RS49832B - Postupak za dobijanje aminskih derivata alkiloksifuranona, dobijanje jedinjenja i upotreba ovih jedinjenja - Google Patents
Postupak za dobijanje aminskih derivata alkiloksifuranona, dobijanje jedinjenja i upotreba ovih jedinjenjaInfo
- Publication number
- RS49832B RS49832B YUP-15/00A YU1500A RS49832B RS 49832 B RS49832 B RS 49832B YU 1500 A YU1500 A YU 1500A RS 49832 B RS49832 B RS 49832B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- acid
- action
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Jedinjenja formula (IVa) (IVb), (IVc) ili (IVd) koje slede: gde je R1, alkil grupa koja sadrži od 1 do 4 atoma ugljenika ili fenilalkil grupa koja sadrži od 7 do 11 atoma ugljenika, kao i njihove adicione soli sa kiselinama. Prijava sadrži još 18 patentnih zahteva.
Description
Postu<p>ak zadobijanje aminskih derivata alkiloksifuranona,
jedinjenjadobijena tim<p>ostu<p>kom i u<p>otreba ovih jedinjenja
Predmetni pronalazak se odnosi na novi postupak za dobijanje aminskih derivata alkiloksifuranona, na jedinjenja koja su dobijena ovim postupkom i na upotrebu ovih jedinjenja u sintezi inhibitora lp-interleukin konvertujućeg enzima.
Patentne prijave WO95/35308, W097/22619, V/097/22618, EP/519748, WO 96/33209 opisuju jedinjenja koja inhibiraju interleukin-lfJkonvertujući enzim.
Postupak za dobijanje nekih jedinjenja opisanih u patentnim prijavama koje su prethodno citirane, a odnose se na jedinjenja sledeće formule (I):
u kojoj Ripredstavlja etil radikal, a R2predstavlja -CH = CH2radikal.
Jedinjenja formule (I) se dobijaju polazeći od zaštićene L-asparaginske kiseline u postupku koji zahteva 4 stupnja sinteze: 1) acilaciju, 2) redukciju, 3) oksidaciju, 4) ciklizaciju (Chapman K.T. et al.:Bioorg. Med. Chem. Lett.2(6), 613-8 (1992)).
Ovaj postupak ima značajne nedostatke uglavnom u slučaju kada se žele dobiti hiralna jedinjenja formule (I). Kao polazni reagens treba upotrebiti veoma skup hiralni reagens: P-terc-butil L-aspartat i jos se dalje koriste hromatografske metode za izolovanje i/ili prečišćavanje različitih
d ijastereoizomera.
Predmetni pronalazak dakle ima za cilj pronalaženje drugog puta za sintezu jedinjenja formule (I) koji izbegava upotrebu tog polaznog materijala i koji ne zahteva homatografsko razdvajanje.
Prijavilac zato predlaže nov sintetički put koji polazi od alkiloksifuranona formule (II) u racemskom obliku čime se dolazi do novih jedinjenja formule (IVa), (IVb), (IVc) ili (lVd) kako su definisani u daljem tekstu, u obliku soli ili ne, koja se po potrebi dalje zaštićuju radi dobijanja jedinjenja formule (I).
Ovaj postupak ima tu prednost da može da se izvede na velikoj skali polazeći od lako pristupačnog i jeftinog jedinjenja formule (II), s tim da se stupnjevi razdvajanja i/ili prečišćavanja koji se vrše kristalizacijom, a ne hromatografijom. Svaki od dijastereoizomera formule (III), (IV) ili (I) može de da bude izolovan na taj način.
Predmetni pronalazak se sjedne strane odnosi na jedinjenja formule (IVa), (IVb), (IVc) ili (IVd) koje slede:
gde je R|, alkil grupa koja sadrži od 1 do 4 atoma ugljenika ili fenilalkil grupa koja sadrži od 7 do 11 atoma ugljenika, kao i njihove adicione soli sa kiselinama.
Pronalazak prirodno obuhvata soli jedinjenja formula (IVa), (IVb), (IVc) ili (IVd) kao, na primer, soli formirane sa mineralnim ili organskim kiselinama na aminu. Kiseline dakle mogu da budu hlorovodonična, bromovodonična, azotna, sumporna, fosforna, sirćetna, mravlja, propionska, benzojeva, maleinska, fumarna, ćilibama, vinska, limunska, oksalna, glioksilonska ili asparaginkska kiselina, alkansulfonske kiseline kao što je metansulfonska ili etansulfonska kiselina, arilsulfonska kiselina kao što su kiseline benzensulfonska ili paratoluensulfonska i arilkarboksilne kiseline.
To može takođe da bude i hlorsirćetna ili trihlorsirćetna kiselina. Najbolje je da su to soli formirane sa hlorovodoničnom kiselinom.
Kada je Ri, alkil grupa koja sadrži od 1 do 4 atoma ugljenika, to može da bude uglavnom metil, etil, butil ili propil,a najčešće etil.
Termin "fenilalkil" poželjno se odnosi na benzil grupu.
Pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (IVd) kako je predhodno definisano, kao i njegove adicione soli sa kiselinama.
Pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (IVd) gde je R| etil grupa kao i njegove adicione soli sa kiselinama.
Predmetni pronalazak drugim delom se odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja formule (IVa), (IVb), (IVc) ili (IVd) kao što je prethdno opisano,a koji je okarakterisan time što obuhvata bar jedan od sledećih stupnjeva: a) delovanje arilamina formule R3R4CHNH2, gde je R3atom vodonika ili alkil grupa koja sadrži od 1 do 4 atoma ugljenika i R4 je aril koji je po potrebi supstituisan, na racemski alkiloksifuranon
formule (II):
gde je R|, alkil grupa koja sadrži od 1 do 4 atoma ugljenika, ili fenilalkil grupa koja nosi od 7 do 11 atoma ugljenika, i dobijanje trans izomernih jedinjenja (4R, 5R) i (4S, 5S) formula (lila) i (Illb) pojedinačno:
koji se zatim
-razdvajaju kristalizacijom koja se po potrebi izvodi jednom ili više reakcija pretvaranja u so,
- ili, kad je R3, atom vodonika, razdvajaju se delovanjem optički aktivne kiseline,
b) po potrebi, reakcija epimerizacije jedinjenja formule (Ilia) ili (lllb) u obliku soli ili ne, u prisustvu kiseline radi dobijanja izomernih cis jedinjenja (4R, 5S) ili (4S, 5R) formule (IIIc) ili
(Illd) koia su po potrebi pretvorena u so,
c) reakciju hidrogenolize,
- bilo na trans izomeru (4R, 5R) ili (4S, 5S) formule (lila) ili (lllb), u obliku soli ili ne, radi dobijanja jedinjenja formule (IVa) ili (IVb) u obliku trans izomera (4R, 5R) ili (4S, 5S) kao što je predhodno definisano, koji se po potrebi pretvori u so i/ili zaštiti, - ili na cis izomeru (4R, 5S) ili (4S, 5R) formule (IIIc) ili (Illd) u obliku soli ili ne, radi dobijanja jedinjenja formule (IVc) ili (IVd) u obliku cis izomera (4R, 5S) ili (4S, 5R), kao što je predhodno definisano, koji se po potrebi pretvori u so i/ili zaštiti.
Određeno, reakcija zaštite amina formule (IVa), (IVb), (IVc) ili (IVd), u obliku soli ili ne, vrši dejstvom hlorformijata formule CI-CO-O-CH2-R2, gde R2predstavlja terc-butil radikal, (C2-C4)-alkenil, (C2-C4)-alkinil ili fenilni radikal, koji može biti supstituisan ili nesupstituisan radi dobijanja jedinjenja formule (Ia), (lb), (Ic) ili (Id) po istom redosledu u obliku trans dijasteroizomera (4R, 5R), (4S, 5S) ili cis dijastereoizomera (4R, 5S), (4S, 5R) koji su po potrebi u obliku soli.
Delovanje arilamina formule R3R4CHNH2na racemski alkiloksifuranon formule (II) se vrši prema standardnim postupcima potrebnim za Michael-ovu reakciju koja se izvodi uglavnom u dipolarnom aprotičnom rastvaraču, kao što je dimetilformamid na sobnoj temperaturi. Postupak se takođe može izvesti sa fen i leti lam inom R ili S ili u vodenom izopropanolu.
Razdvajanje kristalizacijom dva trans izomera (4R, 5R) i (4S, 5S), to jest po istom redosledu, jedinjenja formula (lila) i (lllb) vrši se prema postupcima poznatim prosečnom stručnjaku.a koji se odnose na razdvajanje izomera. Kao preferentan primer, razdvajanje se izvodi dejstvom trihlorsirćetne kiseline u rastvaraču kao stoje terc-butilmetil etar ili vodeni izopropanol. Trans izomer (4R, 5R) (Hla) kristališe u obliku soli trihlorsirćetne kiseline, dok se trans izomer (4S, 5S)
(lllb) izdvaja u obliku soli monohlorsirćetne kiseline tretiranjem matičnog rastvora u prisustvu monohlorsirćetne kiseline.
Kada je R3, atom vodonika (ne-hiralni amin) separacija (razdvajanje) se tada izvodi hiralnom kiselinom, kao Stoje vinska, kamfosulfonska, salicilna, dibenzoilvinska, R<+>2,4-hidroksifenoksipropionska kiselina.
Reakcija epimerizacije najednom od izomera (4R, 5R) ili (4S, 5S) formule (lila) ili (lllb) se izvodi u prisustvu jedne od Lewis-ovih kiselina, kao što je feri-hlorid, titan tetrahlorid po potrebi kompleksiran sa tetrahidrofuranom, bortrihlorid, bortrifluorid eterat i kalaj tetrahlorid ili organske kiseline, kao što je metansulfonska kiselina, trifluorsirćetna kiselina i paratoluensulfonska kiselina. Poželjno se dodaje kalaj tetrahlorid u prisustvu jednog od polarnih rastvarača, kao što je dihlormetan ili metansulfonska kiselina u rastvaraču kao što je toluen.
Reakcija hidrogenolize na cis ili trans dijastereoizomerima formule (lila), (lllb), (IIIc) ili (Illd) se izvodi prema standardnim postupcima koji su poznati prosečnom stručnjaku, na primer, dejstvom vodonika u prisustvu 10% -og paladijuma na ugljeniku u tetrahidrofuranu.
Reakcija acilovanja sa hlorformijatom se izvodi poželjno u prisustvu baze kao što je piridin u relativno nepolarnom rastvaraču, kao što je dihlormetan.
Formiranje baze polazeći od odgovarajuće soli, tj. vraćanje u oblik slobodnog amina, i postupci pretvaranja u so dodatkom kiselina, kao Stoje predhodno definisano, izvodi se prema postupcima koji su poznati prosečnom stručnjaku.
Što se tiče jedinjenja formule (III) kada je R3, alkil grupa koja sadrži od 1 do 4 atoma ugljenika, ona je poželjno metil ili etil, a kada je R4, aril grupa, ona je poželjno fenil ili naftil.
Što se tiče jedinjenja formule (I) kada je R2, (C2-C^alkenil ili (C2-C4)alkinil grupa, ona je poželjno -CH = CH2, -C = CH, -CH = CH2-CH3, -CEC-CH3,
Reakcije zaštite na jedinjenjima formule (1) se izvode prema postupcima koji su poznati prosečnom stručnjaku i naročito s referencom na knjigu auitora Philip J. Kocienskv:" Prolecting Groups", Ed. Georg. Thieme Verlag, Stuttgart New-York (1994).
Predmetni pronalazak se odnosi postupak, kako je prethodno definisano koji je okarakterisan time što se razdvajanje kristalizacijom jedinjenja formula (lila) i (lllb) izvodi: a) dejstvom trihlorsirćetne kiseline, radi dobijanja odgovarajuće soli formule (lila) ili (lllb), b) zatim dejstvom monohlorsirćetne kiseline, na matični rastvor, radi dobijanja odgovarajuće
soli drugih stereoizomera formule (lila) ili (lllb).
Predmetni pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje, kako je prethodno opisano jedinjenja formule (IVd) ili (Id) kako su predhodno definisani, a koji je okarakterisan time što obuhvata bar jedan od sledećih stupnjeva:
a) delovanjem R fen i leti lam ina na jedinjenje formule (II), radi dobijanja jedinjenja sledećih formula (IH'a) i (IH'b):
b) razdvajanje trans stereoizomera formula (IH'a) i (Hl'b) delovanjem trihlorsirćetne kiseline radi dobijanja stereoizomera (Ill'b) (4S, 5S) u obliku soli trihlorsirćetne kiseline.a zatim
delovanjem monohlorsirćetne kiseline radi dobijanja stereoizomera (IH'a) (4R, 5R) u obliku soli monohlorsirćetne kiseline,
c) po potrebi, vraćanje u slobodan amin delovanjem baze
d) reakcija epimerizacije stereoizomera (4S, 5S) formule (IH'b) u prisustvu jedne od kiselina
radi dobijanja cis stereoizomera (4S, 5R) formule (IH'd):
e) po potrebi, kristalizacija nakon pretvaranja u so, dejstvom kiseline, kao što je monohlorsirćetna kiselina ili dihlorsirćetna kiselina,
f) po potrebi, vraćanje u slobodan amin delovanjem baze,
g) po potrebi, rekristalizacija posle pretvaranje u so, naročito u obliku hidrohlorida,
h) hidrogenoliza cis stereoizomera (4S, 5R) formule (lll'd), radi dobijanja jedinjenja formule
(IVd) u obliku cis dijastereoizomera (4S, 5R),
i) po potrebi, delovanje alil hlorformijata na jedinjenje formule (IVd), radi dobijanja jedinjenja formule (Id) u obliku cis dijastereoizomera (4S, 5R) gde R| predstavlja -CH = CH2.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupak dobijanja, kako je predhodno opisano, jedinjenja formule (IVd) ili (Id) kao što su predhodno definisana, koji je okarakterisan time što
obuhvata bar jedn od sledećih stupnjeva:
a) delovanje S feniletilamina na jedinjenje formule (II), radi dobijanja jedinjenja sledećih formula (IH"a) i (III"b):
b) razdvajanje trans strereoizomera formula (IH"a) i (lll"b) dejstvom trihlorsirćetne kiseline, radi dobijanja stereoizomera (lll"a) (4R, 5R) u obliku soli trihlorsirćetne kiseline, nakon
čega sledi delovanje monohlorsirćetne kiseline, radi dobijanja stereoizomera (IH"b) (4S, 5S) u obliku soli monohlorsirćetne kiseline,
c) po potrebi, vraćanje u slobodan amin delovanjem baze,
d) reakcija epimerizacije stereoizomera (4S, 5S) formule (III"b) u prisustvu kiseline, radi
dobijanja cis dijastereoizomera (4S, 5R) formule (lH"d):
e) po potrebi, kristalizacija posle pretvaranja u so, dejstvom kiseline, kao što je monohlorsirćetna kiselina ili dihlorsirćetna kiselina,
f) po potrebi, vraćanje u slobodan amin delovanjem baze,
g) po potrebi, kristalizacija posle pretvaranja u so, uglavnom u oblik hidrohlorida, h) hidrogenoliza cis stereoizomera (4S, 5R) formule (IH"d), radi dobijanja jedinjenja
formule (IVd) u obliku cis dijastereoizomera (4S, 5R)
i) po potrebi, delovanje alil hlorformijata na jedinjenje formule (IVd), radi dobijanja jedinjenja formule (Id) u obliku cis dijastereoizomera (4S, 5R).
Pronalazak se odnosi i na postupak kao što je predhodno definisan, a koji je okarakterisan time što se dodavanje amina jedinjenju formule (II) izvodi u dimetilformamidu ili u vodenom izopropanolu.
Pronalazak se odnosi takođe i na postupak kao što je predhodno definisan, a koji je okarakterisan time što se reakcija epimerizacije izvodi sa kalaj tetrahloridom ili metansulfonskom kiselinom.
Pronalazak se odnosi i na postupak kao što je predhodno definisan, a koji je okarakterisan time što je Ri, etil radikal.
Pronalazak se dalje odnosi i na postupak kao što je predhodno definisan, a koji je okarakterisan time što se razdvajanje trans stereoizomera destvom trihlorsirćetne kiseline (stupanj b) izvodi u vodenom izopropanolu.
Pronalazak se odnosi i na postupak kao što je predhodno definisan,a koji koristi(R) feniletilamin okarakterisan time što se reakcija epimerizacije (4S, 5S) stereoizomera formule (III"b) (stupanj
d) izvodi u prisustvu metansulfonske kiseline u toluenu.
Pronalazak se takođe odnosi i na postupak koji koristi (R) feniletilamin,a okarakterisan je time
što se kristalizacija (stupanj e) izvodi delovanjem dihlorsirćetne kiseline u toluenu.
Pronalazak se odnosi na upotrebu:
- bilo jedinjenja formule (IVa), (IVb), (IVc) ili (IVd) kao što je predhodno definisano ili dobijenih u postupku kao stoje predhodno opisano, -ili jedinjenja formule (Ia), (lb), (Ic) ili (Id) nastalim u postupku kako je predhodno opisano u reakcijama amidacije polazeći od kiseline formule A-COOH radi dobijanja jedinjenja sledeće formule (V):
gde A predstavlja neki organski radikal.
Pronalazak se takođe odnosi na upotrebu:
-bilo jedinjenja formule (IVb) ili (IVd) kao što je predhodno definisano ili dobijenih u postupku kao što je predhodno opisano,
-ili jedinjenja formule (lb) ili (Id) dobijenih iz postupaka kako je predhodno opisano,
u sintezi jedinjenja formule (V), koje ima inhibitorsku aktivnost na interleukin konvertujući enzim.
Ova jedinjenja formule (V) su uglavnom opisana u patentnim prijavama WO95/35308, W097/22619, EP 0 519 748 i WO96/33209.
Pronalazak se odnosi na primenu:
-bilo jedinjenja formule (IVd) sa Ri = etil kao stoje predhodno definisano ili dobijenog u postupku kao što je predhodno opisano, -ili jedinjenja formule (Id) saR\= etil dobijenog u postupku kako je predhodno opisano za dobijanje jedinjenja formule (V) koje ima inhibitorsku aktivnost na interleukin konvertujući enzim.
Predmet pronalaska je i primena:
- bilo jedinjenja formule (IVd) sa R| = etil kao što je predhodno definisano ili dobijenog u postupku kao što je opisano predhodno, -ili jedinjenja formule (Id) sa Ri= etil dobijeno u postupku kako je predhodno opisano za dobijanje jedinjenja formule (V) sledeće strukture:
Ovo jedinjenje je opisano u patentnoj prijavi W097/22619 (Pdt 412e).
Pronalazak se takođe odnosi i na jedinjenja formula (lila), (lllb), (IIIc), (Illd), kao i njihove adicione soli sa kiselinama, kao što je perthodno opisano, kao nova intermedijerna jedinjenja sa izuzetkom jedinjenja formula (III"a) i (HI"b) sa Ri= metil.
Jedinjenja formule (II) su poznata ili se lako dobijaju polazeći od metoksifuranona destvom PTSA (para-toluen sulfonske kiseline) u prisustvu vode, i zatim pomoću reagensa formule (RO3CH u prisustvu jednog od kiselih katalizatora.
Sledeći primeri ilustruju pronalazak, bez ograničavanja.
PRIMER 1: (2R-cis) 2-propenil (2-etoksi-tetrahidro-5-okso-3-furanil)-karbamat
Stupanj 1: Michael-ova adicija
4(R<*>) dihidro-5-etoksi-4[(l-feniletil)amino]-2(3H)-furanon
15 ml 98% R (+)feniletilamin se tokom 30 minuta na temperaturi od 23 i 25°C, pod inertnom atmosferom, dodaje u 15 g racemskogetoksi furanona u 75 ml dimetilformamida, i dobijeni rastvor se meša 24 sata, pa se zatim sipa u smešu vode i leda. Doda se izopropil etar, ekstrahuje se, ispere, osuši i upari pod sniženim pritiskom do dobijanja 27 g ulja koje odgovara očekivanoj 50/50 smeši trans izomera.
Stupanj 2: Razdvajanje dva trans stereoizomera
A) Dobijanje trans dijastereoizomera (4S,5S)4(S)[4a(S<*>)5p]-dihidro-5-etoksi-4-[(l-feniletiI)amino]-2(3H)-furanon trihloracetat
Rastvor 10,6 g trihlorsirćetne kiseline (99,5%) u 50 ml metil terc-butiletra se tokom 20 minuta doda u 27 g rastvora dijastereoizomera dobijen u predhodnom stupnju u 164 ml metil terc-butiletra. Dobijeni rastvor se meša tokom dva sata na 20-25°C, a zatim još dva sata na 0-5°C. Dobija se 12 g izomera (4S, 5S) u obliku soli trihlorsirćetne kiseline. [<Xd] = +71°(c = I % CH3OH)
B) Dobijanje trans (4R, 5R) dijastereoizomera 4(R)[4a(R<*>), 5P]-dihidro-5-etoksi-4-[(l-feniletiI)amino]-2(3H)-furanon hloracetat
Matični rastvor iz predhodnog stupnja je ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zatim vodom, zatim je ponovo ekstrahovan jednom sa izopropil etrom. Posle sušenja upari se pod sniženim pritiskom do dobijanja 15,45 g očekivanog proizvoda u obliku ulja. Doda se 5 g monohlorsirćetne kiseline u 15,45 g proizvoda u 130 ml izopropanola i zagreje se na 40°C. Oučava se rastvaranje i zatim kristalizacija, posle ovoga smeša se meša jedan sat na sobnoj temperaturi, a zatim dva sata na 0-5°C. Dobija se 11,98 g očekivanog izomera (4R,5R) u obliku soli monohlorsirćetne kiseline.
Stupanj 3: Dobijanje (4S, 5S) jedinjenja koji nije u obliku soli
4(S){4a(S*), 5p]-dihidro-5-etoksi-4-((l-feniletil)amino]-2(3H)-furanon
Pomeša se na sobnoj temperauri 11,8 g soli koja dobijene u stupnju 2A i 120 ml dihlormetana, zatim se doda 100 ml zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Posle 10 minuta mešanja, ekstrahuje se, ispere , osuši i ispari se pod sniženim pritiskom radi dobijanja 7,1 g proizvoda koji nije u obliku soli
[<xD] = +114° (c = 1% CH3OH).
Stupanj 4: Epimerizacija: dobijanje(4S, 5R) dijastereoizomera
4(S)[4a(S*), 5a]-dihidro-5-etoksi-4-[(l-feniIetil)amino)-2(3H)-furanon
28,6 ml IM kalaj tetrahlorida u dihlormetanu se dodaje pod inertnom atmosferom tokom jednog sata na 4± 1°C, u 135 ml dihlormetana i smeša meša 40 minuta na ovoj temperaturi Zatim se doda 11 ml sirćetne kiseline, meša se 30 minuta na 5°C, sipa se u smešu voda/led, ispere, doda cikloheksan, podesi se pH na 7-8 dodatkom natrijum bikarbonata, zatim se ekstrahuje u cikloheksanu, osuši se i upari se pod sniženim pritiskom radi dobijanja 4,39 g očekivanog proizvoda u obliku ulja koje odgovara odnosu cis/trans . 90/10).
[aD] = -1,5° (c = 1 % CH3OH).
Stupanj 5: Formiranje soli monohlorsirćetne kiseline cis dijastereoizomera (4S, 5R)
4(S)[4a(S*),5a]-dihidro-5-etoksi-4-[(l-feniletil)aminol-2(3H)-furanon hloracetat
Doda se 1,82 g monohlorsirćetne kiseline (96%) pod inertnom atmosferom na 20-25°C u 5 g dijastereoizomera cis dobijenog u predhodnom stupnju u 50 ml terc-butilmetiletra. Dobija se rastvor koji brzo kristališe i ostavi se jedan sat i 30 minuta na +5°C. Dobija se 5,75 g očekivanog proizvoda.
T.t= 106-108°C
[od] = -11,5° (c = 1% CHjOH).
Stupanj 6: Hidrogenoliza
A) desalifakacija (vraćanje u oblik slobodnog amina)
4(S)[4a(S*), 5a]-dihidro-5-etoksi-4-[(l-feniletiI)amino|-2(3H)-furanon Pomesa se na 0-5°C, pod inertnom atmosferom, 5,55 g soli monohlorsirćetnekiseline koja je dobijena u predhodnom stupnju, 60 ml dihlormetana i 55 ml natrijum bikarbonata, meša se 10 minuta, ispere, ekstrahuje, osuši i upari pod sniženim pritiskom do dobijanja 3,95 g desalifikovanog proizvoda u obliku ulja.
B) Građenje hidrohlorida
4(S)[4a(S*), 5a]-dihidro-5-etoksi-4-[(l-fenileti!)amino|-2(3H)-furanon hidrohlorid Doda se, kap po kap, na 0 - 5°C, 6,6 ml 2N hlorovodonične kiseline u izopropil etru u 3,36 g proizvoda koji je predhodno dobijen u 66 ml izopropil etra i dobijeni rastvor se održava jedan sat na ovoj temperaturi. Primećuje se kristalizacija. Dobija se 3,77 g očekivanog hidrohlorida.
Q Hidrogenoliza
(4(S)-cis)-4-amino-5-etoksi-dihidro-2(3H)-furanon hidrohlorid
U suspenziju 4 g hidrohlorida koji je predhodno dobijen u 60 ml tetrahidrofurana doda se 1,8 ml vode radi dobijanja rastvora, pa zatim i 400 mg 10% paladijuma na ugljeniku. Smeša se meša 18 sati pod pritiskom od 1,5 bara vodonika , na 27-28°C. Posle filtracije i ispiranja sa smešom tetrahidrofuran/voda, smeša se upari pod sniženim pritiskom. Dobija se 2,54 g očekivanog proizvoda.
Stupanj 7 Građenje alil karbamata
(2R-cis) 2-propenil (2-etoksi-tetrahidro-5-okso-3-furanil) -karbamat
Doda se na +5°C, pod inertnom atmosferom 3 ml piridina u smešu koju čine 2,4 g proizvoda koji je dobijen u predhodnom stupnju, 50 ml dihlormetana i 1,55 ml alii hlorformijata, mesa se jedan cas na ovoj temperaturi, zatim se doda 0,56 ml alii hlorformijata i 1 ml piridina. Mesa se tokom sest časova na sobnoj temperaturi, sipa se u vodu, ekstrahuje se sa dihlormetanom, ispere se, osuši se, upari se pod sniženim pritiskom do dobijanja 2,66 g sirovog proizvoda koji se rekristalise u izopropil etru. Dobija se 1,95 g čistog očekivanog proizvoda.
PRIMER2:(2R-cis) 2-propenil (2-etoksi-tetrahidro-5-okso-3-furanil)-karbamat
Stupanj 1: Michael-ova adicija
4(S*) dihidro-5-etoksi-4[(I-feniletil)amino]-2(3H)-furanon
15 ml 98% S-(-)feniletilamina se tokom 30 minuta, na temperaturi od 23 do 25°C, pod inertnom atmosferom, dodaje u 15 g racemskog etoksifuranona u 75 ml dimetilformamida, i dobijeni rastvor se meša 24 sata, pa se zatim sipa u smešu voda/led. Posle ekstrakcije sa cikloheksanom, ispiranja i sušenja, rastvor se upari pod sniženim pritiskom i tako dobije 26,6g ulja koje odgovara očekivanih 45/55smeši trans izomera.
Stupanj 2: Razdvajanje dva trans dijastereoizomera
A) Dobijanje trans dijastereoizomera (4R, SR)
4(R)[4a(S<*>>, 5p}-dihidro-5-etoksi-4-[(1-feniletil)amino]-2(3H)-furanon trihloracetat
Rastvor 10,24 g trihlorsirćetne kiseline (99,5%) u 50ml terc-butiletra se dodaje u toku 30 minuta u 26 g smeše iz predhodnog stupnja u 155 ml terc-butiletra. Dobijeni rastvor se meša dva časa na 20-25°C i zatim dva sata na 5°C. Dobija se 12,63 g izomera (4R, 5R) u obliku soli trihlorsirćetne kiseline.
[<xD] =-72.5° (c = 1%CH30H)
B) dobijanje dijastereoizomera trans (4S,5S)
4(S)[4a(R*), 5B]-dihidro-5-etoksi-4-[(l-feniletil)amino]-2(3H)-furanon bloracetat
Matični rastvor iz predhodnog stupnja se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zatim se ponovo ekstrahuje sa terc-butiletrom. Posle sušenja upari se pod sniženim pritiskom do dobijanja 17.43 g očekivanog proizvoda u obliku ulja. Doda se 130 ml izopropanola, zatim se doda 5 g monohlorsirćetne kiseline i zagreva se na 40°C.Uočava se rastvaranje i zatim kristalizacija, nakon čega se meša jedan sat na sobnoj temperaturi i zatim dva sata na 0-5°C. Dobija je 12.48 g očekivanog izomera (4S, 5S) u obliku soli monohlorsirćetne kiseline.
[oD] = +l°(c= 1%CH30H)
Stupanj 3: Dobijanje (4S, 5S) jedinjenja koje nije u obliku soli
4(S)[4a(R*), 5B]-dihidro-S-etoksi-4-[(l-feniletil)amino]-2(3H)-furanon
12,35 g soli koja je dobijena u stupnju 2B i 130 ml dihlormetana se pomešaju na 0-5°C , nakon čega se doda 100 ml zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Posle 10 minuta mešanja, smeša se ekstrahuje, ispere, osuši i upari se pod sniženim pritiskom do dobijanja 8.9 g proizvoda koji nije u obliku soli.
[aD] = -6.6° (c= l%CH3OH).
Stupanj 4: Epimerizacija: Dobijanje (4S, 5S) dijastereoizomera
4(S)[4a(R*), 5a]-dihidro-5-etoksi-4-[(l-feniletil)amino]-2(3H)-furanon
37 ml IM kalaj tetrahlorida u dihlormetanu se dodaje u 8,8 g jedinjenja (4S, 5S) desalifikovanog i dobijenog u stupnju 3 u 175 ml dihlormetana, pod inertnom atmosferom u toku 45 minuta, naO-5°C, i dobijena smeša se meša jedan sat na toj temperaturi. Zatim se doda 14.1 ml sirćetne
kiseline, meša se jedan sat na 0-5°C, sipa se u smešu voda/led, ispere, doda cikloheksan, podesi se pH na 7-8 dodatkom natrijum bikarbonata, ekstrahuje se u cikloheksanu, osuši i upari se pod sniženim pritiskom do dobijanja 3,96g očekivanog proizvoda u obliku ulja koje odgovara cis/trans odnosu 90/10).
Stupanj 5: Građenje trihlorsirćetne kiseline cis dijastereoizomera (4S,5R) 4(S)[4a(R*), 5a]-dihidro-5-etoksi-4-[(l-feniletil)amino]-2(3H)-furanon trihloracetat Dodaje se 2,34g trihlorsirćetne kiseline (99%) pod inertnom atmsoferom na 20-25°C u 3,8 g cis dijastereoizomera dobijenog u predhodnom stupnju u 40 ml terc-butilmetil etra. Smeša se ostavi jedan sat na 0-5°C i dobija se 5.58 g očekivanog proizvoda.
[oD]= -49° (c = 0,9% CH3OH).
Stupanj 6: Hidrogenoliza
a) Desalifakacija (vraćanje u oblik slobodnog amina)
4(S)[4a(R*), 5aJ-dihidro-5-etoksi-4-[(I-feniletil)amino]-2(3H)-furanon
5,41 g trihlorsirćetne soli dobijene u predhodnom stupnju, 50 ml cikloheksana i 50 ml zasićenog rastvora natrijum bikarbonata se pomeša na 0-5°C pod inertnom atmosferom, dobijena smeša se meša do rastvaranja, ispere, ekstrahuje , osuši i upari pod sniženim pritiskom radi dobijanja 3,18g desalifikovanog proizvoda u obliku ulja.
[aD] = -93° (c = 0,62% CH3OH).
Ovaj proizvod se ponovo prečišćava mešanjem 2,85 g ovog proizvoda sa 30 ml cikloheksana i 2,8 g stlicijum dioksida tokom 10 minuta. Posle ovog tretmana dobija se 2,3 g bezbojnog ulja.
b) Građenje hidrohlorida
4(S)[4a(R*), 5a]-dihidro-5-etoksi-4-[l-feniletil)amino]-2(3H)-furanon hidrohlorid
4 ml 2N hlorovodonične kiseline u izopropil etru se na 0-5°C, u kapima dodaje u 2 g predhodno dobijenog proizvoda u 40 ml izopropil etra i održava se 15 minuta na ovoj temperaturi. Upari se pod sniženim pritiskom do dobijanja 2,29 g očekivanog hidrohlorida.
c) Hidrogenoliza
4(S)-cis)-4-amino-5-etoksi-dihidro-2(3H)-furanona hidrohlorid
U suspenziju 2,29 g predhodno dobijenog hidrohlorida u 40 ml tetrahidrofurana se doda lml vode, a zatim 300 mg 10%-ni paladijum na ugljeniku. Smeša se meša pod pritiskom od 1.5 bara vodonika 5 sati na 27-28°C. Posle filtracije i ispiranja sa smešom tetrahidrofuran/voda upari se pod sniženim pritiskom na 45°C. Dobija se 1,40 g očekivanog proizvoda.
[aD]=-87,4°(c=l%CH3OH).
Stupanj 7: Građenje alii karbamata
(2R-cis) 2-propenil (2-etoksi-tetrahidro-5-okso-3-furanil)-karbamat
Na +5°C pod inertnom atmosferom doda se 1 ml 99% alii hlorformijata i zatim 2 ml priridina u 1,3 g proizvoda dobijenog u predhodnom stupnju u 50 ml dihlormetana, Smeša se meša jedan sat i 40 minuta na ovoj temperaturi i zatim doda 0,3 ml alii hlorformijata i 0,6 ml piridina. Smeša se meša se 16 sati na sobnoj temperaturi, sipa u vodu, ekstrahuje se sa dihlormetanom, ispere, prosuši, upari pod sniženim pritiskom radi dobijanja 1,62 g sirovog proizvoda koji se prekristališe iz izopropil etra. Dobija se 1,34 g očekivanog proizvoda.
[oD]= -52,4,4° (c = 1% CH3C12).
PRIMER 3:4(S) [4a(S<*>), 5a]-dihidro-5-etoksi-4-[(l-fcniletil) amiao]-2(3H)furanon
dihloracetat
Stupanj 1: Michael-ova adicija
4(R*) dihidro-5-etoksi-4[(l-feniIetil)amino]-2(3H)-furnanon
Tokom jednog sata i 30 minuta uz mesanje i pod atemosferom azota uz održavanje temperature na 0±2°C, doda se 20 ml R(+)-l-feniletilamina (19,06 g) u rastvor 20 g racemskog etoksifuranona u 156,8 ml izopropanola i 3,2 ml vode i meša se 24 sata na ovoj temperaturi.
Stupanj 2: Razdvajanje dva dijastereoizomera trans: Dobijanje trans dijastereoizomera (4S, 5S)
4(S) (4o(S<*>), 56]-dihidro-5-etoksi-4-[(l-feniIetiI) amino]-2(3H)furanon trihloracetat
U predhodnod dobijen rastvor (proizvod nije izolovan) doda se rastvor koji se sastoji od 25,55 g trihlorsirćetne kiseline u 39,2 ml izopropanola i 0,8 ml demineralizovane vode, ostavi se da se temperatura dostigne 20-22°C i na kraju uvođenja opaža se kristalizacija soli. Ova suspenzija se održava za 24 sata na 20±2°C, zatim se proizvod procedi i ispere izopropanolom koji sadrži 2% vode. Dobija se 18 g očekivanog proizvoda.
Stupanj 3: Epimerizacija: Dobijanje (4S, 5R) dijastereoizomera
4(S) [4a(S<*>), 5al-dihidro-5-etoksi-4-|(l-feniletil) amino]-2(3H)furanon
45 ml metan sulfonske kiseline pod azotom uz održavanje temperature na 20+2°C, se doda u suspenziju 50 g trihloracetata (4S, 5S) dobijenog u predhodnom stupnju u 150 ml toluena, dva sata održava na 20 ± 2°C i posle snižavanja temperature na 0±5°C doda se 111 ml tretietilamina u toku jednog sata i 30 minuta. Posle serije ispiranja, ekstrakcije i sušenja, dobija se 400 ml rastvora koji sadrži 85/15 smešu cis/trans izomera.
Stupanj 4: Formiranje soli dihlorsirćetne kiseline cis (4S, 5R) dijastereoizomera
4(S) [4a(S<*>), 5a)-dihidro-5-etoksi-4-[(l-feniletil) amino]-2(3H)furanon dihloracetat
U 400 ml predhodno dobijenog rastvora doda se 10 ml dihlorsirćetne kiseline, koncentruje se do 6 zapremina, opaža se kristalizacija i mešanje se nastavlja na 20±2°C 2 sata pod azotom. Posle ispiranja sa toluenom, dobija se 32,8 g očekivanog proizvoda.
Claims (19)
1. Jedinjenja formula (IVa), (IVb), (IVc) ili (IVd) koje slede:
gde je Ri , alkil grupa koja sadrži od 1 do 4 atoma ugljenika ili fenilalkil grupa koja sadrži od 7 do 11 atoma ugljenika, kao i njihove adicione soli sa kiselinama.
2. Jedinjenje, naznačeno time, što ima formulu (IVd) kao što je definisano u zahtevu 1, kao njegove adicione soli sa kiselinama.
3. Jedinjenje formule (IVd) prema zahtevu 2, naznačeno time, štoje R|, etil grupa, kao i njegove adicione soli sa kiselinama.
4. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (IVa), (IVb), (IVc) ili (IVd) kao štoje definisano u zahtevu 1, naznačen time, što obuhvata bar jedan od sledećih stupnjeva: a) delovanje arilamina formule R3R4CHNH2gde je R3, atom vodonika ili alkil grupa koja sadrži od 1 do 4 atoma ugljenika i R4je aril koji je eventualno supstituisan, na racemski alkiloksifuranon formule (II):
gde Rije grupa alkil koja sadrži od 1 do 4 atoma ugljenika, ili fenilalkil grupa koja sadrži od 7 do 11 atoma ugljenika,
i dobijanje izomernih jedinjenja trans (4R, 5R) i (4S, 5S), pojedinačno, formula (lila) i (lllb):
koja se zatim - razdvajaju kristalizacijom, izvodeći, po potrebi, jednu ili više reakcija pretvaranja u so, - ili, kada je R3, atom vodonika, razdvajaju se dejstvom optički aktivne kiseline, b) po potrebi, reakciju epimerizacije jedinjenja formule (lila) ili (lllb) u obliku soli ili ne, u prisustvu kiseline radi dobijanja izomernih jedinjenja cis (4R, 5S) ili (4S. 5R) formule (IIIc) ili (Illd) koja se po potrebi pretvore u so, c) reakciju hidrogenolize, - bilo na trans izomeru (4R, 5R) ili (4S, 5S) formule (lila) ili (lllb) u obliku soli ili ne radi dobijanja jedinjenja formule (IVa) ili (IVb) u obliku trans izomera (4R.5R) ili (4S, 5S) koji je po potrebi pretvoren u so i/ili zaštićen, - ili na cis izomeru (4R, 5S) ili (4S, 5R) formule (IIIc) ili (Illd), u obliku soli ili ne, radi dobijanja jedinjenja formule (IVc) ili (IVd) u obliku cis izomera (4R, 5S) ili (4S, 5R), koji je po potrebi pretvoren u so i/ili zaštićen.
5. Postupak prema zahtevu 4, naznačen time, što se reakcija zaštite amina formule (IVa), (IVb), (IVc) ili (IVd), u obliku soli ili ne, izvodi dejstvom hlorformijata formule CI-CO-O-CH2-R2, gde R2predstavlja radikal terc-butil, (C2-C4)-alkenil, (C2-C4)-alkinil ili fenil, supstituisan ili nesupstituisan radi dobijanja jedinjenja formule (Ia), (lb), (Ic) ili (Id), po istom redosledu, u obliku trans (đijasteroizomera 4R, 5R), (4S, 5S) ili cis (4R, 5S), (4S, 5R), koji su po potrebi pretvoreni u so,
6. Postupak prema zahtevu 4, naznačen time, što se razdvajanje jedinjenja formula (lila) i (lllb) kao štoje definisano u zahtevu 4, kristalizacijom izvodi: a) defovanjem trihlorsirćetne kiseline radi dobijanja odgovarajuće soli (lila) ili (lllb), b) i zatim delovanjem monohlorsirćetne kiseline, na matični rastvor radi dobijanja odgovarajuće soli drugih stereoizomera formule (lila) ili (lllb).
7. Postupak za dobijanje prema zahtevu 4, jedinjenja formule (IVd) kako je definisano u zahtevu 2 ili jedinjenja formule (Id) kako je definisano u zahtevu 5, naznačen time, što obuhvata bar jedan od sledećih stupnjeva: a) delovanje R feniletilamina na jedinjenje formule (II) radi dobijanja jedinjenja sledećih formula (IH'a) i (IH'b): b) razdvajanje trans stereoizomera formula (IH'a) i (IH'b) dejstvom trihlorsirćetne kiseline radi dobijanja stereoizomera (IH'b) (4S, 5S) u obliku soli trihlorsirćetne kiseline, a zatim dejstvom monohlorsirćetne kiseline radi dobijanja stereoizomera (IH'a) (4R, 5R) u obliku soli monohlorsirćetne kiseline, c) po potrebi, vraćanje u slobodan amin delovanjem baze, d) reakcije epimerizacije stereoizomera (4S, 5S) formule (IH'b) u prisustvu jedne od kiselina, radi dobijanja cis stereoizomera (4S, 5R) formule (IH'd): e) po potrebi, kristalizacija posle pretvaranja u so delovanjem monohlorsirćetne kiseline ili dihlorsirćetne kiseline, f) po potrebi, vraćanje u slobodan amin delovanjem baze, g) po potrebi, kristalizacija posle pretvaranja u so uglavnom u oblik hidrohlorida, h) hidrogenoliza cis stereoizomera (4S, 5R) formule (IH'd) radi dobijanja jedinjenja formule (IVd) u obliku cis dijastereoizomera (4S, 5R), i) po potrebi, delovanje alii hlorformijata na jedinjenje formule (IVd) radi dobijanja jedinjenja formule (Id) u obliku dijastereoizomera cis (4S, 5R) sa R2koji predstavlja-CH=CH2.
8. Postupak dobijanja prema zahetevu 4 jedinjenja formule (IVd) kako je definisano u zahtevu 2 ili jedinjenja formule (Id) kao štoje definisano u zahtevu 5, naznačen time, što obuhvata bar jedan od sledećih stupnjeva: a) delovanje S feniletilamina na jedinjenje formule (II) radi dobijanja jedinjenja sledećih formula (Ill"a) i (Ilf'b): b) razdvajanje trans strereoizomera formula (III"a) i (III"b) delovanjem trihlorsirćetne kiseline radi dobijanja (4R, 5R) stereoizomera (III"a) u obliku soli trihlorsirćetne kiseline, a zatim delovanjem monohlorsirćetne kiseline radi dobijanja (4S, 5S)stereoizomera (III"b) u obliku soli monohlorsirćetne kiseline, c) po potrebi, desalifikacija delovanjem baze, d) reakcija epimerizacije stereoizomera (4,S, 5S) formule (IH"b) u prisustvu kiseline radi dobijanja jednog cis dijastereoizomera (4S, 5R) formule (III"d): e) po potrebi, kristalizacija posle salifikacije delovanjem kiseline kao što je monohlorsirćetna kiselina ili dihlorsirćetna kiselina, f) po potrebi, vraćanje u slobodan amin delovanjem baze, g) po potrebi, rekristalizacija posle pretvaranja u so, naročito u oblik hidrohlorida, h) hidrogenoliza cis stereoizomera (4S, 5R) formule (III"d), radi dobijanja jedinjenja formule (IVd) u obliku cis dijastereoizomera (4S, 5R), i) po potrebi, delovanje alii hlorformijata na jedinjenje formule (IVd), radi dobijanja jedinjenja formule (Id) u obliku cis dijastereoizomera (4SS5R), gde R2predstavlja -CH = CH2radikal.
9. Postupak prema bilo kojem ođ zahteva 4 do 8, naznačen time, što se dodavanje amina na jedinjenje formule (II) kao štoje definisano u zahtevu 4, izvodi u dimetilformamidu ili u vodenom izopropanolu.
10. Postupak prema bilo kojem od zahteva 4 do 8, naznačen time, što se reakcija epimerizacije izvodi sa kalaj tetrahloridom ili metan sulfonskom kiselinom.
11. Postupak prema bilo kojem od zahteva 4 do 8, naznačen time, štoje Ri, etil radikal.
12. Postupak prema bilo kojem od zahteva 8 do 11, naznačen time, što se razdvajanje trans stereoizomera delovanjem trihlorsirćetne kiseline (stupanj b) izvodi u vodenom izopropanolu.
13. Postupak prema bilo kojem od zahteva 8 do II, naznačen time, što se reakcija epimerizacije (4S, 5S) stereoizomera formule (lll"b, stupanj d) izvodi u prisustvu metansulfonske kiseline u toluenu.
14. Postupak prema bilo kojem od zahteva 8 do 11, naznačen time, što se kristalizacija (stupanj e) izvodi delovanjem dihlorsirćetne kiseline u toluenu.
15. Primena: - bilo jedinjenja formule (IVa), (IVb), (IVc) ili (IVd) kao štoje definisano u zahtevu 1 ili dobijenih u postupku kao štoje definisano u zahtevu 4, - ili jedinjenja formule (Ia), (lb), (Ic) ili (Id) nastalih u postupku kako je definisano u zahtevu 5 u reakciji amjdacije polazeći od kiseline formule A-COOH radi dobijanja jedinjenja sledeće formule (V):
gde A predstavlja bilo koji organski radikal.
16. Primena: - bilo jedinjenja formule (IVb) ili (IVd) kao štoje definisano u zahtevu 1 ili nastalih u postupku kao štoje opisano u zahtevu 4, - ili jedinjenja formule (lb) ili (Id) nastalih u postupku kako je definisano u zahtevu 5 u sintezi jedinjenja formule (V) koje ima inhibitorsku aktivnost na interleukin konvertujući enzim.
17. Primena: - bilo jedinjenja formule (IVd) sa Ri= etil kao štoje definisano u zahtevu 3 ili nastalog u postupku kao štoje definisano u zahtevu 7 ili zahtevu 8, - ili jedinjenja formule (Id) sa Ri= etil nastalog u postupku kako je definisano u zahtevu 5 u dobijanju jedinjenja formule (V) koje ima inhibitorsku aktivnost nainterleukin konvertujući enzim.
18. Primena prema zahtevu 17 jedinjenja formule (IVd) ili (Id) kako je definisano u zahtevu 17 za dobijanju jedinjenja formule (V) koje ima sledeću strukturu:
19. Jedinjenja formula (lila), (IHb), (IIIc), (Illd) kao novih intermedijernih jedinjenja, isto kao i njihove adicione soli sa kiselinama sa izuzetkom jedinjenja formula (IU"a) i (III"b) kao što je definisano u zahtevu 8 sa Ri= metil.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9708932A FR2766188B1 (fr) | 1997-07-15 | 1997-07-15 | Nouveau procede de preparation de derives amines d'alkyloxy furanone, composes issus de ce procede et utilisation de ces composes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU1500A YU1500A (sh) | 2002-10-18 |
| RS49832B true RS49832B (sr) | 2008-08-07 |
Family
ID=9509210
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-15/00A RS49832B (sr) | 1997-07-15 | 1998-07-09 | Postupak za dobijanje aminskih derivata alkiloksifuranona, dobijanje jedinjenja i upotreba ovih jedinjenja |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6235899B1 (sr) |
| EP (1) | EP0998470B1 (sr) |
| JP (1) | JP4450987B2 (sr) |
| KR (1) | KR100519691B1 (sr) |
| CN (1) | CN100363355C (sr) |
| AP (1) | AP1071A (sr) |
| AR (1) | AR015924A1 (sr) |
| AT (1) | ATE239713T1 (sr) |
| AU (1) | AU744272B2 (sr) |
| BG (1) | BG64050B1 (sr) |
| BR (1) | BR9810896A (sr) |
| CA (1) | CA2296742C (sr) |
| CZ (1) | CZ295312B6 (sr) |
| DE (1) | DE69814395T2 (sr) |
| DK (1) | DK0998470T3 (sr) |
| EA (1) | EA002883B1 (sr) |
| EE (1) | EE03873B1 (sr) |
| ES (1) | ES2197489T3 (sr) |
| FR (1) | FR2766188B1 (sr) |
| HR (1) | HRP20000027B1 (sr) |
| HU (1) | HU230148B1 (sr) |
| ID (1) | ID23784A (sr) |
| IL (1) | IL134031A (sr) |
| ME (1) | ME01708B (sr) |
| NO (1) | NO324508B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ502338A (sr) |
| PL (1) | PL200820B1 (sr) |
| PT (1) | PT998470E (sr) |
| RS (1) | RS49832B (sr) |
| SK (1) | SK284168B6 (sr) |
| TR (1) | TR200000117T2 (sr) |
| UA (1) | UA66364C2 (sr) |
| WO (1) | WO1999003852A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA986203B (sr) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7053056B2 (en) * | 1998-07-02 | 2006-05-30 | Idun Pharmaceuticals, Inc. | C-terminal modified oxamyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases |
| ES2347133T3 (es) * | 2000-04-24 | 2010-10-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Procedimiento e intermedios para preparar acetales de acido aspartico sustituidos. |
| PE20011350A1 (es) | 2000-05-19 | 2002-01-15 | Vertex Pharma | PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE) |
| JP2003327568A (ja) * | 2000-09-20 | 2003-11-19 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 光学活性β−アミノ酸誘導体の製造方法 |
| WO2002055478A1 (en) * | 2001-01-16 | 2002-07-18 | Kaneka Corporation | Process for preparation of optically active aminolactone derivatives and intermediates of the derivatives |
| EP2270004A1 (en) | 2004-02-27 | 2011-01-05 | Vertex Pharmceuticals Incorporated | Caspase inhibitors and uses thereof |
| CN102225936B (zh) | 2004-03-12 | 2013-09-11 | 弗特克斯药品有限公司 | 制备化合物的方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6204261B1 (en) * | 1995-12-20 | 2001-03-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors |
| US5716929A (en) * | 1994-06-17 | 1998-02-10 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
-
1997
- 1997-07-15 FR FR9708932A patent/FR2766188B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-07-09 EE EEP200000024A patent/EE03873B1/xx unknown
- 1998-07-09 DK DK98937591T patent/DK0998470T3/da active
- 1998-07-09 ES ES98937591T patent/ES2197489T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 PL PL338035A patent/PL200820B1/pl unknown
- 1998-07-09 TR TR2000/00117T patent/TR200000117T2/xx unknown
- 1998-07-09 BR BR9810896-4A patent/BR9810896A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-09 AU AU86333/98A patent/AU744272B2/en not_active Expired
- 1998-07-09 ID IDW20000067A patent/ID23784A/id unknown
- 1998-07-09 PT PT98937591T patent/PT998470E/pt unknown
- 1998-07-09 CA CA002296742A patent/CA2296742C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 DE DE69814395T patent/DE69814395T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 WO PCT/FR1998/001480 patent/WO1999003852A1/fr not_active Ceased
- 1998-07-09 HR HR20000027A patent/HRP20000027B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-09 CN CNB98808967XA patent/CN100363355C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 RS YUP-15/00A patent/RS49832B/sr unknown
- 1998-07-09 EP EP98937591A patent/EP0998470B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 AP APAP/P/2000/001732A patent/AP1071A/en active
- 1998-07-09 SK SK30-2000A patent/SK284168B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-09 KR KR10-2000-7000398A patent/KR100519691B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 JP JP2000503076A patent/JP4450987B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 HU HU0003857A patent/HU230148B1/hu unknown
- 1998-07-09 IL IL13403198A patent/IL134031A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-09 EA EA200000127A patent/EA002883B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-09 NZ NZ502338A patent/NZ502338A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-09 CZ CZ200065A patent/CZ295312B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-09 US US09/463,014 patent/US6235899B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 AT AT98937591T patent/ATE239713T1/de active
- 1998-07-09 ME MEP-2000-15A patent/ME01708B/me unknown
- 1998-07-13 ZA ZA9806203A patent/ZA986203B/xx unknown
- 1998-07-15 AR ARP980103455A patent/AR015924A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-09-07 UA UA2000020800A patent/UA66364C2/uk unknown
-
2000
- 2000-01-12 BG BG104073A patent/BG64050B1/bg unknown
- 2000-01-14 NO NO20000182A patent/NO324508B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI20010500A0 (fi) | Menetelmä puhtaan sitalopramaamin valmistamiseksi | |
| US5359086A (en) | Process for preparing alkyl-L-alanyl-L-proline derivatives | |
| RS49832B (sr) | Postupak za dobijanje aminskih derivata alkiloksifuranona, dobijanje jedinjenja i upotreba ovih jedinjenja | |
| JPS603387B2 (ja) | 新規光学活性イミダゾリジン−２−オン誘導体およびその製法 | |
| GB1598667A (en) | 1,3-dioxolane derivatives and their use in the preparation of 1-amino-3-aryloxy-2-propanols | |
| PL178517B1 (pl) | Sposób wytwarzania farmakologicznie aktywnych pochodnych piperazyny | |
| FI61880B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-arylsulfonyl-n'-(3-azabicykloalkyl)-urinaemnen | |
| CZ279431B6 (cs) | Způsob výroby 6,7-diacyl-7-deacetylforskolinových derivátů | |
| US4831167A (en) | Process for diastereoselective reduction of 3-amino-1-benzoxepin-5(2H)-ones | |
| US2473484A (en) | Method for the preparation of aminophthalidylalkanes | |
| EP0125106B1 (en) | 1-acylamino-1-cyclopentanecarboxylic acids and a process for preparing them | |
| CA2201779C (en) | The manufacture of levobupivacaine and analogues thereof from l-lysine | |
| CA2500558A1 (en) | A process for the preparation of aza-containing bicyclic compounds and the use thereof in the preparation of cilazapril | |
| JPH05345783A (ja) | アデニン誘導体の製造方法 | |
| JPH0466471B2 (sr) | ||
| MXPA00000506A (en) | Method for preparing alkyloxy furanone derivatives, compounds obtained by said method and use of said compounds |