RS49629B - Farmaceutska formulacija omeprazola - Google Patents
Farmaceutska formulacija omeprazolaInfo
- Publication number
- RS49629B RS49629B YUP-608/99A YU60899A RS49629B RS 49629 B RS49629 B RS 49629B YU 60899 A YU60899 A YU 60899A RS 49629 B RS49629 B RS 49629B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- hpmc
- omeprazole
- cloud point
- active substance
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Oralna farmaceutska formulacija sa entero prevlakom koja sadrži kao aktivnu supstancu jedinjenje izabrano iz grupe omeprazola, alkalne soli omeprazola, (-) enantiomera omeprazola i alkalne soli (-) enantniomera operazola, u kojoj formulacija sadrži z rnasti materijal od aktivne supstance i opciono jedinjenja koje alkalno reaguje, a aktivna supstanca je u smeši sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata kao što su sredstva za vezivanje, punioci i/ili sredstva za dezintegraciju, i na pomenutom zrnastom materijalu je sloj za razdvajanje i prevlaka od entero sloja, naznačena time, što je sredstvo za vezivanje i/ili sastojak sloja za razdvajanje hidroksipropil metilceluloza (HPMC) niske viskoznosti sa tačkom zamućenja najmanje 45.6°C određenom kao temperatura na kojoj je transmisija svetlosti specifičnog sistema 96%, i gde je tačka zamućenja određena rastvaranjem HPMC u koncentraciji od 1.2% u smeši 0.235 M rastvora fosfatnog pufera i simulirane želudačne tečnosti pH 1.2 u odnosu 4:5 pri pH rastvora između 6.75 i 6.85, ili što je sredstvo za vezivanje i/ili sastojak sloja za razdvajanje, HPMC niske viskoznosti sa tačkom zamućenja najmanje 44.5°C određenom kao temperatura na kojoj je transmisija svetlosti specifičnog sistema 95% i gde je tačka zamućenja određena rastvaranjem HPMC niske viskoznosti u koncentraciji od 1.0% u 0.235 M rastvoru smeše fosfatnog pufera i simulirane želudačne tečnosti pH 1.2 u odnosu 4:5 pri pH rastvora između 6.75 i 6.85. Prijava sadrži još 17 zahteva.
Description
Ovaj pronalazak se odnosi na oralnu farmaceutsku formulaciju koja sadrži kiselinski nestabilan H+,K+-ATP-azni inhibitor omeprazol. Formulacija je u obliku višestruke jedinične doze koja se sastoji od čestica omeprazola prevučenih sa entero slojem. Tačnije/čestice sadrže jezgro od omeprazola i opciono alkalne reaktivne supstance, u smeši sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata kao što su sredstva za vezivanje,.punioci i/ili sredstva za dezintegraciju. Dalje, svaka čestica se sastoji od sloja za razdvajanje koji odvaja prevlaku entero sloja od jezgrastog materijala. Sloj za razdvajanje i/ili opciono sredstvo za povezivanje se sastoji od hidroksipropil metilceluloze (HPMC) posebnog kvaliteta, i opciono od farmaceutskih ekscipijenata. Još tačnije, kvalitetna HPMC ima specifičnu tačku zamućenja.
Osim toga, sadašnji pronalazak se odnosi na upotrebu HPMC posebnog kvaliteta u proizvodnji farmaceutske formulacije koja sadrži omeprazol, i upotrebu takve farmaceutske formulacije u medicini.
Stanje tehnike
Omeprazol, njegova alkalna so, (-) enantiomerni oblik omeprazola i alkalna so (-) enantiomernog oblika omeprazola, sva jedinjenja koja se ovde odnose na omeprazol, se koriste u lečenju bolesti u vezi sa želudačnom kiselinom. Omeprazol i njegove farmaceutske prihvatljive soli su opisane u EP 5129, a neke specifične alkalne soli omeprazola su opisane u EP 124 495 i WO95/01977. Izvesne soli pojedinih enantiomera omeprazola i njihova priprema su opisani u W094/27988.
Omeprazol je opšte poznat kao koristan u sprečavanju lučenja želudačnih kiselina kod sisara i ljudi kontrolom lučenja želudačnih kiselina u poslednjoj fazi toka lučenja. Opštije rečeno, može se koristiti za prevenciju i lečenje bolesti u vezi sa želudačnom kiselinom kod sisara i ljudi, uključujući refluks ezofagusa, gastritis, duodenitis, čir na želudcu i duodenalne čireve.Pored toga, može biti korišćen za lečenje ostalih gastrointestinalnih poremećaja kada je poželjno dejstvo inhibitora želudačne kiseline, tj. kod pacijenata na NSAID terapiji, kod pacijenata sa ne-ulcernom dispepsijom, kod pacijenata sa simptomima bolesti gastroezofagelnog refluksa, i kod pacijenata sa gastrinomom. Takođe se može koristiti kod pacijenata na intenzivnoj nezi, kod pacijenata sa akutnim gornjim gastrointestinalnim krvarenjem, u periodu pre i posle operacije za sprečavanje aspiracije želudačnih kiselina i u sprečavanju i lečenju stresnih ulceracija. Takođe može biti korišćen u lečenju psorijaze kao i Helikobakterijske infekcije i bolesti povezanih sa njom, kao i u lečenju ili profilaksi inflamatornih stanja kod sisara, uključujući čoveka.
Omeprazol je, međutim, podložan degradaciji ili promeni u kiseloj ili neutralnoj sredini. Degradacija je potpomognuta kiselim jedinjenjima i stabilisana u smešama sa alkalnim jedinjenjima.
Na stabilnost omeprazola takođe utiče vlaga, toplota, organski rastvarači i donekle svetlost.
S obzirom na karakteristike stabilnosti omeprazola, očigledno je da oralni čvrsti oblik doziranja mora biti zaštićen od kontakta sa želudačnim sokovima i da omeprazol mora biti prebačen netaknut u deo gastrointestinalnog trakta gde je pH blizu neutralne vrednosti i gde može nastupiti rapidna absorpcija.
Oralni farmaceutski oblik doziranja omeprazola je najbolje zaštićen od kontakta sa želudačnim sokovima pomoću prevlačenja sa entero slojem. U EP 247 983 je opisana takva formulacija sa entero prevlakom. Farmaceutska formulacija koja sadrži omeprazol u obliku jediničnog jezgra omeprazola zajedno sa alkalnim solima ili sadrži alkalnu so omeprazola koja je opciono zajedno sa alkalnim solima, jedinično jezgro je nadslojeno sa slojem za razdvajanje i prevučeno entero slojem. Formulacija doze u obliku višestruke jedinčne tablete je objašnjena u W0 96/01623.
Oralna farmaceutska formulacija opisana u EP 247 983 a formulacije
tablete opisane u WO96/01623 su formulacije sa prevlakom od entero sloja koju čini ili može da čini sloj za razdvajanje koji odvaja kiseli entero materijal za prevlačenje od omeprazola koji je supstanca osetljiva na kiseline. HPMC niske viskoznosti može biti korišćena kao sredstvo za povezivanje u zrnastom materijalu ili kao sloj koji odvaja zrnasti materijal od prevlake entero sloja u opisanoj formulaciji. Svi sastojci korišćeni u farmaceutskim dobijanjima, uključujući kvalitet HPMC, moraju ispuniti stroge kriterijume, kao što su na primer zahtevi definisani u farmakopejskim monografijama.
Brzina oslobađanja omeprazola iz oblika farmaceutske doze može uticati na ukupni stepen apsorpcije omeprazola u opštoj cirkulaciji (Pilbrant i Cederberg, Scand. J. Gastroenterologija 1985,-poglavlje 108,red 113-120). Zbog toga su granice brzine oslobađanja omeprazola iz farmaceutske formulacije označene na tržišnoj upotrebnoj dozvoli proizvoda.
Sa iznenađenjem je utvrđeno da se različite vrste HPMC niske viskoznosti, koje zadovoljavaju sve farmakopejske zahteve, korišćene kao sredstva za vezivanje u formulacijama omeprazola koji sadrži jezgra ili kao materijal za sloj za razdvajanje prevlake entero sloja u formulaciji omeprazola, mogu razlikovati u zavisnosti od njihove sposobnosti da utiču na brzinu oslobođenog omeprazola u simuliranoj intestinalnoj tečnosti, USP,in vitro.Jedan parametar od interesa koji utiče na brzinu oslobađanja je sposobnost rastvorijivosti HPMC u vodi.
Rastvorijivost u vodi HPMC opada sa povećanjem temperature zahvaljujući fazi odvajanja polimera. Ovo je primećeno kao zamućenje rastvora polimera pri povećanju temperature. Tačka zamućenja je temperatura na kojoj se dešava faza odvajanja polimera. Tačka zamućenja određena je merenjem transmisije svetlosti kroz polimerni rastvor. Transmisija svetlosti specifičnog sistema gde je rastvoren polimer, koji predstavlja transparentni rastvor polimera bez zamućenja, definisana je kao 100% transmisija. U ovoj patentoj prijavi tačka zamućenja je definisana kao temperatura na kojoj je transmisija svetlosti specifičnog sistema 96 %, kada je korišćen komercijalni Mettler-ov instrument.
Za ostale tačke zamućenja sistema i instrumente, drugačija transmisija svetlosti može biti definisana za svaki sistem ponaosob.
Jedan problem koji može biti izbegnut novom formulacijom i upotrebom HPMC specifičnog kvaliteta je taj da se može smanjiti količina škarta proizvoda. Sa ekonomskog aspekta prednost je specificirati i proveriti kvalitet HPMC i održavati škart dobijenih farmaceutskih proizvoda na niskom nivou.
Kratka suština pronalaska
Pronađeno je da je kvalitet HPMC sa tačkom zamućenja koja nije niža od 45.6°C, određenom kao temperatura na kojoj svetlosna transmisija specificiranog sistema 96% merena sa Mettler-om FP90/FP81C, je poželjn kod farmaceutske formulacije koja sadrži omeprazol sa prevlakom entero sloja. Alternativno, kada se za određivanje koristidrugi instrument, tačka zamućenja može biti specificirana kao ne niža od 44.5°C, određena kao temperatura kada je svetlosna transmisija 95% merena sa spektrofotometrom. Dve različite aparature korišćene u određivanju tačke zamućenja su detaljno opisane u eksperimentalnom delu, koji sledi. Gornja granica za tačku zamućenja nije kritična, pa je zbog toga i nema potrebe određivati.
HPMC je korišćen kao sredstvo za vezivanje i/ili kao sastojak sloja za razdvajanje koji odvaja zrnasti materijal od prevlake entero sloja. Kvalitet HPMC definisan u ovoj patentnoj prijavi poželjno je da ispunjava kriterijum brzine oslobađanja omeprazola i da bude pogodan za oralnu upotrebu omeprazola.
Detaljan opis ctreža
Slika 1 obuhvata dva grafika koji predstavljaju dve različite vrste HPMC niske viskoznosti označene kao Tip A i Tip B. Grafici pokazuju određivanje tačke zamućenja za ove dve vrste HPLC korišćene kao sastojak sloja za razdvajanje opisanog dole u Primeru 1. Sa slojem za razdvajanje koji sadrži HPMC Tipa A oslobođanje omeprazola nije bio prihvatljivo za farmaceutski proizvod, a sa HPMC Tipa B nijedan od pomenutih problema u vezi sa brzinom oslobađanja omeprazola u oralnom jedinjenju nije se pojavio.
Slika 2 pokazuje isti eksperiment kao Slika 1 opisan u Primeru 2 ispod, ali je određivanje tačke zamućenja izvršeno pomoću druge opreme.
Slika 3 prikazuje dva grafika koji predstavljaju oslobađanje omeprazola iz materijala jezgra sa dve različite vrste HPMC niske viskoznosti, korišćene kao sredstvo za vezivanje opisane dole u Primeru 3. Crtice prikazuju standardna odstupanja od glavnog grafika. Oslobađanje omeprazola je praćeno spektrofotomerskim određivanjem na 302 nm, i grafik prikazuje da je oslobađanje omeprazola kasnilo sa sredstvom za vezivanje Tipa A HPMC u poređenju sa Tipom B.
Detaljan opis pronalaska
Zrnasti materijali
Omeprazol formule Ia, je najradije formulisan u oralnu kompoziciju u obliku farmaceutski prihvatljivih soli, kao što je alkalna so izabrana iz grupe Mg2+, Ca2+, Na+ i K+ soli, a najpoželjnije kao Mg2+ soli. Omeprazol takođe može biti korišćen u obliku (-) enantiomera omeprazola ili alkalne soli (-) enantiomera omeprazola. Zrnasti materijal za individualno prevlačenje peleta entero slojem može biti sačinjen i formulisan prema različitim principima, kao što je opisano u EP 247 983 i W0 96/01623 koji su ovde referenca. Na primer, omeprazol se pomeša sa farmaceutskim sastojcima da omogući željenu upotrebu i procesne osobine i odgovarajuću koncentraciju omeprazola u krajnjoj smeši. Mogu se koristiti farmaceutska sredstva kao što su punioci, sredstva za vezivanje, sredstva za klizanje, sredstva za dezintegraciju, površinski agensi i ostali farmaceutski prihvatljivi dodatci.
Poželjno, omeprazol, posle opcionog mešanja sa alkalnim jedinjnjenjima, je pomešan sa pogodnim sastojcima uključujući sredstva za vezivanja i oblikovan je u zrnasti materijal. Pomenuti zrnasti materijal može biti dobijen istiskivanjem/formiranjem kuglica, formiranjem loptica ili kompresijom, korišćenjem različite proizvodne opreme. Obrazovani zrnasti materijal može imati veličinu manju od oko 2 mm. Proizvedeni zrnasti materijal može dalje biti nadslojavan dodatnim sastojcima, općino koji sadrže aktivne supstance, i/ili se može koristiti u daljoj proizvodnji.
Alternativno, inertne klice položena zajedno sa aktivnom supstancom (aktivna supstanca je opciono mešana sa alkalnim jedinjenjima) mogu biti korišćena kao zrnasti materijal u daljoj proizvodnji. Klice, koja treba da budu položena zajedno sa aktivnom supstancom, mogu biti klice nerastvorne i u vodi i koje sadrže različite okside, celulozu, organske polimere i druge materijale, same ili u smeši, ili klice rastvorne u vodi koja sadrže različite neorganske soli, šećere, šećer u malim peletama i druge materijale, same ili u smeši.
Pre polaganja klica, na primer korišćenjem opreme za granulaciju ili za prevlačenje/nanošenje sloja u spreju, omeprazol je pomešan sa sredstvima za vezivanje i opciono sa dugim komponentama. Te druge komponente mogu biti sredstva za vezivanje, površinski agensi, punioci, sredstva za dezintegrisanje, alkalni aditivi ili ostali farmaceutski prihvatljivi sastojci, sami ili u smeši.
Sredstva za vezivanje su na primer celuloze kao što su hidroksipropil metilceluloza, hidroksipropil celuloza, mikrokristalna celuloza i natrijum karboksimetil celuloza, polivinil pirolidon, šećeri, škrob i ostale farmaceutski prihvatljive supstance sa kohezionim osobinama. U slučaju upotrebe hidroksipropil metilceluloze kao sredstva za vezivanje, poželjan je kvalitet HPMC, sa tačkom zamućenja ne nižom od 45.6°C, određenom kao temperatura kada je svetlosna transmisija specificiranog sistema 96% merene sa Mettler-om FP90/FP81C, ili alternativno, kvalitet HPMC sa tačkom zamućenja ne nižom od 44.5°C, određena kao temperatura kada je svetlosna transmisija 95% merena spektrofotometrom. Pogodni površinska sredstva su pronađena u grupi farmaceutski prihvatljivih nejonskih i jonskih površinskih agenasa, kao što je na primer natrijum lauril sulfat.
Aktivne supstance takođe mogu biti pomešane sa alkalnom farmaceutski prihvatljivom supstancom (supstancama). Ove supstance mogu biti izabrane od, ali nisu ograničene samo na njih, supstanci kao što su natrijumove, kalijumove, kalcijumove, magnezijumove i aluminijumove soli fosforne kiseline, ugljene kiseline, limunske kiseline ili ostalih slabih neorganskih ili organskih kiselina; aluminijum hidroksid/natrijumbikarbonat koprecipitati; supstance koje se inače obično koriste u proizvodnji antacida kao što su aluminijum, kalcijum ili magnezijum hidroksidi; magnezijum oksid ili kompozitne supstance kao što su A1203. 6MgO.C02.12H20, Mg6Al2 (OH) 16C03.4H20, MgO.Al203.2Si02.nH20 ili slični sastojci; organski supstance kao pH puferi kao što su trihidroksimetilaminometan, bazne amino kiseline i njihove soli ili druge slične farmaceutski prihvatljive supstance kao pH puferi.
Alternativno, pomenuti zrnasti materijal može biti dobijen tehnikom sušenja ili zamrzavanja pomoću spreja.
Slojevi za razdvajanje
Zrnasti materijal mora sadržati omeprazol, prema EP 247 983, odvojen od polimernog entero omotača koji sadrži slobodne karboksilne grupe, koje mogu inače prouzrokovati degradaciju/smanjenje intenziteta boje omeprazola tokom procesa prevlačenja ili tokom čuvanja.
Prema ovom pronalasku, sloj za razdvajanje sadrži nisko viskozni HPMC specifinog kvaliteta, naročito HPLC sa viskoznošću poželjno manjom od 7.2 cps u 2%-nom vodenom rastvoru. Ovaj specifični kvalitet HPMC treba da ima tačku zamućenja najmanje 45.6°C određenu Metlerovim instrumentom. Određivanje tačke zamućenja može biti određeno i drugih"^rumentom i sistemom, kao što je detaljno opisano u eksperimentalnom delu. Tačka zamućenja je određena u smeši 0.235 M pufera dinatrijum hidrogen fosfata i simulirane želudačne tečnosti pH 1.2 u odnosu 4:5. Smeša rastvora korišćena u određivanju tačke zamućenja ima pH od 6.75-6.85. Koncentracija HPMC u smeši rastvora je 1.2%, u slučaju upotrebe Metlerovog instrumenta. Za detaljnije informacije o sastavu smeše rastvora, pogledajte dalje u eksperimentalnom delu.
Alternativno, kvalitet HPMC je određen metodom koja je u korelaciji sa gore opisanim metodama, na primer NIR spektrofotometrija.
Aditivi kao što su plastifikatori, boje, pigmenti, punioci, anti-vezivna i anti-statička sredstva, kao što je na primer magnezijum stereat, titanijum dioksid, talk i ostali aditivi, mogu takođe biti sadržani u sloju (slojevima) za odvajanje.
Prevlake od entero sloja( eva)
Jedan ili više prevlaka od entero slojeva su naneseni na zrnasti materijal prekriven sa slojevima za razdvajanje odgovarajućim postupkom prevlačenja. Materijal za prevlake od entero sloja može biti dispergovan ili rastvoren u ili vodi ili u bilo kom odgovarajućem organskom rastvaraču. Kako polimeri za prevlake od entero sloja mogu se koristiti sledeći i to jedan ili više, odvojeno ili u kombinaciji; na primer rastvor ili disperzija kopolimera metakrilne kiseline, celulozni acetat ftalat, celulozni acetat butirat, hidroksipropil metilceluzni ftalat, hidroksipropil metilcelulozni acetat sukcinat, polivinil acetat ftalat, celulozni acetat trimelitat, karboksimetiletilceluloza, šelak ili ostali odgovarajući polimeri za prevlake od entero slojeva. Najčešće se koristi vodeni rastvarač, zbog prirode sredine. U takvom rastvaraču su najčešće upotrebijeni kopolimeri metakrilne kiseline.
Entero sloj za prevlačenje može sadržati farmaceutski prihvatljive plastifikatore da bi se postigle željene mehaničke osobine, kao što su fleksibilnost i čvrstina prevlake od entero sloja. Takvi plastifikatori su na primer, ali nisu ograničeni samo na njih, triacetin, estri limunske kiseline, estri ftalne kiseline, dibutil sebakat, cetil alkohol, polietilen glikoli, polisorbati ili drugi plastifikatori. Količina plastifikatora je optimizirana za svaku formulu enero sloja za prevlačenje, u vezi sa izabranim polimerom za entero sloj za prevlačenje, izabranim plastifikatorom i količini primenjene količine pomenutog polimera. Aditivi kao što su disperzanti, boje, pigmenti, polimeri na pr. poli(etilakrilati, ntetilmetakrilati), anti-vezivna i anti-penuća sredstva, mogu takođe biti sadržani u prevlakama od entero slojeva. Ostala jedinjenja mogu biti dodata da povećaju debljinu filma i da smanje difuziju kiselih želudačnih sokova u osetljivu, na kiselinu aktivnu supstancu.
Da bi se zaštitile aktivna supstanca osetljiva na kiselinu, prevlake od entero sloja su poželjno obrazovane u debljini od najmanje približno 10 um. Maksimalna debljina nanesene prevlake entero sloja je ograničena samo uslovima postupka.
Pelete ili čestice pokrivene sa entero slojem za prevlačenje mogu biti dalje prevučene sa jednim ili više naknadno nanesenih slojeva za prevlačenje. Slojevi za prevlačenje koji se nanose preko mogu biti naneseni na pelete prevučene sa entero slojem postupkom prevlačenja ili nadslojavanja sa odgovarajućom opremom, kao što su sud za oblaganje, granulator za oblaganje ili uređaj sa fluidnim ležištem koji koristi vodu ili organski rastvarač u procesu prevlačenj a.
Finalni oblik doziranja
Pripremljene pelete mogu biti punjene u čvrste kapsule od želatina ili presovane sa odgovarajućim ekscipijentima za tablete u tablete višestruke jednične formulacije. Finalni oblik doziranja uključuje penušave tablete, kao i kombinaciju omeprazola sa ostalim aktivnim sastojcima, kao što su na primer antibakterijske supstance, NSAID, sredstva za klizanje ili antacidi.
Eksperimentalni deo
Primeri 1 i 2: Testiranje peleta omeprazola prevučenih sa dve različite vrste HPMC niske viskoznosti, korišćenih kao sastojak sloja za razdvajanje.
Pelete omeprazola pripremljene prema opisu u EP 247 983 (odgovaraju peletama Losec® kapsula) su testirane u odnosu na brzinu oslobađanja omeprazola. Kako je marketinški potvrđeno za Losec<*>kapsule, najmanje 75% omeprazola u dozi mora biti oslobođeno u toku od 30 minuta u rastvoru pufera.
Pelete su bile predhodno izložene simuliranoj želudačnoj tečnosti USP (bez enzima) na 37°C u trajanju od 2 sata. Zatim je određeno oslobađanje medikamenta u puferisanom rastvoru pH 6.8 u toku 30 minuta pomoću tečne hromatografije. Puferisani rastvor pH 6.8 je bio smeša 100.0 delova simulirane želudačne tečnosti USP (bez enzima) i 80.0 delova 0.235 M rastvora dinatrijum hidrogen fosfata,čiji je pH trebao biti između 6.75 i 6.85. Simulirana želudačna tečnost USP (bez enzima) je pripremljena rastvaranjem 2.0 g NaCL i 7.0 ml koncentrovane HCl i dodata je voda do 1000 ml. Rastvor 0.235 M dinatrijum hidrogen fosfata je pripremljen rastvaranjem 41.8 g Na2HP04.2H20 i dodata je voda do 1000 ml.
Sastav testiranih omeprazolovih peleta je bio kao što sledi.
I. Pripremljen je zrnasti materijal sa sledećim sastavom
Zrnasti materijal
II. Pripremljeni zrnasti materijal je bio obložen sa slojem za razdvajanje koji se sastoji od HPMC, tipova A ili B. Slojevi za razdvajanje sa sledećim sastavom su upotrebijeni u naznačenim količinama.
Sloj za razdvajanje
III. Pripremljen zrnasti materijal sa slojem za razdvajanje je dalje
prevučen sa prevlakom od entero sloja sledećeg sastava.
Prevlaka od entero sloja
Omeprazol pelete pripremljene sa slojem za razdvajanje od dva različita tipa kvaliteta HPMC 6 pes, tipa A i tipa B, su testirane prema gornjem opisu. Pelete su pripremljene od iste vrste omeprazola i sa istim entero materijalom za oblaganje. Ustanovljeno je oslobađanje omeprazola u toku 30 minuta u puferisani rastvor.
Određivanje tačke zamućivanja je izvedeno sa dve različite aparature. U primeru 1 je korišćena je komercijalna Metlerova oprema a u primeru 2 spektrofotometar snabdeven sa kalemskim grejačem i korišćeno je mešanje. Eksperimentalni uslovi i korišćene aparature su opisane u daljem tekstu.
Rezultat određivanja tačke zamućivanja za dve različite HPMC je
prikazan na slikama 1 i 2. Kao što se može videti u gornjoj tabeli sa HPMC tipa A oslobođenje omeprazola nije bilo zadovoljavajuće za farmaceutski proizvod, ali sa HPMC tipa B nije se pojavio ni jedan od diskutovanih problema u vezi brzine oslobođenog omeprazola u jedinjenju za oralnu primenu.
Rezultati mnogobrojnih eksperimenata sa različitim vrstama HPMC pokazuju da je poželjan HPMC sa tačkom zamućenja od najmanje 45.6°C u cilju zadovoljenja regularnih zahteva u vezi brzine oslobođenog omeprazola, pri čemu je tačka zamućenja određena Metlerovim instrumentom.
Određivanje tačke zamućenja različitih vrsta HPMC Metlerovim instrumentom je izvođena na sledeći način. Tačka zamućenja HPMC tipova je određena u smeši rastvora 0.235 M fosfatnog pufera i simulirane želudačne tečnosti pH 1.2 u odnosu 4:5. Rasvor smeše je imao pH između 6.75-6.85. Koncentracija HPMC 6 pcs u rastvoru smeše je bila 1.2%. Ovo je najvažnije za određivanje tačke zamućenja kada se ovaj sistem koristi u izabranom instrumentu. Metlerov instrument se sastoji iz sledećih delova: Metler FP90 centralni procesor, FP81C merna jedinica i ME-18572 cevi za tačku ključanja. Temperaturni opseg koji je korišćen je od 35.0 do 55.0°C pri brzini zagrevanja od 1.0°C/min. Rezultati su prikazani na Slici 1.
Alternativno, za određivanje tačke zamućenja je korišćena spektrofotometrijska oprema sa kalemskim grejačem i mešanjem. Koncentracija HPMC u puferisanom rastvoru je bila 1.0%. Opremom je merena odgovarajuća temperatura i transmisione vrednosti. Zavisno od osobina HPMC koja je bila analizirana, posmatrani temperaturni opseg je varirao. Za većinu uzoraka temperaturni opseg je bio između 35.0 i 55.0°C. Pri svakom novom temperaturnom podešavanju korišćen je vremenski interval čekanja od 5 minuta pre očitavanja transmisije. Rezultati su prikazani na Slici 2.
Primer 3: Testiranje različitih vrsta HPMC niske viskoznosti, korišćenih kao sredstvo za vezivanje u pripremi zrnastog materijala za pelete.
I. Zrnasti materijal sa sledećim sastavom pripremljen je nanošenjem sloja u spreju u tečnom ležištu. Vodena mešavina magnezijumove soli omeprazola i HPMC je nanošena sprejem na šećerne loptice. Dve vrste peleta su pripremljene koristeći HPMC tipa A i tipa B, redom. U oba eksperimenta je korišćen omeprazol-Mg iste vrste.
Pripremljene pelete su testirane u vezi sa brzinom oslobođanja omeprazola u rastvor pufera pH 6.8 sa identičnim sastavom kao u primeru 1, 37°C, brzina mešanja 100 rpm. Oslobađanje omeprazola je praćeno spektrofotomerskim određivanjem (302 nm) i rezultati su prikazani na slici 3. Grafici prikazuju da je oslobađanje omeprazola kasnilo kod HPMC tipaRu odnosu na tip B, Pošto pelete nisu bile obložene slojem za razdvajanje i entero sloj za oblaganje nisu prethodno izložene simuliranoj želudačnoj tečnosti.
Claims (18)
1. Oralna farmaceutska formulacija sa entero prevlakom koja sadrži kao aktivnu supstancu jedinjenje izabrano iz grupe omeprazola, alkalne soli omeprazola, (-) enantiomera omeprazola i alkalne soli (-) enantiomera omeprazola, u kojoj formulacija sadrži zrnasti materijal od aktivne supstance i opciono jedinjenja koje alkalno reaguje, a aktivna supstanca je u smeši sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata kao što su sredstva za vezivanje, punioci i/ili sredstva za dezintegraciju, i na pomenutom zrnastom materijalu je sloj za razdvajanje i prevlaka od entero sloja,naznačena time,što je sredstvo za vezivanje i/ili sastojak sloja za razdvajanje hidroksipropil metilceluloza (HPMC) niske viskoznosti sa tačkom zamućenja najmanje 45.6°C određenom kao temperatura na kojoj je transmisija svetlosti specifičnog sistema 96%, i gde je tačka zamućenja određena rastvaranjem HPMC u koncentraciji od 1.2% u smeši 0.235 M rastvora fosfatnog pufera i simulirane želudačne tečnosti pH 1.2 u odnosu 4:5 pri pH rastvora između 6.75 i 6.85, ili što je sredstvo za vezivanje i/ili sastojak sloja za razdvajanje, HPMC niske viskoznosti sa tačkom zamućenja najmanje 44.5°C određenom kao temperatura na kojoj je transmisija svetlosti specifičnog sistema 95% i gde je tačka zamućenja određena rastvaranjem HPMC niske viskoznosti u koncentraciji od 1.0% u 0.235 M rastvoru smeše fosfatnog pufera i simulirane želudačne tečnosti pH 1.2 u odnosu 4:5 pri pH rastvora između 6.75 i 6.85.
2. Formulacija prema patentnom zahtevu 1,naznačena time,što je HPMC niske viskoznosti sastojak sloja za razdvajanje.
3. Formulacija prema patentnom zahtevu 2,naznačena time,što prevlaka od entero sloja sadrži kopolimer metakrilne kiseline.
4. Formulacija prema patentnom zahtevu1,naznačena time,što je HPMC niske viskoznosti je sredstvo za vezivanje.
5. Formulacija prema patentnom zahtevu 1,naznačen time,što HPMC niske viskoznosti ima viskoznost manju od 7.2 cps u 2% vodenom rastvoru.
6. Formulacija prema patentnom zahtevu 1,naznačena time,što je aktivna supstanca omeprazol.
7. Formulacija prema patentnom zahtevu 1,naznačena time,što je aktivna supstanca magnezij umova so omeprazola.
8. Formulacija prema patentnom zahtevu 1,naznačena time,što je aktivna supstanca magnezijumova so (-) enantiomera omeprazola.
9. Upotreba kvalitetne hidroksipropil metilceluloze (HPMC) u proizvodnji oralne farmaceutske formulacije sa entero prevlakom, koja sadrži kao aktivnu supstancu jedinjenje izabrano iz grupe omeprazola, alkalne soli omeprazola, (-) enantiomera omeprazola i alkalne soli (-) enantiomera omeprazola, gde formulacija sadrži zrnasti materijal od aktivne supstance i opciono jedinjenja koje alkalno reaguje, a aktivna supstanca je u smeši sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata kao što su sredstva za vezivanje, punioci i/ili sredstva za dezintegraciju, i na pomenutom zrnastom materijalu je sloj za razdvajanje i prevlaka od entero sloja,naznačena time,što se odvajajući sloj sastoji od HPMC niske viskoznosti sa tačkom zamućenja najmanje 45.6°C na kojoj je transmisija svetlosti specifičnog sistema 96%, a tačka zamućenja je određena rastvaranjem HPMC u koncentraciji od 1.2% u smeši 0.235 M rastvora fosfatnog pufera i simulirane želudačne tečnosti pH 1.2 u odnosu 4:5 pri pH rastvora 6.75 i 6.85.
10. Upotreba kvalitetne hidroksipropil metilceluloze (HPMC) u proizvodnji oralne farmaceutske formulacije sa entero prevlakom koja sadrži kao aktivnu supstancu jedinjenje izabrano iz grupe omeprazola, alkalne soli omeprazola, (-) enantiomera omeprazola i alkalne soli (-) enantiomera omeprazola, gde formulacija sadrži zrnasti materijal od aktivne supstance i opciono jedinjenje koje reaguje alkalno, a aktivna supstanca je u smeši sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata kao što su sredstva za vezivanje, punioci i/ili sredstva za dezintegraciju i na pomenutom zrnastom materijalu sloj za razdvajanje i prevlaku od entero sloja,naznačena time,što se odvajajući sloj sastoji od HPMC niske viskoznosti sa tačkom zamućenja najmanje 44.5°C na kojoj je transmisija svetlosti specifičnog sistema 95%, a tačka zamućenja je određena rastvaranjem HPMC u koncentraciji od 1.0% u smeši 0.235 M rastvora fosfatnog pufera i simulirane želudačne tečnosti pH 1.2 u odnosu 4:5 pri pH rastvora 6.75-6.85.
11. Upotreba kvalitetne hidroksipropilmetilceluloze (HPMC) u proizvodnji oralne farmaceutske formulacije sa entero prevlakom koja sadrži kao aktivnu supstancu jedinjenje izabrano iz grupe omeprazola, alkalne soli omeprazola, (-) enantiomera omeprazola i alkalne soli (-) enantiomera omeprazola, gde formulacija sadrži zrnasti materijal od aktivne supstance i opciono jedinjenje koje reaguje alkalno, a aktivna supstanca je u smeši sa bar sredstvom za vezivanje, i na pomenutom zrnastom materijalu bar prevlaku od entero sloja,naznačena time,što je sredstvo za vezivanje HPMC niske viskoznosti sa tačkom zamućenja najmanje 45.6°C na kojoj je transmisija svetlosti specifičnog sistema 96%, a tačka zamućenje je određena rastvaranjem HPMC u koncentraciji od 1.2% u smeši rastvora 0.235 M fosfatnog pufera i simulirane želudačne tečnosti pH 1.2 u odnosu 4:5 pri pH rastvora 6.75-6.85.niske viskoznosti sa tačkom zamućenja
12. Upotreba kvalitetne hidroksipropilmetilceluloze (HPMC) u proizvodnji oralne farmaceutske formulacije sa entero prevlakom koja sadrži kao aktivnu supstancu jedinjenje izabrano iz grupe omeprazola, alkalne soli omeprazola, (-) enantiomera omeprazola i alkalne soli (-) enantiomera omeprazola, gde formulacija sadrži zrnasti materijal od aktivnog sastojka i opciono jedinjenje koje reaguje alkalno, a aktivna supstanca je u smeši sa bar sredstvom za vezivanje, i na pomenutom zrnastom materijalu bar prevlaka od entero sloja,naznačena time,što je sredstvo za vezivanje HPMC niske viskoznosti sa tačkom zamućenja najmanje 44.5°C na kojoj je transmisija svetlosti specifičnog sistema 95%, a tačka zamućenja je određena rastvaranjem HPMC u koncentraciji od 1. % u smeši 0.235 M rastvora fosfatnog pufera i simulirane želudačne tečnosti pH 1.2 u odnosu 4:5 pri pH rastvora 6.75-6.85.
13. Upotreba prema bilo kom od patentnih zahteva 9-11 ili 12,naznačena time,što HPMC ima viskoznost manju od 7.2 cps u 2% vodenom rastvoru.
14. Postupak proizvodnje oralnog farmaceutske formulacije sa entero prevlakom prema patentnom zahtevu 1, što se aktivna supstanca opciono meša sa jedinjenjem koje reaguje alkalno i/ili sredstvom za vezivanje, formuliše u zrnasti materijal i na pomenuti zrnasti materijal se prevlači sloj za razdvajanje, a kasnije se nanosi prevlaka entero sloja,naznačen time,što sloj za razdvajanje sadrži hidroksipropilmetilcelulozu (HPMC) niske viskoznosti sa tačkom zgušnjavanja na najmanje 45.6°C na kojoj je transmisija svetlosti specifičnog sistema 96%, i gde je tačka zamućenja određena rastvaranjem HPMC u koncentraciji od 1.2% u smeši rastvora 0.235 M fosfatnog pufera i simulirane želudačne tečnosti pH 1.2 u odnosu 4:5 pri pH rastvora između 6.75 i 6.85.
15. Postupak proizvodnje oralnog farmaceutske formulacije sa entero prevlakom prema patentnom zahtevu 1, što se aktivna supstanca opcionalno meša sa jedinjenjem koje reaguje alkalno i/ili sredstvom za vezivanje, formuliše u zrnasti materijal i pomenuti zrnasti materijal se prevlači slojem za razdvajanje i zatim se kasnije nanosi prevlaka entero sloja,naznačen time,što sloj za razdvajanje sadrži hidroksipropil metilcelulozu HPMC niske viskoznosti sa tačkom zamućenja od najmanje 44.5°C na kojoj je transmisija svetlosti specifičnog sistema 95%, i gde je tačka zamućenja određena rastvaranjem HPMC u koncentraciji 1.% u smeši 0.235 M rastvora fosfatnog pufera i simuli rane želudačne tečnosti pH 1.2 u odnosu 4:5 pri pH rastvora između 6.75 i 6.85.
16. Postupak proizvodnje oralne farmaceutske formulacije sa entero prevlakom prema patentnom zahtevu 1, što se aktivna supstanca opcionalno meša sa jedinjenjem koje reaguje alkalno, sa sredstvom za vezivanje i formuliše u zrnasti materijal, na pomenuti zrnast materijal se nanosi najmanje jedana prevlaka sa entero slojem,naznačen time,što se sredstvo za vezivanje sastoji od hidroksipropil metilceluloze (HPMC) niske viskoznosti sa tačkom zamućenja na najmanje 45.6°C na kojoj je transmisija svetlosti specifičnog sistema 96%, i gde je tačka zamućenja određena rastvaranjem HPMC u koncentraciji 1.2% u smeši rastvora 0.235 M fosfatnog pufera i simulirane želudačne tečnosti pH 1.2 u odnosu 4:5 pri pH rastvora 6.75-6.85.
17. Postupak proizvodnje oralne farmaceutske formulacije sa entero prevlakom prema patentnom zahtevu 1, što se aktivna supstanca opcionalno meša sa jedinjenjem koje reaguje alkalno, i meša sa sredstvom za vezivanje i formuliše u zrnasti materijal, a na pomenuti zrnast materijal se nanosi najmanje jedana prevlaka entero sloja,naznačen time,što sredstvo za vezivanje sadrži hidroksipropil metilcelulozu (HPMC) niske viskoznosti sa tačkom zamućenja na najmanje 44.5°C na kojoj je transmisija svetlosti specifičnog sistema 95%, i gde je tačka zamućenja određena na sledeći način: HPMC je rastvoren u koncentraciji 1.0% u smeši rastvora 0.235Mfosfatnog pufera i simulirane želudačne tečnosti pH 1.2 u odnosu 4:5 pri pH rastvora 6.75-6.85.
18.Upotreba farmaceutske formulacije prema bilo kom od
zahteva 1-8 za proizvodnju leka za lečenje gastrointestinalnih bolesti.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9702000A SE9702000D0 (sv) | 1997-05-28 | 1997-05-28 | New pharmaceutical formulation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU60899A YU60899A (sh) | 2002-06-19 |
| RS49629B true RS49629B (sr) | 2007-08-03 |
Family
ID=20407122
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-608/99A RS49629B (sr) | 1997-05-28 | 1998-05-18 | Farmaceutska formulacija omeprazola |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6090827A (sr) |
| EP (1) | EP0984773B1 (sr) |
| JP (1) | JP4649001B2 (sr) |
| KR (1) | KR100540721B1 (sr) |
| CN (1) | CN1123338C (sr) |
| AR (1) | AR012698A1 (sr) |
| AT (1) | ATE234078T1 (sr) |
| AU (1) | AU722879B2 (sr) |
| BR (1) | BR9809484A (sr) |
| CA (1) | CA2290531C (sr) |
| CZ (1) | CZ298972B6 (sr) |
| DE (1) | DE69812089T2 (sr) |
| DK (1) | DK0984773T3 (sr) |
| DZ (1) | DZ2494A1 (sr) |
| EE (1) | EE03903B1 (sr) |
| EG (1) | EG24044A (sr) |
| ES (1) | ES2195342T3 (sr) |
| HR (1) | HRP980260B1 (sr) |
| HU (1) | HU229154B1 (sr) |
| ID (1) | ID24654A (sr) |
| IL (1) | IL132895A0 (sr) |
| IS (1) | IS2856B (sr) |
| MA (1) | MA26497A1 (sr) |
| MY (1) | MY122298A (sr) |
| NO (1) | NO328100B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ500886A (sr) |
| PL (1) | PL194634B1 (sr) |
| PT (1) | PT984773E (sr) |
| RS (1) | RS49629B (sr) |
| RU (1) | RU2207121C2 (sr) |
| SA (1) | SA98190304B1 (sr) |
| SE (1) | SE9702000D0 (sr) |
| SI (1) | SI0984773T1 (sr) |
| SK (1) | SK286625B6 (sr) |
| TN (1) | TNSN98068A1 (sr) |
| TR (1) | TR199902890T2 (sr) |
| TW (1) | TW575435B (sr) |
| UA (1) | UA71541C2 (sr) |
| WO (1) | WO1998053803A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA984178B (sr) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6699885B2 (en) | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6489346B1 (en) * | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6096340A (en) | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| US6174548B1 (en) * | 1998-08-28 | 2001-01-16 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| EP1004305B1 (en) * | 1998-04-20 | 2011-09-28 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Stabilized compositions containing benzimidazole-type compounds |
| SE9803772D0 (sv) * | 1998-11-05 | 1998-11-05 | Astra Ab | Pharmaceutical formulation |
| SE9902386D0 (sv) * | 1999-06-22 | 1999-06-22 | Astra Ab | New formulation |
| US6245913B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-06-12 | Wockhardt Europe Limited | Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole |
| ES2168043B1 (es) | 1999-09-13 | 2003-04-01 | Esteve Labor Dr | Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido. |
| DE60036014T2 (de) | 1999-10-20 | 2008-04-30 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Methode zur stabilisierung von benzimidazol-verbindungen |
| US20040092511A1 (en) * | 1999-12-10 | 2004-05-13 | Billstein Stephan Anthony | Pharmaceutical combinations and their use in treating gastrointestinal and abdominal viscera disorders |
| US20020192299A1 (en) * | 2000-12-28 | 2002-12-19 | Rajneesh Taneja | Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination |
| JP2002234842A (ja) * | 2001-02-09 | 2002-08-23 | Kyowa Yakuhin Kogyo Kk | 内服腸溶性製剤 |
| MXPA04007169A (es) * | 2002-01-25 | 2004-10-29 | Santarus Inc | Suministro transmucosal de inhibidores de bomba de protones. |
| US20040082618A1 (en) * | 2002-07-03 | 2004-04-29 | Rajneesh Taneja | Liquid dosage forms of acid labile drugs |
| FR2843121B3 (fr) | 2002-08-02 | 2004-09-10 | Rhodia Chimie Sa | Agent ignifugeant, procede de preparation et l'utilisation de cet agent |
| US20040121004A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-06-24 | Rajneesh Taneja | Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer |
| US20070243251A1 (en) * | 2002-12-20 | 2007-10-18 | Rajneesh Taneja | Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer |
| US20040146558A1 (en) * | 2003-01-28 | 2004-07-29 | Kyowa Pharmaceutical Co., Ltd. | Oral enteric-coated preparation |
| RU2359671C2 (ru) * | 2003-01-29 | 2009-06-27 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Способ получения препарата с покрытием |
| BRPI0407074A (pt) * | 2003-01-29 | 2006-01-24 | Takeda Pharmaceutical | Método para produção de uma preparação revestida, preparação revestida, e, método para melhorar a dissolução do cloridreto de pioglitazona de uma preparação revestida com cloridreto de pioglitazona |
| JP4567340B2 (ja) * | 2003-01-29 | 2010-10-20 | 武田薬品工業株式会社 | 被覆製剤の製造方法 |
| CN1761465B (zh) * | 2003-01-29 | 2010-10-13 | 武田药品工业株式会社 | 制备被覆制剂的方法 |
| JP2006518751A (ja) * | 2003-02-20 | 2006-08-17 | サンタラス インコーポレイティッド | 胃酸の急速かつ持続的な抑制のための新規製剤、オメプラゾール制酸剤複合体−即時放出物 |
| US20050042277A1 (en) * | 2003-07-17 | 2005-02-24 | Irukulla Srinivas | Pharmaceutical compositions having a swellable coating |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US20070292498A1 (en) * | 2003-11-05 | 2007-12-20 | Warren Hall | Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers |
| CN1311824C (zh) * | 2004-04-21 | 2007-04-25 | 常州市第四制药厂有限公司 | 奥美拉唑肠溶微粒制剂及制备方法 |
| US8815916B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8906940B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| ES2324354T3 (es) * | 2005-07-29 | 2009-08-05 | Rottapharm S.P.A. | Combinacion terapeutica de itriglumida e inhibidores de la bomba de protones en el tratamiento de trastornos gastrointestinales y relacionados. |
| CA2654402A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Adel Penhasi | Multiple unit pharmaceutical formulation |
| KR101436516B1 (ko) * | 2007-07-23 | 2014-09-02 | 주식회사태평양제약 | 코팅된 펠렛을 함유하는 현탁정 및 이의 제조방법 |
| WO2009041765A1 (en) * | 2007-09-28 | 2009-04-02 | Ctc Bio, Inc. | Pharmaceutical composition containing esomeprazole |
| MX2010010479A (es) * | 2008-03-28 | 2011-02-22 | Ferrer Int | Capsula para la prevencion de enfermedades cardiovasculares. |
| EP2334378B1 (en) | 2008-08-19 | 2014-04-09 | XenoPort, Inc. | Prodrugs of methyl hydrogen fumarate, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use |
| US9597292B2 (en) | 2012-08-22 | 2017-03-21 | Xenoport, Inc. | Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof |
| JP2015527372A (ja) | 2012-08-22 | 2015-09-17 | ゼノポート，インコーポレイティド | 副作用を低減させるモノメチルフマレートおよびそのプロドラッグの投与方法 |
| CN102961356A (zh) * | 2012-12-11 | 2013-03-13 | 山西云鹏制药有限公司 | 一种含奥美拉唑的蓝色肠溶片剂的制备方法 |
| WO2014160633A1 (en) | 2013-03-24 | 2014-10-02 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate |
| TW201516020A (zh) | 2013-09-06 | 2015-05-01 | Xenoport Inc | （ｎ，ｎ－二乙基胺甲醯基）甲基（２ｅ）丁－２－烯－１，４－二酸甲酯之晶形、合成方法及用途 |
| US20150079180A1 (en) * | 2013-09-18 | 2015-03-19 | Xenoport, Inc. | Nanoparticle compositions of dimethyl fumarate |
| US9999672B2 (en) | 2014-03-24 | 2018-06-19 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters |
| EP3288556A4 (en) | 2015-04-29 | 2018-09-19 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| US20230058473A1 (en) | 2020-01-27 | 2023-02-23 | Towa Pharmaceutical Co., Ltd. | Esomeprazole oral preparation and method for producing the same |
| KR102432084B1 (ko) | 2021-11-16 | 2022-08-12 | 알리코제약(주) | S-오메프라졸을 함유하는 안정성이 개선되고 소형화된 정제 |
| EP4598528A1 (en) | 2022-10-04 | 2025-08-13 | Arsenil Zabirnyk | Inhibition of aortic valve calcification |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| SE8301182D0 (sv) * | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| YU48263B (sh) * | 1991-06-17 | 1997-09-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. | Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola |
| JPH05255088A (ja) * | 1991-11-05 | 1993-10-05 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 抗潰瘍剤含有製剤 |
| JP2669446B2 (ja) * | 1992-03-23 | 1997-10-27 | 信越化学工業株式会社 | 医薬品コーティング液用原料粉粒体 |
| FR2692146B1 (fr) * | 1992-06-16 | 1995-06-02 | Ethypharm Sa | Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention. |
| JPH0733659A (ja) * | 1992-07-17 | 1995-02-03 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 抗潰瘍剤含有製剤 |
| SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| SE9302395D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | New pharmaceutical formulation |
| SE9302396D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | A novel compound form |
| PT1078628E (pt) * | 1994-07-08 | 2009-01-27 | Astrazeneca Ab | Forma de dosagem em comprimidos com unidades múltiplas |
| SE9500422D0 (sv) * | 1995-02-06 | 1995-02-06 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
-
1997
- 1997-05-28 SE SE9702000A patent/SE9702000D0/xx unknown
-
1998
- 1998-05-14 AR ARP980102246A patent/AR012698A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-05-14 HR HR980260A patent/HRP980260B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-15 MA MA25077A patent/MA26497A1/fr unknown
- 1998-05-15 TW TW87107541A patent/TW575435B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-05-18 EE EEP199900540A patent/EE03903B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-18 SK SK1590-99A patent/SK286625B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-05-18 RS YUP-608/99A patent/RS49629B/sr unknown
- 1998-05-18 ID IDW991448A patent/ID24654A/id unknown
- 1998-05-18 NZ NZ500886A patent/NZ500886A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-18 DZ DZ980104A patent/DZ2494A1/xx active
- 1998-05-18 US US09/077,717 patent/US6090827A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-18 PL PL98337237A patent/PL194634B1/pl unknown
- 1998-05-18 ES ES98924700T patent/ES2195342T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-18 CA CA002290531A patent/CA2290531C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-18 RU RU99126869/14A patent/RU2207121C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-05-18 AT AT98924700T patent/ATE234078T1/de active
- 1998-05-18 TR TR1999/02890T patent/TR199902890T2/xx unknown
- 1998-05-18 WO PCT/SE1998/000922 patent/WO1998053803A1/en not_active Ceased
- 1998-05-18 CZ CZ0420299A patent/CZ298972B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-18 PT PT98924700T patent/PT984773E/pt unknown
- 1998-05-18 UA UA99116247A patent/UA71541C2/uk unknown
- 1998-05-18 JP JP50056299A patent/JP4649001B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-18 EP EP98924700A patent/EP0984773B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-18 KR KR1019997011083A patent/KR100540721B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-18 CN CN98805564A patent/CN1123338C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-18 ZA ZA984178A patent/ZA984178B/xx unknown
- 1998-05-18 IL IL13289598A patent/IL132895A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-18 DE DE69812089T patent/DE69812089T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-18 SI SI9830433T patent/SI0984773T1/xx unknown
- 1998-05-18 HU HU0002182A patent/HU229154B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-05-18 BR BR9809484-0A patent/BR9809484A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-05-18 AU AU76803/98A patent/AU722879B2/en not_active Ceased
- 1998-05-18 DK DK98924700T patent/DK0984773T3/da active
- 1998-05-21 TN TNTNSN98068A patent/TNSN98068A1/fr unknown
- 1998-05-25 EG EG56898A patent/EG24044A/xx active
- 1998-05-27 MY MYPI98002355A patent/MY122298A/en unknown
- 1998-07-19 SA SA98190304A patent/SA98190304B1/ar unknown
-
1999
- 1999-11-11 IS IS5245A patent/IS2856B/is unknown
- 1999-11-26 NO NO19995809A patent/NO328100B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS49629B (sr) | Farmaceutska formulacija omeprazola | |
| RS60899B1 (sr) | Humana anti-tau antitela | |
| AU774278B2 (en) | Pharmaceutical formulation comprising omeprazole | |
| RU2240110C2 (ru) | Новый препарат | |
| NO319999B1 (no) | Tabletterte, brusende multippelenhet-doseringsformer omfattende en protonpumpeinhibitor, fremgangsmate for fremstilling av slike doseringsformer, og anvendelse derav. | |
| RS52472B (sr) | Kruta dozna forma koja sadrži inhibitor protonske pumpe i njena suspenzija | |
| KR20070083956A (ko) | 양성자 펌프 억제제를 위한 신규 변형 방출 정제 제형 | |
| IL293648A (en) | Dosage form for use in treating or preventing of a disease | |
| WO2005034924A1 (en) | Enteric coated pellets comprising esomeprazole, hard gelatin capsule containing them, and method of preparation | |
| EP3380084B1 (en) | Omeprazole formulations | |
| MXPA99010910A (en) | Pharmaceutical formulation of omeprazole | |
| HK1025744B (en) | Pharmaceutical formulation of omeprazole |