RS49886B - Benzotiofenska jedinjenja, intermedijari, kompozicije i metode - Google Patents

Abstract

1. Jedinjenje formule I naznačeno time, što R1 je -H, -OH, -O(C1-C4 alkil), -OCOC6H5, -OCO(C1-C6 alkil), ili -OSO2(C2-C6alkil); R2 je -H, -OH, -O(C1-C4 alkil), -OCOC6H5, -OCO(C1-C6 alkil), -OSO2(C1-C6 alkil), ili halogen; R3 je l-piperidinil, l-pirolidinil, metil-1-pirolidinil, dimetil-1-pirolidinil, 4-morfolino, dimetilamino, dietilamino, diizopropilamino ili l-heksametilenimino; n je 2 ili 3; i Z je -O- ili -S-; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

Description

Ova prijava je delimično nastavak prijave Seriai No. 08/396,401, podnete 28. februara, 1995, sada još nerešene.

Ovaj pronalazak se odnosi na oblasti farmaceutske i organske hernije i daje nova benzotiofenska jedinjenja, koja su korisna za tretiranje različitih medicinskih indikacija u vezi sa post-menopauznim sindromom, materičnim fibroidnim oboljenjem, eruic-merrinsisom, i proliferacijom aortne glatke mišićne ćelije. Dati pronalazak se dalje odnosi na intermedijarna jedinjenja, korisna kod dobijanja farmaceutski aktivnih jedinjenja datog pronalaska, i farmaceutske kompozicije.

"Post-menopauzni sindrom" je izraz upotrebljen za opisivanje raznih patoloških stanja koja se često javljaju kod žena koje su ušle u ili završavaju fiziološki preobražaj, poznat kao menopauza. Mada se brojne patologije obuhvataju korišćenjem ovog termina, tri glavna dejstva post-menopauznog sindroma su izvori najvećih dugotrajnih medicinskih okupacija: osteoporoza, kardiovaskularna dejstva kao što su hiperlipidemia, i estrogen zavisni kancer, posebno kancer dojki i materice.

Osteoporoza opisuje grupu oboljenja koja potiču od različitih etiologija, ali koje su okarakterisane čistim gubitkom mase kostiju po jedinici zapremine. Posledica ovog gubitka mase kostiju i nastale frakture kosti je propadanje skeleta za obezbeđivanje adekvatne strukturne podrške telu. Jedan od najčešćih tipova osteoporoze je u vezi sa menopauzom. Većina žena gubi od 20% do oko 60% mase kostiju u trabekuiarnom delu kostiju u toku 3 do 6 godina posle prestanka menstruacije. Ovaj brzi gubitak je uopšte povezan sa povećanjem resorpcije i obrazovanja kostiju. Ali, resorptivni ciklus je đominantniji i rezultat je čisti gubitak mase kostiju. Osteoporoza je uobičajeno i ozbiljno obolenje kod žena posle menopauze.

Utvrđeno je 25 miliona žena u Sjedinjenim Američkim Državama koje su pogođene ovim oboljenjem. Rezultati osteoporoze su štetni za pojedince i takođe utiču na veliki ekonomski gubitak zbog svoje hroničnosti i neophodnosti za ekstenzivnom i dugotrajnom pomoći (hospitalizacija i kućna nega) u nastavku bolesti. Ovo je posebno tačno kod starijih pacijenata. Dodatno, mada se za osteoporozu ne smatra uopšteno da je stanje koje ugrožava život, 20% do 30% smrtnosti je u vezi sa frakturom bedra kod starijih žena. Veliki procenat smrtnosti je u direktnoj vezi sa post-menopauznom osteoporozom.

Najranjivije tkivo u kosti, prema đejstvu post-menopauzne osteoporoze, je trabekularna kost. Ovo tkivo se često navodi kao sunđerasta ili mrežasta kost i posebno se koncentriše blizu krajeva

Najranjivije tkivo u kosti, prema dejstvu post-menopauzne osteoporoze, je trabekularna kost. Ovo tkivo se često navodi kao sunđerasta ili mrežasta kost i posebno se koncentriše blizu krajeva kosti (blizu spojeva) u kičmenim pršljenima. Trabekularno tkivo je okarakterisano malim osteoidnim strukturama, koje su isprepletane jedna s drugom, isto kao i čvršće i gušće kortikalno tkivo, koje čini spoljašnju površinu i centralnu osu kosti. Ova isprepletana mreža trabekula daje lateralnu podlogu ka spoljašnjoj kortikalnoj strukturi i kritična je za biomehaničku jačinu ukupne slike. Kod post-menopauzne osteoporoze, primarna je čista resorpcija i gubitak trabekula, što vodi ka oštećenju i frakturi kosti. U smislu gubitka trabekula kod post-menopauznih žena, nije iznenđujuće da su najčešće frakture one koje su u vezi sa kostima, koje su veoma zavisne od trabekularne podloge, npr. kičma, vrat kostiju koje nose težinu, kao što je butna kost i podlaktica. Narano, fraktura bedra, frakture ključne kosti, i frakture drobljenjem pršljena su glavne oznake post-menopauzne osteoporoze.

U ovo vreme, jedini generalno prihvaćeni postupak tretiranja post-menopauzne osteoporoze je estrogen zavisna terapija. Mada je terapija uopšte uspešna. usaglašavanje pacijenta sa terapijom je slabo, prvenstveno zato što tretiranje estrogenom često prouzrokuje neželjena sporedna dejstva.

Tokom premenstrualnog vremena, većina žena ima manju raširenost kardiovaskularnih oboienja nego muškarci iste starosti. Posle menopauze, međutim, udeo kardiovaskularnih oboienja kod žena polako raste da bi se uporedio sa udelom kod muškaraca. Ovaj gubitak zaštite je povezan sa gubitkom estrogena, i određenije, sr gubitkom sposobnosti estrogena da reguliše nivoe seruma iipida. Priroda sposobnosti estrogena da reguliše serume lipida nije dobro razjašnjena, ali evidentno je do danas da indiciraju da estrogen može regulisati lipidne receptore niske gustine (LDL) u jetri radi uklanjanja viška holesterola. Dodatno, izgleda da estrogen ima neka dejstva na biosintezu holesterola, i druga korisna dejstva na kardiovaskularni sistem.

U literaturi je navedeno da žene un periodu posle menopauze sa terapijom izmene estrogena imaju povratak nivoa serum lipida do koncentracije koje su bile u stanju pre menopauze. Na taj način, estrogen se javlja kao rezonsko tretiranje ovog stanja. Međutim, sporedni efekti terapije izmene estrogena nisu prihvatljivi kod mnogih žena, i na taj način ograničavaju upotrebu ove terapije. Idealna terapija za ovo stanje bi bio agens koji bi regulisao nivo serum lipida kao estrogen, ali koji bi izbegao sporedne efekte i rizike koji idu uz ovu terapiju.

Treća glavna patologija u vezi sa post-menopauznim sindromom je estrogen zavisni kancer dojki, i u manjem opsegu, estrogen zavisni kanceri drugih organa, posebno materice. Mada takve neoplazme nisu jedino ograničene žene u post-menopauzi, one su pretežne u starijoj, post-menopauznoj populaciji. Tekuća hemoterapija ovih kancera intenzivno se oslanja na upotrebu anti-estrogenskih jedinjenja, kao što je, na primer, tamoksifen. Mada takvi mešoviti agonist-antagonisti imaju korisna dejstva pri tretiranju ovih kancera, i estrogenski sporedni efekti se mogu tolerisati u akutnim životno ugrožavajući™ situacijama, ali nisu idealni. Na primer, ovi agensi mogu imati stimulišuća dejstva na izvesne ćelijske populacije kancera. Kod materice, zbog svojih estrogenih (agonisti) svojstava i oni mogu, prema tome, biti kontraproduktivni u nekim slučajevima. Bolja terapija za tretiranje ovih kancera bi bio agens koji je anti-estrogensko jedinjenje sa beznačajnim ili bez estrogen agonistskim svojstvima na reproduktivna tkiva.

U odgovoru su jasnom potrebom za novim farmaceutskim agensima, koja su sposobna da ublažuju simptome, inter alia, post-menopauznog sindroma, dati pronalazak daje nova benzotiofenska jedinjenja, njihove farmaceutske kompozicije, i postupke korišćenja takvih jedinjenja za tretiranje post-menopauznog sindroma i drugih patoloških stanja povezanih sa estrogenom, kao što su ova pomenuta ispod.

Materični fibrosis (materično fibroidno obolenje) je stari i uvek prisutan klinički problem, koji se javlja pod mnoštvom imena, uključujući materično fibroidno oboljenje, hipertrofiju uterusa, lieomiomatu uterusa, miometrijsku hipertrofiju, fibrosis materice, i fibrotički metritis. Suštinski, materični fibrosis je stanje gde je neodgovarajuće deponovanje fibroidnog tkiva na zid uterusa.

Ovo stanje je uzrok dismenoreje i neplodnosti kod žena. Tačan uzrok ovog stanja je slabo razumljiv, ali dokazi sugerišu da je to neodgovarajući odgovor fibroidnog tkiva na estrogen. Takvo stanje se može proizvesti kod zečeva, dnevnim primenama estrogena, tokom 3 meseca. Kod zamoraca, stanje se može proizvesti dnevnom primenom estrogena tokom četiri meseca. Nadalje, kod pacova, estrogen prouzrokuje sličnu hipertrofiju.

Najčešći tretman fibroze materice obuhvata hirurške postupke, koji su skupi i ponekad predstavljaju izvor komplikacija, kao što je obrazovanje abdominalnih adhezija i infekcija. Kod nekih pacijenata, prvobitna hidrurgija je samo vremenski tretman i fibroidi ponovo rastu. U takvim slučajevima se izvodi histerektomija, koji efikasno uklanja fibroiđe, ali takođe i reproduktivni život pacijenta. Takođe se mogu primenjivati gonadotropin oslobađajući antagonisti, mada je njihova upotreba ograničena činjenicom da mogu dovesti do osteoporoze. Otuda, postoji potreba za novim postupcima tretiranja materičnog fibrozisa. i postupci datog pronalaska zadovoljavaju takvu potrebu.

Endometrosis je stanje jakih dismenoreja, koje udruženo sa jakim bolom, krvavljenjem u endometrialne mase ili peritonealnu šupljinu i često dovode do neplodnosti. Uzrok simptoma ovog stanja izgleda da je ektopični endometralni rast koji je odgovoran za neodgovarajuću do normalne hormonske kontrole i lociran je u neodgovarajućim tkivima. Zbog neodgovarajućih lociranja endometrijskog rasta, izgleda da tkivo inicira lokalne odgovore, slične inflamatornim, prouzrokujući infiltriranje makrofaga i kaskadu događaja koji vode do iniciranja bolnih odgovora. Tačna etiologija ovog oboljenja nije dobro razjašnjena i njeno tretiranje hormonskom terapijom je različito, slabo definisano i obeleženo brojnim neželjenim i možda opasnim sporednim dejstvima.

Jedno od tretiranja ovog oboienja je upotreba male doze estrogena radi sprečavanja endometrijskog rasta kroz negativni povratni efekat na centralno oslobađanje gonadotropina i narednu produkciju estrogena u jajnicima; međutim, ponekad je neophodno upotrebiti kontinuirano estrogen radi kontrole simptoma. Ova upotreba estrogena može često voditi do neželjenih sporednih efekata i čak do rizika endotrijskog kancera.

Drugo tretiranje obuhavata kontinualnu primenu progestina koje indukuje amenoreu i sprečavanjem produkcije estrogena u jajnicima može prouzrokovati regresije endometrijskog rasta. Upotreba hronične terapije progestinom, je često praćena neprijatnim sporednim CNS dejstvima progestina i često vodi ka neplodnosti zbog sprečavanja funkcije jajnika.

Treće tretiranje obuhvata primenu slabih androgena, koji su efikasni u kontrolisanju endometritisa; međutim oni indukuju ozbiljna maskulirajuća dejstva. Nekoliko ovih tretiranja endometritisa su takođe implicirani prouzrokujući blagi stepen gubitka kostiju sa kontinuiranom terapijom. Prema tome, poželjni su novi postupci tretiranja endometriosisa.

Dati pronalazakse odnosi na jedinjenja formule I

u kojoj,

R<1>je -H, -OH, -0(CrC4alkil), -OCOC6H5, -OCO(CrC6alkil), ili -OSO(C2-Q alkil);

R2 je -H, -OH, -0(CrC4alkil), -OCOC6H5, -OCO(CrC6alkil), ili -OSO(C2-Cg alkil) ili halogen;

R<3>je 1-piperiđinil, 1-pirolidinil, metil-1-pirolidinil, dimetil-l-pirolidinil, 4-morfolino, dimetilamino, dietilamino, diizopropilamino, ili 1-heksametilenaimino;

n je 2 ili 3; i

z je -O- ili -S-;

ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so.

Datim pronalaskom su dalje obezbeđena sledeća inetrmedijarna jedinjenja, koja su korisna pri dobijanju farmaceutski aktivnih jedinjenja datog pronalaska, od kojih su neka takođe farmaceutski aktivna.

gde

R<ia>je -H ili -OR<7>, pri čemu R<7>je hidroksi zaštitna grupa;

R<2a>je -H, halogen, ili -OR<8>u kojem R8 je hidroksi zaštitna grupa;

R<3>je 1-piperidinil, 1-pirolidinil, metil-1-pirolidinil, dimetil-l-pirolidinil, 4-morfolino, dimetilamino, diizopropilamino, ili 1-heksametilenimino;

R<6>je -H, ili hidroksi zaštitna grupa koji se može selektivno ukloniti;

R<9>je odlazeća grupa;

R11 ne postoji ili =0;

n je 2 ili 3; i

z je -O- ili -S-;

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

Takođe je dat postupak za dobijanje jedinjenja formule

gde

R<l>aje -H ili -OR<7a>, pri čemu R<7a>je -H ili hidroksi zaštitna grupa;

R23 je -H, halogen, ili -OR<8a>u kojem R88 je -H ili hidroksi zaštitna grupa;

R<3>je 1-piperidinil, 1-pirolidino, metil-l-pirolidinil, dimetil-l-pirolidino, 4-morfolino, dimetilamino, dietilamino, diizopropilamino, ili 1-heksametilenimino;

R<6>je -H, ili hidroksi zaštitna grupa koji se može selektivno ukloniti;

R<9>je odlazeća grupa;

Ru ne postoji ili =0;

nje 2 ili 3; i

zje-O-ili-S-;

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

a) oksidacija atoma sumpora jedinjenja formule IV

gde

R<la>i R23 su kao što je prethodno definisano; i

R<9>je odlazeća grupa;

b) reagovanje produkta faze a) jedinjenja formule XIV

r?

sa nukleofilnom grupom formule

gde

R<12>je-OHili-SH;

c) redukciju produkta faze b), jedinjenja formule XVI

radi dobijanja jedinjenja formule d) proizvoljno uklanjanje R<la>i/ili R<2*>hidroksi zaštitnih grupa, kada su prisutne u produktu faze c); i

e) proizvoljno obrazovanje soli jedinjenja produkta faze c) ili faze d).

Dati pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže

jedinjenja formule I, koja proizvoljno sadrže estrogen ili progestin, i korišćenje takvih jedinjenja, same, ili u kombinaciji sa estrogenom ili progestinom, za ublažavanje simptoma post-menopauznog sindroma, posebno osteoporoze, patoloških kardiovaskularnih stanja, i estrogen zavisnog kancera. Ako se ovde upotrebi, izraz "estrogen" obuhvata steroidna jedinjenja sa estrogenom aktivnošću, kao što su na primer, 17b-estradiol, estron, konjugovani estrogen (Premarin®), ekvinski estrogen 17b-etinil estradiol, i slično. Ako se ovde upotrebi, izraz "progestin" obuhvata jedinjenja sa progestatskom aktivnošću, kao što je na primer progesteron, poretilnodrel, nongestrel, megestrol-acetat, noretindron, i slično.

Jedinjenja datog pronalaska su takođe korisna za inhibiranje materičnog fibroidnog oboienja i endometriosisa kod žena, i proliferacije aortijske glatke mišićne ćelije, posebno restenosisa, kod ljudi.

Jedan aspekt datog pronalaska obuhvata jedinjenja formule I

pri čemu

R<1>je -H, -OH, -0(CrC4 alkil), -OCOC6H5, -OCO(CrC6alkil), ili -OSO(C2-C6 alkil);

R<2>je -H, -OH, -0(CrC4alkil), -OCOC6H5, -OCO(C,-C6alkil), ili -OSO(C2-C6alkil) ili halogen;

R<3>je I-piperiđinil, 1-pirolidinil, metil- 1-pirolidinil, dirnetil- 1-pirolidinil, 4-morfolino, đimetilamino, dietilamino, diizopropilamino, ili l-heksametilenaimino;

n je 2 ili 3; i

z je -O- ili -S-;

ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so.

Opšti izrazi koji su upotrebljeni u opisu jedinjenja koja su ovde opisana imaju svoja uobičajena značenja. Na primer, "Cj-Cg alkil" se odnosi na ravne ili razgranate alifatske nizove od 1 do 6 atoma ugljenika, obuhvatajući grupe kao što su metil, etil, propil, izopropil, butil, n-butil, pentil, izopentil, heksil, izoheksil, i slično. Slično, izraz "CpC/ alkoksi predstavlja C1-C4alkil grupu vezanu za molekul kiseonika i obuhvata grupe, kao što je, na primer, metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, i slične.

Polazna materija za jedan put dobijanja jedinjenja formule I datog pronalaska, jedinjenja formule III, se dobijaju suštinski kao što je opisano od strane C.D.Jones-a u U.S.Pat. No. 4,418,068 i 4,133,813 od kojih je svaki ovde objedinjen referencom. Formula III ima strukturu

pri čemu , R<7>i R<8>su kao što je prethodno definisano.

R<7>i R<8>hidroksi zaštitne grupe su grupe koje se generalno ne nalaze u finalnim, terapeutski aktivnim jedinjenjima formule I, ali koje su namerno uvedene tokom dela sintetskog procesa radi zaštite grupe koja bi na drugi način mogla reagovati u smislu hemijske promene, i koje su zatim uklonjene u krajnjoj fazi sinteze. Pošto su jedinjenja koja imaju takve zaštitne grupe prvenstveno od važnosti kao hemijski intermedijeri (mada neki derivati takođe pokazuju biološku aktivnost) njihova precizna struktura nije kritična. Brojne reakcije za obrazovanje, uklanjanje, i moguće, ponovno obrazovanje takvih zaštitnih grupa, su opisane u brojnim standardnim radovima, na primer,Proteciive Groups in Organic Chemistry,Plenum Press (London and New York, 1973); Green, T.W.,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley (New York, 1981); andThe Peptides,Vol. 1, Schrooder and Lubke, Academic Press, (London and New York, 1965).

Predstavnici hidroksi zaštitnih grupa obuhvataju, na primer, -CrC4 alkil, -Cr C4alkoksi, -CO-(CrC6alkil), -S02-(C4-C6alkil), -CO-Ar u kojima Ar je benzil ili proizvoljno supstituisani fenil. Izraz "supstituisani fenil" se odnosi na fenil grupu sa jednim ili više supstituenata, izabranu iz grupe koju čine C1-C4alkil, Ci-C4alkoksi, hidroksi, halogen, nitro, i tri(hlor ili fluor)metil. Izraz "halogen" se odnosi na brom, hlor, fluor i jod.

Za jedinjenja formule III, pogodni R<7>i R<8>(R2a) supstituenti su metil, izopropil, benzil i metoksimetil. Jedinjenja u kojima R<7>i R<8>su svaki metil, se dobijaju putem postupka opisanog u prethodno navedenom Jones-ovom patentu. Druga pogodna hidroksi zaštitna grupa je metoksimetil. Međutim, jedinjenje formule IV, kao što je prikazano ispod, je prvo dobijeno sa pogodnom metii ili drugim hidroksi zaštitnim grupama. Ove hidroksi zaštitne grupe se zatim uklanjaju, obrazujući fenolne grupe, koje se zatim ponovo zaštićuju sa metoksimetil zaštitnim grupama.

Takođe su dobijena jedinjenja formule III u kojima R<7>hidroksi zaštitne grupe se selektivno uklanjaju, ostavljajući R<8>(R<2*>) hidroksi zaštitne grupe kao deo finalnog produkta. Na primer, R<7>je izopropil ili benzil i R<8>(R2*) je metil. Izopropil ili benzilna grupa se selektivno uklanjaju putem standardnih postupaka i R<8>metil zaštitna grupa je ostavljena kao deo finalnog produkta.

Prve faze datog postupka za dobijanje izvesnih jedinjenja formule I obuhvataju selektivno smeštanje odlazeće grupe u položaju 3 jedinjenja formule III, kupiovanje reakcionog produkta prve faze sa 4-(hidroksi zaštićenim) fenolom, i uklanjanje fenolne hidroksi zaštitne grupe. Dati postupak je prikazan na Šemi I ispod.

U prvoj fazi Šeme I, odgovarajuća odlazeća grupa se selektivno uvodi u položaj 3 polazne materije formule III, putem standardnih postupaka. Odgovarajuće R<9>odlazeće grupe obuhvataju sulfonate, kao što su metansulfonat, 4-metoksibenzolsulfonat, 3-nitrobenzolsulfonat, hlor, i jod, i druge srodne odlazeće grupe. Međutim, da bi se osiguralo odgovarajuće smeštanje odlazeće grupe, pomenuti halogeni su pogodni, i posebno pogodan je brom.

Data reakcija se izvodi upotrebljavajući standardne postupke. Na primer, kada se upotrebe pogodni halogenujući agensi, ekvivalent takvog halogenujućeg agensa, pogodno broma, reaguje sa ekvivalentom supstrata formule III, u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što su na primer, hloroform ili sirćetna kiselina. Reakcija se izvodi na temperaturi od oko 40°C do oko 80°C.

Reakcioni produkat iz faze prethodnog postupka, jedinjenje formule IV, zatim reaguje sa 4-(hidroksi zaštićenim)fenolom obrazujući jedinjenja formule Ha u kojima R<6>je hidroksi zaštitna grupa koja se može selektivno ukloniti. Uopšte, 4-hidroksi zaštitna grupa fenola može biti bilo koja poznata zaštitna grupa, koja se može selektivno ukloniti, bez uklanjanja u tom slučaju, R<7>i kada je prisutna R<8>grupa, u jedinjenjima formule Ha. Pogodne R<6>zaštitne grupe obuhvataju metoksimetil, kada R7 i/ili R<8>nisu metoksimetil i benzil. Od ovih, benzil je posebno pogodna grupa. 4-(hidroksi zaštićeni)fenolni reaktanti su komercijalno pristupačni ili se mogu dobiti pomoću standardnih postupaka.

Ova radnja kuplovanja je poznata u nauci kao Ullman-ova reakcija i izvodi se prema standardnim postupcima [videti, npr.Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure,Fourth Edition, 3-16, (J.March, ed., John Wiley & Sons, Inc. 1992); Jones,C. D., J. Chem. Soc. Perk. Trans. 1,4:407(1992)].

Uopšte, ekvivalentne količine dva arilna supstrata, u prisustvu ekvimolame količine katalizatora bakar(I)-oksida i odgovarajućeg rastvarača, se zagrevaju uz refluks pod inertnom atmosferom. Pogodno, ekvivalent jedinjenja formule IV u kojoj R<9>je brom, reaguje sa ekvivalentnom količinom 4-benziloksifenola u prisustvu ekvivalentnog bakar-oksida.

Odgovarajući ra.stvarači za ovu reakciju su oni rastvarači ili smese rastvarača koji ostaju inertni tokom reakcije. Tipično, organske baze, posebno sterno ometene baze, kao što je, na primer, 2,4,6-kolidin, su pogodni rastvarači.

Temperatura korišćena u ovoj fazi treba da bude dovoljna da omogući završetak ove reakcije kuplovanja i prema tome utiče na vreme koje se zahteva. Kada se reakciona smesa zagreje uz refluks pod inertnim rastvaračem, kao što je azot, vreme za završetak reakcije će biti od oko 20 do oko 60 časova.

Posle kuplovanja, koje gradi jedinjenje formule Ha, jedinjenja formule Ilb se dobijaju selektivnim uklanjanjem R<6>hidroksi zaštitne grupe jedinjenja formule Ha, putem dobro poznatih postupaka redukcije. Zahtev je da izabrani postupak ne deluje na R<7>i kada su prisutne na R<8>hidroksi zaštitne grupe.

Kada je R<6>pogodno benzil grupa, i R<7>kada je prisutno, R<8>su svaki metil, data faza postupka se izvodi putem standardnih postupaka hidrogenolize. Tipično, supstrat formule Ha se dodaje pogodnom rastvaraču ili smesi rastvarača, posle čega sledi dodavanje donora protona radi ubrzavanja reakcije i odgovarajućeg katalizatora hidrogenovanja.

Odgovarajući katalizatori obuhvataju metale i okside plemenitih metala, kao što su paladijum, platina i rodijum-oksid, na podlozi kao što je ugljenik ili kalcijum-karbonat. Od njih pogodan je paladijum na ugljeniku, posebno 10%-ni paladijum na ugljeniku.

Rastavarači za ovu reakciju su oni rastvarači ili smesa rastvarača koje ostaju inertne tokom reakcije. Tipično su pogodni, etilacetat i C1-C4alifatski alkoholi, posebno etanol.

Za ovu reakciju, hlorovodonična kiselina služi kao adekvatan i pogodan donor protona.

Kada se izvodi na sobnoj temperaturi i pritisku u opsegu od oko 2,04 bara do oko 3,4 bara, data reakcija se odigrava sasvim brzo. Napredak ove reakcije se može pratiti pomoću standardnih tehnika hromatografije, kao što je tankoslojna hromatografija.

Jedinjenja formule Ila i Ilb su nova, i obuhvaćena su unutar vrste koja je ovde opisana kao jedinjenje formule II, i korisna su za dobijanje farmaceutski aktivnih jedinjenja formule I.

Posle dobijanja jedinjenja formule Ilb, ono reaguje sa jedinjenjem formule V

pri čemu, R<3>i n su kao što je prethodno definisano, i Q je brom, ili pogodno, hlor, radi obrazovanja jedinjenja formule VI. Kod jedinjenja formule VI se zatim otkloni zaštita radi dobijanja jedinjenja formule Ia. Ove faze datog postupka su prikazane u Šemi II ispod.

pri čemu R3,R7,R2ai n su kao što je prethodno definisano, i R<2b>je -H, -OH, ili halogen.

U prvoj fazi postupka prikazanog u Semi II, alkilovanje se izvodi pomoću standardnih postupaka. Jedinjenja formule V su komercijalno pristupačna ili se dobijaju pomoću sredstava dobro poznatih onima koji su vesti u nauci. Pogodno se upotrebljava hidrokhloridna so jedinjenja formule V, posebno 2-hloretilpiperidin-hidrohlorid.

Uopšte, najmanje približno 1 ekvivalenat supstrata formule Ilb reaguje sa 2 ekvivalenta jedinjenja formule V, u prisustvu najmanje oko 4 ekvivalenta karbonata alkalnog metala, pogodno cezijum-karbonata, i odgovarajućeg rastvarača.

Rastvarači za ovu reakciju su oni rastvarači ili smese rastvarača koji ostaju inertni tokom reakcije. Pogodan je N,N-dimetilformamida, posebno njegov anhidrovani oblik.

Temperatura koja se koristi u ovoj fazi treba da je dovoljna da se izvrši završetak ove reakcije alkilovanja. Tipično, temperatura ambijenta je dovoljna i pogodna.

Dati pronalazak se pogodno izvodi pod inertnom atmosferom, posebno azotom.

Pod pogodnim reakcionim uslovima, ova reakcija će se odigravati do završetka tokom približno 16 do oko 20 časova. Naravno, napredovanje reakcije se može pratiti putem standardnih hromatografskih tehnika.

Kao alternativa kod dobijanja jedinjenja formule VI, jedinjenje formule Ilb reaguje sa viškom alkilujućeg agensa formule

pri čemu Q i Q' su ista ili različita odlazeća grupa, u alkalnom rastvoru. Odgovarajuće odlazeće grupe su prethodno pomenute odlazeće grupe, upotrebljene kod dobijanja jedinjenja formule IV.

Pogodan alkalni rastvor za ovu reakciju alkilovanja sadrži kalijum-karbonat u inertnom rastvaraču, kao što je na primer, metiletilketon (MEK) ili DMF. U ovom rastvoru, 4-hidroksi grupa benzoil grupe jedinjenja formule Ilb postoji kao fenoksidni jon, koji izmešta jednu od odlazećih grupa alkilujućeg agensa.

Ova reakcija je najbolja, kada se alkalni rastvor, koji sadrži reaktante i reagense, dovede do refluksa i ostavi da se odigra do završetka. Kada se upotrebljava MEK kao pogodan rastvarač, vreme reakcije se kreće od oko 6 časova do oko 20 časova.

Reakcioni produkat iz ove faze zatim reaguje sa 1-piperidinom, 1-pirolidinom, metil-l-pirolidinom, dimetil-l-pirolidininom, 4-porfolinom, dimetilaminom, dietilaminom, diizopropilaminom, ili 1-heksametilenaminom, pomoću standardnih tehnika, radi obrazovanja jedinjenja formule VI. Pogodno, hidrohloridna so piperidina reaguje sa alkilujućim jedinjenjem formule Ilb u inertnom rastvaraču, kao što je anhidrovani DMF, i zagreje do temperature u opsegu od oko 60°C do oko 110°C. Kada se smeša zagreje do pogodne temperature od oko 90°C, reakcija se odigrava samo oko 30 minuta do oko 1 časa. Međutim, promene reakcionih uslova će uticati na vreme reakcije neophodno za odigravanje ove reakcije. Naravno, napredovanje ove reakcione faze, se može pratiti putem standardnih hromatografskih tehnika.

Jedinjenja formule VI, u kojima R<7>i kada je prisutno R<8>, su svaki C1-C4alkil, pogodno metil, i u kojima R<2a>je -H ili halogen, su nova i farmaceutski aktivna za metode koje su ovde opisane. Prema tome, takva jedinjenja su obuhvaćena ovdašnjom definisijom jedinjenja formule I.

Izvesna pogodna jedinjenja formule I su dobijena raskidanjem R<7>, i kada je prisutno R<8>hidroksi zaštitnih grupa jedinjenja formule VI. puteni dobro poznatih postupaka. Brojne reakcije za obrazovanje i otklanjanje takvih zaštitnih grupa su opisane u brojnim standardnim radovima, obuhvatajući, na primer,Protective Groups in Organic Chetnisiry,Plenum Press (London and New York, 1973); Green, T.W.,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley (New York, 1981); andThe Peptides,Vol. I, Schrooder and Lubke, Academic Press, (London and Nevv York, 1965). Postupci za uklanjanje pogodnih R<7>i/ili R<8>hidroksi zaštitnih grupa, pogodno metil i metoksimetil, su suštinski kao Što je opisano u Primerima, kasnije.

Jedinjenja formule la su nova, farmaceutski aktivna prema metodama koje su ovde opisane, i obuhvaćene su formulom I, kao što je ovde definisano.

Jedinjenja formule I, u kojima R<1>je -H, se dobijaju putem sintetskih postupaka, prikazanih u Šemi III. Upotrebljavajući ovaj postupak, odlazeća grupa u položaju 3 (R<9>) se smešta na komercijalno pristupačnom tionaftenu (formula VII) radi obrazovanja jedinjenja formule VIII, koje se zatim kupluje sa 4-(hidroksi zaštićenim)fenolom, dajući jedinjenja formule IX.

pri čemu, R6 je hidroksi zaštićena grupa, koja se može selektivno ukloniti, i R<9>je odlazeća grupa.

Jedinjenja formule VII su komercijalno pristupačna. Dobijanje jedinjenja formula VIII i IX obuhvatajući definiciju R<6>i R<9>supstituenata, kao i pogodni reaktanti i uslovi, osim ako se ovde drugačije ne tvrdi, je isto kao što je prethodno opisano i prikazano u Šemi I, prethodno.

Jedinjenja formule IX se zatim ariluju putem reakcije Suzuki kuplovanja [videti, npr. Suzuki, A.,Pure and Appl. Chem.,6 (2): 213-222 (1994)]. Upotrebljavajući jednu opciju Suzuki kuplovanja, jedinjenje formule IX se selektivno halogenuje u položaju 2-, i zatim kupluje sa jedinjenjem arilborne kiseline formule XIa (put A, Šema IV, ispod).

Pogodno, međutim arilborna kiselina formule Xb nastaje iz jedinjenja formule IX, i zatim reaguje sa halogenarenom formule XIb dajući nove intermedijare formule IIc (put B, Šema IV, ispod). Takvi novi intermedijari su korisni za dobijanje farmaceutski aktivnih jedinjenja datog pronalaska (jedinjenja formule lb) putem alkilovanja i otklanjanja zaštite.

pri čemu

R2a,R2b, R<3>, R<6>i n su kao što je prethodno definisano;

X je jod, brom, ili fluor, po redosledu prioriteta; i

X' je jod, brom, ili fluor, po redosledu prioriteta, ili triflat.

Prva faza u putu A u Šemi IV, je reakcija jodiranja ili bromovanja položaja 2-, jedinjenja formule IX, upotrebljavajući standardne postupke. Uopšte, jedinjenja formule IX, reaguje sa blagim viškom n-butillitijuma u heksanu, u odgovarajućem rastvaraču i pod inertnom atmosferom kakva je azot, zatim se dodaje kap po kap blagog viška halogenijućeg agensa u odgovarajućem rastvaraču. Pogodno, halogenujući agens za ovu fazu je jod, ali upotreba broma, N-bromsukcinimida, je takođe dopuštena.

Odgovarajući rastvarači obuhvataju inertne rastvarače ili smesu rastvarača, kao što su na primer, dietiletar, dioksan, i tetrahidrofuran (THF). Od ovih, tetrahidrofuran, posebno anhidrovani THF, je pogodan.

Prisutna selektivna reakcija halogenovanja u položaju 2 se proizvoljno izvodi na temperaturi od oko -75°C do oko 85°C.

Produkat prethodne reakcije, halogenovani aren formule Xa, se zatim kupluje sa rilbrodnom kiselinom formule XIa, pomoću standardnih postupaka Suzuki kuplovanja, dajući jedinjenja formule IIc. Jedinjenja formule XIa, u kojima R<2a>je -H, halogen, ili -OR<8>(R<8>je hidroksi zaštitna kao što je definisano, prethodno) se izvode iz komercijalnih pristupačnih jedinjenja putem postupaka dobro poznatih onome koji ima iskustvo u nauci (vidi, npr., March, J., i Suzuki, A., prethodno).

U datoj reakciji kuplovanja, mali višak jedinjenja formule XIa reaguje sa svakim ekvivalentom jedinjenja formule Xa, u prisustvu katalizatora paladijuma i odgovarajuće baze, u inertnom rastvaraču kao što je toluol.

Mada različiti paladijumski katalizatori pomažu izvođenje reakcije Suzuki kuplovanja, izabrani katalizator je obično zavistan od reakcije. Tako, upotreba tetrahistrifenilfosfin-paladijuma, u datoj reakciji, je veoma pogodna.

Slično tome, različite baze se mogu upotrebljavati u datoj reakciji kuplovanja. Međutim, pogodno je upotrebljavati karbonat alkalnog metala, posebno, 2N natrijum-karbonat.

Temperatura upotrebljena u ovoj fazi treba da je dovoljna da se izvrši završetak reakcije kuplovanja. Tipično, zagrevanje reakcione smese uz refluks tokom perioda od oko 2 do oko 4 časa, je adekvatno i pogodno.

U proceduri B, Šeme IV, položaj 2-, arilborne kiseline formule Xb se dobija korišćenjem dobro poznatih postupaka. Uopšte, jedinjenje formule IX se tretira sa blagim viškom n-butillitijuma u heksanu, u odgovarajućem rastvaraču i pod inertnom atmosferom, kao što je azot, posle čega sledi dodavanje kap po kap, trialkilborata.

Odgovarajući rastvarači obuhvataju inertni rastvarač ili smesu rastvarača, kao što su na primer, dietiletar, dioksan i tetrahidrofuran (THF). THF, posebno anhidrovani THF, je pogodan.

Pogodan trialkilborat, upotrebljen u datoj reakciji, je triizopropil-borat.

Produkat ove reakcije, jedinjenje formule Xb, zatim reaguje sa arilhalogenidom ili ariltriflatom formule XIb, pomoću standardnih postupaka Suzuki kuplovanja, radi davanja jedinjenja formule Hc. Pogodni reakcioni uslovi za datu reakciju su kao što su opisani kod reakcije jedinjenja formula XIa i Xa, u Šemi IV, koja takođe obezbeđuje jedinjenja formule Hc.

Transformisanje jedinjenja formule IIc do jedinjenja formule Ia, se izvodi kao što je prethodno opisano kod kuplovanja jedinjenja formule Ha do jedinjenja formule Ia.

Jedinjenja formula IIc i Ud su nova, i korisna kod dobijanja farmaceutski aktivnih jedinjenja datog pronalaska.

Jedinjenja formula XII i lb su takođe nova, i korisna su kod ovde opisanih metoda, i obuhvaćena su formulom I, kao što je ovde definisano.

Jedinjenja formule I, u kojem ili R<1>ili R2 je -H- i drugi R<1>ili R<2>supstituent je -OH, se takođe dobijaju iz jedinjenja formule I, u kojem oba R<1>ili R<2>su -OH.

Dihidroksi jedinjenje formule I se prevodi u smešu 6- i 4'-monotritlata, i triflatna grupa se redukuje do vodonika (vidi, Saa, J.M., et. al., J.Org.Chem., 55 : 991

(1990)). Nastala smesa monohidroksi derivata, ili kao slobodna baza ili farmaceutski prihvatljiva so, pogodno hidrohloridna so, se može razdvojiti pomoću standardnih tehnika kristalizacije.

Uopšte, dihidroksi jedinjenje formule I, se tretira sa približno 4 do oko 6 ekvivalenata amino baze, kao što je trietilamin, u nereaktivnom rastvaraču, posle čega sledi dodavanje jednog ekvivalenta anhidrida trifluormetansulfonske kiseline. Nastaje statička smesa mono- i di-triflata, i odvaja se pomoću standardnih hromatografskih tehnika. Pogodan rastvarač za ovu fazu je anhidrovani dihlormetan.

Kada se izvodi u temperaturnom opsegu od oko 0°C do oko 25°C, data reakcija se završava za oko 1 do oko 5 časova.

Izolovana smesa mono-triflatnih jedinjenja se zatim hidrogenuje, u nereaktivnom rastvaraču, u prisustvu od oko 3 do oko 6 ekvivalenata amino baze, pogodno trietilamina, i katalizatora hidrogenovanja, kao što je paladijum na ugljeniku, što je pogodno. Pogodni rastvarači za ovu reakciju su etilacetat ili etanol, ili, alternativno, njihova smesa. Kada se ova faza date reakcije izvodi pod pritiskom gasovitog vodonika od oko 2,7 bara, na sobnoj temperaturi, reakciono vreme je od oko 2 do oko 5 časova.

Nastala smesa monohidroksi derivata formule I ima različite rastvorljivosti u etilacetatu i 6-hidroksi-4'-hidrogenski derivati se mogu razdvojiti od 6-hidrogen-4'hidrokši derivata, selektivnom kristalizacijom. Dalje razdvajanje, koje obezbeđuje čista monohidroksilna jedinjenja formule I, se može izvesti konverzijom obogaćene smese do hidrohibridnih soli, putem kristalizacije iz etilacetat-etanola.

Direktniji postupak dobijanja jedinjenja formule I, u kojem ili R<1>ili R2 je -H, i drugi supstituent R<1>ili R<2>je -OH, kao i alternativni postupak dobijanja jedinjenja formule I, u kojem ili R<1>ili R<2>je -H, i drugi R<1>ili R<2>supstituent je -0-(CrC4alkil) koristi jedinjenje formule

gde

R<3>i n su kao što je prethodno definisano,

Rlc je -OH ili -0-(CrC4alkil); i

R<2c>je -OH ili -0-(CrC4alkil); pod uslovom da kada R<lc>je -OH, R<2c>je -O-(CrC4alkil); i kada Rlc je -0-(CrC4alkil); R2c je -OH.

U ovom postupku, hidroksi grupa takvih jedinjenja se prevodi do triflatnih derivata tretiranjem sa anhidridom trifluormetansulfonske kiseline, triflatna grupa se zatim redukuje pod standardnim uslovima, pogodno katalitičkim hidrogenovanjem. Hidroksi zaštitna grupa se zatim ukloni pomoću standardnih postupaka, kao što su oni ovde opisani, dajući jedinjenja formule I u kojima ili R<1>ili R<2>je -H, i drugi supstituent R<1>i R<2>je -OH.

Druga alternativa, i pogodno, postupak za dobijanje jedinjenja datog pronalaska, je prikazan u Šemi V. U datom postupku, atom sumpora jedinjenja formule IV (infra) se oksidiše dajući sulfoksid (formule XIV), koji zatim reaguje sa nukleofilnom grupom radi uvođenja vezanog kiseonikovog ili sumpornog atoma jedinjenja formule I i formule II. Sulfoksidna grupa jedinjenja formule XVI se zatim redukuje dajući izvesna jedinjenja datog pronalaska pri čemu, svaka promenljiva ima svoje prethodno definisano značenje.

U prvoj fazi ovog postupka, jedinjenje formule IV se selektivno oksidiše do sulfoksida. Brojne poznate metode su na raspolaganju za fazu procesa [vidi, Madesclaire, M., Tetrahedron. 42 (20); 5459-5495 (1986); Trost, B.M., et. al, Tetrahedron Letters. 22 (14); 1287-1290 (1981); Drabovvitz, J., et. aj., Svnthetic Communications, 11 (12); 1025-1030 (1981); Kramer, J.B, et. a]., 34th National Organic Svmposium, VVilliamsburg. VA., June 11-15, 1995]. Ali, mnogi oksidansi daju samo slabu konverziju do željenog produkta, kao i značajnu preteranu oksidaciju do sulfona. Dati, novi postupak, međutim, prevodi jedinjenje formule IV do sulfoksida formule XIV, u visokom prinosu, sa malo ili bez obrazovanja sulfona. Ovaj postupak obuhvata reakciju jedinjenja formule IV sa približno 1 do oko 1,5 ekvivalenata vodonik-peroksida u smesi od oko 20% do oko 50% trifluorsirćetne kiseline u metilenhloridu. Reakcija se izvodi na temperaturi od oko 10°C do oko 50°C, i obično zahteva od oko 1 do oko 2 časa do završetka.

Zatim se odlazeća grupa u položaju 3-(R<9>) izmesti željenim nukleofilnim derivatom formule XV. Takvi nukleofilni derivati se dobijaju pomoću standardnih tehnika.

U ovoj fazi postupka, kiseli proton nukleofilne grupe se ukloni, tretiranjem sa bazom, pogodno malim viškom natrijum-hidroksida ili kalijum-t-butoksida, u polarnom aprotičnom rastvaraču, pogodno DMF ili tetrahidrofuranu. Druge baze koje se mogu upotrebljavati obuhvataju kalijum-karbonat i cezijum-karbonat. Podatno, drugi rastvarači, kao što su dioksan i dimetilsulfoksid, se mogu upotrebljavati. Deprotonovanje se obično izvodi na temperaturama između približno 0°C i oko 30°C, i obično zahteva oko 30 minuta za završetak. Jedinjenje formule XIV se zatim doda rastvoru nukleofila. Reakcija izmeštanja se izvodi na temperaturi između 0°C i oko 50°C, i obično se izvodi tokom 1 do oko 2 časa. Produkat se izoluje standardnim postupcima.

Kada se benzilna grupa upotrebi kao hidroksi zaštitna grupa, hiđrogenoliza sulfoksidne grupe će takođe omogućiti uklanjanje benzilne zaštitne grupe, elimisanjem zahteva za selektivno uklanjanje takve grupe, pri kasnijoj fazi postupka.

U slcdećoj fazi datog postupka, novi sulfoksidi formula XVIa, b, c i d (opšta formula XVI), se redukuju do benzotiofenskog jedinjenja formula Ilg, lc, Ue i Id, respektivno. Pre ovog redukcionog postupka, jedinjenja formula Ilg i Ile, se mogu prvo alkilovati kao što je ovde opisano. Redukcija sulfoksidnih jedinjenja se može izvesti korišćenjem jednog od brojnih postupaka poznatih u nauci, uključujući, na primer, hidridnu redukciju (litijum-aluminijum-hidrid), katalitičko hidrogenovanje, transfer hidrogenolizu i trimetilsilil-jodid (TMS-I). U ovoj redukciji, izbor reagenasa je zavistan od kompatibilnosti drugih funkcionalnih grupa u molekulu. Za jedinjenja opisana u datom pronalasku, litijum-aluminijum-hidrid (LiAlH4) i transfer hidrogenoliza (paladijumsko crno/amonijum-formiat) su pogodni reagensi. Za LiAlH4redukciju, odgovarajući rastvarači, kao što su dietiletar, dioksan i tetrahidrofuran (THF). Od ovih, THF, posebno anhidrovani THF, je pogodan. Za transfer hidrogenolizu, alkoholni rastvarači, posebno etanol, je pogodan. Reakcija se izvodi na temperaturi od oko 0°C do oko 60°C, i zahteva od oko 0,5 časova do oko 2 časa do završetka.

Kada se želi, hidroksi zaštitna grupa ili grupa postupka prikazanog u Semi V, se mogu ukloniti, i so produkta bilo koje faze produkta. Prema tome, dati pronalazak obuhvata postupak dobijanja jedinjenja formule

u kojoj,

R<la>je -H ili -OR7a, u kojoj R7a je -H ili hidroksi zaštitna grupa;

R<2a>je -H, halogen, ili -OR8a, u kojoj R<8a>je -H ili hidroksi zaštitna grupa;

R<3>je 1-piperidiniL 1-piperidino, metil-1-pirolidinil, dimetil-l-pirolidino, 4-morfolino, dimetilamino, dietilamino, diizopropilamino, ili 1-heksametilenimino;

n je 2 ili 3; i

Z je -O- ili -S-

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so koju čine

a) oksidisanje atoma sumpora jedinjenja formule IV

gde

RlaiR<2a>su kao što je prethodno definisano; i

R9 je odlazeća grupa;

b) reagovanje produkta faze a), jedinjenja formule XIV

sa nukleofilnom grupom formule gde R12 je -OH ili -SH; c) redukciju produkata faze b), jedinjenja formule XVI radi dobijanja jedinjenja formule d) proizvoljno uklanjanjeRl<a>i/ili R<2a>hidroksi zaštitnih grupa, kada su prisutne, u produktu faze c); i

e) proizvoljno obrazovanje soli produkta faze c) ili faze d).

Ovi novi postupci, takođe daju nova jedinjenja formula XIV, i XVIa, b, c i d,

od kojih je svaki intermedijar koristan za dobijanje farmaceutski aktivnih jedinjenja datog pronalaska.

Jedinjenje formule I, u kojoj Z je S, se takođe dobijaju upotrebljavajući postupak opisan ispod u Šemi VI, u kojem se jedinjenje formule IVa metaluje. Nastali produkat, jedinjenje formule XVII, reaguje sa 4-(hidroksi zaštićenim) fenil disulfidom formule XVIII, i fenolna zaštitna grupa jedinjenja formule Ile se ukloni radi obezbeđivanja jedinjenja formule Uf. Može se zapaziti, da pri korišćenju ovog postupka, R<2>ne može biti halogen, zbog hemijskih ograničenja.

gde

R!a je -H ili -OR<7>i R7 je hidroksi zaštitna grupa;

R<2a>je -H ili -OR<8>i R<8>je hidroksi zaštitna grupa;

R6 je hidroksi zaštitna grupa, koja se selektivno može ukloniti;

R<9>je odlazeća grupa; i

M je jon metala.

U prve dve faze Šeme VI, jedinjenje formule IVa se metaluje pomoću dobro poznatih postupaka. Najuobičajenije i pogodno, jedinjenje formule IVa se tretira sa blagim viškom n-butillitijuma u heksanu, u odgovarajućem rastvaraču, a zatim sledi dodavanje, kap po kap, rastvora disulfidnog jedinjenja formule XVIII u odgovarajućem rastvaraču.

Obe ove reakcione faze se izvode pod inertnom atmosferu, kao što je azot, dok odgovarajući rastvarači za obe faze obuhvataju jedan ili više rastvarača kao što su dietiletar, dioksan, i THF. Od ovh, THF, posebno njegov anhidrovani oblik, je pogodan. Osim toga, date reakcione faze se izvode na temperaturi od oko -78°C do oko 85°C.

U prvoj fazi date reakcije, obezbeđeno je metalovanje jedinjenje formule XVII. 4-(hidroksi zaštićeni) fenildisulfid (jedinjenje formule XVIII), koji reaguje sa takvim jedinjenjem formule XVII da bi dao jedinjenje formule Ile, se dobija zaštitom hidroksi grupe komercijalno pristupačnog 4-hidroksifenilsulfida, sa odgovarajućom zaštitnom grupom putem postupaka poznatih u nauci. Pogodno R6 zaštitna grupa je metoksimetil, obezbeđujući da R<7>i R<8>, ako su obe prisutne, je hidroksi zaštitna grupa drugačija od metoksimetil. Imperativno je da R<6>hidroksi zaštitna grupa je grupa različita od one koju grade R<7>i R<8>hidroksi zaštitne grupe, kada su prisutne, tako da se R<6>grupa može selektivno ukloniti, pomoću standardnih postupaka, radi obezbeđivanja jedinjenja formule Uf.

Da se izvede otklanjanje zaštite uklanjanjem R<6>zaštitne grupe, jedinjenje formule Ile u praktičnom rastvaraču ili smesi rastvarača reaguje u kiseloj sredini, koja sadrži bar jedan ekvivalent kiseline, pogodno metensulfonske kiseline, i zagrevanjem od oko 25° do oko 110°C. Tipično, reakciono vreme je od oko 6 do oko 24 časova, ali se napredak reakcije može pratiti pomoću standardnih hromatografskih tehnika.

Odgovarajući rastvarači za datu reakciju, obuhvataju, na primer, vodu i metanol.

Jedinjenja formula Ile i Uf su nova, korisna kod dobijanja farmaceutski aktivnih jedinjenja formule I i ovde su obuhvaćena unutar oznaka formule II.

Jedinjenja formule Id

u kojoj,

Rlbje -H ili-OH;

R2bje -H ili -OH;i

R<3>i n, su kao što je prethodno definisano, se dobijaju prethodno opisane postupke u vezi sa fazama procesa prikazanim u Šemama II ilV. Takva jedinjenja formule Id su takođe nova, korisna su kod postupaka datog pronalaska, i ovde obuhvaćena unutar prethodne naznake formule I.

Jedinjenje formule I, u kojima R<1>i R<2>su različite hidroksi zaštitne grupe ili jedno R<1>i R<2>je hidroksi zaštitna grupa, a druga je hidroksi, se selektivno dobijaju upotrebljavajući modifikovani 2-arilbenzotiofenoksi polaznu materiju formule III prethodno, obezbeđujući da su hidroksi zaštitne grupe, naznačene R<7>i R<8>; dovoljno različite tako da se jedna zaštitna grupa ukloni, dok druge ostaju. Takvi 2-arilbenzotiofeni se dobijaju pomoću postupaka, dobro poznatih u nauci.

Posebno korisno kod dobijanja jedinjenja formule I, je u kojoj R<1>i R<2>su različite zaštitne grupe pri Suzuki kuplovanju, kao što je prethodno opisano u Šemi

IV. Međutim, 6-(hidroksi zaštićena) benzotiofen-2-borna kiselina, reaguje sa jedinjenjem formule XIb, prethodno, u kojoj R<2a>je -OR8 i R<7>nije ekvivalentno R<8>. Ova reakcija omogućuje dobijanje jedinjenja datog pronalaska u kojima R<7>i R<8>su različite hidroksi zaštitne grupe, tako da se jedna zaštitna grupa može selektivno ukloniti, a druga ostaje kao grupa konačnog produkta. Pogodno, R<7>zaštitna grupa, posebno benzil ili izopropil, se uklanja obrazujući hidroksi grupu, dok R<8>hidroksi zaštitna grupa, posebno metil, ostaje. Suzuki kuplovanje se takođe izvodi upotrebljavajući prethodno opisane postupke, ali zamenom jedinjenja formule XIb sa jedinjenjem formule XIX

gde

R8a je C)-C6alkil sulfonat, pogodno metensulfonat ili C4-C6arilsulfonate; i R<10>je odlazeća grupa; pogodno brom ili triflat.

U ovom postupku, 6-(hidroksi zaštićena) benzotiofen-2-borna kiselina, kao što je prethodno opisano, reaguje sa jedinjenjem formule XIX, da bi dalo jedinjenje formule XX, koje reaguje sa bor(III)-bromidom, u metilenhloridu, obezbeđujući monohidroksi jedinjenje, koje se zatim prevede, do, na primer, benzil grupe, pomoću standardnih postupaka (formula XXI). 4'-sulfonatni estar se zatim selektivno ukloni baznom hidrolizom, ili pogodno, tretiranjem sa LiAlH^, u odgovarajućem aprotičnom rastvaraču, kao što je npr. THF. Ova reakcija daje jedinjenje formule XXII, koje se finalno, na primer, metaluje u položaju 4'-, pomoću standardnih postupaka (formula lila). Naravno, onaj koji je većt u nauci će prepoznati da se različiti postupci mogu upotrebljavati radi obezbeđivanja jedinjenja formule lila, u kojima hidroksi zaštitne grupe su različite nego što je prikazano u Šemi VII ispod, ali koji se može selektivno ukloniti radi obezbeđivanja monohidroksi jedinjenja formule I, datog pronalaska.

Jedinjenja lila se zatim podvrgavaju različitim ovde opisanim postupcima, radi obezbeđivanja jedinjenja formula I i II datog pronalaska.

Druga pogodna jedinjenja formule I se dobijaju zamenom hidroksi grupa u 6- i/ili 4-položaju, kada su prisutne, sa grupom formule -0-CO-(Ci-Cg alkil), ili -O-S02-(C2-C6alkil) putem dobro poznatih postupaka. Videti, npr. U.S. Pat. No. 4,358,593.

Na primer, kada se želi -0-CO-(C1-C6alkil) grupa, mono- ili dihidroksi jedinjenje formule I reaguje sa agensom kao što je acilhlorid, bromid, ili azid, ili sa odgovarajućim anhidridom ili mešovitim anhidridom. Reakcije se uobičajeno izvode u baznom rastvaraču, kao što je piridin, lutidin, hinolin, ili izohinolin, ili u tercijarnom amino rastvaraču, kao što je trietilamin, tributilamin, metilpiperidin, i slično. Reakcija se takođe može izvesti u inertnom rastvaraču, kao što je etilacetat, dimetilformamid, dimetilsulfoksid, dioksan, dimetiloksietan, aceton, acetonitril, aceton, metiletilketon, i obično, kome je dodat najmanje jedan ekvivalenat akceptora kiseline (osim ako nije naznačeno ispod), kao što je tercijarni amin. Ako se želi, mogu se upotrebiti katalizatori acilovanja, kao što su 4-dimetilaminopiridin i 4-pirolidinopiridin. Videti, npr., Haslam, et. aj., Tetrahedron. 36: 2409-2403 (1980).

Date reakcije se izvode pri umerenim temperaturama, u opsegu od oko - 25°C do oko 100°C, često pod inertnom atmosferom kao što je gas azot. Međutim, temperatura ambijenta je obično adekvatna za izvođenje reakcije.

Acilovanje hidroksi grupa u položaju 6- i/ili 4'-, se takođe može izvesti pomoću kiselo katalizovanih reakcija odgovarajućih karbonskih kiselina u inertnim organskim rastvaračima. Upotrebljavaju se kiselinski katalizatori kao što su sumporna kiselina, polifosforna kiselina, metansulfonska kiselina, i slično.

Prethodno pomenute R<1>i/ili R<2>grupe jedinjenja formule I, se takođe mogu obezbediti obrazovanjem aktivnog estra odgovarajuće kiseline, takvi estri su obrazovani pomoću takvih poznatih reagenasa kao što su dicikloheksilkarbodiimid, acilimidazoli, nitrofenoli, pentahlorfenol, N-hidroksisukcinimid, i 1-hidroksibenzortriazol. Vidi, npr., Buli. Soc. Chem. Japan. 38:1979 (1965), i Chem. Ber.. 788 i 2024 (1970).

Svaki od prethodnih tehnika koje obezbeđuju grupe -0-CO-(CrC6alkil), se izvode u rastvaračima kao što je prethodno diskutovano. Ove tehnike koje ne proizvode kiselinski produkat tokom reakcije, naravno, ne zahtevaju upotrebu akceptora kiseline u reakcionoj smesi.

Kada se želi jedinjenje formule I, u kojem je u položaju 6- i/ili 4'-hidroksi grupa jedinjenja formule I se prevodi u grupu formule -0-S02-(C2-C6alkil), mono ili dihidroksi jedinjenje reaguje sa, na primer, sulfonskim anhidridom ili derivatom odgovarajuće kiseline, kao što je sulfonilhlorid, bromid, ili sulfonilamonijumova so, kao što je navedeno od strane King i Monoir-a, J. Am. Chem. Soc., 97: 2566-2567

(1975). Dihidroksi jedinjenje takođe može reagovati sa odgovarajućim sulfonskim anhidridom ili mešovitim sulfonskim anhidridima. Takve reakcije se izvode pod takvim uslovima koji su prethodno opisani u diskusiji reakcije sa alkilhalogenidima i slično.

Mada se oblik slobodne baze jedinjenja formule I može upotrebiti u postupcima datog pronalaska, pogodno je dobiti i upotrebljavati oblik farmaceutski prihvatljive soli. Tako, jedinjenja upotrebljena u metodama ovog pronalaska prvenstveno formiraju farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli sa mnoštvom organskih i neorganskih kiselina, i obuhvataju fiziološki prihvatljive soli, koje se često upotrebljavaju u farmaceutskoj industriji. Takve soli su takođe deo ovog pronalaska. Tipične neorganske kiseline upotrebljene za formiranje takvih soli obuhvataju hlorovodoničnu, bromovodoničrm, jodovodoničnu, azotnu, sumpornu, fosfornu, hipofosfornu i slične. Soli izvedene iz organskih kiselina, kao što su alifatske mono- i dikarbonske kiseline, fenilsupstituisane alkanske kiseline, hidroksialkanske kiseline i hidroksialkandikiseline, aromatske kiseline, alifatske i aromatske sulfonske kiseline, mogu se takođe upotrebiti. Na taj način, takve farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju acetatne, fenilacetatne, trifluoracetatne, akrilatne, askorbatne, benzoatne, Morbenzoatne, dinitrobenzoatne, hidroksibenzoatne, metoksibenzoatne, metilbenzoatne, o-acetoksibenzoatne, naftalen-2-benzoatne, bromidne, izobutirame, femlbutiratne, p-hidroksibutiratne, butin-l,4-dioatne, heksm-l,4-đioatne, kapratne, kaprilatne, hloridne, cinamatne, citratne, formiatne, fumaratne, glikolatne, heptanoatne, hipuratne, laktatne, malatne, maleatne, hidroksimaleatne, malonatne, mandelatne, mezilatne, nikotinatne, izonikotinatne, nitratne, oksalatne, ftalatne, tereftalatne, fosfatne, monohidrogenfosfatne, dihidrogenfosfatne, metafosfatne, pirofosfatne, propiolatne, propionatne, fenilpropionatne, salicilatnc, sebacatne, sukcinatne, suberatne, sulfatne, bisulfatne, pirosulfatne, sulfitne, bisulfitne, sulfonatne, benzensulfonatne, p-brombenzolsulfonatne, hlorbenzolsulfonatne, etansulfonatne, 2-hidroksietansulfonatne, metansulfonatne, naftalen-l-sulfonatne, naftalen-2-sulfonatne, p-toluolsulfonatne, ksilolsulfonatne, tartaratne i slično. Pogodne soli su hidrohloridne i oksalatne soli.

Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli tipično nastaju reakcijom jedinjenja formule I sa ekvimolarnim ili viškom količine kiseline, reaktantni se uopšte spajaju u uobičajenom rastvaraču kao što su dietiletar ili etilacetat. So se normalno taloži iz rastvora približno 1 čas do 10 dana i može se izolovati filtriranjem ili se rastvarač može otkloniti uobičajenim načinima.

Farmaceutski prihvatljive soli uopšte imaju povećane karakteristike rastvorljivosti u poređenju sa jedinjenjima iz kojih su izvedene, i na taj način su pogodnije za formulisanje kao tečnosti ili emulgatori.

Predstavnici pogodnih jedinjenja datog pronalaska su sledeća:

Grupa I:

[6-metoksi-2-(4-metoksifenil)-3-brom]benzo[b]tiofen-(S-oksid)

[6-izopropoksi-2-(4-metoksifenil)-3-brom]benzo[b]tiofen-(S-oksid)

[6-metoksi-2-(4-izopropoksifenil)-3-brom]benzo[b]tiofen-(S-oksid)

[2-(4-metoksifenil)-3-brom]benzo[b]tiofen-(S-oksid)

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-metoksifenil)]benzo[b]tiofen-(S-oksid)

[3-[4-[2-(l-piperidnil)etoksi]fenoksi]-2-(4-metoksifenil)]benzo[b]tiofen-(S-oksid)

[6-benziloksi-2-(4-metoksifenil)-3-brom]benzo[b]tiofen-(S-oksid)

[6-izopropoksi-2-(4-metoksifenil)-3-brorn]benzo[b]tiofen-(S-oksid)

[6-metoksi-2-{4-ben7jloksifenil)-3-brom]benzo[b]tiofen-(S-oksid)

[6-metoksi-2-(4-izopropoksifenil)-3-brom]benzo[bjtiofen-(S-oksid)

[6-benziloksi-3-[4-[2-(l-piperidiniI)etoksi]fenoksi]-2-(4-metoksifenil)]benzo[b] tiofen-(S-oksid)

[6-izopropoksi-3-[4-[2-(l-piperidinii)etoksi]fenoksi]-2-(4-metoksifenil)]benzo[b] tiofen-(S-oksid)

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-benziloksifenil)]benzo[b] tiofen-(S-oksid)

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-izopropoksifenil)]benzo[b) tiofen-(S-oksid)

[6-metoksi-2-(4-metoksifemI)-3-(4-metoksimetilenoksi)tiofenoksi]benzo[b]tw [6-metoksi-2-(4-metoksifeniI)-3-(4-hidroksi)tiofenoksi]benzo[b]tiofen Grupa II: [3-[4-[2-(l-piperidnil)etoksiJfenoksi]-2-(4-hidroiksifenil)]benzo[b]tiofen [3-[4-[2-(l-piperidnil)etoksi]fenoksi]-2-(4-hidroksifenil)]benzorb]tiofen-hidrohlorid [3-[4-[2-(l-pirolidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-Wdroksifenil)]benzo[b)tiofen [3-[4-[2-(l-heksametilenimino)etoksi]fenoksi]-2-(4-hidroksifeniI)]benzo|b [3-[4-[2-(l-N,N-dietiIamino)^^

[3-[4-[2-(l-piperidnil)etoksi]fen^^

[3-[4-[2-(l-piperidnil)etoksi]feno

[3-[4-[2-(l-piperidnii)etoksi]fenoksi]-2-(4-fluorfenil)]benzo[b]tiofen [6-metoksi-2-(4-metoksifenil)-3-(4-benziloksi)fenoksi]benzo[b]tiofen [6-izopropoksi-2-(4-metoksifenil)-3-(4-benziloksi)fenoksi]benzo[b]tiofen [6-metoksi-2-(4-izopropoksifenil)-3-(4-benziloksi)fenoksi]benzo[b]tiofen [6-metoksi-3-[4-[2-(l-piperiđinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-metoksifenil)]benzo[b^

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-metoksifenil)]benzo[b]tiofen hidrohlorid

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-pirolodinil)etoksi]fe^

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-heksametilenimino)e^^

[b]tiofen-hidrohlorid

[6-metoksi-3- [4- [2-( 1 - N>N-dietiiamino)etoksi]fenoksi)-2-(4-metoksifenil)]benzo [b] tiofen-hiđrohlorid

[6-metoksi-3-[4-[2-(morfolin)etoksi]fenoksi]-2-(4-metoksifenil)]benzo[b hidrohlorid

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)propoksi]fenoksi]-2-(4-metoksifenil)]benzo tiofen-hidrohlorid

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-N,N-dietilam [b]tiofen-hidrohlorid

[6-hidroksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-hidroksifenil)]benzo[b]tiofen

[6-hidroksi-3-[4-[2-(l-pipeirdmii)etoksi]fenoksi]-2-(4-Wdroksifenil)]benzo[^ oksalat

[64iiđroksi-3-[4-[2-(l-piperidi^ hidrohlorid

[6-hidroksi-3-[4-[2-(l-pirolidinil)etoksi]fenoksi]-2~(4-hidroksifenil)]benzo[bJtiofen [6-hidroksi-3-[4-[2-(l-heksametilenimino)etoksi]fenoksi]-2-(4-hidroksifenil)]benzo [b]tiofen

[6-hidroksi-3-[4-[2-(l-N,N-dietilammo)etoksi]fenoksi]-2-(4-hidroksifenil)3benzo [bjtiofen

[6-hidrotei-3-[4-[2-(morfolin)etoksi]fenoksi]-2-(4-hidroksifenil)]benzo[b]tiofen-hidrohlorid

[6-hidroksi-3-[4-[2-(l-N,N-dietilamino)propoksi]fenoksi]-2-(4-hidroksifenil)]benzo [b]tiofen-hidrohlorid

[6-hidroksi-3-[4-[2-(l-N,N<liizopropilam benzo{b]tiofen-hidrohlorid

[6-hidroksi-3-[4-[2-(pipeirdino)propoksi]fenoksi]-2-(4-Wdroksifenil^ hidrohlorid

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-piperidmity hidrohlorid

[6-beriziloksi-3-[4-[2-(l-piperidmity^

[6-benziloksi-3-[4-[2-(l-pirohdi^^

[6-benziloksi-3-[4-[2-(l-heksametilimino)etoksi]fenoksi]-2-(4-me [b]tiofen

[6-benziloksi-3-[4-[2-(l-N,N-dimetilamino)etoksi]fenoks^^

[bjtiofen

[6-benziloksi-3-[4-[2-(l-morfolino)etoksi]fenoksi]-2-(4-metoksifenil)]benzo[b]tiofen [6-izopropoksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-metoksifenil)]benzo [b]tiofen

[6-izopropoksi-3-[4-[2-(l-pirolidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-metoksifenil)]benzo [b]tiofen

[6-izopropoksi-3-[4-[2-(l-heksaetilirnino)etoksi]fenoksi]-2-(4-metoksifenil)]benzo [b]tiofen

[6-izopropoksi-3-[4-[2-(l-N,N-dimetilamino)etoksi]fenoksi]-2-(4-metoksifenil)] benzo[b]tiofen

[6-izopropoksi-3-[4-[2-(l-morfolino)etoksi]fenoksi]-2-(4-metoksifenil)]benzo [b]tiofen

[6-hidroksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-metoksifenil)}benzo[b]tiofen [6-hidroksi-3-[4-[2-(l-pirolidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-metoksifenil)]benzo[b]tiofen [6-hidroksi-3-[4-[2-(l-heksametilm^

[bjtiofen

[6-hidroksi-3-[4-[2-(l-N,N-dimetilamino)etoksi]fenoksi]-2-(4-metoksifenil)]benzo [b]tiofen

[6-hidroksi-3-[4-[2-(l-morfolin)etoksi]fenoksi]-2-(4-metoksifenil)]benzo|)b]tiofen

[6-hidroksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-metoksifenil)]benzo[b]tiofen-hidrohlorid

[6-hidroksi-3-[4-[2-(l-pirolidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-metoksifenil)]berizo(>]tiofen-hidrohlorid

[6-hidroksi-3-[4-[2-(l-heksametilimino)e^

[bjtiofen-hidrohlorid

[6-hidroksi-3-[4-[2-(l-N,N-dimetilamino)eto^

[b]tiofen-hidrohlorid

[6-hidroksi-3-[4-[2-(l-morfolin)etoksi]fenoksi]-2-(4-metoksifenil)]benzo[b]tiofen-hidrohlorid

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-benziloksifenil)]benzo[b]tiofen [6-metoksi-3-{4-[2-( 1 -pirolidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4- benziloksifenil)]benzo[b]tiofen [6-metoksi-3-[4-[2-(l-heksametilimino)etoksi)fenoksi]-2-(4-benziloksifenil)]^

[b]tiofen

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-N,N-dimetilamino)etoksi]fenoksi]-2-(4-benziloksifenil)]benzo [b]tiofen

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-morfolin)^

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-piperidina)etoksi]fenoksi]-2-(4-izopropoksifenil)3benzo [bjtiofen

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-pirolidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-izopropoksifenil)]benzo [bjtiofen

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-heksametilimino)etoksi]fenoksi]-2-(4-izopropoksifenil)]benzo [b]tiofen

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-N,N-dimetilamino)etoksi]fenoksi]-2-(4-izopropoksifenil)] benzo[b]tiofen

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-morfolin)etoksi]fenoksi]-2-(4-izopropoksifenil)

[b]tiofen

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-hidroksifenil)]benzo[b]tiofen [6-metoksi-3-[4-[2-(l-pirolidinil)etoksi]fenoksiJ-2-(4-hidroksifenil)]benzo[b]tiofen [6-metoksi-3-[4-[2-(l-heksametilimino)etoksi]fenoksi]-2-(4-hidroksifenil)]benzo [bjtiofen

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-N,N-dimetilamino)etoksi]fenoksi]-2-(4-hidroksifenil)]benzo [bjtiofen

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-morfolin)etoksi]fenoksi]-2-(4- hidroksifenil)]benzo[b]tiofen [6-metoksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-hidroksifenil)]benzo[b]tiofen-hidrohlorid

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-pirolidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-hidroksifenil)]benzo[b]tiofen-hidrohlorid

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-heksarnetilimino)eto^

[bjtiofen-hidrohlorid

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-N,N-dimetilamino)etoksi]fenoksi]-2-(4-hidroksifenil)]benzo [bjtiofen-hidrohlorid

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-morfolin)etoksi]fenoksi]-2-(4-hidroksifenil)]benzo[b]tiofen-hidrohlorid

[6-benzoiloksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-benzoiloksifenil)]benzo[b] tiofen-hidrohlorid

[6-etilsulfoniloksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-etilsulfoniloksifenil)] benzo[b]tiofen-hidrohlorid

[6-hidroksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-etilsulfoniloksifenil)] benzo[b]tiofen-hidrohlorid

[6-etiisulfoniloksi-3-[4-[2~( 1^

[b]tiofen-hidrohlorid

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksiJ-2-(4-trifluormetansuIfoniIoksi-fenil)Jbenzo[b]tiofen

3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-benzoiloksifenil)]benzo[b]tiofen-hidrohlorid

3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-pivaloiloksifenil)]benzo[b]tiofen-hidrohlorid

3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-butilsulfoniloksifenii)]benzo[b]tiofen^hidrohlorid

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]tiofenoksi]-2-(4-metoksifenil)]benzo [bjtiofen

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-pirolodinil)etoksi]tiofenoksi]-2-(4-metoksifenil)]benzo [bjtiofen

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-heksametilenimmo)etoksi]tiofenoksi]-2-{4-metoksifenil)] benzo[b]tiofen

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-N,N-dietilamino)etoksi]tiofenoksi]-2-(4-metoksifenil)]benzo [bjtiofen

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-morfolin)etoksiJtiofenoksi]-2-(4-metoksifenil)]benzo[b]tiofen

[6-benziloksi-3-[4-[2-(l-piperiđmil)etoksi]tiofenolcsiJ-2-(4-metoksifenil)

[bjtiofen

[6-benziloksi-3-[4-[2-(l-pir^^

[bjtiofen

[6-benziloksi-3-[4-[2-(l-heksametilenimino)etoksi]tiofenoksi]-2-(4-metoksifen benzoj bjtiofen

[6-benziloksi-3-[4-[2-(l-N,N-dietilamino)etoksi]tiofenoksi]-2-(4-metoksifenil)]benzo [bjtiofen

[6-benziloksi-3-[4-[2-(l-morfolin)etoksi]tiofenoksi]-2-(4-metoksifenil)]benzo [bjtiofen

[6-izopropoksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]tiofenoksi]-2-(4-metoksifenil)]benzo [bjtiofen

[6-izopropoksi-3-[4-[2-(l-pirolodinil)etoksi]tiofenoksi]-2-(4-metoksifenil)]benzo [bjtiofen

[6-izopropoksi-3-[4-[2-(l-heksametilenimino)etoksi]tiofenoksi]-2-(4-metoksifenil)] benzo[b]tiofen

[6-izopropoksi-3-[4-[2-(l-N,N-dietilamino)etoksi]tiofenoksi]-2-(4-metoksifenil)] benzo [bjtiofen

[6-izopropoksi-3-[4-[2-(l-morfolin)etoksi]tiofenoksi]-2-(4-metoksifenil)]benzo [bjtiofen

[6-hidroksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]tiofenoksi)-2-(4-metoksifenil)]benzo [bjtiofen

[6-hidroksi-3-[4-[2-(l-pirolodinil)etoksi]tiofenoksi]-2-(4-metoksifenil)]benzo [bjtiofen

[6-hidroksi-3-[4-[2-(l-heksametilenimino)etoksi]tiofenoksij-2-(4-metoksifenil)] benzo [bjtiofen

[6-hidroksi-3-[4-[2-(l-N7N-dietilamino)etoksi]tiofenoksi]-2-(4-m [b]tiofen

[6-hidroksi-3-[4-[2-(l-morfolin)etoksi}tiofe^

[6-hidroksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]tiofenoksi]-2-(4-metoksifenil)]benzo[b] tiofen-hidrohlorid

[6-hidroksi-3-[4-[2-{ 1-pirolodm tiofen-hidrohlorid

[6-hidroksi-3-[4-[2-(l-heksametilenimino)etoksi]tiofenoksi]-2-(4-rnetoksifenil)] benzo[bjtiofen-hiđrohlorid

[6-hidroksi-3-[4-[2-(l-N,N-dietilaraino)etoksi]tiofenoksi]-2-(4-metoksifenil)]benzo [b]tiofen-hidrohlorid

[6-hidroksi-3-[4-[2-(l-morfolin)etoksi]tiofenoksi3-2-(4-rnetoksifenil)3benzo[b]tiofen-hidrohlorid

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]tiofenoksi]-2-(4-benziloksifenil)]benzo [bjtiofen

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-pirolodinil)etoksi]tiofenoksi]-2-(4-benziloksifenil)]benzo [bjtiofen

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-heksametiIenimino)etoksi]tiofenoksi]-2-(4-benziloksifenil)j^ benzo[bjtiofen

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-N,N-diettfamm^ benzofjbjtiofen

[6^metoksi-3-[4-[2-(l-morfo^ benzo [bjtiofen

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-piperiđinil)etoksi]tiofenoksi]-2-(4-izopropoksifenil)] benzo[b]tiofen

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-pirolodinil)etoksi]tiofenoksi]-2-(4-izopropoksifenil)] benzo[b]tiofen

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-heksametilenimino)etoksi]tiofen^ benzo[b]tiofen

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-N,N-dietilarnino)etoksi]tiofenoksi]-2-(4-izopropoksifenil)] benzo[b]tiofen

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-morfolin)etoksi]tiofenoksi]-2-(4-izopropoksifenil)]ben [bjtiofen

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]tiofenoksi]-2-(4-hidroksifenil)]benzo [bjtiofen

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-pirolodinil)etoksi]tiofenoksi]-2-(4-hidroksifenil)]benzo [bjtiofen

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-heksametilenimino)etoksi]tiofenoksi]-2-(4-hidroksifenil)] benzo[b]tiofen

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-N,N-dietilamino)etoksi]tiofenoksi]-2-(4-hidroksifenil)]benzo [bjtiofen

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-morfolin)etoksi]tiofenoksi]-2-(4-hidroksifenil)]benzo[b]tiofen

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]tiofenoksi]-2-(4-hidroksifenil)]benzo[b] tiofen-hidrohlorid

[6-metoksi-3-[4-[2-( 1-pirolodmil)eto^ tiofen-hidrohlorid

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-heksametn^ benzo[b}tiofen-hidrohlorid

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-N,N-dietilamino)etoksi]tiofenoksi]-2-(4-hidroksifenil)]benzo fbjtiofen-hidrohlorid

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-morfolin)etoksiJtiofenoksiJ-2-(4-W hidrohlorid

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]tiofenoksi]-2-(4-rnetoksifenil)]benzo[b] tiofen-hidrohlorid

[6-hidroksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]tiofenoksi]-2-(4-hidroksifenil)]berrzo [b]tiofen

[6-hidroksi-3-[4-[2-(l-pirolodinii)etoksi]tiofenoksi]-2-(4-hidroksifenil)]benzo [b]tiofen

[6-hidroksi-3-[4-[2-(14ieksametilenim^ benzo [bjtiofen

[6-hidrolcsi-3-[4-[2-(l-N,N-dietilarnino)etoksi]tiofenoksi}-2-(4-hidroksifenil)] benzofbjtiofen

[6-hidroksi-3-[4-[2-(l-morfoIin)eto^

[6-hidrolcsi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksiJtiofenoksi]-2-(4-hidroksifem [bjtiofen

[6^hidroksi-3-[4-[2-(l-pirolodmi^ tiofen-hidrohlorid

[6-Wdroksi-3-[4-[2-(l-heks^ benzorbjtiofen-hidrohlorid

[64iidroksi-3-[4-[2-(l-N,N-dietilamino)etoksi]tiofenoksi]-2-(4-hidroksifenil)] benzo[bjtiofen-hidrohlorid

[6-hidroksi-3-[4-[2-(l-morfolin)etoksi]tiofenoksi]-2-(4-hidroksifeniI)]benzo[b] tiofen-hidrohlorid

[6-hidroksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]tiofenoksi]-2-fenil]benzo[b]tiofen-hidrohlorid

Sledeći primeri su prikazani radi dalje ilustracije dobijanja jedinjenja datog pronalaska. Nije namera da se pronalazak ograniči po opsegu putem rezona bilo kojeg od sledećih primera.

NMR podaci za sledeće Primere su generisani na GE 300 MHz instrumentu, i upotrebljavan je anhidrovan d-6 DMSO, kao rastvarač, osim ako drugačije nije naznačeno.

Dobijanje 1

Dobijanje [3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4^

[3-(4-benziloksi)fenoksi]benzo[b]tiofen

U rastvor 3-brombenzo[bjtiofena (69,62 g; 0,325 mola) u 55 ml anhidrovanog kolidina pod N2se doda 4-benziloksifenol (97,6 g; 0,488 mola) i bakar-oksid (23,3 g; 0,163 mola). Smesa se zagreva uz refluks 24 časa. Posle hlađenja, reakciona smesa se razblaži etilacetatom (200 ml) i sirova smesa filtrira kroz sloj Celite® (Aldrich, Mihvaukee, WI) radi uklanjanja neorganskih soli. Filtrat se ispere sa IN HC1 (3x150 ml). Organski sloj se osuši (natrijum-sulfat) i koncentriše u vakuumu do tečnosti. Tianaften se ukloni destilacijom (10 mm Hg; 115-120°C). Preostala materija se hramatografiše (Si02, heksametilacetat, 85:15) dajući 12,2 g benzo[b]tiofena i 12,95 g (35% sračunato na regenerisanu polaznu materiju) [2-(4-benziloksi)fenoksi] benzo-fbjtiofena kao potpuno belu čvrstu masu. t.t. 84-86°C.<l>H NMR (CDC13) d 7.91-7.83 (m, 2H), 7.47-7.34 (m, 7H), 7.04 (q, JAB=9.0 Hz, 4H), 6.47 (s, IH), 5.07 (s, 2H). Anal. pror. za C2iH1602S: C, 75.88; H, 4.85. Nađeno: C, 75.75; H, 5.00.

Dobijanje 2

[2-Jod-3-(4-benziloksi)fenoksi]benzo[b]tiofen

U rastvor [3-(4-benziloksi)fenoksi]benzo[b]tiofena (6,00 g; 18,1 mmola) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (100 ml) pod N2na -78°C, se doda n-butillitijum (12,4 g; 19,9 mmola; 16M u heksanima) kap po kap pomoću šprica. Rastvoru se promeni boja od bezbojne do tamno oranž. Posle mešanja od 20 minuta na -78°C, litijumski deo se tretira sa J2(5,03; 19,9 mmola) dodat kap po kap putem kanule, kao rastvor u 50 ml anhidrovanog tetrahidrofurana. Posle završetka dodavanja, reakcija promeni boju u svetio žutu i ostavi se da se zagreje do sobne temperature. Reakcija se prekine dodavanjem 0,1N rastvora natrijum-suifata (200 ml). Slojevi se odvoje i vodeni ekstrahuje etilacetatom (2x150 ml). Organici se spoje, osuše (natrijum-sulfat) i koncentrišu u vakuumu dajući ulje koje kristališe pri stajanju. Prekristalizacija iz heksan/etiletra daje 7,10 g (86%) [2-jođ-3-(4-benziloksi)fenoksi]benzo[b]tiofena kao beli kristalni prah. t.t. 87-92°C.<1>H NMR

(CDC13) d 7.72 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.47-7.20 (m, 8H), 6.89 (s, 4H), 5.01 (s, 2H). Anal. pror. za C21H|502S: C, 55.03; H, 3.30. Nađeno: C, 55.29; H, 3.31.

Dobijanje 3

[2-(4-TercbutiIoksifeniI)-3-(4-benziloksi)fenoksi]benzo[b]tiofen

U rastvor [2-jod-3-(4-benziloksi)fenoksi]-benzo[b]tiofena (4,50 g; 9,82 mmola) u toluolu (20 ml) se doda 4-(tercbutoksi)fenilborne kiseline (2,28 g; 11,75 mmola), zatim tetrakistrifenilfosfin paladijum (0,76 g; 0,66 mmola). Ovom rastvoru se doda 14,5 ml 2N rastvora natrijum-karbonata. Nastala smesa se zagreva uz refluks 3 časa. posle hlađenja, reakcija se razblaži sa 150 ml etilacetata. Organici se isperu sa 0,1N natrijum-hidroksidom (2x100 ml) i zatim osuše (natrijum-sulfat). Koncentrisanje daje polučvrstu masu koja se rastvori u hloroformu i propušta kroz sloj silicijum-dioksida. Koncentrisanje daje ulje koje triturisanjem iz heksana daje 4,00 g (91%) [2-(4-tercbutiloksifenil)-3-(4-benziloksi)fenoksi]benzo[b]tiofen kao beli prah. t.t. 105-108°C<l>HNMR (CDC13) d 7.77 (d, J=7.7 Hz, IH), 7.68 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.43-7.24 (m, 8H), 6.98 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.89 (q, Jab=9-3 Hz, 4H), 4.99 (s, 2H), 1.36 (s, 9H). FD mas.spec: 480. Anal. pror. za C^H^S: C, 77.47; H, 5.87. Nađeno: C, 77.35; H, 5.99.

Dobijanje 4

Dobijeno na sličan način upotrebljavajući 4-metoksifenilbornu kiselinu [2-(4-metoksifenil)-3-(4-benziloksi)fenoksi]benzo[b]-tiofen

Prinos=73%. t.t. 115-118°C.<!>H NMR (CDC13) d 7.80-7.90 (m, 3H), 7.33-7.53 (m, 7H), 6.93-7.06 (m, 6H), 5.00 (s, 2H), 3.83 (s, 3H). FD mas.spec.: 438. Anal. pror. za C28H2203S: C, 76.69; H, 5.06. Nađeno: C, 76.52; H, 5.09.

Dobijanje 5

[2-(4-Tercbutiloksifenil)-3-(4-hidroksi)fenoksi]benzo[b]tiofen

U rastvor [2-(4-tercbutiloksifenil)-3-(4-benziloksi)fenoksi]benzo[b]tiofena (1,5 g; 3,37 mmola) u 30 ml apsolutnog etanola, koji sadrži 1% koncentrovane hlorovodonične kiseline, doda se 0,50 g 10% paladijuma na ugljeniku. Smesa se hidrogenuje pri 2,75 bara tokom jednog časa, posle čega se reakcija proverava da li je završena pomoću tankoslojne hromatografije. Smesa se filtrira kroz sloj Celita, i filtrat koncentriše u vakuumu. Sirovi produkat se rastvori u minimumu etilacetata i propušta kroz kratku kolonu od Si02radi uklanjanja Celite (etilacetat kao eluent). Koncentrisanje daje belu čvrstu masu koja se triturira iz heksan/etil-etra. Filtriranje daje 868 mg (73%) [2-(4-tercbutiloksifenil)-3-(4-hidroksi)fenoksi]benzo[bJtiofena. t.t. 210-213°C.<>>H NMR (DMSO-rf6) d 9.13 (s, IH), 7.94 (d, J = 7.7 Hz, IH), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35-7.26 (m, 3H), 7.01 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.70 (q, JAB=8.9 Hz, 4H), 1.28 (s, 9H). FD mas.spec.: 390. Anal. pror. za C24H22O3S: C, 73.82; H, 5.68. Nađeno: C, 73.98; H, 5.84.

Dobijanje 6

Dobijeno nasličannačinje [2-(4-metoksifenil)-3-(4-hidroksi)fenoksi]

benzo[bjtiofen

Prinos=80%. t.t. 120-125°C.<l>HNMR (CDC13) d 7.80-7.90 (m, 3H), 7.48 (m, IH), 7.30-7.48 (m, 2H), 6.90-7.03 (m, 4H), 6.76-6.86 (m, 2H), 3.82 (s, 3H). FD mas.spec.: 348. Anal. pror. za C2iH1603S: C, 72.39;H,4.63. Nađeno: C, 72.68;H,4.82.

Primer 1

[3-[4-[2-(l-Piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-hidroksifenil)]benzo[b]tiofen

U rastvor [2-(4-tercbutiloksifenil)-3-(4~hidroksi)fenoksi]benzo[bjtiofena (1,25 g; 3,20 mmola) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (10 ml) na temperaturi ambijenta se doda cezijum-karbonat (5,70 g; 17,6 mmola). Posle mešanja od 20 minuta, doda se 2-hloretil-piperidinhidrohlorid (1,95 g; 10,56 mmola) u malim delovima. Nastala heterogena smesa se meša energično 24 časa. Sadržaji reakcije se zatim razblaže vodom (200 ml). Vodeni sloj se ekstrahuje etilacetatom (3x100 ml). Spojeni organski sloj se zatim opere vodom (2x200 ml). Sušenje organskog sloja (natrijum-sulfat) i koncentrisanje u vakuumu daje ulje. Hromatografija (5-10% metanol/hloroform) daje 1,47 g (91%) [3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-hidroksifenil)]benzo[b]tiofena, koji se direktno uvodi u sledeću fazu bez kristalizacije.

[3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-hidroksifenil)]benzo[b]tiofen (1,37 g; 2,73 mmola) se rastvori u trifluorsirćetnoj kiselini (10 mol) na temperaturi ambijenta. Posle mešanja od 15 minuta, rastvarač se ukloni u vakuumu. Ostatk se rastvori u etilacetatu (20 ml) i ispere zasićenim rastvorom natrijum-bikarbonata (3x10 ml). Organski sloj se osuši (natrijum-sulfat) i koncentriše, nakon čega nastaju u rastvoru složeni beli kristali. Produkat se prekristališe iz etilacetat-etiletra, dajući 1,03 g (85%) (3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-hidroksifenil)]benzo [bjtiofena kao bezbojne kristale, t.t. 169-172°C.<*>H NMR(DMSO^)d 9.81 (s, IH), 7.93 (d, J=7.7Hz, IH), 7.54 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.36-7.26 (m, 3H), 6.86 (s, 4H), 6.78 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.95-2.75 (m, 4H), 1.68-1.40 (m, 6H). Anal. pror. za C27H27NO3S0.55 CF3C02H: C, 66.40; H, 5.46; N, 2.76. Nađeno: C, 65.99; H,5.49; N, 2.61.

Primer 2

[3-[4-[2-{l-piperiđinil)etoksi]fenoksi^^^ preveden do svoje hidrohloridne soli u 90%-tnom prinosu tretiranjem sa etiletar hlorovodoničnom kiselinom u etilacetatu

Podaci za Primer 2, t.t. 233-240°C.<l>H NMR (DMSCM6) d 10.43 (m, IH), 9.89 (s, IH), 7.93-7.95 (m, IH), 7.60-7.64 (m, 2H), 7.35-7.50 (m, 3H), 6.83-7.03 (m, 6H), 4.27-4.30 (m, 2H), 3.40-3.60 (m, 4H), 2.96-3.10 (m, 2H), 1.70-1.95 (m, 5H), 1.40-1.53 (m, IH). FD mas.spec: 446. Anal. pror. za C27H27NO3S • 1.0 OHC1: C, 67.28; H, 5.86; N, 2.91. Nađeno: C, 67.07; H, 5.66; N, 2.96.

Primer 3

Dobijeni na analogni ančin su sledeći primeri: [3-[4-[2-(l-pirolidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-hidroksifenil)]benzo[b]tiofen t.t. 150-155°C.<l>H NMR (DMSO-<i6) d 9.79 (s, IH), 7.92 (d, J=7.8 Hz, IH), 7.54 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.36-7.26 (m, 3H), 6.84 (s, 4H), 6.78 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.00 (bt, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 1.73 (m, 4H). Anal. pror. za (^feNO^S • 0.33 CF3C02H: C, 68.25; H, 5.44; N, 2.99. Nađeno: C, 68.29; H, 5.46; N, 3.19. Primer 4 [3-[4-[2-(l-Heksametilenimino)etoksi]fenoksi]-2-(4-hidroksifenil)]benzo[b]tiofen t.t. 189-191°C.<l>H NMR (DMSO-d6) d 7.91 (d, J=7.6 Hz, IH), 7.52 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.34-7.25 (m, 3H), 6.81 (s, 4H), 6.75 (d, J=8.6 Hz, 2H), 3.89 (bt, 2H), 2.75 (bt, 2H), 2.68 (m, 4H), 1.48 (m, 8H). Anal. pror. za C28H29NO3S • 1.5 H20: C, 69.11; H, 6.79; N, 2.88. Nađeno: C, 69.25; H, 6.79; N, 2.58.Primer 5 [3-[4-[2-(l-N,N-dietilamino)etoksi]fenoksi]-2-(4-hidroksifenil)]benzo[b]tiofen t.t. 70°C<*>H NMR (DMSO-^) d 9.91 (bs, IH), 7.92 (d, J=7.9 Hz, IH), 7.54 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.35-7.24 (m, 3H), 6.82 (s, 4H), 6.78 (d, J=8.6 Hz, 2H), 3.88 (bt, 2H), 2.76 (bt, 2H), 2.51 (m, 4H), 0.91 (m, 6H). FD mas. spec: 434. Anal. pror. za C26H27NO3S - 0.5 H20: C, 70.56; H, 6.38; N, 3.16. Nađeno: C, 70.45; H, 6.26; N, 3.20. Primer 6 [3-[4-[2-(l-Piperidinil)eU)ksi]fenoksi]-2-(4-metoksifenil)]benzo[b]tiofen hidrohlorida

t.t. 228-230°C.<*>H NMR (DMSO-rf6) d 7.96 (d, J=7.5Hz, IH), 7.66 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.35-7.50 (m, 3H), 6.98 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.86-6.90 (m, 4H), 4.28-4.31 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.37-3.45 (m, 4H), 2.92-2.96 (m, 2H), 2.46-2.48 (m, 5H), 1.74 (m, IH). FD mas.spec.: 459.. Anal. pror. za C2SH29NO3S ■ 1.0 HC1: C, 67.80; H, 6.10; N, 2.82. Nađeno: C, 68.06; H, 6.38; N, 2.60.

Alternativna sinteza [2-(4-tercbutiIoksifenil)-3-(4-benziloksi)fenoksi]

benzo[b]tiofena

Dobijanje 7

[3-(4-benziloksi)fenoksi]benzo[b]tiofen-2-borna kiselina

U rastvor [3-(4-benziloksi)fenoksijbenzo[b]tiofena (5,00 g; 15,1 mmola) na - 78°C, u 20 ml anhidrovanog tetrahidrofurana pod N2se doda n-butillitijum (9,90 g; 15,8 mmola; 1,6M u heksanu) kap po kap iz šprica. Posle mešanja od 15 minuta, doda se špricem B(OiPr)3(3,83 ml; 16,6 mmola) i nastala smesa ostavi da se zagreje do 0°C. Reakcija se zatim prekine raspodelom između etilacetata i 1,0N HC1 (100 ml svaki). Slojevi se odvoje i organici ekstrahuju vodom (1x100 ml). Organski sloj se osuši (natrijum-sulfat) i koncentriše u vakuumu dajući čvrstu masu, koja se tretira iz etiletar/heksana. Filtriranje daje 3,96 g 70% [3-(4-benziloksi)fenoksi]benzo [b]tiofen-2-bornu kiselinu, kao belu čvrstu masu. t.t. 115-121°C.<*>H NMR (DMSO-d6)d 8.61 (d, J=8.5 Hz, IH), 7.98 (d, J=9.0 Hz, IH), 7.42-7.23 (m, 7H), 6.90 (q, JAB=9.0 Hz, 4H), 5.01 (s, 2H). Anal. pror. za C2iH,704SB: C, 67.04; H, 4.55. Nađeno: C, 67.17; H, 4.78.

[3-(4-Benziloksi)fenoksi]benzo [b]tiofen-2-borna kiselina, reaguje sa 4-(tercbutoksi)brombenzolom prema uslovima, prethodno opisanim za [2-jod-3-(4-benziloksi)fenoksi]-benzo [bjtiofen i 4-(tercbutoksi)fenil bornu kiselinu dajući [2-(4-tercbutiIoksifenil)-3-(4-benziloksi)fenoksi]benzo [bjtiofen u 81%-nom prinosu.

Primeri dobijeni korišćenjem ovog metoda su:

Primer 7 [3-[4-[2-(l-Piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-fenil]benzo[b]riofen hidrohlorid

U. 223-226°C. *H NMR (DMSO-d6) d 7.99 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.71 (d, J=7.3 Hz, IH), 7.44-7.30 (m, 7H), 6.90 (s, 4H), 4.27 (m, 2H), 3.43-3.35 (m, 4H), 2.97-2.88 (m, 2H), 1.73-1.61 (m, 5H), 1.34 (m, IH). Anal. pror. za C27H27NO2S • 1.0 HG1: C, 69.59; H, 6.06; N, 3.00. Nađeno: C, 69.88; H, 6.11; N, 3.19.

Primer 8

[3.(442-(l-Piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-fluorfenil)]benzofb]tiofen

t.t. 219-226°C.<*>H NMR( DMSO- d6)d 10.20 (bs, IH), 7.99 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.77-7.73 (m, 4H), 7.42-7.25 (m, 5H), 6.90 (s, 4H), 4.27 (m, 2H), 3.44-3.31 (m, 4H), 2.96-2.89 (m, 2H), 1.78-1.61 (m, 5H), 1.34 (m, IH). FD mas.spec.: 447. Anal. pror. za C27H26N02SF ■ 1.0 HC1: C, 67.00; H, 5.62; N, 2.89. Nađeno: C, 67.26; H, 5.67; N, 3.03.

Dobijanje 8

Sinteza [6-hidroksi-3-[4-[2.(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-

hidroksifenil)]benzo[b]tiofena

[6-metoksi-2-(4-metoksifenil)-3-bromo]benzo[b]tiofen

U rastvor [6-metoksi-2-(4-metoksifenil) ]benzo[b]tiofen (27,0 g; 100 mmola) u 1,10 1 hloroforma na 60°C se doda brom (15,98 g, 100 mmola), kap po kap, kao rastvor u 200 ml hloroforma. Pošto je dodavanje završeno, reakcija se ohladi do sobne temperature, i rastvarač ukloni u vakuumu dajući 34,2 g (100%) [6-metoksi-2-(4-metoksifenil)-3-bromo]benzo[b]tiofen, kao belu čvrstu masu. t.t. 83-85°C.<*>H NMR (DMSO-40 d 7.70-7.62 (m, 4H), 7.17 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, IH), 7.09 (d, J=8.4Hz, 2H). FD mas.spec: 349, 350. Anal. pror. za C,6H1302SBr: C, 55.03; H, 3.75. Nađeno: C, 54.79; H, 3.76.

Primer 9

[6-Metoksi-2-(4-metoksifenil)-3-(4-benziloksi)fenoksi]benzo[b]tiofen

U rastvor [6-metoksi-2-(4-metoksifenil)-3-brom]benzo[b]tiofena (34,00 g; 97,4 mmola) u 60 ml kolidina, pod N2se doda 4-benziloksifenol (38,96 g; 194,8 mmola) u bakar-oksid (14,5 g; 97,4 mmola). Nastala smesa se zagreje uz refluks 48 časova, posle hlađenja do sobne temperature, smesa se rastvori u acetonu (200 ml), i neorganske čvrste mase uklone filtriranjem. Filtrat se koncentriše u vakuumu, i ostatak rastvori u metilenhloridu (500 ml). Metilenhloridni rastvor se ispere 3N HCI (3x300 ml), zatim sa IN NaOH (3x300 ml). Organski sloj se osuši (natrijum-sulfat), i koncentriše u vakuumu. Ostatak se prenese u 100 ml etilacetata, nakon čega nastaje bela čvrsta masa, koja se sakuplja filtriranjem (regenerisani [6-metoksi-2-(4-metoksifenil)]benzo[b]tiofen (4,62 g; 17,11 mmol)). Filtrat se koncentriše u vakuumu i zatim propušta kroz tanak sloj silika gela (metilenhlorid kao eluent) radi otklanjanja baznih materija. Filtrat se koncentriše u vakuumu, i ostatak kristališe iz smese heksan/etilacetat, dajući prvobitni 7,19 g [6-metoksi-2-(4-metoksifenil)-3-(4-benziloksi)fenoksi]benzo[b]tiofen kao potpuno belu kristalnu masu. Matični lug se koncentriše i hromatografiše na silikagelu (heksan/etilacetat, 80:20) radi dobijanja dodatnih 1,81 g produkta. Ukupan prinos [6-metoksi-2-(4-metoksifenil)-3-(4-benziloksi)fenoksi)]benzo[b]tiofena bio je 9,00 g (24% bazirano na regenerisanu polaznu materiju. Bazni ekstrakt se zakiseli do pH = 4 sa 5N HCl i nastali talog sakuplja filtriranjem i suši, dajući 13,3 g regenerisanog 4-benziloksifenola. t.t. 100-103°C.<l>H NMR (CDCI3) d 7.60 (d, J=8.8, Hz, 2H), 7.39-7.24 (m, 7H), 6.90-6.85 (m, 7H), 4.98 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H). FD mas.spec.: 468. Anal. pror. za C79H24O4S: C, 74.34; H, 5.16. Nađeno: C, 74.64; H, 5.29.

Dobijanje 9

[6-Metoksi-2-(4-nietoksifenil)-3-(4-hidroksi)fenoksi]benzo[b]tiofen

U rastvor [6-metoksi-2-(4-metoksifenil)-3-(4-benziloksi)fenoksi]benzo[b] tiofena (1,50 g; 3,20 mmola) u 50 ml etilacetata i 10 ml 10% koncentrovane HCl u etanolu, doda se 10% Pd/C (300 mg). Smesa se hidrogenuje pri 2,7 bara tokom 20 minuta, posle čega se proučava kompletnost reakcije pomoću tankoslojne hromatografije. Smesa se propušta kroz Celite radi uklanjanja katalizatora, i filtrat koncentriše u vakuumu do belih kristala. Sirovi produkat se propušta kroz sloj silikagela (hloroform kao eluent). Koncentrisanje daje 1,10 g (91%) [6-metoksi-2-(4-metoksifenil)-3-(4-hidroksi)fenoksi]benzo[b]tiofen, kao bele čvrste mase. t.t. 123-126°C.<*>H NMR(DMSCw/6)d 9.10 (s, IH), 7.59 (d, J=8.8, Hz, 2H), 7.52 (d, J=2.1 Hz, IH), 7.14 (d, J=8.8 Hz, IH), 6.95 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.89 (dd, J=8.8, 2.1 Hz, IH), 6.72 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.63 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (s, 3H). FD mas.spec: 378. Anal. pror. za (^HigC^S: C, 69.82; H, 4.79. Nađeno: C, 70.06; H, 4.98.

Primer10

[6-Metoksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)eto^

U rastvor [6-metoksi-2-(4-metoksifenil)-3-(4-hidroksi)fenoksi]benzo[b] tiofena (1,12 g; 2,97 mmola) u 7 ml anhidrovanog N,N-dimetilformamida pod N2, se doda cezijum-karbonat (3,86 g; 11,88 mmola). Posle mešanja od 10 minuta, doda se 2-hloretilpiperidin-hipohlorid (1,10 g; 1,48 mmola). Nastala smesa se meša 18 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smesa se raspodeli između hloroforma i vode (po 100 ml). Slojevi se odvoje i vodeni ekstrahuje hloroformom (3x50 ml). Organici se spoje i isperu vodom (2x100 ml). Sušenje orgamka (natrijum-sulfat) i koncentrisanje daje ulje koje se hromatografiše na silikagelu(2%metanol/hloroform). Željene frakcije se koncentrišu do ulja, koje se rastvori u 10 ml etilacetata i tretiraju oksalnom kiselinom (311 mg; 3,4 mmola). Posle mešanja od 10 minuta, nastaje beli talog i sakuplja se filtriranjem i sušenjem dajući 1,17 g (70%) ukupnog [6-hidroksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi3-2-(4-hidroksifenil)]benzo [bjtiofena kao oksalatne soli. t.t. 197-200°C (rasp.).<*>H NMR (DMSO-<i6) d 7.60 (d, J=8.7, Hz, 2H), 7.55 (d, J=l.l Hz, IH), 7.14 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.06 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.91 (dd, J=8.8,1.1 Hz, IH), 6.87 (s, 4H), 4.19 (širok t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.32 (širok t, 2H), 3.12-3.06 (m, 4H), 1.69-1.47 (m, 4H), 1.44-1.38 (m, 2H). FD mas.spec: 489. Anal. pror. za C^HsjNC^S - 0.88 H02CC02H: C, 64.95; H, 5.80; N, 2.46. Nađeno: C, 64.92; H, 5.77; N, 2.54.

Primer 11

Tretiranje slobodne baze sa etiletar hiorovodoničnom kiselinom daje [6-metoksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-metoksifeniI)]benzo[b3tiofen-hidrohlorid

t.t. 216-220°C.<*>H NMR(DMSO-J6)d 10.20 (bs, IH), 7.64 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.59 (d, J=1.5 Hz, IH), 7.18 (d, J=9.0 Hz, IH), 7.00 (d, J=8.7 Hz, IH), 6.96 (dd, J=9.0, 1.5 Hz, IH), 6.92 (a, JAB=9.0 Hz, 4H), 4.31 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.43 (m, 4H), 2.97 (m, 2H), 1.77 (m, 5H), 1.37 (m, IH). FD mas.spec.: 489. Anal. pror. za C29H31N04S • 1.0 HCl: C, 66.21; H, 6.13; N, 2.66. Nađeno: C, 66.46; H, 6.16; N, 2.74.

Dobijeni na analogni način su sledeći primeri:

Primer 12 [6^Metoksi-3-[4-[2-(l-pirolidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-metoteifenil)]benzo[b]tiofen-

t.t. 95-98°C.<*>H NMR (DMS0^6) d 7.64 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J=2.0 Hz, IH), 7.18 (d, J=9.0 Hz, IH), 7.00 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.94 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, IH), 6.86 (s, 4H), 3.97 (t, J=6.0Hz,2H), 3.83 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.73 (t, J=6.0

Hz, 2U), 2.51 (m, 4H), 1.66 (m, 4H). FD mas.spec: 477. Anal. pror. za C2SH2<)N04S: C 70.71; H, 6.15; N, 2.99. Nađeno: C, 70.59; H, 6.15; N, 3.01.

Primer 13

t6-Metoksi-3-[4-[2-(l-heksametiIenimino)etoksi]fenoksi]-2-(4-metoksifenil)]

benzo[b]tiofen-hidrohlorid

t.t. 189-192°C.<l>UNMR (DMSO-rf6) d 10.55 (bs, IH), 7.64 (d, J=9.0, Hz, 2H), 7.58 (d, J=2.0 Hz, IH), 7.19 (d, J=9.0 Hz, IH), 7.00 (đ, J=9.0 Hz, 2H), 6.95 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, IH), 6.86 (s, 4H), 3.94 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.80 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.66 (m, 4H), 1.53 (m, 8H). Anal. pror. za C30H33NO4S -1.0 HCl: C, 66.71; H, 6.35; N, 2.59. Nađeno: C, 66.43; H, 6.46; N, 2.84.

Primer 14

[6^Metoksi-3-[4-[2-(l-N,N-dierJlamino)etoksi]fenoksi]-2-(4-metoksifeniI)]

benzo[b]tiofen-hidrohlorid

t.t. 196-198°C.<l>KNMR( ĐMSO- d6)d 10.48 (bs, IH), 7.64 (d, J=9.0, Hz, 2H), 7.59 (d, J=2.0 Hz, IH), 7.19 (d, J=9.0 Hz, IH), 7.00 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.97

(dd, J = 9.0, 2.0 Hz, IH), 6.87 (q, JAB=9.0 Hz, 4H), 4.25 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 3.09 (m, 4H), 2.00 (m, 3H), 1.88 (m, 3H). Anal. pror. za C3gH31N04S • 1.5 HCl: C, 63.18; H, 6.15: N, 2.63. Nađeno: C, 63.46;H,5.79; N, 2.85.

Primer 15

[6-Metoksi-3-[4-[2-(morfolino)etoksi]fenoksi]-2-(4-metoksifenil)]benzo[b]tiofen-hidrohlorid

t.t. 208-211°C.<l>HNMR (DMSO-d6) d 10.6 (bs, IH), 7.63 (d, J=9.0, Hz, 2H), 7.60 (d, J=2.0Hz, IH), 7.20 (d, J=9.0 Hz, IH), 7.00 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.97 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, IH), 6.91 (q, 5^ =9. 0 Hz, 4H), 4.29 (m, 2H), 4.08-2.91 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.59-3.42 (m, 4H), 3.21-3.10 (m, 2H), 1.88 (na, 3H). Anal. pror. za C28H29N05S • 1.0 HCl: C, 63.09; H, 5.73; N, 2.65. Nađeno: C, 63.39; H, 5.80; N, 2.40. Primer 16 [6-Metoksi-3-[4-[2-(piperidino)propoksi]fenoksi]-2-(4-metoksifenil)]benzo[b]tiofen-hidrohlorid

t.t. 195-200°C.<!>H NMR(DMSO-J6)đ 9.90 (bs, IH), 7.64 (d, J=9.0, Hz, 2H), 7.59 (d, J=2.0 Hz, IH), 7.18 (d, J=9.0 Hz, IH), 7.00 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.95 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, IH), 6.88 (s, 4H), 3.97 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.77 (m, 5H), 1.39 (m, IH). Anal. pror. za C30H33NO4S - 1.5 HCl: C, 66.01; H, 6.40; N, 2.73. Nađeno: C, 66.01; H, 6.40; N, 2.73.

Primer 17

[6-Metoksi-3-[4-[2-(l-N,N-dietilamino)propoksi]fenoksi]-2-(4-metoksifeniI)]

benzo[b]tiofen-hidrohlorid

t.t. 164-166°C.<l>H NMR (DMSCW6) d 9.77 (bs, IH), 7.64 (d, J=9.0, Hz, 2H), 7.59 (d, J=2.0Hz, IH), 7.18 (d, J=9.0 Hz, IH), 7.00 (d, J=9.0Hz, 2H), 6.95 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, IH), 6.89 (q, JAb=9.0 Hz, 4H), 3.99 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.15 (m, 6H), 2.06 (m, 2H), 1.20 (t, J=7.0 Hz, 6H). Anal. pror. za C29H33N04S • 1.0 HCl: C, 65.96; H, 6.49; N, 2.65. Nađeno: C, 66.25; H, 6.64; N, 2.84. Primer 18 [6-Hidroksi-3-[442-(l-piperidinil)e^

[6-metoksi-3-[4-[2-(l-piperidiniI)etoksi]fenoksi]-2-(4-metoksifenil)]benzo[b]

tiofen-hidrohlorid (10,00 g; 19,05 mmola) se rastvori u 500 ml anhidrovanog metilenhlorida i ohladi do 8°C. Ovom rastvoru se doda bor(III)-bromid (7,20 ml; 76,20 mmola). Nastala smesa se meša 8°C tokom 2,5 časa. Reakcija se prekine izručivanjem u rastvor uz mešanje zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata (1 h), i ohladi do 0°C. Metilenhloridni sloj se odvoji, a preostale čvrste mase se rastvore u metanol/etilacetatu. Vodeni sloj se zatim ekstrahuje sa 5% metanol/etilacetatu. Vodeni sloj se zatim ekstrahuje sa 5% metanol/etilacetatom (3x500 ml). Svi organski ekstrakti (etilacetat i metilenhlorid) se spoje i osuše (natrijum-sulfat). Koncentrisanje u vakuumu daje tamnu čvrstu masu koja se hromatografiše (silicijum-dioksid, 1-7% metanol/hloroform) dajući 7,13 g (81%) {6-hidroksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksiJ-2-(4-hidroksifenil)]benzo[b]tiofen kao belu čvrstu masu. t.t. 93°C. *H NMR(DMSO-d6)d 9.73 (bs, IH), 0.68 (bs, IH), 7.45 (d, J=8.6, Hz, 2H), 7.21 (d, J=L8Hz, IH), 7.04 (d, J=8.6 Hz, IH), 6.84 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, IH (maskirano)), 6.81 (s, 4H), 6.75 (d, J=8.6 Hz, 2H), 3.92 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.56 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.36 (m, 4H), 1.43 (m, 4H), 1.32 (m, 2H). FD mas.spec: 462. Anal. pror. za C27H27NO4S: C, 70.20; H, 5.90; N, 3.03. Nađeno: C, 69.96; H, 5.90; N, 3.14.

Primer 19

[6-Hidroksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-hidroksifenil)]benzo[b]tiofen je preveden do svoje oksalatne soli u prinosu od 80%, pomoću postupka opisanog prethodno. Podaci za [6-hidroksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-hidroksifenil)]benzo[b]tiofen oksalat

t.t. 246-249°C (rasp.).<!>H NMR (DMSO-d6) d 7.45 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.22 (d, J=1.8 Hz, IH), 7.05 (d, J=8.6 Hz, IH), 6.87 (dd, J=8.6,1.8 Hz, IH (maskiran)), 6.84 (s, 4H), 6.75 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.08 (bt, 2H), 3.01 (bt, 2H), 2.79 (m, 4H), 1.56 (m, 4H), 1.40 (m, 2H). FD Mas.spec.: 462. Anal. pror. za C27H27N04S • 0.75 H02CC02H: C, 64.63; H, 5.42; N, 2.64. Nađeno: C, 64.61; H, 5.55; N, 2.62. Primer 20 [6-Hidroksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etota^^ jepreveden do svoje hidrohloridne soli u prinosu od 91% tretiranjemsaslobodnombazom u etilacetatu sa etiletar HCl. Podaci za [6-hidroksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-hidroksifenil)]benzo[b]tiofen hidrohlorid

t.t. 158-165°C (rasp.).<l>H NMR( DMSO- d6)d 9.79 (s, IH), 9.74 (s, IH), 7.40 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J=2.0 Hz, IH), 7.04 (d, J=8.6 Hz, IH), 6.86 (q, JAB=9.3 Hz, 4H), 6.76 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1), 6.74 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.26 (bt, 2H), 3.37 (m, 4H), 2.91 (m, 2H), 1.72 (m, 5H), 1.25 (m, IH). FD Mas.spec: 461. Anal. pror. za C27H27NO4S ■ 1.0 H02CC02H: C, 65.11; H, 5.67; N, 2.81. Nađeno: C, 64.84; H, 5.64; N, 2.91.

Dobijeni na analogan način su sledeći primeri:

Primer 21 [6-Hidroksi-3-[4-[2-(l-pirolidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-hiđroksifenil)]benzo[b]tiofen

t.t. 99-113°C (rasp.).<l>H NMR(DMSO-^)d 9.75 (s, IH), 9.71 (s, IH), 7.50 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J=2.0 Hz, IH), 7.09 (d, J=9.0 Hz, IH), 6.85 (s, IH), 6.80 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, IH), 6.79 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.93 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.53 (m, 4H), 0.96 (t, J=7.0 Hz, 4H). Anal. pror. za C^H^NG^S • 0.5 H20: C, 68.40; H, 5.74; N, 3.07. Nađeno: C, 68.52; H, 6.00; N, 3.34.

Primer 22

[6-Hidroksi-3-[4-[2-(l-heksametilenimino)etoksi]fenoksi]-2-(4-hidroksifenil)]

benzo[b]tiofen

t.t. 125-130°C.<*>H NMR (DMSO-d6) d 9.75 (s, IH), 9.71 (s, IH), 7.50 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J=2.0 Hz, IH), 7.09 (d, J=9.0 Hz, IH), 6.85 (s, IH), 6.80 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, IH), 6.79 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.94 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.80 (t, J=6.0Hz, 2H), 2.66 (m, 4H), 1.53 (m, 8H). Anal. pror. za C^^NO^S: C, 70.71; H, 6.15; N, 2.94. Nađeno: C, 70.67; H, 6.31; N, 2.93.

Primer 23

[6-Hidroksi-3-[4-[2-(l-N,N-dietilamino)etoksi}fenoksi]-2-(4-hidroksifenil)]

benzofbjtiofen

t.t. 137-141°C.<*>H NMR( DMSO- d6)d 9.75 (s, IH), 9.71 (s, IH), 7.49 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.25 (d, J=2.0 Hz, IH), 7.09 (d, J=9.0 Hz, IH), 6.85 (s, IH), 6.80 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, IH), 6.79 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.95 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.74 (t,

J=6.0 Hz, 2H), 2.51 (m, 4H), 1.66 (m, 6H). Anal. pror. za Cj^I^NC^S: C, 69.46; H, 6.05; N, 3.12. Nađeno: C, 69.76;H,5.85; N, 3.40.

Primer 24

[6-Hidroksi-3-[4-[2-(morfolin)etoksi]fenoksi]-2-(4-hidroksifenil)]benzo[b]tiofen-hidrohlorid

t.t. 157-162°C.<l>HNMR (ĐMSCwi6) d 10.60 (bs, IH), 9.80 (s, IH), 9.75 (s, IH), 9.71 (s, IH), 7.50 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J=2.0Hz, IH), 7.10 (d, J=9.0 Hz, IH), 6.92 (q, Jab=9.0 Hz, 4H), 6.81 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, IH), 6.80 (d, J=9.0 Hz, 2H), 4.30 (ra, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.51 (m, 4H), 3.18 (m, 2H). Anal. pror. za C26H25N05S • HCl: C, 62.46; H, 5.24; N, 2.80. Nađeno: C, 69.69; H, 5.43; N, 2.92.

Primer 25

[6-Hidroksi-3-[4-[2-(l-N^l-dietilamino)etoksi]fenoksi]-2-(4-hidroksifenil)]

benzo[b]tiofen-hidrohlorid

t.t. 185-19<P>C.<X>H NMR (DMSO-^) d 9.945 (s, IH), 9.811 (s, IH), 9.75 (s, IH), 7.50 (d, J=9.() Hz, 2H), 7.27 (dd, J=2.0 Hz, IH), 7.10 (d, J=9.0 Hz, IH), 6.87 (s, 4H), 6.80 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, IH), 6.79 (d, J=9.() Hz, 2H), 3.99 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.14 (m, 6H), 2.08 (m, 2H), 1.20 (t, J=6.0 Hz, 6H). Anal. pror. za C27H29N04S ■ 1.30 HCl: C, 63.46; H, 5.98; N, 2.74. Nađeno: C, 63.23; H, 6.03; N, 3.14.

Primer 26

[6-Hidroksi-3-{4-{2-(l«N,N-điizopropiIam

benzo[b]tiofen-hidrohlorid

tt. 128-131°C.<*>H NMR (ĐMSO-^) d 9.81 (bs, IH), 9.76 (s, IH), 9.02 (s, IH), 7.49 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.28 (m, IH), 7.09 (d, J=9.0 Hz, IH), 6.90 (s, 4H), 6.79 (m, 3H), 4.19 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 1.31 (m, 12H). Anal. pror. za C28H31N04S ■ 1.33 HCl: C, 63.92; H, 6.19; N, 2.66. Nađeno: C, 63.82; H, 6.53; N, 2.61.

Primer 27

[6-Hidroksi-3-[4-[3-(pipeirdino)propoksi]fenoksi]-2-(4-hidroksifenil)]

benzo[b]tiofen-hidrohlorid

t.t. 258-262°C. 'H NMR( ĐMSO- cl6)đ 9.85 (bs, IH), 9.81 (s, IH), 9.75 (s, IH), 7.50 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J=2.0 Hz, IH), 7.10 (d, J=9.0 Hz, IH), 6.87 (s, 4H), 6.80 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, IH), 6.79 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.97 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.73 (m, 5H), 1.39 (m, IH). Anal. pror. za C28H29NO4S • 0.75 HCl: C, 66.87; H, 5.96; N, 2.78. Nađeno: C, 67.04; H, 5.90; N, 2.68.

Alternativno, kao što je prikazano u Šemi III prethodno, Primer 19 je dobijen upotrebljavajući metoksimetil zaštitnu grupu (MOM) umesto metoksi. Postupci su direktno analogni onima koji su upravo opisani, s' tom razlikom što se MOM grupe uklanjaju u finalnom koraku putem kisele hidrolize.

Dobijanje 10

[6-Metok^i-2-(4-metoksmetiloksifenil)-3-(4-benziIoksi)Fenoksi3benzo[b]tiofen

t.t. 94-96°C.<*>H NMR (DMSO-rf6) d 7.65 (d, J=2.0 Hz, IH), 7.64 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.43-7.32 (m, 5H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.08 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.04 (dd, J=8.8,2.0 Hz, IH), 6.92 (q, Jab=9.2 Hz, 4H), 5.26 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.01 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.37 (s, 3H). FR mas.spec: 528. Anal. pror. za C26H25NO4S • 0.5 H20: C, 68.40; H, 5.74; N, 3.07. Nađeno: C, 68.52; H, 6.00; N, 3.34.Dobijanje 11[6-Metoksi-2-(4-metoksmetiloksifenil)-3-(4-hidroksi)fenoksi]benzo[b]tiofen

t.t. 90-91°C.<*>H NMR( DMSO- d6)d 9.15 (s, IH), 7.65 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.63 (d, J=2.0 Hz, IH), 7.22 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.05 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, IH), 6.72 (q, Jab=9-1 Hz, 4H), 5.26 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.37 (s, 3H). FR mas.spec.: 438. Anal. pror. za C24H2206S: C, 65.74; H, 5.06. Nađeno: C, 65.50; H, 4.99.

Primer 28

[6-Metoksi-2-(4-metoksifeniI)-3-brom]benzo[b3tiofeii-(S-oksid)

U rastvor [6-metoksi-2-(4-metoksifenil)-3-brom]benzo[b]tiofena (10,0 g; 23,6 mmola) u 50 ml anhidrovanog metilenhlorida je dodato 50 ml trifluorsirćetne kiseline. Posle mešanja od 5 minuta, dodat je vodonik peroksid (4,0 g; 28,6 mmol; 30%-ni vodeni rastvor). Nastala smesa se meša na sobnoj temperaturi 2 časa. Doda se čvrsti natrijum-bisulfat (1,25 g) u tamnu reakcionu smesu i zatim 15 ml vode. Smesa se meša energično 15 minuta, zatim koncentriše u vakuumu. Ostatak se raspodeli između hloroforma sa zasićenim rastvorom natrijum-bikarbonata (200 ml). Slojevi se razdvoje i organski sloj ekstrahuje sa zasićenim rastvorom natrijum-bikarbonata. Organski sloje se zatim osuši (natrijum-sulfat) i koncentriše u vakuumu do čvrste mase koja se tretira iz etiletar/etilacetata. Filtriranje daje 8,20 g (80%) [6-metoksi-2-(4-metoksifenil)-3-brom]benzo[b]tiofen-(S-oksid) kao žuta čvrsta masa koja se prekristališe iz etiletra. t.t. 170-173°C.<l>H NMR(DMSO-</6)d 7.24 (d, J=2.2 Hz, IH), 7.68 )d, J=8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.5 Hz, IH), 7.26 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, IH), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H). Anal. pror. za Cl6H1303SBr: C, 52.62; H, 3.59. Nađeno: C, 52.40;H,3.55.

Primer 29

Dobijenna analogannačinje [2-(4-metoksifenil)-3-brom]benzo[b]tiofen-(S-oksid)

t.t. 120-125°C.<»>H NMR(DMSO-J6)d 8.06 (d, J=7.6 Hz, IH), 7.78-7.59 (m, 5H), 7.13 (d, J=8.7 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H). FD mas.spec.: 335. Anal. pror. za Ci5H1102SBr: C, 53.75; H, 3.31. Nađeno: C, 53.71; H, 3.46.

Dobijanje 12

Dobijanje 4- (2- (1 -piperidinil) e toksi)-fenola

U rastvor 4-benziloksifenola (50,0 g; 0,25 mola) u 350 ml anhidrovanog DMF, se doda 2-hloretilpiperidin (46,3; 0,25 mola). Posle mešanja od 10 minuta, dodaju se kalijum-karbonat (54,0 g; 0,375 mola) i cezijum-karbonat (85,0 g; 0,25 mola). Nastala heterogena smesa se meša energično na temperaturi ambijenta 48 časova. Reakciona smesa se zatim izruči u vodu (500 ml), i ekstrahuje metilenhloridom. Organici se zatim ekstrahuju sa IN natrijum-hidroksidom, nekoliko puta i konačno isperu sa rastvorom natrijum-hlorida. Organski sloj se zatim osuši (natrijum-sulfat) i koncentriše u vakuumu do ulja. Hromatografija (Si02, 1:1 heksan/etilacetat) daje 60,0 g (77%) 4-[2-(l-piperidinil)etoksi] fenoksibenziletra, kao bezbojno ulje. ?H NMR (DMSO-d6) d 7.40-7.27 (m, 5H), 6-84 (q, JAB=11.5 Hz, 4H), 4.98 (s, 2H), 3.93 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.56 (t, J=6.0Hz, 2H), 2.35-2.37 (m, 4H), 1.48-1.32 (m, 6H). FD mas.spec: 311. Anal. pror. za C2oH25N02: C, 77.14; H, 8.09; N, 4.50. Nađeno: C, 77.34; H, 8.18; N, 4.64.

4-[2-(l-piperidinil)etoksi] fenoksibenziletar (21,40 g; 68,80 mmola) se rastvori u 200 ml 1:1 EtOH/EtOAc, koji sadrži 1% konc. HCl. Rastvor se transferiše u Parr-ovu bocu, doda se 5% paladijuma na ugljeniku (3,4 g). Smesa se hidrogenuje pri 2,75 bara tokom 2 časa. Smesa se zatim propušta kroz sloj Celite radi uklanjanja katalizatora. Filtrat se koncentriše u vakuumu do čvrste mase koja se suspenduje u etiletru i filtrira dajući 12.10 g (83%) 4-(2-(l-piperidinil)etoksi)fenola. t.t. 148-150°C

<*>H NMR (DMSO-d6) d 8.40 (s, IH), 6.70 (q, Jab=H.5 Hz, 4H), 3.93 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.59 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.42-2.38 (m, 4H), 1.52-1.32 (m, 6H). FD mas.spec: 221. Anal. pror. zaC13H19N02:C, 70.56; H, 8.09; N, 4.50. Nađeno: C, 70.75; H, 8.59; N, 6.54.

Primer 30

[6-Metoksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-metoksifeniI)]benzo[bjtiofen-(S-oksida)

U rastvor 4-[2-(l-piperidinil)etoksi] fenola (0,32 g, 1,45 mmola) u 5 ml anhidrovanog DMF na temperaturi ambijenta se doda natrijum-hidrid (0,57 g; 1,43 mmola; 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle mešanja od 15 minuta, doda se u malim delovima [6-metoksi-2-(4-metoksifenil)-34orom]benzo[b]tiofen-(S-oksid)

(0,50 g; 1,37 mmola). Posle mešanja od 1 časa, proverava se kompletnost reakcije pomoću TLC analize. Rastvarač se ukloni u vakuumu, i ostatak raspodeli između vode i 10% etanol/etilacetata. Organici se isperu nekoliko puta vodom i zatim osuše (natrijum-sulfat). Koncentrisanje u vakuumu daje ulje koje se tretira iz etilacetat/heksana radi davanja 0,62 g (89%) [6-metoksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-metoksifenil)]benzo[b]tiofen-(S-oksida) kao bledo žutu čvrstu masu. t.t. 97-100°C.<2>H NMR (DMSO-rf6) d 7.68 (d, J=2.1 Hz, IH), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.06-6.92 (m, 6H), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.94 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.56 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.39-2.32 (m, 4H), 1.47-1.32 (m, 6H). Anal. pror. za C29H3iN05S: C, 68.89; H, 6.18; N, 2.77. Nađeno: C, 68.95; H, 6.04; N, 2.57.

Primer 31

Dobijen na analogni načinje [3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-

metoksifenil)]benzo[b]tiofen-(S-oksid)

Ulje.<*>H NMR (DMSO-d6) d 8.03 (m, IH), 7.65 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.09-6.82 (m, 7H), 3.94 (bt, J=5.9 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.56 (bt, J=5.9 Hz, 2H), 2.36-2.33 (m, 4H), 1.45-1.32 (m, 6H). FD mas.spec: 475. Anal. pror. za C28H29NO4S: C, 70.71; H, 6.15; N, 2.94. Nađeno: C, 70.44; H, 6.43; N, 3.20.

Primer 32

[6-Metoksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etotai^

hidrohlorid

U rastvor [6-metoksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-metoksifenil) ]benzo[b]tiofen-(S-oksida) (Primer 30) (3,00 g; 5,94 mmol) u 200 ml anhidrovanog THF pod gasovitim azotom na 0°C, se doda litijum-aluminijum hidrid (0,34 g; 8,91 mmol) u malim delovima. Posle mešanja od 30 minuta, reakcija se stopira pažljivim dodavanjem 5,0 ral 2,0N natrijum-hidroksida. Smesa se energično meša 30 minuta, i doda se još 2,0N rastvora natrijum-hidroksida radi rastvaranja soli. Slojevi se odvoje i vodeni ekstrahuje nekoliko puta sa 10% etanol/etilacetatom. Organski sloj se osuši (natrijum-sulfat) i koncentriše u vakuumu do ulja. Sirovi produkat se rastvori u 50 ml 1:1 etiletar/etilacetata i tretira viškom etiletar-hidrohlorida. Nastali talog se sakuplja i osuši dajući 2,98 g (96%) [6-metoksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-metoksifenil)]benzo[b]tiofen-hidrohloriđa, kao belu čvrstu masu.

Primer 6 je takođe dobijen iz Primera 31, pomoću istog postupka.

Dobijanje 13

6-Metoksibenzo[b]tiofen-2-borna kiselina

U rastvor 6-metoksibenzo[b]tiofena (18,13 g; 0,111 mola) u 150 ml anhidrovanog tetrahidrofurana (THF) na -60°C, se doda n-butillitijum (76,2 ml; 0,122 mol; 1,6M rastvor u heksanu), kap po kap, pomoću šprica. Posle mešanja od 30 minuta, doda se triizopropii-borat (28,2 ml; 0,122 mola) pomoću šprica. Nastala smesa se ostavi da se polako zagreje do 0°C i zatim raspodeli između IN hlorovodonične kiseline i etilacetata (po 300 ml). Slojevi se razdvoje, organski sloj se osuši pomoću natrijum-sulfata. Koncentrisanje u vakuumu daje belu čvrstu masu koja se triturira iz etiletar-heksana. Filtriranje daje 16,4 g (71%) 6-metoksibenzo[b]tiofen-2-borne kiseline, kao belu čvrstu masu. t.t. 200°C (rasp.).<l>H NMR (DMSO-^) d 7.83 (s, IH), 7.78 (d, J=8.6 Hz, IH), 7.51 (d, J=2.0 Hz, IH), 6.97 (dd, J=8.6,2.0 Hz, IH), 3.82 (s, 3H). FD mas.spec: 208.

Dobijanje 14

[6-Metoksi-2-(4-metansulfoniloksioksifenil)]benzo[b]tiofen

U rastvor 6-metoksibenzo[b]tiofen-2-borne kiseline (3,00 g; 14,4 mmola) u 100 ml toluola se doda 4-(metansulfoniloksi)fenilbromid (3,98 g; 15,8 mmola) i zatim 16 ml 2,0N rastvora natrijum-karbonata. Posle mešanja od 10 minuta, doda se tetrakistrifenilfosfm paladijum (0,60 g; 0,52 mmola) i nastala smesa zagreva uz refluks 5 časova. Reakciona smesa se ostavi da se ohladi do sobne temperature, nakon čega se produkat staloži iz organskog sloja. Vodeni sloj se ukloni i organski sloj koncentriše u vakuumu do čvrste mase. Triturisanje iz etiletra daje čvrstu masu, koja se filtrira i suši u vakuumu, dajući 3,70 g (77%) [6-metoksi-2-(4-metansulfoniloksifenil)jbenzo[b}tiofen kao mrku čvrstu masu. t.t. 197-201 °C.<*>H NMR (DMSCM6) d 7.82-7.77 (m, 3H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.54 (d, J=2.3 Hz, IH), 7.40 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.98 (dd, J=8.7,1.5 Hz, IH), 3.80 (s, 3H), 3.39 (s, 3H). FD mas.spec.: 334. Anal. pror. za C16H1404S2: C, 57.46; H, 4.21. Nađeno: C, 57.76;H,4.21.

Dobijanje 15

Dobijeno na analogan način Dobijanju14je [6-metoksi-2-(4-benziloksifenil)]benzo[b]tiofen

Prinos=73%. t.t. 217-221°C<*>H NMR( ĐMSO- d6)d 7.63-7.60 (m, 3H), 7.59-7.26 (m, 7H), 7.02 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.96 (dd, J=8.8,2.2 Hz, IH), 5.11 (s, 2H), 3.88 (s, 3H). FD mas.spec: 346. Anal. pror. za C22H1802S: C, 76.27; H, 5.24. Nađeno: C, 76.00; H, 5.25.

Dobijanje 16

[6-Hiđroksi-2-(4-metansulfoniloksifenil)]ben2o[b]tiofen

U rastvor [6-metoksi-2-(4-met^ulfo (9?0 g; 28,4 mmola) u anhidrovanom metilenhloridu (200 ml) na sobnoj temperaturi pod azotom, se doda bor(III)-bromid (14,20 g; 5,36 ml; 56,8 mmola). Nastala smesa se meša na sobnoj temperaturi 3 časa. Reakcija se stopira laganim izručivanjem u višak ledene vode. Posle energičnog mešanja od 30 minuta, beli talog se sakuplja filtriranjem, ispere nekoliko puta vodom, i zatim suši u vakuumu dajući 8,92 g (98%)

[6-hidroksi-2-(4-metansulfoniloksifenil)jbenzo[bjtiofen kao belu čvrstu masu. t.t. 239-243°C.<>>H NMR(DMSO-d6)d 7.76 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.72 (s, IH), 7.62 (d, J=8.7Hz, IH), 7.38 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.24 (d, J=1.7 Hz, IH), 6.86 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, IH), 3.38 (s, 3H). FD mas.spec: 320. Anal. pror. za C^H^G^: C, 56.23; H, 3.77. Nađeno: C, 56.49; H, 3.68.

Dobijanje 17

[6-Benziloksi-2-(4-metansulfoniloksifenil)]benzo[b]tiofen

U rastvor [6-hidroksi-2-(4-metansulfoniloksifenil)]benzo[b]tiofena (3,20 g; 10,0 mmola) u 75 ml anhidrovanog DMF, doda se CS2CO3(5,75 g; 17,7 mmola), a zatim benzilhlorid (1,72 ml; 11,0 mmola). Nastala smesa se energično meša 24 časa. Rastvarač se ukloni u vakuumu, Čvrsti ostatak suspenduje u 200 ml vode. Beli talog se sakuplja filtriranjem i opere nekoliko puta vodom. Posle sušenja u vakuumu, sirovi produkat se suspenduje u smesi 1:1, heksan.etiletar. Čvrsta masa se sakuplja dajući 3,72 (91%) [6-benziloksi-2-(4-metansulfoniloksifenil)]benzo[b]tiofen kao belu čvrstu masu. t.t. 198-202°C.<X>H NMR( DMSO- d6)d 7.81-7.78 (m, 3H), 7.72 (d, J=8.7 Hz, IH), 7.64 (d, J=2.2 Hz, IH), 7.47-7.30 (m, 7H), 5.15 (s, 2H), 3.39 (s, 3H). FD mas.spec: 410.

Dobijanje 18

[6-Benziloksi-2-(4-hidroksifenil)3benzo[b]tiofen

U rastvor [6-benziloksi-2-(4-metansulfoniloksifenil)]benzo[b]tiofena (12,5 g; 30,50 mmola) u 300 ml anhidrovanog THF pod azotom na temperaturi ambijenta, se doda litijumaluminijumhidrid (2,32 g; 61,0 mmola) u malim porcijama. Smesa se zatim meša na sobnoj temperaturi 3 časa i zatim reakcija prekine laganim izručivanjem smese u višak hladne 1,0N hlorovodonične kiseline. Vodeni sloj se ekstrahuje etilacetatom. Organici se zatim isperu nekoliko puta vodom i zatim osuše (natrijum-sulfat) i koncentriši u vakuumu do čvrste mase. Hromatografija (silicijum-dioksid, hloroform) daje 8,75 g (87%) [6-benziloksi-2-(4-hidroksifenil)]benzo [bjtiofena kao bele čvrste mase. t.t. 212-216°C.<*>H NMR( DMSO- d6)d 9.70 (s, IH), 7.63 (d, J=8.7 Hz, IH), 7.56 (d, J=2.2 Hz, IH), 7.51-730 (m, 8H), 7.00 (dd, J=8.7, 2.2 Hz, IH), 6.80 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H). FD mas.spec: 331. Anal. pror. za OjjH^O^S: C, 75.88; H, 4.85. Nađeno: C, 75.64; H, 4.85.

Primer 19

[6-Benziloksi-2-(4-metoksifenil)]benzo[b]tiofen

U rastvoru [6-benziloksi-2-(4-hidrolBifenil)]benzopj]tiofena (8,50 g; 26,4 mmola) u 200 ml anhidrovanog DMF pod azotom, na sobnoj temperaturi se doda natrijum-hidrid (1,66 g; 41,5 mmol) u malim delovima. Pošto prestane izdvajanje gasa, doda se kap po kap jodmetan (3,25 ml; 52,18 mmola), Reakciona smesa se meša 3 časa na temperaturi ambijenta. Rastvarač se zatim ukloni u vakuumu, i ostatak raspodeli između smese voda/etilacetat. Slojevi se odvoje, i organski sloj se ispere nekoliko puta vodom. Organski sloj se zatim osuši (natrijum-sulfat) i koncentriše u vakuumu dajući 9,00 g (98%) [6-benziloksi-2-(4-metoksifenil) jbenzo[bjtiofena, kao belu čvrstu masu. t.t.l80-185°C.<*>H NMR(DMSO-d6)d 7.67-7.58 (m, 5H), 7.46-7.29 (m, 5H), 7.02 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, IH), 6.98 (d, J=8.7 Hz, 211), 5.13 (s, 2H), 3.76 (s, 3H). FD mas.spec: 346. Anal. pror. za C22H1802S: C, 76.27; H, 5.24. Nađeno: C, 76.54; H, 5.43.

Dobijanje 20

[6-Be nziloksi-2- (4-metoksifenil) -3-brom]benzo[b] tiofen

[6-Benziloksi-2-(4-metoksifenil)]benzo[b]tiofen (1,00 g; 28,9 mmola) se sipa u 200 ml hloroforma, zajedno sa 10,0 g čvrstog natrijum-bikarbonata, na sobnoj temperaturi. Ovoj suspenziji se doda brom (1,50 ml; 29,1 mmol) kap po kap, tokom 30 minuta, kao rastvor u 100 ml hloroforma. Posle završetka dodavanja, doda se voda (200 ml) i slojevi odvoje. Organski sloj se osuši (natrijum-sulfat) i koncentriše u vakuumu dajući belu čvrstu masu. Kristalizacija iz smese metilenhlorid/metanol daje 10,50 g (85%) [6-r^nziloksi-2-(4-metoksifenil)-3-brom]benzorbjtiofena, kao belu čvrstu masu. t.t. 146-150°C.<»>H NMR (DMS0^6) d 7.70 (d, J=2.2 Hz, IH), 7.65-7.60 (m, 3H), 7.47-7.30 (m, 5H), 7.19 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, IH), 7.06 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.78 (s, 3H). FD mas.spec: 346. Anal. pror. za C22H1702SBr: C, 62.13; H, 4.03. Nađeno: C, 61.87; H, 4.00.

Dobijanje 21

Dobijeno na analogni načinje [6-metoksi-2-(4-benziloksifenil)-3-brom]

benzo[b]tiofen

Prinos=91%. t.t. 125-127°C.<l>UNMR (DMSO-rf6) d 7.64-7.61 (m, 4H), 7.46-7.31 (m, 5H), 7.15-7.09 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 3.82 (s, 3H). FD mas.spec: 346. Anal. pror. za C22H1703SBr: C, 62.13; H, 4.03. Nađeno: C, 62.33; H, 3.03.

Primer 33

[6-Benziloksi-2-(4-metoksifenil)-3-brom]benzo[b]tiofen-(S-oksid)

Izolovano kao žuta čvrsta masa pomoću kristalizacije iz etilacetata. t.t. 202-205°C.<*>H NMR (DMS0^6) d 7.80 (d, J=2.2 Hz, IH), 7.68 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, IH), 7.47-7.32 (m, 6H), 7.10 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.80 (s, 3H). FD mas.spec: 441. Anal. pror. za C22H1703SBr: C, 59.87; H, 3.88. Nađeno: C, 59.59; H, 3.78.

Primer 34

[6-Metoksi-2-(4-benziloksifenil)-3-brom]benzo[b]tiofen-(S-oksid)

Izolovana kao žuta čvrsta masa pomoću hromatografije (SiC»2, CHC13). t.t. 119-123°C.<l>H NMR (DMSO-<i6) d 7.73 (d, J=2.2 Hz, IH), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.5 Hz, IH), 7.46-7.31 (m, 5), 7.26 (dd, J=8.5,2.2 Hz, IH), 7.18 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.86 (s, 3H). FD mas.spec.: 441. Anal. pror. za C22H1703SBr: C, 59.87; H, 3.88. Nađeno: C, 60.13; H, 4.10.

Primer 35

[6-Benziloksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-metoksifenil)]

benzo[b]tiofen-(S-oksida)

Žuto ulje.<l>UNMR (DMSO-^j) d 7.76 (d, J=2.2 Hz, IH), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.44-7.30 (m, 5H), 7.12 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, IH), 7.03-6.93 (m, 5H), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.94 (bt, J=5.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.56 (bt, J=5.8 Hz, 2H), 2.37-2.34 (m, 4H), 1.45-1.32 (m, 6H). FD mas.spec.: 592. Anal. pror. za C35H35NO5S: C, 72.26; H, 6.06; N, 2.41. Nađeno: C, 72.19; H, 5.99; N, 2.11.

Primer 36

[6-Metoksi-3- [4- [2-( 1 -pi peridi n il) etoksi Jfenoks i ]-2- (4-benzi loks ifenil) ]

benzo{b]tiofen-(S-oksiđ)

Žuta čvrsta masa. t.t. 89-93°C.<*>H NMR (DMSO-</6) d 7.68 (d, J=2.2 Hz, IH), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.42-7.28 (m, 5H), 7.08-6.92 (m, 6H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.94 (bt, J=5.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.56 (bt, J=5.8 Hz, 2H), 2.37-2.34 (m, 4H), 1.45-1.31 (m, 6H). FD mas.spec: 592. Anal. pror. za C35H35N05S - 0.25 EtOAe: C, 71.62; H, 6.18; N, 2.32. Nađeno: C, 71.32; H, 5.96; N, 2.71.

Dobijeni na analogni način Primeru 11 su Primeri 37-38:

Primer 37 [6-Ben/iloksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etok.si]feDok.sil-2-(4- metoksifenU)]benzo[b]tiofen

Izolovani u 95%-nom prinosu, polazeći od [6-r^nziloksi-2-(4-metoksn«nil)-3-brom]benzo[b]tiofen-(S-oksiđ). Prečišćeno bjromatografijom (SiC>2> l-5%metanol/ hloroform) dajući potpuno čvrstu belu masu. t.t. 105-108°C. Hi NMR (DMSO-</6) d 7.62 (d, J = 2.2 Hz, IH), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45-7.30 (m, 5H), 7.15 (dd, J = 8.6 Hz, IH), 7.00-6.94 (m, 3H), 6.82 (s, 4H), 5.13 (s, 2H), 3.92 (bt, J=5.8 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.55 (bt, J=5.8 Hz, 2H), 2.37-2.34 (m, 4H), 1.44-1.31 (m, 4H). FD mas.spec: 565. Anal. pror. za C35H35N04S: C, 74.31; H, 6.24; N, 2.48. Nađeno: C, 74.35; H, 6.07; N, 2.76.

Primer 38

[6-Metoksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-benziloksifenil)]

benzo[bJtiofen

Prinos=91%. t.t. 106-110°C. JH NMR (DMSO-^) d 7.59 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J=2.2 Hz, IH), 7.42-7.28 (m, 5H), 7.13 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.03 (D, J=8.8 Hz, 2H), 6.82 (s, 4H), 5.08 (s, 2H), 3.92 (bt, J=5.8 Hz, 2H), 3.92 (bt, J=5.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.55 (bt, J=5.8 Hz, 2H), 2.37-2.33 (m, 4H), 1.44-1.31 (m, 4H). FD mas.spec: 565. Anal. pror. za C35H35NO4S: C, 74.31; H, 6.24; N, 2.48. Nađeno: C, 74.26; H, 6.17; N, 2.73.

Primer 39

[6-Hidroksi-3-[4-[2-(l-pir>eridinil)etoks^

U rastvor [6-benziloksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-metoksi fenil)]benzo[b]tiofen (8.50 g; 15,0 mmola) u 300 ml smese 5:1, etanol/etilacetat, se doda paladijumsko crno (1,50 g), amonijum-formiat (3,50 g; 55,6 mmola) i 30 ml vode. Nastala smesa se zagreje uz refluks i prati se reakcija pomoću TLC. Posle približno 3 časa, reakcija se potpuno ispita i rastvor ohladi do sobne temperature. Reakciona smeša se filtrira kroz sloj Celite radi uklanjanja katalizatora, filtrat koncentriše u vakuumu dajući čvrstu masu. Koncentrat se raspodeli između zasićenog raastvora natrijum-bikarbonata i 5% etanol/etilacetat. Slojevi se odvoje, i organski sloj osuši (natrijum-sulfat) i koncentriše u vakuumu. Sirovi produkat se hromatografiše (silicijum-dioksid, 1-5% metanol/hloroform) dajući 6,50 g (91%) [6-hidroksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-metoksifenil)]benzo[b]tiofena, kao penu koja se prevede u čvrstu masu nakon trituriranja sa heksanima. t.t. 174-176°C.<l>H NMR (DMSCM6) d 9.77 (s, IH), 7.56 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J=2.0 Hz, IH), 7.07 (d, J=8.6 Hz, IH), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.81 (s, 4H), 6.76 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, IH), 3.91 (bt, J=5.9 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.55 (bt, J=5.9 Hz, 2H), 2.38-2.33 (m, 4H), 1.46-1.28 (m, 6H). FD mas.spec: 475. Anal. pror. za C28H29N04S: C, 70.71; H, 6.15; N, 2.94. Nađeno: C, 70.46; H, 5.93; N, 2.71.

Primer 40

Dobijenanaanalogni način Primeru 39je[6-metoksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-hidroksifenil)]benzo[b]tiofen

Prinos=88%. tt. 147-150°C,<*>H NMR( ĐMSO- d6)d 9.72 (s, IH), 7.51 (d, J=2.0 Hz, IH), 7.48 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.8 Hz, IH), 6.88 (dd, J=8.8,2.2

Hz, LH), 6.81 (s, 4H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.91 (bt, J = 5.9 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.55 (bt, J=5.9 Hz, 2H), 2.38-2.33 (ni, 4H), 1.46-1.28 (m, 6H). FD mas.spec: 475. Anal. pror. za C28H2()N04S: C, 70.71; H, 6.15; N, 2.94. Nađeno: C, 71.00; H, 6.17; N, 2.94.

Alternativno, Primeri 39 i 40 se mogu dobiti pomoću istog postupka transfera hidrogenolize, direktno u 90%-nom prinosu iz [6-metoksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-benziloksifenil)]benzo[b]tiofen-(S-oksida) i [6-benziloksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-metoksifenil)]benzo[b]tiofen-(S-oksid), respektivno.

Primer 41

[6-Hidroksi-3-[4-{2-(l-piperidinil)etotei]fen^

(Primer 39) je preveden u svoju hidrohloridnu so u 85%-nom prinosu tretiranjem sa etiletar/hidrohloridom u etilacetatu koji sledi kristalizacija iz etanol/etilacetata

t.t. 156-160°C.<*>H NMR (DMSO-<26) d 10.28 (bs, IH), 9.85 (s, IH), 7.56 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J=2.0 Hz, IH), 7.06 (d, J=8.7 Hz, IH), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.87 (q, Jab=9.3 Hz, 4H), 4.27 (bt, J=5.9 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.44-3.31 (m, 4H), 2.98-2.88 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 5H), 1.36-1.29 (m, IH). FD mas.spec: 475. Anal. pror. za C28H29NO4S • 1.0 HCl: C, 65.68; H, 5.90; N, 2.73. Nađeno: C, 65.98; H,6.11;N, 2.64.

Primer 42

Dobijen na analogni način Primeru 41 je [6-hidroksi-3-[4-[2-<I-piperidinil)etoksij fenoksi]-2-(4-metoksifeniI)]benzo[b]tiofen-hidrohlorid

t.t. 215-217°C.<l>UNMR(DMSO-rf6)d 10.28 (bs, IH), 9.80 (s, IH), 7.52 (d, J=2.2 Hz, IH), 7.47 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.4Hz, IH), 6.91-6.80 (m, 5H), 6.78 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.27 (bt, J=5.9 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.43-3.34 (m, 4H), 2.97-2.91 (m, 2H), 1.78-1.61 (m, 5H), 1.36-1.29 (m, IH). FD mas.spec.: 475. Anal. pror. za C28H29NO4S • 1.0 HCl: C, 65.68; H, 5.90; N, 2.73. Nađeno: C, 65.87; H, 5.79; N, 2.99.

Primer 43

[6-Benzoiloksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-benzoiloksifenil)]

benzo[b]tiofen-hidrohlorid

U rastvor Primera 20 (0,50 g; 1,08 mmola) u 20 ml anhidrovanog tetrahidrofurana, na 0°C, doda se trietilamin (1,00 ml). Ovoj smesi se doda benzoilhlorid 90,28 ml; 2,35 mmola). Posle mešanja 2 časa na f<P>C, reakcija se prekine raspocleljivanjem između smese etilacetat/zasićeni rastvor natrijum-bikarbonata (po 100 ml). Slojevi razdvoje i organici osuše (natrijum-sulfat) i koncentrišu u vakuumu do bele čvrste mase. Sirovi produkat se rastvori u 10 ml etilacetata i tretira sa etiletar-hlorovodoničnom kiselinom. Nastaje beli talog koji se sakuplja filtriranjem. Sušenje daje 390 mg (50%) [6-benziloksi-3-[4-[2-(l-piperidiniI)etoksijfenoksi]-2-(4-benziloksifenil)]benzo[bjtiofen-hidrohlorida, kao bele čvrste mase. t.t. 200-204°C.<*>H NMR(DMSO-t/6)d 9.95 (bs, IH), 8.18 (m, IH), 8.16 (m, 2H), 8.12 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 2H), 7.87 (dd, J=7.0, 2.0 Hz, 2H), 7.78 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.42 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.34 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, IH), 7.00 (s, 4H), 4.32 (m, 2H), 3.45 (m, 4H), 2.99 (m, 2H), 1.75 (m, 5H), 1.39 (m, IH). Anal. pror. za C41H35N06S • 1.5 HCl: C, 67.97; H, 5.08; N, 1.93. Nađeno: C, 68.05; H, 5.24; N, 2.01.

Pomoću istog postupka je dobijen:

Primer 44 [6-Etilsulfonil-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4- etilsulfoniloksifenil)]benzo[b]tiofen-hidrohlorid

Prinos=72%. t.t. 110-115°C.<!>H NMR (DMSO-^6) d 10.15 (bs, IH), 8.15 (d, J=2.0 Hz, IH), 7.85 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.34 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, IH), 6.97 (m, 4H), 4.31 (m, 2H), 3.57 (m, 4H), 3.44 (m, 4H), 2.97 (m, 2H), 1.76 (m, 5H), 1.40 (m, 7H). Anal. pror. za C^sNO^ • 1.5 HCl: C, 54.57; H, 5.32; N, 2.05. Nađeno: C, 54.36; H, 5.37; N, 2.05.

Pomoću sličnog postupka upotrebljavajući trifluormetansulfonski anhidriđ je:Primer 45 [6-Metoksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4- trifluormetansulfoniloksifenil)]benzo[b]tiofen

Prinos=81%. Ulje.<*>H NMR(DMSO-d6)d 7.82 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J=2.0 Hz, IH), 7.54 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.8 Hz, IH), 6.93 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, IH), 6.84 (s, 4H), 3.92 (bt, J=5.7 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.56 (bt, J=5.7 Hz, 2H), 2.36-2.30 (m, 4H), 1.44-1.31 (m, 6H). FD mas.spec: 607. Anal. pror. za Cz^gNO^Sz: C, 57.32; H, 4.64; N, 2.30. Nađeno: C, 57.16; H, 4.52; N, 2.01.

Dobijeni iz Primer a 1, pomoću sličnih postupaka su bili:

Primer 46

3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-b^

hidrohlorid

Prinos=85%. t.t. 190-198°G<l>H NMR (DMSO-d6) d 10.48 (br s, IH), 8.00-8.10 (m, 2H), 7.80-8.00 (m, 3H), 7.60-7.53 (m, 4H), 7.40-7.56 (m, 6H), 6.93 (s, 2H), 4.37-4.43 (m, 2H), 3.00-3.05 (m, 2H), 2.53-2.63 (m, 6H), 1.75-1.95 (m, 3H), 1.40-1.50 (m, IH). FD mas.spec: 550. Anal. pror. za C34H3,N04S ■ 1.0 HCl: C, 74.29; H, 5.68; N, 2.55. Nađeno: C, 74.52; H, 5.80; N, 2.59.

Primer 47

3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-pivaloiloksifenil)]benzo[b]tiofen-hidrohlorid

Prinos=90%. t.t. 193-197°C.<*>H NMR (DMSCM6) d 10.10 (br s, IH), 8.12 (d, J=8.0Hz, IH), 7.85 (d, J=8.6 Hz, IH), 7.40-7.53 (m, 3H), 7.15 (d, J=6.7 Hz, 2H), 7.00 (s, 5H), 4.33-4.40 (m, 2H), 3.45-3.60 (m, 4H), 3.00-3.10 (m, 2H), 1.70-1.90 (m, 6H), 1.40 (s, 9H). FD ma&spec.: 529. AnaL pror. za C32H35N04S ■ 1.0 HCl: C, 67.89; H, 6.41; N, 2.47. Nađeno: C, 68.94; H, 6.61; N, 1.72.

Primer 48

3-[4-[2-(l-pipeirdinil)etoksi]fenol£si3-2-(4-btttilsulfon0-oksifenH

hidrohlorid

Prmos=85%, bela čvrsta masa. t.t. 98-104°C.<l>HNMR ( ĐMSO- d6) d 10.20 (br s, IH), 8.02 (d, J=8.0 Hz, IH), 7.82 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.40-7.55 (m, 5H), 7.00 (s, 4H), 4.30-4.40 (m, 2H), 3.46-3.66 (m, 6H), 3.00-3.10 (m, 2H), 1.70-1.95 (m, 6H), 1.40-1.60 (m, 4H), 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H). FD mas.spec: 565. Anal. pror. za C31H35N05S2• 1.0 HCl: C, 61.83; H, 6.03; N, 2.33. Nađeno: C, 61.55; H, 6.15; N, 2.25.

Dobijanje 21

[6-Hidroksi-3-[4-[2-(l-pip^ridinil)etoksi]tiofenoksi]-2-(4-hid benzo[l>]tiofen

Dobijanje 4-(metoksimetiloksi)fenilsulfida.

U rastvor 4-hidroksifenildisulfida (650 mg; 2,60 mmola) u 10 ral anhidrovanog N,N-dimetilfoimainida na 10°C se doda natrijum-hidrid (230 mg; 5,75 mmola; 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle mešanja od 15 minuta, doda se preko šprica hlormetilmetiletar (0,44 ml; 5,75 mmol). Reakcija se zagreje do sobne temperature i meša 0,5 časova. Smesa se raspodeli između vođenog i rastvora soli /etilacetat (po 20 mi). Slojevi se razdvoje i vodeni sloj ekstrahuje etilacetatom (2x20 ml). Organici se osuše (natrijum-sulfat) i koneentrišu do žutog ulja (993 mg; 100%). Analitički uzorak 4-(metoksimetiloksi)fenildisulfida, pomoću hromatografije (silicijuar-dioksid, 4% etilacetat/heksan). *H NMR (DMSO-^) d 7.40 (d, J=6.9 Hz, 4H), 7.00 (d, J=6.9 Hz, 4H), 5.15 (s, 4H), 3.32 (s, 6H). FD mas.spec: 338. Anal. pror. za C16H1804S2: C, 56.78; H, 5.36. Nađeno: C, 57.08; H, 5.44.

Primer 49

[6-Metoksi-2-(4-metoksifenn)-3-(4-metolcsim

U rastvor [6-metoksi-2-(4-metoksifenil)-3-brom]benzo[b]tiofena (1,82 g; 5,2 mmola) u 10 ml anhidrovanog tetrahidrofurana pod N2, na -60°C, se doda n-butillitijum (3,15 ml; 5,00 mmola; 1,6M rastvor u heksanu), kap po kap, putem šprica. Nastala smesa se zagreje do -20°C, tokom 10 minuta, zatim ponovo ohladi do -60°C. doda se 4-(metoksimetiloksi)fenildisulfida (600 mg; 2,36 mmol) u 5 ml anhidrovanog tetrahidrofurana, u htijumski deo, i nastala smesa ostavi da se polako zagreje do 0°C. Posle mešanja od 20 minuta, reakcija se prekine raspodelom između vodenog rastvora natrijum-hlorid/etilacetata (po 50 ml). Slojevi se odvoje, i vodeni sloj ekstrahuje etilacetatom (2x50 ml). Organski sloj se spoji, osuši (natrijum-sulfat), i koncentriše u vakuumu dajući ulje. Hromatografija (silicijum-dioksid, 5% etilacetat/heksan) daje 287 mg (27%) [6-metoksi-2-(4-metoksifenil)-3-(4-metoksi-metiloksi)tiofenoksi]benzo[b]tiofena kao bezbojno ulje.<*>H NMR( ĐMSO- d6)d 7.59 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.58 (d, J=2.0 Hz, IH), 7.52 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.03-6.85 (m, 7H), 5.06 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H). FD mas.spec: 438. Anal. pror. za C24H2204S2: C, 65.73; H, 5.06. Nađeno: C, 65.93; H, 5.10. Primer 50 [6-Metoksi-2-(4-metoksifenil)-3-(4-^^

U rastvor [6-metoksi-2-(4-metoksifenil)-3-(4-metoksimetilenoksi)tiofenoksi] benzo[b]tiofena (233 mg; 0,53 mmola) u 10 ml smese, 1:1:2 = metanol : voda : tetrahidrofuran, se doda metansulfonska kiselina (0,2 ml; 2,66 mmol). Smesa se zagreje uz refluks 5 časova. Posle hlađenja do temperature ambijenta, reakciona smesa se razblaži vodom. Vodeni sloj se ekstrahuje etilacetatom (2x). Organski sloj se ispere zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata. Organski sloj se osuši (natrijum-sulfat) i koncentriše u vakuumu dajući 206 mg (99%) [6-metoksi-2-(4-metoksifenil)-3-(4-hidroksi)tiofenoksi]benzo[b]tiofena, kao bezbojno ulje.<*>H NMR (DMSO-<*6) d 9.43 (s, IH), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J=2.0 Hz, IH), 7.59 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.02 (dd, J=8.8,2.0 Hz, IH), 6.90 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.63 (d, J=8.6 Hz, 2H). FD mas.spec.: 395. Anal. pror. za C22H1803S2: C, 66.98; H, 4.60. Nađeno: C, 67.26; H, 4.78.

Primer 51

[6-Metoksi-3-[4-[2-(l-piperidiniI)etoksi]tiofenoksi]-2-(4-metoksifenil)]benzo[b]tiofen

U rastvor [6-metoksi-2-(4-metoksifenil)-3-(4-hidroksi)tiofenoksi]benzo [b]tiofena (242 mg; 0,61 mmola) u 8,0 ml anhidrovanog N,N-dimetilformamida, se doda cezijum-karbonat (820 mg; 2,5 mmol), a zatim 2-hloretilpiperidin-hidrohlorid (194 mg; 1,05 mmol). Nastala smesa se meša 48 časova na temperaturi ambijenta i zatim raspodeli između vodenog rastvora natrijum-hlorida/etilacetata. Slojevi se odvoje, i vodeni sloj ekstrahuje etilacetatom (3x). Organski sloj se osuši (natrijum-sulfat) i koncentriše u vakuumu do ulja. Hromatografija (silicijum-dioksid, 0,2% metanol/hloroform) daje 244 mg (92%) [6-metoksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi] tiofenoksi]-2-(4-metoksifenil)]benzo[b]tiofen, kao ulje boje meda.

Primer 52

Uzorak[6-metoksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]tiofenoksi]-2-(4-

metoksifeniI)]benzo [bjtiofen preveden do svoje hidrohloridne soli prema

standardnoj proceduri u prinosu 72%

t.t. 198-201°C. *H NMR (DMSO-^j) d 7.63 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J=2.0 Hz, IH), 7.58 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.07 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.02 (dd, 3=82, 2.0 Hz, IH), 6.92 (q, JAJ3=9.0 Hz, 4H), 4.24 (bt, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.49-3.39 (m, 4H), 2.93 (m, 2H), 1.82-1.62 (m, 5H), 1.38 (m, IH). Anal. pror. za C29H32NO3S2• 1.0 HCl: C, 64.28; H, 5.95; N, 2.58. Nađeno: C, 64.09; H, 6.08; N, 2.78.

Primer 53

[6-Hidroksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]tiofenoksi]-2-(4-hidroksifenil)]

benzo[b]tiofen

U rastvor [6-metoksi-3-[4-[2-( 1 -piperidinil)etoksi]tiofenoksi j-2-(4-metoksifenil)]benzo[bjtiofen-hidrohlorida (160 mg; 0,29 mmol) u 15 ml anhidrovanog metilen hlorida, na 0°C, pod azotom, se doda bor(III)-bromida (0,15 ml). Nastali tamni rastvor se meša 1 čas na 0°C, i zatim momentalno izruči uz mešanje u rastvor etilacetata i vodenog rastvora natrijum-bikarbonata (po 50 ml). Slojevi se odvoje, i vodeni sloj ispere sa etilacetatom (3x30ml). Organici se osuše (natrijum-sulfat) i koncentrišu u vakuumu do bele čvrste mase. Hromatografija (silicijum-dioksid, 0-5% metanol/hloroform) dajući 91 mg (60%) [6-hidroksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]tiofenoksi]-2-(4-metoksifenil)]benzo[b]tiofen kao belu čvrstu masu. t.t. 123-127°C.<*>H NMR( ĐMSO- d6)d 9.79 (s, IH), 9.71 (s, IH), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.9 Hz, IH), 7.26 (d, J=2.0 Hz, IH), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.82-6.76 (m, 5H), 3.91 (t, J=8.8 Hz, 2H), 2.56 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.40 (m, 4H), 1.41-1.28 (m, 6H). FD mas.spec.: 478. Anal. pror. za C27H27NO3S2: C, 67.90; H, 5.70; N, 2.93. Nađeno: C, 68.14; H, 5.84; N, 2.65.

Primer 54

[6-Hidroksi-3-[4-[2-(l-piperiđinil)etoksi)tiofenoksi]-2-(4-hidroksifenil)]

benzo[b]tiofen-hidrohlorid

t.t. 180-190°alVLNMR (DMSCM6) d 9.86 (s, IH), 9.79 (s, IH), 7.46 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.7 Hz, IH), 7.29 (d, J=2.0 Hz, IH), 6.96 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.86-6.81 (m, 5H), 4.27 (m, 2H), 3.41-3.37 (m, 4H), 2.96-2.84 (m, 2H), 1.77-1.60 (m, 5H), 1.35-1.28 (m, IH). FD mas.spea: 477. Anal. pror. za C27H27NO3S2• 2.2 HCl: C, 58.13; H, 5.28; N, 2.51. Nađeno: C, 58.11; H, 5.10; N, 2.61.

Dobijem istim postupcima su:

Primer55

[6-Metoksi-3-[4-[2-(l-pipeirdinil)etoksi]tiofenoksi]-2-(4-metok.sifenir)j

benzo [bjtiofen-hidrohlorid

t.t. 215-218°C.<*>H NMR (DMSOd6) d 7.61-7.58 (m, 3H), 752 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.04-6.95 (m, 5H), 6.86 (đ, J-8.8 Hz, 2H), 4.22 (bt, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.47-3.42 (m, 4H), 3.01 (m, 2H), 1.94-1.80 (m, 4H). FD mas.spec: 491. Anal.

pror. za C28H29NO3S2• 1.0 HCl: C, 63.67; H, 5.73; N, 2.65. Nađeno: C, 63.47; R 5.78; N, 2.65.

Primer56

[6-Hidroksi-3-[4-[2-(l-piperidiniI)etoksi3tiofenoksi]-2-(4-

hidroksifenil)]benzo[b]tiofen-hidrohlorid

t.t. 137-140°C.<*>H NMR( DMSO- d6)d 9.86 (s, IH), 9.80 (s, IH), 7.46 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.7 Hz, IH), 7.29 (d, J=2.0 Hz, IH), 6.96 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.87-6.81 (m, 5H), 4.21 (bt, 2H), 3.53-3.41 (m, 4H), 3.01 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 4H). FD mas.spec.: 464. Anal. pror. za C26H25NO3S2• 1.0 HCl: C, 62.45; H, 5.24; N, 2.80. Nađeno: C, 62.36; H, 5.37; N, 2.61.

Primer 57

Dobijeno iz produkta Primera 45 pomoću hidrogenolize triflata kao što je opisano

ispod u Primeru 58 je 6-metoksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(fenil)J

benzorjbjtiofen-hidrohlorid

t.t. 187-195°C.<l>HNMR( DUSO- d6)d 7.66 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, IH), 7.39 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.28 (m, IH), 7.17 (d, J=8.8 Hz, IH), 6.91 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, IH), 6.89 (s, 4H), 4.23 (bt, J=5.7 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.45-3.38 (m, 4H), 2.98 (m, 2H), 1.77-1.61 (m, 5H), 1.31 (m, IH). FD mas.spec: 460. Anal. pror. za C28H29N03S • 1.0 HCl: C, 67.80; H, 6.10; N, 2.84. Nađeno: C, 67.62; H, 5.89; N, 2.67. Primer 58 [6-Hidroksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-fenil)]benzo[b]tiofen-hidrohlorid

U rastvor [6-hidroksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-hidroksi-fenil)]benzo[b]tiofen-hiđrohlorida (5,00 g; 10,0 mmola) u 100 ml anhidrovanog metilenhlorida na 0°C, pod azotom, se doda trietilamin (8,38 ml; 60,0 mmola), zatim anhidrid trifluormetansulfonske kiseline (1,69 ml; 10,0 mmola). Nastala smesa se postepeno zagreje do sobne temperature i meša 1,5 čas. Reakcija se prekine izručivanjem u 200 ml zasićenog rastvora natrijum-bikarbonata. Vodeni sloj se zatim ekstrahuje etilacetatom (3x100 ml). Organski sloj se osuši (natrijum-sulfat i koncentriše u vakuumu dajući ulje. Hromatografije 90-3% metanol/hloroform) daje 2.82 g (39%) trifluormetansulfonat-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-trifluormetansulfonatfenil)]benzo[b]tiofena, 1.82 g (31%) 1:1 smese 6-trifluonnetansulfonat-3-[4-[2-(l-piperi tiofena i 3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-trifluormetansuIfonatfenil)] benzo [b]tiofena,i 1,48 g (30%) regenerisane polazne materije kao slobodne baze.

U rastvor 1:1 smese monotriflatnih serivata iz posleđnje reakcije (0,50 g; 0,84 mmola) u 60 ml etanol-etilacetata (5:1) se doda trietilamin (2,0 ml) i 5% paladijuma na ugljeniku (0,50 g). Nastala smesa se hidrogenuje pri 2,75 bara, tokom 2 časa. Smesa se zatim filtrira kroz Celite radi uklanjanja katalizatora. Filtrat se koncentriše do ulja. Nastala smesa monohidroksi derivata se rastvori u etilacetatu iz kojeg se taloži 3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-hidroksifenil)]benzo[b]tiofen. Filtrat se sastoji iz smese 4:1, monohidroksi derivata, gde je 6-hidroksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksiJfenoksiJ-2-(fenil)benzo[b]tiofen bio glavni produkat. Filtrat se koncentriše u vakuumu, i nastala čvrsta masa rastvori u monimalnoj količini etilacetata i tretira etiletar-hlorovodoničnom kiselinom. Nastala čvrsta masa se prekristališe iz etanola dajući 69 mg (10%) izomernog čistog [6-hidroksi-3-[4-[2-(l~piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(fenil)]benzo[b]tiofen-hidrohlorida t.t. 217-219°C.<J>H NMR (DMSO-d6) d 9.87 (s, IH), 7.64 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.39-7.26 (m, 4H), 7.10 (d, J=8.6 Hz, IH), 6.89 (s, 4H), 6.78 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, IH), 4.22 (bt, 2H), 3.39-3.37 (m, 4H), 2.97-2.90 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 5H), 1.39 (m, IH). FD mas.spec: 446. Anal. pror. za C^H^NC^S • 1.0 HCl: C, 67.28; H, 5.86; N, 2.91. Nađeno: C, 67.00; H, 5.59; N, 2.87.

Alternativno, Primer 58 je dobijen pomoću demetilovanja produkta Primera 57, kao što je opisano u Primeru 18.

Primer 59

[6-lzopropoksi-3-[4-[2-(l-piperidiniI)etoksi]fenoksi]-2-(4-metoksifenil)j

benzo[b]tiofen-(S-oksiđ) je dobijen kao što je opisano kod [6-metoksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-metoksifenil)]benzo[b]tiofen-(S-oksiđa)

(Primer 30)

Žuto ulje.1*! NMR (DMSO-^) 7.69 (d, J=2.0 Hz, IH), 7.67 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.09-6.99 (m, 5H), 6.96-6.87 (m, 3H), 4.76 (septet, J=6.0 Hz, IH), 3.99 (bt, 1=6.0Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.61 (bt, J=6.0 Hz, 2H), 2.44-2.37 (m, 4H), 1.53-1.43 (m, 4H), 1.40-1.32 (m, 2H), 1.29 (d, J=6.0 Hz, 6H). FD mas.spec.: 533. Anal. pror. za C31H35N05S • 0.67 H20: C, 68.23; H, 6.71; N, 2.57. Nađeno: C, 67.90; H, 6.31; N, 2.53.

[6-Izopropoksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-metoksifenil)] benzo[b]tiofen-hidrohlorid je dobijen kao što je opisano kod [6-metoksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-metoksifenil)]benzo[b]tiofena

(Primer 32)

t.t. 168-170°C.<1>H NMR (DMSO-^6) d 10.37 (s, IH), 7.58 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.52 (d, J=1.3 Hz, IH), 7.12 (d, J=8.8 Hz, IH), 6.95 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.92-6.85

(m, 5H), 4.64 (septet, J=6.0 Hz, IH), 4.28 (bt, J=6.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.44-3.37 (m, 4H), 2.95-2.89 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 5H), 1.36-1.28 (m, IH), 1.25 (đ, J=6.0 Hz, 6H). FD mas.spec: 517. Anal. pror. za C31H35N03S • HCl: C, 67.19; H, 6.55; N, 2.53. Nađeno: C, 67.15; H, 6.29; N, 2.62.

[6-Izopropoksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenoksi]-2-(4-metoksifenil)] benzo[b]tiofen-hidrohIoriđ je preveden u [6-hidroksi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi] fenoksi]-2-(4-metoksifenil)]benzo{b]tiofen tretiranjem sa 2.0 ekvivalenta BC13na 0° do 10°C u anhidrovanom dihlormetanu (metileter nije cepan pod ovim uslovima).

Procedura testiranja

Opšta procedura pripreme

U primerima za ilustraciju metode korišćen je postmenopauzalni model u kome su odredjivani efekti različitih tretmana na cirkulaciju lipida.

Sedamdeset pet dana stare ženke Sprague Dawley pacova (težine od 200 do 225 gr) dobijene su iz Charles River Laboratories (Portage, MI). Životinje su podvrgnute bilatelarnoj (obostranoj) ovarioktomiji (OVX) ili Sham hirurškoj intervenciji na Charles River Laboratories a zatim dostavljene, nakon jedne nedelje. Nakon dolaska, životinje su smeštene u metalne kaveze, u grupama od 3 ili 4 po kavezu i podvrgnute ad libitum, načinu ishrane (sadržaj kalcij uma oko03%) i davanja vode, u toku nedelje dana. Sobna temperatura je podešena na 22.2° ±1.7 °C, sa minimalnom relativnom vlagom od 40%. Fotoperiod u sobi je bio 12 sati svetla i 12 sati tame.

Odredjivanje režima sakupljanja tkiva. Nakon nedelju dana alđimatizacionog perioda (dve nedelje nakon OVX) započeto je dnevno doziranje testiranog jedinjenja. 17a-etinil estradiol ili testirano jedinjenje, dati su oralno, ukoliko nije drugačije definisano, kao suspenzija u 1% karboksimetilcelulozi ili rastvoreno u 20% ciklodekstrina. Životinje su dozirane dnevno u toku 4 dana. Prateći odredjeni režim, životinje su izmerene i anestezirane smešom ketamin : ksilazin (2:1; V:V), a uzorci krvi su sakupljani srčanom punkcijom. Životinje su zatim žrtvovane, gušenjem pomoću C02, uterusi su otklonjeni srednjelinijskom incizijom i odredjene su težine vlažnih uterusa.

Analiza holesterola. Uzorci krvi su ostavljeni da zgrušaju na sobnoj temperaturi 2 sata i dobijen je serum, centrifugiranjem 10 minuta na 3000 rpm. Serum holesterola je determinisan korišćenjem Boehringer Mannheim Diagnostics metode za ispitivanje holesterola. Kratko vreme holesterol je oksidovan do holest-4-en-3-on i vodonik peroksida. Vodonik peroksid je zatim reagovao sa fenolom i 4-aminofenazonom u prisustvu peroksidaze, da bi se proizvela p-hinon iminska boja, koja je očitavana spektrofotometrijski na 500 nm. Koncentracija holesterola je zatim obračunata prema standardnj krivoj. Cela metoda je automatizovana korišćenjem Biomek Automated VVorkstation.

Ispitivanje eozinofilne peroksidaze uterusa ( EPO). Uterusi su održavani na 4°C do vremena kada je vršena enzimska analiza. Uterusi su homogenizovani u 50 zapremina 50 mM Tris pufera (pH - 8.0) koji je sadržao 0.005% Triton X-100. Nakon dodavanja 0.01% vodonik peroksida i 10 mM o-fenilendiamina (zadnja koncentracija) u Tris pufer, praćeno je povećanje absorbance, jedan minut na 450 nm. Prisustvo eozinofila u uterusu je indikacija za estrogenu aktivnost jedinjenja. Determinisana je maksimalna brzina u intervalu od 15 sekundi od početka linearnog dela reakcione krive.

Poreklo jedinjenja. 17a-etinil estradiol je dobijen iz Sigma Chemical Co., St. Louis,

MO.

Uticaj jedinjenja Formule I na serum holesterola i

određivanje agonistićne/ neagonistične aktivnosti

Podaci u Tabeli 1 pokazuju uporedne rezultate na pacovima kojima su otklonjeni ovariumi i to na pacovima tretiranim sa 17a-etinil estradiol-om (EE2; oblik estrogena za oralnu upotrebu) i pacovima tretiranim jedinjenjima iz ovog istraživanja. Iako EE2prouzrokuje opadanje holesterola u serumu kada se primenjuje oralno 0.1 mg/kg/dnevno, on takodje pokazuje stimulatomo delovanje na uterus, tako da je težina EE2uterusa znatno veća od težine uterusa test-životinja kojima su uklonjeni ovarijumi. Ovaj uterini odgovor na estrogen je dobro poznat u ovoj oblasti.

Jedinjenja iz ovog istraživanja ne samo da generalno redukuju nivo holesterola u serumu, u poredjenju sa kontrolnim, ovarioektomiranim životinjama, već se njihovim korišćenjem (većine testiranih jedinjenja) težina uterusa neznatno menja. Delovanje estrogenih jedinjenja koja su poznata u ovoj oblasti, na smanjenje holesterola u serumu, bez nepovoljnog delovanja na težinu uterusa, je veoma retko i poželjno.

Kao što je prikazano u niže navedenim podacima, estrogeničnost je takodje ođredjivana, procenom nepovoljnog odgovora infiltracijom eozinofila u uterus. Jedinjenja iz ovog istraživanja ne pokazuju bilo kakvo povećanje u broj eozinofila u stromalnom sloju ovarioektomiranih pacova, dok estradiol prouzrokuje znatno, očekivano povećanje infiltracije eozinofila.

Podaci dati u Tabeli 1 prikazuju odgovor 5 do 6 pacova po tretmanu.

Pored prikazanih prednosti jedinjenja iz ovog istraživanja, naročito u poredjenju sa estradiolom, gornji podaci jasno ukazuju da jedinjenja Formule I nisu estrogen mimetrični (podražavajući). Dalje, nisu primećeni deleterično toksikološki efekti (preživljavanje) u bilo kom tretmanu.

Procedura testiranja osteoporoze

Prema opštoj proceduri pripreme, gore navedenoj, pacovi su tretirani dnevno u periodu od 35 dana (6 pacova po tretiranoj grupi) i žrtvovani gušenjem sa C02na 36-ti dan. Period od 35 dana je bio dovoljan da se omogući maksimalna redukcija gustine kostiju, koja je merena na način ovde izložen. U vreme žrtvovanja, uterusi su uklonjeni, osiobođjeni okolnog tkiva disekcijom a tečni sadržaj je izbačen, pre odredjivanja vlažne težine, kako bi se potvrdio deficit estrogena, nastao kompletnom ovarioktomijom. Uterusi su zatim smešteni u 10%-tni neutralni, puferisani formalin, kako bi se omogućila kasnija histološka analiza.

Desni femuri su izrezani i digitilizovani x-zraci propušteni kroz distalnu metafizu, a zatim analizirani oslikavanjem (NIH oslikavanje). Proksimalni izgled tibie ovih životinja je takodje skeniran kvantitativnom kompjuterizovanom tomografijom.

Prema gornjoj proceduri, jedinjenja iz ovog istraživanja i etinil estradiol (EE2) u 20%-tnom rastvoru hidroksipropil b-ciklodekstrina, su primenjeni oralno kod testiranih životinja. Podaci za distalnu femoralnu metafizu, prikazani niže u Tabeli 2 i 3, su rezultat uporednog tretmana jedinjenjima Formule I i intaktnih ovarioktomiranih test-životinja. Rezultati su prikazani kao srednja vrednost ± standardna greška srednje vrednosti.

Ukratko, ovarioktomija test-životinja prouzrokuje značajnu redukciju gustine femura, u poredjenju sa intaktnim, kapsulama tretiranim kontrolama. Oralno primenjeni etinil estradiol (EE2) sprečava taj gubitak, ali je rizik od stimulacije uterusa tim tretmanom prisutan.

Jedinjenja iz ovog istraživanja takodje sprečavaju gubitak kostiju generalno, u zavisnosti od primenjene doze. Prema tome, jedinjenja iz ovog istraživanja su korisna za tretiranje post-menopauzalnih sindroma, pogotovu osteoporoze.

Ispitivanje MCF- 7 proliferacije

MCF-7 ćelije adenokarcinoma dojki (ATCC HTB 22) su održavane u MEM medijumu (minimalni esencijalni medijum oslobodjen fenol-crvenog, Sigma, St. Louis, MO) koji sadrži 10% fetalno govedjeg seruma (FBS) (v/v), L-glutamin (2 mM), natrijum piruvat (1 mM), HEPES {(N-[2-hidroksietil]piperazin-N'-[2-etansulfonska kiselina] 10 mM}, neesencijalne aminokiseline i govedji insulin (1 mg/mL) (medijum za održavanje). Deset dana pre ispitivanja, MCF-7 ćelije su prebačene u medijum za održavanje koji sadrži 10% DCC-FBS fetalnog govedjeg seruma (medijum za ispitivanje), umesto 10% FBS, kako bi se ispraznile zaostale unutrašnje zalihe steroida. MCF-7 ćelije su uklonjene iz boca za održavanje korišćenjem medijuma za razdvajanje ćelija (Ca<++>čMg<++>slobodan HBSS (oslobodjen fenol crvenog) sa 10 mM HEPES i 2 mM EDTA). ćelije su isprane dva puta sa medijumom za ispitivanje i podešene na 80,000 ćelija/mL. Oko 100 pX (8,000 ćelija) je dodato u bunarčiće za mikrokulture, sa ravnim dnom (Costar 3596) i inkubirano na 37°C u inkubatoru, u struji vlažnog 5% COz, u toku 48 sati, kako bi se omogućilo slepljivanje ćelija i ekvilibracija nakon transfera. Serija razblaženja lekova ili DMSO - kontrolnog rastvora je pripremljena u medijumu za ispitivanje i preneto je 50 u.L u mikrokulture sa 50 pL čistog medijuma za ispitivanje, do konačne zapremine od 200 pL. Nakon dodatnih 48 sati inkubacije pod istim uslovima, mikrokulture su pobudjene impulsima timidina koji sadrži tirtijum (1 uCi/po bunarčiću) u toku 4 sata. Kultivisane je završeno smrzavanjem na -70°C u toku 24 sata i zatim odmrzavanjem i sakupljanjem mikrokultura, korišćenjem Skatron poluautomatskog sakupljača ćelija. Uzorci su brojani pomoću tečnog scintilacionog brojača, korišćenjem VVallac Beta Place b-brojača. Rezultati u Tabeli 4 pokazuju IC50za neka jedinjenja iz ovog istraživanja.

Inhibicija DMBA- indukovanog tumora dojki

Tumori dojki, zavisni od estrogena, su proizvedeni u ženkama Sprague Dawley pacova, koji su kupljeni od Harlan Industries, Indianopolis, Indiana. Na oko 55 dana starosti, pacovi su dobili pojedinačnu oralnu dozu od 20mg 7,12-dimetilbenz[ajantracena (DMBA). Oko 6 nedelja nakon DMBA primene, palpirane su žlezde dojki, u nedeljnim mtervalima, da bi se ustanovila pojava tumora. Pri pojavi jednog ili više tumora, mereni su najveći i najmanji prečnici svakog tumora, šestarom prenosnikom i beieženi, a na osnovu toga su birane životinje za eksperiment. Pri tome se pokušalo da se uniformno rasporede različite veličine tumora u tretirane i kontrolne grupe, tako da srednja veličina tumora bude podjednako raspodeljena medju testiranim grupama. Kontrolne i test-grupe za svaki eksperiment sadrže 5 do 9 životinja.

Jedinjenja Formule I su primenjena bilo intraperitonealnim ubrizgavanjem u2%bagrema ili oralno. Oralno primenjena jedinjenja su ili razblažena ili suspendovana u 0.2 mL kukuruznog ulja. Svaki tretman, uključujući bagrem i kukuruzno ulje-kontrolne tretmane, su primenjivani jednom dnevno, za svaku testiranu životinju. Prateći početna merenja tumora i selekcionisanjem testiranih životinja, tumori su mereni svake nedelje, metodom koja je gore navedena. Tretman i merenja životinja su nastavljeni 3 do 5 nedelja, i u tom periodu je odredjena krajnja zahvaćenost tumorom. Za svako jedinjenje i kontrolni tretman odredjena je promena srednje vrednosti zahvaćenosti tumorom.

Procedura testa fi broze uterusa

Test 1

Izmedju 3 i 20 žena, koje imaju fibrozu uterusa, su primenjivale jedinjenje iz ovog istraživanja. Količina jedinjenja koja je primenjena je od 0.1 do 1000 mg/na dan, a period primene je 3 meseca.

Žene su praćene tokom primene i više od 3 meseca nakon prestanka primene jedinjenja, kako bi se ustanovio njegov efekat na fibrozu uterusa.

Test 2

Ista procedura je korišćena kao i u Testu 1, s tim što je period primene bio 6 meseci.

Test 3

Ista procedura je korišćena kao i u Testu 1, s tim što je period primene bio u trajanju od 1 godine.

Test 4

A. Indukcija fibroidnih tumora kod zamoraca

Prolongiranje stimulacije estrogena je korišćeno da se indukuje leiomiomata kod seksualno zrelih ženki zamoraca. Životinje su dozirane estradiolom 3-5 puta nedeljno, putem injekcija, u periodu od 2 do 4 meseca ili do pojave tumora. Tretman koji se sastoji od jedinjenja iz ovog istaživanja ili prenosioca, primenjivan je dnevno u periodu od 3-16 nedelja, nakon čega su životinje žrtvovane i uterusi prikupljeni kako bi se ispitali na tumornu regresiju.

B. Implantacija humanog uterinog fibroidnog tkiva u gole miševe

Tkiva humanih leiomioma (tumora glatkog mišićnog tkiva) su implantirane u peritonealnu šupljinu ili uterini miometrijum, polno zrelih, kastriranih ženki golih miševa. Egzogeni estrogen je indukovao rast kulture tkiva. U nekim slučajevima, sakupljene tumorne ćelije su kultivisanein vitro,pre implantaeije. Tretman koji se sastoji od jedinjenja iz ovog istraživanja ili prenosioca, obezbedjen je dnevnim gastričnim ispiranjem, u periodu od 3-16 nedelja, nakon čega su implantanti otklonjeni i meren je njihov rast ili regresija. U vreme žrtvovanja uterusi su sakupljeni da bi se odredilo stanje organa.

Test 5

A. Tkivo iz humanog fibroidnog tumora uterusa je sakupljeno i održavano,in vitro,kao primarna, netransformisana kultura. Hirurški uzorci su propušteni kroz sterilnu mrežu ili sito, ili naizmeničnim trljanjem odvojeni od okolnog tkiva, kako bi se dobila suspenzija pojedinačnih ćelija, ćelije su održavane u medijumu koji sadrži 10% seruma i antibiotika. Odredjivan je rast u prisustvu i otsustvu estrogena. ćelije su ispitivane na sposobnost da produkuju komplementne komponente C3 i njihov odgovor na faktore rasta i hormone rasta. Kulturein vitrosu procenjivane na proliferatrvni odgovor koji prati tretman sa progestinima, GnRH, jedinjenjem iz ovog istraživanja i prenosiocima. Nivo receptora steroidnih hormona je procenjivan nedeljno, da bi se odredilo da li su važne karakteristike ćelija održanein vitro.Korišćeno je tkivo 5-25 pacijenata.

Aktivnost u najmanje jednom od gornjih testova, ukazuje na to da je primena jedinjenja iz ovog istraživanja moguća u tretiranju uterine fibroze.

Procedura za testiranje endometrioze

Testovima 1 i 2 mogu se ispitati efekti 14-dnevne i 21-dnevne primene jedinjenja iz ovog istraživanja na rast eksplanta endometrijskog tkiva.

Testl

Dvanaest do trideset odraslih ženki pacova vrste CD je korišćeno kao test-životinje. One su podeljene u tri grupe sa podjednakim brojem. Kod svih životinja je praćen ciklus estrusa. Na dan proestrusa izvedene su hirurške intervencije na svakoj od ženki. Ženkama u svakoj grupi je otklonjena leva tuba uterine, isecirana na male kvadratiće, koji su lagano prišiveni na različita mesta pripojena na mezenterične krvne sudove. Dodatno su ženkama iz grupe 2 uklonjeni ovarijumi.

Dan nakon hirurške intervencije, životinje iz grupe 1 i 2 su dobijale intraperitonealne injekcije vode u toku 14 dana, dok su životinje iz grupe 3, dobijale intraperitonealne injekcije 0.1 mg jedinjenja iz ovog istraživanja, po kilogramu telesne težine, u istom trajanju. Nakon 14 dana tretmana, sve ženke su žrtvovane i endometrični eksplanti, adrenali, uklonjeni uterusi i ovarijumi, gde je to bilo pogodno, su izvadjeni i preparisani za histološki pregled. Ovarijumi i adrenali su izmereni.

Test 2

Dvanaest do trideset odraslih ženki pacova vrste CD, su korišćene kao test-životinje. One su podeljene u dve grupe sa podjednakim brojem. Kod svih .životinja je praćen ciklus estrusa. Na dan proestrusa izvedene su hirurške intervencije na svakoj od ženki. Ženkama u svakoj grupi je otklonjena leva tuba uterine, isecirana na male kvadratiće, koji su lagano prišiveni na različita mesta pripojena na mezenterične krvne sudove.

Oko 50 dana nakon hirurške intervencije, životinje iz grupe 1 su dobijale intraperitonealne injekcije vode u toku 21 dana, dok su životinje iz grupe 2 dobijale intraperitonealne injekcije sa 0.1 mg jedinjenja iz ovog istraživanja, u istom trajanju. Nakon 21 dana tretmana, sve ženeke su žrtvovane a endometrialni eksplanti i adrenali su otklonjeni i izmereni. Eksplanti su mereni kao indikacija rasta. Praćen je ciklus estrusa.

Test 3

A. Hirurška indukcija endometrioze

Autografija endometrijalnog tkiva je korišćena za indukciju endometrioze kod pacova ili zečeva. Ženke životinja u reproduktivnoj zrelosti su podvrgavane bilateralnoj ooforektomiji i snabdevane egzogeno estrogenom čime je obezbedjen specifičan i konstantan nivo hormona. Autologo endometrijsko tkivo je implantirano u peritoneum 5 do 150 životinja a estrogen je korišćen za indukciju rasta eksplantiranog tkiva. Tretman koji se sastojao od jedinjenja iz ovog istraživanja je obezbedjen želudačnim ispiranjem u toku dana u periodu od 3-16 nedelja, nakon čega su implanti uklonjeni i mereni, da bi se utvrdio rast ili regresija. U vreme žrtvovanja, intaktna tuba uterine je sakupljena kako bi se ustanovilo stanje endometrijuma.

B. Implantacija humanog endometrijalnog tkiva u gole miševe

Tkivo humane endometrijalne lezije je implantirano u peritoneum seksualno zrelih, kastriranih ženki golih miševa. Egzogeni estrogen je korišćen za indukciju rasta eksplantiranog tkiva. U nekim slučajevima, sakupljene ćelije endometrijuma su kultivisanein vitropre implantacije. Tretman koji se sastojao od jedinjenja iz ovog istraživanja obezbedjen je želudačnim ispiranjem u toku dana u periodu od 3-16 nedelja a nakon toga su implanti uklonjeni i izmereni kako bi se ustanovio rast ili regresija. U vreme žrtvovanja sakupljeni su uterusi kako bi se ustanovilo stanje intaktnih endometrijuma.

Test 4

A. Tkivo iz humane endometrijalne lezije je sakupljeno i održavano,in vitro,kao primarna, netransformisana kultura. Hirurški uzorci su propušteni kroz sterilnu mrežu ili sito, ili naizmeničnim trljanjem odvojeni od okolnog tkiva, kako bi se dobila suspenzija pojedinačnih ćelija, ćelije su održavane u medijumu koji sadrži 10% seruma i antibiotika. Odredjivan je rast u prisustvu i otsustvu estrogena. ćelije su ispitivane na sposobnost da produkuju komplementne komponente C3 i njihov odgovor na faktore rasta i hormone rasta. Kulturein vitrosu procenjivane na proliferativni odgovor koji prati tretman sa progestinima, GnRH, jedinjenjem iz ovog istraživanja i prenosiocima. Nivo receptora steroidnih hormona je procenjivan nedeljno, da bi se odredilo da li su važne karakteristike ćelija održanein vitro.Korišćeno je tkivo 5-25 pacijenata.

Aktivnost u najmanje jednom od gornjih testova, ukazuje na to da je primena jedinjenja iz ovog istraživanja moguća u tretiranju endometrioze.

Ovo istraživanje je takodje obezbedilo metod za ublažavanje postmenopauzalnog sindroma kod žena koji obuhvata ranije pomenut metod korišćenja jedinjenja Formule I i primenu efektivne količine estrogena ili progestina. Ovi tretmani su posebno korisni za tretiranje osteoporoze i smanjenje nivoa holesterola u krvi, jer jedinjenja iz ovog istraživanja mogu da inhibiraju neželjene nus-efekte estrogena i progestina. Aktivnosti ovih kombinovanih tretmana, u svim post-menopauzalnim testovima, ranije pomenutim, ukazuju na to da su kombinovani tretmani korisni za ublažavanje post-menopauzalnih simptoma kod žena.

Različiti oblici estrogena i progestina su komercijalno dostupni. Preparati na bazi estrogena uključuju, na primer, etinil estrogen (0.01 - 0.03 mg/dan), mestranol (0.05 - 0.15 mg/dan) i konjugovane estrogenične hormone kao što je Premarin®

(Wyeth-Ayerst; 0.3 - 2.5 mg/dan). Preparati na bazi progestina uključuju, na primer, medroksiprogesteron kao što je Provera® (Upjohn; 2.5 - 10 mg/dan), noretilnodrel (1.0 -10.0 mg/dan) i nonetindron (0.5 - 2.0 mg/dan). Najpoželjnije jedinjenje na bazi estrogena je Premarin a noretilnodrel i noretindron su poželjni kao preparati na bazi progestina.

Metode primene preparata na bazi estrogena i progestina saglasne su sa onim koje su inače poznate u ovoj oblasti. U većini metoda iz ovog istraživanja jedinjenja Formule I se primenjuju kontinuirano, 1 do 3 puta dnevno. Ciklusna terapija može biti posebno korisna u tretmanu endometrioza ili može biti korišćena u vreme bolnih napada oboljenja. U slučajevima restenoze, terapija može biti ograničena na kraće (1 do 6 meseci) intervale, prateći medicinske procedure kao što je angioplastika.

Ovde korišćen termin ±efikasna količina<2>se odnosi na količinu jedinjenja iz ovog istraživanja koja je sposobna da ublaži simptome različitih patoloških stanja koja su ovde opisana. Specifična doza jedinjenja, primenjenja prema ovom istraživanju, može biti, naravno, odredjena specifičnim okolnostima, uključujući na primer, jedinjenje koje se primenjuje, puteve primene, stanje pacijenta i patološko stanje koje se tretira. Tipična dnevna doza se sastoji od netoksičnog nivoa, od oko 5 mg do oko 600 mg/dan, jedinjenja iz ovog istraživanja. Najpoželjnija dnevna doza, uopšte, je oko 15 mg do oko 80 mg/dan.

Jedinjenja iz ovog istraživanja se mogu primeniti različitim putevima, uključujući oralno, rektalno, transdermalno, subkutano, intravenozno, intramuskularno i intranazalno. Ova jedinjenja su formulisana pre primene i selekcionisana, o čemu odlučuje odgovarajući lekar. Još jedan aspekt ovog istraživanja je farmaceutsko formulisanje, koja obuhvata efikasnu količinu jedinjenja Formule 1 ili farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja, količinu po izboru, estrogena ili progestina i farmaceutski prihvatljive nosače, rastvarače ili ekscipijente.

Količina aktivnih ingridijenata u takvoj recepturi obuhvata od 0.1% do 99.9 težinskih % na ukupnu težinu. Pod "farmaceutski prihvatljivim" podrazumevaju se nosači, rastvarači, ekscipijenti i soli, koji moraju biti kompatibilni sa drugim ingridijentima iz recepture i koji nisu škodljivi za same recipijente.

Farmaceutsko formulisanje iz ovog istraživanja može biti pripremljeno procedurama koje su poznate u ovoj oblasti, korišćenjem dobro poznatih i već dostupnih ingridijenata. Na primer, jedinjenja Formule I, sa ili bez estrogena ili progestina, mogu se formulisati sa opštim ekscipijentima, rastvaračima ili nosačima i mogu se oblikovati u tablete, kapsule, suspenzije, pudere i tome slično. Primeri ekscipijenata, rastvarača i nosača koji su pogodni za ovakvo formulisanje, uključuju sledeće: punjače i ekstendere kao što su škrob, šećeri, manitol i derivati silikona; vezujuće agense kao što su karboksimetilceluloza i drugi derivati celuloze, alginati, želatin i polivinil-pirolidon; vlažeće agense kao što je glicerol; dezintegrišuće agense kao što su kalcijum karbonat i natrijum bikarbonat; agense za usporeno rastvaranje kao što je parafin; agense za ubrzanu resorpciju kao što su kvaternarna amonijumova jedinjenja; površinski aktivne materije kao što su cetil alkohol, glicerol monostearat; adsorbtivne nosače kao što su kaolin i bentonit i maziva kao što su talk, kalcijum i magnezijum stearat i čvrsti polietil glikoli.

Jedinjenja takodje mogu biti formulisana kao eliksiri i rastvori za konvencionalnu oralnu primenu ih kao rastvori pogodni za parenteralnu primenu, na primer intramuskularao, subkutano ili intravenozno. Takodje, jedinjenja mogu biti dobro formulisana u obliku doza sa produženim oslobadjanjem i tome slično. Formulacija može biti tako konstruisana tako da se oslobadjaju samo aktivni ingridijenti ili, što je poželjno, da se oslobadjaju u specifičnim fiziološkim lokacijama u odredjenom vremenskom periodu. Omotači, čaure i zaštitne matrice se mogu proizvesti na primer, od polimernih supstanci ili voska.

Jedinjenja Formule I, pojedinačno ili u kombinaciji sa farmaceutskim agensima iz ovog istraživanja, genealno će se primenjivati u konvencionalnim formulacijama. Sledeći primeri za formulisanje su samo ilustrativni i ne ograničavaju polje ovog istraživanja.

Formulacije

U sledećim formulacijama koje su date pod terminom "aktivni ingradijent" podrazumeva se jedinjenje formule I ili njihovih soli.

Formulacija 1: Želatinozne Kapsule

Gore navedena formulacija se može menjati na različite načine u skladu sa polaznom formulacijom.

Dalje je navedena formulacija za pripremanje tableta pri čemu se koriste dole navedni ingradijenti:

Formulacija 2: Tablete

Jedinjenja su mešana i komprimovana da bi se dobile tablete.

Alternativno, tablete od kojih svaka sadrži od 2.5 do 1000 mg aktivne materije se pripremaju na sledeći način:

Formulacija 3: Tablete

Aktivni ingradijent, škrob i celuloza se prosejavaju kroz U. S. sita No 45 meša i zatim mešaju. Rastvor polivmilpirolidona se meša sa dobijenim prahom koji se zatim propušta kroz U. S. sita No 14 meša. Ovako dobijene granule se suše na 50-60°C i propuštaju kroz U. S. sita No 18 meša. Natrijum karboksimetil celuloza, škrob, magnezijum stearat i talk koji su predhodno prosejani kroz U. S. sita No 60 meša a zatim se dodaje u granule koje se posle mešanja komprimuju u mašini za

tabletiranje pri čemu se dobijaju tablete.

Suspenzije koje sadrže od 0.1-lOOOmg medikamenta u 5 ml dozama prave se na sledeći način.

Formulacija 4: Suspenzije

Aktivni ingradijent se prosejava kroz U. S. sita No 45 meša i zatim meša sa natrijum karboksimetil celulozom i sirupom pri čemu se dobija pasta. Rastvor benzojeve kiseline, miris, boja se razblažuju sa malom količinom vode i dodaju predhodnoj pasti uz mešanje. Preostala voda se onda dodaje pri čemu se dobija željena zapremina.

Aerosolni rastvor koji se priprema sadrži sledeće ingradijente:

Formulacija 5: Aerosol

Aktivni ingradijent se meša sa etanolom i u smešu se dodaje u porcijama propellant 22, hladi se do 30°C i prebacuje u osetljivi raspršivač. Zahtevana količina se onda stavlja u nerdjajući čelični kontejneri razblažuje sa preostalom propelantom. Posle ovoga zahtevana količina koja je stavljena u kontejner se zatvara.

Supositorije se pripremaju na sledeći način:

Formulacija 6: Supositorije

Aktivni ingradijent se prosejava kroz U. S. sita No 60 meša i zatim suspenduje u gliceride zasićenih masnih kiselina koji su zagrejane do tačke topljenja pri čemu je korišćena najmanja količina toplote koja je potrebna. Smeša se zatim stavlja u supositorije od 2 g i dozvoli joj se da se ohladi.

Intravenozna doza se priprema na sledeći način:

Formulacija 7: Intravenozni rastvor

Rastvor sa gore navedenom fromulacijom se daje pacijentima brzinom od 1 ml u minuti.

Formulacija 8: Kombinovane Kapsule I

Form ulacija 9: Kombinovane Kapsule II

Formulacija 10: Kombinovane Tablete

Claims (23)

1. Jedinjenje formule I naznačeno time,što R<1>je -H, -OH, -0(C,-C4alkil), -OCOC6HS, -OCO(CrC6 alkil), ili -OSOjCCrOs alkil); R2 je-H, -OH, -0(C,-C4 alkil), -OCOC6H5, -OCO(d-C6 alkil), -OSO^CrC« alkil), ili halogen; R3 je 1-piperidinil, 1-pirolidinil, metil-l-pirolidinil, dimetii-l-piroliđinil, 4-morfolino, dimetilamino, dietilamino, điizopropilamino ili 1-heksametilenimino; nje 2 ili 3; i Zje-O- ili-S-; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

2. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno time,što R<3>je 1-piperidinil i n je 2, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

3. Jedinjenje prema zahtevu 2,naznačenotime Što Z je -O- ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

4. jedinjenje prema zahtevu 3, naznačenotime što R<1>je -OH i R2 je -0(C|-C4alkil), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

5. Jedinjenje prema zahtevu 4, naznačeno time, što je R<2>-OCH3, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

6. Jedinjenje prema zahtevu 5, naznačeno time, što je njihova pomenuta so hidrohloridna.

7. Jedinjenje prema zahtevu 3, naznačeno time, što R<1>i R<2>su svaki -OH ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

8. Jedinjenje prema zahtevu 7, naznačeno time, što je njihova pomenuta so hidrohloridna.

9. Farmaceutska formulacija, naznačena time, što se sastoji od aktivnog sastojka jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 8, i, opciono, estrogen ili progestin, koji su povezani sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, ekscipijenasa, ili njihovih diluenasa.

10. Jedinjenje formule naznačeno time, što R<la>je -H ili -OR<7>, gde je R<7>hidroksi zaštitna grupa; R2a je -H, halogen, ili -OR<8>, gde je R<8>hidroksi zaštitna grupa; R6 je -H ili hidroksi zaštitna grupa koja može biti selektivno uklonjena; R11 ne postoji ili je =0; i Zje-O-ili-S-; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

11. Jedinjenje prema zahtevu 10, naznačeno time, štoRla i R<2a>su svaki -OCH3, R6 je -H, R11 ne postoji, i Z je-O-, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

12. Jedinjenje prema zahtevu 10, naznačeno time, što RlaiR<2a>su svaki, -OCH3, R$ je - H, R<11>je =0, i Z je -O-, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

13. Jedinjenje formule naznačeno time, što R1a je -H ili -OR<7>, gde je R<7>hidroksi zaštitna grupa; R2* je -H, halogen ili -OR<8>, gde je R<8>hidroksi zaštitna grupa; R3 je 1-piperidinil, 1-pirolidinil, metil- 1-pirolidinil, dimetil-1-pirolidinil, 4-morfolino, dimetilamino, dietilamino, diizopropilamino, ili 1-heksametilenimino; nje 2 ili 3; i Zje-O- ili -S-; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

14. Jedinjenje prema zahtevu 13, naznačeno rime, štoRla i R<2*>su svaki~OCH3, R<3>je 1-piperidinil, nje 2, i Z je -O-, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

15. Postupak za dobijanje jedinjenja formule naznačeno time, što R,a je -H ili -OR<7a>, gde R<7a>je -H ili hidroksi zaštitna grupa; R2a je -H, halogen ili -OR<8a>, gde R8a je -H ili hidroksi zaštitna grupa; R3 je 1-piperidinil, 1-pirolidino, metil-l-pirolidinil, dimetil-l-pirolidinil, 4-morfolino, dimetilamino, dietilamino, diizopropilamino, ili 1-heksametilenimino; nje 2 ili 3; i Z je -O- ili -S-; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, što obuhvata a) oksidaciju atoma sumpora jedinjenja formule IV gde su: Rla i R<2a>kao što je ranije definisano; i R<9>predstavlja odlazeću grupu; b) reagovanje produkta faze a), jedinjenja formule XIV sa nukleofilnom grupom formule gde R12 je -OH ili-SH; c) redukciju produkta faze b), jedinjenje formule XVI radi dobijanja jedinjenja formule d) opciono uklanjanje R<la>i/ili R<2a>hidroksi zaštitnih grupa, kada su prisutne, u produktu faze c);i e) opciono obrazovanje soli jedinjenja produkta faze c) ili faze d).

16. Postupak za dobijanje jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, prema bilo kom od zahteva 1 do 8, naznačen time, što obuhvata A) redukciju jedinjenja formule XVI u kojoj Rla je -H ili -OR7\ gde R7a je -H ili hidroksi zaštitna grupa; R2* je -H, halogen ili -OR<8>a, gde R8 je -H ili hidroksi zaštitna grupa; R3 je 1-piperidinil, 1-pirolidino, metil-1-pirolidinil, dimetil-l-pirolidinil, 4-morfolino, dimetilamino, dietilamino, diizopropilamino, ili 1-heksametilenimino; nje 2 ili 3; i Zje -O- ili-S-; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so; (B) reagovanje jedinjenja formule Ilb pri čemu, R7 je hidroksi zaštitna grupa; i R<2a>i Z su kao što je definisano ranije; sa jedinjenjem formule V pri čemu, Q je odlazeća grupa; i R<3>je kao što je ranije definisano; (C) reagovanje jedinjenja formule Ilb pri čemu, R<2a>, R<7>i Z su kao što je ranije definisano, sa alkilujućim agensom formule gde su Q i Q', ista ili različita odlazeća grupa, čiji se produkt zatim reaguje sa 1-piperidinom, 1-pirolidinom metil-1-pirolidinom, dimetil-l-pirolidinom, morfolinom, dimetilarrtirtorn, dietilaminom, diizopropilaminom, 1-heksametilenimin; ili (D) za jedinjenje formule I, gde R<1>R2 je -H i drugi R<1>ili R<2>supstituent je -OH, i) obrazovanje triflata hidroksi grupe jedinjenja formule pri čemu, RIC-0H ili-0-(CrC4 alkil) R<2C>-OH ili -0-(C,-C4alkil); pod uslovom da R1C je -OH, R<2C>je -0-(C,-C4 alkil) i kada je R<1C>-0-(C,-C4alkil) R<2C>je-OH; R3 je 1-piperidinil, 1-pirolodinil, metil-1-pirolidinil, dimetil- 1-pirolidinil, 4-morfolino, dimetilamino, dietilamino, diizopropilamino ili 1-heksametilenimino; nje 2 ili 3; i Zje-O- ili-S-; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so i ii) redukcija nastale triflatne grupe; b) opciono uklanjanje preostale hidroksi zaštitne grupe ili grupa; i c) opciono obrazovanje soli produkta faze a) ili faze b).

17. Jedinjenje formule I, naznačeno time, što je prema bilo kom od zahteva 1 do 8, za upotrebu kao agens za ublažavanje simptoma postmenopauzalnog sindroma.

18. Jedinjenje prema zahtevu 17, naznačeno time, što je stanje postmenopauznog sindroma osteoporoza, odgovarajuće kardiovaskularno oboljenje, hiperlidemia ili hormonalno zavisni kancer.

19. Jedinjenje formule 1 prema bilo kom od zahteva 1 do 8, naznačenotime,Sto se upotrebljava kao agens za inhibiranje materičnog fibroidnog oboljenja, endometrioze, proliferacije aortne glatke mišićne ćelije ili restenoze.

20. Jedinjenje formule 1 prema bilo kom od zahteva 1 do 8, naznačenotime,što se koristi u terapiji.

21. Upotreba jedinjenja formule I prema bilo kom od zahteva 1 do 8 za proizvodnju leka za ublažavanje simptoma postmenopauzalnog sindroma.

22. Upotreba jedinjenja formule I prema bilo kom od zahteva 1 do 8 za proizvodnju leka za ublažavanje simptoma postmenopauzalnog sindroma kada je stanje postmenopauzalnog sindroma osteoporoza, odgovarajuća kardiovaskularna bolest, hiperlidemia ili hormonalno zavisni kancer.

23. Upotreba jedinjenja formule I prema bilo kom od zahteva 1 do 8 za proizvodnju leka koji se koristi kao agens za inhibiranje materičnog fibroidnog oboljenja, endometrioze, proliferacije aortne glatke mišićne ćelije ili restenoze. Nastavak sa strane 1. Z je -O- ili -S-; illi njihova farmaceutski prihvatljiva so, koji su korisni intermedijari za za dobijanje jedinjenja formule I. Dalje su obezbeđene farmaceutske kompozicije jedinjenja formule I, za, inter alia, ublažavanje simptoma post menopauznog sindroma i hormonalno zavisnog kancera, posebno kancera dojki.