BG97973A

BG97973A - Лекарствена форма с контролирано освобождаване на база оксикодон

Info

Publication number: BG97973A
Application number: BG97973A
Authority: BG
Inventors: Benjamin Oshlack; Mark Chasin; John Minogue; Robert Kaiko
Original assignee: Euro-Celtique S.A.
Priority date: 1991-11-27
Filing date: 1993-07-20
Publication date: 1994-05-27
Also published as: HU227815B1; NO318890B1; HU227517B1; ES2186737T5; HU9301517D0; NO323334B1; WO1993010765A1; JP4016074B2; DE69233328T3; DK200000364U3; NO20041939L; US20040096500A1; HU0401532D0; NO20041667L; NO325483B1; ATE226822T1; DE69233778D1; EP1325746B1; HU0400224D0; DK0722730T4

Abstract

Методът за съществено редуциране степента на дневната доза, необходима за контролиране на болката уприблизително 90% от болните, включва въвеждане на орална доза на контролирано освобождаван оксикодон от 10 до 40 мг оксикодон или негова сол. Формата осигурява максимално плазмено съдържание на оксикодона от 6 до 60 нг/мл от средството от 2 до 4,5 ч след въвеждането и минимална плазмена концентрация от 3 до 30 нг/мл от 10 до 14 ч след повторното въвеждане на всеки 12 ч при постоянни условия. Друго вариантно изпълнение за контролиране на болкатау всички пациенти е въвеждането на орална твърда форма, включваща до 160 мг оксикодон или негова сол, така че максималната му плазмена концентрация достига до 240 нг/мл от средството от 2 до 4,5 ч след въвеждането и минималната плазмена концентрациядостига до 120 нг/мл от 10 до 14 ч след повторнотовъвеждане на всеки 12 ч при постоянни условия. Изобретението включва и оксикодонови форми за достигане на посочените концентрации.

Description

КОНТРОЛИРАНО ОСВОЮЖДАВАШ НА ОКСИКОДОНОВИ СЪСТАВИ

Обзорът на дневните дози аналгетици на база опиум,необходими за контрол на болката предполагат ,че осемкратна доза дневно е • необходима за контролиране на болката у 90'А от пациенти?е.Тази изключително широка степен на подходящата доза прави титрационният процес _Пр_Од_{ЪЛЛИтелен к} изискващ допълнителни средства, а. така съшо и оставя пациента без подходящо контролиране на болката за неприемливо продължителен период от време.

При справянето с болката посредством аналгетици на база опиут широко наблюдавано е и е докладвано,че е налице сравнително вътреиндави,дуално вариране на отговора за дадена доза от конкретно лекарство, и поради това -сравнителна вариабилност сред пациентите при които не се наблюдава страничен ефект при контролиране на болке та с опиумни аналгетици.Това прави необходимо да се положи изгестнс усилие с оглед определяне подходящата доза за част от болните за пс време на титрационнния процес,което изисква внимателна оценка както на терапевтичния,така и на страничния ефекти,а така също и корекционните дози по време на .дневните периоди и понакова и по-дълго, преди да бъде определена подходящата доза. В /1/ се обяснява, човек следва да е сигурен,че оптималната доза аналгетик широко варира между пациентите.В студията е показано^чевъв всички възрастови групи има изключително щирока вариабилност в опиумните до: необходими за обезпечаване на облекчение,дори сред пациентите с и? идентични хирургични лезии /увреждания на органа /....Тази огромне w вариабилност подчертава необходимостта да се предписват аналгетищ които включват обезпечаване на допълнителни дози , и да се лриляк използват интарвенозни болуси и инфузии за осигуряване на рязко облегчаване на различни болки....Дай всеки аналгетик по адекватен начин чрез доза третиране .... преди да превключиш към друго лека] ство.”

Третиране с аналгетик на база опиум ,което контролира по подходящ начин болката над тясна .дневна доза /дадена в интервал/, би подобрила ефективността и качеството на справянето с болката.

g·* ** Известно, е,че контролираното освобождаване на състави на опиумни аналгетици,като морфин,хидроморфан или солите им,биха могли да бъдат приготвени на подходящи матрикси.На.пример , ПД Рат. ΐ·ι- 4 990 341 ,описва хидроморфонови състави, където степента на разтворимост ин витро на дозата,измерена чрез ПЗ Р Метода при

100 грм в 900 м1 воден буфер /рН между 1,6 и 7,2/ при 37°С , е между 12,5 и 42,5% /тегл./ хидроморфон,освободен след 1 час,между 25 и 55% /тегл./,освободени след 4 часа и между 55 и 85% /тегл/, освободени след 6 часа...

Обект на. настоящето изобретение е да осигури метод за съществено повишаване ефективността и качеството на ръководенето на бо;

q ·· ·· ·· •••J в··········· ······ ··· ···· ·· ·· · ·· ·*

Друг обект на изобретението е да обезпечи аналгетична Форма на база опиум, която съществено да повиши ефективността и тсачествотс на ръководенето на болката.

Друг обект на настоящето изобретение е да осигури метод и форма/и/,които съществено редуцират приблизително осемкратната ежедневна доза,необходима за контрол на болката у приблизително 90^ от пациентите.

Друг обект на настоящето изобретение е да обезпечи метод и форма/и/,които съществено редуцират вариабилността на дневната поз? и форми,необходими за контролиране на болката у почти всички пациенти .

Друг още един обект на настоящето изобретение е да обезпечи метод за съществено редуиране на времето и необходимите суровини за титруване на пациентите,имащи нужда от облегчаване на болката посредством аналгетици на база опиум.

Още един друг обект на настоящето изобретение е да обезпечи контролирано аблхтжхиажхнахйилзгажа освобождаване на опиумната Фор която има значително по-малка вътре индивидуална вариабилност по отношение на дозата,необходима за контролиране на болката без стра нични ефекти.

Горните обектрт и други са достигнати посредством настоящето изобретение,което се отнася до твърда контролираща освобождаването орална Форма,като дозата включва от около 10 до около 40 мр оксиг кодон или негова сол в матрикс, където степента на разтворимост ин витро на формата за една доза,когато е измерена посредством U S Р Paddle Метод при 100 грм в 900 м1 воден буфер / pH между 1,6 и 7,2 при 37°С е между 12,5 и 42,5щ /тегл/ оксикодон,освободен след еди час,между 25 и 56?° /тегл/ оксикодон,освободен след 2 часа, между 45 и 75^/тегл/ оксикодон,освободен след 4 часа и между 55 и 85^ • · ··· · • · · · · · /тегл/ оксикодон,oсвободен след 6 часа,като степента на ин витра освобождаването е независима от рН,така че пика на нивото на плазмата на оксикодон,получена ин витро възлиза между 2 и 4,5 часа след въвеждането на дозата...

USP Paddle Метод-а е описан в IIЬ Фармакопеа XXII/1990/.

В настоящето описание,независима от pH означава,че разликата по всяко време, между количеството на оксикодона,освободен при,напр. рН1,6, и количество то, освободено привсяко друго рН,напр.. pH 7,2 / измерено ин витро с помощта на Метода на Paddle при ЮОгрм в 900 мл воден буфер/ е 10%/тегл/ или мо-малко.. Освободените количества,са резултат на най-малко три експеримента..

Настоящето изобретение по-нататък се отнася до метод за съществено намаляване на .дневната доза,необходима за намаролиране на болката у приблизително 90^ от пациентите,включващ въвеждане на орална твърда форма,контролираща освобождаването и съдържаща от около 10 до около 40 мг оксикодон или нейна сол,като тази форма обезпечава максимална концентрация плазмата на оксикодон от около 6 до около 60 п^/м1 2 до около 4,5 часа след въвеждането, и минимална концентрация в плазмата от около 3 до около 30 п^/м1 10 до около 8® 14 часа след повторното /т.е.^в1Шй 12 часа / въвеждане при постоянни условия.

Настоящето' изобретение по-нататък се отнася до метод за съ

Ществено редуциране обхвата на дневната доза,необходима за контролиране на болката у по същество всички пациенти,включващо въвеждане на орална твърда контролираща освобождаването на дозата форма, съ,държаща до около 160 мг от оксикодона или нейните соли,като тази жали е форма осигурява максимална концентрация на оксикодона в плазмата до около 240 ncj/м! до 2 до 4,5 часа след въвеждането, и минимално съдър на средството в плазмата до около 120 п^/м1 след около 10 до часа след повторното (^12^/т.е. всеки 12 часа / въвеждане при ·· ···· л a a · a ·

постоянни условия..

Настоящето изобретение по-нататък се <#*· отнася до контролиращи освобождаването на оксикодона форми,включващи от около 10 до около 40 оксикодон или нйна сол,като тези форми обезпечават минимално съдържание на оксикодон от около 6 до около 60 пс|/м1 от средството след 2 до около 4,5 часа след въвеждането, и минимално съдържание на средството в плазмата от около 3 до около 30 п^/м1 след 10 до около 14 часа, след повторното cjisli въвеждане при постоянни условия...

Настоящето изобретение по-нататък се отнася до контролирано освобождаване на оксикодонови форми,включващи до около 160 mcj. оксикодон или нейни соли,като тези Форми обезпечават максимална концентрация на оксикодон до около 240 пс|/м1 от средството след 2 до около 4,5 часа след въвеждането , и минимална концентрация до около 120 ng/м! от около 10 до 14 часа след повторното gl2ii въвеждане при постоянни условия.КРАТКО ОПИСАНИЕ НА ЧЕРТЕЖИТЕ

Следните чертежи са приведени с оглед илюстриране на изобретението и не ограничават обхвата на изобретението,очертан с претенциите.

Фигури 1-4 са графики,показващи кривата на различията в интензитета на болката в зависимост от времето и облегчението на болката за Пример 17..

Фигура 5 е графика,показваща концентрацията на оксикодон в плазмата за 10 Mg контролираща освобождаването форма, в съгласие с настоящето изобретение и стандарта по референциите.

ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Изненадващо бе установено,че претендираните понастоящем контролиращи освобождаването на оксикодона форми контролират болката по подходящ начин над по същество тесен,приблизително четирикратно / 10 до 40 мс] всеки Това е в рязък контраст часа / у приблизително 90% от пациентите с приблизително осемкратната степен,необходима за приблизително

90% от пациентите,нуждаещи се от аналгетици на опимуна основа..

Използването на от около 10 м<^ до около 40 mcj дози оксикодон за контролиране на болката у повече от от

12-часовите

90% от падиентите,сродни на широк спектър от други аналгетици,показващи смегчаване на изжиех силни болка, е един пример за уникал ните характеристики на настоящето изобретение.Следва да се приеме t

съш,о,че³&станалите 10% от пациентите,успешно биха били прилагането на 12-часово контролирано освобождаване на оксикодон над един сравнително тесен интервал на сходни аналгетици·,По съществ8^авсички от онези останали 10% пациенти, §&ито дозата отколкото използването на други

не се въздейства с контролирано освобождаване на оксиеоцин, 10 до 40 mj. всеки 12 часа , би се въздействало с дози,по-големи от 40 мс| на всеки 12 часа до 160 mcj, всеки 12 часа,използвайки всеки един от многото или умножените форми като 10,20,40,80 и 160 mcj е,циници дозиили комбинации от тях.В противовест на това,използването на други подобни аналгетици като морфина ,биха изисквали по-широк обхват на дозите за тези останали 10% от пациентите.Например,дневната доза на оралните морфинови еквиваленти^ев степента στ 1 грам до повече' от 20 грама.Ло същия начин,изисква се широк обхват на дозата за орално прилагане на хидроморфон,Морфина, който се счита че е прототип на аналгетик с опиумна основа, е изготвен в 12-часови контролиращо освобождаването форми / напр. MS CoπΉπ® таблетки,търговски продукт на Pardne Р&1гма,1.Р./ Освен факта,че както контролирано освобождаващия се оксикодон и контролирано освобождавания морфин,въвеждани всеки 12 часа,постигат качествено сравними фармакокинетични характеристики,оксикодоно вите форми по настоящето изобретение,могат да бъдат използвани над приблизително .1/2 от дозата в интервал,сравнени с търговски форми на морфина/такива като MS СопМп / за контрол на 90% от пациенти

те със силни болка,.

Изследванията с повторни дози от контролирано освобождавали оксикодона форми,въведени всеки 12 часа, в сравнение с незабавно освобождаваща се орално оксикодоново въвеждане на всеки 6 часа при същата дневна доза като общо ,резултира в сравнителен обхват от абсорбция,като сравним максимум и минимум концентрации,Времето на максимално концентриране възлиза на приблизително' 2-4,5 часа след оралното въвеждане с контролирано освободения продукт,сравнен към приблизително 1 час с незабавно освободения продукт- Подобни изследвания с повторни дози с СопЙп таблетки,сравнен с незабавно освободения морфин осигурява сравнително сродни резултати както с контролирано освобождавания оксикодон във форми по настоящето изобретение.·

Съществува незначително отклонение от паралела между кривата отразяваща зависимостта между дозата и отговора за оксикодона както във форми контролирано освобождаващи го съгласно настоящето изобретение,незабавното освождавания орален оксикодон или парентералния оксикодон в сравнение с орални и парентерални опиати с които е сравняван оксикодона в изследванията за дозата и отговора и изпитвания на сродни аналгетици.BeaVer ет al«/2/ докладва за сравними резултати при изследване на дозата и отговора за парентералния оксикодон и парентералния морфин ,както и сравними резул тати за оралния и парентерален оксикодон.

Прегледът на изследванията по отношение на доза-отговор и сродните изследвания на аналгетици от ми- опиумните, в ключит елно о кс и ко до н,мо рфин,хидромо рфон,леворфанол,мет адон,меперидин,хероин,всички показват незначителни отклонения от паралелизма в техните доза-отговор отношения,Това е така добре установено,чс

ее е наложил подчертан принцип,обезпечаващ установяването на сродни аналгетично потенциални фактори и съотношения в дозите,които са птиро ко използваем ,когато пациентите са подлагани на въздействието един и на друг мр~ аналгетици,без да се съобразяват с дозата на формата.Докато кривите на отношението доза-отговор са парале ни,факторите на конверсия не биха били валидни за широк обхват от дозите,включително когато едно рекарство е заместено с друго,Забележителни клинични резултати са осигурени чрез формите за контролирано освобождаване на оксикодон съгласно изобретението при интервал от около 10 до около 40 mcj всеки 12 часа за справяне по подходящ начин с болката у приблизително 90$ от пациентите с леки до силни болки, по сравнение с .други опиумни аналгетици,изискващи приблизително двукратна доза /в интервал/,която осигурява най-ефикасен и хуманен метод за справяне с болката,изискващо повторяемо дозиране. Експертизата и времето на лекарите и медицинските сесври,както и продължителността на болката^йЩйентите трябва да изтърпят по време на процеса на процеса на третиране с опиумни аналгетици, е съществен редуциран чрез ефективността на формите за контролирано освободен оксикодон съгласно настоящето изобретение.

От клинично значение е по-нататък,че доза от около 80 контролирано освободен оксикодон,въведен всеки 12 часа,би обезпечил подходящо облегчение на болката в,напр, приблизително 95$ от пациентите със слаби до силни болки и че около 160 mcj контролирано освободен оксикодон ,въведен всеки 12 часа би обезпечил подходящо облег9 .

чение на болката у,напр.. всички пациенти със слаби до силни болки.

За получаване на контролирано освободена лекарствена форма, с най-малко 12 часов терапевтичен ефект,обичайно е в областта на фармацевтиката да се получават форми,които дават пик в нивото на плазмата за лекарството между около 4-8 часа след въвеждане/в единична до за/.Настоящето изобретение изненадващо установи,че в случая на. окст кодон,пика на нивото на плазмата дава поне 12 часово облегчение на

4444 44 44 4 на болката и,най-изнена.дващо,че облекчението на болката с такава лекарствена форма е по-голямо от това,постигнато с форми,даващи пик на нивото на плазмата /от оксикодон/ в нормалния период до 2 часа след въвеждане.

По-нататъшно предимство на настоящето изобретение е,че съставът, който освобождава оксикодон при степен,която е независима от pH, е този който избягва натрупването при орална администрация.С други думи,оксикодонът се освобождава дори и преминавайки през гастроинтестиналния тракт

Настоящата орална форма може да бъде представена като,например гранули,сфероиди или пелети в капсула или в друга подходяща твърда форма.За предпочитане,оралната форма е таблетна.Настоящата орална форма за една доза съдържа между 1 и 500 мо.

по-специално от 10 до 160 оксикодон хидрохлорид.Обратно,формата за една доза може да съдържа количество,равно на моларния еквива лент или други оксикодонови соли или на оксикодонова база. Настоящият матрикс може да бъде който и да е матрикс, който· причинява ин витро разтварянето на оксикодона в рамките на тесен интервал и който освобождава оксикодона¹¹^ независим от pH начин ..За предпочитан! матриксът е контролиращ освобождаването матрикс,макар че могат да бъдат използвани нормални освобождаващи матрици,притежаващи слой контролиращ освобождаването на лекарството.Подходящи материали,коищ могат да бъдат включени в контролиращият освобождаването матрикс са · а/ хи,црофилни полимери, като^Ж^щелулозни Естери, а крило ви гуми и протеинови производни.От тези полимери,целулозните етери, по-специално акрилцелулозите и карбоксиалкилцелулозите са предпочитани ..Оралната форма за доза може да съдържа мелсду 1% и 80/ /тегл./ от един най-малко хидрофилен или хидрофобен полимер..

в/ дълговерижни /Cq-C^q,по-специално С^р-Сцд/,подходящи за

- 1СГ разграждане заместени и незаместени хидрокарбонати,като мастни киселини,мастни алкохоли, глицеринови естери на. мастните киселини, минерали и растителни мазнини и восъци.Хидрокарбонатите,притежаващи точка на топене от между 25° и 90°С са за предпочитане.От тези дъл’говерижни хидрокарбонови материали,мастните/алифатни/ алкохоли са за предпочитане.Оралната форма за доза може да съдържа до 60% /тегл от най-малко един,дълговерижен и разградим хидрокарбонат.

с/ Полиалкилен гликоли.Оралната форма за доза може да съдържа до 60^ /тегл./ от най-малко един полиалкилен гликол.

Един специално подходящ матрикс включва най-малко една водно

не C^-C^g, алифатен алкохол и, не задължително, най-малко един полиалкилен гликол..

ксиалкил целулозата е за предпочитане хидрокси/С^ до Cg/ алкил целулоза,такава като хидроксипропил целулоза,хидрокси метил целулоза и по-специално,хидроксиетил целулоза .Количеството на най-малко· една хидроксиалкил целулозата в настоящата орална фор· ма за доза,ще бъде определена,между другото,чрез степента на осводу 5% и 25%, по-специално между 6,25% и 15% /тегл,/ от най-малко една хидроксиалкил целулоза.

Най-малкото един алифатен алкохол може да бъде,напр. лаурил алкохол, мирис тил алкохол или стеарил алкохол .В предпочитаното' изпълнение- на настоящата форма,обаче,най-малко един алифатен алкохол е цетилов алкохол или цетостеарилов алкохол .Количество то на. най-ма; кото един алифатен алкохол в настоящата орална форма за доза би могла да бъде определена,както по-горе,чрез необходимото количествс на освободения оксикодон.Това би зависило също така от това дали полиалкилен гликол присъства или липсва от оралната форма. При липс на полиетилен гликол,оралната форма за предпочитане съдържа между • · · · • · · · · ·

2($ и 50^ /тегл,/ στ най-малко· един алифатен алкохол.Когато в оралната форма присъства поне един полиетилен гликол,тогава комбинираното тегло на алифатният алкохол и на полиалкилен нлкихяха гликола за предпочитане са от 20^ до 50%· /тегл./ от тоталната доза

В вдно предпочитано изпълнение,контролирано освобождавания състав включва от около 5 до около 25^ акрилна гума и от около 8 до около 40/> тегл,. алифатен алкохол тегл. от общото тегло на формат а. Специално предпочитана акрилна гума съдържа Endracjld· РЗ РМ,търговско достъпна от Е?о1ш Р^агма,В настоящата предпочитана форма,съотношението от,напр. най малко· една хидрокси алкил целулоза или анрилна гума спрямо наймалко един алифатен алкохол/полиетилен гликол определя,в сравнител лен обхват,степента на освобождаване на оксикодона от формата.Пред почита се съотношението на един най-малко една хидроксиалкил целулоза към най-малко един алифатен алкохол/полиалкилен гликол от между 1:2 и 1:4,като най-предпочитано е съотношението от 1:3 и 1:4

Най-малко един полиалкилен гликол може да е,напр.. полипропилен,гликол или,за предпочитане,полиетилен гликол.Средното молекулно- тегло на полиалкилен гликола е за предпочитане от 1000 до

15000 и по-специално между 1500 до 12000..

Друг подходящ контролиращ освобождаването матрикс би- включвал алкилцелулоза /по-специално етил целулоза/, Д° ^36 алифа тен алкохол и,незадължително,полиалкилен гликол.

В допълнение към горните инградиенти,контролиращият освобожда ването матрикс може също така да съдържа подходящи количества от д други материали·, като напр. дилуенти,лубриканти,свързващи агенти, гранулиращи агенти,оцветители,овкусители и омекотители,които са. подходящи във фармацевтичната промишленост.,

В противовест на контролиращият освобождаването матрикс,при• · • · · · • · • · · ·

·, настоящият матрикс може да бъде нормален матрикс,притежаващ покритие, което контролира освобождаването на лекарството.В специално предпочитаното изпълнение на изобретението в този аспект,настоящзтг форма включва филм,покриващ сфероидите,съдържащи активните ингредие ти и неразтворимият във вода агент,образуващ сферата.Терминът сфероид е познат във фармацията и означава сферична гранула с диаметър от 0,5 мм и 2,5 мм ,по-специално между 0,5 и 2 мм..

Факторът,съдействащ за образуването на сферата може да бъде който и да е подходящ материал,който заедно с активния инградиент може да формира сфероидите.За предпочитане е микрокристалната целулоза»·

Подходяща микрокристална целулоза е,напр. материалът,продаван като AVicel Ш 101 / Запазена марка,ПМС Corp.. /..Съгласно предпочитаният аспект на настоящето' изобретение,филмът покриващ сфероидите съдържа между 70^ и 99^ /тегл./,по-специално между 8С$ и 95^/тегл./ от фактора за образуване на сферата,по-специално микрокристална целулоза.В допълнение към активният инградиент' и фактора за образуване на сферата,сфероидите могат да съдържат също и свързващ агент.Като такива могат да бъдат използвани · агенти с нисък вискозитет,водно разтворими полимери и др.,които са добре познати на специалиста в областта.Рбаче предпочитана е водно разтворима хидрокси ниско алки; на целулоза,като хидрокси пропил целулоза.В допълнение /или в противовест/ сфероидите могат да съдържат водно неразтворими полимери, по-специално акрилов полимер,акрилов кополимер,като напр. метакрилс кисело-етил акрилатен кополимер, или етил целулоза.

Сфероидите са покрити с филм от материал,който позволява освобождаването на оксикодона /или неговите соли/ в контролирана степен във водна среда.Покриващият Филм е подбран така,че да постигне, в комбинация с други инградиенти. ин-витро освобождаваше степен.

• · · · · · подчертана по-горе /между 12,/° и 42,5/ /тегл./,освободена след! час

Филмът съдържа главно водно неразтворим материал като * а/ восък,както самостоятелно,така и в см®с с мастен алкохол в/ шеллак или зеин с/ водно неразтворима целулоза,специално етилцелулоза а/ полиметакрилат, по-специално Endracjii ®.

За предпочитане,филмът включва смес от водно неразтворимият материал и водно .разтворил материал.Съотношението между тях се опре деля посредством,исвен останалите фактори , и със степента на осво бождаване, което се изисква и характеристиките на разтворимост на под браните материали.

Водно разтворимият материал може да бъде,например,поливинилпиролидон или,което се предпочита,водно разтворима целулоза,хидр ксипропилметил целулоза,Подходящи комбинации между водно неразтворими и водно разтвориш материали за покривния филм включват шеллак и поливинилпиролидо: или,което е за предпочитане,етил целулоза и хидроксипропилметил целу· лоза.

С оглед да се улесни изготвянето на твърдата,контролирано освобождавана, орална форма съгласно настоящето изобретение,осигурен е в по-нататъшния аспект,метод за получаване на тази твърда,контролирано освобождаваща се орална дозна форма съгласно настоящето изобретение, включващ инкорпориране на хидроморфон или негова сол в контролирано- освобождавания матрикс.Инкорпорирането в матрткса може да стане посредством,например :

а/ формиране на гранули, съдържащи най-малко една водно разтворима хидрокси алкил целулоза и оксикодон или оксикодонова сол, в/ смесване на хидроксиалкил целулоза,съдържаща гранули с наймалко' един С - С алиматен алкохол, и

U зь ’ • · · · · ·

с/ незадължително,компресия и окръгляване на гранулите.За пре, почитане се Формират чрез мокро гранулиране на хидроксиалкил целулозата/оксикодона с вода.В предпочитано изпълнение на този процес_г •количеството на добавената, вода по време на етапа на мокро гранулир не се предпочита да е между 1,5 и 5 пъти,по-специално между 1,75 и 3,5 пъти, от сухото тегло на оксикодона.

Настоящата твърда,орална дозна Форма може също така да бъде получена,във вид на покрити с филм сфероиди чрез · а/ смесване на сместа,съдържаща оксикодон или оксикодонова сол и водно неразтворим агент за формиране на филм в/ екструдиране на сместа за получаване на екструдат с/ сфероидизиране на екструдата до окончателно образуване на сферите , и d/ покриване на сфероидите с филм

Настоящата твърда,контролирано освобождавана орална дозна форма и метода за нейното получаване ще бъде описана само посредством примерните изпълнения..

С ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ПРВДГОЧЖАНИТЕ ИЗПЪЛНЕНИЯ

Следните примери илюстрират различни аспекти от настоящето изс бретение,без да ограничават по· който и да е начин претенциите.

ПРИМЕР 1

Контролирано освобождаващи оксикодон HCI 30 м^ таблетки .......~ ложа жжшлнеНеобходимите количества от оксикодон хидрохлорид,разпрошител! изсушена лактоза, и Еибга^Й FM се прехвърлят в подходящ смесител, и се смесват за приблизително 5 минути. Докато праховете се смесват,сместа се гранулира с достатъчно вода за получаване на вла?

• · · · · · • · · · · · · • · · · · · ···· ·· ·· ·

на гранулатна маса.. След това гранулите се изсушават в изсушител за течности при 60°С и след това се прекарват през сито 8-^WSlo. След това,гранулите отново се изсушават и отново се пропускат през сито е 12-отвора.Изискването качество на сте^ЙловиЯЧ^лкохол е 60-70°С точка на топене,1докат<угранулите се смесват,се добавя ^топеният стеаринов алкохол.Трплите гранули се връщат обратно в смесителя..

Покритите гранули се отстраняват от¹ смесителя и се оставят да се охладят.Гранулите след това се прокарват през сито с 12-отвора и се смесват с необходимото количество талк и магнезиев стеарат в иехйхи подходящ смесител.Таблетките се компресират до 375 мг тегло на подходяща таблетирвща машина.Формулата за таблетките от Пример 1 са дадени на Таблица 1 по-долу.

ТАБЛИЦА 1

Формула на Оксикодон НСТ 30-мг таблетки

Ко.мпонент	мг/Таблетка	/тегл./
Оксикодон хидрохлорид	30,0	8
Лактоза /водно-изсушена /	213,75	57
EHdra^li FM	45,0	12
Пречистена вода	0.-	—
Стеарилов алкохол	75,0	20
Талк	7,5	2
Магнезиев стеарат	3,75	1
Общо’ :	375,0	100
&

Използвана в производството и останала като краен продукт само като остатъчно количество'.

• · · · · ·

Таблетките от Пример 1 след това, се тестуват за неразтворимо^ чрез HSP Банкет Метод, 37°С,100 първият час 700 мл стомашна, течност при pH 1,2 ,след това -900 мл при 7,5.Резултатите са изложени на Таблица 2 по-долу :

ТАБЛИЦА 2

Неразтворимост на оксикодон 30 мг -ови таблетки

Време ' 2

% на разтвори оксикодон

33.1

43.5

58.2

73.2

81,8

85.5

89.2

ПРИМЕР 2

Контролирано освобождаващи HCI 10 мг оксикодонови таблетки органично получаване

Необходимите количества оксикодон хидрохлорид и разпрашително изсушена лакто за се прехвърлят в подходящ по размер смесител и се смесват за приблизително 6 минути«Приблизително 40 процента от . &

необходимата Endra^l'i' PS М пудра се диспергира в етанол.Докато пудрите се смесват,те се гранулират чрез .дисперсия и смесването продължава до формиране на влажна гранулационна маса.Допълнително етанол се прибавя ако е необходимо за достигане на трайната точка на гранулиране.Гранулатите се прехвърлят в изсушител и се изсушават на • · · · · · • · · · · · зо°с и след това се прекарват през сито е 12-отвора. Останалата.

Еидгас^т PS FM се диспергира в разтворител,състоящ се от 10 части пречистена вода и 90 части етанол и се разпръсква върху гранулите в течностен гранулатор/изсушител при 30°С .След това гранулата се прекарва през сито с 12 отвора .Необходимото количество стеарило алкохол се стопява при температура около 60-70°С.Топлите гранули се връщат обратно в сме сителя.Докато се смесват ,се добавя стопения стеарилов алкохол.Покритите гранули се отстраняват от смесителя и се оставят за охлаждане.След това се прекарват през сито с 12 отвор

След това, гранулите се смесват с необходимото количество талк и магнезиев стеарат в подходящ смесител.След това гранулите се пресоват до 125 мг-ови таблетки на подходяща таблетираща машина.

Формулата за таблетките ат Пример 2/10 мг контролиращ освобождаването оксикодон / е дадена на Таблица 3 по-долу :

ТАБЛИЦА.. 3

Формула на оксикодон HCI 10 мг -ови контролиращи освобождаван то та.блетки

Компонент Мг/Таблетки

Оксикодон хидрохлорид	10,00
Лактоза/разпрата,изсуш./	71,25
Enciraoi'i’ Р S EM	15,00
Етанол	ο.ς
Пречистена вода	4 Q.S г -
Стеарилов алкохол	25,00
Талк	2,50
Магнезиев стеаоат	1.25
Общо :	125,00 мг

.Пррдрнт, /хегд,/.

-L·

100 it · · · · • · · · · ·

Използван само в производството и останал в крайния продукт само като остатъчно количество,Таблетките от Пример 2 след това се тестуват за неразтворимос' чрез П6Р Банкет Метод на 37°С,100 ИМ, първия час,700 мл симулира1 стомашно /рН 1,2 / след това сменен до 900 мл при pH 7,5.

Резултатите са дадени на Таблица 4 по-долу :

ТАБЛИЦА 4

I -разтворимост на.оксикодон 10 мг контролиращо. освобождаващи.

таблетки % .разтворимост.

35.9

47.7

58.5

67.7

74.5

76.9

81,2

ПР№Ж 3-4

Контролиращо освобождаващи оксикодон 10 и 20 мг таблетни /водно ,цр<

Eudrajli¹ PS 30 Д и Tri acetin се комбинират докато се прекарват през сито с 60 отвора и се смесват за приблизително 5 мин и. до наблюдаване на хомогенно диспергиране.

След това,подходящи количества от оксикодон HCI,лактоза и пов; дон се поставят в течностен гранулаторен изсушитал /РВД/, и суспен· сията. се разпръсква, пъпхм пмттпа на теивглр.тмп π^ππη ·· ····

• ·. ,· · · · · · · • · ··'· · · · · ·· · ······ ··· ·····» ·· · · · ··

След разпръскването,гранулатите се прекарват през сито с 12 отвора ако е необходимо да се нжшиииряж намалят слепените гранули,образуващи бучици.Изсушените гранули се поставят в смесител.

Междувременно,необходимото количество стеарилов алкохол се стопява на температура около 70°С,Стопеният стеарилов алкохол се инкорпорира в гранулатите по време на смесването.Восъчните гранула.™ се смесват в течностен гранулационен изсушат ел и се оставят за охлаждаш на стайна температура или на по-ниска.Охладените гранулати след това се? прекаврат през сито с 12 отвора.След това восъчните гранули се прехвърлят в смесител и се покриват с талк и магнезиев стеарат за приблизително 3 минути, и селд това гранулата се пресова в 125 мг-овт таблетки.на подходяща таблетирадда машина.

Формулата, на таблетките за Пример 3 е показана на Таблица 5 по-долу :

ТАБЛИЦА 5~

Формула за. контролиращо освобождавали 10 мг оксиколон таблетки

	МгДаблетки	/°! тегл
Оксикодон хидрохлорид	10,0	8,0
Лактоза /разпрашително изсушена/	69,25	55,4
ПбБИДОН	5,0	4,9
SHdraoi'l· В2 30Д/соли/	10,0*	8,0
Триацетин	2,0	1,6
Стеарилов алкохол	25,0	20,0
Талк	2,5	2,0
Магнезиев стеаращ	1,25	1,0
Общо' ·	125,0	100,0

^Приблизително 33,33 мг Еи0га^Н ВС ЗОД Водна дисперсия е еквивалентна на 10 мг от Еис1гао1Ф ЗОД суха субстанция.

• · · · • · · · · ·

Таблетките от Пример 3 след това се тестуват за неразтворимос' чрез USP Вазкет Метода при 37°С,100 ОТ, първият час 700 мл симулиран стомашен сок при pH 1,2 ,след това променен на 900 мл при pH 7,5. Резултатите са показани на Таблица 6 по-долу :

ТАБЛИЦА 6

Разтворимост на таблетките,контролиращо, .освобожлавашшдсидадон - 10 мг

38,0

47,5

62,0

79^8

91,1

94,9

98,7

Формулата за таблетките от пример 4 са дадени на Таблица 7 по-долу :

ТАБЛИЦА 7 ^о.рмудо-. ..наконтродадащо.....освобождаващи оксиколон 20 мг-ови .таблетки

Мг/ Таблетка

Оксикодон хидрохлорид	20,0
Лактоза /разпрашително изсушена/	59,25
Повидон !.·	5,0
Endraoil· Р^ЗОД /твърда/	10,0⁴*
V Триацетин	2,0
Стеарилов алкохол	25,0
Талк	2,5
Магнезиев птеапат	1.25

• · • · · · • · · · · ·

Таблетките от Пример 4 след това се тестуват за неразтворимост чрез И2Р Вазкет Метод при 37°С,100 ЮТ, първия час 700 мл симулиран стомашни сок при pH 1,2,след това променен до 900 мл рри pH 7,5 Резултатите'¹ са дадени по-долу на Таблица 8.ТАБЛИЦА 8

Разтворимост на оксикодон 20 мг-ови контролиращо освобождаващи.

табд2хж % на неразтворения·, оксикодон

ПРИМЕРИ. 5-6

В Пример 5, 30 мг -ови контролиращо освобождаващи оксикодон таблетки се изготвят съгласна процедурата, ош сана в Пример 1В Пример 6, 10 мг контролиращо освобождаващи оксикодон хидро^ хлорид таблетки се изготвят съгласна метода,изложен в Пример 2След това, разтворимостта на таблетките от Пример 5 и 6 се изследва при различни pH нива, като pH 1,3 ,4,56,6,88 и 7,5, Резултатите са изложени на Таблици 9 и 10 по-долу :

ТАБЛИЦА 9 - Пример 5

Процентна, разтворимост на оксикодон 30 мг-ови таблетки във времето pH.........-1 . 2. ... 4 8__, 12 ~~ 24..,.

1,3 29,5 43,7 61,8 78,9 91,0 97,0 97_£1

Д !56 244 49.1 66.4 82.0 95.6 99.4 101.1 • · • · · · • · · · · ·

			• · • « · · ·	• · · · · · • · · ·	• · · · • · · • · ·
6,88	33,8 ^!i	47,1	64,4	81 _г9	92, В	100,5	105
7,5	27,0	38,6	53,5	70,0	81,8	89,7	96,
		ТАБЛИЦА Ю -	Цвит..-£.

Процентна разтворимост на оксикодон HCI -10 мг-ови таблетки във gP.Q.MgT.Q...— pH 1 2 4 8 12 18 24

1_г3	25,9		58,5	73,5	85,3	90,7	94,2
4,56	37,8	44,2	59,4	78,6	88,2	91,2	93,7
6,88	34,7	45,2	60,0	75,5	81,4	90,3	93,9
7,.5	33,2	40,1	51,5	66,3	75,2	81,7	86,8
			ПРИМЕРИ	7 - 12
	В Пример! 7 - :	12 , 4 и	10 мг-ови	оксикодон хидро	хлорид

летки се изготвят съгласно формулировката и методите,изложени в ИВ пат ент 4,990,341..

В Пример 7 оксикодон хидрохлорид / 10,0 мг/ се гранулира на moi с лактозо монохидрат /417,5 г/ и хидроксиетил целулоза / 100,00 г/ и гранулите се прокарват през сито с 12 отвора.След това гранулите < изсушават на 5О°С и се прекарват през сито с 16 отвора.

Цетостеарил алкохол /300,0 г/ се добавя към топлите оксикодон с' ържащи гранули и всичко се смесва старателно.Сместа се оставя за охлаждане на въздуха,регранулират се и се прекарват през сито с 16 отвора..

Пречистен талк /15,0 г/ и магнезиев стеарат /7,5 г/ след това се добавят и смесват с гранулите.- След това гранулите се пресоват до таблетки Γ?·

ТАБЛИЦА 13

ФОРМИРАНЕ НА ТАБЛЕТКИ съгласно	Пшмег 9....
	мг/таблетки	г/ пакет
Оксикодон хидрохлорид	4,0	10,0
Безводна лактоза	167,0	417,5
Хидроксиетил целулоза	30,0	75,0
Цетостеарилов алкохол	90,0	225,0
Талк	6,0	15,0
Магнезиев стеарат	3,0	7,5

ТАБЛИЦА 14

НОРМИРАНЕ НА ТАБЛЕТКИ съгласно Пример 14

Ингпалиенти	мг/ таб^тж.	г/ пакет
Оксикодон хидрохлорид	10,0	25,0
хидрозна лактоза	167,0	417,5
хидроксиетил целулоза	30,0	75,0
цетостеарилов алкохол	90,0	225,0
талк	6,0	15,0
магнезиев стеарат	3,0	7,5

В Пример 11, оксикодонови 4 мг таблетки се изготвят по същата формула,цитирана в Пример 3 от ИЗ патент № 4 990 341.

Оксикодоновият хидрохлорид /32,0 мг/ се гранулира влажен с лактозо монохидрат / 240,0 г/,хидроксиетил целулоза /80,0 г/ и

- - _t ® метакрилов кисел кополимер /240,0 г,Еибга^Й П -100 -55 / и гранулите се прекарват през сито с 12 отвора,след което се изсушават на 50° в изсушител и се прекарват през сито с 16 отвора...

«· ···· ·· · · · · • · · · ·. · · • » · · · · · ··· · · · ··· · • -Λ · · · · · • · · · · гранули се добавят към стопения и всичко се смесва старателно.

• ♦ . · · ·

Топлите оксикодон съдържащи цетостеарилов алкохол / 240,0 г /

Сместа се оставя да се охлади на въздуха,регранулира се и се прокарва през сито с 16 отвора.След това гранулите , се пресоват в таблетки., _

Пример 12 - работи се πσ същата схема както в Пример 11, с изключение на това,че 10 мг оксикодон HCI се включва в Формирануто на Пример 11 и 12 е дадено на Таблици 15 и една таблетка съответно.

ТАБЛИЦА 15

ФОРМИРАНЕ НА ТАБЛЕТКИ съгласно Пример 11

Инградиенти г/лакет

Оксикодон хидрохлорид Лактозо моно хидрат Хидроксиетил целулоза Метакрилов кисел кополимер Цетостеарилов алкохол мг/таблетки

4,0	32,0
30,0	240,5
10,0	80,0
30,0	240,0
30,0	240,0

ТАБЛИЦА 16 иЮРЖРАНЕ НА ТАБЛЕТКИ съгласно Пример 12

ИнлражШШ!

Оксикодон хидрохлорид

Лактозо монохидрат Хидроксиетил целулоза Метакрилов кисел кополимер

Цетостеарилов алкохол

мг/таблетки	г/лакет
10,0	80,0
30,0	240,5
10,0	80,0
30,0	240,0
.30,0	240,0

• ♦

V · ·

След това, изследванията по отношение на разтворимостта на' таблетките от Примери 7 -12 се провеждат съгласно FTSP баъкет метода както е описано в Фармакопея XXII /1990/. Скоростта е 100 грм, средата е симулирана стомашна течност за първия час,последвано от симулирана интестинална течност,при температура 37°С. Резултатите са дадени на Таблица 17.ТАБЛИЦА 17

ВРЕМЕ % НА ОКСИКОДОЮВАТА РАЗТВОРИЮСТ

Пщмеп 7	Ж_8_			П_Е. ц	Пр, 12
23,5	25,5	28,1	29,3	31,3	40,9
35,6	37,5	41,5	43,2	44,9	55,6
'52,9	56,4	61,2	63,6	62,1	74,2
75,3	79,2	83,7	88,0	82,0	93,9
90,7	94,5	95,2	100,0	91,4	100,0
	приет	13 - 16

. КЛИНИЧНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ на биологичната стайформите от Пример 2

В Примери 13 - 16 ,случайните промени ност са изследвани посредством използване на /органично получаване/ и Пример 3 / водно получаване /.

В Пример 13 , изследването на единична доза е проведено върху 24 субекта нато им е давано оксикодонови таблетки,изготвени съгласно Пример 3.В Пример 14 изследването е проведено върху 23 субекта след часа с оксикодонови таблетки,изготвени съгласно- Пример 2 , и

е сравнено е 5 мг оксикодон -незабавно освободен и разтворен.

В Пример 15, е,цинична доза се дава на 22 субекта,използвай ки оксикодонови таблетки,получени съгласно Пример 3, и сравнени с 20 мг незабавно освободени и разтворени

В Пример 16 , 12 субекта са третирани: с единична доза и са изследвани с Зх 10 мг оксикодонови таблетки,изготвени съгласно Пример 3 и сравнени с 30 мг оксикодонова незабавно освобождаване и разтваряне.

Резултатите от Примери 13 - 16 са дадени на Таблица 18..

ТАБЛИЦА 18

Пцимеп		АЖ нг/мл/час	С мах цг/мд	Т мах час„
13	10 мг СР Ра^с>т	63	6,1	3,8
	10 мг СР Fed	68	7,1	3,6
14	5 мг IP гбч	121	17	1,2
	10 мг СР г12ч	130	17	3,2
15	20 мг IP	188	40	1,4
	2 х 10 мг СР	197	18	2,6
16	30 мг IP	306	53	1,2
	<3 х 10 мг СР	350	35	2,6
	30 мг СР	352	36	2,9

IP бележи незабавно освободения оксикодон и разтварянето му СК бележи контролирано освободените таблетки

• · ·

ПРИМЕР ΐ8

В Пример 18 , състоянието на устойчивост при_кръстосано третиране се провежда у 21 нормални мъжки субекти,сравнявайки · а.. СР ОХУ 10 му въвеждане всеки 12 часа / cjisfi !\ и в.. Роксикодон орален разтвор 5 / FOX /,въвеждани всеки часа / cjl2ti /,

Третирането в, е стандартното изследване съгладно референци ите..Средната..възраст бе 34 год,височина 176 см и тегло - 75 кг.

Не са забелязани необикновени особености на групата.

Фигура 5 показва значението на концентрацията на оксикодон в плазмата за две форми след 12 часа третиране вътрешно .Резултат! те са сумирани на Таблица 18 в укяинижгахка отношението на знаш нието на степените,съотношението на степените и 90% достоверни интервали.

Както показва прегледа на Таблица 18,е едно изключение,няма забележителни различия между двете форми.. Единственото изключение е стойността на т_мах за СР ОХУ στ 3.18 часа,които както се очаква за контролираното исвобождавания оксикодон,забележимо превишава РОХ значението· за ЗД8 часа. Значението на АИСзависимата биологична стойност ,/ FOX = 100% / е 104,4% с 90% достоверни ограничения от 90,9 до 117,9%.. Така,спецификацията на ± 20% е забелязана,така че резултатите от изследването потвърждават еднаквата оксикодонова наличност..

• · • ·

ТАБЛИЦА 20

ПАРАМЕТРИ

W ^π/^{ωΙ 7} , - , - аритм.стойн-ЛЪ 15.11/4,69/ 15,57/4,41/ 97,08 _ 85.59 . 108,50

С _т /по/μϊ/ МИН j	_
аритм. ст../sd/	6,24/2,64/	6,47/3,07/	96,41 80,15
	-	- 112,74
геометр. ст,-	5,62	5,83	96,48
^мах /часове/			160,71 - ..
аритм. ct./Sc//	3,18/2,21/	1,38/0,71/	230,17 298,71

t

АИС / 0-12 часа/ . ..... . 90,92- __ аритм. ст./srf/ 103,50/40,03/ 99,10/35,04/ 104,44 117,94

геометр. ст>	97,06 93,97	103,29
% колебание аритм. ст./sd/	176,36/139,0/ 179,0/124,25/	„ 62 98,53	,06 - 134,92
/ флуктуации			76,81 -
аритм. cT.Aif/	108,69 838,77/ 117,75/52,47/ 92,22	107,57
крайна стойност аритм. ст.А(-/ /	-1,86/2,78/ -1,86/2,19/	99,97'	117_Λ77-- ‘22,23

*9($ интервал на достоверност ’ р 40,05

Достсверпо отклрнеице • · · · · ·

ПРИМЕР 19

КЛИНИЧНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ

В Пример 19, 24 . нормални,физически здрави мъже са подложени на несистемно третиране с единични дози и изследвани кръстосано ,за да се сравни концентрацията на оксикодон в плазмата след дозиране с две контролирано освобождаващи оксикодона таблетки - 10 мг срещу 20 мг / 20 мл от 5 мг/5 мл/ за незабавното освобождаване на оксикодон хидрохлориден разтвор / П?/. .двадесет и три от тях изхкхих са завършили изследването и са готови за анализ.·

Концентрацията на оксикодон в плазиата се определя чрез високо течностна хроматография.· Аритметичната стойност на ^_мах> ^_мах>АМС и продължителността на живот/50^/ ,изчислени от индивидуалните стойности на концентрациите - срещу - данните за времето,са изложени на Таблица 21 по-долу :

ТАБЛИЦА . 21

Фармако- кинетичен параметър	референция продукт IR о ксикодан 2 0 мд	Тест продукт СБ Оксикодон , 2 х 10 м<^ * /£/	9С$ интервал на достоверност
С мах	d
/п^/м1/	41,60	18,62	44,75	32,5 - 57,0
Т мах				_
/часове/	1,-30	2,62	200,83	169,8 - 232,6
АЖ
/0-36/	194,35	199,62	102,71	89,5 - 115,9
/ мгх час/мл/

• · • · · · • · · ·

- 31: з- .

·· · · · ·« · ··· · • ···· · · ·

АИС / 0-/	194,38	208,93	107,49	92^9 -121,9
/по х час/мл/
т/ / часове/	3,21	7,98	249,15	219,0 - 278,8
^к/абс./ /часове/	0,35	0_г92	264,17	216,0 - 310,7

Γ.$ = Орална биологична стойност / СР оксикодон 2 х 10' му/ IP' оксикодон 20 mcj / Статистическа достоверност / р = 0,0001 / ^мах>^мах » / и /абе/ са налице статистически значими разлики между СР ОХУ и IP ОХУ.. Ηθ са наблюдавани статистически значими различия между двете третирания в продължение на абсорбцията / ЛИС /0,36,АИС /0,·=*°/.- 90$ достоверния интервал за СР ОХУ релативно на IP ОХУ релативно е 89,5$ -115,9$ за АИС /0,36/ и 92,9$ - 121,9$ за АИС / 0, / .. Базирайки се на този анализ,контролирано освобождаващите оксикодон тоблетки са еквивалентни ии по продължение на абсорбцията / АИС 0,36/ до незабавното оксикодоново разтваряне .Контролирано освобождаваната оксикодонова шихнажкв абсорбция е по-бавна за приблизително 1,.‘ часа.Ηθ са констатирани статистически достоверни различия между * двете третирания с референция спрямо неблагоприятни усещания или пък които да са. счетени като клинически необичгхъьни за опиати от този тип на изследване.

Горните изследвания демонстрират забележителна корелация ме? ду доза и отговор,оползотворявайки контролирано освобождавания оксикодон от формите,съгласно изобретението в дози 10,20 и 30 мг, които не бива да се отделят от паралелизма с доза-отговор склонΛ » ft ft ft ·

• ft ft ft ft · •ft ft · ft ·· · ··· ft ността за M Кбнтин в аналогично констуирани добре контролирани аналгетично действащи изследвания на М _t Контин ,докладвани от

Ка1ко P.v). / / който сравнява 30,60,90 и 120 мг от М. Контин както е сравнено с 10 мг интрамускулен морфин и плацебо и в/оом/ielo / /,който сравнява 30 и 90 мг от М.Контин . с 30 и 90 мг от друг контр рано освобождаващ се орален морфинов препарат ,0раморф 30 мг таблетки.·

Примерите,приведени по-горе ,не са ограничаващи.Много други варианти на настоящето изобретение биха били задължителни за специалиста в областта и биха били вътре в обхвата на приведените в края патентни претенции.

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1.. Метод за съществено редуциране обхвата на дневната доза необходима за контролиране на болката у пациенти-хора,включващ въвеждане на орална освобождаваща дозата форма,съдържаща от около 10 до около 40 мг оксикодон или негови соли,които обезпечават максимална плазмена концентрация на оксикодона от около 6 до околс 60 ng/м! от средсвото за около 2 до 4,5 часа след въвеждането, и минимална плазмена концентрация от около3да 30 пу/м1 за около 10 до 14 часа след повторното въвеждане всеки 12 часа при постоянни условия
2. Метод за съществено редуциране обхвата на дневната доза необходима за контролиране на болката у почти всички пациенти, включващ въвеждане на орална твърдо контролирана освобождаването форма,съдържаща от около 10 до около 160 мо оксикодон или негова, сол,които осигуряват максимално съдържание на средството· в плазмата до около 240 ng/м! до 2 -4,5 часа след въвеждането, и минимална плазмена концентрация до 120 по/м1 от средството след около 10- до около 14 часа след повторното въвеждане на всеки 12 часа при постоянни условия..
3, Контролиращо освобождаваща оксикодона форма за орално въвеждане у хора,включваща от около 10 до около 40 мо оксикодон , или негова сол,като тази форма обезпечава максимална плазмена концентрация на средството -оксикодон от около 6 до около 60 по/м!
4 след 2 до около 4,5 часа след въвеждане, и минимална плазжна концентрация от около 3 до около 30 по/м1 от средството около 10 до 14 часа след повторното въвеждане всеки 12 часа при постоянни условия.

4. Контролирано освобождаваща оксикодона форма за орално н въвеждане у хората,съдържаща от около 10 Mq до около 160 м^ оксикодон или негова сол,като тази форма абезпечана максимално плазмено съдържание на средството от окло 6 до около 240 по/м1 след

2 до около . 4,5 часа след въвеждането , и минимална плазмена концентрация от около 3 до около 120 п^/м1 от средството след 10 до около 14 часа след повторното въвеждане всеки 12 часа при постоянни условия.·
5. Твърда контролирано освобождаваща орална форма, включваща а/от около 10 до около 160 мо оксикодон или негова сол , ъ/ ефективно' количество контролирано освобождаващ матрикс от трупат състояща се от хидрофилни полимери,хидрофобни полимери,заместени и незаместени чрез разграждане хидрокарбонати,прите жаващи от 8 до 50 карбонови а.тома, полиалкилен гликоли, и смеси от тях ;

с/ подходящи количества от фармацевтично приемливи разтворители, като този състав обезпечава иридажки максимална плазмена концентра ция на оксикодона от
6 до около 240 по/м1 на средството от около 2 до около 4,5 часа след въвеждането , и минимална плазмена концентрация от около 3 до около 120 по/м1 от средството около 10 до около 14 часа след повторното въвеждане на всеки 12 часа при постоянни условия.

_: 6.. Контрспирано освобождаващ състав съгласно” претенция 5,където този еъихни контролирана-освобождаващ· матрикс включва акрилова смола..
7г Твърда,контролиращо освобождаваща орална форма,включваща а/ аналгестично ефективно количество от сфероиди,включващи оксикодони или негова сол,а стщо и сфероидизиращи агенти или акрилов полимер или кополимер,така че общата доза на окоткодона в цялата форма е от около 10 до около 160 мо j в/ покриващ филм,който контролира освобождаването на. оксико

- 35.^м..·· • · дона или оксикодоновата сол в контролирана степен във водна среда където този състав обезпечава степен на разтворимост ин витро на формата j този състав обезпечава максимална плазмена концентрация на оксико,цона от около б до около 240 пу/мл от средството около 2 до около 4,5 часа след въвеждането, и минимална плазмена концентрация от около 3 до около 30 п^/м1 от средството от около 10 до 14 часа след повторното въвеждане на всеки 12 часа при постоянни условия..
8. Контролирано освобождаващ състав от претенция 7,където този покривен филм включва водно неразтворим материал,подбран от групата,състояща се от шеллак или ,водно, неразтворима целулог или полиметакрилат.
9.. Контролиращо освобождаваща таблетка за орална употреба, включваща от около 10 до 160 мо оксикодон или оксикодонова сол, разтворена в контролирано освобождаващ матрикс,като тази SlSjSSI' обезпечава разтваряне на формата ин витро,измерено чрез HSP Paddle Метод при 100 грм на 900 м1 воден буфер / рй между 1,6 и 7,2. при 37°С,между 12,5/ и 42,5//тегл./ оксикодон,освободен след 1 ч< ,между 25/ и 55/ /тегл./ оксикодон,освободен след 2 часа,между 45/ и 75/ /тегл/ оксикодон,освободен след 4 часа и между 55/ и 8 /тегл/ оксикодон,освободен след 6 часа,като степента на освобожд вана ин витро е по същество независима от pH и е избрана есе по г ва, че максималната плазмена концентрация на оксикодона от около 6 до около 240 пд/м1 е получена ин виво след от 2 до около 4,5 я <1 часа след въвеждане на формата, а минималната плазмена концентра ция от около 3 до около 30 nj/м! от средството - от около 10 до около 14 часа след повторното въвеждане всеки 12 часа при постоянни условия.-
10. Форма,съгласно претшция 9, където степента на разтворим ·· ···· ин витро е между 17,5$ и 38$ /тегл/ оксикодон,освободен след 1 па между 30$ и 50$ /тегл/ оксикодон,освободен след 2 часа,между 50$ и 70$ /тегл/ оксикодон,освободен след 4 часа и между 60$ и 80$ /т оксикодон,освободен след 6 часа..
11.. ⁽Лорма, съгласно претенция 9, където разтворимостта ин витв е между 17,5$ и 32,5$ /тегл/ оксикодон,освободен след 1 час,между 35$ и 45$ /тегл/ оксикодон,освободен след 2 часа, между 55$ и 65$ оксикодон,освободен след 4 часа и между 65$ и 75$ /тегл/ оксикодо освободен след 6 часа.-