RS47304A - Farmaceutska kompozicija koja sadrži metfromin i glibenklamid za lečenje šećerne bolesti tipa ii - Google Patents

Abstract

Farmaceutske kompozicije za oralno davanje u obliku tablete, koje se sastoje od glibenklamida i metformina ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli kao aktivnih sastojaka, koji ostaju odvojeni jedna od drugog u istoj kompoziciji opisani su za lečenje šećerne bolesti tipa II.

Description

FARMACEUTSKA KOMPOZICIJA KOJA SADRŽI METFORMIN I

GLIBENKLAMID ZA LEČENJE ŠEĆERNE BOLESTI TIPA II

Prikazani pronalazak se odnosi na nove farmaceutske kompozicije koje sadrže glibenklamid i metformin, efikasne u lečenju šećerne bolesti tipa II gde dva aktivna sastojka ostaju odvojeni jedan od drugog i ako su u istoj kompoziciji.

Insulin nezavisna šećerna bolest tipa II je metabolički poremećaj karakterisan sa hiperglikemijom, povezanom sa nedostatkom insulina, rezistenciji perifernih tkiva na sam insulin, porastu proizvodnje glukoze od strane jetre i smanjenoj toleranciji glukoze.

Glavne kategorije koje postoje lekova protiv šećerne bolesti su: sulfonilurea, među kojima ističemo glibenkalmid, hlorpropamid, glikazid, tolazemid, glihuidon, glipizid, tolbutamid i biguanidi, među kojima ističemo fenformin i metformin. Dok sulfonilurea deluje kroz stimulaciju proizvodnje insulina u pankreasu i preostala aktivnost ovog oragana je neophodana da bi ova kategorija lekova da bi bila efikasna, bigvanidi deluju preko povećanja upotrebe glukoze, smanjujući rezistenciju na insulin i glukogenezu u jetri.

Prema tome, da bi ova kategorija lekova bila efikasna, neophodna je rezidualna proizvodnja insulina od strane beta ćelija pankreasa.

Poznato je da inicijalno lečenje šećerne bolesti tipa II može biti jedinstveno zasnovano na kontoli djete i fizičkim vežbama, ali često ove promene stila života su nedovoljne za optimalnu kontolu glikemije tako da je neophodna upotreba pomenutih oralnih lekova protiv šećerne bolesti.

Lečenje šećerne bolesti tipa II monoterapijom sa oralnim leovima protiv šećerne bolesti može biti efikasna u dugom periodi, ali za veliki procenat pacijenata efikasnost se progresivno smanjuje u toku godina.

Kao što je mnogo češće pokazano kod pacijanata sa šećernom bolesti tipa II postoji sklad između deficijentnosti proizvodnje insulina i periferne rezistencije na isnulin, tako da sulfonilureati i biguanidi poseduju komplemenatarne načine dejstva, pa je očigledno da se tretiranje sastoji od povezivanja dve pomenute kategorije lekova koje su danas već ustanovljene. Pored toga da bi se poboljšao saradnju pacijenta, već su proizvedene tablete koje sadrže dva leka zajedno.

Kombinovano lečenje sa sulfonilureom i biguanidinima prema tome predpostavljaju važnu ulogu u lečenju šećerne bolesti zbog toga što omogućava i poboljašava metaboličku kontrolu kod onih pacijenata kod kojih u prošlom vremenu sam biguanidini ili sulfonilurea su se pokazali neefikasni.

Među dve kategorije pomenutih lekova, biguanidini i sulfonilurea, najčešće korišćeni u lečenju šećerne bolesti tipa II' su metformin i glibenklamid respektivno.

Spajanje metformina i glibenkalimda predstavlja značajnu prednost u pogledu davanja dva aktivna sastojka odvojeno, s obzirom da značajno poboljšava 'saradnju' i pored toga, naročito kod starijih pacijenata i/ili pacijenata podvrgnutih politerapiji sa drugim lekovima, smanjije rizik od grešaka pri davanju.

Danas, na tržištu je prisutno pet kombinacija koje obuhvataju u jednoj tableti glibenkalmidi metformin u različitim dozama, naročito: 1) 1.25 mg glibenkalmida i 250 mg metformin hidrohlorida po dozi (glibenklamid/metformin u težinskom odnosu 1:200); 2) 2.5 mg glibenklamid i 500 mg metformin hidrohlorida po dozi (glibenklamid/metformin u težinskom odnosu 1:200); 3) 5 mg glibenklamid i 1000 mg metformin hidrohlorida po dozi (glibenklamid/metformin u težinskom odnosu 1:200); 4) 2.5 mg glibenkalmida i 400 mg metformin hidrohlorida po dozi (glibenklamid/metformin u težinskom odnosu 1:160); 5) 5 mg glibenklamida i 500 mg metaformin hidrohlorida po dozi (glibenklamid/metformin u težinskom odnosu 1:100).

Prema najskorijim podacima u literaturi maksimalna preporučena dnevna doza glibenklamida za najozbiljnije i slabo kontrolisane pacijente je 20 mg, u jednom ili više davanja. Takva doza u cilju dobijanja optimalnog terapeutskog efekata, može biti kombinovana sa dnevnom dozom metamorfina koja je između 1000 i 2000 mg. Metformin je izbačen nemodifikovan u urinu; činjenica je da nije podvrgnut hepatičkom metabolizmu (u stvari nisu nađeni metaboliti kod ljudi) niti žučnom ekskrecijom. Kod subjekata sa smanjenom funkcijom bubrega (zasnovanom na klirinsu kreatinina) poluživot metamorfina u plazmi je produžen i bubrežni klirans je smanjen proporcionalno smanjenju kliransa kreatinina.

U pogledu na različite optimalne doze, jasno je da odnos između metformina i glibeneklamida koji su zajedno jedan sa drugim mora biti održavan u odnosu ili oko 100:1 ili više, zbog toga uopšte mi smo za prisustvu masivne doze metformina u vezi sa relativno skromnim dozama glibenklamida.

Takođe rastvoprljivost u vodi je značajno različita između dva aktivna sastojka i dok metformin je ekstremno rastvoran u vodi, glibenklamid je relativno slabo rastvoran.

Najjednostavniji način vezivanja dve aktivne materije je mešanjem zajedno sa odgovarajućim ekscipijentom.

Vigneri et al. (Diabete & Metabolisme, 1991, 17, 232-234) predlažu zajedno dva jedinjenja u dnevnim dozama od 1500 mg metformina i 15 mg glibenklamida.

U W09717975 zatražena je zaštita za upotrebu zajedno dva sastojka u odnosu 100:1 u lečenju šećerne bolesti tipa II u slučaju neuspeha zbog kombinacije koja ima veći odnos metformina.

U WO0003742, pronalazači LIPHA SA jasno pokazali da jednostavno mešanje metformina i glibenklamida u odnosu 100:1 sa izvesnim ekscipijentima dovodi do jakog smanjenja bioraspoloživosti glibenklamida, vidljive kroz površinu pod krivom (AUC) u odnosu na dostuptnost pri zajedničkom davanju istog aktivnog sastojka u istim dozama. Pronalazači su uspeli u izbegvanju problema mikronizovanjem glibenkalmida pre njegovog dodavanja u smešu.

Tehnika mikronizovanja je takođe praćena od strane Bristol-Myers Squibb za pripremanje komercijalnih sastava pod trgovačkim imenom Glucovance® u kojem, korišćenjem čestica glibenklamida sa prosečnim dimenzijama još manji u odnosu na one opisane u WO0003742, one uspevaju da postignu AUC koji je čak superiorniji, čak malo, u odnosu na nemikronizovani glibenklamid, prodavan pod imenom Micronase, kada se daje zajedno sa metforminom (Izvod karakteristika proizvoda Glucovance® koje distribuira Bristol-Myers Squibb preko njihovog internet sajta, kao podrška prodaji, od 31/07/2000).

S obzirom da su prednosti davanja zajedno metfromina i glibenklamida ili njihove soli, sada jasne, veoma se oseća potreba za rešavanjem problema smanjene bioraspoloživosti glibenklamida kada je pomešan sa metforminom.

Prijavilac je iznenađujuće pronašao da pripremanje farmaceutskih kompozicija metformina i glibenklamida, ili njihove soli, kao aktivnih sastojaka takvih da dva aktivna sastojka ostaju odvojeni jedan od drugog, nema kao posledicu vezivanja ovih aktivnih materija u visokom odnosu metformin/glibenklamid, značajno smanjenje bioraspoloživost glibenklamida.

Efikasna način održavanja dve aktivne komponente odvojeno je ustanoveljen od strane prijavioca u pripremanju tableta, na primer višeslojnih tableta (dva ili više soljeva, od kojih je svaki isključivo jedan od dva leka) ili metformin tablete jednoobrazno prevučene sa glibenklamidom.

Korisne karakteristike formulacija prema pronalasku su dodatno još poboljšane selekcijom odgovarajućih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.

Prema tome predmet prikazanog pronalaska su farmaceutske formulacije koje se daju oralno u obliku tableta, koje sadrže kao aktivni sastojak glibenklamid i metformin ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time što pomenuti aktivni sastojci se sastoje u slojevima koji su odvojeni jedan od drugih.

Karaktristike i prednosti farmaceutskih kompozicija prema prikazanom pronaslku će biti prikazane u detaljnom opisu koji sledi.

Najjednostavniji način pripremanja asocijacije dva leka različite lokacije ili različitog postupka absorpcije koji nije predočen je sigurno njihovo blisko zajedničko mešanje, ali u slučaju glibenkalmida sa metforminom, kao što je gore pomenuto, adsorpcija glibenklamida je neočekivano sprečena masivnim prisustvom metformina.

Procenjivanje absorpcije je uvek dosta kompleksno, ali u prvoj aproksimaciji možemo smatrati da procenat disocijacije tablete koja sadrži aktivni sastojak je indikacija absorpcije koju možemo očekivati( J. Pharm. Pharmacol.2000, 52, 831-838,Drug Development and Industrial Pharmacy,1993, 19(20), 2713-2741).

Mikronizacija glibenklamida, iz predloženog rešenja u stanju tehnike međunarodnoj prijavi br. V/O0003742 i iz rešenja opisanog kod Bristol Myers Squibb, može se zaključiti da izgleda nije generalno zadovoljavajuće; u našem slučaju mikronizacije glibenklamida prema našim usvojenim karakteristikama, čak ukoliko se razlikuje od uslova korišćenih u dva gore pomenuta postupka nije dovoljna da se naprave tablete koje sadrže smešu glibenklamida i metformina rastvornu na uporedljiv način od tableta koje sadrže glibenklamid i metformin odvojene jedan od drugog.

Zadržavanjem dve aktivne supstance odvojeno jedna od druge, ali u istoj farmaceutskoj formulaciji, iznenađujuće je moguće da se reši problem omogućavajući rastvaranje glibenklamida uporedivo ili čak na više u odnosu na ono dobijeno davanjem dva aktivna sastojka u dve kompletno odvojene formulacije. Zadražavanje dve aktivne supstance u jednoj formulaciji garantuje veći 'saglasnost' pacijenta i u isto vreme i garanciju terapeutskog lečenja uporedivu sa onom sa odvojena dva aktivna sastojka, bez rizika niske doze za gilbenklamid (za razliku od terapije sa dve odvojena leka u odnosu na dva leka pomešana zajedno).

Da bi se dobila formulacija u kojoj dva aktivna sastojka su održavana odvojeno jedan od drugog je tehnički malo složenije nego jednostavno njihovo mešanje, ali nađene iznenađujuće prednosti daju formulaciji pronalaska veći interes.

Sve formulacije u kojima dva aktivna sastojka su održavana odvojeno ne čine jednako zadovoljavajuće rešenje za prikazani pronalazak. U stvari povoljno je da deo koji sadrži glibenklamid se rastvara brzo u medijumu. Jedan način postizanja ove brzine rastvaranja, je taj da postoji velika eroziona površina i zadržavanje ove površine što je veća moguća u toku vremena dok se ne postigne kompletno rastvaranje.

Postoje dve povoljne farmaceutske formulacije prema prikazanom pronalasku:

1) višeslojne tablete, poželjno izabrane od:

a) dvoslojne tablete u kojima glibenklamid je komprimovan u relativno tanak sloj preko tablete metformina; i b) troslojne tablete u kojima glibenklamid je komprimovan i smešten u dva sloja preko i ispod centralnog sloja metformina,

2) tablete sa prevlakom, poželjno izabrane od:

a) tableta metformina jednoobrazno prevučenih sa tankim slojem glibenklamida koji je komprimovan svuda okolo i b) tablete metformina eksterno obojene sa rastvorom glibenklamida koji ih prekriva.

U izvođenju prikazanih farmaceutskih formulacija glibenklamid je u mikronizovanom obliku ili nije važno inače u kom se obliku koristi.

Bolje ćemo razumeti šta je gore rečeno posmatranjem pojednostavljenih donjih šematskih dijagrama.

A i B predstavljaju poprečni presek dve cilindrične tablete: A predstavlja dvoststuki sloj u kome tamni deo je sloj koji sadrži glibenklamid i B predstavlja tabletu samo glibenkalmida, ali sa istom ukupnom zapreminom dela koji sadrži glibenklamid kao u A.

Tablete šematizovane kao B, prisutne na tržištu ili koje lako mogu biti realizovane od strane osobe iz struke, sadrže od 1.25 do 5 mg glibenklamida (ukupne težine, uključujući eksipijente, 100-150 mg, a maksimalno do 200 mg) sa površinom izloženom eroziji manjom nego ili bar najuporedivije sa površinom ponuđenom od sloja glibenklamida komprimovanog nad nosačem metformina kao što je prikazano na A. Ali važnije je da eroziona površina B se naglo smanjuje u toku rastvaranja, dok u slučaju A smanjenje površine je zanemarljivo na početku procesa i ne može se pratiti samo u poodmaklim stupnjevima rastvaranja. Kao posledica kinetike rastvaranja glibenklamida u A bi bila mnogo brža nego u B i razlike u rastvaranju između dve tablete će rasti sa vremenom, kako razlike između erozivnih površina A i B rastu.

Takođe u drugom rešenju opisanom pod tačkama 1 i 2 pokazane su analogne kinetičke prednosti onima opisanim u dvoslojnim tabletama na slici A.

Iz gore iznetog razloga naročito je efikasno za svrhe pronalaska i zato se smatra naročito poželjnim rešenjem pronalaska, višeslojna tableta, najpoželjnije dvoslojna ili troslojna tableta tipa 1.

Kao što je ranije pomenuto, biodostupnost glibenkalmida zajedno sa metforminom ima kompleksno ponašanje na koje se takođe može uticati drugim faktorima pored mešanja sa metforminom: u stvari, dalji predmet prikazanog pronaslka je takođe odabir odgovarajućih ekscipijenata ili aditiva koji služe da povećaju rastvorljivost dela koji sadrži glibenklamid i posredno njegovu biodostupnost.

Pored toga, osnovni izbor održavanja dve aktivne materije odvojeno omogućava doziranje ekscipijenata i/ili aditiva neophodnih za dobijanje željene biodostupnosti glibenkalmida, samo u sloju koji sadrži glibenklamid, na taj način smanjujući njegovu upotrebu do strogo neophodne i izbegavajući potencijalne probleme sa metforminom. Tablete realizovane prema prikazanom pronalsku su pogodne za količine glibenklamida u opsegu između 1 i 20 mg za svaku tabletu, poželjno između 2.5 i 5 mg; i za količine metforina u osegu između 200 i 1000 mg za svaku

tabletu, a poželjno između 500 i 850 mg.

Prikazane formulacije u tableti mogu biti pripremljene prema metodologijama koje se uobičajeno koriste u farmaceutskoj tehnici. Dvoslojne tablete prema pronalsku, na primer, mogu biti pripremljene na sledeći način: kompozivcije sloja koji sadrži metformin i sloja koji sadrži glibenklamid su pripremljene odvojeno; prva može biti dobijena mešanjem metformina u prahu prethodno prosejanog i odgovarajućih farmaceutski prihvatljivih ekscipijentata, zatim granulovanje takve smeše zajedno sa jednim ili više disperzionih sredstvava, sušenja tako dobijenih granula koje su zatim kalibrisane i kojima je dodato jedno ili više sredstava za klizanje. Kompozicija sa slojem glibenkalmida može biti umesto toga pripremljena direktno mešanjem aktivnog sastojka sa odgovarajućim farmaceutskim prihvatljivim ekscipijentaima i zatim prosejavanjem pomešanih prahova. Upotrebom prese pogodne za dobijanje dvoslojne tablete, postignuta je kompresija gore pomenutih kompozicija.

Prevučene tablete prema pronalasku mogu biti realizovane pripremanjem jezgra metformina kompresijom gore pomenute kompozicije, a zatim jednoobraznim prevlačenjem ovog jezgra sa tankim slojem koji sadrži glibenklamid kompresijom gore pomenute kompozicije koja sadrži glbenklamid ili bojenjem nukleusa sa rastvorom glibenklamida.

Poželjni ekscipijenti za deo koji sarži glibenkalamid u tableti prema pronalasku su površinski aktivne materije i vodorastvorna disperziona sredstva.

U slučaju površinski aktivnih sredstava, količina u opsegu između 0.1 do 10 mg može biti korišćena u delu svake tablete koja sadrži glibenklamid, poželjno između 0.5 i 2 mg; poželjnih površinski aktivnih sredstava prema pronalasku je izabrano od alkalnih ili zemnoalkalnih soli lauril sulfata i Polisorbata 80. Naročito poželjno provršinski aktivno sredstvo je natrijum lauril sulfat.

U slučaju vodorastvornog disperzinog sredstva, oni mogu biti korišćena u količinama koje čine između 20 i 100 mg u delu svake tablete koja sadrži glibenklamid, poželjno između 45 i 55 mg; poželjno vodorastvorni disperzina sredstva su izabrana iz grupe polietilen glikola, među kojima je naročito poželjan Macrogol 6000.

Kada se koristi površinski aktivno sredstvo u čvrstom obliku, kao što su soli lauril sulfata, vlažno površinski aktivno sredstvo može biti dispergovan u sredstvu za klizanje (na primer Mg stearatu) pre njegovog korišćenja u granulaciji, u cilju poboljšanja efekta kvašenja samog površinski aktivnog sredstva.

Kada je korišćeno vodorastvorno disperziono sredstvo, opciono može biti poželjno topljenje disperzionog sredstva (na primer Macrogol 600), a zatim dispegovanje glibenklamida u njemu, omogućavajući ponovo očvršćavanje, ovako dobijena čvrsta supstanca se pretvara u prah i kasnije koristi za pripremanje granulata.

Zabeleženi su sledeći primeri u cilju neograničavajuće ilustracije prikazanog pronalska.

PRIMER 1 ( UPOREĐIVANJE)

Pripremanjetabletaglibenklamidaod 5 mg

Pripremanje:

Smeša aktivnih sastojaka i ekscipijenata je podvrgnuta granulaciji i rezultujući granulat je osušen, a zatim podvrdnut kompresiji do dobijanja

tableta od kojih svaka sadrži 5 mg glibenklamida i ima gore zabeleženu kompoziciju.

PRIMER 2 ( UPOREĐIVANJE)

Pripremanje tableta metformina od 400 mg

Dva aktivna sastojka i ekscipijenti su zajedno granulisani. Ovako dobijeni granulat je osušen i posle završetka sušenja kalibrisan. Da bi se kalibrisao granulat dodat je i pomešan magnezijum stearat. Dobijena smeša je podvrgnuta finoj granulaciji tako da bi se dobile tablete, od kojih svaka ima gore zabeležanu kompoziciju.

PRIMER 4 ( UPOREĐIVANJE)

Pripremanje odvojenih tableta 5 mg glibenklamida i 400 mg metformina:

Odvojene tablete su pripremljene kao što je opisano u primeru 1 i 2.

PRIMER 5 ( UPOREĐIVANJE)

Pripremanje tableta koje sadrže smešu glibenklamid + metformin ( 5 + 400

mg) ( odvojena granulacija)

Kompozicija svake tablete u mg:

Dva aktivna sastojka su granulisana odvojeno, svaki sa odgovarajućim ekscipijentima (analogno sa primerom 4), ali oni su pomešani zajedno i podvrgnuti komprimovanju da bi se dobila tableta od kojih svaka ima gore zabeleženu kompoziciju.

PRIMER 6 ( UPOREĐIVANJE)

Pripremanje tableta koje sadrže smešu glibenklamid + metformin ( 5 + 500

mg)

Pripremanje je analogno onom koje je gore zabeleženo u primeru 3.

PRIMER 7

Pripemanje glibenklamid + metformin ( 5 + 500 mg) dvoslojna tableta

Kompozicija sloja metformina za svaku tabletu, u mg:

Kompozicija sloja<g>libenklamida za svaku tabletu, u mg:

Pripremanje:

Sloj metformina

- Rastvor za granulaciju: rastvoriti Macrogol 4000 uz mešanje.

- Granulacija: ceđenje metformina, polivinilpirolidona i anhidrovanog koloidnog silicijum dioksida. - Mešanje prosejanih prahova, zatim granulisanje korišćenjem prethodno pripremljenog granulacionog rastvora. Osušiti tako dobijen granulat ijednom kada je završen postupak sušenja, kalibrisati isti. - Krajnja smeša: dodati Mg stearat u kalibrisani granulat i smešu.

Sloj gibenklamida

- Pripremanje smeše: mešati anhidrovani koloidni silicijum dioksid, glibenklamid, Na lauril sulfat, Na kroskaramelozu, žuti gvožđe oksid

za bojenje, crveni gvožđe oksid za bojenje i c.a. 20% laktoza monohidrata. Prosejati pomešene prahove, mikrokristalnu celulozu i preostali monohidrat laktoze. Promešati, dodati Mg stearat i promešati ponovo.

Dvoslojne tablete

Korišćenjem pritiska pogodnog za proizvodnju dvoslojnih tableta, komprimovana su dva sloja.

Na ovaj način realizovane tablete imaju sledeće vrednosti u testu disgregacije: sloj glibenklamida: kompletna disgregacija za manje nego jedan minut (30 sekundi u prošeku)

sloj metformina: kompletna disgregacija za 10 min u prošeku.

PRIMER 8

Pripremanje dvoslojnih tableta glibenklamid + metformin ( 5 + 500 mg)

Kompozicija sloja metformina za svaku tabletu u mg:

Kompozicija sloja glibenklamida za svaku tabletu, u mg:

Pripremanje je analogno u odnosu na ono zabeleženo gore u primeru 7.

PRIMER 9

Pripremanje dvoslojnih tableta glibenklamid + metformin ( 5 + 500 mg)

Kompozicija sloja metformina za svaku tabletu u mg:

Kompozicija sloja glibenklamida za svaku tabletu, u mg:

Pripremanje je analogno onome gore zabeleženom za primer 7.

PRIMER 10

Pripremanje dvoslojnih tableta glibenklamid + metformin ( 5 + 400 mg)

Kompozicija sloja metformina za svaku tabletu u mg:

Kompozicija sloja glibenklamida za svaku tabletu u mg:

Pripremanje je analognom onom gore zabeleženom za primer 7.

PRIMER 11

Pripremanje dvoslojnih tableta glibenklamid + metformin ( 5 + 500 mg)

Kompozicija sloja metformina za svaku tabletu u mg:

Kompozicija sloja glibenklamida za svaku tabletu u mg:

Pripremanje je analogno gore zabeleženom u primeru 7.

PRIMER 12

Pripremanje dvoslojnih tableta glibenklamid + metmorfin ( 2. 5 + 500 mg)

Komozicija sloja metformina za svaku tabletu u mg

Kompozicija sloja glibenklamida za svaku tabletu u mg:

Pripremanje je kao stoje opisano u primeru 7.

Tablete mogu biti prevučene sa supstancama dobro poznatim u farmaceutskoj oblasti.

PRIMER 13

Pripremanje dvoslojsnih tableta glibenklamid + metformin ( 5 + 500 mg)

Kompozicija sloja metformina za svaku tabletu u mg

Kompozicija sloja glibenklamida za svaku tabletu u mg:

Postupak dobijanja je kao stoje opisano u primeru 7.

Tablete mogu biti prevučene sa supstancama koje su dobro poznate u oblasti farmaceutike.

PRIMER 14

Pripremanje dvoslojnih tableta glibenklamid + metformin ( 2 . 5 + 850 mg)

Kompozicije sloja metformina za svaku tabletu u mg

Kompozicija sloja glibenklamida u svakoj tableti u mg

Postupak pripremanje je kao što je opisan u Primeru 7.

Tablete mogu biti prevučene sa supstancama koje su dobro poznate u oblasti farmacije.

PRIMER 15:

Pripremanje dvoslojnih tableta glibenklamid + metformin ( 5 + 850 mg)

Kompozicija sloja metformina za svaku tabletu u mg

Kompozicija sloja glibenklamida za svaku tabletu u mg:

Postupak pripremanja kao što je opisano u primeru 7.

Tablete mogu biti prevučene sa supstancama koje su dobro poznate u oblasti farmaceutike.

TEST RASTVARANJA

Studije biodostupnosti glibenklamida u različitim formulacijama mogu biti nepotrebno komplikovane, za koje se ispitivanje testa rastvaranja različitih formulacija smatralo zauzimanjem prve aproksimacije da veće rastvaranje u datom definisanom vremenu odgovara većoj biodostupnosti (i/Pharm.Pharmacoi,2000, 52, 831-838; Drug Development and Industrial Pharmacv, 1993, 19 (20), 2713-2741).

Testirane tablete su dodate u vodeni rastvor (900 ml) koji sadrži 0.05 M fosfatnog pufera na pH 7.4 na 37°C i rastvarane korišćenjem pedalica sa 35 oum. Ukoliko drugačije nije navedeno, uzorak rastvora je uzet posle 45 minuta i količina glibenklamid je određena sa HPLC-om (unutrašnjom metodom). Test rastvaranja je ponavljan bar 6 puta na tabletama iste serije i uzeta je u obzir srednja vrednost.

Eksperiment 1) Rastvarnje komercijalnih jedinjenja

Kao što se može videti iz gore zabeleženih rezultata, rastvaranje komercijalnih tableta glibenklamida (Daonil® ili Euglucon®) u prisustvu Metformin-a 500 mg komercijalnih tableta (Glucophage®) izgelada da nije različito od rastvaranja samih tableta glibenklamida.

Rastvaranje komercijalnih glibenklamidnih tableta (Gliboral®) samih ili u prisustvu komercijalnih tableta metformina od 500 mg (Siofor®) je uporediva, dok rastvaranje glibenklamida u smeši sa metforminom u pojedinačnoj komercijanoj tableti (Glibomet) je dosta smanjena. Komercijalni proizvodi su bili izabrani na osnovu njihove sličnosti kompozicije i tipu ekscipijenata korišćenih tako da smanje njihov uticaj.

Eksperiment 2)

Tablete imaju kompozicije opisane u specifičnim naznačenim primerima. Ekscipijenti koji sačinjavaju tabletu glibenklamida (primer 1) su kvalitativno i kvantitativno identični onima koji sadrže sloj glibenklamida u dvostrukoj tableti (primer 10). Analogno, ekscipijenti koji sačinjavaju metformin tablete (primer 2) su kvalitativno i kvantitativno identične onima koji sačinjavaju sloj metformina u dvoslojnoj tableti. Ekscipijenti u tableti glibenklamid/metformin smeše (Primer 3) su kvali/kvantitativno jednake sumi ekscipijenata metmorfinskih i glibenklamidnih tableta (primer 1 i 2). Na ovaj način pokušano je da se minimizira efekat samih ekscipijenata na rastvaranje jedne tablete ili druge.

Glibenklamid, kada se pomeša sa metforminom, ima zančajno smanjenje u procentu rastvaranja u odnosu kada se dva jedinjenja održavaju u odvojenim kompozicijama (kao što je već primećeno za komercijalne tablete u eksperimentu lb). Izneneđujuće upotreba dvoslojnih tableta eliminiše problem i glibenklamid se rastvara u uporedljivim procentima u odnosu na dva odvojena proizvoda.

Primer 3)

Kompozicija 5' 15' 45%

- Glib 5 + Met 500 (Primer 4)) 54%, 65%, 66%

- Glib + Met 5 + 500 (Primer 5) 11% 44% 64%

- Glib + Met 5 + 500 (Primer 6) 27% 53% 53%

Glib + Met 5 + 500 (primer 11) 52% 86% 103%

U eksperimentu 3) vrednosti rastvaranja su merene u tri različita vremena, tj. na 5, 15 i 45 minuta. Formulacije korišćene u prikazanom eksperimentu, analogne sa prethodnim eksperimentom 2, imaju takav uporediv sadržaj ekscipijenata da eliminiše njihov efekat u specifičnoj ispitivanoj grupi.

Može se primetiti da ekscipijenti igraju važnu ulogu u rastvaranju poređenjem dobijenog rastvaranja smeše iz primera 5 i 6 naspram one iz 3 ili sa komercijalnim primerima. Korišćenjem odgovorajućih ekscipijenata moguće je dobiti vrednosti rastvaranja takođe za smeše Glib + Met, uporedive sa onima datim za Glib + Met odvojeno do krajnjeg vremena od 45'. Analize se mogu izvesti kao funkcija vremena da bi se pokazalo kako je ipak u kratkim vremnima (posle 5') rastvaranje smeša još uvek mnogo niže nego ono odvojenih tableta (11% i 27% naspram 54%), ali ovo je evidento posle 15' (44%) i 53%> naspram 65%). Ovi podaci ne moraju omogućavati jednaki profil biodostupnosti in vivo i zbog toga različito ponašanje i farmakodinamiku. Jedna takva važna karakteristika potiče od postupka pripremanja smeša, u stvari u kratkom vremenu, glibenklamid se rastvara brže kada je granulacija izvedena na već pripremljenoj smeši (primer 6) pre nego kada su dve aktivne supstance granulisane odvojeno i zatim pomešane (primer 5).

Međutim superiornost odgovarajućih dvoslojnih tableta je veoma jasna (primer 11), procenat rastvaranja koji je praktično uporediv u 5 minutu sa onim za dve odvojene tablete i uvek je viši nego u svim drugim slučajevima.

Eksperiment 4) Dvoslojne tablete

- Primer 7 66%

- Primer 8 86%

- Primer 9 53%

- Priemr 10 89%

- Primer 11 103%

Rastvaranje glibenklamida u dvostrukoj tableti uvek je veoma dobro, uvek je uporedivo ili superiorno u odnosu na ona dobijana sa odvojenim tabletama.

Claims (19)

1. Farmaceutska formulacija za oralno davanje u obliku tablete, koja se sastoji od glibenklamida i metformina ili farmaceutski prihvatljive soli, kao aktivnim materije, naznačena time, što pomenute aktivne materije su u slojevima odvojenim jedan od drugog.

2. Farmaceutska formulacija prema zahtevu 1, naznačena time, što pomenute tablete su izabrane od višeslojenih tableta i prevučenih tableta, gde je glibeklamid uvek smešten u bar jednom spoljašnjem sloju višeslojnih tableta ili kao prevlaka prevučenih tableta.

3. Farmaceutska formulacija prema zahtevu 2, naznačena time, što pomenute višeslojne tablete su izabrane od: a) dvoslojnih tableta gde glibenklamid je komprimovan u relativno tanak sloj preko tablete metformina i b) troslojne tablete gde glibenklamid je komprimovan u dva sloja smeštena jedan iznad a drugi ispod centralnog sloja metformina.

4. Farmaceutske formulacije prema zahtevu 3, naznačena time, što pomenute višeslojne tablete su dvoslojne tablete u kojima glibenklamid je komprimovan u relativno tanak sloj preko tablete od metformina.

5. Farmaceutske formulacije prema zahtevu 2, naznačene time, što pomenute prevučene tablete su izabrane od: a) tableta metformina jednoobrazno prevučenih sa tankim slojem koji se sastoji od glibenklamida koji je komprimovan svuda oko nje; i b) tableta metformina eksterno obojenih sa rastvorom glibenklsmida koji je nanesen na njih.

6. Farmaceutske formulacije prema zahtevima 1 do 5, naznačena time, što količina glibenklamida u svakoj tableti je u opsegu između 1 i 20 mg i količina metformina u svakoj tableti je u opsegu između 200 i 1000 mg.

7. Farmaceutske formulacije prema zahtevu 6, naznačene time, što količina glibenklamida u svakoj tableti je u opsegu između 2.5 i 5 mg i količina metformina u svakoj tableti je u opsegu između 500 i 850 mg.

8. Farmaceutske formulacije prema zahtevima od 1 do 7, naznačene time, što se sastoje dodatno od farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.

9. Farmaceutske formulacije prema zahtevu 8, naznačene time, što deo formulacije se sastoji od glibenklamida koji sadrži bar jednu površinski aktivnu supstancu ili vodorastvorno disperziono sredstvi kao ekscipijent.

10. Farmaceutske formulacije prema zahtevu 9, naznačene time, što se deo formulacije sastoji od glibenklamida koji sadrži površinski aktivnu supstancu u koncentraciji od 0.1 do 10 mg kao ekscipijenta.

11 .Farmaceutske formulacije prema zahtevu 10, naznačena time, gde koncentracija pomenute površinski aktivne supstance se sastoji između 0.5 do 2 mg.

12. Farmaceutske formulacije prema zahtevu 9, naznačene time, što pomenuta površinski aktivna supstanca je izabrana od alkalnih ili zemno-alkalni soli lauril sulfata i Polisorbata 80.

13. Farmaceutske formulacije prema zahtevu 12, naznačene time, što pomenuta površinski aktivna supstanca je natrijum lauril sulfat.

14. Farmaceutske formulacije prema zahtevu 9, naznačene time, što deo formulacije se sastoji od glibenklamida koji se sadrži vodrorastvorno disperzino sredstvo u koncentraciji između 20 do 100 mg kao ekscipijenta.

15. Farmaceutske formulacije prema zahtevu 14, naznačene time, što koncentracija pomenutog vodorastvornog sredstva za dispergovanje je između 45 i 55 mg.

16. Farmaceutske formulacije prema zahtevu 9, naznačene time, što pomenuto vodorastvorno disperzino sredstvo je izabrano od polietilen glikola.

17. Farmaceutske formulacije prema zahtevu 16, naznačene time, što pomenuto vodorastvorno disperziono sredstvo je Macrogol 6000.

18. Farmaceutske formulacije prema zahtevu 1, naznačene time, što su: Glib + Met (5 + 500 mg) Sloj metformina: Metformin HC1, 500, Macrogol 4000, 24.7; Polivinilpirolidon, 20; Anhidrovani koloidni silicijum dioksid, 5; Sloj glibenklamida: Glibenklamid, 5; Laktoza monohidrat, 50.75; Na lauril sulfat, 0.75; Mikrokristalna celuloza, 100; Natrij um kroskarameloza 5.5; Anhidrovani koloidni silicijum dioksid 0.5; Magnezijum stearat 3.4; Zuri gvožđe oksid E 172, 1; Crveni gvožđe oksid E 172, 1; Glib + Met (5 + 500 mg) Sloj metformina: Metformin HC1, 500; Macrogol 4000, 24.7; Anhidrovani kol.silicijum dioksid-Aerosil 200, 5; Polivinilpirolidon K 25, 20; Mg stearat, 5.9 Sloj glibenklamida: glibenklamid, 5; Macrogol 6000, 50; Laktoza mon., S.D., 34; Mikrogr. Cel.-Avicel PH 102, 70; Na kroskarameloza, 5; Anhid. kol. silicijum dioksid-Aerosil 200, 0.5; Mg stearat, 0.5 Glib + Met (5+ 500 mg) Sloj metformina: Metformin HC1 500; Macrogol 4000 2.47; Anhid. kol. silcijum dioksid - Aerosil 200, 5; Polivinilpirolidon K 25, 20; Mg stearat 5.9 Sloj glibenklamida: Glibenklamid 5; Mikrogr. Cel.-Avicel PH 102, 100; Na kroskarameloza, 5.25; Anhid. kol. silicijum dioksid - Aerosil 200, 0.5; Na lauril sulfat 0.5; Mg stearat 0.5; Žuti gvožđe oksid, 1; Crveni gvožđe oksid 0.75 Glib + Met (5 + 400 mg) Soj metformina: Metformin HC1, 400; Mikrokristalna celuloza 65; Kukuruzni škrob 60; Anhidrovani koloidni silicijum dioksid 20; Želatin 40; Glicerin 17.5; Talk 17.5; Magnezijum stearat 7.5; Celulozni acetat ftalat 2; Dietilftalat 0.5; Sloj glibenklamida: Glibenklamid 5; Preželatinirani kukuruzni škrob 58.3; Hidratisani koloidni silicijum dioksid, 0.5; Laktoza monohidrat 96.2; Na lauril sulfat 1; Talk 0.5; Mg stearat 0.5; - Glib + Met (5 + 500 mg) Sloj metformina: Metformin HC1 500; Macrogol 4000, 24.7; Anhid. kol. silcijum dioksid - Aerosil 200, 5; Polivinilpirolidon K 25, 20; Mg stearat 5.9; Sloj glibenklamida: Glibenklamid 5; Laktoza mon.-granul. 128; Kukuruzni škrob 40; Mikrogr. Cel.-Avicel PH 102, 15; HPMC-5, 4.8; Na kroskarameloza, 13; Anhid. kol. silicijum dioksid -Aerosil 200, 0.7; Polisorbat 80, 0.5; Mg stearat 1; Žuti gvožđe oksid , 1; Crveni gvožđe oksid 1; - Glib + Met (2.5 + 500 mg) Sloj metformina: Metformin HC1 500; Macrogol 4000, 24.7; Anhidrovani koloidni silcijum dioksid 8.2; Polivinilpirolidon 20; Magnezijum stearat 5.9; Sloj glibenklamida: Glibenklamid 2.5; Laktoza monohidrat 89; Natrijum lauril sulfat 0.75; Mikrokristalna celuloza 150; Na kroskarameloza, 5.5; Anhidrovani koloidni silicijum dioksid 0.75-; Magnezijum stearat 0.75; Žuti gvožđe oksid E 172. 0.75; - Glib + Met (5 + 500 mg) Sloj metformina: Metformin HC1 500; Macrogol 4000, 24.7; Anhidrovani koloidni silcijum dioksid , 8.2; Polivinilpirolidon, 20; Mg stearat 5.9; Sloj glibenklamida: Glibenklamid 5; Laktoza monohidrat 86.75; Natrijum lauril sulfat 0.750; Mikrokristalna celuloza 150; Na kroskarameloza, 5. 5; Anhidrovani koloidni silicijum 0.75; Mg stearat 0.75; Žuti gvožđe oksid E 172, 0.125; Crveni gvožđe oksid E 172, 0.375; - Glib + Met (2.5 + 850 mg) Sloj metformina: Metformin HC1 850; Macrogol 4000, 42; Anhidrovani koloidni silcijum dioksid 14; Polivinilpirolidon 34; Magnezijum stearat 10; Sloj glibenklamida: Glibenklamid 2.5; Laktoza monohidrat 89; Na lauril sulfat 0.75; Mikrokristalna celuloza 150; Na kroskarameloza, 5.5; Anhidrovani koloidni silicijum dioksid -0.750; Magnezijum stearat 0.750; Žuti gvožđe oksid E 172, 0.750; - Glib + Met (5 +850 mg) Sloj metformina: Metformin HC1 850; Macrogol 4000, 42; Anhidrovani koloidni silcijum dioksid 14; Polivinilpirolidon, 34; Magnezijum stearat 10; Sloj glibenklamida: Glibenklamid 5; Laktoza monohidrat, 86.75; Na lauril sulfat 0.75; Mikrokristalna celuloza 150; Na kroskarameloza, 5.5; Anhidrovani koloidni silicijum dioksid 0.75; Magnezijum stearat 0.75; Žuti gvožđe oksid E 172, 0.125; Crveni gvožđe oksid E 172, 0.375.

19. Upotreba glibenklamida i metformina ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli za pripremanje farmaceutskih kompozicija kao stoje opisano u zahtevima od 1 do 18 za lečenje šećerne bolesti tipa II.