ES2197489T3 - Procedimiento de preparacion de derivados aminados de alquiloxifuranona, compuestos resultantes de procedimiento, y uso de dichos compuestos. - Google Patents

Procedimiento de preparacion de derivados aminados de alquiloxifuranona, compuestos resultantes de procedimiento, y uso de dichos compuestos.

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ES2197489T3 ES98937591T ES98937591T ES2197489T3 ES 2197489 T3 ES2197489 T3 ES 2197489T3 ES 98937591 T ES98937591 T ES 98937591T ES 98937591 T ES98937591 T ES 98937591T ES 2197489 T3 ES2197489 T3 ES 2197489T3
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Abstract

La invención se refiere a un nuevo procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (IV) o (I) a partir de alquiloxifuranona racémica de fórmula (II), siendo R{sub,1} y R{sub,2} tales como se definen en la descripción, los compuestos de nuevos de fórmula (IV) así como los compuestos intermedios de este procedimiento, y la utilización de los compuestos de fórmula (IV) o (I) en el procedimiento de síntesis de compuestos inhibidores de la enzima de conversión de la interleuquina-1beta.

Description

Procedimiento de preparación de derivados aminados de alquiloxifuranona, compuestos resultantes del procedimiento, y uso de dichos compuestos.
La presente invención tiene por objeto un nuevo procedimiento de preparación de derivados aminados de la alquiloxifuranona, los compuestos resultantes de este procedimiento y la utilización de estos compuestos en la síntesis de inhibidores de la enzima de conversión de la interleuquina-1beta.
Las solicitudes de patentes WO9535308, WO9722619, WO9722618, EP519748, WO9633209 describen compuestos inhibidores de la enzima de conversión de la interleuquina-1beta.
El procedimiento de preparación de algunos de los compuestos descritos en las solicitudes de patentes citadas anteriormente utiliza los compuestos de fórmula (I) siguientes:
1
en la cual R_{1} representa un radical etilo y R_{2} representa un radical - CH=CH_{2}.
Los compuestos de fórmula (I) se preparan a partir del ácido L-aspártico protegido y necesitan 4 etapas de síntesis: 1) acilación, 2) reducción, 3) oxidación, 4) ciclación, (Chapman K.T. et al Bioorg. Med. Chem. Lett. 2 (6), 613-8 (1992)).
Este procedimiento presenta importantes inconvenientes, especialmente en el caso en el cual se desea obtener compuestos de fórmula (I) quirales. Hace falta en efecto utilizar un reactivo quiral de partida costoso: ácido L-aspártico \beta-terc-butiléster, y sobretodo utilizar métodos cromatográficos para aislar y/o purificar los diferentes diastereoisómeros.
La presente invención tiene pues por objeto encontrar otra vía de síntesis de compuestos de fórmula (I), que evite partir de este producto de partida y que no necesite separaciones por cromatografía.
La firma solicitante propone pues una nueva vía de síntesis, a partir de la alquiloxifuranona de fórmula (II), bajo forma racémica, que permita tener acceso a los compuestos nuevos de fórmulas (IVa), (IVb), (IVc) o (IVd) tales como están definidos a continuación, salificados o no salificados, que están a continuación, en su caso protegidos, con el fin de obtener especialmente los compuestos de fórmula (I).
Este procedimiento presenta la ventaja de poder ser utilizado a gran escala, a partir de un compuesto de fórmula (II), fácilmente accesible y poco costoso, con las etapas de separación y/o de purificación que se efectúan por cristalización y no por cromatografía. Cada diastereoisómero de fórmula (III), (IV) o (I) puede así ser aislado.
La presente invención tiene pues por una parte por objeto compuestos de fórmula (IVa), (IVb), (IVc) o (IVd) siguientes:
2
3
en las cuales R_{1} es un agrupamiento alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono o un agrupamiento fenilalquilo que contiene de 7 a 11 átomos de carbono, así como sus sales de adición con ácidos.
La invención se extiende naturalmente a las sales de los compuestos de fórmula (IVa), (IVb), (IVc) o (IVd), como por ejemplo las sales formadas con ácidos minerales u orgánicos con la amina. Puede entonces tratarse de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, acético, fórmico, propiónico, benzoico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, cítrico, oxálico, glioxílico, aspártico, alcano-sulfónicos tales como los ácidos metano- o etano-sulfónicos, aril-sulfónicos tales como los ácidos benceno- o paratolueno-sulfónicos y aril-carboxílicos.
Puede igualmente tratarse de los ácidos cloroacético o tricloroacético. Se trata muy particularmente de las sales formadas con ácido clorhídrico.
Cuando R_{1} es un agrupamiento alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, se trata especialmente de metilo, etilo, butilo o propilo, y muy particularmente de etilo.
Por fenilalquilo, se entiende de preferencia el agrupamiento bencilo.
La invención tiene muy particularmente por objeto el compuesto de fórmula (IVd)tal como está definido anteriormente, así como sus sales de adición con ácidos.
La invención tiene muy particularmente por objeto el compuesto de fórmula (IVd) en la cual R_{1} es un agrupamiento etilo, así como sus sales de adición con ácidos.
La presente invención tiene por otra parte por objeto un procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (IVa), (IVb), (IVc) o (IVd), tales como están descritos anteriormente, caracterizado porque incluye al menos una de las etapas siguientes:
a)
acción de una arilamina de fórmula R_{3}R_{4}CHNH_{2} en la cual R_{3} es un átomo de hidrógeno o un agrupamiento alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono y R_{4} es un arilo eventualmente sustituido, sobre la alquiloxifuranona racémica de fórmula (II):
4
en la cual R_{1} es un agrupamiento alquil que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, o fenilalquilo que contiene de 7 a 11 átomos de carbono,
y obtención de los compuestos isómeros trans (4R,5R) y (4S,5S) respectivamente de fórmulas (IIIa) y (IIIb):
5
que a continuación
- son separados por cristalización efectuándose, en su caso, una o varias reacciones de salificación,
- o, cuando R_{3} es un átomo de hidrógeno, son desdoblados por acción de un ácido ópticamente activo,
b)
en su caso, reacción de epimerización del compuesto de fórmula (IIIa) o (IIIb), salificado o no salificado, en presencia de un ácido, con el fin de obtener los compuestos isómeros cis (4R,5S) o (4S,5R) de fórmula (IIIc) o (IIId), que están en su caso salificados,
6
c)
reacción de hidrogenolisis,
- bien sea sobre el isómero trans (4R,5R) o (4S,5S) de fórmula (IIIa) o (IIIb), salificado o no salificado, con el fin de obtener el compuesto de fórmula (IVa) o (IVb) bajo la forma del isómero trans (4R,5R) o (4S,5S), tal como está definido anteriormente, que está en su caso salificado y/o protegido,
- bien sea sobre el isómero cis (4R,5S) o (4S,5R) de fórmula (IIIc) o (IIId), salificado o no salificado, con el fin de obtener el compuesto de fórmula (IVc) o (IVd) bajo la forma del isómero cis (4R,5S) o (4S,5R), tal como está definido anteriormente, que está en su caso salificado, y/o protegido.
En particular la reacción de protección de aminas de fórmula (IVa), (IVb), (IVc) o (IVd), salificadas o no salificadas se efectúa por acción del cloroformiato de fórmula Cl-CO-O-CH_{2}-R_{2}, representando R_{2} un radical terbutil, alquenilo de (C_{2}-C_{4}), alquinilo de (C_{2}-C_{4}) o fenilo, sustituido o no sustituido, con el fin de obtener los compuestos de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), respectivamente bajo la forma de los diastereoisómeros trans (4R,5R), (4S,5S) o cis (4R,5S), (4S,5R), que en su caso están salificados,
7
8
La acción de la arilamina de fórmula R_{3}R_{4}CHNH_{2} sobre la alquiloxifuranona racémica de fórmula (II) se efectúa según los métodos clásicos requeridos por la reacción de Michael, a saber especialmente en un disolvente aprótico dipolar tal como la dimetilformamida a temperatura ambiente. Se puede operar también con la feniletilamina R o S o en el isopropanol acuoso.
La separación de los dos isómeros trans (4R,5R) y (4S,5S), a saber respectivamente los compuestos de fórmulas (IIIa) y (IIIb) por cristalización se efectúa según los métodos conocidos por el experto que conciernen a la separación de los isómeros. Como ejemplo preferido la separación se efectúa por acción del ácido tricloroacético en un disolvente tal como el terbutilmetiléter o el isopropanol acuoso. El isómero trans (4S,5S) (IIIa) se cristaliza bajo forma de sal del ácido tricloroacético, mientras que el isómero trans (4S,5S) (IIIb) se recupera bajo forma de sal del ácido monocloroacético por tratamiento de los líquidos madres en presencia del ácido monocloroacético.
Cuando R_{3} es un átomo de hidrógeno (amina no quiral) la separación (desdoblamiento) se efectúa entonces por medio de un ácido quiral tal como ácido tartárico, canfosulfónico, salicílico, dibenzoiltartárico, R^{+} 2,4- hidroxifenoxi-propiónico.
La reacción de epimerización sobre uno de los isómeros (4R,5R) o (4S,5S) de fórmula (IIIa) o (IIIb) se efectúa en presencia de un ácido de Lewis tal como cloruro férrico, tetracloruro de titanio eventualmente acomplejado con tetrahidrofurano, tricloruro de boro, eterato de trifluoruro de boro y tetracloruro de estaño o de un ácido orgánico tal como ácido metano-sulfónico, ácido trifluoroacético y ácido paratolueno-sulfónico. Se trata de preferencia de tetracloruro de estaño, en presencia de un disolvente poco polar tal como diclorometano, o del ácido metano-sulfónico en un disolvente tal como tolueno.
La reacción de hidrogenolisis sobre los diastereoisómeros cis o trans de fórmula (IIIa), (IIIb), (IIIc) o (IIId), se efectúa según los métodos clásicos conocidos por el experto, por ejemplo por acción del hidrógeno en presencia de paladio sobre carbono al 10% en tetrahidrofurano.
La reacción de acilación con cloroformiato se efectúa de preferencia en presencia de una base tal como piridina, en un disolvente poco polar tal como diclorometano.
La formación de la base a partir de la sal correspondiente, es decir la vuelta a la amina libre, así como los métodos de salificación con ácidos tales como están definidos anteriormente se efectúan según los métodos conocidos por el experto.
En lo que se refiere a los compuestos de fórmula (III), cuando R_{3} es un agrupamiento alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, se trata de preferencia de metilo o de etilo y cuando R_{4} es un agrupamiento arilo, se trata de preferencia de fenilo o naftilo.
En lo que se refiere a los compuestos de fórmula (I), cuando R_{2} es un agrupamiento alquenilo de (C_{2}-C_{4}) o alquinilo de (C_{2}-C_{4}), se trata de preferencia de -CH=CH_{2,}-C\equivCH, -CH=CH_{2}-CH_{3}, - C\equivC-CH_{3}.
Las reacciones de protección de los compuestos de fórmula (I) se efectúan según los métodos conocidos por el experto y especialmente por referencia a la obra de Philip J. Kociensky Protecting Groups Ed. Georg. Thieme Verlog Stuttgart New-York 1994.
La presente invención tiene muy particularmente por objeto el procedimiento tal como está definido anteriormente, caracterizado porque la separación por cristalización de los compuestos de fórmulas (IIIa) y (IIIb) se efectúa:
a)
por acción del ácido tricloroacético, con el fin de obtener la sal correspondiente de fórmula (IIIa) o (IIIb),
b)
después por acción del ácido monocloroacético, sobre los líquidos madres con el fin de obtener la sal correspondiente al otro diastereoisómero de fórmula (IIIa) o (IIIb).
La presente invención tiene muy particularmente por objeto un procedimiento de preparación tal como está descrito anteriormente de los compuestos de fórmula (IVd) o (Id) tales como están definidos anteriormente, caracterizado porque incluye al menos una de las etapas siguientes:
a)
acción de la feniletilamina R sobre el compuesto de fórmula (II), con el fin de obtener los compuestos de fórmula (III'a) y (III'b) siguientes:
9
b)
desdoblamiento de los estereoisómeros trans de fórmulas (III'a) y (III'b) por acción del ácido tricloroacético con el fin de obtener el estereoisoméro (III'b) (4S,5S) bajo forma de sal del ácido tricloroacético después por acción del ácido monocloroacético, con el fin de obtener el estereoisoméro (III'a) (4R,5R) bajo forma de sal del ácido monocloroacético,
c)
en su caso vuelta a la amina libre por acción de una base,
d)
reacción de epimerización del estereoisoméro (4S,5R) de fórmula (III'b) en presencia de un ácido con el fin de obtener un estereoisómero cis (4S,5R) de fórmula (III'd):
10
e)
en su caso cristalización después de la salificación por acción de un ácido tal como el ácido monocloroacético o dicloroacético,
f)
en su caso vuelta a la amina libre por acción de una base,
g)
en su caso recristalización después de la salificación especialmente bajo forma de hidrocloruro,
h)
hidrogenolisis del estereoisómero cis (4S,5R) de fórmula (III'd), con el fin de obtener el compuesto de fórmula (IVd) bajo la forma del diastereoisómero cis (4S,5R),
i)
en su caso acción del cloroformiato de alilo sobre el compuesto de fórmula (IVd), con el fin de obtener el compuesto de fórmula (Id) bajo la forma del diastereoisómero cis (4S,5R), con R_{1} que representa -CH=CH_{2}.
La presente invención tiene igualmente muy particularmente por objeto un procedimiento de preparación tal como está descrito anteriormente de los compuestos de fórmula (IVd) o (Id) tales como están definidos anteriormente, caracterizado porque incluye al menos una de las etapas siguientes:
a)
acción de la feniletilamina S sobre el compuesto de fórmula (II), con el fin de obtener los compuestos de fórmulas (III'a) y (III'b) siguientes:
11
b)
desdoblamiento de los estereoisómeros trans de fórmulas (III''a) y (III''b) por acción del ácido tricloroacético con el fin de obtener el estereoisómero (III''a) (4R,5R) bajo forma de sal del ácido tricloroacético después por acción del ácido monocloroacético con el fin de obtener el estereoisómero (III''b) (4S,5S) bajo forma de sal del ácido monocloroacético,
c)
en su caso vuelta a la amina libre por acción de una base,
d)
reacción de epimerización del estereoisómero (4S,5S) de fórmula (III''b) en presencia de un ácido con el fin de obtener un diastereoisómero cis (4S,5R) de fórmula (III''d):
12
e)
en su caso cristalización después de la salificación por acción de un ácido tal como el ácido monocloroacético o dicloroacético,
f)
en su caso vuelta a la amina libre por acción de una base,
g)
en su caso recristalización después de la salificación especialmente bajo forma de hidrocloruro,
h)
hidrogenolisis del estereoisómero cis (4S,5R) de fórmula (III''d), con el fin de obtener el compuesto de fórmula (IVd) bajo la forma del diastereoisómero cis (4S,5R),
i)
en su caso acción del cloroformiato de alilo sobre el compuesto de fórmula (IVd), con el fin de obtener el compuesto de fórmula (Id) bajo la forma del diastereoisómero cis (4S,5R).
La invención tiene muy particularmente por objeto el procedimiento tal como está definido anteriormente caracterizado porque la adición de la amina sobre el compuesto de fórmula (II) se efectúa en dimetilformamida o en isopropanol acuoso.
La invención tiene muy particularmente por objeto el procedimiento tal como está definido anteriormente caracterizado porque la reacción de epimerización se efectúa con tetracloruro de estaño o ácido metano-sulfónico.
La invención tiene muy particularmente por objeto el procedimiento tal como está definido anteriormente caracterizado porque R_{1} es un radical etilo.
La invención tiene muy particularmente por objeto el procedimiento tal como está definido anteriormente caracterizado porque el desdoblamiento de los estereoisómeros trans con el ácido tricloroacético (etapa b) se efectúa en isopropanol acuoso.
La invención tiene muy particularmente por objeto el procedimiento que utiliza la feniletilamina (R) caracterizado porque la reacción de epimerización del estereoisómero (4S,5S) de fórmula (III''b) (etapa d) se efectúa en presencia de ácido metano-sulfónico en tolueno.
La invención tiene muy particularmente por objeto el procedimiento que utiliza la feniletilamina (R) caracterizado porque la cristalización (etapa e) se efectúa por acción de ácido dicloroacético en tolueno.
La invención tiene igualmente por objeto la utilización:
bien sea de los compuestos de fórmula (IVa), (IVb), (IVc) o (IVd) tales como están definidos anteriormente o resultantes del procedimiento tal como está descrito anteriormente,
bien sea de los compuestos de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) o (Id) resultantes del procedimiento tal como está descrito anteriormente en las reacciones de amidificación a partir del ácido de fórmula A-COOH para obtener un compuesto de fórmula (V) siguiente:
13
representando A un radical orgánico cualquiera.
La invención tiene igualmente por objeto la utilización:
bien sea de los compuestos de fórmula (IVb) o (Vd) tales como están definidos anteriormente o resultantes del procedimiento tal como está descrito anteriormente,
bien sea de los compuestos de fórmula (Ib) o (Id) resultantes del procedimiento tal como está definido anteriormente en la síntesis de los compuestos de fórmula (V) que tienen una actividad inhibidora de la enzima de conversión de la interleuquina.
Estos compuestos de fórmula (V) están especialmente descritos en las solicitudes de patentes WO9535308,
\break
WO9722619, EP0519748 y WO9633209.
La invención tiene muy particularmente por objeto la utilización:
bien sea del compuesto de fórmula (IVd) con R_{1} = etilo tal como está definido anteriormente o resultante del procedimiento tal como está descrito anteriormente,
bien sea del compuesto de fórmula (Id) con R_{1} = etilo resultante del procedimiento tal como está descrito anteriormente en la preparación de un compuesto de fórmula (V) que tiene una actividad inhibidora de la enzima de conversión de la interleuquina.
La invención tiene muy particularmente por objeto la utilización:
bien sea del compuesto de fórmula (IVd) con R_{1} = etilo tal como está definido anteriormente o resultante del procedimiento tal como está descrito anteriormente,
bien sea del compuesto de fórmula (Id) con R_{1} = etilo resultante del procedimiento tal como está descrito anteriormente en la preparación del compuesto de fórmula (V) que tiene la estructura siguiente:
14
Este compuesto ha sido descrito en la solicitud de patente WO9722619 (Pdt 412e).
La invención tiene igualmente por objeto los compuestos de fórmulas (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), así como sus sales de adición con ácidos tales como han sido descritos anteriormente, como ejemplo de compuestos intermediarios nuevos, con la excepción de los compuestos de fórmulas (III''a) y (III''b) con R_{1} = metilo.
Los compuestos de fórmula (II) son conocidos o fácilmente accesibles a partir de metoxifuranona por acción del APTS (ácido paratolueno sulfónico), en presencia de agua después de un reactivo de fórmula (R_{1}O)_{3}CH en presencia de una catálisis ácida.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención aunque sin limitarla.
Ejemplo 1 (2R-cis) (2-etoxi-tetrahidro-5-oxo-3-furanil)-carbamato de 2-propenil Etapa 1 Adición de Michael 4(R^{*}) dihidro-5-etoxi-4[(1-feniletil)amino]-2(3H)-furanona
Se añadieron en 30 minutos entre 23 y 25ºC, bajo atmósfera inerte, 15 ml de R(+) feniletilamina al 98% a 15 g de etoxifuranona racémica en 75 ml de dimetilformamida, se agitó 24 horas la disolución obtenida después se vertió en la mezcla agua/hielo. Se añadió éter isopropílico, se extrajo, se lavó y secó, y se evaporó bajo presión reducida hasta la obtención de 27 g de un aceite correspondiente a la mezcla de los isómeros trans 50/50 esperados.
\newpage
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{lll}\multicolumn{2}{l}{ RMN
(CDCl3;  250 MHz) }\+ \\  1,12; 1,22  \+ \quad (t)  \+
CH _{2} C H  _{3}  \\  1,37  \+ \quad (dd)  \+
C H  _{3} (-NH-CH(C H  _{3} )(Ph))
\\  2,13  \+ \quad (dd, J=3,5 y 17,5); \+ \\  2,35  \+ \quad (dd,
J=3 y 17,5);  \+ C H  _{2}  en 3 de la furanona \\  2,70  \+
\quad (dd, J=7,5 y 17,5); \+ \\  2,80  \+ \quad (dd, J=7 y 17,5) \+
\\  3,26  \+ \quad (m)  \+ C H  en 4 de la furanona \\  3,30 a
3,90  \+ \quad (m)  \+ C H  _{2} CH _{3}  \\  3,82  \+ \quad
(m)  \+ C H (-NH-C H (CH _{3} )(Ph)) \\ 
5,00  \+ \quad (d,J=1,5) y 5,32 (d,J=1,5)  \+ C H  en 5 de la
furanona \\  7,2 a 7,4  \+ \quad (m)  \+ 5H aromático
\\\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Etapa 2 Desdoblamiento de los dos diastereoisómeros trans A) Obtención del diastereoisómero trans (4S,5S) Tricloroacetato de 4(S)[4\alpha(S*),5\beta]-dihidro-5-etoxi-4-[(1- feniletil) amino]-2 (3H)-furanona
Se añadió en 20 mn una disolución de 10,6 g de ácido tricloroacético (99,5%) en 50 ml de metilterbutiléter a 27 g de la mezcla de los diastereoisómeros obtenidos en la etapa anterior en 164 ml de metilterbutiléter. La disolución obtenida se agitó 2 horas a 20-25ºC después 2 horas a 0-5ºC. Se obtuvieron 12 g del isómero (4S,5S) bajo forma de sal del ácido tricloroacético.
[\alpha_{D}]= + 71º (c = 1% CH_{3}OH)
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{lll}\multicolumn{2}{l}{ RMN
(CDCl3; 250 MHz) }\+ \\  1,15  \+ \quad (t)  \+
CH _{2} C H  _{3}  \\  1,75  \+ \quad (d, J=7)  \+
C H  _{3} (-NH-CH(C H  _{3} )(Ph))
\\  2,78  \+ \quad (dd, J=8,5 y 18,5); \+ \\  3,05  \+ \quad (dd,
J=4 y 18,5);  \+ C H  _{2}  en 3 de la furanona \\  3,43  \+
\quad (ddd, J=2-4 y 8,5);  \+ C H  en 4 de la
furanona \\  3,59  \+ \quad (dq 1H) 3,79 (dq 1H)  \+
C H  _{2} CH _{3}  \\  4,29  \+ \quad (q,J=7)  \+
(-NH-C H (CH _{3} )(Ph)) \\  5,77  \+ \quad (d,
J=1,5)  \+ C H  en 5 de la furanona \\  7,42 a 7,57  \+  \+ 5H
aromático \\  9,80  \+ \quad (ancho)  \+ H móvil
\\\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
B) Obtención del diastereoisómero trans (4R,5R) Cloroacetato de 4(R)[4\alpha(R*),5\beta]-dihidro-5-etoxi-4-[(1- feniletil)amino]-2 (3H)-furanona
Los líquidos madre de la etapa anterior se lavaron con una disolución saturada de bicarbonato de sodio, después con agua, después se reextrajeron una vez con éter isopropílico. Después de secó se evaporó bajo presión reducida hasta la obtención de 15,45 g del producto esperado bajo forma de aceite. Se añadieron 5 g de ácido monocloroacético a los 15,45 g de producto en 130 ml de isopropanol, y se calentó a 40ºC. Se observó una disolución después una cristalización, después se agitó 1 hora a temperatura ambiente, después 2 horas a 0-5ºC. Se obtuvieron 11,98 g del isómero (4R,5R esperado) bajo la forma de sal del ácido monocloroacético.
Etapa 3 Obtención del compuesto (4S,5S) desalificado 4(S)[4\alpha(S*),5\beta]-dihidro-5-etoxi-4-[(1-feniletil)amino]-2 (3H) furanona
Se mezclaron a temperatura ambiente 11,8 g de la sal obtenida en la etapa 2A y 120 ml de diclorometano después se añadieron 100 ml de una disolución saturada de bicarbonato de sodio. Después de 10 mn de agitación, se extrajo, se lavó, se secó y se evaporó bajo presión reducida hasta la obtención de 7,1 g del producto desalificado.
[\alpha_{D}]= + 114º (c = 1% CH_{3}OH)
Etapa 4 Epimerización: obtención del diastereoisómero (4S,5R) 4(S)[4\alpha(S*),5\alpha]-dihidro-5-etoxi-4-[(1-feniletil)amino]-2 (3H)-furanona
Se añadieron bajo atmósfera inerte en 1 hora a 4 \pm 1ºC, 28,6 ml de tetracloruro de estaño 1M en el diclorometano a 6,8 g del compuesto (4S,5S) desalificado obtenido en la etapa 3 en 135 ml de diclorometano y se agitó 40 minutos a esta temperatura. Se añadieron a continuación 11 ml de ácido acético, se agitó 30 minutos a 5ºC, se vertió en la mezcla agua/hielo, se lavó, se añadió ciclohexano, se llevó a pH 7-8 por adición de bicarbonato de sodio, se extrajo con ciclohexano, se secó y se evaporó bajo presión reducida hasta la obtención de 4,39 g del producto esperado en forma de un aceite correspondiente a la relación cis/trans 90/10.
[\alpha_{D}]= - 1º5 (c = 1% CH_{3}OH)
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{lll}\multicolumn{2}{l}{ RMN
(CDCl3; 250 MHz) }\+ \\  1,23  \+ \quad (t)  \+
CH _{2} C H  _{3}  \\  1,40  \+ \quad (d,J=6,5)  \+
C H  _{3} (-NH-CH(C H  _{3} )(Ph))
\\  2,39  \+ \quad (dd,J=11 y 17); \+ \\  2,61  \+ \quad (dd,J=8 y
17);  \+ C H  _{2}  en 3 de la furanona \\  3,32  \+ \quad (m) 
\+ C H  en 4 de la furanona \\  3,77  \+ \quad (m)  \+
C H (-NH-C H (CH _{3} )(Ph)) \\  4,96  \+
\quad (d,J=5)  \+ C H  en 5 de la furanona \\  7,20 a 7,40  \+
\quad (m)  \+ 5H aromático
\\\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Etapa 5 Formación de la sal del ácido monocloroacético del diastereoisómero cis (4S,5R) Cloroacetato de 4(S)[4\alpha(S*),5\alpha]-dihidro-5-etoxi-4-[(1- feniletil)amino]-2 (3H)-furanona
Se añadieron 1,82 g de ácido monocloroacético (96%), bajo atmósfera inerte, a 20-25ºC a 5 g del diastereoisómero cis obtenido en la etapa anterior en 50 ml de terbutilmetiléter. Se obtuvo una disolución que cristaliza rápidamente y se dejó 1 hora 30 a +5ºC. Se obtuvieron 5,75 g del producto esperado.
F = 106-108ºC
[\alpha_{D}]= - 11º5 (c = 1% CH_{3}OH)
Etapa 6 Hidrogenolisis a) Desalificación (vuelta a la amina libre) 4(S)[4\alpha(S*),5\alpha]-dihidro-5-etoxi-4-[(1-feniletil)amino]-2 (3H)- furanona
Se mezclaron a 0-5ºC, bajo atmósfera inerte, 5,55 g de sal monocloroacética obtenida en la etapa anterior, 60 ml de diclorometano y 55 ml de bicarbonato de sodio, se agitó 10 minutos, se lavó, se extrajo, se secó y se evaporó bajo presión reducida hasta la obtención de 3,95 g de producto desalificado bajo la forma de un aceite.
b) Formación del hidrocloruro Hidrocloruro de 4(S)[4\alpha(S*),5\alpha]-dihidro-5-etoxi-4-[(1- feniletil)amino]-2 (3H)-furanona
Se añadieron, gota a gota, a 0-5ºC, 6,6 ml de ácido clorhídrico 2N en el éter isopropílico a 3,36 g del producto obtenido anteriormente en 66 ml de éter isopropílico y se mantuvo 1 hora a esta temperatura. Se observó la cristalización. Se obtuvieron 3,77 g de hidrocloruro esperado.
c) Hidrogenolisis Hidrocloruro de (4(S)-cis)-4-amino-5-etoxi-dihidro-2 (3H)-furanona
A una suspensión de 4 g del hidrocloruro obtenido anteriormente en 60 ml de tetrahidrofurano se añadieron 1,8 ml de agua para obtener una disolución después 400 mg de paladio sobre carbón al 10%. Se agitó bajo 1,5 bares de hidrógeno durante 18 horas a 27-28ºC. Después de la filtración y el aclarado con la mezcla tetrahidrofurano/agua se evaporó bajo presión reducida. Se obtuvieron 2,54 g de producto esperado.
[\alpha_{D}]= - 96º (c = 1% CH_{3}OH)
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 1,22 \+ (t) \+ CH _{2} C H  _{3} \cr  2,58 \+ (dd, J=8 y
17,5);\+\cr  2,70 \+ (dd, J=8 y 17,5); \+ C H  _{2}  en 3 de la
furanona\cr  4,14 \+ (dt, J= 5,5 y 8); \+ C H  en 4 de la
furanona\cr  3,61 ; 3,90 \+ (m) \+ C H  _{2} CH _{3} \cr  5,71
\+ (d, J=5,5) \+ C H  en 5 de la furanona\cr  8,69 \+ (sl) \+
3H
móviles\cr}
Etapa 7 Formación del carbamato de alilo (2R-cis) (2-etoxi-tetrahidro-5-oxo-3-furanil)-carbamato de 2-propenil
Se añadieron a +5ºC, bajo atmósfera inerte 3 ml de piridina a la mezcla constituida de 2,4 g del producto obtenido en la etapa anterior, 50 ml de diclorometano y 1,55 ml de cloroformiato de alilo, se agitó una hora a esta temperatura después se añadieron 0,56 ml de cloroformiato de alilo y 1 ml de piridina. Se agitó 6 horas a temperatura ambiente se vertió en el agua, se extrajo con diclorometano, se lavó, se secó, se evaporó bajo presión reducida hasta la obtención de 2,66 g de producto bruto que se recristalizó en el éter isopropílico. Se obtuvieron 1,95 g de producto puro esperado.
[\alpha_{D}]= - 56º (c = 1% CH_{2}Cl_{2})
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 1,26 \+ (t) \+ CH _{2} C H  _{3} \cr  2,47 \+ (dd, J=10 y
17,5);\+\cr  2,84 \+ (dd, J=8,5 y 17,5; \+ C H  _{2}  en 3 de
la furanona\cr  3,67 \+ (dq) y 3,92 (dq); \+
C H  _{2} CH _{3} \cr  4,55 \+ (m); \+ C H  en 4 de la
furanona\cr  4,59 \+ (dl) \+
C H  _{2} -CH=CH _{2} \cr  5,45 \+ (d, J=5,5)
\+ C H  en 5 de la furanona\cr  5,25 \+ (dq) y 5,33 (dq); \+
CH _{2} -CH=C H  _{2} \cr  5,30 máscara \+ \+
N- H \cr  5,93 \+ (m) \+
CH _{2} -C H =CH _{2} \cr}
Ejemplo 2 (2R-cis) (2-etoxi-tetrahidro-5-oxo-3-furanil)-carbamato de 2- propenil Etapa 1 Adición de Michael 4(S^{*}) dihidro-5-etoxi-4[(1-feniletil)amino]-2(3H)- furanona
Se añadieron en 30 minutos entre 23 y 25ºC, bajo atmósfera inerte, 15 ml de S (-) feniletilamina al 98% a 15 g de etoxifuranona racémica en 75 ml de dimetilformamida, se agitó 24 horas la disolución obtenida después se vertió en la mezcla agua/hielo. Después de la extracción con ciclohexano se lavó y se secó, y se evaporó bajo presión reducida hasta la obtención de 26,6 g de un aceite correspondiente a la mezcla de los isómeros trans 45/55 esperados.
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{lll}\multicolumn{2}{l}{ 
RMN (CDCl3;  250 MHz) }\+ \\  1,12 (t)  \+ \quad 1,22 (t)  \+
CH _{2} C H  _{3}  \\  1,37  \+ \quad (dd)  \+
C H  _{3} (-NH-CH(C H  _{3} )(Ph))
\\  2,13  \+ \quad (dd, J=3,5 y 17,5); \+ \\  2,35  \+ \quad (dd,
J=3 y 127,5);  \+ C H  _{2}  en 3 de la furanona \\  2,70  \+
\quad (dd, J=7,5 y 17,5); \+ \\  2,80  \+ \quad (dd, J=7 y 17,5) \+
\\  3,26  \+ \quad (m)  \+ C H  en 4 de la furanona \\  3,30 a
3,90  \+ \quad (m)  \+ C H  _{2} CH _{3}  \\  3,82  \+ \quad
(m)  \+ C H (NH-C H (CH _{3} )(Ph)) \\ 
5,00  \+ \quad (d,J=1,5) y 5,32 (d,J=1,5);  \+ C H  en 5 de la
furanona \\  7,2 a 7,4  \+ \quad (m)  \+ 5H aromático
\\\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Etapa 2 Desdoblamiento de los dos diastereoisómeros trans A) Obtención del diastereoisómero trans (4R,5R) Tricloroacetato de 4(R) [4\alpha(S*),5\beta]-dihidro-5-etoxi-4-[(1- feniletil)amino]-2 (3H)-furanona
Se añadió en 30 mn una disolución de 10,24 g de ácido tricloroacético (99,5%) en 50 ml de terbutiléter a 26 g de la mezcla de la etapa anterior en 155 ml de terbutiléter. La disolución obtenida se agitó 2 horas a 20-25ºC después 2 horas a 5ºC. Se obtuvieron 12,63 g del isómero (4R,5R) bajo forma de sal del ácido tricloroacético.
[\alpha_{D}]= - 72º5 (c = 1% CH_{3}OH)
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{lll}\multicolumn{2}{l}{ 
RMN (CDCl3;  250 MHz) }\+ \\  1,15  \+ \quad (t)  \+
CH _{2} C H  _{3}  \\  1,75  \+ \quad (d, J=7)  \+
C H  _{3} (-NH-CH(C H  _{3} )(Ph))
\\  2,78  \+ \quad (dd, J=8,5 y 18,5); \+ \\  3,05  \+ \quad (dd,
J=4 y 18,5);  \+ C H  _{2}  en 3 de la furanona \\  3,43  \+
\quad (ddd, J=2-4 y 8,5);  \+ C H  en 4 de la
furanona \\  3,59  \+ \quad (dq 1H) 3,79 (dq 1H)  \+
C H  _{2} CH _{3}  \\  4,29  \+ \quad (q,J=7)  \+
(-NH-C H (CH _{3} )(Ph)) \\  5,77  \+ \quad (d,
J=1,5)  \+ C H  en 5 de la furanona \\  7,42 a 7,57  \+  \+ 5H
aromático \\  9,80  \+ \quad (m ancho)  \+ H móvil
\\\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
B) Obtención del diastereoisómero trans (4S,5S) Cloroacetato de 4(S) [4\alpha(R*),5\beta]-dihidro-5-etoxi-4-[(1- feniletil)amino]-2 (3H)-furanona
Los líquidos madres de la etapa anterior se lavaron con una disolución saturada de bicarbonato de sodio, después se reextrajeron una vez con terbutiléter. Después se secó, se evaporó bajo presión reducida hasta la obtención de 17,43 g del producto esperado bajo forma de aceite. Se añadieron 130 ml de isopropanol, después 5 g de ácido monocloroacético y se calentó a 40ºC. Se observó una disolución después una cristalización, después se agitó 1 hora a temperatura ambiente, después 2 horas a 0-5ºC. Se obtuvieron 12,48 g del isómero (4S,5S, esperado) bajo la forma de sal del ácido monocloroacético.
[\alpha_{D}]= + 1º (c = 1% CH_{3}OH)
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{lll}\multicolumn{2}{l}{ RMN
(CDCl3; 250 MHz) }\+ \\  1,12  \+ \quad (t, J=7,5)  \+
CH _{2} C H  _{3}  \\  1,26  \+ \quad (d, J=6,5)  \+
C H  _{3} (-NH-CH(C H  _{3} )(Ph))
\\  2,18  \+ \quad (dd, J=2,5 y 17,5); \+ \\  2,66  \+ \quad (dd,
J=7,5 y 17,5);  \+ C H  _{2}  en 3 de la furanona \\  2,95  \+
\quad (ddd, J=1-2,5 y 7,5);  \+ C H  en 4 de la
furanona \\  3,66  \+ \quad (m)  \+ C H  _{2} CH _{3}  \\  3,87
 \+ \quad (q, J=6,5)  \+
C H (NH-C H (CH _{3} )(Ph)) \\  5,42  \+
\quad (d, J=1)  \+ C H  en 5 de la furanona \\  7,24  \+ \quad
(m) 1H, 7,33 (m) 4H  \+ H aromático \\  4,26  \+ \quad (s)  \+
X-CH _{2} 
\\\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Etapa 3 Obtención del compuesto (4S,5S) desalificado 4(S)[4\alpha(R*),5\beta]-dihidro-5-etoxi-4-[(1-feniletil)amino]-2 (3H)- furanona
Se mezclaron a 0-5ºC, 12,35 g de la sal obtenida en la etapa 2B y 130 ml de diclorometano después se añadieron 100 ml de una disolución saturada de bicarbonato de sodio. Después de 10 mn de agitación, se extrajo, se lavó, se secó y se evaporó bajo presión reducida hasta la obtención de 8,9 g del producto desalificado.
[\alpha_{D}]= -6,6º (c = 1% CH_{3}OH)
Etapa 4 Epimerización: obtención del diastereoisómero (4S,5R) 4(S)[4\alpha(R*),5\alpha]-dihidro-5-etoxi-4-[(1-feniletil)amino]- 2 (3H)-furanona
Se añadieron bajo atmósfera inerte en 45 minutos a 0-5ºC, 37 ml de tetracloruro de estaño 1M en el diclorometano a 8,8 g del compuesto (4S,5S) desalificado obtenido en la etapa 3 en 175 ml de diclorometano y se agitó 1 hora a esta temperatura. Se añadieron a continuación 14,1 ml de ácido acético, se agitó 1 hora a 0-5ºC, se vertió en la mezcla agua/hielo, se lavó, se añadió ciclohexano, se llevó a pH 7-8 por adición de bicarbonato de sodio, se extrajo con ciclohexano, se secó y se evaporó bajo presión reducida hasta la obtención de 3,96 g del producto esperado bajo forma de un aceite correspondiente a la relación cis/trans 90/10.
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{lll}\multicolumn{2}{l}{ RMN
(CDCl3; 250 MHz) }\+ \\  1,29  \+ \quad (t)  \+
CH _{2} C H  _{3}  \\  1,35  \+ \quad (d)  \+
C H  _{3} (-NH-CH(C H  _{3} )(Ph))
\\  2,28  \+ \quad (dd,J=11,5 y 17); \+ \\  2,43  \+ \quad (dd, J=8
y 17);  \+ C H  _{2}  en 3 de la furanona \\  3,36  \+ \quad
(ddd,J=4,5/8/11,5);  \+ C H  en 4 de la furanona \\  3,67  \+
\quad (dq);3,92 (dq)  \+ C H  _{2} CH _{3}  \\  3,81  \+ \quad
(q)  \+ C H (-NH-C H (CH _{3} )(Ph)) \\ 
5,79  \+ \quad (d, J=4,5)  \+ C H  en 5 de la furanona \\  7,20
a 7,40  \+ \quad (m)  \+ 5H aromático
\\\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Etapa 5 Formación de la sal del ácido monocloroacético del diastereoisómero cis (4S,5R) Tricloroacetato de 4(S) [4\alpha(R*),5\alpha]-dihidro-5-etoxi-4-[(1- feniletil)amino]-2 (3H)-furanona
Se añadieron 2,34 g de ácido tricloroacético (99%), bajo atmósfera inerte, a 20-25ºC a 3,8 g del diastereoisómero cis obtenido en la etapa anterior en 40 ml de terbutilmetiléter. Se dejó 1 hora a 0-5ºC y se obtuvieron 5,58 g del producto esperado.
[\alpha_{D}]= - 49º (c = 0,9% CH_{3}OH)
Etapa 6 Hidrogenolisis a) Desalificación (vuelta a la amina libre) 4(S)[4\alpha(R*),5\alpha]-dihidro-5-etoxi-4-[(1-feniletil)amino]-2 (3H)- furanona
Se mezclaron a 0-5ºC, bajo atmósfera inerte, 5,41 g de sal tricloroacética obtenida en la etapa anterior, 50 ml de ciclohexano y 50 ml de disolución saturada de bicarbonato de sodio, se agitó hasta la disolución, se lavó, se extrajo, se secó y se evaporó bajo presión reducida hasta la obtención de 3,18 g de producto desalificado bajo la forma de un aceite.
[\alpha_{D}]= - 93º (c = 0,62% CH_{3}OH)
Se volvió a purificar este producto mezclando durante 10 minutos 2,85 g de este producto con 30 ml de ciclohexano y 2,8 g de sílice. Después del tratamiento se recogieron 2,3 g de aceite incoloro.
b) Formación de hidrocloruro Hidrocloruro de 4(S)[4\alpha(R*),5\alpha]-dihidro-5-etoxi-4-[(1- feniletil)amino]-2 (3H)-furanona
Se añadieron, gota a gota, a 0-5ºC, 4 ml de ácido clorhídrico 2N en el éter isopropílico a 2 g del producto obtenido anteriormente en 40 ml de éter isopropílico y se mantuvo 15 minutos a esta temperatura. Se evaporó bajo presión reducida hasta la obtención de 2,29 g de hidrocloruro esperado.
c) Hidrogenolisis Hidrocloruro de (4(S)-cis)-4-amino-5-etoxi-dihidro-2(3H)-furanona
A una suspensión de 2,29 g del hidrocloruro obtenido anteriormente en 40 ml de tetrahidrofurano se añadió 
\hbox{1 ml}
de agua después 300 mg de paladio sobre carbón al 10%. Se agitó bajo 1,5 bares de hidrógeno durante 5 horas. Después de la filtración y el aclarado con la mezcla tetrahidrofurano/agua se evaporó bajo presión reducida a 45ºC. Se obtuvieron 1,40 g del producto esperado.
[\alpha_{D}]= - 87º4 (c = 1% CH_{3}OH)
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 1,22 \+ (t) \+ CH _{2} C H  _{3} \cr  2,58 \+ (dd, J=8 y
17,5);\+\cr  2,70 \+ (dd, J=8 y 17,5); \+ C H  _{2}  en 3 de la
furanona\cr  4,14 \+ (dt, J=5,5 y 8); \+ C H  en 4 de la
furanona\cr  3,61 a 3,90 \+ (m) \+ C H  _{2} CH _{3} \cr  5,71
\+ (d, J=5,5) \+ C H  en 5 de la furanona\cr  8,69 \+ (sl) \+
3H
móviles\cr}
Etapa 7 Formación del carbamato de alilo (2R-cis) (2-etoxi-tetrahidro-5-oxo-3-furanil)-carbamato de 2-propenil
Se añadió a +5ºC, bajo atmósfera inerte 1 ml de cloroformiato de alilo al 99% después 2 ml de piridina a 1,3 g del producto obtenido en la etapa anterior en 50 ml de diclorometano, se agitó una hora 40 a esta temperatura después se añadieron 0,3 ml de cloroformiato de alilo y 0,6 ml de piridina. Se agitó 16 horas a temperatura ambiente se vertió en el agua, se extrajo con diclorometano, se lavó, se secó, se evaporó bajo presión reducida hasta la obtención de 1,62 g de producto bruto que se recristalizó en el éter isopropílico. Se obtuvieron 1,34 g de producto esperado.
\newpage
[\alpha_{D}]= - 52,4º (c = 1% CH_{2}Cl_{2})
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 1,26 \+ (t) \+ CH _{2} C H  _{3} \cr  2,47 \+ (dd, J=10 y
17,5);\+\cr  2,84 \+ (dd, J=8,5 y 17,5); \+ C H  _{2}  en 3 de
la furanona\cr  3,67 \+ (dq) y 3,92 (dq) \+
C H  _{2} CH _{3} \cr  4,55 \+ (m); \+ C H  en 4 de la
furanona\cr  4,59 \+ (dl) \+
C H  _{2} -CH=CH _{2} \cr  5,45 \+ (d, J=5,5)
\+ C H  en 5 de la furanona\cr  5,25 \+ (dq) y (5,33 (dq); \+
CH _{2} -CH=C H  _{2} \cr  5,30 máscara \+ \+
N-H\cr  5,93 \+ (m) \+
CH _{2} -C H =CH _{2} \cr}
Ejemplo 3 Dicloroacetato de 4(S)[4\alpha(S^{*}),5\alpha]-dihidro-5-etoxi-4[(1- feniletil)amino]-2(3H)-furanona Etapa 1 Adición de Michael 4(R^{*}) dihidro-5-etoxi-4[(1-feniletil)amino]-2(3H)- furanona
Se añadieron en alrededor de 1 h 30 bajo agitación y atmósfera de nitrógeno y manteniendo la temperatura a 
\hbox{0 \pm 2ºC}
, 20 ml de R(+)-1-feniletilamina (19,06 g) a una disolución de 20 g de etoxifuranona racémica en 156,8 ml de isopropanol y 3,2 ml de agua y se agitó 24 horas a esta temperatura. Etapa 2 Desdoblamiento de los dos diastereoisómeros trans Obtención del diastereoisómero trans (4S,5S) Tricloroacetato de 4(S)[4\alpha(S*),5\beta]-dihidro-5-etoxi-4-[(1- feniletil)amino]-2 (3H)-furanona
Se añadió a la disolución anterior (el producto no está aislado) la disolución constituida de 25,55 g de ácido tricloroacético en 39,2 ml de isopropanol y 0,8 ml de agua desmineralizada, se dejó la temperatura evolucionar hasta 20-22ºC, y se observó la cristalización de la sal después del final de la introducción. Esta suspensión se mantuvo durante 24 horas a 20\pm2ºC, después el producto se secó y se lavó con isopropanol al 2% de agua. Se obtuvieron 18 g del producto esperado.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 1,15 \+ (t) \+
O-CH _{2} -C H  _{3} \cr  1,75
\+ (d, J=7) \+
Ph-CH(C H  _{3} )-N\cr 
2,78 \+ (dd, J=8,5 y 18,5); \+ C H  _{2}  en 3\cr  3,05 \+ (dd,
J=4 y 18,5);\+\cr  3,43 \+ (ddd, J=2,4 y 8,5); \+ H _{4} \cr  3,59
\+ (dq) 1H, 3,79 (dq) 1H; \+
O-C H  _{2} -CH _{3} \cr  4,29
\+ (q,J=7); \+
Ph-C H (CH _{3} )-N\cr  5,77 \+
(d, J=1,5) \+ H _{5} \cr  7,42 a 7,57 \+ (5H); \+ H aromáticos\cr 
9,80 \+ ancho \+ H
móvil\cr}
Etapa 3 Epimerización: obtención del diastereoisómero (4S,5R) 4(S)[4\alpha(S*),5\alpha]-dihidro-5-etoxi-4-[(1-feniletil)amino]-2 (3H)-furanona
Se añadieron bajo nitrógeno, manteniendo la temperatura a 20\pm2ºC, 45 ml de ácido metano sulfónico en una suspensión de 50 g de tricloroacetato (4S,5S) obtenido en la etapa anterior en 150 ml de tolueno, se mantuvo durante 2 horas a 20\pm2ºC y después se bajó la temperatura a 0+5ºC, se añadieron 111 ml de trietilamina en 1h 30. Después de una serie de lavado, extracción y secado, se obtuvieron 400 ml de una disolución que contenía una mezcla 85/15 del isómero cis/trans.
Etapa 4 Formación de la sal del ácido dicloroacético del diastereoisómero cis (4S,5R) Dicloroacetato de 4(S)[4\alpha(S*),5\alpha]-dihidro-5-etoxi-4-[(1- feniletil)amino]-2 (3H)-furanona
Se añadieron 10 ml de ácido dicloroacético a 400 ml de la disolución anterior, se concentró a 6 volúmenes, se observó la cristalización, y se mantuvo bajo agitación a 20\pm2ºC durante 2 horas bajo nitrógeno. Después se lavó con tolueno, se obtuvieron 32,8 g del producto esperado.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 1,21 \+ (t) \+
O-CH _{2} -C H  _{3} \cr  1,72
\+ (d, J=6,5) \+
Ph-CH(C H  _{3} )-N\cr 
2,77 \+ (dd, J=8,5 y 17) \+ C H  _{2}  en 3\cr  2,97 \+ (dd,
J=11 y 17);\+\cr  3,76 \+ (m); \+ H _{4} \cr  3,34 \+ (dq),366,(dq);
\+ O-C H  _{2} -CH _{3} \cr 
4,27 \+ (q,J=6,5) \+
Ph-C H (CH _{3} )-N\cr  4,88 \+
(d,J=5); \+ H _{5} \cr  5,95 \+ (s) \+ CHCl _{2} \cr  7,42 \+ (m)
3H,7,51 (m) 2H; \+ H aromáticos\cr  9,79 \+ (sl) \+ 2H
móviles\cr}

Claims (19)

1. Compuestos de fórmula (IVa), (IVb), (IVc) o (IVd) siguientes:
15
en las cuales R_{1} es un agrupamiento alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono o un agrupamiento fenilalquilo que contiene de 7 a 11 átomos de carbono, así como sus sales de adición con ácidos.
2. Compuesto de fórmula (IVd) tal como está definido en la reivindicación 1, así como sus sales de adición con ácidos.
3. Compuesto de fórmula (IVd) según la reivindicación 2 en la cual R_{1} es un agrupamiento etilo, así como sus sales de adición con ácidos.
4. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (IVa), (IVb), (IVc) o (IVd) tales como están definidos en la reivindicación 1, caracterizado porque incluye al menos una de las etapas siguientes:
a)
acción de una arilamina de fórmula R_{3}R_{4}CHNH_{2} en la cual R_{3} es un átomo de hidrógeno o un agrupamiento alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono y R_{4} es un arilo eventualmente sustituido, sobre la alquiloxifuranona racémica de fórmula (II):
16
en la cual R_{1} es un agrupamiento alquil que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, o fenilalquilo que contiene de 7 a 11 átomos de carbono,
y obtención de los compuestos isómeros trans (4R,5R) y (4S,5S) respectivamente de fórmulas (IIIa) y (IIIb):
17
que a continuación
- son separados por cristalización efectuándose, en su caso, una o varias reacciones de salificación,
- o, cuando R_{3} es un átomo de hidrógeno, son desdoblados por acción de un ácido ópticamente activo,
b)
en su caso, reacción de epimerización del compuesto de fórmula (IIIa) o (IIIb), salificado o no salificado, en presencia de un ácido, con el fin de obtener los compuestos isómeros cis (4R,5S) o (4S,5R) de fórmula (IIIc) o (IIId), que están en su caso salificados,
18
c)
reacción de hidrogenolisis,
- bien sea sobre el isómero trans (4R,5R) o (4S,5S) de fórmula (IIIa) o (IIIb), salificado o no salificado, con el fin de obtener el compuesto de fórmula (IVa) o (IVb) bajo la forma del isómero trans (4R,5R) o (4S,5S), que está en su caso salificado y/o protegido,
- bien sea sobre el isómero cis (4R,5S) o (4S,5R) de fórmula (IIIc) o (IIId), salificado o no salificado, con el fin de obtener el compuesto de fórmula (IVc) o (IVd) bajo la forma del isómero cis (4R,5S) o (4S,5R), que está en su caso salificado, y/o protegido.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque la reacción de protección de aminas de fórmula (IVa),(IVb),(IVc) o (IVd), salificadas o no salificadas se efectúa por acción del cloroformiato de fórmula Cl-CO-O-CH_{2}- R_{2}, representando R_{2} un radical terbutil, alquenilo de (C_{2}- C_{4}), alquinilo de (C_{2}-C_{4}) o fenilo, sustituido o no sustituido, con el fin de obtener los compuestos de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), respectivamente bajo la forma de los diastereoisómeros trans (4R,5R), (4S,5S) o cis (4R,5S), (4S,5R), que en su caso están salificados,
19
6. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque la separación por cristalización de los compuestos de fórmulas (IIIa) y (IIIb) tales como están definidas en la reivindicación 4 se efectúa:
a)
por acción del ácido tricloroacético, con el fin de obtener la sal correspondiente de fórmula (IIIa) o (IIIb).
b)
después por acción del ácido monocloroacético sobre los líquidos madres con el fin de obtener la sal correspondiente al otro diastereoisómero de fórmula (IIIa) o (IIIb).
7. Procedimiento de preparación según la reivindicación 4, de los compuestos de fórmula (Id) tales como están definidos en la reivindicación 5, caracterizado porque incluye al menos una de las etapas siguientes:
a)
acción de la feniletilamina R sobre el compuesto de fórmula (II), con el fin de obtener los compuestos de fórmulas (III'a) y (III'b) siguientes:
20
b)
desdoblamiento de los estereoisómeros trans de fórmulas (III'a) y (III'b) por acción del ácido tricloroacético con el fin de obtener el estereoisómero (III'b) (4S,5S) bajo forma de sal del ácido tricloroacético después por acción del ácido monocloroacético, con el fin de obtener el estereoisómero (III'a) (4R,5R) bajo forma de sal del ácido monocloroacético,
c)
en su caso vuelta a la amina libre por acción de una base,
d)
reacción de epimerización del estereoisómero (4S,5R) de fórmula (III'b) en presencia de un ácido con el fin de obtener un estereoisómero cis (4S,5R) de fórmula (III'd):
21
e)
en su caso cristalización después de la salificación por acción del ácido monocloroacético o dicloroacético,
f)
en su caso vuelta a la amina libre por acción de una base,
g)
en su caso recristalización después de la salificación especialmente bajo forma de hidrocloruro,
h)
hidrogenolisis del estereoisómero cis (4S,5R) de fórmula (III'd), con el fin de obtener el compuesto de fórmula (IVd) bajo la forma del diastereoisómero cis (4S,5R),
i)
en su caso acción del cloroformiato de alilo sobre el compuesto de fórmula (IVd), con el fin de obtener el compuesto de fórmula (Id) bajo la forma del diastereoisómero cis (4S,5R), con R_{2} que representa -CH=CH_{2}.
8. Procedimiento de preparación según la reivindicación 4 de los compuestos de fórmula (IVd) tales como están definidos en la reivindicación 2 o de los compuestos de fórmula (Id), tales como están definidos en la reivindicación 5, caracterizado porque incluye al menos una de las etapas siguientes:
a)
acción de la feniletilamina S sobre el compuesto de fórmula (II), con el fin de obtener los compuestos de fórmulas (III'a) y (III'b) siguientes:
22
b)
desdoblamiento de los estereoisómeros trans de fórmulas (III''a) y (III''b) por acción del ácido tricloroacético con el fin de obtener el estereoisómero (III''a) (4R,5R) bajo forma de sal del ácido tricloroacético después por acción del ácido monocloroacético, con el fin de obtener el estereoisómero (III''b) (4S,5S) bajo forma de sal del ácido monocloroacético,
c)
en su caso desalificación por acción de una base,
d)
reacción de epimerización del estereoisómero (4S,5S) de fórmula (III''b) en presencia de un ácido con el fin de obtener el estereoisómero cis (4S,5R) de fórmula (III''d):
23
e)
en su caso cristalización después de la salificación por acción de un ácido tal como el ácido monocloroacético o dicloroacético,
f)
en su caso vuelta a la amina libre por acción de una base,
g)
en su caso recristalización después de la salificación especialmente bajo forma de hidrocloruro,
h)
hidrogenolisis del estereoisómero cis (4S,5R) de fórmula (III''d), con el fin de obtener el compuesto de fórmula (IVd) bajo la forma del diastereoisómero cis (4S,5R),
i)
en su caso acción del cloroformiato de alilo sobre el compuesto de fórmula (IVd), con el fin de obtener el compuesto de fórmula (Id) bajo la forma del diastereoisómero cis (4S,5R), representando R_{2} un radical -CH=CH_{2}.
9. Procedimiento tal como está definido en una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, caracterizado porque la adición de la amina sobre el compuesto de fórmula (II) tal como está definido en la reivindicación 4, se efectúa en dimetilformamida o en isopropanol acuoso.
10. Procedimiento tal como está definido en una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, caracterizado porque la reacción de epimerización se efectúa con tetracloruro de estaño o ácido metano-sulfónico.
11. Procedimiento tal como está definido en una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, caracterizado porque R_{1} es un radical etilo.
12. Procedimiento tal como está definido en una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, caracterizado porque el desdoblamiento separación de los estereoisómeros trans con el ácido tricloroacético (etapa b) se efectúa en isopropanol acuoso.
13. Procedimiento tal como está definido en una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, caracterizado porque la reacción de epimerización del estereoisómero (4S,5S) de fórmula (III''b) (etapa d) se efectúa en presencia de ácido metano-sulfónico en tolueno.
14. Procedimiento tal como está definido en una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, caracterizado porque la cristalización (etapa e) se efectúa por acción de ácido dicloroacético en tolueno.
15. Utilización:
bien sea de los compuestos de fórmula (IVa), (IVb), (IVc) o (IVd) tales como están definidos en la reivindicación 1 o resultantes del procedimiento tal como está definido en la reivindicación 4,
bien sea de los compuestos de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) o (Id) resultantes del procedimiento tal como está definido en la reivindicación 5 en las reacciones de amidificación a partir del ácido de fórmula A-COOH para obtener un compuesto de fórmula (V) siguiente:
24
representando A un radical orgánico cualquiera.
16. Utilización según la reivindicación 15:
bien sea de los compuestos de fórmula (IVb) o (Vd) tales como están definidos en la reivindicación 1 o resultantes del procedimiento tal como está definido en la reivindicación 4,
bien sea de los compuestos de fórmula (Ib) o (Id) resultantes del procedimiento tal como está definido en la reivindicación 5 en la síntesis de los compuestos de fórmula (V) que tienen una actividad inhibidora de la enzima de conversión de la interleuquina.
17. Utilización según la reivindicación 15:
bien sea del compuesto de fórmula (IVd) con R_{1} = etilo, tal como está definido en la reivindicación 3 o resultante del procedimiento tal como está definido en la reivindicación 7 u 8,
bien sea del compuesto de fórmula (Id) con R_{1} = etilo, resultante del procedimiento tal como está definido en la reivindicación 5 en la preparación de un compuesto de fórmula (V) que tiene una actividad inhibidora de la enzima de conversión de la interleuquina.
18. Utilización según la reivindicación 17 de los compuestos de fórmula (IVd) o (Id) tales como están definidos en la reivindicación 17, en la preparación del compuesto de fórmula (V) que tiene la estructura siguiente:
25
19. Compuestos de fórmulas (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId) como compuestos intermediarios nuevos, así como sus sales de adición con ácidos, con la excepción de los compuestos de fórmulas (III''a) y (III''b) tales como están definidos en la reivindicación 8 con R_{1} = metilo.
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