PL206016B1 - Kompozycje farmaceutyczne zawierające metforminę i glibenklamid do leczenia cukrzycy typu II - Google Patents

Kompozycje farmaceutyczne zawierające metforminę i glibenklamid do leczenia cukrzycy typu II

Info

Publication number
PL206016B1
PL206016B1 PL369851A PL36985102A PL206016B1 PL 206016 B1 PL206016 B1 PL 206016B1 PL 369851 A PL369851 A PL 369851A PL 36985102 A PL36985102 A PL 36985102A PL 206016 B1 PL206016 B1 PL 206016B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
glibenclamide
metformin
layer
pharmaceutical compositions
magnesium stearate
Prior art date
Application number
PL369851A
Other languages
English (en)
Other versions
PL369851A1 (pl
Inventor
Alessandro Tosetti
Mauro Guiducci
Giovanni Viti
Original Assignee
Menarini Int Operations Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=11442301&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL206016(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Menarini Int Operations Sa filed Critical Menarini Int Operations Sa
Publication of PL369851A1 publication Critical patent/PL369851A1/pl
Publication of PL206016B1 publication Critical patent/PL206016B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe kompozycje farmaceutyczne zawierające glibenklamid i metforminę, skuteczne do leczenia cukrzycy typu II, w których dwa czynne składniki są utrzymywane oddzielnie od siebie, chociaż w tej samej kompozycji.
Insulinoniezależna cukrzyca typu II jest metabolicznym zaburzeniem charakteryzującym się hiperglikemią, związanym z niedoborem insuliny, opornością tkanek obwodowych na samą insulinę, wzrostem produkcji glukozy przez wątrobę, zmniejszoną tolerancją glukozy.
Istnieją dwie główne kategorie leków przeciwcukrzycowych: sulfonylomoczniki, pośród których wymienimy glibenklamid, chlorpropamid, glikazyd, tolazemid, glikwidon, glipizyd, tolbutamid i biguanidy, pośród których wymienimy fenforminę i metforminę. Podczas gdy sulfonylomoczniki działają przez stymulację wytwarzania insuliny przez trzustkę, i resztkowa aktywność tego narządu jest konieczna dla skuteczności tej kategorii leków, biguanidy działają na wzrost zużycia glukozy, zmniejszając oporność na insulinę i glukogenezę wątrobową.
Tak więc dla działania tej kategorii leków, potrzebna jest resztkowa produkcja insuliny przez komórki beta trzustki.
Wiadomo, że początkowe leczenie cukrzycy typu II może być wyjątkowo oparte na kontrolowaniu diety i fizycznych ćwiczeniach, lecz często te zmiany stylu życia są niedostateczne do optymalnej kontroli glikemii, tak że stosowanie doustnych leków przeciwcukrzycowych staje sie niezbędne.
Terapia cukrzycy typu II przez monoterapię doustnym lekiem przeciwcukrzycowym może być skuteczna w długim okresie, lecz dla znacznej liczby pacjentów skuteczność ta stopniowo zmniejsza się z latami.
Coraz częściej stwierdza się u pacjentów z cukrzycą typu II, że istnieje zgodność pomiędzy niedoborem produkcji insuliny i obwodową opornością na insulinę, tak że sulfonylomoczniki i biguanidy wykazują komplementarny sposób działania, jest oczywiste, że terapia złożona z połączenia obu tych kategorii leków jest dziś już ustalona. Ponadto, dla polepszenia podatności pacjenta, wytworzono tabletki zawierające oba leki już w połączeniu.
Terapia połączonymi sulfonylomocznikami i biguanidami pełni więc ważną role w terapii cukrzycy typu II, w tym, że pozwala na polepszoną metaboliczną kontrole u tych pacjentów, u których same biguanidy lub sulfonylomoczniki okazały się z czasem nieskuteczne.
Pośród dwu kategorii tych leków, biguanidów i sulfonylomoczników, najczęściej stosowane do leczenia cukrzycy typu II są odpowiednio metformina i glibenklamid.
Połączenie metforminy i glibenklamidu daje godne uwagi korzyści w odniesieniu do podawania obu czynnych składników oddzielnie, ponieważ znacząco poprawia „podatność” i ponadto, zwłaszcza u starszych pacjentów i/lub u pacjentów poddanych terapii wieloma lekami, zmniejsza ryzyko b łędów w podawaniu.
Dziś na rynku znajduje się pięć kombinacji, które reprezentują pojedynczą tabletkę glibenklamidu i metforminy w różnych dawkach, w szczególności:
1) glibenklamid w dawce 1,25 mg i chlorowodorek metforminy w dawce 250 mg (stosunek wagowy glibenklamid/metformina 1:200);
2) glibenklamid w dawce 2,5 mg i chlorowodorek metforminy w dawce 500 mg (stosunek wagowy glibenklamid/metformina 1: 200);
3) glibenklamid w dawce 5 mg i chlorowodorek metforminy w dawce 1000 mg (stosunek wagowy glibenklamid/metformina 1:200) ;
4) glibenklamid w dawce 2,5 mg i chlorowodorek metforminy w dawce 400 mg (stosunek wagowy glibenklamid/metformina 1:160);
5) glibenklamid w dawce 5 mg i chlorowodorek metforminy w dawce 500 mg (stosunek wagowy glibenklamid/metformina 1:100).
Z najnowszych danych literaturowych wynika, ż e maksimum zalecanej dziennej dawki glibenklamidu dla najpoważniejszych i słabo kontrolowanych pacjentów wynosi 20 mg, w jednej lub kilku porcjach. Taka dawka, dla uzyskania optymalnego działania leczniczego, może być łączona z dzienną dawką metforminy obejmującą ilość pomiędzy 1000 i 2000 mg. Metformina jest wydalana bez zmian w moczu; jest w istocie nie poddawana metaholizmowi wą trobowemu (istotnie nie stwierdzono metabolitów u ludzi) ani wydalaniu żółciowemu. U pacjentów z osłabioną funkcją nerek (w oparciu o klirens kreatyniny) czas półtrwania metforminy w osoczu jest długi i klirens nerkowy zmniejsza się w proporcji do redukcji klirensu kreatyniny.
PL 206 016 B1
W ś wietle róż nych optymalnych dawek, oczywiste jest, ż e stosunek metforminy do glibenklamidu w połączeniu ze sobą musi być zachowany na wartości około 100:1 lub większej, mamy więc ogólnie do czynienia z obecnością wielkich dawek metforminy powiązanych ze względnie umiarkowanymi dawkami glibenklamidu.
Również rozpuszczalność w wodzie jest w szczególności różna pomiędzy dwoma składnikami czynnymi, i podczas gdy metformina jest dobrze rozpuszczalna w wodzie, glibenklamid jest względnie słabo rozpuszczalny.
Najprostszym sposobem połączenia dwu składników czynnych jest ścisłe ich zmieszanie wraz z odpowiednimi zaróbkami.
Vigneri i in. (Diabete & Metabolisme, 1991, 17, 232-234) zaproponowali skojarzenie obu związków w dziennej dawce 1500 mg metforminy i 15 mg glibenklamidu.
W publikacji patentowej WO 97/17975 zastrzeż ono stosowanie skojarzenia dwu skł adników w stosunku 100:1 do leczenia cukrzycy typu II w przypadku niepowodzenia kombinacji mającej wyższą zawartość metforminy.
W publikacji patentowej WO 00/03742, Wynalazcy z LIPHA SA wyraź nie wykazali, że proste zmieszanie metforminy i glibenklamidu w stosunkach 100:1 z pewnymi zaróbkami, spowodowało ogromne zmniejszenie biodostępności glibenklamidu, widocznej w postaci pola pod krzywą (AUC) względem uzyskiwanego przy współpodawaniu tych samych składników czynnych w tych samych dawkach. Wynalazcy zdołali uniknąć tego problemu rozdrabniając dobrze glibenklamid przed dodaniem go do mieszaniny.
Technikę mikronizacji stosuje również Bristol-Myers Squibb do wytwarzania handlowych połączeń z nazwą handlową Glucovance®, w których, stosując cząstki glibenklamidu ze średnimi wymiarami jeszcze mniejszymi niż opisane w publikacji patentowej WO 00/03742, można osiągnąć AUC jeszcze lepsze, nawet jeśli o niewielką wartość, niż dla niemikronizowanego glibenklamidu, sprzedawanego pod nazwą handlową Micronase, przy współpodawaniu z metforminą (Summary of Product Characteristics of Glucovance®, rozpowszechaniane przez Bristol-Myers Sąuibb na jego stronie internetowej, jako materiał pomocniczy do sprzedaży, od 31.07.2000).
Ponieważ korzyści z podawania skojarzonej metforminy i glibenklamidu, lub ich soli, są obecnie oczywiste, bardzo silnie odczuwa się potrzebę rozwiązania problemu zmniejszonej biodostępności glibenklamidu w mieszaninie z metforminą.
Zgłaszający niespodziewanie odkrył, że wytwarzanie kompozycji farmaceutycznych zawierających metforminę i glibenklamid, lub ich sole, jako składniki czynne, tak aby oba składniki czynne pozostawały oddzielone od siebie, nie powoduje, w konsekwencji skojarzenia tych składników czynnych przy wysokich stosunkach metformina/glibenklamid, silnego zmniejszenia biodostępności glibenklamidu.
Skuteczny sposób zachowania dwu składników czynnych w stanie oddzielonym znalazł zgłaszający w procesie wytwarzania tabletek, np. wielowarstwowych tabletek (dwie lub więcej warstw, w każ dej wyłącznie jeden z dwu leków) lub tabletek metforminy równomiernie powleczonych glibenklamidem.
Korzystne cechy preparatów według wynalazku polepszono ponadto dodatkowo przez dobór odpowiednich farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek.
Tak więc przedmiotem niniejszego wynalazku są doustnie podawane farmaceutyczne kompozycje w postaci tabletek, zawierających jako składniki czynne glibenklamid i metforminę, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, charakteryzujące się tym, że składniki czynne są zawarte w warstwach oddzielonych od siebie.
Cechy i korzyści z kompozycji farmaceutycznych według niniejszego wynalazku zilustrowano w poniż szym szczegół owym opisie.
Najprostszy sposób wytwarzania połączenia dwu leków, dla których nie przewiduje się różnych miejsc lub różnych metod absorpcji, jest w istocie ścisłe ich zmieszanie, lecz w przypadku glibenklamidu z metforminą, jak stwierdzono powyżej, absorpcja glibenklamidu jest w niewyjaśniony blokowana przez obecność znacznej ilości metforminy.
Ocena absorpcji jest zawsze dość złożona, lecz w pierwszym przybliżeniu, można uważać procent dysocjacji tabletki zawierającej składnik czynny za wskaźnik spodziewanej absorpcji (J. Pharm. Pharmacol. 2000, 52, 831-838, Drug Development and Industrial Pharmacy, 1993, 19 (20), 2713-2741).
PL 206 016 B1
Mikronizacja glibenklamidu, jak specjalista w dziedzinie może wydedukować z rozwiązania proponowanego w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr WO 00/03742 i z rozwiązania proponowanego przez Bristol Myers Squibb, nie wydaje się być ogólnie zadowalająca; w naszym przypadku mikronizacja glibenklamidu zgodnie ze specyfiką przyjętą przez nas, nawet jeśli różna od warunków użytych w dwu sposobach wspomnianych powyżej, nie jest dostateczna do wytworzenia tabletek zawierających mieszaninę glibenklamidu i metforminy rozpuszczających się w sposób porównywalny do tabletek zawierających glibenklamid i metforminę oddzielone od siebie.
Przez utrzymywanie dwu składników czynnych oddzielonych od siebie, lecz w tej samej farmaceutycznej kompozycji, niespodziewanie stało się możliwe rozwiązanie problemu pozwalające na roztwarzanie glibenklamidu w porównywalny sposób lub nawet szybciej niż byłoby to możliwe przez podawanie obu składników czynnych w dwu zupełnie odrębnych kompozycjach. Utrzymanie obu składników czynnych w pojedynczej kompozycji gwarantuje większą „podatność” pacjenta i jednocześnie może zagwarantować terapię leczniczą porównywalną z terapią obydwoma składnikami czynnymi oddzielnie, bez ryzyka podania za małej dawki glibenklamidu (przy zmianie z terapii z dwoma odrębnymi lekami na terapię z dwoma lekami zmieszanymi ze sobą).
Uzyskiwanie kompozycji, w których oba składniki czynne są utrzymywane oddzielone od siebie, jest technicznie nieco bardziej złożone niż po prostu zmieszanie ich, lecz korzyści niespodziewanie odkryte powodują, że kompozycje według wynalazku są bardzo interesujące.
Nie wszystkie kompozycje, w których oba składniki czynne są utrzymywane oddzielnie, stanowią równie zadowalające rozwiązania dla niniejszego wynalazku. Byłoby istotnie pomyślnie, gdyby część zawierająca glibenklamid rozpuszczała się szybko w środowisku. Jednym ze sposobów uzyskania takiej szybkości roztwarzania jest wytworzenie wielkiej erodującej powierzchni i utrzymywanie tej powierzchni tak wielkiej, jak to możliwe z czasem, aż do uzyskania pełnego roztwarzania.
Istnieją dwie korzystne farmaceutyczne postaci według niniejszego wynalazku:
1) wielowarstwowe tabletki, korzystnie wybrane spośród:
a) dwuwarstwowych tabletek, w których glibenklamid jest prasowany do względnie cienkiej warstwy na tabletce metforminy, i
b) trójwarstwowych tabletek, w których glibenklamid jest prasowany do dwu warstw umieszczonych nad i pod centralną warstwą metforminy,
2) powlekane tabletki, korzystnie wybrane spośród:
a') tabletek metforminy równomiernie powlekanych cienką warstwą zawierającą glibenklamid, sprasowaną wokół całej tabletki, i b') tabletek metforminy zewnętrznie pokrywanych roztworem glibenklamidu tworzącym warstwę na tabletce.
W odmianie niniejszych farmaceutycznych kompozycji glibenklamid można stosować w mikronizowanej postaci lub innej postaci.
Powyżej powiedziane można zrozumieć lepiej zapoznając się z przykładowym schematycznym diagramem poniżej.
A B
A i B są poprzecznymi przekrojami dwucylindrycznych tabletek: A jest podwójną warstwą, gdzie ciemna część oznacza warstwę zawierającą glibenklamid, a B oznacza tabletkę samego glibenklamidu, lecz z taką samą łączną objętością części zawierającej glibenklamid jak A.
Tabletki schematycznie pokazane jako B, obecnie na rynku lub łatwo wytwarzane przez dowolnego specjalistę w dziedzinie, zawierające od 1,25 do 5 mg glibenklamidu (przy łącznej masie, w tym zaróbek, 100-150 mg z maksimum 200 mg) mają powierzchnię wystawioną na działanie erozji w stopniu mniejszym lub najwyżej równym, niż powierzchnia wystawiana przez warstwę glibenklamidu sprasowaną na nośniku z metforminy, jak pokazano na A. Ważniejsze jest jednak to, że erodowana powierzchnia B maleje gwałtownie podczas roztwarzania, podczas gdy w przypadku A zmniejszenie powierzchni jest pomijalne na początku procesu i jest zauważalne tylko w zaawansowanych stadiach roztwarzania. Z tego powodu kinetyka roztwarzania glibenklamidu w A da znacznie większą szybkość niż w B i różnice w roztwarzaniu pomiędzy dwoma tabletkami wzrosną z czasem, ponieważ wzrośnie różnica pomiędzy erodującymi powierzchniami A i B.
PL 206 016 B1
Również inne rozwiązania opisane w punktach 1 i 2 wykazują korzyści kinetyczne analogiczne do opisanych dla dwuwarstwówek tabletki na fig. A.
Z powyżej wspomnianych powodów szczególnie wydajna dla celów wynalazku, a więc uważana za szczególnie korzystne rozwiązanie według wynalazku, jest wielowarstwowa tabletka, korzystniej dwuwarstwowa lub trójwarstwowa tabletka typu 1.
Jak wspomniano poprzednio, biodostępność glibenklamidu w połączeniu z metforminą wykazuje złożone zachowanie, na które mogą również wpływać inne czynniki poza zmieszaniem z metforminą: w istocie, przedmiotem niniejszego wynalazku jest również dobór odpowiednich zaróbek i/lub dodatków służących polepszeniu roztwarzania części zawierającej glibenklamid i wskutek tego jego biodostępności.
Ponadto, fundamentalny wybór trzymania obu składników czynnych oddzielnie pozwala na dawkowanie zaróbek i/lub dodatków koniecznych do uzyskania żądanej biodostępności glibenklamidu, tylko do warstwy zawierającej glibenklamid, tym samym zmniejszając ilość stosowaną do ściśle koniecznej i unikając potencjalnych problemów z metforminą.
Tabletki wytwarzane według niniejszego wynalazku sa odpowiednie dla ilości glibenklamidu w zakresie pomiędzy 1 i 20 mg dla każdej tabletki, korzystnie pomiędzy 2,5 i 5 mg; i dla ilości metforminy w zakresie pomiędzy 200 i 1000 mg dla każdej tabletki, a korzystnie pomiędzy 500 i 850 mg.
Niniejsze kompozycje w postaci tabletki można wytwarzać zgodnie z metodyką zwykle stosowaną w technikach farmaceutycznych. Dwuwarstwowe tabletki według wynalazku, np., można wytwarzać w następujący sposób: kompozycje warstwy zawierającej metforminę i warstwy zawierającej glibenklamid wytwarza się oddzielnie; pierwszą można otrzymać mieszając proszek metforminy poprzednio przesiany i odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, następnie granulując taką mieszaninę z jedną lub większą liczbą środków dyspergujących, susząc otrzymany granulat, który następnie kalibruje się i dodaje jeden lub większą liczbę środków smarujących. Kompozycję warstwy glibenklamidu można również wytwarzać bezpośrednio mieszając taki składnik czynny z odpowiednimi farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami i następnie przesiewając zmieszane proszki. Stosując następnie prasę odpowiednią do wytwarzania dwuwarstwowych tabletek uzyskuje się sprasowanie powyżej wspomnianej kompozycji.
Powlekane tabletki według wynalazku można wytwarzać przygotowując rdzeń metforminowy przez sprasowanie powyższej kompozycji, następnie równomiernie powlekając ten rdzeń cienką warstwą zawierającą glibenklamid przez sprasowanie powyżej wspomnianej kompozycji zawierającej glibenklamid lub pokrywając rdzeń roztworem glibenklamidu.
Korzystne zaróbki dla części zawierającej glibenklamid w tabletce według wynalazku są surfaktantami i rozpuszczalnymi w wodzie środkami dyspergującymi.
W przypadku surfaktantów, ilość w zakresie pomiędzy 0,1 i 10 mg można stosować w części każdej tabletki zawierającej glibenklamid, korzystnie pomiędzy 0,5 i 2 mg; korzystne surfaktanty według wynalazku wybiera się spośród soli laurylo-siarczanowych metali alkalicznych lub ziem alkalicznych i Polysorbate 80. Szczególnie korzystnym surfaktantem jest laurylosiarczan sodu.
W przypadku rozpuszczalnych w wodzie ś rodków dyspergują cych, moż na je stosować w ilościach od 20 do 100 mg w części każdej tabletki zawierającej glibenklamid, korzystnie pomiędzy 45 i 55 mg; korzystne rozpuszczalne w wodzie środki dyspergujące wybiera się z grupy poli(glikoli etylenowych), pośród nich szczególnie korzystny jest Macrogol 6000.
Gdy stosuje się stały surfaktant, taki jak sól laurylo-siarczanową, wilgotny surfaktant można ewentualnie zdyspergować w środku smarującym (np. stearynianem Mg) przed jego użyciem w procesie granulacji, dla polepszenia działania zwilżającego samego surfaktantu.
Gdy stosuje się rozpuszczalny w wodzie środek dyspergujący, może ewentualnie być korzystne stopienie środka dyspergującego (np. Macrogol 6000), następnie zdyspergowanie w niej glibenklamidu, umożliwienie ponownego zestalenia, sproszkowanie otrzymanej substancji stałej i zastosowanie jej do dalszego wytworzenia granulatu.
Poniższe przykłady podano dla zilustrowania niniejszego wynalazku.
P r z y k ł a d 1 (porównawczy)
Wytwarzanie 5 mg tabletek glibenklamidu
Skład każdej tabletki w miligramach:
Glibenklamid 5
Preżelowana skrobia kukurydziana 58,3
Uwodniona krzemionka koloidalna 0,5
PL 206 016 B1
Monohydrat laktozy 96,2
Laurylosiarczan sodu 1
Talk 0,5
Stearynian magnezu 0,5
Wytwarzanie:
Mieszaninę składników czynnych i zaróbek poddaje się granulacji i powstały granulat osusza się, następnie poddaje sprasowaniu do uzyskania tabletek, każdej zawierającej 5 mg glibenklamidu i mają cej powyż ej wspomniany skł ad.
P r z y k ł a d 2 (porównawczy)
Wytwarzanie tabletek metforminy 400 mg
Skład każdej tabletki w miligramach:
Metformina · HCl 400
Mikrokrystaliczna celuloza 65
Skrobia kukurydziana 60
Bezwodna krzemionka koloidalna 20
Żelatyna 40
Gliceryna 17,5
Talk 17,5
Stearynian magnezu 7,5
Octano-ftalan celulozy 2
Mieszaninę składników czynnych i zaróbek poddaje się granulacji i powstały granulat osusza się, następnie poddaje sprasowaniu otrzymując tabletki, każda zawierająca 400 mg metforminy i o wyżej wspomnianym składzie.
P r z y k ł a d 3 (porównawczy)
Wytwarzanie tabletek zawierających mieszaninę glibenklamidu i metforminy (5 + 400 mg)
Skład każdej tabletki w miligramach:
Metformina · HCl 400
Glibenklamid 5
Mikrokrystaliczna celuloza 65
Skrobia kukurydziana 55
Preżelowana skrobia kukurydziana 58,3
Bezwodna krzemionka koloidalna 20
Uwodniona krzemionka koloidalna 0,5
Monohydrat laktozy 96,2
Żelatyna 40
Gliceryna 17,5
Talk 18
Stearynian magnezu 8
Octano-ftalan celulozy 2
Laurylosiarczan sodu 1
Ftalan dietylu 0,5
Oba składniki czynne i zaróbki granulowano razem. Otrzymany granulat osusza się i po zakończeniu osuszania kalibruje. Do skalibrowanego granulatu dodaje się stearynian Mg i miesza. Otrzymaną mieszaninę poddaje się granulacji otrzymując tabletki, każda o wyżej wspomnianym składzie.
P r z y k ł a d 4 (porównawczy)
Wytwarzanie oddzielnych tabletek 5 mg glibenklamidu i 400 mg metforminy:
Tabletka metforminy
Metformina · HCl 500
Macrogol 4000 24,7
Bezw. koloid. krzemionka-Aerosil® 200 5
Poliwinylopirolidon K 25 20
Stearynian Mg 5,9
Tabletka glibenklamidu
Glibenklamid 5
Monohydrat laktozy-granul. 128
Skrobia kukurydziana 40
PL 206 016 B1
Mikrokryst. celuloza-Avicel® PH 102 15
HPMC-5 4,8
Kroskarmeloza sodu 13
Bezw. koloid. krzemionka-Aerosil® 200 0,7
Polysorbate 80 0,5
Stearynian magnezu 1
Żółty tlenek żelaza 1
Czerwony tlenek żelaza 1
Oddzielne tabletki wytworzono jak opisano wyżej w przykładach 1 i 2.
P r z y k ł a d 5 (porównawczy)
Wytwarzanie tabletek zawierających mieszaninę glibenklamidu i metforminy (5 + 400 mg) (oddzielna granulacja)
Skład każdej tabletki w miligramach:
Metformina-HCl 500
Macrogol 4000 24,7
Bezw. koloid. krzemionka-Aerosil® 200 5
Poliwinylopirolidon K 25 20
Stearynian magnezu 5,9
Glibenklamid 5
Monohydrat laktozy-granul. 200 128
Skrobia kukurydziana 40 HPMC-5 4,8
Kroskarmeloza sodu 13
Bezw. koloid. krzemionka-Aerosil® 200 0,7
Polysorbate 80 0,5
Stearynian magnezu 1
Żółty tlenek żelaza 1
Czerwony tlenek żelaza 1
Oba składniki czynne granulowano oddzielnie, każdy z odpowiednimi zaróbkami (analogicznie jak w przykładzie 4), lecz następnie zmieszano ze sobą i poddano sprasowaniu z wytworzeniem tabletek, każdej o wyżej wspomnianym składzie.
P r z y k ł a d 6 (porównawczy)
Wytwarzanie tabletek zawierających mieszaninę glibenklamidu i metforminy (5 + 500 mg)
Skład każdej tabletki w miligramach:
Metformina · HCl 500
Macrogol 4000 24,7
Poliwinylopirolidon K 25 20
Glibenklamid 5
Monohydrat laktozy-granul. 40
Mikrokryst. celuloza-Avicel® PH 102 15
HPMC-5 4,8
Kroskarmeloza sodu 13
Bezw. koloid. krzemionka-Aerosil® 200 5,7
Polysorbate 80 0,5
Stearynian magnezu 6,9
Żółty tlenek żelaza 1
Czerwony tlenek żelaza 1
Wytwarzanie jest analogiczne do opisanego powyżej w przykładzie 3.
P r z y k ł a d 7
Wytwarzanie dwuwarstwowych tabletek glibenklamidu z metforminą (5 + 500 mg) Skład warstwy metforminy dla każdej tabletki, w miligramach:
Metformina · HCl 500
Macrogol 4000 24,7
Poliwinylopirolidon 20
Bezwodna krzemionka koloidalna 5
Skład warstwy glibenklamidu dla każdej tabletki, w miligramach: Glibenklamid 5
PL 206 016 B1
Monohydrat laktozy 50,75
Laurylosiarczan sodu 0,75
Mikrokrystaliczna celuloza 100
Kroskarmeloza sodu 5,5
Bezwodna krzemionka koloidalna 0,5
Stearynian magnezu 3,4
Barwnik, żółty tlenek żelaza E172 1
Barwnik, czerwony tlenek żelaza E172 1
Wytwarzanie:
Warstwa metforminy
- Roztwór granulujący: rozpuścić Macrogol 4000 z mieszaniem.
- Granulacja: przesiać metforminę, poliwinylopirolidon i bezwodną krzemionkę koloidalną.
- Zmieszać przesiane proszki, następnie granulować stosując poprzednio wytworzony roztwór granulujący. Osuszyć otrzymany granulat i, po zakończeniu suszenia, skalibrować go.
- Końcowa mieszanina: dodać stearynian magnezu do skalibrowanego granulatu i zmieszać.
Warstwa glibenklamidu
- Wytwarzanie mieszaniny: zmieszać bezwodną krzemionkę koloidalną, glibenklamid, laurylosiarczan sodu, kroskarmeloze sodu, barwiący żółty tlenek żelaza, barwiący czerwony tlenek żelaza i około 20% monohydratu laktozy. Przesiać zmieszane proszki, mikrokrystaliczną celulozę i pozostały monohydrat laktozy. Zmieszać, dodać stearynian magnezu i zmieszać ponownie.
Dwuwarstwowa tabletka
Stosując prasę odpowiednią do wytwarzania dwuwarstwowych tabletek, prasuje się dwie warstwy.
Tak wytworzone tabletki mają następujące wyniki w teście rozpadu:
warstwa glibenklamidu: pełny rozpad w czasie krótszym niż jedna minuta (średnio 30 s) warstwa metforminy: pełny rozpad w czasie średnio 10 minut.
P r z y k ł a d 8
Wytwarzanie dwuwarstwowych tabletek glibenklamidu z metforminą (5 + 500 mg)
Skład warstwy metforminy dla każdej tabletki, w miligramach: Metformina · HCl 500
Macrogol 4000 24,7
Bezw. koloid. krzemionka-Aerosil® 200 5
Poliwinylopirolidon K 25 20
Stearynian magnezu 5,9
Skład warstwy glibenklamidu dla każdej tabletki, w miligramach: Glibenklamid 5
Macrogol 6000 50
Monohydrat laktozy S. D. 34
Mikrokryst celuloza-Avicel® PH 102 70
Kroskarmeloza sodu 5
Koloid, bezw. krzemionka-Aerosil® 200 0,5
Stearynian magnezu 0,5
Wytwarzanie jest analogiczne do opisanego powyżej w przykładzie 7.
P r z y k ł a d 9
Wytwarzanie dwuwarstwowych tabletek glibenklamidu z metforminą (5 + 500 mg)
Skład warstwy metforminy dla każdej tabletki, w miligramach: Metformina · HCl 500
Macrogol 4000 24,7
Koloid, bezw. krzemionka-Aerosil® 200 5
Poliwinylopirolidon K 25 20
Stearynian magnezu 5,9
Skład warstwy glibenklamidu dla każdej tabletki, w miligramach: Glibenklamid 5
Celuloza mikrokryst.-Avicel® PH102 100
Kroskarmeloza sodu 5,25
Bezw. koloid. krzemionka-Aerosil® 200 0,5
PL 206 016 B1
Laurylosiarczan sodu 0,5
Stearynian magnezu 0,5
Żółty tlenek żelaza 1
Czerwony tlenek żelaza 0,75
Wytwarzanie jest analogiczne do opisanego powyżej w przykładzie 7.
P r z y k ł a d 10
Wytwarzanie dwuwarstwowych tabletek glibenklamidu z metforminą (5 + 400 mg)
Skład warstwy metforminy dla każdej tabletki, w miligramach:
Metformina · HCl 400
Mikrokrystaliczna celuloza 65
Skrobia kukurydziana 60
Bezwodna krzemionka koloidalna 20
Żelatyna 40
Gliceryna 17,5
Talk 17,5
Stearynian magnezu 7,5
Octano-ftalan celulozy 2
Ftalan dietylu 0,5
Skład warstwy glibenklamidu dla każdej tabletki, w miligramach: Glibenklamid 5
Preżelowana skrobia kukurydziana 58,3
Uwodniona krzemionka koloidalna 0,5
Monohydrat laktozy 96,2
Laurylosiarczan sodu 1
Talk 0,5
Stearynian magnezu 0,5
Wytwarzanie jest analogiczne do opisanego powyżej w przykładzie 7.
P r z y k ł a d 11
Wytwarzanie dwuwarstwowych tabletek glibenklamidu z metforminą (5 + 500 mg)
Skład warstwy metforminy dla każdej tabletki, w miligramach: Metformina · HCl 500
Macrogol 4000 24,7
Bezw. koloid. krzemionka-Aerosil® 200 5
Poliwinylopirolidon K 25 20
Stearynian magnezu 5,9
Skład warstwy glibenklamidu dla każdej tabletki, w miligramach: Glibenklamid 5
Monohydrat laktozy-granul. 128
Skrobia kukurydziana 40
Mikrokryst celuloza-Avicel® PH 102 15
HPMC-5 4,8
Kroskarmeloza sodu 13
Bezw. koloid. krzemionka-Aerosil® 200 0,7
Polysorbate 80 0,5
Stearynian magnezu 1
Żółty tlenek żelaza 1
Czerwony tlenek żelaza 1
Wytwarzanie jest analogiczne do opisanego powyżej w przykładzie 7.
P r z y k ł a d 12
Wytwarzanie dwuwarstwowych tabletek glibenklamidu z metforminą (2,5 + 500 mg) Skład warstwy metforminy dla każdej tabletki, w miligramach
Metformina · HCl 500
Macrogol 4000 24,7
Bezwodna krzemionka koloidalna 8,2
Poliwinylopirolidon 20
Stearynian magnezu 5,9
PL 206 016 B1
Skład warstwy glibenklamidu dla każdej tabletki, w miligramach:
Glibenklamid
Monohydrat laktozy
Laurylosiarczan sodu
Mikrokrystaliczna celuloza
Kroskarmeloza sodu
Bezwodna krzemionka koloidalna Stearynian magnezu Żółty tlenek żelaza E 172
2,5
150
0,750
5,500
0,750
0,750
0,750
Procedura wytwarzania jest taka, jak opisano w przykładzie 7.
Tabletki mogą być powlekane substancjami dobrze znanymi w dziedzinie farmacji. P r z y k ł a d 13
Wytwarzanie dwuwarstwowych tabletek glibenklamidu z metforminą (5 + 500 mg)
Skład warstwy metforminy dla każdej tabletki w miligramach
Metformina · HCl 500
Macrogol 4000 24,7
Bezwodna krzemionka koloidalna 8,2
Poliwinylopirolidon 20
Stearynian magnezu 5,9
Skład warstwy glibenklamidu dla każdej tabletki w miligramach:
Glibenklamid 5
Monohydrat laktozy 86,75
Laurylosiarczan sodu 0,750
Mikrokrystaliczna celuloza 150
Kroskarmeloza sodu 5,500
Bezwodna krzemionka koloidalna 0,750
Stearynian magnezu 0,750
Żółty tlenek żelaza E 172 0,125
Czerwony tlenek żelaza E 172 0,375
Procedura wytwarzania jest taka, jak opisano w przykładzie 7.
Tabletki mogą być powlekane substancjami dobrze znanymi w dziedzinie farmacji. P r z y k ł a d 14
Wytwarzanie dwuwarstwowych tabletek glibenklamidu z metforminą (2,5 + 850 mg)
Skład warstwy metforminy dla każdej tabletki w miligramach
Metformina · HCl 850
Macrogol 4000 42
Bezwodna krzemionka koloidalna 14
Poliwinylopirolidon 34
Stearynian magnezu 10
Skład warstwy glibenklamidu dla każdej tabletki w miligramach:
Glibenklamid 2,5
Monohydrat laktozy 89
Laurylosiarczan sodu 0,750
Mikrokrystaliczna celuloza 150
Kroskarmeloza sodu 5,500
Bezwodna krzemionka koloidalna 0,750
Stearynian magnezu 0,750
Żółty tlenek żelaza E 172 0,750
Sposób wytwarzania jest taki, jak opisano w przykładzie 7.
Tabletki mogą być powlekane substancjami dobrze znanymi w dziedzinie farmacji. P r z y k ł a d 15
Wytwarzanie dwuwarstwowych tabletek glibenklamidu z metforminą (5 + 850 mg) Skład warstwy metforminy dla każdej tabletki w miligramach:
Metformina · HCl 850
Macrogol 4000 42
Bezwodna krzemionka koloidalna 14
PL 206 016 B1
Poliwinylopirolidon 34
Stearynian magnezu 10
Skład warstwy glibenklamidu dla każdej tabletki w miligramach:
Glibenklamid 5
Monohydrat laktozy 86,75
Laurylosiarczan sodu 0,750
Mikrokrystaliczna celuloza 150
Kroskarmeloza sodu 5,500
Bezwodna krzemionka koloidalna 0,750
Stearynian magnezu 0,750
Żółty tlenek żelaza E 172 0,125
Czerwony tlenek żelaza E 172 0,375
Sposób wytwarzania jest taki, jak opisano w przykładzie 7.
Tabletki mogą być powlekane substancjami dobrze znanymi w dziedzinie farmacji.
Test roztwarzania
Badania biodostępności glibenklamidu w różnych kompozycjach mogą być niepotrzebnie złożone, dlatego do badań różnych kompozycji rozważano stosowanie testu roztwarzania zakładając w pierwszym przybliżeniu, że większe roztwarzanie w danym zdefiniowanym czasie odpowiada większej biodostępności (J. Pharm. Pharmacol., 2000, 52, 831-838; Drug Development and Industrial Pharmacy, 1993, 19 (20), 2713-2741).
Testowaną tabletkę dodaje się do roztworu wodnego (900 ml) zawierającego 0,05 M buforu fosforanowego przy pH 7,4 w temperaturze 37°C i rozpuszcza stosując łopatkę przy 35 obrotach na minutę. Jeśli nie podano inaczej, próbkę roztworu pobiera się po 45 minutach i glibenklamid analizuje metodą HPLC (metoda wewnętrzna). Test roztwarzania powtarza się co najmniej 6 razy na tabletkach z tego samego wsadu i przyjmuje się średnią wartość.
Eksperyment 1) Roztwarzanie handlowych związków
a)
- Glibenklamid 5 mg 37% (DAONIL®)
- Glibenklamid 5 mg + metforminą 500 mg 42% (DAONIL® + GLUCOPHAGE®)
- Glibenklamid 5 mg + metforminą 500 mg 39% (EUGLUCON® + GLUCOPHAGE®)
Jak można zauważyć z wyników podanych powyżej, roztwarzanie handlowych tabletek glibenklamidu (Daonil® lub Euglucon®) w obecności handlowej tabletki metforminy 500 mg (Glucophage®), nie wydaje się różnić od roztwarzania samych tabletek glibenklamidu.
b)
- Glibenklamid 5 mg 58% (GLIBORAL®)
- Glibenklamid 5 mg + metforminą 500 mg 52% (GLIBORAL® + SIOFOR®)
- mieszanina Glib + Met (5+500 mg) 26% (GLIBOMET®)
Roztwarzanie handlowej tabletki glibenklamidu (Gliboral®) samej lub w obecności handlowej tabletki metforminy 500 mg (Siofor®) jest porównywalne, podczas gdy roztwarzanie glibenklamidu w mieszaninie z metforminą w pojedynczej handlowej tabletce (Glibomet) silnie spada. Handlowe produkty wybrano na podstawie ich podobieństwa w składzie i typie użytych zaróbek, aby zminimalizować ich wpływ.
Eksperyment 2)
- Glib. 5 mg (przykład 1) 88%
- Glib. 5 mg + Met. 400 mg (przykłady 1+2) 92%
- Glib + Met 5 + 400 mg (przykład 3) 15%
- Glib + Met 5 + 400 mg (przykład 10) 89%
Tabletki mają składy opisane we wskazanych konkretnie przykładach. Zaróbki, które występują w tabletce glibenklamidu (przykład 1) są jakościowo i ilościowo identyczne z tymi, które występują w warstwie glibenklamidu w dwuwarstwowej tabletce (przykład 10). Analogicznie, zaróbki występujące
PL 206 016 B1 w tabletce metforminy (przykład 2) są jakościowo i ilościowo identyczne z tymi, które występują w warstwie metforminy w dwuwarstwowej tabletce. Zaróbki w tabletce mieszaniny glibenklamid/metformina (przykład 3) są jakościowo i ilościowo identyczne z sumą zarobek tabletek metforminy i glibenklamidu (przykłady 1 i 2). W ten sposób próbowano zminimalizować wpływ samych zaróbek na roztwarzanie jednej lub drugiej tabletki.
Glibenklamid zmieszany z metforminą wykazuje znaczny spadek procentowego roztwarzania w porównaniu z sytuacja, gdy dwa związki są utrzymywane w odrębnych kompozycjach (jak już zauważono dla handlowych tabletek w eksperymencie 1b). Niespodziewanie zastosowanie dwuwarstwowej tabletki eliminuje problem i glibenklamid rozpuszcza się w porównywalnej ilości procentowej jak dla dwu odrębnych produktów.
Eksperyment 3)
Kompozycja 5' 15' 45'
- Glib 5 + Met 500 (przykład 4)) 54% 65% 66%
- Glib + Met 5+500 (przykład 5) 11% 44% 64%
- Glib + Met 5 + 500 (przykład 6) 27% 53% 53%
- Glib + Met 5+500 (przykład 11) 52% 86% 103%
W eksperymencie 3) wartości roztwarzania mierzy się po trzech różnych czasach, to jest po 5, 15 i 45 minutach. Preparaty użyte w niniejszym eksperymencie, analogicznie z poprzednim eksperymentem 2, mają zawartości zaróbek porównywalne, aby wyeliminować ich wpływ w danej badanej grupie.
Można słusznie zauważyć, że zaróbki mogą grać ważną role w roztwarzaniu porównując roztwarzanie uzyskane dla mieszaniny z przykładów 5 i 6 z roztwarzaniem dla przykładu 3 lub handlowych przykładów. Stosując odpowiednie zaróbki można uzyskać również dla mieszaniny Glib + Met, wartości roztwarzania porównywalne z tymi dla Glib + Met podawanymi oddzielnie do końcowego czasu 45'. Można dokonać analizy w funkcji czasu, aby wykazać, że jednakże przy krótkich czasach (po 5') roztwarzanie mieszaniny jest wciąż znacznie słabsze niż odrębnych tabletek (11% i 27% w porównaniu z 54%), lecz jest to oczywiste również po 15' (44% i 53% w porównaniu z 65%). Te dane nie mogą oznaczać równego profilu biodostępności in vivo, a więc oznaczają różne zachowanie i farmakodynamikę. Ważny fakt wynika również ze sposobu wytwarzania mieszaniny; w istocie przy krótkich czasach glibenklamid rozpuszcza się gwałtowniej, gdy granulację prowadzi się na już wytworzonej mieszaninie (przykład 6), niż gdy oba składniki czynne są granulowane oddzielnie i następnie mieszane (przykład 5).
Jednakże przewaga odpowiednich dwuwarstwowych tabletek wydaje się bardzo wyraźna (przykład 11), bowiem dla nich procent roztworzenia jest praktycznie porównywalny po 5 minutach z roztworzeniem dwu odrębnych tabletek, i jest zawsze większy we wszystkich pozostałych przypadkach.
Eksperyment 4)
Dwuwarstwowe tabletki
- przykład 7 66%
- przykład 8 86%
- przykład 9 53%
- przykład 10 89%
- przykład 11 103%
Roztwarzanie glibenklamidu w dwuwarstwowych tabletkach wydaje się zawsze bardzo dobre, zawsze porównywalne lub lepsze niż otrzymane dla oddzielnych tabletek.

Claims (18)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Farmaceutyczne kompozycje do doustnego podawania w postaci tabletki, zawierające glibenklamid i metforminę, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, jako składniki czynne, znamienne tym, że składniki czynne są zawarte w warstwach oddzielonych od siebie, a ilość glibenklamidu w każdej tabletce waha się pomiędzy 1 i 20 mg i ilość metforminy w każdej tabletce waha się pomiędzy 200 i 1000 mg.
    PL 206 016 B1
  2. 2. Farmaceutyczne kompozycje wedł ug zastrz. 1, znamienne tym, ż e tabletki wybiera się spośród wielowarstwowych tabletek i powlekanych tabletek, w których glibenklamid jest zawsze umieszczony w co najmniej jednej zewnętrznej warstwie wielowarstwowych tabletek lub w powłoce powlekanych tabletek.
  3. 3. Farmaceutyczne kompozycje według zastrz. 2, znamienne tym, ż e wielowarstwowe tabletki wybiera się spośród:
    a) dwuwarstwowych tabletek, w których glibenklamid jest sprasowany we wzglę dnie cienką warstwę na tabletce metforminy, i
    b) trójwarstwowych tabletek, w których glibenklamid jest sprasowany w dwie warstwy umieszczone jedna powyżej, a druga poniżej centralnej warstwy metforminy.
  4. 4. Farmaceutyczne kompozycje według zastrz. 3, znamienne tym, że wielowarstwowymi tabletkami są dwuwarstwowe tabletki, w których glibenklamid jest sprasowany we względnie cienką warstwę na tabletce metforminy.
  5. 5. Farmaceutyczne kompozycje według zastrz. 2, znamienne tym, że powlekane tabletki wybiera się spośród:
    a') tabletek metforminy równomiernie powlekanych cienk ą warstwą zawierają c ą glibenklamid, który jest sprasowany wokół nich; i b') tabletek metforminy zewnę trznie pokrywanych roztworem glibenklamidu ukł adają cym się na nich w warstwę.
  6. 6. Farmaceutyczne kompozycje według zastrz. 1, znamienne tym, ż e ilość glibenklamidu w każ dej tabletce waha się pomię dzy 2,5 i 5 mg i ilość metforminy w każ dej tabletce waha się pomię dzy 500 i 850 mg.
  7. 7. Farmaceutyczne kompozycje według zastrz. od 1 do 6, znamienne tym, że zawierają ponadto farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki.
  8. 8. Farmaceutyczne kompozycje wedł ug zastrz. 7, znamienne tym, ż e część preparatu zawierająca glibenklamid obejmuje co najmniej jeden surfaktant lub rozpuszczalny w wodzie środek dyspergujący jako zaróbki.
  9. 9. Farmaceutyczne kompozycje wedł ug zastrz. 8, znamienne tym, ż e część preparatu zawierająca glibenklamid obejmuje surfaktant w stężeniu od 0,1 do 10 mg jako zaróbkę.
  10. 10. Farmaceutyczne kompozycje według zastrz. 9, znamienne tym, że stężenie surfaktantu zawiera się pomiędzy 0,5 do 2 mg.
  11. 11. Farmaceutyczne kompozycje według zastrz. 8, znamienne tym, że surfaktant wybiera się spośród laurylosiarczanów metali alkalicznych lub ziem alkalicznych i Polysorbate 80.
  12. 12. Farmaceutyczne kompozycje według zastrz. 11, znamienne tym, że surfaktantem jest laurylosiarczan sodu.
  13. 13. Farmaceutyczne kompozycje według zastrz. 8, znamienne tym, że część preparatu zawierająca glibenklamid obejmuje rozpuszczalny w wodzie środek dyspergujący w stężeniu pomiędzy 20 do 100 mg jako zaróbkę.
  14. 14. Farmaceutyczne kompozycje według zastrz. 13, znamienne tym, że stężenie rozpuszczalnego w wodzie środka dyspergującego zawiera się pomiędzy 45 i 55 mg.
  15. 15. Farmaceutyczne kompozycje według zastrz. 8, znamienne tym, że rozpuszczalny w wodzie środek dyspergujący wybiera się spośród poli(glikoli etylenowych).
  16. 16. Farmaceutyczne kompozycje według zastrz. 15, znamienne tym, że rozpuszczalnym w wodzie ś rodkiem dyspergują cym jest Macrogol 6000.
  17. 17. Farmaceutyczne kompozycje według zastrz. 1, znamienne tym, że są to:
    - Glib + Met (5+500 mg)
    Warstwa metforminy: metformina · HCl, 500; Macrogol 4000, 24,7; poliwinylopirolidon, 20; bezwodna krzemionka koloidalna, 5; Warstwa glibenklamidu: glibenklamid, 5; monohydrat laktozy, 50,75;
    laurylosiarczan sodu, 0,75; mikrokrystaliczna celuloza, 100; kroskarmeloza sodu 5,5; bezwodna krzemionka koloidalna 0,5; stearynian magnezu 3,4; żółty tlenek żelaza E 172, 1; czerwony tlenek żelaza
    E 172, 1;
    - Glib + Met (5+500 mg)
    Warstwa metforminy: metformina · HCl, 500; Macrogol 4000, 24,7; bezw. koloid, krzemionka Aerosil 200, 5; poliwinylopirolidon K 25, 20; stearynian magnezu, 5,9
    PL 206 016 B1
    Warstwa glibenklamidu: glibenklamid, 5; Macrogol 6000, 50; monohydrat laktozy S. D., 34; mikrokryst. celuloza-Avicel PH 102, 70; kroskarmeloza sodu, 5; bezw. koloid, krzemionka-Aerosil 200, 0,5; stearynian magnezu, 0,5
    - Glib + Met (5+500 mg)
    Warstwa metforminy: metformina · HCl 500; Macrogol 4000 2.47; bezw. koloid. krzemionkaAerosil 200, 5; poliwinylopirolidon K 25, 20; stearynian magnezu 5,9
    Warstwa glibenklamidu: glibenklamid 5; mikrokryst. celuloza-Avicel PH 102, 100; kroskarmeloza sodu, 5,25; bezw. koloid. krzemionka-Aerosil 200, 0,5; laurylosiarczan sodu 0,5; stearynian magnezu 0,5; żółty tlenek żelaza, 1; czerwony tlenek żelaza 0,75
    - Glib + Met (5+400 mg)
    Warstwa metforminy: metformina · HCl, 400; mikrokrystaliczna celuloza 65; skrobia kukurydziana 60; bezwodna krzemionka koloidalna 20; żelatyna 40; gliceryna 17,5; talk 17,5; stearynian magnezu 7,5; octano-ftalan celulozy 2; ftalan dietylu 0,5;
    Warstwa glibenklamidu: glibenklamid, 5; preżelowana skrobia kukurydziana 58,3; uwodniona krzemionka koloidalna 0,5; monohydrat laktozy 96,2; laurylosiarczan sodu 1; talk 0,5; stearynian magnezu 0,5;
    - Glib + Met (5+500 mg)
    Warstwa metforminy: metformina · HCl 500; Macrogol 4000, 24,7; bezw. koloid, krzemionka Aerosil 200, 5; poliwinylopirolidon K 25, 20; stearynian magnezu, 5,9;
    Warstwa glibenklamidu: glibenklamid 5; monohydrat laktozy-granul. 128; skrobia kukurydziana 40; mikrokryst celuloza-Avicel PH 102, 15; HPMC-5, 4,8; kroskarmeloza sodu, 13; bezw. koloid. krzemionka-Aerosil 200, 0,7; Polysorbate 80, 0,5; 5 stearynian magnezu 1; żółty tlenek żelaza 1; czerwony tlenek żelaza 1;
    - Glib + Met (2,5 + 500 mg)
    Warstwa metforminy: metformina · HCl 500; Macrogol 4000, 24,7; bezwodna krzemionka koloidalna 8,2; poliwinylopirolidon 20; stearynian magnezu 5,9;
    Warstwa glibenklamidu: glibenklamid 2,5; monohydrat laktozy 89; laurylosiarczan sodu 0,75; mikrokrystaliczna celuloza 150; kroskarmeloza sodu 5,5; bezwodna krzemionka koloidalna 0,75; stearynian magnezu 0,75; żółty tlenek żelaza E 172 0,75;
    - Glib + Met (5 + 500 mg)
    Warstwa metforminy: metformina · HCl 500; Macrogol 4000, 24,7; bezwodna krzemionka koloidalna 8,2; poliwinylopirolidon 20; stearynian magnezu 5,9;
    Warstwa glibenklamidu: glibenklamid 5; monohydrat laktozy 86,75; laurylosiarczan sodu 0,750; mikrokrystaliczna celuloza 150; kroskarmeloza sodu 5,5; bezwodna krzemionka koloidalna 0,75; stearynian magnezu 0,75; żółty tlenek żelaza E 172,
    0,125; czerwony tlenek żelaza E 172, 0,375;
    - Glib+ Met (2,5 + 850 mg)
    Warstwa metforminy: metformina · HCl 850; Macrogol 4000, 42; bezwodna krzemionka koloidalna 14; poliwinylopirolidon 34; stearynian magnezu 10;
    Warstwa glibenklamidu: Glibenklamid 2,5; monohydrat laktozy 89; laurylosiarczan sodu 0,75; mikrokrystaliczna celuloza 150; kroskarmeloza sodu 5,5; bezwodna krzemionka koloidalna 0,750; stearynian magnezu 0,750; żółty tlenek żelaza E 172, 0, 750
    - Glib + Met (5 + 850 mg)
    Warstwy metforminy: metformina · HCl 850; Macrogol 4000, 42; bezwodna krzemionka koloidalna 14; poliwinylopirolidon 34; stearynian magnezu 10;
    warstwa glibenklamidu: glibenklamid 5; monohydrat laktozy, 86,75; laurylosiarczan sodu 0,75; mikrokrystaliczna celuloza 150; kroskarmeloza sodu 5,5; bezwodna krzemionka koloidalna 0,75; stearynian magnezu 0,75; żółty tlenek żelaza E 172,0. 125; czerwony tlenek żelaza E 172, 0,375;
  18. 18. Zastosowanie glibenklamidu i metforminy, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych jak opisano w zastrz. od 1 do 17, do leczenia cukrzycy typu II.
PL369851A 2001-11-29 2002-11-29 Kompozycje farmaceutyczne zawierające metforminę i glibenklamid do leczenia cukrzycy typu II PL206016B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2001FI000230A ITFI20010230A1 (it) 2001-11-29 2001-11-29 Composizioni farmaceutiche per il trattamento del diabete mellito di tipo ii

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL369851A1 PL369851A1 (pl) 2005-05-02
PL206016B1 true PL206016B1 (pl) 2010-06-30

Family

ID=11442301

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL369851A PL206016B1 (pl) 2001-11-29 2002-11-29 Kompozycje farmaceutyczne zawierające metforminę i glibenklamid do leczenia cukrzycy typu II

Country Status (39)

Country Link
US (1) US20050053661A1 (pl)
EP (1) EP1458364B1 (pl)
JP (1) JP4474162B2 (pl)
KR (1) KR20040079898A (pl)
CN (1) CN1596103B (pl)
AR (1) AR037407A1 (pl)
AT (1) ATE387190T1 (pl)
AU (1) AU2002358061B2 (pl)
BR (1) BR0214403A (pl)
CA (1) CA2466677A1 (pl)
CO (1) CO5590906A2 (pl)
CY (1) CY1107966T1 (pl)
DE (1) DE60225331T2 (pl)
DK (1) DK1458364T3 (pl)
EA (1) EA006766B1 (pl)
EG (1) EG24124A (pl)
ES (1) ES2302862T3 (pl)
HN (1) HN2002000341A (pl)
HR (1) HRP20040501A2 (pl)
HU (1) HUP0402154A3 (pl)
IL (1) IL162143A0 (pl)
IT (1) ITFI20010230A1 (pl)
MA (1) MA27087A1 (pl)
MX (1) MXPA04004974A (pl)
MY (1) MY141243A (pl)
NO (1) NO20042713L (pl)
NZ (1) NZ533779A (pl)
PA (1) PA8559801A1 (pl)
PE (1) PE20030580A1 (pl)
PL (1) PL206016B1 (pl)
PT (1) PT1458364E (pl)
RS (1) RS50937B (pl)
SI (1) SI1458364T1 (pl)
SV (1) SV2004001415A (pl)
TN (1) TNSN04095A1 (pl)
UA (1) UA81615C2 (pl)
UY (1) UY27549A1 (pl)
WO (1) WO2003045355A1 (pl)
ZA (1) ZA200404880B (pl)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002055009A1 (en) * 2001-01-12 2002-07-18 Sun Pharmaceutical Industries Limited Spaced drug delivery system
WO2003105809A1 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Themis Laboratories Private Limited Multilayer tablets containing thiazolidinedione and biguanides and methods for producing them
US7785627B2 (en) 2002-09-20 2010-08-31 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US9060941B2 (en) 2002-09-20 2015-06-23 Actavis, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
RU2350327C2 (ru) 2003-04-29 2009-03-27 Ориксиджен Серапьютикс, Инкорпорэйтд Составы, вызывающие потерю веса
PE20061245A1 (es) * 2005-03-30 2007-01-06 Generex Pharm Inc Composiciones para la transmision transmucosa oral de la metformina
TWI471145B (zh) * 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
TW201811315A (zh) * 2006-11-09 2018-04-01 美商歐瑞根治療有限公司 層狀醫藥調配物
ITMI20062254A1 (it) * 2006-11-24 2008-05-25 Acraf Uso di un acido metossi-alcanoico dell'indazolo per preparare una composizione farmaceutca
EP2303025A4 (en) 2008-05-30 2012-07-04 Orexigen Therapeutics Inc METHOD FOR TREATING DIGITAL FAT SWITCHES
CA2638240C (en) 2008-08-29 2010-02-02 Alexander Macgregor Method of treating dysglycemia and glucose excursions
RU2398572C1 (ru) * 2009-05-18 2010-09-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" Способ лечения больных сахарным диабетом 2 типа
EP3659604A1 (en) 2010-01-11 2020-06-03 Nalpropion Pharmaceuticals, Inc. Methods of providing weight loss therapy in patients with major depression
RU2483717C2 (ru) * 2010-11-22 2013-06-10 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") Фармацевтическая композиция для лечения диабета (варианты)
US9480663B2 (en) 2011-01-07 2016-11-01 Elcelyx Therapeutics, Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US9211263B2 (en) 2012-01-06 2015-12-15 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions and methods of treating metabolic disorders
US9572784B2 (en) 2011-01-07 2017-02-21 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
LT2661266T (lt) 2011-01-07 2020-12-10 Anji Pharma (Us) Llc Gydimo būdai chemosensorinio receptoriaus ligando pagrindu
US11974971B2 (en) 2011-01-07 2024-05-07 Anji Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
US8796338B2 (en) 2011-01-07 2014-08-05 Elcelyx Therapeutics, Inc Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US11759441B2 (en) 2011-01-07 2023-09-19 Anji Pharmaceuticals Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
CN104254325A (zh) 2012-01-06 2014-12-31 埃尔舍利克斯治疗公司 双胍组合物和治疗代谢性病症的方法
CN110693867A (zh) 2012-01-06 2020-01-17 埃尔舍利克斯治疗公司 用于治疗代谢性病症的组合物和方法
PT3730132T (pt) 2012-06-06 2022-08-16 Nalpropion Pharmaceuticals Llc Composição para utilização num método de tratamento de excesso de peso e obesidade em doentes com alto risco cardiovascular
CN107072997A (zh) 2014-11-11 2017-08-18 盐野义制药株式会社 含有对光不稳定的药物的多层片剂
KR101750690B1 (ko) * 2015-10-28 2017-06-27 주식회사 종근당 메트포르민 및 로베글리타존을 포함하는 약제학적 조성물
CN105596339A (zh) * 2015-12-23 2016-05-25 青岛海之源智能技术有限公司 一种二甲双胍阿昔莫司复方组合物及制备方法
DK3804716T3 (da) 2018-05-31 2025-03-03 Hua Medicine Shanghai Ltd Farmaceutisk kombination, sammensætning og kombinationspræparat omfattende glucokinase-aktivator og sglt-2-inhibitor og fremgangsmåder til fremstilling og anvendelser deraf
CN110128305A (zh) * 2019-05-10 2019-08-16 天津大学 二甲双胍-甲苯磺丁脲新盐型、其制备方法及医药用途
JP2021120357A (ja) * 2020-01-30 2021-08-19 サンノーバ株式会社 錠剤
GB2599950A (en) * 2020-10-16 2022-04-20 Zentiva Ks Pharmaceutical compositions with low amounts of nitrosamine impurities and methods for producing the same
CN113143940A (zh) * 2020-12-30 2021-07-23 成都恒瑞制药有限公司 一种抗糖尿病药物组合物的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2347531A1 (de) * 1973-09-21 1975-04-30 Hoechst Ag Arzneizubereitungen zur oralen diabetes-behandlung
IT1276130B1 (it) * 1995-11-14 1997-10-27 Gentili Ist Spa Associazione glibenclamide-metformina, composizioni farmaceutiche che la contengono e loro uso nel trattamento del diabete mellito di tipo
AP1224A (en) * 1998-03-19 2003-11-14 Bristol Myers Squibb Co Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method.
ATE250418T1 (de) * 1998-07-15 2003-10-15 Merck Sante Sas Tabletten enthaltend eine kombination von glibenclamid und metformin
US6780432B1 (en) * 2000-05-01 2004-08-24 Aeropharm Technology, Inc. Core formulation
WO2002055009A1 (en) * 2001-01-12 2002-07-18 Sun Pharmaceutical Industries Limited Spaced drug delivery system

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA04004974A (es) 2004-08-11
WO2003045355A1 (en) 2003-06-05
ITFI20010230A1 (it) 2003-05-29
HRP20040501A2 (en) 2004-12-31
HUP0402154A3 (en) 2008-04-28
MY141243A (en) 2010-03-31
ES2302862T3 (es) 2008-08-01
SI1458364T1 (sl) 2008-08-31
CO5590906A2 (es) 2005-12-30
AU2002358061A1 (en) 2003-06-10
EG24124A (en) 2008-07-07
TNSN04095A1 (en) 2006-06-01
JP2005518360A (ja) 2005-06-23
ZA200404880B (en) 2005-07-29
ATE387190T1 (de) 2008-03-15
PE20030580A1 (es) 2003-09-05
DE60225331T2 (de) 2009-02-26
EP1458364B1 (en) 2008-02-27
AU2002358061B2 (en) 2007-01-11
UY27549A1 (es) 2003-06-30
EP1458364A1 (en) 2004-09-22
PA8559801A1 (es) 2003-06-30
AR037407A1 (es) 2004-11-10
CN1596103A (zh) 2005-03-16
DE60225331D1 (de) 2008-04-10
HN2002000341A (es) 2009-12-07
CY1107966T1 (el) 2013-09-04
NZ533779A (en) 2007-02-23
KR20040079898A (ko) 2004-09-16
US20050053661A1 (en) 2005-03-10
IL162143A0 (en) 2005-11-20
EA006766B1 (ru) 2006-04-28
MA27087A1 (fr) 2004-12-20
BR0214403A (pt) 2004-10-19
CA2466677A1 (en) 2003-06-05
JP4474162B2 (ja) 2010-06-02
NO20042713L (no) 2004-07-16
HUP0402154A2 (hu) 2005-02-28
RS50937B (sr) 2010-08-31
PL369851A1 (pl) 2005-05-02
DK1458364T3 (da) 2008-06-23
UA81615C2 (ru) 2008-01-25
RS47304A (sr) 2006-10-27
CN1596103B (zh) 2010-06-16
SV2004001415A (es) 2004-05-07
EA200400664A1 (ru) 2004-10-28
PT1458364E (pt) 2008-05-26
HK1069974A1 (en) 2005-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL206016B1 (pl) Kompozycje farmaceutyczne zawierające metforminę i glibenklamid do leczenia cukrzycy typu II
KR100769786B1 (ko) 메트포르민 및 글리벤클아미드의 복합을 포함하는 제약조성물
AU780106B2 (en) Method for treating diabetes
EP2482806B1 (en) Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
ES2248159T3 (es) Preparaciones orales para diabetes.
EP2269613A2 (en) Solid orald dosage form comprising a combination of metformin and glibenclamide
EP2590631B1 (en) Formulation for co-therapy treatment of diabetes
PL187074B1 (pl) Doustna farmaceutyczna postać dawkowana, sposób wytwarzania doustnej farmaceutycznej postaci dawkowanej i zastosowanie doustnej farmaceutycznej postaci dawkowanej
US20040147564A1 (en) Combinations of glimepiride and the thiazolidinedione for treatment of diabetes
WO2004069229A1 (en) Dual release anti-diabetic drugs and process of production thereof
HK1069974B (en) Pharmaceutical compositions comprising metformine and glibenclamide for the treatment of type-ii diabetes mellitus
AU8022900B2 (pl)
WO2017115252A1 (en) An oral osmotic pharmaceutical composition of vildagliptin

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20101129