RS50081B - N-(3-etinilfenilamino)-6,7-bis (2-metoksietoksi)-4- hinazolinamin mezilat, bezvodni i monohidrat - Google Patents

Abstract

Jedinjenje odabrano između anhidrovanih i hidratisanih oblika N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-hinazolinamin mezilata. Prijava sadrži još 9 patentnih zahteva.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na nove oblike N^3^tinilfenil)^,7-bis(2-metoksietoksi)-4-hinazolmamin mezilata, bezvodni i monobidrat. Ova jedinjenja su korisna u tretiranju iuperproliferatrvnih poremećaja, kao što su razne vrste raka kod sisara,

United States Patent Application Number 08/653,786, podneta 28. maja 1996, ovde u celmi uneta kroz ovaj citat, odnosi se na [6,7-bis(2-metoksietoksi)-hinazolin-4-il]-<3-etirulfenil)arniri hidrohlorid, koji je, kako je opisano u ovoj patentnoj prijavi, inhibitor familije erbB onkogenih i protoonkogenih protein tirozin kinaza, kao što je receptor faktora epidermalnog rasta (EGFR), pa je stoga koristan za tretiranje proliferativnih poremećaja, kao što su razne vrste raka kod humanih bića. Slično, mezilatna jedinjenja ovog pronalaska su korisna za tretiranje proKferatrvnih poremećaja, ali ona takođe poseduju neke prednosti u odnosu na prethodno hidrohloridno jedinjenje. Jedna prednost je da su mezilatna jedinjenja ovog pronalaska rastvorljivija u vodenim preparatima, nego gornje hidrohloridno jedinjenje, pa se stoga mezilatna jedinjenja ovog pronalaska lakše oslobađaju u parenteralnim postupcima orđiniranja.

Ovaj pronalazak se odnosi na bezvodne i hidratne oblike N-(3-etimlfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-hinazolinarnin mezilata.

Specifična realizacija ovog pronalaska sadrži bezvodni oblik N^3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-hmazolinamin mezilata. Detaljnije, bezvodni oblik obuhvata polimorfne oblike A, B i C, koji imaju spektre difrakcije X-zraka praha kao što je opisano u nastavku.

Sledeća specifična realizacija ovog pronalaska sadrži N-(3-etinitfenii)-6,7-bis(2-metoksietoksi)^-hmazo]inamin mezilat monohidrat.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski preparat za tretiranje proiiferatrvnih poremećaja kod sisara, koji sadrži terapeutski efikasnu količinu N-(3-etmilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-bmazolinarnin mezilata i farmaceutski prihvatljiv nosač. U jednoj realizaciji, pomenuti farmaceutski preparat je za tretiranje raka mozga, pluća, skvamoznih ćelija, žuči, želuca, debelog creva i rektuma, jednjaka, ginekološkog trakta i raka tiroide. U drugoj realizaciji, pomenuti farmaceutski preparat je za tretiranje proiiferatrvnih poremećaja koji nisu povezani sa rakom, kao što su benigna hiperplazija kože (npr. psorijaza) ili prostate (npr. benigna hipertorifija prostate (BPH)).

Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat za tretiranje pankreafitisa ili bolesti bubrega (uključujući proliferauni glomerulonefritis i dijabetes koji je izazvan bolešću bubrega) kod sisara, koji sadrži terapeutski efikasnu količinu N-(3^tmitfenil)-6,7-bis(2-metotaietoksi)-44nrazolinamin mezilata i farmaceutski prihvatljiv nosač.

Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat za prevenciju implantacije blastocita kod sisara, koji sadrži terapeutski efikasnu količinu N<3-etinuTenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-hinazolinarnin mezilata i farmaceutski prihvatljiv nosač. U jednoj realizaciji, pomenuti farmaceutski preparat je za tretiranje bolesti koje se biraju iz grupe koju čine angiogeneza tumora, hrorrične inflamatorne bolesti, kao Što su reumatoidni arbitis, ateroskleroza, kožne bolesti kao što je psorijaza, ekcemi i sklerodermija, dijabetes, dijabetska retinopatija, preuranjena retinopatija, makularna degeneracija povezana sa starenjem, hemangiorm, gliomi, melanom, Kaposi-jev sarkom i rak jajnika, dojke, pluća, pankreasa, prostate, debelog creva i epiderma.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak tretiranja Mperproliferativnog poremećaja kod sisara, koji se sastoji u ordiniranju pomenutom sisani terapeutski efikasne količine NK3-etmilfenil)-6,7-bis(2-m^ mezilata. U jednoj realizaciji, pomenuti postupak se odnosi na tretman raka, kao što su rak mozga, skvamoznih ćelija, žuči, ženica, pankreasa, dojke, glave, vrata, jednjaka, prostate, debelog creva i rcktuma, pluća, bubrega, jajnika, ginekološkog trakta iK raka tiroide. U drugoj realizaciji, pomenuti postupak se odnosi na tretman Mperproliferativnih poremećaja koji nisu povezani sa rakom, kao što je benigna hiperplazija kože (psorijaza) ili prostate (npr. benigna hipertrofija prostate (BPH)).

Ovaj pronalazak se odnosi takođe na postupak tretiranja hiperproliferalrvnih poremećaja kod sisara koji se sastoji u ordiniranju pomenutom sisani terapeutski efikasne količine NK3-etinitfenfl)-6,7-bis(2-metote^^ mezilata u kombinaciji sa sredstvom protiv tumora, koje se bira iz grupe koju čine mitotičM inhibitori, sredstva za alkilovanje, anti-metaboliti, interkalacioni antibiotici, inhibitori faktora rasta, inhibitori ciklusa ćelije, enzimi, inhibitori topoizomeraze, modiSkatori biološkog odgovora, anu-hormoni i anti-androgeni.

Pacijenti koji su tretirani sa NK3-etiru¥enil)-6,7-bis(^ mezilatom u skladu sa postupcima ovog pronalaska su, na primer, pacijenti koji su imali dijagnozu psorijaze, BPH, raka pluća, raka kostiju, raka pankreasa, raka kože, raka glave ili vrata, kutanog ili intraokularnog melanonta, raka jajnika, rakalektuma, raka analne oblasti, raka stomaka, raka debelog creva, raka dojke, ginekoloških tumora (npr. sarkoma materice, karcinoma jajovoda, karcinoma sluzokože materice, kacinoma cerviksa, karcinoma vagine ili karcinoma vulve), Hodgkins-ove bolesti, raka jednjaka, raka tankog creva, raka endokrinog sistema (npr. rak tioride, paratiroide ili adrenalinskih žlezdaX sarkoma mekog tkiva, raka uretre, raka penisa, raka prostate, raka akutne leukemije, tvrdih tumora u detinjstvu, limfocitne limfonaze, raka žuči, raka bubrega i uretera (npr. karcinom renalnih ćelija, karcinom renalne kariice) ili neoplazmi centralnog nervnog sistema (npr. limfom CNS, tumori kičmenog stuba, gliomi malog mozga ili pituitarni adenomi).

Nađeno je da N-(3-etinilfenil)-6,7-Hs(2-metoksietolai^ mezilat postoji u tri različita bezvodna polimorfna oblika A, B i C i da takođe ima i monohidrat. Veza između ovih oblika je pokazana u Shemi koja sledi.

U United States Patent Application Number 08/653,786, podnete 28. maja 1996, koja je gore citirana, opisano je đobijanje N-(3-etinilfenU>6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-hmazoManiin hidrohlorida. Monohidrat N^3-etmufenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-hmazolmaniin mezilata može se dobiti mešanjem N-(3-etinilfeml)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-hiriazorinamin hidrohlorida sa etilacetatom i vodom, zagrevanjem ove smeše na temperaturu oko 60-70°C, dodavanjem natrijum-hidroksida da se podesi pH da bude u opsegu oko 10-11, odvajanjem organske, etikcetatne faze, a zatim dodavanjem metansulfonske kiseline ovoj organskoj fazi, dajući mezilat monohidrat.

Bezvodni mezilat, okarakterisan kao polimorfni oblik A, može se dobiti mešanjem mezilat monohidrata, dobijenog kao što je gore opisano, u etilacetatu i propanolu, zagrevanjem ove smeše do refluksa u toku 1 dana, a zatim hlađenjem do temperature okoline, kako bi se dozvolilo da dođe do kristalizacije.

Bezvodni mezilat, okarakterisan kao polimormi oblik B, može se dobiti mešanjem mezilat monohidrata sa izopropanolom i zagrevanjem ove smeše oko 5 h na 45-55°C. Bezvodni mezilat, okarakterisan kao polimormi oblik B, može se takođe dobiti mešanjem N-(3-elinilfenfl)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-hinazoH^hidrohlorida sa dihlorometanom i vodom, odvajanjem organske faze i zatim zasejavanjem kristalima bezvodnog polimorfnog oblika B mezilata, kako bi se ostvarila kristalizacija polimorfnog oblika B.

Bezvodni mezuat, okarakterisan kao polimormi oblik C, može se dobiti mešanjem polimorfnog oblika B, dobijenog kao što je gore opisano, sa izopropanolom, na temperaturi oko 60-70°C u vremenu od oko 18 h do oko 3 dana. Bezvodni mezilat, okarakterisan kao poHmorfhi oblik C, može se takođe dobiti mešanjem N-(3^tinilfenil)-6,7-bis(2-metolcsietoksi)-4-hmazoHnarniri hidrohlorida sa etilacetatom i vodom, tretiranjem ove smeše sa natrijum-hidroksidom da se podigne pH do oko 8-9, odvajanjem organske faze, mešanjem organske faze sa izopropanolom, dodavanjem metansulfonske kiseline organskoj fazi, zagrevanjem ove smeše na 70°C tokom 16 h, i zatim hlađenjem ove smeše da bi se ostvarila kristalizacia polimorfnog oblika C.

Polimorfni obEci A, B i C se mogu konvertovati u monohidrat tretmanom sa vodom. Svako od mezilatnih jedinjenja ovog pronalaska je rastvornije u vodenim pi^aratrrna nego gore pomenuti N-(3-etirulferuU)-6,7-bis(2-mcto hidrohlorid. Polimormi oblik C u suštini nije higroskopan i otporan je prema termalnoj razgradnji.

Polimorfne oblike A, B i C karakterišu glavni pikovi koji se nalaze u spektrima difrakcije X-zraka prahova, koji su pokazani u nastavku.

Jedinjenja ovog pronalaska su potencijalni inhibitori familije erbB onkogcnih i protoonkogenih protein tirozin kinaza, kao što su receptor faktora epidermalnog rasta (EGFR),erbB2, HER3 ili HER4,pa su tako svi prilagođeni za terapeutsku upotrebu kao antiprolfterativna sredstva (npr. protiv raka) kod sisara, naročito kod humanih bića. Jedinjenja ovog pronalska su takođe inhibitori angiogeneze i/iti vaskulogeneze. Jedinjenja ovog pronalaska naročito su korisna u prevenciji i tretmanu niza humanih htperproliferatrvnih poremećaja, kao što su maligni i benigni tumori jetre, bubrega, žuči, dojke, stomaka, jajnika, debelog creva i rektuma, prostate, pankreasa, pluća, vutve, tiroide, hepalitičnih sarkoma, sarkoma, glioblastoma, glave i vrata i drugih mpeiplastičnih stanja, kao što su benigne hiperplazije kože (npr. psorijaza) i benigne hiperplazije prostate (npr. BPH). Očekuje se da jedinjenje ovog pronalska može da poseđuje aktivnost protiv raznih leukemija i limfoiđnth maligniteta.

Jedinjenja ovog pronalska mogu takođe biti korisna u tretmanu drugih poremećaja obuhvaćenih aberantnom ekspresijom interakcija ligand/receptor ili događajima aktivacije ili signalizacije koji su povezani sa različitim protein tirozin kinazama. Takvi poremećaji mogu da obuhvate one koji su neuronske, glialne, astrocitalne, hipotalamičke, glandulame, makrofagne, epitelne, stromalne ili blastokoelične prirode, kod kojih je prisutna aberantna funkcija, ekspresija, aktivacija ili signalizacija ervB tirosin kinaze. Pored toga, jedinjenja ovog pronalaska mogu biti od terapeutske koristi kod inflarnatornih, angiogenskth i imunoloških poremećaja, u koje su uključene identifikovane ili još neidentifikovane tirozin kinaze, koje su inhibirane jedinjenjima ovog pronalaska.

Aktivnost jedinjenja ovog pronalskain vitrou pogledu inhibiranja tirozin kinaze (a time i naknadnog proliferativnog odgovora, npr. rak), može se odrediti po sledećoj proceduri.

Aktivnost jedinjenja ovog pronalskain vitro,može se odrediti preko iznosa inhibicije fosforilovanja egzogenog substrata (npr. Lys3-Gastrina ili poryGluTyr (4:1) prosečnog poHmera (I.Posner et aL,J. BiolChem.267m (29), 20638-47 (1992)) na tirozinu, pomoću receptora kinaze faktora epidermalnog rasta, sa test jedinjenjem u odnosu na kontrolno. Afinitet prečišćenog, rastvornog receptora EGF (96 ng) dobija se u skladu sa procedurom, koju su daK G.N.GilL W.Weber,uMethods in BnzymoIogy,146, 82-88 (1987X iz ćeHja A431 (American Type culture Collection, Rockvville, MD), preinkubiranjem EFG u mikro epruveti

(2uL/mL) u puferu za fosforilaciju i vanađatu (PBV: 50 mM HEPES, pH 7,4; 125 mM NaCl; 24 mM MgCl^; 100 uM natrijum-ortovanadat) ukupne zapremine lOuL, tokom 20-30 min, na sobnoj temperaturi. Testirano jedinjenje, rastvoreno u đrmerilsulfoksidu (DMSO), se razblaži u PBV, pa se 10 uL pomeša sa receptorom EGF/mešavina EGF i inkubira 10-30 min, na 30°C. Reakcija fosfonlacije se inicira dodavanjem 20uL "P-ATP/mešavina supstrata (120 uM Lys3-Gastrin (sekvenca šifrovana jeđrrim slovom za amino kiseline KKKGPWLEEEEEAYGWLDF), 50 mM Hepes pH 7,4, 40 uM ATP, 2 uCi y-["P]-ATP) u smešu, pa se inkubira 20 min na sobnoj temperaturi. Reakcija se zaustavlja dodavanjem 10 uL zaustavnog rastvora (0,5 M EDTA, pH 8; 2 mM ATP) i 6 uL 2M HCL Epruvete se centrifugiraju pri 14.000 o/min, na 4°C, tokom 10 min. Iz svake epruvete uzme se 35 uL gornjeg, bistrog sloja i pipetira na okruglu Whatman-ovu hartiju P81, prečnika 2,5 cm, dobro opere četiri puta sa 5% sirćetnom kiselinom, 1 litar po ispiranju, i zatim osuši Ugrađeni [ 33V] se meri brojanjem u tečnom scintilatoru. Ugradnja u odsustvu substrata (npr. las3-gstrina) se oduzima od svih vrednosti, a procenat inhibicije se izračunava relativno prema kontrolnim uzorcima bez jedinjenja koja se testiraju. Ovakvi testovi, koji se obavljaju sa opsegom doza testiranih jedinjenja, dozvoljavaju da se odredi približna vrednost IC50za inhibiciju aktivnosti EDFR kinazein vitro.

Drugi postupci određivanja aktivnosti jedinjenja ovog pronalaska su opisani u gore citiranom United States Patent Application Number 08/653,786.

Ordiniranje jedinjenja ovog pronalaska (u nastavku "aktrvnih jedinjenja") može se ostvariti bilo kojim postupkom koji omogućuje oslobađanje ovih jedinjenja na mestu delovanja. Ovi postupci su oralnim putem, mtraduodenalnim putem, parenteralnim injkecijama (uključujući intravenozne, potkožne, intramuskularne, intravaskulamc ih infuzije), površinskim i rektamim ordirnranjem. Poželjno je parenteralno ordiniranje.

Količina aktivnog jedinjenja koja se ordinira zavisiće od subjekta koji se tretira, ozbiljnosti poremećaja ili stanja, brzine ordiniranja i mišljenja ordinirajućeg lekara. Međutim, efikasna doza je u opsegu od oko 0,001 do oko 100 mg na kg telesne težine na dan, poželjno oko 1 do oko 35 mg/kg/dan u jednoj ili podeljenim dozama. Za humano biće od 70 kg, to bi iznelo od oko 0,05 do oko 7 g/dan, poželjno od oko 0,2 do oko 2,5 g/dan. U nekim primerirna, mogu bili ađekvatnijc doze ispod donje granice gore pomenutog opsega, dok u drugim slučajevima mogu da se koriste još veće doze, bez izazivanja štetnih sporednih efekata, pod uslovom da se takve veće doze podele u nekoliko manjih doza i ordiniraju se tokom dana.

Aktivno jedinjenje u terapiji se može upotrebiu' samo ili može sadržati jednu ili više drugih anti-tumornih supstanci, na primer, onih koje se biraju između, na primer mitotičnih inhibitora, na primer vinblastine-, sredstava za alkilovanje, na primer cis-platin, cartoplatin i ciklofosfamid; anti-metabolitia, na primer 5-fluorouracil, cytosine arabinoside i h<y>droksiurca, ili na primer, jedan od poželjnih anti-mctaboHta je opisan u European Patent Application No. 239362, kao što je A/-(5-[iV-(3,4-diWdro-2-meril-4-oksohmazolin-6-ilmetU)-^metilammo]-2-tienou>L-glutam kiselina; inhibitora faktora rasta; inhibitora ćenjskog ciklusa; interkalacionih antibiotika, na primer adriamycin i bleotnvcin; enzima, na primer interferon; i anti-hormona, na primer anti-estrogena, kao što je Norvadex™

(tamoxifen), ili na primer anti-androgena, kao što je Casodex™ (4'-cijano-3-(4-fluorofenflsulfonil)-24udro^ Ovakvo združeno tretiranje se može postići simultanim sekvencijalnim ili odvojenim doziranjem pojedinih komponenata tretmana.

Farmaceutski preparat može, na primer, da bude u obliku koji je podesan za oralno ordiniranje kao tableta, kapsula, pilula, prah, formulacija sa uzdržanim oslobađanjem, rastvor, suspenzija, zatim kao sterilni rastvor za parenteralne injekcije, suspenzija iH emulzija, pa za površinsko ordiniranje, kao mast ili krema, ili za rektalno ordiniranje kao supozitorija. Farmaceutski preparat može biti u oblicima jedinične doze za pojedinačno ordiniranje precizne doze. Farmaceutski preparat sadrži konvencionalni farmaceutski nosač ili dodatak i jedinjenje u skladu sa ovim pronalaskom, kao aktivni sastojak. Pored toga, on može da sadrži i druga medicinska ili farmaceutska sredstva, nosače, punioce i td.

Oblici za parenterakio ordiniranje na primer obuhvataju rastvore ih suspenzije aktivnog jedinjenja u sterilnim vodenim rastvorima, na primer, vodenom propilenglikolu ili rastvorima dekstroze. Ovakvi oblici za doziranje se mogu pogodno puferovati, ukoliko se želi

Pogodni farmaceutski nosači obuhvataju inertne razblažrvače ili punioce, vodu i razne organske rastvarače. Farmaceutski preparati mogu, ukoliko se želi, da sadrže i druge sastojke, kao što su sredstva za aromatizovanje, veziva, dodaci i slično. Dakle, za oralno ordiniranje, mogu se koristi tablete koje sadrže razne dodatke, kao što su limunska kiselina, zajedno sa raznim đezmtegrantima, kao što su škrob, algrnska kiselina i neki kompleksni silikati i sredstva za vezivanje, kao što su saharoza, želatin i akacija. Pored toga, Često se za potrebe tabletiranja koriste sredstva za podmazivanje, kao Što je magnezijum-stearat, natrijum-laurilsulfal i talk. Mogu se takođe koristiti čvrsti preparai slične vrste, punjenjem u meke i tvrde želatinske kapsule. Prema tome, poželjni materijali su laktoza ili mlečni šećer i polietilenglikoli visoke molarne mase. Ukoliko se za oralno ordiniranje žele suspenzije u vodi ili eliksiri, aktivno jedinjenje u njima se može kombinovati sa različitim sredstvima za zaslađivanje ili aromatizovanje, obojenim materijama ili bojama, etanolom, propilenglikolom, glicerinom ili njihovim kombinacijama.

Postupci dobijanja raznih farmaceutskih formulacija sa specifičnim količinama aktivnog jedinjenja su poznati, ili su jasni verziranima u stanje tehnike. Na primer, videtiRemmgton ' s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Companv, Easter, Pa, 15. izdanje, (1975).

Primeri i preprati koji sa dati u nastavku dalje isiustruju i opisuju jedinjenja ovog pronalska i postupke dobijanja tih jedinjenja. Podrazumeva se da obim ovog pronalska ni na koji način nije ograničen sledećim primerima i preparatima.

Primer 1

Pobijanje N-( 3- etinilfenfl>6, 7- bis( 2- metol^ mezilatna so

monohidrata

Hidrohloridna so N-(3-etiiuTfeiM)-6,7-bk(2-metoteieto (12,0 g, 27,91 mmol), etilacetat (200 mL) i voda (50 mL) se zajedno pomešaju upotebom mehaničke agitacije, pa se zatim zagreju na 60-70°C. Ova mešana smeša se u porcijama tretira sa 50% vodenim natrijurn-hidroksiđom (oko 14 mL), tako da pH vodene faze bude u opsegu 10-11. Smeša se ostavi da se smiri, pa se razdvoji u đve bistre tečne faze. Vodena faza se ukloni, a preostala bistra organska faza se zagreva do reflluksa u Dean-Stark-ovom aparatu da bi se azeotropski uklonio ostatak vode. Zapremina organskog sloja se smanji na oko 60 mL tokom ove procedure. Organski rastvor se meša i lagano tretira sa metansulfonskom kiselinom (2,2 mL, 33,49 mmol), dajući zamućeni rastvor, koji nakon hlađenja do sobne temperature postane gusta suspenzija kristala. Ova gusta suspenzija kristala se granulira 1 h u opsegu temperature 0 - 5°C, pa se kristali izoluju filtriranjem, operu fdadnim etilacetatom (2x50 mL) i osuše pod vakuumom na 35°C, dajući 14,2 g monohidrata, u 100% prinosu, kao belu kristalnu supstancu, ttoplj. 96-100°C.

Ovaj monohidrat se karateriše spektrom difrakcije X-zraka praha, koji je gore pomenut.

Primer 2

Pobijanje N-( 3- etiriirfenil>6, 7- bjsf2- metoksietoksiV4- lrinazolmamin

mezilatne soli polimorfnog oblika A

Smeša monohidratnog proizvoda iz Primera 1 (15,0 g) i etuacetat (150 mL) ključaju pod reftuksom u Dean-Stark-ovom aparatu, tako da se posle 25 h voda azeotropski ukloni. Prestane se sa zagrevanjem, a gusta kristalna suspenzija se ostavi da se ohladi do sobne temperature, pa se 24 h granulira. Izoluje se kristalni proizvod filtriranjem i osuši pod vakuumom na 38°C, dajući polimorfni oblik A, 14,04 g, prinos 97%, kao svetio žutu kristalnu supstancu, ttoplj. 161-162°C.

Polimorfni oblik A je karakterisan spektrom difkarcije X-zraka praha, koji je gore pomenut

Primer 3

Pobijanje N-(3-etintlfenil>-6. 7- bis( 2- metoksietoksi)- 4- himzolinamitt

mezilatne sofi, polimorfnog oblika A

Smeša monohidratnog proizvoda iz Primera 1 (20,0 g) i izopropanol (120 mL) se ključaju pod refluksom tokom 2 h. Ukloni se izvor topolte, a gusta kristalna suspenzija se ostavi da se ohladi do sobne temperature i granulira se 1 h. Kristalni proizvod se izoluje filtriranjem i osuši pod vakuumom na 38°C, dajući polimorfni oblik A, 18,07 g, prinos 93%, kao svetilo žutu kristalnu supstancu, ttoplj. 160-161°C.

Polimorfni oblik A je karakterisan spektrom difrakcije X-zraka praha, koji je gore pomenut.

Primer 4

Pobijanje N-( 3- etinilfenfl>6, 74) is(2- meto^

mezilatne soli polimorfnog oblika B

Smeša monohidratnog proizvoda iz Primera 1 (10,0 g) i izopropanola (100 mL) mehanički se meša na temperaturi u opsegu 45-55°C, u vremenu od 5 h. Ukloni se izvor toplote i dok se još gusta kristalna suspenzija nalazi iznad temperature okoline, kristalni proizvod se izoluje filtriranjem i osuši pod vakuumom na 47°C, dajući r^limarfhi oblik B, 9,06 g, prinos 94%, kao belu kristalnu supstancu, ttoplj. 142-144°C.

Polimorfni oblik B je karakterisan spektrom difrakcije X-zraka praha, koji je pomenut gore.

Primer 5

Pobijanje N^ 3- ctinjtfeniT)- 6, 7- bis( 2- metoksietoksi)- 4- hinazolmamin

mezilatne soli polimorfni oblik B

Hidrohloridna so N<3-etirulfeim>6,7-bte(2-m^ (30 g, 69,79 mmol), dihlorometan (1125 mL) i voda (300 mL) se pomešaju zajedno, koristeći mehaničko mešanje, pa se zatim tretiraju zasićenim rastvorom natrium-bikarbonata (300 mL). Smeša se ostavi da se smiri, pa se razdvoji u dve zamućene tečne faze. Vodena faza se ukloni i još ekstrahuje sa dihlorometanom (300 mL). Sjedine se organski slojevi i operu sa zasićenim rastvorom mrrijum-bikarbonata (300 mL), razdvoje osuše tretmanom sa suvim magneajum-sulfatom (50 g) i filtriraju, dajući bistar organski sloj koji se koncentriše isparavanjem do zapremine od oko 300 mL. Nastali rastvor se tretira izopropanolom (450 mL), pa se koncentriše isparavanjem do 300 mL, dajući gustu suspenziju. Ova gusta suspenzija se lagano tretira sa metansulfonskom kiselinom (4,5 mL, 69,79 mmol), dajući svetio žut rastvor, koji posle hlađenja do sobne temperature daje gumu. Dodavanjem kristala polimorfnog oblika B, dobijenih u Primeru 4, dovodi do stvaranja guste kristalne suspenzije. Ova gusta kristalna suspenzija se 24 h granulira na temperaturi okoline, pa se kristali izoluju filtriranjem, operu izopropanolom (50 mL) i osuše pod vakuumom na 45°C, dajući polimorfni oblik B, 23,43 g, 69% prinos, kao belu kristalnu supstancu, ttoplj. 142-144°C.

Polimorfni oblik B je karakterisan spekrom difrakcije X-zraka praha, koji je pomenut gore.

Primer 6

Pobijanje N-( 3<tmiftenfl)- 6. 7- bis( 2- metoksi^

mezilatne soli polimorfni oblik C

Smeša polimorfnog oblika B, proizvoda iz Primera 4 ili 5, (10,0 g) i izopropanola (100 mL) mehanički se mesa 3 dana na temperaturi u opsegu 60-63°C. Ukloni se toplotni izvor, a

KUS13U11UKnZVUUSCLOHUJCBUtUaOjCin IU8UWptfU<_>Yj«uium<y>iIJ U4 t4aV*, U4JMV1 yonmyUI» oblik C, 8,08 g, prinos 81%, kao belu kristalnu supstancu, Uoplj. 152-154°C.

Polimormi oblik C se karaktcrišc spektrom difrakcije X-zraka praha koji je opisan gore.

Primer?

Pobijanje N-( 3- etinilfenil)- 6. 7- bis( 2- metoksietoksi)- 4- hinazolmamin

mezilatna so. polimorfni oblik C

Smeša polimorfnog oblika B, proizvod Primera 4 ili 5 (20,0 g) i izopropanola (300 mL) mehanički se mesa 22 h u opsegu temperature 65-70°C. Vreme konverzije varira, tipično je u opsegu od 18 - 24 h, za naznačene uslove. Konverzija polimorfnog oblika B u polimorfni oblik C se može pratiti korišćenjem bliske infra-ervene spektroskopije, po metodu koji su dali Norris, Alđridge i Sekuhc,Analyst,\ 991,122. 549. Na taj način se može precizno odrediti vreme konverzije u svakom pojedinom eksperimentu. Ukloni se izvor toplote, smeša ohladi do sobne temperature i granulira tokom 1 h. Kristalni proizvod se izoluje filtriranjem i osuši pod vakuumom na 36°C, dajući polimorfni oblik C, 19,42 g, prinos 97%, kao belu kristalnu supstancu, ttopj. 153-155°C.

Polimorfni oblik C je karakterisan spektrom difrakcije X-zraka praha, koji je pomenut gore.

Primer 8

Pobijanje N-( 3- etinilfenlf)- 6J- bM^

mezilatne soli, polimorfni oblik C

Hidrohloridna so N-(3-etinitfenlf>6,7-bis(2-me (100,0 g, 0,223 moL), etilacetat (2000 mL) i voda (500 mL) se zajedno pomešaju uz mehaničko mešanje, pa se zatim zagreju na 40-45°C. Ova mešana smeša se u porcijama tretira sa 50% vođenim natrijum-hidroksidom (40 mL), tako da pH vodene faze bude u opsegu 8-9. Smeša se ostavi da se smiri, pa se razdvoji u dve bistre tečne faze. Vodena faza se ukloni, a organska faza se opere vodom (300 mL). Nastali svetio žuti organski rastvor se filtrira, tako da se dobije bistar rastvor, koji se koncentriše destilacijom pod atmosferskim pritiskom dok se ne ukloni 1 L rastvarača. Poda se izopropanol (2 L) ovom koncentratu, pa se još 1 L rastvarača ukloni destilacijom pod atmosferskim priitiskom, Dobijem koncentrat se ohladi na 40°C, pa se tretira sa metansulfonskom kiselinom (15,1 mL, 0,233 mol) i ostavi da kristališe. Gusta kristalna suspenzija se 18 h zagreva na 62°C. Praćenje pomoću bliske infra-crvene spektroskopije po metodu koji su dali Norris, Aldridge i Sekulić,Anafyst,1997, 122. 549, pokazuje daje došlo do konverzije u polimormi oblik C. Temperatura se podigne na 70°C, a posle 16 h praćenje bliskom infra-crvenom spektroskopijom je pokazalo da je konverzija završena. Ukloni sei zvor toplote, a smeša ohladi na 0 - 5°C i granulira 1 h. Kristalni proizvod se izoluje filtriranjem, opere izopropanolom (50 mL) i osuši pod vakuumom na 33°C, dajući polimorfni oblik C, 105,63 g, 93% prinos, bele kristalne supstance ttoplj. 153-156°C.

Plimorfhi obhk C je karakterisan spektrom difrakcije X-zraka praha koji je pomenut gore.

Claims (10)

1. Jedinjenje odabrano između anhidrovanih i hidratisanih oblika N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-hinazolinamin mezilata.

2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je dato jedinjenje anhidrovani oblik N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-hinazolinamin mezilata.

3. Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačeno time, što je dato jedinjenje polimorf A okarakterisan sledećim pikovima u rendgenskom difrakcionom dijagramu praha

4. Jedinj enj e prema zahtevu 2, naznačeno time, što je dato j edinj enj e polimorf B okarakterisan sledećim pikovima u rendgenskom difrakcionom dijagramu praha

5. Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačeno time, što je dato jedinjenje polimorf C okarakterisan sledećim pikovima u rendgenskom difrakcionom dijagramu praha

6. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je dato jedinjenje, N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-hinazolinamin mezilat monohidrat.

7. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži jedinjenje prema zahtevu 1-6 i farmaceutski prihvatljiv nosač.

8. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1 -6 za proizvodnju leka korisnog u lečenju hiperproliferativnog oboljenja kod sisara.

9. Upotreba prema zahtevu 8 , naznačena time, što je hiperproliferativno oboljenje rak koji obuhvata rak mozga, skvamoznih (ljuspastih) ćelija, bešike, stomaka, pankreasa, dojke, glave, vrata, jednjaka, prostate, kolorektalni rak, rak pluća, bubrega, jajnika, reproduktivnih organa i rak tiroidne žlezde.

10. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1 u kombinaciji sa anti-tumorskim sredstvom , odabranim iz grupe koja se sastoji od mitotičkih inhibitora, sredstava za alkilovanje, anti-metabolita, interkalatnih antibiotika, inhibitora faktora rasta, inhibitora ćelijskog ciklusa, inhibitora topoizomeraza, modifikatora bioloških reakcija, anti-hormona i anti-androgena, za proizvodnju leka za lečenje hiperproliferativnog oboljenja kod sisara. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5