RS43903A - Feniletenil-ili feniletinil-derivati kao antagonisti glutamatnih receptora - Google Patents

Feniletenil-ili feniletinil-derivati kao antagonisti glutamatnih receptora

Info

Publication number
RS43903A
RS43903A YU43903A YUP43903A RS43903A RS 43903 A RS43903 A RS 43903A YU 43903 A YU43903 A YU 43903A YU P43903 A YUP43903 A YU P43903A RS 43903 A RS43903 A RS 43903A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
imidazole
phenylethynyl
alkyl
methyl
dimethyl
Prior art date
Application number
YU43903A
Other languages
English (en)
Inventor
Vincent Mutel
Jens-Uwe Peters
Juergen Wichmann
Original Assignee
F.Hoffmann-La Roche Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F.Hoffmann-La Roche Ag. filed Critical F.Hoffmann-La Roche Ag.
Publication of RS43903A publication Critical patent/RS43903A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C07D233/94—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na primenu jedinjenja formule (I) u kojoj su R1, R2, R3, R4 i R5 definisani kao što je dato u opisu, A označava -CH=CH- ili -C≡C- i B označava (B1), (B2), (B3), (B4), (B5) ili (B6), pri čemu R6-R26, X i Y imaju značenja data u opisu, kao i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli za proizvodnju lekova za lečenje ili sprečavanje poremećaja posredovanih mGluR5 receptorima.

Description

FENILETENIL- ILI FENILETINID-DERIVATI KAO ANTAGONISTI
GLUTAMATNIH RECEPTORA
Ovaj pronalazak se odnosi na primenu feniletenil- i feniletinil-derivata opšte formule
u kojoj
R<1>, R<2>,<R3,><R4>i R<5>označavaju nezavisno jedan od drugog vodonik, niži alkil, - (CH2) n_halogen, niži alkoksi, - (CH2) n-NRR' , - (CH2) n-N (R) -C (0) - niži alkil, aril ili heteroaril koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više niži alkil-ostataka,
R, R<1>i R" označavaju nezavisno jedan od drugog vodonik
ili niži alkil,
A označava -CH=CH- ili -CsC- i
B označava
pri čemu
R<6>označava vodonik, niži alkil, - (CH2) n_C(0)OR ili
halogen,
R<7>označava vodonik, niži alkil, - (CH2) n_C(O)OR',
halogen, nitro ili heteroaril koji je nesupstituisan ili supstituisan sa nižim alkilom ili cikloalkilom,
R<8>označava vodonik, niži alkil, -(CH2)n-0H,
- (CH2)n-C(0)0R" ili aril,
R<9>označava niži alkil,
R<10>označava vodonik, niži alkil ili halogen,
R<11>označava vodonik ili alkil,
R<12>označava - (CH2) n-N (R) -C (0) -niži alkil,
R<13>označava vodonik ili niži alkil,
R<14>, R<15>, R<16>i R<17>označavaju nezavisno jedan od
drugog vodonik, niži alkil, - (CH2) n-halogen ili niži alkoksi,
R<18>, R<19>iR2<0>označavaju nezavisno jedan od drugog vodonik, niži alkil, -(CH2) n-halogen ili niži alkoksi,
R<21>označava vodonik ili niži alkil,
R<22>označava vodonik, niži alkil ili niži alkil koji nosi jedan ili više supstituenata odabranih od hidroksi-grupe ili halogena,
R<23>označava vodonik, niži alkil, niži alkanoil ili
nitro,
R<24>, R<25>iR2<6>označavaju nezavisno jedan od drugog
vodonik ili niži alkil,
n je 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6,
X označava -CH2-, -0- ili -S- i
Y označava -CH= ili -N=,
i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
Neka jedinjenja ove formule I su poznata jedinjenja i opisana su u literaturi. Na primer, sinteza l-metil-2-feniletinil-lH-imidazola, l-metil-5-feniletinil-lH-imidazola i l-metil-4-feniletinil-lH-imidazola kao i sinteze odgovarajućih feniletenil-derivata su opisane u referenciChem. Pharm. Buli.35(2) (1987) 823-828. Ova jedinjenja su dobivena paladijumom katalizovanom reakcijom odgovarajućih halogen-1,3-azola sa fenil-acetilenom ili stirenom. l-Metil-2-(4-metoksifenil-etinil)-lH-imidazol se može sintetizovati kao nelinearni optički hromofor prema referenciChem. Mater.6(7) (1994) 1023-1032. Dobivanje 2-alkil-5-feniletinil-lH-imidazol-4-karboksaldehida kao intermedijera za proizvodnju supstituisanih imidazola za primenu kao blokatora angiotenzina II je opisano u WO 91/00277. l-metil-5-(2-feniletenil)-lH-imidazol je takođe dobiven kao intermedijer za sintezu heterocikličnih mutagena hrane prema referenciEnviron. Health Perspect.67 (1986) 41-45.
Sada je neočekivano nađeno da su jedinjenja opšte formule I antagonisti metabotropnih glutamatnih receptora. Jedinjenja formule I se odlikuju dragocenim terapeutskim osobinama. Ona se mogu primeniti u lečenju ili sprečavanju poremećaja posredovanih sa mGluR5 receptorima.
U centralnom nervnom sistemu (CNS) transmisija stimulusa se vrši interakcijom neurotransmitera, koji je poslao neuron, sa neuroreceptorom.
Glutamat je glavni ekscitatorni neurotransmiter u mozgu i igra jedinstvenu ulogu u nizu različitih funkcija centralnog nervnog sistema (CNS). Receptori stimulusa koji zavise od glutamata se dele u dve glavne grupe. Prva glavna grupa, naime jonotropni receptori, formira Ugandom kontrolisane jonske kanale. Metabotropni glutamatni receptori (mGluR) pripadaju drugoj glavnoj grupi i, dalje, pripadaju porodici receptora kuplovanih za G-protein.
Za sada je poznato osam različitih članova ovih mGluR i od njih neki čak imaju podgrupe. Prema njihovoj sekvencionoj homologiji, mehanizmima provođenja signala i selektivnosti agonista, ovih osam receptora se mogu sub-podeliti u tri sub-grupe (podgrupe): mGluRl i mGluR5 pripadaju grupi I, mGluR2 i mGluR3 pripadaju grupi II i mGluR4, mGluR6, mGluR7 i mGluR8 pripadaju grupi III.
Ligandi metabotropnih glutamatnih receptora koji pripadaju prvoj grupi mogu se primeniti za lečenje ili sprečavanje akutnih i/ili hroničnih neuroloških poremećaja kao što su psihoza, epilepsija, shizofrenija, Alchajmerova bolest, saznajni poremećaji i deficiti memorije, kao i hronični i akutni bol.
Druge indikacije koje se mogu lečiti u vezi sa ovim su ograničena funkcija mozga koja je prouzrokovana bajpas operacijama (sa sporednim prolazom) ili transplantacijama, slabim snabdevanjem mozga krvlju, povredama kičmene moždine, povredama glave, hipoksijom prozrokovanom trudnoćom, kardijačnim zastojem i hipoglikemijom. Dalje indikacije koje se mogu lečiti su Hantingtonova horeja, amiotrofična lateralna skleroza (ALS), demencija prouzrokovana AIDSOM (sidom), povrede oka, retinopatija, idiopatski parkinsonizam ili parkinsonizam prouzrokovan lekovima kao i stanja koja vode do funkcija nedostatka glutamata, kao što su, napr., spazmi mišića, konvulzije, migrene, urinarno nezadržavanje, odanost nikotinu, odanost opijatima, anksioznost (brižnost), povraćanje, diskinezija i depresij e.
Poremećaji koji su potpuno ili delimično posredovani sa mGluR5 su, na primer, akutni, traumatski i hronični degenerativni procesi nervnog sistema, kao što su Alchajmerova bolest, senilna demencija, Parkinsonova bolest, Hantingtonova horeja, amiotrofična lateralna skleroza i multipla skleroza, psihijatrijske bolesti kao što su shizofrenija i anksioznost, depresija i bol. Selektivni mGluR5 antagonisti su naročito korisni za lečenje anksioznosti i bola.
Predmeti ovog pronalaska su primena jedinjenja formule I i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli za
proizvodnju lekova za lečenje ili sprečavanje poremećaja posredovanih sa mGluR5 receptorima, sama nova jedinjenja formule I-A ili formule I-B, njihova proizvodnja, lekovi na bazi jedinjenja prema pronalasku i njihova proizvodnja kao i primena jedinjenja formule I-A ili formule I-B za lečenje ili sprečavanje poremećaja posredovanih sa mGluR5 receptorima, kao što su Alchajmerova bolest, senilna demencija, Parkinsonova bolest, Hantingtonova horeja, poremećaji saznanja i deficiti memorije, cerebralna ishemija, amiotrofična lateralna skleroza (ALS) i multipla skleroza, ograničene funkcije mozga koje su prouzrokovane bajpas operacijama (sa sporednim prolazom) ili transplantacijama, slabim snabdevanjem mozga krvlju, povredama kičmene moždine, povredama glave, hipoksijom prozrokovanom trudnoćom, kardijačnim zastojem i hipoglikemijom, psihijatrijskim bolestima kao što su psihoza, epilepsija, shizofrenija i anksioznost (brižnost), depresija kao i hronični i akutni bol.
Ovaj pronalazak se pored ostalog takođe odnosi na nova jedinjenja opšte formule
u kojoj
R<1>,R<2>,R<3>,R<4>iR<5>označavaju nezavisno jedan od drugog vodonik, niži alkil, -(CH2) n_halogen, niži alkoksi, - (CH2) n~NRR' , - (CH2) n-N (R) -C (0) - niži alkil, aril ili heteroaril koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više niži alkil-ostataka,
R, R' i R" označavaju nezavisno jedan od drugog vodonik
ili niži alkil,
B označava
pri čemu
R<6>označava vodonik, niži alkil, - (CH2) n-C (0) OR ili
halogen,
R<7>označava vodonik, niži alkil, - (CH2) n-C (0) OR ' ,
halogen, nitro ili heteroaril koji je nesupstituisan ili supstituisan sa nižim alkilom ili cikloalkilom,
R<8>označava vodonik, niži alkil, -(CH2)n-0H,
- (CH2)n-C(0)0R" ili aril,
R<9>označava niži alkil,
R10označava vodonik, niži alkil ili halogen,
R<11>označava vodonik ili alkil,
R<12>označava - (CH2) n~N (R)-C (0)-niži alkil,
R<13>označava vodonik ili niži alkil,
R<14>, R<15>, R<16>i R<17>označavaju nezavisno jedan od
drugog vodonik, niži alkil, -(CH2) n~halogen ili niži alkoksi,
R<18>, R<19>i R<20>označavaju nezavisno jedan od drugog vodonik, niži alkil, - (CH2)n_halogen ili niži alkoksi,
R<21>označava vodonik ili niži alkil,
R<22>označava vodonik, niži alkil ili niži alkil koji nosi jedan ili više supstituenata odabranih od hidroksi-grupe ili halogena,
R<23>označava vodonik, niži alkil, niži alkanoil ili
nitro,
R<24>, R<25>i R<26>označavaju nezavisno jedan od drugog
vodonik ili niži alkil,
n je 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6,
X označava -CH2-, -0- ili -S- i
Y označava -CH= ili -N=,
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, uz izuzetak 1-meti1-2-feniletini1-IH-imidazola,
l-metil-2-(4-metoksi-feniletinil)-lH-imidazola, l-metil-5-feniletini1-IH-imidazola i
1-metil-4-feniletinil-lH-imidazola.
Dalje se ovaj pronalazak odnosi na nova jedinjenja opšte formule
u kojoj
R<1>, R<2>,<R3,><R4>i R<5>označavaju nezavisno jedan od drugog vodonik, niži alkil, - (CH2) „-halogen, niži alkoksi, - (CH2) n-NRR ' , - (CH2) n-N (R) -C (0) - niži alkil, aril ili heteroaril koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više niži alkil-ostataka,
R, R' i R" označavaju nezavisno jedan od drugog vodonik
ili niži alkil,
R<6>označava vodonik, niži alkil, - (CH2)n-C (0) OR ili
halogen,
R<7>označava vodonik, niži alkil, - (CH2) n-C(0)OR1,
halogen, nitro ili heteroaril koji je nesupstituisan ili supstituisan sa nižim alkilom ili cikloalkilom i
R<8>označava vodonik, niži alkil, -(CH2)n-0H,
- (CH2) n-C (0) OR" ili aril,
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja formule
u kojoj
R<1>, R<2,><R3,><R4>i R<5>označavaju nezavisno jedan od drugog vodonik, niži alkil, - (CH2) n-halogen, niži alkoksi, - (CH2) n-NRR', - (CH2) n-N (R) -C (0) - niži alkil, aril ili heteroaril koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više niži alkil-ostataka,
R i R' označavaju nezavisno jedan od drugog vodonik
ili niži alkil,
R<9>označava niži alkil,
R<10>označava halogen, i
R<11>označava vodonik ili alkil,
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Sledeće definicije opštih termina koji se upotrebljavaju u ovom opisu primenjuju se bez obzira da li se termini o kojima je reč javljaju sami ili u kombinacij i.
Kao što se upotrebljava u ovom opisu, termin "niži alkil" označava pravolančane ili račvaste zasićene ugljovodonične ostatke sa 1-6 C-atoma, pogodno sa 1-4 C-atoma, kao što su metil, etil, n-propil, izopropil,n-butil, terc-butil i slično.
Termin "cikloalkil" označava zasićenu karbocikličnu grupu koja sadrži 3-7 C-atoma, pogodno označava ciklopropil, ciklopentil ili cikloheksil.
Termin "halogen" označava fluor, hlor, brom i jod.
Termin "niži alkoksi" označava nižu alkil-grupu kao što je gore definisana koja je vezana preko atoma kiseonika, npr., metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi i slično.
Pogodne niže alkanoil-grupe su formil, etanoil ili propanoil.
Pogodne aril-grupe su fenil ili naftil.
Heteroaril-grupe su odabrane od turila, pirolila, tienila, IH-imidazolila, 2H-imidazolila, 4H-imidazolila, lH-pirazolila, 3H-pirazolila, 4H-pirazolila, 1,2-oksazolila, 1,3-oksazolila, 1H-[1, 2, 4]triazolila, 4H-[1, 2, 4]triazolila, 1H-[1, 2, 3]triazolila, 2H-[1,2, 3]triazolila, 4H-[1, 2 , 3]triazolila,
[1,2, 4]oksadiazolila, [1,3, 4]oksadiazolila, [1,2,3]oksadiazolila, lH-tetrazolila, 2H-tetrazolila, [1, 2, 3, 4]oksatriazolila, [1, 2, 3, 5]oksatriazolila, 1,3-tiazolila, 1,2-tiazolila, lH-pentazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinala, indolila, hinolila i njihovih dihidro-derivata. Heteroaril-grupa je opciono supstituisana nižim alkilom. Pogodne heteroaril-grupe su pirolil i [1, 2, 4]oksadiazolil.
Termin "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na bilo koju so koja potiče iz neorganske ili organske kiseline ili baze koja poseduje željenu farmakološku aktivnost roditeljskog jedinjenja.
Naročito su pogodna jedinjenja formule I za gore pomenutu primenu u kojima A označava -C=C- i B označava
BI.
Primeri takvih jedinjenja su sledeća jedinjenja: etil-estar 3,5-dimetil-2-feniletinil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline,
etil-estar 5-metil-2-feniletinil-3H-imiđazol-4-karboksilne kiseline
etil-estar 2-(3-metoksi-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline,
1- meti1-2-feniletinil-lH-imidazol, 2- (5-nitro-2-feniletinil-imidazol-l-il)-etanol, 2- feniletinil-lH-imidazol,
etil-estar 2- (2,6-dihlor-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline,
etil-estar 5-metil-l-fenil-2-feniletinil-1H-imidazol-4-karboksilne kiseline,
etil-estar 3, 5-dimetil-2-.m-toliletinil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline,
etil-estar 2-(3-acetilamino-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline,
etil-estar 2-[3-(2,5-dimetil-pirol-l-il)-feniletinil]-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline,
5-(3,5-dimetil-2-feniletinil-3H-imidazol-4-il)-3-metil-[l,2,4]oksadiazol,
3- ciklopropil-5-(3,5-dimetil-2-feniletinil-3H-imidazol-4-il)-[1, 2, 4]oksadiazol,
etil-estar 2- (4-hlor-feniletinil)-3,5-dimeti1-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline,
etil-estar 2-(4-fluor-feniletinil)-3,5-dimeti1-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline,
etil-estar 2-bifenil-4-iletinil-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline,
etil-estar 2-(2-fluor-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline,
2-(2-fluor-feniletinil)-1-metil-lH-imidazol,
etil-estar 2-(4-amino-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline,
2- (2-hlor-feniletinil)-1-metil-lH-imidazol ili
etil-estar (4,5-dihlor-2-feniletinil-imidazol-l-il)-sirćetne kiseline.
Dalje su pogodna jedinjenja formule I za gore pomenutu primenu u kojima A označava -C=C- i B označava B2 .
Jedan primer takvog jednog jedinjenja je l-metil-5-feniletinil-lH-imidazol.
Takođe su pogodna za gore pomenutu primenu jedinjenja formule I u kojima A označava -C=C- i B označava B3.
Jedan primer takvog jednog jedinjenja je N-[2-(5-metoksi-2-feniletinil-IH-indol-3-i1)-etilj-acetamid.
Pogodna jedinjenja formule I za gore pomenutu primenu su takođe ona jedinjenja u kojima A označava
-C=C- i B označava B4.
Primeri takvih jedinjenja su sledeća jedinjenja: 3- feniletinil-4H-5-tia-2,6,9b-triaza-ciklopenta[a]naftalen ili
3-feniletinil-4H-5-oksa-2,9b-diaza-ciklopenta[a]naftalen.
Dalje su pogodna jedinjenja formule I za gore pomenutu primenu ona u kojima A označava - C=C- i B označava B5.
Primeri takvih jedinjenja su: l-hlor-3-(2-metil-5-nitro-4-feniletinil-imidazol-1-il)-propan-2-ol,
3- metil-5-feniletinil-3H-imidazol-4-karbaldehid, 4- feniletinil-lH-imidazol,
1- meti1-4-feniletinil-IH-imidazo1 ili 1,2-dimetil-5-nitro-4-feni1etinil-IH-imidazol.
Takođe su pogodna jedinjenja formule I za gore pomenutu primenu u kojima A označava -C=C- i B označava B6.
Jedan primer takvog jednog jedinjenja je 1,3-dimetil-5-feniletinil-lH-pirazol.
Dalje su pogodna jedinjenja formule I za gore pomenutu primenu u kojima A označava -C=C-.
Naročito su pogodna ona jedinjenja formule I za gore pomenutu primenu u kojima A označava -C=C- i B označava
BI.
Sledeća jedinjenja su primeri takvih jedinjenja: 4,5-diizopropil-l-metil-2-stiril-lH-imidazol,
2- [2-(4-fluor-fenil)-vinil]-4, 5-diizopropil-l-metil-lH-imidazol,
2-[2-(4-hlor-fenil)-vinil]-4, 5-diizopropil-l-metil-lH-imidazol,
2-[2-(4-butoksi-fenil)-vinil]-4, 5-diizopropil-l-metil-lH-imidazol, 4 , 5-diizopropil-2-[2- (4-metoksi-2 , 3, 6-trimetil-fenil)-vinil]-l-metil-lH-imidazol, 4 , 5-diizopropil-2-[2- ( 4-metoksi-f enil) -vinil]-l-metil-IH-imidazol,
2-[2-(4-hlor-3-fluor-fenil)-vini1]-4 , 5-diizopropil-l-metil-lH-imidazol,
2-[2 - (4-etoksi-fenil)-vinil]-4, 5-diizopropil-l-metil-lH-imidazol,
4,5-diizopropil-l-metil-2-[2-(2,3, 4-trimetoksi-fenil)-vinil]-lH-imidazol,
2-[2-(2, 4-dihlor-fenil)-vinil]-4, 5-diizopropil-l-metil-lH-imidazol ili
4,5-diizopropil-l-metil-2-(2-p-tolil-vinil)-1H-imidazol.
Takođe su pogodna jedinjenja formule I za gore pomenutu primenu u kojima A označava -C=C- i B označava B2 .
Primeri takvih jedinjenja su sledeća jedinjenja: 4-brom-l-metil-5-stiril-lH-imidazol ili l-metil-5-stiril-lH-imidazol.
Dalji pogodni predmeti ovog pronalaska su jedinjenja formule I-A u kojima B označava BI sa izuzetkom 1-metil-2-feniletinil-lH-imidazola i l-metil-2-(4-metoksi-feniletinil)-lH-imidazola.
Primeri takvih jedinjenja su sledeći: 2- ( 5-nitro-2-feniletinil-imidazol-l-il)-etanol, 2-feniletinil-IH-imidazo1,
2- (2-fluor-feniletinil)-1-metil-lH-imidazol, 2- (2-hlor-feniletinil)-1-metil-lH-imidazol ili
etil-estar (4, 5-dihlor-2-feniletinil-imidazol-l-il)-sirćetne kiseline.
Pogodnija su jedinjenja formule I-A u kojima B označava BI i R<7>označava - (CH2) n-C (0) OR' ili heteroaril koji je nesupstituisan ili supstituisan nižim alkilom ili cikloalkilom. Naročito su pogodna ona jedinjenja u kojima R<7>označava - (CH2) n-C (0) OR' pri čemu n iznosi 0 i R označava niži alkil.
Primeri takvih jedinjenja su sledeći:
etil-estar 3,5-dimetil-2-feniletinil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline,
etil-estar 5-meti1-2-feniletinil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline,
etil-estar 2-(3-metoksi-feniletinil)-3, 5-dimetil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline,
etil-estar 2-(2,6-dihlor-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline,
etil-estar 5-metil-l-fenil-2-feniletinil-lH-imidazol-4-karboksilne kiseline,
etil-estar 3,5-dimetil-2-m-toliletinil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline,
etil-estar 2-(3-acetilamino-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline,
etil-estar 2-[3-(2,5-dimetil-pirol-l-il)-feniletinil]-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline,
5-(3,5-dimetil-2-feniletinil-3H-imidazol-4-il)-3-metil-[l,2,4]oksadiazol,
3-ciklopropil-5-(3,5-dimetil-2-feniletinil-3H-imidazol-4-il)-[1, 2, 4]oksadiazol,
etil-estar 2-(4-hlor-feniletinil)-3,5-dimeti1-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline,
etil-estar 2-(4-fluor-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline,
etil-estar 2-bifenil-4-iletinil-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline,
etil-estar 2-(2-fluor-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline ili
etil-estar 2-(4-amino-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline.
Takođe su pogodna jedinjenja formule I-A u kojima B označava B4.
Primeri takvih jedinjenja su sledeći: 3-feniletinil-4H-5-tia-2,6,9b-triaza-ciklopenta[a]naftalen ili
3-feniletinil-4H-5-oksa-2,9b-diaza-ci klopenta[a]naf talen.
Pogodna jedinjenja formule I-A su takođe ona u kojima B označava B5 sa izuzetkom l-metil-4-feniletinil-lH-imidazola.
Primeri takvih jedinjenja su sledeći: l-hlor-3-(2-metil-5-nitro-4-feniletinil-imidazol-1-i1)-propan-2-ol,
3-metil-5-feniletinil-3H-imidazol-4-karbaldehid,
4-feniletinil-lH-imidazol ili
1,2-dimetil-5-nitro-4-feniletinil-1H-imidazol.
Takođe su pogodna jedinjenja formule
u kojoj R<1>, R<2>,<R3,><R4>i R<5>označavaju nezavisno jedan od drugog vodonik, niži alkil, -(CH2) „-halogen, niži alkoksi, - (CH2)n-NRR', - (CH2) n-N (R)-C (0)-niži alkil, aril ili heteroaril koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više niži alkil-ostataka, i u kojoj B označava BI i R<7>označava niži alkil ili -(CH2) n-C(0)OR' . Naročito pogodna su ona jedinjenja u kojima R<7>označava niži alkil.
Primeri takvih jedinjenja su sledeći: 4,5-diizopropil-l-metil-2-stiril-lH-imidazol,
2-[2-(4-fluor-fenil)-vinil]-4, 5-diizopropil-l-metil-lH-imidazol,
2-[2-(4-hlor-fenil)-vinil]-4, 5-diizopropil-l-metil-lH-imidazol,
2-[2-(4-butoksi-fenil)-vinil]-4, 5-diizopropil-1-metil-IH-imidazol,
4, 5-diizopropil-2-[2- ( 4-metoksi-2, 3, 6-trimetil-fenil)-vinil]-l-metil-lH-imidazol,
4, 5-diizopropil-2-[2- ( 4-metoksi-f enil) -vinil]-l-metil-lH-imidazol,
2-[2-(4-hlor-3-fluor-fenil)-vinil]-4, 5-diizopropil-l-metil-lH-imidazol,
2-[2-(4-etoksi-fenil)-vinil]-4, 5-diizopropil-l-metil-lH-imidazol,
4,5-diizopropil-l-metil-2-[2-(2,3, 4-trimetoksi-fenil) -vinil]-lH-iraidazol,
2-[2-(2,4-dihlor-fenil)-vinil]-4, 5-diizopropil-l-metil-lH-imidazol ili
4,5-diizopropil-l-meti1-2-(2-p-tolil-vinil)-1H-imidazol.
Dalja pogodna jedinjenja formule I-B su ona u kojima B označava B2 i R<10>označava halogen.
Jedan primer takvog jednog jedinjenja je 4-brom-l-metil-5-stiril-lH-imidazol.
Ova jedinjenja formule I-A i I-B i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se dobiti pomoću postupaka koji su poznati u ovoj oblasti nauke i tehnike, na primer, pomoću postupaka koji su dole opisani, pri čemu je postupak naznačen time, što obuhvata reagovanje jedinjenja formule
sa jedinjenjem formule pri čemu X označava halogen ili trifluormetansulfonil i R<1->R<5>imaju gore data značenja, da se dobije jedinjenje formule I-A u slučaju ako A označava -C=C- i B ima gore data značenja, ili da se dobije jedinjenje formule I-B u slučaju ako A označava -HC=CH- i B označava
pri čemu
R<6>označava vodonik, niži alkil, - (CH2) n-C (0) OR ili
halogen,
R<7>označava vodonik, niži alkil, - (CH2) n-C (0) OR ' ,
halogen, nitro ili heteroaril koji je nesupstituisan ili supstituisan nižim alkilom ili cikloalkilom,
R<8>označava vodonik, niži alkil, -(CH2)n-0H,
- (CH2)n-C(0)OR" ili aril,
R<9>označava niži alkil,
R10 označava halogen i
R11 označava vodonik ili alkil,
i ako se to želi,
pretvaranje jedinjenja formula I-A ili I-B u farmaceutski prihvatljivu so.
Ova reakcija je katalizovana solima paladijuma(II).
Prema ovom pronalasku jedinjenja formule I u kojima A označava -C=C- se dobivaju reagovanjem acetilenskog derivata formule II, na primer, etinilbenzena sa pogodnim jedinjenjem formule III, na primer, etil-estrom 2-brom-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline. Prema ovom postupku kao što je opisano u referenciChem. Pharm. Buli.35(2) (1987) 823-828 ova reakcija C-C-kuplovanja koja je katalizovana paladijumom zahteva prisustvo bis(trifenilfosfin)-paladijum(II)-hlorida, kupro-jodida i trietilamina i vrši se u polarnom rastvaraču kao što je dimetilformamid ili acetonitril pri temperaturi od 90-100°C u toku 1,5-3 sata. Reakcija se takođe može vršiti u prisustvu ekvimolekulskih količina bis(trifenilfosfin)-paladijum(II)-hlorida i trifenilfosfina i viška trietilamina pri temperaturi od 55°C unutar 16 sati.
Feniletinil-derivati formule II su komercijalno raspoloživi ili se lako mogu dobiti pomoću postupaka koji su dobro poznati u ovoj oblasti nauke i tehnike.
Jedinjenja formule III su takođe komercijalno raspoloživa ili se mogu dobiti pomoću odgovarajućih postupaka u zavisnosti od heterocikličnog sistema B.
2-Halogen-lH-imidazoli formule III (B = BI) se dobivaju prema postupcima koji su opisani u SAD patentima br. (USP) 4.711.962, USP 3.341.548 i referenciSynth. Commun.19 (1989) 2551-2556.
2-Trifluormetansulfonil-lH-imidazoli formule lila mogu se dobiti iz 2-okso-2,3-dihidro-lH-imidazola formule
VI, na primer, iz etil-estra 5-metil-2-okso-l-fenil-2,3-dihidro-lH-imidazol-4-karboksilne kiseline koji se dobiva prema postupku kao što je opisano u SAD patentu 3.303.199. Ova reakcija sa anhidridom trifluormetansulfonske kiseline i trietilaminom vrši se u dihlormetanu pri sobnoj temperaturi (Shema 1, Tf=trifluormetansulfonil). 5-(2-Brom-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-il)-[1, 2, 4]oksadiazoli formule Ilb se dobivaju reagovanjem 3,5-dimetil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline VII saN-hidroksikarboksamidinima formule VIII u prisustvu 1,1'-karbonildiimidazola i dimetilformamida kao rastvarača dajući imidazolil-[l, 2, 4]oksadiazole formule IX koji se zatim bromuju na sobnoj temperaturi (Shema 2, R" je niži alkil ili cikloalkil).
Pogodan indolski derivat formule III (B = B3), na primer,N-[ 2- (2 - j od-5-metoksi--lH-indol-3-il) -etil]-acetamid, može se dobiti prema postupku kao što je opisano u referenciJ. Labelled Compd. Radiopharm.39
(1997) 677-684.
3- Jod-4H-5-tia-2,6,9b-triaza-ciklopenta[a]naftaleni i 3-jod-4H-5-oksa-2,9b-diaza-ciklopenta[a]naftaleni formule III (B = B4) se dobivaju analogno postupku koji je opisan u EP 0 059 390.
4- Halogen-lH-imidazoli formule III (B = B5) se mogu dobiti prema postupcima koji su opisani, na primer, u referencamaJ. Med. Chem.17(9) (1974) 1019-1020,Chem. Pharm. Buli.42 (1994) 1784-1790 iliAust. J. Chem.40(8)
(1987) 1399-1413.
Jedinjenja formule III, u kojima B označava B6, mogu se dobiti, na primer, analogno postupku koji je opisan u referencamaBuli. Acad. Sci. USSR Div. Chem. Sci. ( Engl. Transi.)1983,62 6-628 iIzv. Akad. Nauk SSSR Ser. Khim.1983,688-690.
Feniletenil-derivati formule I mogu se dobiti analogno reagovanjem jedinjenja formule III sa feniletenom formule II.
Dalje, jedinjenja formule I u kojima A označava
-C=C- i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se takođe dobiti
reagovanjem jedinjenja formule
u kojoj X<1>označava halogen, sa jedinjenjem formule da se dobije jedinjenje formule pri čemu R1-R5 imaju značenja data u zahtevu 1 i B označava
pri čemu
R<6>označava vodonik, niži alkil, - (CH2) n-C (0) OR ili
halogen,
R<7>označava vodonik, niži alkil, - (CH2) n-C (0) OR',
halogen, nitro ili heteroaril koji je nesupstituisan
ili supstituisan nižim alkilom ili cikloalkilom, R<8>označava vodonik, niži alkil, -(CH2)n-0H,
- (CH2)n-C(0)OR" ili aril,
R<9>označava niži alkil,
R<10>označava halogen i
R11 o<z>načava vodonik ili alkil,
i ako se to želi,
pretvaranjem jedinjenja formule I-B u farmaceutski prihvatljivu so.
Tako se jedinjenja formule I-B dobivaju u Vitigovoj reakciji tretiranjem odgovarajućeg aldehida formule V, na primer, 4,5-diizopropil-l-metil-IH-imidazol-2-karbaldehida, sa pogodnim benziltrifenilfosfonijum-halogenidom formule IV, na primer, benziltrifenilfosfonijum-hloridom u prisustvu jake baze kao što je natrijum-alkoksid, natrijum-amid ili natrijum-hidrid.
Trifenilfosfonijum-soli formule IV se dobivaju iz trifenilfosfina (Ph3P) i odgovarajućih benzil-halogenida X (Shema 3).
Aldehidi formule V mogu se dobiti pomoću postupaka koji su poznati u ovoj oblasti nauke i tehnike. Na primer, 4,5-diizopropil-l-metil-lH-imidazol-2-karbaldehid se dobiva analogno postupku koji je opisan u referenciInorg. Chim. Acta296(1) (1999) 208-221, a 5-brom-3-metil-3H-imidazol-4-karbaldehid se dobiva prema postupku koji je opisan u referenciChem. Pharm. Buli.42 (1994) 1784-1790.
Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formula I-A i I-B mogu se lako proizvesti prema postupcima koji su sami po sebi poznati i uzimajući u obzir prirodu jedinjenja koje treba pretvoriti u so. Za formiranje farmaceutski prihvatljivih soli baznih jedinjenja formule I su pogodne neorganske ili organske kiseline, kao što su, na primer, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina ili limunska kiselina, mravlja kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, sirćetna kiselina, ćilibarna kiselina, vinska kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina i slično. Za formiranje farmaceutski prihvatljivih soli kiselinskih jedinjenja formule I pogodna su jedinjenja koja sadrže alkalne metale ili zemnoalkalne metale, na primer, natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum ili slično, bazni amini ili bazne aminokiseline.
Kao što je gore već pomenuto, jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli su antagonisti metabotropnih glutamatnih receptora i mogu se primeniti za lečenje ili sprečavanje poremećaja posredovanih sa mGluR5 receptorima, kao što su akutni i/ili hronični neurološki poremećaji, poremećaji saznanja i deficiti memorije, kao i akutni i hronični bol. Neurološki poremećaji koji se mogu lečiti su, na primer, epilepsija, shizofrenija, anksioznost, akutni, traumatski ili hronični degenerativni procesi nervnog sistema, kao što su Alchajmerova bolest, senilna demencija, Hantingtonova horeja, amiotrofična lateralna skleroza (ALS), multipla skleroza, demencija prouzrokovana AIDSOM (sidom), povrede oka, retinopatija, idiopatski parkinsonizam ili parkinsonizam prouzrokovan lekovima kao i stanja koja vode do funkcija nedostatka glutamata, kao što su, napr., spazmi mišića, konvulzije, migrena, urinarno nezadržavanje, odanost nikotinu, psihoze, odanost opijatima, anksioznost (brižnost), povraćanje, diskinezija i depresija. Druge indikacije koje se mogu lečiti su ograničena funkcija mozga koja je prouzrokovana bajpas operacijama (sa sporednim prolazom) ili transplantacijama, slabim snabdevanjem mozga krvlju, povredama kičmene moždine, povredama glave, hipoksijom prozrokovanom trudnoćom, kardijačnim zastojem i hipoglikemij om.
Jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli su naročito korisni kao analgetici. Vrste bola koje se mogu lečiti uključuju zapaljivi (inflamatorni) bol kao što je artritis i reumatoidna bolest, vaskulitis, neuropatski bol kao što je trokratna ili herpesna neuralgija, bol dijabetske neuropatije, kauzalgija, hiperalgezija, ozbiljan hronični bol, postoperativni bol i bol vezan za različita bolesna stanja kao što su kancer (rak), angina, renalni (bubrežni) ili žučni grč (kolika), menstruacija, migrena i podagra.
Farmakološka aktivnost ovih jedinjenja je testirana uz primenu sledećeg postupka: Pacovski mGluR5a receptor koji kodira (šifrira) cDNK je prelazno transfektovan u EBNA ćelije uz primenu postupka koji su opisali E.-J. Schlaeger i K. Christensen (Transient gene expression in mammalian cells grown in serum-free suspension culture;Cytotechnology30 (1999) 71-83) . Merenja [Ca<2+>]i su izvršena na mGlu 5a transfektiranim EBNA ćelijama posle inkubacije ovih ćelija sa Fluo 3-AM (koji se može dobiti od firme Fluka, 0,5 (j.M finalna koncentracija) u toku 1 sat pri 37°C čemu su sledila 4 ispiranja sa puferom za probu (DMEM kojem su dodati Hank-ova so i 20 mM HEPES) . Merenja [Ca<2+>]i su izvršena uz primenu fluorometrijskog čitača sa pločom za slikanje (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, SAD). Kada su jedinjenja procenjivana kao antagonisti ona su testirana nasuprot 10 uM glutamatu kao agonistu.
Krive inhibicije (antagonista) su podešavane sa logaritamskom (logističkom) jednačinom sa četiri parametra koja daje IC50i Hillovim koeficijentom uz primenu programa firme Origin (Microcal Software Inc., Northampton, MA, SAD) za iterativno (ponavljano) podešavanje nelinarne krive.
Jedinjenja ovog pronalaska su antagonisti mGluR 5a receptora. Ova jedinjenja pokazuju aktivnosti, kao što je mereno u gore opisanoj probi, od 10 (iM ili manje, tipično od 2 (J.M ili manje, i idealno od 0,02 uM ili manje.
U donjoj Tablici su prikazane vrednosti specifične aktivnosti jedinjenja ovog pronalaska:
Jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se primeniti kao lekovi, npr., u obliku farmaceutskih preparata. Ovi farmaceutski preparati mogu se davati oralno, npr., u obliku tableta, prevučenih tableta, dražeja, kapsula sa tvrdim i mekim želatinom, rastvora, emulzija ili suspenzija. Međutim, davanje se takođe može izvršiti rektalno, npr., u obliku supozitorija, ili parenteralno, npr., u obliku rastvora za injekcije.
Jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se preraditi sa farmaceutski inertnim, neorganskim ili organskim nosačima za proizvodnju farmaceutskih preparata. Kao takvi nosači za tablete, prevučene tablete, dražeje i kapsule sa tvrdim želatinom, mogu se primeniti, na primer, laktoza, kukuruzni škrob ili njegovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli i slično. Pogodni nosači za kapsule sa mekim želatinom su, na primer, biljna ulja, voskovi, masti, polučvrsti i tečni polioli i slično; međutim, u zavisnosti od prirode aktivne supstance, u slučaju kapsula sa mekim želatinom obično nisu ni potrebni nosači. Pogodni nosači za proizvodnju rastvora i sirupa su, na primer, voda, polioli, saharoza, invertni šećer, glukoza i slično. Za vodene injekcione rastvore u vodi rastvornih soli jedinjenja formule I mogu se primeniti adjuvansi, kao što su alkoholi, polioli, glicerol, biljna ulja i slično, ali po pravilu nisu neophodni. Pogodni nosači za supozitorije su, na primer, prirodna ili očvrsnuta (hidrogenizovana) ulja, voskovi, masti, polutečni ili tečni polioli i slično.
Pored toga, ovi farmaceutski preparati mogu sadržati prezervative (konzervanse), rastvarače, stabilizatore, sredstva za kvašenje, emulgatore, zaslađivače, boje, sredstva za aromu i ukus, soli za variranje osmotskog pritiska, pufere, sredstva za maskiranje ili antioksidanse. Oni takođe mogu sadržati još i druge terapeutski dragocene supstance.
Kao što je ranije pomenuto, lekovi koji sadrže jedinjenje formule IA ili IB ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i terapeutski inertan ekscipijent su takođe predmet ovog pronalaska, kao i postupak za proizvodnju takvih lekova koji obuhvata dovođenje jednog ili više jedinjenja formule IA ili IB ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i, ako se to želi, jedne ili više drugih terapeutski dragocenih supstanci u galenski oblik doziranja zajedno sa jednim ili više terapeutski inertnih nosača.
Doziranje može varirati unutar širokih granica i biće, naravno, podešeno prema individualnim zahtevima u svakom posebnom slučaju. Uopšte, efektivno doziranje za oralno ili parenteralno davanje je između 0,01-20 mg/kg/dan, pri čemu je doziranje od 0,1-10 mg/kg/dan pogodno za sve gore opisane indikacije. Prema tome dnevno doziranje za odraslo ljudsko biće težine 70 kg leži između 0,7-1400 mg na dan, pogodno između 7 i 700 mg na dan.
Najzad, kao što je ranije pomenuto, predmet ovog pronalaska je takođe i primena jedinjenja formule I i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli za proizvodnju lekova, naročito lekova za lečenje i sprečavanje poremećaja gore pomenutog tipa koji su posredovani mGluR5 receptorima.
Sledeći primeri su dati za ilustrovanje ovog pronalaska. Ni u kojem slučaju se ne mogu smatrati kao ograničenje opsega ovog pronalaska, već samo kao njegovo reprezentovanj e.
Primer 1
Etil- estar 3, 5- dimetil- 2- feniletinil- 3H- imidazol- 4-
karboksilne kiseline
a) Etil- estar 2- brom- 3, 5- dimetil- 3H- imidazol- 4-
karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobiveno prema postupku koji je opisan u USP 4.711.962.
b) Etil- estar 3, 5- dimetil- 2- feniletinil- 3H- imidazol- 4-
karboksilne kiseline
Radeći analogno postupku koji je opisan uChem. Pharm. Buli.35(2) (1987) 823-828, 17,5 mg (0,025 mmol) bis(trifenilfosfin)paladijum(II)-hlorida, 2,9 mg (0,015 mmol) kupro-jodida, 60,5 mg (0,6 mmol) trietilamina, 32,4 mg (0,3 mmol) etinilbenzena i 61,8 mg (0,25 mmol) etil-estra 2-brom-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline su rastvoreni u 1 ml DMF i mućkani u toku 3 sata pri 90°C. Naslovno jedinjenje (19,3 mg, 29%, MS: m/e = 269, 3 [M+H<+>]) je izolovano iz reakcione smeše pomoću HPLC
(tečne hromatografije sa visokim performansama) (YMC CombiPrep kolona C18 50x20 mm, gradijent rastvarača 10-95% CH3CN u 0,1%-noj TFK (trifluorsirćetnoj kiselini)
(vodeni rastvor) u toku 6,0 minuta,X= 230 nm, brzina protoka 40 ml/minut).
<2>H-NMR (400 MHz, CDC13, 25°C): 8 (ppm) = 1,39 (3H, t, J = 7,22 Hz), 2,51 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,35 (2H, q, J = 7,22 Hz), 7, 34-7, 40 (3H, m), 7, 56 -7, 59 (2H, m) .
<13>C-NMR (100 MHz, CDC13, 25°C) : 5 (ppm) = 14,26, 15,78, 34,31, 60,44, 77,83, 94,86, 119,77, 121,14, 128,46, 129,48, 131,82, 134,55, 147,76, 160,58.
Primer 2
Etil- estar 5- metil- 2- feniletinil- 3H- imidazol- 4-
karboksilne kiseline
a) Etil- estar 2- brom- 5- metil- 3H- imidazol- 4- karboksilne
kiseline
Naslovno jedinjenje je dobiveno prema postupku koji je opisan u USP 4.711.962.
b) Etil- estar 5- metil- 2- feniletinil- 3H- imidazol- 4-
karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 255,2 (M+H<+>) je dobiveno prema opštem postupku iz primera lb polazeći od etil-estra 2-brom-5-metil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline.
Primer 3
Etil- estar 2-( 3- metoksi- feniletinil)- 3, 5- dimetil- 3H-imidazol- 4- karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 299,3 (M+H<+>) je dobiveno prema opštem postupku iz primera lb polazeći od etil-estra 2-brom-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline i 1-etinil-3-metoksi-benzena.
Primer 4
1- Metil- 2- feniletinil- IH- imidazol
Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 183,0 (M+H<+>) je dobiveno prema opštem postupku iz primera lb polazeći od 2- jod-l-metil-lH-imidazola.
Primer 5
2-( 5- Nitro- 2- feniletinil- imidazol- l- il)- etanol
a) 2-( 2- Jod- 5- nitro- imidazol- l- il)- etanol
2-(2-Jod-5-nitro-imidazol-l-il)-etanol je dobiven
prema postupku koji je opisan u USP 3.341.548.
b) 2- ( 5- Nitro- 2- feniletinil- imidazol- l- il)- etanol
Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 258,0 (M+H<+>) je
dobiveno prema opštem postupku iz primera lb polazeći od 2-(2-jod-5-nitro-imidazol-l-il)-etanola.
Primer 6
2- Feniletinil- IH- imidazol
a) 2- Jodimidazol
2-Jodimidazol je dobiven prema postupku koji je
opisan u referenciSynth. Commun.19(1989) 2551-2566.
b) 2- Feniletinil- lH- imidazol
Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 169,4 (M+H<+>) je
dobiveno prema opštem postupku iz primera lb polazeći od 2-jodimidazola.
Primer 7
Etil-estar 2-(2,6-dihlor-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol- 4- karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 197,4 (M+H<+>) je dobiveno prema opštem postupku iz primera lb polazeći od 1,3-dihlor-2-etinil-benzena i etil-estra 2-brom-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline.
Primer 8
Etil-estar 5-metil-l-fenil-2-feniletinil-lH-imidazol-4-
karboksilne kiseline
a) Etil- estar 5- metil- 2- okso- l- fenil- 2, 3- dihidro- lH-imidazol- 4- karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobiveno pomoću postupka koji je opisan u USP 3.303.199.
b) Etil- estar 5- metil- l- fenil- 2- feniletini1- IH- imidazol-4- karboksilne kiseline
Smeša od 492 mg (2 mmol) etil-estra 5-metil-2-okso-l-fenil-2,3-dihidro-lH-imidazol-4-karboksilne kiseline, 846 mg (3 mmol) anhidrida trifluormetansulfonske kiseline, 303 mg (3 mmol) trietilamina i 10 ml dihlormetana je mešana u toku 1 sat na sobnoj temperaturi. Isparijive komponente su zatim isparene pod sniženim pritiskom i dobiveni ostatak je filtriran kroz silikagel (uz primenu smeše etilacetat/heksan 1:4 kao eluensa). Posle uparavanja rastvarača pod sniženim pritiskom, dobiveno je žuto ulje (463 mg). 378 mg ovog ulja, 122 mg (1,2 mmol) fenilacetilena, 70 mg (0,1 mmol) bis(trifenilfosfin)-paladijum(II)-hlorida, 303 mg (3 mmol) trietilamina i 10 mg (0,05 mmol) kupro-jodida su rastvoreni u 5 ml DMF i rastvor je mešan 1,5 sat na 100°C. Reakciona smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena sa 30 ml etra, ispirana vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida i potom osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Uparavanje rastvarača je dalo ulje iz kojeg je naslovno jedinjenje (277 mg, 51%) izolovano pomoću hromatografije na koloni silikagela (uz primenu smeše etilacetat/heksan 2:3 kao eluensa).
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13, 25°C) : 8 (ppm) = 1,44 (3H, t, J = 7 Hz), 2,47 (3H, s), 4,42 (2H, q, J = 7 Hz), 7,20-7,42 (5H, m), 7,34-7,38 (2H, m), 7,53 -7,60 (3H, m).
<13>C-NMR (100 MHz, CDC13, 25°C) : § (ppm) = 11,53, 14,94, 60,90, 79,34, 92,92, 121,91, 127,79, 128,73, 129,47, 129,86, 130,00, 130,15, 131,90, 132,08, 135,42, 137,91, 163,75.
Primer 9
Etil- estar 3, 5- dimetil- 2- jn- toliletinil- 3H- imidazol- 4-
karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 283,6 (M+H<+>) je dobiveno prema opštem postupku iz primera lb polazeći od 1-etinil-3-metil-benzena i etil-estra 2-brom-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline.
Primer 10
Etil- estar 2-( 3- acetilamino- feniletinil)- 3, 5- dimetil- 3H-imidazol- 4- karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 326,8 (M+H<+>) je dobiveno prema opštem postupku iz primera lb polazeći odN- (3-etinil-fenil)-acetamidai etil-estra 2-brom-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline.
Primer 11
Etil- estar 2-[ 3- ( 2, 5- dimetil- pirol- l- il) - feniletinil"l- 3, 5-
dimetil- 3H- imidazol- 4- karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 362,8 (M+H<+>) je dobiveno prema opštem postupku iz primera lb polazeći od etil-estra 2-brom-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline i 1-(3-etinil-fenil)-2,5-dimetil-lH-pirola.
Primer 125-( 3, 5- Dimetil- 2- feniletinil- 3H- imidazol- 4- il)- 3- metil-[ 1, 2, 4~l oksadiazol
a) 5-( 3, 5- Dimetil- 3H- imidazol- 4- il)- 3- metil-[ 1, 2, 4l oksadiazol
Rastvor 3,5-dimetil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline (1,0 g, 7,14 mmol) i 1,1'-karbonildiimidazola (1,74 g, 10,7 mmol) u DMF (35 ml) je mešan na sobnoj temperaturi u toku 3 sata. Zatim je dodat Af-hidroksi-acetamidin (0,68 g, 9,18 mmol), reakciona smeša je mešana 16 sati na 80°C, uparena i dobiveni ostatak rastvoren u sirćetnoj kiselini (30 ml). Rastvor je mešan 2 sata na 100°C, uparen, sipan u zasićen vodeni rastvor natrijum-bikarbonata (50 ml) i ekstrahovan dihlormetanom (7 x 30 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (70 ml), osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i upareni dajući naslovno jedinjenje (0,78 g, 61%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 95°C i MS: m/e = 178,2 (M<+>).
b) 5-( 2- Brom- 3, 5- dimetil- 3H- imidazol- 4- il)- 3- metil-[ l, 2, 4~l oksadiazol
U mešan rastvor 5-(3,5-dimetil-3H-imidazol-4-il)-3-metil-[l, 2,4]oksadiazola (0,7 g, 3,93 mmol) u hloroformu (7 ml) ukapavanjem na sobnoj temperaturi je dodat rastvor broma (0,94 g, 0,30 ml, '5,89 mmol) u hloroformu (7 ml). Reakciona smeša je mešana 26 sati na sobnoj temperaturi, sipana u zasićen vodeni rastvor natrijum-bikarbonata (40 ml) i ekstrahovana dihlormetanom (2 x 30 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (40 ml), osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i upareni dajući sirov proizvod u obliku žutog ulja (0,84 g). Prečišćavanje pomoću hromatografije na koloni silikagela (uz primenu smeše etilacetat/MeOH 98:2 kao eluensa) dalo je naslovno jedinjenje (0,52 g, 51%) u obliku bele čvrste materije, t.t. 89°C i MS: m/e = 256,258 (M+) .
c) 5-( 3, 5- Dimetil- 2- feniletinil- 3H- imidazol- 4- il)- 3-
metil- fl, 2, 4~l oksadiazol
U mešan rastvor 5-(2-brom-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-il)-3-metil-[l, 2, 4]oksadiazola (0,52 g, 2,02 mmol) u THF (10 ml) dodati su na sobnoj temperaturi bis(trifenilfosfin)paladijum(II)-hlorid (71 mg, 0,1 mmol), fenil-acetilen (0,31 g, 3,03 mmol), trifenilfosfin (27 mg, 0,1 mmol) i trietilamin (0,61 g, 6,07 mmol). Kroz reakcionu smešu je produvavan argon u toku 10 minuta i mešanje je nastavljeno 16 sati pri 55°C. Reakciona smeša je sipana u vodu (50 ml) i ekstrahovana etilacetatom (2 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (40 ml), osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i upareni dajući sirov proizvod u obliku žutog ulja (0,81 g). Prečišćavanje pomoću hromatografije na koloni silikagela (uz primenu smeše etilacetat/toluen 5:1 kao eluensa) dalo je naslovno jedinjenje (0,31 g, 55%) u obliku svetložute čvrste materije, t.t. 137°C i MS: m/e = 278,1 (M<+>).
Primer 13
3- Ciklopropil- 5-( 3, 5- dimetil- 2- feniletinil- 3H- imidazol- 4-
il) -[ 1, 2, 41 oksadiazol
a) 3- Ciklopropil- 5-( 3, 5- dimetil- 3H- imidazol- 4- il)-[ 1, 2, 4l oksadiazol
Naslovno jedinjenje, u obliku beličaste čvrste materije, t.t. 88°C i MS: m/e = 204, 3 (M+) , je dobiveno iz 3,5-dimetil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline iN-hidroksi-ciklopropan-karboksamidina prema opštem postupku iz primera 12a.
b) 5-( 2- Brom- 3, 5- dimetil- 3H- imidazol- 4- il)- 3- ciklopropil-[ 1, 2, 4] oksadiazol
Naslovno jedinjenje, u obliku bele čvrste materije, t.t. 81°C i MS: m/e = 282, 284 (M+) , je dobiveno bromovanjem 3-ciklopropil-5-(3,5-dimetil-3H-imidazol-4-il)-[1, 2, 4]oksadiazola prema opštem postupku iz primera 12b.
c) 3- Ciklopropil- 5-( 3, 5- dimetil- 2- feniletinil- 3H-imidazol- 4- il) 2, 4"l oksadiazol
Naslovno jedinjenje, u obliku bele čvrste materije, t.t. 120°C i MS: m/e = 305,2 (M+H+) , je dobiveno iz 5-(2-brom-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-il)-3-ciklopropil-[1, 2 , 4]oksadiazola i fenilacetilena prema opštem postupku iz primera 12c.
Primer 14
Etil- estar 2- ( 4- hlor- feniletinil)- 3, 5- dimetil- 3H-imidazol- 4- karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 303,0 (M+H<+>) je dobiveno prema opštem postupku iz primera lb polazeći od etil-estra 2-brom-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline i l-hlor-4-etinilbenzena.
Primer 15
Etil- estar 2-( 4- fluor- feniletinil)- 3, 5- dimetil- 3H-imidazol- 4- karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 286,8 (M+H<+>) je dobiveno prema opštem postupku iz primera lb polazeći od etil-estra 2-brom-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline i l-etinil-4-fluor-benzena.
Primer 16
Etil- estar 2- bifenil- 4- iletinil- 3, 5- dimetil- 3H- imidazol-4- karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 345,4 (M+H<+>) je dobiveno prema opštem postupku iz primera lb polazeći od etil-estra 2-brom-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline i 4-etinilbifenila.
Primer 17
Etil- estar 2-( 2- fluor- feniletinil)- 3, 5- dimetil- 3H-imidazol- 4- karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 287,4 (M+H<+>) je dobiveno prema opštem postupku iz primera lb polazeći od etil-estra 2-brom-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline i l-etinil-2-fluor-benzena.
Primer 18
2-( 2- Fluor- feniletinil)- 1- metil- lH- imidazol
Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 201,2 (M+H<+>) je dobiveno prema opštem postupku iz primera lb polazeći od 2-jod-l-metil-lH-imidazola i l-etinil-2-fluor-benzena.
Primer 19
Etil- estar 2-( 4- amino- feniletinil)- 3, 5- dimetil- 3H-imidazol- 4- karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 284,4 (M+H<+>) je dobiveno prema opštem postupku iz primera lb polazeći od etil-estra 2-brom-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline i 1-etinilanilina.
Primer 20
2-( 2- Hlor- feniletinil)- 1- metil- lH- imidazol
Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 217,6 (M+H<+>) je dobiveno prema opštem postupku iz primera lb polazeći od 2-jod-l-metil-lH-imidazola i l-hlor-2-etinilbenzena.
Primer 21
Etil- estar ( 4, 5- dihlor- 2- feniletinil- imidazol- l- il)-sirćetne kiseline
Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 323,0 (M+H<+>) je dobiveno prema opštem postupku iz primera lb polazeći od etil-(2-brom-4,5-dihlorimidazol-l-il)-acetata i etinilbenzena.
Primer 22
1- Meti1- 5- feniletinil- IH- imidazol
Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 183,4 (M+H<+>) je dobiveno prema opštem postupku iz primera lb polazeći od 5-j od-1-metil-IH-imidazola.
Primer 23
N -\ 2 - ( 5- Metoksi- 2- feniletinil- lH- indol- 3- il) - etil"j-acetamid
a) N -\ 2 - ( 2- Jod- 5- metoksi- lH- indol- 3- il) - etill- acetamid
Naslovno jedinjenje je dobiveno izN-[ 2-(5-metoksi-
indol-3-il)-etil]-acetamida prema postupku koji je opisan u referenciJ. Labelled Compd. Radiopharm.39(1997) 677-684 .
b)N -\ 2 -( 5- Metoksi- 2- feniletinil- lH- indol- 3- il)- etill-
acetamid
Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 333,3 (M+H<+>) je dobiveno prema opštem postupku iz primera lb polazeći od
N-[ 2-(2-jod-5-metoksi-lH-indol-3-il)-etil]-acetamida.
Primer 24
3- Feniletinil- 4H- 5- tia- 2, 6, 9b- triaza- ciklopenta[ a1 naftalen
a) 3- Jod- 4H- 5- tia- 2, 6, 9b- triaza- ciklopenta[ a"| naftalen
Radeći analogno postupku koji je opisan u EP 0059390 dobiveno je naslovno jedinjenje.
b) 3- Feniletinil- 4H- 5- tia- 2 , 6, 9b- triaza-
ciklopenta[ al naf talen
Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 290,3 (M+H<+>) je dobiveno prema opštem postupku iz primera lb polazeći od 3-jod-4H-5-tia-2,6,9b-triaza-ciklopenta[a]naftalena.
Primer 25
3- Feniletinil- 4H- 5- oksa- 2, 9b- diaza- ciklopentafa"l naftalen
a) 3- Jod- 4H- 5- oksa- 2 , 9b- diaza- ciklopenta|" a~l naf talen
Radeći analogno postupku koji je opisan u EP 0059390
dobiven je 3-jod-4H-5-oksa-2,9b-diaza-ciklopenta[a]naf talen.
b) 3- Feniletinil- 4H- 5- oksa- 2, 9b- diaza-
ci klopenta[ al naf talen
Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 273, 2 (M+H+) , 545,1 (2M+H<+>) je dobiveno prema opštem postupku iz primera lb polazeći od 3-jod-4H-5-oksa-2,9b-diaza-ciklopenta[a]naf talena.
Primer 26
l- Hlor- 3-( 2- metil- 5- nitro- 4- feniletinil- imidazol- l- il)-propan- 2- ol
a) l- Hlor- 3- ( 4- jod- 2- metil- 5- nitro- imidazol- l- il) - propan-2- ol l-Hlor-3-(4-jod-2-metil-5-nitro-imidazol-l-il)-propan-2-ol je dobiven pomoću postupka koji je opisan u referenciJ. Med. Chem.17(9) (1974) 1019-1020.
b) l- Hlor- 3-( 2- metil- 5- nitro- 4- feniletinil- imidazo1- 1-
il)- propan- 2- ol
Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 319,7, 321,9 (M+H+) , je dobiveno prema opštem postupku iz primera lb polazeći od l-hlor-3-(4-jod-2-metil-5-nitro-imidazol-l-il)-propan-2-ola.
Primer 27
3- Metil- 5- feniletinil- 3H- imidazol- 4- karbaldehid
a) 5- Brom- 3- metil- 3H- imidazol- 4- karbaldehid
5-Brom-3-metil-3H-imidazol-4-karbaldehid je dobiven
pomoću postupka koji je opisan u referenciChem. Pharm. Buli.42(1994) 1784-1790.
b) 3- Metil- 5- feniletinil- 3H- imidazol- 4- karbaldehid
Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 210,6 (M+H+) , je
dobiveno prema opštem postupku iz primera lb polazeći od 5-brom-3-metil-3H-imidazol-4-karbaldehida.
Primer 28
4- Feniletinil- IH- imidazol
Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 169,2 (M+H+) , je dobiveno prema opštem postupku iz primera lb polazeći od 4-bromimidazola i etinilbenzena.
Primer29
1- Meti1- 4- feniletinil- IH- imidazol
Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 183,2 (M+H+) , je dobiveno prema opštem postupku iz primera lb polazeći od 4-jod-l-metil-lH-imidazola.
Primer30
1, 2- Dimetil- 5- nitro- 4- feniletinil- IH- imidazol
a) 1, 2- Dimeti1- 4- jod- 5- nitroimidazol
1,2-Dimetil-4-jod-5-nitroimidazol je dobiven pomoću
postupka koji je opisan u referenciAust. J. Chem.40(8)
(1987) 1399-1413.
b) 1, 2- Dimetil- 5- nitro- 4- feniletinil- IH- imidazol
Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 242, 4 (M+H+) , je
dobiveno prema opštem postupku iz primera lb polazeći od 1.2- dimetil-4-jod-5-nitroimidazola.
Primer 31
1. 3- Dimeti1- 5- feniletinil- IH- pirazol
a) 5- Jod- l, 3- dimetil- lH- pirazol
Naslovno jedinjenje je dobiveno pomoću postupka koji je opisan u referencamaBuli. Acad. Sci. USSR Div. Chem. Sci. ( Engl. Transi.)1983,626-628 iIzv. Akad. Nauk SSSR Ser. Khim.1983,688-690.
b) 1, 3- Dimetil- 5- feniletinil- lH- pirazol
Naslovno jedinjenje, MS : m/e = 196,8 (M+H+) , je
dobiveno prema opštem postupku iz primera lb polazeći od 5-jod-1,3-dimetil-lH-pirazola.
Primer 32
4, 5- Diizopropil- l- metil- 2- stiril- lH- imidazol
a) 4, 5- Diizopropil- l- metil- lH- imidazol- 2- karbaldehid
4,5-Diizopropil-l-metil-lH-imidazol-2-karbaldehid j e
dobiven pomoću postupka koji je opisan u referenciInorg. Chim. Acta296(1) (1999) 208-221.
b) 4, 5- Diizopropil- l- metil- 2- stiril- lH- imidazol
Benziltrifenilfosfonijum-hlord (194 mg, 0,5 mmol) i
4,5-diizopropil-l-metil-lH-imidazol-2-karbaldehid (97 mg, 0,5 mmol) su dodati u 1,3 ml 0,5M rastvora MeONa u MeoH. Smeša je mućkana 3 dana na 60°C, zatim je ohlađena na sobnu temperaturu. Posle dodavanja mravlje kiseline (0,2 ml), naslovno jedinjenje [59 mg, 44%, MS: m/e = 269,4 (M+H<+>)], je izolovano iz reakcione smeše pomoću HPLC (tečne hromatografije sa visokim performansama, YMC CombiPrep C18 kolona 50x20mm, gradijent rastvarača 10-95%
CH3CN u 0,1%-om vodenom rastvoru trifluorsirćetne kiseline u toku 6,0 minuta,X =230 nm, brzina protoka 40 ml/min).
Primer 33
2-\ 2 - ( 4- Fluor- fenil) - vinill- 4 , 5- diizopropil- l- metil- lH-imidazol
Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 286,8 (M+H+) , je dobiveno prema opštem postupku iz primera 32b polazeći od 4-fluorbenzil-trifenilfosfonij um-hlorida.
Primer 34
2- f2- ( 4- Hlor- fenil) - vinill- 4 , 5- diizopropil- l- metil- lH-imidazol
Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 302,9 (M+H+) , je dobiveno prema opštem postupku iz primera 32b polazeći od 4-hlorbenzil-trifenilfosfonijum-hlorida.
Primer 35
2 -\ 2 - ( 4- Butoksi- fenil) - vinill- 4, 5- diizopropil- l- metil- lH-imidazol
Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 340, 9 (M+H+) , je dobiveno prema opštem postupku iz primera 32b polazeći od (4-butoksibenzil)-trifenilfosfonijum-bromida.
Primer 364, 5- Diizopropil- 2-[ 2- ( 4- metoksi- 2 , 3, 6- trimetil- f enil) -
vinill- l-' met il- lH- imidazol
a) ( 2, 3, 6- Trimetil- 4- metoksibenzil)- trifenilfosfonijum-
hlorid
(2,3,6-Trimetil-4-metoksibenzil)-trifenilfosfonijum-hlorid je dobiven pomoću postupka koji je opisan u referenciLiebigs Ann. Chem.10 (1984) 1740-1745.
b) 4, 5- Diizopropil- 2-[ 2- ( 4- metoksi- 2 , 3, 6- trimetil- f enil) -
vinil]- l- metil- lH- imidazol
Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 340,9 (M+H<+>) je dobiveno prema opštem postupku iz primera 32b polazeći od (2,3,6-trimetil-4-metoksibenzil)-trifenilfosfonijum-hlorida .
Primer 37
4 , 5- Diizopropil- 2-[ 2-( 4- metoksi- fenil)- vini11- 1- metil- 1H-imidazol
Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 298, 9 (M+H+) , je dobiveno prema opštem postupku iz primera 32b polazeći od (4-metoksibenzil)-trifenilfosfonijum-bromida.
Primer 38
2-[ 2-( 4- Hlor- 3- fluor- fenil)- vinill- 4, 5- diizopropil- l-metil- lH- imidazol
a) 4- Hlor- 3- fluorbenzil- trifenilfosfonijum- bromid 4-Hlor-3-fluorbenzil-trifenilfosfonijum-bromid je dobiven prema postupku koji je opisan u EP 0692485.
b) 2- T2-( 4- Hlor- 3- fluor- fenil)- vinill- 4, 5- diizopropil- l-metil- lH- imidazol
Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 320,8 (M+H<+>) je dobiveno prema opštem postupku iz primera 32b polazeći od 4-hlor-3-fluorbenzil-trifenilfosfonij um-bromida.
Primer 39
2-[ 2-( 4- Etoksi- fenil)- vinill- 4 , 5- diizopropil- l- metil- lH-imidazol
Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 312,9 (M+H+) , je dobiveno prema opštem postupku iz primera 32b polazeći od (4-etoksibenzil)-trifenilfosfonij um-bromida.
Primer 40
4 , 5- Diizopropil- l- metil- 2-[ 2- ( 2, 3, 4- trimetoksi- fenil) -
vini 11- IH- imidazol
a) Trifenil-( 2, 3, 4- trimetoksi- benzil)- fosfonijum- bromid
Trifenil-(2,3,4-trimetoksi-benzil)-fosfonijum-bromid
je dobiven prema postupku koji je opisan u DE 43 07 049.
b) 4, 5- Diizopropil- l- metil- 2-[ 2-( 2, 3, 4- trimetoksi- fenil)-vini 1] - IH- imida zol
Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 359, 0 (M+H+) , je dobiveno prema opštem postupku iz primera 32b polazeći od trifenil-(2,3,4-trimetoksi-benzil)-fosfonij um-bromida.
Primer 41
2 -\ 2 -( 2, 4- Dihlor- fenil)- vinill- 4, 5- diizopropil- l- metil- lH-imidazol
Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 336, 8 (M+H+) , je dobiveno prema opštem postupku iz primera 32b polazeći od 2.4- dihlorbenziltrifenilfosfonijum-hlorida.
Primer 42
4. 5- Diizopropil- l- metil- 2-( 2- p- tolil- vinil)- lH- imidazol
Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 282, 9 (M+H+) , je dobiveno prema opštem postupku iz primera 32b polazeći od 4-metilbenziltrifenilfosfonij um-bromida.
Primer 43
4- Brom- l- metil- 5- stiril- lH- imidazol
a) 5- Brom- 3- metil- 3H- imidazol- 4- karbaldehid
5-Brom-3-metil-3H-imidazol-4-karbaldehid je dobiven
pomoću postupka koji je opisan u referenciChem. Pharm. Buli.42(1994) 1784-1790.
b) 4- Brom- l- metil- 5- stiril- lH- imidazol
Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 263, 0 (M+H+) , je dobiveno prema opštem postupku iz primera 21b polazeći od 5-brom-3-metil-3H-imidazol-4-karbaldehida.
Primer 44
1- Metil- 5- stiril- lH- imidazol
Naslovno jedinjenje je dobiveno prema postupku koji je opisan u referenciChem. Pharm. Buli.35(1987) 823-828 .
Primer A
Na uobičajen način su proizvedene tablete sledećeg sastava:
Primer B
Na uobičajen način su proizvedene tablete sledećeg sastava:
Primer C
Proizvedene su kapsule sledećeg sastava:
Aktivni sastojak koji ima pogodnu veličinu delića, kristalna laktoza i mikrokristalna celuloza se međusobno homogeno izmešaju, proseju i potom u to umešaju talk i magnezijum-stearat. Krajnja smeša se puni u kapsule sa tvrdim želatinom pogodne veličine.

Claims (47)

1. Primena jedinjenja opšte formule u kojoj R<1>,R<2>,R<3>,R<4>iR<5>označavaju nezavisno jedan od drugog vodonik, Ci-C6~alkil, -(CH2) n-halogen, Ci-C6-alkoksi, - (CH2)n-NRR', - (CH2) n-N (R) -C (0) - (Ci-C6) -alkil, aril ili heteroaril koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više Ci-C6-alkil-ostataka, R, R<1>i R" označavaju nezavisno jedan od drugog vodonik ili Ci-C6-alkil, A označava -CH=CH- ili -OC- i B označava pri čemu R<6>označava vodonik, Ci-C6-alkil, - (CH2) n-C (O) OR ili halogen, R<7>označava vodonik, Ci-C6- alkil, - (CH2) n-C (0) OR' , halogen, nitro ili heteroaril koji je nesupstituisan ili supstituisan sa Ci-C6-alkilom ili cikloalkilom, R<8>označava vodonik, Ci-C6-alkil, -(CH2)n-0H, -(CH2) n-C(0)OR" ili aril, R<9>označava Ci-C6-alkil, R<10>označava vodonik, Ci-C6-alkil ili halogen, R<11>označava vodonik ili Ci-C6-alkil, R<12>označava - (CH2) n-N (R) -C (0) - (Ci-C6) -alkil, R13označava vodonik ili Ci-C6-alkil, R<14>, R<15>, R<16>i R<17>označavaju nezavisno jedan od drugog vodonik, Ci-C6-alkil, - (CH2) n-halogen ili Ci-C6-alkoksi, R<18>, R<19>i R<20>označavaju nezavisno jedan od drugog vodonik, Ci-C6-alkil, - (CH2) n_halogen ili Ci-C6-alkoksi, R<21>označava vodonik ili Ci-C6-alkil, R<22>označava vodonik, Ci-C6-alkil ili Ci-C6-alkil koji nosi jedan ili više supstituenata odabranih od hidroksi-grupe ili halogena, R23označava vodonik, Ci-C6-alkil, Ci-C6-alkanoil ili nitro, R<24>, R<25>i R<26>označavaju nezavisno jedan od drugog vodonik ili Ci-C6-alkil, n je 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, X označava -CH2-, -0- ili -S- i Y označava -CH= ili -N=, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli za proizvodnju lekova za lečenje ili sprečavanje poremećaja posredovanih mGluR5 receptorima.
2. Primena jedinjenja prema zahtevu 1 koje ima formulu u kojoj R<1->R<5>i B imaju značenja definisana u zahtevu 1.
3. Primena jedinjenja prema zahtevu 2, naznačena time, što B označava BI kao što je definisano u zahtevu 1.
4. Primena jedinjenja prema zahtevu 3, naznačena time, što je jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih jedinjenja: etil-estar 3,5-dimetil-2-feniletinil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline, etil-estar 5-metil-2-feniletinil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline etil-estar 2-(3-metoksi-feniletinil)-3,5-dimeti1-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline,
1- metil-2-feniletinil-lH-imidazol,
2- (5-nitro-2-feniletinil-imidazol-l-il)-etanol, 2- feniletinil-IH-imidazol, etil-estar 2-(2,6-dihlor-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline, etil-estar 5-metil-l-feni1-2-feniletinil-1H-imidazol-4-karboksilne kiseline, etil-estar 3,5-dimetil-2-m-toliletinil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline, etil-estar 2-(3-acetilamino-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline, etil-estar 2-[3-(2, 5-dimeti1-pirol-1-i1)-feniletinil]-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline, 5-(3,5-dimetil-2-feniletinil-3H-imidazol-4-il)-3-metil-[l,2,4]oksadiazol,
3- ciklopropil-5-(3,5-dimeti1-2-feniletinil-3H-imidazol-4-il) - [1,2, 4]oksadiazol, etil-estar 2- ( 4-hlor-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline, etil-estar 2-(4-fluor-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline, etil-estar 2-bifenil-4-iletinil-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline, etil-estar 2-(2-fluor-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline, 2-(2-fluor-feniletinil)-1-metil-lH-imidazol, etil-estar 2-(4-amino-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline, 2-(2-hlor-feniletinil)-1-metil-lH-imidazol ili etil-estar (4,5-dihlor-2-feniletinil-imidazol-l-il)-sirćetne kiseline.
5. Primena jedinjenja prema zahtevu 2, naznačena time, što B označava B2 kao što je definisano u zahtevu 1.
6. Primena jedinjenja prema zahtevu 5, naznačena time, što je jedinjenje l-metil-5-feniletinil-lH-imidazol.
7. Primena jedinjenja prema zahtevu 2, naznačena time, što B označava B3 kao što je definisano u zahtevu 1.
8. Primena jedinjenja prema zahtevu 7, naznačena time, što je jedinjenje N-[2-(5-metoksi-2-feniletinil-lH-indol-3-il)-etil]-acetamid.
9. Primena jedinjenja prema zahtevu 2, naznačena time, što B označava B4 kao što je definisano u zahtevu 1.
10. Primena jedinjenja prema zahtevu 9, naznačena time, što je jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih jedinjenja 3-feniletinil-4H-5-tia-2,6,9b-triaza-ciklopenta[a]naftalen ili 3-feniletinil-4H-5-oksa-2,9b-diaza- ci kl openta[a]naftalen.
11. Primena jedinjenja prema zahtevu 2, naznačena time, što B označava B5 kao što je definisano u zahtevu 1.
12. Primena jedinjenja prema zahtevu 11, naznačena time, što je jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih jedinjenja l-hlor-3-(2-meti1-5-nitro-4-feniletinil-imidazol-l-il) -propan-2-ol,
3- metil-5-feniletinil-3H-imidazol-4-karbaldehid,
4- feniletinil-IH-imidazol, 1-metil-4-feniletinil-IH-imidazol ili 1,2-dimetil-5-nitro-4-feniletinil-IH-imidazol.
13. Primena jedinjenja prema zahtevu 2, naznačena time, što B označava B6 kao što je definisano u zahtevu 1.
14. Primena jedinjenja prema zahtevu 11, naznačena time, što je jedinjenje 1,3-dimetil-5-feniletinil-lH-pirazol.
15. Primena jedinjenja prema zahtevu 1 koja imaju formulu pri čemu P^-R<5>i B imaju značenja kao što su definisana u zahtevu 1.
16. Primena jedinjenja prema zahtevu 15, naznačena time, što B označava BI kao što je definisano u zahtevu 1.
17. Primena jedinjenja prema zahtevu 16, naznačena time, što je jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih jedinjenja 4,5-diizopropil-l-metil-2-stiril-lH-imidazol,
2-[2- (4-f luor-f enil) - vini 1]-4 , 5-diizopropil-l-metil-lH-imidazol,
2-[2- (4-hlor-fenil) -vinil]-4, 5-diizopropil-l-metil-lH-imidazol, 2-[2-(4-butoksi-fenil)-vinil]-4, 5-diizopropil-l-metil-lH-imidazol,
4, 5-diizopropil-2-[2- ( 4-metoksi-2, 3, 6-trimetil-fenil)-vinil]-l-metil-lH-imidazol, 4,5-diizopropil-2-[2-(4-metoksi-fenil)-vinil]-l-metil-lH-imidazol, 2-[2-(4-hlor-3-fluor-fenil)-vini1]-4 , 5-diizopropil-l-metil-lH-imidazol, 2-[2-(4-etoksi-fenil)-vinil]-4, 5-diizopropil-l-metil-lH-imidazol, 4,5-diizopropil-l-metil-2-[2-(2, 3, 4-trimetoksi-fenil)-vinil]-lH-imidazol,
2-[2-(2, 4-dihlor-fenil)-vinil]-4, 5-diizopropil-l-metil-lH-imidazol ili 4,5-diizopropil-l-metil-2-(2-p-tolil-vinil)-1H-imidazol.
18. Primena jedinjenja prema zahtevu 15, naznačena time, što B označava B2 kao što je definisano u zahtevu 1.
19. Primena jedinjenja prema zahtevu 18, naznačena time, što je jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih jedinjenja 4-brom-l-metil-5-stiril-lH-imidazol ili l-metil-5-stiril-lH-imidazol.
20. Primena jedinjenja prema zahtevu 15, naznačenatime, što B označava B3 kao što je definisano u zahtevu 1.
21. Primena jedinjenja prema zahtevu 15, naznačenatime, što B označava B4 kao što je definisano u zahtevu 1.
22. Primena jedinjenja prema zahtevu 15, naznačena time, što B označava B5 kao što je definisano u zahtevu 1.
23. Primena jedinjenja prema zahtevu 15, naznačena time, što B označava B6 kao što je definisano u zahtevu 1.
24. Jedinjenja formule u kojoj R<1>, R<2>,<R3,><R4>i R<5>označavaju nezavisno jedan od drugog vodonik, Ci-Cs-alkil, - (CH2)„-halogen, Ci-C6-alkoksi, - (CH2)n-NRR', -(CH2) n-N (R)-C(0)-(C1-C6)-alkil, aril ili heteroaril koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više Ci-Ce-alkil-ostataka, R, R<1>i R" označavaju nezavisno jedan od drugog vodonik ili Ci-C6-alkil, B označava pri čemu R<6>označava vodonik, Ci-C6-alkil, - (CH2) n-C (0) OR ili halogen, R<7>označava vodonik, Ci-C6- alkil, - (CH2) n~C (0) OR' , halogen, nitro ili heteroaril koji je nesupstituisan ili supstituisan sa Ci-C6-alkilom ili cikloalkilom, R<8>označava vodonik, Ci-C6-alkil, -(CH2)n-0H, -(CH2)n-C(0)0R" ili aril, R<9>označava Ci-C6-alkil, R<10>označava vodonik, Ci-C6_alkil ili halogen, R<11>označava vodonik ili Ci-Cg-alkil, R<12>označava - (CH2) n-N (R) -C (0) - (Cx-C6) -alkil, R<13>označava vodonik ili Ci-C6-alkil, R14,R<15>, R<16>i R<17>označavaju nezavisno jedan od drugog vodonik, Ci-C6-alkil, -(CH2) „-halogen ili Ci-C6-alkoksi, R<18>, R<19>i R<20>označavaju nezavisno jedan od drugog vodonik, Ci-C6-alkil, - (CH2) „-halogen ili Ci-C6-alkoksi, R21 označava vodonik ili Ci-C6-alkil, R22označava vodonik, Ci-C6-alkil ili Ci-C6-alkil koji nosi jedan ili više supstituenata odabranih od hidroksi-grupe ili halogena, R<23>označava vodonik, Ci-C6-alkil, Ci-C6-alkanoil ili nitro, R<24>, R<25>i R<26>označavaju nezavisno jedan od drugog vodonik ili Ci-C6-alkil, n je 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, X označava -CH2-, -0- ili -S- i Y označava -CH= ili -N=, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, sa izuzetkom l-metil-2-feniletinil-IH-imidazola, l-metil-2-(4-metoksi-feniletinil)-lH-imidazola, l-metil-5-feniletinil-IH-imidazola i 1-meti1-4-feniletinil-lH-lmidazola.
25. Jedinjenje prema zahtevu 24, naznačeno time, što B označava BI kao što je definisano u zahtevu 24.
26. Jedinjenje prema zahtevu 25, naznačeno time, što R<7>označava -(CH2) n-C(0)OR' ili heteroaril koji je nesupstituisan ili supstituisan C1-C6-alkilom ili cikloalkilom.
27. Jedinjenje prema zahtevu 26, naznačeno time, što je odabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih j edinj enj a etil-estar 3,5-dimetil-2-feniletinil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline, etil-estar 5-metil-2-feniletinil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline, etil-estar 2-(3-metoksi-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline, etil-estar 2-(2,6-dihlor-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline, etil-estar 5-metil-l-fenil-2-feniletinil-1H-imidazol-4-karboksilne kiseline, etil-estar 3, 5-dimetil-2-.m-toliletinil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline, etil-estar 2-(3-acetilamino-feniletinil)-3,5-dimeti1-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline, etil-estar 2-[3-(2 , 5-dimetil-pirol-l-il)-feniletinil]-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline, 5-(3,5-dimetil-2-feniletinil-3H-imidazol-4-il)-3-meti 1-[1, 2, 4]oksadiazol, 3-ciklopropil-5-(3,5-dimetil-2-feniletinil-3H-imidazol-4-il)-[1, 2, 4]oksadiazol, etil-estar 2-(4-hlor-feniletinil)-3,5-dimeti1-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline, etil-estar 2-(4-fluor-feniletinil)-3,5-dimeti1-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline, etil-estar 2-bifenil-4-iletinil-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline, etil-estar 2-(2-fluor-feniletinil)-3,5-dimeti1-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline ili etil-estar 2-(4-amino-feniletinil)-3,5-dimeti1-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline.
28. Jedinjenje prema zahtevu 25, naznačeno time, što je odabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih j edinj enj a 2-(5-nitro-2-feniletinil-imidazol-l-il)-etanol, 2-feniletinil-lH-imidazol, 2-(2-fluor-feniletinil)-1-metil-lH-imidazol, 2-(2-hlor-feniletinil)-1-metil-lH-imidazol ili etil-estar (4,5-dihlor-2-feniletinil-imidazol-l-il)-sirćetne kiseline.
29. Jedinjenje prema zahtevu 24, naznačeno time, što B označava B2 kao što je definisano u zahtevu 24.
30. Jedinjenje prema zahtevu 24, naznačeno time, što B označava B3 kao što je definisano u zahtevu 24.
31. Jedinjenje prema zahtevu 30, naznačeno time, što je N-[2-(5-metoksi-2-feniletinil-lH-indol-3-il)-etil]-acetamid.
32. Jedinjenje prema zahtevu 24, naznačeno time, što B označava B4 kao što je definisano u zahtevu 24.
33. Jedinjenje prema zahtevu 32, naznačeno time, što je odabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih j edinj enj a 3-feniletinil-4H-5-tia-2,6,9b-triaza-ciklopenta[a]naftalen ili 3-feniletinil-4H-5-oksa-2,9b-diaza-ci kl openta[a]naf talen.
34. Jedinjenje prema zahtevu 24, naznačeno time, što B označava B5 kao što je definisano u zahtevu 24.
35. Jedinjenje prema zahtevu 34, naznačeno time, što je odabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih j edinj enj a l-hlor-3-(2-metil-5-nitro-4-feniletinil-imidazol-l-il) -propan-2-ol,
3- metil-5-feniletinil-3H-imidazo1-4-karbaldehid,
4- feniletinil-lH-imidazol ili 1,2-dimetil-5-nitro-4-feniletinil-IH-imidazol.
36. Jedinjenje prema zahtevu 24, naznačeno time, što B označava B6 kao što je definisano u zahtevu 24.
37. Jedinjenja formule u kojoj R<1>, R<2>,<R3,><R4>i R<5>označavaju nezavisno jedan od drugog vodonik, Ci-C6-alkil, - (CH2)„-halogen, Ci-C6-alkoksi, - (CH2) n-NRR', - (CH2) n-N (R) -C (0) - (C1-C6)-alkil, aril ili heteroaril koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više Ci-Cg-alkil-ostataka, R, R' i R" označavaju nezavisno jedan od drugog vodonik ili Ci-C6-alkil, R<6>označava vodonik, Ci-C6-alkil, - (CH2) n-C (0) OR ili halogen, R<7>označava vodonik, Ci-Ce-alkil, - (CH2)n-C(0)OR', halogen, nitro ili heteroaril koji je nesupstituisan ili supstituisan sa Ci-C6-alkilom ili cikloalkilom, R<8>označava vodonik, C!-C6-alkil, -(CH2)n-0H, - (CH2) n-C (0) OR" ili aril, i n je 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, sa izuzetkom 2-[2-(fenil)-vinil]-l-metil-lH-imidazola, 2-[2-(fenil)-vinil]-l-etil-lH-imidazola, 2-[2-(4-metil-fenil)-vinil]-l-metil-lH-imidazola, 2-[2-(4-hlor-fenil)-vinil]-l-metil-lH-imidazola, 2-[2-(2,4-dihlor-fenil)-vinil]-l-metil-lH-imidazola,
2-[2- (4-A/,N'-dimetilamino-fenil) -vinil]-l-metil-lH-imidazola,
2-[2- (2, 4-dihlor-f enil) -vinil]-lH-imidazola, 2-[2-(fenil)-vinil]-4, 5-dimetil-lH-imidazola, 2-[2-(3-metoksi-fenil)-vinil]-l-metil-5-nitro-lH-imidazola, 2-[2-(3-metoksi-fenil)-vinil]-l-(2-hidroksietil)-5-nitro-IH-imidazola.
38. Jedinjenje prema zahtevu 37, naznačeno time, što R<7>označava Ci-C6-alkil ili - (CH2) n-C (0) OR ' .
39. Jedinjenje prema zahtevu 38, naznačeno time, što je odabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih j edinj enj a 4,5-diizopropil-l-metil-2-stiril-lH-imidazol,
2-[2- (4-f luor-f enil) -vinil]-4, 5-diizopropil-l-metil-lH-imidazol,
2-[2- (4-hlor-fenil) -vinil]-4, 5-diizopropil-l-metil-lH-imidazol, 2-[2-(4-butoksi-fenil)-vinil]-4, 5-diizopropil-l-metil-lH-imidazol,
4, 5-diizopropil-2-[2- ( 4-metoksi-2, 3, 6-trimetil-fenil)-vinil]-l-metil-lH-imidazol,
4 , 5-diizopropil-2-[2- (4-metoksi-f enil) - vinil]-l-metil-lH-imidazol, 2-[2-(4-hlor-3-fluor-fenil)-vinil]-4,5-diizopropil-l-metil-lH-imidazol,
2-[2- (4-etoksi-fenil) - vinil]-4, 5-diizopropil-l-metil-lH-imidazol,
4 , 5-dii zopropi1-1-meti1-2-[2- (2,3, 4-trimetoksi-fenil)-vinil]-lH-imidazol,
2-[2-(2, 4-dihlor-fenil)-vinil]-4, 5-diizopropil-l-metil-lH-imidazol ili
4 , 5-di i zopropi1-1-meti1-2-(2-p-tolil-vinil)-1H-imida zol.
40. Jedinjenja formule u kojoj R<1>,R<2>,R<3>,R<4>iR<5>označavaju nezavisno jedan od drugog vodonik, Ci-C6~alkil, -(CH2) „-halogen, Ci-C6-alkoksi, - (CH2) „-NRR ' , - (CH2) n-N (R)-C (0)-(Ci-C6) -alkil, aril ili heteroaril koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više Ci-Ce-alkil-oscataka, R i R' označavaju nezavisno jedan od drugog vodonik ili Ci-C6-alkil, R<9>označava Ci-C6-alkil, R<10>označava halogen, R<11>označava vodonik ili Ci-C6-alkil, i n je 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
41. Jedinjenje prema zahtevu 40, naznačeno time, što je 4-brom-l-metil-5-stiril-lH-imidazol.
42. Postupak za proizvodnju jedinjenja formula I-A i I-B kao što su definisana u zahtevima 24-41 kao i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, naznačen time, što obuhvata a) reagovanje jedinjenja formule sa jedinjenjem formule pri čemu X označava halogen ili trifluormetansulfonil i R<1->R<5>imaju značenja data u zahtevu 1, da se dobije jedinjenje formule I-A u slučaju ako A označava -C=C- i B ima značenja data u zahtevu 24, ili da se dobije jedinjenje formule I-B u slučaju ako A označava -HC=CH- i B označava pri čemu R<6>označava vodonik, Ci-C6-alkil, - (CH2) n-C (0) OR ili halogen, R<7>označava vodonik, d-C6-alkil, - (CH2) n~C (0) OR' , halogen, nitro ili heteroaril koji je nesupstituisan ili supstituisan Ci-C6-alkilom ili cikloalkilom, R<8>označava vodonik, Ci-C6-alkil, -(CH2)n-OH, - (CH2)n-C(0)OR" ili aril, R<9>označava Ci-C6-alkil, R10 o<z>načava halogen, R<11>označava vodonik ili Ci-C6-alkil, i n je 0, 1, 2, 3 ,4, 5 ili 6, i ako se to želi, pretvaranje jedinjenja formula I-A ili I-B u farmaceutski prihvatljive soli, ili b) reagovanje jedinjenja formule u kojoj X<1>označava halogen, sa jedinjenjem formule da se dobije jedinjenje formule pri čemu R<x->R<5>imaju značenja kao što je zahtevano u zahtevu 1 i B označava pri čemu R<6>označava vodonik, Ci-C6-alkil, - (CH2)n~C(0)OR ili halogen, R<7>označava vodonik, Ci-C6-alkil, - (CH2) n-C (0) OR' , halogen, nitro ili heteroaril koji je nesupstituisan ili supstituisan Ci-C6-alkilom ili cikloalkilom, R<8>označava vodonik, Ci-C6-alkil, -(CH2)n-0H, - (CH2) n-C(0)OR" ili aril, R<9>označava Ci-C6-alkil, R10 o<z>načava halogen, R11 označava vodonik ili Ci-C6~alkil, i n je 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, i ako se to želi, pretvaranje jedinjenja formule I-B u farmaceutski prihvatljivu so.
43. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 24-41 kada je proizvedeno pomoću postupka prema zahtevu 42.
44. Lek koji sadrži jedno ili više jedinjenja kao što je zahtevano u bilo kojem od zahteva 24-41 i farmaceutski prihvatljive ekscipijense za lečenje ili sprečavanje poremećaja posredovanih mGluR5 receptorima.
45. Jedinjenje prema zahtevima 24-41 kao i njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u lečenju ili sprečavanju bolesti.
46. Primena jedinjenja prema zahtevima 24-41 kao i njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju lekova za lečenje ili sprečavanje poremećaja posredovanih mGluR5 receptorima.
47. Pronalazak kao što je gore opisan.
YU43903A 2000-12-04 2001-11-26 Feniletenil-ili feniletinil-derivati kao antagonisti glutamatnih receptora RS43903A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00126615 2000-12-04
PCT/EP2001/013714 WO2002046166A1 (en) 2000-12-04 2001-11-26 Phenylethenyl or phenylethinyl derivatives as glutamate receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS43903A true RS43903A (sr) 2006-12-15

Family

ID=8170567

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU43903A RS43903A (sr) 2000-12-04 2001-11-26 Feniletenil-ili feniletinil-derivati kao antagonisti glutamatnih receptora

Country Status (31)

Country Link
US (4) US6706707B2 (sr)
EP (1) EP1349839B8 (sr)
JP (2) JP4077317B2 (sr)
KR (1) KR100515549B1 (sr)
CN (1) CN1257894C (sr)
AR (1) AR035401A1 (sr)
AT (1) ATE288898T1 (sr)
AU (2) AU2002229567B2 (sr)
BG (1) BG107877A (sr)
BR (1) BR0115871A (sr)
CA (1) CA2430696C (sr)
CZ (1) CZ20031795A3 (sr)
DE (1) DE60108900T2 (sr)
DK (1) DK1349839T3 (sr)
EC (1) ECSP034640A (sr)
ES (1) ES2248410T3 (sr)
HR (1) HRP20030429A2 (sr)
HU (1) HUP0400570A3 (sr)
IL (2) IL155999A0 (sr)
MA (1) MA26971A1 (sr)
MX (1) MXPA03004862A (sr)
NO (1) NO324326B1 (sr)
NZ (1) NZ525917A (sr)
PL (1) PL366222A1 (sr)
PT (1) PT1349839E (sr)
RS (1) RS43903A (sr)
RU (1) RU2284323C9 (sr)
SI (1) SI1349839T1 (sr)
SK (1) SK8402003A3 (sr)
WO (1) WO2002046166A1 (sr)
ZA (1) ZA200303870B (sr)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0128996D0 (en) 2001-12-04 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds
KR20050033070A (ko) 2002-08-09 2005-04-08 아스트라제네카 에이비이 메타보트로픽 글루타메이트 수용체-5의 조절제로서[1,2,4]옥사디아졸
AU2003268064A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-25 Astrazeneca Ab Oxadiazoles as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
AU2003264018A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-25 Astrazeneca Ab Compounds having an activity at metabotropic glutamate receptors
ITMI20030151A1 (it) * 2003-01-30 2004-07-31 Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A Uso di antagonisti selettivi del recettore mglu5 per il trattamento di disfunzioni neuromuscolari del tratto urinario inferiore.
DE602004017966D1 (de) 2003-03-04 2009-01-08 Addex Pharma Sa Neue aminopyridinderivate als mglur5-antagonisten
WO2004078715A1 (ja) 2003-03-07 2004-09-16 Astellas Pharma Inc. ２，６－ジ置換スチリルを有する含窒素へテロ環誘導体
TWI292318B (en) 2003-03-10 2008-01-11 Hoffmann La Roche Imidazol-4-yl-ethynyl-pyridine derivatives
US7507836B2 (en) 2003-03-26 2009-03-24 Merck & Co. Inc. Benzamide modulators of metabotropic glutamate receptors
US7531529B2 (en) 2003-06-05 2009-05-12 Roche Palo Alto Llc Imidazole derivatives
UA80888C2 (en) * 2003-06-05 2007-11-12 Hoffmann La Roche Imidazole derivatives as glutmate receptor antagonists
NZ543638A (en) * 2003-06-12 2008-05-30 Hoffmann La Roche Heteroaryl-substituted imidazole derivatives as glutamate receptor antagonists
DE602005017129D1 (de) * 2004-03-22 2009-11-26 Lilly Co Eli Pyridyl-derivate und ihre verwendung als mglu5-rezeptorantagonisten
CA2566094A1 (en) * 2004-05-26 2005-12-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. Cinnamide compound
KR101057032B1 (ko) * 2004-06-01 2011-08-16 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｍｇｌｕ5 수용체 길항제로서 피리딘-4-일-에틴일-이미다졸및 피라졸
AU2005250101B2 (en) * 2004-06-01 2011-08-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridin-4-yl-ethynyl-imidazoles and pyrazoles as mGlu5 receptor antagonists
GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
DE102004044884A1 (de) 2004-09-14 2006-05-24 Grünenthal GmbH Substituierte bizyklische Imidazo-3-yl-amin-Verbindungen
AU2005297966B2 (en) 2004-10-26 2010-12-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. Amorphous object of cinnamide compound
MX2007007220A (es) * 2004-12-27 2007-08-20 Astrazeneca Ab Compuestos de pirazolona como agonistas de receptor de glutamato metabotropico para el tratamiento de trastornos neurologicos y psiquiatricos.
CN101171235B (zh) * 2005-03-16 2011-03-02 安万特药物公司 作为中枢神经系统活性剂的联吡唑类
ATE460417T1 (de) 2005-03-23 2010-03-15 Hoffmann La Roche Acetylenylpyrazolopyrimidinderivate als mglur2- antagonsten
GB0508319D0 (en) 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
CN101309916A (zh) * 2005-11-18 2008-11-19 卫材R&D管理有限公司 制备肉桂酰胺衍生物的方法
EP1953151A4 (en) * 2005-11-18 2010-06-02 Eisai R&D Man Co Ltd SALTS FROM A CYNNAMIDE COMPOUND OR SOLVATE THEREOF
TWI370130B (en) 2005-11-24 2012-08-11 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic cinnamide compound
BRPI0618814A2 (pt) * 2005-11-24 2014-04-29 Eisai R&D Man Co Ltd Composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, e, agente farmacêutico
CA2632561C (en) * 2005-12-19 2015-01-27 The University Of Liverpool Substituted propofol derivatives as analgesics
DE102005062985A1 (de) * 2005-12-28 2007-07-05 Grünenthal GmbH Substituierte bis(hetero)aromatische N-Ethylpropiolamide und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
PL1992618T3 (pl) * 2006-03-09 2012-06-29 Eisai R&D Man Co Ltd Policykliczna pochodna cynamidowa
TWI378091B (en) * 2006-03-09 2012-12-01 Eisai R&D Man Co Ltd Multi-cyclic cinnamide derivatives
DE102006011574A1 (de) * 2006-03-10 2007-10-31 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazo[2,1-b]thiazol-Verbindungen und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US7737141B2 (en) * 2006-07-28 2010-06-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Prodrug of cinnamide compound
JP5405311B2 (ja) 2006-12-21 2014-02-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ｍＧｌｕＲ５受容体アンタゴニストの多形
CL2008000582A1 (es) 2007-02-28 2008-06-27 Eisai R&D Man Co Ltd Compuestos ciclicos derivados de oximorfolina condensados; farmacos que comprenden a dichos compuestos; y su uso para tratar enfermedad de alzheimer, demencia senil, sindrome de down o amiloidosis.
WO2008140111A1 (ja) * 2007-05-16 2008-11-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. シンナミド誘導体のワンポット製造方法
CA2694401C (en) * 2007-08-31 2012-12-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Polycyclic compound
US7935815B2 (en) 2007-08-31 2011-05-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Imidazoyl pyridine compounds and salts thereof
WO2009096349A1 (ja) * 2008-01-28 2009-08-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. 結晶性のシンナミド化合物またはその塩
US8323805B2 (en) 2009-06-04 2012-12-04 Nitto Denko Corporation Emissive aryl-heteroaryl acetylenes
US8334287B2 (en) 2009-07-17 2012-12-18 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazoles
US8642626B2 (en) 2010-07-29 2014-02-04 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Ethinyl-pyrazole derivative
CA3006745C (en) * 2010-11-05 2021-03-30 Oat Agrio Co., Ltd. Ethynylphenylamidine compound or salt thereof, method for producing same, and fungicide for agricultural and horticultural use
WO2012172093A1 (en) * 2011-06-17 2012-12-20 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Dihydroindolizine derivate as metabotropic glutamate receptor modulators
KR101291037B1 (ko) * 2011-10-12 2013-08-01 사회복지법인 삼성생명공익재단 레스베라트롤 유도체와 스티릴-오각형 방향족 화합물 및 이들의 베타-아밀로이드 플라그에 대한 결합제 및 진단영상제의 용도
EP3400220B1 (en) * 2016-01-05 2021-03-24 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. Pyrazole derivatives
US10669255B2 (en) 2016-04-06 2020-06-02 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. Pyrrole derivatives
MX2019008230A (es) 2017-01-10 2019-10-24 Bayer Ag Derivados heterociclicos como agentes de control de plagas.
KR20200035035A (ko) 2017-07-31 2020-04-01 노파르티스 아게 코카인 사용 감소 또는 코카인 사용 재발 예방에 있어서 마보글루란트의 용도
US12479816B2 (en) 2019-02-08 2025-11-25 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education 20-HETE formation inhibitors
EP4069685A1 (en) 2019-12-02 2022-10-12 F. Hoffmann-La Roche AG Alkynyl-(heteroaryl)-carboxamide hcn1 inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3303199A (en) 1963-07-15 1967-02-07 Geigy Chem Corp Certain imidazolone derivatives and process for making same
US3341548A (en) 1964-04-29 1967-09-12 Hoffmann La Roche Nitroimidazoles and their preparation
DE2035905A1 (de) * 1970-07-20 1972-02-03 Chemische Fabrik Stockhausen & Cie.,4150Krefeld Imidazolverbindungen und deren Herstellungsverfahren
CA1174673A (en) 1981-02-27 1984-09-18 Walter Hunkeler Imidazodiazepines
US4711962A (en) 1984-10-18 1987-12-08 Stauffer Chemical Company Process for selective preparation of ratios of isomers formed on N-substitution of asymmetric imidazoles
KR0163595B1 (ko) 1989-06-30 1998-12-01 미리암디, 메코너헤이 치환된 이미다졸
US5821937A (en) * 1996-02-23 1998-10-13 Netsuite Development, L.P. Computer method for updating a network design
TW544448B (en) * 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
HRP20000079A2 (en) * 1997-08-14 2000-12-31 Hoffmann La Roche Heterocyclic vinylethers against neurological disorders
US6377987B1 (en) * 1999-04-30 2002-04-23 Cisco Technology, Inc. Mechanism for determining actual physical topology of network based on gathered configuration information representing true neighboring devices
JP4815083B2 (ja) * 1999-08-31 2011-11-16 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 複素環化合物およびそれの使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP1349839A1 (en) 2003-10-08
HUP0400570A2 (hu) 2004-06-28
EP1349839B8 (en) 2005-06-22
SK8402003A3 (en) 2004-04-06
CN1478080A (zh) 2004-02-25
DE60108900D1 (en) 2005-03-17
EP1349839B1 (en) 2005-02-09
KR100515549B1 (ko) 2005-09-20
AU2956702A (en) 2002-06-18
MA26971A1 (fr) 2004-12-20
IL155999A (en) 2009-09-01
HK1063318A1 (en) 2004-12-24
NO324326B1 (no) 2007-09-24
ATE288898T1 (de) 2005-02-15
NZ525917A (en) 2005-11-25
CA2430696A1 (en) 2002-06-13
MXPA03004862A (es) 2005-02-14
ECSP034640A (es) 2003-07-25
BR0115871A (pt) 2003-10-28
ES2248410T3 (es) 2006-03-16
US6706707B2 (en) 2004-03-16
US6927232B2 (en) 2005-08-09
ZA200303870B (en) 2004-08-19
US20050131043A1 (en) 2005-06-16
IL155999A0 (en) 2003-12-23
AR035401A1 (es) 2004-05-26
AU2002229567B2 (en) 2007-09-06
PL366222A1 (en) 2005-01-24
US20030225070A1 (en) 2003-12-04
RU2284323C2 (ru) 2006-09-27
CZ20031795A3 (cs) 2004-01-14
HUP0400570A3 (en) 2004-09-28
DE60108900T2 (de) 2006-01-12
KR20040025878A (ko) 2004-03-26
JP4077317B2 (ja) 2008-04-16
PT1349839E (pt) 2005-05-31
JP2008169206A (ja) 2008-07-24
NO20032503D0 (no) 2003-06-03
HRP20030429A2 (en) 2005-04-30
US20020128263A1 (en) 2002-09-12
DK1349839T3 (da) 2005-06-06
CN1257894C (zh) 2006-05-31
NO20032503L (no) 2003-06-03
BG107877A (bg) 2004-02-27
CA2430696C (en) 2009-01-27
WO2002046166A1 (en) 2002-06-13
RU2284323C9 (ru) 2007-01-20
SI1349839T1 (sr) 2005-08-31
JP2004520292A (ja) 2004-07-08
US6972299B2 (en) 2005-12-06
US20030208082A1 (en) 2003-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS43903A (sr) Feniletenil-ili feniletinil-derivati kao antagonisti glutamatnih receptora
AU2002229567A1 (en) Phenylethenyl or phenylethinyl derivatives as glutamate receptor antagonists
JP3593031B2 (ja) 神経学的障害に対する複素環式ビニルエーテル
JP5840793B2 (ja) Ｍｇｌｕｒ５アロステリック調節因子としてのエチニル誘導体
IL123721A (en) History of imidazole with affinities for alpha 2 receptors, methods for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
JP5753625B2 (ja) ｍＧｌｕＲ５モジュレーターとしての５−（フェニル／ピリジニル−エチニル）−２−ピリジン／２−ピリミジン−カルボキサミド
JP5753626B2 (ja) ピラゾリジン−３−オン誘導体
IE63043B1 (en) Cyclic amides
AU2006304485A1 (en) Pyrazole derivatives, compositions containing such compounds and methods of use
NO323117B1 (no) Nye imidazolderivater
US5077299A (en) Imidazole substituted compounds which have useful pharmaceutical utility
JP4749710B2 (ja) イミダゾール化合物およびα−２−アドレナリン作動性受容体としてのその使用