RS49850B - Derivati 1,4-benzotiazepin-1,1-dioksida supstituisani radikalima šećera, postupak za njihovu proizvodnju, lekovi koji sadrže ova jedinjenja i njihova primena - Google Patents

Abstract

Jedinjenje formule (I) gdeje R1 metil, etil, propil, butil;, R2 je H, OH; R3 je ostatak šećera, dimerni ostatak šećera , trimerni ostatak šećera , tetramerni ostatak šećera, pri čemu je ostatak šećera, dimerni ostatak, trimerni ostatak ili tetramerni ostatak šećera po potrebi mono- ili polisupstituisan zaštitnom grupom šećera Z je -(C=O)n-Co-C16-alkil-, -(C=O)n-Co-C16-alkil-NH-, -(C=O)n-Co-C16-alkil-O-(C=O)n-C1-C16-alkil-(C=O)m, kovalentna veza; n je 0 ili 1; m je 0 ili 1; kao i njihove farmaceutski podnošljive soli i fiziološki funkcionalni derivati.

Description

Derivati 1,4-benzotiazepin-1,1 dioksida supstituisani radikalima šećera, postupak za njihovu proizvodnju, lekovi koji sadrže ova jedinjenja i njihova primena.

Pronalazak se odnosi na supstituisane derivate 1,4-benzotiazepin-1,1 dioksida, njihove fiziološki podnosive soli i fiziološki funkcionalne derivate.

Derivati 1,4-benzotiazepin-1,1 dioksida, kao i njihova primena za terapiju hiperlipidemije, kao i arterioskleroze i hiperholesteronemije već je opisana (uporediti PCT prijavu br PCT/GB95/01884, WO 96/05188).

U osnovi pronalazak ima za cilj da obezbedi i druge derivate, koji ispoljavaju terapeutski korisno hipolipidno delovanje. Posebno, cilj je da se nadu nova jedinjenja koja mogu da izazovu veće lučenje žučne kiseline, u poređenju sa jedinjenjima prema opisanim u stanju tehnike.

Prema tome, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I)

gdeje

R<1>metil, etil, propil, butil;

R<2>je H, OH;

R<3>ostatak šećera, dimerni ostatak šećera, trimerni ostatak šećera, tetramerni ostatak šećera, pri čemu je ostatak šećera, dimerni ostatak , trimerni ostatak ili tetramerni ostatak šećera po potrebi mono- ili polisupstituisan zaštitnom grupom

šećera

Z je -(C=O)n-C0-C16-alkil-, -{C=O)n-C0-C16-alkil-NH-, -(C=0)n-Co-C16-alkil-0-, -(C=0)n-Ci-Cie-alkil-(C=0)m>kovalentna veza;

n je 0 ili 1;

m je 0 ili 1;

kao i na njihove farmaceutski podnošljive soli i fiziološki funkcionalne derivate.

Povoljna su jedinjenja formule (I), u kojoj ili više radikala ima (imaju) sledeće značenje:Rietil, propil, butil;

R<2>H, OH,

R<3>ostatak šećera, dimerni ostatak šećera , pri čemu je ostatak šećera, dimerni

ostatak šećera , po potrebi mono- ili polisupstituisan zaštitnom grupom šećera Z - (C = 0)n -Co-Cie, -alkil-, -(C=0)n- C0-C16, -alkil-NH-, -(C=O)n-C0-Ci6-alkil-O, -(C = 0)n-C, -Cie- alkil -(C = 0)m, kovalentna veza;

n 0 ili 1

m 0 ili 1

kao i njihove farmaceutski podnošljive soli.

Posebno su povoljna jedinjenja formule (I), u kojoj ili više radikala imaju sledeće značenje:R<1>etil, butil;

R<2>H, OH;

R<3>radikal šećera, pri čemu je radikal šećera, u datom slučaju supsituisan jednom ili više zaštitinih grupa šećera

Z - (C = O) - C0- Ca- alkil, kovalentna veza;

kao i njihove farmaceutski podnošljive soli.

Farmaceutski podnošljive soli su posebno pogodne za medicinsku primenu zbog svoje velike rastvorljivosti u vodi u odnosu na krajnja odn. bazna jedinjenja. Ove soli moraju da imaju farmaceutski podnošljiv anjon ili katjon. Pogodne farmaceutski podnošljive soli jedinjenja prema pronalasku su soli neorganskih kiselina, kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, metafosforna kiselina, azotna kiselina, sulfonska kiselina i sumporna kiselina, kao i soli organskih kiselina, kao što su sirćetna kiselina, benzolsulfonska kiselina, benzojeva kiselina, limunska kiselina, etan-sulfonska kiselina, fumama kiselina, glukonska kiselina, glikolna kiselina, izotionska kiselina, mlečna kiselina, laktobionska kiselina, maleinska kiselina, jabučna kiselina, metansulfonska kiselina, ćilibarna kiselina, p-toluensulfonska kiselina, vinska kiselina i trifluorsirćetna kiselina. Za medicinske svrhe posebno je povoljna primena soli hlora. Pogodne farmaceutski podnošljive bazne soli su amonijum soli, soli alkalnih metala ( kao što su soli natrijuma i kalijuma) i soli zemnoalkalnih metala ( kao što su soli magnezijuma i kalcijuma).

Soli sa anjonom koji nije farmaceutski podnošljiv pripadaju u datom slučaju u okvir pronalaska kao korisni intermedijeri za proizvodnju ili prečišćavanje farmaceutski podnošljivih soli i/ili za primenu u neterapeutskoj, na primer,in- vitroaplikacijama.

Izraz "fiziološki funkcionalni derivat" označava svaki fiziološki podnošljiv derivat jedinjenja prema pronalasku, na primer, estar, koji pri administraciji sisaru , na primer, čoveku, može da (direktno ili indirektno) formira jedinjenje ili njegov aktivan metabolit.

Dalji aspekt ovog pronalaska su prolekovi jedinjenja prema pronalasku. Ovakvi prolekovi mogu se metaboliziratiin vivodajući jedinjenje prema pronalasku Ovi prolekovi mogu i sami biti aktivni ili neaktivni.

Jedinjenja prema pronalasku mogu se nalaziti u različitim polimorfnim oblicima, na primer, kao amorfni i polikristalni polimorfni oblici. Svi polimorfni oblici jedinjenja prema pronalasku pripadaju okviru pronalaska i oni su dalji aspekt pronalaska

U daljem tektu sva navođenja tipa "jedinjenje (jedinjenja) prema formuli (I)" odnose se na jedinjenje (jedinjenja) formule (I), kako je to ranije opisano, kao i na njihove soli, solvate i fiziološki funkcionalne derivate, kako su ovde opisani.

Količina jedinjenja prema formuli (I) koja je potrebna, da ostvari željeni biološki efekat, zavisi je od niza faktora, na primer, izabranog specifičnog jedinjenja, nameravane primene, vrste administracije, kliničkog stanja pacijenta. U opštem slučaju, dnevna doza se kreće opsegu od 0,1 mg do 100 mg (tipično od 0,1 mg do 10 mg) dnevno po kilogramu telesne težine pacijenta, na primer, 0,1-10 mg/kg/dan. Tablete ili kapsule mogu da sadrže na primer od 0,01 do 100 mg, tipično sadrže od 0,02 do 50mg. U slučaju farmaceutski podnošljivih soli navedeni težinski podaci odnose se na težinu benzotiazepin-jona izvedenog iz soli. Za profilaksu ili terapiju (lečenje) ranije navedenih stanja mogu se primenjivati jedinjenja prema formuli (I) sama po sebi, ali su prvenstveno peisutni sa podnošljivim nosačem u obliku farmaceutskog preparata. Nosač, mora biti podnošljiv u smislu da mora da bude kompatibilan sa ostalim sastojcima preparata i da ne bude štetan po zdravlje pacijenta. Nosač može biti u čvrstom ili tečnom stanju ili u oba, i prvenstveno seformuliše sa jedinjenjem kao pojedinačna doza, na primer, kao tableta, koja može da sadrži od 0,05% do 95 težinskih % aktivne supstance. Druge farmaceutski aktivne supstnce mogu biti prisutne u datom slučaju, uključujući ostala jedinjenja prema formuli (I). Farmaceutski preparati prema pronalasku mogu se proizvesti prema jednom od poznatih farmaceutskih postupaka, koje se u suštini sastoje u tome da se sastojci pomešaju sa farmaceutski podnošljivim nosačem i/ili eksipijensima.

Farmaceutski sastavi prema pronalasku su takvi da su pogodni za oralnu i peroralnu (na primer, sublingvalnu) administraciju, čak i ako najpogodniji način administracije u

svakom svakom pojedinačnom slučaju zavisi od vrste i težine tretiranog stanja i od vrste jedinjenja prema formuli (I). Formulacije u obliku obloženih dražeja i retard-formulacije u obliku obloženih dražeja takođe su obuhvaćene predmetnim pronalaskom. Preferentne su formulacije otporne na kiselinu i gastrorezistentne formulacije. Pogodne gastrorezistene obloge su celulozni acetat ftalat, polivinil acetat ftalat, hidroksipropil-metil-celufozni ftalat i anjonski polimeri metaknlne kiseline i metil metakrilat.

Pogodna farmaceutska jedinjenja za oralnu administraciju mogu se nalaziti u odvojenim jedinicama, kao na primer, kapsulama, vrećicama, pastilama ili tabletama, koji sadrže određenu količinu jedinjenja prema formuli (I), mogu biti u obliku praha ili granula, kao rastvor ili suspenzija u vodenoj ili nevodenoj tečnosti, ili u obliku emulzije tipa ulje- u-vodi ili voda-u-ulju. Ovakvi preparati se mogu, kako je to već napomenuto, pripremiti bilo kojem odgovarajućem farmaceutskom postupku koji podrazumeva korak, gde se aktivna supstanca i nosač (koji može da se sastoji iz jednog ili više sastojaka) dovode u kontakt. U opštem slučaju, preparati se proizvode uniforminim i homogenim mešanjem aktivne supstance sa tečnim i/ili fino raspodeljenim čvrstim nosačem, posle čega se, po potrebi, formira proizvod koji se može lako oblikovati. Tako, na primer, može se proizvesti tableta, pri čemu se prah ili granule jedinjenja presuju ili deformišu, u datom slučaju, sa jednim ili više dodatnih sastojaka. Komprimovane tablete se mogu proizvesti tabletiranjem jedinjenja u fazi slobodnog tečenja . kaošto su na primer prah ili granulat, po potrebi pomešano sa vezivnim sredstvom, lubrikantom, inertnim razblaživačem i/ili jednim (odnosno više) površinski aktivnih/ disperzionih sredstava, u odogovarajućoj mašini. Oblikovane tablete mogu se pripremiti oblikovanjem praškastog jedinjenja, koje je ovlaženo inertnim tečnim razblaživačem, u pogodnoj mašini.

Farmaceutski preparati, koji su pogodni za peroralnu (sublingvalnu) administraciju su pastile, koje sadrže jedinjenje prema formuli (I) sa aromatom, po potrebi sa saharozom i gumi arabikom ili trangakant gumom i pastiie koje sadrže jedinjenje u inertnoj osnovi, kao što je želatin i glicerin ili saharoza i gumi arabika.

Predmet pronalaska se dalje odnosi na izomerne smeše formule (I), kao i čisti stereoizomeri formule (I), a takođe i na dijastereomerne smeše formule (I), kao i na čiste dijastereomere. Razdvajanje smeše se vrši hromatografski.

Preferentna su racemska i enantiomerno čista jedinjenja formule (I) sledećih struktura:

Pod ostacima šećera podrazumevaju se jedinjenja, koja su izvedena iz aldoza i ketoza sa 3 do 7 ugljenikovih atoma, koji mogu da pripadaju D- ili L-nizovima; ovde pripadaju i amino šećeri, šećerni alkoholi ili šećerne kiseline.Primera radi navešćemo glukozu, manozu, fruktozu, galaktozu, ribozu. eritrozu, glicerinaldehid, sedoheptulozu, glukozamin, galaktozamin, glukuronsku kiselinu, galakturonu kiselinu, glukonsku kiselinu, galaktonsku kiselinu, manonsku kiselinu, glukamin, 3-amino-1,2-propandiol, glukarnu kiselinu i galaktarnu kiselinu.

Pod disaharidima se podrazumevaju saharidi koji se sastoje iz dve jedinice saharida. di-, tri- ili tetrasaharidi nastaju acetal-sličnim vezivanjem dva ili više saharida. Veze se mogu javiti u a- ili f3-obliku. Primeri koje možemo navesti su laktoza, maltoza i celobioza.

Kada je šećer supstituisan, preferentno do supstitucije dolazi na atomu vodonika OH-grupe saharida.

Za hidroksilne grupe saharida preferentne su sledeće zaštitne grupe: bezil-, acetil-, benzoil-, pivaloil-, tritil-, tercijarni-butil-dimetilsilil-, benziliden- cikloheksiliden-, ili izopropiliden zaštine grupe.

Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski podnošljive soli i fiziološki funkcionalni derivati predstavljaju idealne lekove za lečenje poremećaja u metabolizmu lipida, posebno hiperlipidemije. Jedinjenja formule (I) su pogodna i za delovanje na nivo holesferola kao i za prevenciju i lečenje arteriosklerotičnih simptoma. Jedinjenja se u datom slučaju mogu administrirati i u kombinaciji sa statinima, kao što su na primer simvastatin, fluvastatin, pravastatin, cerivastatin, lovastatin ili atorvastin. Farmakološko delovanje jedinjenja prema pronalasku potvrđena su sledećim dokazima: Biološko ispitivanje jedinjenja prema pronalasku izvršeno je perfuzionim testom. Ovaj test istražuje delovanje jedinjenja prema pronalasku na transport žučne kiseline u ileumu. Ispitivane se smeše dijastereomera.

Perfuzioni test je izveden na sledeći način.

Postavka eksperimenta:

Mužjaci VVistar pacova (težine od 250-350 g) su anestezirani uretanom (1,5 g/kg i.p.) i žuč kanulirana poliuretanskom cevčicom. Oko 8 cm ka ileocekalnom zalisku izveden je rez u ileum i zašiven silikonski adapter za cevi. U cekumu je izvedena druga incizija sa implantacijom odgovarajućeg silikonskog adaptera. Silikonske cevčice su priključene na adapter da bi se ileum perfundirao, ortogradno i otvoreno (bez recirkulacije) i to perfuzionim puferom pri brzini perfuzije od 1 mL/min.

Perfuzione cevčice su ispunjene perfuzionim puferom (137 mM NaCI, 0,9 mM CaCb, 0,51 mM MgCI2, 8,1 mM Na2HP04, 2,7 mMKCI, 1,47 mM KH2P04) (pH 7,4), 1 %(v/v) etanola + 1 % DMSO. Perfuzioni pufer sadrži testirano jedinjenje u koncentraciji kao što je naznačeno ili nosač. Pufer je prethodno zagrejan na temperaturu od 37 °C. Perfuzioni pufer sadrži 3 mM tauroholne kiseline (TCA), koji ja obeležena sa 1000 dpm/uj<3>H TCA kao markerom.

Rezultati

Izabrana je eksperimentalna serija kojom se omogućava određivanje inhibicije transporta žučne kiseline kod pojedinih životinja. Žuč je skupljana u intervalima od po 10min tokom 90min (u slučaju dodatne faze ispiranja) za testiranje reverzibiliteta u trajanju do 160 min. Perfuzija rastvora pufera koji sadrži nosač u periodu od 40min (pro-testirana supstanca) praćena je perfuzijom sa perfuzionim puferom, koji sadrži testirano jedinjenje u koncentraciji za testiranje (do 90 min).

Za proračun procenta inhibicije test jedinjenja, dat je dpms (disintegration per min<3>H-TCA;prevedeno kao raspad 3 H- TCA u minuti)u žuči za 80-90 min (kraj perfuzije sa testiranom supstancom) u odnosu na period prikupljanja od 30-40 min za vreme preliminarne faze, kada je u kontrolnoj fazi lučenje<3>H TCA postigao svoj maksimum i plato. Izračunata je vrednost EC50(= Effective concentration 50;prevedeno kao efektivna koncentracija)kao delotvorna (efektivna) koncentracija između inhibitornih vrednosti različitih koncentracija, koje inhibiraju lučenje žučne kiseline za oko 50%

Iz izmerenih podataka se može uočiti da jedinjenja formule (I) prema pronalasku pokazuju 7 do 100 puta bolje delovanje u odnosu na opisana jedinjenja u odnosu na

jedinjenja iz prethodnog stanja tehnike.

Sledeći primeri služe za detaljnije objašnjavanje jedinjenja prema pronalasku, bez ograničenja samo na opisane proizvode i načine izvođenja u primerima.

Primer 1

Primer 2 Primer 3

Primer 4 Primer 5

Primer 6 Primer 7

Uporedni primer iz WO 96/05 188 (primer br 20, 264VV94 (Glaxo VVellcome))

U pored ni primer I

Primeri su proizvedeni na sledeći način:

Sinteza jedinjenja 2;

20g (91,6 mmol) 2,5-difluorbenzofenona I (Fluka) rastvoreno je u 400 ml DMSO u atmosferi argona, dodto je 7,0g (150 mmol) litijumnsuifida (Fluka). Posle tri sata na 120°C smeša se ohladi na RT. Promućka se sa 200 ml 2M HCI aq. i 500 ml etilacetata. Organska faza se još dva puta ispira sa rastvorom NaCI, suši preko MgS04, profiltrira i koncentruje. Dobija se 24g sirovog proizvoda 2 kao crvenkasto ulje. TLC (n-heptan/etilacetat 3:1). Rf= 0,3. polazni materijal 1 Rf = 0,4 C13H9FOS (232,28). MS (M+H)+ = 233,1.

Sinteza jedinjenja 4:

7g sirovog proizvoda 2, 2,5g (16 mmol) dibutilaziridina 3 (R. Gauthier i dr., J. Organomet. Chem. 140(1977)245-255) i 300 mg p-toluolsulfonske kiseline je rastvoreno u 100 ml lutidina. Reakcioni rastvor je kuvan u vodenom separatom, tri sata. Zatim je koncentrovan i ostatak prečišćen fleš-hromatografijom. Prinos jedinjenja 4 iznosi 3,6g (61%) kao bezbojno ulje. TLC (n-heptan/etilacetat 9 1 ) Rr= 0,5. C23H28FNS (369,55). MS (M+H)<+>=370.3.

Sinteza jedinjenja 5:

3,6g (9,7 mmol) jedinjenja 4 i 6,0g Nal04suspendovano je u 100 ml acetonitrila, 50 ml metilenhlorida i 30 ml vode Posle dodavanja 200mg RuCI3, smeša se snažno meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Rastvor je razblažen sa 200 ml etilacetata i dva puta ispran rastvorom NaCI. Posle sušenja preko MgS04, koncentrovan je i prečišen fleš-hromatografijom. Prinos jedinjenja 5 iznosi 3,47g (89%), kao amorfne čvrste supstance. TLC (n-heptan/etilacetat 4:1). Rf = 0,5, polazni materijal 4 Rf = 0,6 C23H28FNO2S (401,55). MS (M+H)+ =402,2

Sinteza jedinjenja 6:

3,47g (8,6 mmol) jedinjenja 5 rastvoreno je u 24 ml nitro kiseline (od 14 ml HN03i 10 ml H2S04). Hlađenjem se temperatura reakcije održava na 20°C. Posle 30 min rastvor se sipa preko smeše 700g leda i 200 ml etilacetata. Vodena faza je odvojena i pažljivo isprana četiri puta sa 150 ml zasićenog rastvora NaHC03

Zatim se suši preko MgS04, koncentruje i prečisti fleš-hromatografijom. Prinos jedinjenja 6 iznosi 3,0 (78%) kao amorfne čvrste supstance. TLC (n-heptan/etilacetat 4: 1 ), Rf = 0,4 C23H27N2O4SF (446,54). MS (M+H)<+>= 447,2.

Sinteza jedinjenja 7:

3,0g (6,7 mmol) jedinjenja 6 rastvoreno je u 50 ml 33%-nog HNMe2u etanolu (Fluka) i rastvor je mešan jedan sat na 50°C. Onda je ostavljen da se ohladi do RT i dobijeni proizvod se profiltrira. Prinos jedinjenja 7 iznosi 2,86 (90%), u vidu žućkastih kristala, t.t. 188°C. TLC (n-heptan/etilacetat 2:1), Rf-= 0,5, polazni materijal 7 Rf= 0,6. C52H33N304S (471,62). MS (M+H)+ =472,3.

Sinteza jedinjenja8a/ bkao smeše enantiomera:

1,05g (2,2 mmol) jedinjenja 7 se suspenduje u 30 ml toluena i doda 500 mg platine na aktivnom uglju (10%). Smeša je hidrogenizovana u vibracionom autoklavu. 30sati na pritisku vodonika od 150 bara i 100°C. Zatim se profiltrira kroz silika gel, onda ispira sa 100ml metanola, filtrat se koncentruje i ostatak prečisti fleš-hromatografijom. Prinos jedinjenja8a/biznosi 495 mg (48%) kao amorfne čvrste supstance. TLC (n-heptan/etilacetat 1:1). Rf = 0,3. C25H37N302S (443,65). MS(M+H)<+>= 444,3.

Sinteza jedinjenja10a/ bkao smeše dijastereomera:

80 mg (0,18 mmol) jedinjenja8a/bi 100 mg (0.2 1 mmol) penta-O-acetil-D-glukonske kiseline (Org. Synth. Vol. 5, 887) rastvoreno je u 4ml DMF (dimetiliformamida). Posle toga se sukcesivno doda 100mg (0,3 mmol) TOTU (Fluka), 35 mg (0,24 mmol) oksima (etil hidroksiminocijanoacetata; Fluka) i 0,1 ml (0,78 mmol) NEM-a (4-etilmorfolina) Posle jednog sata na sobnoj temperaturi, smeša se razblaži sa 20 ml etilacetata i tri puta ispere vodom. Organska faza se suši preko MgS04, profiltrira i koncentruje. Ostatak se prečišćava fleš-hromatografijom (etilacetatn-heptan 2 1) i dobija se 130 mg (86%) jedinjenja10a/bkao amorfne čvrste supstance. TLC (etilacetat/n-heptan 2:1). Rf=0,3. Proizvod10a/bima istu retenciju kao i polazni materijal 8a/b, ali različito boji rastvor u reakciji sa 2M sumpornom kiselinom C4iH57N30i3S (131,97). MS (M+H)<+>832.6.

Sinteza iedinienia11a/ bkao smeše diiastereomera:

130 mg (0,16 mmol) jedinjenja10a/brastvoreno je u 5 ml metanola. Posle dodavanja 0.2ml 1M metanolnog rastvora natrijum metoksida, smeša je ostavljen da stoji 1 sat na sobnoj temperaturi. Zatim se neutralisana metanolnim rastvorom HCI i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš-hromatografijom (metilenhlorid/metanol/koncentrovani amonijak 30/10/3) i dobija se 78 mg (80%) jedinjenja10a/bkao amorfne čvrste supstance. Rf = 0,4. C31H47N308S (621,80) MS(M+H)+ =622,4.

Sinteza jedinjenja12aVbkao smeše diiastereomera;

618 mg (0.74 mmol) jedinjenja10a/brastvoreno je u 30 ml metilen hlorida i dodato 385mg (2,23 mmol) 70% m-hlorperbenzojeve kiseline (Fluka). Posle 30 min na sobnoj temperaturi smeša je razređena sa 100ml etiiacetata i isprana tri puta rastvorom NaHC03. Posle sušenja sa MgS04, smeša je koncentrovana i dobijeno je 700 mg sirovog proizvoda. Ovaj sirovi proizvod je rastvoren u 28 ml rastvora 0,05 M TiCI4/acetonil. Posle dodavanja 300 mg čvrstog Nal, smeša je mešana 15 min. Zatim je razređena sa 150 ml etilacetata i isprana sa 100 ml rastvora 2M natrijumtiofosfata. Organska faza se suši preko MgS04, koncentruje i ostatak prečišćava fleš-hromatografijom. Prinos jedinjenja12a/biznosi 550 mg (87% u dva koraka) kao amorfne čvrste supstance. TLC (n-heptan/etilacetat 1: 2). Rf= 0,3, polazni proizvod10a/bRf= 0,35. C4iH57N30i4S (847.99). MS (M+H)+ = 848,5.

Sinteza iednienia13 a/ bkao smeše dijastereomera:

550 mg (0.65 mmol) jedinjenja12a/brastvoreno je u 20 ml metanola. Posle dodavanja 0,3 ml metanolnog rastvora 1 M natrijum-metoksida, smeša je ostavljena da stoji 1 sat na sobnoj temperaturi. Onda je neutralisana dodatkom metanolnog HCI rastvora i koncentrovana. Ostatak se prečišćava fleš-hromatografijom (metilen hlorid/metanol/koncentrovani amonijak 30/10/3) i dobija 370 mg (89%) jedinjenja13a/bkao amorfne čvrste supstance TLC (metilen hlorid/metanol/koncentrovani amonijak 30/10/3), Rf= 0,4. C3iH47N309S (637,80) MS (M+H)<+>=638,4.

Sinteza jedinjenja15a/ bkao mešavine diiastereomera:

719 mg (1,6 mmol) jedinjenja8a/brastvori se u 30 ml metilen hlonda i 2 ml trietilamina. U ovaj rastvor se ukapava 0,5 ml (3.7 mmol) jedinjenja14i ostavi da stoji 15 min na sobnoj temperaturi. Rastvor se zatim profiltrira kroz silikagel i ispere sa 100 ml etilacetata Posle koncentrovanja, ostatak se prečišćava fleš-hromatografijom. Prinos jedinjenja15a/biznosi 950 mg (95%) kao amorfne čvrste supstance TLC (n-heptan/etilacetat 1:1), Rf = 0,4 C. C30H44BrN3O3S (606,67). MS (M+H)<+>= 607,3.

Sinteza jedinjenja.17a/ bkao smeša diiastereomera

897 mg (1,47 mmol) jedinjenja15a/brastvoreno je u 20 ml) DMF-a. Posle dodavanja 1.3 mg (7,1 mmol) jedinjenja16(glukamin, Fluka), smeša je zagrevana dva sata na 80°C. Zatim je razređena sa 50 ml etiiacetata i isprana tri puta vodom Organska faza je osušena preko MgS04, profiltrirana i koncentrovana. Ostatak se prečišćava fleš-hromatografijom (metilen hlorid/metanol/koncentrovani amonijak 30/10/3) i dobija 700mg (67%) jedinjenja17a/bkao amorfne čvrste supstance. TLC (metilen hlorid/metanol/koncentrovani amonijak 30/10/3), Rf = 0,4. C36H58N408S (706,95). MS (M+H)<+>= 707,4.

Sinteza jedinjenja 19:

8,0 mg (18,8 mmol) jedinjenja 9 (penta-O-acetil-D-glukonoil hlorid; Org.Svnth., Vol 5, 887) dodato je suspenziji 8,0 g (40 mmol) jedinjenja18(Fluka) u 150 ml anhidrovanog DMF-a. Ova suspenzija je snažno mešana 20 sati na sobnoj temperaturi. Zatim je dodato 500 ml etilacetata i 200 ml vode. Vodena faza se ekstrahovana sa 250 ml etilacetata. Sjedinjena organska faza se tri puta ispere rastvorom natrijumhlorida, osuši preko MgS04, profiltrira i koncentruje. Prinos jedinjenja 19 iznosi 9,5g (86%) u vidu bezbojnog ulja. TLC (metilen hlorid/metanol/koncentrovani amonijak 30/10/3), Rf = 0,8. C27H43N013(589,64) MS (M+H)+ = 590,4.

Sinteza iedtnienia21a/ bkao smeše diiastereomera:

200 mg (0,34 mmol) 19, 70 mg (0,17 mmol) jedinjenja20a/b (20a/b jepripremljen analogno jedinjenju8a/b,izvođenjem sekvence reakcija prema reakcionoj shemi 1, sa 2-butil-2-etil-aziridinom (R.Gauthier i dr, J.Organomet. Chem. 140 (1977), 245-255) i jedinjenja 1, 240 mg TOTU, 80 mg oksima i 0,3 ml NEM reaguju u 4 ml DMF-a analogno proceduri za jedinjenje11a/b.Posle fleš-hromatografisanja (metilen hlorid/metanol/koncentrovani amonijak 30/5/1) dobija se 60 mg (46%, u dva koraka) jedinjenja21a/bkao amorfne čvrste supstance. TLC (metilen

hlorid/metanol/koncentrovani amonijak 30/5/1), Rf = 0,2. C40H64N4O9S (777,04). MS (M+H)<+>= 777,8,

Claims (11)

1.Jedinjenjeformule (I) gde je R<1>metil, etil, propil, butil;, R<2>je H, OH; R<3>je ostatak šećera, dimerni ostatak šećera , trimerni ostatak šećera , tetramerni ostatak šećera , pri čemu je ostatak šećera, dimerni ostatak , trimerni ostatak ili tetramerni ostatak šećera po potrebi mono- ili polisupstituisan zaštitnom grupom šećera Z je -(C=O)n-C0-C16-alkil-, -(C=O)n-C0-Ci6-alkil-NH-, -(C=0)n-C0-C16-alkil-O-, -(C=0)n-Ci-C-i6-alkil-(C=0)m, kovalentna veza; n je 0 ili 1; m je 0 ili 1; kao i njihove farmaceutski podnošljive soli i fiziološki funkcionalni derivati._J_f_ / jQjL-

2. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, naznačeno time, što jedan ili više radikala imaij'u) sledeće značenje:R<1>etil, propil, butil; R<2>H, OH; R<3>ostatak šećera, dimerni ostatak šećera , pri čemu je ostatak šećera, dimerni ostatak šećera , po potrebi mono- ili polisupstituisan zaštitnom grupom šećera Z je -(C=O)n-C0-C16-alkil-, -(C=O)n-C0-Ci6-alkil-NH-, -(C=0)n-C0-Ci6-alkil-O-, -(C=0)n-Ci-Ci6-alkil-(C=0)m, kovalentna veza; n je 0 ili 1; m je 0 ili 1; ili njihove farmaceutski podnošljive soli.

3. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1 ili 2, naznačeno time, što jedan ili više radikala ima(ju) sledeće značenje:R<1>etil, butil; R<2>H, OH; R<3>ostatak šećera, pri čemu je ostatak šećera, po potrebi mono- ili polisupstituisan zaštitnom grupom šećera Z je -(C=O)n-C0-C4-alkil-, kovalentna veza; ili njihove farmaceutski podnošljive soli.

4. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) prema jednom ili više zahteva 1 do 3, naznačen time, što obuhvata, prema sledećoj reakcionoj shemi reakciju amina formule (II), gde R<1>, R<2>i R<3>imaju značenja data za formulu (I), sa jedinjenjem formule (III), gde R<3>i Z imaju značenja data za formulu (I), uz izdvajanje vode, dajući jedinjenje formule (I) i po potrebi konvertovanje dobijenog jedinjenja formule (I) u fiziološki podnošljivu so ili fiziološki funkcionalan derivat.

5. Lek, naznačen time, što sadrži jedno ili više jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 3.

6. Lek, naznačen time, što sadrži jedno ili više jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 3 i jedan ili više statina.

7. Jedinjenje prema jednom ili više zahteva 1 do 3 za primenu kao lek za lečenje poremećaja metabolizma lipida.

8. Postupak za proizvodnju leka koji sadrži jedno ili više jedinjenja prema jednom ili više zahteva 1 do 3, naznačen time, što se obuhvata mešanje aktivne supstance sa farmaceutski pogodnim nosačem i prevođenje ove smeše u oblik pogodan za administraciju.

9. Primena jedinjenja prema jednom ili više zahteva 1 do 3 za proizvodnju leka za lečenje hiperlipidemije.

10. Primena jedinjenja prema jednom ili više zahteva 1 do 3 za proizvodnju leka koji deluje na nivo serumskog holesterola.

11. Primena jedinjenja prema jednom ili više zahteva 1 do 3 za proizvodnju leka za prevenciju arteriosklerotičnih simptoma.