RS49671B - Kristalni oblik 4-/5-metil-3- fenilizoksazol-4-il/ benzolsulfonamida - Google Patents
Kristalni oblik 4-/5-metil-3- fenilizoksazol-4-il/ benzolsulfonamidaInfo
- Publication number
- RS49671B RS49671B YUP-74/99A YU7499A RS49671B RS 49671 B RS49671 B RS 49671B YU 7499 A YU7499 A YU 7499A RS 49671 B RS49671 B RS 49671B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- methyl
- benzenesulfonamide
- phenylisoxazol
- compound
- methanol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- H—ELECTRICITY
- H10—SEMICONDUCTOR DEVICES; ELECTRIC SOLID-STATE DEVICES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- H10W—GENERIC PACKAGES, INTERCONNECTIONS, CONNECTORS OR OTHER CONSTRUCTIONAL DETAILS OF DEVICES COVERED BY CLASS H10
- H10W40/00—Arrangements for thermal protection or thermal control
- H10W40/60—Securing means for detachable heating or cooling arrangements, e.g. clamps
- H10W40/611—Bolts or screws
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- H—ELECTRICITY
- H10—SEMICONDUCTOR DEVICES; ELECTRIC SOLID-STATE DEVICES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- H10W—GENERIC PACKAGES, INTERCONNECTIONS, CONNECTORS OR OTHER CONSTRUCTIONAL DETAILS OF DEVICES COVERED BY CLASS H10
- H10W40/00—Arrangements for thermal protection or thermal control
- H10W40/70—Fillings or auxiliary members in containers or in encapsulations for thermal protection or control
- H10W40/73—Fillings or auxiliary members in containers or in encapsulations for thermal protection or control for cooling by change of state
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
Abstract
Oblik 4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]benzol-sulfonamida koji ima ta?ku topljenja od oko 170-1740C. Prijava sadrži još 12 patentnih zahteva.
Description
OBLAST PRONALASKA
Ovaj pronalazak je u oblasti antiinflamnatornih farmaceutskih sredstava, a naročito se odnosi na kristalni oblik 4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]benzolsulfonamida, postupke za dobijene kristalnog oblika, farmaceutskih kompozicija i njihovu upotrebu za proizvodnju leka za tretiranje poremećaja povezanih sa ciklooksigenazom-2 (C0X-2), uključujući inflamaciju.
OSNOVA PRONALASKA
Prostaglandini igraju glavnu ulogu u inflamacionim procesima i infibicija proizvodnje prostaglandina, naročito proizvodnje PGG2, PGH2i PGE2/je bila opšti cilj za pronala-ženje antiinflamantornog leka. Međutim, uobičajeni ne-steroidni antiinflamacioni lekovi (NSAILi) koji su aktivni u smanjivanju prostaglandinom izazvanog bola i oticanja povezanog sa inflamacionim procesom su isto tako aktivni u delovanju na druge procese regulisane prostaglandinom koji nisu vezani
sa inflamacionim procesom. Prema tome, upotreba visokih doza najuobičajenijih NSAILa može da izazove ozbiljne sporedne efekte, uključujući ulcere opasne po život, što ograničava njihov terapeutski potencijal. Alternativa NSAILa je upotreba kortikosteroida, koji imaju još drastičnije sporedne efekte, naročito kada se koriste u dugotrajnoj terapiji.
Ranije je nadjeno da NSAILi sprečavaju proizvodnju prostaglandina inhibiranjem enzima u humanoj arašidonska kiselina/prosfeaglanđin putanji uključujući enzim ciklo-oksigenazu (COX) . Skorašnje otkriće induktivnog enzima povezanog sa inflamacijom (nazvanog "ciklooksigenaza-2 (C0X-2)" ili "prostaglandin G/H sintaza II") obezbedjuje za život sposoban cilj inhibicije koji efikasnije smanjuje inflamaciju i proizvodi manji broj i manje drastične sporedne efekte u vezi sa inhlbicijom ciklooksigenaze-1 (C0X-1).
Grupa supstituisanih izoksaaola je opisana uU.S.
PatentuNo. 5,633,272 Talley-a i sarad., i u Internacionalnoj Prijavi WO96/25405. Opisano je da su jedinjenja korisna za tretiranje inflamacije i sa inflamacijom povezanih poremećaja. 4-/5-Metil-3-fenilizoksazol-4-il/benzolsulfonamid pokazuje potencijal kao selektivni inhibitor C0X-2 iznad C0X-1.
Sa svim farmaceutskim jeđinjenjima i kompozicijama, hemijska i fizička stabilnost jedinjenja leka je važna u komercijalnom razvoju te supstance leka. Takva stabilnost obuhvata stabilnost na uslovima okoline, naročito na vlagu i pod uslovima skladištenja. Potrebna je povećana stabilnost pri različitim uslovima skladištenja da bi se predvideli različiti mogući uslovi skladištenja tokom veka trajanja komercijalnog proizvoda. Za stabilan lek nije potrebna upotre-
ba specijalnih uslova skladištenja kao i česta izmena inven-tara. Jedinjenje lek mora takodje da bude stabilno tokom procesa proizvodnje, koji često zahteva mlevenje leka da bi se dobio materijal leka sa uniformnom veličinom čestica i površinom. Nestabilni materijali često podležu polimorfnim promenama. Stoga, bilo koja modifikacija supstance leka koja povećava njen profil stabilnosti obezbedjuje značajnu korisnost nad manje stabilnim supstancama
Sada je bilo otkriveno da se 4-/5-metil-3-fenil-izoksazol-4-il/benzolsulfonamid može dobiti u različitim kristalnim oblicima. Raniji materijal (Oblik "A" je nestabilan posle mehaničkog drobljenja (mlevenja) i takodje je termički nestabilan. Opisan je u novije vreme utvrdjen kristalni oblik (Oblik "B") koji je stabilniji i ima poboljša-ne fizičke osobine.
Kratak opis slika
SI. 1 prikazuje diferencijalni skanirajuđi kalorimetrijski (DSC) profil 4-/5-metil-3-fenilizoksazol-4-il/benzolsulfonamiđa - Oblik A.
Si. 2 prikazuje diferencijalni skanirajuđi kalorimetrijski (DSC) profil 4-/5-metil-3-fenilizoksazol-4-il/benzolsulfonamida Oblik B.
SI. 3aprikazuje infracrveni spektar 4-/5->-metil-3-fenilizoksazol-4-il/benzolsulfonamida Oblik B.
SI. 3b prikazuje infracrveni spektar 4-/5-metil-3- fenilizoksazol-4-il/benzolsulfonamida Oblik A.
SI. 4 prikazuje difrakcionu sliku X zraka 4-/5-metil-3r-fenilizoksazol-4'-il/benzolsulfonamida Oblik A.
SI. 5 prikazuje difrakcionu slikuXzraka 4-/5-met±1^3^fenilizoksazol^4ril/benzolsulfonamida Oblik B.
Detaljan opis pronalaska
Otkriveno je da se 4-/5-metil-3-fenilizoksazol-4- il/benzolsulfonamid može dobiti u kristalnom obliku označe-nom kao "Oblik B". OblikBse može okarakterisati sleđeđim postupcima.
Topljenje
Odredjlvanje tački topljenja se izvodi ili na Thomas Hoover aparaturi za tačku topljenja ili na Mettler FP900 termosistem aparaturi za tačku topljenja. Opsezi topljenja se odredjuju diferencijalnom skanirajućom kalori-metrijom na TA Instruments Differential Scanning Calorimeter (Model 23100 controller Model 912 dual calorimeter) .
Uzorak (1-2 mg) se stavlja u nezaptivenu posudu i zagreva
se pri lO°C/minut.
Oblik A pokazuje početak topljenja na 160.2°C sa ugradjenim ekzotermom na 170.9°C usled preuredjivanja kristala (videti Sliku 1). Oblik B pokazuje početak topljenja na 170.9°C (pik 172.5°C). Jedan primer DSC Oblika B je prikazan na Slici 2.
Infracrvena spektroskopija
Infracrveni spektri su dobijeni sa Nicolet DRIFT (diffused reflectance infrared fourier transform) MagnaSvstem 550 spektrofotometrom. Upotrebljavaju se Spectra-Tech Collector sistem i 3mm posuda za uzorak.Uzorci (2%) su analizirani u KBr i skanirani (izdeljeni) od 400 do 4000 cm"1. Jedan primer infracrfenog absorpcionog spektra Oblika B je prikazan na Slici 3b.Y- osa predstavlja korigovanu refleksiju u Kubella-Munk jedinicama.
Infracrveni spektar Oblika B se karakteriše pomoću absorpcija na oko 3377, 1170, 1151, 925, 844, 745, 729, i 534 cm"<1>koji su različiti od onih uočenih u spektru Oblika A. Infracrveni spektar Oblika A se karakteriše delimično pomoću absorpcije na oko 723 cm"<1>koja je različita od one koja je uočena u spektru Oblika B. Kristali Oblika B prema ovom pronalasku prvenstveno pokazuju invracrveni spektar suštinski isti kao što je prikazan na Slici 3a.
?
Difrakcija X-zraka na uzorcima praška
Analiza je izvršena sa Siemens D5000 difraktometrom za prašak. Sirovi podaci su mereni za 2G vrednosti od 2 do 50, sa koracima od 0.020 i periodima koraka od 2 sekunde.
Tabela I prikazuje značajne parametre glavnih pikova u uslovima od 26 vrednosti i intenzitete za Oblik B. Jedan primer slike difrakcije X zraka na uzorku praška za Oblik A, prikazan je na Si. 4. Jedan primer slike difrakcije X zraka na uzorku praška za Oblik B, prikazan je na SI, 5.Evidentne su značajne razlike izmedju Oblika A i Oblika B na 12.221, 15.447, 17.081, 19.798 i 23.861.
Oblik B može da se dobije prekristalizacijom 4-/5-metil-3-fenilizoksazol-.4-il/benzolsulfonamida iz pogodnog rastvarača. Da bi se dobio Oblik B, 4-/5-metil-3-fenilizoksazol-4-il/benzolsulfonamid se rastvara u zapremini rastvarafia i hladi svedokseneobrazuju kristali. Prvenstveno, jedinjenje se dodaje u rastvarao na temperaturi od najmanje oko 25°C.
Još pogodnije, temperatura rastvarača je izmedju 30°C i tačke kljucanja rastvarača. Još pogodnija temperatura je u opsegu od oko 65-75°C.
Alternativno, topao rastvarač može da se dodaje u jedinjenje i smeša može da se hladi sve dok se ne obrazuju kristali. Prvenstveno, rastvarač je na temperaturi od najmanje 25°C. Još pogodnije, temperatura rastvarača je na temperaturi u opsegu od oko 50*-80°C. Još pogodnije, temperatura je u opsegu od oko 65-75°C,
Prvenstveno^jedinjenje se meša sa količinom rastva-rača koja je oko 3 puta od mase jedinjenja. Još pogodnije, odnos rastvarača prema jedinjenju je oko 7 do oko 10 puta.
Prvenstveno, rastvarač se sporo hladi da bi se staložio Oblik B. Još pogodnije, rastvor se hladi pri brzini sporijoj od oko 0.5°C/minut, Još pogodnije, rastvor se hladi pri brzini od oko 0.3<G>/minut ili sporije.
Pogodan rastvarač je rastvarač ili smeša rastvarača koji rastvaraju jedinjenje i bilo kakve nečistoće na povišenoj temperaturi, ali pri hladjenju se prioritetno taloži Oblik B. Pogodan rastvarač se odabira od alkohola, metil terc-butil etra, metil etil ketona i kombinacije rastvarača odabranih od alkohola, metil terc-butil etra, acetonitrila, vode, acetona, tetrahidrofurana i metil etil ketona.<P>rvenstven je alkohol ili vodeni alkohol. Pogodniji rastvarač se odabira od metanola, vodenog metanola, etanola, vodenog etanola, izopropil alkohola, i vodenog izopropil alkohola. Još pogodniji je vodeni metanol, metanol, etanol 3A, vodeni etanol i smeša izopropanola/metanola.
Alternativno, jedinjenje se rastvara u jednom rastvaraču i dodaje se ko-rastvarač da bi se pomogla kristalizacija željenog oblika.
Tako obrazovani kristali Oblika B se odvajaju od rastvarača filtracijom ili centrifugiranjem. Prvenstveno, kristali se suše, a pogodnije na temperaturi u opsegu od oko 30°C do oko 100°C. Još pogodnije, kristali se suše pod vakuumom.
Alternativno, Oblik B može da se dobije zagrevanjem Oblika A na temperaturi dovoljnoj da se konvertuje u Oblik B. Prvenstveno, Oblik A se zagreva na temperaturi u opsegu od 50°C do oko 140°C.
Pobijanje
Sledeđi primeri sadrže detaljne opise postupaka
za dobijanje Oblika B. Ovi detaljni opisi spadaju unutar obima, i služe da primerom prikažu pronalazak. Ovi detaljni opisi su dati samo za ilustrativne svrhe i nisu namenjeni kao ograničenja obima pronalaska. Svi delovi su maseni a temperature su u stepenima Celzijusa ukoliko nije drugojačije naznačeno,
4»-/5-Metil^3'-fenilizoksazol*-4<ril/benzolsulfonamiđ
se dobija postupkom gde je etanol 3Arvodeni etanol (.5% vode) denaturisan sa metanolom;
PRIMER 1
Stupanj 1. Pobijanje dezoksjbenzoih oksiroa
Natri}um acetat trihiđrat (152.5g f1.12 molaf
1.1 ekv) se dodaje u dezoksibenzoin (.200yf1,02 mola) i rastvara se sa etanolom (3Af0..8 litara) i vodom (0,24 litara) u balonu od 5 litara sa mehaničkom mešalicomf refluks konden^-zatorom i termometrom. Rastvor se meša i zagreva do 70 - l c-
U odvojenom balonu od 500 ML, dodaje se uz mešanje voda (Q.l litar) u hidroksilamin hiđrohlorid (78.0 g, 1.12 mola,1.1 ekv). Rastvor hidroksilamin hidrohlorida se prebacuje u rastvor dezoksibenzoina, dok se reakciona smeša održava na oko 70°C. Smeša se zagreva do ključanja (oko 84°C) i drži se na toj temperaturi 40 minuta. Smeša se hladi do 40°C u toku dva sata i šaržira sa vodom (10.5 litara) u reakcionu smešu. Reakciona smeša se hladi do 20°C u toku još jednog sata uz mešanje. Obrazuju se kristali čistog oksima koji se izoluje filtracijom (Buchner-ov levak, No.l Whatman<-ov filter papir) upotrebijavajuđi domaći vakuum, peru se sa smešom od 50 ml 3A etanola i 100 ml vode, i sa vodom (1 litar) . Čvrsta supstanca se suši sa vakuumom 2 sata, i na 55° C pod domaćim vakuumom 12 sati, pri čemu se dobija čist dezoksibenzoin oksim (213.2 g, 99%).
Stupanj 2.Pobijanje 5-hidroksl-5-meti 1 <r3f 4-^di feni 1 g--
izoksazolina
Dezoksibenzoin oksim (Stupanj 1) se rastvara u anhidrovanom THF (565 ml) pod atmosferom azota. Rastvor se hladi do -2<0>"°c. Rastvor se tretira sa Htijum diizopropil-amidom (2 M, 800ml, 1.60 mola) dok se dopušta da se reakciona temperatura zagreje do 1Q<-15°C. Reakciona smeša se hladi do
-10°C do -20°C i u rastvor se dodaje anhidrovani etil acetat (218 ml) uz dopuštanje da se reakciona temperatura popne do maksimuma od 25°C i održava se u toku 30 minuta na 25°C. Reakciona smeša se hladi do oko 0°C. Dodaje se vođa u balon
za gušenje (naglo rashladjivanje) i hladi se do 0-5°C. Prethodno ohladjena reakciona smeša se prebacuje iz reakcionog balona u balon za gušenje dok se temperature smeše koja se gasi održava ispod 25°C. Ugašena smeša se hladi do 0^-5°C. U smešu
se dodaje hlorovodonična kiselina (12 M) , održavajući temperaturu ispod 25°C tokom dodavanja, kontrolisanjem brzine dodavanja i mešanjem sve dok se sve čvrste supstance ne rasto-
re ( ~/ 5 minuta) . pH Smeše koja se meša se meri i treba da bude pH 3-4. Odvajaju se slojevi i organski sloj se uklanja.
U organski sloj se uz mešanje dodaje heptan. Organski sloj
se destiliše sve dok temperatura posude ne dostigne 90-91°C. Rastvor se hladi do 5°C i filtrira. Čvrsta supstanca se pere
sa dve porcije od 300 ml etil acetata-heptana (20/80), hladido 5°C. Čvrst proizvod se suši na levku nekoliko sati a zatim se suši na sobnoj temperaturi pod vakuumom sa čišćenjem propuštaniem azota u toku vikenda, pri čemu se dobija izoksazolin (108.75 g, 57.7%).
Stupan 3. Pobijanje 4-/( 5- metil- 3- fenil)- 4- izoksazoli. l /
bfnzol su! fnnami rla
5-Hidroksi-5-metil-3,4-đifenilizoksazolin (Stupanj
2) (142 g, 0.56 mola) se rastvara u dihlormetanu (568 ml) u balonu sa okruglim dnom od 3 litra snabdevenom sa oblogom za zagrevanje, mehaničkom mešalicom, kondenzatorom sa hladnom vodom J-KEM temperaturnim kontrolorom i termoelementom, obrazujuću suspenziju. Suspenzija se meša i hladi do <£-10°C). U sus<p>en-
ziju se dodaje hlorsulfonska kiselina (335 ml, 586.3 g 5.04 mola), održavajući temperaturu balona ispod 20°C kontrolišući dodavanje. Smeša se zagreva do refluksa (oko 40°C), održava u toku 5 sati, a zatim se hladi do 0-5°C. Ohladjeni reakcioni rastvor se lagano prebacuje u trogrli balon sa okruglim dnom od 3 litra (mehanička mešalica i termoelement) koji sadrži vodu (1000 ml) prethodno ohladjenu do 0-5°c,koristeći snažno mešanje i održavajući temperaturu posude ispod 10°C. Smeša se meša još dodatnih 5 minuta. Odvajaju se slojevi. U odvojenom balonu od 3 litra (mehanička mešalica spoljašnje kupatilo od
leda/soli, termoelement) hladi se do 0-5°c28% amonijum hidroksid (700 ml). Rastvor metilen hlorida se prebacuje u rastvor amonijum hidroksida koji se meša, održavajući temperaturu ispod 10°C. Smeša se meša na sobnoj temperaturi 60 minuta. Dobijena suspenzija se filtrira i čvrsta supstanca se pere sa vodom (200 ml) i suši, pri čemu se dobija 4-/(5-metil-3-fenil)-4-izoksazolil/benzolsulfonamid kao bela čvrsta supstanca (9 4.3 g, 53.5 %).
Stupanj 4. Prekristalizaclja 4-/( 5- metil- 3- fenil)- 4-
izoksazolil/ benzolsulfonamida
4- /C5-metil-3-fenil)-4-izoksazolil/benzolsulfon-amid iz Stupnja 3 se rastvara u 300 ml ključalog metil etil ketona (2-butanona) i razblažuje se sa 10% vodenim izopropil alkoholom (.300 ml, (270 ml anhidrovanog izopropil alkohola i 30 ml vode)). Materijal se hladi do sobne temperature, posle čega se obrazuju kristali. Kristali se izoluju filtracijom i suše u vakuum sušnici (,1333,22 Pa, 100°C) , pri čemu se dobija čist Oblik B (112.95 g, 65 %): tt. 172-173°C.
PRIMER 2
5- Metil-3-fenilizoksazol-4^il/behzolsulfonamid (Primer 1, stupanj 3) (.3 g) se meša sa 80% etanolom 3A/20% vode (9 ml) i zagreva se sve dok se ne rastvore čvrste supstance. Balon se hladi sa kupatilom od česmenske vode i drži se 1 sat da bi se obrazovao talog. Čvrsta supstanca se profiltrira i pere se sa etanolom 3A. Materijal se zagreva do suva pod vakuumom (50-60°C, 67727.8 • Pa). Obrazovani materijal je identifikovan kao Oblik B.
PRIMER 3
5-Metil-3-fenilizoksazol-4-il/benzolsulfonamiđ
(Primer 1, stupanj 3 (.10 g) se meša sa etanolom 3A (100 ml)
i zagreva se sve dok se ne rastvore čvrste supstance (oko 70 °C) Balon se hladi do 20-25°C u toku 1.5 sati i drži se 30 minuta da bi se obrazovao talog. Čvrsta supstanca se profiltrira (Whatman ^1 filter papir.) i pere se sa vodom. Materijal se suši do suva pod vakuumom (90°C, 6666.1-13332.2Pa).Obra-zovani materijal je identifikovan kao Oblik B.
PRIMER 4
5-Metil-3-f enilizoksazol*-4-il) benzolsulf onamin (Primer 1, stupanj 3) (9.8 g), metanol (73.5 ml) i voda (24.5 ml) se mešaju i zagrevaju do 65-70°C, Rastvor se drži oko 10 minuta i filtrira dok je još topao da bi se uklonio bilo koji česti-čast materijal. Rastvor se lagano hladi do 50°C (oko 0.3°C/mi-nut) i drži se na 50°c 1 sat(kristalizacija počinje tokom peri-oda održavanja). Rastvor se dalje hladi do 5°C (oko 0.3°C/minut) i drži na 5°C 1 sat. Proizvod se izoluje filtracijom i pere se sa 10 ml hladnog metanola/vode (75/25).Proizvod se suši na 95-100°C četiri sata, pri čemu se dobija 8.55 g Oblika B.
PRIMER 5
U 5-metil-3-fenilizoksazol-4-il/benzolsulfonamid (Primer 1, stupanj 3) (25 g) dodaje se metanol/izopropanol (80/20, 120 ml) i zagreva se do oko 68°C. Rastvor se drži oko 15 minuta i filtrira sa staklenim filter levkom, dok je topao, da bi se uklonio bilo koji čestiSast materijal. Rastvor se lagano hladi do 5°C u toku 3.3 sata (oko 0.3°C/minut) i drži na 5°C 2 sata. Proizvod se izoluje filtracijom i pere se sa 10 ml hladnog metanola/izopropanola (80/20), Proizvod se suši na 95-100°C3 sata, pri čemu se dobija 11 g Oblika B,
UPOREDNI PRIMER 6
5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]benzolsulfonamid (Primer 1, stupanj 3) (10 g) se meša sa 10 ml vode-.metanola (24:75), i zagreva sve dok se čvrste supstance ne rastvore. Balon koji sadrži rastvor stavlja se u led i smeša se brzo hladi do < 10°C, pri čemu se ne uočava kristalizacija pri hlađenju. Nekoliko kristala se uočava da se obrazuje na dnu balona, i ubrzo je kristalizacija bila brza. Ostavi se da stoji oko 10 minuta. Čvrsta supstanca se profiltrira i pere se sa 75% vodenim metanolom. Materijal se zagreva do suva pod vakuumom v/pročišćavanje azotom (50-60°C, 677.8 Pa).Obrazovani materijal se identifikovan kao Oblik A.
Ovaj pronalazak takođe obuhvata upotrebu terapeutski efikasne količine kristalnog Oblika B 4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]benzolsulfonamida za proizvodnju leka za tretiranje ili sprečavanje poremećaja povezanog sa ciklooksigenazom-2 kao što je inflamacija kod pojedinca.
Oblik B 4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]benzolsulf onamida biće koristan ali nije ograničen na tretiranje inflamacije kod pojedinca I za tretiranje drugih poremećaja izazvanih ciklooksigenazom-2, kao što je kao analgetik u tretiranju bola I glavobolja, ili kao antipiretik za tretiranje groznice. Na primer, Oblik B će biti koristan za tretiranje artritisa, uključujući ali se ograničavajući se na reumatoidni artritis, spondiloartropatije, gihtični artritis, osteoartri-tis, sistemski lupus ervthematosus (oboljenje kože u vidu cr-venih manje ili više infiltrovanih jasno ograničenih pločica) i juvenilni artritis. Oblik B će biti koristan u tretiranju 14
astme, bronhitisa, menstrualnih grčeva, porodjajnih trudova, tendinitisa (zapaljenja tetive), burzitisa, bolesti jetre uključujući hepatitis, stanja vezanih za kožu kao što su psorijaza, ekcemi, opekotine i dermatitis, i od post-opera-tivnih inflamacija uključujući od oftamoloških hirurgija kao što je hirurgija katarakte i refraktivna hirurgija. Oblik B će takodje biti korisan za tretiranje gastrointestinalnih stanja kao što je inflamatorna bolest creva, Crohn-ova bolest, gastritis, sindrom nadražaja creva i ulcerativni kolitis. Oblik B će biti korisan za sprečavanje ili tretiranje kancera, kao što je kolerektalni kancer i kancer grudi, pluća, prostate, bešike, grlića materice i kože. Oblik B će biti korisan u tretiranju glaukoma, angiogeneza i retinopatija. Oblik B će biti korisan u tretiranju inflamacija u takvim bolestima kao što su vaskularne bolesti uključujući aterosklerozu, migrenske glavobolje, periarte-ritične čvoriće, tiroiditis, aplastične anemije, Hogkin-ova bolest, sklerodoma, reumatična groznica, tip I dijabetesa, bolesti neuromuskularnih spojeva uključujući mijasteniju gravis, bolesti mozga uključujući multipla .-sklerozu, sarkoidozu, nefritični sindrom, Behcet-ov sindrom, polimiozitis, gingivitis, nefritis, hipersenzitivnost, oticanje koje se javlja posle povreda, miokardijalnu ishemiju, i slično. Oblik B će takodje biti korisan u tretiranju oftalmičkih bolesti, kao što su retinitis, konjuk-tivitis, retinopatije, uveitisf okularna fotofobija, i akutnih povreda tkiva oka. Oblik B će takodje biti korisan u tretiranju pulmonarne inflamacije, kao što je ona povezana sa virusnim infekcijama i cistična fibroza. Oblik B će takodje hiti korisan za tretiranje izvesnih poremećaja centralnog nervnog sistema,
kao što su kortikalne demencije uključujući Alzheimer-ovu bolest^i oštećenja centralnog nervnog sistema koje su rezultat udara^ishemija, napada bolesti i trauma. Oblik B je korisan kao anti-inf lamatorni. agens, kaošto je za tretiranje artritisa^sa
dodatnom korisnošću što ima značajno manje štetne sporedne efekte. Oblik B đe takodje biti korisan u tretiranju alergij-skog rinitisa, sindroma respiratornog bola, sindroma enđo-toksinskog šoka, osteoporoze i u inhibiranju resorpcije kosti-ju. Oblik B đe takodje biti korisan u tretiranju bola, ali nije ograničen na postoperativni bol, dentalni bol, mišićni bol i bol koji se javlja od kancera. Oblik B će biti korisan za sprečavanja kardiovaskularnih bolesti, kao što šu ateroskleroza, bolesti jetre i demencije, kao što je Alzheimer-ova bolest.
Pored toga što je korisan za humano tretiranje, ovaj oblik je isto tako korisan za veterinarsko tretiranje životinja pratilaca, ekzotičnih životinja i poljoprivrednih životinja, uključujući sisare, glodare, i slično. Najpogodnije životinje uključuju konje, pse, i mačke.
Sadašnji Oblik B može takodje da se upotrebi u ko-terapijama delimićno ili kompletno, umesto drugih konvencional-nih antiinflamatornih lekova, kao što je zajedno sa steroidima, NSAILa, inhibitorima 5-lipoksigenaze, antagonistima LTB4receptora i inhibitorima LTA4hidrolaze.
Pogodni inhibitori LTA4hidrolaze obuhvataju RP-64966, benzil estar (S,S)-3-amino-4-(4-benziloksifenil)-2-hidroksibuterne (oksibuterne) kiseline (Scripps Res. Inst.),N-(2(R)-(cikloheksilmetil)-3-(hidroksikarbamoil)propionil)-L-alanin ( Searle) , 7-(4-(4-ureidobenzil) fenil) enantnu kiselinu (Rhone-Poulenc Rorer), i litijumovu so 3-(3-(lE,3E tetradeka dienil)-2-oksiranil)benzoeve kiseline (Searle).
Pogodni antagonisti LTB^receptora obuhvataju, pored ostalih, ebselen, linazolast, ontazolast, Bayer Bay-X-1005, Ciba Geigy jedinjenje CGS-25019C, Leo Denmark jedinjenje ETH, Merck jedinjenje MAFP, Terumo jedinjenje TMK-688, Tanabe jedinjenje T-0757, Lilly jedinjenja LV-213024,LY-21Q073,LY-223982, LY-233469, i LY-255283, LY-293111, 264086 i 292728,
ONO jedinjenja ONO-LB457, ONO-4057, i - ONO-LB-448, Shionogi jedinjenje S-2474, kalcitrol, Lilly jedinjenja Searle jedinjenja SC-53228, SC-41930, SO-50605 i SC-51146, Warner Lambert jedinjenje BPC 15, SmithKline Beechman jedinjenje SB-209247 i SK&F jedinjenje SKF-104493. Prvenstveno, antagonisti LTB^recen-tora su odabrani od kalcitrola, ebšelena, Bayer Bay-x-1005,
Ciba Geigy jedinjenja CGS-25019C, Leo Denmark jedinjenja ETH-615, Lilly jedinjenja LY-293111, ONO jedinjenje ONO-4057 i Terumo jedinjenje TMK-688.
Pogodni inhibitori 5-LO obuhvataju pored ostalih Abbott jedinjenja A-76745, 78773 i ABT761, Bayer Bay-x-1005, Cytomed CMI-39 2, Eisai E-30 40, Scotia Pharmaceutica EF-40, Fujirebio F-1322, Merckle ML-3000, Purdue Frederick PF-5901,
3M Pharmaceuticals R-840, rilopiroks, flobufen, linasolast, lonapolen, masoprokol, ontasolast, tenidap, zileuton, pranlukast, tepoksalin, rilopiroks, flezelastin hidrohlorid, enazadrem fosfat, i bunaprolast .
Sadašnji oblik može isto tako da bude upotreblien u kambinovanoj terapiji sa opioidima i drugim analgeticima, uključujući narkotične analgetike, antagoniste Mu receptora, antagoniste Kappa receptora ne-narkotične ftj ., ne-adiktivne ) analgetike inhibitore preuzimanja monoamina, regulacione agense adenozina, deriva-
te kanabinoida, antagoniste supstance P, antagoniste receptora neurokinina-1 i blokere kanala natrijuma^pored drugih. Pogodnije će biti kombinacije sa jedinjenjima odabranim od morfina, meperidina, kodeina, pentazocina, buprenorfina, butorfanola, dezocina, meptazinola, hidrokodona, oksikodona, metadona Tramadola/ 1+)enantiomer ./, DuP747, Dynorphina A,Enadolina, RP-60180, HN-11608, E-20.78, ICI-204448, acetomino-
fena (paraCetamola), propoksifena, nalbufina, E-4018, filenadola, mirfentanila, amitriptilina, DuP631,Tramadola/(.-)enantiomer/, GP-531, akadesina, AKI-1, AKI-2, GP-1683, GP-3269 , 40.30W92, tramadol racemata, Dynorphina A, E-2078, AXC3742, SNX-111, ADL2-1294, ICI-204448,CT-3, CP-99,994, i CP-99,994.
Ovaj pronalazak obuhvata farmaceutku kompoziciju koja sadrži terapeutski efikasnu količinu kristalnog Oblika B 4-/5-metil-3-fenilizoksazol-4-ll/benzolsulfonamida u asocijaciji sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem, adjuvantom ili razblaživačem.
Isto tako su unutar pronalaska obuhvaćene farmaceutske kompozicije koje sadrže kristalni Oblik B u asocijaci se jednim ili više ne-toksičnih farmaceutski prihvatljivih nosaća i/ili razblaživača i/ili adjuvanata ( zajednički ovde navedenih kao "noseči" materijali) i, ako se želi, druge aktivne komponente. Oblik B prema ovom pronalasku može da se primenjuje bilo kojim pogodnim putem (načinom) , prvenstveno u obliku farmaceutske kompozicije podešene za takav put, i u dozi efikasnoj za namera-vano tretiranje. Aktivni oblik B i kompozicije mogu da se, na pr., primenjuju oralno, intravaskularno, intraperitonealno, subkutano, intramuskularno ili lokalno.
Za oralnu primenu, farmaceutska kompozicija može
da bude u obliku, na primer, tablete, kapsule, suspenzije ili tečnosti. Farmaceutska kompozicija se prvenstveno dobija u obliku jedinične doze koja sadrži odredjenu količinu aktivne komponente. Primeri takvih jediničnih doza su tablete ili kapsule. Aktivna komponenta može takodje da se primenjuje injekcijom
kao kompozicija u kojoj se, ha primer, može upotrebiti slani rastvor, dekstroza ili voda kao pogodan nosač.
Količina terapeutski aktivnog jedinjenja koje se primenjuje i režim doziranja za tretiranje stanja bolesti sa jedinjenjem i/ili kompozicijama prema ovom pronalasku zavise od različitih faktora, uključujući starost, težinu, pol i medicin-sko stanje pojedinca, ozbiljnosti bolesti, puta i frekvencije primene, i odredjenog jedinjenje koje je upotrebijeno, i prema tome može široko da varira. Farmaceutske kompozicije mogu da sadrže aktivne komponente u opsegu od oko 0.1 do 2000 mgf prvenstveno u opsegu od oko 0,5 do 500 mg a najpogodnije izmedju oko 1 i 100 mg. Dnevna doza od oko 0.01 do 100 mg/kg telesne mase, prvenstveno izmedju oko 0.5 i oko 20 mg/kg telesne mase, a najpogodnije izmedju oko 0.1 do 10 mg/kg telesne mase, može da bude pogodna. Dnevna doza može da se primenjuje u jednoj do četiri doze na dan.
U slučaju psorijaze i drugih stanja kože, može
da bude prvenstveno da se primeni lokalni preparat Oblika B na obolelu oblast dva do četiri puta na dan.
Za inflamacije oka ili drugih spoljašnjih tkiva,
na pr., kože usta, formulacije se prvenstveno primenjuju kao lokalne masti ili kreme, ili kao supozitorija, koja sadrži aktivne komponente u ukupnoj količini od, na primer 0.075 do 30 % mas/mas, prvenstveno 0.2 do 20 % mas/mas, a najpogodnije 0.4 do 15 % mas/mas. Kada su formulisane u masti, aktivne komponente mogu da se upotrebe ili sa parafinskom ili sa vodom mešljivom masnom bazom. Alternativno, aktivne komponente mogu da se formulišu u kremu sa ulje-u-vodi bazom krema. Ako se želi, vodena faza baze krema može da obuhvati
na primer, najmanje 30 % mas/mas vtšebazni alkohol kao što je propilen glikol, butan-1,3-diol, manit, sorbit, glicerin, polietilen glikol i njihove smešejmogu se upotrebiti. Lokalna formulacija može poželjno da uključi jedinjenje koje povećava absorpciju ili penetreciju aktivne komponente kroz kožu ili druge obolele površine. Primeri takvih dermalnih poveđivađa penetrecije obuhvataju dimetilsulfoksid i srodne analoge.
Oblik B može takodje da se primeni pomoću trans-dermalnog uredjaja. Lokalna primena se prvenstveno postiže upotrebljavajući flaster ili tipa sa rezervoarom i poroznom membranom ili vrstu sa čvrstim matriksom, U bilo kom slučaju, aktivni agens se isporučuje (oslobadja) kontinualno iz rezer-voara ili mikrokapsula kroz membranu u adhezivni sloj propust-ljiv za aktivni agens, koji je u kontaktu sa kožom ili sluzo-kožom primaoca . Ako se aktivni agens absorfauje kroz kožu, kontrolisani i prethodno odredjeni tok aktivnog agensa se primenjuje na primaoca (recipijenta). U slučaju mikrokapsula, kapsulirajuđi agens može takodje da funkcioniše kao membrana.
Uljana faza emulzija prema ovom pronalasku može da se sastoji od poznatih komponenata na poznat način. Dok faza može da obuhvata samo emulgator, ona može da obuhvata smešu od najmanje jednog emulgatora sa mašđu ili uljem ili sa oba mašđu i uljem. Prvenstveno,se, uključuje hidrofilni emulgator zajedno sa lipofilnim emulgatorom koji deluje kao stabilizator. Isto tako je pogodno da se uključe i ulje i mast. Zajedno, emulgator ti) sa ili bez stabilizatora sači-r njavaju takozvani emulgujuđi vosak, i vosak zajedno sa uljem i mašđu sačinjava takozvanu emulgujuđu masnu bazu koja obrazuje uljnu dispergovanu fazu formulacija kremova. Emulgatori i emulzioni stabilizatori pogodni za upotrebu u formulacijama prema ovom pronalasku obuhvatajuTween 60, Span 8a, cetostearil alkohol, miristil alkohol, glicerin monostearat, i natrijum lauril sulfat, pored ostalih.
Izbor pogodnih ulja ili masti za formulaciju zasniva se na postizanju željenih kozmetičkih osobina, pošto je rastvorijivost aktivnog jedinjenja u veđini ulja za koje je verovatno da budu upotrebijena u farmaceutskoj emulzionoj formulaciji veoma niska. Prema tome, krem treba prvenstveno da bude proizvod koji je ne-masan, ne-ostavlja fleke i koji se može oprati, sa pogodnom konzistencijom da bi se izbeglo curenje iz tuba ili drugih kontejnera. Mogu se upotrebiti mono- ili dvo-bazni aLkii estri normalnog ili razgranatog niza kao što su di-izoadipat, izocetil stearat, propilen, glikol diestar kokosovih masnih kiselina, izopropil miristat, decil oleat, izopropil palmitat, butil stearatf2-etil-heksil palmitat ili smeša estara razgranatog lanca. Ovi se mogu upotrebiti sami ili u kombinaciji u zavisnosti od osobina koje se zahtevaju. Alternativno, mogu se upotrebiti lipidi visoke tačke topljenja kao bezbojni mek parafin i/ili tečni parafin ili druga mineralna ulja.
Formulacije pogodne za lokalnu primenu na oko, takodje uključuju kapi za oči gde su aktivne komponente rastvorene ili suspendovane u pogodnom nosaču, naročito vodenom rastvaraču za aktivne komponente. Antiinflamatorne aktivne komponente su prvenstveno prisutne u takvim formulacijama u koncentraciji od 0.5 do 20 %, pogodno 0.5 do 10 %, a naročito oko 1.5 % mas/mas.
Za terapeutske svrhe, Oblik B se obično kombinuje
sa jednim ili više adjuvanata pogodnih za ukazani put primene. Ako se primenjuje per os, jedinjenje može da se pomeša sa laktozom, saharozom, škrobnim prahom, celuloznim estrima alkanskih kiselina, celuloznim alkil estrima, talkom, stearin-skom kiselinom, magnezijum stearatom, magnezijum oksidom, natrijum i kalcijum solima fosforne i sumporne kiseline, žela-tinom, gumom akacije, natrijum alginatom, polivinilpirolido-nom, i/ili polivinil alkoholom, i zatim tabletira ili kapsulira radi pogodne primene.Takve kapsule ili tablete mogu da sadrže formulaciju koja se kontrolisano oslobadja kao što se može obezbediti u disperziji aktivnog jedinjenja u hidroksimetil celulozi. Formulacije za parenteralnu primenu mogu da budu u obliku vodenih ili ne-vodenih izotoničnih sterilnih injekcionih rastvora ili suspenzija. Ovi rastvori i suspenzije mogu da se dobiju od sterilnih praškova ili granula koji imaju jedan ili više nosača ili razblaživača pomenutih za upotrebu u formulacijama za oralnu primenu. Kristalni Oblik B može da se rastvori u vodi, polietilen glikolu, propilen glikolu, etanolu, kukuruznom ulju, ulju od pamučnog semena, kikiriki ulju, sezamo-vom ulju, benzil alkiholu, natrijum hloridu, i/ili različitim puferima. Drugi adjuvanti i načini primene su dobro i široko poznati u farmaceutskoj tehnici.
Sve pomenute reference su inkorporirane referencom kao što je ovde napisano.
Mada je ovaj pronalazak opisan s obzirom na speci-fične realizacije, detalji ovih realizacija ne treba da se protumače kao ograničenja.
Claims (13)
1. Oblik 4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]benzol-sulfonamida koji ima tačku topljenja od oko 170-174°C.
2. Oblik prema zahtevu 1 koji ima IR spektar sa sledećim pikovima: 1170, 925, 844, i 72 9 cm"<1>.
3. Oblik prema zahtevu 1 koji ima IR spektar bez značajnog pika na 723 cm"<1>.
4 Oblik prema zahtevu 1 koji ima difrakcionu sliku X-zraka u praškastom uzorku suštinski kao što je prikazano na Slici 5.
5. Farmaceutska kompozicija koja sadrži terapeutski efikasnu količinu kristalnog Oblika B 4-[5-metil-3-fenil-izoksazol-4-il]benzolsulfonamida u asocijaciji sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem, adjuvansom ili razblaživačem.
6. Upotreba kristalnog Oblika B 4-[5-metil-3-fenil-izoksazol-4-il]benzolsulfonamida za proizvodnju leka za tretiranje ili sprečavanje poremećaja povezanog sa ciklooksigenazom-2 kod pojedinca.
7. Upotreba prema zahtevu 6 za upotrebu u tretiranju inflamacije.
8. Upotreba prema zahtevu 6 za upotrebu u tretiranju artritisa.
9. Upotreba prema zahtevu 6 za upotrebu u tretiranju bola.
10. Upotreba prema zahtevu 6 za upotrebu u tretiranju groznice.
11. Postupak za dobijanje kristala prema zahtevu 1 koji obuhvata prekristalisanje 4-[5-metil-3-fenilizoksazol 4-il]benzolsulfonamida upotrebljavajući sistem rastvarača na bazi alkohola.
12. Postupak prema zahtevu 11 gde sistem rastvarača obuhvata jedan ili više rastvarača odabranih od metanola, izopropanola, vodenog metanola i vodenog etanola.
13. Postupak prema zahtevu 11 gde se kristali prekristališu iz smeše izopropanola i metanola.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2437896P | 1996-08-14 | 1996-08-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU7499A YU7499A (sh) | 2000-03-21 |
| RS49671B true RS49671B (sr) | 2007-11-15 |
Family
ID=21820280
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-74/99A RS49671B (sr) | 1996-08-14 | 1999-02-12 | Kristalni oblik 4-/5-metil-3- fenilizoksazol-4-il/ benzolsulfonamida |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6441014B2 (sr) |
| EP (2) | EP1283203A1 (sr) |
| JP (2) | JP3631763B2 (sr) |
| KR (1) | KR100383148B1 (sr) |
| CN (1) | CN1205193C (sr) |
| AP (1) | AP1055A (sr) |
| AR (1) | AR009244A1 (sr) |
| AT (1) | ATE228117T1 (sr) |
| AU (1) | AU722072B2 (sr) |
| BG (1) | BG64259B1 (sr) |
| BR (1) | BR9711151A (sr) |
| CA (1) | CA2264104A1 (sr) |
| CZ (1) | CZ297679B6 (sr) |
| DE (1) | DE69717281T2 (sr) |
| DK (1) | DK0920422T3 (sr) |
| EA (2) | EA003754B1 (sr) |
| EE (1) | EE04237B1 (sr) |
| ES (1) | ES2188971T3 (sr) |
| GE (1) | GEP20022636B (sr) |
| HU (1) | HUP0400923A3 (sr) |
| IL (2) | IL161224A0 (sr) |
| IS (1) | IS1989B (sr) |
| LT (1) | LT4551B (sr) |
| LV (1) | LV12274B (sr) |
| NO (1) | NO312461B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ334132A (sr) |
| OA (1) | OA11298A (sr) |
| PL (1) | PL191313B1 (sr) |
| PT (1) | PT920422E (sr) |
| RO (1) | RO120771B1 (sr) |
| RS (1) | RS49671B (sr) |
| SI (1) | SI9720059B (sr) |
| SK (1) | SK283558B6 (sr) |
| TR (1) | TR199900298T2 (sr) |
| TW (1) | TW527350B (sr) |
| UA (1) | UA52684C2 (sr) |
| WO (1) | WO1998006708A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA977314B (sr) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU722072B2 (en) * | 1996-08-14 | 2000-07-20 | G.D. Searle & Co. | Crytalline form of 4-(5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)benzenesulfonamide |
| NZ333399A (en) | 1997-12-24 | 2000-05-26 | Sankyo Co | Cyclooxygenase-2 inhibitors (COX-2) for the prevention and treatment of tumors, cachexia and tumor-metastasis |
| GB9810920D0 (en) * | 1998-05-21 | 1998-07-22 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic use |
| ATE315033T1 (de) * | 1998-08-07 | 2006-02-15 | Chiron Corp | Subtituierte isoxazole derivate als estrogen rezeptor modulatore |
| WO2000029022A1 (en) * | 1998-11-12 | 2000-05-25 | Algos Pharmaceutical Corporation | Cox-2 inhibitors in combination with centrally acting analgesics |
| AU3384200A (en) * | 1999-03-01 | 2000-09-21 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Composition comprising a tramadol material and a selective cox-2 inhibitor drug |
| EA006598B1 (ru) * | 1999-08-20 | 2006-02-24 | Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. | Композиция, содержащая трамадол и противосудорожное лекарственное средство |
| CA2381895A1 (en) * | 1999-08-27 | 2001-03-08 | Merck & Co., Inc. | Method for treating or preventing chronic prostatitis or chronic pelvic pain syndrome |
| WO2001041760A2 (en) | 1999-12-08 | 2001-06-14 | Pharmacia Corporation | Cyclooxygenase-2 inhibitor compositions having rapid onset of therapeutic effect |
| DE10032132A1 (de) * | 2000-07-01 | 2002-01-17 | Lohmann Therapie Syst Lts | Dermales Therapeutisches System enthaltend nichtsteroidale Antiphlogistika mit selektiver COX-2-Hemmung |
| AR038957A1 (es) | 2001-08-15 | 2005-02-02 | Pharmacia Corp | Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer |
| EP2332934B1 (en) | 2001-08-15 | 2017-03-01 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Processes for the preparation of crystals including a malic acid salt of n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3h-indole-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide. |
| US20070072921A1 (en) * | 2002-07-26 | 2007-03-29 | Talley John J | Crystalline form of 4-[5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl] benzenesulfonamide |
| AU2003238668A1 (en) | 2003-04-04 | 2004-10-25 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of valdecoxib |
| JP4354984B2 (ja) | 2003-05-07 | 2009-10-28 | オステオロジックス エイ／エス | 水溶性ストロンチウム塩を用いる軟骨／骨症状の治療 |
| US20050182113A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-08-18 | Venkataraman Sundaram | Method for preparing diaryl-substituted isoxazole compounds |
| US20050272787A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-12-08 | Eswaraiah Sajja | Process for preparing crystalline form A of valdecoxib |
| WO2005120499A1 (en) * | 2004-06-10 | 2005-12-22 | Chandiran Thakashinamoorthy | Form a of valdecoxib suitable for pharmaceutical formulations |
| MY147767A (en) | 2004-06-16 | 2013-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders |
| DK1612203T3 (da) * | 2004-06-28 | 2007-12-03 | Gruenenthal Gmbh | Krystallinske former af (-)-(1R,2R)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid |
| KR100591786B1 (ko) | 2004-10-19 | 2006-06-26 | 휴먼팜 주식회사 | 프란루카스트를 함유하는 약학적 조성물 및 이의 제조 방법 |
| KR20080012360A (ko) | 2005-05-20 | 2008-02-11 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 설파미드 유도체의 제조 방법 |
| US8937096B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-01-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder |
| US8492431B2 (en) | 2005-12-19 | 2013-07-23 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of obesity |
| US8716231B2 (en) | 2005-12-19 | 2014-05-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain |
| US8497298B2 (en) | 2005-12-19 | 2013-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels |
| US8691867B2 (en) | 2005-12-19 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction |
| EA200870556A1 (ru) | 2006-05-19 | 2009-06-30 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Комбинированная терапия в лечении эпилепсии и родственных расстройств |
| BRPI0915890A2 (pt) | 2008-06-23 | 2015-11-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | forma cristalina de (2s)-(-)-n-(6-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida |
| US8815939B2 (en) | 2008-07-22 | 2014-08-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted sulfamide derivatives |
| CN103172583A (zh) * | 2013-03-07 | 2013-06-26 | 深圳市资福药业有限公司 | 一种制备帕瑞昔布的方法 |
| US9375417B2 (en) | 2014-12-04 | 2016-06-28 | Mary's Medicinals LLC | Transdermal cannabinoid formulations |
| US10028904B2 (en) | 2014-12-04 | 2018-07-24 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Transdermal cannabinoid formulations |
| CN114441666B (zh) * | 2020-11-05 | 2024-02-27 | 成都百裕制药股份有限公司 | 一种4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酰氯中杂质的检测方法 |
| US20240165148A1 (en) | 2021-03-15 | 2024-05-23 | Saul Yedgar | Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5474995A (en) * | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
| US5633272A (en) | 1995-02-13 | 1997-05-27 | Talley; John J. | Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation |
| PL185544B1 (pl) * | 1995-02-13 | 2003-05-30 | Nowa pochodna podstawionego izoksazolu i środek farmaceutyczny | |
| US5643933A (en) * | 1995-06-02 | 1997-07-01 | G. D. Searle & Co. | Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors |
| AU722072B2 (en) * | 1996-08-14 | 2000-07-20 | G.D. Searle & Co. | Crytalline form of 4-(5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)benzenesulfonamide |
| AU2003238668A1 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-25 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of valdecoxib |
| US20050272787A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-12-08 | Eswaraiah Sajja | Process for preparing crystalline form A of valdecoxib |
-
1997
- 1997-08-12 AU AU40936/97A patent/AU722072B2/en not_active Ceased
- 1997-08-12 EP EP02025507A patent/EP1283203A1/en not_active Withdrawn
- 1997-08-12 CZ CZ0033499A patent/CZ297679B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 IL IL16122497A patent/IL161224A0/xx unknown
- 1997-08-12 RO RO99-00176A patent/RO120771B1/ro unknown
- 1997-08-12 CA CA002264104A patent/CA2264104A1/en not_active Abandoned
- 1997-08-12 PT PT97938656T patent/PT920422E/pt unknown
- 1997-08-12 NZ NZ334132A patent/NZ334132A/en unknown
- 1997-08-12 SK SK136-99A patent/SK283558B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 IL IL12825597A patent/IL128255A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 HU HU0400923A patent/HUP0400923A3/hu unknown
- 1997-08-12 AP APAP/P/1999/001458A patent/AP1055A/en active
- 1997-08-12 ES ES97938656T patent/ES2188971T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-12 PL PL331607A patent/PL191313B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 BR BR9711151A patent/BR9711151A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-08-12 SI SI9720059A patent/SI9720059B/sl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 TR TR1999/00298T patent/TR199900298T2/xx unknown
- 1997-08-12 GE GEAP19974712A patent/GEP20022636B/en unknown
- 1997-08-12 JP JP51012198A patent/JP3631763B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-12 AT AT97938656T patent/ATE228117T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 DE DE69717281T patent/DE69717281T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-12 EA EA200000891A patent/EA003754B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 WO PCT/US1997/015126 patent/WO1998006708A1/en not_active Ceased
- 1997-08-12 EP EP97938656A patent/EP0920422B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-12 KR KR10-1999-7001263A patent/KR100383148B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-12 CN CNB971985367A patent/CN1205193C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-12 DK DK97938656T patent/DK0920422T3/da active
- 1997-08-12 EA EA199900200A patent/EA001472B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 EE EEP199900053A patent/EE04237B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-14 ZA ZA977314A patent/ZA977314B/xx unknown
- 1997-08-14 AR ARP970103706A patent/AR009244A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-10-14 TW TW086111783A patent/TW527350B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 UA UA99031377A patent/UA52684C2/uk unknown
-
1999
- 1999-01-29 IS IS4961A patent/IS1989B/is unknown
- 1999-02-05 NO NO19990541A patent/NO312461B1/no unknown
- 1999-02-08 BG BG103155A patent/BG64259B1/bg unknown
- 1999-02-12 RS YUP-74/99A patent/RS49671B/sr unknown
- 1999-02-12 OA OA9900031A patent/OA11298A/en unknown
- 1999-03-05 LV LVP-99-40A patent/LV12274B/en unknown
- 1999-03-10 LT LT99-024A patent/LT4551B/lt active Protection Beyond IP Right Term
-
2000
- 2000-12-19 US US09/741,213 patent/US6441014B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-07-26 US US10/205,732 patent/US7135489B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-10-15 JP JP2004301644A patent/JP2005015497A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS49671B (sr) | Kristalni oblik 4-/5-metil-3- fenilizoksazol-4-il/ benzolsulfonamida | |
| EP0946507B1 (en) | Substituted pyrrolyl compounds for the treatment of inflammation | |
| US5859257A (en) | Isoxazole compounds as cyclooxygenase inhibitors | |
| JP4049307B2 (ja) | Ｃｏｘ−２阻害剤のプロドラッグとしての置換ベンゼンスルホンアミド誘導体 | |
| EP1379513B1 (en) | Prodrugs of cox-2 inhibitors | |
| US20070072921A1 (en) | Crystalline form of 4-[5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl] benzenesulfonamide | |
| MXPA99001526A (en) | Crytalline form of 4-[5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzenesulfonamide | |
| HK1023125B (en) | Crystalline form of 4-[5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzenesulfonamide |