RS49955B - Stabilne kompozicije koje sadrže levosimendan i alginsku kiselinu - Google Patents

Abstract

Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži levosimendan kao aktivnu komponentu i alginsku kiselinu kao sredstvo za poboljšanje stabilnosti. Prjiava sadrži još 6patentnih zahteva.

Description

TEHNIČKA OBLAST

Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije, naročito za oralnu primenu. sa poboljšanom stabilnošću koje sadrže levosimendan, (-) enantiomer [[4-(l,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-okso-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propandinitri!a, kao aktivnu komponentu. Levosimen-dan je koristan u tretiranju kongestivnog srčanog udara.

OSNOVA PRONALASKA

Levosimendan, koji je (-) enantiomer [[4-(l,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-okso-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propandinitrila, i postupak za njegovo dobijanjeje opisan u EP 565546 BI. Levosimendan je snažan u tretiranju srčanog udara i ima značajno od kalcij uma zavisno vezivanje za tropin. Levosimendan je predstavljen formulom:

Hemodinamički efekti levosimendana kod ljudi su opisani u Sundberg, S. i drugi, Am. J. Cardiolo., 1995; 75; l061-1066.Farmakokinetika levosimendana kod ljudi posle i.v.

(intra venskog) i oralnog doziranja je opisana u Sandel, E.-R. i drugi, J. Cardiovasc. Pharmacol., 26 (Suppl. 1), S57-S62,1995. Upotreba levosimendana u tretiranju miokardijalne ishemije je opisana u WO 93/21921. Kliničke studije su potvrdile delotvome efekte kod pacijenata sa srčanim udarom.

Pokazalo se daje dobijanje farmaceutskih kompozicija levosimendana, naročito za oralnu upotrebu teško. Kada se kombinuje sa konvencionalnim ekscipijentima levosimendal pokazuje slabu stabilnost i lako se degradira pod uslovima lagerovanja. Stoga, postoji potreba za farmaceutskim preparatima levosimendala koji pokazuju poboljšanu stabilnost aktivne komponente pod uslovima lagerovanja.

PREGLED PRONALASKA

Sada je neočekivano nađeno da alginska kiselina značajno poboljšava stabilnost levosimendana u farmaceutskim kompozicijama.

Prema tome, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju levosimendana, naročito za oralnu primenu, sa poboljšanom stabilnošću koja sadrži alginsku kiselinu kao sredstvo za poboljšanje stabilnosti.

DETALJAN OPIS

Kompozicije prema pronalasku sadrže uglavnom oko 0.1 - 99% alginske kiseline maseno od kompozicije. Tipičnije, kompozicija prema pronalasku sadrži oko 5 - 70%, prvenstveno oko 10 - 40% alginske kiseline maseno od kompozicije.

Tipično, kompozicija prema pronalasku je za oralnu primenu. Takve kompozicije obuhvataju čvrste kompozicije u obliku napr. Tableta, dražeja, kapsula, praškova i granula. Sadržaji aktivnog jeđinjenja u kompoziciji prema pronalasku su uglavnom od oko 0.01 do 100%, prvenstveno od 0.1 do 20%, najpogodnije od 0.5 do 10% maseno. Uglavnom, levosimendan se primenjuje oralno kod ljudi u dozama od oko 0.1 do 10 mg, prvenstveno of 0.5 do 5 mg jednom ili više puta na dan u zavisnosti od starosti, telesne težine i stanja pacijenta

Pored levosimendana i alginske kiseline kompozicija prema pronalasku može da sadrži farmaceutski prihvatljive nosače i ekscipijente. Farmaceutski prihvatljivi nosači i ekscipijenti obuhvataju one koji se upotrebljavaju prema standardnoj farmaceutskoj praksi i koji su kompatibilni sa aktivnom komponentom. Za oralnu primenu u obliku tablete, pogodni nosači i ekscipijenti obuhvataju mikrokr i stalnu celulozu kao stoje Avicel PH101, laktozu, kukuruzni škrob, magnezijum stearat, stearinsku kiselinu, kalcijum fosfat i talk. Za oralnu primenu u obliku kapsula, korisni nosači i ekscipijenti obuhvataju mikrotalasnu celulozu, laktozu, kukuruzni škrob, magnezijuma stearat, stearinsku kiselinu i talk. Kapsule mogu da se dobiju mešanjem aktivne komponente sa nosačima i ekscipijentima i stavljanjem praskaste smeše u kapsule, na pr. Tvrde želatinske kapsule. Tablete mogu da se dobiju mešanjem aktivne komponente sa nosačima i ekscipijentima i presovanjem praskaste smeše u tablete.

Kompozicija može da bude tako projektovana da oslobodi aktivnu komponentu brzo ili na kontrolisan/produžen način. Tipične kompozicije koje duže deluju, dobijaju se mešanjem leka, sredstva koje kontroliše oslobađanje i verovatnih ekscipijenata, i presovanjem smeše u matriks tablete, ili oblaganjem jezgra aktivne komponente sa sredstvom za oblaganje koje kontroliše oslobađanje tako da se dobijaju obložene tablete ili granule. Tipična sredstva koja kontrolišu oslobađanje obuhvataju polimere koji obrazuju hidrofilni gel kao što su hidroksipropilmetil celuloza, koja je komercijalno dostupna u različitim tipovima, na pr. Methocel K100LV (mol. masa 26.000 g/mol), Methocel K4M (mol. masa 86.000 g/mol), Methocel K15M (mol. masa 120.000 g/mol) i Methocel K100M. Viskozitet ovih vrsta u 2% vodenom rastvoru (20°C) je 100 cP, 4000 cP, 15000 cP i 100000 cP.

Sledeći primeri se namenjeni da dalje ilustruju pronalazak bez ograničenja.

PRJMER 1. Stabilnost formulacija prema pronalasku (1 i 2) i referentnih formulacija (1-4) je upoređivana u uslovima lagerovanja.

Formulacija 1 (tvrda želatinska kapsula):

Formulacija (presovana tableta): Levosimendan:alginska kiselina 1:10

Referentna formulacija 1 (tvrda želatinska kapsula):

Referentna formulacija 2 (tvrda želatinska kapsula):

Referenta formulacija 3 (presovana tableta): Levosimendan:laktoza 1:100

Referentna formulacija 4 (presovana tableta): Levosimendammagnezijum stearat 1:1

Formulacija 1 se sastoji od porcije granula i praskaste porcije i dobija se mešanjem Methocela K100LV, alginske kiseline i levosimendana (1 mg) sve dok ne postane homogeno u pogodnom mikseru kao što je Turbula mikser ili Zanchetta kontejner mikser. Masa se suva granuliše kvašenjem (upotrebljavajući tabletirku). Kompaktirana masa se prosejava i sakupljaju se granule od 0.7 - 1.7 mm. Za praškastu porciju, Avicel PH101 i levosimendan (1 mg) se prosejavaju i mešaju dok ne bude homogeno u pogodnom mikseru kao što je Turbula mikser ili Zanchetta kontejner mikser. Porcija granula i praškasta porcija i stearinska kiselina se mešaju dok ne postane homogeno u pogodnom mikseru kao stoje Turbula mikser ili Zanchetta kontejner mikser. Masa se puni u tvrde želatinske kapsule no.

3

U Referentnim formulacijama 1 i 2 materijal je bio u praškastom obliku. Ove formulacije se dobijaju mešanjem komponenata sve dok ne bude homogeno u pogodnom mikseru kao stoje Turbula mikser ili Zanchetta kontejner mikser. Masa se tada puni u tvrde želatinske kapsule no. 3.

Formulacija 2 i Referentna formulacija 3 i 4 se dobijaju mešanjem komponenata sve dok ne postanu homogene u pogodnom mikseru kao što je Turbula mikser ili Zanchetta contejner mikser. SmeŠa se zatim presuje u tablete upotrebljavajući konvencionalnu

tabletirku.

Stabilnost formulacija u uslovima lagerovanja je procenjena određivanjem nivoa degradacionih proizvoda levosimendana u formulacijama posle lagerovanja. Rezultati su dati u Tabeli 1.

Tabela 1 pokazuje da alginska kiselina značajno poboljšava stabilnost levosimendan formulacija u uslovima lagerovanja kao što je prikazano odsustvom bilo kakvih degradacionih proizvoda levosimendana posle 8-9 meseci lagerovanja- Nasuprot tome, referentne formulacije koje ne sadrže alginsku kiselinu pokazuju značajno obrazovanje degradacionih proizvoda levosimendana.

<0.05 = Granica određivanja količine

Pripremanje smeše: Sirovi materijali su izmešani i prosejani posle čega je

odmereno 200 mg u analitičku cev.

Pakovanje: 200 mg / analitička cev

Količine uzoraka: 4 analitičke cevi / smeša /uslovi

Uslovi: 75% RH: komora za sušenje sa zasićenim rastvorom NaCl

(75% relativne vlažnosti)

Plan istraživanja: Uzorci su prvo držani 1 sat na 35°,C posle čega je temperatura dizana po 0.2°C/sat. Posle uzimanja uzoraka uzorci su držani na sobnoj temperaturi pre analize.

<0.05 = Granica određivanja količine

Pripremanje smeše: Presovane tablete sa 1 mg levosimendana.

Pakovanje: HDPE posuda

Količine uzoraka: 50 tableta/smeša/uslovi

Uslovi: 75% RH: komora za sušenje sa zasićenim rastvorom NaCl

(75% relativne vlažnosti)

Plan istraživanja: Uzorci su prvo držani 1 sat na 35°C, posle čega je temperatura dizana po 0.2°C/sat. Posle uzimanja uzoraka uzorci su držani na sobnoj temperaturi pre analize.

Claims (7)

1. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži levosimendan kao aktivnu komponentu i alginsku kiselinu kao sredstvo za poboljšanje stabilnosti.

2. Kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što je količina alginske kiseline 0.1 - 99% maseno od kompozicije.

3. Kompozicija prema zahtevu 2, naznačena time, što je količina alginske kiseline 5 - 70%, prvenstveno 10 - 40%, maseno od kompozicije

4. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-3, naznačena time, što je kompozicija za oralnu primenu.

5. Kompozicija prema zahtevu 4, naznačena time, što je u obliku tableta, dražeja, kapsula, praškova ili granula.

6. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 - 5, naznačena time, što je količina aktivne komponente u kompoziciji od 0.1 do 20% maseno od kompozicije.

7. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 - 6, naznačena time, što je količina aktivne komponente 0.1 do 10 mg.