ES2200860T3

ES2200860T3 - Derivados de 1,4-benzotiazepin-1,1-dioxido sustituidos con radicales azucar, porcedimiento para su preparacion, medicamentos que contienen estos compuestos y su empleo.

Info

Publication number: ES2200860T3
Application number: ES00920550T
Authority: ES
Inventors: Wendelin Frick; Heiner Glombik; Hubert Heuer; Hans-Ludwig Schafer
Original assignee: Aventis Pharma Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 1999-04-09
Filing date: 2000-03-23
Publication date: 2004-03-16
Anticipated expiration: 2020-03-23
Also published as: NZ514656A; AU4108700A; ATE243686T1; CN1346352A; HUP0200644A2; SI1169313T1; HK1044537A1; AU765199B2; RS49850B; JP2002541248A; BR0009641A; NO319836B1; KR20010108471A; TR200102910T2; PL350984A1; CN1145619C; IL145647A0; TWI254045B; DK1169313T3; PT1169313E

Abstract

Compuestos de la fórmula I en la que R1 significa metilo, etilo, propilo, butilo; R2 significa H, OH; R3 significa un resto de monosacárido, resto de disacárido, resto de trisacárido, resto de tetrasacárido, estando eventualmente sustituido el resto de monosacárido, resto de disacárido, resto de trisacárido o resto de tetrasacárido, una o varias veces, con un grupo protector de sacáridos; Z significa -(C=O)n-alquilo C0-16-, -(C=O)n-alquilo C0- 16- NH-, -(C=O)n-alquilo C0-16-O-, -(C=O)n-alquilo C1- 16-(C=O)m, un enlace covalente; n significa 0 o 1; m significa 0 o 1; así como sus sales farmacéuticamente tolerables y derivados fisiológicamente funcionales.

Description

Derivados de 1,4-benzotiazepin-1,1-dióxido sustituidos con radicales azúcar, procedimiento para su preparación, medicamentos que contienen estos compuestos y su empleo.

La invención concierne a derivados de 1,4-benzotiazepin-1,1-dióxido, a sus sales fisiológicamente tolerables y a sus derivados fisiológicamente funcionales.

Se han descrito ya derivados de 1,4-benzotiazepin-1,1-dióxido así como su empleo para tratamiento de la hiperlipidemia como también de la arterioesclerosis y la hipercolestirinemia [véase solicitud de PCT nº. PCT/GB 95/01884, nº. de la publicación WO/05188, así como documento EP-A-0 864 582].

La invención se basaba en el cometido de poner a disposición otros compuestos que desarrollen una acción hipolipidémica terapéuticamente valiosa. En especial el cometido era encontrar nuevos compuestos que, frente a los compuestos descritos en el estado de la técnica, produzcan con una dosificación más baja una secreción más alta de ácidos biliares.

La invención concierne por tanto a compuestos de fórmula I

1

en la que

R^{1} significa metilo, etilo, propilo, butilo;

R^{2} significa H, OH;

R^{3} significa un resto de monosacárido, resto de disacárido, resto de trisacárido, resto de tetrasacárido, estando eventualmente sustituido el resto de monosacárido, resto de disacárido, resto de trisacárido o resto de tetrasacárido una o varias veces con un grupo protector de sacáridos;

Z significa -(C=O)_{n}-alquilo C_{0-16}-, -(C=O)_{n}-alquilo C_{0-16}- NH-, -(C=O)_{n}-alquilo C_{0-16}-O-, -(C=O)_{n}-alquilo C_{1-16}-(C=O)_{m}, un enlace covalente;

n significa 0 ó 1;

m significa 0 ó 1;

así como sus sales farmacéuticamente tolerables y derivados fisiológicamente funcionales.

Son preferidos compuestos de la fórmula I en los que uno o varios resto(s) significa(n) lo siguiente:

R^{1} etilo, propilo, butilo;

R^{2} H, OH;

R^{3} un resto de monosacárido o un resto de disacárido, estando eventualmente sustituido el resto de monosacárido o resto de disacárido, una o varias veces, con un grupo protector de sacáridos;

n 0 ó 1;

m 0 ó 1;

así como sus sales farmacéuticamente tolerables.

Son especialmente preferidos compuestos de fórmula I en los que uno o varios resto(s) significa(n) lo siguiente:

R etilo, butilo;

R^{2} H, OH;

R^{3} un resto de monosacárido, que eventualmente está sustituido, una o varias veces, con un grupo protector de sacáridos;

Z -(C=O)-alquilo C_{0-4}-, una unión covalente;

así como sus sales farmacéuticamente tolerables.

Las sales farmacéuticamente tolerables, a causa de su mayor solubilidad en agua frente a los compuestos de partida o compuestos de base, son especialmente adecuadas para empleo farmacéutico. Estas sales deben tener un anión o catión farmacéuticamente tolerable. Son sales adecuadas de adición de ácido de los compuestos de acuerdo con la invención, farmacéuticamente tolerables, sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, ácido nítrico, ácido sulfónico y ácido sulfúrico, así como sales de ácidos orgánicos como, por ejemplo, ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glicólico, ácido isotiónico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido succínico, ácido p-toluenosulfónico, ácido tartárico y ácido trifluoroacético. A fines medicinales se prefiere preferentemente emplear la sal cloruro. Son sales básicas adecuadas farmacéuticamente tolerables, sales amónicas, sales de metales alcalinos (como sales sódicas y sales potásicas) y sales de metales alacalinotérreos (como sales magnésicas y sales cálcicas).

Pertenecen igualmente al ámbito de la invención sales con un anión no tolerable farmacéuticamente como productos intermedios útiles para la producción o purificación de sales farmacéuticamente tolerables y/o para empleo en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo in vitro.

El concepto aquí utilizado "derivado fisiológicamente funcional" designa todo derivado fisiológicamente tolerable de un compuesto de acuerdo con la invención, por ejemplo un éster que, al administrarlo a un mamífero, por ejemplo a una persona, tiene la capacidad de formar de él (directa o indirectamente) un compuesto de este tipo o un metabolito activo.

Otro aspecto de esta invención son prefármacos de los compuestos de acuerdo con la invención. Tales prefármacos pueden metabolizarse in vivo a un compuesto de acuerdo con la invención. Estos prefármacos pueden ser en sí activos o no serlo.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden también presentarse en diferentes formas polimorfas, por ejemplo como formas polimorfas amorfas y cristalinas. Todas las formas polimorfas de los compuestos de acuerdo con la invención pertenecen al ámbito de la invención y son otro aspecto de la invención.

Seguidamente todas las referencias a "compuesto(s) según la fórmula (I)" se aplican a compuesto(s) de la fórmula (I) como se ha descrito precedentemente, así como a sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales como se describe aquí.

La cantidad de un compuesto según la fórmula (I) que es necesaria para lograr el efecto biológico deseado depende de una serie de factores, por ejemplo el compuesto específico escogido, el empleo previsto, la vía de administración y el estado clínico del paciente. En general, la dosis diaria está en el intervalo de 0,1 mg a 100 mg (típicamente de 0,1 mg a 50 mg) por día por kilogramo de peso corporal, por ejemplo 0,1-10 mg/kg/día. Los comprimidos o cápsulas pueden contener, por ejemplo, de 0,01 a 100 mg, típicamente de 0,02 a 50 mg. En el caso de sales farmacéuticamente tolerable los datos ponderales antes mencionados se refieren al peso del ion de benzotiazepina derivado de la sal. Para profilaxia o terapia de los estados antes mencionados pueden emplearse los compuestos según la fórmula (I) en sí como tales compuestos, pero preferentemente se presentan con un vehículo tolerable en forma de una composición farmacéutica. Naturalmente, el vehículo debe ser tolerable en el sentido de que sea compatible con los otros componentes de la composición y no sea perjudicial para la salud del paciente. El vehículo puede ser un sólido o un líquido o ambos, y preferentemente se formula como dosis única, por ejemplo como comprimidos que pueden contener de 0,05% a 95% en peso de la sustancia activa. También pueden estar presentes otras sustancias farmacéuticamente activas, inclusive otros compuestos según la fórmula (I). Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden prepararse según uno de los métodos farmacéuticos conocidos que, en esencia, consisten en mezclar los componentes con vehículos y/o coadyuvantes farmacológicamente tolerables.

Son composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención las que son adecuadas para administración oral y bucal (por ejemplo sublingual), si bien la forma de administración más adecuada en cada caso particular depende de la clase y severidad del estado a tratar y de la clase del compuesto según la fórmula (I) empleado en cada caso. También las formulaciones en forma de grageas y las formulaciones de liberación retardada en forma de grageas pertenecen al ámbito de la invención. Se prefieren las formulaciones resistentes a los ácidos y resistentes a los jugos gástricos. Los revestimientos adecuados resistentes a los jugos gástricos comprenden acetoftalato de celulosa, poli(acetoftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y éster metílico del ácido metacrílico.

Los compuestos farmacéuticos adecuados para administración oral pueden presentarse como unidades separadas como, por ejemplo, cápsulas, cápsulas de obleas, comprimidos para chupar o comprimidos, cada una con un contenido determinado de un compuesto según la fórmula (I); como polvo o granulados; como solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. Estas composiciones, como se ha mencionado ya, pueden prepararse según cualquier método farmacéutico adecuado que comprenda una etapa en la que se ponen en contacto la sustancia activa y el vehículo (que puede constar de uno o varios componentes adicionales). Generalmente, las composiciones se preparan mezclando uniforme y homogéneamente la sustancia activa con un vehículo líquido y/o sólido finamente dividido, después de lo cual, en caso de que sea necesario, se conforma el producto. Así puede prepararse, por ejemplo, un comprimido prensando o conformando un polvo o granulado eventualmente con uno o varios componentes adicionales. Los comprimidos prensados pueden prepararse comprimiendo el compuesto en forma libremente deslizante como, por ejemplo un polvo o granulado, eventualmente mezclado con un aglutinante, un agente de deslizamiento, un diluyente inerte y/o un (varios) medio(s) tensioactivo(s)/dispersivo(s) en una máquina adecuada. Los comprimidos conformados pueden prepararse mediante conformación de la composición pulvurulenta, humedecida con un diluyente inerte líquido, en una máquina adecuada.

Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para una administración bucal (sublingual), abarcan los comprimidos para chupar, que contienen un compuesto según la fórmula (I) con un agente saboreador, usualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y las pastillas, que comprenden el compuesto en una base inerte como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.

Son objeto de la invención, además, tanto mezclas de isómeros de fórmula I como también los estereoisómeros puros de fórmula I, así como mezclas de diastereómeros de fórmula I como también los diastereómeros puros. La separación de las mezclas se realiza por cromatografía.

Son preferidos compuestos racémicos como también enantioméricamente puros de fórmula I con la siguiente estructura:

2

Por restos de monosacáridos se entienden compuestos que derivan de aldosas y cetosas con 3 a 7 átomos de carbono, que pueden pertenecer a la serie D o a la L; pertenecen a ellos también aminosacáridos, alcoholes sacáricos o ácidos sacáricos. Sean mencionados a modo de ejemplo, glucosa, manosa, fructosa, galactosa, ribosa, eritrosa, glicerinaldehído, sedoheptulosa, glucosamina, galactosamina, ácido glucurónico, ácido galacturónico, ácido glucónico, ácido galactónico, ácido manónico, glucamina, 3-amino-1,2-propanodiol, ácido glucárico y ácido galactárico.

Con disacáridos se alude a sacáridos que constan de dos unidades de monosacárido. Los disacáridos, trisacáridos y tetrasacáridos se forman por unión de tipo acetal de dos o varios monosacáridos. Las uniones pueden presentarse en ellos en la forma \alpha o en la \beta. Sean mencionadas a modo de ejemplo lactosa, maltosa y celobiosa.

Si el azúcar está sustituido, la sustitución se realiza preferentemente en el átomo de hidrógeno de un grupo OH del sacárido.

Para los grupos hidroxi de los azúcares vienen al caso esencialmente los siguientes grupos protectores: grupos protectores bencilo, acetilo, benzoílo, pivaloílo, tritilo, t-butildimetilsililo, bencilideno, ciclohexilideno o isopropilideno.

Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente tolerables y derivados fisiológicamente funcionales representan medicamentos ideales para tratamiento de trastornos del metabolismo de lípidos, en especial de la hiperlipidemia. Igualmente, los compuestos de la fórmula I son adecuados para influir sobre el nivel de la colesterina sérica así como para prevenir y tratar manifestaciones arterioescleróticas. Los compuestos se pueden administrar eventualmente también en combinación con estatinas, como por ejemplo simvastatina, fluvastatina, pravastatina, cerivastatina, lovastatina o atorvastina. Los resultados siguientes apoyan la eficacia farmacológica de los compuestos de acuerdo con la invención.

El ensayo biológico de los compuestos de acuerdo con la invención se realizó mediante el ensayo de perfusión. Este ensayo examina la acción de los compuestos de la invención sobre el transporte de ácidos biliares en el íleo. Se ensayaron las mezclas de diastereómeros de los compuestos.

El ensayo de perfusión se realizó como sigue.

Esquema experimental

Se narcotizaron con uretano (1,5 g/kg i.p.) ratas macho Wistar (intervalo de peso 250-350 g) y se canuló el conducto biliar con un tubo flexible de polietileno. A 8 cm de distancia de la válvula de entronque ilíaco se hizo un corte al íleon y se suturó un adaptador de silicio para tubos flexibles. En la zona junto al ciego se hizo una segunda incisión con implantación de un correspondiente adaptador de silicio. Los tubos flexibles de silicio se conectaron al adaptador para perfundir ortogonal y abiertamente (sin recircular) el íleon con tampón de perfusión con un caudal de perfusión de 1 ml/min.

Los tubos flexibles de perfusión se llenaron con tampón de perfusión (NaCl 137 mM, CaCl_{2} 0,9 mM, MgCl_{2} 0,51 mM, Na_{2}HPO_{4} 8,1 mM, KCl 2,7 mM, KH_{2}PO_{4} 1,47 mM) (pH 7,4), 1,0% (v/v) de etanol + 1% de DMSO. El tampón de perfusión contenía los compuestos a ensayar a las concentraciones dadas o el vehículo. El tampón se precalentó a 37ºC. El tampón de perfusión contenía ácido taurocólico (TCA) 3 mM que, a su vez, estaba marcado como marcador con 1000 dpm/\mul de ^{3}H TCA.

Diseño del estudio y valoración de los resultados

Se seleccionó un esquema experimental que permitía la determinación de la inhibición del transporte de ácidos biliares en un animal individual. La bilis se recogió a intervalos de 10 min a lo largo de 90 min (en el caso de una fase incorporada de enjuagadura para ensayar la reversibilidad en un período de tiempo de hasta 160 min). Se siguió durante 40 min la perfusión de la solución tampón que contenía el vehículo (sustancia preensayo) de una perfusión con tampón de perfusión que contenía el compuesto a ensayar a la concentración a probar (hasta 90 min).

Para el cálculo de la inhibición porcentual por el compuesto a ensayar, las dpms (desintegraciones por min/desinte-
graciones de ^{3}H-TCA por minuto) en la bilis de 80-90 min (finalización de la perfusión con la sustancia a ensayar) se aplicaron al período de recogida de 30-40 min durante la prefase, si en la fase de control la segregación de ^{3}H-TCA había alcanzado su máximo y su meseta. Se calculó la EC_{50} (= concentración efectiva de 50) como la concentración efectiva entre los valores de inhibición de diferente concentración, que inhibía la segregación máxima de ácidos biliares en un 50%.

Resultados TABLA 1

Compuestos del Ejemplo	EC_{50} de perfusión del íleon \muM
1	0,09
2	0,15
3	0,22
4	0,72
5	0,4
6	0,09
7	1,4
Ejemplo comparativo
1	9,8

De los datos de medida se deduce que los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención ejercen una acción mejor, con un factor multiplicativo de 7 a 100, que los compuestos descritos en el estado de la técnica.

Los ejemplos siguientes sirven para una ilustración más detallada de la invención, sin que esté limitada a los productos y formas de realización descritos en los ejemplos.

Ejemplo 1

3

C_{29}H_{43}N_{3}O_{8}S (593.74). MS (M + H)^{+} = 594.3

Ejemplo 2

4

C_{29}H_{43}N_{3}O_{9}S (609,74), MS (M + H)* = 610,4

Ejemplo 3

5

C_{34}H_{54}N_{4}O_{8}S (678.89). MS (M + H)^{+} = 679.4

Ejemplo 4

6

C_{41}H_{64}N_{4}O_{9}S (777.03). MS (M + H)^{+} = 777.6

Ejemplo 5

7

C_{31}H_{47}N_{3}O_{8}S (621.79). MS (M + H)^{+} = 622.4

Ejemplo 6

8

C_{31}H_{47}N_{3}O_{9}S (637.79). MS (M + H)^{+} = 638.5

Ejemplo 7

9

C_{36}H_{58}N_{4}O_{8}S (706.94). MS (M + H)^{+} = 707.6

Ejemplo comparativo del documento WO 96/05188 [Ejemplo nº. 20,264W94 (Glaxo Wellcome)]:

Ejemplo comparativo 1

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Los ejemplos se prepararon como sigue:

(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema de fórmulas 1

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Esquema de fórmulas 2

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Esquema de fórmulas 3

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Síntesis del compuesto 2

Se disuelven 20 g (91,6 mmol) de 2,5-difluorobenzofenona 1 (Fluka) en 400 ml de DMSO. Se añaden bajo argón 7,0 g (150 mmol) de sulfuro de litio (Fluka). Después de mantener a 120ºC durante 3 horas, se deja enfriar a temperatura ambiente. Se sacude con 200 ml de HCl acuoso 2 M y 500 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lava 2 veces con solución de NaCl, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se obtienen 24 g del producto 2 en bruto como un aceite rojizo. DC (n-heptano/acetato de etilo 3:1). R_{f} = 0,3, educto 1 R_{f} = 0,4. C_{13}H_{19}FOS (232,28). MS (M+H)^{+} = 233,1.

Síntesis del compuesto 4

Se disuelven en 100 ml de lutidina 7 g del producto 2 en bruto, 2,5 g (16 mmol) de dibutilaziridina 3 (R. Gauthier y otros, J. Organomet. Chem. 140 (1977) 245-255)) y 300 mg de ácido p-toluenosulfónico. La solución de reacción se mantiene a ebullición durante 3 horas en un separador de agua. Seguidamente se concentra y el residuo se purifica por cromatografían rápida. Se obtienen 3,6 g (61%) de 4 como un aceite incoloro. DC (n-heptano/acetato de etilo 9:1). R_{f} = 0,5. C_{23}H_{28}FNS (369,55). MS (M+H)^{+} = 370,3.

Síntesis del compuesto 5

Se ponen en suspensión 3,6 g (9,7 mmol) de 4 y 6,0 g de NaIO_{4} en 100 ml de acetonitrilo, 50 ml de cloruro de metileno y 30 ml de agua. Después de añadir 200 mg de RuCl_{3}, se agita vigorosamente durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución se diluye con 200 ml de acetato de etilo y se lava 2 veces con solución de NaCl. Después de secar sobre MgSO_{4}, se concentra y se purifica por cromatografía rápida. Se obtienen 3,47 g (89%) de 5 como un sólido incoloro. DC (n-heptano/acetato de etilo 4:1). R_{f} = 0,5, educto 4 R_{f} = 0,6. C_{23}H_{28}FNO_{2}S (401,55). MS (M+H)^{+} = 402,2.

Síntesis del compuesto 6

Se disuelven 3,47 g (8,6 mmol) de 5 en 24 ml de ácido sulfonítrico (14 ml de HNO_{3} y 10 ml de H_{2}SO_{4}). La temperatura de reacción se mantiene por enfriamiento a 20ºC. Después de 30 minutos, se vierte la solución sobre una mezcla de 700 g de hielo y 200 ml de acetato de etilo. Se separa la fase orgánica y se lava cuidadosamente 4 veces con 150 ml de siolución saturada de NaHCO_{3}. Luego se seca sobre sulfato magnésico, se concentra y se purifica por cromatografía rápida. Se obtienen 3,0 g (78%) de 6 como un sólido amorfo. DC (n-heptano/acetato de etilo 4:1). R_{f} = 0,4. C_{23}H_{27}N_{2}O_{4}SF (446,54). MS (M+H)^{+} = 447,2.

Síntesis del compuesto 7

Se disuelven 3,0 g (6,7 mmol) de 6 en 50 ml de HNMe_{2} al 33% en etanol (Fluka) y se agita durante 1 hora a 50ºC. Después se deja enfriar a temperatura ambiente y se separa por filtración el producto formado. Se obtienen 2,86 g (90%) de cristales amarillentos de 7. Punto de fusión 188ºC. DC (n-heptano/acetato de etilo 2:1). R_{f} = 0,5, educto 7 R_{f} = 0,6. C_{52}H_{33}N_{3}O_{4}S (471,62). MS (M+H)^{+} = 472,3.

Síntesis del compuesto 8a/b como mezcla de enantiómeros

Se ponen en suspensión 1,05 g (2,2 mmol) de 7 en 30 ml de tolueno y se añaden 500 mg de platino sobre carbón activo (al 10%). Se hidrogena durante 30 horas a una presión de hidrógeno de 150 bar y 100ºC en un autoclave con agitación. Para finalizar, se filtra sobre gel de sílice, se lava con 100 ml de metanol, se concentra y se purifica el residuo por cromatografía rápida. Se obtienen 495 mg (48%) de 8a/b como un sólido amorfo. DC (n-heptano/acetato de etilo 1:1). R_{f} = 0,3. C_{23}H_{37}N_{3}O_{2}S (443,65). MS (M+H)^{+} = 444,3.

Síntesis del compuesto 10a/b como mezcla de diastereómeros

Se disuelven en 4 ml de DMF (dimetilformamida) 80 mg (0,18 mmol) de 8a/b y 100 mg (0,24 mmol) de ácido penta-O-acetil-D-glucónico (Org. Synth., tomo 5, 887). Sucesivamente se añaden a la solución 100 mg (0,3 mmol) de TOTU (Fluka), 35 mg (0,24 mmol) de Oxim (éster etílico del ácido hidroxilimino-cianoacético, Fluka) y 0,1 ml (0,78 mmol) de NEM (4-etil-morfolina). Después de 1 hora a temperatura ambiente, se diluye con 20 ml de acetato de etilo y se lava 3 veces con agua. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía rápida (acetato de etilo/n-heptano 2:1) y se obtienen 130 mg (86%) de 10a/b como un sólido amorfo. DC (acetato de etilo/n-heptano 2:1) R_{f} = 0,3. El producto 10a/b tiene la misma retención que el educto 8a/b, aunque se colorea de forma diferente con ácido sulfúrico 2 M. C_{41}H_{57}N_{3}O_{13}S (131,97). MS (M+H)^{+} = 832,6.

Síntesis del compuesto 11a/b como mezcla de diastereómeros

Se disuelven 130 mg (0,16 mmol) de 10a/b en 5 ml de metanol. Después de añadir 0,2 ml de una solución metanólica 1 M de metanolato sódico, la solución se deja en reposo durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego se neutraliza con solución metanólica de HCl y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía rápida (cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado 30:10:3) y se obtienen 78 mg (80%) de 10a/b como un sólido amorfo. DC (cloruro de metileno/metanol/amoniaco conc. 30:10:3). R_{f} = 0,4. C_{31}H_{47}N_{3}O_{8}S (621,80). MS (M+H)^{+} = 622,4.

Síntesis del compuesto 12a/b como mezcla de diastereómeros

Se disuelven 618 mg (0,74b mmol) de 10a/b en 30 ml de cloruro de metileno y se añaden 385 mg (2,23 mmol) de ácido m-cloroperbenzoico al 70% (Fluka). Después de 30 minutos a temperatura ambiente, se diluye con 100 ml de acetato de etilo y se lava 3 veces con solución de NaHCO_{3}. Después de secar con MgSO_{4}, se concentra, obteniéndose 700 mg de producto en bruto. Este producto en bruto se disuelve en 28 ml de una solución 0,05 M de TiCl_{4}/acetonitrilo. Después de añadir 300 mg de NaI sólido, se deja en agitación durante 15 minutos. Para finalizar, se diluye con 150 ml de acetato de etilo y se lava con 100 ml de solución 2 M de tiosulfato sódico. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se concentra y el residuo se purifica por cromatografía rápida. Se obtienen 550 mg (87% en dos etapas) de 12a/b como sólido amorfo. DC (n-heptano/acetato de etilo 1:2). R_{f} = 0,3. Educto 10a/b R_{f} = 0,35. C_{41}H_{57}N_{3}O_{14}S (847,99). MS (M+H)^{+} = 848,5.

Síntesis del compuesto 13a/b como mezcla de diastereómeros

Se disuelven 550 mg (0,65 mmol) de 12a/b en 20 ml de metanol. Después de añadir 0,3 ml de una solución metanólica 1 M de metanolato sódico, se deja en reposo durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego se neutraliza con solución metanólica de HCl y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía rápida (cloruro de metileno/metanol/amoniaco conc. 30:10:3) y se obtienen 370 mg (89%) de 13a/b como un sólido amorfo. DC (cloruro de metileno/metanol/amoniaco conc. 30:10:3). R_{f} = 0,4. C_{31}H_{47}N_{3}O_{9}S (637,80). (MS M+H)^{+} = 638,4.

Síntesis del compuesto 15a/b como mezcla de diastereómeros

Se disuelven 719 mg (1,6 mmol) de 8a/b en 30 ml de cloruro de metileno y 2 ml de trietilamina. A esta solución se añaden a gotas 0,5 ml (3,7 mmol) de 14 y se deja reposar a temperatura ambiente durante 15 minutos. La solución se filtra seguidamente sobre gel de sílice y se lava luego con 100 ml de ecetato de etilo. Después de concentrar, el residuo se purifica por cromatografía rápida. Se obtienen 950 mg (95%) de 15a/b como un sólido amorfo. DC (n-heptano/acetato de etilo 1:1). R_{f} =0,4. C_{30}H_{44}BrN_{3}O_{3}S (606,67). MS (M+H)^{+}=607,3.

Síntesis del compuesto 17a/b como mezcla de diastereómeros

Se disuelven 897 mg (1,47 mmol) de 15a/b en 20 ml de DMF. Después de añadir 1,3 g (7,1 mmol) de 16 (glucamina, Fluka) se calienta a 80ºC durante 2 horas. Seguidamente se diluye con 50 ml de acetato de etilo y se lava 3 veces con agua. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía rápida (cloruro de metileno/metanol/amoniaco conc. 30:10:3) y se obtienen 770 mg (67%) de 17a/b como un sólido amorfo. DC (cloruro de metileno/metanol/amoniaco conc. 30:10:3). R_{f}=0,4. C_{36}H_{56}N_{4}O_{8}S (706,95). MS

\hbox{(M+H) ^{+} =707,4.}

Síntesis del compuesto 19

Se añaden 8,0 g (18,8 mmol) de 9 (cloruro del ácido penta-O-acetil-D-glucónico; Org. Synth, tomo 5, 887) a una suspensión de 8,0 mg (40 mmol) de 18 (Fluka) en 150 ml de DMF anhidra. Esta suspensión se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante 20 horas. Seguidamente se añaden 500 ml de acetato de etilo y 200 ml de agua. La fase acuosa se somete nuevamente a extracción con 250 ml de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lava 3 veces con solución de cloruro sódico, se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra. Se obtienen 9,5 g (86%) de 19 como un aceite incoloro. DC (cloruro de metileno/metanol/amoniaco conc. 30:10:3). R_{f} = 0,8. C_{27}H_{43}NO_{13} (589,64). MS (M+H)^{+}=590.4.

Síntesis del compuesto 21a/b como mezcla de diastereómeros.

Se hacen reaccionar 200 mg (0,34 mmol) de 19, 70 mg (0,17 mmol) de 20a/b [20a/b se obtiene análogamente a 8a/b realizándose con 2-butil-2-etil-aziridina (R. Gauthier y otros, J Organomet. Chem. 140 (1977) 245-255) y 1 la secuencia de reacciones 1 del Esquema de fórmulas 1], 240 mg de TOTU, 80 mg de Oxim y 0,3 ml de NEM en 4 ml de DMF análogamente a las pautas para el compuesto 11a/b. Después de cromatografía rápida (cloruro de metileno/metanol/amoniaco conc. 30:5:1), se obtienen 60 mg (46% en dos etapas) de 21a/b como un sólido amorfo. DC (cloruro de metileno/metanol/amoniaco conc. 30:5:1). R_{f} = 0,2. C_{40}H_{64}N_{4}O_{9}S (777,04). MS(M+H)^{+}= 777,8.

Claims

1. Compuestos de la fórmula I

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en la que

R^{1} significa metilo, etilo, propilo, butilo;

R^{2} significa H, OH;

R^{3} significa un resto de monosacárido, resto de disacárido, resto de trisacárido, resto de tetrasacárido, estando eventualmente sustituido el resto de monosacárido, resto de disacárido, resto de trisacárido o resto de tetrasacárido, una o varias veces, con un grupo protector de sacáridos;

n significa 0 ó 1;

m significa 0 ó 1;

2. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque uno o varios de los restos significa(n) lo siguiente:

R^{1} etilo, propilo, butilo;

R^{2} H, OH;

Z -(C=O)_{n}-alquilo C_{0-16}-, -(C=O)_{n}-alquilo C_{0-16}-NH,

-(C=O)_{n}-alquilo C_{0-16}-O-, -(C=O)_{n}-alquilo C_{1-16}-(C=O)_{m}, una unión covalente;

n 0 ó 1;

m 0 ó 1;

así como sus sales farmacéuticamente tolerables.

3. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque uno o varios de los restos significa(n) lo siguiente:

R etilo, butilo;

R^{2} H, OH;

R^{3} un resto de monosacárido, que eventualmente está sustituido una o varias veces con un grupo protector de sacáridos;

Z -(C=O)-alquilo C_{0-4}-, un enlace covalente;

así como sus sales farmacéuticamente tolerables.

4. Procedimiento para la producción de compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque, según el esquema de fórmulas siguiente

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una amina de la fórmula II en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} significan lo que se ha indicado para la fórmula I, se hace reaccioar con un compuesto de la fórmula III en la que R^{3} y Z significan lo que se ha indicado para la fórmula I, en condiciones de disociación hidrolítica para que resulte un compuesto de la fórmula I, y el compuesto de la fórmula I así obtenido eventualmente se convierte en una sal fisiológicamente tolerable o en un derivado fisiológicamente funcional.

5. Medicamento que contiene uno o varios de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3.

6. Medicamento que contiene uno o varios de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 y una o varias estatinas.

7. Compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 para aplicación como medicamento para el tratamiento de trastornos metabólicos de lípidos.

8. Procedimiento para la preparación de un medicamento que contiene uno o varios de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se mezcla la sustancia activa con un vehículo farmacéuticamente adecuado y a esta mezcla se da una forma adecuada para su administración.

9. Empleo de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la hiperlipidemia.

10. Empleo de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para influir sobre el nivel de colesterina en suero.

11. Empleo de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para la prevención de manifestaciones arterioescleróticas.