PL193119B1 - Zastosowanie soli monoalkilowego estru kwasu fumarowego - Google Patents
Zastosowanie soli monoalkilowego estru kwasu fumarowegoInfo
- Publication number
- PL193119B1 PL193119B1 PL344528A PL34452899A PL193119B1 PL 193119 B1 PL193119 B1 PL 193119B1 PL 344528 A PL344528 A PL 344528A PL 34452899 A PL34452899 A PL 34452899A PL 193119 B1 PL193119 B1 PL 193119B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- fumaric acid
- weight
- salt
- use according
- ester
- Prior art date
Links
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 title claims abstract description 74
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 41
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 19
- -1 fumaric acid ester Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims abstract 2
- LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N dimethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 229960004419 dimethyl fumarate Drugs 0.000 claims description 19
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 17
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 10
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 8
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims description 8
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 claims description 3
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 8
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 8
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 8
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 5
- WOONQYHBMBCNDD-SYWGCQIGSA-L calcium;(e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Ca+2].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O WOONQYHBMBCNDD-SYWGCQIGSA-L 0.000 description 5
- ZHLRSUSHKGQBNV-SYWGCQIGSA-L magnesium;(e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Mg+2].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O ZHLRSUSHKGQBNV-SYWGCQIGSA-L 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 150000002237 fumaric acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N fumaric acid monoethyl ester Natural products CCOC(=O)C=CC(O)=O XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NKHAVTQWNUWKEO-UHFFFAOYSA-N fumaric acid monomethyl ester Natural products COC(=O)C=CC(O)=O NKHAVTQWNUWKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940074369 monoethyl fumarate Drugs 0.000 description 4
- NKHAVTQWNUWKEO-NSCUHMNNSA-N monomethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(O)=O NKHAVTQWNUWKEO-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 3
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 3
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 3
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DASOVGGSCVXZMC-SYWGCQIGSA-L zinc;(e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Zn+2].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O DASOVGGSCVXZMC-SYWGCQIGSA-L 0.000 description 3
- XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C(O)=O XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 229940005650 monomethyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- QBBTZXBTFYKMKT-UHFFFAOYSA-N 2,3-diacetyloxypropyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O.CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O QBBTZXBTFYKMKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- LEYJJTBJCFGAQN-UHFFFAOYSA-N chembl1985378 Chemical compound OC1=CC=C2C=CC=CC2=C1N=NC(C=C1)=CC=C1N=NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 LEYJJTBJCFGAQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical group 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- IEPRKVQEAMIZSS-AATRIKPKSA-N diethyl fumarate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C(=O)OCC IEPRKVQEAMIZSS-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Chemical class 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Chemical class 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Soft Magnetic Materials (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie soli monoalkilowego estru kwasu fumarowego o wzorze (l) przy czym stosuje sie co najmniej jedna sól o wzorze (I), ewentualnie w mieszaninie z fuma- ranem dialkilu o wzorze (II) w którym to wzorze (l) A oznacza dwuwartosciowy kation wybrany sposród Ca, Mg, Zn i Fe, lub jednowartosciowy kation wybrany sposród Li, Na i K, przy czym n oznacza liczbe 1 lub 2, w zaleznosci od rodzaju kationu, ewentualnie wraz ze zwykle stosowanymi farmaceutycznymi srodkami pomocniczymi i nosnikami, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci mikro- tabletek lub mikrogranulek, do leczenia luszczycowego zapalenia stawów, neurodermitu, luszczycy i choroby Crohna. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy zastosowania co najmniej jednej soli monoalkilowego estru kwasu fumarowego, ewentualnie w mieszaninie z fumaranem dialkilu, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej.
Europejskie zgłoszenie patentowe EP-A-0 188 749 ujawnia pochodne kwasu fumarowego oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne, przeznaczone do leczenia łuszczycy. Ponadto według DE-A-25 30 372 znane są kompozycje farmaceutyczne do leczenia łuszczycy, które zawierają mieszaniny kwasu fumarowego i innych pochodnych kwasu fumarowego. Zawartość wolnego kwasu fumarowego jest tu konieczna.
Ponadto DE-A-26 21 214 ujawnia leki do leczenia łuszczycy, które zawierają jako czynne składniki monoetylowy ester kwasu fumarowego oraz jego sole mineralne. Zastosowanie soli wapniowej, cynkowej i magnezowej monoetylowego estru kwasu fumarowego oraz zastosowanie dimetylowego estru kwasu fumarowego do leczenia łuszczycy jest również znane z publikacji w „Hautarzt” (Dermatolog), 1987, strony od 279 do 285.
EP-A-0 312 697 ujawnia kompozycie farmaceutyczne, zawierające co najmniej jeden związek wybrany spośród soli wapniowej, magnezowej, cynkowej i żelazowej monometylowego estru kwasu fumarowego, samoistny albo korzystnie w mieszaninach z fumaranami C1-5 alkilu. Preparat z przykładu 4 według tego dokumentu zawiera 87,5 mg wapniowej soli fumaranu monoetylu, 120,0 mg fumaranu dimetylu, 5,0 mg magnezowej soli fumaranu monoetylu oraz 3,0 mg cynkowej soli fumaranu monoetylu, co odpowiada 164 mg kwasu fumarowego. Preparat ten ma postać tabletek powlekanych powłoką odporną na sok żołądkowy i jest zatwierdzony do rozprowadzania na rynku w Niemczech pod nazwą handlową Fumaderm®.
Już w fazie trzeciej badań klinicznych oraz w badaniach po wprowadzeniu na rynek tego produktu stwierdzono, że około 60% pacjentów podczas początkowej fazy leczenia z użyciem Fumaderm® skarży się na dolegliwości żołądkowo-jelitowe w postaci biegunek, bólów żołądka i wzdęć. Jako dalsze skutki uboczne występują ponadto często nagłe zaczerwienienia twarzy i wrażenie gorąca.
Wprawdzie tabletki te z reguły są stosunkowo dobrze tolerowane, ale powtarzalnie występują wyżej wymienione dolegliwości, zwłaszcza na początku leczenia. W trakcie leczenia te niepożądane objawy uboczne często cofają się. Jednakże u niektórych pacjentów przyjmowanie leku Fumaderm® powoduje ciężkie dolegliwości żołądkowo-jelitowe. Występujące dolegliwości żołądka i jelit wywołują zniechęcenie pacjentów do terapii, i mogą być tak przykre, że terapia zostaje przerwana.
Zaistniała zatem konieczność opracowania kompozycji farmaceutycznych, stosowanie których pozwoliłoby na uniknięcie omawianych skutków ubocznych, zwłaszcza dolegliwości żołądkowo-jelitowych, przy podawaniu takich samych składników farmaceutycznych.
Według wynalazku, co najmniej jedną sól monoalkilowego estru kwasu fumarowego o wzorze (I)
ewentualnie w mieszaninie z fumaranem dialkilu o wzorze (II)
w którym to wzorze (I) A oznacza dwuwartościowy kation wybrany spośród Ca, Mg, Zn i Fe, lub jednowartościowy kation wybrany spośród Li, Na i K, przy czym n oznacza liczbę 1 lub 2, w zależności od rodzaju kationu, ewentualnie wraz ze zwykle stosowanymi farmaceutycznymi środkami pomocniczymi i nośnikami, stosuje się do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci mikrotabletek lub mikrogranulek, do leczenia łuszczycowego zapalenia stawów, neurodermitu, łuszczycy i choroby Crohna.
PL 193 119B1
Korzystnie, stosuje się sól wapniową monoetylowego lub monometylowego estru kwasu fumarowego.
W szczególności, stosuje się sól wapniową monoalkilowego estru kwasu fumarowego w mieszaninie z fumaranem dimetylu. Stosuje się, zwłaszcza, od 10 do 290 części wagowych soli wapniowej monoalkilowego estru kwasu fumarowego oraz od 290 do 10 części wagowych fumaranu dimetylu, przy czym całkowita masa czynnych składników wynosi od 20 do 300 mg.
Korzystnie, stosuje się sól wapniową i cynkową monoalkilowego estru kwasu fumarowego w mieszaninie z fumaranem dimetylu. Stosuje się, zwłaszcza, od 10 do 250 części wagowych soli wapniowej monoalkillowego estru kwasu fumarowego, od 1 do 50 części wagowych fumaranu dimetylu oraz od 1 do 50 części wagowych soli cynkowej monoalkilowego estru kwasu fumarowego, przy czym całkowita masa czynnych składników wynosi od 20 do 300 mg.
Korzystnie, stosuje się sól wapniową, magnezową i cynkową monoetylowego estru kwasu fumarowego w mieszaninie z fumaranem dimetylu.
W szczególności, stosuje się sól wapniową monoalkilowego estru kwasu fumarowego, w ilości od 10 do 300 mg, przy czym całkowita masa czynnych składników wynosi od 10 do 300 mg.
Korzystnie, stosuje się od 10 do 250 części wagowych soli wapniowej monoalkilowego estru kwasu fumarowego, od 250 do 10 części wagowych fumaranu dimetylu, od 1 do 50 części wagowych soli magnezowej monoalkilowego estru kwasu fumarowego oraz od 1 do 50 części wagowych soli cynkowej monoalkilowego estru kwasu fumarowego, przy czym całkowita masa czynnych składników wynosi od 30 do 300 mg.
W szczególności, stosuje się mikrotabletki lub mikrogranulki zaopatrzone w powłoczki dojelitowe.
Stosuje się, zwłaszcza, mikrotabletki lub mikrogranulki do napełnienia kapsułek lub saszetek.
Prace badawcze, przeprowadzone przez zgłaszającego, wykazały, że wodorofumaran metylowy, metabolit fumaranu dimetylowego, który stanowi główny składnik preparatu Fumaderm®, podwyższa początkowo stymulowane endotoksynami wydzielanie TNF-alfa w ludzkich komórkach jednojądrowych krwi obwodowej (jednojądrowe komórki krwi obwodowej - PBMC) oraz w wyizolowanych monocytach. Podczas wielokrotnej, powtarzającej się ekspozycji na to szkodliwe działanie, stymulowane endotoksynami przyrosty wydzielania TNF-alfa ulegają zmniejszeniu, tj. następuje adaptacja.
Przypuszczalnie początkowe pobudzanie TNF-alfa jest odpowiedzialne za znane uboczne skutki działania preparatu Fumaderm®, takie jak dolegliwości żołądkowo-jelitowe lub objawy nagłego zaczerwienienia twarzy i uderzeń krwi do głowy. Skłonność do obniżania się wywołanego endotoksynami wydzielania TNF-alfa po wielokrotnej ekspozycji na szkodliwe działanie wodorofumaranu metylowego może tłumaczyć tę adaptację, tj. zmniejszenie skutków ubocznych po długotrwałym leczeniu preparatem Fumaderm®. W związku z tym pierwszym celem dalszych badań było powstrzymanie wydzielania TNF-alfa za pomocą innych leków, aby ten sposób usunąć uboczne skutki podawania preparatu Fumaderm®.
Nieoczekiwanie i niespodziewanie w trakcie tych badań odkryto, że kompozycje czynnych składników w postaci mikrotabletek mogą znacznie zmniejszać dolegliwości żołądkowo-jelitowe.
Korzystnie rozmiar lub średnia średnica mikrogranulek lub mikrotabletek leży w zakresie od 300 do 2000 mm, zwłaszcza w zakresie od 500 do 1500 mm, a najkorzystniej wynosi 1000 mm.
Tymi mikrotabletkami lub mikrogranulkami można napełniać kapsułki lub saszetki i podawać je w tej postaci. Ponadto same mikrotabletki lub też kapsułki mogą być powlekane powłokami odpornymi na sok żołądkowy, które stosuje się w powszechnie stosowanych sposobach postępowania. Kapsułki mogą być wykonane z twardej lub miękkiej żelatyny.
Korzystne kompozycje według niniejszego wynalazku zawierają wapniową sól monometylowego estru kwasu fumarowego i/lub wapniową sól monoetylowego estru kwasu fumarowego, ewentualnie w mieszaninach z fumaranem dimetylu. Całkowita masa czynnych składników wynosi przy tym od 10 do 300 mg.
W układowym rozpoczynaniu leczenia, a także podczas kończenia leczenia stopniowanego (malejące dawkowanie) korzystne są niskie dawki. Takie dawki mogą zawierać np. 30 mg fumaranu dimetylu, 20 mg fumaranu monoetylu (soli wapniowej) i 3 mg fumaranu monoetylu lub monometylu (soli cynkowej). Terapeutyczne dawki, podawane po fazie startowej, mogą zawierać np. 20 mg fumaranu dimetylu, 87 mg fumaranu monoetylu (soli wapniowej) i 3,0 mg fumaranu monoetylu lub monometylu (soli cynkowej).
Pochodne kwasu fumarowego wykorzystywane w niniejszym wynalazku są wytwarzane sposobami, ujawnionymi np. w EP 0312 697.
PL 193 119B1
Nie ograniczając zakresu wynalazku rozważaniami teoretycznymi, można przypuszczać, że dolegliwości żołądkowo-jelitowe mogą być powodowane miejscowym pobudzaniem nabłonkowych komórek jelit, które wywołuje wydzielanie TNF-alfa. Przy podawaniu powszechnie stosowanych tabletek składniki tych tabletek uwalniają się w jelitach miejscowo w stężeniach zbyt wysokich, powodując miejscowe podrażnienia błony śluzowej jelit. Wskutek tych miejscowych podrażnień uwalnia się krótkotrwale TNF-alfa w bardzo wysokich stężeniach, co może być odpowiedzialne za uboczne skutki żołądkowo-jelitowe. Stosując mikrotabletki, powlekane powłoką odporną na sok żołądkowy, w kapsułkach, uzyskuje się natomiast miejscowe niskie stężenia czynnych składników. Mikrotabletki te są stopniowo przesuwane ruchem robaczkowym żołądka do jelita cienkiego, przy czym następuje lepsze rozprowadzenie czynnych składników.
Odporne na sok żołądkowy mikrotabletki, w tych samych dawkach, rozpraszają się również już w żołądku i dzięki temu docierają porcjami do jelita, gdzie czynne składniki są uwalniane w mniejszych dawkach. Dzięki temu unika się miejscowych podrażnień nabłonkowych komórek jelit oraz uwalniania TNF-alfa. Można tak tłumaczyć lepsze tolerowanie mikro-tabletek w drogach żołądkowo-jelitowych, w porównaniu z tradycyjnymi tabletkami. Nie można było jednak oczekiwać, że jedynie zmiana postaci preparatu doprowadzi do tak drastycznego zmniejszenia skutków ubocznych.
Poniższe przykłady objaśniają wytwarzanie i działanie mikrotabletek według niniejszego wynalazku.
P r zyk ł a d 1
Wytwarzanie odpornych na sok żołądkowy mikrotabletek w kapsułkach, zawierających 87,0 mg wapniowej soli fumaranu monoetylu, 120,0 mg fumaranu dimetylu i 5,0 mg magnezowej soli fumaranu monoetylu, co odpowiada w sumie 164 mg kwasu fumarowego.
Zachowując odpowiednie środki ostrożności (maski do oddychania, rękawice, ubrania ochronne itd.) rozdrabnia się 8,700 kg wapniowej soli fumaranu monoetylu, 12,000 kg fumaranu dimetylu, 0,500 kg magnezowej soli fumaranu monoetylu i 0,30 kg cynkowej soli fumaranu monoetylu, dokładnie miesza i homogenizuje z użyciem sita 800. Następnie wytwarza się mieszaninę środków pomocniczych o następującym składzie: 18,00 kg pochodnej skrobiowej (STA-RX® 1500), 0,30 kg mikrokrystalicznej celulozy (Avicel® PH 101), 0,75 kg PVP (Kollidon® 120), 4,00 kg Primogel®, 0,25 kg koloidalnego kwasu krzemowego (Aerosil®. Całą tę sproszkowaną mieszaninę dodaje się do mieszaniny czynnych składników, homogenizuje z użyciem sita 200, poddaje przeróbce w zwykły sposób z 2% wodnym roztworem poliwinylopirolidonu (Kollidon® K25) na granulat ze środkiem wiążącym i miesza w suchym stanie z zewnętrzną fazą, zawierającą 0,50 kg stearynianu magnezowego i 1,50 kg talku. Następnie tę sproszkowaną mieszaninę sprasowuje się zwykle stosowanym sposobem w wypukłe mikrotabletki o masie brutto 10,0 mg i średnicy 2,0 mm. Zamiast tego typowego sposobu tabletkowania można stosować również inne sposoby wytwarzania tabletek, takie jak bezpośrednie tabletkowanie lub sposób wytwarzania stałych dyspersji metodą stapiania oraz metodą suszenia rozpryskowego.
Powłokę odporną na sok żołądkowy można rozlewać albo natryskiwać w konwencjonalnej wannie do powlekania, lub też nanosić w urządzeniu ze złożem fluidalnym. W celu uzyskania odporności na sok żołądkowy np. rozpuszcza się porcjami roztwór 2,250 kg ftalanu hydroksypropylometylocelulozy (HPMCP, Pharmacoat® HP 50) w mieszaninie rozpuszczalników: aceton 13,00 dm3, etanol (94% wagowych skażony 2% ketonu) 13,50 dm3 oraz woda demineralizowana 1,50 dm3. Do gotowego roztworu dodaje się olej rącznikowy (0,240 kg) jako środek zmiękczający i nanosi porcjami na rdzenie tabletek w zwykły sposób.
Po zakończeniu suszenia w tym samym aparacie nanosi się następnie - jako warstewkę powlekającą - zawiesinę o następującym składzie: talk 0,340 kg, tlenek tytanu(IV) Cronus RN 56 0,400 kg, lakier barwiący czerwony L 86837 0,324 kg, Eudragit E 12,5% 4,800 kg i glikol polietylenowy 6000 pH 11 XI 0,120 kg w mieszaninie rozpuszczalników o następującym składzie: 2-propanol 8,170 kg, woda demineralizowana 0,200 kg i trioctan gliceryny (triacetyna) 0,600 kg.
Następnie tymi mikrotabletkami, powleczonymi powłoką odporną na sok żołądkowy, napełnia się kapsułki z twardej żelatyny do masy netto 500,0 mg i zamyka.
P r zyk ł a d 2
Wytwarzanie odpornych na sok żołądkowy mikrotabletek w kapsułkach, zawierających 87,0 mg wapniowej soli fumaranu monoetylu, 120,0 mg fumaranu dimetylu i 5,0 mg magnezowej soli fumaranu monoetylu, co odpowiada w sumie 164 mg kwasu fumarowego.
Zachowując odpowiednie środki ostrożności (maski do oddychania, rękawice, ubrania ochronne itd.) rozdrabnia się 8,700 kg wapniowej soli fumaranu monoetylu, 12,000 kg fumaranu dietylu, 0,500 kg magnezowej soli fumaranu monoetylu i 0,30 kg cynkowej soli fumaranu monoetylu, dokładnie miesza
PL 193 119B1 i homogenizuje z użyciem sita 800. Następnie wytwarza się mieszaninę środków pomocniczych o następującym składzie: 24,70 kg mikrokrystalicznej celulozy (Avicel® PH 200), 3,00 kg kroskarmelozy sodowej (AC-Di-SOL-SD-711), 2,50 kg talku, 0,10 bezwodnej krzemionki (Aerosil® 200) oraz 1,00 kg stearynianu magnezowego. Całość mieszaniny środków pomocniczych dodaje się do mieszaniny czynnych składników i homogenizuje. Następnie tę sproszkowaną mieszaninę sprasowuje się przez bezpośrednie tabletkowanie w wypukłe mikrotabletki o masie brutto 10,0 mg i średnicy 2,0 mm. Zamiast tego typowego sposobu tabletkowania można stosować również inne sposoby wytwarzania tabletek, takie jak metoda stapiania do stałych dyspersji, metoda suszenia rozpryskowego lub sposób tabletkowania granulatów ze środkiem wiążącym.
Powłokę odporną na sok żołądkowy można rozlewać albo natryskiwać w konwencjonalnej wannie do powlekania, lub też nanosić w urządzeniu ze złożem fluidalnym. Wytwarza się tu np. roztwór 0,94 kg Eudragit® L w izopropanolu, zawierający ponadto 0,07 kg ftalanu dibutylu. Roztwór ten natryskuje się na rdzenie tabletek.
Następnie wytwarza się zawiesinę 17,32 kg Eudragit® L D-55 i mieszaniny 2,80 kg mikrotalku, 2,00 Macrogol 6000 oraz 0,07 kg Dimetican w wodzie i natryskuje na te rdzenie.
Następnie, mikrotabletki powleczone powłoką odporną na sok żołądkowy, wprowadza się do kapsułek z twardej żelatyny, do masy netto 760,0 mg i zamyka kapsułki.
Przykłady leczenia
Według powyższych przykładów wytworzono mikrotabletki, zawierające te same cztery czynne składniki, w takim samym składzie ilościowym, jak w handlowym produkcie Fumaderm®. Jedna odporna na kwas żołądkowy tabletka Fumaderm® odpowiada około 102 odpornym na kwas żołądkowy mikrotabletkom o tym samym składzie. Mikrotabletkami tymi, tak jak w przykładach wytwarzania, napełnia się kapsułki, dla bardziej dogodnego podawania. Dwie kapsułki odpowiadają jednej tabletce Fumaderm®.
Dwóch pacjentów, u których leczenie tabletkami Fumaderm® wywołało ciężkie dolegliwości żołądkowo-jelitowe, leczono odpornymi na kwas żołądkowy mikrotabletkami według niniejszego wynalazku. Po podaniu tych mikrotabletek pacjenci ci nieoczekiwanie przestali uskarżać się na dolegliwości żołądkowo-jelitowe, które obserwowano przy podawaniu tradycyjnych tabletek. Polepszenie stanu łuszczycowego przedstawiało się tak samo, jak w przypadku stosowania dotychczasowych tabletek Fumaderm®. W niektórych okolicznościach wystarczają mniejsze dawki, podawane w postaci mikrotabletek, aby osiągnąć sukces kliniczny.
Wyniki leczenia przedstawiono w poniższej tabeli
| Pacjent 1 | Pacjent 2 | Produkt* | |
| Inicjały | M.M. | W.F. | |
| Wiek | 63 | 54 | |
| Płeć | żeńska | męska | |
| Dawkowanie | 1 stycznia do 1 kwietnia 1998, Fumaderm początkowy | 1985: 3 tabletki Fumaderm dziennie | Fumaderm® początkowy/Fumaderm® |
| Dolegliwości Gl | kurcze, bóle | bóle w nadbrzuszu | |
| Stopień dolegliwości Gl | ciężki | ciężki | |
| Kliniczna ocena łuszczycy | zadowalająca | zadowalająca | |
| Przerwa w leczeniu | brak | od 1985 do 12 maja 1998 | |
| Dawkowanie | 1-6 kwietnia 1998, 3 kapsułki dziennie; 7 kwietnia do 10 maja 1998, 9 kapsułek dziennie; 11 maja do 30 sierpnia 1998, 3 kapsułki dziennie | 13-20 maja 1998, 3 kapsułki dziennie; 21 maja do 1 lipca 1998, 6 kapsułek dziennie | Fumaderm® P mikro |
| Dolegliwości Gl | brak | 15-18 maja 1998, wzdęcia | » |
| Stopień dolegliwości Gl | - | niewielki | |
| Kliniczna ocena łuszczycy | bardzo dobra | dobra |
R 1 1 1 * 1 tabletka FumadermR odpowiada dwóm kapsułkom Fumaderm P mikro Gl = żołądkowo-jelitowe
PL 193 119B1
Dane przedstawione w tabeli wskazują, że podawanie mikrotabletek nawet w podwyższonych dawkach (9 kapsułek dziennie) nie powodowało żadnych skutków ubocznych lub jedynie słabe, podczas gdy już niższe dawki handlowego produktu Fumaderm® prowadziły do ciężkich dolegliwości żołądkowo-jelitowych.
Wyniki leczenia wykazują także, iż skuteczność działania mikrotabletek, w odniesieniu do leczenia łuszczycy, jest przynajmniej taka sama, jeśli nie lepsza, jak w przypadku handlowego produktu. Stosowanie preparatów pochodnych kwasu fumarowego w postaci mikrotabletek według niniejszego wynalazku prowadzi zatem do znacznego ulepszenia terapii, w porównaniu z tradycyjnymi tabletkami.
Claims (11)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie soli monoalkilowego estru kwasu fumarowego o wzorze (l) przy czym stosuje się co najmniej jedną sól o wzorze (I), ewentualnie w mieszaninie z fumaranem dialkilu o wzorze (II) w którym to wzorze (l) A oznacza dwuwartościowy kation wybrany spośród Ca, Mg, Zn i Fe, lub jednowartościowy kation wybrany spośród Li, Na i K, przy czym n oznacza liczbę 1 lub 2, w zależności od rodzaju kationu, ewentualnie wraz ze zwykle stosowanymi farmaceutycznymi środkami pomocniczymi i nośnikami, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci mikrotabletek lub mikrogranulek, do leczenia łuszczycowego zapalenia stawów, neurodermitu, łuszczycy i choroby Crohna.
- 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosuje się sól wapniową monoetylowego lub monometylowego estru kwasu fumarowego.
- 3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosuje się sól wapniową monoalkilowego estru kwasu fumarowego w mieszaninie z fumaranem dimetylu.
- 4. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że stosuje się od 10 do 290 części wagowych soli wapniowej monoalkilowego estru kwasu fumarowego oraz od 290 do 10 części wagowych fumaranu dimetylu, przy czym całkowita masa czynnych składników wynosi od 20 do300 mg.
- 5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosuje się sól wapniową i cynkową monoalkilowego estru kwasu fumarowego w mieszaninie z fumaranem dimetylu.
- 6. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że stosuje się od 10 do 250 części wagowych soli wapniowej monoalkillowego estru kwasu fumarowego, od 1 do 50 części wagowych fumaranu dimetylu oraz od 1 do 50 części wagowych soli cynkowej monoalkilowego estru kwasu fumarowego, przy czym całkowita masa czynnych składników wynosi od 20 do 300 mg.
- 7. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosuje się sól wapniową, magnezową i cynkową monoetylowego estru kwasu fumarowego w mieszaninie z fumaranem dimetylu.
- 8. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosuje się sól wapniową monoalkilowego estru kwasu fumarowego, w ilości od10 do 300 mg, przy czym całkowita masa czynnych składników wynosi od 10 do 300 mg.
- 9. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosuje się od 10 do 250 części wagowych soli wapniowej monoalkilowego estru kwasu fumarowego, od 250 do 10 części wagowych fumaranu dimetylu, od 1 do 50 części wagowych soli magnezowej monoalkilowego estru kwasu fumarowegoPL 193 119B1 oraz od 1 do 50 części wagowych soli cynkowej monoalkilowego estru kwasu fumarowego, przy czym całkowita masa czynnych składników wynosi od 30 do 300 mg.
- 10. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosuje się mikrotabletki lub mikrogranulki powlekane powłoką odporną na sok żołądkowy.
- 11. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosuje się mikrotabletki lub mikrogranulki do napełnienia kapsułek lub saszetek.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19848260A DE19848260C2 (de) | 1998-10-20 | 1998-10-20 | Fumarsäure-Mikrotabletten |
| PCT/EP1999/007568 WO2000023068A2 (de) | 1998-10-20 | 1999-10-08 | Fumarsäure-mikrotabletten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL344528A1 PL344528A1 (en) | 2001-11-05 |
| PL193119B1 true PL193119B1 (pl) | 2007-01-31 |
Family
ID=7885018
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL344528A PL193119B1 (pl) | 1998-10-20 | 1999-10-08 | Zastosowanie soli monoalkilowego estru kwasu fumarowego |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6355676B1 (pl) |
| EP (1) | EP1123092B1 (pl) |
| JP (1) | JP3550091B2 (pl) |
| CN (1) | CN1235578C (pl) |
| AT (1) | ATE222760T1 (pl) |
| AU (1) | AU745889B2 (pl) |
| BG (1) | BG64836B1 (pl) |
| BR (1) | BR9910267A (pl) |
| CA (1) | CA2329543C (pl) |
| CZ (1) | CZ300005B6 (pl) |
| DE (2) | DE19848260C2 (pl) |
| DK (1) | DK1123092T3 (pl) |
| EE (1) | EE04796B1 (pl) |
| ES (1) | ES2182568T3 (pl) |
| HK (1) | HK1041216B (pl) |
| HU (1) | HU229384B1 (pl) |
| IL (1) | IL140891A (pl) |
| MX (1) | MXPA01003966A (pl) |
| NO (1) | NO328720B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ508065A (pl) |
| PL (1) | PL193119B1 (pl) |
| PT (1) | PT1123092E (pl) |
| RS (1) | RS49775B (pl) |
| RU (1) | RU2210366C2 (pl) |
| SK (1) | SK286191B6 (pl) |
| TR (1) | TR200003505T2 (pl) |
| WO (1) | WO2000023068A2 (pl) |
Families Citing this family (57)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19853487A1 (de) * | 1998-11-19 | 2000-05-25 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Dialkylfumaraten |
| DE10000577A1 (de) | 2000-01-10 | 2001-07-26 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten |
| US20020044962A1 (en) * | 2000-06-06 | 2002-04-18 | Cherukuri S. Rao | Encapsulation products for controlled or extended release |
| DE10101307A1 (de) * | 2001-01-12 | 2002-08-01 | Fumapharm Ag Muri | Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor |
| US7157423B2 (en) * | 2001-01-12 | 2007-01-02 | Fumapharm Ag | Fumaric acid amides |
| US6613800B1 (en) * | 2001-12-03 | 2003-09-02 | Steven A. Smith | Method and compositions for treating psoriasis, eczema, seborrhea and arthritis |
| DE10217314A1 (de) * | 2002-04-18 | 2003-11-13 | Fumapharm Ag Muri | Carbocyclische und Oxacarboncyclische Fumarsäure-Oligomere |
| CA2526586C (en) * | 2003-09-09 | 2010-03-16 | Biogen International Gmbh | The use of fumaric acid derivatives for treating cardiac insufficiency, and asthma |
| PL2316430T3 (pl) * | 2004-10-08 | 2012-11-30 | Forward Pharma As | Kompozycje farmaceutyczne o kontrolowanym uwalnianiu, zawierające ester kwasu fumarowego |
| US20080004344A1 (en) * | 2004-11-10 | 2008-01-03 | Aditech Pharma Ab | Novel Salts of Fumaric Acid Monoalkylesters and Their Pharmaceutical Use |
| ITBO20050123A1 (it) * | 2005-03-07 | 2005-06-06 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina |
| EP1915334A2 (en) * | 2005-07-07 | 2008-04-30 | Aditech Pharma AB | Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use |
| WO2007006308A1 (en) * | 2005-07-07 | 2007-01-18 | Aditech Pharma Ab | Novel glucopyranose esters and glucofuranose esters of alkyl- fu marates and their pharmaceutical use |
| DE502005010444D1 (de) * | 2005-08-19 | 2010-12-09 | Verla Pharm | Magnesium-Mikrotabletten mit verzögerter Freisetzung |
| EP1940382A2 (en) * | 2005-10-07 | 2008-07-09 | Aditech Pharma AB | Combination therapy with fumaric acid esters for the treatment of autoimmune and/or inflammatory disorders |
| WO2007042034A1 (en) * | 2005-10-07 | 2007-04-19 | Aditech Pharma Ab | Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester |
| EP2680010A1 (en) | 2007-02-08 | 2014-01-01 | Biogen Idec MA Inc. | Nrf2 screening assays and related methods and compositions |
| ES2599227T3 (es) * | 2007-02-08 | 2017-01-31 | Biogen Ma Inc. | Neuroprotección en enfermedades desmielinizantes |
| RU2554347C2 (ru) | 2008-08-19 | 2015-06-27 | Ксенопорт, Инк. | Пролекарства метилгидрофумарата, фармацевтические композиции с ними и способы применения |
| CN102369001A (zh) | 2009-01-09 | 2012-03-07 | 前进制药公司 | 包含溶蚀骨架中的一种或多种富马酸酯的药物制剂 |
| KR20150080037A (ko) | 2011-06-08 | 2015-07-08 | 바이오젠 엠에이 인코포레이티드 | 고순도 및 결정질 다이메틸 푸마레이트의 제조 방법 |
| WO2013076216A1 (en) | 2011-11-24 | 2013-05-30 | Synthon Bv | Controlled release particles comprising dimethyl fumarate |
| US9504679B2 (en) | 2011-12-19 | 2016-11-29 | Bjoern Colin Kahrs | Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators |
| US20130158077A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-20 | Ares Trading S.A. | Pharmaceutical compositions |
| CN114146081A (zh) * | 2012-02-07 | 2022-03-08 | 比奥根玛公司 | 含有富马酸二甲酯的药物组合物 |
| JP5918395B2 (ja) | 2012-02-07 | 2016-05-18 | ゼノポート，インコーポレイティド | モルホリノアルキルフマレート化合物、医薬組成物及び使用方法 |
| CA2882730C (en) | 2012-08-22 | 2019-12-31 | Arbor Pharmaceuticals, Llc | Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof |
| US10945984B2 (en) | 2012-08-22 | 2021-03-16 | Arbor Pharmaceuticals, Llc | Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects |
| US20140171504A1 (en) * | 2012-12-14 | 2014-06-19 | Georgia Regents Research Institute, Inc. | Methods of Treating Sickle Cell Disease and Related Disorders Using Fumaric Acid Esters |
| EP2934503B1 (en) | 2012-12-21 | 2019-04-10 | Biogen MA Inc. | Deuterium substituted fumarate derivatives |
| KR102085557B1 (ko) | 2013-03-14 | 2020-03-06 | 엘커메스 파마 아일랜드 리미티드 | 푸마레이트의 프로드럭 및 다양한 질환을 치료하는데 있어서의 이들의 용도 |
| US8669281B1 (en) | 2013-03-14 | 2014-03-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
| US10179118B2 (en) | 2013-03-24 | 2019-01-15 | Arbor Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate |
| US9302977B2 (en) | 2013-06-07 | 2016-04-05 | Xenoport, Inc. | Method of making monomethyl fumarate |
| US9421182B2 (en) | 2013-06-21 | 2016-08-23 | Xenoport, Inc. | Cocrystals of dimethyl fumarate |
| EA201690102A1 (ru) | 2013-08-26 | 2016-06-30 | Форвард Фарма А/С | Фармацевтическая композиция, содержащая диметилфумарат, для введения в низкой суточной дозе |
| US9416096B2 (en) | 2013-09-06 | 2016-08-16 | Xenoport, Inc. | Crystalline forms of (N,N-Diethylcarbamoyl)methyl methyl (2E)but-2-ene-1,4-dioate, methods of synthesis and use |
| WO2015042294A1 (en) | 2013-09-18 | 2015-03-26 | Xenoport, Inc. | Nanoparticle compositions of dimethyl fumarate |
| SMT202100205T1 (it) | 2013-12-12 | 2021-07-12 | Almirall Sa | Composizioni farmaceutiche comprendenti dimetil fumarato |
| JP6337135B2 (ja) | 2014-02-24 | 2018-06-06 | アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド | フマル酸エステルのスルホンアミドプロドラッグ及びスルフィンアミドプロドラッグ並びに種々の疾患の治療におけるその使用 |
| US9636318B2 (en) | 2015-08-31 | 2017-05-02 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate ester dosage forms |
| US9326947B1 (en) | 2014-02-28 | 2016-05-03 | Banner Life Sciences Llc | Controlled release fumarate esters |
| US10098863B2 (en) | 2014-02-28 | 2018-10-16 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate esters |
| ES2713157T3 (es) | 2014-02-28 | 2019-05-20 | Banner Life Sciences Llc | Cápsulas blandas entéricas de liberación controlada de ésteres de fumarato |
| US9999672B2 (en) | 2014-03-24 | 2018-06-19 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters |
| WO2016061393A1 (en) | 2014-10-15 | 2016-04-21 | Xenoport, Inc. | Fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use |
| CN104490849A (zh) * | 2014-11-24 | 2015-04-08 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种高密度的富马酸二甲酯肠溶颗粒及其制备方法 |
| US10213411B2 (en) | 2015-08-27 | 2019-02-26 | Vijaykumar Rajasekhar | Use of prodrugs of fumarates in treating heart failure diseases |
| WO2017060420A1 (en) | 2015-10-07 | 2017-04-13 | Neurovive Pharmaceutical Ab | Protected fumaric acid-based metabolites for the treatment of autoimmune diseases |
| US10463642B2 (en) | 2016-02-01 | 2019-11-05 | Vijaykumar Rajasekhar | Methods of treating heart failure diseases using prodrugs of methyl hydrogen fumarate |
| WO2020094767A1 (en) | 2018-11-08 | 2020-05-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of nrf2 activators for the treatment of staphylococcus aureus infections |
| EP3956287B1 (en) | 2019-04-17 | 2025-04-09 | Myto Therapeutics, Inc. | Prodrugs of monomethyl fumarate |
| AU2020283238B2 (en) | 2019-05-31 | 2022-07-07 | Curacle Co., Ltd. | Enteric tablet containing dimethyl fumarate |
| CN110898164A (zh) * | 2019-12-19 | 2020-03-24 | 赣州安宏环保科技有限公司 | 根除胃肠病幽门螺杆菌感染的富马酸单乙酯钙盐及其用途 |
| US11903918B2 (en) | 2020-01-10 | 2024-02-20 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate ester dosage forms with enhanced gastrointestinal tolerability |
| WO2022203432A1 (ko) | 2021-03-25 | 2022-09-29 | 주식회사 큐라클 | 특정 약동학적 매개변수를 나타내는 디메틸푸마레이트를 유효성분으로 함유한 약학적 조성물 |
| WO2024047248A1 (en) | 2022-09-02 | 2024-03-07 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Use of nrf2 activators for the treatment of cerebral small vessel disease |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2530372A1 (de) * | 1975-07-08 | 1977-01-13 | Walter Dr Schweckendiek | Pharmazeutische zubereitungen zur behandlung von psoriasis |
| DE2621214C3 (de) * | 1976-05-13 | 1981-11-12 | Koronis Gmbh Chemisch-Pharmazeutische Praeparate, 5441 Sassen | Verwendung von Stabilisatoren in Arzneimitteln mit Fumarsäuremonoäthylester und desen Mineralsalzen |
| EP0166315B1 (de) * | 1984-06-19 | 1989-08-23 | BASF Aktiengesellschaft | Magensaftresistent überzogene zylindrische Pankreatin-Mikrotabletten |
| CH664150A5 (de) * | 1985-01-15 | 1988-02-15 | Peter Paul Prof Dr Speiser | Fumarsaeureprodrug, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende darreichungsformen. |
| US5149695A (en) * | 1985-01-15 | 1992-09-22 | Speiser Peter P | Fumaric acid derivatives, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing same |
| US5424332A (en) * | 1987-10-19 | 1995-06-13 | Speiser; Peter P. | Pharmaceutical composition and process for the production thereof |
| US4959389A (en) | 1987-10-19 | 1990-09-25 | Speiser Peter P | Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis |
| DE3834794A1 (de) * | 1988-10-12 | 1990-04-19 | F Schielein | Oral zu verabreichendes mittel zur behandlung von psoriasis |
| GB9220137D0 (en) * | 1992-09-23 | 1992-11-04 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| DE19721099C2 (de) * | 1997-05-20 | 1999-12-02 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten |
-
1998
- 1998-10-20 DE DE19848260A patent/DE19848260C2/de not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-10-08 CA CA002329543A patent/CA2329543C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-08 CZ CZ20010871A patent/CZ300005B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 PT PT99947484T patent/PT1123092E/pt unknown
- 1999-10-08 AT AT99947484T patent/ATE222760T1/de active
- 1999-10-08 EE EEP200100030A patent/EE04796B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 DK DK99947484T patent/DK1123092T3/da active
- 1999-10-08 MX MXPA01003966A patent/MXPA01003966A/es unknown
- 1999-10-08 JP JP2000576843A patent/JP3550091B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-08 EP EP99947484A patent/EP1123092B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-08 BR BR9910267-6A patent/BR9910267A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-10-08 ES ES99947484T patent/ES2182568T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-08 AU AU60906/99A patent/AU745889B2/en not_active Ceased
- 1999-10-08 IL IL14089199A patent/IL140891A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 HK HK02102853.0A patent/HK1041216B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 CN CNB998120073A patent/CN1235578C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-08 PL PL344528A patent/PL193119B1/pl unknown
- 1999-10-08 US US09/743,978 patent/US6355676B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-08 NZ NZ508065A patent/NZ508065A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 RS YUP-655/00A patent/RS49775B/sr unknown
- 1999-10-08 TR TR2000/03505T patent/TR200003505T2/xx unknown
- 1999-10-08 DE DE59902490T patent/DE59902490D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-08 SK SK539-2001A patent/SK286191B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 WO PCT/EP1999/007568 patent/WO2000023068A2/de not_active Ceased
- 1999-10-08 HU HU0103999A patent/HU229384B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 RU RU2001113514/14A patent/RU2210366C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-11 BG BG104836A patent/BG64836B1/bg unknown
- 2000-10-18 NO NO20005239A patent/NO328720B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL193119B1 (pl) | Zastosowanie soli monoalkilowego estru kwasu fumarowego | |
| US20110008426A1 (en) | Modified release pharmaceutical compositions comprising mycophenolate and processes thereof | |
| PL205948B1 (pl) | Zastosowanie jednego lub większej liczby fumaranów dwualkilowych oraz preparat farmaceutyczny | |
| RU2120798C1 (ru) | Твердая фармацевтическая композиция для перорального введения | |
| AU745281B2 (en) | Utilization of alkyl hydrogen fumerates for treating psoriasis, psoriatic arthritis, neurodermatitis and regional enteritis | |
| RU2193880C2 (ru) | Покрытая пленкой таблетка улучшенной безопасности для верхних отделов желудочно-кишечного тракта | |
| CN101152160A (zh) | 含有伊波膦酸盐的口服药物制剂 | |
| NZ202140A (en) | Delayed release nitrofurantoin tablets | |
| US20100272794A1 (en) | Pharmaceutical composition of memantine | |
| PL179806B1 (pl) | Doustna stala kompozycja farmaceutyczna zawierajaca gemfibrozil [kwas 5-(2,5-dimetylofenoksy)-2,2-dimetylowalerianowy] i sposób wytwarzania doustnej, stalej kompozycji farmaceutycznej zawierajacej gemfibrozil PL PL PL | |
| US20090155358A1 (en) | Pharmaceutical compositions of short-acting hypnotic agents in modified-release forms and the procedures to prepare the mentioned formulation | |
| WO2025054280A1 (en) | Formulations of stat3 inhibitors and methods of use thereof |