RS49775B - Primena soli monoalkil estara fumarne kiseline u obliku mikrotableta za lečenje - Google Patents

Primena soli monoalkil estara fumarne kiseline u obliku mikrotableta za lečenje

Info

Publication number
RS49775B
RS49775B YUP-655/00A YU65500A RS49775B RS 49775 B RS49775 B RS 49775B YU 65500 A YU65500 A YU 65500A RS 49775 B RS49775 B RS 49775B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
fumaric acid
mass
parts
ester
application according
Prior art date
Application number
YUP-655/00A
Other languages
English (en)
Inventor
DR. Kumar Rajendra Joshi
DR. Hans-Peter Strebel
Original Assignee
Fumapharm Ag.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fumapharm Ag., filed Critical Fumapharm Ag.,
Publication of YU65500A publication Critical patent/YU65500A/sh
Publication of RS49775B publication Critical patent/RS49775B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Soft Magnetic Materials (AREA)

Abstract

Primena jedne ili više soli monoalkil estra fumarne kiselinc opšte formule u datom slučaju u smeši sa diaikil fumaratom formule pri čemu A znači dvovalentni katjon niza Ca, Mg, Zn ili Fe odnosno jednovalentni katjon iz niza Li, Na ili K i n već prema vrsti katjona broj 1 ili 2, i u datom slučaju uobičajenih pomoćnih i nosećih sastojaka za dobijanje farmaceutskog preparata u obliku mikrotableta ili mikropeleta za lečenje psorijatičnog artritisa, neurodermatitisa, psorijaze i enteritis regionalis-a Crohn. Prijava sadrži još 10 zahteva.

Description

Pronalazak se odnosi na primenu određenih soli monoalkil estara fumarne kiseline samih ili zajedno sa dialkil fumaratom za izradu mikrotableta za lečenje artritisa, neuroderamtitisa, psorijaze i enteritis regionalisa Crohn.
Stanje tehnike
U evropskoj Patentnoj prijavi EP-A-0 188 749 su već opisani derivati fumarne kiseline i farmaceutski preparati koji ovi sadrže za lečenje psorijaze. Isto tako su iz DE-A 25 30 372 poznati farmaceutski preparati za lečenje psorijaze, koji sadrže smešu iz fumarne kiseline i daljih derivata dumarne kiseline. Sadržaj slobodne fumarne kiseline je obavezan.
Osim toga DE-A-26 21 214 opisuje lekove za lečenje psorijaze, koji sadrže kao aktivnu materijum monoetil estre fumarne kiseline i njihove mineralne soli. Isto tako je poznata iz publikacije (Hautarzt) str. 279 do 285 za lečenje psorijaze primena soli kalcijuma, cinka i magnezijuma monoetil estara fumarne kiseline kao i dimetil estra fumarne kiseline.
DE 38 347 94 Al opisuje medikament za lečenje psorijaze oralnim davanjem, koji sadrži jedno ili nekoliko jedinjenja fumarne kiseline kao aktivni sastojci kao i opciono standardni sastojci nosači i/ili kiseline kao oblik davanja koji oslobađa aktivne sastojke u stomaku, karakterisan činjenicom da put davanja zahteva odloženo oslobađanje aktivnih sastojaka tokom boravka u stomaku.
Najzad EP 0 312 697 otkriva farmaceutske preparate, koji sadrže jedno ili više jedinjenja, odabranih među solima kalcijuma, magnezijuma, cinka i gvožđa motoetil estra fumarne kiseline, samih ili prvenstveno u smeši sa Ci.5-alkil fumaratima. Preparat prema Primeru ovog štampanog spisa sadrži 87,5 mg Ca soli monoetil fumarata, 120 mg dimetil fumarata, 5,0 mg soli magnezijuma monoetil fumarata i 3,0 mg Zn soli monoetil fumarata, što odgovara 164 mg fumarne kiseline. Preparat je u obliku tableta otpornih na želudačni sok i u Nemačkoj je dozvoljen pod zaštićenim imenom Fumaderm® i može da se dobije na tržištu.
Već u toku faze 3 kliničkih ispitivanja i kod postmarketing studija za ove preparate utvrđeno je, da se oko 60% pacijenata u toku inicijalne faze sa Fumaderm®-om žali na gastro-intestinalne tegobe u obliku proliva. Kao dalje sporedno delovanje nastaju osim toga često takozvani flush (navala krvi u lice), takođe i crvenila lica i osećaj toplote.
Doduše tablete se po pravilu podnose relativno dobro, ipak nastaju pre svega na početku terapije uvek iznova navedene tegobe. U toku lečenja neželjena sporedna delovanja se povlače. Ipak ima pacijenata, kod kojih uzimanje Fumaderm®-a izaziva ozbiljne gastro-intestinalne tegobe. Želudačne i crevne tegobe koje nastaju smanjuju prihvatljivost od strane pacijenata i mogu za pacijente da budu tako škodljivi, da oni delom predstavljaju razlog za prekid terapije.
Stoga je bio zadatak ovog pronalaska, da izradi farmaceutski preparat, pomoću koga navedena sporedna delovanja mogu da se izbegnu, naročito gastro-intestinalne tegobe, pri istovremenom davanju istih farmaceutskih sadržaja.
Istraživanja prijavioca u vezi sa ovim su pokazala, da metil hidrogen fumarat metabolit dimetil fumarata, koji predstavlja glavni sastojak preparata Fumaderm®, povisuje inicijalno TNF-alfa izlučivanje u ljudskim mononuklearnim ćelijama periferne krvi (mononuklearne ćelije periferne krvi = MĆPK-celije) i koje stimuliše endotoksin u izolovanim monocitima. Kod višestrukog ponovnog izlaganja dolazi do opadanja povećanja TNF-alfa izlučivanja izazvanog endotoksinom, dakle delovanja navikavanja.
Možda je ova inicijalna indukcija TNF-alfa odgovorna za poznato sporedno delovanje preparata Fumaderm® kao gastro-intestinalne tegobe ili simptomatični flush (navala krvi u lice). Tendencija ka opadanju TNF-alfa lučenja koje indukuje endotoksin posle ponovljenog izlaganja metil hidrogen fumaratu može da bude objašnjenje za delovanje navike, t.j., prestajanje sporednih delovanja pri trajnom Fumaderm® lečenju. Prema tome je najpre bio cilj daljeg ispitivanja, da se spreči TNF-alfa lučenje drugim lekovima i time da se kontrolišu sporedna delovanja davanja Fumaderma.
Opis pronalaska
Na iznenađujući i neočekivani način se ispostavilo u okviru ispitivanja, da bi formulisanje aktivnih materija u obliku mikrotableta moglo bitno da smanji gastro-intestinalne tegobe. Prema pronalasku stoga gornji zadatak rešava primenom jedne ili više soli monoalkil estra fumarne kiseline opšte formule
u datom slučaju u smeši sa difumaratom formule
pri čemu A znači dvovalentni katjon niza Ca, Mg, Zn ili Fe odnosno jednovalentni katjon iz niza Li, Na ili K i n već prema vrsti katjona broj 1 ili 2, i u datom slučaju uobičajenih pomoćnih i nosećih sastojaka za izradu farmaceutskog preparata u obliku mikrotableta ili mikropeleta za lečenje psorijatičnog artritisa, neurodermatitisa, psorijaze i enteritis regionalisa Crohn.
Veličina odn. srednji prečnik mikropelete ili mikrotableta leži u području od 300 do 2.000 um naročito u području od 500 do 1.500 um i većinom prvenstveno kod 1.000 um.
Mikrotablete ili mikropelete modu da se pune u kapsule ili kesice i da se daju u ovom obliku. Ostim toga same mikrotablete ili kapsule mogu da budu snabdevene sa oblaganjem otpornim na želudačni sok. Ovo oblaganje se nanosi prema uobičajenom postupku. Kod kapsula može da se radi o tvrdim ili mekim želatinskim kapsulama.
Preparati prema pronalasku kojima se daje prednost sadrže kalcijumovu so monometil estra fumarne kiseline i/ili kalcijumovu so monoetil estra fumarne kiseline, u datom slučaju u smeši sa dimetil fumaratom. Ukupna masa aktivnih materija pri tom iznosi 10 do 300 mg. Preparat u obliku mikrotableta prvenstveno sadrži 10 do 290 masenih delova monoalkil estra fumarne kiseline (kalcijumova so) i 290 do 10 masenih delova dimetil fumarata. Prema daljem obliku izvođenja ovaj preparat osim toga može da sadrži 1 do 50 masenih delova cinkove soli monoalkil estra fumarne kiseline.
Dalji preparat kome se daje prednost u obliku mikrotableta sadrži 1 do 250 masenih delova monoalkil estra fumarne kiseline (kalcijumova so), 250 do 10 masenih deliva dimetil fumarata, 1 do 50 masenih delova monoalkil estra fumarne kiseline (magnezijumova so) i 1 do 50 masenih delova monoalkil estra fumarne kiseline (cinkova so), pri čemu ukupna masa aktivnih sastojaka iznosi 30 do 300 mg. Poželjne realizacije su opisane u zahtevima.
Za sistemski ulaz u lečenje kao i za takođe izlaz (opadajuće doziranje) pogodno je nisko doziranje. Ono se može sastojati na pr. od 30 mg dimetil fumarata, 20 mg monoetil fumarata (kalcijumova so) i 3 mg monoetil fumarata odn. monometil fumarata (cinkova so). Za terapijsko doziranje posle ulazne faze može na pr. da se primeni doziranje od 20 mg dimetil fumarata, 87 mg monoetil fumarata (kalcijumova so) i 3 mg monoetil fumarata odn. monometil fumarata (cinkova soli).
Prema pronalasku primenjeni derivati fumarne kiseline se dobijaju na pr. prema postupcima opisanim u EP 0 312 697.
Bez želje da se vezujemo teoretskim razmišljanjima, pretpostavlja se, da bi gastro-intestinalne tegobe mogle da budu prouzrokovane lokalnim nadražajima na ćelije crevnog epitela, koje indukuje TNF-alfa lučenje. Verovatno se pri davanju uobičajenih tableta sadržaji tableta u crevu oslobađaju u suviše visokoj koncentraciji, čime se prouzrokuje lokalno nadraživanje crevne sluzokože. Ovim lokalnim nadražajem se kratkoročno oslobađaju vrlo visoke koncentracije TNF-alfa, koje bi mogle da budu odgovorne za gastro-intestinalna sporedna delovanja. Pri davanju mikrotableta u kapsulama koje su otporne na želudačni sok se naprotiv na ćelijama crevnog epitela postižu niske koncentracije aktivnih sastojaka.
Mikrotablete se iz želudca postepeno peristaltikom želudca predaju u tanko crevo i dolazi do bolje raspodele aktivnih materija.
Mikrotablete istog doziranja koje su otporne na želudačni sok raspodeljuju se dakle već u želudcu i stoga već dospevaju u porcijama u tanko crevo, gde se aktivne materije oslobađaju u manjim dozama. Tako se izbegava lokalno nadraživanje ćelija crevnog epitela, isto tako kao i oslobađanje TNF-alfa. Odatle dolazi verovatno bolja želudačno-crevna podnošljivost mikrotableta nasuprot uobičajenim tabletama. Ipak nije moglo da se očekuje da bi samo promena galenske obrade leka vodila do tako drastičnog smanjenja sporednih delovanja.
Izrada i način delovanja mikrotableta prema pronalasku treba da se objasni na osnovu sledećih primera.
Primeri izrade:
Primer 1
Izrada u kapsulama mikrotableta otpornih na želudačni sok, koje sadrže 87,0 mg Ca-soli monoetil fumarata, 120,0 mg dimetil fumarata, 5,0 mg Mg-soli monoetil fumarata, što ukupno odgovara 164 mg fumarne kiseline
8,700 kg Ca soli monoetil fumarat, 12,000 kg dimetil fumarata, 0,500 kg Mg soli monoetil fumarata i 0,30 kg Zn soli monoetil fumarata se isitni, intenzivno izmeša i uz odgovarajuće mere predostrožnosti (maske za disanje, rukavice, zaštitna odeća, itd.) homogenizuje pomoću sita 800. Izradi se smeša pomoćnih sastojaka sledećeg sastava: 18,00 kg derivata škroba (STA-RX® 1500), 0,30 kg mikrokristalne celuloze (Avicel® PH 101), 0,75 kg PVP (Kollidon® 120), 4,00 kg Primogel®-a, 0,25 kg koloidne silicijumove kiseline (Aerosil®). Celokupna smeša prahova se razloži sa smešom aktivnih sastojaka, homogenizuje pomoću sita 200, obradi sa 2%-tnim vodenim rastvorom polivinil pirolidona (Kollidon® K25) na uobičajeni način u vezivni granulat i u suvom stanju pomeša sa spoljnom fazom. Ova se sastoji od 0,50 kg Mg stearata i 1,50 kg talka. Smeša prahova se potom na uobičajeni način presuje u ispupčene mikrotablete od 10,0 mg brugo maze i 2,0 mm prečnika. Umesto ovog klasičnog postupka mogu da se primene takođe i drugi postupci za izradu tableta, kao direktno tabletiranje kao i postupak za izradu disperzija po postupku topljenja i postupak sušenja raspršivanjem.
Oblaganje otporno na želudačni sok može da se vrši u klasičnom kotlu za dražiranje koji se naliva i prska kao u uređaju sa lebdećim slojem. Za postizanje otpornosti na želudačni sok ovde se na pr. u porcijama rastvor od 2.250 kg hidroksipropilmetil celuloznog ftalata (HPMCP, Pharmacoat® HP 50), rastovi u smeši sledećeg sastava: aceton 13,00 L, etanol (94 mas.-% denaturisan sa 2% ketona) 13,50 L i demineralizovana voda 1,50 L. Gotovom rastvoru se kao omekšivač dodaje ricinusovo ulje (0,240 kg) i na uobičajeni način u porcijama nanosi na jezgro tablete.
Po završenom sušenju se zatim u istom uređaju nanase kao filmcoat (oblaganje filmom) suspenzija sledeće sastava: talk 0,340 kg, titan-(VI)-oksid Cronus RN 56 0,400 kg, bojeni lak L-Rotlack 86837 0,324 kg, Eudragit E 12,5% 4,800 kg i polietilen gtikol 6000 pH 11 0,120 kg u smeši rastvarača sledećeg sastava: 2-propanol 8,170 kg, demineralizovana voda 0,200 kg i glicerin triacetat (Triacetin) 0,600 kg.
Mikrotablete otporne na želudačni sok se zatim pune u tvrede želatinske utićne kapsule od 500 mg neto mase i zatvaraju.
Primer 2:
Izrada u kapsulama mikrotableta otpornih na želudačni sok, koje sadrže 87,0 mg Ca soli monoetil fumarata, 120,0 mg dimetilfumarata, 5,0 mg Mg soli monoetil fumarata, što odgovara ukupno 164 mg fumarne kiseline
8,700 kg Ca soli monoetil fumarat, 12,000 kg dimetil fumarata, 0,500 kg Mg soli monoetil fumarata i 0,30 kg Zn soli monoetil fumarata se isitni, intenzivno izmeša i homogenizuje pomoću sita 800 uz odgovarajuće mere predostrožnosti (maske za disanje, rukavice, zaštitna odeća, itd.). Izrađenja je smeša pomoćnih materija sledećeg sastava: 24,70 kg mikrokristalne celuloze (Avicel® PH 200), 3,00 kg Natrijum Croscarmcelose (AC-Di-SOL-SD-711), 2,50 kg talka, 0,10 bezvodnog silicijum dioksida (Aerosil® 200) i 1,00 kg magnezijum stearata. Celokupna smeša pomoćnih sastojaka se razloži sa smešom aktivnih sastojaka i homogeno izmeša. Smeša prahova se zatim presuje direktnim tabletiranjem u ispupčene mikrotablete od 10,0 mg bruto mase i 2,00 mg prečnika. Umesto ovog klasičnog postupka tabletiranja mogu da se primene takođe i drugi postupci za izradu tableta, kao čvrste disperzije prema postupku rastopa i postupak sušenja raspršivanjem ili tabletiranje vezivnim granulatom.
Oblaganje otporno na želudačni sok može da se vrši u klasičnom kotlu za dražiranje koji se naliva i prska kao u uređaju sa lebdećim slojem. Ovde se na pr. izrađuje rastvor od 0,94 kg Eudragit®-a L u propanolu, koji dodatno sadrži 0,07 kg dibutil ftalata. Ovaj rastvor se raspršuje na jezgra tableta.
Posle toga se izrađuje disperzija od 17,32 kg Eudragit®-a L D-55 i smeše od 2,80 kg mikrotalka, 2,00 kg Macrogol-a 6000 i 0,07 kg dimetikana u vodi i raspršuje na jezgra.
Mikrotablete otporne na želudačni sok se potom pune u tvrde želatinske natične kapusle od 760 mg neto mase i zatvaraju.
Primeri tečenja
Prema gornjim primerima izrade izrađene su mikrotablete sa istim 4 aktivnim sastojcima u istom kvantitativnom sastavu kako ih sadrži trgovački proizvod Fumaderm®. Jedna tableta Fumaderm®-a koja je otporna na želudačni sok odgovara približno 102 mg mikrotabletama otpornim na želudačni sok istog sastava. Ove tablete se, kako je opisano u primerima izrade, za praktično davanje pune u kapsule. Dve kapsule odgovaraju jednoj tableti Fumaderm®-a.
U cilju boljeg poređenja 2 pacijenta, koji su patili uz lečenje Fumaderm®-om od ozbiljnih crevno-želudačnih tegoba, su lečeni sa mikrotabletama otpornim na želudačni sok prema ovom pronalasku. Na iznenađujući način ovi pacijenti posle davanja mikrotableta nisu se više žalili na gastro-intestinalne tegobe zapažene pri davanju uobičajenih tableta. Poboljšanje psorijaze se ponašalo kao pod terapijom sa Fumaderm® tabletama stanja tehnike, pri čemu je, da bi se postigao klinički uspeh, svakako dovoljna manja doza pri davanju u obliku mikrotableta. Iz Tabele je vidljivo da davanje mikrotableta čak u povišenoj dozi (9 kapsula dnevno) nije prouzrokovalo nikakva ili samo laka sporedna delovanja, dok je već nisko doziranje trgovačkog preparata Fumaderm® vodilo do ozbiljnih gastro-intestinalnih tegoba.
Iz rezultata tečenja je takođe vidljivo, da su mikrotablete u pogledu njihove delotvornosti za lečenje psorijaze bar identične sa trgovačkim preparatom, ako ne i da imaju poboljšano delovanje. Ukupno stoga pokazuje formulacija prema pronalasku u obliku mikrotableta derivata fumarne kiseline znatno poboljšanje nasuprot lečenju sa uobičajenim tabletama.

Claims (11)

1. Primena jedne ili više soli monoalkil estra fumarne kiseline opšte formule u datom slučaju u smeši sa dialkil fumaratom formule pri čemu A znači dvovalentni katjon niza Ca, Mg, Zn ili Fe odnosno jednovalentni katjon iz niza Li, Na ili K i n već prema vrsti katjona broj 1 ili 2, i u datom slučaju uobičajenih pomoćnih i nosećih sastojaka za dobijanje farmaceutskog preparata u obliku mikrotableta ili mikropeleta za lečenje psorijatičnog artritisa, neurodermatitisa, psorijaze i enteritis regionalis-a Crohn.
2. Primena prema zahtevu 1, naznačena time, što se radi o kalcijumovoj soli monoetil estra ili monometil estra fumarne kiseline.
3. Primena prema zahlevu 1 ili 2, naznačena time, što se radi o kalcijumovoj soli monoalkil estra fumarne kiseline u smeši sa dimetil fumaratom.
4. Primena prema zahtevu 1, naznačena time, što se radi od kalcijumovoj i cinkovoj soli monoalkil estra fumarne kiseline u smeši sa dimetil fumaratom.
5. Primena prema zahtevu 1, naznačena time, što se radi o kalcijumovoj, magnezijumovoj i cinkovoj soli monoetil estra fumarne kiseline u smeši sa dimetil fumaratom.
6. Primena prema jednom od zahteva 1 ili 2, naznačena time, što se radi o kalcijumovoj soli monoalkil estra fumarne kiseline u količini od 10 do 300 mg, pri čemu ukupna masa aktivnih sastojaka iznosi 10 do 300 mg.
7. Primena prema zahtevu 3, naznačena time, što se radi o 10 do 290 masenih delova kalcijumove soli monoalkil estra fumarne kiseline i 290 do 10 masenih delova dimetil fumarata, pri čemu ukupna masa aktivnih sastojaka iznosi 20 do 300 mg.
8. Primena prema zahtevu 4, naznačena time, što se radi o 10 do 250 masenih delova kalcijumove soli monoalkil estra fumame kiseline, 1 do 50 masenih delova dimetil fumarata i 1 do 50 masenih delova cinkove soli monoalkil estra fumarne kiseline; pri čemu ukupna masa aktivnih sastojaka iznosi 20 do 300 mg.
9. Primena prema jednom od zahteva 1 do 5, naznačena time, što se radi o 10 do 250 masenih delova kalcijumove soli monoalkil estra fumarne kiseline, 250 do 10 masenih delova dimetil fumarata, 1 do 50 masenih delova magnezijumove soli monoalkil estra fumame kiseline i 1 do 50 masenih delova cinkove soli monoalkil estra fumarne kiseline, pri čemu ukupna masa aktivnih materija iznosi 30 do 300 mg.
10. Primena prema jednom od prethodnih zahteva, kod koje su mikrotablete ili mikropelete snabdevene sa oblogom otpornom na želudačni sok.
11. Primena prema jednom od prethodnih zahteva, kod koje se mikrotablete ili mikropelete pune u kapsule ili kesice.
YUP-655/00A 1998-10-20 1999-10-08 Primena soli monoalkil estara fumarne kiseline u obliku mikrotableta za lečenje RS49775B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19848260A DE19848260C2 (de) 1998-10-20 1998-10-20 Fumarsäure-Mikrotabletten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU65500A YU65500A (sh) 2002-09-19
RS49775B true RS49775B (sr) 2008-06-05

Family

ID=7885018

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-655/00A RS49775B (sr) 1998-10-20 1999-10-08 Primena soli monoalkil estara fumarne kiseline u obliku mikrotableta za lečenje

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6355676B1 (sr)
EP (1) EP1123092B1 (sr)
JP (1) JP3550091B2 (sr)
CN (1) CN1235578C (sr)
AT (1) ATE222760T1 (sr)
AU (1) AU745889B2 (sr)
BG (1) BG64836B1 (sr)
BR (1) BR9910267A (sr)
CA (1) CA2329543C (sr)
CZ (1) CZ300005B6 (sr)
DE (2) DE19848260C2 (sr)
DK (1) DK1123092T3 (sr)
EE (1) EE04796B1 (sr)
ES (1) ES2182568T3 (sr)
HK (1) HK1041216B (sr)
HU (1) HU229384B1 (sr)
IL (1) IL140891A (sr)
MX (1) MXPA01003966A (sr)
NO (1) NO328720B1 (sr)
NZ (1) NZ508065A (sr)
PL (1) PL193119B1 (sr)
PT (1) PT1123092E (sr)
RS (1) RS49775B (sr)
RU (1) RU2210366C2 (sr)
SK (1) SK286191B6 (sr)
TR (1) TR200003505T2 (sr)
WO (1) WO2000023068A2 (sr)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19853487A1 (de) * 1998-11-19 2000-05-25 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Dialkylfumaraten
DE10000577A1 (de) 2000-01-10 2001-07-26 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten
US20020044962A1 (en) * 2000-06-06 2002-04-18 Cherukuri S. Rao Encapsulation products for controlled or extended release
DE10101307A1 (de) * 2001-01-12 2002-08-01 Fumapharm Ag Muri Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor
US7157423B2 (en) * 2001-01-12 2007-01-02 Fumapharm Ag Fumaric acid amides
US6613800B1 (en) * 2001-12-03 2003-09-02 Steven A. Smith Method and compositions for treating psoriasis, eczema, seborrhea and arthritis
DE10217314A1 (de) * 2002-04-18 2003-11-13 Fumapharm Ag Muri Carbocyclische und Oxacarboncyclische Fumarsäure-Oligomere
CA2526586C (en) * 2003-09-09 2010-03-16 Biogen International Gmbh The use of fumaric acid derivatives for treating cardiac insufficiency, and asthma
PL2316430T3 (pl) * 2004-10-08 2012-11-30 Forward Pharma As Kompozycje farmaceutyczne o kontrolowanym uwalnianiu, zawierające ester kwasu fumarowego
US20080004344A1 (en) * 2004-11-10 2008-01-03 Aditech Pharma Ab Novel Salts of Fumaric Acid Monoalkylesters and Their Pharmaceutical Use
ITBO20050123A1 (it) * 2005-03-07 2005-06-06 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina
EP1915334A2 (en) * 2005-07-07 2008-04-30 Aditech Pharma AB Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use
WO2007006308A1 (en) * 2005-07-07 2007-01-18 Aditech Pharma Ab Novel glucopyranose esters and glucofuranose esters of alkyl- fu marates and their pharmaceutical use
DE502005010444D1 (de) * 2005-08-19 2010-12-09 Verla Pharm Magnesium-Mikrotabletten mit verzögerter Freisetzung
EP1940382A2 (en) * 2005-10-07 2008-07-09 Aditech Pharma AB Combination therapy with fumaric acid esters for the treatment of autoimmune and/or inflammatory disorders
WO2007042034A1 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Aditech Pharma Ab Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester
EP2680010A1 (en) 2007-02-08 2014-01-01 Biogen Idec MA Inc. Nrf2 screening assays and related methods and compositions
ES2599227T3 (es) * 2007-02-08 2017-01-31 Biogen Ma Inc. Neuroprotección en enfermedades desmielinizantes
RU2554347C2 (ru) 2008-08-19 2015-06-27 Ксенопорт, Инк. Пролекарства метилгидрофумарата, фармацевтические композиции с ними и способы применения
CN102369001A (zh) 2009-01-09 2012-03-07 前进制药公司 包含溶蚀骨架中的一种或多种富马酸酯的药物制剂
KR20150080037A (ko) 2011-06-08 2015-07-08 바이오젠 엠에이 인코포레이티드 고순도 및 결정질 다이메틸 푸마레이트의 제조 방법
WO2013076216A1 (en) 2011-11-24 2013-05-30 Synthon Bv Controlled release particles comprising dimethyl fumarate
US9504679B2 (en) 2011-12-19 2016-11-29 Bjoern Colin Kahrs Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators
US20130158077A1 (en) 2011-12-19 2013-06-20 Ares Trading S.A. Pharmaceutical compositions
CN114146081A (zh) * 2012-02-07 2022-03-08 比奥根玛公司 含有富马酸二甲酯的药物组合物
JP5918395B2 (ja) 2012-02-07 2016-05-18 ゼノポート，インコーポレイティド モルホリノアルキルフマレート化合物、医薬組成物及び使用方法
CA2882730C (en) 2012-08-22 2019-12-31 Arbor Pharmaceuticals, Llc Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof
US10945984B2 (en) 2012-08-22 2021-03-16 Arbor Pharmaceuticals, Llc Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects
US20140171504A1 (en) * 2012-12-14 2014-06-19 Georgia Regents Research Institute, Inc. Methods of Treating Sickle Cell Disease and Related Disorders Using Fumaric Acid Esters
EP2934503B1 (en) 2012-12-21 2019-04-10 Biogen MA Inc. Deuterium substituted fumarate derivatives
KR102085557B1 (ko) 2013-03-14 2020-03-06 엘커메스 파마 아일랜드 리미티드 푸마레이트의 프로드럭 및 다양한 질환을 치료하는데 있어서의 이들의 용도
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
US10179118B2 (en) 2013-03-24 2019-01-15 Arbor Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
US9302977B2 (en) 2013-06-07 2016-04-05 Xenoport, Inc. Method of making monomethyl fumarate
US9421182B2 (en) 2013-06-21 2016-08-23 Xenoport, Inc. Cocrystals of dimethyl fumarate
EA201690102A1 (ru) 2013-08-26 2016-06-30 Форвард Фарма А/С Фармацевтическая композиция, содержащая диметилфумарат, для введения в низкой суточной дозе
US9416096B2 (en) 2013-09-06 2016-08-16 Xenoport, Inc. Crystalline forms of (N,N-Diethylcarbamoyl)methyl methyl (2E)but-2-ene-1,4-dioate, methods of synthesis and use
WO2015042294A1 (en) 2013-09-18 2015-03-26 Xenoport, Inc. Nanoparticle compositions of dimethyl fumarate
SMT202100205T1 (it) 2013-12-12 2021-07-12 Almirall Sa Composizioni farmaceutiche comprendenti dimetil fumarato
JP6337135B2 (ja) 2014-02-24 2018-06-06 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド フマル酸エステルのスルホンアミドプロドラッグ及びスルフィンアミドプロドラッグ並びに種々の疾患の治療におけるその使用
US9636318B2 (en) 2015-08-31 2017-05-02 Banner Life Sciences Llc Fumarate ester dosage forms
US9326947B1 (en) 2014-02-28 2016-05-03 Banner Life Sciences Llc Controlled release fumarate esters
US10098863B2 (en) 2014-02-28 2018-10-16 Banner Life Sciences Llc Fumarate esters
ES2713157T3 (es) 2014-02-28 2019-05-20 Banner Life Sciences Llc Cápsulas blandas entéricas de liberación controlada de ésteres de fumarato
US9999672B2 (en) 2014-03-24 2018-06-19 Xenoport, Inc. Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters
WO2016061393A1 (en) 2014-10-15 2016-04-21 Xenoport, Inc. Fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use
CN104490849A (zh) * 2014-11-24 2015-04-08 广东东阳光药业有限公司 一种高密度的富马酸二甲酯肠溶颗粒及其制备方法
US10213411B2 (en) 2015-08-27 2019-02-26 Vijaykumar Rajasekhar Use of prodrugs of fumarates in treating heart failure diseases
WO2017060420A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 Neurovive Pharmaceutical Ab Protected fumaric acid-based metabolites for the treatment of autoimmune diseases
US10463642B2 (en) 2016-02-01 2019-11-05 Vijaykumar Rajasekhar Methods of treating heart failure diseases using prodrugs of methyl hydrogen fumarate
WO2020094767A1 (en) 2018-11-08 2020-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of nrf2 activators for the treatment of staphylococcus aureus infections
EP3956287B1 (en) 2019-04-17 2025-04-09 Myto Therapeutics, Inc. Prodrugs of monomethyl fumarate
AU2020283238B2 (en) 2019-05-31 2022-07-07 Curacle Co., Ltd. Enteric tablet containing dimethyl fumarate
CN110898164A (zh) * 2019-12-19 2020-03-24 赣州安宏环保科技有限公司 根除胃肠病幽门螺杆菌感染的富马酸单乙酯钙盐及其用途
US11903918B2 (en) 2020-01-10 2024-02-20 Banner Life Sciences Llc Fumarate ester dosage forms with enhanced gastrointestinal tolerability
WO2022203432A1 (ko) 2021-03-25 2022-09-29 주식회사 큐라클 특정 약동학적 매개변수를 나타내는 디메틸푸마레이트를 유효성분으로 함유한 약학적 조성물
WO2024047248A1 (en) 2022-09-02 2024-03-07 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Use of nrf2 activators for the treatment of cerebral small vessel disease

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2530372A1 (de) * 1975-07-08 1977-01-13 Walter Dr Schweckendiek Pharmazeutische zubereitungen zur behandlung von psoriasis
DE2621214C3 (de) * 1976-05-13 1981-11-12 Koronis Gmbh Chemisch-Pharmazeutische Praeparate, 5441 Sassen Verwendung von Stabilisatoren in Arzneimitteln mit Fumarsäuremonoäthylester und desen Mineralsalzen
EP0166315B1 (de) * 1984-06-19 1989-08-23 BASF Aktiengesellschaft Magensaftresistent überzogene zylindrische Pankreatin-Mikrotabletten
CH664150A5 (de) * 1985-01-15 1988-02-15 Peter Paul Prof Dr Speiser Fumarsaeureprodrug, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende darreichungsformen.
US5149695A (en) * 1985-01-15 1992-09-22 Speiser Peter P Fumaric acid derivatives, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing same
US5424332A (en) * 1987-10-19 1995-06-13 Speiser; Peter P. Pharmaceutical composition and process for the production thereof
US4959389A (en) 1987-10-19 1990-09-25 Speiser Peter P Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis
DE3834794A1 (de) * 1988-10-12 1990-04-19 F Schielein Oral zu verabreichendes mittel zur behandlung von psoriasis
GB9220137D0 (en) * 1992-09-23 1992-11-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE19721099C2 (de) * 1997-05-20 1999-12-02 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten

Also Published As

Publication number Publication date
DK1123092T3 (da) 2002-10-14
TR200003505T2 (tr) 2001-07-23
CZ300005B6 (cs) 2009-01-14
AU745889B2 (en) 2002-04-11
HU229384B1 (en) 2013-11-28
AU6090699A (en) 2000-05-08
NO20005239D0 (no) 2000-10-18
JP3550091B2 (ja) 2004-08-04
RU2210366C2 (ru) 2003-08-20
BG64836B1 (bg) 2006-06-30
EE200100030A (et) 2002-06-17
DE59902490D1 (de) 2002-10-02
EE04796B1 (et) 2007-04-16
HUP0103999A2 (hu) 2002-02-28
NZ508065A (en) 2003-08-29
ATE222760T1 (de) 2002-09-15
CZ2001871A3 (cs) 2001-07-11
WO2000023068A2 (de) 2000-04-27
HK1041216B (zh) 2006-06-30
DE19848260C2 (de) 2002-01-17
BG104836A (en) 2001-04-30
EP1123092B1 (de) 2002-08-28
SK286191B6 (sk) 2008-05-06
IL140891A0 (en) 2002-02-10
PL344528A1 (en) 2001-11-05
NO328720B1 (no) 2010-05-03
WO2000023068A3 (de) 2000-07-27
PL193119B1 (pl) 2007-01-31
HUP0103999A3 (en) 2003-11-28
YU65500A (sh) 2002-09-19
IL140891A (en) 2005-09-25
EP1123092A2 (de) 2001-08-16
CA2329543C (en) 2007-02-06
ES2182568T3 (es) 2003-03-01
BR9910267A (pt) 2001-01-09
MXPA01003966A (es) 2002-08-20
JP2002527475A (ja) 2002-08-27
HK1041216A1 (en) 2002-07-05
SK5392001A3 (en) 2001-08-06
PT1123092E (pt) 2003-01-31
CN1235578C (zh) 2006-01-11
NO20005239L (no) 2001-05-21
CA2329543A1 (en) 2000-04-27
DE19848260A1 (de) 2000-05-18
CN1323206A (zh) 2001-11-21
US6355676B1 (en) 2002-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS49775B (sr) Primena soli monoalkil estara fumarne kiseline u obliku mikrotableta za lečenje
JP3881038B2 (ja) フマル酸誘導体含有の医薬組成物
AU745281B2 (en) Utilization of alkyl hydrogen fumerates for treating psoriasis, psoriatic arthritis, neurodermatitis and regional enteritis
CN1195511C (zh) 富马酸衍生物在移植药物中的应用
NO333257B1 (no) Anvendelse av dialkylfumarater for fremstilling av medikamenter til behandling av multippel sklerose
KR100369874B1 (ko) 제산제조성물및약제조성물
RS58800B1 (sr) Kompozicije za upotrebu u onkologiji
MXPA00007089A (en) Utilization of alkyl hydrogen fumerates for treating psoriasis, psoriatic arthritis, neurodermatitis and regional enteritis
MXPA99010703A (en) Use of fumaric acid derivatives
HK1035134B (en) The use of alkyl hydrogen fumarates for preparing a pharmaceutical composition in the form of microtablets
CZ2001689A3 (cs) Použití derivátů kyseliny fumarové v transplantační medicíně