ES2302862T3 - Composiciones farmaceuticas que comprenden metformina y glibenclamida para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2. - Google Patents

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Abstract

Formulaciones farmacéuticas para la administración oral en forma de comprimido, que comprenden glibenclamida y metformina, o sales farmacéuticamente aceptable de las mismas como principios activos, caracterizadas por el hecho de que dichos principios activos están comprimidos en capas separadas entre sí y la cantidad de glibenclamida en cada comprimido está comprendida entre 1 y 20 mg y la cantidad de metformina en cada comprimido está comprendida entre 200 y 1000 mg.

Description

Composiciones farmacéuticas que comprenden metformina y glibenclamida para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevas composiciones farmacéuticas que comprenden glibenclamida y metformina, eficaces para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2, en las que los dos principios activos se mantienen separados entre sí, aunque dentro de la misma composición.
Estado de la técnica
La diabetes de tipo 2 es un trastorno metabólico que se caracteriza por la hiperglucemia, relacionada con una deficiencia de insulina, a una resistencia a la propia insulina por parte de los tejidos periféricos, a un incremento en la producción de glucosa por parte del hígado, a una menor tolerancia a la glucosa.
Existen dos categorías principales de medicamentos contra la diabetes: las sulfonilureas, entre las cuales destacamos la glibenclamida, la clorpropamida, la gliclazida, la tolazamida, la gliquidona, la glipicida, la tolbutamida, y las biguanidas, entre las que destacamos la fenformina y la metformina. Mientras que las sulfonilureas actúan estimulando la producción de insulina por parte del páncreas, y es necesaria una actividad residual de este órgano para que este tipo de medicamentos sean activos, las biguanidas actúan incrementando la glucosa, y reduciendo la resistencia a la insulina y la glucogénesis hepática.
Por lo tanto para que esta clase de medicamentos realicen algún efecto, es necesaria una producción de insulina residual por parte de las células \beta del páncreas.
Se sabe que el tratamiento inicial de la diabetes de tipo 2 puede basarse únicamente en el control de la dieta y en la actividad física, pero frecuentemente estos cambios en el estilo de vida resultan insuficientes para controlar de manera óptima la glucemia, de manera que se necesita utilizar dichos medicamentos contra la diabetes por vía oral.
El tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2 mediante monoterapia con un medicamento vía oral para la diabetes puede ser eficaz a largo plazo, pero la eficacia se reduce progresivamente con los años en un porcentaje elevado de pacientes.
Tal como se ha demostrado con mayor frecuencia en pacientes de diabetes de tipo 2, existe una relación entre la deficiencia en la producción de insulina y la resistencia a la insulina periférica. De ahí que las sulfonilureas y las biguanidas posean modos de acción complementarios. Es evidente que el tratamiento que consiste en la combinación de estas dos clases de medicamentos ya está consolidado en la actualidad. Además, para mejorar el cumplimiento por parte del paciente, se han fabricado comprimidos que contienen los dos medicamentos ya combinados.
Por lo tanto, el tratamiento que consiste en la combinación de sulfonilureas con biguanidas desempeña un papel importante en la terapia de la diabetes de tipo 2, ya que permite mejorar el control metabólico en los pacientes para los que el tratamiento con sólo biguanidas o con sólo sulfonilureas ha resultado ineficaz con el transcurso del tiempo.
De entre las dos clases de medicamentos mencionadas, las biguanidas y las sulfonilureas, los más utilizados en el tratamiento de la diabetes de tipo 2 son, respectivamente, la metformina y la glibenclamida.
El uso combinado de metformina y glibenclamida muestra ventajas notables con respecto a la administración de los dos principios activos por separado, puesto que mejora significativamente el cumplimiento y, además, reduce el riesgo de errores en la administración, especialmente en el caso de pacientes mayores y/o de pacientes sometidos a politerapia con otros medicamentos.
En el mercado existen actualmente cinco combinaciones que prevén la presencia de un único comprimido de glibenclamida y metformina en dosis diferentes, en concreto:
1) glibenclamida en una dosis de 1,25 mg e hidrocloruro de metformina en una dosis de 250 mg (relación en peso de glibenclamida/metformina de 1:200);
2) glibenclamida en una dosis de 2,5 mg e hidrocloruro de metformina en una dosis de 500 mg (relación en peso de glibenclamida/metformina de 1:200);
3) glibenclamida en una dosis de 5 mg e hidrocloruro de metformina en una dosis de 1000 mg (relación en peso de glibenclamida/metformina de 1:200);
4) glibenclamida en una dosis de 2,5 mg e hidrocloruro de metformina en una dosis de 400 mg (relación en peso de glibenclamida/metformina de 1:160);
5) glibenclamida en una dosis de 5 mg e hidrocloruro de metformina en una dosis de 500 mg (relación en peso de glibenclamida/metformina de 1:100).
Según los datos publicados más recientes resulta que la dosis diaria máxima recomendada para los pacientes más graves y menos controlados es de 20 mg, en una toma o más. Dicha dosis puede combinarse con una dosis diaria de metformina comprendida entre 1000 y 2000 mg, con el fin de obtener un efecto terapéutico óptimo. La metformina se excreta en la orina sin haber sufrido modificaciones; de hecho se somete metabolización hepática (de hecho en los seres humanos no se encuentra ningún metabolito de la misma) ni se excreta por vía biliar. En individuos con una función renal reducida (estimada a partir de la depuración de creatinina) se prolonga la vida media de eliminación plasmática de la metformina y la depuración renal disminuye en proporción a la reducción de la depuración de creatinina.
En vista de las diferentes dosis óptimas, es evidente que la relación entre la metformina y la glibenclamida combinadas entre sí se debe mantener a razón de aproximadamente 100:1 o superior, por lo tanto nos encontramos generalmente en presencia de una dosis importante de metformina combinada con dosis relativamente pequeñas de glibenclamida.
También la solubilidad en agua es notablemente diferente entre los principios activos, y mientras la metformina es muy hidrosoluble, la glibenclamida es relativamente poco soluble.
El modo más sencillo de combinación entre los dos principios activos es mezclarlos bien con excipientes apropiados.
Vigneri et al. (Diabete & metabolisme, 1991, 17, 232-234) han propuesto una combinación de los dos compuestos en una dosis diaria de 1500 mg de metformina y 15 mg de glibenclamida.
En la patente WO9717975 se reivindica el uso de una combinación de los dos principios a razón de 100:1 para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2, en el caso de que las combinaciones con una mayor proporción de metformina no sean efectivas.
En la patente WO0003742, los inventores de LIPHA SA han demostrado claramente que la mezcla sencilla de metformina y glibenclamida a razón de 100:1 con ciertos excipientes provocó una gran reducción de la biodisponibilidad de la glibenclamida, visible a partir del área bajo la curva (ABC), con respecto a la que se obtendría con la administración conjunta de los mismos principios activos en las mismas dosis. Los inventores consiguieron evitar este problema pulverizando la glibenclamida antes de añadirla a la mezcla.
La casa Bristol-Myers Squibb también sigue la técnica de la pulverización para la fabricación de combinaciones comerciales con el nombre comercial de Glucovance® en el que, utilizando partículas de glibenclamida con dimensiones medias aún inferiores a las descritas en la patente WO0003742, lograron un ABC incluso superior, aunque sea por una diferencia pequeña, al correspondiente a la glibenclamida sin pulverizar, comercializada bajo el nombre comercial de Micronase, cuando se administra junto con la metformina (resumen de las características del producto de Glucovance® distribuido por Bristol-Myers Squibb a través de su sitio web, como servicio de ventas, desde el 31-07-2000).
Puesto que ahora resultan evidentes las ventajas de la administración de glibenclamida y metformina combinadas, se percibe en gran medida la necesidad de resolver el problema de la reducción de la biodisponibilidad de la glibenclamida cuando se mezcla con la metformina.
Resumen de la invención
El solicitante ha hallado ahora que, sorprendentemente, al preparar composiciones farmacéuticas que comprenden metformina y glibenclamida, o sales de las mismas, como principios activos, de manera que los dos principios activos se mantengan separados entre sí, no se produce una reducción importante en la biodisponibilidad de la glibenclamida, causada por la combinación de dichos principios activos.
El solicitante ha encontrado un modo efectivo de mantener los dos principios activos separados en la preparación de comprimidos, por ejemplo en comprimidos multicapa (dos o más capas, siendo cada una de las mismas exclusivamente de uno o dos medicamentos) o comprimidos de metformina recubiertos uniformemente con glibenclamida.
Las características ventajosas de las formulaciones de la presente invención se han mejorado además mediante la selección de excipientes adecuados farmacéuticamente aceptables.
Por lo tanto el objeto de la presente invención son formulaciones farmacéuticas administrables por vía oral en forma de comprimidos, que comprenden como principios activos la glibenclamida y la metformina, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizadas por el hecho de que dichos principios activos están comprimidos en capas separadas entre sí.
En la siguiente descripción detallada se ilustrarán las características y las ventajas de las composiciones farmacéuticas según la presente invención.
Descripción detallada de la presente invención
El modo más sencillo de preparar una combinación de dos medicamentos para los que no se prevé una ubicación diferente o un método de absorción diferente es, sin duda, mezclándolos bien, pero en el caso de la glibenclamida con la metformina, tal como se ha indicado anteriormente, la absorción de la glibenclamida se ve limitada inexplicablemente por la presencia masiva de metformina.
El análisis de la absorción siempre es bastante complejo, pero en una primera aproximación podemos considerar el porcentaje de disociación del comprimido que contiene el principio activo como indicador de la absorción que podríamos esperar (J. Pharm. Pharmacol. 2000, 52, 831-838, Drug Development and Industrial pharmacy, 1993, 19 (20), 2713-2741).
La micronización de la glibenclamida, como podría deducir un experto en la materia a partir de la solución propuesta en la solicitud de patente internacional Nº. WO0003742 y a partir de la solución descrita por Bristol Myers Squibb, no parece ser satisfactoria en general; en nuestro caso la micronización de la glibenclamida según las indicaciones que hemos adoptado, incluso si difieren de las condiciones utilizadas en los dos métodos mencionados anteriormente, no ha bastado para hacer que los comprimidos que contienen una mezcla de glibenclamida y metformina se disuelvan de un modo comparable al de los comprimidos que contienen glibenclamida y metformina separados entre sí.
Sorprendentemente, ha sido posible resolver el problema, manteniendo los dos principios activos separados entre sí pero dentro de la misma formulación farmacéutica, permitiendo una disolución de glibenclamida comparable a la que se habría obtenido administrando los principios activos en dos formulaciones separadas completamente. Mantener los dos principios activos en una única formulación garantiza un mayor cumplimiento por parte del paciente y, al mismo tiempo, puede garantizar un tratamiento terapéutico comparable al correspondiente a los dos principios activos por separado, sin el riesgo de proveer dosis demasiado pequeñas de glibenclamida (al pasar de una terapia con dos medicamentos separados a una con los dos medicamentos mezclados).
Desde el punto de vista técnico es un poco más complicado obtener formulaciones en las que los dos principios activos se mantengan separados entre sí que mezclarlos simplemente, pero las ventajas que sorprendentemente se han encontrado confieren un gran interés a las formulaciones según la presente invención.
No todas las formulaciones en las que los dos principios activos se mantienen separados constituyen soluciones igual de satisfactorias para la presente invención. Sería favorable, de hecho, que la parte que contiene la glibenclamida se disolviera rápidamente en el medio. Una manera de alcanzar esta velocidad de disolución, es disponiendo de una superficie de erosión amplia y manteniendo esta superficie tan amplia como sea posible con el paso del tiempo, hasta conseguir la disolución completa.
Existen dos formas farmacéuticas preferidas según la presente invención:
1) comprimidos multicapa, seleccionados preferentemente de entre:
a)
comprimidos bicapa en los que la glibenclamida se comprime en una capa relativamente fina por encima de un comprimido de metformina, y
b)
comprimidos tricapa en los que la glibenclamida se comprime en dos capas situadas por encima y por debajo de una capa central de metformina,
2) comprimidos recubiertos, seleccionados preferentemente de entre:
a')
comprimidos de metformina recubiertos uniformemente por toda su superficie con una capa fina que contiene glibenclamida comprimida,
b')
comprimidos de metformina recubiertos externamente con una disolución de glibenclamida que la recubre.
En la forma de realización de las presentes formulaciones farmacéuticas, se puede utilizar la glibenclamida en forma micronizada o indistintamente de algún otro modo.
Podemos entender mejor lo dicho anteriormente observando el siguiente diagrama esquemático que sirve de ejemplo.
1
A y B representan secciones transversales de dos comprimidos cilíndricos: A representa una bicapa en la que la parte oscura es la capa que contiene la glibenclamida, y B representa un comprimido sólo de glibenclamida, pero con el mismo volumen total que la parte que contiene la glibenclamida que A.
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Los comprimidos representados esquemáticamente como B, que se encuentran actualmente en el mercado o que un experto en la materia puede obtener sin dificultad, que contienen entre 1,25 mg y 5 mg de glibenclamida (para un peso total, incluyendo excipientes, de 100-150 mg con un máximo de 200 mg) presentan una superficie expuesta a la erosión inferior o, como mucho, comparable con la superficie ofrecida por la capa de glibenclamida comprimida situada por encima del soporte de metformina, tal como se representa en A. Pero lo que es más importante es que la superficie de erosión de B se reduce rápidamente durante la disolución, mientras que en el caso A la reducción de la superficie es insignificante al principio del proceso y es perceptible sólo en las fases avanzadas de la disolución. Como consecuencia, la cinética de la disolución de la glibenclamida en A será mucho más rápida que en B y las diferencias entre la disolución de los dos comprimidos se incrementará con el tiempo, al incrementarse la diferencia entre las superficies erosionables de A y B.
Las otras soluciones descritas en los puntos 1 y 2 también presentan ventajas cinéticas análogas a las descritas para el comprimido bicapa de la figura A.
Por las razones expuestas anteriormente, el comprimido multicapa, preferentemente el comprimido bicapa o tricapa de tipo 1, es particularmente efectivo para los propósitos de la presente invención, y por lo tanto debe considerarse como una solución particularmente preferida de la presente invención.
Tal como se ha mencionado anteriormente, la biodisponibilidad de la glibenclamida en combinación con la metformina presenta un comportamiento complejo que puede estar también influenciado por otros factores además de la mezcla con la metformina: de hecho, es otro objetivo de la presente invención la selección de excipientes apropiados y/o aditivos que sirvan para incrementar la disolución de la parte que contiene glibenclamida y, como consecuencia, su biodisponibilidad.
Además, la elección fundamental de mantener los dos principios activos separados, permite dosificar los excipientes y/o los aditivos necesarios para obtener la biodisponibilidad necesaria de la glibenclamida, en la capa que comprende la glibenclamida únicamente, reduciendo por lo tanto su uso a lo estrictamente necesario, y evitando problemas potenciales con la metformina.
Los comprimidos que pueden obtenerse según la presente invención son adecuados para unas cantidades de glibenclamida comprendidas entre 1 y 20 mg por comprimido, preferentemente entre 2,5 y 5 mg; y para cantidades de metformina comprendidas entre 200 y 1000 mg por comprimido, preferentemente entre 500 y 850 mg.
Las presentes formulaciones en forma de comprimido pueden prepararse según los métodos utilizados corrientemente en las técnicas farmacéuticas. Los comprimidos bicapa de la presente invención, por ejemplo, pueden prepararse de la siguiente manera: las composiciones de la capa que contiene la metformina y de la capa que contiene la glibenclamida se preparan por separado; la primera puede obtenerse mezclando polvos de metformina tamizados previamente con excipientes farmacéuticamente aceptables que sean adecuados y luego granulando dicha mezcla con un agente dispersante o con más, secando el granulado así obtenido, que se calibra luego y se añade a un agente lubricante o con más. La composición de la capa de glibenclamida se puede preparar, en cambio, mezclando directamente dicho principio activo con excipientes farmacéuticamente aceptables que sean adecuados y tamizando luego los polvos mezclados. Después se consigue la compresión de las composiciones mencionadas anteriormente utilizando una prensa adecuada para la obtención de comprimidos bicapa.
Los comprimidos recubiertos de la presente invención pueden obtenerse preparando un núcleo de metformina comprimiendo la composición mencionada anteriormente, recubriendo luego de manera uniforme este núcleo con una capa fina que contenga glibenclamida, mediante la compresión de la composición que contiene la glibenclamida mencionada anteriormente o recubriendo el núcleo con una solución de glibenclamida.
Son excipientes preferidos para la porción que contiene glibenclamida en forma de comprimido según la presente invención los tensioactivos y los agentes dispersantes hidrosolubles.
En el caso de los tensioactivos, puede utilizarse una cantidad comprendida entre 0,1 y 10 mg en la parte de cada comprimido que contiene la glibenclamida, preferentemente entre 0,5 y 2 mg; los tensioactivos preferidos según la presente invención se seleccionan de entre las sales alcalinas o alcalinotérreas del laurilsulfato y del Polisorbato 80. Un tensioactivo particularmente preferido es el laurilsulfato de sodio.
En el caso de los agentes dispersantes hidrosolubles, éstos pueden utilizarse en cantidades comprendidas entre 20 y 100 mg en la parte de cada comprimido que contiene la glibenclamida, preferentemente entre 45 y 55 mg; los agentes dispersantes hidrosolubles preferidos se seleccionan de entre el grupo de los macrogoles, entre éstos se prefiere especialmente el Macrogol 6000.
Cuando se utiliza un tensioactivo sólido, tal como una sal del laurilsulfato, el tensioactivo húmedo puede dispersarse en el agente lubricante (por ejemplo estearato de Mg) antes de usarlo en la granulación, con el fin de mejorar el efecto humectante en la propia superficie.
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Cuando se utiliza un agente dispersante hidrosoluble, puede preferirse opcionalmente fundir el agente dispersante (por ejemplo el Macrogol 6000), dispersar luego la glibenclamida en él, dejar solidificar de nuevo, pulverizar el sólido así obtenido, y utilizarlo para la preparación posterior del granulado.
Los ejemplos siguientes se presentan con el fin de ilustrar la presente invención.
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Ejemplo 1
(Comparación)
Preparación de comprimidos de glibenclamida de 5 mg 
\vskip1.000000\baselineskip
Composición en mg de cada comprimido:
2 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación: Se somete a granulación la mezcla de los principios activos y de los excipientes, y el granulado resultante se seca, se somete luego a compresión hasta obtener unos comprimidos con un contenido en glibenclamida de 5 mg cada uno y con la composición proporcionada anteriormente.
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Ejemplo 2
(Comparación)
Preparación de comprimidos de 400 mg de metformina 
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Composición en mg de cada comprimido:
3 
\vskip1.000000\baselineskip
Se somete a granulación la mezcla de los principios activos y de los excipientes y el granulado resultante se seca, se somete luego a compresión para obtener comprimidos con un contenido en metformina de 400 mg cada uno y con la composición proporcionada anteriormente.
\newpage
Ejemplo 3
(Comparación)
Preparación de comprimidos con la mezcla de glibenclamida + metformina (5 + 400 mg) 
\vskip1.000000\baselineskip
Composición en mg de cada comprimido:
4 
\vskip1.000000\baselineskip
Los dos principios activos y los excipientes se granulan de manera conjunta. El granulado obtenido de este modo se seca y, tras completar el secado, se calibra. Se añade el estearato de magnesio al granulado calibrado y se mezcla. La mezcla obtenida se somete a granulación fina para obtener comprimidos con las composiciones proporcionadas anteriormente.
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Ejemplo 4
(Comparación)
Preparación de comprimidos separados de 5 mg de glibenclamida y 400 mg de metformina 
\vskip1.000000\baselineskip
Comprimido de metformina:
5 
\newpage
Comprimido de glibenclamida:
6 
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Los comprimidos separados se preparan tal como se ha descrito anteriormente en los ejemplos 1 y 2.
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Ejemplo 5
(Comparación)
Preparación de comprimidos que contienen la mezcla de glibenclamida + metformina (5 + 400 mg) (granulación separada) 
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Composición en mg de cada comprimido:
7 
\vskip1.000000\baselineskip
Los dos principios activos se granulan por separado, cada uno con sus excipientes respectivos (de manera análoga al ejemplo 4), pero luego se mezclan y se someten a compresión para formar comprimidos cada uno de ellos con la composición proporcionada anteriormente.
\newpage
Ejemplo 6
(Comparación)
Preparación de comprimidos que contienen la mezcla de glibenclamida + metformina (5 + 500 mg)
Comprimido en mg de cada comprimido:
8
La preparación es análoga a la proporcionada anteriormente para el ejemplo 3.
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Ejemplo 7 Preparación de comprimidos bicapa de glibenclamida + metformina (5 + 500 mg)
Composición en meg de la capa de metformina para cada comprimido:
9 
\vskip1.000000\baselineskip
Composición en mg de la capa de glibenclamida para cada comprimido:
10
Preparación Capa de metformina
- Solución granulada: disolver removiendo el Macrogol 4000.
- Granulación: tamizar la metformina, la povidona y la sílice coloidal anhidra.
- Mezclar los polvos tamizados, granular luego utilizando la solución de granulación preparada previamente. Secar el granulado así obtenido y, una vez completado el proceso en seco, calibrarlo.
- Mezcla final: añadir el estearato de magnesio al granulado calibrado y mezclar.
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Capa de glibenclamida
- Preparación de la mezcla: mezclar la sílice coloidal anhidra, la glibenclamida, el laurilsulfato de sodio, la croscarmelosa de sodio, el colorante de óxido de hierro amarillo, el colorante de óxido de hierro rojo y alrededor del 20% de lactosa monohidratada. Tamizar los polvos mezclados, la celulosa microcristalina y la lactosa monohidratada restante. Mezclar, añadir el estearato de magnesio y mezclar de nuevo.
\vskip1.000000\baselineskip
Comprimido bicapa
Las dos capas se comprimen utilizando una prensa adecuada para la producción de comprimidos bicapa.
Los comprimidos así obtenidos presentan los siguientes valores en la prueba de disgregación:
capa de glibenclamida: disgregación completa en menos de un minuto (30 segundos de promedio)
capa de metformina: disgregación completa en 10 minutos de promedio.
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Ejemplo 8 Preparación de comprimidos bicapa de glibenclamida + metformina (5 + 500 mg)
Composición en mg de la capa de metformina por cada comprimido:
11 
\vskip1.000000\baselineskip
Composición en mg de la capa de glibenclamida para cada comprimido:
12
La preparación es análoga a la proporcionada anteriormente para el ejemplo 7.
Ejemplo 9 Preparación de comprimidos bicapa de glibenclamida + metformina (5 + 500 mg)
Composición en mg de la capa de metformina por cada comprimido:
13 
\vskip1.000000\baselineskip
Composición de la capa de glibenclamida por cada comprimido:
14 
\vskip1.000000\baselineskip
Composición en mg de la capa de glibenclamida por cada comprimido:
15
La preparación es análoga a la proporcionada anteriormente para el ejemplo 7.
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Ejemplo 10 Preparación de comprimidos bicapa de glibenclamida + metformina (5 + 400 mg)
Composición en mg de la capa de metformina por cada comprimido:
16 
\newpage
Composición en mg de la capa de glibenclamida por cada comprimido:
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación es análoga a la proporcionada anteriormente para el ejemplo 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 Preparación de comprimidos bicapa de glibenclamida + metformina (5 + 500 mg) 
\vskip1.000000\baselineskip
Composición en mg de la capa de metformina por cada comprimido:
19 
\vskip1.000000\baselineskip
Composición en mg de la capa de glibenclamida por cada comprimido:
20
La preparación es análoga a la proporcionada anteriormente para el ejemplo 7.
\newpage
Ejemplo 12 Preparación de comprimidos bicapa de glibenclamida + metformina (2,5 + 500 mg)
Composición en mg de la capa de metformina por cada comprimido:
21 
\vskip1.000000\baselineskip
Composición en mg de la capa de glibenclamida por cada comprimido:
23
El procedimiento de preparación es como se describe en el ejemplo 7.
Los comprimidos pueden recubrirse con sustancias bien conocidas en el ámbito farmacéutico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 Preparación de comprimidos bicapa de glibenclamidXe + metformina (5 + 500 mg)
Composición en mg de la capa de metformina por cada comprimido:
24 
\vskip1.000000\baselineskip
Composición en mg de la capa de glibenclamida por cada comprimido:
25
26
El procedimiento de preparación es como se describe en el ejemplo 7.
Los comprimidos se pueden recubrir con sustancias que son muy conocidas en el ámbito de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 Preparación de los comprimidos bicapa de glibenclamida + metformina (2,5 + 850 mg)
Composición en mg de la capa de metformina por cada comprimido:
27 
\vskip1.000000\baselineskip
Composición en mg de la capa de glibenclamida por cada comprimido:
28
El método para la preparación es como se describe en el ejemplo 7.
Los comprimidos pueden ser recubiertos con sustancias que son bien conocidas al experto en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 Preparación de comprimidos bicapa de glibenclamida + metformina (5 + 850 mg)
Composición en mg de la capa de metformina por cada comprimido:
29 
\vskip1.000000\baselineskip
Composición en mg de la capa de glibenclamida por cada comprimido:
30 
\vskip1.000000\baselineskip
El método de preparación es como se describe en el ejemplo 7.
Los comprimidos pueden recubrirse con sustancias que son muy conocidas en el ámbito farmacéutico.
\vskip1.000000\baselineskip
Prueba de disolución
Los estudios sobre la biodisponibilidad de la glibenclamida en las diversas formulaciones pueden ser inútilmente complejos, por lo que se ha considerado la prueba de disolución suponiendo, como una primera aproximación, que para el estudio de las diversa formulaciones, una disolución mayor en un tiempo determinado equivale a una biodisponibilidad mayor (J. Pharm. Pharmacol., 2000, 52, 831-838; Drug Development and Industrial Pharmacy, 1993, 19 (20), 2713-2741).
El comprimido sometido a prueba se añade a una disolución acuosa (900 mL) que contiene disolución reguladora de pH de fosfato 0,05 M con un pH de 7,4 a 37ºC y se disuelve utilizando una paleta a 35 rpm. Salvo que se especifique de otro modo, se toma una muestra de la disolución al cabo de 45 minutos y se dosifica la glibenclamida mediante HPLC (método interno). La prueba de disolución se repite al menos 6 veces para los comprimidos del mismo lote y se toma el valor promedio.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento 1)
Disolución de compuestos comerciales 
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como puede observarse a partir de los resultados proporcionados en la tabla anterior, la disolución de comprimidos comerciales de glibenclamida (Daonil® o Euglucon®) en presencia de un comprimido comercial de metformina 500 mg (Glucophage®), no es diferente aparentemente de la disolución de comprimidos de glibenclamida únicamente.
32
La disolución de comprimidos comerciales de glibenclamida solamente (Gliboral) es comparable a la disolución en presencia de un comprimido comercial de metformina 500 mg (Siofor®), mientras que la disolución de glibenclamida mezclada con metformina en sólo un comprimido comercial (Glibomet) se reduce mucho. Los productos comerciales se han seleccionado según su similitud en la composición y en el tipo de excipientes utilizados con el fin de minimizar su influencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento 2)
33
Los comprimidos tienen las composiciones descritas en los ejemplos indicados específicamente. Los excipientes que constituyen el comprimido de glibenclamida (ejemplo 1) son idénticos cualitativa y cuantitativamente a los que constituyen la capa de glibenclamida en el comprimido bicapa (ejemplo 10). Análogamente, los excipientes que constituyen el comprimido de metformina (ejemplo 2) son idénticos cualitativa y cuantitativamente a los que constituyen la capa de metformina en el comprimido bicapa. Los excipientes en el comprimidos de mezcla de glibenclamida/metformina (ejemplo 3) son iguales cualitativa y cuantitativamente a las suma de los excipientes en el comprimido de metformina y glibenclamida (Ejemplos 1 y 2). De esta manera se intentó minimizar el efecto de los propios excipientes en la disolución de uno u otro comprimido.
La glibenclamida, cuando se mezcla con la metformina, presenta una reducción notable en el porcentaje de disolución con respecto a la que presenta cuando los dos componentes se mantienen en composiciones separadas (como ya se observó para los comprimidos comerciales en el experimento 1b). Sorprendentemente, el uso de un comprimido bicapa elimina el problema y la glibenclamida se disuelve en porcentajes comparables con respecto a los dos productos separados.
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Experimento 3)
34
En el experimento 3) los valores de disolución se miden a tres intervalos de tiempo diferentes, a intervalos de 5, 15 y 45 minutos. Las formulaciones utilizadas en este experimento, de manera análoga al experimento 2, presentan unos contenidos de excipiente comparables, con el fin de eliminar sus efectos dentro del grupo específico examinado.
De hecho, se puede observar que los excipientes pueden desempeñar un papel importante en la disolución, comparando la disolución obtenida con la mezcla de los ejemplos 5 y 6 con la del ejemplo 3 o con la de los ejemplos comerciales. Con el uso de excipientes adecuados también es posible obtener unos valores de disolución de mezclas de Glib + Met comparables a los de Glib + Met por separado hasta valores de tiempo de 45'. Un análisis en función del tiempo puede servir para demostrar sin embargo que a intervalos de tiempo cortos (al cabo de 5') la disolución de la mezcla todavía es muy inferior a la de los comprimidos por separado (11% y 27% frente al 54%), pero esto resulta evidente también al cabo de 15' (44% y 53% frente al 65%). Estos datos podrían no permitir un mismo perfil de biodisponibilidad in vivo, y por lo tanto un comportamiento y una farmacodinámica diferentes. Esta diferencia se relaciona también con el método de preparación de las mezclas, de hecho, a intervalos cortos, la glibenclamida se disuelve más rápidamente cuando la granulación se lleva a cabo en la mezcla ya preparada (ejemplo 6) que cuando los dos principios activos se granulan por separado y luego se mezclan (ejemplo 5).
Sin embargo la superioridad de los comprimidos bicapa correspondientes resulta muy clara (ejemplo 11), el porcentaje de disolución de los mismos al cabo de 5 minutos es comparable prácticamente al de los dos comprimidos por separado, y siempre es mayor en todos los casos restantes.
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Experimento 4)
Comprimidos bicapa
- Ejemplo 7
66%
- Ejemplo 8
86%
- Ejemplo 9
53%
- Ejemplo 10
89%
- Ejemplo 11
103%
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La disolución de la glibenclamida en los comprimidos bicapa resulta siempre muy buena, siempre comparable o superior a la obtenida con comprimidos por separado.
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Referencias citadas en la memoria descriptiva
Esta lista de referencias citadas por el solicitante se da únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha tenido un gran cuidado al recopilar las referencias, no deben eludirse posibles errores u omisiones y la OEP declina toda responsabilidad en este sentido.
Documentos de patente citados en la descripción
\bullet WO 9717975 A [0017]
\bullet WO 0003742 A [0018] [0019] [0028]
Bibliografía citada en la memoria descriptiva que no corresponde a ninguna patente
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\bulletJ. Pharm. Pharmacol., 2000, vol. 52, 831-838 [0027] [0086]
\bulletDrug Development and Industrial Pharmacy, 1993, vol. 19 (20), 2713-2741 [0027]
\bulletDrug Development and Industrial Pharmacy, 1993, vol. 19 (20), 2713-2741 [0086]

Claims (18)

1. Formulaciones farmacéuticas para la administración oral en forma de comprimido, que comprenden glibenclamida y metformina, o sales farmacéuticamente aceptable de las mismas como principios activos, caracterizadas por el hecho de que dichos principios activos están comprimidos en capas separadas entre sí y la cantidad de glibenclamida en cada comprimido está comprendida entre 1 y 20 mg y la cantidad de metformina en cada comprimido está comprendida entre 200 y 1000 mg.
2. Formulaciones farmacéuticas según la reivindicación 1, en las que la cantidad de glibenclamida en cada comprimido está comprendida entre 2,5 y 5 mg y la cantidad de metformina en cada comprimido está comprendida entre 500 y 850 mg.
3. Formulaciones farmacéuticas según las reivindicaciones 1 y 2, en las que dichos comprimidos se seleccionan de entre comprimidos multicapa y comprimidos recubiertos en los que la glibenclamida siempre está situada en al menos una capa externa de los comprimidos multicapa o en el recubrimiento de los comprimidos recubiertos.
4. Formulaciones farmacéuticas según la reivindicación 3, en las que dichos comprimidos multicapa se seleccionan de entre:
a) comprimidos bicapa en los que la glibenclamida está comprimida en una capa relativamente fina sobre un comprimido de metformina, y
b) comprimidos tricapa en los que la glibenclamida está comprimida en dos capas situadas una de ellas por encima y la otra por debajo de una capa central de metformina.
5. Formulaciones farmacéuticas según la reivindicación 4, en las que dichos comprimidos multicapa son comprimidos bicapa en los que la glibenclamida está comprimida en una capa relativamente delgada sobre un comprimido de metformina.
6. Formulaciones farmacéuticas según la reivindicación 3, en las que dichos comprimidos recubiertos se seleccionan de entre:
a') comprimidos de metformina recubiertos uniformemente por una capa fina que comprende glibenclamida que se comprime alrededor de todo el comprimido; y
b') comprimidos de metformina recubiertos externamente con una disolución de glibenclamida que se aplica sobre éstos.
7. Formulaciones farmacéuticas según las reivindicaciones 1 a 6, que comprenden además excipientes farmacéuticamente aceptables.
8. Formulaciones farmacéuticas según la reivindicación 7, en el que la parte de la formulación que comprende la glibenclamida comprende al menos un tensioactivo o un agente dispersante hidrosoluble como excipientes.
9. Formulaciones farmacéuticas según la reivindicación 8, en las que la parte de la formulación que comprende la glibenclamida comprende un tensioactivo en una concentración de entre 0,1 y 10 mg como excipiente.
10. Formulaciones farmacéuticas según la reivindicación 9, en las que la concentración de dicho tensioactivo está comprendida entre 0,5 y 2 mg.
11. Formulaciones farmacéuticas según la reivindicación 8, en las que dicho tensioactivo se selecciona de entre sales alcalinas o alcalinotérreas del laurilsulfato y el Polisorbato 80.
12. Formulaciones farmacéuticas según la reivindicación 11, en las que dicho tensioactivo es el laurilsulfato de sodio.
13. Formulaciones farmacéuticas según la reivindicación 8, en las que la parte de la formulación que comprende la glibenclamida comprende un agente dispersante hidrosoluble a una concentración comprendida entre 20 y 100 mg como excipiente.
14. Formulaciones farmacéuticas según la reivindicación 13, en las que la concentración de dicho agente dispersante hidrosoluble está comprendida entre 45 y 55 mg.
15. Formulaciones farmacéuticas según la reivindicación 8, en las que el agente dispersante hidrosoluble se selecciona de entre los macrogoles.
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16. Formulaciones farmacéuticas según la reivindicación 15, en las que dicho agente dispersante hidrosoluble es el Macrogol 6000.
17. Formulaciones farmacéuticas según las reivindicaciones 1 y 2, que son:
- Glib + Met (5 + 500 mg)
Capa de metformina: metformina HCl, 500; Macrogol 4000, 24,7; povidona, 20; sílice coloidal anhidra, 5;
Capa de glibenclamida: glibenclamida, 5; Lactosa monohidratada, 50,75; laurilsulfato de sodio, 0,75; celulosa microcristalina, 100; croscarmelosa de sodio 5,5; sílice coloidal anhidra 0,5; estearato de magnesio 3,4; óxido de hierro amarillo E 172, 1; óxido de hierro rojo E 172, 1;
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- Glib + Met (5 + 500 mg)
Capa de metformina: metformina HCl 500; Macrogol 4000, 24,7; sílice coloidal anhidra-Aerosil 200, 5; povidona K 25, 20; estearato de magnesio, 5,9.
Capa de glibenclamida: glibenclamida, 5; Macrogol 6000, 50; lactosa monohidratada S.D., 34; celulosa microgranulada-Avicel PH 102, 70; croscarmelosa de sodio, 5; Sílice coloidal anhidra-Aerosil 200, 0,5; estearato de magnesio, 0,5
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- Glib + Met (5 + 500 mg)
Capa de metformina: metformina HCl 500; Macrogol 4000 247; Sílice coloidal anhidra -Aerosil 200, 5; povidona K 25, 20; estearato de magnesio 5
Capa de glibenclamida: glibenclamida 5; celulosa microgranulada Avicel PH 102, 100; croscarmelosa de sodio, 5,25; sílice coloidal anhidra -Aerosil 200, 0,5; laurilsulfato de sodio 0,5; estearato de magnesio 0,5; óxido de hierro amarillo, 1; óxido de hierro rojo 0,7
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- Glib + Met (5 + 400 mg)
Capa de metformina: metformina HCl, 400; celulosa microcristalina 65; almidón de maíz 60; sílice coloidal anhidra 20; gelatina 40; glicerina 17,5; talco 17,5; estearato de magnesio 7,5; acetato ftalato de celulosa 2; dietilftalato 0,5;
Capa de glibenclamida: glibenclamida, 5; almidón de maíz pregelatinizado 58,3; sílice coloidal hidratada 0,5; lactosa monohidratada 96,2; laurilsulfato de sodio 1; talco 0,5; estearato de magnesio 0,5;
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-Glib + Met (5 + 500 mg)
Capa de metformina: metformina HCl 500; Macrogol 4000, 24,7; sílice coloidal anhidra-Aerosil 200, 5; povidona K 25, 20; estearato de magnesio, 5,9;
Capa de glibenclamida: glibenclamida 5; lactosa monohidratada granulada 128; almidón de maíz 40; celulosa microgranulada-Avicel PH 102, 15; HPMC -5, 4,8; croscarmelosa de sodio, 13; sílice coloidal anhidra-Aerosil 200, 0,7; polisorbato 80, 0,5; estearato de magnesio 1; óxido de hierro 1; óxido de hierro rojo 1;
\vskip1.000000\baselineskip
- Glib + Met (2,5 + 500 mg)
Capa de metformina: metformina HCl 500; Macrogol 4000, 24,7; Sílice coloidal anhidra 8,2; povidona 20; estearato de magnesio 5,9;
Capa de glibenclamida: glibenclamida 2,5; lactosa monohidratada 89; laurilsulfato de sodio 0,75; celulosa microcristalina 150; croscarmelosa de sodio 5,5; sílice coloidal anhidra 0,75; estearato de magnesio 0,75; óxido de hierro amarillo E 172 0,75;
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- Glib + Met (5 + 500 mg)
Capa de metformina: metformina HCl 500; Macrogol 4000, 24,7; sílice coloidal anhidra 8,2; povidona 20; estearato de magnesio 5,9;
Capa de glibenclamida: glibenclamida 5; lactosa monohidratada 86,75; laurilsulfato de sodio 0,750; celulosa microcristalina 150; croscarmelosa de sodio 5,5; sílice coloidal anhidra 0,75; estearato de magnesio 0,75; óxido de hierro amarillo E 172, 0,125; óxido de hierro rojo E 172, 0,375;
\vskip1.000000\baselineskip
- Glib + Met (2,5 + 850 mg)
Capa de metformina: metformina HCl 850; Macrogol 4000, 42; sílice coloidal anhidra 14; povidona 34; estearato de magnesio 10;
Capa de glibenclamida: glibenclamida 2,5; lactosa monohidratada 89; laurilsulfato de sodio 0,75; celulosa microcristalina 150; croscarmelosa de sodio 5,5; sílice coloidal anhidra 0,750; estearato de magnesio 0,750; óxido de hierro amarillo E 172, 0,750
\vskip1.000000\baselineskip
- Glib + Met (5 + 850 mg)
Capa de metformina: metformina HCl 850; Macrogol 4000, 42; sílice coloidal anhidra 14; povidona 34; estearato de magnesio 10;
Capa de glibenclamida: glibenclamida 5; lactosa monohidratada, 86,75; laurilsulfato de sodio 0,75; celulosa microcristalina 150; croscarmelosa de sodio 5,5; sílice coloidal anhidra 0,75; estearato de magnesio 0,75; óxido de hierro amarillo E 172, 0,125; óxido de hierro rojo E 172, 0,375.
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18. Uso de glibenclamida y de metformina, o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, para la preparación de composiciones farmacéuticas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2.
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