-hloro-fenill-amid];
4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(2-aminometil-5-okso-pirolidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; 1 -[(4-hloro-fenill-amid];
4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(2-karbamoil-5-okso-pirolidin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid}; 1 -[(4-hloro-fenill-amid];
4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(2-karbamoil-5-okso-pirolidin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid}; 1 -[(4-hloro-fenill-amid],
4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(2,2-bis-hidroksimetil-5-okso-pirolidin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid}; 1 -[(4-hloro-fenill-amid]; 3- (4-{[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluorofenil)-2-okso-imidazolidin-4-karboksilna kiselina;
4- metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(313-dimetil-2,5-diokso-pirolidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[[2-fluoro-4-(3,3,4-trimetil-2,5-diokso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid}; 1-(4^[1-{4-hloro-fenilkarbamoil)^-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluorofenil)-5-okso-pirolidin-2,2-dikarboksilna kiselina;
4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[[2-fluoro-4-(2-metil-5-okso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid};
4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-feni!)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-metil-6-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid};
4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-hidroksi-2-okso-pipeirdin-1 -il)-fenil]-amid};
4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-metil-2,6-diokso-tetrahidro-pirimidin-1-il)-fenil]-amid}; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-tetrahidro-pirimidin-1-il)-fenil]-amid};
4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid};
4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(2,5-diokso-piperazin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid};
4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-hidroksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid};
4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metoksi-2-okso-2H-piirdin-1-il)-fenil]-amid};
4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(6-metil-2-okso-4-trifluorometil-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(2,6-diokso-pipeirdin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid};
1- (4-{[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluorofenil)-2-okso-pipeirdin-3-karboksilna kiselina;
4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(5,5-dihidroksi-2,4,6-triokso-tetrahidro-pirimidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2,4,6-triokso-tetrahidro-pirimidin-1-il)-fenil]-amid}; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-{(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(4,4-dimetil-2,6-diokso-piperidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-hidroksi-4-okso-azetidin-1-il)-fenil]-amid};
4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(acetil-metil-amino)-2-fluorofenil]-amid} 1 -[(4-hloro-fenil)-amid];
4-(4-([1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluorofenil)-1 H-pirol-3-karboksilna kiselina;
2- (4-{[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluorofenil)-2H-pirazol-3-karboksilna kiselina;
1-(4-{[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-kait»onil]-amino}-3-fluoro^
fenil)-1 H-imidazol-2-karboksilna kiselina;
1-(4-{[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluorofenil)-1 H-pirol-2-karboksilna kiselina;
3- (4-{[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluorofenil)-1 H-pirol-2-karboksilna kiselina;
3-(44[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluorofenil)-furan-2-karboksilna kiselina;
3- (4-{[1-(4-hloro-fenilkaroamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluorofenil)-tiofen-2-karboksilna kiselina;
4- (4-{[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-
fenil)-furan-3-karboksilna kiselina;
4-(4-[[1-(4-hloro-fenilkamamoil)-4HTietoksi-pirolidin-2-kamonil]-amino}-3-fluorofenil)-tiofen-3-karboksilna kiselina;
4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 5-[(3-fluoro-2'-metansulfonil, bifenil-4-il)-amid];
3-okso-pirazolidin-1,5-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 5-(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)amid];
3- okso-pirazolidin-1,5-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenii)-amid] 5-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]amid};
4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid) 5-{[4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid};
4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piirdin-2-il)-amid] 5-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid};
4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piirdin-2-il)-amid] 5-{[4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid};
4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 5-[(2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-fenil]-amid}; 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piirdin-2-il)-amid] 5-[(2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-fenil]-amid}; 4- metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-[(3,5'-difluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid];
4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(5'-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid];
4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-[(3,5'-difluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid];
4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3,5'-difluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid];
4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(5'-fluoro-2'-metansulfonil-brfenil-4-il)-amid];
4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(S.S'-difluoro^'-metansulfonil-bifeniM-iO-amid];
4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-[(S.S'-difluoro^'-metansulfonil-bifenil^-iO-amid];
4-hidroksi-pirolidin-l,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3,5'-difluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid];
4-hidroksi-pirolidin-l ,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3,5'-difluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; ili
njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje koje predstavlja: (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- [(4-pirazol-1 -il-fenil)-amid];
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2-fluoro-4-pirazol-1-il-fenil)-amid];
(2R,4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2-fluoro-4-pirazol-1-il-fenil)-amid];
(2R,4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(4-pirazol-1 -il-fenil)-amid];
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-pirazol-1-il)-fenil]-amid;
(2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-metil-pirazol-1-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(5-metil-pirazol-1-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hioro-fenil)-amid] 2-{[4-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid};
(2R,4S)-4-amino-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid];
(2R,4R)-4-amino-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bigenil-4-il)-amid];
(2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid];
(2R,4R)-4-hidroksiimino-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid]2-[3-fluoro-2'-metansulfonil-brfenil-4-il)-amid]; (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[3-fluoro-2<!->metansulfamoil-bifenil-4-il)-amid];
(2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2'-dimetilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amid];
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2- [3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[3-fluoro-2'-surfamoil-bifenil-4-il)-amid];
(2R,4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid]
2-[3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid];
(2R,4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid];
(2R,4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid];
(2R,4S)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid];
(2R,4R)-4-fluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid];
(2R)-4,4-difluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid];
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[3-fluoro-2'-metansurfonil-bifenil-4-il)-amid] 1 -[(4-fluoro-fenil)-amid];
(2R,4R)-4-acetilamino-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid]
2-[3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid];
(2R,4R)-4-metansulfonilamino-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-
fenil)-amid] 2-[3-fluoro-2,-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid];
(2R,4S)-4-(1 H-tetrazol-5-il)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid]
2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-cijano-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid]
2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-(1 H-tetrazol-5-il)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-trifluorometil-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid]
2-[(2'-cijano-3-fluoro-bifenil-4-il)-amid];
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[2'-aminometil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amid] 1 -[(4-hloro-fenil)-amid];
(2R,4R)-4,4[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3'-fluoro-bifenil-2-karboksilna kiselina metilestar;
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(2,5-dihidro-pirol-1-karbonil)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 [(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(4-dimetilkarbamoil-2-fluoro-fenil)-amid];
(2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 [(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid};
pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(2-metil-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid];
(2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(2-metil-etil-karbamoil)-fenil]-amid];
(2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(4-dimetilkarbamoil-fenil)-amid];
(2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 [(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(2R-metil-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 [(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(2S-metil-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid};
(2R,4RH-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 [(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(pirolidin-1 -karbonil)-2-pirolidin-1 -il-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-{[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-hidroksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-pirolidin-1-il-benzoeva kiselina metilestar,
(2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(azetidin-1 -karbonil)-fenil]-amid} 1 -[(4-hloro-fenil)-amid];
(2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-[[2-fluoro-4-(pirolidin-1 -karbonil)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid]2-[(4-dimetilkarbamoil-fenil)-amid];
(2R,4R)-4-{[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-hidroksi-pirolidin-2-karbonil]-amino)-3-dimetilamino-benzoeva kiselina metilestar;
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(4-dimetilkarbamoil-fenil)-amid];
(2R,4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid};
(2R,4R)^4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(4-dimetilkarbamoil-fenil)-amid];
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fIuoro-4-(pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 [(4-hloro-fenil)-amid] 2-
[(4-dimetilkarbamoil-2-fluoro-fenil)-amid];
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1[(4-hloro-fenil)-amid]2-{[2-metil-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1[(4-hloro-fenil)-amidJ 2-{[2-metil-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid};
pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2-fluoro-4-hinolin-8-il-fenil)-amid];
pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3,5-difluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid];
pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil-2-metil-bifenil-4-il)-amid];
(2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2'-metansurfonil-bifenil-4-il)-amid];
(2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2'-metansurTinil-bifenil-4-il)-amid];
(2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-metil-2'-metilsulfanil-bifenil-4-il)-amid];
(2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid];
(2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2'-metansurfonil-3-metil-bifenil-4-il)-amid];
(2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil-3-trifluorometil-bifenil-4-il)-amid]; 5-metil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 5-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-brfeniM-il)-amid];
3-hidroksimetil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 5-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 5-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid];
(R) 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 5-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid];
4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 5-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid};
4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 5-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid];
1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-5-(3-fluoro-^
dihidro-1 H-pirazol-3-karboksilna kiselina etilestar, (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2'-metoksi-bifenil-4-il)-amid];
(2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2'-hidroksi-bifenil-4-il)-amid];
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2-fluoro-4-jodo-fenil)-amid];
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-hidroksi-2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-tetrahidro-pirimidin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-imidazolidin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-oksazolidin-3-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-piperidin-3-kart)oksina kiselina etilestar; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metoksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piridin-2-il-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metoksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(3-metil-2-okso-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amid];
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-
{[4-(2-metil-5-okso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(2-metil-5-okso-pirolidin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-metoksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-metoksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[[4-(5-hloro-2-okso-2H-piridin-1 -il)-2-lfuoro-fenil]-amid} 1 -[(4-hloro-fenil)-amid], 4-hidroksi-pirolidin-l ,2-dikarboksilna kiselina 2-[(4-terc-butil-fenil)-amid] 1-[(4-hloro-fenil)-amid];
4-hidroksi-pirolidin-l,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3,5'-difluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid];
4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-amid];
4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid];
4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piirdin-2-il)-amid] 2-([4-(2,3-dimetil-5-okso-2,5-dihidro-pirazol-1-il)-fenil]-amid}; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(2,3-dimetil-5-okso-2,5-dihidro-pirazol-1-il)-fenil]-amid}; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2-okso-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid];
4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-([2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid]-TFA so; 4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-okso-S^.S.e-tetrahidro^H-fl.S'Jbipiridinil-S'-iO-amid], 4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-okso-2H-[1,3']bipiirdinil-6'-il)-amid]; ili
4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(6-okso-6H-piridazin-1-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro^-(6-metil-5-okso-5H-[1,2,4]triazin-4-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3-hloro-5-metil-2-okso-2H-piirdin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(3-metil-5-okso-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(5-hloro-3-metil-2-okso-2H-piirdin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(3,5-dimetoksi-2-okso-2H-piirdin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-metoksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro^-(2-okso-3-pirol-1 -il-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-3-fenil-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-2-okso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-2-okso-imidazolidin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(3,5-dimetil-2-okso-imidazolidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3,5,5-trimetil-2-okso-imidazolidin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-izopropil-5,5-dimetil-2-okso-imidazolidin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-metil-2-okso-imidazolidin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(5,5-dimetil-2-okso-imidazolidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-
{[4-(3,4-dimetil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(4-hloro-2-okso-2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil)-amid} 1 -[(4-hloro-fenil]-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-[[2-fluoro-4-(3-metil-2-okso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-2-okso-imidazolidin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3,5-dimetil-2-okso-imidazolidin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-izopropil-5,5-dimetil-2-okso-imidazolidin-1-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-metil-2-okso-imidazolidin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(5,5-dimetil-2-okso-imidazolidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-[[4-(3,4-dimetil-2-okso-2H-piridin-1-il)2-fluoro-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(4-hloro-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid];
ili njegova farmaceutski prihvatljvia so.
Ovaj pronalazak je takođe usmeren na jedinjenje koje predstavlja: (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {t2-fluoro-4-(2-okso-2H-hinolin-1-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro^-(3-okso-3H-izohinolin-2-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amidj 2-{[2-fluoro^-(1 -okso-1 H-izohinolin-2-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-okso-5H-[1,2,4]triazin-4-il)-fenil]-amid>;
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(6-okso-6H-pirimidin-1-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro^-(2-okso-2H-pirazin-1-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-pirimidin-1-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro^-(2-okso-2H-[1,3,5]triazin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(e-metil^-okso^H-tl.S'lbipiridinil-e'-iO-amid];
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(1 -metil-1 H-pirol-2-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-5-aza-spiro[2.4]heptan-5,6-dikarboksilna kiselina 5-[(4-hloro-fenil)-amid]
6-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro^-(2-okso-2H-piridin-1-karbonil)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-3H-imidazol-3-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[5-(2,5-dihidro-pirol-1-karbonil)-piridin-2-il]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-5-okso-2,5-dihidro-pirazol-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-metoksimetil-3-metil-pirazol-1-il)-fenil]-amid}, (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metoksimetil-5-metil-pirazol-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-
{[2-fluoro-4-(5-etil-3-metil-pirazol-1-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-izobutil-3-metil-pirazol-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-izopropil-pirazol-1-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(etil-pirazol-1-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-izobutil-pirazol-1-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-2-(4-{[1-(4-hloro-fenilkarbarnoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-arnino}-3-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-karboksilna kiselina metilestar; (2R,4R)-2-(4-{[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)^-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-karboksilna kiselina;
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-metoksimetil-pirazol-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-5-(44[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)^-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-oksazol-4-karboksilna kiselina etilestar;(2R,4R)-5-(4-{[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-hidroksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-oksazol-4-karboksilna kiselina etilestar, (2R,4R)-5-(4-[[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-oksazol-4-karboksilna kiselina;
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-metoksimetil-oksazol-5-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(4-etil-oksazol-5-il)-2-fluoro-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-izopropil-oksazol-5-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-5-(6-[[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-piridin-3-il)-oksazol-4-karboksilna kiselina etilestar; (2R,4R)-5-(6-[[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-piridin-3-il)-oksazol-4-karboksilna kiselina;
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[5-(4-metoksimetil-oksazol-5-il)-piridin-2-il]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[5-(4-etil-oksazol-5-il)-piridin-2-il]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[5-(4-vinil-oksazol-5-il)-piridin-2-il]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[5-(4-izobutil-oksazol-5-il)-piridin-2-il]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-metil-izoksazol-3-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(4-metil-izoksazol-3-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-3-(4-{[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-izoksazol-4-karboksilna kiselina metilestar; (2R,4R)-3-(4-{[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-izoksazol-4-karboksilna kiselina;
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(4-metoksimetil-izoksazol-3-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-izopropil-izoksazol-3-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-ciklopropil-izoksazol-3-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(4-ciklopropil-izoksazol-3-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-metiU-(2-okso-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-metil-4-(2-okso-2H-piirdin-1-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piirdin-2-il)-amid]
2-[[2-metil-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[(4-hloro-fenil)-amid] 1-
{[2,6-difluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amicl}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 1 -{[2,6-difluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[(4-hloro-fenil)-amid] 1-{[2,6-difluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 1 -{[2,6-difluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(S'-metil^-okso^H^I.S'lbipiridinil-e'-iO-amid];
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-[(5'-metil-2-okso-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid]; (2R,4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(5'-metil-2-okso-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid];
(2R,4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piirdin-2-il)-amid]
2-[(5'-metil-2-okso-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid];
(2R,4R)^4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2'-metil-2-okso-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid];
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-[(2'-metil-2-okso-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid]; (2R,4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-P'-metil^-okso^H-fl.S'lbipiridinil-e'-iO-amid];
(2R,4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piirdin-2-il)-amid]
2-[(2'-metil-2-okso-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid];
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(etil-izopropil-karbamoil)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(etil-izopropil-karbamoil)-2-fluoro-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(3-etil-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(3-etil-pirolidin-1-karbonil)-2-floro-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3R-amino-pirolidin-1 -
karbonil)-fenil]-amid} 1 -[(4-hloro-fenil)-amid];
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3R-amino-pirolidin-1-karbonil)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-([4-(3S-amino-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} 1 -[(4-hloro-fenil)-amid];
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3S-amino-pirolidin-1-karbonil)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(3R-metilamino-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3R-metilamino-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(3S-metilamino-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3S-metilamino-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(3R-etilamino-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3R-etilamino-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(3S-etilamino-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fIuoro-4-(3S-etilamino-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(2,5-dihidro-pirol-1 -karbonil)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(2,5-dihidro-pirol-1-karbonil)-2-fluoro-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(2,5-dihidro-pirol-1 -karbonil)-2-fluoro-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-
{[4-(pirol-1-karbonil)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(pirol-1-karbonil)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-([4-(pirol-1 -karbonil)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(pirol-1 -karbonil)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-fluoro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-1-(4-{[1-(4-hloro-fenilkailDamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karboksilna kiselina; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro^-(6-hidroksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-1-(4^[1-(4-hloro-fenilkail3amoil)^-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-karboksilna kiselina; (2R,4R)-1-(4-{[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-kart)onil]-amino}-3-fluoro-fenil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-2-karboksilna kiselina metilestar;(2R,4R)-1-(4-{[1-(4-hloro-fenilkarlDamoil)^-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-fenil)-2,5-diokso-imidazolidin-4-il]-sirćetna kiselina;
(2R,4R)-1-(4-[[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)^4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-karboksilna kiselina metilestar;(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-3-tirfluorometil-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-hidroksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-1-(4-[[1-(4-hloro-fenilkarbamoilH-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-2-karboksilna kiselina; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-5-tirfluorometil-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(6-ciklopropil-2-okso-2H-piirdin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid};
(2R,4R)-1-(44[1-(4-hloro-fenilkaroamoil)-4-metoksi-pirolidin-2 -karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karboksilna kiselina etilestar; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(3,3-dimetil-2-okso-azetidin-1-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(7-okso-7H-tieno[2,3-c]piridin-6-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro^4-(2-okso-1 -aza-spiro[4,5]dec-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3-benzoil-2-okso-2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3-acetilsulfamoil-2-okso-2H-piridin-1 -il)-2-fluorofenil]-amid} 1 -[4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-tiazolidin-3-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-3-sulfamoil-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3-amino-2-okso-2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-3-fenoksi-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(2,2-dimetil-5-okso-pirolidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-1-(4-{[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-karboksilna kiselinaterc-butilestar;
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(2,5-diokso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-([4-(3-benzotiazol-2-il-2-okso-2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 [(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3-amino-4,6-dimetil-2-okso-2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 [(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(3-dietilaminometil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3-aminometil-2-okso-2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 [(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-5-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-sirćetna kiselina 1 -(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il estar; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-({4-[3-(ciklopentankarbonil-amino)-2-okso-2H-piridin-1-il]-2-fIuoro-fenil}-amid);
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(5-amino-3-metil-2-okso-2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-({2-fluoro-4-[2-okso-3-(piridin-4-ilkaoramoil)-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(3,5-dihloro-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3-amino-5-bromo-2-okso-2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(3-cijano-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-({4-[3-cijano-2-okso-5-fenil-2H-piirdin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(3-etil-6-metil-2-okso-2H-piirdin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(3-cijano-4-dimetilamino-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-metil-3-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-nitro-2-okso-3-trifluorometil-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(5-amino-6-okso-6H-[3,4']bipiridinil-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 [(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(5-hloro-3-nitro-2-okso-2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 [(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3-karbamoil-2-okso-5-trifIuorometil-2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 [(4-hloro-fenil)-amid]; (2R, 4 R)-5-bromo-1 -(4-{[ 1 -(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-metoks i-pirolidin-2-karbon il]-amino}-3-fluoro-fenil-)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-karboksilna kiselima
izobutilestar;
(2R,4R)^-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3-hloro-2-okso-5-trifluorometil-2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 [(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3-bromo-5-hloro-2-okso-2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 [(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(5-bromo-3-nitro-2-okso-2H-piirdin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 [(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-nitro-2-okso-5-trifluorometil-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-metil-3-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-5-hloro-1-(4-{[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2-dhidro-piridin-3-karboksilna kiselina
metilestar,
(2R,4R)-5-hloro-1-(4-{[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2-dhidro-piridin-3-karboksilna kiselina; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(4-benziloksi-2-okso-
2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(4-hloro-fenil)-amid], (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(4-amino-5-fluoro-2-okso-2H-piirdin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(6-metil-3-okso-3H-izohinolin-2-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-metil-5-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-([4-(5-acetilamino-2-okso-2H-piirdin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(4-amino-2-okso-2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(4-hloro-fenil)-amid], (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro^-(6-okso-6H-[3,4']bipiridinil-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(4-bromo-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-hloro-fenil)-amid], (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro^-(4-okso-4H-furo[3,2-c]piridin-5-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro^-(1 -okso-1 H-[2,6]natfhiridin-2-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(5-bromo-2-okso-2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-okso-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-okso-1,4-dihidro-imidazol[4,5-c]piridin-5-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(5-hloro-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-fluoro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-1-(4-{[1-(5-hloro-piridin-2-ilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karboksilna kiselina;
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-([2-fluoro-4-(6-hidroksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-1-(4-{[1-(5-hloro-piridin-2-ilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-karboksilna kiselina; (2R,4R)-1-(4-{[1-(5-hloro-piridin-2-ilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-2-karboksilna kiselina
metilestar;
(2R,4R)-1-(4-[[1-(5-hloro-piridin-2-ilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-fenil)-2,5-diokso-imidazolidin-4-il]-sirćetna kiselina; (2R,4R)-1-(4-{[1-(5-hloro-piridin-2-ilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-karboksilna kiselina
metilestar;
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-3-trifuorometil-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-[[2-fluoro-4-(4-hidroksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-1-(4-{[1-(5-hloro-piridin-2-ilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-2-karboksilna kiselina; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-5-trifluorometil-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-([4-(6-ciklopropil-2-okso-2H-pir1din-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid};
(2R,4R)-1-(4-{[1-(5-hloro-piridin-2-ilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karboksilna kiselina
etilestar;
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-[[2-fluoro-4-(3-hidroksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(3,3-dimetil-2-okso-azetidin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(7-okso-7H-tieno[2,3-c]piridin-6-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-1 -aza-spiro[4.5]dec-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3-benzoil-2-okso-2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-metil-5-okso-pirolidin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-metil-6-okso-piperidin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3-acetilsulfamoil-2-okso-2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-{2-okso-tiazolidin-3-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-2-okso-piperidin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-[[2-fluoro-4-(2-okso-3-sulfamoil-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-([4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3-amino-2-okso-2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-3-fenoksi-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-([4-(2,2-dimetil-5-okso-pirolidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-1-(4-[[1-(5-hloro-piridin-2-ilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-karboksilna kiselina terc-butilestar;
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(2,5-diokso-pirolidin-1 -il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3-benzotiazol-2-il-2-okso-2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3-amino-4,6-dimetil-2-okso-2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-([4-(3-dietilarninometil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3-aminometil-2-okso-2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid], (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-5-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-sirćetna kiselina 1 -(4-{[1 -(5-hloro-piridin-2-ilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karoonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2,-dihidro-piridin-3-il
estar,
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-({4-[3-(ciklopentankarbonil-amino)-2-okso-2H-piridin-1-il]-2-fluoro-fenilj-amid);
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(5-amino-3-metil-2-okso-2H-piirdin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-({2-fluoro-4-[2-okso-3-{piridin-4-ilkarbamoil)-2H-piridin-1-il]-fenil}-amid);
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-({4-[3,5-dihloro-2-okso-2H-piridin-1-il]-2-fluoro-fenil}-amid); (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3-amino-5-bromo-2-okso-2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-[[4-(3-cijano-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(3-cijano-2-okso-5-fenil-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(3-etil-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(3-cijano-4-dimetilamino-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-metil-3-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-[[2-fluoro-4-(5-nitro-2-okso-3-trifluorometil-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(5-amino-6-okso-6H-[3,4']bipiridinil-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(5-hloro-3-nitro-2-okso-2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[[4-(3-karbamoil-2-okso-5-triflluorometil-2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid];
(2R,4R)-5-bromo-1-(4-([1-(5-hloro-piridin-2-ilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2-dihidro-piirdin-3-karboksilna
kiselina izobutilestar;
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3-hloro-2-okso-5-trifluorometil-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid];
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3-bromo-5-hloro-2-okso-2H-piirdin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(5-bromo-3-nitro-2-okso-2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amidj; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-([2-fluoro-4-(3-nitro-2-okso-5-trifluorometil-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-[[2-fluoro-4-(5-metil-3-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-5-hloro-1-(4-{[1-(5-hloro-piridin-2-ilkail3amoil)-4-metoksi-pirolidin-2-
karoonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2<lihidro-piridin-3-karb
kiselina metilestar;
(2R,4R)-5-hloro-1-(4-{[1-(5-hloro-piridin-2-ilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-karboksilna
kiselina;
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(4-benziloksi-2-okso-2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(4-amino-5-fluoro-2-okso-2H-piirdin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(6-metil-3-okso-3H-izohinolin-2-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-metil-5-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(5-acetilamino-2-okso-2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(1 -okso-1 H-izohinolin-2-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(4-amino-2-okso-2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(6-okso-6H-[3,4']bipiridinil-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-okso-3H-izohinolin-2-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[[4-(4-bromo-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-okso-4H-furo[3,2-c]piridin-5-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(1 -okso-1 H-[2,6]nafthiridin-2-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(5-bromo-2-okso-2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-okso-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-okso-1,4-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-fenil]-amid};
4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 5-{[2-fluoro-4- (2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid};
3-hidroksimetil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 5-([2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amid}; 5-metil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 5-{[ 2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amid};
3-metoksimetil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 5-([2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amid}; 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 5-([2-fluoro-4-(2-okso-2H-piirdin-1-il)-fenil]-amid};
3-hidroksimetil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 5-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amid}; 5-metil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 1-[(5-nloro-piirdin-2-il)-amid]
5- {[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid};
3-metoksimetil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 5-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amid}; 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 5-{[4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-2-metil-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[4-hloro-fenil)-amid] 2-[(S^.S^-tetrahidro^H-II^'JbipiridiniM-ilmetiO-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(2-dimetilaminometil-imidazol-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[2-hJoro-4-(2-okso-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amid} 1 -[(4-hloro-fenil)-amid];
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[2-hloro-4-(2-okso-2H-piridin-1 -il-fenil]-amid} 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-metilamino-imidazol-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[5-hloro-piridin-2-il)-amid]
2-{[2-fluoro-4-(2-izopropil-imidazol-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(2-etil-imidazol-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[5-hloro-piridin-2-il)-amid]
2-[[4-(2-etil-imidazol-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-izopropil-imidazol-1-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-2-etil-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[4-hloro-fenil)-amid]
2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid};
4-metoksi-2-metoksimetil-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1 -il)-fenil]-amid}; 2-hidroksimetil-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1 -il)-fenil]-amid}; {1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-2-[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenilkarbamoil]-4-metoksi-pirolidin-2-il}-sirćetna kiselina metilestar;
{1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-2-[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenilkarbamoil]-4-metoksi-pirolidin-2-il}-sirćetna kiselina;
4-hidroksimetil-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid};
{1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-5-[2-fluoro^-(2-okso-piperidin-1-il)-fenilkarbamoil]-pirolidin-3-il}-sirćetna kiselina;
{1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-5-[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenilkarbamoil]-
pirolidin-3-il}-sirćetna kiselina metilestar;
(2R,4R)-4-etil-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro^4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-izopropil-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piridin-1-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-fluoro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[5-hloro-piridin-2-il)-amid]
2-{[2-fluoro-4-(3-fluoro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3-hloro-2-okso-2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3-hloro-2-okso-2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3-hloro-2-okso-2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3-bromo-2-okso-2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3-bromo-2-okso-2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-jodo-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-jodo-2-okso-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-[[4-(3-etil-2-okso-2H-piridin-1 -il)-2-fuoro-fenil]-amid}; i (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(3-etil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid};
i njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Ovaj pronalazak je usmeren na jedinjenje koje predstavlja: (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amidj 2-
{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro^-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2-okso-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid];
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metoksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(3-metil-2-okso-2H-piirdin-1-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(4-dimetilkarbamoil-2-fluoro-fenil)-amid];
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-metil-pirazol-1-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 5-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifeniW-il)-amid];
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2-fluoro^-pirazol-1-il-fenil)-amid];
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro^-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-[[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(3-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2-okso-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid];
(2R,4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(4-dimetilkarbamoil-2-fluoro-fenil)-amid];
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-metil-pirazol-1-il)-fenil]-amid};
5-metil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 5-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-brfenil-4-il)-amid];
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[2-hloro-4-(2-okso-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amid} 1 -[(4-hloro-fenil)-amid];
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-metil-4-(2-okso-2H-piirdin-1-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(6-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-[[2-fluoro-4-(3-metil-2-okso-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-
amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil3-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-{2,5-dihidro-pirol-1-karbonil)-2-fluoro-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(2,5-dihidro-pirol-1-karbonil)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(2-metil-5-okso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(2,5-dihidro-pirol-1-karbonil)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(2,5-dihidro-pirol-1-karbonil)-2-fluoro-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(2-metil-5-okso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid},
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(2,5-dihidro-pirol-1-karbonil)-fenil]-amid};
(2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-metil-2-okso-2H-pirol-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(2,5-dihidro-pirol-1-karbonil)-2-fluoro-fenil]-amid};
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Ovaj pronalazak je takođe usmeren na farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje formule I pomešano sa nosačem, razblaživačem ili dodatkom.
Ovaj pronalazak je takođe usmeren na postupak za prevenciju ili tretiranje akutnog, subakutnog i hroničnog trombotičkog poremećaja kod sisara, koji se sastoji od ordiniranja sisaru kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja bilo koje od formula l-X.
Ovaj pronalazak je takođe usmeren na postupak za inhibiranje Faktora Xa kod sisara, koji se sastoji od ordiniranja sisaru kome je potrebna inhibicija Faktora Xa količine jedinjenja prema bilo kojoj od forula l-X koja inhibira Faktor Xa.
Ovaj pronalazak je takođe usmeren na postupak za dobijanje jedinjenja Formule I, koji se sastoji od:
(a) reagovanja aminokiseline formule IA
sa ragensom koji je u stanju da umetne zaštitnu grupu P<1>na amino grupu aminokiseline, formirajući zaštićenu aminokiselinu formule IB: gde je P<1>zaštitna grupa, a W<1>je isto kao što je definisano gore; (b) konvertovanja kiselinskog ostatka u jedinjenju formule IB u halid kiseline; (c) reagovanja ovog halida kiseline sa haloanilinom ili haloaminoheterociklo, uz formitanje jedinjenja koje ima formulu IC: gde je Z<1>halogen, a A je definisano gore; (d) kuplovanja jedinjenja formule IC sa jedinjenje H_B, dajući jedinjenje koje ima formulu ID. (e) uklanjana zaštitne grupe iz jedinjenja ID, pa reagovanja dobijenog ostatka sa C-izocijanatom, uz formiranje jedinjenja iz ovog pronalska.
Sledeće efinicije se koriste, ukoliko se drugačije ne opiše: halo je fluoro hloro, bromo ili jodo. Alkil, alkoksi, alkenil, alkinil itd. označavaju ravne i račvaste grupe; ali pozzvanje na pojedinačni radikal, kao što je "propil" obuhvata samo radikal ravnog lanca, dok se izomer račvastog lanca, kao što je "izopropil" specifično naznačava.
Naziv "alkil", kako se o vde koristi, označava ravan ili račvast ugljovodonik sa od 1 do 11 atoma ugljenika, i obuhvata, na primer, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sek-butil, izobutil, terc-butil, n-pentil, n-heksil i slično. Alkil grupa može takođe biti susptituisana sa jednim ili više susptituienata koji se biraju između: niži alkoksi, niži tiolalkoksi, halogen, nitro, cijano, okso, tio, -OH, -SH, -F, -CF3, -
OCF3, -N02, -CO2H, -C02(Ci-C6)alkil, -NH2, -H(Ci-C6)alkil,
, -CONR<8>R<9>ii-N[(Ci-C6)alkil]2. Poželjne alkil grupe imaju od 1 do 6 atoma ugljenika ((Ci-C6)alkil).
Naziv "(Ci-C6)alkil", kako se ovde koristi, označava podgrupu alkila, koja označava ravan ili račvast ugljovodonični radikal koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika, i obuhvata, na primer, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, dek-butil, izobutil, terc-butil, n-pentil, n-heksil i slično. Ponekad se ovde niži alkil označava kao "(CrC6)alkil".
Naziv "(Ci-C6)hidroksialkil" ili "hidroksi(Ci-C6)alkil" se ovde koristi sa značenjem ravnog ili račvastog alkohola koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika, a obuhvata, na primer, hidrokksimetil, hidroksietil, hidroksipropil i slično.
Naziv "C2-C6)alkenir označava ravan ili račvast nezasićeni ugljovodonik koji ima od 2 do 6 atoma ugljenika, a to su na primer etenil, 2-propenil, 2-butenil, 1-pentenil, 2-pentenil, 3-metil-3-butenil, 1-heksenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 3-heptenil, 1-oktenil, 1-nonenil, 1-decenil, 1-undecenil, 1-dodecenil i slično.
Naziv "alkilen" se ovde koristi da označi dvodalentnu grupu koja se izvodi iz ravnog ili račvastog lanca zasićenog ugljovodonika koji ima od 1 do 10 atoma ugljenika, uklanjanjem dva atoma vodonika, na primer metilen, 1,2-etilen, 1,1-etilen, 1,3-propilen, 2,2-dimetilpropilen i slično. Alkilenske grupe iz ovog pronalska mogu biti opciono supstituisane. Alkilenska grupa može takođe da bude suspetituisana sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između: niži alkil, niži alkoksi, niži tioalkoksi, halogen, nitro, cijano, okso, tio, -OH, -SH, -F, -
CF3, -OCF3, -N02, -C02H, -C02(CrC6)alkil, -NH2, -NH(CrC6)alkil,
-CONR<8>R<9>ili -N[(Ci-C6)alkil]2. Poželjne alkilenske grupe imaju od 1 do 6 atoma ugljenika ((Ci-Ce)alkil).
Naziv "heteroatom" kako se ovde koristi, označava kiseonik, azot ili sumpor (O, N ili S), a isto tako sulfoksil ili sulfonil (SO ili S02), ukoliko se drugačije ne naznači. Podrazumeva se da alkil lanci, prekinuti sa heteroatomom, označavaju da je atom ugljenika iz lanca zamenjen sa heteroatomom koji ima odgovrajuću valencu. Poželjno je da se alkil lanac prekida sa 1 do 4 heteroatoma, stim da nisu zamenjena dva susedna atoma ugljenika. Primeri takvih grupa su metoksimetil, 3-tiometilpropil i 2-tiometoksietoksimetil.
Naziv "hetero(CrC6)alkir, kako se ovde koristi, označava alkil grupu koja ima jedan ili više heteroatoma, kao što su kiseonik, sumpor ili azot (sa valencom koju kompletiraju vodonik ili kiseonik) u lancu ugljenika ili završavajući lanac ugljenika.
Naziv "ugljovodonični lanac", kako se ovde koristi, odnosi se na ravan ugljovodonik sa od 2 do 6 atoma ugljenika. Ugljovodonični lanac je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između niži alkil, niži alkoksi, niži alkiltio, halogen, nitro, cijano, okso, tio, -OH, -SH, -F, -CF3, -OCF3, -N02, -CO2H, -C02(Ci-C6)alkil, -NH2, -NH(CrC6)alkil,
-N[(Ci-C6)alkil]2.
-C0NR<8>R<9>ili Naziv "lanac ugljovodonik-heteroatom", kako se ovde koristi, označava ugljovodonični lanac ukome je jedan ili više atoma ugljenika zamenjen heteroatomom. Lanac ugljovodonik-heteroatom je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između: niži alkil, niži alkoksi, niži alkiltio, halogen, nitro, cijano, okso, tio, -OH, -SH, -F, -CF3, -OCF3, -N02, -C02H, -C02(CrC6)alkil, -NH2, -NH(C1-C6)alkil,
-N[(Ci-C6)alkil]2.
-CONR<8>R<9>ili
Naziv "heteroalkilen", kako se koristi ovde, označava alkilenski radikal, kao što je definisan gore, koji ima jedna ili više heteroatoma, kao što su kiseonik, sumpor ili azot (gde valencu dopunjavaju vodonik ili kiseonik), u lancu ugljenika, ili koji završava lanac ugljenika.
Naziv "(C3-C7)cikloalkil" označava ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil prsten, respektivno. Prsten (C3-C7)cikloalkila može opciono biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata, koji se biraju između: niži alkil, niži alkoksi, niži alkiltio, halogen, nitro, cijano, okso, tio, -OH, -SH, -F, -CF3, -OCF3,
-NO2, -C02H, -C02(CrC6)alkil, -NH2, -NH(Ci-C6)alkil,
CONR<8>R<9>ili
-N[(Ci-Ce)alkil]2.
Naziv "halo(Ci-C6)alkil", kako se ovde koristi, označava niži alkill radikal, kao što je defisan gore, koji ima najmanje jedan halogeni supstituent, na primer, hlorometil, fluorometil, ili trifluorometil, i slično. Haloalkil može takođe da obuhvati perfluoroalkil, gde su svi vodonici niže alkil grupe zamenjeni sa fluoridima.
Naziv "heterocikl" ili "heterociklo" označava zasićen ili nezasićen mono- ili poli-ciklični (tj. biciklični), pripojeni, premošćeni ili spirobiciklični prstenasti sistem, u koji je ugrađen jedan ili više (1-4) heteroatoma, koji se biraju između N, 0 i S: Podrazumeva se da je heterocikl opciono supstituisan sa: -OH, -O(alkil), SH, S(alkil), amin, halogen, kiselina, estar, amid, amidin, alkil, keton, aldehid, nitril, fluoroalkil, nitro, sulfon, sulfoksid ili CI-6 alkil. Monociklični heterociklični prstenovi sadrže od 3 do 12 atoma u prstenu, sa od 1 do 5 heteroatoma, koji se biraju između N, O i S, a poželjno od 3 do 7 atoma u prstenu. Biciklični heterocikli sadrže od 7 do 17 atoma, poželjno od 7 do 12 atoma u prstenu. Biciklični heterocikli sadrže od oko 7 do oko 17 atoma u prstenu, poželjno od 7 do 12 atoma u prstenu. Biciklični heterociklični prstenovi mogu biti pripojeni, spiro ili premošćeni prstenasti sistemi. Bilo koji od ovih heterocikla može biti supstituisan sa do tri grupe koje se biraju između supstituenata datih za alkil.
Primeri heterocikličnih grupa su ciklični etri (oksirani), kao što su etilenoksid, tetrahidrofuran, dioksan i supstituisani ciklični etri, gde su supstituenti oni koji su opisani gore za alkil i cikloalkil grupe. Tipični supstituisani ciklični etri su propilenoksid, feniloksiran (stirenoksid), c/s-2-butenoksid (2,3-dimetiloksiran), 3-hlorotetrahidrofuran, 2,6-dimetil-1,4-dioksan i slično. Heterociklogrupe koje sadrže azot su grupe kao što su: pirolidin, piperidin, piridin-2-on, piperazin, tetrahidrotriazin, tetrahidropirazol i supstituisane grupe, kao što su 3-aminopirolidin, 4-metilpiperazin-1 -il i slično. Tipični heterocikli koji sadrže sumpor su tetrahidrotiofen, dihidro-1,3-ditiol-2-il i heksahidrotiepin-4-il. Drugi heterocikli, koji se obično koriste, su dihidro-oksatiol-4-il, tetrahidro-oksazolil, tetrahidro-oksadiazolil, tetrahidro-dioksazolil, tetrahidro-oksatiazolil, heksahidrotriazinil, tetrahidro-oksazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tetrahidropirimidinil, dioksolinil, oktahidrobenzofuranil, oktahidrobenzimidazolil i oktahidrobenzotiazolil. Za heterocikle koji sadrže sumpor, obuhvaćeni su takođe i oksidisani sumporni heterocikli koji sadrže SO ili SO2grupe. Primeri su sulfoksidni i sulfonski oblici tetrahidrotiofena. Primeri nezasićenih heterociličnih grupa su piridoni (1 H-piridi-2-oni), pirimidoni (1 H-pirimidin-2-on, 1 H-pirimidin-4-on), pirazoni (1 H-pirazin-2-oni), piridazoni (1H-piridazin-3-on), dihidropiroli, dihidro- i tetrahidropiridini i slično, kao i bilo koja od nezasićenih heterocikličnih grupa koje se ovde specifično opisuju.
Naziv "aril", kako se ovde koristi, odnosi se na aromatični prsten koji je nesupstituisan ili opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta koji se biraju između: niži alkil, niži alkoksi, niži tioalkoksi, halogen, nitro, cijano, -OH, -SH, -F,
-CF3, -OCF3, -N02, -CO2H, -C02(Ci-C6)alkil, -NH2, -NH(Ci-C6)alkil, -CONRV, -S02alkil, -S02NH2ili -N[(Ci-C6)alkil]2. Primeri su, ali bez ograničavanja, fenil, 2-hlorofenil, 3-hlorofenil, 4-hlorofenil, 2-metilfenil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 2-metoksifenil, 3-metoksifenil, 4-metoksifenil, 2-hloro-3-metilfenil, 2-hloro-4-metilfenil, 2-hloro-5-metilfenil, 3-hloro-2-metilfenil, 3-hloro^4-metilfenil, 4-hIoro-2-metilfenil, 4-hloro-3-metilfenil, 5-hloro-2-metilfenl, 2,3-dihlorofenil, 2,5-dihlorofenil, 3,4-dihlorofenil, 2,3-dimetilfenil, 3,4-dimetilfenil, tioenil, furanil, pirolil, piridil, pirimidil, imidazolil, pirazinil, tiazolil, naftil, benzotienil, benzofuranil, indolil, hinolinmil, izohinolinil i hinazolinil, i slično.
Naziv "(C4-C7)heterocikloalkenir odnosi se na podgrupu nezasićenih heterocikla, za koju su primeri dati gore.
Naziv "aralkil", kako se ovde koristi, označava alkil radikal kome je dodata aril grupa. Reprezentativni primeri arilalkil grupa su benzil, feniletil, hidroksibenzil, fluorobenzil, fluorofeniletil i slično. Arilalkil grupe iz ovog pronalaska mogu opciono biti supstituisane.
Naziv "arilen", kako se ovde koristi, odnosi se na dvovalentnu grupu koja se izvodi iz aromatične grupe. Arilenska grupa može takođe biti susptituisana sa jednim ili više supstituenata koji su navedeni gore za aril.
Naziv "heteroaril" označava aromatični ciklični ili pripojeni policiklični prstenasti sistem, koji ima od 1 do 8 heteroatoma, koji se biraju između N, O i S. Heteroaril grupe ili pripojene heteroaril grupe mogu biti nesupstituisane ili supstituisane sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između onih koji su opsani gore za alkil, alkenil i alkinil, na primer cijanotienil i formilpirolil.
Tipične heteroaril grupe si 2- ili 3-tienil, 2- ili 3-furil, 2- ili 3-pirolil, 2-, 4- ili 5-imidazolil, 3-, 4- ili 5-pirazolil, 2-, 4- ili 5-tiazolil, 3-, 4- ili 5-izotiazolil, 2-, 4- ili 5-oksazolil, 3-, 4- ili 5-izokazolil, 3- ili 5-1,2,4-tirazolil, 4- ili 5-1,2,3-tirazolil, tetrazolil, 2-, 3- ili 4-piridil, 3- ili 4-piridazinil, 3-, 4- ili 5-pirazinil, 2-pirazinil, 2-, 4- ili 5-pirimidinil.
Aromatične pripojene heteroaril grupe od 8 do 20 atoma, su, ali bez ograničavanja, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-indolizinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-izoindolil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-indolil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-indazolil, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-ili 8-purinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- ili 9-hinolizinil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 7- ili 8-hinolil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-izohinolil, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-ftalazinil, 2-, 3-, 4-, 5-ili 6-nafthiridinil, 2-, 3-, 5- 6-, 7- ili 8-hinazolinil, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-cinolinil, 2-, 4-, 6-, 7-pteridinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-4aH karbazolil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-7- ili 8-karbazolil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- ili 9-karbolinil, 1-, 2-, 3-, 4- 5-, 6-, 7-, 8- , 9- ili 10-fenanthiridinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- ili 9-akridinil, 1-, 2- 4-, 5-, 6-, 7-, 8- ili 9-perimidinil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- ili 10-fenantrolinil, 1-, 2- 3- 4-, 5-6-, 7-, 8- ili 9-fenazinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- ili 10-fenotiazinil, 1-, 2-, 3-, 4-
, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- ili 10-fenoksazinil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 1-, 3- 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 9- ili 10-benzizohinolinil, 2-, 3-, 4-, ili tieno[2,3-b]furanil, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- ili 11 -7H-pirazino[2,3-c]karbazolil, 2-, 3-, 5-, 6- ili 7-2H-furo[3,2-6]piranil, 2-, 3-, 4-,
5-, 7- ili8-5H-pirido[2,3-d]o-oksazolil, 1-, 3-, ili 5-1H-pirazolo[2,3-cf]oksazolil, 2-, 4-ili 5-4tf-imidazo[4,5-d]tiazolil, 3-, 5- ili 8-pirazino[2,3-<<y>]piridazinil, 2-, 3-. 5- ili 6-imdazo[2,1-b]tiazolil, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- ili 9-furo[3,4-c]cinolinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10- ili 11-4tf-pirido[2,3-c]karbazolil, 2-, 3-, 6- ili 7-imidazo[1,2-/?][1,2,4]triazinil, 7-benzo[6]tienil, 2-, 4-, 5-, 6- ili 7-benzoksazolil, 2-, 4-, 5-, 6- ili 7-benzimidazolil, 2-, 4- 5-, 6- ili 7-benzotiazolil, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- ili 9-benzoksapinil, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-benzoksazinil, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- ili 11-1H-pirolo[1,2-£>]benzazapinil. Tipične pripojene heteroaril grupe su, ali bez ogmaičavanja, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-hinolinil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-izohinolinil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-indolil, 2-, 3- 4-, 5-, 6- ili 7-benzo[b]tienil, 2-, 4-5-, 6- ili 7-bezoksazolil, 2-, 4-, 5-, 6- ili 7-benzimidazolil, 2-, 4-, 5-, 6- ili 7-benzotiazolil.
Druge heteroaril grupe su sledeće grupe, gde '"^^<v>" označava tačku vezivanja, a svaka od njih može biti supstituisana kao što je dato gore:
Naziv "monociklični heteroarilen", kako se ovde koristi, označava dvovalentnu grupu koja se izvodi iz monocikličnog heteroarila. Arilenska grupa može takođe biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su navedeni gore za aril.
Naziv "(C4-C7)cikloalkenil" označava cikloalkil grupu koja ima jednu ili više dvogubih ili trogubih veza ugljenik-ugljenik. Primeri su ciklobuten, ciklopenten, cikloheksen, ciklohepten, ciklobutadien, ciklopentadien i slično.
Simbol " " označava vezu. Ukoliko se sa takvom vezom stvara asimetrični ugljenik, određena stereohemija nije nagoveštena.
Simbol "=====-' označava dvogubu vezu.
Simbol " ' xnru~^ " označava tačke kovalentnog vezivanja.
Ovde se koriste sledeće skraćenice:
HOAc = sirćetna kiselina
DCM = dihlorometan
TFA = trifluorosirćetna kiselina
THF = tetrahidrofuran
Me = metil
APCI = hemijska jonizacija pod atmosferskim pritiskom
Et = etil
EtOAc = etilacetat
MeOH = metanol
HPLC = hromatografija sa tečnošću pod visokim pritiskom
MPLC = hromatografija sa tečnošću pod srednjim pritiskom
EEDQ = N-etoksikarbonil-2-etoksi-1,2-dihidrohinolin
PyBOP = benzotriazol-1-iloksitirpirolidinofosfonijum heksafluorofosfat
Kada je pokazano da se veza sa supstituentom ukršta sa vezom koja povezuje 2 atoma u prstenu, tada takav supstituent može biti vezan za bilo koji atom u prstenu, pod uslovom da taj atom može da primi supstituent bez narušavanja njegove valence. Kada se ovo radi o nekoliko atoma supstituenta koji se mogu vezati za atom u prstenu, tada je to prvi atom u navedenom supstituentu koji se vezuje u prsten.
Kada je pokazano da se veza sa supstituentom ukršta sa vezom koja povezuje 2 atoma u prstenu supstituenta, tada svaki takav supstituent može biti vezan za bilo koji atom u prstenu koji je dostupan.
Kada se veza prikazuje linijom kao što je " - - - ", to označava da predstavlja vezu koja može biti odsutna ili prisutna, pod uslovom da je nastalo jedinjenje stabilno i da ima zadovoljavajuću valencu.
Naziv "pacijent" označava sve sisare, uključujući humana bića. Primeri pacijenata su ljudi, krave, psi, mačke, koze, ovce, svinje i zečevi.
"Terepeutski efikasna količina" je količina jedinjenja iz ovog pronalaska koja, kada se ordinira pacijentu, ublažava neki simptom trombotičkih bolesti, venske tromboze, arterijske tromboze, pulmoname embolije, infarkta miokarda, cerebralnog infarkta, restenoze, kancera, angine pektoris, dijabetesa, atrijalne fibrilacije ili srčane smetnje. Terapeutski efikasnu količinu jedinjenja iz ovog pronalaska može lako odrediti onaj ko je verziran u stanje tehnike, ordiniranjem pacijentu količine jedinjenja i posmatranjem rezultata. Pored toga, oni koji su verzirani u stanje tehnike znaju da identifikuju pacijente koji imaju trombotičke poremećaje, vensku trombozu, arterijsku trombozu, pulmonarnu emboliju, infarkt miokarda, cerebralni infarkt, restenozu, kancer, anginu pektoris, dijabetes, atrijalnu fibrilaciju ili srčanu smetlju.
Naziv "farmaceutski prihvatljive soli, estri, amidi i prolekovi", kako se ovde koristi, odnosi se na one karboksilatne soli, adicione soli aminokiselina, estre, amide i prolekove jedinjenja iz ovog pronalaska, koji su, u okvirima normalnog medicinskog rasuđivanja, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima pacijenta, bez neželjenje toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i slično, srazmemo razumnom odnosu korist/rizik, a efikasni za namenjenu upotrebu, kao i oblici cviter-jona jedinjenja iz ovog pronalaska, ukoliko su mogući. Naziv "soli" odnosi se na relativno ne-toksične soli neorganskih i organskih kiselina i jedinjenja ovog pronalaska. Ove soli se mogu dobitiin situtokom završnog izolovanja i prečišćavanja ovih jedinjenja, ili odvojenim reagovanjem prečišćenog jedinjenja u obliku njegove slobodne baze sa pogodnom organskom ili neorganskom kiselinom, pa izolovanjem tako formirane soli.
U nekim situacijama, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu postojati u izomernom obliku; na primer, kao tautomeri, enantiomeri ili dijastereomeri. Neka jedinjenja mogu da pokazuju polimorfizam. Svi tautomeri, enantiomeri i dijastereomeri su obuhvaćeni definicijom jedinjenja iz ovog pronalaska. Dalje, podrazumeva se da ovaj pronalazak obuhvata bilo koji racemski, optički aktivni, polimorfni ili stereoizomemi oblik, ili njihove smeše, jedinjenja ovog pronalska koje poseduje korisna svojstva koja su ovde opsiana, a dobro je poznato u stanju tehnike kao se dobijaju optički aktivni oblici (na primer, razdvajanjem racemskog oblika tehnikama rekristalizacije, sintezom iz optički aktivnih polaznih materijala, hiralnom sintezom ili hromatografskim razdvajanjem, koristeći hiralnu stacionarnu fazu) i kako odrediti aktivnost ili citotoksičnost, korišćenjem standardnih testova koji su ovde opisani, ili korišćenjem drugih sličnih testova koji su poznati u stanju tehnike.
Neka jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da postoje u nesolvatizovanom obliku, kao i u solvatizovanom obliku, uključujući hidratisani oblik. Obično, solvatizovani oblik, koji uključuje hidratisani oblik, je ekvivalentan nesolvatizovanom obliku, i namera je da bude obuhvaćen obimom ovog pronalaska.
Pozivajući se sada na jedinjenj Formule I,
Specifična vrednost za G je H, F ili metil.
Specifična vrdnost za W<1>je -C(=0)-CH2CH2-. Druge specifične vrednosti za W<1>su: -CH2-CH2-CH2-, -CH^Chfe-O-Chfe-, -CH2-HC=CH-CH2-, -CH2-CH2CR5R6--CH2CR<5>R<6>CH2-, -CH2-CH2CR<7>R<8->, -CH2CR<7>R<8>CH2-, -CH2-C=R<9>CH2-,
-CH2-CH2C=R<9->, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2-HC=CH-, -CH2CH2NR<5->, -CH2NR<5>CH2-, -CH2CH2-NH-CH2-, -CO-CHR<5->CH2-, -CO-CH2CHR<5->, -N=CR<5->CH=, -N=CR<5->CH2-, -N=CH-CR<5>=, -0-CHR<5->CH=, -0-CHR<5->CH2- i -0-CH2-CR<5>=, gdeR<5>predstavlja -OH, alkil, halo(Ci-C6)alkil, -NR<3>R<4>, -OR<2>,halo, -CN, -CH2OR<2>, -CH2-NR3R<4>, aril, monociklični heteroaril, alkilaril, -CONR<3>R<4>, -COR<2>, halo(Ci-C6)alkil ili -C02R<2>; R<6>predstavlja H, alkil, aralkil, aril ili monociklični heteroaril; R<7>i R<8>, svaki nezavisno, predstavlja H, halo, OH ili (CrC6)alkil-0; iR<9>predstavlja =0 ili =NOR<2>.
Specifična vrednost za A je fenil. Sledeća specifična vrednost za A je piridil. druge specifične vrednosti za A su sledeće, gde '"vwv" označava tačke vezivanja ili za B ili za NH, a halo, (Ci-Ce)alkil i halo(Ci-Ce)alkil su definisani u gornjem odeljku definicija:
Specifična vrednost za C je fenil. Sledeća specifična vrednost za C je piridil i para-halopiridil. Druge specifične vrednosti za C su orto- i para-halofenil, orto- i para-dihalofenil, orto- i meta-dihalofenil, para-(Ci-C6)alkoksifenil, para-(Ci-C6)alkilfenil i meta-halo, para-(Ci-C6)alkilfenil.
Jedna specifična vrednost za B je
gde " — " označava tačku vezivanja; Q je NH ili je odsutno; i gde R<1>' predstavlja OH, -0-(CrC6)alkililiNR<3>R<4>, gde su R<3>' i R<4>', svaki nezavisno, H, (Ci-Ce)alkil, ili su spojeni zajedno formirajući opciono supstituisani zasićeni ili nezasićeni 5- do 7-člani prsten.
Sledeća specifična vrednost za B je fenil, ili fenil supstituisan u orto položaju sa formil, H2NSO2, MeS02, MeSO, MeS, (Ci-C6)alkoksikarbonil, OH, OMe, cijano, H2N-CH2-, HN-(Ci-C6)alkil-CH2-, [(Ci-C6)alkil]2N-CH2-.
Sledeća specifična vrednost za B je piridil ili piridil supstituisan kao što je data prethodno.
Sledeća specifična vrednost za B je
gde "—" označava tačku
vezivanja.
Sledeća specifična vrednost za B je
gde " —" označava tačku vezivanja, koji je opciono supstituisani 4-, 5-, 6- ili 7-člani prsten. Kada je B
R<x>i R<y>mogu biti H, halo, (CrC6)alkil, (Ci-C6)alkoksi, (C1-
C6)karboksialkil, ili uzeti zajedno mogu biti 0= X'" može biti CH2, CH-OH, CH-
C02(Ci-C6)alkil, 0, S, NH ili N(CrC6)alkil, pod uslovom da kada R<x>i R<y>uzeti zajedno predstavljaju 0=, da tada X<1>" predstavlja CH2.
Sledeća specifična vrednost za B
ili njegov tautomer, kao što su: Kada B predstavlja ili njegov tautomer, Y" može biti CH2, CH(CrC6)alkil, C-CH2OH, C-CH20(Ci-C6)alkil, NH ili N(Ci-C6)alkil. R<18>je H, (Ci-C6)alkil, hidroksimetil, CH20-( C^ C6) a\ ki\ ili NR3R4 Sledeća specifična vrednost za B je 5-člani heteroaril prsten, koji sadrži najmanje jedan atom azota, kao što su imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil ili izotiazolil, a svaki od njih može biti opciono supstituisan sa halo, (CrC6)alkil, hidroksi(Ci-C6)alkil, CH20-(CrC6)alkil ili halo(CrC6)alkil. B može takođe da bude označavatačku vezivanja; X<a>, V<3>i Z<a>su, svaki nezavisno, CR° ili N, gde R<c>predstavlja H ili (C1-C6)alkil; a R<18>je H, (d-CeJalkil, hidroksimetil, CH20-(Ci-C6)alkil, CH2NR<3>R<4>iliNR3R<4>, gde suR<3>iR<4>definisani ranije. Sledeća specifična vrednost za B je označava tačku vezivanja. Kada B predstavlja
svaki od Ji, J2, J3i J4može biti
C, ili jedan ili više od J,, J2, J3ili J4može biti N. R<1>9,R20,R21i R<22>su, svaki nezavisno H, halo, hidroksi, NH2, NR<23>R<24>, N02, SH, (Ci-C6)alkil, (Ci-Ce)alkoksi, halo(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkanoil, (Ci-C6)alkoksikarbonil ili (CrC6)alkoksi, gde suR23i R<24>, svaki nezavisno, H, (Ci-Ce)alkil, aralkil, aril, monociklični heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, -S02alkil ili spojeni zajedno formiraju zasićeni ili nezasićeni 3- do 7-člani prsten. Alternativno, R<19>i R<20>, R<20>i R<21>ili R<21>i R<22>mogu, zajedno za ugljenicima za koje su vezani, da formiraju 5-, 6- ili 7-člani zasićeni ili nezasićeni cikloalkil ili heterociklo prsten, ili aril ili heteroaril prsten. Ako bilo koji od J1f J2, J3iliJ4predstavlja N, tada je R<19>,R20,R<21>ili R<22>, respektivno, odsutan u tom položaju. Dakle, specifične vrednosti za B su:
gdeM— " označava tačku vezivanja; a R<19>, R<20>i R21, R22,svaki nezavisno, su H, halo, hidroksi, NH2,NR23R<24>, N02, SH, (CrC6)alkil, (Ci-C6)alkoksi, halo(Ci-C6)alkil, (CrC6)alkanoil, (Ci-C6)alkoksikarbonil ili (C1-C6)alkil, gd su R<23>iR<24>, svaki nezavisno, H, (Ci-CeJalkiI, aralkil, aril, monociklični heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, -S02alkil, ili spojeni zajedno formiraju zasićeni ili nezasićeni 3- do 7-člani prsten, ili R19iR20,R<20>i R<21>ili R<21>i R22, zajedno sa ugljenicima za koje su vezani, formiraju 5-, 6- ili 7-člani zasićeni ili nezasićeni cikloalkil ili heterociklo prsten, ili aril ili heteroaril prsten.
Sada se poziva na jedinjenje Formule II.
je veza ili je odsutno. Specifična vrednost za X" je CH2. Druge specifične vrednosti za X" su CH, 0, NH i N. Specifične vrednosti saR10i R<11>su H, hidroksi, metoksi, etoksi, cijano, trifluorometil, fluoro, NH2, karboetoksi, Me-C(=0)-NH-, MeS02N-
gde "—■" pokazuje tačku
vezivanja. TakođeR10i R<11>mogu da se uzmu zajedno i da formiraju =0 ili
=NOH.
Dakle, specifične vrednosti za
su:
Specifična vrednost za G je H, F ili metil.
Specifična vrednost za C je fenil. Druga specifična vrednost za C je piridil. Sledeće specifične vrednosti za C su orto- i para-halofenil, orto-, para-dihalofenil, orto-, meta-dihalofenil, p-(CrC6)alkoksifenil, p-(Ci-C6)alkilfenil i meta-halo, p-(Ci-C6)alkilfenil.
Specifična vrednost za A je fenil. Druga specifična vrednost za A je piridil. Sledeće specifične vrednosti za A su sledeće, gde " ,vwv " pokazuje tačku vezivanja ili za B ili za NH, a halo, (Ci-C6>alkil i halo(Ci-Ce)alkil su definisani ranije u odeljku sa definicijama:
Jedna specifična vrednost za B je
gde "—" pokazuje
tačku vezivanja; Q je NH ili je odsutno; i gde jeR<1>OH, -0-(Ci-C6)alkil, ili NR<3>R<4>', gde su R<3>i R<4>', svaki nezavisno, H, (Ci-C6)alkil ili spojeni zajedno formiraju opciono supstituisani, zasićeni ili nezasićeni 5- do 7-člani prsten.
Sledeća specifična vrednost za B je fenil ili fenil koji je supstituisan u orto položaju sa formil, H2NS02, MeS02, MeSO, MeS, (CrC6)alkoksikarbonil, cijano, H2N-CH2- HN-(Ci-C6)alkil-CH2-, [(Ci-C6)alkil]2N-CH2-.
Sledeća specifična vrednost za B je piridil ili piridil supstituisan kao što je dato u prethodnom odeljku.
Sledeća specifična vrednost za B je
, gde"— " označava tačku
vezivanja.
Sledeća specifična vrednost za B je
, gde "—" označava tačku vezivanja, koji je opciono supstituisani 4-, 5-, 6- ili 7-člani prsten. Kada je B
R<x>i R<y>mogu da budu H, halo, (CrC6)alkil, (Ci-C6)alkoksi, (d-
C6)karboksialkil, ili uzeti zajedno mogu biti 0=. X<1>" može da bude CH2, CH-OH, CH-C02(Ci-C6)alkil, O, S; NH, ili N(Ci-C6)alkil, pod uslovom da kada R<x>i R<y>uzeti zajedno čine 0=, da tada X<1>" predstavlja CH2.
Sledeća specifična vrednost za B je
ili njegov tautomer, kao što su: Kada B predstav ili njegov tautomer, Y" može biti CH2, CH(CrC6)alkil, C-CH2OH, C-CH20-(CrC6)alkil, NH ili N(CrC6)alkil. R<18>je H, (Ci-C6)alkil, hidroksimetil, CH20-(Ci-C6)alkil ili NR3R4 Sledeća specifična vrednost za B je 5-člani heteroaril prsten, koji sadrži najmanje jedan atom azota, kao što su imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil ili izotiazolil, a svaki od njih može biti opciono supstituisan sa halo, (CrC6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkil, CH20-(Ci-C6)alkil ili halo(Ci-C6)alkil. B može takođe da bude
gde"—."' označava tačku vezivanja;
XaV3iZ<a>su, svaki nezavisno, CR<C>ili N, gde R<c>predstavlja H ili (CrC6)alkil; a R<18>je H, (Ci-C6)alkil, hidroksimetil, CH20-(Ci-C6)alkil, CH2NR<3>R<4>ili NR<3>R4, gdesuR<3>i R<4>defmisani ranije.
Sledeća specifična vrednost za B je
gde označava tačku vezivanja. Kada B predstavlja
svaki od J?, J2, J3i J4može biti
C, ili jedan ili više od Ji, J2, J3ili J4može biti N. R<1>9,R20,R21i R<22>su, svaki nezavisno H, halo, hidroksi, NH2, NR<23>R<24>, N02, SH, (CrC6)alkil, (Ci-C6)alkoksi, halo(Ci-C6)alkil, (d-CeJalkanoil, (Ci-C6)alkoksikarbonil ili (CrC6)alkoksi, gde suR23i R<24>, svaki nezavisno, H, (Ci-C6)alkil, aralkil, aril, monociklični heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, -S02alkil, ili spojeni zajedno formiraju zasićeni ili nezasićeni 3- do 7-člani prsten. Alternativno, R<19>iR20,R2<0>iR21 ili R<21>i R<22>mogu, zajedno za ugljenicima za koje su vezani, da formiraju 5-, 6- ili 7-člani zasićeni ili nezasićeni cikloalkil ili heterociklo prsten, ili aril ili heteroaril prsten. Ako bilo koji od J1fJ2, J3ili J4predstavlja N, tada je R19,R<20>,R21ili R<22>, respektivno, odsutan u tom položaju. Dakle, specifične vrednosti za B su:
gde "— "1 označava tačku vezivanja; a R1<9>, R<20>i R<21>, R22, svaki nezavisno, su H, halo, hidroksi, NH2, NR<23>R<24>, N02, SH, (Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi,
halo(C1-C6)alkil, (Ci-C6)alkanoil, (Ci-C6)alkoksikarbonil ili (Ci-C6)alkoksi, gde su R<23>i R<24>, svaki nezavisno, H, (C-i-C6)alkil, aralkil, aril, monociklični heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, -S02alkil, ili spojeni zajedno formiraju zasićeni ili nezasićeni 3- do 7-člani prsten, iliR19iR20,R<20>i R<21>ili R<21>i R22, zajedno sa ugljenicima za koje su vezani, formiraju 5-, 6- ili 7-člani zasićeni ili nezasićeni cikloalkil ili heterociklo prsten, ili aril ili heteroaril prsten.
Sada se poziva na jedinjenje Formule III.
predstavlja vezu, ili je odsutno. Specifična vrednost za X" je CH2. Druge specifične vrednosti za X" su CH, O, NH i N. Specifične vrednosti sa R<10>i R<11>su H, hidroksi, metoksi, etoksi, cijano, trifluorometil, fluoro, NH2, karboetoksi, Me-C(=0)-NH-, MeS02N- pokazuje tačku vezivanja. Takođe R10iR11mogu da se uzmu zajedno i da formiraju =0 ili =NOH. Dakle, specifične vrednosti za su. Z je N, CH, C(Ci-C6)alkil, C(CrC6)alkoksi ili C-halo. R<12>i R13 svaki nezavisno, su H, halo, (CrCeJalkil ili (d-CeJalkoksi. Specifične vrednosti za
su fenil, piridil, p-hlorofenil, p-fluorofenil, p-bromofenil, p-metoksifenil, p-toluil, p-hloropiridil. orto. p-difluorofenil, meta-, p-difluorofenil i meta fluoro, paratoluil.
Specifična vrednost za G je H, F ili metil.
Specifična vrednost za A je fenil. Druga specifična vrednost za A je piridil. Sledeće specifične vrednosti za A su sledeće, gde",wv\, „ označava tačku vezivanja ili za B ili za NH, a halo, (Ci-Ce)alkil i halo(Ci-C6)alkil su definisani ranije u odeljku sa definicijama: Jedna specifična vrednost za B je
gde "—" označava
tačku vezivanja; Q je NH ili je odsutno; a gde je R<1>OH, -0-(CrC6)alkil, iliNR3R<4>', gde su R<3>iR<4>, svaki nezavisno, H, (Ci-Ce)alkil ili spojeni zajedno formiraju opciono supstituisani, zasićeni ili nezasićeni 5- do 7-člani prsten.
Sledeća specifična vrednost za B je fenil ili fenil koji je supstituisan u orto položaju sa formil, H2NSO2, MeS02, MeSO, MeS, (Ci-C6)alkoksikarbonil, cijano, H2N-CH2-, HN-(Ci-C6)alkil-CH2- [(Ci-C6)alkil]2N-CH2-.
Sledeća specifična vrednost za B je piridil ili piridil supstituisan kao što je dato u prethodnom odeljku.
Sledeća specifična vrednost za B je
gde "—" označava tačku
vezivanja.
Sledeća specifična vrednost za B je
gde "—" označava tačku vezivanja, koji je opciono supstituisani 4-, 5-, 6- ili 7-člani prsten. Kada je B R<x>i R<y>mogu da budu H, halo, (Ci-C6)alkil, (CrC6)alkoksi, (Ci-C6)karboksialkil, ili uzeti zajedno mogu biti 0=. X<1>" može biti CH2, CH-OH, CH-C02(Ci-C6)alkil, O, S; NH, ili N(Ci-C6)alkil, pod uslovom da kada R<x>i R<y>uzeti zajedno čine 0= da tada X<1>" predstavlja CH2. Sledeća specifična vrednost za B je ili njegov tautomer, kao što su: Kada B predstavlja
ili njegov tautomer,
Y<n>može biti CH2, CH(Ci-C6)alkil, C-CH2OH, C-CH20-(CrC6)alkil, NH ili N(Ci-C6)alkil. R<18>je H, (Ci-C6)alkil, hidroksimetil, CH20-(Ci-C6)alkil ili NR<3>R<4>. Sledeća specifična vrednost za B je 5-člani heteroaril prsten, koji sadrži najmanje jedan atom azota, kao što su imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil ili izotiazolil, a svaki od njih može biti opciono supstituisan sa halo, (CrC6)alkil, hidroksi(CrC6)alkil, CH20-(CrC6)alkil ili halo(CrC6)alkil. B može takođe da bude
gde"—"' označava tačku vezivanja; X<a>, V<3>i Z<a>su, svaki nezavisno, CR<C>ili N, gde R<c>predstavlja H ili (CrC6)alkil; a R<18>je H, (Ci-C6)alkil, hidroksimetil, CH20-(Ci-C6)alkil, CH2NR<3>R<4>ili NR<3>R<4>, gde suR<3>iR<4>definisani ranije. Sledeća specifična vrednost za B je gde "—■" označava tačku vezivanja. Kada B predstavlja
svaki od Ji,
J2, J3i J4može biti C, ili jedan ili više od J1, J2, J3ili J4može biti N. R19,R20, R<21>i R<22>su, svaki nezavisno H, halo, hidroksi, NH2, NR<23>R<24>, N02, SH, (Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi, halo(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkanoil, (Ci-C6)alkoksikarbonil ili (C1-Ce)alkoksi, gde su R<23>i R<24>, svaki nezavisno, H, (Ci-C6)alkil, aralkil, aril, monociklični heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, -S02alkil, ili spojeni zajedno formiraju zasićeni ili nezasićeni 3- do 7-člani prsten. Alternativno, R<19>iR20, R<20>i R<21>iliR21i R<22>mogu,<z>ajedno za ugljenicima za koje su vezani, da formiraju 5- 6- ili 7-člani zasićeni ili nezasićeni cikloalkil ili heterociklo prsten, ili aril ili heteroaril prsten. Ako bilo koji od Ji, J2, J3ili J4predstavlja N, tada je R<19>,
R20,R2<1>ili R<22>, respektivno, odsutan u tom položaju. Dakle, specifične vrednosti
za B su:
gde — " označava tačku vezivanja; a R<19>, R<20>i R<21>, R22, svaki nezavisno, su H, halo, hidroksi, NH2, NR<23>R<24>, N02, SH, (Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi,
halo(Ci-C6)alkil, (CrC6)alkanoil, (Ci-C6)alkoksikarbonil ili (CrC6)alkoksi, gde su R<23>i R<24>, svaki nezavisno, H, (d-C6)alkil, aralkil, aril, monociklični heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, -S02alkil, ili spojeni zajedno formiraju zasićeni ili nezasićeni 3- do 7-člani prsten, ili R19iR20,R2<0>i R<21>ili R<21>i R<22>, zajedno sa ugljenicima za koje su vezani, formiraju 5-, 6- ili 7-člani zasićeni ili nezasićeni cikloalkil ili heterociklo prsten, ili aril ili heteroaril prsten.
Sada se poziva na jedinjenje Formule IV.
" " predstavlja vezu ili je odsutno. Specifična vrednost za X11 je CH2. Druge specifične vrednosti za X" su CH, O, NH i N. Specifične vrednosti sa R<10>i R<11>su H, hidroksi, metoksi, etoksi, cijano, trifluorometil, fluoro, NH2, karboetoksi, Me-C(=0)-NH-, MeS02N-, gde "—" označava tačku vezivanja. TakođeR10i R<11>mogu da se uzmu zajedno i da formiraju =0 ili =NOH. Dakle, specifične vrednosti za su: Z je N, CH, C(Ci-C6)alkil, C(Ci-C6)alkoksi ili C-halo. R<12>i R<13>, svaki nezavisno, su H, halo, (Ci-C6)alkil ili (CrC6)alkoksi. Specifične vrednosti za su fenil, piridil, p-hlorofenil, p-fluorofenil, p-bromofenil, p-metoksifenil, p-toluil, p-hloropiridil, orto, p-difluorofenil, meta-, para-difluorofenil i meta fluoro, para-metilfenil. X i Y, svaki nezavisno, su N, CH, C-halo, C(Ci-C6)alkil, C-halo(Ci-C6)alkil ili C-heterociklo. R<14>i R15su, svaki nezavisno, H, halo, (Ci-C6)alkil, halo(Ci-C6)alkil ili heterociklo. Specifične vrednosti za su:
Specifična vrednost za G je H, F ili metil.
Jedna specifična vrednost za B je
gde "^~v" pokazuje
tačku vezivanja; Q je NH ili je odsutno; a gde je R<1>OH, -0-(CrC6)alkil, ili NR<3>R<4>', gde su R<3>i R<4>, svaki nezavisno, H, (Ci-C6)alkil, ili spojeni zajedno formiraju opciono supstituisani, zasićeni ili nezasićeni 5- do 7-člani prsten.
Sledeća specifična vrednost za B je fenil ili fenil koji je supstituisan u orto položaju sa formil, H2NSO2, MeS02, MeSO, MeS, (C-i-C6)alkoksikarbonil, cijano, H2N-CH2-, HN-(Ci-C6)alkil-CH2-, [(Ci-C6)alkil]2N-CH2-.
Sledeća specifična vrednost za B je piridil ili piridil supstituisan kao što je dato u prethodnom odeljku.
Sledeća specifična vrednost za B je
gde " ™," označava tačku
vezivanja.
Sledeća specifična vrednost za B je
gde " —" označava tačku vezivanja, koji je opciono supstituisani 4-, 5-, 6- ili 7-člani prsten. Kada je B
R<x>i R<y>mogu da budu H, halo, (Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi,
(C-i-C6)karboksialkil, ili uzeti zajedno mogu biti 0= Xm može da bude CH2,
CH-OH, CH-C02(Ci-C6)alkil, O, S; NH, ili N(Ci-C6)alkil, pod uslovom da kada R<x>i R<y>uzeti zajedno čine 0=, da tada X<1>" predstavlja CH2.
Sledeća specifična vrednost za B je
ili njegov tautomer, kao što su: Kada B predstavlja
ili njegov tautomer,
Y" može biti CH2, CH(Ci-C6)alkil, C-CH2OH, C-CH20-(C1-C6)alkil, NH ili N(CrC6)alkil. R<18>je H, (Ci-C6)alkil, hidroksimetil, CH20-(CrC6)alkil ili NR<3>R<4>.
Sledeća specifična vrednost za B je 5-člani heteroaril prsten, koji sadrži najmanje jedan atom azota, kao što su imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil ili izotiazolil, a svaki od njih može biti opciono supstituisan sa halo, (Ci-C6)alkil, hidroksi(CrC6)alkil, CH20-(Ci-C6)alkil ili halo(C-i-C6)alkil. B može takođe da bude
gde "—" označava tačku vezivanja; X<a>, Y<a>iZ<a>su, svaki
nezavisno, CR<C>ili N, gde R<c>predstavlja H ili (Ci-C6)alkil; a R<18>je H, (Ci-C6)alkil, hidroksimetil, CH20-(Ci-C6)alkil, CH2NR<3>R<4>ili NR3R4
Sledeća specifična vrednost za B je
gde"—" označava tačku vezivanja. Kada B predstavlja
svaki od Ji,
J2, J3i J4može biti C, ili jedan ili više od J1, J2, J3ili J4može biti N. R19,R20, R<21>i R<22>su, svaki nezavisno H, halo, hidroksi, NH2, NR<23>R<24>, N02, SH, (Ci-C6)alkil, (CrC6)alkoksi, halo(CrC6)alkil, (CrC6)alkanoil, (CrC6)alkoksikarbonil ili (d-C6)alkoksi, gde suR23i R<24>, svaki nezavisno, H, (Ci-C6)alkil, aralkil, aril, monociklični heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, -S02alkil, ili spojeni zajedno formiraju zasićeni ili nezasićeni 3- do 7-člani prsten. Alternativno, R<19>i R<20>, R<20>i R<21>iliR21i R<22>mogu, zajedno za ugljenicima za koje su vezani, da formiraju 5-, 6- ili 7-člani zasićeni ili nezasićeni cikloalkil ili heterociklo prsten, ili aril ili heteroaril prsten. Ako bilo koji od J-i, J2, J3ili J4predstavlja N, tada je R<19>,R20,R2<1>ili R22, respektivno, odsutan u tom položaju. Dakle, specifične vrednosti za B su:
gde "—" označava tačku vezivanja; a R19,R2<0>iR21,R22,svaki nezavisno, su H, halo, hidroksi, NH2, NR<23>R<24>, N02, SH, (CrC6)alkil, (CrC6)alkoksi,
halo(Ci-C6)alkil, (Ci-Cejalkanoil, (CrC6)alkoksikarbonil ili (Ci-Cejalkoksi, gde suR23i R<24>, svaki nezavisno, H, (C-i-CeJalkil, aralkil, aril, monociklični heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, -S02alkil, ili spojeni zajedno formiraju zasićeni ili nezasićeni 3- do 7-člani prsten, ili R19iR20,R<20>i R<21>ili R<21>i R22,zajed<n>o sa ugljenicima za koje su vezani, formiraju 5-, 6- ili 7-člani zasićeni ili nezasićeni cikloalkil ili heterociklo prsten, ili aril ili heteroaril prsten.
Sada se poziva na jedinjenje Formule V:
" " je veza ili je odsutno. Specifična vrednost za X" je CH2. Druge specifične vrednosti za X" su CH, O, NH i N. Specifične vrednosti saR10i R<11>su H, hidroksi, metoksi, etoksi, cijano, trifluorometil, fluoro, NH2, karboetoksi, Me-C(=0)-NH-, MeS02N- gde"—"pokazuje tačku vezivanja. Takođe R<10>i R<11>mogu da se uzmu zajedno i da formiraju =0 ili =NOH. Dakle, specifične vrednosti za Z je N, CH, C(Ci-C6)alkil, C(Ci-C6)alkoksi ili C-halo. R<12>i R<13>, svaki nezavisno, su H, halo, (C-i-C6)alkil ili (Ci-C6)alkoksi. Specifične vrednosti za su fenil, piridil, p-hlorofenil, p-fluorofenil, p-bromofenil, p-metoksifenil, p-toluil, p-hloropiridil, orto, p-difluorofenil, meta-, p-difluorofenil i meta fluoro, para-metilfenil. X i Y, svaki nezavisno, su N, CH, C-halo, C(Ci-C6)alkil, C-halo(C-i-C6)alkil ili C-heterociklo. R<14>i R15su, svaki nezavisno, H, halo, (Ci-C6)alkil, halo(CrC6)alkil Ili heterociklo. Specifične vrednosti za su:
Specifična vrednost za G je H, F ili metil.
je odsutno ili je pripojeni heterocilični ili pripojeni heteroaril prsten, pod uslovom kada je
prisutno, tada Y'
predstavlja C. X' i Y\ svaki nezavisno, su N, CH, C-halo, C-(Ci-C6)alkil, C-
halo(Ci-C6)alkil, C-(Ci-C6)alkoksi, C-OH, C-S02Me, C-S02NH2, C-SOMe, C-SMe, C-C02(Ci-C6)alkil, C-CN ili C-CH2NH2. Dakle, specifične vrednosti za su
Sada se poziva na jedinjenje Formule VI.
" " je veza ili je odsutno. Specifična vrednost za X" je CH2. Druge specifične vrednosti za X" su CH, O, NH i N. Specifične vrednosti sa R<10>i R<11>su H, hidroksi, metoksi, etoksi, cijano, trifluorometil, fluoro, NH2, karboetoksi, Me-C(=0)-NH-, MeS02N- gde "—." pokazuje tačku vezivanja. TakođeR10i R<11>mogu da se uzmu zajedno i da formiraju =0 ili, =NOH. Dakle, specifične vrednosti z Z je N, CH, C(Ci-C6)alkil, C(Ci-C6)alkoksi ili C-halo. R<12>i R<13>, svaki nezavisno, su H, halo, (d-C6)alkil ili (d-C6)alkoksi. Specifične vrednosti za su fenil, piridil, p-hlorofenil, p-fluorofenil, p-bromofenil, p-metoksifenil, p-toluil, p-hloropiridil, orto, p-difluorofenil, meta-, p-difluorofenil i meta fluoro, para-metilfenil. X i Y, svaki nezavisno, su N, CH, C-halo, C(Ci-C6)alkil, C-halo(Ci-C6)alkil ili C-heterociklo. R14iR15su, svaki nezavisno, H, halo, (Ci-Ce)alkil, halo(C-i-C6)alkil ili heterociklo. Specifične vrednosti za su:
Specifična vrednost za G je H, F ili metil.
Q je NH ili je odsutno. R<1>je OH, -0-(Ci-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)heterociklo, (C4-C7)cikloalkenil, (C4-C7)heterocikloalkenil, aril, monociklični heteroaril ili-NR3R4, gde su R<3>i R<4>, nezavisno, H, (Ci-C6)alkil, aralkil, aril, monociklični heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, -S02alkil, ili spojeni zajedno formiraju zasićeni ili nezasićeni 5- do 7-člani prsten. Dakle specifične vrednosti za
Sada se poziva na jedinjenje Formule VII.
gde je " " veza ili je odsutno. Specifična vrednost za X" je CH2. Druge specifične vrednosti za X" su CH, 0, NH i N. Specifične vrednosti sa R<10>i R<11>su H, hidroksi, metoksi, etoksi, cijano, trifluorometil, fluoro, NH2, karboetoksi, Me-C(=0)-NH-, MeS02N-, gde<4>4 —" pokazuje tačku vezivanja. TakođeR10i R<11>mogu da se uzmu zajedno i da formiraju =0 ili =NOH. Dakle, specifične vrednosti za Z je N, CH, C(Ci-C6)alkil, C(CrC6)alkoksi ili C-halo. R<12>i R<13>, svaki nezavisno, su H, halo, (CrC6)alkil ili (Ci-C6)alkoksi. Specifične vrednosti za su fenil, piridil, p-hlorofenil, p-fluorofenil, p-bromofenil, p-metoksifenil, p-toluil, p-hloropiridil, orto, p-difluorofenil, meta-, p-difluorofenil i meta fluoro, p-metilfenil. X i Y, svaki nezavisno, su N, CH, C-halo, C(Ci-C6)alkil, C-halo(Ci-C6)alkil ili C-heterociklo.R14i R<15>su, svaki nezavisno, H, halo, (CrC6)alkil, halo(Ci-Ce)alkil ili heterociklo. Specifične vrednosti za
Specifična vrednost za G je H, F ili metil.
U jedinjenjima Formule VII,
je opciono supstituisani 4-, 5-, 6- ili 7-
člani prsten, gde su R<x>i R<y>H, halo, hidroksimetil, (CrC6)alkil, (CrC6)alkoksi ili
gde su R<x>i R<y>H, halo, (Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi, (Ci-C6)karboksialkil, ili uzeti zajedno predstavljaju 0= X<111>je CH2, CH-OH, CH-C02(Ci-C6)alkil, 0, S, NH ili N(Ci-C6)alkil, pod uslovom da kada R<x>u R<y>uzeti zajedno predstavljaju 0= da ja tada X<IM>CH2. Dakle specifične vrednosti za
su Bilo koja od specifičnih vrednosti za
može još opciono biti
supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe supstituenata iz grupe koju čine halo, (Ci-C6)alkil, halo(Ci-C6)alkil ili hidroksimetil.
Sada se poziva na jedinjenje Formule VIII.
gde je " " veza ili je odsutno. Specifična vrednost za X11 je CH2. Druge specifične vrednosti za X11 su CH, 0, NH i N. Specifične vrednosti sa R10 i R<11>su H, hidroksi, metoksi, etoksi, cijano, trifluorometil, fluoro, NH2, karboetoksi, Me-C(=0)-NH-, MeS02N-, gde " ~™" pokazuje tačku vezivanja. Takođe R i R mogu da se uzmu zajedno i da formiraju =0 ili =NOH. Dakle, specifične vrednosti za su:
Z je N, CH, C(CrC6)alkil, C(Ci-C6)alkoksi ili C-halo. R<12>iR13,svaki nezavisno su H, halo, (Ci-C6)alkil, (CrC6)alkoksi.
Prema tome, specifične vrednosti za
su su fenil, piridil, p-hlorofenil, p-fluorofenil, p-bromofenil, p-metoksifenil, p-toluil, p-hloropiridil, orto, p-difluorofenil, meta-, p-difluorofenil i meta fluoro, p-metilfenil. X i Y su, svaki nezavisno, N, CH, C-halo, C(Ci-C6)alkil, C-halo(Ci-C6)alkil ili C-heterociklo.R14i R<15>su, svaki nezavisno, H, halo, C(d-C6)alkil, halo(Ci-C6)alkil ili heterociklo. Specifične vrednosti za U jedinjenjima Formule VIII može postojati u tautomemim oblicima, kao što su . Pored toga, u
Y" je CH, CR<18>ili N. CR<18>je H, (Ci-C6)alkil, hidroksimetil,
CH20-(Ci-C6)alkil ili NR<3>R<4>, gde su R<3>i R<4>, svaki nezavisno, H, (CrC6)alkil, aralkil, aril, monociklični heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, -S02alkil ili spojeni zajedno formiraju zasićen ili nezasićen 3- do 7-člani prsten.
Dakle, specifična vrednost za
Specifična vrednost za G je H, F ili metil.
Sada se poziva na jedinjenje Formule IX.
gde je " " veza ili je odsutno. Specifična vrednost za X" je CH2. Druge specifične vrednosti za X" su CH, O, NH i N. Specifične vrednosti sa R10iR11su H, hidroksi, metoksi, etoksi, cijano, trifluorometil, fluoro, NH2, karboetoksi, Me-C(=0)-NH-, MeS02N- gde"—"pokazuje tačku vezivanja. TakođeR10i R<11>mogu da se uzmu zajedno i da formiraju =0 ili =NOH. Dakle, specifične vrednosti za su: Z je N, CH, C(Ci-C6)alkil, C(CrC6)alkoksi ili C-halo. R<12>i R<13>, svaki nezavisno, su H, halo, (Ci-Ce)alkil ili (Ci-C6)alkoksi. Specifične vrednosti za su fenil, piridil, p-hlorofenil, p-fluorofenil, p-bromofenil, p-metoksifenil, p-toluil, p-hloropiridil, orto, p-difluorofenil, meta-, p-difluorofenil i meta fluoro, p-metilfenil. X i Y, svaki nezavisno, su N, CH, C-halo, C(Ci-CB)alkil, C-halo(Ci-Cs)alkil ili C-heterociklo. Ru i R<15>su, svaki nezavisno, H, halo, (CrC6)alkil, halo(CrC6)alkil ili heterociklo. Specifične vrednosti za su: X<a>,Y<*>i Z<a>su, svaki nezavisno, CH, CR<18>ili N, gde R<18>predstavlja H ili (CrC6)alkil, hidroksimetil, CH20-(CrC6)alkil, CH2NR<3>R<4>iliNR<3>R<4>, gdesuR<3>i R<4>, svaki nezavisno, H, (Ci-CeJalkiI, aralkil, aril, monociklični heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, -S02alkil, ili spojeni zajedno formiraju zasićeni ili nezasićeni 3- do 7-člani prsten. Dakle, specifične vrednosti za su imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil ili izotiazolil, a svaki od njih može biti opciono supstituisan sa halo, (Ci-C6)alkil, hidroksi(Ci-C6)alkil, CH20-(C-i-C6)alkil ili halo(Ci-C6)alkil. Druge vrednosti za su:
Specifična vrednost za G je H, F ili metil.
Sada se poziva na jedinjenje Formule X
" " je veza ili je odsutno. Specifična vrednost za X" je CH2. Druge specifične vrednosti za X" su CH, 0, NH i N. Specifične vrednosti saR10i R<11>su H, hidroksi, metoksi, etoksi, cijano, trifluorometil, fluoro, NH2, karboetoksi, Me-C(=0)-NH-, MeS02N-, gde"-«a~v"pokazuje tačku vezivanja. Takođe R<10>i R<11>mogu da se uzmu zajedno i da formiraju =0 ili =NOH. Dakle, specifične vrednosti za su: Z je N, CH, C(Ci-C6)alkil, dd-CeJalkoksi ili C-halo. R<12>i R13,svaki nezavisno, su H, halo, (Ci-C6)alkil ili (Ci-C6)alkoksi. Specifične vrednosti za su fenil, piridil, p-hlorofenil, p-fluorofenil, p-bromofenil, p-metoksifenil, p-toluil, p-hloropiridil, orto, p-difluorofenil, meta-, para-difluorofenil i meta fluoro, p-metilfenil. X i Y, svaki nezavisno, su N, CH, C-halo, C(Ci-C6)alkil, C-halo(CrC6)alkil ili C-heterociklo. R<14>i R15su, svaki nezavisno, H, halo, (Ci-C6)alkil, halo(CrC6)alkil ili heterociklo. Specifične vrednosti za su: svaki od Ji, J2, J3i J4može biti C, ili jedan od Ji, J2, J3i J4može biti N. R<1>9,R20,R21i R22 su, svaki nezavisno H, halo, hidroksi, NH2,NR23R<24>, N02, SH, (Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi, halo(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkanoil, (Ci-C6)alkoksikarbonil ili (Ci-C6)alkoksi, gde su R<23>i R<24>, svaki nezavisno, H, (Ci-C6)alkil, aralkil, aril, monociklični heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, -S02alkil, ili spojeni zajedno formiraju zasićeni ili nezasićeni 3- do 7-člani prsten, ili R<19>i R<20>, R<20>i R<21>ili R<21>i R<22>mogu, zajedno za ugljenicima za koje su vezani, da formiraju 5-, 6- ili 7-člani zasićeni ili nezasićeni cikloalkil ili heterociklo prsten, ili aril ili heteroaril prsten. Takođe, ako bilo koji od J1, J2, J3 ili J4predstavlja N, tada je R19,R<20>,R21ili R22, respektivno, odsutan u tom položaju. Dakle, specifične vrednosti za su:
Specifična vrednost za G je H, F ili metil.
Pobijanje jedinjenja iz ovog pronalaska
Kao sledeće realizacije ovog pronalaska daju se postupci i novi intermedijari za dobijanje jedinjenja formule I, a ilustrovane su procedurama koje slede, gde su značenja generičkih radikala data gore, ukoliko se drugačije ne kvalifikuju. Neka jedinjenja formule I su korisni intermedijari za dobijanje drugih jedinjenja formule
I.
Napominje se takođe, da jedinjenja formule I mogu da se dobiju korišćenjem zaštitinih grupa. Treba napomenuti da su odgovarajuća upotreba i izbor zaštitnih grupa dobro poznati onima koji su verzirani u stanje tehnike i da nisu ograničeni specifičnim primerima niže. Podrazumeva se takođe, da te grupe ne samo da služe zaštiti hemijski aktivnih mesta, već takođe povećavaju rastvorljivosti ili menjaju druge fizičke osobine. Dobra opšta referenca za zaštitu i deprotekciju zaštitnih grupa je "Protective Groups in Organic Svnthesis", od autora T.W. Green i P.G. Wuts. Brojne opšte reakcije kao što su oksidacije i redukcije itd. nisu detaljno prikazane, ali se mogu obaviti postupcima koje poznaju oni koji su verzirani u stanje tehnike. Opšte transformacije su dobro pregledno opisane u "Comprehensive Organic Transformation" od Richard-a Larick-a i u serijama koje objavljuje Wiley-lnterscience. Obično se polazni materijali dobijaju iz komercijalnih izvora, ukoliko se drugačije ne naznači.
Oni koji su verzirani u stanje tehnike znaju da jedinjenja iz ovog pronalaska koja
imaju jedan ili više hiralnih centara mogu postojati i mogu se izolovati u optički aktivnim ili racemskim oblicima. Neka jedinjenja mogu ispoljavati polimorfizam. Podrazumeva se da ovaj pronalazak obuhvata bilo koje racemske, optički aktivne, polimorfne, geometrijske ili stereoizomerne oblike ili njihove smeše, jedinjenja iz ovog pronalaska, koja poseduju ovde opisana korisna svojstva, a dobro je poznato u stanju tehnike kako da se dobijeu optički aktivni oblici (na primer, razdvajanjem racemskog oblika tehnikama rekristalizacije, sintezom iz optički aktivnih polaznih materijala, hiralnom sintezom, ili hromatografskim raszdvajanjem, koristeći hiralnu stacionarnu fazu) i kako da se odredi aktivnost ili citotoksičnost, korišćenjem standardnih testova koji su ovde opisani, ili korišćenjem sličnih testova koji su dobro poznati u stanju tehnike.
Verziran stručnjak još zna da sledeće sheme opisuju sintezu samo nekih jedinjenja iz ovog pronalaska. Međutim, podrazumeva se da jedinjenja iz ovog pronalaska koja se razlikuju od specifično opisanih, mogu da se dobiju korišćenjem strategija koje su prikazane u tim shemama.
Jedan postupak za pravljenje jedinjenja iz ovog pronalaska opisuje se u Shemi 1. Ovaj put je koristan za mnogobrojne polazne materijale sa varijabilnom grupom W<1>, pod uslovom da se koristi odgovarajuća zaštitna grupa, ukoliko je to potrebno. Ova shema se koristi takođe za racemske smeše i enantiomerno čista jedinjenja. Ovaj postupak se sastoji u reagovanju aminokiseline koja ima Formulu A sa reagensom koji je u stanju da formira zaštitnu grupu na amino grupi aminokiseline, formirajući jedinjenje Formule A-1. U Shemi 1 P<1>je zaštitna grupa, a W<1>je isto kao što je definisano gore. Zatim se jedinjenje Formule A-1 konvertuje u halid kiseline. Alternativno, karboksilna kiselina se može aktivirati sa brojnim agensima za kuplovanje, ali bez ograničavanja, takvima kao što su BOP, PYBOP, HATU, EEDQ ili CD I. Ovaj halid kiseline zatim reaguje sa haloanilinom ili haloaminoheterociklom, formirajući halid koji ima formulu D, gde je Y halogen, a A je definsiano gore. Jedinjenje Formule D se zatim podvrgava reakciji kuplovanja sa jedinjenjem koje ima B, dajući jedinjenje Formule E. Zatim se zaštitna grupa ukloni iz jedinjenja E, a dobijeno jedinjenje reaguje sa izocijanatom koji ima C, formirajući jedinjenje Formule I. Konačno, u odnosu na Shemu 1 i naredne sheme, treba napomenuti da jedinjenja iz ovog pronalaska u kojima G ima bilo koje od datih značenja koje se razlikuje od H, mogu lako da se dobiju tehnikama, koje su dostupne stručnjacima u stanju tehnike. Na primer, jedinjenja ukojima je G alkil, mogu da se dobiju alkilovanjem I, ili alkilovanjem odgovarajućeg estra A, B, D ili E.
Shema 2 daje detaljniji pristup dobijanju jedinjenja iz ovog pronalaska. Sintetski put počinje sa zaštitom aminokiseline A sa di-terc-butildikarbonatom u tetrahidrofuranu, sa 2M NaOH, kao bazom. Dobijena aminokiselina B-1, zaštićena sa BOC, se konvertuje u hlorid kiseline, koristeći oksalilhlorid, sa dodatkom piridina, da se spreči deprotekcija. Ovaj hlorid kiseline, ili kiselina, odmah zatim reaguje sa bromoanilinom ili odabranim bromoaminoheterociklom. Tipično, dobijeni bromid se podvrgava Suzuki-evom kuplovanju sa bornom kiselinom, mada se mogu koristiti i drugi uslovi kuplovanja, da bi se dobilo D-1. Jedinjenje D-1 se zatim deprotektuje sa 33% trifluorosirćetnom kiselinom u dihlorometanu, pa se dozvoli da reaguje sa izocijanatom u prisustvu aminske baze, kao što je trietilamin, u tetrahidrofuranu ili slično. Ovaj put je koristan za dobijanje jedinjenja koja sadrže biaril A-B grupe; tj. i A i B su aril.
Sledeći postupak pravljena jedinjenja iz ovog pronalaska je prikazan u Shemi 3. Put koji je prikazan u Shemi 3 je koristan za sintetizovanje raznih A-B grupa. Hernija je slična kao u Shemi 1, ali drugi korak (tj. konverzija B u D) uvodi razne supstituisane aniline ili aminoheterocikle. Izborom odgovarajuće supstituisanog anilina ili aminoheterocikla, mogu se uvesti brojne grupe B. Na primer, ako je Z cijano grupa, mogu se napraviti odgovarajuća imidazolska ili imidazolinska jedinjenja korišćenjem tehnika koje su poznate verziranom stručnjaku. Ukoliko Z predstavlja metilestar, ili slično, odgovarajući amidi i ketoni se mogu sintetizovati preko brojnih metoda koje su dostupne verziranom stručnjaku. Na primer, amid se dobija hidrolizovanjem estra sa litijum-hidroksidom ili TMSOK, ili slično, tretiranjem dobijene karboksilne kiseline sa tipičnim reagensom za kuplovanje peptida, kao što su HATU ili PYBOP, koje sledi uvođenje u željeni amin. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se takođe dobiti kao što je dato u Shemi 4. Dakle, smeša F (gde je Z halid, a Y je amino ili nitro grupa), B (gde je B prsten koji sadrži azot, amin ili amid), K3PO4, Cul itrans-diaminocikloheksana, se zagreva u dioksanu pod refluksom, tako da se dobije G. U slučaju kada je Y niro grupa, taj ostatak se redukuje u amino grupu sa Ra-Ni u EtOH, u atmosferi vodonika. Odgovarajući anilin G, EEDQ, trietilamin i karboksilna kiselina H, se zagrevaju pod refluksom u hloroformu, dajući J. Konačno, rastvor jedinjenja J, TFA i DCM se meša 1 h na sobnoj temperaturi, pa zatim koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje se rastvori u THF, pa ohladi na 0°C, posle čega sledi dodavanje trietilamina i odgovarajućeg izocijanata, da bi se dobilo jedinjenje iz ovog pronalaska K.
Shema 5 daje pristup jedinjenjima iz ovog pronalaska u kojima X11 (videti Formule ll-X) predstavlja N, a " " je veza. Dakle, anilin M se konvertuje u akrilamid N, dodavanjem akriloilhlorida i baze, kao što je zasićeni natrijum-bikarbonat, u rastvaraču kao što je etilacetat, na sobnoj temperaturi. Alternativno, anilin se može konvertovati u N dodavanjem akrilne kiseline i reagensa za kuplovanje, kao što je dicikloheksilkarbodiimid (DCC), O-(7-azabenzotirazol-1-iL)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU) ili EEDQ. Ovom akrilamidu N zatim se doda u višku trimetilsilil diazometan, u rastvaraču kao što je etilacetat ili dihlorometan. Dobijem" dihidropirazol O se može zatim tretirati izocijanatom, u prisustvu baze, kao što je piridin ili trietilamin, u rastvaraču kao što je dihlorometan, dajući jedinjenje P. Alternativni pristup molekulima u kojima X"
(videti Formule II-
X) predstavlja N, a " " je veza, daje se u Shemi 5.2. Hernija dobijanja jedinjenja Q-T je slična opisanoj u Shemi 5.1. Jedinjenje T se može konvertovati u jedinjenje iz ovog pronalaska Suzuki-evim kuplovanjem sa bornom kiselinom, mada se takođe mogu koristiti i drugi uslovi za kuplovanje koji su uobičajeni i poznati verziranom praktičaru. Ovaj put je naročito korstan za jedinjenja koja sadrže biaril grupu A-B. U situacijama gde je prisutan terc-butilsulfonamid, koje se dešavaju kod nekih od naročito poželjnih jedinjenja, sulfonamid se može formirati posle 16 h mešanja sa trifluorosirćetnom kiselinom.
Sledeći pristup dobijanju jedinjenja iz ovog pronalaska u kojima X"
(v. Formule ll-X) predstavlja N, a " " je veza, pruža
Shema 5.3. Put sinteze počinje sa formiranjem akrilamida U, kao što je opisano u Shemi 5.1. Diazoacetat, kao što je etildiazoacetat se zatim pomeša sa akrilamidom U, dajući odgovarajuće supstituisani dihidropirazol V. Slična hernija, opisanoj u Shemi 5.1, omogućava konverziju V u W. Redukcija estarskog ostatka u W se zatim postiže korišćenjem redukcionog agensa, kao što je super-hidrid, dajući jedinjenje iz ovog pronalaska X, koje sadrži hidroksil.
Alternativno, jedinjenje iz ovog pronalaska u kome X" u (v. Formule ll-X) predstavlja N, a " " je veza, daje se u Shemi 5.4. Ovde reaguje akrilni estar Y sa diazo jedinjenjem, formirajući dihidropirazol Z. Dodavanje hloroformijata daje jedinjenja formule AA. Deprotekcija estra se postiže kiselinom, kao što je TFA ili hlorovodonikom, dajući jedinjenje formule BB. Dodavanje anilina sa reagensom za kuplovanje, kao što je EEDQ, i bazom, daje jedinjenje formule CC. Deprotekcija karbamata sa Pd/C i vodonikom, daje jedinjenje formule DD, koje zatim može reagovati sa izocijantom, dajući jedinjenja iz ovog pronalaska formule FF. Drugi postupci za pravljene jedinjenja iz ovog pronalaska, ili varijacije gornjih Shema, se daju u odeljku sa Primerima.
Sva jedinjenja iz ovog pronalaska koja spadaju u datu klasu, ne moraju biti kompatibilna sa nekim od reakcionih uslova koji su opisani. Takve restrikcije su lako uočljive onima koji su verzirani u sanje tehnike organske sinteze, pa se moraju koristiti alternativni postupci.
Neka od jedinjenja formule I su u stanju da formiaju još i farmaceutski prihvatljive kisele-adicione / ili bazne soli. Svi ovi oblici su unutar obima ovog pronalaska. Tako, farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli jedinjenja Formule I su soli koje se izvode iz netoksičnih neorganskih kiselina, kao što su hlorovodonična, azotna, fosforna, sumporna, bromovodonična, jodovodonična, fluorovodonična, fosforasta i slično, kao i soli koje se izvode iz netoksičnih organskih kiselina, kao što su alifatične mono- i di-karboksilne kiseline, fenil-supstituisane alkanoinske kiseline, hidroksi alkanoinske kiseline, alkandionske kiseline, aromatične kiseline, alifatične i aromatične sulfonske kiseline itd. Ove soli su, sulfat, pirosulfat, bisulfat, sulfit, bisulfit, nitrat, fosfat, monohidrogenfosfat, dihidrogenfosfat, metafosfat, pirofosfat, acetat, trifluoroacetat, propionat, kaprilat, izobutirat, oksalat, malonat, sukcinat, suberat, sebakat, fumarat, maleat, mandelat, benzoat, hlorobenzoat, metilbenzoat, dinitrobenzoat, ftalat, benzensulfonat, toluensulfonat, fenilacetat, citrat, laktat, maleat, tartarat, metansutfonat i slično. Takođe, podrazumevaju se soli aminokiselina, kao što je arginat i slično i glukonat, galakturonat (videti, na primer, Berge, S.M. et al., "Pharmaceutical Salts" uJournal of Pharmaceutical Science,1977, 66, 1-19).
Kisela adiciona so baznog jedinjenja se dobija dovođenjem u kontakt oblika slobodne baze sa dovoljnom količinom željene kiseline, nastajanjem soli na konvencionalan način.
Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli se formiraju sa metalima ili aminima, kao što su alkalni i zemnoalkalni metali, ili organski amini. Primeri metala koji se koriste kao katjoni su natrijum, kalijum, magnezijum, kalcijum i slično. Primeri pogodnih amina su N,N'-dibenziletilendiamin, hloroprokain, holin, dietanolamin, dickloheksilamin, etilendiamin, N-metilglukamin i prokain (videti, na primer, Berge, S.M. et al.,v. supra,1977).
Bazne adicione soli pomenutih kiselih jedinjenja se dobijaju dovođenjem u kontakt oblika slobodne kiseline sa dovoljnom količinom željene baze, uz dobijanje soli na konvencionalan način.
Primeri farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih estara jedinjenja iz ovog pronalaska su Ci-C6alkil estri, gde je alkil grupa ravnog ili račvastog lanca. Prihvatljivi estri su takođe C5-C7Cikloalkil estri, npr. arilalkil estri, kao što je, ali bez ograničavanja, benzil. Poželjni su d-C4alkil estri. Estri jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se dobiti konvencionalnim metodama.
Primeri farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih amida jedinjenja iz ovog pronalaska su amidi iz amonijaka, primarnih Ci-Cealkil amina i sekundarnih
Ci-Cedialkil amina, gde su alkil grupe ravnog ili račvastog lanca. U slučaju sekundarnih amina, amin može takođe da bude u obliku 5- ili 6-članog heterocikla, koji sadrži jedan atom azota. Poželjni su amidi koji se izvode iz amonijaka, Ci-C3alkil primarnog amina i Ci-C2dialkil sekundarnog amina. Amidi jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu dobiti u skladu sa konvencionalnim metodama.
Neka jedinjenja iz ovog pronalaska mogu postojati u nesolvatizovanim oblicima, kao i u solvatizovanim oblicima, uključujući hidratisane oblike. Obično, su solvatizovani oblici, uključujući hidratisane oblike, ekvialentni nesolvatizovanim oblicima, i namera je da se obuhvate obimom ovog pronalaska.
Neka od jedinjenja iz ovog pronalaska poseduju jedan ili više hiralnih centara, a svaki centar može postojati u R(D) ili S(L) konfiguraciji. Ovaj pronalazak obuhvata sve enantiomeme i epimeme oblike, kao i njihove odgovarajuće smeše.
Jedinjenja Formule I se mogu formulisati u farmaceutske preparate i ordinirati sisaru kao domaćinu, kao što je humani pacijent, u raznim oblicima, prilagođenim odabranom putu ordiniranja, tj. oralnom ili pareneteralnom, intravenoznom, intramuskulamom, površinskom ili potkožnom putu.
Dakle, ova jedinjenja se mogu sistemski ordinirati, npr. oralno, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim tečnim nosačem, kao što je inertni razblaživač ili jestivi nosač. Ona mogu biti ubačena u tvrde ili meke košuljice želatinskih kapsula, mogu se komprimovati u tablete, ili se mogu dodati direktno u hranu za dijetu pacijenta. Za oralno terapeutsko ordiniranje aktivno jedinjenje se može kombinovati sa jednim ili više dodataka i koristiti u obliku tableta za gutanje, bukalnih tableta, hostija, kapsula, eliksira, suspenzija, sirupa, kolačića i slično. Ti sastavi i preparati treba da sadrže najmanje 0,1% aktivnog jedinjenja. Naravno procenat ovih sastava i preparata može da varira, a pogodno je da bude između oko 2 i oko 60 mas% datog jediničnog oblika za doziranje. Količina aktivnog jedinjenja u ovakvim terapeutski korisnim preparatuima je takva da se dobije efikasan sadržaj doze.
Tablete, hostije, pilule, kapsule i slično, mogu takođe da sadrže sledeće: veziva, kao što je tragant guma, akacija, kukuruzni škrob ili želatin; dodatke, kao što su dikalcijum-fosfat; dezintegracione agense, ako što je kukuruzni škrob, škrob iz krompira, alginska kiselina i slično; lubrikant, kao što je magnezijum-stearat; i zaslađivač, kao što je saharoza, laktoza ili aspartam, ili agens za aromatizovanje, kao što je pepermint, ulje zelenike, ili aromu višnje. Ukoliko je jedinični oblik za doziranje kapsula, ona može da sadrži pored materijala gornje vrste, tečan nosač, kao što je biljno ulje, ili polietilenglikol. Mogu biti prisutni i razni drugi materijali, kao obloge ili da na drugi način modifikuju fizički oblik čvrstog jediničnog oblika za doziranje. Na primer, tablete, pilule ili kapsule mogu da se oblože želatinom, voskom, šelakom ili šećerom i slično. Sirup ili eliksir može da sadrži aktivno jedinjenje, saharozu ili fruktozu kao agens za zaslađivanje, metil i propilparabene kao konzervanse i boju i agens za aromatizovanje, kao što je aroma trešnje ili pomorandže. Naravnoo, bilo koji materijal, koji se koristi za dobijanje jediničnog oblika za doziranje, treba da je farmaceutski prihvatjljiv i u suštini netoksičan u količini u kojoj se koristi. Poreci toga, aktivno jedinjenje se može ugraditi u preparate sa uzdržanim oslobađanjem i u uređaje za doziranje.
Aktivno jedinjenje se može takođe ordinirati intravenozno ili intraperitonealno, infuzijom ili injekcijom. Rastvori aktivnog jedinjenja ili njegovih soli, mogu se pripremiti u vodi, opciono pomešanoj sa netoksičnim surfaktantom. Takođe, mogu se pripremiti disperzije u glicerinu, tečnim polietilenglikolima, triacetinu i njihovim smešama, i u uljima. Pod običnim uslovima skladištenja i upotrebe, ovi prpearati sadrže konzervanse da bi se sprečilo razvijanje mikroorganizama.
Farmaceutski oblici za doziranje, koji su pogodni za injekcije ili infuzije, mogu da budu sterilni rastvori u vodi , ili disperzije, ili sterilni prahovi, koji sadrže aktivni sastojak, a prilagođeni su improvizovanom pripemanju sterilnih rastvora ili disperzija za injekcije ili infuziju, koji opciono mogu biti inkapsulirani u lipozomima. U svim ovim slučajevima konačni oblik za doziranje mora biti sterilan, fluidan i stabilan pod uslovima proizvodnje i skladištenja. Tečni nosač može biti rastvarač ili tečni medijum za dispergovanje, na primer, voda, etanol, poliol (npr. glicerin, propilenglikol, tečni polietilenglikoli i slično), biljna ulja, netoksični glicerinski estri i pogodne njihove smeše. Odgovarajuća fluidnost se može održavati, na primer, stvaranjem lipozoma, održavanjem željene veličine čestica u slučaju disperzija, ili upotrebom surfaktanata. Sprečavanje delovanja mikroorganizama se može ostvariti raznim antibakterijskim i antifungalnim agensima, na primer, parabenima, hlorobutanolom, fenolom, sorbinskom kiselinom, timerosalom i slično. U mnogim slučajevima poželjno je da se dodaju agensi za izotoničnost, na primer, šećeri, puferi ili natrijum-hlorid. Produžena absorpcija injektibilnih preparata se može ostvariti upotrebom agenasa koji odlažu absorpciju u preparatu, na primer, aluminijum-monostearata ili želatina.
Sterilni injektibilni rastvori se dobijaju ugrađivanjem aktivnog jedinjenja u željenu količinu odgovarajućeg rastvarača, sa raznim drugim sastojcima, koji su pobrojani gore, prema potrebi, posle čega sledi sterilizacija filtriranjem. U slučaju sterilnih prahova za dobijanje sterilnih injektibilnih rastvora, poželjni postupci za dobijanje su vakuum sušenje i sušenje smrzavanjem, koji daju prah aktivnog sastojka i bilo koji željeni sastojak koji treba da je prisutan, kod prethodno pomenutih sterilno-filtriranih rastvora.
Za površinsko ordiniranje ova jedinjenja se mogu nanositi u čistom obliku, tj. kada su tečna. Međutim, obično je poželjno da se ordiniraju na kožu kao preparati ili formulacije, u kombinaciji sa dermatološki prihvatljivim nosačem, koji može biti čvrst ili tečan.
Korisni čvrsti nosači su fino usitnjene čvrste supstance, kao što su talk, glina, mikrokristalna celuloza, silicijum-dioksid, aluminijum-oksid i slično. Korisni tečni nosači su voda, alkoholi ili glikoli i mešavine voda-alkohol/glikol, u kojima se ova jedinjenja mogu rastvoriti ili dispergovati u efikasnim sadržajima, opciono uz pomoć netoksičnog surfaktanta. Adjuvanti, kao što su mirisi i dodatni antimikrobni agensi, mogu da se dodaju radi optimizacije svojstava za datu upotrebu. Dobijeni tečni preparati se mogu primenjivati u vidu absorpcionih kompresa, da se koriste za impregniranje zavoja i drugih obloga, ili da se rasprskavaju na obolelu površinu, korišćenjem raspršivača tipa pumpe ili aerosola.
Zgušnjivači, kao što su sintetski polimeri, masne kiseline, soli i estri masnih kiselina, masni alkoholi, modifikovane celuloze ili modifikovani mineralni materijali, mogu se takođe koristiti sa tečnim nosačima za formiranje pasti, gelova, masti, sapuna i slično, za primenu direktno na kožu korisnika.
Primeri korisnih dermatoloških preparata, koji se mogu koristiti za oslobađanje jedinjenja Formule I na kožu, poznati su u stanju tehnike; na primer videti Jacquet et al. (U.S. Patent No. 4,608,392), Geria (U.S. Patent No. 4,992,478), Smith et al. (U.S. Patent No. 4,559,157) i VVortzman (U.S. Patent No. 4,820,508). Korisne doze jedinjenja Formule I mogu se odrediti poređenjem njihove aktivnostiin vitroi aktivnostiin vivona modelima životinja. U stanju tehnike su poznate metode ekstrapolacije efikasnih doza kod miševa i drugih životinja na humana bića; na primer videti U.S. Patent No. 4,938,949.
Obično, koncentracija jedinjenja Formule I u tečnom preparatu, kao što je losion, je oko 0,1-25 mas%, poželjno od oko 0,5-10 mas%. Koncentracija u polu-čvrstom ili čvrstom preparatu, kao što su gel ili prah, je oko 0,1-5 mas%, poželjno oko 0,5-2,5 mas%.
Količina jedinjenja ili aktivne soli ili njegovog derivata, potrebna za upotrebu u tretmanu variraće, ne samo sa odabranom određenom solju, nego takođe sa putem ordiniranja, prirodom stanja koje se tretira i starošću i stanjem pacijenta, i konačno to je diskreciono pravo ordinirajućeg ili kliničkog lekara.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu ordinirati pacijentu sa sadržajima doze u opsegu od oko 0,1 do oko 2.000 mg na dan. Za normalno, odraslo humano biće, telesne mase oko 70 kg, poželjna doza je u opsegu od oko 0,01 do oko 10 mg na kg telesne mase, na dan. Međutim, specifične doze koje se koriste mogu da variraju. Na primer, doza može zavisiti od brojnih faktora, uključujući zahteve pacijenta, ozbilnost stanja koje se tretira i farmakološku aktivnost jedinjenja koje se koristi. Određivanje optimalih doza za određenog pacijenta je dobro poznato onima koji su verzirani u stanje tehnike.
Idealno, aktivni sastojak treba da se ordinira da se postigne maksimalna koncentracija aktivnog jedinjenja u plazmi, od oko 0,5 nM do oko 75 uM, poželjno od 1 nM do 50 uM, a najpoželjnoje od oko 0,1 do 5 uM. Ovo se može postići, na primer intravenoznom injekcijom 0,05 do 5% rastvora aktivnog sastojka, opciono u slanom rastvoru, ili udarnim oralnim ordiniranjem, koje sadrži oko 10-500 mg aktivnog sastojka. Željeni sadržaji u krvi se mogu održavati višestrukim oralnim doziranjem, ili kontinualnom infuzijom, da se obezbedi oko 0,01-5,0 mg/kg/h, ili povremenim infuzijama koje sadrže oko 0,4-15 mg/kg aktivnog sastojka.
Željeno doziranje se može ostvariti jednom dozom ili podeljenim dozama, ordiniranim u odgovarajućim intervalima, na primer kao dve, tri, četiri ili više sub-doza na dan. Sama sub-doza se može dalje deliti, npr. u nekoliko posebnih slobodno raspoređenih ordiniranja; kao što su višestruke inhalacije iz insuflatora, ili primenom više kapi u oko.
Sledeći primeri ilustruju razne realizacije ovog pronalaska. Oni koji su verzirani u stanje tehnike shvataju da su moguće mnoge varijacije unutar duha ovog pronalaska i obima zahteva.
Biološki testovi
Prinađena jedinjenja su pokazala inhibitomu aktivnost za Faktor Xa u standardnim testovima, koje obično koriste oni koji su verzirani u stanje tehnike.
A. Određivanje IC50za FaktorXa
Svojstvo jedinjenja da deluju kao inhibitori katalitičke aktivnosti humanog faktora Xa, testira se određivanjem one koncentracije testirane supstance koja inhibira 50% (IC50) svojstva humanog faktora Xa da čepa hromogeni substrat S2765 (N-CBz-D-Arg-L-Gly-L-Arg-p-nitroanilid-2HCI, DiaPharma). Vrednost IC50je određena pri koncentracijama 3 pM i 30 pM humanog faktora Xa (Enzyme Research Laboratories). Ove koncentracije se postižu razblaživanjem 21,087 uM polaznog rastvora faktora Xa u odgovarajućoj količini pufera, koji sadrži 10 uM HEPES, 150 uM NaCI, 0,1% BSA, pH 7,4 (HBSA pufer). U skladu sa tim 5 uL jedinjenja koje treba da se testira, u DMSO (konačno 2%), doda se u puferski rastvor Xa, pa se inkubira 60 min, na sobnoj temperaturi.
Vrednost IC50se određuje praćenjem porasta absorbancije, sa ekcitacijom na 390 nm i emisijom na 460 nm, a granicom na 455 nm, na čitaču fluorometrijske ploče. Rezultati za IC50za 3 pM i 30 pM koncentracije enzima, dati su u Tabeli 1.
Slično, Tabela 2 daje procenat inhibicije za koncentraciju od 3 pM faktora Xa pri koncentracijama jedinjenja od 4 uM i 1 uM.
Prethodni biološki testovi su pokazali da su jedinjenja iz ovog pronalaska snažni inhibitori Faktora Xa. U skladu sa tim, jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna u farmaceutskim formulacijama za prevenciju ii tretman trombotičkih poremećaja. Ti poremećaji su venska tromboza, duboka venska tromboza, tromboflebitis, arterijska embolija, koronarna i cerebralna arterijska tromboza, cerebralna embolija, bubrežna embolija, pulmonarna embolija, prvi ili ponovljeni infarkt miokarda, nestabilna angina pektoris, cerebralni infarkt, moždani udar i ateroskleroza.
Da bi se još pomoglo razumevanju ovog pronalaska, daju se sledeći neograničavajući primeri onih jedinjenja koja inhibiraju faktor Xa. Primeri koji slede ne treba da se tumače tako da specifično ograničavaju ovaj pronalazak, a varijacije sada poznate ili koje će se kasnije razviti, a koje su unutar delokruga onog koji je verziran u stanje tehnike, smatra se da spadaju u obim ovog pronalaska, kao što je ovde opisan. A sada slede poželjni putevi sinteze za intermedijare obuhvaćene sintezom, kao i anti-trombotička jedinjenja dobijena u ovom pronalasku.
Primer 1
( R)- pirolidin- l, 2- dikarboksilna kiselina 1- f( 4- hloro- fenil)- amidj 2- f( 3- fluoro- 2'-sulfamoil- bifenil- 4- il)- amid1
1 . korak: ( R )- 2 -( 4 - bnomo - 2 - fluom - fenilkamamoil )- pimlidin - 1 - karboksilna kiselina
9H - fluoren - 9 - ilmetilestar
Suspenduje se Fmoc-D-Pro (1,2 g, 3,56 mmol) u 10 ml_ suvog dihlorometana (DCM), ohlađenog u kupatilu sa ledom, pa se zatim lagano dodaje tionilhlorid (0,78 ml_, 10,7 mmol). Po završetku dodavanja ukloni se kupatilo sa ledom, a reakcija preko noći meša na temperaturi okoline. Rastvor se koncentriše do suva. To ulje se ponovo rastvori u 20 ml_ DCM u atmosferi argona, pa se doda 4-bromo-2-fluoroanilin (0,81 g, 4,3 mmol), a zatim suv piridin (0,87 ml_, 10,7 mmol). Ova smeša se 4 h meša na temperaturi okoline, a zatim koncentriše . Ostatak se ponovo rastvori u 100 mL EtOAc, opere sa 1M HCI (3x50 ml_), rastvorom soli (2><50 mL), osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeni proizvod kao lepljivo ulje (1,8 g, 99%). APCI (AP<+>): 509,2, 511,2 (M+H)<+>. 2.korak: ( R )- oirolidin - 2 - karboksilna kisleina ( 2 - terc - butilsulfamoil - 3 - fluoro - bifenil -
4 - il )- amid
Kombinuju se (R)-2-(4-bromo-2-fluoro-fenilkarbamoil)-pirolidin-1 -karboksilna kiselina 9H-fluoren-9-ilmetilestar (1,78 g, 3,49 mmol), 2-(N-terc-butil)fenil-sulfonamid-boma kiselina (1,35 g, 5,24 mmol) i tetrabutilamonijum-bromid (60 mg, 0,17 mmol) u 40 mL toluena. Zatim se doda 3,5 mL 2M rastvora natrijum-karbonata u vodi, pa tetrakistrifenilfosfin paladijum(O) (200 mg, 0,17 mmol). Dobijeni rastvor se preko noći zagreva pod refluksom, ohladi na sobnu temperaturu i raspodeli između EtOAc (250 mL) i vode (150 mL). Sjedinjeni organski slojevi se operu vodom (2x100 mL), rastvorom soli, suše sa MgSCu, filtriraju i koncentrišu. Prečišavanje hromatografijom na silikagelu, uz eluiranje sa 10% EtOAc u heksanima, a zatim sa EtOAc, pa sa MeOH/NH40H/EtOAc (5:1:94), daje naslovljeno jedinjenje kao ulje (1,03 g, 70%). APCI (AP<+>): 420,3
(M+H)<+>.
3 . korak: ( R )- pirolidin - l , 2 - dikarboksilna kiselina 2 -[( 2 '- tenc - butilsulfamoil - 3 - fluoro -
bifenil - 4 - il )- amidl 1 -[( 4 - hloro - fenil )- amidl
Kombinuju se (R)-pirolidin-2-karboksilna kiselina (2'-terc-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amid (0,25 g, 0,6 mmol) i 4-hlorofenilizocijanat (90 mg, 0,6 mmol) u 10 mL DCM, pa se 1 h mešaju na temperaturi okoline. Ovaj rastvor se koncentriše. Ostatak se prečisti na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa 50% EtOAc u heksanima, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu penu. (0,225 g, 66%). APCI (AF): 571,3, 573,3 (M-H)".
4. korak: ( R )- pirolidin - l , 2 - dikarboksilna kiselina 1 -[( 4 - hloro - fenil )- amid ] 2 - 1 ( 3 -
fluoro - 2 '- sulfamoil - bifenit - 4 - il )- amidl
Meša se preko noći (R)-pirolidin-l,2-dikarboksilna kiselina 2-[(2'-terc-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amid] 2-[(4-hloro-fenil)-amid] (0,22 g, 0,38 mmol) u 20 mL trifluorosirćetne kiseline, na temperaturi okoline. Rastvor se koncentriše, a zatim prečisti na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa 50% EtOAc u heksanima, pa sa 75% EtOAc u heksanima. Kombinuju se i koncentrišu čiste frakcije, zatim ponovo rastvore u acetonitril/vodi i liofilizuju, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. (0,15 g, 76%). APCI (AF): 515,2, 517,2 (M-H)".
Primer 2
pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1- r( 4- hloro- fenil)- amid1 2- f3- fluoro- 2'- sulfamoil-
bifenil- 4- il)- amid1
1 . korak: pirolidin - 1 , 2 - dikarboksilna kiselina 1 - terc - butilestar
Rastvori se DL-prolin (10 g, 86,9 mmol) u 120 mL THF:H20 (2:1), pa se doda 87 mL 2M rastvora NaOH, a zatim Boc20 (24,6 g, 113 mmol). Reakciona smeša se preko noći meša na temperaturi okoline. THF se ukloni pod vakuumom. Preostala vodena smeša se zakiseli do pH 3 sa lumunskom kiselinom u vodi, pa 2* ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se operu vodom, rastvorom soli, osuše sa MgS04, filtriraju i koncentrišu, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. (18,7 g, kvantit.) APCI (AP~): 214,1 (M-H)".
2 . korak: 2 -( 2 '- teiv - butilsulfamoil - 3 - fluom - bifenil - 4 - ilkamarnoil ^
karboksilna kiselina terc - butilestar
Rastvori se pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-terc-butilestar (1,6 g, 7,4 mmol) u 40 mL suvog dietiletra, pod Ar. Ovaj rastvor se hladi u kupatilu led/voda, dok se dodaje suv piridin (3 mL, 37,2 mmol), a zatim u kapima oksalilhlorid (1,6 mL, 18,6 mmol). Odmah se stvara talog. Reakcija se snažno meša 1 h na 0°C, a zatim 1 h na temperaturi okoline. Doda se 50 mL dietiletra, pa se smeša filtrira. Sakupljeni talog se opere dietiletrom. Filtrati se kombinuju i koncentrišu, dajući beličasto ulje. Ovo ulje se rastvori u 40 mL suvog DCM, pod Ar, pa ohladi na 0°C i doda 3 mLpindina,a zatim 4'-amino-3'-fluoro-bifenil-2-sulfonska kiselina terc-butilamid (2 g, 6,2 mmol). Reakcija se ostavi da se zagreje na temperaturu okoline, meša 3 h, pa zatim koncentriše . Ovaj koncentrat se ponovo rastvori u 250 mL EtOAc, opere sa 10% limunskom kiselinom (2*100 mL), vodom (3x100 mL), rastvorom soli (100 mL), osuši sa MgSCM, filtrira i koncentriše. Ovaj koncentrat se prečisti na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa 30% do 50% EtOAc u heksanima. Sjedinjene i koncentrisane čiste frakcije daju naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. (1,4 g, 42%). APCI (AF): 518,2 (M-H)'.
3 . korak: Dirolidin - 2 - karboksilna kiselina ( 2 '- terc - butilsulfamoil - 3 - fluoro -
bifenil - 4 - il )- amid
Rastvori se 2-(2'-terc-butilsulfamoil-3-fluoro-bifeniW-ilkarbamoil)-pirolidin-1 - karboksilna kiselina terc-butilestar (1,3 g, 2,5 mmol) u 40 mL DCM, ohlađenog u kupatilu sa ledom, doda 10 mL trifluorosirćetne kiseline, pa 30 min meša na 0°C, a zatim 1 H na temperaturi okoline. Koncentrisani rastvor se ponovo rastvori u EtOAc (150 mL), opere zasićenim NaHC03(2*100 mL), vodom (100 mL), rastvorom soli (100 mL), osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. (1 g, 91%). APCI (AP): 418,2 (M-H)".
4 . korak: pirolidin - 1 . 2 - dikarboksilna kiselina 2 -[ 2 '- terc - butilsulfamoil - 3 - fluoro -
bifenil - 4 - il )- amid ] 1 - f ( 4 - hloro - fenil )- amidJ
Rastvori se pirolidin-2-karboksilna kiselina (2'-terc-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amid (0,3 g, 0,72 mmol) u 10 mL suvog THF, pod Ar, doda se 4-hlorofenilizocijanat (0,11 g, 0,72 mmol), pa se 1 h meša na temperaturi okoline. Rastvor se koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje. (0,42 g, kvant). APCI (AP" ): 571,2, 573,2 (M-H)".
5 . korak: pirolidin - 1 , 2 - dikarboksilna kiselina 1 -[( 4 - hloro - fenil )- amidI 2 - f3 - fluoro - 2 '-
sulfamoil - bifenil - 4 - il )- amidl
Meša se preko noći, na temperaturi okoline, pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[2'-terc-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amid] 1-[(4-hloro-fenil)-amidj (0,4 g, 0,7 mmol) u 10 mL trifluorosirćetne kiseline, rastvor koncentriše, a zatim prečisti na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa od 50% do 75% EtOAc u heksanima. Sjedinjene i koncentrisane čiste frakcije se ponovo rastvore u acetonitril/vodi i liofilizuju, dajući naslovljeno jedinjenje kao beo rastresit prah. (0,26 g, 72%). APCI (AF): 515,1, 517,1 (M-H)-.
Primer 3
pirolidin- 1. 2- dikarboksilna kiselina 1 - f( 5- hloro- piridin- 2- iQ- amid12- r3- fluoro- 2'-sulfamoil- bifenil~ 4- il)- amid1
1 . korak: pirolidin - 1 , 2 - dikarboksilna kiselina 1 - terc - butilestar
Rastvori se DL-prolin (10 g, 86,9 mmol) u 120 mL THF:H20 (2:1), doda 87 mL 2M rastvora NaOH, a zatim Boc20 (24,6 g, 113 mmol). Meša se preko noći na temperaturi okoline. Ukloni se THF pod vakuumom, zakiseli vodeni ostatak na pH 3 sa limunskom kiselinom, 2* ekstrahuje sa EtOAc, organski sloj opere vodom, rastvorom soli, suši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. (18,7 g, kvant.). APCI (AP ): 214,1 (M-H)".
2. korak: 2 -( 2 '- terc - butilsulfamoil - 3 - fluom - bifenil - 4 - ilkarbamoil )- p ^
karboksilna kiselina terc - butilestar
Rastvori se pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-terc-butilestar (1,6 g, 7,4 mmol) u 40 mL suvog dietiletra, pod Ar, hladi u kupatilu led-voda, doda suv piridin (3 mL, 37,2 mmol), a zatim u kapima dodaje oksalilhlorid (1,6 mL, 18,6 mmol). Odmah se stvara talog. Reakcija se snažno meša 1 h na 0°C, a zatim 1 h na temperaturi okoline. Doda se 50 mL dietiletra, talog odvoji filtriranjem i opere dietiletrom. Filtrati se koncentrišu do beličastog ulja. Ovo ulje se ponovo rastvori u 40 mL DCM, pod Ar, ohladi na 0°C, dodaju 3 mL piridina, a zatim 4'-amino-3'-fluoro-bifenil-2-sulfonska kiselina terc-butilamid (2 g, 6,2 mmol). Reakcija se ostavi da se zagreje na temperaturu okoline, pa se 3 h meša i zatim koncentriše. Ponovo se rastvori u 250 mL EtOAc, opere sa 10% limunskom kiselinom (2*100mL), vodom (3*100 mL), rastvorom soli (100 mL), osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše. Prečišćavanje je na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa od 30% do 50% EtOAc u heksanima. Sjedinjene i koncentrisane čiste frakcije daju naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. (1,4 g, 42%). APCI (AP"): 518,2
(M-H)".
3 korak: Dirolidin - 2 - karboksilna kiselina ( 2 '- terc - butilsulfamoil - 3 - fluoro - bifenil - 4 -
il )- amid
Rastvori se 2-(2'-tecr-butilsulfamoil-3-fluoro-bifeniM-ilkarbamoil)-pirolidin-1 - karboksilna kiselina terc-butilestar (1,3 g, 2,5 mmol) u 40 mL DCM, ohladi u kupatilu sa ledom, pa doda 10 mL trfluorosirćetne kiseline, meša 30 min na 0°C, a zatim 1 h na temperaturi okoline. Rastvor se koncentriše, pa ponovo rastvori u EtOAc (150 mL), opere zasićenim NaHC03(2*100 mL), vodom (100 mL), rastvorom soli (100 mL), osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. (1 g, 91%). APCI (AP ): 418,2 (M-H)".
3a . korak: ( 5 - hloro - pihdin - 2 - il )- karbaminska kiselina 4 - nitro - fenilestar
Suspenduje se 2-amino-5-hloropiridin (1,05 g, 8,2 mmol) u 15 mL suvog DCM, pod Ar, doda suv piridin (0,66 mL, 8,2 mmol), ohladi na 0°C, pa doda 4-nitrofeno-Ihloroformijat. Brzo se stvori beli talog. Meša se 1 h ma temperaturi okoline, talog odvoji filtriranjem, opere vodom, a zatim sa DCM. Dobijeni beli talog je saglasan sa naslovljenim jedinjenjem. (2,1 g, 88%).<1>H-NMR (de-DMSO).
4 . korak: pirolidin - 1 , 2 - dikarboksilna kiselina 2 -[ 2 '- terc - butilsulfamoil - 3 - fluoro -
bifenil - 4 - il )- amid11 -[( 5 - hloro - piridin - 2 - il )- amidl
Kombinuju se pirolidin-2-karboksilna kiselina (2'-terc-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amid (245 mg, 0,83 mmol) i 5-(hloro-piridin-2-il)-karbaminska kiselina 4-nitro-fenilestar (0,35 g, 0,83 mmol) u 10 mL suvog DCM, pod Ar, pa se doda diizopropiletilamin (0,15 mL, 0,83 mmmol), pa se 2 h zagrevaju na 80°C. Ohlađeni rastvor se prebaci u EtOAc (200 mL), opere sa zasić. K2CO3(3*150 mL), sa zas. NaHC03(3*150 mL), rastvorom soli, osuši iznad MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje kao svetloružičastu čvrstu supstancu.
(0,45 g, 94%). APCI (AP"): 572,3, 574,3 (M-H)".
5 . korak: Dirolidin - 1 . 2 - dikarboksilna kiselina 1 - f ( 5 - hloro - oihdin - 2 - il )- amidl 2 -[ 3 -
fluoro - 2 '- sulfamoil - bifenil - 4 - il )- amidl
Meša se 4 h na temperaturi okoline pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina2-[ 2'- terc-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amid] 1-[(5-hloro-piirdin-2-il)-amid] (0,45 g, 0,78 mmol) u 10 mL trilfuorosirćetne kiseline. Reakcija je spora. Zagreva se 30 min na 80°C. Ohlađeni rastvor se koncentriše, ponovo rastvori u 40 mL toluena i koncentriše. Prečišćava se na koloni sa silikagelom, a eluira sa 75% EtOAc u heksanima. Sjedinjene i koncentrisane čiste frakcije se ponovo rastvore u acetonitril/vodi i liofilizuju, dajući naslovljeno jedinjenje kao beo rastresit prah.
(0,277 g, 68%). APCI (AP ): 516,1, 518,1 (M-H)".
Primer 4
pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina H( 2, 4- difluoro- fenil)- amid12- f3- fluoro- 2'-sulfamoil- bifenil- 4- in- amidl
1 . korak: pirolidin - 1 , 2 - dikarboksilna kiselina 1 - terc - butilestar
Rastvori se DL-prolin (10 g, 86,9 mmol) u 120 mL THF:H20 (2:1), doda 87 mL 2M rastvora NaOH, a zatim Boc20 (24,6 g, 113 mmol). Meša se preko noći na temperaturi okoline. Ukloni se THF pod vakuumom, zakiseli vodeni ostatak na pH 3 sa limunskom kiselinom, 2* ekstrahuje sa EtOAc, organski sloj opere vodom, rastvorom soli, suši sa MgSO.*, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. (18,7 g, kvant ). APCI (AP ): 214,1 (M-H)".
2. korak: 2 -( 2 '- terc - butilsulfamoil - 3 - tluom - bifenil - 4 - ilkam ^
karboksilna kiselina terc - butilestar
Rastvori se pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-terc-butilestar (1,6 g, 7,4 mmol) u 40 mL suvog dietiletra, pod Ar, hladi u kupatilu led-voda, doda suv piridin (3 mL, 37,2 mmol), a zatim u kapima dodaje oksalilhlorid (1,6 mL, 18,6 mmol). Odmah se stvara talog. Reakcija se snažno meša 1 h na 0°C, a zatim 1 h na temperaturi okoline. Doda se 50 mL dietiletra, talog odvoji filtriranjem i opere dietiletrom. Filtrati se koncentrišu do beličastog ulja. Ovo ulje se ponovo rastvori u 40 mL DCM, pod Ar, ohladi na 0°C, dodaju 3 mL piridina, a zatim 4'-amino-3'-fluoro-bifenil-2-sulfonska kiselina terc-butilamid (2 g, 6,2 mmol). Reakcija se ostavi da se zagreje na temperaturu okoline, pa se 3 h meša i zatim koncentriše. Ponovo se rastvori u 250 mL EtOAc, opere sa 10% limunskom kiselinom (2*100mL), vodom (3*100 mL), rastvorom soli (100 mL), osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše. Prečišćavanje je na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa 30% do 50% EtOAc u heksanima. Sjedinjene i koncentrisane čiste frakcije daju naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. (1,4 g, 42%). APCI (AP ): 518,2
(M-H)".
3 . korak: Dirolidin - 2 - karboksilna kiselina ( 2 '- terc - butilsulfamoil - 3 - fluoro - bifenil - 4 -
il )- amid
Rastvori se 2-(2'-/e/u-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1 - karboksilna kiselina terc-butilestar (1,3 g, 2,5 mmol) u 40 mL DCM, ohladi u kupatilu sa ledom, pa doda 10 mL trfluorosirćetne kiseline, meša 30 min na 0°C, a zatim 1 h na temperaturi okoline. Rastvor se koncentriše, pa ponovo rastvori u EtOAc (150 mL), opere zasićenim NaHC03(2*100 mL), vodom (100 mL), rastvorom soli (100 mL), osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. (1 g, 91%). APCI (AP"): 418,2 (M-H)".
4 . korak: pirolidin - 1 , 2 - dikarboksilna kiselina 1 -[( 2A - difluoro - fenil )- amidl 2 - 13 -
fluoro - 2 '- sulfamoil - bifenil - 4 - il )- amidl
U rastvor pirolidin-2-karboksilna kiselina (2'-ren>butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amida (0,12 mmol(ml_, 0,3 mmol) u 2,5 mL THF, doda se 2,4-difluorofenilizocijanat. Reakcija se mućka 2 h u orbitalnoj mućkalici, na temperaturi okoline, a zatim se doda 50 mg triaminske smole (2,4 mmol/g), pa se još 1 h mućka. Smola se odvoji filtriranjem i opere sa THF. Oduva se THF u struji azota. Doda se 2 mL trifluorosirćetne kiseline, a reakcija se mućka preko noći na temperaturi okoline. Trifluorosirćetna kiseline se oduva u struji azota. Ponovo se rastvori u 2 mL EtOAc, pa prebaci u kolonu sa silikagelom. Jedinjenje se eluira sa 60% EtOAc u heksanima. Sjedinjene i koncentrisane čiste frakcije se ponovo rastvore u acetonitril/vodi i liofilizuju, do belog rastresitog praha. (0,13 g, 84%). APCI (AF): 517,2 (M-H)".
Primer 5
pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 2- f3- fluoro- 2'- suffamoil- bifenil- 4Hl)- amidj
1 - p- tolilamid
1 . korak: pirolidin - 1 , 2 - dikarboksilna kiselina 1 - terc - butilestar
Rastvori se DL-prolin (10 g, 86,9 mmol) u 120 mL THF:H20 (2:1), doda 87 mL 2M rastvora NaOH, a zatim B0C2O (24,6 g, 113 mmol). Meša se preko noći na temperaturi okoline. Ukloni se THF pod vakuumom, zakiseli vodeni ostatak na pH 3 sa limunskom kiselinom, 2* ekstrahuje sa EtOAc, organski sloj opere vodom, rastvorom soli, suši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. (18,7 g, kvant.). APCI (AP ): 214,1 (M-H)".
2. korak: 2 -( 2 '- terc - butilsulfamoil - 3 - fluoro - bifenil - 4 - ilkam ^
karboksilna kiselina terc - butilestar
Rastvori se pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-terc-butilestar (1,6 g, 7,4 mmol) u 40 mL suvog dietiletra, pod Ar, hladi u kupatilu led-voda, doda suv piridin (3 mL, 37,2 mmol), a zatim u kapima dodaje oksalilhlorid (1,6 mL, 18,6 mmol). Odmah se stvara talog. Reakcija se snažno meša 1 h na 0°C, a zatim 1 h na temperaturi okoline. Doda se 50 mL dietiletra, talog odvoji filtriranjem i opere dietiletrom. Filtrati se koncentrišu do beličastog ulja. Ovo ulje se ponovo rastvori u 40 mL DCM, pod Ar, ohladi na 0°C, dodaju 3 mL piridina, a zatim 4'-amino-3'-fluoro-bifenil-2-sulfonska kiselina terc-butilamid (2 g, 6,2 mmol). Reakcija se ostavi da se zagreje na temperaturu okoline, pa se 3 h meša i zatim koncentriše. Ponovo se rastvori u 250 mL EtOAc, opere sa 10% limunskom kiselinom (2*100mL), vodom (3*100mL), rastvorom soli (100 mL), osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše. Prečišćavanje je na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa od 30% do 50% EtOAc u heksanima. Sjedinjene i koncentrisane čiste frakcije daju naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. (1,4 g, 42%). APCI (AP ): 518,2
(M-H)-.
3 . korak: pirolidin - 2 - karboksilna kiselina ( 2 '- terc - butilsulfamoil - 3 - fluoro - bifenil - 4 -
il )- amid
Rastvori se 2-(2'-tecr-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1 - karboksilna kiselina terc-butilestar (1,3 g, 2,5 mmol) u 40 mL DCM, ohladi u kupatilu sa ledom, pa doda 10 mL trfluorosirćetne kiseline, meša 30 min na 0°C, a zatim 1 h na temperaturi okoline. Rastvor se koncentriše, pa ponovo rastvori u EtOAc (150 mL), opere zasićenim NaHC03(2*100 mL), vodom (100 mL), rastvorom soli (100 mL), osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. (1 g, 91%). APCI (AP"): 418,2 (M-H)".
4 . korak: pirolidin - 1 , 2 - dikarboksilna kiselina 2 -[ 3 - fluoro - 2 '- sulfamoil - bifenil - 4 - il )-amid ] 1 - p - tolilamid
U rastvor pirolidin-2-karboksilna kiselina (2'-terc-butilsulfamoil-3'-fluoro-bifenil-1-il)-amida (0,12 mmol/mL, 0,24 mmol) u 2 mL THF, doda se p-tolilizocijanat. Reakcija se 2 h mućka u orbitalnoj mućkalici, na temperaturi okoline, a zatim se doda 50 mg triaminske smole (2,4 mmol/g), pa se mućka još 1 h. Smola se odvoji filtriranjem i opere sa THF. THF se oduva u struji azota. Doda se 2 mL trifluorosirćetne kiseline, pa se reakcija preko noći mućka na temperaturi okoline. Trifluorosirćetna kiselina se oduva u struji azota. Prebaci se na kolonu sa silikagelom, pa eluira tokom 40 min, korišćenjem automatizovanog sistema ASCO, sa gradijentom od 40-100% EtoAc u heksanima. Sjedinjene i koncentrisane čiste frakcije se ponovo rastvore u acetonitril/vodi, pa liofilizuju, dajući beo rastresit prah. (0,084 g, 73%). APCI (AP"): 495,1 (M-H)".
Primer 6
pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 2- f3- fluoro- 2'- sulfamoil- bifenil- 4- il)- amid1
1 - f ( 4- metoksi- fenil)- amid1
Ovo jedinjenje je dobijeno korišćenjem iste procedure kao u Primeru 5, stim što je u 4. koraku p-metoksifenilizocijanat zamenio p-tolilizocijanat. (0,089 g, 72%). APCI (AP"): 511,1 (M-H)".
Primer 7
pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1- f( 4- bromo- fenil)- amid12- f3- fluoro- 2'-sulfamoil- brfenil- 4- il)- amid1
Ovo jedinjenje je dobijeno korišćenjem iste procedure kao u Primeru 5, stim što je u 4. koraku 4-bromofenilizocijanat zamenio p-tolilizocijanat. (0,097 g, 72%). APCI (AP"): 559,0, 561,0 (M-H)".
Primer 8
pirolidin- 1. 2- dikarboksilna kiselina 2- f3- fluoro- 2'- sulfamoil- bifenil- 4- il)- amid]
1- fenilamid
Ovo jedinjenje je dobijeno korišćenjem iste procedure kao u Primeru 5, stim što je u 4. koraku fenilizocijanat zamenio p-tolilizocijanat. (0,084 g, 73%). APCI (AP ): 481,1 (M-H)".
Primer 9
pirolidin- 1. 2- dikarboksilna kiselina 1- f( 3, 4- difluoro- fenil)- amidl 2- f3- fluoro- 2'-
surfamoil- bifenil- 4- il)- amidj
Ovo jedinjenje je dobijeno korišćenjem iste procedure kao u Primeru 5, stim što je u 4. koraku 3,4-difluorofenilizocijanat zamenio p-tolilizocijanat. (0,079 g, 63%). APCI (AF): 517,0 (M-H)-.
Primer 10
pirolidin- 1. 2- dikarboksilna kiselina 1-[( 3- fluoro^ 4- metil- fenil)- amid| 2- r3- fluoro- 2'-
sutfamoil- bifenil- 4- il)- amid1
Ovo jedinjenje je dobijeno korišćenjem iste procedure kao u Primeru 5, stim što je u 4. koraku 3-fluoro-4-metilfenilizocijanat zamenio p-tolilizocijanat. (0,083 g, 67%). APCI (AP"): 513,0 (M-H)".
Primer 11
pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1-[( 5- hloro- piridin- 2- il)- amid12- f3- fluoro- 2'-
metansulfonil- bifenil- 4- il)- amid1
1 . korak: pirolidin - 1 , 2 - dikarboksilna kiselina 1 - terc - butilestar
Rastvori se DL-prolin (10 g, 86,9 mmol) u 120 mL THF.H20 (2:1), doda 87 mL 2M rastvora NaOH, a zatim Boc20 (24,6 g, 113 mmol). Meša se preko noći na temperaturi okoline. Ukloni se THF pod vakuumom, zakiseli vodeni ostatak na pH 3 sa limunskom kiselinom, 2* ekstrahuje sa EtOAc, organski sloj opere vodom, rastvorom soli, suši sa MgSO^ filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. (18,7 g, kvant.). APCI (AP ): 214,1( M- H)~.
2 . korak: 2 -( 4 - bromo - 2 - fluoro - fenilkarbamoil )- pirolidin - 1 -
karboksilna kiselina terc - butilestar
Rastvori se pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-terc-butilestar (3,8 g, 18 mmol) u 150 mL suvog dietiletra, pod Ar, hladi u kupatilu led-voda, doda suv piridin (8,6 mL, 106 mmol), a zatim u kapima dodaje oksalilhlorid (4,6 mL, 53 mmol). Odmah se stvara talog. Reakcija se snažno meša 1 h na 0°C, a zatim 1 h na temperaturi okoline. Doda se 100 mL dietiletra. Talog odvoji filtriranjem i opere dietiletrom. Filtrati se koncentrišu do beličastog ulja. Čvrsta supstanca se ponovo rastvori u 50 mL suvog DCM, pod Ar, ohladi na 0°C, doda 6 mL piridina, a zatim 4-bromo-2-fluoroanilin (3,4 g, 17,7 mmol). Reakcija se ostavi da se zagreje na temperaturu okoline, pa se 3 h meša i zatim koncentriše. Koncentrat se ponovo rastvori u 250 mL EtOAc, opere sa 10% HCI (3*100mL), rastvorom soli (100 mL), osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše. Ostatak se prečisti na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa 20% do 40% EtOAc u heksanima, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. (3,2 g, 47%). APCI (AP"): 385,1, 387,1( M-H)".
3 . korak: 2 -( 3 - fluoro - 2 '- metilsulfanil - bifenil - 4 - ilkarbamoil )- pirolidin - 1 - karboksilna
kiselina terc - butilestar
Kombinuju se 2-(4-bromo-2-fluoro-fenilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar (2 g, 4,8 mmol), 2-(metiltio)benzen-boma kiselina (0,98 g, 5,8 mmol) i tetrabutilamonijum-bromid (78 mg, 0,24 mmol) u 30 mL toluena, doda se 5 mL 2M rastvora Na2C03u vodi, pa tetrakistrifenilfosfin palaidjum(O) (0,28 g, 0,24 mmol). Reakcija se 4 h zagreva pod refluksom, ohladi, koncentriše i ponovo rastvori u EtOAc (250 mL), opere vodom (3*200 mL), rastvorom soli (200 mL), osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše, u prisusvu 4 g krupnog silicijum-dioksida. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa 20% EtOAc u heksanima, dajući naslovljeno jedinjenje kao žutu penu. (1,84 g, 88%). APCI (AP"):429,2( M- H) :4 . korak: 2 -( 3 - fluom - 2 '- metansulfbnil - bifenil - 4 - ilkarbamoil )- piroldin - 1 - karboksilna
kiselina terc - butilestar
Rastvori se 2-(3-fluoro-2'-metansulfanil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1 - karboksilna kiselina terc-butilestar (0,57 g, 1,32 mmol) u 10 mL EtOAc, pa se u dobijenu smešu u jednoj porciji doda m-hloroperbenzoeva kiselina (1,5 g, 5,3 mmol). Smeša se 3 h meša na temperaturi okoline, zatim razblaži sa 100 mL EtOAc, opere zasić. NaHC03(3*100 mL), rastvorom soli, osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa od 33% do 50% EtOAc u heksanima, dajući naslovljeno jedinjenje kao žutu penu. (0,48 g, 75%). APCI (AP<*>): 461,2 (M-H)".
5 . korak: pirolidin - 2 - karboksilna kiselina ( 3 - fluoro - 2 '- metansulfonil - bifenil - 4 - il )-amid
Rastvori se 2-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1 - karboksilna kiselina terc-butilestar (0,45 g, 0,93 mmol) u 15 mL DCM i 15 mL trifluorosirćetne kiseline, pa se dobijena smeša 1,5 h meša na temperaturi okoline. Smeša se koncentriše, a ostatak se ponovo rastvori u 100 mL EtOAc, opere sa zasić. NaCI, osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje kao ulje. (0,27 g, 80%). APCI (AP"):361,1( M- H)'.
6 . korak: pirolidin - 1 , 2 - dikarboksilna kiselina 1 - f ( 5 - hloro - pihdin - 2 - il )- amidl 2 - 13 -
fluoro - 2 '- metansulfonil - bifenil - 4 - il )- amidl
Kombinuju se pirolidin-2-karboksilna kiselia (3-fluoro-2'-metansulfonil-brfenil-4-il)-amid (0,27 g, 0,75 mmol) i 5-(hloro-piridin-2-il)-karbaminska kiselina 4-nitrofenilestar (0,22 g, 0,75 mmol; videti Primer 3, korak 3a) u 10 mL DMF, pa se 4 h zagrevaju na 80°C i zatim ohlade. Zatim se doda 200 mL vode, a stvori se talog. Talog se odvoji filtriranjem, opere vodom, ponovo rastvori u EtOAc, osuši iznad MgS04, filtrira i koncentriše. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa 70% EtOAc u heksanima, dajući naslovljeno jedinjenje. (0,220 g, 57%). APCI (AP ): 515,1, 517,1( M- H)'.
Primer 12
pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1-[( 4- hloro- fenil)- amid~ 2-" 3- fluoro- 2'-
metansulfonil- bifenil- 4- il)- amid"
1 . korak: pirolidin - 1 , 2 - dikarboksilna kiselina 1 - terc - butilestar
Rastvori se DL-prolin (10 g, 86,9 mmol) u 120 mL THF:H20 (2:1), doda 87 mL 2M rastvora NaOH, a zatim Boc20 (24,6 g, 113 mmol). Meša se preko noći na temperaturi okoline. Ukloni se THF pod vakuumom, zakiseli vodeni ostatak na pH 3 sa limunskom kiselinom, 2* ekstrahuje sa EtOAc, organski sloj opere vodom, rastvorom soli, suši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. (18,7 g, kvant.). APCI (AP ): 214,1 (M-H)*.
2 . korak: 2 -( 4 - bromo - 2 - fluoro - fenilkart ) amoil )- pirolidin - 1 -
karboksilna kiselina terc - butilestar
Rastvori se pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-terc-butilestar (3,8 g, 18 mmol) u 150 mL suvog dietiletra, pod Ar, a dobijeni rastvor hladi u kupatilu led-voda, doda suv piridin (8,6 mL, 106 mmol), a zatim u kapima dodaje oksalilhlorid (4,6 mL, 53 mmol). Odmah se stvara talog. Reakcija se snažno meša 1 h na 0°C, a zatim 1 h na temperaturi okoline. Doda se 100 mL dietiletra, a talog odvoji filtriranjem i opere dietiletrom. Filtrati se koncentrišu do beličastog ulja. Ovo ulje se ponovo rastvori u 50 mL suvog DCM, pod Ar, ohladi na 0°C, doda 6 mL piridina, a zatim 4-bromo-2-fluoroanilin (3,4 g, 17,7 mmol). Reakcija se ostavi da se zagreje na temperaturu okoline, pa se 3 h meša i zatim koncentriše. Koncentrat se ponovo rastvori u 250 mL EtOAc, opere sa 10% HCI (3*100 mL), rastvorom soli (100 mL), osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše. Ostatak se prečisti na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa od 20% do 40% EtOAc u heksanima. Sjedinjene i koncentrisane čiste frakcije daju naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. (3,2 g, 47%). APCI (AP ): 385,1, 387,1 (M-H)".
3 . korak: 2 -( 3 - fluoro - 2 '- meWsulfanil - bifenil - 4 - ilkarbamoil )- pirolidin - 1 - karboksilna
kiselina terc - butilestar
Kombinuju se 2-(4-bromo-2-fluoro-fenilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar (2 g, 4,8 mmol), 2-(metiltio)benzen-boma kiselina (0,98 g, 5,8 mmol) i tetrabutilamonijum-bromid (78 mg, 0,24 mmol) u 30 mL toluena, doda se 5 mL 2M rastvora Na2C03u vodi, pa tetrakistrifenilfosfin palaidjum(O) (0,28 g, 0,24 mmol). Reakcija se 4 h zagreva pod refluksom, ohladi, koncentriše i ponovo rastvori u EtOAc (250 mL), opere vodom (3*200 mL), rastvorom soli (200 mL), osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše, u prisusvu 4 g krupnog silicijum-dioksida. Ostatak se prebaci na kolonu sa silikagelom, i eluira sa 20% EtOAc u heksanima. Sjedinjene i koncentrisane čiste frakcije daju naslovljeno jedinjenje kao žutu penu. (1,84 g, 88%). APCI (AP"):429,2 (M-H)".
4 . korak: 2 -( 3 - fluom - 2 '- metansulfonil - bifenil - 4 - ilkamam 1 - karboksilna
kiselina terc - butilestar
Rastvori se 2-(3-fIuoro-2'-metilsulfanil-bifenil-4H'lkarbamoil)-pirolidin-1 -karboksilna kiselina terc-butilestar (1,2 g, 2,8 mmol) u 30 mL EtOAc, pa se u jednoj porciji doda m-hloroperbenzoeva kiselina (3,2 g, 11 mmol) i 3 h meša na temperaturi okoline. Doda se 10% rastvor Na2S203u vodi (50 mL), i snažno meša sa ciljem da se razori peroksid. Posle 30 min rastvor se razblaži sa 100 mL EtOAc, razdvoje slojevi, organski sloj opere sa zasić. NaHC03(3*100 mL), rastvorom soli, osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše. Prečišćavanje je na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa 50% EtOAc u heksanima. Sjedinjene i koncentrisane čiste frakcije daju naslovljeno jedinjenje kao žutu penu. (1,01 g, 78%). APCI (AP" ): 461,1 (M-H)".
5 . korak: pirolidin - 2 - karboksilna kiselina ( 3 - fluoro - 2 '- metansulfonil - bifenil - 4 - il )-amid
Rastvori se 2-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1 - karboksilna kiselina terc-butilestar (1 g, 2 mmol) u 20 mL DCM i 10 mL trifluorosirćetne kiseline, pa se 1,5 h meša na temperaturi okoline. Koncentrisani rastvor se ponovo rastvori u 100 mL CHCI3, ponovi koncentrisanje sa CHCI3 još 3 puta, dajući naslovljeno jedinjenje kao ulje. (kvantit. prinos). APCI (AP"):361,1(M-H)".
6 . korak: pirolidin - 1 , 2 - dikarboksilna kiselina 1 - f ( 4 - hloro - fenil )- amidl 2 -[ 3 - fluoro - 2 '-
metansulfonil - bifenil - 4 - il )- amidl
Rastvori se pirolidin-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-2'-metansurfonil-bifenil-4-il)-amid (0,23 g, 0,64 mmol) u 10 mL THF, doda diizopropiletilamin (0,33 mL 1,9 mmol), a zatim 4-hlorofenilizocijanat (97 mg, 0,64 mmol). Reakcija se 1 h meša na temperaturi okoline, a zatim koncentriše. Prečišćavanje je na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa 70% EtOAc u heksanima. Čiste frakcije se kombinuju i koncentrišu, ponovo rastvore u acetonitril/vodi i liofilizuju, dajući naslovljeno jedinjenje kao beli prah. (0,23 g, 70%). APCI (AP ): 514,1, 516,1 (M-H)".
Primer 13
pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1- f( 4- hloro- feniQ- amidl 2- ff5-( 2- sulfamoil-
fenil)- piridin- 2- il|- amid)
1 . korak: pirolidin - 1 , 2 - dikarboksilna kiselina 1 - terc - butilestar
Rastvori se DL-prolin (10 g, 86,9 mmol) u 120 mL THF:H20 (2:1), doda 87 mL 2M rastvora NaOH, a zatim Boc20 (24,6 g, 113 mmol). Meša se preko noći na temperaturi okoline. Ukloni se THF pod vakuumom, zakiseli vodeni ostatak na pH 3 sa limunskom kiselinom, 2* ekstrahuje sa EtOAc, organski sloj opere vodom, rastvorom soli, suši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. (18,7 g, kvant.). APCI (AP-): 214,1 ( M- H)'.
2 . korak: 2 -( 5 - bromo - 2 - ilkarbamoil )- pirolidin - 1 - karboksilna kiselina terc - butilestar
Rastvori se pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-terc-butilestar (1,97 g, 9,2 mmol) u 150 mL suvog dietiletra, pod Ar, hladi u kupatilu led-voda, doda suv piridin (3,7 mL, 45,8 mmol), a zatim u kapima dodaje oksalilhlorid (2 mL, 22,9 mmol). Odmah se stvara talog. Reakcija se snažno meša 2 h na 0°C, a zatim 1 h na temperaturi okoline. Doda se 100 mL dietiletra. Talog odvoji filtriranjem i opere dietiletrom. Filtrati se koncentrišu do beličastog ulja. Ponovo se rastvori u 100 mL suvog DCM, pod Ar, ohladi na 0°C, doda 3 mL piridina, a zatim 2-amino-5-bromopiridin (1,32 g, 7,6 mmol). Reakcija se ostavi da se zagreje na temperaturu okoline, pa se 3 h meša i zatim koncentriše. Koncentrat se ponovo rastvori u 250 mL EtOAc, opere sa 10% HCI (3*100 mL), rastvorom soli (100 mL), osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje kao žutu, lepljivu čvrstu supstancu. (2,74 g, 97%). APCI (AP"): 368,0, 370,0 (M-H)".
3 . korak: 2 -[ 5 -( 2 - terc - butilsulfamoil - fenil )- Diirdin - 2 - ilk ^ 1 -
karboksilna kiselina terc - butilestar
Kombinuju se 1-(5-bromo-piriin-2-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar (0,92 g. 2,48 mmol), 2-(N-terc-butil)-fenilsulfonamid-boma kiselina (0,64 g, 2,48 mmol) i tetrabutilamonijum-bromid (40 mg, 0,12 mmol) u 10 mL toluena, pa se doda 2 mL 2M rastvora natrijum-karbonata u vodi, a zatim tetrakistrifenilfosfin paladijum(O) (144 mg, 0,12 mmol). Ovaj rastvor se 4 h refluksuje, ohladi na sobnu temperaturu, raspodeli između EtOAc (150 mL) i vode (100 mL), organski rastvori operu vodom (3*100 mL), rastvorom soli, osuše sa MgS04, filtriraju i koncentrišu. Prečišćavanje je na koloni sa silikagelom, a eluiranje sa 40% do 50% EtOAc u heksanima. Sjedinjene i koncentrisane čiste frakcije daju naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. (0,92 g, 74%). APCI (AP ): 501,1( M- H)'.
4 . korak: pirvlidin - 2 - karboksilna kiselina [ 5 -( 2 - terc - butilsulfamoil - fenil )- piirdin - 2 - il ]-amid
Rastvori se 2-[5-(2-ferc-butilsulfamoil-fenil)-piridin-2-ilkarbamoil]-pirolidin-1 - karboksilna kiselina terc-butilestar (0,92 g, 1,83 mmol) u 30 mL DCM, doda se 10 mL trifluorosirćetne kiseline, pa se meša 1 h na temperaturi okoline. Rastvor se koncentriše, ponovo rastvori u CHCb i ponovo koncentriše . Ponovi se ovakvo koncentrisanje još dva puta, dajući naslovljeno jedinjenje kao ulje. ( kvantit.) APCI (AP"):401,1( M- H)'.
5 . korak: pirolidin - 1 , 2 - dikarboksilna kiselina 2 - fI5 -( 2 - terc - butilsulfamoil — fenil )-pindin - 2 - ill - amid ) 1 - f ( 4 - hloro - fenil )- amidl
Rastvori se pirolidin-2-karboksilna kiselina [5-(2-terc-butilsuffamoil-fenil)-piridin-2-il]-amid (0,44 g, 0,59 mmol) u 10 mL THF, doda se diizopropiletilamin (0,41 mL, 2,4 mmol), a zatim 4-hlorofenilizocijanat (91 mg, 0,59 mmol). Meša se 2 h na temperaturi okoline. Reakcija se razblaži sa 50 mL EtOAc, opere sa 10% limunskom kiselinom (3*50 mL), vodom (2*50 mL), rastvorom soli, suši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje. (0,28 g, 85%). APCI (AP+):556,2, 558,2 (M+H)<+>.
6 . korak: pirolidin - 1 , 2 - dikarboksilna kiselina 1 -[( 4 - hloro - fenil )- amidl 2 -{ J5 -( 2 -
sulfamoil - fenil )- piridin - 2 - il ]- amid )
Meša se 20 h na temperaturi okoline pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[5-(2-ferc-butilsulfamoil-fenil)-piridin-2-il]-amid} (0,28 g, 0,5 mmol) u 10 mL trifluorosirćetne kiseline. Rastvor se koncentriše, pa prečisti na koloni sa silikagelom, koristeći automatizovani sistem eluiranja sa gradijentom 40-100% EtOAc u heksanima, u trajanju 40 min. Sjedinjene i koncentrisane čiste frakcije se ponovo rastvore u acetonitirl/vodi, pa liofilizuju, dajući naslovljeno jedinjenje kao svetložuti prah. (0,156 g, 62%). APCI (AP<+>): 500,0, 501,9 (M+H)<+>.
Primer 14
pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 2- f3- hloro- 2'- metansulfonil- bifenil- 4- il)- amid-1 - f( 5- hloro- piridin- 2- il)- amid"
1 . korak: pirolidin - 1 , 2 - dikarboksilna kiselina 1 - terc - butilestar
Rastvori se DL-prolin (10 g, 86,9 mmol) u 120 mL THF.H20 (2:1), doda 87 mL 2M rastvora NaOH, a zatim Boc20 (24,6 g, 113 mmol). Meša se preko noći na temperaturi okoline. Ukloni se THF pod vakuumom, zakiseli vodeni ostatak na pH 3 sa limunskom kiselinom, 2* ekstrahuje sa EtOAc, organski sloj opere vodom, rastvorom soli, suši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. (18,7 g, kvant.). APCI (AP ): 214,1 (M-H)-.
2 . korak: 2 -( 4 - bromo - 2 - fluoro - fenilkarbamoil )- Dirolidin - 1 -
karboksilna kiselina terc - butilestar
Rastvori se pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-terc-butilestar (2,2 g, 10 mmol) u 150 mL suvog dietiletra, pod Ar, hladi u kupatilu led-voda, doda suv piridin (2,8 mL, 34 mmol), a zatim u kapima dodaje oksalilhlorid (1,5 mL, 17 mmol). Odmah se stvara talog. Reakcija se snažno meša 1 h na 0°C, a zatim 2 h na temperaturi okoline. Doda se 100 mL dietiletra. Talog odvoji filtriranjem i opere dietiletrom. Filtrati se koncentrišu do beličastog ulja. Ponovo se rastvori u 100 mL suvog DCM, pod Ar, ohladi na 0°C, doda 3 mL piridina, a zatim 2-hloro-4-bromoanilin (1,8 g, 8,5 mmol). Reakcija se ostavi da se zagreje na temperaturu okoline, pa se preko vikenda meša. Koncentrisana reakcija se ponovo rastvori u 250 mL EtOAc, opere sa 10% limunskom kiselinom (3*100 mL), vodom (2*100 mL), rastvorom soli (100 mL), osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše. Ostatak se prečisti na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa automanizovanim sistemom sa gradijentom od 0-60% EtOAc u heksanima. Sjedinjene i koncentrisane čiste frakcije daju naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu. (2,7 g, 79%). APCI (AP"): 401,0,403,0 (M-H)".
3 . korak: 2 -( 3 - hlonD - 2 '- metilsulfanil - bifenil - 4 - ilkamamoil )- pirolidin - 1 - karboksilna
kiselina terc - butilestar
Kombinuju se 2-(4-bromo-2-hloro-fenilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar (1 g, 2,5 mmol), 2-(metiltio)benzen-boma kiselina (0,5 g, 3 mmol) i tetrabutilamonijum-bromid (40 mg, 0,12 mmol) u 10 mL toluena, doda se 2 mL 2M rastvora Na2C03u vodi, pa tetrakistrifenilfosfin palaidjum(O) (0,14 g, 0,12 mmol). Reakcija se 5 h zagreva pod refluksom, ohladi, koncentriše i ponovo rastvori u EtOAc (150 mL), opere vodom (3*50 mL), rastvorom soli (50 mL), osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše. Prečišćavanje na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa automatizovanim sistemom sa gradijentom 0-50% EtOAc u heksanima, u trajanju 40 min. Sjedinjene i koncentrisane čiste frakcije daju naslovljeno jedinjenje kao belu penu. (1,01 g, 91%). APCI (AP"): 445,1, 447,1 (M-H)".
4 . korak: 2 -( 3 - hlom - 2 '- metansulfonil - bifenil - 4 - ilkamamoil )- piroldin - 1 - k ^
kiselina terc - butilestar
Rastvori se 2-(3-hloro-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilkarlDamoil)-piroliclin-1 -karboksilna kiselina ferc-butilestar (1 g, 2 mmol) u 20 mL EtOAc, pa se u jednoj porciji doda M-hloroperbenzoeva kiselina (2,6 g, 8,9 mmol) i 3 h meša na temperaturi okoline. Doda se 10% rastvor Na2S203u vodi (30 mL), uz snažno mešanje da se razori peroksid. Posle 20 min rastvor se razblaži sa 100 mL EtOAc, razdvoje slojevi, organski sloj opere sa zasić. NaHC03(3*100 mL), rastvorom soli, osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje kao bistro ulje. (1 g, 100%). APCI (AP"): 477,1, 479,1 (M-H)".
5 . korak: pirolidin - 2 - karboksilna kiselina ( 3 - hloro - 2 '- metansulfonil - bifenil - 4 - il )-amid
Rastvori se 2-(3-hloro-2'-metansulfonil-bifeniM-ilkarbamoil)-pirolidin-1 - karboksilna kiselina terc-butilestar (1 g, 2 mmol) u 20 mL DCM i 20 mL trifluorosirćetne kiseline, pa se 2 h meša na temperaturi okoline. Rastvor se koncentriše, a ostatak ponovo rastvori u 100 mL CHCb, pa 4 puta ponovo koncentriše sa CHCI3, dajući naslovljeno jedinjenje kao žutu penu. (kvantit. prinos). APCI (AP<+>): 379,1, 381,1 (M+H)<+>.
6 . korak:pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 2-[ 3- hloro- 2'- metansulfonil- bifenil- 4-
il)- amid" 1 -"( 5- hloro- piridin- 2- il)- amid"
Kombinuju se pirolidin-2-karboksilna kiselina (3-hloro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid (0,11 g, 0,29 mmol) i (5-hloro-piridin-2-il)-karbaminska kiselina 4-nitrofenilestar (0,085 g, 0,29 mmol; videti Primer 3, korak 3a) u 3 mL DMF, pa se 2 h zagrevaju na 50°C, onda rastvore u 100 mL EtOAc, operu sa zasić. NaHC03(3*50mL), rastvorom soli, osuše sa MgS04, filtriraju i koncentrišu. Prečišćavanje je na koloni sa silikagelom, koristeći automatizovani sistem sa gradijentom 0-100% EtOAc u heksanima, u trajanju od 40 min. Sjedinjene i koncentrisane čiste frakcije se ponovo rastvore u acetonitirl/vodi, pa liofilizuju, dajući naslovljeno jedinjenje kao beli prah. (110 mg, 71%). APCI (AP<+>): 533,0, 535,0 (M+H)<+>.
Primer 15
pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 2- r3- hloro- 2'- metansulfonil- bifenil- 4- il)- amid"
1 - f( 4- hloro- fenil)- amid"
1 . korak: piroiidin - 1 , 2 - dikarboksilna kiselina 1 - terc - butilestar
Rastvori se DL-prolin (10 g, 86,9 mmol) u 120 mL THF:H20 (2.1), doda 87 mL 2M rastvora NaOH, a zatim Boc20 (24,6 g, 113 mmol). Meša se preko noći na temperaturi okoline. Ukloni se THF pod vakuumom, zakiseli vodeni ostatak na pH 3 sa limunskom kiselinom, 2* ekstrahuje sa EtOAc, organski sloj opere vodom, rastvorom soli, suši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. (18,7 g, kvant.). APCI (AP ): 214,1 (M-H)".
2. korak: 2 -( 4 - bromo - 2 - hloro - fenilkarbamoil )- pirolidin - 1 -
karboksilna kiselina terc - butilestar
Rastvori se pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-terc-butilestar (2,2 g, 10 mmol) u 150 mL suvog dietiletra, pod Ar, hladi u kupatilu led-voda, doda suv piridin (2,8 mL, 34 mmol), a zatim u kapima dodaje oksalilhlorid (1,5 mL, 17 mmol). Odmah se stvara talog. Reakcija se snažno meša 1 h na 0°C, a zatim 2 h na temperaturi okoline. Doda se 100 mL dietiletra. Talog odvoji filtriranjem i opere dietiletrom. Filtrati se koncentrišu do beličastog ulja. Ponovo se rastvori u 100 mL suvog DCM, pod Ar, ohladi na 0°C, doda 3 mL piridina, a zatim 2-hloro-4-bromoanilin (1,8 g, 8,5 mmol). Reakcija se ostavi da se zagreje na temperaturu okoline, pa se preko vikenda meša. Koncentrisana reakcija se ponovo rastvori u 250 mL EtOAc, opere sa 10% limunskom kiselinom (3*100 mL), vodom (2*100mL), rastvorom soli (100 mL), osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše. Ostatak se prečisti na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa automatskim sistemom sa gradijentom 0-60% EtOAc u heksanima. Sjedinjene i koncentrisane čiste frakcije daju naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu. (2,7 g, 79%). APCI (AP ): 401,0, 403,0 (M-H)".
3 . korak: 2 -( 3 - hlom - 2 '- metilsulfanil - bifenil - 4 - ilkarbam
kiselina terc - butilestar
Kombinuju se 2-(4-hloro-fenilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar (1 g, 2,5 mmol), 2-(metiltio)benzen-boma kiselina (0,5 g, 3 mmol) i tetrabutilamonijum-bromid (40 mg, 0,12 mmol) u 10 mL toluena, doda se 2 mL 2M rastvora Na2C03u vodi, pa tetrakistrifenilfosfin palaidjum(O) (0,14 g, 0,12 mmol). Reakcija se 5 h zagreva pod refluksom, ohladi, koncentriše i ponovo rastvori u EtOAc (150 mL), opere vodom (3*50 mL), rastvorom soli (50 mL), osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše. Prečišćavanje je na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa automatskim sisitemom sa gradijentom 0-50% EtOAc u heksanima, u trajanju 40 min. Sjedinjene i koncentrisane čiste frakcije daju naslovljeno jedinjenje kao belu penu. (1,01 g, 91%). APCI (AP"):445,1, 447,1 (M-HV.
4. kora/ c: 2 -( 3 - hloro - 2 '- metansulfonil - bifenil - 4 - ilkarbamoil )- pirolidin - 1 - karboksilna
kiselina terc - butilestar
Rastvori se 2-(3-hloro-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1 -karboksilna kiselina terc-butilestar (1 g, 2 mmol) u 20 mL EtOAc, pa se u jednoj porciji doda M-hloroperbenzoeva kiselina (2,6 g, 8,9 mmol) i 3 h meša na temperaturi okoline. Doda se 10% rastvor Na2S203u vodi (30 mL), uz snažno mešanje reakcije, da se razori peroksid. Posle 20 min rastvor se razblaži sa 100 mL EtOAc, razdvoje slojevi, organski sloj opere sa zasić. NaHC03(3*100 mL), rastvorom soli, osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje kao bistro ulje. (1 g, 100%). APCI (AP ): 477,1, 479,1 (M-H)".
5 . korak: pirolidin - 2 - karboksilna kiselina ( 3 - hloro - 2 '- metansulfonil - bifenil - 4 - il )-
amid
Rastvori se 2-(3-hloro-2'-metansulfonil-brfenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1 - karboksilna kiselina ferc-butilestar (1 g, 2 mmol) u 20 mL DCM i 20 mL trifluorosirćetne kiseline, pa se dobijena smeša 2 h meša na temperaturi okoline. Rastvor se koncentriše, ponovo rastvori u 100 mL CHCI3, pa se još 4 puta ponovi koncentrisanje sa CHCb, dajući naslovljeno jedinjenje kao žutu penu. (kvantit. prinos). APCI (AP<+>): 379,1, 381,1 (M+H)<+>.
6 . korak: pirolidin - 1 , 2 - dikarboksilna kiselina 2 -[ 3 - hloro - 2 '- metansulfonil - bifenil - 4 - il )-amidl 1 -[( 4 - hloro - fenil )- amid ]
Rastvori se pirolidin-2-karboksilna kiselina (3-hloro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid (0,16 g, 0,42 mmol) u 5 mL THF, pa se doda diizopropiletilamin (65 mg, 0,42 mmol), a zatim 4-hlorofenilizocijanat (65 mg, 0,42 mmol). Meša se 20 h na temperaturi okoline. Reakcija se koncentriše i prečisti koristeći automatizovani sistem, sa gradijentom 0-100% EtOAc u heksanima, u trajanju 40 min. Sjedinjene i koncentrisane čiste frakcije se ponovo rastvore, pa liofilizuju u acetoniril/vodi, dajući naslovljeno jedinjenje kao beli prah. (0,175 g, 78%). APCI (AP<+>): 532,0, 534,0 (M+H)<+>.
Primer 16
pirolidin- 1. 2- dikarboksilna kiselina 1- f( 5- hloro- piridin- 2- il)- amid12-([ 5-( 2- sulfamoil-
fenil)- piridin- 2- ill- amid)
1 . korak: pirolidin - 1 , 2 - dikarboksilna kiselina 1 - terc - butilestar
Rastvori se DL-prolin (10 g, 86,9 mmol) u 120 mL THF:H20 (2:1), doda 87 mL 2M rastvora NaOH, a zatim Boc20 (24,6 g, 113 mmol). Meša se preko noći na temperaturi okoline. Ukloni se THF pod vakuumom, zakiseli vodeni ostatak na pH 3 sa limunskom kiselinom, 2* ekstrahuje sa EtOAc, organski sloj opere vodom, rastvorom soli, suši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. (18,7 g, kvant.). APCI (AP"): 214,1 (M-H)".
2.korak: 2 -( 5 - bromo - pihdin - 2 - ilkamamoil )- Dirolidin - 1 - karboksilna kiselina
terc - butilestar
Rastvori se pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-ferc-butilestar (1,97 g, 9,2 mmol) u 150 mL suvog dietiletra, pod Ar, hladi u kupatilu led-voda, doda suv piridin (3,7 mL, 45,8 mmol), a zatim u kapima dodaje oksalilhlorid (2 mL, 22,9 mmol). Odmah se stvara talog. Reakcija se snažno meša 2 h na 0°C, a zatim 1 h na temperaturi okoline. Doda se 100 mL dietiletra, a talog odvoji filtriranjem i opere dietiletrom. Filtrati se koncentrišu do beličastog ulja. Ponovo rastvori u 100 mL suvog DCM, pod Ar, ohladi na 0°C, doda 3 mL piridina, a zatim 2-amino-5-bromopiridin (1,32 g, 7,6 mmol). Reakcija se ostavi da se zagreje na temperaturu okoline, pa se 3 h meša i zatim koncentriše. Koncentrat se ponovo rastvori u 250 mL EtOAc, opere sa 10% HCI (3*100mL), rastvorom soli (100 mL), osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje kao žutu lepljivu čvrstu supstancu. (2,74 g, 97%). APCI (AP ): 368,0, 370,0 (M-H)".
3 . korak: 2 -[ 5 -( 2 - tenz - butilsulfamoil - fenil )- Diridin - 2 - ilkamamoil ]- pimW ^ 1 -
karboksilna kiselina terc - butilestar
Kombinuju se 2-(5-bromo-piirdin-2-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar (0,92 g, 2,48 mmol), 2-(N-terc-butil)fenilsulfonamid-borna kiselina (0,64 g, 2,48 mmol) i tetrabutilamonijum-bromid (40 mg, 0,12 mmol) u 10 mL toluena, doda se 2 mL 2M rastvora Na2C03u vodi, pa tetrakistrifenilfosfin palaidjum(O) (0,144 g, 0,12 mmol). Reakcija se 4 h refluksuje, ohladi na sobnu temperaturu, raspodeli između EtOAc (150 mL) i vode (100 mL), organski sloj opere vodom (3*100mL), rastvorom soli, osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše. Prečišćavanje je na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa od 40% do 50% EtOAc u heksanima. Sjedinjene i koncentrisane čiste frakcije daju naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. (0,92 g, 74%). APCI (AP ): 501,1 (M-H)".
4 . korak: pirolidin - 2 - karboksilna kiselina [ 5 -( 2 - terc - butilsulfamoil - fenil )- pihdin - 2 - ill -
amid
Rastvori se 2-[5-(2-etrc-butilsulfamoil-fenil)-piridin-2-ilkarbamoil]-pirolidi-1 - karboksilna kiselina terc-butilestar (0,92 g, 1,83 mmol) u 30 mL DCM, pa se doda 10 mL trifluorosirćetne kiseline i 1 h meša na temperaturi okoline. Koncentrisani rastvor se ponovo rastvori u CHCI3i ponovo koncentriše. Ovakvo koncentrisanje se ponovi još dva puta, dajući naslovljeno jedinjenje kao ulje. (kvant. prinos). APCI (AP ): 401,1 (M-H)".
5 . korak: pirolidin - 1 , 2 - dikarboksilna kiselina 2 - fl5 -( 2 - terc - butHsulfamoil - fenil )-pihdin - 2 - ill - amid } 1 - f ( 5 - hloro - pihdin - 2 - il )- amid1
Kombinuju se pirolidin-2-karboksilna kiselina [5-(2-terc-butilsulfamoil-fenil)-piridin-2-il]-amid (0,17 g, 0,25 mmol) i (5-hloro-piridin-2-il)-karbaminska kiselina 4-nitrofenilestar (0,074 g, 0,25 mmol; videti Primer 3, korak 3a) u 3 mL DMF, pa se doda diizoporopiletilamin (0,18 mL, 1 mmol), i 2 h zagreva na 50°C. Rastvori se u 1,00 mL EtOAc, opere sa zasić. NaHC03(3*50 mL), rastvorom soli, osuši znad MgS04, filtrira i koncentriše. Prečišćavanje je na koloni sa silikagelom, sa automatizovanim sistemom sa gradijentom 30-100% EtOAc u heksanima, u trajanju 40 min. Sjedinjene i koncentrisane čiste frakcije daju naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. (90 mg, 64%). APCI (AP"): 555,2, 557,2 (M-H)".
Primer 17
( 2R, 4R)- 4- hidroksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1- f( 4- hloro- fenil)- amid1 2-[ 3-fluoro- 2'- metansur" onil- bifenil- 4- iQ- amid1
1 . korak: ( 2RAR )- 4 - hidroksi - pirolidin - 1 . 2 - dikarboksilna kiselina 1 - terc - butilestar
Rastvori se c/s-4-hidroksi-D-prolin (1,1 g, 8,4 mmol) u 18 mL THF:H20 (2:1), pa se doda 2M rastvor NaOH u vodi (6,3 mL, 13 mmol), a zatim Boc20. Reakcija se meša se preko vikenda na temperaturi okoline. Rastvor se pomeša sa 150 mL EtOAc, opere sa 10% HCI (3*100 mL), organski sloj osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu penu. (1,5 g, 77%). APCI (AP-): 230,1 (M-H)".
2.korak: ( 2RAR )- 4 - tem - butil - dimetil - silaniloksi )- pimlidin - 1 . 2 - dikarbo
kiselina 1 - terc - butilestar
Rastvori se (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-terc-butilestar (1,5 g, 6,5 mmol) u 20 mL DMF, dodaju se imidazol (1,1 g, 16 mmol), dimetilaminopiridin (80 mg, 0,65 mmol) i terc-butildimetilsililhlorid (1,08 g, 7,1 mmol). Meša se preko noći na temperaturi okoline, pa rastvori u 150 mL EtOAc, opere sa 10% limunskom kiselinom (3*100 mL), vodom (2*100mL), rastvorom soli, osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše. Ponovo se rastvori u 50 mL CHCI3, pa ponovo koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje kao bistro ulje. (1,54 g, 69%). APCI (AP ): 344,2 (M-H)'.
3 . korak: ( 2R . 4R )- 2 -( 4 - bmmo - 2 - fluom - fenilkarbamoil )- 4 -( terc - butil - dimetil -
silaniloksi )- pirolidin - 1 - karboksilna kiselina terc - butilestar
Rastvori se (2R,4R)-4-(te/c-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-te/c-butilestar (1,54 g, 4,5 mmol) u 50 mL dietiletra, u atmosferi Ar, ohladi u kupatilu led-voda, doda suv piridin (1,4 mL, 17,8 mmol), a zatim se ukapava oksalilhlorid (0,58 mL, 6,7 mmol). Reakcija se 1 h meša na 0°C, a zatim 1 h na temperaturi okoline. Reakcija se razblaži sa 50 mL dietiletra, talog odvoji filtriranjem, a filtrat koncentriše. Filtrat se ponovo rastvori u 30 mL suvog DCM, u atmosferi Ar, ohladi u kupatilu led-voda, doda 1 mL suvog piridina, a zatim 4-bromo-2-fluoroanilin (0,85 g, 4,5 mmol). Reakcija se 20 h meša na temperaturi okoline. Koncentrisani rastvor se ponovo rastvori u EtOAc (150 mL), opere sa 10% limunskom kiselinom (3*100mL), vodom (2*100 mL), rastvorom soli, osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše. Prečišćavanje je na koloni sa silikagelom, koristeći tokom 40 min automatizovani sistem sa gradijentom 0-60% EtOAc u heksanima. Sjedinjene i koncentrisane čiste frakcije daju naslovljeno jedinjenje kao bistro ulje. (0,96 g, 42%). APCI (AP"): 515,1 517,1 (M-H)".
4 . korak: ( 2R . 4R )- 4 -( tem - butil<limetil - silaniloksi )- 2 - f3 -^
bifenil - 4 - ilkarbamoil )- pirolidin - 1 - karboksilna kiselina terc - butilestar
Kombinuju se (2R,4R)-2-(4-bromo-2-fluoro-fenilkarbamoil)-4-(recr-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar (0,95 g, 1,84 mmol), 2-(metiltio)benzen-boma kiselina (0,37 g, 2,2 mmol) i tetrabutilamonijum-bromid (30 mg, 0,09 mmol) u 15 mL toluena, pa se dodaju 2 mL 2M rastvora Na2C03u vodi i zatim tetrakistrifenilfosfin paladijum(O) (0,11 g, 0,09 mmol). Reakcija se 5 h zagreva pod refluksom, pa ohladi, rastvori u EtOAc (100 mL), opere vodom (3*50mL), rastvorom soli (50 mL), osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše. Prečišćavanje je na koloni sa silikagelom, koristeći tokom 40 min automatizovani sistem za eluiranje, sa gradijentom 0-60% EtOAc u heksanima. Sjedinjene i koncentrisane čiste frakcije daju naslovljeno jedinjenje kao svetložutu penu.
(0,77g, 74%). APCI (AP ): 559,3 (M-H)".
5 . korak: ( 2R . 4R )- 4 -( terc - butil - dimetil - silaniloksi )- 2 -( 3 - fluom - 2 '- metansulfon ^
bifenil - 4 - ilkarbamoil )- Dirolidin - 1 - karboksilna kiselina terc - butilestar
Rastvori se (2R,4R)-4-(ferc-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(3-fluoro-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-kart)oksilna kiselina terc-butilestar (0,84 g, 1,35 mmol) u 20 mL EtOAc, pa se u jednoj porciji doda M-hloroperbenzoeva kiselina (1,6 g, 5,4 mmol) i 3 h meša na temperaturi okoline. Doda se 10% rastvor Na2S203u vodi (50 mL), uz snažno mešanje reakcije da se razori peroksid. Posle 20 min rastvor se razblaži sa 100 mL EtOAc, slojevi razdvoje, organski sloj opere sa zasić. NaHC03(3*100 mL), vodom (2*100 mL), rastvorom soli, osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje kao svetlomrku penu. (0,8 g, 100%). APCI (AP"): 591,3 (M-H)".
6 . korak: ( 2RAR )- 4 - hidroksi - Dirolidin - 2 - karboksilna kiselina ( 3 - fluoro - 2 '-
metansulfonil - bifenil - 4 - il )- amid
Rastvori se (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1 -karboksilna kiselina te/c-butilestar (0,8 g, 1,35 mmol) u 30 mL DCM, pa se doda 10 mL trifluorosirćetne kiseline i reakcija 90 min meša na temperaturi okoline. Rastvor se koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje kao ulje boje ćilibara. (100% prinos sirovog). APCI (AP ): (M-H)".
7 . korak: ( 2RAR )- 4 - hidroksi - pirolidin - 1 . 2 - dikarboksilna kiselina 1 - f ( 4 - hloro - fenil )-amidl 2 - f3 - fluoro - 2 '- metansulfonil - bifenil - 4 - il )- amidl
Rastvori se (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid (0,51 g, 1,35 mmol) u 20 mL THF, pa se doda diizopropiletilamin (0,94 mL, 5,4 mmol), a zatim 4-hlorofenilizocijanat (0,21 g, 1,35 mmol). Meša se 2 h na temperaturi okoline. Reakcija se rastvori u 100 mL EtOAc, opere sa 10% limunskom kiselinom (3*50 mL), vodom (2*50 mL), rastvorom soli, osuši iznad MgS03, filtrira i koncentriše . Za prečišćavanje se koristi automatizovani sistem sa gradijentom 50-100% EtOAc u heksanima, u trajanju 40 min. Jedinjenje se eluira do samog kraja eksperimenta. Gradijent se promeni na 0-15% MeOH u EtOAc, u trajanju 40 minn. Sjedinjene i koncentrisane čiste frakcije daju naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. (0,54 g, 75%). APCI (AP<+>): 530,1, 532,1 (M+H)<+>.
Primer 18
pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1- f( 4- hloro- fenil)- amid] 2- f" 43( 1- metiil- 4, 5
dihidro- 1H- imidazol- 2- il)- fenil]- amid)
1 . korak: pirolidin - 1 . 2 - dikarboksilna kiselina 1 - terc - butilestar
Rastvori se DL-prolin (10 g, 86,9 mmol) u 120 mL THF:H20 (2:1), doda 87 mL 2M rastvora NaOH, a zatim Boc20 (24,6 g, 113 mmol). Meša se preko noći na temperaturi okoline. Ukloni se THF pod vakuumom, zakiseli vodeni ostatak na pH 3 sa limunskom kiselinom, 2* ekstrahuje sa EtOAc, organski sloj opere vodom, rastvorom soli, suši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. (18,7 g, kvant.). APCI (AP"): 214,1 (M-H)".
2.korak: 2 -( 4 - ciiano - fenilkarbamoil )- pirolidin - 1 - karboksilna kiselina terc - butilestar
Rastvori se pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -te/c-butilestar (2,1 g, 9,8 mmol) u 100 mL suvog dietiletra, u atmosferi argona, doda se suv piridin (3,3 mL, 32,5 mmol), ohladi na 0°C, pa se u kapima dodaje oksalilhlorid (1,4 mL, 16,3 mmol). Odmah nakon dodavanja oksalilhloroda se stvara talog, pa stoga reakcija zahteva snažno mešanje. Meša se 1 h na 0°C, a zatim 2 h na temperaturi okoline. Doda se dietiletar (100 mL), a talog odvoji filtriranjem i opere dietiletrom. Filtrati se koncentrišu, a zatim ponovo rastvore u suvom DCM, pod argonom, ohlade na 0°C, doda 1 mL piridina, a zatim u jednoj porciji 4-amino-benzonitril (0,96 g, 8,1 mmol). Reakcija se meša 2 h na temperaturi okoline, koncentriše, ponovo rastvori u EtOAc (250 mL), opere sa 10% limunskom kiselinom (3*100 mL), vodom, rastvorom soli, osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu penu. (2,4 g, 93%). APCI (AP ): 314,1 (M-H)".
3 . korak: pirolidin - 2 - karboksilna kiselina ( 4 - ciiano - fenil )- amid
Rastvori se 2-(4-cijano-fenilkarbamoil)-pirolidin-1 -karboksilna kiselinaterc-butilstar (3 g, 8 mmol) u 90 mL 1:2 smeše trifluorosirćente kiseline i dihlorometana. Reakcija se 1 h meša na temperaturi okoline, a zatim koncentriše dajući naslovljeno jedinjenje kao ulje boje ćilibara, koje se koristi u sledećem koraku takvo kakvo je. APCI (AP"): 214,1 (M-H)".
4 . korak: pirolidin - 1 , 2 - dikart ) oksilna kiselina 1 -[( 4 - hloro - fenil )- amidJ 2 -[( 4 - cijano -
feniD - amidl
Rastvori se pirolidin-2-karboksilna kiselina (4-cijano-fenil)-amid (0,9 g, 4 mmol) u 25 mL tetrahidrofurana, pa se doda diizopropiletilamin (3,5 mL, 20 mmol), a zatim 4-hlorofenilizocijanat (0,61 g, 4 mmol). Reakcija se 1 h meša na temperaturi okoline, pa se rastvor zatim koncentriše. Ponovo se rastvori u 100 mL etilacetata, opere sa 10% limunskom kiselinom (2x100mL), vodom, rastvorom soli, osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše. Rekristalizacija iz etilacetata i heksana daje naslovljeno jedinjenje kao beli prah. (1,1 g, 75%). APCI (AP"): 367,1, 369,1 (M-H)".5 . korak: pirolidin - 1 . 2 - dikart>oksilna kiselina 1 - f ( 4 - hloro - fenil )- amidl 2 - ff4 -( 1 - metil -
4 , 5 - dihidro - 1H - imidazol - 2 - il )- fenill - amid )
Rastvori se pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -"(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(4-cijano-fenil)-amid] (0,2 g, 0,54 mmol) u 2 mL suvog metanola, pod argonom, ohladi u kupatilu sa ledom, 10 min produvava HCI(g), prekinu se dovodi argona i HCI i sud se hermetički zatvori. Meša se 20 min na 0°C, a zatim 4 h na temperaturi okoline. Rastvor se koncentriše pod vakuumom do žute pene. Ova pena se ponovo rastvori u 4 mL suvog metanola, pod argonom, doda N-metiletilendiamin (0,048 mL, 0,54 mmol), pa se preko noći meša na temperaturi okoline. Rastvor se koncentriše pod vakuumom, a zatim prečisti preparativnom HPLC. Sjedinjene i liofilizovane čiste frakcije daju TFA so naslovljenog jedinjenja, kao beli rastresiti prah. (0,2 g, 69%). APCI (AP"): 424,1, 426,1 (M-H)".
Primer 19
pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1- f( 4- hloro- fenil)- amid1 2-" 2'- metansulfonil-
bifenil- 4- iO- amid~
1 . korak: pirolidin - 1 . 2 - dikarboksilna kiselina 1 - terc - butilestar
Rastvori se DL-prolin (10 g, 86,9 mmol) u 120 mL THF:H20 (2:1), doda 87 mL 2M rastvora NaOH, a zatim Boc20 (24,6 g, 113 mmol). Meša se preko noći na temperaturi okoline. Ukloni se THF pod vakuumom, zakiseli vodeni ostatak na pH 3 sa limunskom kiselinom, 2* ekstrahuje sa EtOAc, organski sloj opere vodom, rastvorom soli, suši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. (18,7 g, kvant.). APCI (AP-): 214,1 (M-H)".
2.korak: 2 -( 4 - bromo - fenilkarbamoil )- pirolidin - 1 - karboksilna kiselina terc - butilestar
Rastvori se pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -terc-butilestar (5 g, 23 mmol) u 250 mL suvog dietiletra, pod Ar, hladi u kupatilu led-voda, doda suv piridin (11,3 mL, 139 mmol), a zatim u kapima dodaje oksalilhlorid (6,1 mL, 69 mmol). Odmah se stvara talog. Reakcija se snažno meša 1 h na 0°C, a zatim 1 h na temperaturi okoline. Doda se 100 mL dietiletra, talog odvoji filtriranjem i opere dietiletrom. Filtrati se koncentrišu do beličastog ulja. Ponovo se rastvoriovo ulje (3,66 g, 15 mmol) u 40 mL suvog DCM, pod Ar, ohladi na 0°C, doda 4,6 mL piridina, a zatim 4-bromoanilin (2,7 g, 15 mmol). Reakcija se ostavi da se zagreje na temperaturu okoline, pa se 3 h meša i zatim koncentriše. Ponovo se rastvori u 100 mL EtOAc, opere sa 1M HCI (2*100mL), rastvorom soli (100 mL), osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje. (4,56 g, 80%). APCI (AP ): 369,0, 370,0 (M-H)-.
3 . korak: 2 -( 2 '- metilsulfanil - bifenil - 4 - ilkarbamoil )- Dirolidin - 1 - karboksilna kiselina
terc - butilestar
Kombinuju se 2-(4-bromo-fenilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar (2,57 g, 6,9 mmol), 2-(metiltio)-benzen-boma kiselina (1,4 g, 8,3 mmol) i tetrabutilamonijum-bromid (110 mg, 0,33 mmol) u 30 mL toluena, pa se doda 6,9 mL 2M rastvora Na2C03u vodi, a zatim tetrakitrifenilfosfin paladijum(O) (0,40 g, 0,34 mmol). Reakcija se preko noći zagreva pod refluksom, pa ohladi, koncentriše, ponovo rastvori u EtOAc (250 mL), opere vodom (3*200 mL), rastvorom soli (200 mL), osuši sa MgSo4, filtrira i koncentriše. Prečišćavanje je na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa 20% do 40% EtOAc u heksanima. Sjedinjene i koncentrisane čiste frakcije daju naslovljeno jedinjenje. (1,75 g, 60%). APCI ( AP ) : 411,1 (M-H)".
4. korak: 2 -( 2 '- metansulfonil - bifenil - 4 - ilkamamoil )- pirolidin - 1 - karboksilna kiselina
terc - butiestar
Rastvori se 2-(2'-metilsulfanil-bifeniM-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar (1,0 g, 2,4 mmol) u 10 mL acetonitrila, u jednoj porciji se doda okson (2,98 g, 4,8 mmol), pa se meša 1 nedelju dana na temperaturi okoline i zatim koncentriše. Ponovo se rastvori u 100 mL EtOAc i 100 mL zas. NaHC03, slojevi se razdvoje, organski sloj opere rastvorom soli, osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše. Pečišćavanje je na koloni sa silikagelom uz eluiranje sa 20% do 40% EtOAc u heksanima. Sjedinjene i koncentrisane čiste frakcije daju naslovljeno jedinjenje. (0,80 g, 75%). APCI (AP ): 443,1 (M-H)".
5 . korak: Dirolidin - 2 - karboksilna kiselina ( 2 '- metansulfonil - bifenil - 4 - il )- amid
Rastvori se 2-(2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1 -karboksilna kiselina terc-butilestar (0,8 g, 1,7 mmol) u 25 mL DCM i 5 mL trifluorosirćetne kiseline, pa se meša 1 h na temperaturi okoline, i zatim koncentriše. Ponovo se rastvori u 100 mL EtOAc i 100 mL zas. NaHC03, pa razdvoje slojevi, a organski sloj se opere rastvorom soli, osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje kao ulje (kvant. prinos ). APCI (AP ): 343,1 (M-H)".
6 . korak: pirolidin - 1 , 2 - dikarboksilna kiselina 1 - f ( 4 - hloro - fenil )- amidl 2 -[ 2 '-
metansulfonil - bifenil - 4 - il )- amidl
Rastvori se pirolidin-2-kart>oksilna kiselina (2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid (0,61 g, 1,8 mmol) u 20 mL THF, doda diizopropiletilamin (0,92 mL, 5,3 mmol), zatim 4-hlorofenilizocijanat (270 mg, 1,7 mmol). Reakcija se 1 h meša na temperaturi okoline, pa zatim koncentriše. Kristalizacija iz EtOAc u heksanima i filtriranje daju naslovljeno jedinjenje kao beli prah (0,71 g, 80%). APCI (AP ): 496,1, 498,1 (M-H)".
Primer 20
pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1-"( 4- hloro- fenil)- amid1 2- f2'- metansulfonil- 3-
metil- bifenil- 4- il)- amid"
1 . korak: pirolidin - 1 . 2 - dikarboksilna kiselina 1 - terc - butilestar
Rastvori se DL-prolin (10 g, 86,9 mmol) u 120 mL THF:H20 (2:1), doda 87 mL 2M rastvora NaOH, a zatim Boc20 (24,6 g, 113 mmol). Meša se preko noći na temperaturi okoline. Ukloni se THF pod vakuumom, zakiseli vodeni ostatak na pH 3 sa limunskom kiselinom, 2* ekstrahuje sa EtOAc, organski sloj opere vodom, rastvorom soli, suši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. (18,7 g, kvant.). APCI (AP ): 214,1 (M-H)".
2. korak: 2 -( 4 - bivmo - 2 - metil - fenilkarbamoil )- pirolidin - 1 - karboksilna kiselina terc -
butilestar
Rastvori se pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-terc-butilestar (2 g, 9,3 mmol) u 100 mL suvog dietiletra, pod Ar, hladi u kupatilu led-voda, doda suv piridin (4,5 mL, 55 mmol), a zatim u kapima dodaje oksalilhlorid (2,4 mL, 27 mmol). Odmah se stvara talog. Reakcija se snažno meša 1 h na 0°C, a zatim 1 h na temperaturi okoline. Doda se 100 mL dietiletra, talog odvoji filtriranjem i opere dietiletrom. Filtrati se koncentrišu do beličastog ulja. Ponovo se ovo ulje (0,95 g, 4,0 mmol) rastvori u 40 mL suvog DCM, pod Ar, ohladi na 0°C, doda 1,3 mL piridina, a zatim 4-bromo-2-metilanilin (0,75 g, 4,0 mmol). Reakcija se ostavi da se zagreje na temperaturu okoline, pa se preko noći meša i zatim koncentriše. Ponovo se rastvori u 100 mL EtOAc, opere sa 1M HCI (3*50 mL), rastvorom soli (100 mL), osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje. (1,09 g, 70%). APCI (AF): 381,0, 383,0 (M-H)".
3 . korak: 2 -( 3 - metil - 2 '- metilsulfanil - bifenil - 4 - ilk ^
kiselina terc - butilestar
Kombinuju se 2-(4-bromo-2-metil-fenilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilna kiselina ferc-butilestar (1,07 g, 2,7 mmol), 2-(metiltio)benzen-boma kiselina (0,56 g, 3,3 mmol) i tetrabutilamonijum-bromid (322 mg, 0,13 mmol) u 20 mL toluena, pa se doda 2,8 mL 2M rastvora NaC03u vodi, a zatim tetrakistrifenilfosfin paladijum(O)
(0,161 g, 0,13 mmol). Reakcija se 4 h zagreva pod refluksom, pa ohladi, koncentriše, ponovo rastvori u EtOAc (250 mL), opere vodom (3*200 mL), rastvorom soli (200 mL), osuši sa MgS04lfiltrira i koncentriše. Prečišćavanje je na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa 20% EtOAc u heksanima. Sjedinjene i koncentrisane čiste frakcije daju naslovljeno jedinjenje. (0,59 g, 50%). APCI (AP" ): 425,1 (M-H)".
4 . korak: 2 -( 2 '- metansulfbnil - 3 - metil - bifenil - 4 - ilkamamoil )- pirolidin - 1 - kar ^
kiselina terc - butilestar
Rastvori se 2-(3-metil-2'-metilsufanil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1 -karboksilna kiselina ferc-butilestar (0,57 g, 1,3 mmol) u 10 mL EtOAc, pa se u jednoj porciji doda M-hloroperbenzoeva kiselina (1,76 g, 6,1 mmol) i 3 h meša na temperaturi okoline. Reakcija nije završena. Koncentriše se i ponovo rastvori u 10 mL acetonirila, pa se u jednoj porciji doda okson (1,5 g, 2,4 mmol) i preko noći meša na temperaturi okoline, a zatim koncentriše. Ponovo se rastvori u 100 mL EtOAc i 100 mL zasić. NaHC03, pa se razdvoje slojevi, organski sloj opere rastvorom soli, suši sa MgSO-t, filtrira i koncentriše. Prečišćavanje je na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa 20% do 40% EtOAc u heksanima. Sjedinjene i koncentrisane čiste frakcije daju naslovljeno jedinjenje. (0,44 g, 72%). APCI (AP"): 457,1 (M-H)".
5.korak: pirolidin - 2 - karboksilna kiselina ( 2 '- metansulfonil - 3 - metH - bifenH - 4 - il )-amid
Rastvori se 2-(2'-metansulfonil-3-metil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1 - karboksilna kiselina terc-butilestar (0,4 g, 0,87 mmol) u 15 mL DCM i 5 mL trifluorosirćetne kiseline, pa se 2 h meša na temperaturi okoline, i zatim koncentriše. Ponovo se rastvori u 100 mL EtOAc i 100 mL zasić. NaHC03, razdvoje se slojevi, a organski sloj opere rastvorom soli, osuši sa MgS04, filtrira i koncenriše, dajući naslovljeno jedinjenje kao ulje. (0,29 g, 93%). APCI (AP ): 357,1 (M-H)".
6 . korak: pirolidin - 1 , 2 - dikarboksilna kiselina 1 -[( 4 - hloro - fenil ). amidi 2 - 1 ( 2 '-
metansulfonil - 3 - metil - bifenil - 4 - il )- amidl
Rastvori se pirolidin-2-karboksilna kiselina (2'-metansulfonil-3-metil-b'ifenil-4-il)-amid (0,29 g, 0,80 mmol) u 10 mL THF, pa doda diizopropiletilamin (0,42 mL, 2,4 mmol), a zatim 4-hlorofenilizocijanat (124 mg, 0,80 mmol). Reakcija se 1 h meša na temperaturi okoline, pa koncentriše. Pečišćavanje je na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa 20% do 40% EtOAc u heksanima. Sjedinjene i koncentrisane čiste frakcije daju naslovljeno jedinjenje. (0,32 g, 78%). APCI (AP"):510,1, 512,1
(M-H)".
Primer 21
( 2R, 4RH- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1- r( 4- hloro- fenil)- amid" 2-[ 3-fluoro- 2'- metansurfonil- bifenil- 4- il)- amid]
1 . korak: ( 2RAR )- 4 - hidroksi - pirolidin - 1 , 2 - dikarboksilna kiselina 1 - terc - butilestar
Rastvori se c/s^-hidroksi-D-prolin (1,1 g, 8,4 mmol) u 18 mL THF:H20 (2:1), doda se 2M rastvor NaOH u vodi (6,3 mL, 13 mmol), a zatim Boc20. Reakcija se meša preko vikenda na temperaturi okoline. Rastvor se pomeša sa 150 mL EtOAc, opere sa 10% HCI (3*100 mL), organski sloj osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu penu. (1,5 g, 77%). APCI (AP" ): 230,1 (M-H)".
2. korak: ( 2R , 4R )- 4 -( tex - butil - dimetil - silaniloksi )- piM ^
kiselina 1 - terc - butilestar
Rastvori se (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -te/c-butilestar (1,5 g, 6,5 mmol) u 2 mL DMF, doda imidazol (1,1 g, 16 mmol), dimetilaminopiridin (80 mg, 0,65 mmol) i terc-butildimetilsililhlorid (1,08 g, 7,1 mmol). Reakcija se preko noći meša na temperaturi okoline, rastvori u 150 mL EtOAc, opere sa 10% limunskom kiselinom (3*100 mL), vodom (2*100 mL), rastvorom soli, osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše. Ponovo se rastvori u 50 mL CHCI3i ponovo koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje kao bistro ulje. 1,54 g, 69%). APCI (AP ): 344,2 (M-H)".
3. korak: ( R, 4R)- 2-( 4- bmmo- 2- fluom- fenilkarbamoil)- 4-( terc- butil- dimetil-
silaniloksi)- pirolidin- 1- karboksilna kiselina terc- butilestar
Rastvori se (2R,4R)-4-(ferc-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-te/u-butilestar (1,54 g, 4,5 mmol) u 50 mL dietiletra, u atmosferi Ar, ohladi u kupatilu led-voda, doda suv piridin (1,4 mL, 17,8 mmol), a zatim se ukapava oksalilhlorid (0,58 mL, 6,7 mmol). Reakcija se 1 h meša na 0°C, a zatim 1 h na temperaturi okoline. Reakcija se razblaži sa 50 mL dietiletra, talog dovoji filtriranjem, a filtrati koncentrišu. Ponovo se filtrat rastvori u 30 mL suvog DCM, u atmosferi Ar, ohladi u kupatilu led-voda, doda 1 mL suvog piridina, a zatim 4-bromo-2-fluoroanilin (0,85 g, 4,5 mmol). Reakcija se meša 20 h na temperaturi okoline. Rastvor se koncentriše , pa ponovo rastvori u EtOAc (150 mL), opere sa 10% limunskom kiselinom (3*100 mL), vodom (2*100 mL), rastvorom soli, osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše. Prečišćavanje je na koloni sa silikagelom, a za eluiranje se 40 min koristi automatizovani sistem sa gradijentom 0-60% EtOAc u heksanima. Sjedinjene i koncentrisane čiste frakcije daju naslovljeno jedinjenje kao bistro ulje. (0,69 g, 42%). APCI (AP"): 515,1, 517,1 (M-H)'.
4. korak: ( 2R . 4R )- 4 -( terc - butil - dimetil - silaniloksi )- 2 -( 3 - fluoro - 2 '- m
bifenil - 4 - ilkarbamoil )- Dirolidin - 1 - karboksilna kiselina terc - butilestar
Kombinuju se (2R,4R)-2-(4-bromo-2-fluoro-fenilkarbamoil)-4-(fecr-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar (0,95 g, 1,84 mmol), 2-(metiltio)benzen-boma kiselina (0,37 g, 2,2 mmol) i tetrabutilamonijum-bromid (30 mg, 0,09 mmol) u 15 mL toluena, pa se dodaju 2 mL 2M rastvora Na2C03u vodi, a zatim tetrakistrifenilfosfin paladijum(O) (0,11 g, 0,09 mmol). Reakcija se 5 h zagreva pod refluksom, pa ohladi, rastvori u EtOAc (100 mL), opere vodom (3*50mL), rastvorom soli (50 mL), osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše. Prečišćavanje je na koloni sa silikagelom, a za eluiranje se tokom 40 min koristi automatizovani sistem, sa gradijentom 0-60% EtOAc u heksanima. Sjedinjene i koncentrisane čiste frakcije daju naslovljeno jedinjenje kao svetložutu penu. (0,77 g, 74%). APCI (AP"): 559,3 (M-H)".
5 . korak: ( 2R . 4R )- 4 -( terc - butil - dimetil - silaniloksi )- 2 -( 3 - tluom ^
bifenil - 4 - ilkarbamoil )- oirolidin - 1 - karboksilna kiselina terc - butilestar
Rastvori se (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(3-fluoro-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar (0,84 g, 1,35 mmol) u 20 mL EtOAc, pa se u jednoj porciji doda M-hloroperoksibenzoeva kiselina (1,6 g, 5,4 mmol) i 3 h meša na temperaturi okoline. Doda se 10% rastvor Na2S203u vodi (50 mL) u snažno mešanu reakciju, da bi se razorio peroksid. Posle 20 min rastvor se razblaži sa 100 mL EtOAc, slojevi razdvoje, organski sloj opere sa zasić. NaHC03(3*100mL), vodom (2*100mL), rastvorom soli, osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje kao svetlomrku penu. (0,8 g, 100%). APCI (AP"): 591,3 (M-H)".
6 . korak: ( 2RAR )- 4 - hidroksi - Dirolidin - 2 - karboksilna kiselina ( 3 - fJuoro - 2 '-
metansulfonil - bifenil - 4 - il )- amid
Rastvori se (2R,4R)-4-(ferc-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar (0,8 g, 1,35 mmol) u 30 mL DCM, pa se doda 10 mL trifluorosirćetne kiseline, a rastvor se 90 min meša na temperaturi okoline. Ovaj rastvor se koncentriše dajući naslovljeno jedinjenje kao ulje boje ćilibara. (100% prinos sirovog). APCI (AP ): 434,1 (M-H)".
7 . korak: ( 2RAR )- 4 - hidroksi - pirolidin - 1 . 2 - dikarboksilna kiselina 1 -[( 4 - hloro - feniD -
amid ] 2 - f ( 3 - fluoro - 2 '- metansulfonil - bifenil - 4 - il )- amidJ
Rastvori se (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid (0,51 g, 1,35 mmol) u 20 mL THF, pa se doda diizopropiletilamin (0,94 mL, 5,4 mmol), a zatim 4-hlorofenilizocijanat (0,21 g, 1,35 mmol). Meša se 2 h na temperaturi okoline. Reakcija se rastvori u 100 mL EtOAc, opere sa 10% limunskom kiselinom (3*50 mL), vodom (2*50mL), rastvorom soli, osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše. Za prečišćavanje se 40 min koristi automatizovani sistem sa gradijentom 50-100% EtOAc u heksanima. Na kraju eksperimenta jedinjenje se još uvek eluira. Gradijent je promenjen na 0-15% MeOH u EtOAc, tokom 40 min. Sjedinjene i koncentrisane čiste frakcije daju naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. (0,54 g, 75%). APCI (AP<+>): 530,1 i 532,1 (M+H)<+>.
8 . korak: ( 2R , 4R )- 4 - metoksi - Dirolidin - 1 , 2 - dikarboksilna kiselina 1 - f ( 4 - hloro - fenil )-amidl 2 - f3 - fluoro - 2 '~ metansulfonil - bifenil - 4 - il )- amidl
Rastvori se (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hlorofenil)-amid] 2-[3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (0,070 g, 0,13 mmol) u 1,5 mL suvog acetonitrila, u atmosferi argona. Doda se sveže pripremljeni Ag20 (45 mg, 0,19 mmol), a zatim metiljodid (9 mL, 0,14 mmol). Reakcija se 2 h meša, a HPLC pokazuje da nema reagovanja. Doda se po 10 ekvivalenata Ag20 i metiljodida. Posle 2 h rerakcija se završila, prema HPLC. Talog se filtrira kroz Celite i opere etilacetatom. Filtrati se koncentrišu, a zatim prečiste preparativnom HPLC. Kombinuju se čiste frakcije i liofilizuju, dajući naslovljeno jedinjenje. (28 mg, 40%). APCI (AP ): 544,0, 546,1 (M-H)".
Primer 22
( 2RM- okso- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1-"( 4- hloro- fenil)- arnid" 2- f3- fluoro-2'- metansulfonil- bifenil- 4- il)- amid"
1 . korak: ( 2R . 4R )- 4 - hidroksi - Dirolidin - 1 . 2 - dikarboksilna kiselina 1 - terc - butilestar
Rastvori se c/s-4-hidroksi-D-prolin (15 g, 114 mmol) u 150 mL THF:H20 (2:1), doda se 2M rastvor NaOH u vodi (86 uL, 172 mmol), a zatim Boc20 (27 g, 126 mmol). Reakcija se meša preko noći na temperaturi okoline. Rastvor se zakiseli sa 10% limunskom kiselinom, zatim ekstrahuje sa EtOAc (2*250mL), opere vodom, rastvorom soli, organski sloj osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje. (16 g, 61%). APCI (AP"): 230,1 (M-H)".
2. korak: ( 2R . 4R )- 4 -( terc - butil - dimetil - silaniloksi )- Dirolidin - 1 . 2 - dikam ^
kiselina 1 - terc - butilestar
Rastvori se (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-terc-butilestar (16 g, 69 mmol) u 100 mL DMF, doda se imidazol (12 g, 173 mmol), dimetilaminopiridin (0,85 g, 6,9 mmol) i terc-butildimetilsililhlorid (12,5 g, 83 mmol). Reakcija se preko noći meša na temperaturi okoline, pa rastvori u 350 mL EtOAc, opere sa 10% limunskom kiselinom (3*200 mL), vodom (2*200 mL), rastvorom soli, osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje (20 g, 84%). APCI (AP ): 344,2 (M-H)".
3 . korak: ( 2R , 4R )- 2 -( 4 - bivmo - 2 - fluoiv - fenilkarbarnoil )- 4 -( terc - butil - dimeti ^
silaniloksO - pirolidin - 1 - karboksilna kiselina terc - butilestar
Rastvori se (2R,4R)-4-('erc-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-terc-butilestar (4,45 g, 12,9 mmol) u 50 mL suvog CHCI3, u atmosferi argona, pa se doda 4-bromo-2-fluoroanilin (2,45 g, 12,9 mmol), EEDQ (3,8 g, 15 mmol) i trietilamin (2,6 mL, 19,3 mmol). Reakcija se 6 h refluksuje, pa ohladi i koncentriše. Ponovo se rastvori u EtOAc (250 mL), pa opere sa 10% HCI (2*200mL), sa 0,1 M NaOH (2*200 mL), vodom, rastvorom soli, osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje. (5,5 g, 82%). APCI (AP"): 515,1, 517,1
(M-H)".
4. korak: ( 2R . 4R )- 4 -( terc - butil - dimetil - silaniloksi )- 2 -( 3 - lfuoro - 2 '- metilsu
bifenil - 4 - ilkarbamoil )- pirolidin - 1 - karboksilna kiselina terc - butilestar
Kombinuju se (2R,4R)-2-(4-bromo-2-fluoro-fenilkarbamoil)-4-(tecr-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1-karboksilna kiselina 1-terc-butilestar (5,7 g, 10 mmol), 2-(metiltio)benzen-boma kiselina (2,1 g, 12,6 mmol) i tetrabutilamonijum-bromid (0,17 g, 0,52 mmol) u 50 mL toluena, pa se doda 10 mL 2M rastvora Na2C03u vodi, a zatim tetrakistrifenilfosfin paladijum(O) (0,61 g, 0,52 mmol). Reakcija se 4 h zagreva pod refluksom, pa ohladi, rastvori u EtOAc (250 mL), opere vodom (200 mL), rastvorom soli, osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše u prisustvu 15 g krupnog silicijum-dioksida. Suspenduje se silicijum-dioksid u mobilnu fazu, pa se prebaci u kolonu sa silikagelom i eluira sa 25% EtOAc u heksanima. Sjedinjene i koncentrisane frakcije daju naslovljeno jedinjenje. (4,1 g, 70%). APCI (AP ): 559,3 (M-H)<*.>
5 . korak: ( 2R . 4R )- 4 -( terc - butil - dimetil - silaniloksi )- 2 -( 3 - fluom ^
bifenil - 4 - ilkarbamoil )- oirolidin - 1 - karboksilna kiselina terc - butilestar
Rastvori se (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(3-fluoro-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar (4,1 g, 7,3 mmol) u 20 mL EtOAc, pa se u jednoj porciji doda m-hloroperbenzoeva kiselina (7,2 g, 29 mmol) i meša 3 h na temperaturi okoline. Doda se 10% rastvor Na2S203u vodi (50 mL) u snažno mešanu reakciju, da bi se razorio peroksid. Posle 20 min rastvor se razblaži sa 100 mL EtOAc, slojevi razdvoje, a organski sloj opere sa zasić. NaHC03(3*100 mL), vodom (2*100 mL), rastvorom soli, osuše sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje. (4,3 g, 99%). APCI (AP ): 591,3 (M-H)".
6 . korak: ( 2R . 4R )- 4 - hidroksi - Dirolidin - 1 . 2 - dikarboksilna kiselina 1 - f ( 4 - hloro - fenil )-amid ] 2 -[ 3 - tluoro - 2 '- metansulfonil - bifenil - 4 - il )- amidl
Rastvori se (2R,4R)-4-(ferc-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar (3,25 g, 5,5 mmol) u 50 mL DCM, pa se doda 25 mL trifluorosirćetne kiseline, a reakcija se 90 min meša na temperaturi okoline. Rastvor se koncentriše. Dobijeno ulje se rastvori u 75 mL THF, doda se trietilamin (3,8 mL, 5,4 mmol), a zatim 4-hlorofenilizocijanat (0,84 g, 5,5 mmol). Meša se 2 h na tempeaturi okoline. Reakcija se koncentriše i prečisti na koloni sa silikagelom, i na početku eluira čistim etilacetatom, pa promeni u 5% MeOH u etilacetatu. Sjedinjene i koncentrisane čiste frakcije daju naslovljeno jedinjenje. (2,5 g, 85%). APCI (AP"): 530,1,532,1 (M-H)".
7 . korak: ( 2R )- 4 - okso - pirolidin - 1 , 2 - dikarboksilna kiselina 1 - f ( 4 - hloro - fenil )- amidl
2- f ( 3 - fluoro - 2 '- metansulfonil - bifenil - 4 - il )- amid ]
Rastvori se (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hlorofenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (0,78 g, 1,5 mmol) u 10 mL suvog DCM, u atmosferi argona, pa se doda 0,5 g Celite-a, 0,5 g tucanih molekulskih sita 4A i piridinijum-hloroformijat (0,47 g, 2,2 mmol). Reakcija se 6 h meša na temperaturi okoline, kada se čini da je reakcija prestala. Doda se 1 g piridinjum-hloroformijata, pa se preko noći meša na ST. HPLC se nije promenila. Doda se 40 mL 1:1 smeše heksani:Et20. Filtrira se kroz cedilo sa silikagelom. Opere se sa DCM. Jedinjenje se ne eluira. Opere se sa DCM:MeOH (90:10). Filtrati se koncentrišu. Sudeći po tamnoj boji eluirao se takođe i piridinijum-hloroformijat na koga se sumnjalo. Ponovo se rastvori u DCM, opere sa zasić. NaHC03, DCM osušenim sa MgS04, filtrira i koncentriše pod vakuumom. Prečišćavanje je na koloni sa silikagelom, koristeći preko 30 min automatizovani ISCO sistem, sa gradijentom 50-100% EtOAc u heksanima, a zatim 100% EtOAc, tokom 10 min. Sjedinjene i koncentrisane čiste frakcije se ponovo rastvore u acetonitrilu, pa liofilizuju, dajući naslovljeno jedinjenje. (0,12 g, 15%).
Primer 23
( 2R, 4SH- fluoro- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1- r( 4- hloro- fenil)- amid1 2- f3-fluoro- 2'- metansulfonil- bifenil- 4- il)- amidl
1 . korak: ( 2R , 4R )- 4 - hidroksi - Dirolidin - 1 , 2 - dikarboksilna kiselina 1 - terc - butilestar
Rastvori se c/s-4-hidroksi-D-prolin (15 g, 114 mmol) u 150 mL THF:H20 (2:1), doda se 2M rastvor NaOH u vodi (86 mL, 172 mmol), a zatim Boc20 (27 g, 126 mmol). Reakcija se meša preko noći na temperaturi okoline. Rastvor se zakiseli sa 10% limunskom kiselinom, a zatim ekstrahuje sa EtAOc (2*250 mL), opere vodom,rastvorom soli, organski sloj osuši sa MgSC>4, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje. (16 g, 61%). APCI (AP ): 230,1 (M-H) .
2. korak: ( 2R . 4R )- 4 -( terc - butil - dimetil - silaniloksi )- pimlidin -^
kiselina 1 - terc - butilestar
Rastvori se (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -terc-butilestar (16 g, 69 mmol) u 100 mL DMF, doda se imidazol (12 g, 173 mmol), dimetilaminopiridin (0,85 g, 6,9 mmol) i ferc-butildimetilsililhlorid (12,5 g, 83 mmol). Reakcija se preko noći meša na temperaturi okoline, pa rastvori u 350 mL EtOAc, opere sa 10% limunskom kiselinom (3*200 mL), vodom (2*200 mL), rastvorom soli, osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje (20 g, 84%). APCI (AP ): 344,2 (M-H)".
3 . korak: ( 2R . 4R )- 2 -( 4 - bmmo - 2 - fluom - fenilkarbamoil )- 4 -( terc - butil - dimetil -
silaniloksi )- Dirolidin - 1 - karboksilna kiselina terc - butilestar
Rastvori se (2R,4R)-4-(ferc-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-terc-butilestar (4,45 g, 12,9 mmol) u 50 mL suvog CHCb, u atmosferi argona, pa se doda 4-bromo-2-fluoroanilin (2,45 g, 12,9 mmol), EEDQ (3,8 g, 15 mmol) i trietilamin (2,6 mL, 19,3 mmol). Reakcija se 6 h refluksuje, pa ohladi i koncentriše. Ponovo se rastvori u EtOAc (250 mL), pa opere sa 10% HCI (2*200mL), sa 0,1 M NaOH (2*200mL), vodom, rastvorom soli, osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje. (5,5 g, 82%). APCI (AP"): 515,1, 517,1
(M-H)".
4 . korak: ( 2R . 4R )- 4 -( terc - butil - dimetil - silaniloksi )- 2 -( 3 - fluom - 2 '- metilsu ^
bifenil - 4 - ilkarbamoil )- Dirolidin - 1 - karboksilna kiselina terc - butilestar
Kombinuju se (2R,4R)-2-(4-bromo-2-fluoro-fenilkarbamoil)-4-(tecr-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1-karboksilna kiselina 1-terc-butilestar (5,7 g, 10 mmol), 2-(metiltio)benzen-boma kiselina (2,1 g, 12,6 mmol) i tetrabutilamonijum-bromid (0,17 g, 0,52 mmol) u 50 mL toluena, pa se doda 10 mL 2M rastvora Na2C03u vodi, a zatim tetrakistrifenilfosfin paladijum(O) (0,61 g, 0,52 mmol). Reakcija se 4 h zagreva pod refluksom, pa ohladi, rastvori u EtOAc (250 mL), opere vodom (200 mL), rastvorom soli, osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše u prisustvu 15 g krupnog silicijum-dioksida. Suspenduje se silicijum-dioksid u mobilnu fazu, pa se prebaci u kolonu sa silikagelom i eluira sa 25% EtOAc u heksanima. Sjedinjene i koncentrisane frakcije daju naslovljeno jedinjenje. (4,1 g, 70%). APCI (AP ): 559,3 (M-H)".
5 . korak: ( 2R , 4R )- 4 -( terc - butil<1imetil - silaniloksi )- 2 -( 3 - flu
bifenil - 4 - ilkarbamoil )- pirolidin - 1 - karboksilna kiselina terc - butilestar
Rastvori se (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(3-fluoro-2'-metilsulfanil-bifeniM-ilkarbamoil)-pirolidin-1 -karboksilna kiselina terc-butilestar (4,1 g, 7,3 mmol) u 20 mL EtOAc, pa se u jednoj porciji doda m-hloroperbenzoeva kiselina (7,2 g, 29 mmol) i meša 3 h na temperaturi okoline. Doda se 10% rastvor Na2S203u vodi (50 mL) u snažno mešanu reakciju, da bi se razorio peroksid. Posle 20 min rastvor se razblaži sa 100 mL EtOAc, slojevi razdvoje, a organski sloj opere sa zasić. NaHC03(3*100 mL), vodom (2*100 mL), rastvorom soli, osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje. (4,3 g, 99%). APCI (AP ): 591,3 (M-H)".
6 . korak: ( 2R . 4R )- 4 - hidroksi - pirolidin - 1 . 2 - dikarboksilna kiselina 1 - f ( 4 - hloro - feniD -
amidl 2 -[ 3 - fluoro - 2 '- metansulfonil - bifenil - 4 - il )- amidl
Rastvori se (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifeniM-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar (3,25 g, 5,5 mmol) u 50 mL DCM, pa se doda 25 mL trifluorosirćetne kiseline, a reakcija se 90 min meša na temperaturi okoline. Rastvor se koncentriše. Dobijeno ulje se rastvori u 75 mL THF, doda se trietilamin (3,8 mL, 5,4 mmol), a zatim 4-hlorofenilizocijanat (0,84 g, 5,5 mmol). Meša se 2 h na tempeaturi okoline. Reakcija se koncentriše i prečisti na koloni sa silikagelom, i na početku eluira čistim etilacetatom, pa promeni u 5% MeOH u etilacetatu. Sjedinjene i koncentrisane čiste frakcije daju naslovljeno jedinjenje. (2,5 g, 85%). APCI (AP ): 530,1, 532,1 (M-H)".
7 . korak:( 2R, 4S)- 4- fluoro- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1-~( 4- hloro- feniQ-
amidl 2- f3- fluoro- 2'- metansulfonil- bifenil- 4- il)- amid1
Rastvori se (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hlorofenil)-amid] 2-[3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (0,1 g, 0,19 mmol) u 3 mL suvog DCM, pa se doda u rastvor [bis(2-metoksietil)amino]-sumpor-trifluorida (38 uL, 0,21 mmol) u 3 mL suvog DCM, na -78°C, pod argonom. Reakcija se 30 min meša na -78°C, pa se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu. Meša se još 1 h, pa se koncentriše. Prečišćavanje je preparativnom HPLC, a kombinovane i liofilizovane frakcije daju naslovljeno jedinjenje. (0,020 g, 20%). APCI (AP<*>): 532,1, 534,1 (M-H)".
Primer 24
( 2R. 4R)- 4- hidroksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 2- f3- fluoro- 2'- metansulfonil-
brfenil- 4- iO- amid" 1- p- tolilamid
1 . korak: ( 2R . 4R )- 4 - hidroksi - pirolidin - 1 . 2 - dikarboksilna kiselina 1 - terc - butilestar
Rastvori se c/s-4-hidroksi-D-prolin (15 g, 114 mmol) u 150 mL THF:H20 (2:1), doda se 2M rastvor NaOH u vodi (86 mL, 172 mmol), a zatim Boc20 (27 g, 126 mmol). Reakcija se meša preko noći na temperaturi okoline. Rastvor se zakiseli sa 10% limunskom kiselinom, a zatim ekstrahuje sa EtAOc (2*250mL), opere vodom,rastvorom soli, organski sloj osuši sa MgSO-4, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje. (16 g, 61%). APCI (AP ): 230,1 (M-H)".
2. korak: ( 2R . 4R )- 4 -( terc - butil - dimetil - silaniloksi )- Dirolidin - 1 . 2 - dikarboksilna
kiselina 1 - terc - butilestar
Rastvori se (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -terc-butilestar (16 g, 69 mmol) u 100 mL DMF, doda se imidazol (12 g, 173 mmol), dimetilaminopiridin (0,85 g, 6,9 mmol) i terc-butildimetilsililhlorid (12,5 g, 83 mmol). Reakcija se preko noći meša na temperaturi okoline, pa rastvori u 350 mL EtOAc, opere sa 10% limunskom kiselinom (3*200 mL), vodom (2*200mL), rastvorom soli, osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje (20 g, 84%). APCI (AP ): 344,2 (M-H)".
3 . korak: ( 2R . 4R )- 2 -( 4 - bmmo - 2 - tluom - fenilkarbamoil )- 4 -( tem - butil - dimetil -
silaniloksi )- pirolidin - 1 - karboksilna kiselina terc - butilestar
Rastvori se (2R,4R)-4-(te/c-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -terc-butilestar (4,45 g, 12,9 mmol) u 50 mL suvog CHCb, u atmosferi argona, pa se doda 4-bromo-2-fluoroanilin (2,45 g, 12,9 mmol), EEDQ (3,8 g, 15 mmol) i trietilamin (2,6 mL, 19,3 mmol). Reakcija se 6 h refluksuje, pa ohladi i koncentriše. Ponovo se rastvori u EtOAc (250 mL), pa opere sa 10% HCI (2*200 mL), sa 0,1 M NaOH (2*200 mL), vodom, rastvorom soli, osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje. (5,5 g, 82%). APCI (AP'): 515,1, 517,1
(M-H)".
4. korak: ( 2R . 4R )- 4 -( terc - butil - dimetil - silaniloksi )- 2 -( 3 - nuom - 2 '- me
bifenil - 4 - ilkarbamoil )- Dirolidin - 1 - karboksilna kiselina terc - butilestar
Kombinuju se (2R,4R)-2-(4-bromo-2-fluoro-fenilkarbamoil)-4-(te/r:-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1-karboksilna kiselina 1-terc-butilestar (5,7 g, 10 mmol), 2-(metiltio)benzen-boma kiselina (2,1 g, 12,6 mmol) i tetrabutilamonijum-bromid (0,17 g, 0,52 mmol) u 50 mL toluena, pa se doda 10 mL 2M rastvora Na2C03u vodi, a zatim tetrakistrifenilfosfin paladijum(O) (0,61 g, 0,52 mmol). Reakcija se 4 h zagreva pod refluksom, pa ohladi, rastvori u EtOAc (250 mL), opere vodom (200 mL), rastvorom soli, osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše u prisustvu 15 g krupnog silicijum-dioksida. Suspenduje se silicijum-dioksid u mobilnu fazu, pa se prebaci u kolonu sa silikagelom i eluira sa 25% EtOAc u heksanima. Sjedinjene i koncentrisane frakcije daju naslovljeno jedinjenje. (4,1 g, 70%). APCI (AP'): 559,3 (M-H)'.
5 . korak: ( 2R . 4R )- 4 -( terc - butil - dimetil - silaniloksi )- 2 -( 3 -^
bifenil - 4 - ilkamamoil )- Dirolidin - 1 - karboksilna kiselina terc - butilestar
Rastvori se (2R,4R)^-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(3-fluoro-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1 -karboksilna kiselina terc-butilestar (4,1 g, 7,3 mmol) u 20 mL EtOAc, pa se u jednoj porciji doda m-hloroperbenzoeva kiselina (7,2 g, 29 mmol) i meša 3 h na temperaturi okoline. Doda se 10% rastvor Na2S203u vodi (50 mL) u snažno mešanu reakciju, da bi se razorio peroksid. Posle 20 min rastvor se razblaži sa 100 mL EtOAc, slojevi razdvoje, a organski sloj opere sa zasić. NaHC03(3*100 mL), vodom (2*100 mL), rastvorom soli, osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje. (4,3 g, 99%). APCI (AP ): 591,3 (M-H)".
6 . korak: ( 2R . 4R )- 4 - hidroksi - Dirolidin - 1 . 2 - dikarboksilna kiselina 2 -[ 3 - fluoro - 2 '-
metansulfonil - bifenH - 4 - il )- amid ] 1 - p - tolilamid
Rastvori se (2R,4R)-4-(/erc-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar (0,35 g, 0,59 mmol) u 10 mL DCM, pa se doda 5 mL trifluorosirćetne kiseline, a reakcija se 2 h meša na temperaturi okoline. Rastvor se koncentriše. Dobijeno ulje se rastvori u 20 mL THF, doda se trietilamin (0,41 mL, 3 mmol), a zatim p-tolilizocijanat (0,079 g, 0,59 mmol). Meša se 2 h na tempeaturi okoline. Reakcija se koncentriše i prečisti na koloni sa silikagelom, koristeći tokom 40 min automatizovani ISCO sistem, sa gradijentom 0-10% MeOH u etilacetatu. Sjedinjene i koncentrisane čiste frakcije se ponovo rastvore u acetonitirl/vodi, pa liofilizuju dajući naslovljeno jedinjenje. (0,17 g, 56%). APCI (AP ): 510,1 (M-H)'.
Primer 25
( 2R. 4R)- 4- hidroksi- pirolidin- 1. 2- dikarboksilna kiselina 2- f3- fluoro- 2'- metansulfonil-
bifenil- 4- il)- amid11 -"( 4- fluoro- fenil)- amidl
1 . korak: ( 2RAR )- 4 - hidroksi - pirolidin - 1 , 2 - dikarboksilna kiselina 1 - terc - butilestar
Rastvori se c/s^-hidroksi-D-prolin (15 g, 114 mmol) u 150 mL THF:H20 (2:1), doda se 2M rastvor NaOH u vodi (86 mL, 172 mmol), a zatim Boc20 (27 g, 126 mmol). Reakcija se meša preko noći na temperaturi okoline. Rastvor se zakiseli sa 10% limunskom kiselinom, a zatim ekstrahuje sa EtAOc (2*250 mL), opere vodom,rastvorom soli, organski sloj osuši sa MgSCu, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje. (16 g, 61%). APCI (AP ): 230,1 (M-H)".
2. korak: ( 2RAR )- 4 -( terc - butil - dimetil - silaniloksi )- pirolidin - 1 , 2 - dikafa ^
kiselina 1 - terc - butilestar
Rastvori se (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-terc-butilestar (16 g, 69 mmol) u 100 mL DMF, doda se imidazol (12 g, 173 mmol), dimetilaminopiridin (0,85 g, 6,9 mmol) i terc-butildimetilsililhlorid (12,5 g, 83 mmol). Reakcija se preko noći meša na temperaturi okoline, pa rastvori u 350 mL EtOAc, opere sa 10% limunskom kiselinom (3*200 mL), vodom (2*200mL), rastvorom soli, osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje (20 g, 84%). APCI (AP"): 344,2 (M-H)".
3 . korak: ( 2R , 4R )- 2 -( 4 - bmmo - 2 - fluoiv - fenilkarbamoil )- 4-( terc - butil - dimeW ^
silaniloksi )- pirolidin - 1 - karboksilna kiselina terc - butilestar
Rastvori se (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-terc-butilestar (4,45 g, 12,9 mmol) u 50 mL suvog CHCI3, u atmosferi argona, pa se doda 4-bromo-2-fluoroanilin (2,45 g, 12,9 mmol), EEDQ (3,8 g, 15 mmol) i trietilamin (2,6 mL, 19,3 mmol). Reakcija se 6 h refluksuje, pa ohladi i koncentriše. Ponovo se rastvori u EtOAc (250 mL), pa opere sa 10% HCI (2*200 mL), sa 0,1 M NaOH (2*200 mL), vodom, rastvorom soli, osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje. (5,5 g, 82%). APCI (AP ): 515,1, 517,1
(M-H)".
4 . korak: ( 2R , 4R )- 4 -( terc - butil-dimetil - s<i>laniloksi )- 2-( 3 -^^
bifenil - 4 - ilkarbamoil )- pirolidin - 1 - karboksilna kiselina terc - butilestar
Kombinuju se (2R,4R)-2-(4-bromo-2-fiuoro-fenilkarbamoil)-4-('ecr-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1 -karboksilna kiselina 1-terc-butilestar (5,7 g, 10 mmol), 2-(metiltio)benzen-boma kiselina (2,1 g, 12,6 mmol) i tetrabutilamonijum-bromid (0,17 g, 0,52 mmol) u 50 mL toluena, pa se doda 10 mL 2M rastvora Na2C03u vodi, a zatim tetrakistrifenilfosfin paladijum(O) (0,61 g, 0,52 mmol). Reakcija se 4 h zagreva pod refluksom, pa ohladi, rastvori u EtOAc (250 mL), opere vodom (200 mL), rastvorom soli, osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše u prisustvu 15 g krupnog silicijum-dioksida. Suspenduje se silicijum-dioksid u mobilnu fazu, pa se prebaci u kolonu sa silikagelom i eluira sa 25% EtOAc u heksanima. Sjedinjene i koncentrisane frakcije daju naslovljeno jedinjenje. (4,1 g, 70%). APCI (AP"): 559,3 (M-H)".
5 .korak: ( 2R . 4R )- 4 -( terc - butil - dimetil - silaniloksi )- 2 -( 3 - fluom ^
bifenil - 4 - ilkarbamoil )- Dirolidin - 1 - karboksilna kiselina terc - butilestar
Rastvori se (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(3-fluoro-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilkart>amoil)-pirolidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar (4,1 g, 7,3 mmol) u 20 mL EtOAc, pa se u jednoj porciji doda m-hloroperbenzoeva kiselina (7,2 g, 29 mmol) i meša 3 h na temperaturi okoline. Doda se 10% rastvor Na2S203u vodi (50 mL) u snažno mešanu reakciju, da bi se razorio peroksid. Posle 20 min rastvor se razblaži sa 100 mL EtOAc, slojevi razdvoje, a organski sloj opere sa zasić. NaHC03(3*100 mL), vodom (2*100 mL), rastvorom soli, osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje. (4,3 g, 99%). APCI (AP ): 591,3 (M-H)".
6 . korak: ( 2R . 4R )- 4 - hidroksi - pirolidin - 1 . 2 - dikarboksilna kiselina 2 -[ 3 - fluoro - 2 '-
metansulfonil - bifenil - 4 - il )- amidJ 1 - f ( 4 - fluoro - fenil )- amidl
Rastvori se (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(3-fluoro-2,-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar (0,35 g, 0,59 mmol) u 10 mL DCM, pa se doda 5 mL trifluorosirćetne kiseline, a reakcija se 2 h meša na temperaturi okoline. Rastvor se koncentriše. Dobijeno ulje se rastvori u 20 mL THF, doda se trietilamin (0,41 mL, 3 mmol), a zatim 4-fluorofenilizocijanat (0,081 g, 0,59 mmol). Meša se 2 h na tempeaturi okoline. Reakcija se koncentriše i prečisti na koloni sa silikagelom, koristeći 20 min automatizovani ISCO sistem, sa gradijentom 80-100% etilacetata u heksanima, a zatim čist etilacetat, tokom 20 min. Sjedinjene i koncentrisane čiste frakcije se ponovo rastvore u acetonitirl/vodi, pa liofilizuju, dajući naslovljeno jedinjenje. (0,175 g, 57%). APCI (AF): 514,1 (M-H)".
Primer 26
( 2R, 4R)- 4- hidroksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 -"( 5- hloro- piridin- 2- il)-amid" 2-[ 3- fluoro- 2'- metansulfonil- brfenil- 4- il)- amid"
1 . korak: ( 2R , 4R )- 4 - hidroksi - pirolidin - 1 , 2 - dikarboksilna kiselina 1 - terc - butilestar
Rastvori se c/s-4-hidroksi-D-prolin (15 g, 114 mmol) u 150 mL THF:H20 (2:1), doda se 2M rastvor NaOH u vodi (86 mL, 172 mmol), a zatim Boc20 (27 g, 126 mmol). Reakcija se meša preko noći na temperaturi okoline. Rastvor se zakiseli sa 10% limunskom kiselinom, a zatim ekstrahuje sa EtAOc (2*250mL), opere vodom, rastvorom soli, organski sloj osuši sa MgSCu, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje. (16 g, 61%). APCI (AF): 230,1 (M-H)".
2. korak: ( 2R , 4R )- 4 -( terc - butil - dimetil - silaniloksi )- p ^'
kiselina 1 - terc - butilestar
Rastvori se (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -terc-butilestar (16 g, 69 mmol) u 100 mL DMF, doda se imidazol (12 g, 173 mmol), dimetilaminopiridin (0,85 g, 6,9 mmol) i ferc-butildimetilsililhlorid (12,5 g, 83 mmol). Reakcija se preko noći meša na temperaturi okoline, pa rastvori u 350 mL EtOAc, opere sa 10% limunskom kiselinom (3*200 mL), vodom (2*200 mL), rastvorom soli, osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje (20 g, 84%). APCI (AP ): 344,2 (M-H)".
3 . korak: ( 2R , 4R )- 2 -( 4 - bmmo - 2 - fluom - fenilkatr>amoil )- 4 -( terc - butil<limetil -
silaniloksihpirolidin - 1 - karboksilna kiselina terc - butilestar
Rastvori se (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-terc-butilestar (4,45 g, 12,9 mmol) u 50 mL suvog CHCI3, u atmosferi argona, pa se doda 4-bromo-2-fluoroanilin (2,45 g, 12,9 mmol), EEDQ (3,8 g, 15 mmol) i trietilamin (2,6 mL, 19,3 mmol). Reakcija se 6 h refluksuje, pa ohladi i koncentriše. Ponovo se rastvori u EtOAc (250 mL), pa opere sa 10% HCI (2*200 mL), sa 0,1 M NaOH (2*200mL), vodom, rastvorom soli, osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje. (5,5 g, 82%). APCI (AP"): 515,1, 517,1
(M-H)".
4. korak: ( 2R . 4R )- 4 -( terc - butil - dimetil - silaniloksi )- 2 -( 3 - nuom - 2 '- m ^
bifenil - 4 - ilkarbamoil )- pirolidin - 1 - karboksilna kiselina terc - butilestar
Kombinuju se 2R,4R)-2-(4-bromo-2-fluoro-fenilkarbamoil)-4-(tecr-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1-karboksilna kiselina 1-terc-butilestar (5,7 g, 10 mmol), 2-(metiltio)benzen-borna kiselina (2,1 g, 12,6 mmol) i tetrabutilamonijum-bromid (0,17 g, 0,52 mmol) u 50 mL toluena, pa se doda 10 mL 2M rastvora Na2C03u vodi, a zatim tetrakistrifenilfosfin paladijum(O) (0,61 g, 0,52 mmol). Reakcija se 4 h zagreva pod refluksom, pa ohladi, rastvori u EtOAc (250 mL), opere vodom (200 mL), rastvorom soli, osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše u prisustvu 15 g krupnog silicijum-dioksida. Suspenduje se silicijum-dioksid u mobilnu fazu, pa se prebaci u kolonu sa silikagelom i eluira sa 25% EtOAc u heksanima. Sjedinjene i koncentrisane frakcije daju naslovljeno jedinjenje. (4,1 g, 70%). APCI (AP<->): 559,3 (M-H)".
5.korak: ( 2R , 4R )- 4 -( terc - butil<limetil - silaniloksi )- 2 -( 3 - fl
bifenil - 4 - ilkarbamoil )- pirolidin - 1 - karboksilna kiselina terc - butilestar
Rastvori se (2R,4R)-4-(ferc-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(3-fluoro-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar (4,1 g, 7,3 mmol) u 20 mL EtOAc, pa se u jednoj porciji doda m-hloroperbenzoeva kiselina (7,2 g, 29 mmol) i meša 3 h na temperaturi okoline. Doda se 10% rastvor Na2S203u vodi (50 mL) u snažno mešanu reakciju, da bi se razorio peroksid. Posle 20 min rastvor se razblaži sa 100 mL EtOAc, slojevi razdvoje, a organski sloj opere sa zasić. NaHC03(3*100mL), vodom (2*100mL), rastvorom soli, osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje. (4,3 g, 99%). APCI (AP ): 591,3 (M-H)".
6 . korak: ( 2R . 4R )- 4 - hidroksi - pirolidin - 1 . 2 - dikarboksilna kiselina 1 - f ( 5 - hloro -
Dindin - 2 - il )- amidl 2 -[ 3 - fluoro - 2 '- metansulfonil - bifenil - 4 - il )- amidl
Rastvori se (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifeniW-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar (0,35 g, 0,59 mmol) u 10 mL DCM, pa se doda 5 mL trifluorosirćetne kiseline, a reakcija se 2 h meša na temperaturi okoline. Rastvor se koncentriše. Dobijeno ulje se rastvori u 15 mL DMF, doda se trietilamin (0,41 mL, 3 mmol), a zatim (5-hloro-piirdin-2-il)-karbaminska kiselina 4-nitrofenilestar (0,17 g, 0,59 mmol; videti Primer 3, Korak 3a). Meša se 2 h na 50°C. reakcija se ohladi, rastvori u 100 mL etilacetata, opere sa zasić. NaHC03(3*50mL), sa 10% limunskom kiselinom (2*50mL), rastvorom soli, osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše . Prečišćavanje je na koloni sa silikagelom, koristeći 40 min automatizovani ISCO sistem, sa gradijentom 1-10% MeOH u etilacetatu. Sjedinjene i koncentrisane čiste frakcije se ponovo rastvore u acetonitirl/vodi, pa liofilizuju, dajući naslovljeno jedinjenje. (0,20 g, 64%). APCI (AP ): 531,1, 533,1 (M-H)".
Primer 27
pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1-'( 4- hloro- fenil)- amid" 2- f( 2'- metansulfonil- 3-trifluorometil- bifenil- 4- il)- amid|
1 . korak: pirolidin - 1 , 2 - dikarboksilna kiselina 1 - terc - butilestar
Rastvori se DL-prolin (10 g, 86,9 mmol) u 120 mL THF:H20 (2:1), doda 87 mL 2M rastvora NaOH, a zatim Boc20 (24,6 g, 113 mmol). Meša se preko noći na temperaturi okoline. Ukloni se THF pod vakuumom, zakiseli vodeni ostatak na pH 3 sa limunskom kiselinom, 2* ekstrahuje sa EtOAc, organski sloj opere vodom, rastvorom soli, suši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. (18,7 g, kvant.). APCI (AP ): 214,1 (M-H) .
2. korak: 2 -( 4 - bmmo - 2 - tnYfuommetil - fenilkarbamoil )- pimlM ^ 1 -
karboksilna kiselina terc - butilestar
Rastvori se pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-terc-butilestar (4 g, 18,6 mmol) u 200 mL suvog dietiletra, pod Ar, hladi u kupatilu led-voda, doda suv piridin (9 mL, 111 mmol), a zatim u kapima dodaje oksalilhlorid (4,8 mL, 54 mmol). Odmah se stvara talog. Reakcija se snažno meša 1 h na 0°C, a zatim 1 h na temperaturi okoline. Doda se 100 mL dietiletra, talog odvoji filtriranjem i opere dietiletrom. Filtrati se koncentrišu do beličastog ulja. Ponovo se rastvori ulje (2 g, 8,5 mmol) u 40 mL suvog DCM, pod Ar, ohladi na 0°C, doda 2,8 mL piridina, a zatim 4-bromo-2-trifluorometilanilin (2,05 g, 8,6 mmol). Reakcija se ostavi da se zagreje na temperaturu okoline, pa se preko noći meša, zatim koncentriše . Ponovo se rastvori u 100 mL EtOAc, opere sa 1M HCI (3*50 mL), rastvorom soli (100 mL), osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje. (1,98 g, 53%). APCI (AP ): 435,0, 437,0 (M-H)".
3 . korak: 2 -( 2 '- metilsulfanil - 3 - thfluommetil - bifenil - 4 - ilk ^
karboksilna kiselina terc - butilestar
Kombinuju se 2-(4-bromo-2-trifluorometil-fenilkarbamoil)-pirolidin-1 -karboksilna kiselina terc-butilestar (1,92 g, 4,4 mmol), 2-(metiltio)benzen-borna kiselina (0,88 g, 5,2 mmol) i tetrabutilamonijum-bromid (70 mg, 0,22 mmol) u 40 mL toluena, pa se doda 4,4 mL 2M rastvora Na2C03u vodi , a zatim tetrakistrifenitfosfin paldijum(O) (0,253 g, 0,22 mmol). Reakcija se 4 h zagreva pod refluksom, pa ohladi, koncentriše, ponovo rastvori u EtOAc (250 mL), opere vodom (3*200 mL), rastvorom soli (200 mL), osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše. Prečišćavanje je na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa 20% EtOAc u heksanima. Sjedinjene i koncentrisane čiste frakcije daju naslovljeno jedinjenje.
(1,8 g, 85%). APCI (AP ): 479,1 (M-H)".
4. korak: 2 -( 2 '- metansulfbnil - 3 - trifluorometil - bifenil - 4 - ilkarbamoi ^
karboksilna kiselina terc - butilestar
Rastvori se 2-(2'-metilsulfanil-3-trifluorometil-bifenil-5-ilkarbamoil)-pirolidin-1 - karboksilna kiselina ferc-butilestar (1,8 g, 3,7 mmol) u 20 mL acetonitrila, pa se u jednoj porciji doda okson (4,6 g, 6,8 mmol), i 4 dana meša na temperaturi okoline, a zatim se koncentriše . Ponovo se rastvori u 100 mL EtOAc i 100 mL zasić. NaHC03, razdvoje se slojevi, a organski sloj opere rastvorom soli, osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše. Pečišćavanje je na koloni sa silikagelom, a eluiranje sa 20% EtOAc u heksanima. Sjedinjene i koncentrisane čiste frakcije daju naslovljeno jedinjenje. (1,05 g, 55%). APCI (AP ): 511,1 (M-H)".5 . korak: Dirolidin - 2 - karboksilna kiselina ( 2 '- metansulfonil - 3 - trifluorometil - bifenil -
4 - il )- amid
Rastvori se 1 -(2,-metansulfonil-3-trifluorometil-bifeniW-ilkarbamoil)-pirolidin-1 - karboksilna kiselina terc-butilestar (0,97 g, 1,9 mmol) u 10 mL DCM i 5 mL trifluorosirćetne kiseline, pa se preko noći meša na temperaturi okoline i koncentriše. Ponovo se rastvori u 100 mL EtOAc i 100 mL zasić. NaHC03, razdvoje se slojevi, a organski sloj opere rastvorom soli, osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje kao ulje (0,78 g, 100%). APCI (AP ): 411,0 (M-H)".
6 . korak: pirolidin - 1 , 2 - dikarboksilna kiselina 1 -[( 4 - hloro - fenil )- amid ] 2 -[ 2 '-
metansulfonil - 3 - thfluorometil - bifenil - 4 - il )- amidJ
Rastvori se pirolidin-2-karboksilna kiselina (2'-metansulfonil-3-trifluorometil-bifenil-4-il)-amid (0,4 g, 0,97 mmol) u 10 mL THF, pa se doda diizopropiletilamin (0,5 mL, 2,9 mmol), a zatim 4-hlorofenilizocijanat (148 mg, 0,96 mmol). Reakcija se meša 1 h na temperaturi okoline, a zatim koncentriše . Prečišćavanje je na koloni sa silikagelom, korišćenjem 20% do 50% EtOAc u heksanima . Sjedinjene i koncentrisane čiste frakcije daju naslovljeno jedinjenje. (0,48 g, 88%). APCI
(AF): (M-H)".
Opšta procedura za dobijanje Primera 28 i dalje:
Sinteza 2 ( 1 . korak ) :Kao što pokazuje Put 1, smeša 1 (gde je struktura YAZ data u Shemi), B (gde je B azot u heteroaril ili heterocikloalkil prstenu, aciklični alkil primarnog ili sekundarnog amina, ili aciklični primarni ili sekundarni amid), K3PO4, Cul i /rans-diaminocikloheksana, zagreva se pod refluksom u dioksanu, tako da se dobije jedinjenje 2, u kome je tačka vezivanja YA za B azot u heteroaril ili heterocikloalkil prstenu, ili azot acikličnog primarnog ili sekundarnog alkilamina, ili azot acikličnog primarnog ili sekundardnog amida. U slučaju gde je Y nitro grupa, ovaj ostatak se redukuje u amino grupu, sa Ra-Ni u EtOH i u atmosferi vodonika.
Alternativno, kao što pokazuje Put 2, Cul, K2C03i 8-hidroksihinolin u DMSO, mogu da se koriste za obavljanje reakcije kuplovanja.
Sinteza 4 ( 2 . korak ) :Odgovarajući anilin (2 = YAB), N-etoksikarbonil-2-etoksi-1,2-dihidrohinolin (EEDQ), trietilamin i karboksilna kiselina (3), zagreavaju se pod refluksom u hloroformu, dajući 4.
Sinteza 5:Rastvor jedinjenja 4, TFA i DSCM meša se 1 h na sobnoj temperaturi, a zatim koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje se rastvori u THF i ohladi na 0°C, posle čega sledi dodavanje trietilamina i odgovarajućeg izocijanata i dobijanje jedinjenja 5.
Primer 28
( 2R. 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1--( 4- hloro- fenil)- amid1 2-
{[ 2- fluoro- 4-' 2- okso- piperidin- 1- in- fenin- amid}
1 . korak: ( 2RAR )- 4 - hidroksi - pirolidin - 2 - karboksilna kiselina metilestar ( 1 )
Suspenduje se c/s-4-hidroksi-D-prolin (15 g, 115 mmol) u 150 mL anhidrovanog metanola, u atmosferi argona, a zatim ohladi na 0°C, pre nego što se 15 min produvava gasoviti HCI. Rastvor postepeno postaje homogen. Prekinu se dovodi argona i gasovitog HCI, pa se rastvor 4 h refluksuje. Rastvor se ohladi, pa zatim koncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal se ponovo rastvori u 100 mL metanola, pa se dodaje dietiletar sve dok se stvara talog. Talog se odvoji filtriranjem, opere dietiletrom i preko noći suši pod vakuumom, dajući 1 (20 g, 95%), kao belu čvrstu supstancu. MS. APCI (AP<+>): 146 (M)<+>.
2. korak: ( 2RAR ) A - hidroksi - 1 - thtil - pirolidin - 2 - karboksilna kiselina metilestar ( 2 )
U rastvor 1 (10 g, 55 mmol) u anhidrovanom CHCb (100 mL) dodaju se trietilamin (19 mL, 138 mmol) i trifenilmetilhlorid (14,5 g, 52 mmol). Ova smeša se meša na ST (sobnoj temperaturi) 3 dana, pre nego što se koncentriše i ponovo rastvori u EtOAc. Rastvor se pere redom, sa 10% limunskom kiselinom u vodi, vodom i rastvorom soli, pre nego što se suši iznad MgS04i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući 2 (20 g, 100%), kao žutu čvrstu supstancu.
3 . korak: { 2RAR )- 4 - metoksi - 1 - tritil - pirolidin - 2 - karboksilna kiselina metilestar ( 3 )
U rastvor 2 (5,71 g, 14,7 mmol) u anhidrovanom DMF (20 mL) i anhidrovanom THF (20 mL), doda se Mel (3,67 mL, 58,9 mmol). Ovaj rastvor se ohladi na 0°C u kupatilu sa ledom, pa se u jednoj porciji doda NaH (0,766 g, 19,2 mmol). Smeša se 26 h meša na ST, pre dodavanja EtOAc i pranja, redom vodom, pa rastvorom soli. Organski sloj se osuši iznad MgS04pa koncentriše pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog materijala fleš hromatografijom daje 3 (4,67 g, 79%), kao belu čvrstu supstancu.
4 . korak: ( 2RAR )- 4 - metoksi - Dirolidin - 2 - karboksilna kiselina metilestar ( 4 )
U balon koji sadrži 3 (4,67 g, 11,6 mmol), doda se rastvor CH2CI2(27 mL), vode (0,3 mL) i TFA (3,0 mL, 38,9 mmol). Ovaj rastvor se 3 h meša na ST, pre koncentrisanja pod sniženim pritiskom, dajući nečist 4. MS: APCI (AP<+>): 160,1
(M)<+>.
5 . korak: ( 2RAR )- 4 - metoksi - Dirolidin - 1 . 2 - dikarboksilna kiselina 1 - terc - butilestar
2 - metilestar ( 5 )
U rastvor 4 (1,85 g, 11,6 mmol) u CH2CI2 (20 mL), dodaju se trietilamin (6,49 mL, 46,5 mmol), di-terc-butildikarbonat (5,08 g, 23,3 mmol) i dimetilaminopiridin (0,142 g, 1,16 mmol). Ova smeša se 22 h meša na ST, pre nego što se koncentriše pod sniženim pritiskom i ponovo rastvori u EtOAc. Ovaj rastvor se redom pere sa 10% limunskom kiselinom u vodi, pa rastvorom soli, pre nego što se osuši iznad MgS04i koncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal se prečisti fleš hromatografijom, dajući 5 (2,54 g, 84% za dva koraka), kao žutu čvrstu supstancu. MS: APCI (AP<+>): 260,1 (M)<+>.
6 . korak: ( 2RAR )- 4 - metoksi - pirolidin - 1 , 2 - dikarboksilna kiselina
1 - terc - butilestar ( 6 )
U rastvor 5 (2,54 g, 9,80 mmol) u acetonitrilu (20 mL), dodaju se voda (20 mL) i LiOH H20 (1,64 g, 39,2 mmol). Ova smeša se 28 h meša na ST, pre uklanjanja acetonitrila pod sniženim pritiskom. Doda se ostatku EtOAc, pa se zatim pere sa 1M HCI. Vodeni sloj se ekstrahuje sa još EtOAc, a sjedinjeni organski slojevi se operu rastvorom soli i suše iznad MgS04. Ovaj rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući 6 (2,16 g, 90%) kao belu čvrstu supstancu. MS: APCI (AF): 244,1 (MV.
7. korak: 1 -( 4 - amino - 3 - fluoro - fenil )- Diperidin - 2 - on ( 7 )
Kombinuju se 2-fluoro-4-jodoanilin (10,0 g, 42,2 mmol) 8-valerolaktam (6,27 g, 63,3 mmol), Cul (0,804 g, 4,22 mmol) i K3PO4(22,4 g, 105 mmol). Doda se 1,4-dioksan (60 mL), a zatimtrans- 1,2-diaminocikloheksan(1,01 mL, 8,44 mmol). Ova smeša se 22 h zagreva pod refluksom, pre hlađenja i razblaživanja sa EtOAc. Smeša se filtrira kroz sloj silicijum-dioksida i eluira sa EtOAc, a filtrat koncentriše pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda fleš hromatografijom daje 7 (3,40 g, 39%) kao mrku čvrstu supstancu. MS: APCI (AP<+>): 209,1 (M)<+>.
8 . korak: ( 2R . 4R )- 2 - f2 - tluom - 4 -( 2 - okso - pipehdin - 1 - il )- fenilkarbamoil1 - 4 - metoksi -
pirolidin - 1 - karboksilna kiselina terc - butilestar ( 8 )
U rastvor 6 (0,250 g, 1,02 mmol) u CHCb (10 mL) dodaju se 7 (0,212 g, 1,02 mmol), EEDQ (0,302 g, 1,22 mmol) i trietilamin (0,213 mL, 1,53 mmol). Ovaj rastvor se 19 h meša pod refluksom, pre hlađenja na ST i dodavanja EtOAc. Ovaj rastvor se redom opere sa 10% limunskom kiselinom u vodi, 1M NaOH, vodom i rastvorom soli, pre sušenja iznad MgS04i koncentrisanja pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi materijal se prečisti fleš hromatografijom, dajući 8 (0,329 g, 74%), kao tamnosmeđu penu. MS. APCI (AP<+>): 436,1 (M)<+>, (AP") 434,1 (M)~.
9 . korak: ( 2R , 4R )- 4 - metoksi - pirolidin - 2 - karboksilna kiselina [ 2 - fluoro - 4 -( 2 - okso -
piperidin - 1 - il )- fenil ]- amid ( 9 )
U rastvor 8 (0,329 g, 0,761 mmol) u anhidrovanom CH2CI2(5 mL), doda se TFA (5 mL). Ovaj rastvor se 0,5 h meša na ST, pre koncentrisanja pod sniženim pritiskom, dajući 9 (0,255 g, 100%), kao tamnosmeđe ulje.
10 . korak:( 2R, 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1-[( 4- hloro- feniD-
amidl 2- f r2- fluoro- 4-( 2- okso- piperidin- 1 - il)- fenil"- amid)
U rastvor 9 (0,128 g, 0,380 mmol) u anhidrovanom THF (5 mL), na 0°C, dodaju se trietilamin (0,265 mL, 1,90 mmol) i 4-hlorofenilizocijanat (0,058 g, 0,380 mmol). Ovaj rastvor se 3,5 h meša na ST pre koncentrisanja pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi materijal se prečisti fleš hromatografijom, posle čega sledi filtriranje kroz levak sa fritom i koncentrisanje pod sniženim pritiskom. Zaostali EtOAc se azeotropira sa CHCI3. Dobijena čvrsta supstanca se liofilizuje iz acetonitirl/vode, dajući 10 (0,186 g, 100%), kao belu čvrstu supstancu. MS: APCI (AP<+>): 489,1 (M)<+>, (AF): 487,1 (M)"; CHN, izračunato za C24H26CI1F1N4O4: C, 50,75%; H, 4,58%; N, 9,07%. Nađeno: C, 50,62%, H, 4,19%, N, 9,02%.
Primer 29
( 2R, 4R)- 4- hidroksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 - f( 4- hloro- fenil)- amid" 2-
{[ 4-( 2- okso- piperidin- 1- il)- fenil]- amid)
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 457,1 (M)<+>.
Primer 30
( 2R, 4R)- 4- hidroksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1-[( 4- hloro- fenil)- amid1 2-
{" 2- fluoro- 4-( 2- okso- piperidin- 1- il)- fenil"- amid)
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 475,1 (M)<+.>
Primer 31
( 2R, 4R)- 4- hidroksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 - r( 5- hloro- piridin- 2- il)-amidl 2-{[ 2- fluoro- 4-( 2- okso- piperidin- 1 - il)- fenil|- amid)
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 476,1 (M)<+.>
Primer 32
( 2R, 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 - f( 5- hloro- piridin- 2- il)-amidl 2-{[ 2- fluoro- 4-( 2- okso- piperidin- 1 - il)- fenil"- amid)
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 490,1 (M)<+>.
Primer 33
( 2R. 4RH- etoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 - f( 5- hloro- piridin- 2- il)-amidj 2- f[ 2- fluoro- 4-( 2- okso- piperidin- 1 - il)- fenill- amid)
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 504,1 (M)<+>.
Primer 34
( 2R, 4RH- etoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 -[( 4- hloro- fenil)-amidl 2-( T2- fluoro- 4-( 2- okso- piperidin- 1 - iD- fenill- amid)
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 503,1 (M)<+>.
Primer 35
( 2R, 4R)- 4- propoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 - f( 4- hloro- fenil)-
amidi 2- f~ 2- fluoro- 4-( 2- okso- piperidin- 1 - il)- fenill- amid}
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS. APCI (AP+): 517,2 (M)+.
Primer 36
( 2R, 4RM- propoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 - f( 5- hloro- piridin- 2- il)-amid" 2- f[ 2- fluoro- 4-( 2- okso- piperidin- 1 - ilHenill- amid)
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP+): 518,2 (M)+.
Primer 37
( 2R. 4R"- 4- ciiano- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1-[( 4- hloro- feniD-
amidl 2- fr2- fluoro- 4-( 2- okso- piperidin- 1 - il)- fenil1- amid)
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 484,2 (M)<+>.
Primer 38
( 2R, 4R)- 4- fluoro- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1- f( 4- hloro- feniP-
amidl 2-*" 2- fluoro^ 4-( 2- okso- piperidin- 1 - iO- fenill- amid)
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 477,1 (M)<+>.
Primer 39
( 2R, 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1-"( 4- hloro- fenil)-
amid] 2-*" 2- fluoro- 4-( 2- okso- azetidin- 1 - iO- fenill- amid)
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>). 461,1 (M)<+>.
Primer 40
( 2R, 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 - r( 5- hloro- piridin- 2- il)-amidl 2- f[ 2- fluoro- 4-( 2- okso- azetidin- 1 - iD- fenill- amid}
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 462,1 (M)<+>.
Primer 41
( 2R, 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1-[( 4- hloro- fenil)-
amid] 2- f[ 2- fluoro- 4-( 2- okso- pirolidin- 1 - iD- fenill- amid)
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 475,2 (M)<+>.
Primer 42
( 2R. 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1. 2- dikarboksilna kiselina 1- f( 5- hloro- piridin- 2- i0-amid" 2- f[ 2- fluoro- 4-( 2- okso- pirolidin- 1 - iD- fenill- amid)
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 476,2 (M)<+.>
Primer 43
( 2R. 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 -[( 4- hloro- fenilV
amidl 2- f[ 2- fluoro- 4-( 2- okso- azepan- 1- il)- fenil1- amid>
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 503,2 (M)<+>.
Primer 44
( 2R. 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1. 2- dikarboksilna kiselina 1 - f( 5- hloro- piridin- 2- il)-amidl 2- f" 2- fluoro- 4-( 2- okso- azepan- 1 - iD- fenill- amid|
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 504,2 (M)<+>.
Primer 45
( 2R, 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1. 2- dikarboksilna kiselina 1-"( 5- hloro- piridin- 2- iD-
amidl 2- f' 2- f[ uoro^ 4-( 2- okso- 2H- piridin- 1 - iD- fenill- amid}
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 468,2 (M)<+>.
Primer 46
( 2R, 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1-"( 4- hloro- fenil)-
amidl 2- fr2- fluoro- 4-( 2- okso- 2H- piridin- 1 - iD- fenill- amid}
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 467,2 (M)<+>.
Primer 47
( 2R, 4R)- 4- etoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1- f( 4- hloro- fenil)-amidj 2- f' 2- fluoro- 4-( 2- okso- 2H- piridin- 1 - in- fenill- amid)
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 499,2 (M)<+>.
Primer 48
( 2R, 4R)- 4- etoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 - r( 5- hloro- piridin- 2- il)-
amidl 2- fl2- fluoro- 4-( 2- okso- 2H- piridin- 1 - ilHenill- amid)
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 500,2 (M)<+>.
Primer 49
( 2R. 4RM- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1-[( 4- hloro- fenih-
amidl 2-"[ 2- fluoro- 4-( 2- hidroksimetil- 5- okso- piroliidin- 1- il)- fenin- amid}
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 505,2 (M)<+>.
Primer 50
( 2R. 4RM- hidroksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 -"( 4- hloro- feniO-
amidl 2-" f4-( 2, 3- dimetil- 5- okso- 215- dihidro- pirazol- 1- il)- fenin- amid}
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 470,2 (M)<+>.
Primer 51
4- hidroksi- pirolidin- l , 2- dikarboksilna kiselina 1-[( 4- hloro- fenil)- amid1
2-{[ 4-( 2- hidroksimetil- pirolidin- 1- il)- fenin- amid}
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS. APCI (AP<+>): 459,2 (M)<+>.
Primer 52
( 2R, 4R)- 4- hidroksi- pirolidin- 1. 2- dikarboksilna kiselina 1-"( 4- hloro- fenil)-
amidl 2- f( 4- pirolidin- 1 - il- fenil)- amid1
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 429,1 (M)<+>.
Primer 53
( 2R, 4R)- 4- hidroksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1-~( 4- hloro- fenil)- amid1
2-[( 4- pirazol- 1 - il- fenil)- amidl
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 426,1 (M)<+>.
Primer 54
( 2R. 4R)- 4- hidroksi- pirolidin- 1. 2- dikarboksilna kiselina 1-[( 4- hloro- feniD-
amid" 2- f ( 2- fluoro- 4- pirazol- 1 - il- fenil)- amid~
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 444,1 (M)<+>.
Primer 55
( 2R, 4R)- 4- hidroksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1-"( 4- hloro- feniQ-
amidl 2- f( 4- f1. 2. 4ltriazol- 1- il- fenil)- amid1
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 427,1 (M)<+>.
Primer 56
( 2R, 4R)- 4- hidroksi- pirolidin- 1. 2- dikarboksilna kiselina 1- f( 4- hloro- feni0-
amidl 2- f( 4- M , 2, 31triazol- 2- il- fenin- amid1
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 427,1 (M)<+>.
Primer 57
( 2R, 4R)- 4- hidroksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1- f( 4- hloro- fenil)-amidj 2- f( 4- f1, 2. 3' triazol- 1- il- fenil)- amid1
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 427,1 (M)<+.>
Primer 58
( 2R, 4R)- 4- hidroksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 2- r( 4- acetilamino- feniQ-
amidl 1-'" 4- hloro- fenil)- amid~
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP+): 417,1 (M)<+>.
Primer 59
( 2R, 4R)- 4- hidroksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1-"( 4- hloro- feniQ-
amidl 2-" f4-( ciklopentankarbonil- amino)- fenil"- amid}
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP+): 471,2 (M)+.
Primer 60
4- hidroksi- pirolidin- l , 2- dikarboksilna kiselina 1 - f( 4- hloro- fenil)- amid"
2- f( 4- pirimidin- 5- il)- fenil)- amid1
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 484,2 (M)<+.>
Primer 61
( 2R, 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 -"( 4- hloro- fenil)-
amidl 2-[( 4- pirazol- 1 - il- fenil)- amid"
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 440,2 (M)<+>.
Primer 62
( 2R, 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1- f( 4- hloro- fenil)-amidl 2- f( 2- fluoro- 4- pirazol- 1 - il- fenil)- amidl
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 458,1 (M)<+>.
Primer 63
( 2R, 4R)- 4- etoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 -[( 4- hloro- fenil)-
amid) 2- f( 2- fluoro- 4- pirazol- 1 - il- fenil)- amid~
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 472,1 (M)<+>.
Primer 64
( 2R, 4RH- etoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 -"( 4- hloro- fenil)-
amidl 2-[( 4- pirazol- 1 - il- fenil)- amid|
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 454,2 (M)<+>.
Primer 65
( 2R, 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1- f( 4- hloro- fenil)- amid1 2-
{ f2- fluoro- 4-( 3- metil- pirazol- 1- il)- fenin- amid)
1 . korak: 2 - fluoro - 4 -( 3 - metil - pirazol - 1 - il ) fenilamin ( 1 )
U balon pod azotom se dodaju 2-fIuoro-4-jodoanilin (3,0 g, 12.6 mmol), 3-metilpirazol (1,22 mL, 15,18 mmol), Cs2C03(8,66 g, 26,58 mmol) i Cul (0,072 g, 0,379 mmol). Balon se stavi pod vakuum, pa se ponovo napuni azotom (5 puta), Doda se 1,4-dioksan, a zatim frans-1,2-diaminocikloheksan (152 uL, 1,266 mmol). Reakciona smeša se 36 h zagreva pod refluksom. Smeša se ohladi i filtrira. Uklone se rastvarači. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, i eluira sa gradijentom EtOAc u heksanima (0 do 30%). Ovo prečišćavanje daje 1, kao svetlomrku čvrstu supstancu (0,917 g, 38%). MS: APCI (AP<+>): 192 (M)+.
Istim prečišćavanjem se dobije2 - fIuoro - 4 -( 5 - metil - pirazol - 1 - il ) fenilamin(2), kao svetlomrka čvrsta supstanca (0,265 g, 11%). MS: APCI (AP<+>):192,0 (M)<+>.
2. korak: ( 2R . 4R )- 2 - r2 - tluom - 4 -( 3 - metil - Dirazol - 1 - il )- fenilkarbamoill - 4 - meto ^
pirolidin - 1 - karboksilna kiselina terc - butiestar ( 3 )
Rastvore se (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -ferc-butilestar (0,350 g, 1,427 mmol), anilin 1 (0,273 g, 1,427 mmol) i EEDQ (0,529 g, 2,140 mmol) u CHCI3 (30 mL). Doda se EtsN (0,6 mL, 4,281 mmol), pa se rakciona smeša 18 h zagreva pod refluksom. Smeša se ostavi da se ohladi, pa se razblaži sa CHCI3(100 mL) i opere sa 5% HCI, 0,5M NaOH, vodom i rastvorom soli (40 mL od svakog), a organski ekstrakt se osuši iznad MgS04, filtrira i rastvarao ukloni, dajući svetlosmeđu penu. Ovaj sirovi proizvod se koristi u sledećem koraku, bez prečišćavanja. MS: APCI (AP<+>): 419,2 (M)<+>, (AP"): 417,2
(M)".
3 . korak: ( 2RAR )- 4 - metoksi - Dirolidin - 2 - karboksilna kiselina [ 2 - fluoro - 4 -( 3 - metil -
Dirazol - 1 - il )- fenill - amid ( 4 )
Rastvori se Boc-amin 3 (-0,6 g, 1,427 mmol) u 25% TFA u dihlorometanu. Ova smeša se 2 h meša na temperaturi okoline. Rastvarači se uklone, a ostatak se osuši pod vakuumom, dajući 4, kao smeđe ulje (-0,450 g).
4 . korak: ( 2RAR )- 4 - metoksi - pirolidin - 1 , 2 - dikarboksilna kiselina 1 -[( 4 - hloro - feniQ -
amidl 2 - fr2 - fluoro - 4 -( 3 - metil - Dirazol - 1 - il )- fenill - amid ) ( 5 )
Rastvor amina 4 (-0,450 g, 1,427 mmol) u dihlorometanu (35 mL) ohladi se na 0°C. Doda se trietilamin (1,5 mL 10,7 mmol), pa se smeša 15 min meša. Zatim se doda 4-hlorofenilizocijanat (0,24 g, 1,569 mmol). Ovaj rastvor se 18 h meša na temperaturi okoline. Smeša se razblaži sa CHCI3(100 mL) i opere sa 5% HCI, vodom i rastvorom soli (po 40 mL od svakog). Organski ekstrakti se osuše iznad MgS04, filtriraju i ukloni rastvarač. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, i eluira sa gardijentom EtOAc heksanima (0 do 65%), dajući 5 kao belu čvrstu supstancu (0,56 g, 83%, u 3 koraka). MS: APCI (AP<+>): 472,2 (M)<+>, (AF): 470,2 (M)\ Anal. izračunato za: C23H23CIFN5O3: C, 58,54; H, 4,91; N, 14,84. Nađeno: C, 58,35; H, 4,59; N, 14,49.
Primer 66
( 2R, 4R)- 4- hidroksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1-[( 4- hloro- fenil)- amid1 2-
{ f2- fluoro- 4-( 5- metil- pirazol- 1 - il)- fenill- amid)
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 65. MS: APCI (AP<+>): 458,2 (M)<+>.
Primer 67
( 2R, 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina H' 4- hloro- feniD- arnidj 2-
{ f2- fluoro- 4-( 5- metil- pirazol- 1- il)- fenin- amid>
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 65. MS: APCI (AP<+>): 472,2 (M)<+>.
Primer 68
( 2R, 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1-"( 4- hloro- fenil)- amid1 2-([ 4-( 5- metil- pirazol- 1- il)- fenil"- amid}
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 65. MS: APCI (AP<+>): 454,3 (M)<+>.
Primer 69
( 2R, 4R)- 4- hidroksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1- r( 4- hloro- fenil)- amidl 2-( f4-( 3. 5- dimetil- pirazol- 1- il)- fenil|- amid)
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 65. MS: APCI (AP<+>): 454,2 (M)<+>.
Primer 70
( 2R, 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1- f( 4- hloro- fenil)- amidl 2-( r4-( 3. 5- dimetil- pirazol- 1- il)- fenin- amid>
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 65. MS: APCI (AP<+>): 468,2 (M)<+>.
Primer 71
( 2R, 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1- f( 4- hloro- fenil)- amid" 2-( r4-( 3. 5- dimetil- pirazol- 1- il)- 2- fluoro- fenin- amid>
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 65. MS: APCI (AP<+>): 486,2 (M)<+>.
Primer 72
1 -( 4- amino- 3- fluoro- fenil)- 1 H- piridin- 2- on
U skladu sa Putem 2 za dobijanje YAB, koji je dat u opštoj proceduri za dobijanje Primera 28-60, kombinuje se 2-fluoro-4-jodoanilin (10,0 g, 42,2 mmol) sa 1H-piridin-2-onom (1,0 g, 4,22 mmol), Cul (0,120 g, 0,633 mmol), K2C03(0,641 g, 4,64 mmol) i 8-hidroksihinolinom (0,092 g, 0,633 mmol) u DMSO (3 mL). Smeša se degasira strujom azota, a zatim 20 h zagreva pod refluksom, pre hlađenja na temperaturu okoline. Dodaju se 10% NH4OH i EtOAc, pa se smeša filtrira kroz slojeve Celite-a i obezbojenog aktivnog uglja, i eluira sa EtOAc. Fitrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa MPLC daje naslovljeno jedinjenje (0,53 g, 62%) kao žutu čvrstu supstancu. MS: APCI (AP<+>): 205,1 (M)<+>.
Primer 73
4- hidroksi- pirolidin- l , 2- dikarboksilna kiselina 2-[( 4- ten>butil- fenil)- amid"
1 -[( 4- hloro- fenil)- amid]
HQ,
Cl
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 414,2 (M)<+>.
Primer 74
( 2R, 4R)- 4- hidroksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 - r( 4- hloro- fenil)-amidl 2- f( 3, 5- difluoro- 2'- sulfamoil- bifenil- 4- in- amid1
<H>Q, f 0
Cl
1 . korak: N - terc - butil - 4 - fIuoro - benzensulfonamid
U rastvor terc-butilamina (5,9 mL, 56,5 mmol) i trietilamina (7,16 mL, 51,3 mmol) u DCM (50 mL), na 0°C, lagano se dodaje rastvor 4-fluoro-benzensulfonilhlorida (10 g, 51,3 mmol) u DCM (20 mL), pa se reakcija 19 h meša na ST. Reakcija se koncentriše, a dobijeni čvrsti materijal se rekristališe iz etar/heksana, dajući proizvod (9,5 g, 80%) kao bele kristale. MS: APCI (AP<+>): 230,1 (M)<+>.
2 . korak: N - teiv - butil - 4 - fluom - benzensulfonamid - 3 - boma kiselina
U kapima se dodaje butil-litijum (2,2 M, 4,3 mL, 9,51 mmol), na 0°C, u rastvor N-ferc-butil-4-fluoro-benzensulfonamida (1,0 g, 4,32 mmol), pa se rastvor 15 min meša na 0°C i 1,5 h na ST. Smeša se ohladi na 0°C, pa se lagano dodaje 10% HCI u vodi, a reakcija se 1,5 h meša. Reakcija se zatim ekstrahuje 3* sa EtOAc, pa se organski slojevi sjedine i koncentrišu. Dobijeno ulje se rastvori u etru, pa 3* ekstrahuje sa 1M NaOH, ekstrakti sjedine i zakisele sa 6M HCI, na 0°C. Ovaj rastvor se 3* ekstrahuje etrom, a organski slojevi sjedine i osuše iznad MgS04. Filtriranje i koncentrisanje ovog organskog rastvora daje proizvod kao ulje, koje se nakon dodatka heksana pretvori u čvrstu supsancu, pa se koncentriše pod sniženim pritiskom. (0,641 g, 54%). APCI (AP"):274,1 (M)".
3 . korak: ( 2R . 4R )- 4 -( terc - butil - dimetil - silaniloksi )- 2 -( 2 - fluoro - 4 - iodo -
fenilkarbamoil )- pirolidin - 1 - karboksilna kiselina terc - butilestar
Pomešaju se 4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-ferc-butilestar (0,673 g, 1,94 mmol), 2-fluoro-4-jodoanilin (0,46 g, 1,94 mmol), EEDQ (0,575 g, 2,32 mmol) i trietilamin (0,408 mL, 2,91 mmol) u 10 mL CHCI3, pa se 22 h zagrevaju pod refluksom.Ovaj rastvor se koncentriše, pa raspodeli između EtOAc i vode. Organski sloj se opere rastvorom soli i osuši iznad MgS04. Proizvod se prečisti sa MPLC, dajući proizvod kao bistro ulje (1,0 g, 90%). MS: APCI (AP"): 563,2 (MV.
4. korak: ( 2R . 4R )- 4 -( terc - butil - dimetil - silaniloksi )- 2 -( 2 '- terc - butils ^
difluom - bifenil - 4 - ilkarbamoil )- pirolidin - 1 - kart>oksilna kiselina terc - butilestar
Smeša 4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestra (0,56 g, 0,00 mol), Pd(PPH3)4(0,11 g, 0,1 mmol), N-ferc-butiM-fluoro-benzensulfonamid-3-borne kiseline (0,33 g, 1,19 mmol), tetrabutilamonijum-bromida (0,016 g, 0,05 mmol), natrijum-karbonata (0,210 g, 1,98 mmol), vode (2,0 mL) i toluena (10 mL), degasira se strujom argona, pa se zatim 21,5 h zagreva pod refluksom. Smeša se zatim ostavi da se ohladi na ST, koncentriše i raspodeli između vode i EtOAc. Organski sloj se opere rastvorom soli, osuši iznad MgS04i koncentriše . Dobijeno ulje se prečisti sa MPLC, dajući proizvod kao ulje (0,119 g, 18%). MS: APCI (AP"): 666,4 (M)".
5 . korak: ( 2R , 4R )- 4 - hidroksi - Dirolidin - 1 . 2 - dikarboksilna kiselina 2 - 1 ( 2 '- ierc -
butilsulfamoil - 3 . 5 '- difluoro - bifenil - 4 - il )- amid11 - f ( 4 - hloro - fenil )- amidl
Rastvor 4-(ferc-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(2'-'erc-butilsulfamoil-3,5'-difluoro-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestra (0,228 g, 0,342 mmol) i trfluorosirćetne kiseline (1,5 mL) u CHCI3 (1,5 mL) meša se 1 h na temperaturi okoline. Ovaj rastvor se koncentriše, dodaju heksani, pa se rastvor ponovo koncentriše. Dobijeno ulje se rastvori u THF i ohladi na 0°C. Doda se trietilamin (0,190 mL, 1,36 mmol), a zatim 4-hlorofenil-izocijanat (0,052 g, 0,342 mmol), pa se rastvor 5,5 h meša na ST. Ovaj rastvor se koncentriše do ulja, koje se prečisti sa MPLC, dajući proizvod kao belu čvrstu susptancu (0,078 g, 38%). MS: APCI (AP ): 695,2 (M)\6 . korak: ( 2R , 4R )- 4 - hidroksi - pirolidin - 1 , 2 - dikarboksilna kiselina 1 -[( 4 - hloro - feniQ -
amidj 2 -[( 3 , 5 - difluoro - 2 '- suffamoil - bifenil - 4 - il )- amidJ
Rastvori se 4-hidroksi-pirolidin-l ,2-dikarboksilna kiselina 2-[2'-ferc-butilsulfamoil-3,5'-difluoro-bifenil-4-il)-amid 1-[)4-hloro-fenil)-amid] (0,078 g, 0,128 mmol) u TFA (3 mL), pa se 1 h meša na ST. Reakcija se koncentriše i rastvori u MeCN i vodi, prečisti pomoću HPLC sa reversnom fazom, dajući posle liofilizacije proizvod kao belu čvrstu supstancu (0,05 g, 77%). MS: APCI (AP<+>): 551,1 (M)<+>.
Primer 75
( 2R, 4RH- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1-"( 4- hloro- fenil)- amid"
2- r( 2- okso- 3, 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- ri. 2' lbipiridinil- 5'- il)- amidl
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 472,2 (M)<+>.
Primer 75a. Alternativna procedura
Sinteza 2:
Rastvor 1, gde je Y nitro grupa, se tretira sa haloalkoilhloridom, u prisustvu baze i toluena pod refluksom, dajući intermedijami halo-amid, koji se zatim ciklizuje u prisustvu kalijum-te/c-butoksida u THF, dajući ciklični laktam B.
Sinteza 3:
Rastvor 2, gde je Y nitro grupa, se redukuje hidrogenovanjem pomoću Ra-Ni, dajući 3, gde je Y amino grupa.
Sinteza 5 i 6:
Intermedijari 5 i 6 se dobijaju kao što je dato u Primeru 28.
Primer 76
( 2R, 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1- f( 4- hloro- fenil)- amid"
2- f( 2- okso- 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f1. 3' 1bipiridinil- 6'- il)- amid]
1 . korak: 5 '- nitro - 3A . 5 , 6 - tetrahidro - f1 . 2 ' lbiDihdinil - 2 - on
Videti primer 75a. Pomešaju se 2-amino-5-nitro-piridin (2,0 g, 14,3 mmol), 5-bromo-pentanoilhlorid (2,86 g, 14,3 mmol), trietilamin (2,39 g, 17,2 mmol), i katalitička količina DMAP, u toluenu (70 mL), pa se 22 h zagrevaju pod refluksom. Reakcija se ostavi da se ohladi na ST, koncentriše i dobijeno ulje raspodeli između EtOAc i vode. Odvoji se organski sloj, opere rastvorom soli, osuši iznad MgS04i filtrira. Koncentrisanje filtrata daje ulje, koje se rastvori u THF (140 mL). U porcijama se dodaje kalijum-t-butoksid (1,68 g, 15,0 mmol), pa se reakcija 2 h meša na ST. Zatim se doda voda, a reakcija ekstrahuje sa EtOAc. Organski slojevi se operu rastvorom soli i osuše iznad MgS04. Prečišćavanje sirovog materijala sa MPLC daje proizvod kao oranž čvrstu supstancu. MS: APCI (AP<+>): 222,1 (M)<+>.
2. korak: 5 '- amino - 3A . 5 . 6 - tetrahidro - f1 . 2 ' lbiDihdinil - 2 - on
Rastvori se 5'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-[1,2']bipiridinil-2-on (0,66 g, 2,98 mmol) u 1:1 MeOH/THF (50 mL), pa se 0,8 h hidrogenuje pomoću Ra-Ni (1 g), na pritisku vodonika od 4285 psi/mol. Katalizator se odvoji filtriranjem, a filtrat koncentriše . Sirovi materijal se prečisti rekristalizacijom iz THF i heksana, dajući proizvod kao žutu čvrstu supstancu (0,275 g, 48%). MS: APCI (AP<+>): 192,1 (M)<+>.
3. korak: ( 2RAR ) A - metoksi - pirolidin - 1 , 2 - dikarboksilna kiselina 1 - f ( 4 - hloro - fenil )-amidl 2 - l ( 2 - okso - 3 . 4 . 5 . 6 - tetrahidm - 2H -[ 1 , 3lbiDiridinil - 6 '- il )- amidl
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 472,2 (M)<+>.
Primer 77
( 2R, 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1- f( 5- hloro- piridin- 2- il)-amidl 2-( r4-( 2, 3- dimetil- 5- okso- 2. 5- dihidro- pirazol- 1- il)- fenill- amid)
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. Formiranje ostatka 5-hloro-piirdil-2-il se može naći u Primeru 26. MS: APCI (AP<+>): 485,3
(M)<+>.
Primer 78
( 2R, 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1-[( 4- hloro- fenil)- amid~
24f4-( 2. 3- dimetil- 5- okso- 2. 5- dihidro- pirazol- 1- ih- fenill- amid)
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 484,3 (M)<+>.
Primer 79
( 2R, 4RH- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 -'( 4- hloro- fenil)- amidl
2- f( 2- okso- 2H- ri. 3' 1bipiridinil- 6'- il)- amid1
1 . korak: 6 '- amino -[ 1 , 3 ' lbipiridinil - 2 - on
Kombinuje se 2-amino-5-jodopiridin (5,0 g, 22,7 mmol) sa 1 H-piridin-2-onom (2,59 g, 27,27 mmol), Cul (0,65 g, 3,41 mmol), K2C03(3,45 g, 24,9 mmol) i 8-hidroksihinolinom (0,49 g, 3,40 mmol) u DMSO (20 mL). Ova smeša se gesaira strujom argona, a zatim 18 h zagreva pod refluksom, pre nego što se ohladi na ST. Dodaju se 10% NH40H u vodi i EtOAc, pa se smeša filtrira kroz slojeve Celite-a i obezbojenog aktivnog uglja i eluira sa EtOAc. Filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa MPLC daje A (0,40 g, 10%) kao žutu čvrstu supstancu. MS: APCI (AP<*>): 188,1 (M)<+.>
2.korak: ( 2R . 4R )- 4 - metoksi - pirolidin - 1 . 2 - dikarboksilna kiselina 1 - f ( 4 - hloro - fenil )-amidl 2 - f ( 2 - okso - 2H - ri . 3 ' lbioiridinil - 6 '- il )- amidl
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 468,3 (M)<+>.
Primer 80
( 2R, 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1-[( 5- hloro- piridin- 2- il)-amidl 2- f( 2- okso- 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- n . 3' 1bipiridinil- 6'- il)- amid1 TFA so
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28 i 75a. Dobijanje ostatka 5-hloro-piridin-2-il se može naći u Primeru 26. Prečišćavanje je obavljeno pomoću HPLC sa reversnom fazom. MS: APCI (AP<+>): 473,2 (M)<+>.
Primer 81
4- etoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1-[( 4- hloro- fenil)- amid1
2- r( 2- okso- 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f1. 3' 1bipiridinil- 6'- in- amidl
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 486,3 (M)<+>.
Primer 82
( 2R, 4R)- etoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1-[( 4- hloro- feni0- amid-2- r( 2- okso- 2H- n. 3' 1bipiridinil- 6'- il)- amidl
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 482,3 (M)<+.>
Primer 83
( 2R, 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 -[( 4- hloro- fenil)- amidl
2- ir2- fluoro- 4-( 6- okso- 6H- piridazin- 1- ilHenil"- amid)
1 . korak: 2 -( 4 - amino - 3 - fluoro - fenil )- 2H - piirdazin - 3 - on
Kombinuje se 2-fluoro~4-jodoanilin (0,5 g, 2,10 mmol) sa 2H-piridazin-3-onom (0,243 g, 2,53 mmol), Cul (0,06 g, 0,315 mmol), K2C03(0,32 g, 2,31 mmol) i 8-hidroksihinolinom (0,046 g, 0,315 mmol) u DMSO (3 mL). Ova smeša se degasira strujom argona, a zatim 23 h zagreva pod refluksom, pre hlađenja na ST. Dodaju se 10% NH3OH u vodi i EtOAc, pa se smeša filtrira kroz slojeve Celite-a i obezbojenog aktivnog uglja, i eluira sa EtOAc. Filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda pomoću MPLC daje A (0,16 g, 37%) kao žutu čvrstu supstancu. MS: APCI (AP<+>): 206,1 (M)<+>.
2. korak: ( 2R , 4R )- 4 - metoksi - pirolidin - 1 , 2 - dikarboksilna kiselina 1 -[( 4 - hloro - fenil )-amidl 2 -{ I2 - fluoro - 4 -( 6 - okso - 6H - oiridazin - 1 - il )- fenil ]- amid }
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 486,1 (M)<+>.
Primer 84
( 2R, 4S)- 4- amino- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 - K4- hloro- feni0- amid|
2-[( 3- fluoro- 2'- metansulfonil- bifenil- 4- il)- amid1
1 . korak: ( 2R , 4R )- toluen - 4 - sulfonska kiselina 1 -( 4 - hloro - fenilkarbamoil )- 5 -( 3 -
tluom - 2 '- metansulfonil - bifenil - 4 - ilkamam
Rastvori se (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hlorofenil)-amid] 2[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (videti Primer 17, 0,41 g, 0,77 mmol) u 5 mL suvog DCM, pa se doda EbN (0,21 mL, 1,54 mmol), DMAP (10 mg, 0,8 mmol) i TsCI (0,16 g, 0,85 mmol). Reakcija se preko noći meša na temperaturi okoline. Ovaj rastvor se rastvori u 100 mL EtOAc, opere sa 10% limunskom kiselinom (3*50 mL), zasićenim NaHC03(3*50 mL), rastvorom soli (100 mL), osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinenje (0,54 g, 97%). APCI (AP ): 684,1 (M)\ 2.korak: ( 2R . 4S )- 4 - azido - pirolidin - 1 , 2 - dikarboksilna kiselina 1 -[( 4 - hloro - fenil )-amidl 2 -{( 3 - fluoro - 2 '- metansulfonil - bifenil - 4 - il )- amidl
Rastvori se (2R,4R)-toluen-4-sulfonska kiselina 1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-5-(3-fluoro-2'-metansurfonil-bifeniM-ilkarbamoil)-pirolidin-3-il estar (0,2 g, 0,29 mmol) u 4 mL suvog DMF, pod argonom, pa se doda natrijum-azid (0,38 mg, 0,58 mmol) i 6 h meša na 60°C. Reakcija se ohladi, pa se pomeša sa 100 mL EtOAc, opere vodom, zasić. NaHC03, rastvorom soli, osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje. (0,155 g, 95%) MS: APCI (AP<+>): 557,0 (Mf.
3.korak: ( 2R , 4S )- 4 - amino - pirolidin - 1 , 2 - dikarboksilna kiselina 1 - f ( 4 - hloro - fenil )-amid ] 2 - l ( 3 - fluom - 2 '- metansultdnil - bifenil - 4 - il )- amidl
Mućka se 3 dana (2R,4S)-4-azido-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hlorofenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-biffenil-4-il)-amid] (0,145 g, 0,26 mmol) sa Raney niklom (300 mg) u 16 mL tetrahidrofurana, u atmosferi vodonika pod pritiskom. Reakcija se filtrira, pa koncentriše . Perčišćavanje sa HPLC i liofilizacija čistih frakcija daje naslovljeno jedinjenje (105 mg, 76%). MS: APCI (AF): 529,1 (M)".
Primer 85
( 2R, 4R)- 4- amino- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 -"( 4- hloro- fenil)- amid"
2- f( 3- fluoro- 2'- metansulfonil- bifenil- 4- il)- amidl
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 85, ali zamenjujući (2R,4S)-toluen-4-sulfonska kiselina 1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-5-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-3-il estar umesto (2R,4S)-toluen-4-sulfonska kiselina 1 -(4-hloro-fenilkarbamoil)-5-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifeniM-ilkarbamoil)-pirolidin-3-il estra . MS: APCI (AP<+>): 531,1 (M)<+>.
Primer 86
( 2R, 4R)- 4- hidroksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 -"( 4- hloro- fenil)- amid"
2- r( 3- fluoro- 2'- sulfamoil- bifenil- 4- il)- amidl
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 17, ali zamenjujući 2-(N-terc-butil)fenilsurfonamid-bomu-kiselinu umesto 2-(metiltio)benzen-bome kiseline. MS: APCI (AP<+>): 533,0 (M)<+>.
Primer 87
( 2RH- hidroksiimino- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 - f( 4- hloro- fenil)- amid]
2-[( 3- fluoro- 2'- metansulfonil- bifenil- 4- il)- amidT
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 22. MS: APCI (AP<+>): 545,0 (M)<+>.
Primer 88
( 2R, 4R)- 4- hidroksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 -[( 4- hloro- fenil)- amid"
2-"( 3- fluoro- 2'- metilsulfamoil- bifenil- 4- il)- amid1
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 86. MS: APCI (AP<+>): 547,2 (M)<+>.
Primer 89
( 2R, 4R)- 4- hidroksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 -[( 4- hloro- fenil)- amidl
2- r( 2'- dimetilsulfamoil- 3- fluoro- bifenil- 4- in- amid1
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 86. MS: APCI (AP+): 561,2(M)+.
Primer 90
( 2R, 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1- f( 5- hloro- piridin- 2- il)-amid] 2-"( 3- fluoro- 2'- metansulfonil- bifenil- 4- il)- amid"
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28, ali zamenjujući 3-fiuoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilamin umesto 1-(4-amino-3-fluorofenil)-pipeirdin-2-ona. MS: APCI (AP<+>): 547,1 (M)<+.>
Primer 91
( 2R, 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1- f( 4- hloro- fenil)- amid1
2- r( 3- fluoro- 2'- sulfamoil- bifeniM- in- amidl
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28, ali zamenjujući 4'-amino-3'-fluoro-bifenil-2-sulfonska kiselina terc-butilamid umesto 1- (4-amino-3-fluoro-fenil)-pipeirdin-2-ona MS: APCI (AP<+>): 549,0 (M)+
Primer 92
( 2R, 4R)- 4- etoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 -"( 5- hloro- piridin- 2- il)- amid"
2- [( 3- fluoro- 2'- metansulfonil- bifenil- 4- il)- amid1
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 90, ali zamenjujući (2R,4R)-4-etoksi-piirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-terc-butilestar umesto (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-terc-butilestra. MS: APCI (AP+): 561,1 (M)<+>.
Primer 93
( 2R, 4R)- 4- etoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 - f( 4- hloro- fenil)- amid"
2-"( 3- fluoro- 2'- metansulfonil- bifenil- 4- il)- amidl
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28, ali zamenjujući (2R,4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -terc-butilestar umesto (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -terc-butiestra. MS: APCI (AP<+>): 560,2 (M)<+>.
Primer 94
( 2R, 4R)- 4- etoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 -"( 4- hloro- fenil)- amid'
2-[( 3- fluoro- 2'- sulfamoil- bifenil- 4- il)- amid]
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 91, ali zamenjujući (2R,4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-terc-butilestar umesto (2R,4R)-4-memtoksi-pirolidin1,2-dikarboksilna kiselina 1-terc-butilestra. MS: APCI (AP+): 561,1 (M)<+>.
Primer 95
( 2R, 4S)- 4- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1- f( 4- hloro- fenil)- amidl
2- r( 3- fluoro- 2'- metansulfonil- bifenil- 4- il)- amidl
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28, ali zamenjujući (2R,4S)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-terc-butilestar umesto (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-te/c-butilestra. MS: APCI (AP<+>): 546,0 (M)<+.>
Primer 96
( 2R, 4R)- 4- fluoro- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1- f( 4- hloro- fenil)- amid"
2-[( 3- fluoro- 2'- metansulfonil- bifenil- 4- il)- amid1
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28, ali zamenjujući (2R,4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -terc-butilestar umesto (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-terc-butilestra. MS: APCI (AP<+>): 534,0 (M)<+.>
Primer 97
( 2R)- 4, 4- difluoro- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1- r( 4- hloro- fenil)- amid"
2- f( 3- fluoro- 2'- metansurfonil- bifenil- 4- il)- amidl
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28, ali zamenjujući (2R)-4-dilfuoro-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -terc-butilestar umesto (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-terc-butilestra. MS: APCI (AP<+>): 522,0 (M)<+>.
Primer 98
( 2R, 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 2-'( 3- fluoro- 2'-
metansulfonil- bifenil- 4- il)- amid" 1 - r( 4- fluoro- fenil)- amidl
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28, ali zamenjujući 4-fluorofenilizocijanat umesto 4-hlorofenilizocijanata. MS: APCI (AP<+>): 530,2 (M)<+>.
Primer 99
( 2R, 4R)- 4- acetilamino- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 - f( 4- hloro- fenil)- amidl
2-*( 3- fluoro- 2'- metansulfonil- bifenil- 4- ilVamid1
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 84. MS: APCI (AP<+>): 573,2 (M)<+>.
Primer 100
( 2R, 4R)- 4- metansulfonilamino- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1- f( 4- hloro-
feniD- amid] 2- f( 3- fluoro- 2'- metansurfonil- bifenil- 4- il)- amid1
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 84. MS: APCI (AP<+>): 609,2 (M)<+.>
Primer 101
( 2R, 4SH-( 1 H- tetrazol- 5- il)- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1- IY4- hloro- fenil)-amid] 2- ff2- fluoro- 4-( 2- okso- piperidin- 1 - ilHenilj- amidl
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 527,2 (M)<+>.
Primer 102
( 2R, 4SM- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1-"( 4- hloro- fenil)- amidl
2- fl2- fluoro- 4-( 2- okso- piperidin- 1- il)- fenil"- amid)
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28, ali zamenjujući (2R,4S)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-terc-butilestar umesto (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-terc-butilestra. MS: APCI (AP<+>): 489,2 (M)<+>.
Primer 103
( 2R, 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 - f( 4- hloro- fenil)- amidl
24f2- fiuoro- 4-( 2- metil- imidazol- 1- il)- fenil1- amid}
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28, ali zamenjujući 2-fluoro-4-(2-metil-imidazol-1-il)-fenilamin umesto 1-(4-amino-3-fluoro-fenil)-piperidin-2-ona. MS: APCI (AP<+>): 471,2 (M)<+>.
Primer 104
( 2R, 4R)- 4- cijano- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1- f( 4- hloro- fenil)- amid"
2-" f2- fluoro- 4-( 2- okso- piperidin- 1- il)- fenin- amid)
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28, ali zamenjujući (2R,4R)-4-cijano-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-terc-butilestar umesto (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-terc-butilestra. MS: APCI (AP<+>): 484,2 (M)<+>.
Primer 105
( 2R, 4R)- 4- nH- tetrazol- 5- in- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1-'( 4- hloro- fenil'-
amidl 2- f " 2- fluoro- 4-( 2- okso- piperidin- 1 - il)- fenil"- amid}
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 104. MS: APCI (AP<+>): 525,3 (M)<+>.
Primer 106
( 2R. 4RV4- trilfuorometil- pirolidin- 1. 2- dikarboksilna kiselina 1- r( 4- hloro- fenil)- amid1
2-( r2- fluoro^ 4-( 2- okso- piperidin- 1- il)- fenin- amid)
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28, ali zamenjujući (2R,4R)-4-trifluorometil-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina1-terc-butilestar umesto (2R,4R)^4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina1-terc-butilestra. MS: APCI (AP<+>): 527,2 (M)<+.>
Primer 107
( 2R. 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1. 2- dikarboksilna kiselina 1-"( 4- hloro- fenil)- amid"
2-[( 2'- ciiano- 3- fluoro- bifenil- 4- il'- amid"
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 1, ali zamenjujući 2-cijanobenzen-bomu kiselinu umesto 2-(metiltio)benzen-borne kiseline. MS: APCI (AP<+>): 493,3 (M)<+>.
Primer 108
( 2R, 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 2-"( 2'- aminometil- 3- fluoro-
bifeniM- il)- amidl 1- f( 4- hloro- fenil)- amid1
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 107. MS: APCI (AP<+>): 497,3 (M)<+>.
Primer 109
( 2R. 4R)- 4Wf1- f4- hloro- fenilkamamoil)- 4- metoksi- pirolidin- 2- karbonil]- amino>- 3'-fluoro- bifenil- 2- karboksilna kiselina metilestar
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primenj 107. MS: APCI (AP<+>): 526,2 (M)<+>.
Opšta procedura za Primer 110
Sinteza 3:Karboksilna kiselina (1), anilin ii amin (2), EEDQ i trietilamin zagrevaju se pod refluksom u hlorooformu, dajući 3.
Sinteza 4:Rastvor jedinjenja 3, TFA i DCM se meša 1 h na sobnoj temperaturi, a zatim koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje se rastvori u THF, ohladi na 0°C, pa mu se dodaju trietilamin ili N.N-diizopropiletilamin (DIEA) i odgovarajući izocijanat, dajući jedinjenje 4.
Sinteza 5:U rastvor jedinjenja 4 u THF, doda se kalijum-trimetilsilanoat, pa se preko noći meša na sobnoj temperaturi, dajući 5.
Sinteza 7:U rastvor jedinjenja 5 u DMF doda se N,N-diizopropiletilamin, PyBOP i NHG1G2, pa se preko noći meša na sobnoj temperaturi, dajući 7.
Primer 110
( 2R, 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1- f( 4- hloro- fenil)- amid1
2- ff4-' 2, 5- dihidro- pirol- 1- karbonin- fenill- amid)
1 . korak: ( 2RAR )- 4 - hidroksi - pirolidin - 2 - karboksilna kiselina metilestar ( 1 )
Suspenduje se c/s-4-hidroksi-D-prolin (15 g, 115 mmol) u 150 mL anhidrovanog metanola, u atmosferi argona, a zatim ohladi na 0°C, pre nego što se 15 min produvava gasoviti HCI. Rastvor postepeno postaje homogen. Prekinu se dovodi argona i gasovitog HCI, pa se rastvor 4 h refluksuje. Rastvor se ohladi, pa zatim koncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal se ponovo rastvori u 100 mL metanola, pa se dodaje dietiletar sve dok se stvara talog. Talog se odvoji filtriranjem, opere dietiletrom i preko noći suši pod vakuumom, dajući 1 (20 g, 95%), kao belu čvrstu supstancu. MS: APCI (AP<+>): 146 (M)<+>.
2. korak: ( 2RAR ) A - hidroksi - 1 - tritil - Dirolidin - 2 - kart } Qksilna kiselina metilestar ( 2 )
U rastvor 1 (10 g, 55 mmol) u anhidrovanom CHCI3(100 mL) dodaju se trietilamin (19 mL, 138 mmol) i trifenilmetilhlorid (14,5 g, 52 mmol). Ova smeša se meša na ST 3 dana, pre nego što se koncentriše i ponovo rastvori u EtOAc. Rastvor se pere redom, sa 10% limunskom kiselinom u vodi, vodom i rastvorom soli, pre nego što se suši iznad MgS04i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući 2 (20 g, 100%), kao žutu čvrstu supstancu.
3 . korak: ( 2RAR )- 4 - metoksi - 1 - thtil - Dirolidin - 2 - karboksilna kiselina metilestar ( 3 )
U rastvor 2 (5,71 g, 14,7 mmol) u anhidrovanom DMF (20 mL) i anhidrovanom THF (20 mL), doda se Mel (3,67 mL, 58,9 mmol). Ovaj rastvor se ohladi na 0°C u kupatilu sa ledom, pa se u jednoj porciji doda NaH (0,766 g, 19,2 mmol). Smeša se 26 h meša na ST, pre dodavanja EtOAc i redom pranja, vodom, pa rastvorom soli. Organski sloj se osuši iznad MgS04pa koncentriše pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog materijala fleš hromatografijom daje 3 (4,67 g, 79%), kao belu čvrstu supstancu.
4. korak: ( 2RAR ) A - metoksi - Dirolidin - 2 - karboksilna kiselina metilestar ( 4 )
U balon koji sadrži 3 (4,67 g, 11,6 mmol) doda se rastvor CH2CI2(27 mL), vode (0,3 mL) i TFA (3,0 mL, 38,9 mmol). Ovaj rastvor se 3 h meša na ST, pre koncentrisanja pod sniženim pritiskom, dajući nečist 4. MS: APCI (AP<+>): 160,1
(M)<+>.
5 . korak: ( 2RAR ) A - metoksi - pirolidin - 1 . 2 - dikarboksilna kiselina 1 - terc - butilestar
2 - metilestar ( 5 )
U rastvor 4 (1,85 g, 11,6 mmol) u CH2CI2(20 mL), dodaju se trietilamin (6,49 mL, 46,5 mmol), di-terc-butildikarbonat (5,08 g, 23,3 mmol) i dimetilaminopiridin (0,142 g, 1,16 mmol). Ova smeša se 22 h meša na ST, pre nego što se koncentriše pod sniženim pritiskom i ponovo rastvori u EtOAc. Ovaj rastvor se redom pere sa 10% limunskom kiselinom u vodi, pa rastvorom soli, pre nego što se osuši iznad MgS04i koncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal se prečisti fleš hromatografijom, dajući 5 (2,54 g, 84% za dva koraka), kao žutu čvrstu supstancu. MS: APCI (AP<+>): 260,1 (M)<+>.
6 . korak: ( 2RAR )- 4 - metoksi - Dirolidin - 1 . 2 - dikarboksilna kiselina
1 - terc - butilestar ( 6 )
U rastvor 5 (2,54 g, 9,80 mmol) u acetonitrilu (20 mL), dodaju se voda (20 mL) i LiOH H20 (1,64 g, 39,2 mmol). Ova smeša se 28 h meša na ST, pre uklanjanja acetonitrila pod sniženim pritiskom. Doda se ostatku EtOAc, pa se zatim opere sa 1M HCI. Vodeni sloj se ekstrahuje sa još EtOAc, a sjedinjeni organski slojevi operu rastvorom soli i suše iznad MgS04. Ovaj rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući 6 (2,16 g, 90%) kao belu čvrstu supstancu. MS: APCI (AP"): 244,1 (M)".
7.korak: ( 2RAR )- 4 - metoksi - 2 -( 4 - metoksikarbonil - fenilkarbamoil )- Dirolidin - 1 -
karboksilna kiselina terc - butilestar ( 7 )
U rastvor 6 (8,11 g, 33,0 mmol) u CHCb (200 mL), dodaju se 4-aminobenzoeva kiselina metilestar (5,00 g, 33,0 mol), EEDQ (9,81 g, 39,6 mmol) i trietilamin (6,9 mL, 49,6 mmol). Ovaj rastvor se 19 h meša pod refluksom, pe nego što se ohladi na ST i doda mu se EtOAc. Ovaj rastvor se pere, redom sa 1M HCI, 0,1 M NaOH, vodom i rastvorom soli, pre nego što se osuši iznad MgS04i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući 7 (12,50 g, 100%). MS: APCI (AP<+>): 379,3 (M)<+>, (AP-): 377,3 (M)\8 . korak: ( 2RAR )- 4 - f ( 4 - metoksi - Dirolidin - 2 - karbonil )- aminol - benzoeva kiselina
metilestar ( 8 )
U rastvor 7 (12,5 g, 33,0 mmol) u u anhidrovanom CH2CI2(70 mL) doda se TFA (20 mL). Ovaj rastvor se preko noći meša na ST, pre koncentrisanja pod sniženim pritiskom, dajući 8 (9,19 g, 100%).
9 . korak: ( 2RAR )- 4 -( l 1 -( 4 - hloro - fenilkarbamoil )- 4 - metoksi - Dirolidin - 2 - karbonill -
aminohbenzoeva kiselina metilestar ( 9 )
U rastvor 8 (9,19 g, 33,0 mmol) u anhidrovanom THF (200 mL), na 0°C, doda se N,N-diizopropilerjlamin (DIEA) (28,7 mL, 165 mmol) i 4-hlorofenilizocijanat (5,07 g, 33,0 mmol). Ovaj rastvor meša se preko noći na ST, pre nego što se koncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal se prečisti na koloni sa silikagelom, pa eluira sa od 10% do 50% EtOAc u heksanima. Sjedine se i koncentršu čiste frakcije. Zaostali EtOAc se azeotropira sa acetonitrilom, pa liofilizuje iz acetonitirl/vode, dajući 9 (13,37 g, 94%), kao čvrstu supstancu. MS: APCI (AP<+>): 432,1 (M)<+>, (AP"): 430,1 (M)".
10 . korak:( 2R, 4R)- 4- f" 1-( 4- hloro- fenilkarbamoil)- 4- metoksi- pirolidin- 2- karbonil1-aminol- benzoeva kiselina ( 10)
U rastvor 9 (3 g, 6,94 mmol) u THF (50 mL), na 0°C, doda se kalijum-trimetilsilanoat (3,85 g, 27,3 mmol). Ovaj rastvor se 48 h meša na ST, pre nego što se koncentriše pod sniženim pritiskom i doda mu se EtOAc. Ovaj rastvor se redom pere sa 1M HCI i rastvorom soli, pre nego što se osuši iznad MgS04i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući 10 (2,9 g, 100%). MS: APCI (AP<+>): 418,1 (M)+, (AF): 416,1 (M)\11 . korak: ( 2RAR )- 4 - metoksi - Dirolidin - 1 . 2 - dikarboksilna kiselina 1 - f ( 4 - hloro -
feniD - amidl 2 -{[ 4 -( 2 , 5 - dihidro - Dirol - 1 - karbonil )- fenill - amld } ( 11 )
U rastvor 10 (0,25 g, 0,589 mmol) u DMF (3 mL) doda se N,N-diizopropiletilamin (DIEA) (0,4 mL, 2,32 mmol), PyBOP (0,34 g, 0,653 mmol) i 3-pirolin (0,09 mL, 1,19 mmol). Ovaj rastvor se 19 h meša na ST, pa se doda EtOAc. Ovaj rastvor se redom pere sa 1M HCI, zasićenim NaHC03, vodom i rastvorom soli, pre nego što se osuši iznad MgS04i koncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal se prečisti na koloni sa silikagelom i eluira sa 20% EtOAc u heksanima, a zatim sa 1% MeOH u EtOAc. Sjedine se i koncentrišu čiste frakcije. Zaostali EtOAc se azeotropira sa acetonitrilom i liofilizuje iz acetonitirl/vode, dajući 11 (0,116 g, 41%) kao čvrstu supstancu. MS: APCI (AP<+>): 469,2 (M)<+>, (AP"): 468,1 (M)".
Opšta procedura za Primer 111
Sinteza 2:Karboskilna kiselina (1) se konvertuje u hlorid kiseline (2), posle tretmana sa oksalilhloridom i DMF (katalizator) u dihlorometanu.
Sinteza 3:U hlorid kiseline (2) u dihlorometanu se zatim doda NHG1G2i trietilamin u dihlorometanu. Alternativno, NHG1G2se može direktno kuplovati na karboksilnu kiselinu uz dodatak PyBOP i N,N-diizopropiletilamina u DMF. Redukcija nitro grupe u odgovarajući anilin se lako ostvaruje sa prelaznim metalom, kao što je paladijum na uglju ili Raney nikal, u vodoniku, dajući 3.
Sinteza 5:Karboksilna kiselina (4), anilin (3), EEDQ i trietilamin se zagrevaju pod refluksom u hloroformu, dajući 5.
Sinteza 6:Rastvor jedinjenja 5, TFA i DCM se meša 1 h na sobnoj temperaturi, a zatim koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje se rastvori u THF, ohladi na 0°C, a zatim se doda trietilamin ili N,N-diizopropiletilamin (DIEA) i odgovarajući izocijanat, dajući jedinjenje 6.
Primer 111
( 2R, 4R)- 4- hidroksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1-"( 4- hloro- fenil)- amid"
2-[( 4- dimetilkarbamoil- 2- fluoro- fenil)- amid1
1 . korak: ( 2R , 4R )- 4 - hidroksi - oirolidin - 2 - karboksilna kiselina 1 - terc - butilestar ( 1 )
Rastvori se c/s-4-hidroksi-D-prolin (15 g, 115 mmol) u 150 mL THF/H20 (2:1), pa doda 2M rastvor NaOH u vodi (86 mL, 172 mmol), a zatim Boc20 (27 g, 126 mmol). Reakcija se preko noći meša na temperaturi okoline. Rastvor se zakiseli sa 10% limunskom kiselinom, a zatim ekstrahuje sa EtOAc (2*250mL), opere vodom, rastvorom soli, organska faza osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše , dajući 1 (16 g, 61%) APCI (AF): 230,1 (M-H)".
2. korak: ( 2R , 4R )- 4 -( terc - butil - dimetil - silaniloksi )- pirolidin - 1 . 2 - dikarboksilna
kiselina 1 - terc - butilestar ( 2 )
Rastvori se (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-ferc-butilestar (16 g, 69 mmol) u 100 mL DMF, dodaju se imidazol (12 g, 173 mmol), dimetilaminopiridin (0,85 g, 6,9 mmol) i terc-butildimetilsililhlorid (12,5 g, 83 mmol). Reakcija se preko noći meša na temperaturi okoline, pa rastvori u 350 mL EtOAc, opere sa 10% limunskom kiselinom (3*200 mL), vodom (2*200mL), rastvorom soli, osuši sa MgS04, filtrira i koncentriše, dajući 2 (20 g, 84%). APCI (AP"): 344,2 (M-H)".
3 . korak: 3 - fluoro - 4 - nitro - benzoil hlorid ( 3 )
U rastvor 3-fluoro-4-nitrobenzoeve kiseline (4,0 g, 21,6 mmol) u anhidrovanom CH2CI2(200 mL), na 0°C, lagano se dodaje oksalilhlorid (2,45 mL, 28,0 mmol) i kap DMF. Ovaj rastvor se meša i ostavi da se preko noći zagreje na sobnu temperaturu, pre nego što se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući 3 (4,39 g, 100%).
4. korak: 3 - fluoro - N . N - dimetil - 4 - nitro - benzamid ( 4 )
U rastvor 3 (1,50 g, 7,36 mmol) u CH2CI2(30 mL), na 0°C, doda se trietilamin (1,5 mL, 10,9 mmol) i u kapima dodaje 40% dimetilamin u vodi (0,83 mL, 7,36 mmol). Ovaj rastvor se meša, pa se ostavi da se preko noći zagreje na ST, pre nego što se koncentriše pod sniženim pritiskom, i doda mu se EtOAc. Ovaj rastvor se redom opere sa zasićenim NaHC03, vodom i rastvorom soli, pre sušenja iznad MgS04i koncentrisanja pod sniženim pritiskom, kada daje nečist 4 (0,78 g, 50%). MS: APCI (AP<+>): 213,1 (M)<+>; (AP ): 212,1 (MT.
5 . korak: 4 - amino - 3 - fluoro - N . N - dimetil - benzamid ( 5 )
U Parr-ov aparat se dodaju 4 (0,78 g, 3,67 mmol), Raney nikal (1,2 g) i THF (50 mL). Sud se hermetički zatvori pod atmosferom vodonika, pa se mućka 15 h na sobnoj temperaturi. Sud se zatim oslobodi pritiska, a čvrst materijal odvoji filtriranjem i opere sa THF. Filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući nečist 5 (0,66 g, 100%). MS: APCI (AP<+>): 183,1 (M)<+>, (AP ): 181,0 (M)~.
6 . korak: ( 2R , 4R )- 4 -( terc - butil - dimetil - silaniloksi )- 2 -( 4 - dimetikarbamoil - 2 - fluoro -
fenilkarbamoil )- pirolidin - 1 - karboksilna kiselina terc - butilestar ( 6 )
U rastvor 2 (1,25 g, 3,61 mmol) u CHCI3 (25 mL), doda se 5 (0,66 g, 3,61 mmol), EEDQ (1,07 g, 4,32 mmol) i trietilamin (0,74 mL, 5,33 mmol). Rastvor se 19 h meša pod refluksom pre hlađenja na ST i dodavanja EtOAc. Ovaj rastvor se redom opere sa 1M HCI, 0,1M NaOH, vodom i rastvorom soli, pre sušenja iznad MgS04i koncentrisanja pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal se prečisti na koloni sa silikagelom i eluira sa od 20% do 50% EtOAc u heksanima. Sjedine se i koncentrišu čiste frakcije, dajući 6 (0,33 g, 18%). MS: APCI (AP<+>): 510,3 (M)<+>, (AF): 508,4 (MV.7 . korak: ( 2RAR ) A - hidroksi - oiroHdin - 2 - karboksilna kiselina ( 4 - dimetilkarbamoil -
2 - fluoro - fenil )- amid ( 7 )
U rastvor 6 (0,33 g, 0,647 mmol) u anhidrovanom CH2CI2(10 mL) doda se TFA (2 mL). Ovaj rastvor se 4 h meša na ST, pre koncentrisanja pod sniženim pritiskom, dajući 7 (0,19 g, 100%).
8.korak: ( 2RAR ) A - hidmksi - Dirolidin - 1 . 2 - dikarboksilna kiselina 1 -[( 4 - hloro - fenil )-amidl 2 -[( 4 - dimetilkarbamoil - 2 - fluoro - fenil )- amidl ( 8 )
U rastvor 7 (0,19 g, 0,643 mmol) u anhidrovanom THF (10 mL), na 0°C, dodaju se N,N-diizopropiletilamin (DIEA) (0,56 mL, 3,21 mmol) i 4-hlorofenilizociijanat (0,099 g, 0,643 mmol). Ovaj rastvor se preko noći meša na ST, pre nego što se koncentriše pod sniženim pritiskom. Kristalizacija iz EtOAc i heksana i filtriranje, daju 9 (0,12 g, 43%), kao čvrstu supstancu. MS: APCI (AP<+>): 449,2 (M)<+>, (AF) 447,1 (Mr.
Primer 112
( 2R. 4R)- 4- hidroksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1- f( 4- hloro- fenin- amid~
2- ff4-( pirolidin- 1- karbonil)- fenil1- amid}
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 111. MS: APCI (AP<+>): 457,1 (M)<+>, (AP ): 455,1 (M)".
Primer 113
pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 - f( 4- hloro- fenil)- amid" 2-"" 4-( pirolidin- 1-
karbonil)- fenil]- amid)
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 111. MS: APCI (AP<+>): 441,2 (M)<+>, (AF): 439,1 (M)".
Primer 114
( 2R, 4RM- hidroksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 -[( 4- hloro- fenil)- amid1
2~ f[ 4-( 2- metil- pirolidin- 1- karbonil)- fenil1- amid}
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 111. MS: APCI (AP<+>): 471,2 (M)\ (AF): 469,1 (M)".
Primer 115
( 2R, 4R)- 4- hidroksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 - f( 4- hloro- fenil)- amid"
2-{[ 4-( etil- metil- karbamoil)- fenil1- amid)
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 111. MS: APCI (AP<+>): 445,2 (M)<+>, (AF): 443,1 (M)\
Primer 116
( 2R, 4R)- 4- hidroksi- pirolidin- 1. 2- dikarboksilna kiselina 1--( 4- hloro- fenil)- amid'
2-[( 4- dimetilkarbamoil- fenil)- amid1
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 111. MS: APCI (AP<+>): 431,1 (M)\ (AF): 429,1 (M)~.
Primer 117
( 2R. 4R)- 4- hidroksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 - r( 4- hloro- fenih- amid]
2-( r4-( 2R- metil- pirolidin- 1- karbonil)- fenin- amid)
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 111. MS: APCI (AP<+>): 471,2 (M)<+>, (AF): 469,2 (M)\
Primer 118
( 2R. 4RM- hidroksi- pirolidin- 1. 2- dikarboksilna kiselina 1-"( 4- hloro- fenil)- amid1
2-" r4-( 2S- metil- pirolidin- 1- karbonil)- fenill- amid}
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 111. MS: APCI (AP<+>): 471,2 (M)<+>, (AP"): 469,1 (M)".
Primer 119
( 2R, 4R)- 4- hidroksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1- r( 4- hloro- fenil)- amidl
2- IT2- fluoro- 4-( pirolidin- 1- karbonin- fenill- amid)
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 111. MS: APCI (AP<+>): 475,2 (M)\ (AP"): 473,1 (M)".
Primer 120
( 2R. 4R)- 4- hidroksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 - f( 4- hloro- fenil)- amid"
2-"[ 4-( pirolidin- 1 - karbonil)- 2- pirolidin- 1 - il- fenill- amid>
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 111. MS: APCI (AP<+>): 526,2 (M)<+>, (AP"): 524,3 (M)".
Primer 121
( 2R, 4R)- 4- ff1-( 4- hloro- fenilkarbamoil)- 4- hidroksi- pirolidin- 2- karbonill- amino)- 3-
pirolidin- 1- il- benzoeva kiselina metilestar
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 111. MS: APCI (AP<+>): 487,2 (M)<+>, (AP"): 485,2 (M)".
Primer 122
( 2R. 4R)- 4- hidroksi- pirolidin- 1. 2- dikarboksilna kiselina 2-([ 4-( azetidin- 1- karbonin-
fenill- amid) 1 - f ( 4- hloro- fenil)- amid"
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 111. MS: APCI (AP<+>): 443,2 (M)<+>, (AP"): 441,1 (M)".
Primer 123
( 2R, 4R)- 4- hidroksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1- f( 5- hloro- piridin- 2- i0-amid" 2- ff2- fluoro- 4-( pirolidin- 1 - karboniP- fenill- amid)
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 111. Formiranje ostatka 5-hloro-piirdin-2-il se može naći u Primeru 26. MS: APCI (AP<+>): 476,2 (M)<+>, (AP"): 474,2 (M)".
Primer 124
( 2R, 4R)- 4- hidroksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 - f( 5- hloro- piridin- 2- il)-amidl 2-"" 4-( pirolidin- 1 - karboniP- fenil'- amid}
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 111. Formiranje ostatka 5-hloro-piirdin-2-il se može naći u Primeru 26. MS: APCI (AP<+>): 458,2 (M)\ (AP"): 456,2 (M)".
Primer 125
( 2R, 4R)- 4- hidroksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1- f( 5- hloro- piridin- 2- iO-
amidj 2-"( 4- dimetilkartoamoil- fenil)- amid"
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 111. Formiranje ostatka 5-hloro-piridin-2-il se može naći u Primeru 26. MS: APCI (AP<+>): 432,1 (M)\ (AP"): 430,1 (MV.
Primer 126
( 2R. 4R)- 4-" f1-( 4- hloro- fenilkarbamoil)- 4- hidroksi- pirolidin- 2- karbonin- amino>- 3-
dimetilamino- benzoeva kiselina metilestar
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 111. MS: APCI (AP<+>): 461,2 (M)<+>, (AP"): 459,1 (M)".
Primer 127
( 2R, 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 -[( 4- hloro- fenil)- amidl
2-( f4-( pirolidin- 1 - karboniD- fenill- amid)
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 110 i/ili DD-2. MS: APCI (AP<+>): 471,2 (M)\ (AP"): 469,2 (MV.
Primer 128
( 2R, 4RM- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1-"( 4- hloro- fenil)- amid]
2- f( 4- dimetilkarbamoil- fenil)- amid"
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 110 i/ili 111. MS: APCI (AP<+>): 445,2 (M)<+>, (AP ): 443,2 (M)\
Primer 129
( 2R, 4R)- 4- etoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 - f( 4- hloro- fenil)- amid"
2-([ 4-( pirolidin- 1- karbonil)- fenil|- amid}
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 111. MS: APCI (AP<+>): 485,3 (M)<+>, (AF): 483,3 (M)\
Primer 130
( 2R, 4R)- 4- etoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1-[( 4- hloro- fenil)- amidl
2-"( 4- dimetilkarbamoil- fenil)- amid"
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 111. MS: APCI (AP<+>): 459,2 (M)<+>, (AF): 457,2 (MV.
Primer 131
( 2R, 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 - f( 4- hloro- fenil)- amidl
2-" f2- fluoro- 4-( pirolidin- 1- karbonil)- fenin- amid)
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 110 i/ili 111. MS: APCI (AP<+>): 489,3 (M)<+>, (AP"): 487,2 (MV.
Primer 132
( 2R, 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1- f( 4- hloro- fenil)- amid"
2-[( 4- dimetilkarbamoil- 2- fluoro- fenil)- amid1
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 110 i/ili 111. MS: APCI (AP<+>): 463,2 (M)\ (AP"): 461,2 (M-).
Primer 133
( 2R. 4R)- 4- etoksi- pirolidin- 1. 2- dikarboksilna kiselina 1 -[( 4- hloro- fenil)- amid"
2-~ f2- fluoro- 4-( pirolidin- 1- karbonil)- fenin- amid)
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 111. MS. APCI (AP<+>): 503,3 (M)<+>, (AP ): 501,3 (M)".
Primer 134
( 2R. 4R)- 4- etoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 - f( 4- hloro- fenil)- amid]
2- r( 4- dimetilkarbamoil- 2- fluoro- fenil)- amid1
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 111. MS: APCI (AP<+>): 477,3 (M)\ (AP"): 475,2 (M)".
Primer 135
( 2R, 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1-"( 4- hloro- fenil)- amid"
2- ff2- metil- 4-( 2- okso- piperidin- 1- il- fenil"- amid}
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 485,3 (M)<+>(AP<*>): 483,3 (MV.
Primer 136
( 2R, 4R)- 4- etoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 - f( 4- hloro- fenil)- amid]
2- f[ 2- metil- 4- f2- okso- piperidin- 1- ilHenil1- amid)
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 499,2 (M)<+>, (AP"): 497,2 (M)".
Primer 137
pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1-"( 4- hloro- fenil)- amidl
2-"' 2- fluoro- 4- hinolin- 8- il- fenilVamid"
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 19. MS: APCI (AP<+>): 489,1 (M)<+>(AP"): 488,1 (M)".
Primer 138
pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1-"( 4- hloro- fenil)- amid"
2-[( 3, 5- difluoro- 2'- metansulfonil- bifenil- 4- il)- amidl
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 19. MS: APCI (AP<+>): 534,1 (M)<+>, (AP ): 532,0 (M)\
Primer 139
pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 - f( 4- hloro- fenil)- amid"
2- r( 2'- metansulfonil- 2- metil- bifenil- 4- in- amid1
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 19. MS: APCI (AP<+>): 512,1 (M)<+>, (AP"): 510,1 (MV.
Primer 140
( 2R, 4R)- 4- hidroksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1-"( 4- hloro- fenil)- amid]
2- f( 2'- metansulfonil- bienil- 4- il)- amidl
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 17. MS: APCI (AP<+>): 514,0 (M)\ (AF): 512,0 (MV.
Primer 141
( 2R, 4R)- 4- hidroksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1- f( 4- hloro- fenil)- amid"
2-"( 2'- metansulfinil- bifenil- 4- il)- amidj
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 17. MS: APCI (AP<+>): 498,2 (M)<+>, (AP ): 496,2 (M)".
Primer 142
( 2R, 4R)- 4- hidroksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1-[( 4- hloro- fenil)- amid"
2-[( 3- metil- 2'- metilsulfanil- bifenil- 4- il)- amid1
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 17. MS: APCI (AP<+>): 496,1 (M)<+>, (AF): 494,1 (M)".
Primer 143
( 2R, 4R)- 4- hidroksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 - f( 4- hloro- fenil)- amid"
2-[( 2- fluoro- 2'- metansurfonil- bifenil- 4- il)- amid"
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 17. MS: APCI (AP<+>): 532,0 (M)<+>, (AP-): 5630,0 (M)".
Primer 144
( 2R, 4R)- 4- hidroksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1-"( 4- hloro- fenil)- amid"
2- f( 2'- metansulfonil- 3- metil- bifenil- 4- il)- amidl
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 17. MS: APCI (AP<+>): 528,1 (M)<+>, (AF): 526,1 (M)~.
Primer 145
( 2R, 4R)- 4- hidroksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 -"( 4- hloro- fenil)- amid"
2-[( 2'- metansurfonil- 3- trifluorometil- bifenil- 4- il)- amid1
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 17. MS: APCI (AP<+>): 582,1 (M)<+>, (AP"): 580,1 (M)~.
Primer 146
( 2R, 4R)- 4- hidroksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 - f' 4- hloro- fenil)- amid~
2-"( 2'- metoksi- bifenil- 4- il)- amid'
1 . korak: 2 - metoksi - 4 '- nitro - bifenil ( 146a )
Kombinuju se u balonu 1-bromo-4-nitrobenzen (1,00 g, 4,95 mmol), 2-metoksifenil-boma kiselina (1,13 g, 7,43 mmol), K3P04(1,58 g, 7,43 mmol) i anhidrovani DMF (5 mL), pa se degasiraju argonom. U smešu se doda tetrakistrifenilfosfin paladijum(O) (0,858 g, 0,743 mmol), pa se smeša ponovo degasira argonom. Smeša se 3 h zagreva na 110°C, pre hlađenja, razblaživanja sa AtOAc i filtriranja kroz sloj silikagela. Rastvor se redom opere vodom i rastvorom soli, pre sušenja iznad MgS04. Rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom i prečisti fleš hromatografijom, dajući 146a (1,05 g, 93%) kao žutu čvrstu supstancu. MS: APCI (AP<+>): 230,1 (M)<+>.
2. korak: 2 '- metoksi - bifenil - 4 ' ilamin ( 146 - b )
U Parr-ov aparat se doda 146-a (1,05 g, 4,58 mmol), Raney nikal (0,66 g) i 4:1 smeša THF:MeOH (50 mL). Sud sa atmosferom vodonika se hermetički zatvori, pa 18 h mućka pod pritiskom, na sobnoj temperaturi. Sud se oslobodi pritiska, talog odvoji filtriranjem i opere sa THF. Filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom dajući nepoznatu količinu 146-b kao smeđe ulje, koje se koristi bez daljeg prečišćavanja. MS: APCI (AP+): 200,0 (M)<+>.
Naslovljeno jedinjenje (146) se dobija iz 146-b kao što je uopšteno opisano u Primerima 26 i 28. MS: APCI (AP<+>): 466,1 (M)<+.>
Primer 147
( 2R, 4R)- 4- hidroksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 -~( 4- hloro- fenil)- amid~
2- f( 2'- hidroksi- bifenil- 4- il)- amid1
U balonu se rastvori 146-a (0,100 g, 0,215 mmol) u anhidrovanom DCM (5 mL). Na 0°C, u kapima se dodaje bor-tribromid (0,203 mL, 2,15 mmol). Ovaj rastvor se 25 min meša, pre nego što se koncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, posle čega sledi liofilizacija iz acetonitirl/vode, dajući naslovljeno jedinjenje (0,039 g, 40%) kao belu čvrstu supstancu. MS: APCI (AP<+>): 452,1 (M)<+.>
Primer 148
( 2R. 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 - f( 4- hloro- fenil)- amid1
2-[( 2- fluoro- 4- jodo- fenil- amid~
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 518,0 (M)<+>.
Primer 149
( 2R, 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 - f( 4- hloro- fenil)- amidl
2-( r2- fluoro- 4-' 2- okso- 2H- piridin- 1- il)- fenin- amid)
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 485,2 (M)<+.>
Primer 150
( 2R, 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1-~( 5- hloro- piridin- 2- il)-amidl 2- fr2- fluoro- 4-( 2- okso- 2H- piridin- 1 - iD- fenill- amid)
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28 i u Primeru 3, korak 3a. MS: APCI (AP<+>): 486,2 (M)<+>.
Primer 151
( 2R, 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 - f( 4- hloro- fenil)- amid]
2- ir2- fluoro- 4-( 3- hidroksi- 2- okso- piperidin- 1- in- fenill- amid)
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 505,3 (M)<+>.
Primer 152
( 2R, 4RM- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 -[( 4- hloro- fenil)- amid~
2-"[ 2- fluoro- 4-( 2- okso- tetrahidro- pirimidin- 1- il)- fenill- amid>
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 490,3 (M)<+>.
Primer 153
( 2R, 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 -[( 4- hloro- fenil)- amid~
2- f[ 2- fluoro- 4-( 2- okso- imidazolidin- 1- il)- fenin- amid)
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 476,2 (M)\
Primer 154
( 2R. 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1. 2- dikarboksilna kiselina 1 -"( 4- hloro- fenil)- amid]
2- ff2- fluoro- 4-( 2- okso- oksazolidin- 3- ilHenil~- amid)
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 477,2 (M)<+>.
Primer 155
( 2R, 4R)- 1-( 4-(| ;i-( 4- hloro- fenilkarbamoil)- 4- metoksi- pirolidin- 2- karbonil1- amino)- 3-fluoro- fenil)- 2- okso- piperidin- 3- karboksilna kiselina etilestar
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP+): 561,3 (M)*.
Primer 156
( 2R, 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1. 2- dikarboksilna kiselina 1 -~( 4- hloro- fenil)- amid"
2- ff2- fluoro- 4-( 3- metoksi- 2- okso- 2H- piridin- 1- il)- fenin- amid)
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP+): 515,2 (M)+.
Primer 157
( 2R, 4RM- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 - f( 5- hloro- piridin- 2- il)-amidl 2-" f2- fluoro- 4-( 3- metoksi- 2- okso- 2H- piridin- 1- il)- fenil1- amid)
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28 i Primeru 23, korak 3a. MS: APCI (AP<+>): 516,2 (M)<+>.
Primer 158
' 2R, 4RM- metoksi- pirolidin- 1. 2- dikarboksilna kiselina 1- f( 4- hloro- fenil)- amid"
2-~ r4-( 3- metil- 2- okso- 2H- piridin- 1- il)- fenill- amid)
1 . korak: 3 - metil - 1 -( 4 - nitm - fenil )- 1H - piirdin - 2 - on ( 158 - a )
Kombinuje se 1-jodo-4-nitrobenzen (1,61 g, 6,45 mmol) sa 3-metil-2-piridonom (0,845 g, 7,74 mmol), Cul (0,246 g, 1,29 mmol) i K2P04(2,74 g, 12,9 mmol). Doda se 1,4-dioksan (6 mL), a zatimrrans-1,2-diaminocikloheksan(0,194 mL, 1,61 mmol). Ova smeša se 19 h zagreva pod refluksom, pre nego što se ohladi i razblaži sa EtOAc. Smeša se filtrira kroz sloj silikagela i eluira sa EtOAc, a filtrat koncentriše pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda fleš hromatografijom daje 158-a (0,528 g, 36%) kao mrku čvrstu supstancu. MS: APCI (AP+): 231,1 (M)<+>.
2.korak: 1 -( 4 - amino - fenil )- 3 - metil - 1Hpiirdin - 2 - on ( 158 - b )
Doda se u balon 158-a (0,523 g, 2,27 mmol), glacijalna sirćetna kiselina (7,6 mL), konc. HCI (3,8 mL, 45,4 mmol) i sprašeni kalaj (0,39 g, 4,54 mmol). Ova smeša se 90 min zagreva pod refluksom, pre nego što se ohladi i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u EtOAc i opere sa 1M NaOH u vodi, dok ne bude bazan na pH papiru. Vodeni sloj se 2* ekstrahuje sa EtOAc, a sjedinjene organske faze se operu rastvorom soli i osuše iznad MgS04. Posle stavljanja pod vakuum, dobije se 158-b (0,407 g, 89%) kao smeđa čvrsta supstanca koja se koristi bez daljeg prečišćavanja. MS: APCI (AP<+>): 201,1 (M)<+>.
Naslovljeno jedinjenje (158) se dobija iz 158-b kao što je uopšteno opisano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 481,3 (M)<+>.
Primer 159
( 2R, 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1- f( 5- hloro- piridin- 2- il)-amidl 24" 4-( 3- metil- 2- okso- 2H- piridin- 1- ilHenil~- amidl
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 158 i u Primeru 3, korak 3a. MS: APCI (AP<+>): 482,3 (M)<+>.
Primer 160
( 2R, 4RM- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1-'( 4- hloro- fenil)- amid1
2-[( 4- morfolin- 4- il- fenil)- amid1
1 . korak: 4 -( 4 - nitro - fenil )- morfolin ( 160 - a )
Kombinuje se 1 -fluorc-4-nitrobenzen (3,00 mL, 28,3 mmol) u balonu sa anhidrovanim 2-propanolom (28 mL), trietilaminom (4,34 mL, 31,1 mmol) i morfolinom (2,47 mL, 28,3 mmol). Smeša se 3,5 h refluksuje, pre nego što se doda još morfolina (2,47 mL, 28,3 mmol) i nastavi još 20 h sa refluksovanjem. Smeša se zatim ohladi i koncentriše pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje fleš hromatografijom na silikagelu daje 160-a (6,09 g, 98%), čvrstu supstancu čistoće 95%. MS: APCI (AP'): 207,1 (M)".
Naslovljeno jedinjenje (160) se dobija iz 160-a kao što je uopšteno pokazano za 146 i u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 459,3 (M)<+>.
Primer 161
( 2R. 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 -"( 4- hloro- fenil)- amid"
2-([ 4-( 2- metil- 5- okso- pirolidin- 1- il)- fenil1- amid)
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28 i 146. MS: APCI (AP+): 471,3(M)+.
Primer 162
( 2R, 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 -"( 5- hloro- piridin- 2- il)-amid] 2- f f4-( 2- metil- 5- okso- pirolidin- 1 - iP- fenilj- amid)
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 3, korak 3a i u Primeru 161. MS: APCI (AP<+>): 472,2 (M)<+>.
Primer 163
( 2R, 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1-[( 4- hloro- fenil)- amid1
24f2- fluoro^ 4-( 4- metil- 2- okso- 2H- piridin- 1- il)- fenill- amid}
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 499,2 (M)<+>.
Primer 164
( 2R. 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1-[( 5- hloro- piridin- 2- il)-amidl 2- ff2- fluoro- 4-( 4- metil- 2- okso- 2H- piridin- 1 - iD- fenill- amid)
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28 i u Primeru 3, korak 3a. MS: APCI (AP<+>): 500,2 (M)<+>.
Opšta procedura za Primere 165- 173
Sinteza 2 .Smeša 1 (gde Z predstavlja halid), B (gde je B azot u prstenu), K2C03, Cul i 8-hidroksihinolina se zagreva u DMSO na 130°C, dajući jedinjenje 2
Sinteza 4:Odgovarajući anilin (2), EEDQ, trietilamin i karboksilna kiselina (3) se zagrevaju pod refluksom u hloroformu, dajući 4.
Sinteza 5:Rastvor jedinjenja 4, TFA i DCM se meša 1 h na sobnoj temperaturi, a zatim koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje se rastvori u THF, ohladi na 0°C, pa dodaju trietilamin i odgovarajući izocijanat, dajući jedinjenje 5.
Primer 166
( 2R, 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1-~( 4- hloro- fenil)- amid1
2-( r2- fluoro- 4-( 5- metil- 2- okso- 2H- piridin- 1- in- feniH- amid)
1 . korak: 1 -( 4 - amino - 3 - fluom - fenil )- 5 - metil - 1H - pihdin - 2 - on ( 166 - a )
Kombinuju se 2-fluoro-4-jodoanilin (0,905 g, 42,2 mmol) i 5-metil-1 H-piridin-2-on (0,500 g, 4,58 mmol), 8-hidroksihinolin (0,083 g, 0,573 mmol), Cul (0,109 g, 0,573 mmol) i K2C03(0,508 g, 4,20 mmol) u DMSO (3 mL). Ova smeša se degasira strujom argona, a zatim 16 h zagreva pod refluksom, pre nego što se ohladi na ST. Dodaju se 10% NH4OH i EtOAc, a smeša filtrira kroz slojeve Celite-a i obezbojenog aktivnog uglja, i eluira sa EtOAc. Filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda fleš hromatografijom na silikagelu, daje 166-a (0,673 g, 81%) kao belu čvrstu supstancu. MS: APCI (AP<+>): 219,1 (M)<+.>
Naslovljeno jedinjenje (166) se dobija iz 166a, kao što je uopšteno pokazano u Primeru 28. MS: APCI (AP<+>): 499,2 (M)<+>.
Primer 167
( 2R, 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1-[( 5- hloro- piridin- 2- ilV
amidl 2- ff2- fluoro- 4-( 5- metil- 2- okso- 2H- piridin- 1- il)- fenill- amid}
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 166 i u Primeru 3, korak 3a. MS: APCI (AP<+>): 500,2 (M)<+.>
Primer 168
( 2R, 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 -| Y4- hloro- fenil)- amid~
2-' r2- fluoro- 4-( 4- metoksi- 2- okso- 2H- piridin- 1- il)- fenin- amid>
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 166. MS: APCI (AP<+>): 512,2 (M)<+>.
Primer 169
( 2R, 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1- f( 5- hloro- piridin- 2- il)-amidl 2- ff2- fluoro- 4-( 4- metoksi- 2- okso- 2H- piridin- 1- in- fenin- amid}
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 167. MS: APCI (AP<+>): 516,2 (M)<+>.
Primer 170
( 2R, 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 -"( 4- hloro- fenil)- amid"
2- fr2- fluoro- 4-( 3- metil- 2- okso- 2H- piridin- 1- il)- fenill- amid)
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 166. MS: APCI (AP<+>): 499,2 (M)<+>.
Primer 171
( 2R, 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1- r( 5- hloro- piridin- 2- il)-amidl 24f2- fluoro- 4- f3- metil- 2- okso- 2H- piridin- 1 - ilHenill- amid)
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 166. MS: APCI (AP<+>): 500,2 (M)<+>.
Primer 172
( 2R, 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 1 -[( 4- hloro- fenin- amidl
2- fT2- fluoro- 4-( 6- metil- 2- okso- 2H- piridin- 1- in- fenin- amid)
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 166. MS: APCI (AP<+>): 499,2 (M)<+>.
Primer 173
( 2R, 4R)- 4- metoksi- pirolidin- 1, 2- dikarboksilna kiselina 2-{~ 4-( 5- hloro- 2- okso- 2H-piridin- 1 - il)- 2- fluoro- fenil1- amid) 1 -[( 4- hloro- fenil)- amid1
Ovo jedinjenje se dobija kao što je uopšteno pokazano u Primeru 166. MS: APCI (AP<+>): 519,1 (M)<+>.
Opšta procedura za dobijanje Primera 174- 180
Sinteza 2:
Konvertuje se anilin 1 u akrilamid 2, dodavanjem akriloilhlorida i baze, kao što je zasićeni natrijum-bikarbonat, u rastvaraču, kao što je etilacetat, na sobnoj temperaturi. Alternativno, anilin se može konvertovati u 2 dodavanjem akrilne kiseline i reagensa za kuplovanje, kao što su dicikloheksilkarbodiimid (DCC), 0-
(7-azabenzotirazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU) ili
EEDQ.
Sinteza 3 i 4:U akrilamid 2 se dodaje u višku trimetilsilil diazometan, u rastvaraču, kao što je etilacetat ili dihlorometan. Dobijeni dihidropirazol 3 se zatim može tretirati sa izocijanatom, u prisustvu baze, kao što je piridin ili trietilamin, u rastvaraču kao što je dihlorometan, dajući jedinjenje 4.
Sinteza 5 - 8:
Hernija dobijanja jedinjenja 5-8 je slična onoj koja je opisana u Putu 1.
Sinteza 9:
Jedinjenje 8 se može konvertovati u 9 Suzuki-evim kuplovanjem sa bornom kiselinom, mada se mogu koristiti i drugi uslovi za kuplovanje, koji su obično poznati verziranom stručnjaku u stanje tehnike. Ovaj put je naročito koristan za jedinjenja koja sadrže biaril grupu A-B. U situacijama kada je u B prisutanterc-butilsulfonamid, što je u slučaju nekih naročito poželjnih jedinjenja, sulfonamid se može formirati mešanjem sa trifluorosirćetnom kiselinom u trajanju 16 h.
Sinteza 10:
Put sinteze se poklapa sa stvaranjem akrilamida 10, kao što je opisano u Putu 1.
Sinteza 11:
Pomeša se etildiazoacetat sa akrilamidom 10, dajući odgovarajuće supstituisani dihidropirazol 11.
Sinteza 12 i 13:
Hernija, koja je slična onoj u Putu 1, omogućava konverziju 11 u 12. Redukcija estarskog ostatka u 12 se zatim postiže korišćenjem redukcionog sredstva, kao što je super-hidrd, dajući alkohol 13.
Put 4
Altematvino, jedinjenja se mogu dobiti u skladu sa shemom 2d. Tu akrilni estar (14) reaguje sa diazo jedinjenjem, formirajući dihidropirazol (15). Dodavanje hloroformijata daje jedinjenja formule (16). Deprotekcija estra se postiže pomoću kiseline, kao što je TFA, ili hlorovodonik, dajući jedinjenje formule (17). Dodavanje anilina sa reagensom za kuplovanje, kao što je EEDQ, i baze daje jedinjenje formule (18). Deprotekcija karbamata sa Pd/C i vodonikom, daje jedinjenje formule (19), koje zatim može da reaguje sa izocijanatom dajući jedinjenje formule (20).
Primer 174
5- metil- 4, 5- dihidro- pirazol- 1, 5- dikarboksilna kiselina 1-"( 4- hloro- fenil)- amid~
5- r( 3- fluoro- 2'- sulfamoil- bifenMHl)- amidl
1 . korak: N -( 2 '- teiv - butilsulfamoil - 3 - fluom - bifenil - 4 - il )- 2 - m ^
U 4'-amino-3'-fluoro-bifenil-2-sulfonska kiseina terc-butilamid (5,00 g, 15,51 mmol), na sobnoj temperaturi, u etilacetatu (50 mL), dodaju se zasićeni natrijum-bikarbonat u vodi (50 mL) i zatim 2-metil-akriloil hlorid. Posle 2 h alikvot ukazuje na proizvod, pomoću NMR. Izgleda da se proizvod paralelno troši sa polaznim materijalom. Ekstrahuje se etilacetatom, opere rastvorom soli, osuši sa MgSCu i zatim koncentriše pod vakuumom. Sakupi se nešto kristalnog proizvoda iz etilacetat-heksana (0,48 g). Matični lug se propusti kroz kolonu da se dobije proizvod. Kombinovano sa prethodno dobijenom kristalnom frakcijom, dobije se N-(2'-terc-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-2-metil-akrilamid (4,520 g). APCI (AP<+>): 391 (M+H)<+>.
2.korak: 3 - metil - 3A<lihidro - 2H - Dirazol - 3 - karboksilna kiselina ( 2 '- terc -
butilsulfamoil - 3 - fluoro - bifenil - 4 - il )- amid
U N-(2'-ferc-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-2-metil-akrilamid (0,525 g) u etilacetatu (3,5 mL), doda se 2M trimetilsilil diazometan (3,5 mL), pa se smeša preko noći meša na sobnoj temperaturi. NMR pokazuje da je reakcija završena. Isparavanje, pa rastvaranje u acetonitrilu (20 mL), i tretman sa HF u vodi (1 mL). Mešanje 1 h. Dodaje se zasić. NaHCC>3 (5 mL), ekstrahuje sa EtOAc (25 mL). Opere se rastvorom soli, osuši sa MgS04, ispari metilenhlorid pod vakuumom, dajući kao proizvod belu penu: 3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazol-3-karboksilna kiselina (2'-ferc-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4H"l)-amid (0,592 g). APCI (AP<+>): 433 (M+H)<+>.
3 . korak: 5 - metil - 4 , 5 - dihidro - pirazol - 1 , 5 - dikarboksilna kiselina 5 - f2 '- terc -
butilsulfamoil - 3 - ffuoro - bifenil - 4 - il )- amid ] 1 - f ( 4 - hloro - fenil )- amid1
U rastvor 3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazol-3-karboksilna kiselina( 2'- terc-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amida (0,416 g) u metilenhloridu (4 mL) doda se piridin (1 mL) i 4-hlorofenilizocijanat (1,25 g). Meša se 16 h na sobnoj temperaturi. Doda se još 4-hlorofenilizocijanata (0,200 g) i piridina (0,2 mL). Meša se 48 h. Ppropusti se kroz kolonu sa silikagelom i eluira sa 10-100 EtOAc u heksanu, tokom 25 min. Dobije se: 5-metil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 5-[(2'-terc-butilsulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 0,365 9).
4 . korak: 5 - metil - 4 , 5 - dihidro - Dirazol - 1 , 5 - dikarboksilna kiselina 1 - f ( 4 - hloro - fenil )-amidl 5 - f ( 3 - fluoro - 2 '- sulfamoil - bifenil - 4 - il )- amidl
U 5-metil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 5-[(2'-terc-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amid] 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] (0,300 g) doda se trifluorosirćetna kiselina (10 g). Preko noći se meša na sobnoj temperaturi, a zatim se ispari TFA. Ponovo se rastvori u vrućem metanolu, pa dodaje voda do belog zamućenja. Liofilizuje se, dajući 5-metil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 5-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] (0,256 g). APCI (AP<+>): 530 (M+H)<+>.
Primer 175
3- hidroksimetil- 4, 5- dihidro- pirazol- 1, 5- dikarboksilna kiselina 1-"( 4- hloro- fenil)-amid" 5-~( 3- fluoro- 2'- metansulfonil- bifenil- 4- il)- amid1
1 . korak: N -( 3 ~ fluoro - 2 '- metansulfonil - bifenil - 4 - il )- akrilamid
U 3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil~4-ilamin (8,510 g) u etilacetatu (400 mL) doda se zasić. NaHC03(100 mL), a zatim akriloil hlorid (1,3 ekviv). Mešanje 3 h na sobnoj temperaturi. Pranje EtOAc ekstrakta sa rastvorom soli, sušenje iznad MgS04i isparavanje pod vakuumom. Trituriranje etrom, a zatim filtriranje, daje N-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-akrilamid (9,670 g, 94%). 2.korak: 5 -( 3 - fluoro - 2 '- metansulfonil - bifenil - 4 - ilkarbamoil )- 4 , 5 - dihidro - 1H - pirazol -
3 - karboksilna kiselina etilestar
U N-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-akrilamid (4,47 g) u etilacetatu (150 mL) doda se etildiazoacetat (1,5 ekviv.), pa se smeša 24 h zagreva na 60°C. Isparavanje i tretman na koloni, uz eluiranje sa 10-100 EtOAc u heksanu. Sakupi se 5-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkailDamoil)-4,5-clihidro-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina etilestar (1,67 g).
3 . korak: 1 -( 4 - hlom - fenilkarbamoil )- 5 -( 3 - fluoro - 2 '- metansulfonil - bifenil - 4 -
ilkarbamoil )- 4 , 5 - dihidro - 1H - pirazol - 3 - karboksilna kiselina etilestar
U rastvor 5-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-4,5-clihidro-1 H-pirazol-3-karboksilna kiselina etilestra (1,520 g) u metilenhloridu (12 mL) doda se piridin (4 ekviv.) i 4-hlorofenilizocijanat (1,25 ekviv.). Meša se 16 h na sobnoj temperaturi. Isparava se i registruje sirovi 1H: 80156*134RM1- dobije se očekivani proizvod koji je relativno čist. Prečišćavanje hromatografijom na silikagelu, sa eluentom 10-100% EtOAc u heksanu, tokom 25 min. Sakupi se 1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-5-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-3-karboksilna kiselina etilestar (1,480 g).
4 . korak: 3 - hidroksimetil - 4 , 5<lihidro - pimzol - 1 , 5 - dikarboksilna kiselina 1 -[( 4 - hloro -
fenil )- amidl 4 -[( 3 - fluoro - 2 '- metansulfonil - bifenil - 4 - il )- amid ]
U rastvor 1 -(4-hloro-fenilkarbamoil)-5-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-4,5-dihdiro-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina etiletsra (0,228 g) u THF (3 mL), na 0°C, doda se 1M rastvor super-hidrida u THF (1,17 mL). Meša se 30 min, a zatim tretira sa zasić. NH4CI. Ekstrahuje se sa EtOAc i opere rastvorom soli. Ispari se pod vakuumom. Sirova 1H pokazuje na čist proizvod reakcije. Kolona - eluent 0-5% metanol u etilacetatu. Dobije se 3-hidroksimetil-4,5-dihidropirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 5[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid], posle liofilizacije iz MeCN/H20: 0,230 g. MS (APCI) +-van: 545.
Primer 176
4, 5- dihidro- pirazol- 1, 5- dikarboksilna kiselina 1- f( 4- hloro- fenil)^ amid"
5-"( 3- fluoro- 2'- sulfamoil- bifenil- 4- il)- amid~
Ovo jedinjenje se dobija koristeći istu proceduru kao u Primeru 175, stim što je u 1. koraku akriloil hlorid zamenio 2-metil-akriloil hlorid. APCI (AP"): 514 (M-H)".
Primer 177
( 5R) 4. 5- dihidro- pirazol- 1, 5- dikarboksilna kiselina 1- f( 4- hloro- fenil)- amidl
5- f( 3- fluoro- 2'- sulfamoil- bifenil- 4- il)- amid1
Ovo jedinjenje se dobija koristeći istu proceduru kao u Primeru 176, a enantiomeri se razdvoje hiralnom HPLC, kolona: Chiral Pak AD 250*4,6mm; 254 nm, mobilna faza: heksan (20), etanol (20); metanol (60). Dobije se: (R) enantiomerza 11,038 min APCI (AP ): 514 (M-H)" i (S) enantiomerza 36,084 min APCI (AP ): 514 (M-H)".
Primer 178
4, 5- dihidro- pirazol- 1, 5- dikarboksilna kiselina 1 - f( 4- hloro- fenil)- amid"
5-{[ 2- fluoro- 4-( 2- okso- piperidin- 1- il)- amidj
Ovo jedinjenje se dobija koristeći istu proceduru kao u Primeru 175, stim što je akriloil hlorid u 1. koraku zamenio 2-metil-akriloil hlorid, i 1-(4-amino-3-fluorofenil)-piperidin-2-on je zamenio 4'-amino-3'-fluoro-bifenil-2-sulfonska kselinaterc-butilamid. APCI (AF): 456 (M-H)".
Primer 179
4, 5- dihidro- pirazol- 1, 5- dikarboksilna kiselina 1 -"( 4- hloro- fenil)- amid"
5-[( 3- fluoro- 2'- metansulfonil- bifenil- 4- il)- amid1
Ovo jedinjenje se dobija koristeći istu proceduru kao u Primeru 175, stim što je u 1. koraku akriloil hlorid zamenio 2-metil-akriloil hlorid, i 3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilamin je zamenio 4'-amino-3'-fluoro-bifenil-2-sulfonska kiselinaterc-butilamid. APCI (AF): 513 (M-H)".
Primer 180
1-( 4- hloro- fenilkarbamoil)- 5-( 3- fluoro- 2'- metansulfonil- bifenil- 4- ilkarbamoil)-4, 5- dihidro- 1H- pirazol- 3- karboksilna kiselina etilestar
Ovo jedinjenje se dobija koristeći istu proceduru kao u Primeru 175, stim što je izostavljen 4. korak. APCI (AP'): 585 (M-H)'.
Primer 181
Formulacije
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu ordinirati sama ili u kombinaciji sa jednim ili više terapeutskih agenasa. To su, na primer, drugi antikoagulanti, anti-trombociti ili agensi za inhibiranje trombocita koji obuhvataju ne-steroidne anti-inflamatome agense, kao što su aspirin, ibuprofen, naproksen, natrijum-jodometacin, piroksika i tiklopidin; inhibitore trombina, kao što je argatroban, efegatran, inogatran, inhibitori Faktora Vila, trombolitički ili fibrinolitički agensi, kao što je aktivator plazminogena tkiva, urokinaza ili streptokinaza; antagonisti GP llb-llla i antagonisti P2Y12.
Ova jedinjenja su dakle, pogodna za formulisanje za podešeno ordiniranje sisarima, za prevenciju i tretman takvih poremećaja.
Sledeći primeri dalje ilustruju tipične formulacije, koje se daju u ovom pronalasku.
Gornji sastojci se pomešaju i rastvore u slanom rastvoru za i.v. ordiniranje humanom biću koje pati od, na primer, arterijske tromboze.
Ovi sastojci se mešaju do uniformnosti, pa presuju u tablete, pogodne za oralno ordiniranje humanom biću, za prevenciju, na primer, cerebralnog infarkta.
Ovi sastojci se kombinuju i melju, dajući materijal koji je pogodan sa punjenje tvrdih želatinskih kapsula, koje se ordiniraju humanim bićima koja pate, na primer, od venske tromboze.
Ovi sastojci se kombinuju topljenjem, a zatim pune u kalupe koji sadrže ukupnu masu od 2,5 g.
lako su realizacije ovog pronalaska ilustrovane i opisane, nije namera da se time ilustruju i opišu svi mogući oblici ovog pronalaska. Umesto toga, reći koje su upotrebljene u ovoj prijavi su reći opisa, a ne ograničenja, i podrazumeva se da se mogu napraviti razne izmene bez odstupanja od duha i obima ovog pronalaska.

Claims (15)

1. Jedinjenje Formule i: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što su A je aril, ili supstituisani aril, ili monociklični heteroaril, ili supstituisani monociklični heteroaril; B je-NH-C(=0)-)Ci-C6)alkil, -NH-C(0)-(C3-C7)cikloalkil, -NH-C(0)-0(CrC6)alkil, -C(=0)-R<1>, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)heterociklo, (C4-C7)cikloalkenil, nezasićeni (C4-C7)heterociklo, aril ili heteroaril, a svaki od njih može biti opciono supstituisan sa halo, (Ci-C6)alkil, ili halo(C-i-C6)alkil, 0-(d-C6), -CN, haloalkil, amino, alkilamino, amidino, amido ili sulfonamido; C je fenil ili heteroaril, gde je fenil ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između aril, heteroari, halogen, hidroksi, -C02R<2>, -COR<2>, -CONR<2>R<2>', alkoksi, alkil, -CN, haloalkil, amino, alkilamino, amidino, amido ili sulfonamido; G je H, halo, (Ci-C6)alkil, halo(Ci-C6)alkil, hidroksKd-CeJalkil, -CH20-(Ci-C6)alkil, -CH2-C02(Ci-C6)alkil, -CH2-NR<2>R<2>' ili -CH2-CONH(Ci-C6)alkil; W<1>je zasićen ili nezasićen, supstituisan ili nesupstituisan ugljovodonični lanac, ili ugljovodonični lanac sa heteroatomom, koji ima od 2 do 6 atoma, gde W<1>povezuje atom azota u položaju 1 sa atomom ugljenika u položaju 2, formirajući četvoro- do osmo-člani prsten; R<1>je (Ci-C6)alkoksi, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)heterocikloalkil, (C4-C7)cikloalkenil, (C4-C7)heterocikloalkenil, aril, monociklični heteroaril ili -NR<3>R<4>;R<2>i R2 su, svaki nezavisno, H ili (Ci-Ce)alkil; i R<3>i R<4>su, svaki nezavisno, H, (Ci-C6)alkil, aralkil, aril, monociklični heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, -S02alkil, ili spojeni zajedno formiraju zasićeni ili nezasićeni 3- do 7-člani prsten.
2. Jedinjenje formule IV: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što su: "—" je veza ili je odsutna; Z je C-H, C-halo, C-(Ci-C6)alkil, C-halo(CrC6)alkil, C-(CrC6)alkoksi ili N; X" je CH2, CH, NH ili N, R10i R<11>su, svaki nezavisno, H, -OH, halo, alkil, haloalkil, -NR<8>R9, -OR<2>, -CN, -CH2OH, -CH2-NR<3>R<4>, aril, monociklični heteroaril, alkilaril, -CH=0, -CH2OR<2>, -COR<2>, -C02R<2>ili -CONR<3>R<4>, ili uzeti zajedno, formiraju<=>0, =NOR<2>, =C[(CrC6)alkil]2 ili =CR<2>H, pod uslovom da kada " - " predstavlja vezu, R<11>je odsutno, a X" je CH ili N, i R10 je H, -OH, halo, alkil, haloalkil, -NR<8>R9,-OR<2>, -CN, -CH2OH, -CH2-NR<3>R<4>, aril, monociklični heteroaril, alkilaril, -CH=0, -CH2OR<2>, -COR<2>, -CO2R<2>ili -CONR<3>R<4>; B je -NH-C(=0)-)Ci-C6)alkil, -NH-C(=OHC3-C7)cikloalkil, -NH(Ci-C6)alkanoil, -C(=0)-R<1>, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)heterocikloalkil, (C4-C7)cikloalkenil, (C4-C7)heterocikloalkenil, aril ili heteroaril, a svaki od njih može biti opciono supstituisan, gde R<1>predstavlja (CrC6)alkoksi, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)heterocikloalkil, (C4-C7)cikloalkenil, (C4-C7)heterocikloalkenil, aril, monociklični heteroaril ili -NR<3>R<4>; G je H, halo, (Ci-C6)alkil, halo(Ci-C6)alkil, hidroksi(Ci-C6)alkil, -CH20-(Ci-C6)alkil, -CH2-C02(C1-C6)alkil, -CH2-CONH2ili -CH2-CONH(C1-C6)alkil; R<2>i R2 su, svaki nezavisno, H ili (CrC6)alkil; i R<3>iR<4>su, svaki nezavisno, H, (Ci-C6)alkil, aralkil, aril, monociklični heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, -S02alkil, ili spojeni zajedno formiraju zasićeni ili nezasićeni 5- do 7-člani prsten; i R12i R<13>su, svaki nezavisno, H, halo, (Ci-C6)alkil, halo(CrC6)alkil ili (d-C6)alkoksi; R<14>i R<15>su, svaki nezavisno, H, halo, alkil ili haloalkil, ili NR<8>R9, gde suR<8>iR<9>definisani zaR<3>i R<4>; X i Y svaki je C, ili jedan od X i Y predstavlja C, a drugi je N, pod uslovom da kada jedan od X i li Y predstavlja N, da je tada R<14>ili R<15>odsutan u tom položaju.
3. Jedinjenje prema Zahtevu 2, naznačeno time, što B predstavlja gde " — " pokazuje tačku vezivanja, Q je NH ili je odsutno; a R<1>predstavlja OH, -0-(CrC6) ili NR3R4, gde su R<3>' i R<4>', svaki nezavisno, H, (Ci-C6)alkil, ili spojeni zajedno formiraju supstituisani ii nesupstituisani 5- do 7-člani prsten; gde " v>~v" pokazuje tačku vezivanja, ili B predstavlja fenil ili piridil opciono supstituisan sa formil, H2NSO2, MeS02, MeSO, MeS, (CrC6)alkoksikarbonil, cijano, aminometil, metoksi ili hidroksi; gde "—." pokazuje tačku vezivanja, koji je opciono supstituisani 4-, 5-, 6- ili 7-člani prsten; gde R<x>i R<y>predstavljaju H, halo, (d-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi ili (Ci-C6)karboksialkil, ili uzeti zajedno predstavljaju =0; X<1>" je CH2lCH-OH, CH-C02(C1-C6)alkil, O, S, NH ili N(Ci-C6)alkil, pod uslovom da kada R<x>i R<y>uzeti zajedno predstavljaju =0, da je tada X<1>" CH2; ili njegov tautomer, gde je Y" CH2, CH(Ci-C6)alkil ili N, a R<18>je H, (Ci-C6)alkil, hidroksimetil, CH20-(Ci-C6)alkil, CONR<2>R<2>' ili CH2NR<2>R<2>'; 5-člani heteroaril prsten koji sadrži najmanje jedan atom azota, a koji se bira između imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil ili izotiazolil, a svaki od njih može opciono biti supstituisan sa halo, (d-C6)alkil, hidroksi(d-C6)alkil, CH20-(d-C6)alkil, ilii halo(d-C6)alkil, ili je gde "—?" pokazuje tačku vezivanja; X<a>,Ya iZ<a>su, svaki nezavisno, CR<C>ili N, gde jeRc H ili (d-C6)alkil; a R<18>je H, (d-C6)alkil, hidroksimetil, CH20(d-C6)alkil ili NR<3>R<4>; gde pokazuje tačku vezivanja; svaki od h, J2, J3J4je C, ili bilo koji od J1(J2, J3ili J4predstavlja N; a R<1>9,R20,R21i R<22>, svaki nezavisno, pedstavlja H, halo, hidroksi, NH2, NR<23>R<24>, N02, SH, (Ci.C6)alkil, halo(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkanoil, (Ci-C6)alkoksikarbonil ili (Ci-C6)alkoksi, gde su R<23>i R<24>, svaki nezavisno, H, (Ci-Ce)alkil, aralkil, aril, monociklični heteraoaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, -S02alkil, ili spojeni zajedno formiraju zasićen ili nezasićen 3- do 7-člani prsten, ili R19iR20,R<20>i R<21>ili R2<1>i R<22>, zajedno sa ugljenicima za koje su vezani, formiraju 5- ili 6-člani zasićeni ili nezasićeni cikloalkil ili heterocikloalkil prsten, ili aril ili heteroaril prsten; pod uslovom da kada bilo koji od J1f J2, J3ili J4predstavlja N, da je tada R<1>9,R20,R21ili R<22>, respektivno, odsutan u tom položaju.
4. Jedinjenje, naznačeno time, što predstavlja pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'- sulfamoil-bifenil-4-il)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'- sulfamoil-bifenil-4-il)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piirdin-2-il)-amid] 2-[(3-fluoro-2'- sulfamoil-bifenil-4-il)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(2,4-difluoro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'- sulfamoil-bifenil-4-il)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 1-p-tolilamid; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenM-il)-amid] 1 -[(4-metoksi-fenil)-amid], pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-bromo-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'- sulfamoil-bifenil-4-il)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 1 -[(4-izopropil-fenil)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 1-fenilamid; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifeniM-il)-amid] 1-[(4-trifluorometil-fenil)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 1 -[(3-metoksi-fenil)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piirdin-2-il)-amid] 2-[(3-fluoro-2'- metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'- metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-etil-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'- suffamoil-brfenil-4-il)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(3,4-difluoro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'- sulfamoil-bifenil-4-il)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(3-fluoro-4-metil-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'- sulfamoil-bifenil-4-il)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[5-(2- surfamoil-fenil)-piridin-2-il]-amid}; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[(3-fluoro-2'-metansurfonil-bifenil-4-il)-amid]; 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'- surfamoil-bifenil-4-il)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[(3-hloro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; 1 -[(4-hloro-fenil)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piirdin-2-il)-amid] 2-[[5-(2- sulfamoil-fenil)-piridin-2-il]-amid}; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(1H- tetrazol-5-il)-fenil]-amid}; 4-hidroksi-pirolidin-l,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3- fluoro-2'-metansurfonil-bifenil-4-il)-amid]; 4-hidroksi-pirolidin-l ,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3- fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3- fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; 4-okso-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3- fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; 4-metilen-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3- fluoro^'-metansulfonil-bifeniM-iO-amid]; 4-metil-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3- fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; 4,4-difluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3- fluoro-2'-metansurfonil-bifenil-4-il)-amid]; 4-amino-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3- fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; 4-hidroksimetil-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3- fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; 1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-5-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)- pirolidin-3-karboksilna kiselina; 1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-5-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)- pirolidin-3-karboksilna kiselina metilestar; pirolidin-1,2,4-trikarboksilna kiselina 4-amid 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'- metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; 4-aminometi!-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3- fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; 4-metoksimetil-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3- fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; 4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3- fluoro-2'-metansutfonil-bifenil-4-il)-amid]; 4-metilamino-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3- fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; 4-acetilamino-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3- fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid];
4- metansulfonilamino-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid];
5- okso-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-(3- fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; piperidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-(3-fluoro-2'- metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; morfolin-3,4-dikarboksilna kiselina 4-[(4-hloro-fenil)-amid] 3-[(3-fluoro-2'- metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; piperazin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'- metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; 2,5-dihidro-pirol-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'- sulfamoil-brfenil-4-il)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2'- metansulfonil-3-metil-bifenil-4-il)-amid]; 4-hidroksi-pirolidin-l ,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2'- metansulfonil-3-metil-bifenil-4-il)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil- bifenil-4-il)-amid]; 4-hidroksi-pirolidin-l,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2'- metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[[5-(2-metansulfonil- fenil)-pirimidin-2-il]-amid}; 4-hidroksi-pirolidin-l,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[5-(2- metansulfonil-fenil)-pirimidin-2-il]-amid}; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[5-(2-metansulfonil- fenil)-3-metil-piridin-2-il]-amid}; 4-hidroksi-pirolidin-l,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[5-(2- metansulfonil-fenil)-3-metil-piridin-2-il]-amid}; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil- 3-trifluorometil-bifenil-4-il)-amid]; 4-hidroksi-pirolidin-l ,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2'- metansulfonil-3-trifluorometil-bifenil-4-il)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[[5-(2-metansulfonil- fenil)-6-metil-piirdin-2-il]-amid}; 4-hidroksi-pirolidin-l ,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[5-(2- metansulfonil-fenil)-6-metil-piridin-2-il]-amid}; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-etil-2'- metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; 4-hidroksi-pirolidin-l ,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3,5- difluoro^'-metansulfonil-bifeniM-ip-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3,5-dihloro-2'- metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; 4-hidroksi-pirolidin-l ,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3,5- dihloro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil- 3,5-dimetil-bifenil-4-il)-amid]; 4-hidroksi-pirolidin-l,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2'- metansulfonil-3,5-dimetil-bifenil-4-il)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[(3-hloro-2'-metansulfonil-5-metil-bifenil-4-il)- amid] 1-[(4-hloro-fenil)-amid]; 4-hidroksi-pirolidin-l ,2-dikarboksilna kiselina 2-[(3-hloro-2'-metansulfonil-5-metil- bifenM-il)-amid] 1 -[(4-hloro-fenil)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[(2-hloro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)- amid] 1 -[(4-hloro-fenil)-amid]; 4-hidroksi-pirolidin-l ,2-dikarboksilna kiselina 2-[(2-hloro-2'-metansulfonil- bifenil-4-il)-amid] 1 -[(4-hloro-fenil)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil-2- metil-bifenil-4-il)-amid]; 4-hidroksi-pirolidin-l,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2'- metansulfonil-2-metil-bifenil-4-il)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2-fluoro-2'- metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; 4-hidroksi-pirolidin-l,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2-fluoro-2'-metansuffonil-bifenil-4-il)-amid]; 4-{[1-(4-hloro-fenilkarbarnoil)-pirolidin-2-karbonil]-amino}-2'-metansulfonil- bifenil-3-karboksilna kiselina metilestar; 4-{[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-hidroksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-2'- metansulfonil-bifenil-3-karboksilna kiselina metilestar, pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)- amid] 1 -[(4-trifluorometil-fenil)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)- amid] 1-M-tolilamid; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(3-acetil-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'- sulfamoil-bifenil-4-il)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-2-metil-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'- surfamoil-bifenil-4-il)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(2-fluoro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'- sulfamoil-bifenil-4-il)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(3-hloro-4-fIuoro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'- sulfamoil-bifenil-4-il)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(3-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'- sulfamoil-bifenil-4-il)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-cijano-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'- suffamoil-bifenil-4-il)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-2-metil-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'- sulfamoil-bifenil-4-il)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(3,4-dihloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'- sulfamoil-bifenil-4-il)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid]; 1-[(3-trifluorometil-fenil)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-dimetilamino-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'- sulfamoil-bifenil-4-il)-amid]; (2S)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'- sulfamoil-brfenil-4-il)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(4-cijano- fenil)-amid]; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-brfenil-4-il)-amid]; 4-hidroksi-pirolidin-l ,2-dikarboksilna kiselina 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil- 4-il)-amid] 1 -[(4-fluoro-fenil)-amid]; 4-hidroksi-pirolidin-l,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piirdin-2-il)-amid] 2-[(3- fluoro-2'-metansurfonil-bifenil-4-il)-amid]; 4-hidroksi-pirolidin-l ,2-dikarboksilna kiselina 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil- 4-il)-amid] 1-p-tolilamid; 4-okso-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; i 4-fluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
5. Jedinjenje, naznačeno time, što ga predstavlja: (R)-pirolidin-l ,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amidj; (S)-pirolidin-l,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid]; (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- [(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; (2R,4S)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- [(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-h!oro-fenil)-amid] 2- [(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[(3-fluoro-2'- metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 1 -[(4-fluoro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[(3-fluoro-2'- metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 1 -p-tolilamid; (2R)-4-okso-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- [(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; i (2R,4S)-4-fluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- [(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
6. Jedinjenje, naznačeno time, što ga predstavlja: (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-[[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)- amid] 2-[[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-propoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)- amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-propoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-fluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)- amid] 2-[[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)- amid] 2-([2-fluoro-4-(2-okso-azetidin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-azetidin-1 -il)-fenil)-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)- amid] 2-[[2-fluoro-4-(2-okso-pirolidin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-pirolidin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)- amid] 2-[[2-fluoro-4-(2-okso-azepan-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-[[2-fluoro-4-(2-okso-azepan-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-{[4-(2-okso-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)- amid] 2-{[4-(2-okso-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)- amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-hidroksimetil-5-okso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)- amid] 2-{[4-(2,3-dimetil-5-okso-2,5-dihidro-pirazol-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)- amid] 2-{[4-(2-hidroksimetil-pirolidin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)- amid] 2-[(4-pirolidin-1 -il)-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)- amid] 2-[(4-pirazol-1 -il)-fenil]-amid]; (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)- amid] 2-[(2-fluoro-4-pirazol-1 -il-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)- amid] 2-[(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)- amid] 2-[(4-[1,2,3]triazol-2-il)-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)- amid] 2-[(4-[1,2,3]triazol-1 -il-fenil)-amidj; (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[(4-acetilamino-fenil)- amid] 1 -[(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)- amid] 2-{[4-(ciklopentankarbonil-amino)-fenil]-amid]}; i (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)- amid] 2-[(4-piirmidin-5-il-fenil)-amid]; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
7. Jedinjenje, naznačeno time, što ga predstavlja: 1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-5-[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenilkarbamoil]- pirolidin-3-karboksilna kiselina; 1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-5-[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenilkarbamoil]- pirolidin-3-karboksilna kiselina metilestar, 1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-5-[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenilkarbamoil]- pirolidin-3-karboksilna kiselina etilestar; pirolidin-1,2,4-trikarboksilna kiselina 4-amid 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro- 4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid}; 4-cijano-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[[2-fluoro-4- (2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid}; 4-(1H-tetrazol-5-il)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(2-okso-pipeirdin-1-il)-fenil]-amid}; 4-aminometil-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2- fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid}; 4-metilaminometil-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2- fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid}; 4-dimetilaminometil-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid}; 4-acetil-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-"[2-fluoro-4- (2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid}; pirolidin-1,2,4-trikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2- okso-piperidin-1 -il)-fenil]-amid} 4-metilamid; pirolidin-1,2,4-trikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 4-dimetilamid 2-{[2- fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid}; 4-trifluorometil-pirolidin-1,2,4-tirkarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2- fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid}; 4-metil-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4- (2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid}; 4-izopropoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2- fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid}; 4-fluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[[2-fluoro-4- (2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid}; 4,4-difluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro- 4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid}; 1-(4-{[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-fenil)- pirolidin-2-karboksilna kiselina; 1-(4-{[1-(4-hloro-fenilkait>amoil)-4-hidroksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-fenil)- pirolidin-2-karboksilna kiselina; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-pridin-2-il)-amid] 2-[(2- okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid]; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2- okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-amid]; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-pridin-2-il)-amid] 2-{[5-(2- okso-pipeirdin-1-il)-pirimidin-2-il]-amid}; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-pridin-2-il)-amid] 2-{[ 2-{ 2- okso-pipeirdin-1-il)-pirimidin-5-il]-amid}; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[5-(2- okso-piperidin-lH"l)-pirimidin-2-il]-amid}; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-(2- okso-pipeirdin-1-il)-pirimidin-5-il]-amid}; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[2-(2-okso-piperidin-1 -il)-fenil]- amid} 1 -[(5-fluoro-pridin-2-il)-amid]; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-fluoro-pridin-2-il)-amid] 2-[(2- okso-S^.S^-tetrahidro^H-tl.S'jbipiridinil-e'-iO-amid]; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-fluoro-pridin-2-il)-amid] 2-[(2- okso-S^.S.e-tetrahidro^H-tl^'lbipiridinil-S'-iO-amid]; 4-fluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2- okso-S^.S.e-tetrahidro^H-tl.S'lbipiridinil-e'-iO-amid]; 4-fluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-pridin-2-il)-amid] 2-[(2- okso-S^^.B-tetrahidro^H-II.S'Jbipiridinil-e'-ip-amid]; 4-fluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-fluoro-pridin-2-il)-amid] 2-[(2- okso-S^.S.e-tetrahidro^H-ll.S'lbipiridinil-e'-iO-amid]; 4-fluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2- okso-S^.S.e-tetrahidro^H-fl^'lbipiridinil-S'-ip-amid]; 4-fluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-pridin-2-il)-amid] 2-[(2- okso-S^.S.e-tetrahidro^H-fl^'Jbipiridinil-S'-iO-amid]; 4-fluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-fluoro-pridin-2-il)-amid] 2-[(2- okso-S^.S.e-tetrahidro^H-fl^'lbipiridinil-S'-iO-amid]; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-"[2-fluoro- 4-(2-hidroksimetil-5-okso-pirolidin-1 -il)-fenil]-amid}; 1-(4-{[1-(4-hloro-fenilkail3amoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro fenil)-5-okso-pirolidin-2-karboksilna kiselina; 1-(44[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)^-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro fenil)-5-okso-pirolidin-2-karboksilna kiselina; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(4,4- dimetil-2,5-diokso-imidazolidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; 1-(4-{[1-(4-hloro-fenilkait)amoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro fenil)-2,5-diokso-imidazolidin-4-il]-sirćetna kiselina; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(5,5- dimetil-2,4-diokso-oksazolidin-3-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(2,5- diokso-pirolidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro- 4-(2-okso-oksazolidin-3-il)-fenil]-amid}; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[[4-(2,5- diokso-oksazolidin-3-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro- 4-(2-okso-imidazolidin-1-il)-fenil]-amid}; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(2,5- diokso-imidazolidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[[2-fluoro- 4-(3-metil-2,5-diokso-imidazolidin-1-il)-fenil]-amid};
3- (4-{[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fIuoro-fenil)-2-okso imidazolidin-4- karboksilna kiselina;
4- metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro- 4-(2,4,5-triokso-imidazolidin-1 -il)- fenil]-amid}; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(2,5- diokso-2,5-dihidro-pirol-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(2-aminometil-5-okso-pirolidin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid}; 1 -[(4-hloro-fenill-amid]; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(2-aminometil-5-okso-pirolidin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid}; 1 -[(4-hloro-fenill-amid]; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(2-karbamoil-5-okso-pirolidin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid}; 1 -[(4-hloro-fenill-amid]; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(2-karbamoil-5-okso-pirolidin- 1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; 1 -[(4-hloro-fenill-amid]; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(2,2-bis-hidroksimetil-5-okso- pirolidin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid}; 1 -[(4-hloro-fenill-amid];
3- (4-{'1-(4-hloro-fenilkaroamoH^ fenil)-2-okso-imidazolidin-4-karboksilna kiselina;
4- metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-([4-(3,3- dimetil-2,5-diokso-pirolidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-"[2-fluoro- 4-(3,3l4-trimetil-2,5-diokso-pirolidin-1 -il)-fenil]-amid}; 1-(4-{[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)^-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-arnino}-3-fluoro fenil)-5-okso-pirolidin-2,2-dikarboksilna kiselina; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro- 4-(2-metil-5-okso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid}; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro- 4-(2-metil-6-okso-pipeirdin-1-il)-fenil]-amid}; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro- 4-(3-hidroksi-2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid}; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro- 4-(5-metil-2,6-diokso-tetrahidro-pirimidin-1-il)-fenil]-amid}; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro- 4-(2-okso-tetrahidro-pirimidin-1-il)-fenil]-amid}; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{"2-fluoro- 4-(3-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(2,5- diokso-piperazin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro- 4-(3-hidroksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro- 4-(3-metoksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro- 4-(6-metil-2-okso-4-trifluorometil-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(2,6- diokso-piperidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; 1-(4-{[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)^-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro fenil)-2-okso-piperidin-3-karboksilna kiselina; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4-(5,5- dihidroksi-2,4,6-triokso-tetrahidro-pirimidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-([2-fluoro- 4-(2,4,6-triokso-tetrahidro-pirimidin-1 -il)-fenil]-amid}; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[[4-(4,4- dimetil-2,6-diokso-piperidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[[2-fluoro- 4-(2-hidroksi-4-okso-azetidin-1-il)-fenil]-amid}; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(acetil-metil-amino)-2-fluoro fenil]-amid} 1 -[(4-hloro-fenil)-amid]; 4-(4-{[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-arnino}-3-fluoro fenil)-1 H-pirol-3-karboksilna kiselina;
2- (4-{[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)^-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro fenil)-2H-pirazol-3-karboksilna kiselina; 1-(4-[[1-(4-hloro-fenilkamamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro fenil)-1 H-imidazol-2-karboksilna kiselina; 1-(4-{[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-rrietoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro fenil)-1 H-pirol-2-karboksilna kiselina;
3- (4-{[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro fenil)-1 H-pirol-2-karboksilna kiselina; 3-(4-{[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro fenil)-furan-2-karboksilna kiselina;
3- (4-[[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fIuoro-fenil)-tiofen-2-karboksilna kiselina;
4- (4-([1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2 -karbonil]-amino}-3-fluoro fenil)-furan-3-karboksilna kiselina; 4-(4-{[1-{4-hloro-fenilkarbamoil)^-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro fenil)-tiofen-3-karboksilna kiselina; 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 5-[(3-fluoro-2'-metansulfonil, bifeniM-il)-amid]; 3-okso-pirazolidin-1,5-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 5-(3-fluoro-2'- sulfamoil-bifenil-4-il)amid];
3- okso-pirazolidin-1,5-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 5-([2-fluoro- 4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]amid}; 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 5-{[4-(2- okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid}; 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 5-([2- fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid}; 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 5-{[4- (2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid}; 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 5-[(2-okso- S^.S.e-tetrahidro^H-fl.S'Jbipiridinil-e'-iO-fenilhamid}; 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 5-[(2- okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-{1,3']bipiridinil-6'-il)-fenil]-amid};
4- metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piirdin-2-il)-amid] 2- [(3,5'-difluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid]; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(5'-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid]; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piirdin-2-il)-amid] 2-[(S^'-difluoro^'-sulfamoil-bifeniM-iO-amid]; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3,5'-difluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid]; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(5'-fluoro-2'-metansu'fonil-bifenil-4-il)-amid]; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(S^'-difluoro^'-metansulfonil-bifenil^-iO-amid], 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piirdin-2-il)-amid] 2-[(3,5'-difluoro-2'-nnetansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; 4-hidroksi-pirolidin-l ,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3,5'-difluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid]; 4-hidroksi-pirolidin-l ,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenii)-amid] 2-[(3,5'-difluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
8. Jedinjenje, naznačeno time, što ga predstavlja: (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- [(4-pirazol-1 -il-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- [(2-fluoro-4-pirazol-1-il-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- [(2-fluoro-4-pirazol-1-il-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- [(4-pirazol-1 -il-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(3-metil-pirazol-1-il)-fenil]-amid; (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(5-metil-pirazol-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(5-metil-pirazol-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4RH-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(3,5-dimetil-pirazol-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; (2R,4S)-4-amino-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- [(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; (2R,4R)-4-amino-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- [(3-fluoro-2'-metansulfonil-bigenil-4-il)-amid]; (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2- [3-fluoro-2'-sulfamoil-b'rfenil-4-il)-amid]; (2R,4R)-4-hidroksiimino-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)- amid] 2-[3-fluoro-2'-metansulfonil-brfeniM-il)-amid]; (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- [3-fluoro-2'-metansulfamoil-bifenil-4-il)-amid]; (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2'-dimetilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2- [3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- [3-fluoro-2'-sutfamoil-bifenil-4-il)-amid]; (2R,4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-[3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; (2R,4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- [3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; (2R,4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- [3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid]; (2R,4S)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- [3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; (2R,4R)-4-fluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- [3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; (2R)-4,4-difluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- [3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikart)oksilna kiselina 2-[3-fluoro-2'-metansulfonil- bifenil-4-il)-amid] 1 -[(4-fluoro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-acetilamino-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[3-fIuoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; (2R,4R)-4-metansulfonilamino-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro fenil)-amid] 2-[3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; (2R,4S)-4-(1 H-tetrazol-5-il)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)- amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-cijano-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-(1 H-tetrazol-5-il)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)- amid] 2-"[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-trifluorometil-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)- amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2'-cijano-3-fluoro-bifenil-4-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[2'-aminometil-3-fluoro- bifenil-4-il)-amid] 1 -[(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4'-{[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3'- fluoro-bifenil-2-karboksilna kiselina metilestar; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(2,5-dihidro-pirol-1 -karboniI)-fenil)-amid}; (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1[(4-hloro-fenil)-amid] 2- [(4-dimetilkarbamoil-2-fluoro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid}; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-([4-(pirolidin-1- karbonil)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(2-metil-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid]; (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(2-metil-etil-karbamoil)-fenil]-amid]; (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2- [(4-dimetilkarbamoil-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 [(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(2R-metil-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(2S-metil-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 [(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(pirolidin-1 -karbonil)-2-pirolidin-1 -il-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-{[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-hidroksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3- pirolidin-1-il-benzoeva kiselina metilestar; (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(azetidin-1 -karbonil)- fenil]-amid} 1 -[(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-{[2-fluoro-4-(pirolidin-1 -karbonil)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-[(4-dimetilkarbamoil-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-{[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-hidroksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3- dimetilamino-benzoeva kiselina metilestar; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2- [(4-dimetilkarbamoil-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- [(4-dimetilkarbamoil-fenil)-amid], (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1[(4-hloro-fenil)-amid] 2- [(4-dimetilkarbamoil-2-fluoro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-metil-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 [(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-metil-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid}; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2-fluoro-4-hinolin-8- il-fenil)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3,5-difluoro-2'- metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil- 2-metil-bifenil-4-il)-amid]; (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2'-metansutfinil-bifenil-4-il)-amid]; (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- [(3-metil-2'-metilsulfanil-bifenil-4-il)-amid]; (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- [(2-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil-3-metil-bifenil-4-il)-amid]; (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil-3-trifluorometil-bifenil-4-il)-amid]; 5-metil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 5- [(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid]; 3-hidroksimetil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)- amid] 5-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 5- [(3-fluoro-2'-sulfamoil-brfenil-4-il)-amid]; (R) 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 5- [(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid]; 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 5- {[2-fluoro^-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid}; 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 5- [(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]; 1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-5-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-4,5- dihidro-1 H-pirazol-3-karboksilna kiselina etilestar; (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2'-metoksi-bifenil-4-il)-amid]; (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2'-hidroksi-bifenil-4-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- [(2-fluoro-4-jodo-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(3-hidroksi-2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(2-okso-tetrahidro-pirimidin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(2-okso-imidazolidin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(2-okso-oksazolidin-3-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-1-(4-hloro-fenilkait)amoil)-4-metoksi-pirolidin-2-kart)onil]-amino}- 3-fluoro-fenil)-2-okso-piperidin-3-karboksina kiselina etilestar; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(3-metoksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il- amid] 2-([2-fluoro-4-(3-metoksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-[[4-(3-metil-2-okso-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- [(4-morfolin-4-il-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(2-metil-5-okso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-[[4-(2-metil-5-okso-pirolidin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-{4-metoksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-{[2-fiuoro-4-(4-metoksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(5-hloro-2-okso-2H- piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(4-hloro-fenil)-amid]; 4-hidroksi-pirolidin-l,2-dikarboksilna kiselina 2-[(4-terc-butil-fenil)-amid] 1-[(4- hloro-fenil)-amid]; 4-hidroksi-pirolidin-l ,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(3,5'- difluoro^'-sulfamoil-brfeniM-ip-amid]; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2-okso- 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-amid]; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2-okso- S^.S.e-tetrahidro^H-tl.S'lbipiridinil-e'-iO-amid]; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[4- (2,3-dimetil-5-okso-2,5-dihidro-pirazol-1-il)-fenil]-amid}; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[4- (2,3-dimetil-5-okso-2,5-dihidro-pirazol-1-il)-fenil]-amid}; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amidJ 2-[(2- okso-2H-[1,3']bipiirdinil-6'-il)-amid]; 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-[[2- okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid]-TFA so; 4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2- okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid]; 4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2- okso-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid]; ili 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro- 4-(6-okso-6H-piridazin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(6-metil-5-okso-5H-[1,2,4]triazin-4-il)-fenil]-amid}, (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3-hloro-5-metil-2- okso-2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(3-metil-5-okso-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(5-hloro-3-metil-2- okso-2H-piirdin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(3,5-dimetoksi-2-okso-2H-piirdin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro^"-(5-metoksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(2-okso-3-pirol-1 -il-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(2-okso-3-fenil-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(3-metil-2-okso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {t2-fluoro-4-(3-metil-2-okso-imidazolidin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {^-(S.S-dimetil^-okso-imidazolidin-l-iO^-fluoro-fenilj-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(3,5,5-trimetil-2-okso-imidazolidin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(3-izopropil-5,5-dimetil-2-okso-imidazolidin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(5-metil-2-okso-imidazolidin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-{5,5-dimetil-2-okso-imidazolidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; (2R,4R)^4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(3,4-dimetil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(4-hloro-2-okso-2H- piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil)-amid} 1 -[(4-hloro-fenil]-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-2-okso-pirolidin-1 -il)-fenil]-amid}, (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-[[2-fluoro-4-(3-metil-2-okso-imidazolidin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-([2-fluoro-4-(3,5-dimetil-2-okso-imidazolidin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-izopropil-5,5-dimetil-2-okso-imidazolidin-1-il)-fenil]-amid); (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-metil-2-okso-imidazolidin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-{[4-(5,5-dimetil-2-okso-imidazolidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-{[4-(3,4-dimetil-2-okso-2H-piridin-1-il)2-fluoro-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(4-hloro-2-okso-2H- piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid]; ili njegova farmaceutski prihvatljvia so.
9. Jedinjenje, naznačeno time, što ga predstavlja: (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro^"-(2-okso-2H-hinolin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(3-okso-3H-izohinolin-2-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fIuoro-4-(1 -okso-1 H-izohinolin-2-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {f2-fluoro-4-(5-okso-5H-[1,2,4]triazin-4-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(6-okso-6H-piirmidin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(2-okso-2H-pirazin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(2-okso-2H-pirimidin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(2-okso-2H-[1,3,5]triazin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- [(e-metil^-okso^H-tl.S'lbipiridinil-e'-iO-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro^-(1 -metil-1 H-pirol-2-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-5-aza-spiro[2.4]heptan-5,6-dikarboksilna kiselina 5-[(4-hloro-fenil)-amid] 6-{[2-fluoro^-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-karbonil)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(3-metil-3H-imidazol-3-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[5-(2,5-dihidro-pirol-1-karbonil)-piridin-2-il]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(3-metil-5-okso-2,5-dihidro-pirazol-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro^-(5-metoksimetil-3-metil-pirazol-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(3-metoksimetil-5-metil-pirazol-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)^-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro^"-(5-etil-3-metil-pirazol-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(5-izobutil-3-metil-pirazol-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(5-izopropil-pirazol-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-piro!idin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro^4-(etil-pirazol-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(5-izobutil-pirazol-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-2-(4-{[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)^'-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3- fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-karboksilna kiselina metilestar; (2R,4R)-2-(4-{[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3- fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-karboksilna kiselina; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro^-(5-metoksimetil-pirazol-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-5-(4-[[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3- fluoro-fenil)-oksazol-4-karboksilna kiselina etilestar; (2R,4R)-5-(4-{[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-hidroksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3- fluoro-fenil)-oksazol-4-karboksilna kiselina etilestar; (2R,4R)-5-(4-{[1-(4-hloro-fenilkart)amoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3- fluoro-fenil)-oksazol-4-karboksilna kiselina; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(4-metoksimetil-oksazol-5-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(4-etil-oksazol-5-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(4-izopropil-oksazol-5-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-5-(6-{[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}- piridin-3-il)-oksazol-4-karboksilna kiselina etilestar; (2R,4R)-5-(6-{[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}- piridin-3-il)-oksazol-4-karboksilna kiselina; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[5-(4-metoksimetil-oksazol-5-il)-piridin-2-il]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[5-(4-etil-oksazol-5-il)-piridin-2-il]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[5-(4-vinil-oksazol-5-ii)-piridin-2-il]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[5-(4-izobutil-oksazol-5-il)-piridin-2-il]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(4-metil-izoksazol-3-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikart)oksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(4-metil-izoksazol-3-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-3-(4-{[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}- 3-fluoro-fenil)-izoksazol-4-karboksilna kiselina metilestar, (2R,4R)-3-(4-{[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}- 3-fluoro-fenil)-izoksazol-4-karboksilna kiselina, (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(4-metoksimetil-izoksazol-3-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(4-izopropil-izoksazol-3-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(4-ciklopropil-izoksazol-3-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(4-ciklopropil-izoksazol-3-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-[[2-metil-4-(2-okso-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-metil-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-metil-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[(4-hloro-fenil)-amid] 1- {[2,6-difluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 1 -{[2,6-difluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[(4-hloro-fenil)-amid] 1- {[2,6-difluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 1 -([2,6-difluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(S'-metil^-okso^H-fl.^bipiridinil-e'-iO-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-[(5'-metil-2-okso-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid]; (2R,4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(5'-metil-2-okso-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid]; (2R,4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-[(5'-metil-2-okso-2H-[1,3,]bipiridinil-6'-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2-[(2'-metil-2-okso-2H-[1,3,]bipiridinil-6'-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-[(2'-metil-2-okso-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid]; (2R,4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- P'-metil^-okso^H-tl.S'Jbipiridinil-e'-iO-amid], (2R,4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piirdin-2-il)-amid] 2-[(2,-metil-2-okso-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(etil-izopropil-karbamoil)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(etil-izopropil-karbamoil)-2-fluoro-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(3-etil-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(3-etil-pirolidin-1-karbonil)-2-floro-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-([4-(3R-amino-pirolidin-1- karbonil)-fenil]-amid} 1 -[(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3R-amino-pirolidin-1- karbonil)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3S-amino-pirolidin-1- karbonil)-fenil]-amid} 1 -[(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[[4-(3S-amino-pirolidin-1 - karbonil)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(3R-metilamino-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(3R-metilamino-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(3S-metilamino-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(3S-metilamino-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(3R-etilamino-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(3R-etilamino-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(3S-etilamino-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(3S-etilamino-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)- amid) 2-[[4-(2,5-dihidro-pirol-1 -karbonil)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(2,5-dihidro-pirol-1-karbonil)-2-fluoro-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-[[4-(2,5-dihidro-pirol-1 -karbonil)-2-fluoro-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(pirol-1-karbonil)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(pirol-1-karbonil)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-{[4-(pirol-1 -karbonil)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-{[2-fluoro-4-(pirol-1 -karbonil)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(5-fluoro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-1-(4^[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}- 3-fluoro-fenil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karboksilna kiselina; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(6-hidroksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-1-(44[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}- 3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-karboksilna kiselina; (2R,4R)-1-(4-([1-(4-hloro-fenilkaroamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}- 3-fluoro-fenil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-2-karboksilna kiselina metilestar;(2R,4R)-1-(4-[[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}- fenil)-2,5-diokso-imidazolidin-4-il]-sirćetna kiselina; (2R,4R)-1-(4-{[1 -(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}- 3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-karboksilna kiselina metilestar, (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(2-okso-3-trifluorometil-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(4-hidroksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-1-(4-{[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}- 3-fluoro-fenil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-2-karboksilna kiselina; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(2-okso-5-trifluorometil-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(6-ciklopropil-2-okso-2H-piirdin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; (2R,4R)-1-(4-{[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}- 3-fluoro-fenil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karboksilna kiselina etilestar; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(3,3-dimetil-2-okso-azetidin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(7-okso-7H-tieno[2,3-c]piridin-6-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fiuoro-4-(2-okso-1 -aza-spiro[4,5]dec-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3-benzoil-2-okso-2H- piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3-acetilsulfamoil-2- okso-2H-piirdin-1 -il)-2-fluorofenil]-amid} 1 -[4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(2-okso-tiazolidin-3-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro^l-(3-metil-2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(2-okso-3-surfamoil-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3-amino-2-okso-2H- piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(2-okso-3-fenoksi-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(2,2-dimetil-5-okso-pirolidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-{3-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-1-(4-([1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}- 3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-karboksilna kiselinaterc-butilestar; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(2,5-diokso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3-benzotiazol-2-il-2- okso-2H-piirdin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 [(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3-amino-4,6-dimetil- 2-okso-2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 [(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(3-dietilaminometil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3-aminometil-2-okso- 2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 [(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(3-metil-5-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-sirćetna kiselina 1 -(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2- karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il estar; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- ({4-[3-(dklopentankarbonil-arnino)-2-okso-2H-piridin-1-il]-2-fluoro-fenil>-amid); (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(5-amino-3-metil-2- okso-2H-piirdin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(4-hloro-fenil)-amid], (2R,4R)^4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- ({2-fluoro-4-[2-okso-3-(piridin-4-ilkarbamoil)-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(3,5-dihloro-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[[4-(3-amino-5-bromo-2- okso-2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -{(4-hloro-feniI)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(3-cijano-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- ({4-[3-cijano-2-okso-5-fenil-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(3-etil-6-metil-2-okso-2H-piirdin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; (2R,4RH-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(3-cijano-4-dimetilamino-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(4-metil-3-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro^-(5-nitro-2-okso-34rifluorometil-2H-piridin-1-il)-fenil]-am (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(5-amino-6-okso-6H-[3,4']bipiirdinil-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1[(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(5-hloro-3-nitro-2- okso-2H-piirdin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 [(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3-karbamoil-2-okso- 5-trifiuorometil-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1[(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-5-bromo-1-(4-{[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]- amino}-3-fluoro-fenil-)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-karboksilna kiselima izobutilestar; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3-hloro-2-okso-5- trifluorometil-2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 [(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{'4-(3-bromo-5-hloro-2- okso-2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 [(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(5-bromo-3-nitro-2- okso-2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 [(4-hloro-fenil)-amid], (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro^-(3-nitro-2-okso-5-trifluorometil-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(5-metil-3-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-5-hloro-1 -(4-{[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]- amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2-dhidro-piridin-3-karboksilna kiselina metilestar;(2R,4R)-5-hloro-1-(4-{[1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]- amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2-dhidro-piridin-3-karboksilna kiselina; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(4-benziloksi-2-okso- 2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(4-amino-5-f!uoro-2- okso-2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(6-metil-3-okso-3H-izohinolin-2-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(4-metil-5-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(5-acetilamino-2- okso-2H-piirdin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(4-amino-2-okso-2H- piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro^-(6-okso-6H-[3,4']bipiridinil-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(4-bromo-2-okso-2H- piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid> 1 -[(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(4-okso-4H-furo[3,2-c]piridin-5-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro~4-(1 -okso-1 H-[2,6]nafthiridin-2-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(5-bromo-2-okso-2H- piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro^-(4-okso-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-{4-okso-1,4-dihidro-imidazol[4,5-c]piridin-5-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{'4-(5-hloro-2-okso-2H- piridin-1 -ii)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-fluoro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-1-(44[1-(5-hloro-piridin-2-ilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]- amino}-3-fluoro-fenil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karboksilna kiselina; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-[[2-fluoro-4-(6-hidroksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-1-(4-{[1-(5-hloro-piridin-2-ilkarbamoilH-metoksi-pirolidin-2-karbonil]- amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-karboksilna kiselina; (2R,4R)-1-(4-{[1-(5-hloro-piridin-2-ilkarbamoil)^4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]- amino}-3-fluoro-fenil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-2-karo kiselina metilestar;(2R,4R)-1-(4^[1-(5-hloro-piridin-2H'lkarbamoil)^-metoksi-pirolidin-2-karbonil]- amino}-fenil)-2,5-diokso-imidazolidin-4-il]-sirćetna kiselina; (2R,4R)-1-(4-{[1-(5-hloro-piridin-2-ilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]- amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-karboksilna kiselina metilestar; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-3-trifuorometil-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-([2-fluoro-4-(4-hidroksi-2-okso-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-1-(4-([1-(5-hloro-piridin-2-ilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]- amino}-3-fluoro-fenil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-2-karboksilna kiselina; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-([2-fluoro-4-(2-okso-5-trrFluorometil-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-{[4-(6-ciklopropil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; (2R,4R)-1-(4-{[1-(5-hloro-piridin-2H"lkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]- amino}-3-fluoro-fenil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karboksilna kiselina etilestar, (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-hidroksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-[[4-(3,3-dimetil-2-okso-azetidin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-[[2-fluoro-4-(7-okso-7H-tieno[2,3-c]piridin-6-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-1 -aza-spiro[4.5]dec-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3-benzoil-2-okso-2H- piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-metil-5-okso-pirolidin-1 -il)-fenil]-amid); (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-metil-6-okso-piperidin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[[4-(3-acetilsulfamoil- 2-okso-2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -{(5-hloro-piridin-2-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-tiazolidin-3-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-([2-fluoro-4-(3-metil-2-okso-piperidin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-3-sulfamoil-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-([4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3-amino-2-okso-2H- piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-3-fenoksi-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-([4-(2,2-dimetil-5-okso-pirolidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-1-(4-{[1-(5-hloro-piridin-2-ilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]- amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-karboksilna kiselinaterc-butilestar; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-([4-(2,5-diokso-pirolidin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3-benzotiazol-2-il-2- okso-2H-piirdin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3-amino-4,6-dimetil- 2-okso-2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid) 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2^[4-(3-dietilaminometil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3-aminometil-2- okso-2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid], (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-[[2-fluoro-4-(3-metil-5-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-sirćetna kiselina 1 -(4-{[1 -(5-hloro-piridin-2-ilkarbamoil)-4-metoksi- pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2,-dihidro-piridin-3-il estar; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-({4-[3-(ciklopentankarbonil-amino)-2-okso-2H-piridin-1-il]-2-fluorofenil}-amid); (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(5-amino-3-metil-2- okso-2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-({2-fluoro-4-[2-okso-3-(piridin-4-ilkarbamoil)-2H-piridin-1-il]-fenil}-amid), (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-({4-[3,5-dihloro-2-okso-2H-piridin-1-il]-2-fluoro-fenil}-amid); (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3-amino-5-bromo-2- okso-2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid], (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-{[4-(3-cijano-2-okso-2H-piirdin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-([4-(3-cijano-2-okso-5-fenil-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-{[4-(3-etil-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-{[4-(3-cijano-4-dimetilamino-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-metil-3-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-nitro-2-okso-3-trifluorometil-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(5-amino-6-okso-6H-[3,4']bipiirdinil-1 -il)-2-f luoro-fenil]-amid} 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(5-hloro-3-nitro-2- okso-2H-piirdin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3-karbamoil-2-okso- 5-triflluorometil-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid]; (2R,4R)-5-bromo-1-(4-{[1-(5-hloro-piridin-2-ilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2- kait>onil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-karboksilna kiselina izobutilestar; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3-hloro-2-okso-5- trifluorometil-2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3-bromo-5-hloro-2- okso-2H-piirdin-1 -il)-2-fluoro-feniI]-amid} 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid], (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(5-bromo-3-nitro-2- okso-2H-piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-nitro-2-okso-5-trifluorometil-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-[[2-fluoro-4-(5-metil-3-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-annid}; (2R,4R)-5-hloro-1-(4-{[1-(5-hloro-piridin-2-ilkarbarnoil)-4-rnetoksi-pirolidin-2- karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2-dihidro-piirdin-3-karboksilna kiselina metilestar; (2R,4R)-5-hloro-1-(4-{[1-(5-hloro-piridin-2-ilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2- karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-karboksilna kiselina; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{"4-(4-benziloksi-2-okso- 2H-piridin-1-il)-2-lfuoro-fenil]-amid} 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(4-amino-5-fluoro-2- okso-2H-piirdin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid]2-{[2-fluoro-4-(6-rnetil-3-okso-3H-izohinolin-2-il)-fenil]-arnid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-[[2-fluoro-4-(4-metil-5-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(5-acetilamino-2- okso-2H-piirdin-1 -il)-2-fIuoro-fenil]-amid} 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-"[2-fiuoro-4-{1-okso-1 H-izohinolin-2-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(4-amino-2-okso-2H- piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-[[2-fluoro-4-(6-okso-6H-[3,4']bipiridinil-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-okso-3H-izohinolin-2-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(4-bromo-2-okso-2H- piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-okso-4H-furo[3,2-c]piridin-5-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-{[2-fiuoro-4-( 1 -okso-1 H-[2,6]nafthiridin-2-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(5-bromo-2-okso-2H- piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-okso-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 24[2-fluoro-4-(4-okso-1,4<iihidro-imidazo[4l5-c]piirdin-5-il)-fenil]-amid}; 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 5-([2-fluoro-4- (2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; 3-hidroksimetil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)- amid] 5-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amid}; 5-metil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 5-{[2- fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; 3-metoksimetil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)- amid] 5-[[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amid}; 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 5-{[2- fluoro-4-(2-okso-2H-piirdin-1-il)-fenil]-amid}; 3-hidroksimetil^4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2- il)-amid] 5-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amid}; 5-metil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid] 5- {[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid>; 3-metoksimetiM,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2- il)-amid] 5-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amid}; 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 5-[[4-(2- metil-tiazoM-il)-fenil]-amid); (2R,4R)-4-metoksi-2-metil-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[4-hloro-fenil)- amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[4-hloro-fenil)-amid] 2- [(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridiniW-ilmetil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(2-dimetilaminometil-imidazol-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[2-hloro^t-(2-okso-2H- piridin-1 -il)-fenil]-amid} 1 -[(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[2-hloro-4-(2-okso-2H- piridin-1 -il-fenil]-amid} 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(2-metilamino-imidazol-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-izopropil-imidazol-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(2-etil-imidazol-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(2-etil-imidazol-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(2-izopropil-imidazol-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-2-etil-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid}; 4-metoksi-2-metoksimetil-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[4-hloro-fenil)- amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1 -il)-fenil]-amid}; 2-hidroksimetil-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[4-hloro-fenil)- amid] 2-([2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1 -il)-fenil]-amid}; {1-(4-hloro-fenilkait>amoil)-2-[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenilkarbamoH metoksi-pirolidin-2-il}-sirćetna kiselina metilestar; {1-(4-hloro-fenilkaoramoil)-2-[2-fluoro metoksi-pirolidin-2-il}-sirćetna kiselina; 4-hidroksimetil-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2- fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid}; {1-(4-hloro-fenilkarbamoil)-5-[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenilkarbamoil]- pirolidin-3-il}-sirćetna kiselina; {1-(4-hloro-fenilkartoamoil)-5-[2-fluoro^-(^^ pirolidin-3-il}-sirćetna kiselina metilestar, (2R,4R)-4-etil-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2- fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-izopropil-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-tluoro-4-(2-okso-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[4-hloro-fenil)-amid] 2-{[2- fluoro-4-(3-fluoro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[5-hloro-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-fluoro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3-hloro-2-okso-2H- piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3-hloro-2-okso-2H- piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3-hloro-2-okso-2H- piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3-bromo-2-okso-2H- piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[4-(3-bromo-2-okso-2H- piridin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(3-jodo-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-([2-fluoro-4-(3-jodo-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-{[4-{3-etil-2-okso-2H-piridin-1 -il)-2-fuoro-fenil]-amid}; i (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(3-etil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fIuoro-fenil]-amid}; i njegova farmaceutski prihvatljiva so.
10. Jedinjenje, naznačeno time, što ga predstavlja: (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-*[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- [(2-okso-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(3-metoksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(3-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- [(4-dimetilkarbamoil-2-fluoro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fIuoro^'-(5-metil-pirazol-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 5- [(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid], (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- [(2-fluoro~4-pirazol-1-il-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-{2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro^-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-[[2-fiuoro-4-(2-okso-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(3-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2- [(2-okso-2H-[1,3,]bipiridinil-6'-il)-amid]; (2R,4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-feniI)-amid] 2- [(4-dimetilkarbamoil-2-fluoro-fenil)-amid], (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(5-metil-pirazol-1-il)-fenil]-amid}; 5-metil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 5- [(3-fluoro-2'-sulfamoil-brfenil-4-il)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(4-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(3-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-{[2-hloro^4-(2-okso-2H- piridin-1 -il)-fenil]-amid} 1 -[(4-hloro-fenil)-amid]; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-metil-4-(2-okso-2H-piirdin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro^-(6-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-[[2-fluoro-4-(3-metil-2-okso-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amid}, (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-[[2-fluoro-4-(5-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(5-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(5-hloro-piridin-2-il)- amid] 2-[[2-fluoro-4-(4-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(2,5-dihidro-pirol-1-karbonil)-2-fluoro-fenil]-amid); (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(2,5-dihidro-pirol-1-karbonil)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(2-metil-5-okso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(2,5-dihidro-pirol-1-karbonil)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1 -[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[2-fluoro-4-(4-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}; (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-[(4-hloro-fenil)-amid] 2- {[4-(2,5-dihidro-pirol-1 -karbonil)-2-f luoro-fenil]-amid}; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
11. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži jedinjenje formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde su A je aril, ili supstituisani aril, ili monociklični heteroaril, ili supstituisani monociklični heteroaril, B je -NH-C(=0)-)Ci-C6)alkil, -NH-C(0)-(C3-C7)cikloalkil, -NH-C(0)-0(Ci-C6)alkil, -C(=0)-R<1>, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)heterociklo, (C4-C7)cikloalkenil, nezasićeni (C4-C7)heterociklo, aril ili heteroaril, a svaki od njih može biti opciono supstituisan; C je fenil ili heteroaril, gde je fenil ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između aril, heteroari, halogen, hidroksi, -C02R<2>, -COR<2>, -CONR<2>R<2>', alkoksi, alkil, -CN, haloalkil, amino, alkilamino, amidino, amido ili sulfonamido; G je H, halo, (Ci-C6)alkil, halo(Ci-C6)alkil, hidroksi(Ci-C6)alkil, -CH20-(Ci-C6)alkil, -CH2-C02(C1-C6)alkil, -CH2-NR<2>R<2>' ili -CH2-CONH(Ci-C6)alkil; W<1>je zasićen ili nezasićen, supstituisan ili nesupstituisan ugljovodonični lanac, ili ugljovodonični lanac sa heteroatomom, koji ima od 2 do 6 atoma, gde W<1>povezuje atom azota u položaju 1 sa atomom ugljenika u položaju 2, formirajući 4- do 8-člani prsten; R<1>je (Ci-C6)alkoksi, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)heterocikloalkil, (C4-C7)cikloalkenil, (C4-C7)heterocikloalkenil, aril, monociklični heteroaril ili -NR<3>R<4>;R<2>i R2 su, svaki nezavisno, H ili (Ci-Ce)alkil; i R<3>i R<4>su, svaki nezavisno, H, (CrC6)alkil, aralkil, aril, monociklični heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, -SCbalkil, ili spojeni zajedno formiraju zasićeni ili nezasićeni 3- do 7-člani prsten; pomešan sa nosačem, razblaživačem ili dodatkom.
12. Postupak za prevenciju ili tretman akutnog, subakutnog ili hroničnog trombotičnog poremećaja kod sisara, naznačen time, što se sisaru kome je to potrebno ordinira terapeutski efikasna količina jedinjenja prema Zahtevu 1.
13. Postupak prema Zahtevu 10, naznačen time, što je akutni, subakutni ili hronični trombotički poremećaj venska tromboza, arterijska tromboza, pulmonama embolija, infarkt miokarda, cerebralni infarkt, restenoza, kancer, angina pektoris, dijabetes, atrijalna fibrilacija ili srčana smetnja.
14. Postupak za inhibiciju Faktora Xa kod sisara, naznačen time, što se sisaru kome je potrebna inhibicija Faktora Xa ordinira količina jedinjenja prema Zahtevu 1 koja inhibira Faktor Xa.
15. Postupak za dobijanje jedinjenja Formule I: ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde su A je aril, ili supstituisani aril, ili monociklični heteroaril, ili supstituisani monociklični heteroaril; B je -NH-C(=0)-)Ci-C6)alkil, -NH-C(0)-(C3-C7)cikloalkil, -NH-C(0)-0(Ci-C6)alkil, -C(=0)-R<1>, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)heterociklo, (C4-C7)cikloalkenil, nezasićeni (C4-C7)heterociklo, aril ili heteroaril, a svaki od njih može biti opciono supstituisan sa halo, (Ci-C6)alkil, ili halo(Ci-C6)alkil, 0-(Ci-C6), -CN, haloalkil, amino, alkilamino, amidino, amido ili sulfonamido; C je fenil ili heteroaril, gde je fenil ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između aril, heteroari, halogen, hidroksi, -C02R<2>, -COR<2>, -CONR<2>R<2>', alkoksi, alkil, -CN, haloalkil, amino, alkilamino, amidino, amido ili sulfonamido; G je H, halo, (CrC6)alkil, halo(Ci-C6)alkil, hidroksi(CrC6)alkil, -CH20-(Cr C6)alkil, -CH2-C02(Ci-C6)alkil, -CH2-NR<2>R<2>' ili -CH2-C0NH(Ci-C6)alkil; W<1>je zasićen ili nezasićen, supstituisan ili nesupstituisan ugljovodonični lanac, ili ugljovodonični lanac sa heteroatomom, koji ima od 2 do 6 atoma, gde W<1>povezuje atom azota u položaju 1 sa atomom ugljenika u položaju 2, formirajući 4- do 8-člani prsten; R<1>je (Ci-C6)alkoksi, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)heterocikloalkil, (C4-C7)cikloalkenil, (C4-C7)heterocikloalkenil, aril, monociklični heteroaril ili -NR<3>R<4>; R2 i R2 su, svaki nezavisno, H ili (Ci-C6)alkil; i R<3>i R<4>su, svaki nezavisno, H, (CrCe)alkil, aralkil, aril, monociklični heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, -SCbalkil, ili spojeni zajedno formiraju zasićeni ili nezasićeni 3- do 7-člani prsten, naznačen time, što (a) reaguje aminokiselina formule IA sa reagensom koji je u stanju da postavi zaštitnu grupu P<1>na amino grupu aminokiseline, formirajući zaštićenu aminokiselinu formule IB: gde je P<1>zaštitna grupa, a W<1>je isto kao što je definisano gore; (b) konvertovanja ostatka kiseline u jedinjenju IB u halid kiseline; (c) reagovanja ovog halida kiseline sa haloanilinom ili haloaminoheterociklom, formirajući jedinjenje formule IC: gde je Zi halogen, a A je definisano gore;
YUP-436/04A 2001-11-29 2002-11-14 INHIBITORI FAKTORA Xa I DRUGIH SERIN PROTEAZA UČESNIKA U KASKADI KOAGULACIJE RS51087B (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33416801P 2001-11-29 2001-11-29
US38489502P 2002-05-31 2002-05-31
PCT/IB2002/004757 WO2003045912A1 (en) 2001-11-29 2002-11-14 Inhibitors of factor xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS43604A true RS43604A (sr) 2006-12-15
RS51087B RS51087B (sr) 2010-10-31

Family

ID=26989068

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-436/04A RS51087B (sr) 2001-11-29 2002-11-14 INHIBITORI FAKTORA Xa I DRUGIH SERIN PROTEAZA UČESNIKA U KASKADI KOAGULACIJE

Country Status (42)

Country Link
US (6) US7030141B2 (sr)
EP (3) EP2085391A3 (sr)
JP (1) JP4238135B2 (sr)
KR (2) KR100712782B1 (sr)
CN (1) CN1582274B (sr)
AP (1) AP1744A (sr)
AR (1) AR037676A1 (sr)
AT (2) ATE320414T1 (sr)
AU (1) AU2002365313B2 (sr)
BR (1) BR0214519A (sr)
CA (1) CA2468715C (sr)
CR (2) CR7332A (sr)
CY (2) CY1105374T1 (sr)
DE (2) DE60209944T2 (sr)
DK (2) DK1465864T3 (sr)
DO (1) DOP2002000525A (sr)
EA (1) EA007579B1 (sr)
EC (1) ECSP045126A (sr)
ES (2) ES2308653T3 (sr)
GE (1) GEP20063871B (sr)
GT (2) GT200200248AA (sr)
HR (1) HRP20040470A2 (sr)
HU (1) HUP0402529A3 (sr)
IL (1) IL161826A0 (sr)
IS (1) IS2552B (sr)
MA (1) MA27146A1 (sr)
MX (1) MXPA04003606A (sr)
MY (1) MY132419A (sr)
NO (1) NO327006B1 (sr)
NZ (1) NZ532384A (sr)
OA (1) OA13064A (sr)
PA (1) PA8559101A1 (sr)
PE (1) PE20030662A1 (sr)
PL (1) PL370134A1 (sr)
PT (2) PT1465864E (sr)
RS (1) RS51087B (sr)
SI (2) SI1671949T1 (sr)
SV (1) SV2004001414A (sr)
TN (1) TNSN04098A1 (sr)
TW (1) TWI324515B (sr)
UY (1) UY27558A1 (sr)
WO (1) WO2003045912A1 (sr)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI288745B (en) 2000-04-05 2007-10-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
DE10113379B4 (de) * 2001-03-20 2006-08-24 Karl Eugen Fischer Gmbh Maschinenfabrik Vorschubeinrichtung, insbesondere für Cordbänder
US7365205B2 (en) 2001-06-20 2008-04-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Diamine derivatives
US7030141B2 (en) * 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
KR20030080810A (ko) * 2002-04-11 2003-10-17 주식회사 엘지생명과학 아미노피리도아릴 그룹을 가진 선택적 트롬빈 억제제
US20040138269A1 (en) * 2002-10-11 2004-07-15 Sugen, Inc. Substituted pyrroles as kinase inhibitors
US7205318B2 (en) 2003-03-18 2007-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam-containing cyclic diamines and derivatives as a factor Xa inhibitors
BRPI0408420A (pt) 2003-04-03 2006-03-21 Merck Patent Gmbh compostos de carbonila
DE10329457A1 (de) * 2003-04-03 2005-01-20 Merck Patent Gmbh Ethinylprolinderivate
DE502004001289D1 (de) * 2003-06-18 2006-10-05 Merck Patent Gmbh PYRROLIDIN-1,2-DICARBONSÄURE-1-i(4-ETHINYL-PHENYL)-AMIDö-2-i(PHENYL)-AMIDö DERIVATE ALS INHIBITOREN DER KOAGULATIONSFAKTOREN XA UND VIIA ZUR BEHANDLUNG VON THROMBOSEN
WO2005032490A2 (en) 2003-10-08 2005-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic diamines and derivatives as factor xa inhibitors
DE10358814A1 (de) * 2003-12-16 2005-07-21 Merck Patent Gmbh Prolinylarylacetamide
CN1930126A (zh) 2004-03-05 2007-03-14 万有制药株式会社 吡啶酮衍生物
DE102004014945A1 (de) * 2004-03-26 2005-10-13 Merck Patent Gmbh Prolinylderivate
US7550487B2 (en) * 2004-03-26 2009-06-23 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidine-3,4-dicarboxamide derivatives
DE102004016605A1 (de) * 2004-04-03 2005-10-20 Merck Patent Gmbh Thiocarbamoylproline
TWI350168B (en) 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
CA2584502A1 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Incyte Corporation 2-methylpropanamides and their use as pharmaceuticals
DE102004045796A1 (de) * 2004-09-22 2006-03-23 Merck Patent Gmbh Arzneimittel enthaltend Carbonylverbindungen sowie deren Verwendung
DE102004047255A1 (de) * 2004-09-29 2006-04-13 Merck Patent Gmbh Prolinderivate
DE102004047254A1 (de) * 2004-09-29 2006-04-13 Merck Patent Gmbh Carbonylverbindungen
WO2006038119A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-13 Warner-Lambert Company Llc Stereoselective synthesis of n-protected alkoxy prolines
JP4943340B2 (ja) * 2004-11-03 2012-05-30 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規ジカルボキシアミド誘導体
CN104803916B (zh) * 2004-11-16 2017-08-11 詹森药业有限公司 用作选择性雄激素受体调节剂(sarms)的杂环衍生物
MX2007010602A (es) 2005-03-24 2008-03-04 Warner Lambert Co Formas cristalinas de un inhibidor del factor xa de pirrolidina conocido.
DE102005017116A1 (de) * 2005-04-13 2006-10-26 Novartis Ag Hemmstoffe für Inhibitoren von Apoptose Proteinen (IAP)
RS53599B1 (sr) 2005-05-10 2015-02-27 Intermune, Inc. Piridon derivati za modulaciju stresom aktiviranog sistema proteinskih kinaza
WO2007009883A1 (en) 2005-07-15 2007-01-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel heteroaryl fused cyclic amines
US7678917B2 (en) 2005-09-01 2010-03-16 Hoffman-La Roche Inc. Factor Xa inhibitors
WO2007053610A2 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 The Regents Of The University Of California Methods of treating atrial fibrillation wtih pirfenidone
CA2629080A1 (en) * 2005-11-16 2007-05-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel pyrrolidine derivatives as inhibitors of coagulation factor xa
WO2007070556A2 (en) * 2005-12-12 2007-06-21 Genelabs Technologies, Inc. N-(6-membered aromatic ring)-amido anti-viral compounds
US7998959B2 (en) 2006-01-12 2011-08-16 Incyte Corporation Modulators of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
EP1847537A1 (en) * 2006-04-21 2007-10-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Dicarboxamide derivatives
ES2395538T3 (es) * 2006-05-16 2013-02-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Prolinamidas sustituidas, su preparación y su uso como medicamentos
WO2008044700A1 (en) * 2006-10-11 2008-04-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited GSK-3β INHIBITOR
EP2099778A2 (en) * 2006-11-21 2009-09-16 Smithkline Beecham Corporation Amido anti-viral compounds
CA2670595A1 (en) * 2006-11-29 2008-06-05 Pfizer Products Inc. (r)-5-methyl-4,5-dihydro-pyrazole-1,5-dicarboxylic acid 1-[(4-chlorophenyl)amide 5-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2h-pyridin-1-yl)-phenyl)amide) as a fact or xa inhibitor
CA2672373C (en) 2006-12-19 2011-08-30 Pfizer Products Inc. Nicotinamide derivatives as inhibitors of h-pgds and their use for treating prostaglandin d2 mediated diseases
JP5469595B2 (ja) 2007-04-13 2014-04-16 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 第Ｘａ因子阻害薬として作用する化合物との併用抗凝固療法
TW200911787A (en) * 2007-07-03 2009-03-16 Astrazeneca Ab New aza-bicyclohexane compounds useful as inhibitors of thrombin
KR20100114018A (ko) * 2007-11-30 2010-10-22 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 헤테로아릴-치환된 피페리딘
JP5627574B2 (ja) 2008-06-03 2014-11-19 インターミューン， インコーポレイテッド 炎症性および線維性疾患を治療するための化合物および方法
TW201006832A (en) * 2008-07-15 2010-02-16 Novartis Ag Organic compounds
WO2011029104A1 (en) 2009-09-04 2011-03-10 Vanderbilt University Mglur4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
US8377970B2 (en) 2009-10-08 2013-02-19 Rhizen Pharmaceuticals Sa Modulators of calcium release-activated calcium channel
US8993612B2 (en) 2009-10-08 2015-03-31 Rhizen Pharmaceuticals Sa Modulators of calcium release-activated calcium channel and methods for treatment of non-small cell lung cancer
WO2012093101A1 (en) 2011-01-04 2012-07-12 Novartis Ag Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration (amd)
JP6232384B2 (ja) * 2012-01-06 2017-11-15 ノバルティス アーゲー 複素環式化合物およびその使用方法
RU2666530C2 (ru) * 2012-01-12 2018-09-11 Йейл Юниверсити Соединения и способы усиления деградации белков-мишеней и других полипептидов с помощью е3 убиквитин лигазы
JP6154897B2 (ja) 2012-06-28 2017-06-28 ノバルティス アーゲー ピロリジン誘導体、および補体経路調節因子としてのその使用
WO2014002053A1 (en) 2012-06-28 2014-01-03 Novartis Ag Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators
EP2867226B1 (en) 2012-06-28 2018-11-14 Novartis AG Complement pathway modulators and uses thereof
ES2647124T3 (es) 2012-06-28 2017-12-19 Novartis Ag Derivados de pirrolidina y su uso como moduladores de la ruta del complemento
US9487483B2 (en) 2012-06-28 2016-11-08 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
JP6238980B2 (ja) 2012-07-12 2017-11-29 ノバルティス アーゲー 補体経路モジュレーターおよびその使用
JP6186434B2 (ja) * 2012-07-18 2017-08-23 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 窒素複素環誘導体及びその医薬品への応用
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
EA201300843A1 (ru) * 2013-08-01 2015-04-30 Арсений Валерьевич Айбушев Карбамоилфенильные производные для остановки, предотвращения и профилактики кровотечений или усиления системы гемостаза
CN103570699A (zh) * 2013-09-29 2014-02-12 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种制备普卡必利的方法
PL3828173T3 (pl) * 2014-03-07 2022-12-19 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Podstawiane pirazole jako inhibitory ludzkiej kalikreiny osoczowej
CN106459042B (zh) 2014-04-02 2019-06-28 英特穆恩公司 抗纤维化吡啶酮类
US12312316B2 (en) 2015-01-20 2025-05-27 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
AU2016232705C1 (en) 2015-03-18 2021-06-17 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins
WO2016197114A1 (en) 2015-06-05 2016-12-08 Arvinas, Inc. Tank-binding kinase-1 protacs and associated methods of use
WO2017030814A1 (en) 2015-08-19 2017-02-23 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
EP4019022B1 (en) 2015-10-01 2024-01-31 BioCryst Pharmaceuticals, Inc. Human plasma kallikrein inhibitors
US20170281784A1 (en) 2016-04-05 2017-10-05 Arvinas, Inc. Protein-protein interaction inducing technology
US20180072711A1 (en) 2016-09-15 2018-03-15 Arvinas, Inc. Indole derivatives as estrogen receptor degraders
IL318681A (en) 2016-10-11 2025-03-01 Arvinas Operations Inc Compounds and methods for targeted reduction of androgen receptor
AU2017367872B2 (en) 2016-11-01 2022-03-31 Arvinas, Inc. Tau-protein targeting protacs and associated methods of use
CN118834201A (zh) 2016-12-01 2024-10-25 阿尔维纳斯运营股份有限公司 作为雌激素受体降解剂的四氢萘和四氢异喹啉衍生物
KR20190101406A (ko) 2016-12-23 2019-08-30 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 Egfr 단백질분해 표적화 키메라 분자 및 관련 사용 방법
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
KR102839545B1 (ko) 2016-12-23 2025-07-29 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 급속 진행성 섬유육종 폴리펩티드의 표적화 분해를 위한 화합물 및 방법
WO2018118598A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of fetal liver kinase polypeptides
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
CA3049912A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Arvinas Operations, Inc. Modulators of estrogen receptor proteolysis and associated methods of use
JP2020506922A (ja) 2017-01-31 2020-03-05 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． セレブロンリガンド、およびセレブロンリガンドを含有する二官能性化合物
WO2018204532A1 (en) 2017-05-03 2018-11-08 Vivace Therapeutics, Inc. Non-fused tricyclic compounds
WO2019040380A1 (en) 2017-08-21 2019-02-28 Vivace Therapeutics, Inc. BENZOSULFONYL COMPOUNDS
US11065231B2 (en) 2017-11-17 2021-07-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor- associated kinase 4 polypeptides
US11524943B1 (en) 2017-12-06 2022-12-13 Vivace Therapeutics, Inc. Benzocarbonyl compounds
CN110240591A (zh) * 2018-03-08 2019-09-17 天津药物研究院有限公司 脯氨酸衍生物及其制备方法和用途
IL277602B2 (en) * 2018-03-29 2024-06-01 Centre Nat Rech Scient P2RX7 modulators in therapy
US12539292B2 (en) 2018-04-01 2026-02-03 Arvinas Operations, Inc. BRM targeting compounds and associated methods of use
BR112020020307A2 (pt) 2018-04-04 2021-01-12 Arvinas Operations, Inc. Moduladores de proteólise e métodos de uso associados
WO2019222431A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Vivace Therapeutics, Inc. Oxadiazole compounds
JP7297053B2 (ja) 2018-08-20 2023-06-23 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド 神経変性疾患を治療するためのｅ３ユビキチンリガーゼ結合活性を有するキメラ（ｐｒｏｔａｃ）化合物を標的とし、アルファ－シヌクレインタンパク質を標的とするタンパク質分解
CN114867727B (zh) 2019-07-17 2025-02-21 阿尔维纳斯运营股份有限公司 Tau蛋白靶向化合物及相关使用方法
IL290789B2 (en) 2019-08-26 2025-09-01 Arvinas Operations Inc Methods for treating breast cancer with a history of tetrahydronaphthalene as estrogen receptor-disrupting agents
PE20221582A1 (es) 2019-12-19 2022-10-06 Arvinas Operations Inc Compuestos y metodos para la degradacion dirigida de receptor de androgenos
TW202208345A (zh) 2020-05-09 2022-03-01 美商亞文納營運公司 雙官能性化合物的製造方法、該雙官能性化合物的超純形式、及含彼之劑型
US12180193B2 (en) 2020-08-28 2024-12-31 Arvinas Operations, Inc. Accelerating fibrosarcoma protein degrading compounds and associated methods of use
KR20230069144A (ko) 2020-09-14 2023-05-18 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 에스트로겐 수용체의 표적화된 분해를 위한 화합물의 결정질 형태
EP4584258A1 (en) 2022-09-07 2025-07-16 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (raf) degrading compounds and associated methods of use
AU2024212035A1 (en) 2023-01-26 2025-08-14 Arvinas Operations, Inc. Cereblon-based kras degrading protacs ans uses related thereto
PE20252756A1 (es) * 2023-04-14 2025-12-05 Pfizer Antagonistas del receptor de polipeptido insulinotropico dependiente de glucosa y usos de estos
US12496301B2 (en) 2023-12-08 2025-12-16 Arvinas Operations, Inc. Use of androgen receptor degrader for the treatment of spinal and bulbar muscular atrophy
TW202539633A (zh) * 2024-02-01 2025-10-16 美商輝瑞股份有限公司 葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體拮抗劑及其用途
WO2026042018A1 (en) * 2024-08-21 2026-02-26 Pfizer Inc. 4-{4-[(1-{[4-(propan-2-yl)phenyl]carbamoyl)-d-prolyl)amino]cyclohexyl}benzoic acid derivatives as gipr antagonists for the treatment of diabetes

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US91116A (en) * 1869-06-08 Improvement in guard for door-knobs
US2947755A (en) * 1959-02-05 1960-08-02 Wallace & Tiernan Inc Substituted 1-m-aminophenyl-2-pyridones
US4559157A (en) 1983-04-21 1985-12-17 Creative Products Resource Associates, Ltd. Cosmetic applicator useful for skin moisturizing
LU84979A1 (fr) 1983-08-30 1985-04-24 Oreal Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux
US4820508A (en) 1987-06-23 1989-04-11 Neutrogena Corporation Skin protective composition
US4992478A (en) 1988-04-04 1991-02-12 Warner-Lambert Company Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same
US4938949A (en) 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
US5118691A (en) * 1990-09-20 1992-06-02 Warner-Lambert Co. Substituted tetrahydropyridines as central nervous system agents
DE4326465A1 (de) 1993-01-20 1995-02-09 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5681844A (en) 1994-04-18 1997-10-28 Corvas International, Inc. Methionine sulfone and s-substituted cysteine sulfone derivatives as enzyme inhibitors
GB9515489D0 (en) 1995-07-28 1995-09-27 Sandoz Ltd Organic compounds
DE19544687A1 (de) 1995-11-30 1997-06-05 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
HU224315B1 (hu) 1996-06-05 2005-07-28 Gyógyszerkutató Intézet Kft. Véralvadásgátló hatású peptidil-arginin-aldehid-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
WO1998050030A1 (en) 1997-05-07 1998-11-12 University Of Pittsburgh Inhibitors of protein isoprenyl transferases
DE69826695T2 (de) * 1997-05-23 2006-02-02 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven Arylharnstoffderivate zur behandlung von inflammatorischen oder immunomodulatorischen erkrankungen
ZA985247B (en) * 1997-06-19 1999-12-17 Du Pont Merck Pharma Guanidine mimics as factor Xa inhibitors.
EP1028953A1 (en) * 1997-11-03 2000-08-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
US6632815B2 (en) * 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
ES2316383T3 (es) 1999-09-17 2009-04-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamidas e inhibidores relacionados del factor xa.
NZ517828A (en) 1999-09-17 2003-10-31 Millennium Pharm Inc Inhibitors having activity against mammalian factor Xa
DE10008329A1 (de) 2000-02-23 2001-08-30 Merck Patent Gmbh Aminosulfonylbiphenylderivate
AU2001250783A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-12 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor xa
HK1054031B (zh) * 2000-03-27 2007-05-04 Merck Serono Sa 具有药物活性的吡咯烷衍生物
US7018988B2 (en) * 2000-03-27 2006-03-28 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Pharmaceutically active pyrrolidine derivatives as Bax inhibitors
GB0030303D0 (en) 2000-12-13 2001-01-24 Lilly Co Eli Compounds
AU2001273040A1 (en) 2000-06-27 2002-01-08 Du Pont Pharmaceuticals Company Factor xa inhibitors
DE10036121A1 (de) 2000-07-25 2002-02-07 Merck Patent Gmbh N-Substituierte-1-amino-1,1-dialkyl-carbonsäurederivate
DE10046272A1 (de) 2000-09-19 2002-03-28 Merck Patent Gmbh Aminoheterocyclen (Faktor Xa Inhibitoren 14)
DE10050723A1 (de) 2000-10-13 2002-04-25 Merck Patent Gmbh N-Substituierte Aminosäurederivate (Faktor Xa Inhibitoren 12)
DE10063008A1 (de) 2000-12-16 2002-06-20 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
DE10102322A1 (de) 2001-01-19 2002-07-25 Merck Patent Gmbh Phenylderivate
US7030141B2 (en) * 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
AU2004287849A1 (en) * 2003-10-30 2005-05-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Aralkyl amines as cannabinoid receptor modulators
FR2864958B1 (fr) * 2004-01-12 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derive de n-[(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl)methyl] sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
DE102005038537A1 (de) * 2005-08-16 2007-02-22 Merck Patent Gmbh 1-Acyldihydropyrazolderivate
EP2096111A1 (en) * 2006-11-20 2009-09-02 Japan Tobacco Inc. Pyrazoles and use thereof as drugs
DE102007037017A1 (de) * 2007-08-06 2009-02-19 Clariant International Ltd. 1-Alkyl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäureester mit verbesserter biologischer Abbaubarkeit

Also Published As

Publication number Publication date
GT200200248AA (es) 2007-07-06
CA2468715C (en) 2011-03-29
US20080287674A1 (en) 2008-11-20
UY27558A1 (es) 2003-06-30
PT1671949E (pt) 2008-09-17
KR20040066851A (ko) 2004-07-27
CN1582274B (zh) 2011-03-09
US20060264626A1 (en) 2006-11-23
HUP0402529A3 (en) 2011-05-30
GT200200248A (es) 2003-06-27
CR10190A (es) 2008-09-10
RS51087B (sr) 2010-10-31
PA8559101A1 (es) 2003-11-12
AP1744A (en) 2007-05-29
BR0214519A (pt) 2004-10-13
PT1465864E (pt) 2006-06-30
DOP2002000525A (es) 2003-05-31
IS2552B (is) 2009-10-15
JP2005515985A (ja) 2005-06-02
AR037676A1 (es) 2004-12-01
US20050250815A1 (en) 2005-11-10
US7030141B2 (en) 2006-04-18
AU2002365313B2 (en) 2008-03-06
PE20030662A1 (es) 2003-08-11
SI1671949T1 (sl) 2008-10-31
PL370134A1 (en) 2005-05-16
DE60209944D1 (de) 2006-05-11
CY1105374T1 (el) 2010-04-28
EP2085391A3 (en) 2010-08-18
ATE402148T1 (de) 2008-08-15
DK1465864T3 (da) 2006-07-10
GEP20063871B (en) 2006-07-10
KR20060100481A (ko) 2006-09-20
KR100688814B1 (ko) 2007-03-02
EP1671949A2 (en) 2006-06-21
MXPA04003606A (es) 2004-07-27
US20090221546A1 (en) 2009-09-03
EP1465864A1 (en) 2004-10-13
US20030162787A1 (en) 2003-08-28
US7407972B2 (en) 2008-08-05
TWI324515B (en) 2010-05-11
ATE320414T1 (de) 2006-04-15
ECSP045126A (es) 2004-07-23
AP2004003035A0 (en) 2004-06-30
EP2085391A2 (en) 2009-08-05
IS7220A (is) 2004-04-15
JP4238135B2 (ja) 2009-03-11
EP1671949A3 (en) 2006-07-19
CR7332A (es) 2006-08-09
IL161826A0 (en) 2005-11-20
DK1671949T3 (da) 2008-11-03
US7407974B2 (en) 2008-08-05
AU2002365313A1 (en) 2003-06-10
EA007579B1 (ru) 2006-12-29
EP1671949B1 (en) 2008-07-23
MA27146A1 (fr) 2005-01-03
HRP20040470A2 (en) 2004-10-31
ES2259113T3 (es) 2006-09-16
ES2308653T3 (es) 2008-12-01
NO20042270L (no) 2004-06-01
EA200400606A1 (ru) 2004-10-28
SI1465864T1 (sl) 2006-08-31
TNSN04098A1 (fr) 2006-06-01
HUP0402529A2 (hu) 2005-03-29
MY132419A (en) 2007-10-31
WO2003045912A1 (en) 2003-06-05
NO327006B1 (no) 2009-04-06
CY1109068T1 (el) 2014-07-02
OA13064A (en) 2006-11-10
WO2003045912A8 (en) 2003-10-02
CA2468715A1 (en) 2003-06-05
KR100712782B1 (ko) 2007-05-02
US20050267118A1 (en) 2005-12-01
TW200300675A (en) 2003-06-16
DE60227853D1 (de) 2008-09-04
SV2004001414A (es) 2004-05-07
EP1465864B1 (en) 2006-03-15
NZ532384A (en) 2006-10-27
CN1582274A (zh) 2005-02-16
DE60209944T2 (de) 2006-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS43604A (sr) INHIBITORI FAKTORA Xa I DRUGIH SERIN PROTEAZA UČESNIKA U KASKADI KOAGULACUE
EP0991625B1 (en) Inhibitors of factor xa with a neutral p1 specificity group
US5998424A (en) Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group
US6271237B1 (en) Nitrogen containing heteromatics with ortho-substituted P1s as factor Xa inhabitors
HRP970698A2 (en) NITROGEN CONTAINING HETEROAROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS
MXPA05002703A (es) Inhibidores de factor xa y otras serinaproteasas implicadas en la cascada de la coagulacion.
UA77456C2 (en) Inhibitors of factor xa and other serineproteases involved to the coagulation cascade
LT4673B (lt) Azoto heteroaromatiniai junginiai kaip faktoriaus xa inhibitoriai
CZ444399A3 (cs) Inhibitory faktoru Xa s neutrální Pl skupinovou specifičností