RS50056B

RS50056B - Kompozicije oksikodona sa kontrolisanim oslobađanjem

Info

Publication number: RS50056B
Application number: YUP-2005/0410A
Authority: RS
Inventors: Benjamin OSHLACK; John Joseph Minogue; Robert Francis Kaiko; Mark Chasin
Original assignee: Euro-Celtique S.A.,
Priority date: 1991-11-27
Filing date: 1993-05-21
Publication date: 2008-11-28
Also published as: DE69233640D1; US20020018810A1; FI20080512L; DK0722730T3; DK0722730T4; EP1438959A1; ES2213720T3; PL173574B1; US20030099704A1; CN1165307C; HK1059209A1; DE69214802T2; HU0302920D0; US20010008639A1; DE69233699D1; HU224075B1; HU227516B1; HU227517B1; JP3375960B2; ZA929227B

Abstract

Oralni dozni oblik oksikodona sa kontrolisanim oslobađanjem kod humanih pacijenata, naznačen time, što se sastoji od: (a) soli oksikodona u količini koja je ekvivalentna 10 mg do 160 mg hidrohloridne soli oksikodona; (b) matrice koja sadrži pomenutu so oksikodona; (c) obloge preko pomenute matrice koja kontroliše oslobađanje soli oksikodona; (d) gde pomenuti dozni oblik ima in vitro brzinu rastvaranja, koja merena Postupkom sa lopaticama (USP Paddle Method) pri 100 oum u 900 ml vodenog pufera (pH između 1.6 i 7.2) na 370C, je između 12.5% i 42.5% (težinskih) soli oksikodona oslobođene posle 1 sat, između 25% i 55% (težinskih) soli oksikodona oslobođene posle 2 sata, između 45% i 75% (težinskih) soli oksikodona oslobođene posle 4 sata i između 55% i 85% (težinskih) soli oksikodona oslobođene posle 6 sati. Prijava sadrži još 20 zahteva.

Description

KOMPOZICIJE OKSIKODONA SA KONTROLISANIM OSLOBAĐANJEM

Istraživanja dnevnih doza opijatskih analgetika

potrebnih za suzbijanje bola pokazuju da je potreban osmostruki

opseg dnevnih doza da bi se suzbio bol kod približno 90%

pacijenata. Ovaj izuzetna veliki opseg odgovarajućih doza Čini

da proces titracije zahteva mnogo vremena i velika sredstva, a i

da ostavlja pacijenta bez prihvatljivog suzbijanja bolova u toku

neprihvatljivo dugog vremena..

Kod suzbijanja bolova opijatskim analgeticma uopSteno

je primecenoisaopSteno da postoje znatne pojedinačne razlike u

reagovanju na jednu datu dozu jednog određenog leka, pa se zato i

javljaju znatne razlike u pogledu doza opijatskih analgetika potrebnih da se suzbije bol bez neprihvatljivih sporednih delovanja.

To zahteva veliki napor od strane kličničkog osoblja kod odrediva-

nja odgovarajaće doze kod pojedinačnih pacijenata pomoću dugotraj-

nog procesa titriranja, Sto zahteva pažljivu procenu i terapeut—

skogisporednog delovanja i podešavanje doziranja u toku perioda

od nekoliko dana, »ponekad i dužih, pre no Sto se odredi odgovara-

juća ddz-a* U 3. izdanju Principa upotrebe analgetika za suzbijanja

akutnih bolova i bolova od raka Američkog druSta za proučavanje

bolova (American P$in Societv) kaže se "da treba znati da optimal-

na doza analgetika mnogo varira od pacijenta do pacijenta. Studije

su pokazale da u svim starosnim grupama postoje ogromne razlike u

dozama opijata potrebnim za otklanjanje bolova, Cakikod pacijenata koji nisu nikada primali opijate, a imaju identične hirurSke

lezi je.... Ta velika različitost izaziva potrebu da se pišu recep-

ti za analgetike koji uključuju obezbeđivanje dopunskih doza, i

upotrebu intravenoznih preparata i infuzija da bi se obezbedilo

brzo stifiavanje jakih bolova.... Svaki analgetik proverite na od-

govarajući način titriranjem doze... pre prelaska na drugi lek."

Zbog toga bi letenje opijatskini analgeticima koje prihvatljivo suzbija bol u okviru znatno užeg opsega dnevnih doza bitno poboljšalo efikasnost i kvalitet suzbijanja bola.

Poznato je od ranije da se preparati sa kontrolisanim

ispuštanjem opijatskih analgetika, kao Sto su morfijum, hidromoi—

fijum ili njihove soli, mogu pripremiti u nekoj pogodnoj matrici.

Tako na primer, američki patent br. 4,990,341 (Goldie), vlasništvo

vlasnika ovog pronalaska, opisuje hidromorfijumske preparate, kod

kojih je brzina rastvaranja in vitro oblika doziranja, merenih

tzv. Postupkom pomoću lopatica (USP Paddle Method) pri 100 min 1 u

900 ml vodenog rastvora pufera (pH između 1,6 i 7,2) na 37°C, iz-

među 12,5 i 42,5% (nas.) hidromorfijuma ispuštenog posle 1 časa,

između 25 i 557. (mas.) ispuštenog posle 2 časa, između 45 i 757.

(mas.) ispuštenog posle 4 časa i između 55 i 85% (mas.) ispuštenog

posle 6 časova.

Cilj je prikazanog pronalaska da se ostvari postupak za

bitno poboljšanje efikasnosti i kvaliteta suzbijanja bola.

Drugi je cilj prikazanog pronalaska da se ostvari preparat opijatskih analgetika koji bitno poboljSava efikasnost i

kvalitet suzbijanja bolova.

Dalji je cilj pronalaska da se ostvari postupak i preparat (i) koji bitno sužavaju približno osmostruki opseg dnevnih

doza potrebnih za suzbijanje bola kod približno 90% pacijenata.

Sledeći je cilj pronalaska da se ostvari postupak i

preparat(i) koji će bitno smanjiti različitost dnevnih doza i zahteva za formulacije potrebnih za suzbijanje bola kod u suštini

svih pacijenata.

Takode je cilj prikazanog pronalaska da se ostvari

postupak za suStinsko skraćivanje vremena i sredstava potrebnih za

ti traci ju pacijenata, koje treba osloboditi bola, u pogledu opijatskih analgetika.

Isto tako je cilj prikazanog pronalaska da se ostvari

kontrolisano ispuštanje opijatskih preparata koji imaju suštinski

manje varijacije od pacijenta do pacijenta u pogledu doze opijat-

akog analgetika potrebne da suzbije bol bez neprihvat1jvog sporednog delovanja.

Navedeni i drugi ciljevi ostvarenisu prikazanim pronalaskomkoji se odnosi na Čvrsti oblik doziranja sa kontrolisanim

ispuštanjem i sa oralnim uzimanjem, pri Cemu taj oblik doziranja

sadrži oko IO do oko 40 mg oksikodona ili neke njegove soli u jednoj matrici, kod koga je brzina rastvaranja oblika doziranja in

vitro merenih tzv. Postupkom pomoću lopatica (USP Paddle Method)

pri 100 min<-1>u 900 ml vodenog rastvora pufera (pH između 1,6 i

7,2) na 37«C, između 12,5 i 42,5% <mas.) oksikodona ispuštenog

posle 1 Časa, između 25 i 567. (mas.) oksikodona ispuštenog posle 2

Časa, između 45 i 75% (mas.) oksikodona ispuštenog posle 4 Časa i

između 55 i 85% (mas.) oksikodona ispuštenog posle 6 Časova, pri

Cemu je brzina ispuštanja in vitro u suStini nezavisna od pH, tako

da se maksimalni nivo oksikodona u plazmi ostvaren in vivo javlja

između 2 i 4,5 Časova nakon davanja oblika doziranja.

USP Paddle Method je "Postupak pomoću lopatica" opisan,

na primer, u U.S. Pharmacopoeia XX11 (1990).

U ovom opisu izraz "u suštini nezavisna od pH" znaCi da

je razlika, u ma kom datom trenutku, između koliCine oksikodona

ispuštene pri, na primer, pH 1,6, i koliCine ispuštene pri nekom

drugom pH, na primer, pH 72 (mereno in vitro koristeći postupak

pomoću lopatica pri 100 min* u 900 ml vodenog rastvora pu-Pera) ,

jednaka 10% (mas.) ili manja. Pri tome je ispuštena količina, u

svim slučajevima, srednja vrednost bar triju eksperimenata.

Prikazani pronalazak se dalje odnosi na jedan postupak

za suštinsko smanjenje opsega dnevnih doza potrebnih da se suzbije

bol kod približno 90% pacijenata, koji obuhvata davanje jednog

preparata oralnog oblika doziranja sa kontrolisanim ispuštanjem

koji sadrži od oko 10 do oko 40 mg oksikodona ili neke njegove so-

li, pri čemu ti preparati obezbeđuju srednju maksimalnu koncentraciju oksikodona u plazmi od oko 6 do oko 60 ng/ml u srednjem vremenskom intervalu od oko 2 do oko 4,5 časova nakon davanja, i

srednju minimalnu koncentraciju u plazmi od oko3do oko 30 ng/ml

u srednjem vremenskom intervalu od oko 10 do oko 14 časova nakon

ponovljenog "ql2h" (tj. svakih 12 časova) davanja u uslovima sta-

bilisanog stanja.

Prikazani pronalazak se dalje odnosi na postupak za

bitno smanjenje opsega dnevnih doza potrebnih za suzbijanje bola

kod, u suStini, svih pacijenata, koji obuhvata davanje jedne for-

mulacije za čvrsti oralni oblik doziranja sa regulisanim ispušta-

njem, koja sadrži do oko 160 mg oksikodona ili neke njegove soli,

pri čemu taj preparat obezbeđuje srednju maksimalnu koncentraciju

oksikodona u plazmi od oko 240 ng/ml u srednjem vremenskom intervalu od oko 2 do oko 4,5 časova nakon davanja, i srednju minimalnu

koncentraciju u plazmi od oko 120 ng/ml u srednjem vremenskom

intervalu od oko 10 do oko 14 časova nakon ponovljenog "ql2h" (tj.

svakih 12 časova) davanja u uslovima stabirisanog stanja.

Prikazani pronalazak se dalje odnosi na jedan preparat

oksikodona sa kontrolisanim ispuštanjem koji sadrži od oko 10 do

oko 40 mg oksikodona ili neke njegove soli, pri čemu taj preparat

obezbeđuje srednju maksimalnu koncentraciju oksikodona u plazmi od

oko 6 do oko 60 ng/ml u srednjem vremenskom intervalu od oka 2 do

oko 4,5 časova nakon davanja, i srednju minimalnu koncentraciju u

plazmi od oko 3 do oko 30 ng/ml u srednjem vremenskom intervalu od

oko 10 do oko 14 časova nakon ponovljenog "ql2h" (tj. svakih 12

časova) davanja u uslovima stabilisanag stanja.

Prikazani pronalazak se dalje odnosi na preparat oksikodona sa regulisanim ispuštanjem, koji sadrži do oko 160 mg oksikodona ili neke njegove soli, pri čemu taj preparat obezbeđuje

srednju maksimalnu koncentraciju oksikodona u plazmi od oko 240

ng/ml u srednjem vremenskom intervalu od oko 2 do oko 4,5 časova

nakon davanja,isrednju minimalnu koncentraciju u plazmi od oko

120 ng/ml u srednjem vremenskom intervalu od oko 10 do oko 14

časova nakon ponovljenog "ql2h" (tj. svakih 12 časova) davanja u

uslovima stabiMsanog stanja.

Priloženi crteži su ilustracija :izvođenja pronalaska i

nije im cilj da ograničavaju opseg pronalaska obuhvaćen patentnim

zahtevima.

Slike1do 4 su dijagrami koji prikazuju krive delovanja u -funkciji vremena za razlike intenziteta bola i otklanjanja

bola za primer 17, a

slika 5 je dijagram koji prikazuje srednju koncentraciju u plazmi oksikodonskog preparata pripremljenog u skladu sa ovim

pronalaskom i jedan reperni standard za studiju.

Neočekivano je otkriveno da oksikodonski preparati sa

kontrolisanim ispuštanjem, čija se zaštita traži ovom prijavom,

prihvatljivo suzbijaju bol unutar jednog znatno užeg opsega, pri-

bližno četvorostrukog (10 do 40 mg svakih 12 časova, preko celog

dana), doziranja kod približno 90% pacijenata. To je potpuno su-

protno približno osmostrukom opsegu potrebnom za približno 90% pacijenata za opijatske analgetike u celini.

Primena 12-Casovnih doza od oko 10 do oko 40 mg oksikodona sa kontrolisanim ispuštanjem za suzbijanje bola kod približno

90% pacijenata u odnosu na širi opseg doziranja kod drugih mp-ago-

nističkih analgetika, koji su indicirani za umereni do jakog bola,

jedan je primer jedinstvenih karakteristika prikazanog pronalaska.

Takođe se podrazumeva da će se i preostalim 10% pacijenata uspešno

pomoći 12-tocasovnim regulisanim ispuštanjem oksikodona unutar jednog relativno užeg opsega doziranja nego što je slučaj kod prime-

ne drugih sličnih analgetika. U suštini svima od preostalih 10%

pacijenata kojima se nije pomoglo dozama oksikodona sa regulisanim

ispuštanjem od 10 dO 40 mg svakih 12 časova, pomoći će se korišće-

njem doza većih od 40 mg na svakih 12 časova, sve do 160 mg svakih

12 časova, koristeći bilo koji broj, ili umnoške, jačine preparata, kao što su jedinične doze od 10, 20, 40, 80 i 160 mg ili njihove kombinacije. Nasuprot tome, primena drugih sličnih analgetika

kao Sto je morfijum zahtevala bi širi opseg doziranja da bi se pomoglo preostalim 10% pacijenata. Tako su, na primer, zapažene dne-

vne doze oralnog ekvivalenta morfijumauopsegu od 1 do preko 20

g. Slično tome, bili bi potrebni veliki opsezi doziranja za oralni

hi dromorfi jum.

Morfijum, koji se smatra za prototipski opijatski analgetik, formulisan je u preparate sa 12—časovnim kontrolisanim is-

puštanjem (na primer MS Contin?tablete, koje se komercijalno mo-

gu nabavljati kod Purdue Pharma, L.P.). Uprkos činjenici da i oksikodon sa kontrolisanim ispuštanjem i morfijum sa regulisanim is-

puštanjem koji se daju svakodnevno svakih 12 časova, imaju kvali-

tativno uporedive kliničke farmakokinetičke karakteristike, oksikodonski preparati prema ovom pronalasku mogu se koristiti u pri-

bližno polovini opsega doziranja u poređenju sa komercijalno dos-

tupnim preparatima morfijuma sa kontrolisanim ispuštanjem (kao što

je MS Contin <fii) da bi se lečilo 90% pacijenata koji imaju osetne

bolove.

Ponovljen« studij« doziranja oksikodonskih preparata sa

reguli sanjem ispuštanja koji se daju svakih 12 Časova u poređenju

sa oralnim oksikodonom koji se odmah ispusta i koji se daje svakih 6 Časova, pri istoj dnevnoj dozi, daju uporediv obim apsorbovanja,

kao i uporedive maksimalneiminimalne koncentracije. Vreme maksi-

malnih koncentracija javlja se približno 2 do 4,5 Časova nakon

oralnog davanja kod proizvoda sa regulisanim ispuštanjem, u pore-

đenju sa proizvodom koji se odmah ispusta. SI iCne ponovljene studije doziranja sa MS Contin -om poređenim sa morfijumom koji se

odmah ispušta dale su uporedive relativne rezultate kao i kod oksikodonskih preparata sa regulisanim ispuštanjem prema prikazanom

pronalasku.

Ne postoje neka bitnija odstupanja od paralelnosti krivih doza-reagovanje za oksikodon, bilo u vidu oksikodonskih preparata sa kontrolisanim ispuštanjem! prema prikazanom pronalasku, oralnog oksikodona sa trenutnim ispuštanjem bilo parenteralnog oksikodona, u poređenju sa oralnim i parehteralnim opijatima sa kojima je oksikodon poređen, prikazanom u studijama reagovanja na

doze i ispitivanja relativne analgetiCke jaCine. Beaver i dr.,

"Analgesic Studies of Codeine and D>iycodein i Patients with Can-

cer,II. Comparisons of Intramuscular Oxycodone with Intramuscular

Morphine and Codeine", J. Pharmacol. and Exp. Ther., Vol. 207, No.

1, str. 101-1O8, saopštavaju uporedive nagibe krivih doza-reakcija

za parenteralni oksikodon poređen sa parenteralnim morfijumom, kao

i uporedive nagibe krivih doza-reakcija za oralni oksikodon pore-

đen sa parenteralnim oksikodonom.

Pregled studija doza-reakcija i relativna analgetiCka

ispitivanja mp-agonističkih opijatskih analgetika, koja obuhvataju

oksikodon, morfijum, hidromorfijum, levrofanol, metadon, meperid-

in, heroin, ne ukazuju na neko značajnije odstupanja od paralelnosti kod njihovih odnosa doza-reakci ja. To je tako poznato, da je

postalo osvni princip za utvrđivanje faktora relativne analgetiCke

jaCine i odnosa doza koji se obiCno koriste kod prebacivanja pacijenta sa jednog mz-'-agonističkog analgetika na drugi, bez obzira

kolika je bila doza prethodnog analgetika. Kada krive doza-reakcija ne bi bile paralelne, faktori konverzije ne bi važili unutar

širokog opsega doziranja koji se koristi kada se jedan lek zame-

njujedrugim.

Klinički rezultati ostvareni oksikodonskim preparatima

sa kontrolisanim ispuštanjem prema prikazanom pronalasku, sa opse-

gom doziranja od oko 10 do oko 40 mg svakih 12 časova za prihvatljivo suzbijanje bolova kod približno 907. pacijenata sa umerenim

do jakih bolova, u poređenju sa drugim opijatskim analgeticima ko-

ji zahtevaju približno dvostruko veći opseg doziranja, daju naj-

efikasniji i najhumaniji postupak suzbijanja bolova koji zahteva

ponavljano doziranje. Stručan rad i vreme lekara i bolničarki, kao

i trajanje neprihvatljivog bola koji pacijent mora da trpi u toku

procesa titracije opijatskih analgetika, znatno su smanjeni efika-

snošću oksikodonskih preparata sa kontrolisanim ispuštanjem prema

ovom pronalasku.

Dalje je klinički značajno to, Sto doza od oko 80 mg

oksikodona sa kontrolisanim ispuštanjem, koja se daje svakih 12

Časova, obezbeđuje prihvatljivo suzbijanje bolova kod, na primer,

približno 95% pacijenata sa umerenim do jakih bolova. i što oko

160 mg oksikodona sa kontrolisanim ispuštanjem, koji se daju svakih 12 Časova, obezbeđuje prihvatljivo suzbijanje bolova kod, na

primer, približno svih pacijenata sa umerenim do jakih bolova.

Da bi se dobio oblik doziranja leka sa kontrolisanim

ispuštanjem koji ima bar 12—točasovno terapeutsko dejstvo, uobiča-

jeno je u farmaciji da se načini preparat koji daje maksimalni ni-

vo u plazmi tog leka u intervalu od oko 4 do 8 časova nakon davanja (kod studije pojedinačne doze). Autori ovog pronalaska neoče-

kivano su utvrdili da, u slučaju oksikodona, maksimalni nivo u

plazmi u intervalu od 2 do 4,5 časova nakon davanja, oslobađa od

bola najmanje 12 časova, a najneočekivanije, da je smanjenje bola

sa ovim preparatom veće nego sa preparatima koji daju maksimalan

nivo (oksikodona) u plazmi u normalnom periodu do 2 časa posle

davanja.

Sledeća prednost prikazanog preparata, koji ispušta

oksikodon brzinom koja je u suštini nezavisna od pH, jeste to, što

se izbegava izručivanje doze nakon oralnog uzimanja. Drugim reči-

ma, oksikodon se ravnomerno ispušta duž celog gastrointestinalnog

trakta.

Prikazani oblik doziranja može biti, na primer, u vidugtf»MU,lH,4*fetoJrtft ili xi nac* u kApstiJi, UJ u bilo kam pogodnom

Čvrstom obliku. Preporučljivo je, međutim da oralni oblik doziranja bude tableta.

Prikazani oralni oblik doziranja preporučljivo sadrži

između 1 i 500 mg, najbolje između 10 i 160 mg hidrohlorida oksikodona. Alternativno, oblik doziranja može da sadrži molarne ekvi-

valentne količine drugih oksjikodonskih soli ili oksikodonske baze.

Prikazana matrica može biti svaka matrica koja omogu-

ćuje in vitro brzine rastvaranja oksikodona u potrebnim uskim granicama i koja ispusta oksikodon nezavisno od pH. Poželjno je da

matrica bude matrica sa kontrolisanim ispuštanjem, mada se mogu

koristiti normalne matrice za ispuštanje koje imaju oblogu koja

kontroliše ispuštanje leka. Materijali koji su pogodni za uključi-

vanje u jednu matricu sa regulisanim ispuštanjem jesu ;

(a) Hidrofilni polimeri, kao Sto su smole, celulozni

etri i materijali izvedeni od proteina Od tih polimera, celulozni

etri, naročito hidroksialkilcelulozeikarboksialkilceluloze posebno su preporučljivi. Oralna doza može da sadrži između17.i B07.

(mas.) najmanje jednog hidrofilnog ili hidrofobnog polimera.

(b) Svarijivi, sa dugim nizom *Ca"*c.,0» posebno C± -C)

supstituisani ili nesupstituisani ugljovodonici, kao što su masne

kiseline, masni alkoholi, glicerilni estri masnih kiselina, mine-

ralna i biljna ulja i voskovi. Poželjni su ugljovodonici koji imaju tačku topljenja između 25* i 90*C. Od tih ugljovodoničnih materijala dugog niza preporučljivi su masni (alifatski) alkoholi.

Oralni oblik doziranja može da sadrži do 607. (mas.) najmanje jednog svarljivog ugljovodinika sa dugim nizom.

(c) Polialkilenglikoli. Oralni oblik doziranja može da

sadrži do607.(mas.) bar jednog pol ialki lenskog glikola.

Jedna posebno pogodna matrica sadrži najmanje jednu u

vodi rastvorijivu hidroksialki Inu celulozu, najmanje jedan C -C

12 3<5

a preporučljivo c14~c22»alifatski alkohol i, po želji, bar jedan

polialkilenglikol.

Pomenuta hidroksialkiIna celuloza poželjno je jedna hidroksi (C^do C_.) alki Ina celuloza, kao što je hidroksipropi lcelu-

loza, hidroksipropilmetilceluloza i, naročito, hidroksietilcelulo-

za. Količina te hidroksialkile celuloze u prikazanom obliku dozi-

ranja biće određena, pored ostalog, traženom preciznom brzinom is-

puštanja oksikodona. Poželjno je, međutim, da oralni oblik doziranja sadrži između 5% i 25%, naroCito između 6,25% i 15% (mas.) te

hidroalkilne celuloze.

Pomenuti alifatski alkohol može biti, na primer, lau-

rilni alkohol, miristilni alkohol ili stearilni alkohol. Kod posebno preporučljivih izvođenja prikazanog oralnog oblika izvođenja,

međutim, taj alifatski alkohol je cetil alkohol ili cetostearilni

alkohol. Količina tog alifatskog alkohola u prikazanom oralnom obliku doziranja biće određena, kao i u prethodnom slučaju, traženom

preciznom brzinom ispuštanja oksikodona. Ona će isto tako zavisiti

od toga da 1 i u oralnom obliku doziranja ima ili nema pomenutog

polialkilenglikola. Ako nema polialkilenglikola, tada oralni oblik

doziranja poželjno sadrži između 20% i 50% (mas.) pomenutog alifatskog alkohola. Ako u oralnom obliku doziranja ima polialkilenglikola, tada kombinovana masa tog alifatskog alkohola i polialkilenglikola preporučljivo iznosi između 20% i 50% ukupne doze.

Kod jednog preporučljivog izvođenja, preparat sa kontrolisanim ispuštanjem obuhvata od oko 5 do oko 25% akrilne smole

iod oko 8 do oko 40% (mas) alifatskog alkohola od ukupnog oblika

doziranja. Jedna posebno preporučljiva smola sadrži Eudragit RS

PM, koji se komercijalno može nabaviti od Rohm Pharma.

Kod prikazanog oblika doziranja, odnos, na primer,

hidroksi alkilne celuloze ili akrilne smole prema alifatskom

alkoholu/polialkilenglikolu određuju u znatnoj meri brzinu

ispuštanja oksikodona iz preparata. Odnos hidroalkilne celulozei

alifatskog alkohola/pol ialkilenglikola između 1:2 do 1:4 je

preporučljiv, a posebno između 1:3 i 1:4.

Pol ialkilenglikol može biti, na primer, polipropilen

glikol, ili, što je poželjnije, polietilen glikol. Prosečna mole-

kularna masa tog polialkilenglikola je poželjno između 1000 i

15000, naročito između 1500i12000.

Jedna druga pogodna matrica za kontrolisano ispuštanje

sadržala bi jednu alkiIcelulosu (naročito etilcelulozu), jedan &z

do C? alifatski alkohol i, po želji, jedan polialkilenglikol.

Pored navedenih sastojaka, matrica za kontrolisano is-

puštanje može takode da sadrži pogodne količine drugih materijala,

naprimer, razredivaCa, maziva, veziva, sredstava z* gi'«riul lK«njgj

boja, sredstava koja daju ukus ili miris,i dr., koji su uobičajeni

u farmaciji.

Kao alternativa za matricu za kontrolisano ispuštanje,

prikazana matrica može biti normalna matrica za ispuštanje koja

ima oblogu koja kontroliše ispuštanje leka. Kod jednog posebno

preporučljivog izvođenja ovpjg vida pronalaska, prikazan oblik doziranja sadrži sferoide obložene jednim tankim slojem, koji sadrže

aktivan sastojak i neki agens za obrazovanje sferoida koji je ne-

rast vorljiv u vodi. Pojam sferoida je poznat u farmaciji i podrazumeva loptaste granule koje imaju prečnik između 0,5 mm i 2,5 mm,

posebna između 0,5 mm i 2 mm.

Agens za obrazovanje sferoida može biti svaki farmace-

utski prihvatljiv materijal koji, zajedno sa aktivnim sastojkom,

može da reaguje tako da obrazuje sferoide. Preporučljiva je mikrokristalna celuloza.

Jedna pogodna mikrokristalna celuloza je, na primer,

materijal koji se prodaje kao Avicel PH 101 (zaštićen naziv, FMC

Corporation). Prema jednom pogodnomviduprikazanog pronalaska,

sferoid obložen tankim slojem sadrži između 70% i 99% (mas.), na-

ročito između 80%i75% (mas.), agensa za obrazovanje sferoida,

naroCito mikrokristalne celuloze.

Pored aktivnog sastojkaiagensa za obrazovanje sferoida, sferoidi mogu da sadrže i neko vezivo. Pogodna veziva, kao sto

su u vodi rastvorljivi polimeri male viskoznosti, poznati su stru-

čnjacima u farmaciji. Preporučljivi su, ipak, hidroksi niže alkil

celuloze rastvorljive u vodi, kao sto je hidroksi propil celuloza.

Dodatno (ili alternativno), sferoidi mogu da sadrže i neki polimer

nerastvorljiv u vodi, naroCito neki akrilni kopolimer, kao što je

etil akrilatni kopolimer metakrilna kiseline, ili etil celuloza.

Poželjno je da sferoidi budu obloženi tankim slojem materijala koji omogućuje ispuštanje oksikodona (ili soli) nekom

kontrolisanom brzinomumedijumu koji sadrži vodu. Ta se obloga

bira tako da se postigne,ukombinaciji .sa drugim sastojcima, napred naznačena brzina ispuštanja (između 12,5% i 42,5% (mas.)

posle 1 Časa, itd.).

Prevlaka u vidu sloja obiCno sadrži materijale koji se

nerastvarajuuvodi, kao 5to su

(a) vosak, bilo sam ili u smeši sa nekim masnim alkoho-

lom,

(b) šelak ili zein,

<c> neka celuloza nerastvorljiva u vodi, naročito etil

celuloza,

(d) neki polimetakrilat, naročito Eudragit .

Poželjno je da ta prevlaka (ili obloga) sadrži smesu

jednog materijala nerastvorljivog u vodi i jednog materijala rastvor ljivog u vodi. Odnos materijala nerastvorljivoguvodi i materijala rastvorijivog u vodi određen je, pored drugih Činilaca,

traženom brzinom ispuštanja i karakteristikama rastvorijivosti

izabranih materijala.

Materijal rastvorljiv u vodi može biti, na primer, po-

li vini lpirol i don ili, sto je poželj-hije, neka celuloza rastvori ji-

va u vodi, naročito hidroksipropilmeti1 celuloza.

Pogodne kombinacije materijala rastvorijivih i materijala nerastvorljivih u vodi za izradu obloge u vidu tankog sloja,

obuhvataju šelak i pol ivinilpirolidon, ili, što je poželjnije,

etil celulozu i hidroksipropilmetil celulozu.

Da bi se olakšala priprema čvrstog oblika doziranja, sa

kondtrolisanim ispuštanjem prema ovom pronalasku, ostvaren je,

prema jednom drugom vidu prikazanog pronalaska, postupak za pripremanje čvrstog oblika doziranja, sa kontrolisanim ispuštanjem

prema prikazanom pronalasku, koji obuhvata ugradnju hidromorfona,

ili neke njegove; soli, u matricu za kontrolisano ispuštanje.

Ugradnja u matricu može se ostvariti, na primer,

(a) obrazovanjem granula koje obuhvataju bar jednu hid-

roksialkilnu celulozu rastvorijivu u vodi i oksikodon, ili oksiko-

donsku so,

(b) meSanjem granula koje sadrže hidroksialki1nu celulozu sa najmanje jednim Ct„- C alifatskim alkoholom, i (c) po želji, kompr i silovanjem i oblikovanjem granula.

Poželjno je da se granule obrazuju granulisanjem smeše hidroksial-

kil celuloze i oksikodona vodom. Kod jednog posebno pogodnog izvo-

đenja ovog procesa, količina vode dodane u toku vlažne faze granu-

lacije jednaka je između 1, 5 i 5 puta, naročito između 1,75 i 3,5

putamasa suvog oksikodona.

Prikazan čvrsti, oralni oblik doziranja, sa kontrolisanim ispuštanjem, može se pripremiti u vidu sferoida obloženih tankim slojem,

(a) meSanjem smeSe koja sadrži oksokođon, ili neku so

oksikodona, i agensa za obrazovanje sferoida, nerastvorljivog u

vodi,

(b) istiskivanjem dobijene mesavine da bi se dobio

ekstrudat,

(c) podvrgavanjem ekstrudata postupku obrazovanja sferoida, sve dok se isti ne obrazuju, i (d) oblaganjem sferoida oblogom u vidu tankog sloja.

Prikazani Čvrsti, oralni oblik doziranja, sa kontrolisanim ispuštanjem, kao i postupci za njegovu pripremu biće opisani

samo kao primer.

Sledeći primeri ilustruju razne vidove prikazanog pronalaska. Nije im svrha da ograničavaju zahteve na bilo koji naCin.

PRIMER 1

Oksikodon HC1 sa kontrolisanim is<p>uštanjem, tablete od 50 ma

izrada pomoću vode

Potrebne koliCine oksikodon hidrohlorida, laktoze suSe-

ne raspršivanjem i Eudragit prenete su u mešalicu odgovarajuće

veliCine i mešane oko 5 minuta. Dok su praškovi mešani, u srne5u je

sipano dovoljno vode da bi se proizvela vlažna granulasta masa.

Granule su potom sušene na 60°C u sušilici sa fluidiziranim

slojem, a zatim propuštene kroz sito br. 8 (preCnik otvora 2,38

mm). Potom su granule ponovo sušene i propuštene kroz sito br. 12

(prečnik otvora 1,68 mm). Potrebna količina steari 1nog alkohola

rastopljena je na oko 70-70"C, i dok su granule mešane, dodan je

rastopljen stearilni alkohol. Tople granule su vraćene u mešalicu.

Granule sa oblogom su izvađene iz mesalice i puštene da

se ohlade. Potom se granule propuštaju kroz sito br. 12. Granule

se potom podmazuju mešanjem potrebnih količina talka i magnezijum

stearata u nekoj pogodnoj mešalici. Tablete mase 375 mg se kompri-

muju u nekoj pogodnoj mašini za izradu tableta. Formula za tablete

iz Primer a 1 da ta je u sleriećnj TabcjJi 1 t

* Koristi se u toku proizvodnje i u konačnom proizvodu

ostaje samo u tragovima.

Tablete iz primera 1 potom su ispitivane u pogledu

rastvorijivosti prema USP Đasket Method (Postupak pomoću korpe),

37"C, 100 min<-1>, prvi čas 700 ml želudacnog soka pri pH 1,2, zatim

promena na 900 ml pri pH 7,5. Rezultati su dati u sledećoj Tabeli

2:

PRIMER2

Oksikodon HCI tablete sa kontrolisanim ispuštanjem od 10mg

or<g>anska izrada

Potrebne količine oksikodon hidrohJorida i laktoze su-

šene raspršivanjem stavljene su u mešalicu odgovarajuće veličine i

mešane oko 6 minuta. Približno 407. potrebnog praška Eudragit*" RS

PM di spergovarto jeuetanolu. Dok se praskavi mttfajM, gr Anuliraju

se disperzijom, a mešanjesenastavlja sve doksene obrazuje vla-

žna granulasta masa. Dodaje se dopunska količina etanola, ako je

potrebno da se dostigne krajnja tačka granulisanja. Granulat se

prenosi u sušilicu sa fluidnim slojem i suSi na 30"C, pa se potom

propusti kroz sito br. 12. Preostali Eudragit RS PM se disperguje

u rastvaraču od 90 delova etanolai10 delova prečišćene vode, pa

se rasprši po granulamaugranulatoru/suši 1ici sa fluidiziranim

slojem na 30-C. Granulat se zatim propusti kroz sito br. 12. Potrebna količina stearilnog alkohola se rastopi na oko 60-70°C. Tople granule se vraćajuumešalicu.Utoku mešanja se dodaje rasto-

pljeni stearilni alkohol. Obložene granule se vade iz mešalice i

puštaju da se ohlade. Potom se propuštaju kroz sito br. 12.

Potom se granulat podmazuje mešanjem potrebnih količina

talka i magnezijum stearata u pogodnoj mešalici. Granulat se potom

komprimuje u tablete mase 125 mg u nekoj pogodnoj mašini za izradu

tableta.

Formula za tablete iz Primera 2 (10 mg, oksikodon sa

kontrolisanim ispuštanjem) data je u sledećoj Tabeli3:

*Koristise u toku proizvodnje i u konačnom proizvodu ostaje samoutragovima.

Tablete iz primera 2 potom su ispitivane u pogledu

rastvorijivosti prema USP Basket Method (Postupak pomoću korpe),

37uC, 100 min', prvi čas 700 ml simuliranog želudačnog soka pri

pH 1, 2, zatim promena na 900 ml pri pH 7,5. Rezultati su datiu

sledećoj Tabeli 4:

PRIMERI5- 4

Oksikodon HC1 sa kontrolisanim is<p>uštanjem, tablete od10i20ma

izrada<p>omoću votie

Eudragit RS 30DiTRiacetin kombinovani su pri prola-

zu kroz sito br. 60 (prečnik otvora 0,25 mm), i lagano mesani oko

5 minuta, ili dok nije dobijena ravnomerna disperzija.

Potom su odgovarajuće koliCine oksikodon HC1, laktoze i

povidona stavljene u posudu jednog granulatora/susi lice sa Pluidi-

ziranim slojem, pa je suspenzija raspršena preko praska na fluidi-

ziranom sloju. Nakon raspršavanja, granulat se propusta kroz sito

br 12 ako je potrebno razbiti grudvice. Suvi granulat se stavlja u

meSalicu.

U međuvremenu se potrebna količina stearilnog alkohola

rastopi na temperaturi od oko 70"C. Rastopljen stearilni alkohol

se unese u granulat uz mešanje, Navošten granulat se preneseu

granulator/suši 1icu sa Fluidnim slojem ili tepsije i pusti da se

ohladi na sobnu temperaturu ili ispodnje.Ohlađeni granulatse

potom propusti kroz sito br. 12. Posle toga se navošten granulat

stavi u mešalicu i podmazuje potrebnim količinama talka i magnezijum stearata u trajanju od oko3minuta,apotom se granulat komprimujeutabletemase 125mg nanekoj pogodnoj mašini za izradu

tableta.

Formula za tableteiz Primera 3 datajeusledećoj Tabeli5:

»Približno 33,33 mg Eudragit <3» RS 30Đ vodene disperzije

ekvivalentno je 10 mg Eudragit 30D suve supstance.

Tablete iz primera 3 pcttom su ispitivane u pogledu

rastvorijivosti prema USP Đasket Method (Postupak pomoću korpe),

37°C, 100 min"<1>, prvi čas 700 ml simuliranog želudačnog soka pri

pH 1,2, zatim promena na 900 ml pri pH 7,5. Rezultati su dati u

sledećoj Tabeli 6:

Formula za tablete iz Primera 4 data je u sledećoj Tabeli 7:

Tablete iz primera 4 potom su ispitivane u pogledu

rastvorijivosti prema USP Basket Method (Postupak pomoću korpe),

37°C, 100 min<1>, prvi čas 700 ml simuliranog želudačnog soka pri

pH 1,2, zatim pramena na 900 ml pri pH 7,5. Rezultati su dati u

sledećoj Tabeli 8:

PRIMERI 5- 6

U primeru 5, 30 mg tablete oksikodon hidrohlorida sa

kontrolisanim ispuštanjem pripremljene su prema procesu prikazanom

u Primeru 1.

U primeru 6, 10 mg tablete oksikodon hidrohlorida sa

kontrolisanim ispuštanjem pripremljene su prema procesu prikazanom

u Primeru2.

Potom su vršene studije rastvaranja tableta iz primera

5 i 6 za različite pH nivoe, j to pH 1,3, 4,56, 6,38 i 7,5.Rezultati sudati u sJedaćim Tabelama 9 i K> i

PRIMERI7 - 12

Uprimerima 7-12, pripremanesutablete od4mgi10

mg oksikodon HC1, a prema formulacijamaipostupcima prikazanimu

ameriCkom patentu br. 4,990,341 istog vlasnika.

U primeru 7, oksikodon hidrohlorid (10,00 g) vlažno je

garanulisan sa laktoza monohidratom (417,5 g) i hidroksietil celulozom, pa su granule prosejane krozsito br. 12.Granulesupotom sušene u susalici sa fluidizovanimslojem na 50°C,pa prosejane kroz sito br.16 (precnik otvara 1,19mm).

Rastopljen cetosteariIni alkohol (300,O g) dodan je za-

grejanimgranulama kojesadrže oksikodon,paje sve dobro prcimesa— no.SmeSa je pustena da se ohladina vazritihu, ponovo je grariulisa-na i prosejana kroz sito br. 16.

Potom su dodani prečišćeni talk (J5,0 g) i magnezijum stearat (7,5 g) i pomešani sa granulama. Granule su potom kompri— movane u tablete.

Primer 8 je pripremljen na isti način kan i Priutsr 7, sem Sto formulacija obuhvata 10 mg tablete oksikodon HC1. Formule za primere 7 i 8 prikazane su u tabelama 11 i 12.

U primeru 9, pripremljene su 4 mg tablete oksikodona HC1 sa kontrolisanim ispu&tanjem a prema formuli sa puniocem navedenojuPrimeru 2 američkog patenta br, 4,990,341. Postupak izrade je isti kao u napred navedenim primerima 7 i 8. Primer 10 je pripremljen kao i primer 9, osim Sto je po tableti obuhvaćeno 10 mg oksikodon HC1. Formule za Primere 9 i 10 prikazane su u tabelama 13 i 14.

U primeru 11, oksikodonske 4 mg tablete sa kontrolisanim ispuštanjem bile su pripremljene prema formuli navedenoj u

primeru3američkog patenta br. 4,990.341.

Oksikodon hidrohlorid (32,0 g) vlažno je granulisan sa

monohidratom laktoze (240 g), hidroksietil celulozom (80,0 g)i

kopolimerom metakrilne kiseline (240,0 g Eudragit' L-100-55), pa

su granule prosejane kroz sito br. 12. Granule su potom sušeneu

sušilici sa fluidiziranim slojem na 50'C i propuštene kroz sito

br.16.

Toplim granulama koje sadrže oksikodon dodan je rastopljen cetostearilni alkohol (240,0 g), pa je sve dobro pomešano.

Smeša je puštena da se hladi na vazduhu, ponovo je granulisana i

prosejana kroz sito br. 12. Potom su granule komprimovane u

tablete.

Primer 12 je pripremljen na isti način kao i primer 11,

osim što je po tableti obuhvaćeno 10 mg oksikodon HC1. Formulacije

za Primere 11 i 12 prikazane su u tabelama, 1-5 i 16.

Zatim su vršene studije rastvorijivosti na tabletama iz primera 7-12, koristeći USP Basket Method (Postupak pomoću korpe), kako je opisan u U.S. Pharmacopoeia XXII (1970). Brzina je bila 100 min<1>, medij um je bio simuliran želudačni sok u toku prvog ča-sa, a iza njega je sledio simuliran sok iz creva, pri temperaturi od 37°C. Rezultati su dati u tabeli 17.

PRIMERI 13- 16

Kliničke studije

U pramerima 13-16 vršene su statističke studije kreta-nja leka kroz organizam, koristeći formulaciju iz Primera 2 (organska proizvodnja) i 3 (proizvodnja uz pomoć vode).

U primeru 13, vršena js studija sa brzim i laganim da-vanjem leka kod 24 osoba, sa oksikodonskim tabletama pripremljenim prema primeru 3.

U primeru 14 vršena je studija stabi]izovanog stanja kod 23 osobe posle 24 časa sa oksi. kodonsk im tabletama pripremljenim prema primeru 2, i poređenim sa 5 mg rastvorom oksikodona sa trenutnim ispuštanjem.

U primeru 15 vršena je studije pojedinačne doze kod 22 osobe, koristeći oksikodonske tablete pripremljene prema primeru 3,i poređene sa 20mg oksikodonskim rastvorom sa trenutnimi upu-

štanjem.

U primeru 16vršena je studija pojedinačne doze kod 12

osoba, koristeći 3 x 10 mg oksikodonske tablete pripremljene prema

primeru 3, i poredene sa 30 mg rastvora oksikodona sa trenutnim

dejstvom.

IR označava rastvor oksikodona sa trenutnim ispuštanjem.

CR označava tablete sa kontrolisanim ispuštanjem.

PRIMER 17

KLINIČKE STUDIJE

U primeru 17, jedna studijajedinstvene doze,gdeni ispitanicini istraživačinisuznaliko od-'ispitanikaštaprima, odredila je analgetističku efikasnost, prihvatljivost i relativno trajanje delovanja oralnog davanja oksikodona sa kontrolisanim is-puštanjem, od 10, 20 i 30 mg, pripremljenog prema prikazanom pronalasku (CR 0XY> , pot eđenog sa oksikodonom sa trenutnim ispuš-tanjem od 15 mg (IR 0XY), oksikodona sa trenutnim ispuštanjem od 10 «ig u kombinaciji sa acetaminofe.nom od 650 mg (IR 0XY/APAP) i placeboa, kod 130 pacijenata sa umerenim ili jakim bolovima posle hirurških zahvata u području trbuha ili ginekoloških. Pacijenti su rangirali njihov intenzitet bola i smanjenje bola i'a svaki čas, do 12 časova nakon dobijanja doze leka. Rezultati pri mene lekova su por«đ«nlkaitst«ći atimđarrins »kale za iutens i fcet bola i or kla-

njanje bola, kao i početak i trajanje prestanka bolova.

Sve aktivne materije dale su znatno bolje rezultate od

placeboa kod mnogih merenja vršenih svakih 60 minuta, kao i kod

ukupnih razlika intenziteta bola (SPID) i ukupnog otklanjanja bola

(TOTPAR). Reagovanje na dozu uočeno je kod tri nivoa CD 0XY kod

otklanjanja bola i razlike intenziteta maksimalnog bola (PID), pri

Cemu je CR 0XY od 20 mg i 30 mg značajno bolji od doze od 10 mg.

IT 0XY je značajno bolji u odnosu na CR 0XY 10 mg u časovima 1 i 2.IR 0XY/APAP je znatno bolji u odnosu na3doze CR 0HY u času 1,

a u odnosu na CR 0XY 10 mg u časovima 2 do 5. Vreme početka

delovanja znatno je kraće za grupe lečene pomoću IR 0XY i IR 0XY/

APAP u poređenju sa onima lečenim pomoću 3 CR 0XY. Funkcija

distribucije za otklanjanje bola pokazala je značajno duze trajanje prestanka bolova za tri doze CR 0XY nego kod IR 0XY i IR 0XY/

APAP. Nisu prijavljena neka ozbiljnija neprijatna iskustva. Rezultati su detaljnije prikazani u sledećoj tabeli 19.

y ni

2tablete Percocet

Krive delovanja u funkciji vremena za intenzitet bola,

za razlike u intenzitetu bola i za prestanak bola prikazane su na

slikama 1-4. CR OXY 10 mg imao je značajno <p<0,05) manje pokazatelje intenziteta bola u odnosu na pacijente koji su primali

placebo u časovima 3-11, i manje pokazatelje bola u odnosu na IR

0XY 15 mg i Percocetučasu 10. CR 0XY 20 mg imao je značajno <p

<0,05> manje pokazatelje intenziteta bola u poređenju sa paleboom

u časovima 2-11 i značajno <p<0,05) manje pokazatelje

intenziteta bola nego CR 0XY 10 mg, IR 0XY 15 mg i Percocet u

časovima 9-11. CR 0XY 30 mg imao je značajno (p<0,05) manje

pokazatelje bola od placeboaučasovima 2-11 i manje pokazatelje

bola nego CR 0XY 10 mg u časovima 2, 3 i 5, i manje pokazatelje

nego Percocetučasu 10.

Kod kategorijskih i vizuelhih analognih skala (CAT i

VAS) za pokaztelje otklanjanja -bola po časovima, CR 0XY 10 mg

imao je značajno (p<0,05) veće pokazatelje otklanjanja bola nego

placebo u časovima 3-11, i veće pokazatelje otklanjanja bola nego

IR 0XY i Percocet<®>u času 10 <i Percocet<®>u času 11). CD 0XY 20 mg

imao je značajno (p<0,05) veće pokazatelje otklanjanja bola nego

placebo u časovima 2-12, i veće pokazatelje otklanjanja bola nego

Percocet u časovima 9-12. Pored toga, CR 0XY je imao značajno (p

<0,05) veće pokazatelje otklanjanja bola nego IR 0XY u časovima

10-12;. CR 0XY 30 mg imao je značajno (p<0,05) veće pokazatelje

otklanjanja bola nego placeboo u časovima 2-12 i veće pokazatelje

nego Percocet u časovima 9-12 i IR 0XY 15 mg.u času 10.

Svaka od grupa obrađenih lekovima bila je značajno <p<

0,05) bolja nego placebo u odnosu na ukupne razlike intenziteta

bola (SPID) i na ukupno otklanjanje bola (TOTPAR).

Trajanje prestanka bola, mecena postupkom po kome paci

jenti imaju stoperice, pokazala je da CR DXY 10 mg, 20mgi30mg ima značajno <p<0,05) duže trajanje delovanjaupoređenjusaIR 0XY 15 mgi2 tablete Percocet**"-a. Pored toga, tri preparatasakontrolisanim ispuštanjem imali su značajnoJp<0,05)duža vremena

do ponovnog uzimanja leka u poređenju sa Percocet<r>'"-om.

Pre ponovnog uzimanja leka, ukupno je \ 0A(57%)pacijenata sopstilo 120 neprijatbih iskustava. Najčešćasubila pospoa-

nost, groznica, nesvesticaiglavobolja.

Na osnovu rezultata ove studije, zaključeno je preparati oksikodona sa kontrolisanim ispuštanjem prema prikazanom

pronalasku otklanjaju umerene do jakih post-operativnih bolova, na

primer od operacija u području trbuha ili ginekoloških operativnih

zahvata kod žena. Zapaženo je reagovanje na dozu pri cemu je placebo < 10 mg < 20 mg < 30 mg CR 0XY posle davanja jedne jedine

doze. Početak delovanja se javljao u toku jednog Časa, sa

maksimalnim delovanjem od 2. do 5. Časa i trajanjem delovanja od

10 do 12 Časova. U situaciji hrani<!nih bolova, kontinualno davanje

lekova može da produži to delovanje. Glavobolja se može povezati

sa dozama. Prijavljeni su nesvestica i pospanost.

IR 0XY 15 mg ima jedan središni maksimum delovanja u

poređenju sa oksikodonom sa kontrolisanim ispuštanjem. Trajanje

njegovog delovanja je kraće (6-8 Časova). Percocet je sasvim efikasan u pogledu početka delovanja, maksimalnog učinka i bezbedno-

sti. Trajanje delovanja je 6-8 časova.

Zaključak je da je CR 0XY očigledno jedan efikasan

oralni analgetik, sa kasnijim početkom ali dužim trajanjem

delovanja nego i IR 0XY i IR 0XY/APAP.

PRIMER 18

KLINIČKE STUDIJE

U primeru 18 izvršeno je kontinualno unakrsno ispitivanje kod 21 normalnog ispitanika muškog pola, poredeći

a. CR 0XY 10 mg davan svakih 12 časova (ql2h), i

b. RoKicodone oralni rastvor5 mg(R0X) davan svakih 6

časova (q6h).

Lečenje pod (b) bilo je studijski uporedni standard.

Prosečna starost je bila 34 godine, visina 176 cm i masa 75 kg. U

grupi nisu primecene nikakve neuobičajene karakteristike.

Slika 5 prikazuje prosefnu. koncentraciju oksikodona u

plazmi za ove dve formulacije u 12-to časovnim i nter va\ ima davanja

lekova. Rezultati su sabrani u tabeli 18 preko srednjih vrednosti,

odnosa srednjih vrednost i i intervala 907, pouzdanosti.

Pregled tabele 18 pokazuje da, osim jednog izuzetka,nisu nađene značajne tajJ .ii!« između ova <Jv» pr»pAi tM;s* Jedina

izuzetak je srednje t-ar za CR OXY od 3,18 časova koje, prema oče-

kivanju za preparat sa kontrolisanim ispuštanjem, značajno

prevazilazi ROX srednju vrednost od 1,38 časova. Srednje

prostiranje u organizmu na bazi AUC, <ROX=100%) bilo je 104,4%

sa granicama 90% pouzdanosti od 90,9 do 117,9%. Na taj način je

udovoljeno FDA specifikaciji od ±20%, tako da rezultati studiju

potvrđuju pretpostavku u jednakom rasprostiranju oksikodona.

PRIMER 19

KLINIČKE STUDIJE

LI primeru 19 angažovano je dvadeset i četiri normalna,

zdrava ispitanika muškog pola za dvosmerno ukrSteno ispitivanje za

jednu jedinu dozu leka da bi se poredilla koncentracija oksikodona

u plazmi nakon davanja dve tablete od 10 mg oksikodona sa kontrolisanim ispuštanjemuodnosu na 20 mg (20 ml od 5 mg/5 ml) rastvora oksikodon hidrohlorida sa trenutnim ispuštanjem (IR). DvadeseL

tri ispitanika su dovršila studiju i bili dostupni za analizu.

Koncentracije oksikodona u plazmi određene su postupkom

visokokvalitetne tečne hromatogr af-i je. Aritmetičke srednje

vrednost i Cma.*, tmox: AUC i poluveka trajanja proračunate iz poje-

dinačnih podataka o koncentraciji u toku vremena oksidona u plazmi

date su u Tabeli 21:

ZaC ,<t>ttt'tM, tt't"?t<tir<)i » t postojale su sta-

tistički značajne razlike između CR OXV i IR OXV. Nije bilo

statistički značajnih razlika između ta dva leka u meri

apsorbovanjai AUC(0,36), AUC (O,-*.) i. Interval 90% pouzdanosti

bio je za CR 0XY u odnosu na IR 0XY 89,5% -.115,98, za AUC (0,36) i

92,97.-121,9% za AUC <0,<«o .Na osnovuanalize intervala 907.

pouzdanosti, tablete oksikodona sa kontrolisanim ispuštanjem bile

su jednake po meri apsorbovanja (AUC 0,36) oksikodonskom i astvoi u

sa trenutnim ispuštanjem. Apsorpcija oksikodona =»a kontrol i sanim

i ejpnl tanjem hile j«?upori Ja žt oko ><3 ''asa, Nisu uočenestatiskički značajne razlike između davanjaovadva lekaupogledu neprijatnih iskustava, od kojih ni jedno nije smatranoza klinički

neuobičajeno za opijate kod ove vrste studija.

Opisane studije su pokazale značajnu vezu između doze i

reagovanja kada se koriste preparati oksikodona sa kontrolisanim

ispuštanjem prema ovom pronalasku, audozama od 10,20i30m,

koja ne odstupa od paralelizma nagiba krivih doza-ceakcijazaMS

Continuslično projektovanim, pažljivokontrolisanim,studijama analgetičke efikasnosti MS Contin-a,okojimasuizvesti!i Kaiko R.S., Van Ulagoner D., Brown J. ,idr., "Control led-ReleaseOralMorphine <MS Contin Tablets, MSC) inPostoperativePain"., Pain Suppl., 5:S149 1990, koji su poredili30, 60, 90 i 120mg MSContin-a sa 10mgintramuskularnog morfijuma i placeboa, i Bloom-field,idr.,"Analgesic Efficacv and Potencv of Two Oral

Control1ed-Release Morphine Preparations", Clinical Pharmacology &

Therapeutics (u štampi), koji su poredili30i 90 mg MS Contin-a

sa 30 i 90 mg drugog morfijumskog preparata sa kontrolisanim ispu-

štanjem, Oramorph SR tablete od30mg.

Navedene primere ne treba smatrati za isključive. Mnoge

druge varijacije prikazanog pronalaska biće očigledne stručnjacima

izove oblasti, i za iste se smatra dasu uopsegu priloženih pa-

tentnih zahteva.

Claims

1. Oralni dozni oblik oksikodona sa kontrolisanim oslobađanjem kod humanih pacijenata,nasnačan -tima,što se sastoji od: (a) soli oksikodona u količini koja je ekvivalentna 10 mg do 160 mg hidrohloridne soli oksikodona; (b) matrice koja sadrži pomenutu so oksikodona; (c) obloge preko pomenute matrice koja kontroliše oslobađanje soli oksikodona; (d) gde pomenuti dozni oblik ima in vitro brzinu rastvaranja, koja merena Postupkom sa lopaticama (USP Paddle Method) pri 100 oum u 900 ml vodenog pufera (pH između 1.6 i 7.2) na 37°C, je između 12.5% i 42.5% (težinskih) soli oksikodona oslobođene posle 1 sata, između 25% i 55% (težinskih) soli oksikodona oslobođene posle 2 sata, između 45% i 75% (težinskih) soli oksikodona oslobođene posle 4 sata i između 55% i 85% (težinskih) soli oksikodona oslobođene posle 6 sati.

2. Oralni dozni oblik oksikodona sa kontrolisanim oslobađanjem prema zahtevu 1,naznačen fciaa,što oralni dozni oblik ima in vitro brzinu rastvaranja koja merena Postupkom sa lopaticama (USP Paddle Method) pri 100 oum u 900 ml vodenog pufera (pH između 1.6 i 7.2) na 37<C>C je između 17.5% i 38% (težinskih) soli oksikodona oslobođene posle jednog sata, između 30% i 50% (težinskih) soli oksikodona oslobođene posle 2 sata, između 50% i 70% (težinskih) soli oksikodona oslobođene posle 4 sata i između 60% i 80% (težinskih) soli oksikodna oslobođene posle 6 sati.

3. Oralni dozni oblik oksikodona sa kontrolisanim oslobađanjem prema zahtevu 2,naznačen tima,što oralni dozni oblik ima in vitro brzinu rastvaranja koja merena Postupkom sa lopaticama (USP Paddle Method) na 100 oum u 900 ml vodenog pufera (pH između 1.6 i 7.2) na 37°C je između 17.5% i 32.5% (težinskih) soli oksikodona oslobođene posle jednog sata, između 35% i 45% (težinskih) soli oksikodona oslobođene posle 2 sata, između 55% i 65% (težinskih) soli oksikodona oslobođene posle 4 sata 1 između 65% i 75% (težinskih) soli oksikodona oslobođene posle 6 sati.

4.Dozni oblik oksikodona sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kom od izahteva 1 do 3,naznačen tima,što se sastoji od: (a) analgetski efikasne količine sferoida koja sadrži soli oksikodona i sredstva za sferonizaciju; (b) svaki sferoid je obložen sa film oblogom koja kontroliše oslobađanje soli oksikodona kontrolisanom brzinom u vodenom medijumu.

5. Dozni oblik oksikodona sa kontrolisanim oslobađanjem prema zahtevu 4,naznačen time,što pomenuta film obloga se sastoji od vodo-nerastvornog materijala izabranog iz grupe koju čine šelak, zein, vodo-nerastvorna celuloza ili polimetilakrilat.

6. Dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kom od prethodnih zahteva,naznačen time,što obezbeđuje u ravnotežnom stanju posle ponovljenog davanja u intervalima od 12 sati, srednju maksimalnu koncentraciju oksikodona u plazmi od 6 do 240 ng/ml, 2 do 4.5 sati posle davanja, i srednju minimalnu koncentraciju oksikodona u plazmi od 3 do 120 ng/ml in vivo, 10 do 14 sati posle davanja.

7. Dozni oblik oksikodona sa kontrolisanim oslobađanjem prema »zahtevu 6 koji sadrži od 10 mg do 40 mg soli oksikodona,naznačen time,što . taj dozni oblik obezbeđuje u ravnotežnom stanju posle ponovljenog davanja u intervalima od 12 sati, srednju maksimalnu koncentraciju oksikodona u plazmi je od 6 do 60 ng/ml, 2 do 4.5 sati posle davanja i srednju minimalnu koncentraciju u plazmi od 3 do 30 ng/ml, 10 do 14 sati posle davanja.

8. Oblik oksikodona sa kontrolisanim oslobađanjem prema zahtevima 1 do 7,naznačen* time,što pomenuti oksikodon je u obliku hidrohloridne soli.;

9.Dozni oblik oksikodona sa kontrolisanim oslobađanjem prema zahtevima 1 do 8,naznačen tima,što pomenuta brzina oslobađanja in vitro je suštinski nezavisna od pH pri pH 1.6 i pH 7.2.;

10.Oralni dozni oblik oksikodona sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kom prethodnom zahtevu,naznačen time,što* sadrži 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg ili 160 mg oksikodon hidrohlorida.

11.Dozni oblik od 10 mg oksikodona prema bilo kom od prethodnih' zahteva,naznačentime, što sadrži 10 mg soli oksikodona.

12.Dozni oblik od 20 mg oksikodona prema bilo kom od prethodnih zahteva,naznačen time,što sadrži 20 mg soli oksikbdona.

13.Dozni oblik od 40 mg oksikodona prema bilo kom od prethodnih zahteva,naznačen timešto sadrži 40 mg soli oksikodona.

14.Dozni oblik od 80 mg oksikodona prema bilo kom od prethodnih zahteva ,naznačen time,što sadrži 80 mg soli oksikodona.

15.Dozni oblik od 160 mg okdikodona prema bilo kom prethodnom zahtevu,naznačen time,što sadrži 160 mg soli oksikodona.

16.Upotreba doznog oblika oksikodona sa kontrolisanim oslobađanjem definisanog u bilo kom od prethodnih zahteva, u proizvodnji leka, gde pomenuti lek kada se koristi u višestrukim 12-časovnim intervalima kod humanih pacijenata obezbeđuje u ravnotežnom stanju: (a) srednju maksimalnu koncentraciju oksikodona u plazmi od 6 do 240 ng/ml, 2 do 4.5 sati posle davanja; (b) srednju minimalnu koncentraciju oksikodona u plazmi od 3 do 120 ng/ml, 10 do 14 sati posle davanja; i (c) oslobađanje od bola suštinski svih humanih pacijenata u toku bar 12 sati.

17. Upotreba doznog oblika oksikodona sa kontrolisanim oslobađanjem definisanog u bilo kom od prethodnih zahteva, u proizvodnji leka, gde pomenuta formulacija sadrži od 10 do 40 mg soli oksikodona i pomenuti lek kada se koristi u višestrukim 12-časovnim intervalima kod humanih pacijenata obezbeđuje u ravnotežnom stanju: (a) srednju maksimalnu koncentraciju oksikodona u plazmi od 6 do 60 ng/ml, 2 do 4.5 sati posle davanja; (b) srednju minimalnu koncentraciju oksikodona u plazi od 3 do 30 ng/ml, 10 do 14 sati posle davanja; i (c) oslobađanje od bola približno 90% humanih pacijenata u toku 12 sati.

18.Upotreba prema zahtevima 16 i 17, gde je lek za pr imenu kod pacijenta koji pati od umerenog do ozbiljnog hroničnog bola. ■

19.Upotreba prema zahtevima 16 i 17, gde je lek za primenu kod pacijenta koji pati od postoperativnog bola.

20.Dozni oblik prema zahtevima 1 do 15,naznačen time,što je dozni oblik kapsula.

21.Dozni oblik prema zahtevima 1 do 15,naznačen time,što je dozni oblik tableta.