RS50118B - Pirazolopirimidinoni koji inhibiraju tip 5 ciklične guanozin 3',5'-monofosfat fosfo-diesteraze (cgmp pde5) za tretman seksualne disfunkcije - Google Patents

Pirazolopirimidinoni koji inhibiraju tip 5 ciklične guanozin 3',5'-monofosfat fosfo-diesteraze (cgmp pde5) za tretman seksualne disfunkcije

Info

Publication number
RS50118B
RS50118B YUP-524/99A YU52499A RS50118B RS 50118 B RS50118 B RS 50118B YU 52499 A YU52499 A YU 52499A RS 50118 B RS50118 B RS 50118B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
preparation
pyrimidin
title compound
pyrazolo
dihydro
Prior art date
Application number
YUP-524/99A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark Edward Bunnage
Anthony Wood
John Paul Mathias
Stephen Derek Albert Street
Original Assignee
Pfizer Inc.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27268823&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS50118(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9708406.5A external-priority patent/GB9708406D0/en
Priority claimed from GB9715380A external-priority patent/GB9715380D0/en
Priority claimed from GBGB9722954.6A external-priority patent/GB9722954D0/en
Application filed by Pfizer Inc., filed Critical Pfizer Inc.,
Publication of YU52499A publication Critical patent/YU52499A/xx
Publication of RS50118B publication Critical patent/RS50118B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Jedinjenje formule (IA) ili (IB) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiv solvat, naznačen time, što: R1 je C1 do C3 alkil supstituisan C3 do C6 cikloalkilom, CONR5R6 ili N-vezana heterociklična grupa odabrana od pirazolila, imidazolila, triazolila, pirolidinila, piperidinila, morfolinila i 4-R9-piperazinila; (CH2)nHet ili (CH2)nAr; R2je C1 do C6alkil; R3 je C1 do C6 alkil po izboru supstituisan sa C1-C4 alkoksi; R4je SO2NR7R8; R5 i R6 su svaki nezavisno odabrani od H i C1 do C4 alkil po izboru supstituisan sa C1 do C4 alkoksi, ili, zajedno sa atomom azota na koji su oni vezani, formiraju pirolidinil, piperidinil, morfolinil ili 4-R9-piperazinil grupu; R7 i R8, zajedno sa atomom azota na koji su oni vezani, formiraju 4-R10-piperazinil grupu; R9 je C1 do C4 alkil; R10 je H ili C1 do C4 alkil po izboru supstituisan sa OH, C1 do C4 alkoksi ili CONH2; Het je C-vezana 6-člana aromatična heterociklična grupa koja sadrži jedan ili dva atoma azota, po izboru u obliku svoje mono-N-oksida, ili C-vezane 5-člane aromatične heterociklične grupe koja sadrži od 1 do 4 heteroatoma odabrana od azota, kiseonika i sumpora, gde jedna od naznačenih heterocikličnih grupa je po izboru supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od C1 do C4 alkila po izboru susptitusian sa C1 do C4 alkoksi, C1 do C4 alkoksi, halo i NH2; Ar je fenil po izboru supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od C1 do C4alkila, C1 do C4 alkoksi, halo, CN, CONH2, N02, NH2, NHSO2 (C1 do C4 alkil) i SO2NH2; i n je 0 ili 1. Prijava sadrži još 14 patentnih zahteva.

Description

Oblast tehnike
Pronalazak spada u oblast preparativne hernije.
Tehnički problem
Ovaj pronalazak se odnosi na nizove pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona, koji inhibiraju ciklične 3'5'-monofosfat fosfodiesteraze (cGMP PDEs). Određenije, jedinjenja iz pronalaska su jaki i selektivni inhibitori tipa 5 ciklične guanozin 3',5'-monofosfat fosfodiesteraze (cGMP PDE5) i zato su korisna u mnoštvu terapeutskih područja.
Posebno jedinjenja su vredna u tretmanu muške erektilne disfunkcije (MED) i ženske seksualne disfunkcije (FSD) ali, jasno će biti korisna takođe za tretiranje drugih medicinskih stanja za koja je potreban jak i selektivni cGMP PDEs inhibitor. Takva stanja uključuju prerano umaranje, dismenortoeau, benignu hiperpalizu prostate (BPH), obstrukciju otvora mokraćnog mehura, neumerenost, stabilnu, nestabilnu i anginu varijante (Prinzmetal), hipertenziju, plućnu hipertenziju, kongestivni otkaz srca, aterosklerozu, stanja redukovane širine krvnog suda n.p. post-perkutana transluminalna koronarna angioplastia (post-PTCA), periferno vaskularno obolenja, kap, bronhitis, alergijsku astmu, hroničnu astmu, alergijski rinitis, glaukom i obolenja karakterisana sa obolenjima pokretljivosti creva, n.p. sindrom iritirajućeg creva (IBS).
Opis rešenja tehničkog problema
Tako pronalazak obezbeđuje jedinjenja formula (IA) i (IB):
ili farmaceutski ili veterinarski prihvatljivu njihovu so, ili farmaceutski ili veterinarski prihvatljiv njihov solvat bilo koje celine,
gde
R<1>je C, do C3alkil supstituisan sa C3do C6cikloalkilom, CONR<5>R<6>ili N-vezana heterociklićna grupa odabrana od pirazolila, imidazolila, triazolila, pirolidinila, piperidinila, morfolinila i 4-R<9->piperazinila; (CH2)nHet ili (C<H>2)nAr;
R<2>je Q do C6alkil;
R<3>je C, do C6alkil opcionalno supstituisan sa CrC4alkoksi;
R<4>je S02NR<7>R<8>;
R<5>i R<6>su svaki nezavisno odabrani od H i Cjdo C4alkila opcionalno supstituisanog sa C, do C4alkoksi, ili, zajedno sa atomom azota na koji su oni vezani, formiraju pirolidinil, piperidinil, morfolinil ili 4-R<9->piperazinil grupu;
R<7>i R<8>, zajedno sa atomom azota na koji su oni vezani, formiraju 4-R<10->piperazinil grupu;
R<9>jeC, do C4 alkil;
R10 je H ili C]do C4alkil opcionalno supstituisan sa OH, C[do C4alkoksi ili CONH2;
Het je C-vezana 6-člana aromatična heterociklićna grupa koja sadrži 1 ili 2 atoma azota, opcionalno u obliku njenog mono-N-oksida, ili C-vezana 5-člana aromatična heterociklićna grupa koja sadrži od 1 do 4 heteroatoma odabrana od azota, kiseonika i sumpora, gde je jedna od pomenutih heterocikličnih grupa je opcionalno supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od C| do C4alkoksi, Cj do C4alkoksi, halo i NH2;
Ar je fenil opcionalno supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od Cido C4alkila, C, do C4alkoksi, halo, CN, CONH2, N02, NH2, NHSO, (Q do C4alkil) i S02NH2;
n je 0 ili 1.
U gornjoj definiciji, ako nije drugačije naznačeno, alkil i alkoksi grupe koje imaju 3 ili više atoma ugljenika mogu da budu normalni lanac ili razgranat lanac. Halo označava fluoro, hloro, bromo i jodo.
Jedinjenja formula (IA) i (IB) mogu da sadrže jedan ili više hiralnih centara i zato mogu da postoje kao stereoizomeri, n.p. kao enantiomeri ili diastereoizomeri, isto kao njihove smeše. Pronalazak uključuje i pojedinačne stereoizomere jedinjenja formula (IA) i (IB) i bilo koju njihovu smešu. Izdvajanje diastereoizomera može se postići sa konvencionalnim tehnikama, n.p. sa frakcionom ciklizacijom ili hromatografrjom (uključujući HPLC) diastereoizomerne smeše jedinjenja formule (IA) ili (IB) ili njegove podesne soli ili derivata. Individualni enantiomer jedinjenja formule (IA) ili (IB) može se dobiti od odgovarajućeg optički čistog intermedijera ili sa rezolucijom, ili sa HPLC racemata korišćenjem podesnog hiralnog nosača ili, gde je podesno, sa frakcionom ciklizacijom diastereoizomernih soli formiranih sa reakcijom racemata sa podesnom optički aktivnom kiselinom ili bazom.
Jedinjenja formula (IA) i (IB) mogu takođe da postoje u tautomernim oblicima i pronalazak uključuje njihove smeše i individualne tautomere.
Takode su uključeni u pronalazak radiooznačeni derivati jedinjenja formula (IA) i (IB) koji su podesni za biološke studije.
Farmaceutski ili veterinarski prihvatljive soli jedinjenja formula (IA) i (IB) koje sadrže bazne centre su, na primer, netoksične adicione soli kiseline takve kao hlorovodonična, bromovodonična, sumporna i fosforna kiselina, sa organokarboksilnim kiselinama ili sa organo-sulfonskim kiselinama. Jedinjenja formula (IA) i (IB) mogu takođe da obezbede farmaceutski ili veterinarski prihvatljive metalne soli, naročito netoksične metalne soli sa bazama. Primeri uključuju soli natrijuma i kalijuma.
Poželjna so je citrat.
Poželjna grupa jedinjenja formula (IA) i (IB) je ona gde R<1>je C( do C2alkil supstituisan sa C3do C5cikloalkilom, CONR<5>R<6>ili N-vezana heterociklićna grupa odabrana od pirazolila, triazolila, morfolinila i 4-R<9->piperazinila; (CH2)nHet ili (CH2)nAr; R<5>je H i R<6>je C, do C4alkil opcionalno supstituisan sa Ctdo C4alkoksi ili R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota na koji su vezani, formiraju morfolinil grupu; Het je odabran od piridinila, 1-oksipiridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, imidazolila, izoksazolila, tiazolila, triazolila i oksadiazolila, od kojih je bilo koji opcionalno supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od CH3, CH2CH2OCH3, OCH3i NH2; i R<2>, R<3>, R\ R<9>, Ar i n su kako je ranije defmisano.
Poželjnija grupa jedinjenja formula (IA) i (IB) je ona gde R<1>je C, do C2alkil supstituisan sa ciklobutilom, CONR5R6, pirazol-l-il, 1,2,3-triazol-l-il, 1,2,4-triazol-l-il, morfolin-4-il ili 4-metilpiperazin-l-il; pirimidin-2-il; CH2Het ili (CH2)nAr; R<2>je C, do C3alkil; R<3>jeCxdo C3alkil opcionalno supstituisan sa C, do C2do alkoksi; R5 je H a R6 jeC{do C2alkil opcionalno supstituisan sa C[do C2alkoksi ili R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota na koji su vezani, formiraju morfolin-4-il grupu; R<10>je C{do C2alkil opcionalno monosupstituisan sa OH, OCH3ili CONH2; Het je odabran od piridin-2-il, l-oksidopiridin-2-il, piridin-3-il, piridazin-3-il, piridazin-4-il, pirimidin-4-il, pirimidin-5-il, pirazin-2-il, 3-metoksipiridin-2-il, 6-aminopiridin-2-il, 1-metilimidazol-2-il, 3,5-dimetilizoksazol-4-il, 2-metiItiazol-4-il, 1-metil-l-l,2,4-triazol-5-il,l-(2-metoksietil)4,2,3-triazol-5-il,4-metiI-l,2,4-triazol-3-il, 3- metil-l,2,4-triazol-5-il, l,2,4-oksadiazol-3-ili5-metil-l,2,4-oksadiazoI-3-il; Ar je odabran od fenila, 4-hlorofenila, 4-bromofenila, 2-cianofenila, 2-karbamoilfenila, 4-karbamoilfenila, 2-nitrofenila, 4-nitrofenila, 2-aminofenila, 4- aminofenila, 2-metansulfonamidofenila, 4-metansulfonamidofenila, 4-etansulfonamidofenila, 4-(prop-2-ilsulfonamido i 4-sulfamoilfenila; i nje kako je ranije defmisano.
Naročito poželjna grupa jedinjenja formula (IA) i (IB) je ona gde R<1>je ciklobutilmetil, morfolin-4-ilkarbonilmetil, 2-(morfolin-4-il)etil,pirimidin-2-il, CH2Het ili (CH2)nAr; R<2>je CH2CH3ili CH2CH2CH3; R<3>je CH2CH3) CH2CH2CH3ili CH2CH2OCH3; R<10>je CH3, CH2CH3ili CH2CH2OH; Het je odabran od piridin-2-il, piridazin-3-il, pirazin-2-il, 3-metoksipiridin-2-il, 6-aminopiridin-2-il, l-metilimidazo-2-il, 3,5-dimetilizoksazol-4-il, 1-metil-1,2,4-triazol-5-il, l-(2-metoksietil)-l ,2,4-triazol-5-il i5-metil-l ,2,4-oksadizol-3-il; Ar je odabran od fenila, aminofenila, 2-metansulfonamidofenila, 4-metansulfonamidofenila, 4-etansulfonamidofenila i 4-(prop-2-ilsulfonamido)fenila; i nje kako je ranije defmisano.
Posebno poželjna pojedinačna jedinjenja iz pronalaska uključuju
5-(5-(4-(2-hidroksietil)pierazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-3n-propil-l-(piridin-2-il)metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on; l-(l-metilimidazol-2-il)metil-5-(5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on;
5-(5-(4-(2-hidroksietil)piperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3 -d)pir idmidin-7-on;
5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenikl)-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on;
3-etil-5(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on;
5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2-(piridazin-3-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidn-7-on;
5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2-(piridazin-2-iI)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on; i
5-(2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil)-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on.
U sledećem aspektu ovaj pronalazak obezbeđuje postupke za dobijanje jedinjenja formula (IA) i (IB), njihovih farmaceutski i veterinarski prihvatljivih soli, i farmaceutski i veterinarski prihvatljivih solvata bilo koje celine kako je niže ilustrovano.
Stručnjaci će priraetiti da se unutar neikih opisanih postupaka, redosled korišćenih sintetičkih faza može menjati i da će zavisiti inter aiia od faktora takvih kao priroda drugih funkcionalnih grupa prisutnih u određenom supstratu, raspoloživosti ključnih intermedijera i strategije zaštitnih grupa (ako ih ima) koje treba izabrati. Jasno takvi faktori će uticati na izbor reagensa za primenu u pomenutim sintetičkim fazama.
Ilustrativne strategije zaštitne grupe su putevi za sintezu iz primera 56 u kojima korišćenje zaštitnog alkohola kod t-butildimetilsilil grupe prethodi željenu fazu N-mezilacije, primera 63 u kojem piperazin 4-položaj Boc(t-butoksikarbonil)zaštićen sprečava bis-sulfonilaciju piperazina, i primera 23 i 68 u kojima korišćenje zaštitnog amina pivaloil grupe prethodi fazi penultimat hlorosulfonacije.
Takođe će se primetti da će razne standardne supstituent ili funkcionalne grupe međukonverzije i transformacija unutar nekih jedinjenja formula (IA) i (IB) obezbediti druga jedinjenja formula (IA) i (IB). Primeri uključuju izmenu alkoksida na 2-položaju 5-fenil supstituenta (videti konverziju iz primera 41 do primera 42; hidrolizu ciano u karbamoil (videti konverziju iz primera 46 do primera 47), redukciju nitro u amino (videti konverzije iz primera 49, 50, 51, 91, 115, 118 i 121 u primerima 52, 53, 93, 116, 119 i 122, respektivnO), sulfonilaciju amino (videti konverzije iz primera 52, 54, 116, 119 i 122 u primerima 55, 57, 117, 120 i 123 i 124, respektivno), hidrogenolizu od halo (videti konverziju iz primera 88 u primeru 87) i N-oksidaciju piridinila (videti konverzije iz primera 6 i 12 u primerima 128 i 129 respektivno).
Dalje, neka jedinjenja formula (IA) i (IB) mogu da budu dobijena iz odgovarajućih analoga 4-nesupstituisanog piperazina, što znači jedinjenja formula (IA) i (IB) gde R<10>je vodonik, korišćenjem standardnih postupaka alkilacija.
Sledeći postupci su ilustrativni za generalne sintetičke postupke koji se mogu izabrati da se dobiju jedinjenja iz pronalaska. 1. Jedinjenje formule (IA) ili (IB) može se dobiti od jedinjenja formule (IIA) ili (IIB) respektivno: gde Y je halo, poželjno hloro,aR1,R<2>i R<3>su kako je ranije defmisano za formule (IA) i (IB), sa reakcijom sa jedinjenjem formule (III):
gde R<7>i R<8>su kako je ranije defmisano za formule (IA) i (IB).
Reakcija se generalno vrši na sobnoj temperaturi, poželjno u prisustvu podesnog rastvarača takvog kao Cjdo C3alakanol, korišćenjem viška (III) ili druge podesne baze da se ispere kiselina sa proizvodom (HY).
Jedinjenje formule (IIA) ili (IIB) može da se dobije iz jedinjenja formule (IVA) ili (IVB) respektivno:
gde R<1>, R<2>i R<3>su kako je ranije defmisano za formule (IIA) i (IIB), sa primenom poznatih postupaka za uvođenje grupe S02Y, gde je Y takođe kako je ranije defmisano za formule (IIA) i (IIB), u sistem aromatičnog prstena. Na primer, kada Y je hloro, sa dejstvom viška hlorosulfonske kiseline, opcionalno praćeno sa viškom tionil hlorida, na od oko 0°C do oko sobne temperature.
Jedinjenje formule (IVA) ili (IVB) može se dobiti sa alkilovanjem jedinjenja formule (V):
gde su R<2>i R<3>kako je ranije defmisano sa formulama (IVA) i (IVB), korišćenjem jednog ili više plethora dobro poznatih postupaka, takvih kao: (i) reakcija (V) sa jedinjenjem formule R'X, gde R<1>je kako je ranije defmisano za formule (IVA) i (IVB), a X je podesna odlazeća grupa, n.p. halo (poželjno hloro, bromo ili jodo), CrC4alkansulfoniloksi, trifluorometansulfoniloksi ili arilsulfoniloksi (takav kao benzensulfoniloksi ili p-toluensulfoniloksi), u prisustvu podesne baze, opcionalno u prisustvu natrijum jodida ili kalijum jodida, na od oko -70°C do oko 100°C. Poželjno alkilacija se vrši na temperaturi od oko sobne do oko 80°C.
Podesne kombinacije baze-rastvarača mogu da se odaberu od
a) natrijum, kalijum ili cezijum karbonata, natrijum ili kalijum bikarbonata, ili terciarnog amina takvog kao trietilamin ili piridin, zajedno saCxdo C4
alkalnolom, 1,2-đimetoksietanom, tetrahidrofuranom, 1,4-dioksanom, acetonitrilom, piridinom, dimetilformamidom ili N,N-dimetilacetamidom;
b) natrijum ili kalijum hidroksida, ili natrijum ili kalijum C, do C4alkoksid, zajedno sa Q do C4alkanolom, vodom, ili njihovom smešom. (c) litijum, natrijum ili kalijum hidrida, litijum, natrijum ili kalijum bis(trimetilsilil)amida, litijum diizopropilamida ili butilitijuma zajedno sa toluenom, etrom, 1,2-dimetoksietanom, tetrahidrofuranom ili 1,4-dioksanom; ili (d) pod uslovima katalize prenosa faze, tetraalkilamonijum halida ili hidroksida sa smešom vodenog rastvora natrijum ili kalijum hidroksida i dihlorometana, 1,2-dihloroetana ili hloroforma;
(ii) reakcija (V) sa jedinjenjem formule R<*>OH, gde R<1>je kako je ranije defmisano za formule (IVA) i (IVB), korišćenjem klasične Mitsunobu metodologije. Tipični reakcioni uslovi uključuju tretiranje (V) sa alkanolom u prisustvu triarilfosfma i di(Cjdo C4) alkil azodikarboksilata, u podesnom rastvaraču, takvom kao tetrahidrofuran ili 1,4-dioksan, na temperaturi od oko
-5°C do oko sobne.
Neka jedinjenja formula (IVA) i (IVB) mogu se dobiti manje direktno od odnosnih analoga, kada su ovi lakše dostupni, korišćenjem postupaka alkilacije koji su ranije opisani; na primer hidrogenolitska transformacija iz dobijanja 33, gde R<1>je 2,4-dihloropirimidin-5-ilmetil, u dobijanju 34, gde R<1>je pirimidin-5-ilmetil. Slično, amidi iz dobijanja 102, 103 i 104 i iz dobijanja 105, 106 i 107 dobijaju se od odgovarajućih karboksilnih kiselina iz dobijanja 101 i 69 respektivno.
Druga jedinjenja iz formula (IVA) i (IVB), gde R<1>je CH2Het, mogu se dobiti sa konstrukcijom heterocikličnog prstena sledeći fazu pirazolopirimidinon-alkilacije. Ovaj pristup je naročito podesan kada je zahtevani HelCH2X relativno nepristupačan. Na primer, kada Het je jedan od 3-metil-1,2,4-triazol-5-il ili 5-metil-l,2,4-oksadiazol-3-il, heterociklični prsteni mogu se sklopiti od karboksimetil prekursora i cianometil prekursora respektivno, n.p. jedinjenje formule (IVA) i (IVB) gde R<1>je CH2C02H ili CH2CN, sa nizovima konvencionalnih faza. Svaka alternativa je ilustrovana sa transformacijama iz dobijanja 69 do dobijanja 72 i iz dobijanja 73 do dobijanja 76 i 79.
Još druga varijacija za dobijanje jedinjenja formule (IVA) ili (IVB) je da se uključi R<1>grupa u mnogo ranijoj fazi u sintetičkoj putanji, n.p. sa generisanjem podesnog N<1->ili N<2>alakilovanog pirazol derivata, koji se zatim obrađuje u (IVA) ili (IVB) analogijom sa sledećom opisanom konverzijom
(VII) u (V).
Jedinjenje formule (V) može se dobiti od jedinjenja formule (VI):
gde R<2>i R<3>su kako je ranije defmisano za formulu (V), sa primenom poznatih postupaka ciklizacije za formiranje prstena pirimidinona. Tako na primer, ciklizacija se može vršiti sa tretmanom (V) sa bazom takvom kao natrijum ili kalijum hidroksid, ili natrijum ili kalijum karbonat, opcionalno u prisustvu hidrogen peroksida, u Q do C4sredini alkanol-voda na temperaturi od oko 60°C do oko temperature refluksa reakcione smeše.
Ciklizacija može takođe da se posreduje sa natrijum ili kalijum C[do C4alkoksidom, u C1do C5alkanolu kao rastvaraču, na od oko 60°C do oko temperature refluksa reakcione smeše.
Postupci alternativne ciklizacije uključuju tretman (V) sa polifosfornom kiselinom na od oko 130 do oko 150°C ili sa Lewis kiselinom, n.p. anhidrovanim cink hloridom od oko 200 do oko 220°C.
Jedinjenje formule (VI) može se dobiti sa selektivnim N-acilovanjem jedinjenja formule (VII):
gde R<2>je kako je ranije definisano za formulu (VI), sa jedinjenjem formule
(VIII):
gde Y je podesna odlazeća grupa, a R<3>je kako je ranije definisano za formulu (VI). Na primer, kada Y je hloro, reakcija se može vršiti sa podesnim aroil hloridom u prisustvu viška terciarnog amina takvog kao trietilamin ili piridin da deluje kao čistač za kiselinu sa sporednim proizvodom (HY), opcionalno u prisustvu katalizatora takvog kao 4-dimetilaminopiridin, u podesnom rastvaraču takvom kao dihlormetan, na od oko 0°C do oko sobne temperature. Radi podesnosti, piridin može takođe da se koristi kao rastvarač. 2. Alternativni, generalno primenljiv, sintetički put za jedinjenja formula (IA) i (IB) uključuje uvođenje R<4>supstituenta u ranijoj fazi sinteze.
Tako, jedinjenje formule (IA) ili (IB) može se dobiti sa ciklizacijom jedinjenja formule (IXA) ili (IXB) respektivno:
gdeR<1>, R<2>, R<3>i R<4>su kako je ranije definisano za formule (IA) i (IB).
Ciklizacija može da se vrši pod baznim, neutralnim ili kiselim uslovima.
Pod neutralnim uslovima, jedinjenje formule (IXA) ili (IXB) može da se greje, opcionalno u prisustvu rastvarača i/ili opcionalno u prisustvu agensa dehidratacije i/ili mehaničkog sistema za uklanjanje vode, n.p. Dean-Stark aparata. Podesni rastvarao je 1,2-dihlorobenzen, sulfolan ili N-metilpirolidin-2-on. Podesni agens dehidratacije je molekularno sito i, poželjno reakcija se vrši od oko 180 do oko 220°C.
Pod kiselim uslovima, ciklizacija može da se vrši sa reakcijom jedinjenja formule (IXA) ili (IXB) sa protskom kiselinom ili Lewis kiselinom opcionalno u prisustvu rastvarača. Podesna protska kiselina je koncentrovana sumporna kiselina, fosforna kiselina ili p-toluensulfonska kiselina, podesna Lewis kiselina je bor trifluorid, aluminijum hlorid, silicijum tetrahlorid, kositren hlorid, titanium tetrahlorid, gvozdeni hlorid ili cink hlorid, podesni rastvarač je ledema sirćetna kiselina, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan ili hlorobenzen i, poželjno, reakcija se vrši na od 65 do 210°C.
Ali, poželjni način ciklizacije jedinjenja formule (IXA) ili (IXB) je pod baznim uslovima, poželjno u rastvaraču, opcionalno u prisustvu hidrogen peroksida ili peroksid soli, i praćen je, gde je potrebno, sa neutralizacijom reakcione smeše. Podesna baza je odabrana iz grupe koja sadrži C,-C12alkoksid i hidrid soli litijuma, natrijuma i kalijuma, sodamida, natrijum ciklovheksilamida i cezijum karbonata, gde je količina upotrebljene baze od 1.1 do 2.0 molekulskih ekvivalenata, podesni rastvarač je odabran iz grupe koja sadrži etanol, n-propanol, t-butanol, t-amil alkohol, 1-metilcikloheksanol, tetrahidrofuran i 1,4-dioksan, i reakcija se vrši na od 60 do 105°C.
Poželjno baza je odabrana iz grupe koja sadrži natrijum etoksid, natrijum t-butoksid, kalijum t-butoksid i natrijum hidrid; i rastvarač je odabran iz grupe koja sadrži etanol, n-propanol, t-butanol, t-amil alkohol i tetrahidrofuran.
Jedinjenje formule (IXA) ili (IXB) može se dobiti sa reakcijom jedinjenja formule (XA) ili (XB) respektivno: gde R<1>i R<2>su kako je ranije definisano za formule (IXA) i (IXB) sa jedinjenjem formule (XI):
gde R<3>i R<4>su takođe kako je ranije definisano za formule (IXA) i (IXB).
Reakcija sprezanja može da se postigne korišćenjem konvencionalnih tehnika formiranja veze amida, n.p. preko derivata acil hlorida (XI), sa analogijom sa dobijanjem jedinjenja formule (VI), osiguravanjem da je bilo koji potencijalno promenljiv supstituent (na primer kada R<10>je Cjdo C4alkil supstituisan sa OH ili CONH2) podesno zaštićen.
Posebno, bilo koja od varijacija sprezanja amino kiseline domaćina može da se koristi. Na primer, kiselina formule (XI) može da bude aktivirana korišćenjem karbodiimida takvog kao 1,3-dicikloheksilkarbodiimid ili 1-etil-3-(3-dimetilaminoprop-l-il)karbodiimid opcionalno u prisustvu 1-hidroksibenzotriazola i/ili katalizatora takvog kao 4-dimetilaminopiridin, ili sa korišćenjem halotrisaminofosfonium soli takve kao bromotris(pirolidino-fosfonium heksafluorofosfat. Bilo koji tip sprezanja vrši se u podesnom rastvaraču takvom kao dihlorometan, opcionalno u prisustvu terciarnog amina takvog kao N-metilmorfolin ili N-etildiizopropilamin (na primer kada jedno od jedinjenja formule (XA) ili (XB), ili reagens aktiviranja je prisutan u obliku adicione soli kiseline), na oko 0°C. Poželjno, od 1.1 do 2.0 molekulskih ekvivalenata reagensa aktiviranja i od 2.0 do 3.0 molekulskih ekvivalenata bilo kog prisutnog terciarnog amina se koristi.
Poželjno, smeša (XI) i jednog od (XA) ili (XB) tretira se sa oko jednim molekulskim ekvivalentom od reagensa sprezanja (benzotriazol-1-iloksi)tripirolidinofosfonium heksafluorofosfata (PyBOP) u podesnom rastvaraču takvom kao dimetilformamid na temperaturi oko sobne.
U sledećoj varijaciji, funkcija karboksilne kiseline od (XI) može prvo da bude aktivirana korišćenjem do oko 5% viška reagensa takvog kao N,N'-karbonildiimidazol u podesnom rastvaraču, n.p. etil acetatu ili butan-2-onu, na temperaturi od oko sobne do oko 80°C, praćeno sa reakcijom intermedijera imidazola sa jednim od (XA) ili (XB) na od oko 20 do oko 90°C.
Amini formule (III), 4-aminopirazol-5-karboksamidi iz formula (VII), (XA) i (XB), derivati karboksilne kiseline formule (VIII) i karboksilne kiseline formule (XI), kada ni jedan nije komercijalno raspoloživ ni dalje opisan, mogu se dobiti sa jednom od analogija sa postupcima opisanim u sekciji dobijanja ili sa konvencionalnim sintetičkim tehnikama, u skladu sa standardnim knjigama o organskoj herniji ili prethodnoj literaturi, od lako raspoloživih polaznih materijala korišćenjem podesnih reagensa i reakcionih uslova.
Dalje, stručnjacima će biti jasne varijacije i alternative sa onim postupcima dalje opisanim u sekcijama primera i dobijanja koji dozvoljavaju da se dobiju jedinjenja definisana sa fromulama (IA) i (IB).
Farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline jedinjenja formula (IA) i (IB) koje sadrže bazni centar mogu se dobiti takođe na konvencionalan način. Na primer rastvor slobodne baze se tretira sa podesnom kiselinom, ili čistom ili u podesnom rastvaraču, a rezultujuća so se izoluje ili sa filtriranjem ili sa isparavanjem pod vakumom reakcionog rastvarača. Farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline mogu se dobiti na analogni način sa tretiranjem rastvora jedinjenja formule (IA) ili (IB) sa podesnom bazom. Oba tipa soli mogu se formirati ili međusobno konvertovati korišćenjem tehnika jon-izmenjivačke smole.
Biološke aktivnosti jedinjenja iz ovog pronalaska određene su sa sledećim postupcima testa.
Inhibitorna aktivnost fosfodiesteraze (PDE)
In vitro PDE inhibitorne aktivnosti protiv cikličnoih guanozin 3'5'-monofosfata (cGMP) i cikličnih adenozin 3'5'-monofosfata (cAMP) fosfodiesteraza određene su sa merenjem njihovih ICS0vrednosti (koncentracija zahtevanog jedinjenja za 50% inhibiciju aktivnosti enzima).
Zahtevani PDE enzimi su izolovani iz mnoštva izvora uključujući corpus cavernosum čoveka, trombocite čoveka i zeca, srčanu šupljinu čoveka, skeletni mišić čoveka i goveđu mrežnicu oka, suštinski sa postupkom W.J. Thompson i M.M. Appleman (Biochem., 1971. 10, 311). Posebno, cGMP-specifični PDE (PDE5) i cGMP-sprečeni cAMP PDE (PDE3) dobijeni su od tkiva čovela corpus cavernosum, trombocita čovela i zeca; cGMP-stimulisan PDE PDE (PDE2) dobije je od corpus cavernosum Čoveka; kalcium/kalmodulin (Ca/CAM)-zavisni PDE (PDE1) od srčane šupljine čoveka; cAMP-specifični PDE (PDE4) od skeletnog mišića čoveka; i fotorecpetor PDE (PDE6) od goveđe mrežnjače oka.
Ogledi su izvršeni korišćenjem modifikacije "batch" postupka od W. J. et al.
(Biochem., 1979, 18, 5228). Rezultati ovih testova pokazuju da su jedinjenja iz ovog pronalaska jaki i selektivni inhibitori cGMP-specifični PDE5.
Funkcionalna aktivnost
Ovo je ispitivano in vitro sa određivanjem kapaciteta jedinjenja iz pronalaska da se pojača natrijum nitroprusid-izazvana relaksacija predkontrakovanih traka tkiva corpus cavernosum zeca, kako je opisao S. A. Ballard et al.
(Brit. J. Pharmacol., 1996, 118 (suppl.), abstrakt 153P).
Aktivnost in vivo
Jedinjenja su ekranizovana kod anestetizovanih pasa da se odredi njihov kapacitet, posle i.v. unošenja, da se pojačaju povećanja pritiska u corpora cavernosa penisa izazvanog sa intracavernosal-nom injekcijom natrijum nitroprusida, korišćenjem postupka koji je opisao Trigo-Rocha et al (Neurourol. and Urodvn., 1994, 13, 71).
U ljudskoj terapiji, jedinjenja formula (IA) i (IB), njihove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljivi solvati bilo koje ceiine, mogu se unositi sami, ali će se generalno unositi u smeši sa farmaceutskim nosačem odabranim u odnosu na nameravani put unošenja i standardnu farmaceutsku praksu. Poželjno, oni se unose oralno u obliku tableta koje sadrže takve ekscipijenta kao škrob ili laktozu, ili u kapsulama ili ovulama ili same ili u smeši sa ekscipijentima, ili u obliku eliksira, rastvora ili suspenzija koje sadrže agense mirisa i boja. Oni se mogu takođe ubrizgavati parenteralno, na primer intraporozno, intravenski, intramišićno ili potkožno. Za parenteralno unošenje, oni se najbolje koriste u obliku vodenih sterilnih rastvora koji mogu da sadrže druge supstance, na primer dosta soli ili monosaharida da se napravi izotonski rastvor sa krvlju. Za usno ili podjezično unošenje oni se modu unositi u obliku tableta ili pastila koje se mogu formulisati na konvencionalan način.
Za oralno, parenteralno, usno i podjezično unošenje u pacijente, nivo dnevnog doziranja jedinjenja formula (IA) i (IB) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata može da bude od 10 do 500 mg (u jednoj ili u podeljenim dozama). Tako, na primer, tablete ili kapsule mogu da sadrže od 5 do 100 mg aktivnog jedinjenja za unošenje pojedinačno, ili dva ili više puta u vremenu, kako je podesno. Lekar će u svakom slučaju odrediti stvarano doziranje koje će biti najpodesnije za pojedinačnog pacijenta i ono će varirati sa godinama, težinom i osetljivošću određenog pacijenta. Gornja doziranja su primeri srednjeg slučaja; mogu, naravno, da budu pojedinačni slučajevi gde se određuju viši i niži opsezi doziranja i takvi su unutar obima pronalaska.
Generalno, kod ljudi, oralno unošenje jedinjenja iz pronalaska je poželjni put, koji je najpodesniji i, na primer u MED, izbegavaju se dobro poznati nedostaci združeni sa intraporoznim (i.c.) unošenjem. POželjni režim oranog doziranja u MED za tipičnog čoveka je od 25 do 100 mg zahtevanog jedinjenja. U slučajevima gde pacijent trpi od obolenja proždrljivosti ili od oštećene apsorpcije leka posle oralnog unošenja, lek se može unositi parenteralno, n.p. podjezično ili usno.
Za veterinarsku primenu, jedinjenje formule (IA) ili (IB), ili njegova veterinarski prihvatljiva so, ili veterinarski prihvatljiv solvat bilo koje celine, unosi se kao podesno prihvatljiva formulacija u skladu sa normalnom veterinarskom praksom i veterinarski stručnjak će odrediti režim doziranja i put unošenja koji će biti najpodesnij za određenu životinju.
Tako pronalazak obezbeđuje farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje formule (IA) ili (IB), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutski prihvatljiv solvat bilo koje celine, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim
nosačem ili razblaživaČem.
On dalje obezbeđuje veterinarsku formulaciju koja sadrži jedinjenje formule (IA) ili (IB), ili njegovu veterinarski prihvatljivu so, ili veterinarski prihvatljiv solvat bilo koje celine, zajedno sa veterinarski prihvatljivim nosačem ili razblaživaČem.
Pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje formule (IA) ili (IB), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutski prihvatljivog solvata bilo koje celine, ili farmaceutski preparat koji sadrži bilo šta od gornjeg, za primenu kao humani lek.
Dalje, on obezbeđuje jedinjenje formule (IA) ili (IB), ili njegove veterinarski prihvatljive soli, ili veterinarski prihvatljivog solvata bilo koje celine, ili veterinarsku formulaciju koja sadrži bilo šta od gornjeg, za primenu kao životinjski lek.
Dalje, pronalazak obezbeđuje primenu jedinjenja formule (IA) ili (IB), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutski prihvatljivog solvata bilo koje celine, za proizvodnju humanog leka za lekoviti ili profilaktički tretman muške erektilne disfunkcije, ženske seksualne disfunkcije,
prevremenog porođaja, dismenoreje, benigne hiperplazije prostate (BPH),
opstrukcije izlaznog otvora bešike, inkotijencije, stabilne, nestabilne i varijantne (Prinzmetal) angine, hipertenzije, pulmonarne hipertenzije,
kongitivne srčane insufijencije, ateroskleroze, šloga, perifernog vaskularnog oboljenja, oboljenja smanjene proširenosti krvnih sudova, hronične astme,
bronhitisa, alergijske astme, alergijskog rinitisa, glaukoma ili oboljenja karakterisanih poremećajma pokretljivosti creva.
On takođe obezbeđuje primenu jedinjenja formule (IA) ili (IB), ili njegove veterinarski prihvatljive soli, ili veterinarski prihvatljivog solvata bilo koje celine, za proizvodnju životinjskog leka za lekoviti ili profilaktički tretman muške erektilne disfunkcije, ženske seksualne disfunkcije, prevremenog porođaja, dismenoreje, benigne hiperplazije prostate (BPH), opstrukcije izlaznog otvora bešike, inkotijencije, stabilne, nestabilne i varijantne (Prinzmetal) angine, hipertenzije, pulmonarne hipertenzije, kongitivne srčane insufijencije, ateroskleroze, sloga, perifernog vaskularnog oboljenja,
oboljenja smanjene proširenosti krvnih sudova, hronične astme, bronhitisa,
alergijske astme, alergijskog rinitisa, glaukoma ili oboljenja karakterisanih poremećaj ma pokretljivosti creva
Pronalazak takođe uključuje nove intermedijere tu opisane, na primer one od formula (IIA), (IIB), (IVA), (IVB), (IXA) i (IXB).
Sinteza jedinjenja iz pronalaska i intermedijera za primenu ilustrovanu su sa sledećim primerima i dobijanjima.
Spektri 'H nuklearne magnetne rezonance (NMR) su beleženi korišćenjem ili Varian Unity 300 ili Varian Inova 400 spektrometra i bili su u svim slučajevima konzistentni sa predloženim strukturama. Karakteristična hemijska pomeranja (5) data u delovima-po-milionu donjeg polja iz tetrametilsilana korišćenjem konvencionalnih skraćenica za označavanje glavnih vrhoa: n.p. s, jednostruki; d, dvostruki; t, trostruki; q, četvorostruki; m, višestruki; b, široki.
Spektri mase (m/z) su beleženi korišćenjem Fisons instrumenats Trio spektrometra mase u načinu jonizacije termospreja.
Sobna temperatura označava 20 do 25°C.
PRIMER 1
Aminosulfonilacija l-2-alkilovanih-5-(2-alkoksifenil)-3-alkil-l-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3 -d)pirimidin-7-ona
Hlorosulfonska kiselina (30 mmol) dodana je polako u ledom ohlađeni Nl-ili N2-alkilovan substrat (3 mmol), praćeno sa tionil hloridom (4.5 mmol), zatim je rezultujuća smeša ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i meSana je tokom 24 sata. Reakciona smeša je ledom-ohlađena i pažljivo sipana u izmešanu led/vodu, zatim je talog sakupljen i osušen sa usisavanjem radi dobijanja sirovog sulfonil hlorida koji je dovoljne čistoće da se koristi direktno u sledećoj fazi N-sulfonilacije.
Višak (generalno od 2 do 5 mol. ekviv.) 1-supstituisanog piperazina dodan je u delovima u izmešanu smešu sulfonil hlorida i etanola. Reakciona smeša je mešana tokom 20 sati na sobnoj temperaturi i zatim isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je izdeljen između etil acetata i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, zatim su organske faze izdvojene i kombinovane sa 3 ekstrakta etil acetata iz vodene faze. Kombinovani organski rastvori su osušeni (Na2S04) i ispareni pod sniženim pritiskom da se obezbedi sirov sulfonamid koji je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu.
U slučajevima gde se sulfonil hlorid nije taložio u led/vodi za gašenje hlorosulfonacije reakcione smeše, rezultujući vodeni rastvor je razblažen sa jednakom zapreminom etanola, ledom ohlađen i tretiran sa podesnim derivatom piperazina kako je gore opisano.
PRIMER 2
3-etil-5-(5-(4-etilpiperazin4-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-l-(piridin-2-il)metil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3 -d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrst materijal (40%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 16 i 1-etilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 59.06; H, 6.19; N, 17.00. C28H35N704S zahteva C, 59.45; H, 6.24; N, 17.33%.6(CDC13): 1.02 (3H, t), 1.18 (3H, t), 1.42 (3H, t), 2.02 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.54 (4H, m), 3.02 (2H, q), 3.12 (4H, m), 4.25 (2H, t), 5.93 (2H, s), 7.00 (IH, d), 7.17 (2H, m), 7.60 (IH, m), 7.84 (IH, d), 8.58 (IH, d), 8.88 (IH, s), 10.92 (IH, s). LRMS: m/z 566 (M+l)<+>.
PRIMER 3
5-(5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-3-n-propil-l-(piridin-2-il)metil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrst materijal (42%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 17 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 59.51; H, 6.42; N, 16.67. C28H35N704S zahteva C, 59.45; H, 6.24; N, 17.33%.6(CDCI3): 0.98 (3H, t), 1.18 (3H, t), 2.02 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.96 (2H, t), 3.14 (4H, m), 4.25 (2H, t), 5.92 (2H, s), 6.98 (IH, d), 7.16 (2H, m), 7.60 (IH, m), 7.84 (IH, d), 8.57 (IH, d), 8.88 (IH, s), 10.90 (IH, s). LRMS: m/z 566 (M + l)+.
PRIMER 4
5-(5-(4-hidroksietil)piperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-3-n-propil-l-(piridin-2-il)metil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela pena (12%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 17 i l-(2-hidroksietil)piperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 58.18; H, 6.25; N, 15.81. C29H37N705S zahteva C, 58.47; H, 6.26; N, 16.46%.8(CDCI3): 1.00 (3H, t), 1.18 (3H, t), 1.88 (2H, m), 2.04 (2H), 2.30 (IH, s), 2.58 (2H, m), 2.66 (4H, m), 2.98 (2H, t), 3.13 (4H, m), 3.58 (2H, t), 4.28 (2H, t), 5.96 (2H, s), 7.00 (IH, d), 7.18 (2H, m), 7.60 (IH, m), 7.86 (IH,
d), 8.58 (IH, d), 8.90 (IH, s), 10.94 (IH, s). LRMS: m/z 596 (M+l)<+>. PRIMER 5A 3-etil-5-(5-(4-etilpiperazin-141sulfom^)-2-n-propoksifenil)-2-(piridin-2-il)metil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on (a) Dobijen kao beli čvrst materijal (30%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 18 i 1-etilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 56.92; H, 6.34; N, 17.03. C28H35N704S zahteva C, 59.45; H, 6.24; N, 17.33%. 8 (CDCI3): 1.02 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.30 (3H, t), 2.02 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.52 (4H, m), 3.04 (2H, q), 3.08 (4H, m). 4.23 (2H, t), 5.68 (2H, s),
7.08 (IH, d), 7.15 (IH, d), 7.20 (IH, m), 7.62 (IH, m), 7.82 (IH, d), 8.58 (IH, d), 8.78 (IH, s), 10.60 (IH, s). LRMS: m/z 566 (M + l)+. (b) Izmešana smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 136 (385.1 g, 0.66) i n-propanola (1932 ml) destilobana je pod sniženim pritiskom do približno polovina zapremine (990 ml) n-propanola nije uklonjena, zatim je ohlađena na oko 37°C pod azotom. Kalijum t-butoksid (222.2 g, 1.98 mol) je dodan u delovima tokom 15 minuta i reakciona smeša je grejana pod retluksom tokom 26 sati, ostavljena je da se ohladi, tretirana sa vodom (1932 ml) i filtrirana. pH filtrata je podešen na 7.5 korišćenjem IM hlorovodonične kiseline (1840 ml), zatim je Čvrsti talog granuliran tokom 30 minuta, sakupljen, ispran sa vodom i osušen radi dobijanja jedinjenja iz naslova (275.2 g, 73.6%) kao beli čvrst materijal. <5 (DMSOd6) 0.92 (6H, m), 1.19 (3H, t), 1.72 (2H, m), 2.25 (2H, q), 2.39 (4H, m), 2.88 (4H, m), 2.96 (2H, q), 4.11 (2H, t), 5.68 (2H, s), 7.21 (IH, d), 7.34 (3H, m), 7.80 (2H, m), 7.87 (IH, s), 8.51 (IH, d), 11.72 (IH, s). LRMS: m/z 566 (M+l)<+>.
PRIMER 5B
3-etil-5-(5-(4-etilpiperazin-l-sulfonil)-2-n-propoksifenil)-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on citrat
Izmešana smeša jedinjenja iz naslova iz primera 5A (15.0 g, 26.5 mmol) i acetona (150 ml) grejana je pod refluksom, zatim je filtrirana. U izmešan filtrat dodan je filtriran rastvor limunske kiseline (5.10 g, 26.5 mmol) u smeši acetona (75 ml) i vode (7.5 ml), zatim je reakciona smeša grejana pod refluksom tokom 75 minuta i ostavljena je da se ohladi. Rezultujuća smeša je granulirana tokom 1 sata i firltrirana, zatim je čvrst materijal tako dobijen ispran sa acetonom (20 ml) i osušen na 45°C radi obezbeđenja jedinjenja iz naslova (18.33 g, 91%) kao beli čvrst materijal, t.t. 185°C. Nađeno: C, 53.84; H, 5.71; N, 12.89. C28H35N704S zahteva C, 53.89; H, 5.72; N, 12.94%.8(DMSOd6): 1.20 (3H, t), 1.72 (2H, m), 2.40-2.73 (10H, m). 2.96 (4H, m), 4.11 (2H, t), 5.68 (2H, s), 7.21 (IH, d), 7.34 (2H, m), 7.82 (3H, m), 8.51 (IH, d), 11.72 (IH, s).
PRIMER 6
5-(5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrst materijal (30%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 20 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 58.96; H, 6.24; N, 17.03. C28H35N704S zahteva C, 59.45; H, 6.24; N, 17.33%.8
(CDC13): 0.96 (3H, t), 1.16 (3H, t), 1.76 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.98 (2H, t), 3.10 (4H, m), 4.25 (2H, t), 5.66 (2H, s), 7.06 (IH, d), 7.15 (IH, d), 7.22 (IH, m), 7.64 (IH, m)., 7.83 (IH, d), 8.58 (IH, d), 8.78 (IH, s), 10.60 (IH, s). LRMS: m/z 566 (M + l) + .
PRIMER 7
5-(5-(4-hidroksietil)piperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela pena (30%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 20 i l-(2-hidroksietil)piperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 57.84; H, 6.44; N, 15.99. C29H37N705S; 0.10 CH2C12zahteva C, 57.85; H, 6.21; N, 16.23%.8(CDC13): 0.95 (3H, t), 1.17 (3H, t), 1.75 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.28 (IH, s), 2.54 (2H, t), 2.60 (4H, m), 2.98 (2H, t), 3.10 (4H, m), 3.58 (2H, m), 4.25 (2H, t), 5.68 (2H, s), 7.07 (IH, d), 7.17 (IH, d), 7.20 (IH, m), 7.62 (IH, m), 7.83 (IH, d), 8.58 (IH, d), 8.78 (IH, d), 10.62 (IH, s). LRMS: m/z 596 (M+l)<+>.
PRIMER 8
3-etil-5-(5-(4-metilpiperazin-l-iIsulfonil)-2-n-propoksifenil)-2-(piridin-2-il)metil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrst materijal (35%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 18 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 58.24; H, 6.06; N, 17.53. C27H33N704S zahteva C, 58.79; H, 5.99; N, 17.78%. 5 (CDCI3): 1.12 (3H, t),1.26 (3H, t), 1.99 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.45 (4H, m), 2.98 (2H, q), 3.06 (4H, m), 4.20 (2H, t), 5.65 (2H, s), 7.04 (IH, d), 7.12 (IH, d), 7.18 (IH, m), 7.60 (IH, m), 7.78 (IH, d), 8.54 (IH, d), 8.74 (IH, s), 10.57 (IH, s). LRMS: m/z 552 (M+l) + .
PRIMER 9
3-etil-5-(5-(4-(2-hidroksietil)piperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-2-(piridin-2-il)metil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3 -d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrst materijal (30%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 18 i l-(2-hidroksietil)piperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 56.11; H, 6.10; N, 16.15. C28H35N704S; H20 zahteva C, 56.08; H, 6.22; N, 16.35%. <5 (CDCI3): 1.12 (3H, t), 1.30 (3H, t), 2.00 (2H, m), 2.26 (IH, s), 2.52 (2H, t), 2.57 (4H, m), 3.00 (2H, q), 3.06 (4H, m), 3.54 (2H, m), 4.20 (2H, t), 5.64 (2H, s), 7.04 (IH, d), 7.13 (IH, d), 7.58 (IH, m), 7.78 (IH, m), 8.53 (IH, d), 8.76 (IH, s), 10.58 (IH, s). LRMS: m/z 582 (M+l)<+>.
PRIMER 10
5-(2-etoksi-5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil-3-ri-propil-2-(piridin-2-il)metil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela pena (32%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 19 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 57.82; H, 6.08; N, 17.19. C27H33N704S; 0.20 CH2C12zahteva C, 57.45; H, 5.92; N, 17.24%.8(CDC13): 0.95 (3H, t), 1.77 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.98 (2H, t), 3.10 (4H, m), 4.38 (2H, q), 5.68 (2H, s), 7.08 (IH, d), 7.15 (IH, d), 7.23 (IH, m), 7.64 (IH, m), 7.84 (IH, d), 8.58 (IH, d), 8.80 (IH, s), 10.62 (IH, s). LRMS: m/z 552 (M+l)<+>.
PRIMER 11
5-(2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrst materijal (35%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 19 i 1-etilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 58.93; H, 6.24; N, 17.09. C2gH35N704S zahteva C, 59.45; H, 6.24; N, 17.33%. 8 (CDCI3): 0.90 (3H, t), 0.98 (3H, t), 1.60 (2H, m), 1.72 (2H, m), 2.36 (2H, q), 2.50 (4H, m), 2.94 (2H, t), 3.06 (4H, m), 4.34 (2H, q), 5.65 (2H, s), 7.05 (IH, d), 7.10 (IH, d), 7.18 (IH, m), 7.58 (IH, m), 7.80 (IH, d), 8.54 (IH, d), 8.76 (IH, s), 10.58 (IH, s). LRMS: m/z 566 (M + l) + .
PRIMER 12
5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela pena (42%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 20 i 1-etilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 59.46; H, 6.44; N, 16.44. C29H37N704S; 0.35 H20 zahteva C, 59.44; H, 6.48; N, 16.73%.8(CDCI3): 0.94 (3H, t), 1.03 (3H, t), 1.18 (3H, t), 1.76 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.41 (2H, q), 2.53 (4H, m), 3.00 (2H, t), 3.12 (4H, m), 4.25 (2H, t), 5.67 (2H, s), 7.08 (IH, d), 7.15 (IH, d), 7.23 (IH, m), 7.63 (IH, m), 7.83 (IH, d), 8.58 (IH, d), 8.79 (IH, s), 10.60 (IH, s). LRMS: m/z 580 (M+l) + .
PRIMER 13
5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2-(piridin-3-il)metil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela pena (39%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 21 i l-etilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 59.25; H, 6.47; N, 16.73. C29H37N704S; 0.25 CH2C12zahteva C, 59.65; H, 6.40; N, 16.79%. 5 (CDC13): 0.92 (3H, t), 0.98 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.74 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.37 (2H, q), 2.50 (4H, m), 2.88 (2H, t), 3.05 (4H, m), 4.20 (2H, t), 5.54 (2H, s), 7.10 (IH, d), 7.22 (IH, m), 7.53 (IH, d), 7.79 (IH, d), 8.54 (2H, m), 8.74 (IH, s), 10.58 (IH, s). LRMS: m/z 580 (M + l)+.
PRIMER 14
3-etil-5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-2-(piridazin-3-il)metil)-2,6-dihidro-7H~pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao čvrst materijal (40%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 29 i 1-etilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 55.73; H, 6.07; N, 18.93. C27H34N804S; 0.75 H20 zahteva C, 55.89; H, 6.17; N, 19.31%. 5 (CDC13): 1.10 (3H, t), 1.15 (3H, t), 1.34 (3H, t), 2.04 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.50 (4H, m), 3.08 (6H. m), 4.24 (2H, t), 5.88 (2H, s), 7.15 (IH, d), 7.46 (2H, m), 7.82 (IH, d), 8.76 (IH, s), 9.15 (IH, d), 10.60 (IH, s). LRMS: m/z 567 (M+l)<+.>
PRIMER 15
5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2-(piridazin-3-il)metil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrst materijal (32%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 30 i 1-etilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 57.61; H, 6.11; N, 19.10. C28H36N804S zahteva C, 57.91; H, 6.25; N, 19.30%. <5 (CDC13): 0.92 (3H, t), 0.98 (3H, t), 1.12 (3H, t), 1.75 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.37 (2H, q), 2.48 (4H, m), 3.00 (2H, t), 3.05 (4H, m), 4.20 (2H, t), 5.87 (2H, s), 7.12 (IH, d), 7.42 (IH, m), 7.46 (IH, d), 7.80 (IH, d), 8.74 (IH, s), 9.12 (IH, d), 10.62 (IH, s). LRMS: m/z 581 (M + l)+.
PRIMER 16
5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2-(piridazin-4-il)metil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bledo braon čvrst materijal (20%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 31 i 1-etilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1.8(CDC13): 1.01 (6H, m), 1.18 (3H, t), 1.87 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.41 (2H, q), 2.55 (4H, m), 2.95 (2H, t), 3.12 (4H, m), 4.26 (2H, t), 5.80 (2H, s), 7.15 (IH, d), 7.40 (IH, d), 7.86 (IH, d), 8.85 (IH, s), 9.14 (IH, d), 9.20 (IH, s),
10.99 (IH, s). LRMS: m/z 581 (M + l)+.
PRIMER 17
5-(5-(4-etilpiperazin-141sulfonil)-2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2-(pirimidin-4-i l)meti 1) -2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3 -đ)pirimidin-7-on
Dobijen kao pena (20%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 32 i 1-etilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 57.31; H, 6.21; N, 18.98. C28H36N804S zahteva C, 57.91; H, 6.25; N, 19.30%. 5 (CDC13): 0.92 (3H, t), 0.97 (3H, t), 1.12 (3H, t), 1.73 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.38 (2H, q), 2.59 (4H, m), 2.92 (2H, t), 3.04 (4H, m), 4.20 (2H, m), 5.60 (2H, s), 6.96 (IH, d), 7.12 (IH, d), 7.80 (IH, d), 8.64 (IH, d), 8.75 (IH, s), 10.63 (IH, s). LRMS: m/z 581 (M + l)+.
PRIMER 18
5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2-(pirimidin-5-il)metil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao krem pena (44%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 34 i 1-etilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 57.00; H, 6.21; N, 18.42. C28H36N804S; 0.15 CH2C12zahteva C, 56.98; H, 6.17; N, 18.88%. 8 (CDCI3): 0.99 (6H, m), 1.11 (3H, t), 1.78 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.37 (2H, q), 2.50 (4H, m), 2.94 (2H, m), 3.05 (4H, m), 4.21 (2H, t), 5.51 (2H, s), 7.10 (IH, d), 7.80 (IH, d), 8.64 (2H, s), 8.75 (IH, s), 9.15 (IH, s), 10.64 (IH, s). LRMS: m/z 581 (M + l)+.
PRIMER 19
3-etil-5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-2-(pirazin-2-il)metiI)-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao sasvim bela pena (47%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 35 i 1-etilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1.8(CDC13): 1.01 (3H, t), 1.15 (3H, t), 1.37 (3H, t), 2.02 (2H, m), 2.39 (2H, q), 2.50 (4H, m), 3.08 (6H, m), 4.24 (2H, t), 5.70 (2H, s), 7.15 (IH, d), 7.82 (IH, d), 8.52 (3H, m), 8.78 (IH, s), 10.60 (IH, s). LRMS: m/z 557 (M + l)+.
PRIMER 20
5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2-(pirazin-2-il)metil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on Dobijen kao beli čvrsti materijal (37%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 36 i 1-etilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 56.80; H, 6.11; N, 18.84. C28H36Ng04S; 0.80 H20 zahteva C, 56.51; H, 6.37; N, 18.83%. 5 (CDC13): 0.99 (6H, m), 1.10 (3H, t), 1.78 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.38 (2H, q), 2.48 (4H, m), 3.00 (2H, t), 3.05 (4H, m), 4.22 (2H, t), 5.68 (2H, s), 7.14 (IH, d), 7.80 (IH, d), 8.47 (IH, s), 8.50 (2H, s), 8.74 (IH, s), 10.62 (IH, s). LRMS: m/z 581 (M+l)<+.>
PRIMER 21
5-(2-metoksi-5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil)-3-n-propil-l-(piridin-2-il)metil) -1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3 -d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli kristalni čvrsti materijal (15%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 41 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 57.80; H, 5.75; N, 18.00. C26H31N704S zahteva C, 57.93; H, 5.77; N, 18.25%.8(CDC13): 1.00 (3H, t), 1.87 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.98 (2H, m), 3.12 (4H, m), 4.12 (3H, s), 5.96 (2H, s), 7.00 (IH, d), 7.18 (2H, m), 7.60 (IH, m), 7.88 (IH, d), 8.58 (IH, d), 8.85 (IH, s), 10.68 (IH, s). LRMS: m/z 538 (M+l) + .
PRIMER 22
5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-l-(3-metoksipiridin-2-il)metil)-3-n-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrsti materijal (27%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 47 i 1-etilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 58.83; H, 6.48; N, 15.76. C30H39N7O5S zahteva C, 59.09; H, 6.45; N, 16.08%.8(CDCI3): 1.00 (6H, t), 1.87 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.56 (4H. m), 2.96 (2H, t), 3.13 (4H, m), 3.84 (3H, s), 4.24 (2H, t), 5.98 (2H, s), 7.14 (3H, m), 7.83 (IH, d), 8.02 (IH, d), 8.87 (IH, s), 10.80 (IH, s). LRMS: m/z 610 (M+l) + .
PRIMER 23
l-(6-aminopiridin-2-il)metil-5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-3 -n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3 -d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrsti materijal (44%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 50 i 1-etilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 58.31; H, 6.45; N, 18.52. C29H38Ng04S zahteva C, 58.57; H, 6.44; N, 18.84%.8(CDCI3): 1.02 (6H, m), 1.88 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.56 (4H. m), 2.98 (2H, t), 4.25 (2H, t), 4.40 (2H, s), 5.74 (2H, s), 6.25 (IH, d), 6.35 (IH, d), 7.15 (IH, d), 7.34 (IH, d), 7.85 (IH, d), 8.88 (IH, s), 10.88 (IH, s). LRMS: m/z 595 (M + l)+.
PRIMER 24
l-(l-metilimidazol-2-il)metiI-5-(5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela pena (36%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 51 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. 5 (CDC13): 0.98 (3H, t), 1.18 (3H, t), 1.84 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.82 (2H, t), 3.10 (4H, m), 3.76 (3H, s), 4.24 (2H, t), 5.90 (2H, s), 6.84 (IH, s), 6.99 (IH, s), 7.16 (IH, d), 7.84 (IH, d), 8.84 (IH, s), 10.94 (IH, s). LRMS: m/z 569 (M+l)+.
PRIMER 25
5-(5-(4-(2-hidroksietil)piperazin-l-ilsulfoniI)-2-n-propoksifenil)-l-(l-metilimidazol-2-il)metil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrst materijal (55%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 51 i l-(2-hidroksietil)piperazina korišćenjem postupka iz primera 1. 5 (CDC13): 1.00 (3H, t), 1.18 (3H, t), 1.66 (IH, s), 1.84 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.55 (2H, t), 2.62 (4H, m), 2.92 (2H, t), 3.12 (4H, m), 3.58 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.88 (2H, t), 5.90 (2H, s), 6.85 (IH, s), 7.00 (IH, s), 7.18 (IH, d), 7.85 (IH, d), 8.80 (IH, s). LRMS: m/z 599 (M + l)+.
PRIMER 26
5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-l-(l-metilimidazol-2-il)metil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela pena (66%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 51 i 1-etilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 57.48; H, 6.57; N, 18.70. C2gH38N804S zahteva C, 57.71; H, 6.57; N, 19.23%8(CDC13): 1.00 (6H, m), 1.20 (3H, t), 1.84 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.54 (4H, m), 2.92 (2H, t), 3.10 (4H, m), 3.76 (3H, s), 4.26 (2H, t), 5.90 (2H, s), 6.86 (IH, s), 7.00 (IH, s), 7.16 (IH, d), 7.84 (IH, d), 8.84 (IH, s), 10.90 (IH, s). LRMS: m/z 583 (M-H)<+>.
PRIMER 27
l-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)metil-5-(5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrst materijal (83 %) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 53 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 57.02; H, 6.30; N, 16.28. C28H37N705S; 0.30 H20 zahteva C, 56.99; H, 6.59; N, 16.61%8(CDC13): 1.00 (3H, t), 1.17 (3H, t), 1.83 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.50 (7H, m), 2.90 (2H, t), 3.09 (4H, m), 4.25 (2H, t), 5.52 (2H, s), 7.14 (IH, d), 7.83 (IH, d), 8.84 (IH, s), 10.86 (IH, s). LRMS: m/z 584 (M + l)+.
PRIMER 28
5-(5-(4-(2-hidroksietil)piperazin-1 -ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-1-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3 -d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela pena (57%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 53 i l-(2-hidroksietil)piperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 56.33; H, 6.42; N, 15.69. C29H39N706S zahteva C, 56.75; H, 6.41; N, 15.98%8(CDC13): 1.01 (3H, t), 1.20 (3H, t), 1.86 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.28 (IH, s), 2.36 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.56 (2H, t), 2.62 (4H, m), 2.92 (2H, t), 3.10 (4H, m), 3.58 (2H, m),4.28 (2H, t), 5.55 (2H, s), 7.18 (IH, d), 7.86 (IH,
d), 8.85 (IH, s), 10.88 (IH, s). LRMS: m/z 614 (M + l) + .
PRIMER 29
5-(2-etoksi-5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil)-3-metil-l-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)metil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrst materijal (88%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 54 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 54.33; H, 5.72; N, 17.74. C25H3JN705S; 0.10 CH2C12zahteva C, 54.80; H, 5.72; N, 17.82% 5 (CDCI3): 1.65 (3H, t), 2.27 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.50 (10H, m), 3.12 (4H, m), 4.38 (2H, q), 5.52 (2H, s), 7.16 (IH, d), 7.84 (IH, d). 8.88 (IH, s), 10.85 (IH, s). LRMS: m/z 542 (M+l)<+>.
PRIMER 30
5-(5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-l-(2-metiltiazol-4-il)metil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela pena (61%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 56 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 55.51; H, 6.12; N, 16.28. C27H35N704S2 zahteva C, 55.36; H, 6.02; N, 16.74%8(CDC13): 1.00 (3H, t), 1.18 (3H, t), 1.86 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.68 (3H, s), 2.97 (2H, t), 3.12 (4H, m), 4.26 (2H, t), 5.88 (2H, s), 6.88 (IH, s), 7.17 (IH, d), 7.84 (IH, d), 8.88 (IH, s), 10.90 (IH, s). LRMS: m/z 586 (M + l)+.
PRIMER 31
5-(5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-l-(l -metil- 1,2,4-triazol-5-il)metil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrst materijal (40%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 59 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 54.96; H, 6.38; N, 21.17. C26H35N904S zahteva C, 54.82; H, 6.19; N, 22.13% 6 (CDC13): 1.01 (3H, t), 1.20 (3H, t), 1.86 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.94 (2H, t), 3.12 (4H, m), 4.01 (3H, s), 4.27 (2H, t), 5.97 (2H, s), 7.16 (IH, d), 7.84 (IH, s), 7.86 (IH, đ), 8.85 (IH, s), 10.96 (IH, s). LRMS: m/z 570 (M+l)<+.>
PRIMER 32
5-(5-(4-(2-hidroksietil)piperazin-1 -ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-1 -(1 -metil-l,2,4-triazol-5-il)metiI-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela pena (62%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 59 i 1-(hidroksietil)piperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 52.96; H, 6.40; N, 20.14. C27H37N905S; 0.70 H20 zahteva C, 52.96; H, 6.32; N, 20.59%8(CDC13): 1.00 (3H, t), 1.20 (3H, t), 1.85 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.30 (IH, s), 2.55 (2H, t), 2.61 (4H, m), 2.94 (2H, t), 3.12 (4H, m), 3.58 (2H, m), 4.00 (3H, s), 4.30 (2H, s), 5.97 (2H, s), 7.18 (IH, d), 7.82 (IH, s), 7.85 (IH, d), 8.85 (IH, s), 10.98 (IH, s). LRMS: m/z 600 (M+1)<+>.
PRIMER 33
5-(5-(4-(etilpiperazin-l-ilsulfomU)-2-n-propok5ifenil)-l-(l-metil-l,2,4-triazol-5-il)metil-3-n-propiI-l,6-dihidro-7H-pirazoIo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrst materijal (40%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 59 i 1-etilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 55.31; H, 6.60; N, 21.09. C27H37N904S zahteva C, 55.56; H, 6.39; N, 21.60%. <5 (CDCI3): 1.02 (6H, m), 1.18 (3H, t), 1.86 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.41 (2H, q), 2.55 (4H, m), 2.94 (2H, t), 3.10 (4H, m), 4.00 (3H, s), 4.26 (2H, t), 5.97 (2H, s), 7.16 (IH, d), 7.83 (IH, s), 7.85 (IH, d), 8.84 (IH, s), 10.96 (IH, s). LRMS: m/z 584 (M + l) + .
PRIMER 34
5-(5-(4-(2-metoksietil)piperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-l-(l-metil-l,2,4-triazol-5-il)metil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin on
Dobijen kao beli čvrst materijal (43%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 59 i l-(2-metoksietil)piperazina korišćenjem postupka iz primera 1.8(CDC13): 1.00 (3H, t), 1.20 (3H, t), 1.86 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.57 (6H, m), 2.92 (2H, t), 3.12 (4H, m), 3.30 (3H, s), 3.44 (2H, t), 4.00 (3H, s), 4.28 (2H, t), 5.98 (2H, s), 7.16 (IH, d), 7.83 (IH, s), 7.85 (IH, d), 8.86 (IH, s), 10.95 (IH, s). LRMS: m/z 614 (M+l)<+>.
PRIMER 35
l-(l-(2-metoksietil)-l,2,4-triazol-5-il)metil-5-(-5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfoniI)-2-n-propoksifenil)-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela pena (77%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 64 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. 8 (CDC13): 0.97 (3H, t), 1.16 (3H, t), 1.82 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.46 (4H, m), 2.86 (2H, t), 3.25 (3H, s), 3.66 (2H, t), 4.22 (2H, t), 4.52 (2H, t), 5.97 (2H, s), 7.12 (IH, d), 7.80 (2H, m), 8.82 (IH, s), 10.86 (IH, s). LRMS: m/z 614
PRIMER 36
5-(5-(4-etiIpiperazin-l-ilsulfoniI)-2-n-propoksifenil)-l-(l-(2-metoksietil)-l,2,4-triazol-5-il)metil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela pena (66%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 64 i 1-etilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 55.10; H, 6.62; N, 19.71. C29H41N905S zahteva C, 55.49; H, 6.58; N, 20.08%8(CDC13): 0.98 (6H, m), 1.15 (3H, t), 1.80 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.37 (2H, q), 2.50 (4H, m), 2.90 (2H, t), 3.08 (4H, m), 3.26 (3H, s), 3.68 (3H, t), 4.22 (2H, t), 4.62 (2H, t), 5.96 (2H, s), 7.12 (IH, d), 7.80 (2H, m), 8.82 (IH, s), 10.86 (IH, s). LRMS: m/z 628 (M+l)<+>.
PRIMER 37
5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-l-(4-metil-l,2,4-triazol-3-il)metil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on Dobijen kao beli čvrst materijal (43%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 66
i 1-etilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 54.46; H, 6.31; N, 21.08. C27H37N904S; 0.60 H20 zahteva C, 54.54; H, 6.47; N, 21.20%5(CDCl3): 1.00 (6H, m), 1.20 (3H, t), 1.84 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.56 (4H, m), 2.92 (2H, t), 3.12 (4H, m), 3.76 (3H, s), 4.28 (2H, t), 6.04 (2H, s), 7.17 (IH, d), 7.86 (IH, d), 8.10 (lh, s), 8.86 (IH, s), 10.96 (IH, s). LRMS: m/z 584 (M + l)+.
PRIMER 38
5-(5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-l-(4-metil-l,2,4-triazol-3 -il)metil-3 -n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrst materijal (51 %) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 66 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 53.46; H, 6.14; N, 20.48. C26H35N904S; 0.80 H20; 0.10 CH2C12; 0.05 CH3OH zahteva C, 52.86; H, 6.30; N, 21.20% <5 (CDC13): 1.00 (3H, t), 1.20 (3H, t), 1.82 (2H, t), 2.06 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.92 (2H, t), 3.10 (4H, m), 3.75 (3H, s), 4.27 (2H, t), 6.04 (2H, s), 7.16 (IH, d), 7.84 (IH, s), 7.86 (IH, d), 8.84 (IH, s), 10.96 (IH, s). LRMS: m/z 570 (M + l)+.
PRIMER 39
5-(5-(4-(2-hidroksietil)piperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-l-(4-metil-l,2,4-triazol-3-il)metil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrst materijal (37%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 66 i l-(2-hidroksietil)piperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 53.49; H, 6.04; N, 21.50. C27H37N905S; 0.10 H20 zahteva C, 53.91; H, 6.23; N, 20.96%8(CDC13): 1.00 (3H, t), 1.20 (3H, t), 1.84 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.28 (IH, s), 2.56 (2H, t), 2.64 (4H, m), 2.92 (2H. t), 3.14 (4H. m), 3.58 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.28 (2H, t), 6.02 (2H, s), 7.18 (IH, d), 7.86 (IH, d), 8.10 (IH, s), 8.86 (IH, s), 10.98 (IH, s). LRMS m/z 600 (M + l)+.
PRIMER 40
5-(5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-l-(l,2,4-oksadiazol-3-il)metil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao čvrst materijal (33%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 67 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1.5(CDC13): 1.00 (3H, t), 1.18 (3H, t), 1.87 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.94 (2H, t), 3.12 (4H, m), 4.26 (2H, t), 6.02 (2H, s), 7.17 (IH, d), 7.85
(IH, d), 8.67 (IH, s), 8.88 (IH, s), 10.96 (IH, s). LRMS m/z 557 (M+1)<+>.
PRIMER 41
l-benzil-5-(2-etoksi-5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil)-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Jedinjenje iz naslova iz dobijanja 86 (5.0 g, 8.80 mmol) dodano je u izmešan rastvor kalijum t-butoksida (1.2 g, 10 mmol) u t-butanolu (75 ml) i rezultujuća smeša je grejana pod refluksom tokom 20 sati, ostavljena je da se ohladi i ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između etil acetata (300 ml) i vode (300 ml), zatim je izdvojena vodena faza ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 150 ml). Kombinovani organski rastvori su isprani uzastopno sa vodom (150 ml) i slanom vodom (150 ml), osušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom radi dobijanja belog čvrstog materijala, gde je trituracija sa etrom, praćena sa sušenjem pod vakumom dala jedinjenje iz naslova (4.29 g) kao beli fini kristali. Nađeno: C, 60.84; H, 6.20; N, 15.08. C28H34N604S zahteva C, 61.08; H, 6.22; N, 15.26% <5 (CDC13): 1.01 (3H, t), 1.64 (3H, t), 1.88 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.48 (4H, m), 2.96 (2H, t), 3.12 (4H, m), 4.38 (2H, q), 5.78 (2H, s), 7.14 (IH, d), 7.26 (3H, m), 7.40 (2H, m), 7.82 (IH, d), 8.84 (IH, s), 10.80 (IH, s). LRMS m/z 551 (M+l) + .
PRIMER 42
l-benzil-5-(5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-3-n-propiI-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
60% w/w disperzija natrijum hiđrida u mineralnom ulju (160 mg, 4 mmol) dodana je u delovima u izmešan, ledom ohlađen propan-l-ol (20 ml). Kada je prestalo vrenje, jedinjenje iz naslova iz primera 41 (550 mg, 1 mmol) je dodano i rezultujuća smeša je grejana pod refluksom tokom 96 sati, zatim je ostavljena da se ohladi na i ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između etil acetata (50 ml) i vode (50 ml), zatim je izdvojena vodena faza ekstrahovana sa etil acetatom (100 ml ukupno). Kombinovani organski rastvori su osušeni (Na2S04) i ispareni pod sniženim pritiskom, zatim je ostatak prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem acetat:metanol:0.880 vođenog amonijaka (95:5:0.5) kao eluanta, radi dobijanja jedinjenja iz naslova (230 mg) kao bezbojnu penu. Nađeno: C, 61.65; H, 6.48; N, 14.53. C29H36N604S zahteva C, 61.68; H, 6.48; N, 14.88%8 (CDCI3): 0.98 (3H, t),1.15 (3H, t), 1.83 (2H, m), 2.01 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.46 (4H, m), 2.92 (2H, t), 3.08 (4H, m), 4.22 (2H, t), 5.73 (211, s), 7.12 (IH, d), 7.27 (3H, m), 7.36 (2H, m), 7.80 (IH, s), 8.82 (IH,
s), 11.84 (IH, s). LRMS m/z 565 (M+l)<+>.
PRIMER 43
l-(4-hlorobenzil)-5-(5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifeml)-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrst materijal (75%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 87 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 57.99; H, 5.94; N, 13.76. C29H35C1N604S zahteva C, 58.14; H, 5.89; N, 14.03%.8(CDC13): 1.00 (3H, t), 1.19 (3H, t), 1.86 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.48 (4H, m), 2.94 (2H, t), 3.08 (4H, m), 4.24 (2H, t), 5.72 (2H, s), 7.15 (IH, d), 7.26 (2H, d), 7.34 (2H, d), 7.82 (IH, d), 8.84 (IH, s), 10.90 (IH, s). LRMS m/z 599 (M+l)<+>.
PRIMER 44
l-(4-hlorobenzil)-5-(2-etoksi-5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)-fenil)-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrst kristalni materijal (27%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 88 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 57.43; H, 5.67; N, 14.30. C28H30ClN6O4S zahteva C, 57.47; H, 5.68; N, 14.36%. 5 (CDCI3): 1.00 (3H, t), 1.66 (3H, t), 1.84 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.60 (4H, m), 2.92 (2H, t), 3.18 (4H, m), 4.36 (2H, q), 5.72 (2H, s), 7.14 (IH, d), 7.24 (2H, d), 7.34 (2H, d), 7.82 (IH, d), 8.84 (IH, s), 10.86 (IH, s). LRMS m/z 585 (M+l)<+.>
PRIMER 45
l-(4-hlorobenzil)-5-(2-etoksi-5-(4-(2-hidroksietil)piperazin-l-ilsulfonil)fenil)-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrst kristalni materijal (68%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 88 i l-(2-hidroksietil)piperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 56.60; H, 5.71; N, 13.47. C29H35C1N605S zahteva C, 56.62; H, 5.73; N, 13.68%.8(CDC13): 1.00 (3H, t), 1.64 (3H, t), 1.86 (2H, m), 2.72 (3H, m), 2.82 (4H, m), 2.92 (2H, t), 3.28 (4H, m), 3.70 (2H, m), 4.28 (2H, q), 5.72 (2H, s), 7.18 (IH, d), 7.26 (2H, d), 7.35 (2H, d), 7.82 (IH, d), 8.82 (IH, s), 10.88 (IH, s). LRMS m/z 615 (M+l)<+>.
PRIMER 46
l-(2-cianobenzil)-5-(2-etoksi-5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil)-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli prah (60%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 90 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 60.42; H, 5.79; N, 16.85. C29H33N704S zahteva C, 60.50; H, 5.78; N, 17.03%.8(CDClj): 1.00 (3H, t), 1.65 (3H, t), 1.90 (2H, m), 2.28 (2H, s), 2.52 (4H, m), 2.96 (2H, t), 3.15 (4H, m), 4.38 (2H, q), 6.04 (2H, s), 7.08 (IH, d), 7.16 (IH, d), 7.36 (IH, m), 7.68 (IH, d), 7.84 (IH, d), 8.90 (IH, s), 10.88 (IH, s). LRMS m/z 576 (M + l) + .
PRIMER 47
l-(2-karbamoilbenzil)-5-(2-etoksi-5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)-fenil)-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
2M vodeni rastvor natrijum hidroksida (5 ml) dodan je u izmešan rastvor jedinjenja iz naslova iz primera 46 (200 mg, 0.35 mmol) u etanolu (5 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata, zatim je isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u vodi (10 ml) i rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (50 ml ukupno), zatim su kombinovani organski ekstrakti osušeni (Na2S04) i ispareni pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ostatka sa hormtagrafijom na koloni povratne faze na smoli polistirena (MCI gel), korišćenjem gradijentne elucije od acetonitrikvode (10:90 do 40:60), dalo je jedinjenje iz naslova (72 mg) beli prah. Nađeno: C, 56.67; H, 5.79; N, 16.00. C29H35N704S; H20 zahteva C, 56.94; H, 6.10; N, 16.03%. 8 (DMSOd6): 0.94 (3H, t), 1.34 (3H, t), 1.77 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.38 (4H, m), 2.80 (2H, t), 2.92 (4H, m), 4.21 (2H, q), 5.98 (2H, s), 6.59 (IH, s), 7.36 (3H, m), 7.56 (2H, m), 7.82 (IH, d), 7.90 (IH, s) 8.00 (IH, s), 12.26 (IH, s).
PRIMER 48
l-(4-karbamoilbenzil)-5-(2-etoksi-5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)-fenil)-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrst materijal (93%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 91 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 58.17; H, 5.88; N, 16.28. C29H35N705S zahteva C, 58.67; H, 5.94; N, 16.51%. 8 (DMSOd6): 0.94 (3H, t), 1.35 (3H, t), 1.76 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.37 (4H, m), 2.80 (2H, t), 2.92 (4H, m), 4.21 (2H, q), 5.79 (2H, s), 7.30 (3H, m), 7.39 (IH, d), 7.84 (5H, m), 12.29 (IH, s). LRMS m/z 594 (M+l) + .
PRIMER 49
5-(2-etoksi-5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil)-l-(2-nitrobenzil)-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli prah (88%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 93 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 56.37; H, 6.14; N, 14.03. C2gH33N706S; CH3C02CH(CH3)2 zahteva C, 56.80; H, 6.21; N, 14.05%.8(CDC13): 1.00 (3H, t), 1.60 (3H, t), 1.88 (2H, m), 2.28 (2H, s), 2.52 (4H, m), 2.97 (2H, t), 3.10 (4H, m), 4.36 (2H, q), 6.24 (2H, s), 6.70 (IH, d), 7.14 (IH, d), 7.44 (2H, m), 7.84 (IH, d), 8.12 (IH, d), 8.86 (IH, s), 10.90 (IH, s). LRMS m/z 596 (M+l)<+.>
PRIMER 50
5-(5-(4-(2-hidroksietil)piperazin-l-ilsulfonil)fenil)-2-n-propoksifenil)-l-(2-nitrobenzil)-3 -n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrsti kristalni materijal (76%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 94 i l-(2-hidroksietil)piperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 56.15; H, 5.83; N, 15.05. C30H37N7O7S zahteva C, 56.33; H, 5.83; N, 15.33%. 8 (CDC13): 1.04 (3H, t), 1.17 (3H, t), 1.90 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2,30 (IH, t), 2.57 (2H, t), 2.62 (4H, m), 2.98 (2H, t), 3.12 (4H, m), 3.58 (2H, m), 4.26 (2H, t), 6.24 (2H, s), 6.68 (IH, d), 7.18 (IH, d), 7.46 (2H, d), 7.86 (IH, d), 8.12 (IH, d), 8.90 (IH, s), 10.96 (IH, s). LRMS m/z 640 (M+l) + .
PRIMER 51
5-(2-etoksi-5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil)-l-(4-nitrobenzil)-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao sasvim beli čvrsti materijal (64%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 95 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 56.10; H, 5.55; N, 16.01. C28H33N706S zahteva C, 56.46; H, 5.58; N, 16.46%.8(CDC13): 1.00 (3H, t), 1.66 (3H, t), 1.88 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.68 (4H, m), 2.96 (2H, t), 3.24 (4H, m), 4.37 (2H, q), 5.84 (2H, s), 7.16 (IH, d), 7.52 (2H, d), 7.82 (IH, d), 8.16 (IH, s), 8.18 (2H, d), 10.92 (IH, s).
PRIMER 52
l-(2-aminobenzil)-5-(2-etoksi-5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil)-3-n-propiI-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Katalizator Raney nikl (300 mg) dodan je u izmešanu suspenziju jedinjenja iz naslova iz primera 49 (240 mg, 0.4 mmol) u metanolu (40 ml) i smeša je hidrogenovana na 345 kPa (50 psi) i 50°C tokom 20 sati, zatim je ostavljena da se ohladi i filtrira. Umetak filtera je ispran sa metanolom (50 ml) i kombinovani metanol rastvori su ispareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem dihlorometan:metanola (95:5) kao eluanta, praćeno sa kristalizacijom iz etil acetata, radi dobijanja jedinjenja iz naslova (190 ml) kao beli prah. Nađeno: C, 58.98; H, 6.20; N, 17.25. C28H35N704S zahteva C, 59.45; H, 6.24; N, 17.33%.8(CDC13): 1.00 (3H, t), 1.64 (3H, t), 1.83 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.48 (4H, m), 2.92 (2H, t), 3.10 (4H, m), 4.39 (2H, q), 4.78 (2H, s), 5.69 (2H, s), 6.70 (2H, m), 7.12 (2H, m), 7.58 (IH, d), 7.82 (IH, d), 8.80 (IH, s), 10.85 (IH, s).
PRIMER 53
l-(2-aminobenzil)-5-(5-(4-(2-hidroksietil)piperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli kristalni čvrsti materijal (54%) iz jedinjenja iz naslova iz primera 50 korišćenjem postupka iz primera 52, osim što je etil acetat:metanol (95:5) korišćen kao eluant hromatografije i etanol kao rastvarač kristalizacije. <5 (CDC13): 1.01 (3H, t), 1.20 (3H, t), 1.84 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.30 (IH, s), 2.57 (2H, t), 2.60 (4H, m), 2.92 (2H, t), 3.10 (4H, m), 3.58 (2H, m), 4.26 (2H, t), 4.78 (2H, s), 5.68 (2H, s), 6.70 (2H, m), 7.08 (IH, m), 7.18 (IH, d), 7.57 (IH, d), 7.82 (IH, d), 8.81 (IH, s), 10.98 (IH, s). LRMS: m/z 610 (M + l)+.
PRIMER 54
l-(4-aminobenzil)-5-(2-etoksi-5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)-fenil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrsti materijal (88%) iz jedinjenja iz naslova iz primera 51 korišćenjem postupka iz primera 52. Nađeno: C, 59.38; H, 6.28; N, 17.00. C28H35N704S zahteva C, 59.45; H, 6.24; N, 17.33%.8(CDC13): 1.00 (3H, t), 1.65 (3H, t), 1.87 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.92 (2H, t), 3.10 (4H, m), 3.61 (2H, s), 4.36 (2H, q), 5.62 (2H, s), 6.60 (2H, d), 7.13 (IH, d), 7.26 (2H, d), 7.82 (IH, d), 8.82 (IH, s), 10.83 (IH, s). LRMS: m/z 586 (M+l) + .
PRIMER 55
5-(2-etoksi-5-(4-metilpiperazin4-ilsuIfonil)ferul-l-(2-metansulfonamidobenziI)-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Metansulfonil hlorid (31 [ x\, 0.40 mmol) dodan je u izmešan ledom ohlađen rastvor jedinjenja iz naslova iz primera 52 (150 mg, 0.27 mmol) u piridinu
(3 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, zatim je isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je tretiran sa vodom (10 ml) i rezultujuća suspenzija je ekstrahovana sa dihlorometanom (40 ml ukupno). Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2S04) i ispareni pod sniženim pritiskom radi dobijanja oranž ulja koje je prečišćeno sa hromatografijom na silika gelu, korišćenjem etil acetat:metanol:0.880 vodenog amonijaka (94:5:1) kao eluanta, radi obezbeđenja jedinjenja iz naslova (62 mg) kao bela pena. Nađeno: C, 54.03; H, 5.87; N, 14.70. C29H37N706S2 zahteva C, 54.10; H, 5.79; N, 15.23%. 6 (CDC13): 1.02 (311, t), 1.66 (3H, t), 1.90 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.96 (2H, t), 3.10 (7H, m), 4.39 (2H, q), 5.79 (2H, s), 7.18 (2H, m), 7.36 (IH, m), 7.60 (IH, d), 7.72 (IH, d), 7.83 (IH, d), 8.80 (IH, s), 9.68 (IH, s), 10.95 (IH, s). LRMS: m/z 644 (M+l)<+.>
PRIMER 56
5-(5-(4-(2-hidroksietil)piperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil-l-(2-metansulfonamidobenzil)-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Rastvor IM tetra-n-butilamonium fluorida u tetrahidrofuranu (0.27 ml, 0.27 mmol) dodan je u izmešan rastvor jedinjenja iz naslova iz dobijanja 98 (145 mg, 0.18 mmol) u tetrahidrofuranu (3 ml). Posle sledećih 20 sati na sobnoj temperaturi, dodana je voda (5 ml) i rezultujuća smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (20 ml ukupno). Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2S04) i ispareni pod sniženim pritiskom radi dobijanja žutog ulja koje je prečišćeno sa hromatografijom na silika gelu, korišćenjem etil acetat:metanol:0.880 vodenog amonijaka (94:5:1) kao eluanta, praćeno sa kristalizacijom iz etil acetata, radi dobijanja jedinjenja iz naslova (83 mg) kao belog čvrstog materijala. Nađeno: C, 53.89; H, 6.00; N, 14.09. C31H41N707S2 zahteva C, 54.13; H, 6.01; N, 14.25%. <5(CDC13): 1.02 (3H, t), 1.20 (3H, t), 1.90 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.28 (IH, s), 2.56 (2H, m), 2.60 (4H, m), 2.96 (2H, t), 3.10 (7H, m), 3.57 (2H, m), 4.28 (2H, t), 5.79 (2H, s), 7.18 (2H, m), 7.36 (IH. m), 7.60 (IH, d), 7.70 (IH, d), 7.84 (IH, d), 8.82 (IH, s), 9.68 (IH, s), 10.99 (IH, s).
PRIMER 57
5-(2-etoksi-5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)feml-l-(4-metansulfonamidobenzil)-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrsti materijal (64%) iz jedinjenja iz naslova iz primera 54 korišćenjem postupka iz primera 55. Nađeno: C, 51.10; H, 6.01; N, 13.85. C29H37N706S2 zahteva C, 51.23; H, 6.08; N, 14.42%.8(CDC13): 1.00 (3H, t), 1.62 (3H, t), 1.86 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.94 (5H, m), 3.12 (4H, m), 4.36 (2H, q), 5.62 (2H, s), 7.15 (4H, m), 7.38 (2H, d), 7.82 (IH, d), 8.75 (IH, s), 10.94 (IH, s). LRMS: m/z 644 (M + l)+.
PRIMER 58
5-(2-etoksi-5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil-3-n-propil-l-(4-sulfamoilbenzil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao fini beli čvrsti materijal (39%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 99 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 51.72; H, 5.42; N, 14.85. C28H35N706S2; H20 zahteva C, 51.92; H, 5.76; N, 15.14%. 6 (CDCI3): 1.00 (3H, t), 1.64 (3H, t), 2.28 (2H, m), 2.50 (4H, m), 2.95 (2H, t), 3.10 (4H, m), 4.37 (2H, q), 4.75 (2H, s), 5.80 (2H, s), 7.16 (2H, d), 7.52 (2H, d), 7.84 (3H, m), 8.84 (IH, s), 10.90 (IH, s).
PRIMER 59
5-(2-etoksi-5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil-3-metil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao žutosmeđ čvrsti materijal (57%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 42 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. 8 (DMSOd6): 1.30 (3H, t), 2.20 (3H, s), 2.50 (7H, m), 3.06 (4H, m), 4.14 (2H, q), 5.66 (2H, s), 7.06 (IH, d), 7.20 (IH, d), 7.32 (IH, m), 7.64 (IH, d), 7.78 (IH, m), 7.90 (IH, s), 8.50 (IH, d), 11.58 (IH, s). LRMS: m/z 542 (M + 18)+.
PRIMER 60
5-(2-etoksi-5-(4-(2-hidroksietil)piperazin-l-ilsulfonil)fenil-3-metil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao žutosmeđa pena (47%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 42 i l-(2-hidroksietil)piperazina korišćenjem postupka iz primera 1.8(CDC13): 1.52 (3H, t), 2.50 (3H, s), 2.55 (2H, t), 2.76 (4H, m), 3.24 (4H, m), 3.58 (2H, m), 4.24 (2H, q), 5.57 (2H, s), 6.98 (IH, d), 7.10 (IH, d), 7.18 (IH, m), 7.62 (IH, m), 7.88 (IH, d), 8.50 (IH, d), 8.72 (IH, s).
PRIMER 61
5-(2-metoksi-5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bezbojno ulje (19%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 43 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 56.44; H, 5.76; N, 17.86. C26H31N704S; H20 zahteva C, 56.16; H, 5.94; N, 17.64%.
<5 (CDC13): 0.94 (3H, t), 1.76 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.98 (2H, t), 3.10 (4H, m), 4.12 (3H, s), 5.68 (2H, s), 7.08 (IH, d), 7.18 (2H, m), 7.63 (IH, m), 7.86 (IH, d), 8.58 (IH, d), 8.78 (IH, s), 10.52 (IH, s). LRMS: m/z 538 (M + l)+.
PRIMER 62
3-etil-5-(5-piperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrsti materijal (33%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 18 i piperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 57.40; H, 5.81; N, 17.91. C26H31N704S; 0.50 H20 zahteva C, 57.13; H, 5.90; N, 17.94%. <5 (CDCI3): 1.14 (3H, t), 1.30 (3H, t), 2.01 (2H, m), 2.92 (4H, m), 3.00 (6H, m), 4.22 (2H, t), 5.66 (2H, s), 7.08 (IH, d), 7.14 (IH, d), 7.24 (IH, m), 7.61 (IH, m), 7.82 (IH, d), 8.54 (IH, s), 8.78 (IH, s), 10.60 (IH, s). LRMS: m/z 538 (M+1)<+>.
PRIMER 63
5-(5-piperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on trifluoroacetat
Trifluorosirćetna kiselina (4 ml) dodana je u izmešan rastvor jedinjenja iz naslova iz dobijanja 44 (388 mg, 0.6 mmol) u dihlorometanu (4 ml) i smeša je mešana tokom 18 sati na sobnoj temperaturi, zatim je isparena pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem dihlorometan:metanol:0.880 vodenog amonijaka (97:3:1) kao eluanta, radi dobijanja jedinjenja iz naslova (65%) kao čvrsti materijal. Nađeno: C, 51.93; H, 5.14; N, 14.42. C27H33N704S; CF3OC02H zahteva C, 52.32; H, 5.14; N, 14.73%.8(DMSOd6): 0.86 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.65 (2H, m), 1.74 (2H, m), 2.94 (8H, m), 3.12 (8H, m), 4.14 (2H, t), 5.68 (2H, s), 7.21 (IH, d), 7.34 (IH, m), 7.41 (IH, d), 7.80 (2H, m), 7.92 (IH, s), 8.12 (IH, s), 8.51 (IH, d), 11.74 (IH, s). LRMS: m/z 573 (M + 18)+.
PRIMER 64
5-(5-(4-(2-metoksietil)piperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao kreni pena (58%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 20 i l-(2-metoksietiljpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 58.45; H, 6.45; N, 16.08. C30H39N7O5S; 0.35 H20 zahteva C, 58.49; H, 6.50; N, 15.92%. 5 (CDC13): 0.96 (3H, t), 1.19 (3H, t), 1.76 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.59 (6H, m), 2.98 (2H, m), 3.12 (4H, m), 3.30 (3H, s), 3.42 (2H, t), 4.23 (2H, t), 5.69 (2H, s), 7.06 (IH, d), 7.15 (IH, d), 7.22 (IH, m), 7.62 (IH, m), 7.83 (IH, d), 8.58 (IH, d), 8.77 (IH, s), 10.60 (IH, s). LRMS: m/z 610 (M+l)+.
PRIMER 65
5-(5-(4-karbamoilmetilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bledožuta pena (16%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 20 i 1- karbamoilmetilpiperazina (Indian J. Chem., 1994, 23B, 650) korišćenjem postupka iz primera 1.8(CDC13): 0.95 (3H, t), 1.17 (3H, t), 1.73 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.64 (4H, m), 3.00 (2H, t), 3.02 (2H, s), 3.12 (4H, m), 4.28 (2H, t), 5.69 (2H, s), 6.66 (2H, s), 7.10 (IH, d), 7.23 (IH, m), 7.63 (IH, m), 7.86 (IH, d), 8.59 (IH, d), 8.80 (IH, s), 10.62 (IH, s). LRMS: m/z 609 (M + l) + .
PRIMER 66
2- (3-metoksipiridin-2-il-5-(5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-3- n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrst materijal (82%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 48 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 57.60; H, 6.23; N, 15.92. C29H37N705S; 0.50 H20 zahteva C, 57.60; H, 6.33; N, 16.21%.8(CDCI3): 0.94 (3H, t), 1.09 (3H, t), 1.78 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.44 (4H, m), 2.96 (2H, t), 3.07 (4H, m), 3.86 (3H, s), 4.19 (2H, t), 5.66 (2H, s), 7.10 (IH, d), 7.14 (2H, m), 7.78 (IH, d), 8.06 (IH,
d), 8.66 (IH, s), 10.45 (IH, s). LRMS: m/z 595 (M) + .
PRIMER 67
5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-2-(3-metoksipiridin-2-il)metil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrst materijal (85%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 48 i 1-etilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 58.19; H, 6.49; N, 15.62. C30H39N7O5S; 0.50 H20 zahteva C, 58.23; H, 6.52; N, 15.85%.8(CDCI3): 0.98 (6H, m), 1.10 (3H, t), 1.78 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.37 (2H, q), 2.50 (4H, m), 2.86 (2H, t), 3.07 (4H, m), 3.07 (4H, m), 3.84 (3H, s), 4.19 (2H, t), 5.67 (2H, s), 7.10 (IH, d), 7.15 (2H, m), 7.68 (IH, d), 8.06 (IH, d), 8.77 (IH, s), 10.44 (IH, s). LRMS: m/z 610 (M + l)+.
PRIMER 68
2-(6-aminopiridin-2-il)metil-5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifeni l)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrst materijal (30%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 49 korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 58.20; H, 6.61; N, 17.17. C29H38N804S; 0.60 H20 CH3OH zahteva C, 57.91; H, 6.63; N, 18.25%.8(CDC13): 1.00 (6H, t), 1.79 (2H, t), 2.04 (2H, t), 2.42 (2H, m), 2.56 (4H, m), 2.99 (2H, t), 3.10 (4H, m), 4.25 (2H, t), 4.42 (2H, s), 5.48 (2H, s), 6.30 (IH, d), 7.15 (IH, d), 7.35 (IH, m), 7.83 (IH, d), 7.79 (IH, s), 8.50 (IH, s), 10.58 (IH, s). LRMS: m/z 595 (M + l) + .
PRIMER 69
2-(l-metilimidazol-2-il)metil-5-(5-(4-etilpiperazin-l -ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela pena (52%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 52 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1.8(CDC13): 0.96 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.75 (2H, m), 2.20 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.50 (4H, m), 3.10 (6H, m), 3.75 (3H, s), 4.24 (2H, t), 5.67 (2H, s), 6.86 (IH, s), 7.00 (IH, s), 7.14 (IH, d), 7.82 (IH, d), 8.76 (IH, s), 10.60 (IH, s). LRMS: m/z 569 (M+l) + .
PRIMER 70
5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-2-(l-metilimidazol-2-il)metiI-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrst materijal (70%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 52 i 1-etilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 56.67; H, 6.65; N, 18.54. C28H38N804S; 0.60 H20 zahteva C, 56.66; H, 6.66; N, 18.88%.8(CDCI3): 1.00 (6H, m), 1.16 (3H, t), 1.76 (2H, m), 2.03 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.52 (4H, m), 3.10 (6H, m), 3.78 (3H, s), 4.23 (2H, t), 5.68 (2H, s), 6.86 (IH, s), 7.00 (IH, s), 7.14 (IH, d), 8.77 (IH, s), 10.60 (IH, s). LRMS: m/z 583 (M + l)+.
PRIMER 71
5-(5-(4-(2-hidroksietil)piperazin-l-iIsulfonil)-2-n-propoksifenil)-2-(l-metilimidazol-2-il)metil-3 -n-propil-2,6-dihiđro-7H-pirazolo(4,3 -d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrst materijal (31 %) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 52 i l-(2-hidroksietil)piperazina korišćenjem postupka iz primera 1. <5 (CDC13): 0.98 (3H, t), 1.14 (3H, t), 2.74 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.32 (IH, s), 2.54 (2H, t), 2.60 (4H, m), 3.12 (6H, m), 3.56 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.24 (2H, t), 5.66 (2H, s), 6.84 (IH, s), 7.00 (IH, s), 7.15 (IH, d), 7.82 (IH, d), 8.75 (IH, s), 10.62 (IH, s). LRMS: m/z 5999 (M + l)+.
PRIMER 72
5-(5-(4-karbamoilmetilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-l-(l-metilimidazol-2-iI)metil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrst materijal (17%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 51 i 1-karbamoilmetilpiperazina (Indian J. Chem., 1984, 23B, 650) korišćenjem postupka iz primera 1. 5 (CDC13): 1.00 (3H, t), 1.18 (3H, t), 1.86 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.68 (4H, m), 2.92 (2H, t), 3.04 (2H, s), 3.14 (4H, m), 3.78 (3H, s), 4.28 (2H, t), 5.37 (IH, s), 5.90 (2H, s), 6.66 (IH, s), 6.86 (IH, s), 7.00 (IH, s), 7.18 (IH, d), 7.87 (IH, d), 8.84 (IH, s), 10.90 (IH, s). LRMS: m/z 612 (M + l)+.
PRIMER 73
2-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)metil-5-(5-(4-metilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela pena (34%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 55 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 57.19; H, 6.37; N, 16.19. C28H37N705S; 0.35 H20 zahteva C, 56.82; H, 6.42; N, 16.66%. 8 (CDC13): 0.98 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.78 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.46 (4H, m), 2.90 (2H, t), 3.57 (4H, m), 4.23 (2H, t), 5.28 (2H, s), 7.14 (IH, d), 7.80 (IH, d), 8.74 (IH, s), 10.64 (IH, s). LRMS: m/z 584 (M + l)+.
PRIMER 74
5-(5-(4-(2-hidroksietil)piperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-2-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)metil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrst materijal (31 %) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 55 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 55.98; H, 6.44; N, 15.50. C29H39N705S zahteva C, 56.75; H, 6.41; N, 15.98%. <5 (CDC13): 1.00 (3H, t), 1.15 (3H, t), 1.78 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.32 (IH, s), 2.38 (3H, s), 2.54 (2H, t), 2.60 (4H, m), 2.90 (2H, t), 3.08 (4H, m), 3.57 (2H, m), 4.26 (2H, t), 5.30 (2H, s), 7.18 (IH, d), 7.82 (IH,
d), 8.77 (IH, s), 10.65 (IH, s). LRMS: m/z 614 (M+l)<+>.
PRIMER 75
5-(2-etoksi-5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil)-3-metil-2-(2-metiltiazoI-4-il)metil -2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3 -d)pir imidin-7-on
Dobijen kao beli čvrst materijal (80%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 57 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 52.52; H, 5.40; N, 17.54. C24H29N704S2 zahteva C, 53.02; H, 5.38; N, 18.03%.8(CDCI3): 1.60 (3H, t), 2.26 (3H, s), 2.48 (4H, m), 2.66 (3H, s), 2.68 (3H, s), 3.10 (4H, m), 4.36 (2H, q), 5.58 (2H, s), 6.92 (IH, s), 7.14 (IH, d), 7.82 (IH, d), 8.80 (IH, s), 10.52 (IH, s). LRMS: m/z 544 (M+l)<+>.
PRIMER 76
5-(5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-2-(2-metiltiazol-4-il)metil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela pena (43%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 58 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 55.42; H, 6.13; N, 16.24. C27H35N704S2 zahteva C, 55.36; H, 6.02; N, 16.74%.8(CDCI3): 1.00 (3H, t), 1.15 (3H, t), 1.82 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.70 (3H, s), 3.05 (2H, t), 3.10 (4H, m), 4.24 (2H, t), 5.62 (2H, s), 6.90 (IH, s), 7.16 (IH, d), 7.82 (IH, d), 8.78 (IH, s), 10.58 (IH, s). LRMS: m/z 586 (M+l) + .
PRIMER 77
5-(5-(4-metilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-2-( 1 -metil-1,2,4-triazol-4-il)metil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrsti materijal (44%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 60 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1.8(CDCL3): 1.00 (3H, t), 1.16 (3H, t), 1.82 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.48 (4H, m), 3.10 (6H, m), 4.02 (3H, s), 4.26 (2H, t), 5.70 (2H, s), 7.15 (IH, d), 7.84 (2H, m), 8.76 (IH, d), 10.63 (IH, s). LRMS: m/z 570 (M+l)<+>.
PRIMER 78
5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifeml)-2-(l-metil4,2 il)metil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(43-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrsti materijal (83%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 60 i 1-etilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 54.76; H, 6.36; N, 21.05. C27H37N904S; 0.50 H20 zahteva C, 54.71; H, 6.46; N, 21.27%. 5 (CDCL3): 1.00 (6H, m), 1.15 (3H, t), 1.80 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.54 (4H, m), 3.12 (6H, m), 4.02 (3H, s), 4.25 (2H, t), 5.72 (2H, s), 7.13 (IH, d), 7.83 (IH, d), 7.85 (IH, s), 8.74 (IH, s), 10.62 (IH, s). LRMS: m/z 584 (M+l) + .
PRIMER 79
5-(5-(4-(2-metoksietil)piperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-2-(l-metil-I, 2,4-triazol-5-il)metil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazoIo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrsti materijal (89%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 60 i l-(2-metoksietil)piperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 54.36; H, 6.38; N, 20.15. C2gH39N905S zahteva C, 54.80; H, 6.41; N, 20.54%.5(CDC13): 1.00 (3H, t), 1.17 (3H, t), 1.80 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.58 (6H, m), 3.10 (4H, m), 3.30 (3H, s), 3.43 (2H, t), 4.00 (3H, s), 4.26 (2H, t), 5.72 (2H, s), 7.14 (IH, d), 7.83 (2H, m), 8.77 (IH, s), 10.63 (IH, s). LRMS: m/z 614 (M+l)<+>.
PRIMER 80
5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-2-(l-2-metoksietil)-l,2,4-tr iazol-5-il)metil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3 -d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela pena (89%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 65 i 1-etilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 54.09; H, 6.59; N, 19.67. C29H41N905S zahteva C, 55.49; H, 6.58; N, 20.08%.8(CDC13): 1.00 (6H, m), 1.14 (3H, t), 1.80 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.37 (2H, q), 2.50 (4H, m), 3.05 (6H, m), 3.26 (3H, s), 3.68 (2H, t), 4.20 (2H, t), 4.58 (2H, t), 5.73 (2H, s), 7.10 (IH, d), 7.80 (2H, m), 8.73 (IH, s), 10.54 (IH, s). LRMS: m/z 628 (M + l)+.
PRIMER 81
5-(5-(4-metiIpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-2-(3-metil-l,2,4-triazol-5-il)metil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrsti materijal (49%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 72 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. 5 (CDC13): 1.02 (3H, t), 1.15 (3H, t), 1.86 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.08 (4H, m), 4.24 (2H, t), 5.61 (2H, s), 7.12 (IH, d), 7.79 (IH, d), 8.76 (IH, s), 10.65 (IH, s). LRMS: m/z 570 (M + l)+.
PRIMER 82
5-(2-etoksi-5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil-2-(5-metil-l,2,4-oksadiazol-3-il)metil-3-n-propiI-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrsti materijal (47%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 79 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 52.4; H, 5.63; N, 19.48. C25H32Ng05S; H20 zahteva C, 52.25; H, 5.96; N, 19.50%. 6 (DMSOd6): 0.93 (3H, t), 1.34 (3H, t), 1.74 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.35 (4H, m), 2.56 (3H, s), 2.90 (4H, m), 2.98 (2H, t), 4.20 (2H, q), 5.76 (2H, s), 7.36 (IH, d), 7.81 (IH, d), 7.85 (IH, s), 11.80 (IH, s). LRMS: m/z 557 (M + l) + .
PRIMER 83
5-(2-etoksi-5-(4-(2-hidroksietil)piperazin-l-ilsulfonil)fenil-2-(5-metil-l,2,4-oksadiazol-3-il)metiI-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao čvrsti materijal (56%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 79 i 1- (2-hidroksietil)piperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 53.15; H, 6.14; N, 17.98. C26H34N806S zahteva C, 53.23; H, 5.84; N 19.10%. 5 (CDCI3): 1.03 (3H, t), 1.63 (3H, t), 1.88 (4H, m), 2.57 (4H, m), 2.65 (4H, m), 3.05 (2H, t), 3.12 (4H, m), 3.60 (2H, t), 4.38 (2H, q), 5.62 (2H, s), 7.16 (IH, d), 7.83 (IH, d), 8.77 (IH, d), 10.61 (IH, s). LRMS: m/z 587 (M+l)<+>.
PRIMER 84
2- (5-metil-l,2,4-oksadizol-3-il)metil-5-(5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrsti materijal (91%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 76 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 54.43; H, 6.06; N, 19.46. C26H34N805S zahteva C, 54.72; H, 6.01; N, 19.64%.8(DMSOJ: 0.94 (6H, m), 1.74 (4H, m), 2.15 (3H, s), 2.36 (4H, m), 2.58 (3H, s), 2.90 (4H, m), 2.98 (2H, t), 4.12 (2H, t), 5.78 (2H, s), 7.38 (IH, d), 7.80 (IH, d), 7.84 (IH, s), 11.79 (IH, s). LRMS: m/z 571 (M + l)+.
PRIMER 85
5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7
Dobijen kao beli čvrsti materijal (70%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 76 i 1-etilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 54.85; H, 6.16; N, 18.69. C27H36Ng05S; 0.25 H20 zahteva 55.04; H, 6.24; N, 19.02%.8(CDC13): 0.98 (6H, m), 1.09 (3H, t), 1.83 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.37 (2H, q), 2.49 (4H, m), 2.54 (3H, s), 3.00 (2H, t), 3.04 (4H, m), 4.20 (2H, t), 5.58 (2H, s), 7.10 (IH, d), 7.78 (IH, d), 8.72 (IH, s), 10.53 (IH, s). LRMS: m/z 584 (M)<+>.
PRIMER 86
5-(5-(4-(2-hidroksietil)piperazin-l-ilsulfoniI)-2-n-propoksifenil)-2-(5-metil-I, 2,4-oksadiazol-3-il)metil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrsti materijal (86%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 76 i l-(2-hidroksietil)piperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 53.22; H, 6.00; N, 18.06. C27H36N806S; 0.25 H20; 0.10 CH3C02CH,CH3zahteva C, 53.60; H, 6.12; N, 18.25%. 8 (CDC13): 1.04 (3H, t), 1.17 (3H, t), 1.88 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.30 (IH, s), 2.58 (5H, m), 2.61 (4H, m), 3.05 (2H, t), 3.12 (4H, m), 3.60 (2H, m), 4.26 (2H, t), 5.63 (2H, s), 7.18 (IH, d), 7.84 (IH, d), 8.79 (IH, s), 10.60 (IH, s). LRMS: m/z 600 (M)<+>.
PRIMER 87
2-benzil-5-(2-etoksi-5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazoIo(4,3-d)pirimidin-7-on
Trietilamin (64 /xl, 0.46 mmol), natrijum format (32 mg, 0.46 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (17 mg, 0.015 mmol) dodani su u izmešan rastvor jedinjenja iz naslova iz primera 88 (200 mg, 0.32 mmol) u smeši acetonitrila (1.5 ml) i dimetil sulfoksida (1.5 ml), pod azotom, i rezultujuća smeša je grejana pod refluksom tokom 20 sati, zatim je isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je suspendovan u slanoj vodi (10 ml) i suspenzija je ekstrahovana sa etil acetatom (30 ml ukupno). Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2S04) i ispareni pod sniženim pritiskom, zatim je ostatak prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem etil acetat:metanol:0.880 vodenog amonijaka (94:5:1) kao eluanta, da se dobije jedinjenje iz naslova (84 mg) kao bezbojna guma. 5 (CDC13): 0.95 (3H, t), 1.62 (3H, t), 1.74 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.57 (4H, m), 2.90 (2H, t), 3.16
(4H, m), 4.39 (2H, q), 5.58 (2H, s), 7.10-7.36 (6H, m), 7.82 (IH, d), 8.78 (IH, s), 10.60 (IH, s). LRMS: m/z 551 (M+l)<+.>
PRIMER 88
2-(4-bromobenzil)-5-(2-etoksi-5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H~pirazolo(4,3 -d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela pena (57%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 89 i 1 - metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 52.80; H, 5.38; N, 12.83. C28H33BrN604S; 0.50 H20 zahteva C, 52.64; H, 5.37; N, 13.16%. <5 (CDC13): 0.93 (3H, t), 1.60 (3H, t), 1.72 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.64 (4H, m), 2.90 (2H, t), 3.22 (4H, m), 4.38 (2H, q), 5.48 (2H, s), 7.04 (2H, d), 7.14 (IH, d), 7.44 (2H, d), 7.80 (IH, d), 8.76 (IH, s), 10.62 (IH, s).
PRIMER 89
2-(4-bromobenziI)-5-(2-etoksi-5-(4-(2-hidroksietil)piperazin-l-ilsulfonil)fenil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela pena (66%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 89 i l-(2-hidroksietiljpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 52.13; H, 5.37; N, 12.42. C29H35BrN605S; 0.50 H20 zahteva C, 52.05; H, 5.43; N, 12.57%.d(CDCIj): 0.97 (3H, t), 1.63 (3H, t), 1.76 (2H, m), 2.68 (3H, m), 2.78 (4H, m), 2.86 (2H, t), 3.20 (4H, m), 3.66 (2H, m), 4.39 (2H, q), 5.50 (2H, s), 7.10 (2H, d), 7.18 (IH, d), 7.46 (2H, d), 7.81 (IH, d), 8.77 (IH, s), 10.64 (IH, s). LRMS: m/z 659 (M)<+.>
PRIMER 90
2-(4-karbamoilbenzil)-5-(2-etoksi-5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimiđin-7-on
Dobijen kao bela pena (28%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 92 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 55.76; H, 6.04; N, 15.56. C29H35N705S; 0.50 CH2C12zahteva C, 55.78; H, 5.71; N, 15.44%. 6 (CDC13): 0.93 (3H, t), 1.63 (3H, t), 1.76 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.46 (4H, m), 2.90 (2H, t), 3.08 (4H, m), 4.38 (2H, q), 5.59 (2H, s), 7.17 (IH, d), 7.25 (3H, m), 7.80 (3H, m), 8.78 (IH, s), 10.69 (IH, s). LRMS: m/z 594 (M+l)<+>.
PRIMER 91
5-(2-etoksi-5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil)-2-(4-nitrobenzil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao žuta pena (82%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 96 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 55.96; H, 5.54; N, 16.27. C28H33N706S zahteva C, 56.46; H, 5.58; N, 16.46%.8(CDC13): 0.94 (3H, t), 1.65 (3H, t), 1.74 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.47 (4H, m), 2.90 (2H, t), 3.10 (4H, m), 4.38 (2H, q), 5.64 (2H, s), 7.14 (IH, d), 7.35 (2H, d), 7.82 (IH, d), 8.20 (2H, d), 8.78 (IH, s), 10.68 (IH, s). LRMS: m/z 596 (M+l)+.
PRIMER 92
5-(2-etoksi-5-(4-(2-hidroksietil)piperazin-l-ilsulfonil)fenil)-2-(4-nitrobenzil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao žuto ulje (90%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 96 i l-(2-hidroksietil)piperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 54.83; H, 5.61; N, 15.46. C29H35N707S; 0.50 H20 zahteva C, 54.88; H, 5.72; N, 15.45%. 8 (CDCI3): 0.96 (3H, t), 1.62 (3H, t), 1.74 (2H, m), 2.30 (IH, s), 2.55 (2H, t), 2.60 (4H, m), 2.90 (2H, t), 3.10 (4H, m), 3.58 (2H, m), 4.39 (2H, q), 5.64 (2H, s), 7.17 (IH, d), 7.33 (2H, d), 7.82 (IH, d), 8.20 (2H,
d), 8.78 (IH, s), 10.70 (IH, s).
PRIMER 93
2-(4-aminobenzil)-5-(2-etoksi-5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)feniI)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bezbojna pena (77%) iz jedinjenja iz naslova iz primera 91 korišćenjem postupka iz primera 52. Nađeno: C, 58.51; H, 6.18; N, 16.76. C28H35N704S; 0.50 H20 zahteva C, 58.52; H, 6.31; N, 17.06%. 5 (CDC13): 0.83 (3H, t), 1.64 (3H, t), 1.72 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.48 (4H, m), 2.90 (2H, t), 3.10 (4H, m), 3.69 (2H, s), 4.36 (2H, q), 5.43 (2H, s), 6.62 (2H, d), 7.06 (2H, d), 7.14 (IH, d), 7.80 (IH, d), 8.76 (IH, s), 10.58 (IH, s) ppm. PRIMER 94
1 -(N-etilkarbamoilmetil)-5-(5-(4-metilpipe ražin-1 - i I sulfonil)-2-n-propoksifenil)-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on Dobijen kao braon čvrsti materijal (40%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja
102 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1.8(CDC13): 1.01 (3H, t), 1.08 (3H, t), 1.18 (3H, t), 1.89 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.49 (4H, m), 2.97 (2H, t), 3.10 (4H, mO, 3.29 (2H, m), 4.25 (2H, t), 5.23 (2H, s), 6.14 (IH, s), 7.18 (IH, d), 7.86 (IH, d), 8.87 (IH, s), 10.95 (IH, s). LRMS: m/z 660 (M+l)<+>.
PRIMER 95
l-(N-(2-metoksietil)karbamoilmetil)-5-(5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela pena (63%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 103 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 54.60; H, 6.87; N, 16.02. C27H39N706S zahteva C, 54.98; H, 6.67; N, 16.03%.8(CDC13): 1.05 (3H, t), 1.20 (3H, t), 1.89 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.98 (2H, t), 3.10 (4H, m), 3.33 (3H, s), 3.43 (4H, m), 4.29 (2H, t), 5.28 (2H, s), 6.42 (IH, s), 7.18 (IH, d), 7.86 (IH, d), 8.88 (IH, s), 10.93 (IH, s). LRMS: m/z 590 (M+l)<+>.
PRIMER 96
5-(5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-l-(morfolin-4-ilkarbonilmetil)-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao čvrst materijal bež boje (59%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 104 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 54.25; H, 6.50; N, 14.72. C28H39N706S; H20 zahteva C, 54.27; H, 6.67; N, 15.82%. 8 (CDCI3): 1.02 (3H, t), 1.19 (3H, t), 1.88 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.98 (2H, t), 3.12 (4H, m), 3.56 (2H, m), 3.62 (2H, m), 3.73 (4H, m), 4.24 (2H, t), 5.45 (2H, s), 7.15 (IH, d), 7.83 (IH, d), 8.86 (IH, s), 10.87 (IH, s). LRMS: m/z 602 (M+l)<+>.
PRIMER 97
5-(5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-l-(lS-(morfolin-4-ilkarbonil)etil)-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrst materijal (61%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 109 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 55.16; H, 6.58; N, 15.39. C29H41N706S; 0.25 CH2C12zahteva C, 55.16; H, 6.57; N, 15.39%.8(CDC13) 1.02 (3H, t), 1.20 (3H, t), 1.79 (3H, d), 1.87 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.98 (2H, t), 3.10 (4H, m), 3.48 (2H, m), 3.64 (6H, m), 4.27 (2H, t), 6.16 (IH, q), 7.18 (IH, d), 7.84 (IH, d), 8.86 (IH, s), 10.91 (IH, s). LRMS: m/z 616 (M + l) + .
PRIMER 98
5-(5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-l-(lR-(morfolin-4-ilkarbonil)etil^3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazoIo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao krem pena (54%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 112 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 56,26; H, 6.91; N, 15.20. C29H41N706s zahteva C, 56.57, N, 6.71; N, 15.92%.b(CDC13) 1.00 (3H, t), 1.79 (3H, d), 1.87 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.56 (4H, m), 2.97 (2H, t), 3.10 (4H, m), 3.48 (2H, m), 3.64 (6H, m), 4.27 (2H, t), 6.18 (IH, q), 7.18 (IH, d), 7.85 (IH, d), 8.89 (IH, s), 10.90 (IH, s). LRMS: m/z 616 (M + l)+.
PRIMER 99
5-(5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-l-(2-morfolin-4-il)etil)-3- n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazoIo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrst materijal (41%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 114 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. <5 (CDC13) 1.00 (3H, t), 1.20 (3H, t), 1.86 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.50 (8H, m), 2.92 (4H, m), 3.10 (4H, m), 3.60 (4H, m), 4.24 (2H, t), 4.68 (2H, t), 7.17 (IH, d), 7.82 (IH, d), 8.88 (IH, s), 10.84 (IH, s). LRMS: m/z 589 (M+l)+.
PRIMER 100
5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfoniI)-2-n-propoksifenil)-l-(2-morfolin-4-iI)etil)-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazo!o(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao čvrst materijal (36%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 114 i 1-etilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 57.44; H, 7.22; N, 15.86. C29H43N705S zahteva C, 57.88; H, 7.20; N, 16.29%. <5 (CDCI3): 1.00 (6H, m), 1.18 (3H, t), 1.86 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.52 (8H, m), 2.86 (2H, t), 2.90 (2H, t), 3.10 (4H, m), 3.60 (4H, m), 4.24 (2H, t), 4.70 (2H, t), 7.16 (IH, d), 7.84 (IH, d), 8.86 (IH, s), 10.84 (IH, s). LRMS: m/z 603 (M + l + .
PRIMER 101
5-(5-(4-(2-metoksietil)piperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-l-(2-morfolin-4- iletil)-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrst materijal (35%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 114 i l-(2-metoksietil)piperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 56.41; H, 7.11; N, 15.07. C30H45N7O6S; 0.30 H20 zahteva C, 56.55; H, 7.21; N, 15.39%.8(CDC13): 1.00 (3H, t), 1.20 (3H, t), 1.86 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.50 (4H, m), 2.58 (4H, m), 2.86 (2H, t), 2.94 (2H, t), 3.10 (4H, m), 3.28 (3H, s), 3.42 (2H, t), 3.60 (4H, t), 4.24 (2H, t), 4.70 (2H, t), 7.14 (IH, d), 7.82 (IH, d), 8.84 (IH, s), 10.84 (IH, s). LRMS: m/z 633 (M + l)+.
PRIMER 102
2-(N-etilkarbamoilmetil)-5-(5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao krem pena (61 %) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 105 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 54.59; H, 6.62; N, 16.32. C26H37N705S; 0.70 H20 zahteva C, 54.57; H, 6.76; N, 16.13%.8(CDC13): 1.02 (3H, t), 1.10 (3H, t), 1.20 (3H, t), 1.82 (2H, m), 2.07 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.50 (4H, m), 3.00 (2H, t), 3.11 (4H, m), 3.29 (2H, m), 4.26 (2H, t), 4.99 (2H, s), 6.23 (IH, s), 7.17 (IH, d), 7.86 (IH,
d), 8.82 (IH, s), 10.72 (IH, s). LRMS: m/z 560 (M + l)+.
PRIMER 103
2-(N-(2-metoksietil)karbamoilmetil)-5-(5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao krem pena (54%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 106 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 54.67; H, 6.69; N, 15.89. C27H39N706S zahteva C, 54.98; H, 6.67; N, 16.03%.8(CDC13): 1.01 (3H, t), 1.17 (3H, t), 1.85 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.40 (4H, m), 3.00 (2H, t), 3.10 (4H, m), 3.30 (3H, s), 3.41 (4H, m), 4.26 (2H, t), 5.01 (2H, s), 6.38 (IH, s), 7.17 (IH, d), 7.83 (IH, d), 8.82 (IH, s), 10.68 (IH, s). LRMS: m/z 590 (M+l)<+>.
PRIMER 104
5-(5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-2-(morfolin-4-ilkarbonilmetil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela pena (52%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 107 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 54.74; H, 6.46; N, 15.72. C2gH39N706S; 0.20 CH2C12zahteva C, 54.75; H, 6.42; N, 15.85%. 5 (CDCI3): 1.02 (CDCI3): 1.02 (3H, t), 1.15 (3H, t), 1.90 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.49 (4H, m), 3.00 (2H, t), 3.10 (4H, m), 3.65 (4H, m), 3.72 (4H, m), 4.24 (2H, t), 5.21 (2H, s), 7.15 (IH, d), 7.85 (IH,
d), 8.81 (IH, s), 10.58 (IH, s). LRMS: m/z 602 (M+l)<+>.
PRIMER 105
5-(5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-2-(lS-morfolin-4-ilkarbonil)etil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela pena (52%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 110 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 54.57; H, 6.52; N, 15.15. C29H41N706S; 0.36 CH2C12zahteva C, 54.56; H, 6.51, N, 15.17%.8(CDC13): 1.01 (3H, t), 1.15 (3H, t), 1.82 (3H, d), 1.88 (2H, m), 2.03 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.98 (2H, m), 3.11 (4H, m), 3.30 (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.64 (4H, m), 4.27 (2H, t), 5.60 (IH, q), 7.16 (IH, d), 7.83 (IH, d), 8.79 (IH, s), 10.64 (IH, s). LRMS: m/z 616 (M + l)+.
PRIMER 106
5-(5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-2-(lR-morfolin-4-ilkarbonil)etil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao žuta pena (52%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 113 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 55.55; H, 6.86; N, 15.18. C29H41N706S; 0.16 CH2Cl2zahteva C, 55.65; H, 6.62; N, 15.58%. 8 (CDC13): 1.01 (3H, t), 1.13 (3H, t), 1.82 (3H, d), 1.90 (2H, m), 2.03 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.47 (4H, m), 3.00 (2H, m), 3.09 (4H, m), 3.30, (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.66 (4H, m), 4.25 (2H, t), 5.59 (IH, q), 7.17 (IH, d), 7.83 (IH, d), 8.80 (IH, s), 10.63 (IH, s). LRMS: m/z 616 (M + l)+.
PRIMER 107
5-(5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-2-(2-morfolin-4-iletil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrst materijal (52%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 115 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 56.44; H, 7.16; N, 16.07. C28H41N705S; 0.50 H20 zahteva C, 56.36; H, 7.09; N, 16.43%. 6 (CDCI3): 1.02 (3H, t), 1.12 (3H, t), 1.98 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.50 (8H, m), 2.98 (4H, m), 3.10 (4H, m), 3.66 (4H, m), 4.22 (2H, t), 4.40 (2H, t), 7.16 (IH, d), 7.82 (IH, d), 8.80 (IH, s), 10.56 (IH, s). LRMS: m/z 589 (M + l)+.
PRIMER 108
5-(5-(4-etiIpiperazin-l-ilsulfoml)-2-n-propoksifenil)-2-(2-morfolin-4-iletil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao žuto ulje (24%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 115 i 1-etilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 57.04; H, 7.28; N, 15.46. C29H43N705S; 0.50 H20 zahteva C, 57.03; H, 7.26; N, 16.05%. 5 (CDC13): 1.04 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.90 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.50 (8H, m), 3.00 (4H, m); 3.10 (4H, m), 3.68 (4H, m), 4.23 (2H, t), 4.40 (2H, t), 7.14 (IH, d), 7.82 (IH, d), 8.80 (IH, s), 10.56 (IH, s). LRMS: m/z 603 (M + l)+.
PRIMER 109
5-(5-(4-(2-hidroksietil)piperazin-Lilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-2-(2-morfolin-4- iletil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrst materijal (36%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 115 i l-(2-hidroksietil)piperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 56.05; H, 7.02; N, 15.31. C29H43N706S zahteva C, 56.38; H, 7.02; N, 15.87%. <5 (CDC13): 1.04 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.88 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.30 (IH, s), 2.48 (6H, m), 2.96 (4H, m), 3.57 (2H, t), 3.70 (4H, m), 4.24 (2H, t), 4.38 (2H, t), 7.17 (IH, d), 7.82 (IH, d), 8.80 (IH, s), 10.56 (IH, s). LRMS: m/z 619 (M+l) + .
PRIMER 110
2-(2-(4-metilpiperazin-l-il)etil)-5-(5-(4-metilpierazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela pena (43%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 116 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 56.20; H, 7.43; N, 17.78. C29H44N804S; 0.20 CH2C12zahteva C, 56.38; H, 7.24; N, 18.14%.8(CDC13): 1.02 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.86 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.46 (8H, m), 2.58 (4H, m), 2.97 (4H, m), 3.12 (4H, m), 4.20 (2H, t), 4.40 (2H, t), 7.14 (IH, d), 7.80 (IH, d), 8.80 (IH, s), 10.55 (IH, s). LRMS: m/z 602 (M+l) + .
PRIMER 111
5- (5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2-(2-pirazol-l-iletil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela pena (45%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 118 i 1-etilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 57.62; H, 6.59; N, 19.05. C2gH38N804S zahteva C, 57.71; H, 6.57; N, 19.23%.8(CDC13): 0.82 (3H, t), 0.98 (3H, t), 1.11 (3H, t), 1.44 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.38 (2H, m), 2.44 (2H, m), 2.48 (4H, m), 3.00 (4H, m), 4.20 (2H, t), 4.64 (2H, t), 4.76 (3H, t), 6.02 (IH, s), 6.86 (IH, s), 7.08 (IH, d), 7.54 (IH, s), 7.79 (IH, m), 8.70 (IH, s). LRMS: m/z 583 (M+l)<+.>
PRIMER 112
5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2-(2-(l,2,3-triazol-l-il)etil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela pena (57%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 120 i 1-etilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 55.13; H, 6.44; N, 21.41. C27H37N904S zahteva C, 55.56; H, 6.39; N, 21.60%.8(CDCI3): 0.82 (3H, t), 0.96 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.51 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.38 (2H, m), 2.50 (4H, m), 2.58 (2H, t), 3.04 (4H, m), 4.20 (2H, t), 4.76 (2H, t), 5.04 (2H, t), 7.15 (2H, d), 7.63 (IH, s), 7.80 (2H, d), 8.72 (IH, s), 10.58 (IH, s). LRMS: m/z 584 (M + l)+.
PRIMER 113
5-(5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2-(2-(l,2,4-triazol-l-il)etil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrst materijal (33%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 122 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 54.58; H, 6.24; N, 21.57. C26H35N904S zahteva C, 54.82; H, 6.19; N, 22.13%. <5 (CDC13): 0.86 (3H, t), 1.13 (3H, t), 1.55 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.46 (4H, m), 2.62 (2H, t), 3.08 (4H, m), 4.22 (2H, t), 4.70 (2H, t), 4.90 (2H, t), 7.12 (IH, d), 7.66 (IH, s), 7.78 (IH, d), 7.92 (IH, s), 8.70 (IH, s), 10.60 (IH, s). LRMS: m/z 570 (M+l)<+>.
PRIMER 114
5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2-(2-(l,2,4-triazol-l-il)etil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrst materijal (37%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 122 i 1-etilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 55.14; H, 6.37; N, 21.14. C27H37N904S zahteva C, 55.56; H, 6.39; N, 21.60%.8(CDC13): 0.87 (3H, t), 0.98 (3H, m), 1.14 (3H, t), 1.57 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.38 (2H, m), 2.50 (4H, m), 2.62 (2H, t), 3.05 (4H, m), 4.22 (2H, t), 4.68 (2H, t), 4.88 (2H, t), 7.12 (IH, d), 7.66 (IH, s), 7.80 (IH, d), 7.92
(IH, s), 8.70 (IH, s), 10.60 (IH, s). LRMS: m/z 584 (M + l)+.
PRIMER 115
5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfomU)-2-n-propoksifemU)-3-n-propil-2-(2-nitrofenil)-3 -n-propil-2,6-đihidro-7H-pirazolo(4,3 -d)pirimidin-7-on
Dobijen kao žuta pena (36%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 123 i 1-etilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. 8 (CDC13): 0.90 (3H, t), 0.99 (3H, m), 1.11 (3H, t), 1.75 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.38 (2H, m), 2.50 (4H, m), 2.85 (3H, t), 3.08 (4H, m), 4.20 (2H, t), 7.13 (IH, d), 7.58 (IH, d), 7.74 (3H, m), 8.17 (IH, d), 8.82 (IH, s), 10.64 (IH, s). LRMS: m/z 610 (M + l) + .
PRIMER 116
2-(2-aminofenil)-5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Izmešana smeša jedinjenja iz naslova iz primera 115 (622 mg, 1.02 mmol), 10% paladijuma na uglju (100 mg), etanola (10 ml) i etil acetata (30 ml) hidrogenovana je na 345 kPa (50 psi) i 50°C tokom 3 satai zatim na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Rezultujuća smeša je fdtrirana, zatim je filtrat kombinovan sa umetkom filtera ispiranja etil acetata i isparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja jedinjenja iz naslova (100%) kao beli prah.8(CDC13): 0.87 (3H, t), 0.98 (3H, m), 1.12 (3H, t), 1.70 (2H, m), 2.01 (2H, m), 2.38 (2H, m), 2.48 (4H, m), 2.90 (2H, t), 3.08 (4H, m), 3.92 (2H, s), 4.23 (2H, t), 6.86 (2H, d), 7.13 (2H, d), 7.27 (IH, d), 7.81 (IH, d), 8.80 (IH, s), 10.62 (IH, s). LRMS: m/z (M + l)+.
PRIMER 117
5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-2-(2-metansulfonamiđofenil)-3 -n-propil -2,6-dihidro-7H -pirazolo(4,3-d)pirimidi n-7-on
Metansulfonil hlorid (0.156 ml, 2.0 mmol) dodan je u izmešan rastvor jedinjenja iz naslova iz primera 116 (583 mg, 1.0 mmol) u piridinu (8 ml), pod azotom, i rezultujući rastvor je mešan na 50°C tokom 18 sati, zatim je isparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između etil acetata i vode, zatim je izdvojena organska faza isprana sa slanom vodom, osušena (MgS04) i isparena pod sniženim pritiskom. Rezultujuća braon pena je prečišćena sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometammetanola (100:0 prema 99:1 prema 98:2 prema 97:3), radi dobijanja jedinjenja iz naslova (32%) kao krem pena. Nađeno: C, 53.96; H, 6.01; N, 14.38. C30H39N7O6S2; 0.60 H20 zahteva C, 53.89; H, 6.06; N, 14.67%. 5 (CDC13): 0.91 (3H, t), 1.01 (3H, t), 1.19 (3H, t), 1.75 (2H, m), 2.07 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.53 (4H, m), 2.93 (2H, t), 3.07 (3H, s), 3.09 (4H, m), 4.29 (2H, t), 7.16 (2H, m), 7.35 (2H, m), 7.57 (IH, t), 7.82 (2H, d), 8.80 (IH, s), 10.74 (IH, s). LRMS: m/z: 658 (M + l)+.
PRIMER 118
5-(5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-2-(4-nitrofenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao žuta pena (63%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 124 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. 5 (CDC13): 0.96 (3H, t), 1.16 (3H, t), 1.80 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.49 (4H, m), 3.10 (6H, m), 4.27 (2H, t), 7.18 (IH, d), 7.83 (2H, d), 7.86 (IH, d), 8.46 (2H,
d), 8.84 (IH, s), 10.75 (IH, s). LRMS: m/z 596 (M+l)<+>.
PRIMER 119
2-(4-aminofenil)-5-(5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao žuta pena (71%) iz jedinjenja iz naslova iz primera 118 korišćenjem postupka iz primera 116. 8 (CDC13): 0.89 (3H, t), 1.16 (3H, t), 1.78 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.49 (4H, m), 2.96 (2H, t), 3.10 (4H, m), 4.22 (2H, t), 6.76 (2H, d), 7.18 (IH, d), 7.29 (2H, d), 7.83 (IH,
d), 8.82 (IH, s), 10.59 (IH, s). LRMS: m/z 566 (M + l)+.
PRIMER 120
2-(4-metansulfonamidofenil)-5-(5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao žuta pena (55%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 119 i metansulfonil hlorida korišćenjem postupka iz primera 117. Nađeno: C, 53.05; H, 5.72; N, 14.94. C30H39N7O6S2; 0.20 H20 zahteva C, 53.08; H, 5.71; N, 14.84%. 5 (CDC13): 0.97 (3H, t), 1.19 (3H, t), 1.80 (2H, m), 2.07 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.52 (4H, m), 3.02 (2H, t), 3.16 (7H, m), 4.28 (2H, t), 6.90 (IH, d), 7.19 (IH, d), 7.42 (2H, d), 7.57 (2H, d), 7.85 (IH, d), 8.83 (IH, s), 10.72 (IH, s). LRMS: m/z 644 (M+l)<+>.
PRIMER 121
5-(5-(4-etilpiperazin-141suIfom^)-2-n-propoksifenil)-2-(4-nitrofenil)-3-n-propil-2,6-dihiđro-7H-pirazolo(4,3-đ)pirimidin-7-on
Dobijen kao žut čvrst materijal (82%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 124 i 1-etilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1.8(CDC13): 0.96 (3H, t), 1.16 (3H, t), 1.42 (3H, t), 1.80 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.24 (2H, m), 2.44 (4H, m), 3.10 (6H, m), 4.31 (2H, t), 7.18 (IH, d), 7.80 (2H, d), 7.86 (IH, d), 8.46 (2H, d), 8.88 (IH, s), 10.79 (IH, s). LRMS: m/z 610 (M+l)<+>.
PRIMER 122
2-(4-aminofenil)-5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrsti materijal (64%) iz jedinjenja iz naslova iz primera 121 korišćenjem postupka iz primera 116.8(CDC13): 0.91 (3H, t), 1.16 (3H, t), 1.40 (3H, t), 1.83 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.25 (2H, m), 2.49 (4H, m), 2.96 (2H, t), 3.10 (4H, m), 4.28 (2H, t), 6.80 (2H, d), 7.18 (IH, d), 7.32 (2H, d), 7.83 (IH, d), 8.86 (IH, s), 10.64 (IH, s). LRMS: m/z 580 (M+l) + .
PRIMER 123
2-(4-etansulfonamidofenil)-5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazoIo(4,3 -d)pirimidin-7-on
Dobijen kao ljubičasti čvrst materijal (52%) iz jedinjenja iz naslova iz primera 122 i etansulfonil hlorida korišćenjem postupka iz primera 117. Nađeno: C, 55.07; H, 6.18; N, 14.39. C31H41N706S2 zahteva C, 55.42; H, 6.15; N, 14.59%. 8 (CDC13): 0.96 (3H, t), 1.18 (3H, t), 1.42 (3H, t), 1.78 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.42 (2H, m), 2.58 (4H, m), 3.02 (2H, t), 3.16 (4H, m), 3.20 (2H, m), 4.22 (2H, t), 7.28 (2H, d), 7.43 (3H, m), 7.82 (2H, d), 8.80 (IH, s), 10.70 (IH, s), LRMS: m/z 672 (M+l) + .
PRIMER 124
5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2-(4-(prop-2-ilsulfonamido)fenil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3 -d)pirimidin-7-on
Dobijen kao čvrst materijal (28%) iz jedinjenja iz naslova iz primera 122 i 2-propansulfonil hlorida korišćenjem postupka iz primera 117. Nađeno: C, 53.59; H, 6.15; N, 13.34. C32H43N706S2; 0.17 H20 zahteva C, 53.64; H, 6.53; N, 13.68%. 8 (CDC13): 0.92 (3H, t), 1.03 (3H, t), 1.18 (3H, t), 1.42
(6H, m), 1.78 (2H, m), 2.07 (2H, m), 2.38 (2H, t), 2.57 (4H, m), 3.02 (2H, t), 3.16 (4H, m), 3.38 (IH, m), 4.22 (2H, t), 7.18 (2H, d), 7.45 (3H, m), 7.80 (2H, d), 8.80 (IH, s), 10.71 (IH, s). LRMS: m/z 686 (M + l)+.
PRIMER 125
5-(5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifem^)-3-n-propil-2-pirimidin-2-il-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela pena (40%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 125 i 1 metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. 5 (CDC13): 1.00 (3H, t), 1.18 (3H, t), 1.80 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.50 (4H, m), 3.13 (4H, m), 3.46 (2H, t), 4.26 (2H, t), 7.18 (IH, d), 7.40 (IH, m), 7.85 (IH, d), 8.88 (IH, s), 8.92 (2H, m), 10.70 (IH, s). LRMS: m/z 553 (M+l)<+>.
PRIMER 126
2-ciklobutilmetil-5-(2-etoksi-5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrst materijal (84%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 126 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. 8 (CDC13): 1.01 (3H, t), 1.60 (3H, t), 1.88 (6H, m), 2.08 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.52 (4H, m), 2.98 (3H, m), 3.12 (4H, m), 4.33 (4H, m), 7.15 (IH, d), 7.81 (IH, d), 8.79 (IH, s), 10.54 (IH, s). LRMS: m/z 529 (M + l)+.
PRIMER 127
2- ciklobutilmetil-5-(5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela pena (56%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 127 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 59.24; H, 7.01; N, 15.24. C27H38N604S zahteva C, 59.76; H, 7.06; N, 15.44%. <5 (CDC13): 1.04 (3H, t), 1.12 (3H, t), 1.90 (6H, m), 2.06 (4H, m), 2.30 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.98 (3H, m), 3.12 (4H, m), 4.22 (2H, t), 4.30 (2H, d), 7.14 (IH, d), 7.80 (IH, đ), 8.78 (IH, s), 10.54 (IH, s). LRMS: m/z 543
PRIMER 128
5-(5-(4-metiIpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-2-(l-oksidopiridin-2-il)metil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on 3- hloroperoksibenzoeva kiselina (50-55%; 152 mg, 0.44 mmol) dodana je u
izmešan rastvor jedinjenja iz naslova iz primera 6 (108 mg, 0.19 mmol) u dihlorometanu (5 ml), pod azotom, i mešanje je nastavljeno tokom 18 sati. Reakciona smeša je razblažena sa dihlorometanom (20 ml), isprana uzastopno sa 5% vodenim rastvorom metabisulfita (20 ml), 10% vodenim rastvorom kalijum karbonata (20 ml) i slanom vodom (15 ml), zatim je osušena (MgS04) i isparena pod sniženim pritiskom. Rezultujuća žuta smeša je prečišćena sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometan:metanol:0.880 vodenog amonijaka (100:1:1 do 100:3:1), radi dobijanja jedinjenja iz naslova (36 mg) kao oranž čvrst materijal. <5 (CDC13): 1.00 (3H, t), 1.15 (3H, 1.79 (2H, m), 2.07 (2H, m), 2.28 (3H, m), 2.48 (4H, m), 3.00 (2H, t), 3.12 (4H, m), 4.27 (2H, t), 5.82 (2H, s), 6.79 (IH, d), 7.22 (3H, m), 7.85 (IH, d), 8.30 (IH, d), 8.80 (IH, s), 10.66 (IH, s), (IH, s). LRMS: m/z 582 (M+l)<+>.
PRIMER 129
5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-2-(l-oksidopiridin-2-il)metil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao žuta pena (63%) iz jedinjenja iz naslova iz primera 12 korišćenjem postupka iz primera 128. Nađeno: C, 57.04; H, 6.14; N, 15.80. C29H37N705S; 0.25 CH2Cl2zahteva C, 56.95; H, 6.13; N, 15.89%.<5 (CDC13): 0.99 (6H, m), 1.19 (3H, t), 1.80 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.41 (2H, q), 2.52 (4H, m), 3.01 (2H, t), 3.09 (4H, m), 4.26 (2H, t), 5.80 (2H, s), 6.89 (IH, d), 7.20 (3H, m), 7.83 (IH, d), 8.28 (IH, d), 8.80 (IH, s), 11.63 (IH, s). LRMS: m/z 596 (M+l) + .
PRIMER 130
3-etil-5-(2-(2-metoksietoksi)-5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil)-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela pena (85%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 133 i 1-metilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 55.82; H, 5.84; N, 16.54. C27H33N705S; 0.75 H20 zahteva C, 55.80; H, 5.98; N, 16.87%. 5 (CDC13): 1.30 (3H, t), 2.26 (3H, s), 2.48 (4H, m), 3.01 (2H, q), 3.10 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.87 (2H, t), 4.42 (2H, t), 5.67 (2H, s), 7.07 (IH, d), 7.14 (IH, d), 7.20 (IH, m), 7.61 (IH, m), 7.81 (IH, d), 8.57 (IH,
d), 8.70 (IH, s), 10.86 (IH, s). LRMS: m/z 569 (M + 2)+.
PRIMER 131
3-etil-5-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-metoksietoksi)fenil)-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela pena (73%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 133 i 1-etilpiperazina korišćenjem postupka iz primera 1. Nađeno: C, 57.08; H, 6.04; N, 16.51. C2gH35N705S; 0.50 H20 zahteva C, 56.93; H, 6.14; N, 16.60%. 6 (CDC13): 1.01 (3H, t), 1.30 (3H, t), 2.39 (2H, q), 2.53 (4H, m), 3.01 (2H, q), 3.10 (4H, m), 3.59 (3H, s), 3.87 (2H, t), 4.41 (3H, t), 5.68 (2H, s), 7.08 (IH, d), 7.15 (IH, d), 7.20 (IH, m), 7.61 (IH, m), 7.82 (IH, d), 8.57 (IH, d), 8.70 (IH, s), 10.85 (IH, s). LRMS: m/z 582 (M+l)<+>.
DOBIJ ANJE 1
Etil 3-etil-1 H-pirazol-5-karboksilat
Etanolski rastvor natrijum etoksida (21% w/w; 143 ml, 0.39 mol) dodan je ukapavanjem, u ledom ohlađen rastvor dietil oksalata (59.8 ml, 0.44 mol) u apsolutnom etanolu (200 ml) pod azotom i rezultujući rastvor je mešan tokom 15 minuta. Zatim je dodan ukapavanjem butan-2-on (39 ml, 0.44 mol), kada za hlađenje je uklonjena, reakciona smeša je mešana tokom 18 sati na sobnoj temperaturi i zatim 6 sati na 40°C, zatim je ponovo uvedena kada za hlađenje. Dalje, dodana je ukapavanjem ledena sirćetna kiselina (25 ml, 0.44 mol), rezultujući rastvor je mešan tokom 30 minuta na 0}C, hidrazin hidrat (20 ml, 0.44 mol) dodan je ukapavanjem, zatim je reakciona smeša ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i održavana je tokom perioda od 18 sati, pre isparavanja pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između dihlorometana (300 ml) i vode (100 ml), zatim je organska faza izdvojena, isprana sa vodom (2 x 100 ml), osušena (Na2S04) i koncentrovana pod sniženim pritiskom radi dobijanja jedinjenja iz naslova (66.0 g). <5 (CDC13): 1.04 (3H, t); 1.16 (3H, t), 2.70 (2H, q), 4.36 (2H, q), 6.60 (IH, s). LRMS: m/z 169 (M + l)+.
DOBIJ ANJE 2
3-etil-lH-pirazol-5-karboksilna kiselina
Vodeni rastvor natrijum hidroksida (10M; 100 ml, 1.0 mol) dodan je ukapavanjem u izmešanu suspenziju jedinjenja iz naslova iz dobijanja 1 (66.0 g, 0.39 mol) u metanolu i rezultujući rastvor je grejan pod refluksom tokom 4 sata. Hladna reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom na ca. 200 ml, razblažena sa vodom (200 ml) i ova smeša je isprana sa toluenom (3 x 100 ml). Rezultujuća vodena faza je zakišeljena sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom na pH i beli talog je sakupljen i osušen sa usisavanjem radi obezbeđenja jedinjenja iz naslova (34.1 g). 5 (DMSOd6) 1.13 (3H, t), 2.56 (2H, q), 6.42 (IH, s).
DOBIJ ANJE 3
4-nitro-3-n-propil-lH-pirazol-5-karboksilna kiselina
Pušljiva sumporna kiselina (17.8 ml) dodana je ukapavanjem u izmešanu, ledom ohlađenu pušljivu azotnu kiselinu (16.0 ml), rezultujući rastvor je grejan na 50°C zatim je dodana u delovima 3-n-propil-lH-pirazol-5-karboksilna kiselina (Chem. Pharm. Buli., 1984, 32, 1568; 16.4 g, 0.106 mol) tokom 30 minuta dok je održavana reakciona temperatura ispod 60°C. Rezultujući rastvor je grejan tokom 18 sati na 60°C, ostavljen da se ohladi, zatim je sipan na led, Beli talog je sakupljen, ispran sa vodom i osušen sa usisavanjem radi dobijanja jedinjenja iz naslova (15.4 g), t.t. 170-172°C. Nađeno C, 42.35; H, 4.56; N, 21.07. C7H9N204zahteva C, 42.21; H, 4.55; N, 21.10%.8(DMSOd6): 0.90 (3H, t), 1.64 (2H, m), 2.83 (2H, m), 14.00 (IH, s).
DOBIJANJE 4
3- etil-4-nitro-lH-5-karboksilna kiselina
Dobijena od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 2, analogijom sa dobijanjem 3, kao braon čvrst materijal (64%).8(DMSOd6): 1.18 (3H, t), 2.84 (2H, m), 13.72 (IH, s).
DOBIJANJE 5
4- nitro-3-n-propil-1 H-5-karboksamid
Rastvor jedinjenja iz naslova iz dobijanja 3 (15.4 g, 0.077 mol) u tionil hloridu (75 ml) grejan je pod refluksom tokom 3 sata i zatim je ohlađena reakciona smeša isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je azeotropiran sa tetrahidrofuranom (2 x 50 ml) i zatim je suspendovan u tetrahidrofuranu (50 ml), zatim je izmešana suspenzija ledom ohlađena i tretirana sa gasovitim amonijakom tokom 1 sata. Voda (50 ml) je dodana i rezultujuća smeša je isparena pod sniženim pritiskom radi dobijanja čvrstog materijala koji je, posle trituriranja sa vodom i sušenja sa usisavanjem, dao jedinjenje iz naslova (14.3 g), t.t. 197-199°C. Nađeno C, 42.35; H, 5.07; N, 28.38. C7H10N4O3zahteva C, 42.42; H, 5.09; N, 28.27%.8(DMSOd6): 0.90 (3H, t), 1.68 (2H, m), 2.86 (2H, t), 7.68 (IH, s), 8.00 (IH, s).
DOBIJANJE 6
3-etil-4-nitro-1 H-pirazol-5-karboksamid
Dobijen od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 4, analogijom sa dobijanjem 5, kao beli čvrst materijal (90%). 5 (DMSOd6): 1.17 (3H, t), 2.87 (2H, m), 7.40 (IH, s), 7.60 (IH, s), 7.90 (IH, s). LRMS: m/z 185 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 7
4-amino-3-n-propil-lH-pirazol-5-karboksamid
Izmešana smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 5 (10.0 g, 0.050 mol), 10% paladijuma na uglju (1.5 g) i etanola (400 ml) hidrogenovana je tokom 18 sati na 345 kPa (50 psi) i 50°C, zatim je filtrirana. Filtrat je kombinovan sa etanolom za pranje (200 ml) sa umetka filtera i zatim je isparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja oranž čvrstog materijala, koji je u kristalizaciji iz etil acetat:metanola, dao jedinjenje iz naslova (6.8 g) kao beli čvrst materijal, t.t. 196-201°C. Nađeno: C, 48.96; H, 6.98; N, 32.08. C7H12N40; 0.25 H20 zahteva C, 48.68; H, 7.30; N, 32.44%. <5 (DMSOd6): 0.88 (3H, t), 1.55 (2H, m), 2.46 (2H, t), 4.40 (2H, s), 7.00 (IH, s), 7.12 (IH, s), 12.20 (IH, s).
DOBIJANJE 8
4-amino-3-etil-lH-pirazol-5-karboksamid
Dobijen od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 6, analogijom sa dobijanjem 7, kao braon čvrst materijal (80%).8(DMSOd6): 1.08 (3H, t), 2.45 (2H, q), 4.50 (IH, s), 6.88 (IH, s), 7.10 (IH, s), 7.26 (2H, s). LRMS: m/z 155 (M+l)<+.>
DOBIJANJE 9
4-(2-n-propoksibenzamido)-3-n-propil-lH-pirazol-5-karboksamid
Rastvor 2-n-propoksibenzoil hlorida (57.6 g, 0.291 mol) u dihlorometanu (50 ml) dodan je ukapavanjem u izmešanu, ledom ohlađenu suspenziju jedinjenja iz naslova iz dobijanja 7 (35.0 g, 0.208 mol) u suvom piridinu (350 ml) i rezultujuća smeša je mešana tokom 18 sati na sobnoj temperaturi, zatim je isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je azeotropiran sa toluenom (2 x 100 ml) i rezultujući čvrst materijal je trituriran sa etrom (100 ml) radi dobijanja jedinjenja iz naslova (83.0 g) kao čvrst materijal bež boje.8(CH3OHd4): 0.92 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.65 (2H, m), 1.94 (2H, m), 2.80 (2H, t), 4.20 (2H, t), 7.08 (IH, m), 7.18 (IH, d), 7.52 (IH, m), 8.04 (IH,
d). LRMS: m/z 331 (M + l)+.
DOBIJANJE 10
3-etil-4-(2-n-propoksibenzamido)-lH-pirazol-5-karboksamid
Dobijen od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 8, analogijom sa dobijanjem 9, kao čvrst materijal bež boje (68%). 8 (DMSOd6): 0.93 (3H, t), 1.12 (3H, t), 1.86 (2H, q), 2.71 (2H, m), 4.15 (2H, t), 7.06 (IH, m), 7.20 (IH, d), 7.20 (IH, s), 7.40 (IH, s), 7.50 (IH, m), 7.92 (IH, d), 10.20 (IH, s). LRMS: m/z 317 (M + l)+.
DOBIJANJE 11
4- (2-etoksibenzamido)-3 -n-propil-1 H-pirazol-5-karboksamid
Dobijen od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 7 i 2-etoksibenzoil hlorida, analogijom sa dobijanjem 9, kao beli čvrst materijal (68%), t.t. 209-211°C. Nađeno: C, 60.73; H, 6.41; N, 17.80. C16H20N4O3zahteva C, 60.74; H, 6.37; N, 17.71%.8(DMSOd6): 0.82 (3H, t), 1.42 (3H, t), 1.56 (2H, m), 1.75 (2H, t), 4.27 (2H, q), 7.07 (IH, m), 7.22 (2H, m), 7.52 (2H, m), 8.00 (IH, d), 10.40 (IH, s), 12.96 (IH, s).
DOBIJANJE 12
5- (2-n-propoksifenil)-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Kalijum t-butoksid (93.0 g, 0.832 mol) dodan je ukapavanjem u izmešan rastvor jedinjenja iz naslova iz dobijanja 9 (83.0 g, 0.25 mol) u propan-2-olu (800 ml) pod azotom i smeša je grejana tokom 18 sati pod refluksom, zatim je ostavljena da se ohladi. Voda (100 ml) je dodana, radi dobijanja homogenog rastvora koji je zakišeljen na pH 6 sa 2M hlorovodoničnom kiselinom. Rezultujući beli talog je sakupljen i osušen sa usisavanjem radi obezbeđenja jedinjenja iz naslova (37.4 g). Nađeno: C, 65.36; H, 6.49; N, 17.99. C17H20N4O2 zahteva C, 65.37; H, 6.45; N, 17.94%.8(CDC13): 1.05 (3H, t), 1.16 (3H, t), 2.00 (4H, m), 3.04 (2H, t), 4.20 (2H, t), 7.07 (IH, d), 7.16 (IH, m), 7.48 (IH, m), 8.52 (IH, d), 11.30 (IH, s), 12.25 (IH, s). LRMS: m/z 313 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 13
3 -eti 1-5 -(2-n-propoksifeni)-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3 -d)pirimidin-7-on
Dobijen od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 10 analogijom sa dobijanjem 12, kao beli čvrst materijal (85%). 8 (DMSOd6): 0.95 (3H, t), 1.15 (3H, t), 1.72 (2H, m), 2.84 (2H, q), 4.03 (2H, t), 7.06 (IH, m), 7.15 (IH, d), 7.44 (IH, m), 7.72 (IH, d), 11.83 (IH, s), 13.64 (IH, s). LRMS: m/z 299 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 14
5-(2-n-etoksifeni)l-3,n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 11 analogijom sa dobijanjem 12, kao beli čvrst materijal (88%), t.t. 199-201°C. Nađeno: C, 64.44; H 6.19; N, 18.44. C16H18N402 zahteva C, 64.41; H, 6.08; N, 18.78%. 8 (CDC13): 1.08 (3H, t), 1.65 (3H, t), 1.98 (2H, m), 3.04 (2H, t), 4.36 (2H, q), 7.10 (IH, d), 7.20 (IH, d), 7.50 (IH, m), 8.57 (IH, d), 11.36 (IH, s), 11.88 (IH, s).
DOBIJANJE 15
AlkilacijaS-(2-alkoksifenil)-3-alkil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona
Pet opštih postupaka, postupci A do E, su korišćeni za N-alkilaciju jedinjenja iz naslova iz dobijanja 12, 13 i 14. U nekim slučajevima, oba NI- i N-2 izomera mogu se izolovati iz iste reakcije.
Postupak A
Alkil halid (2.75 mmol) dodan je u izmešanu suspenziju pirazolo(4,3-d)pirimidinon substrata (2.5 mmol) u IM vodenom rastvoru natrijum hidroksida (7.25 mmol) pod azotom i reakciona smeša je grejana tokom 72 sata na 50°C, zatim je ostavljena da se ohladi. Rezultujuća smESa je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 25 ml) i kombinovani ekstrakti su osušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog proizvoda, koji je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu.
Postupak B
60% w/w disperzija natrijum hidrida u mineralnom ulju (0.39 mmol) dodana je u izmešan, ledom ohlađen rastvor substrata (0.39 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (8 ml) pod azotom. Posle 1 sata na 0°C alkil halid (0.43 mmol) je dodan i reakciona smeša je grejana tokom 24 sata na 45°C, zatim je ostavljena da se ohladi. Rezultujuća smeša je isparena pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između etil acetata (40 ml) i slane vode (30 ml). Organska faza je izdvojena, osušena (MgS04) i isparena pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog proizvoda, koji je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu.
Postupak C
2M rastvor natrijum bis(trimetilsilil)amida u tetrahidrofuranu (2.2 mmol) dodan je ukapavanjem u izmešan, ledom ohlađen rastvor substrata ( mmol)
u anhidrovanom tetrahidrofuranu (8 ml) pod azotom i rastvor je mešan tokom 1 sata na 0°C pre hlađenja na -70°C. Alkil halid (2 mmol) je zatim dodan, kada za hlađenja je uklonjena i rezultujući rastvor je mešan tokom 24 sata na sobnoj temperaturi, zatim je isparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između etil acetata (40 ml) i vodenog rastvora natrijum bikarbonata (20 ml), zatim je organska faza izdvojena, osušena (MgS04) i isparena pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog proizvoda, koji je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu.
Alternativno, može se koristiti 0.5 M rastvor kalijum bis(trimetilsilil) amida u toluenu, sa anhidrovanim toluenom kao rastvaračem, i alkilacija je vršena na oko 40°C tokom 20 sati.
Postupak D
Rastvor substrata (4.8 mmol), alkil halida (4.8 mmol) i Aliquant (TM) 336 (150 mg) u dihlorometanu (80 ml) je dodan u izmešan IM vodeni rastvor natrijum hidroksida (15 ml) pod azotom. Bifazna smeša je jako mešana tokom 72 sata na sobnoj temperaturi, zatim je vodena faza izdvojena i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 25 ml). Ekstrakti su kombinovani sa organskom fazom i ovaj rastvor je osušen (MgS04) i isparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog proizvoda, koji je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu.
Postupak E
Trifenilfosfin (1.77 mmol) i alkanol (1.77 mmol) su dodani u izmešan rastvor substrata (1.60 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (10 ml). Rezultujući rastvor je ohlađen na -5°C i dodan je ukapavanjem dietil azodikarboksilat (1.77 mmol), zatim je reakciona smeša ostavljena da se zagreje na sobnoj temperaturi, mešana je tokom 18 sati i isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između etil acetata (30 ml) i vode (30 ml), zatim je organska faza izdvojena, kombinovana sa ekstraktom etil acetata (50 ml) vodene faze, osušena (Na2S04) i isparena pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog proizvoda, koji je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu.
DOBIJANJE 16
3-etil-5-(2-propoksifenil)-l-(piridin-2-il)metil-l,6-dihidro-7H- pirazoIo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela pena (15%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 13 i 2-hlorometilpiridina, korišćenjem postupka iz dobijanja 15B.8(CDC13): 1.18 (3H, t), 1.43 (3H, t), 2.00 (2H, m), 3.02 (2H, q), 4.18 (2H, t), 5.95 (2H, s), 7.03 (2H, m), 7.16 (2H, m), 7.46 (IH, m), 7.60 (IH, m), 8.52 (IH, d), 8.58 (IH, d), 11.20 (IH, s). LRMS: m/z 390 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 17
5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-l-(piridin-2-il)metil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela pena (22%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 12 i 2-hlorometilpiridina, korišćenjem postupka iz dobijanja 15D.8(CDC13): 1.01 (3H, t), 1.17 (3H, t), 1.90 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.99 (2H, t), 4.20 (2H, t), 5.96 (2H, s), 6.99 (IH, d), 7.05 (IH, d), 7.17 (2H, m), 7.44 (IH, m), 8.54 (IH, d), 8.59 (IH, d), 11.20 (IH, s). LRMS: m/z 404 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 18
3-etil-5-(2-n-propoksifenil)-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela pena (22%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 13 i 2-hlorometilpiridina, korišćenjem postupka iz dobijanja 15B.
Prinos od 43% može se postići korišćenjem postupka iz dobijanja 15C.8(CDC13): 1.12 (3H, t), 1.30 (3H, t), 1.99 (2H, m), 3.00 (2H, q), 4.17 (2H, t), 5.68 (2H, s), 7.00-7.14 (3H, m), 7.20 (IH, m), 7.42 (IH, m), 7.60 (IH, m), 8.40 (IH, d), 8.58 (IH, d), 10.87 (IH, s). LRMS: m/z 390 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 19
5-(2-etoksifenil)-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metiI-2,6-dihidro-7H-pirazoIo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela pena (59%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 14 i 2-hlorometilpiridina, korišćenjem postupka iz dobijanja 15B.8(CDC13): 0.98 (3H, t), 1.60 (3H, t), 1.76 (2H, m), 2.98 (2H, t), 4.30 (2H, q), 5.70 (2H, s), 7.06 (2H, m), 7.15 (IH, m), 7.22 (IH, m), 7.44 (IH, m), 7.62 (IH, m), 8.41 (IH, d), 8.59 (IH, d), 10.90 (IH, s). LRMS: m/z 390 (M + l)+.
DOBIJANJE 20
5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela pena (54%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 12 i 2-hlorometilpiridina, korišćenjem postupka iz dobijanja 15B.8(CDC13): 0.98 (3H, t), 1.16 (3H, t), 1.77 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.99 (2H, t), 4.19 (2H, t), 5.74 (2H, s), 7.04-7.16 (IH, m), 7.20 (IH, m), 7.44 (IH, m), 7.64 (IH, m), 8.64 (IH, d), 10.90 (IH, s), LRMS: m/z 404 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 21
5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao krem pena (32%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 12 i 3-hlorometilpiridina, korišćenjem postupka iz dobijanja 15B.8(CDC13), 1.14 (3H, t), 1.78 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.92 (2H, t), 4.19 (2H, t), 5.58 (2H, s), 7.04 (IH, s), 7.14 (IH, m), 7.24 (IH, m), 7.43 (IH, m), 7.48 (IH, m), 8.40 (IH, d), 8.59 (2H, m), 10.91 (IH, s). LRMS: m/z 404 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 22
4-(2-feniletenil)piridazin
Cink hlorid j(820 mg, 6 ml) dodan je u izmešanu smešu benzaldehida (6.11 ml, 60 mmol) i 4-metilpiridazina (2.83 g, 30 mmol) i rezultujuća smeša je grejana tokom 20 sati na 150°C. Hladna reakciona smeša je podeljena između dihlorometana (40 ml) i 2M vodenog rastvora natrijum hidroksida (20 ml), zatim je izdvojena organska faza, kombinovana sa ekstraktom dihlorometana (80 ml) vodene faze, osušena (Na2S04) i isparena pod sniženim pritiskom. Preostalo bledo braon ulje je prečišćeno sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem dihlorometan:metanol (99:1) kao eluanta, radi dobijanja jedinjenja iz naslova (3.65 g) kao bledo braon čvrst materijal. Nađeno: C, 78.95; H, 5.52: N, 15.39. C{2H10N2 zahteva C, 79.10; H, 5.53; N, 15.37%.8(CDC13): 6.96 (IH, d), 7.45 (5H, m), 7.55 (2H, m), 9.12 (IH,
d), 9.30 (IH, s). LRMS: m/z (M + l)+.
DOBIJANJE 23
3 -(2-feniletenil)priridazina
Dobijen kao čvrst materijal (59%) od 3-metilpiridazina, korišćenjem postupka iz dobijanja 22.8(CDC13): 7.12 (IH, d), 7.34 (3H, m), 7.56 (2H, d), 7.72 (IH, d), 8.37 (IH, s), 8.50 (IH, s), 8.60 (IH, s). LRMS: m/z 183 (M + l)+.
DOBIJANJE 24
4-(2-feniletenil)pirimidin
Dobijen kao čvrst materijal (77%) od 4-metiIpiridazina, korišćenjem postupka iz dobijanja 22.8(CDC3): 7.06 (IH, d), 7.36 (4H, d), 7.58 (2H, m), 7.92 (IH, d), 8.69 (IH, d), 9.14 (IH, s).
DOBIJANJE 25
4-hidroksimetilpiridazin
Ozon je penušan kroz izmešan rastvor jedinjenja iz naslova iz dobijanja 22 (3.60 g) u metanolu (150 ml) na -10°C. Posle 30 minuta smeša je prečišćena sa azotom, natrijum borohidridom (750 mg, 0.02 mol) je dodan u delovima i rezultujući rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zakišeljena sa 2M hlorovodoničnom kiselinom, zatim je učinjena baznom sa 0.880 vodenog rastvorom amonijaka i isparena pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ostatka sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometammetanola (98:2 do 96:4), obezbeđeno je jedinjenje iz naslova (1.64 g) kao žućkastosmeđe obojen čvrst materijal. Nađeno: C, 54.26; H, 5.42; N, 25.01; C5H6N20 zahteva C, 54.54; H, 5.49; N, 25.44%.8(CDC13): 3.12 (IH, s), 4.82 (2H, s), 7.54 (IH, d), 9.12 (IH, d), 9.16 (IH, s). LRMS: m/z 111 (M + l)+.
DOBIJANJE 26
3 -hidroks imetilpir idazin
Dobijen kao čvrst materijal (76%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 23, korišćenjem postupka iz dobijanja 25. 5 (CDC3): 3.66 (IH, s), 4.92 (2H, s), 7.48 (2H, m), 9.06 (IH, d).
DOBIJANJE 27
4-hidroksimetilpirimidin
Dobijen kao žut čvrst materijal (83%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 24, korišćenjem postupka iz dobijanja 25.8(CDC3): 2.88 (2H, s), 4.78 (2H, s), 7.36 (IH, d), 8.72 (IH, d), 9.18 (IH, s).
DOBIJANJE 28
3-hlorometilpiridazin hidrohlorid
Tionil hlorid (3.05 ml, 42 mmol) dodan je u ledom ohlađenu bocu koja sadrži jedinjenje iz naslova iz dobijanja 26 (920 mg, 8 mmol) i reakciona smeša se meša tokom 45 minuta na sobnoj temoeraturi, zatim je isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je azeotropiran sa toluenom (40 ml) radi dobijanja sirovog jedinjenja iz naslova (1.4 g) kao braon čvrst materijal, koji je bio dovoljne čistoće za generisanje zahtevane slobodne baze za primenu u sledećim reakcijama alkilacije.8(DMSOd6): 4.98 (2H, s), 7.80 (IH, m), 7.90 (IH, d), 8.19 (IH, s), 9.22 (IH, d).
DOBIJANJE 29
3-etil-5-(2-n-propoksifenil)-2-(piridazin-3-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao pena (28%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 13 i dobijanja 28 (slobodna baza), korišćenjem postupka iz dobijanja 15C. 5 (CDC13): 1.13 (3H, t), 1.34 (3H, t), 2.00 (2H, m), 3.08 (2H, d), 4.18 (2H, t), 5.88 (2H, s), 7.04 (IH, d), 7.11 (IH, m), 7.46 (3H, m), 8.40 (IH, d), 9.15 (IH, d), 10.92 (IH, s). LRMS: m/z 391 (M + l)+.
DOBIJANJE 30
5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2-(piridazin-3-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao krem pena (35%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 12 i dobijanja 28 (slobodna baza), korišćenjem postupka iz dobijanja 15C.8(CDC13): 0.93 (3H, t), 1.10 (3H, t), 1.73 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.99 (2H, t), 4.16 (2H, t), 5.84 (2H, s), 7.00 (IH, s), 7.08 (IH, m), 7.41 (3H, m), 8.38 (IH, d), 9.12 (IH, d), 10.90 (IH, s). LRMS: m/z 405 (M + l)+.
DOBIJANJE 31
5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2-(piridazin-4-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3 -d)pir imidin-7-on
Dobijen kao guma (13%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 12 i dobijanja 25, korišćenjem postupka iz dobijanja 15E. Nađeno: C, 65.19; H, 5.99; N, 20.69. C22H24N60 zahteva C, 65.33; H, 5.98; N, 20.78%.8(CDC13): 0.99 (3H, t), 1.13 (3H, t), 1.85 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.92 (2H, t), 4.15 (2H, t), 5.77 (2H, s), 7.02 (IH, d), 7.12 (IH, m), 7.35 (IH, d), 7.44 (IH, m), 8.48 (IH, d), 9.10 (IH, d), 9.16 (IH, s), 11.29 (IH, s). LRMS: m/z 405 (M + l)+.
DOBIJANJE 32
5-(2-n-propoksifeniI)-3-n-propil-2-(pirimidin-4-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3 -d)pir imidin-7-on
Dobijen kao beli čvrst materijal (9%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 12 i dobijanja 27, korišćenjem postupka iz dobijanja 15E. 5 (CDC13): 0.96 (3H, t), 1.12 (3H, t), 1.76 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.94 (2H, t), 4.16 (2H, t), 5.61 (2H, s), 6.98 (IH, d), 7.05 (IH, d), 7.10 (IH, m), 7.46 (IH, m), 8.40 (IH, d), 8.64 (IH, d), 9.18 (IH, s), 10.94 (IH, s). LRMS: 405 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 33
2- ((2,4-dihloropirimidin-5-il)metil)-5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3)pirimidin-7-on
Dobijen kao žuta pena (40%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 12 i 2,4-hlorometilpirimidina (Annalen, 1966, 692, 119), korišćenjem postupka iz dobijanja 15B. 8 (CDC13): 0.97 (3H, t), 1.07 (3H, t), 1.80 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.95 (2H, t), 4.14 (2H, t), 5.57 (2H, s), 7.00 (IH, d), 7.10 (IH, m), 7.46 (IH, m), 8.13 (IH, s), 8.39 (IH, d), 10.95 (IH, s). LRMS: m/z 474 (M + l)+.
DOBIJANJE 34
5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2-(pirimidin-5-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Jedinjenje iz naslova iz dobijanja 33 (523 mg, 1.1 mmol) dodano je u rastvor trietilamina (3.0 ml, 21.5 mmol) u etanolu (25 ml), praćeno sa 10% paladijumom na uglju (150 mg), i smeša je hidrogenovana tokom 1 sata na 276 kPa (40 psi) i sobnoj temperaturi, zatim je filtrirana. Filtrat je kombinovan sa etanolom (50 ml) sa etanolom za ispiranje (50 ml) umetka filtera i zatim je isparen pod sniženim pritiskom. Ostatak ke suspendovan u vodi (15 ml) i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (50 ml), zatim je ekstrakt osušen (Na2S04) i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem dihlorometammetanola (98:2) kao eluanta, radi dobijanja jedinjenja iz naslova (243 mg) kao krem pena.8(CDC13): 0.96 (3H, t), 1.06 (3H, t), 1.79 (2H, m), 1.99 (2H, m), 2.93 (2H, t), 4.13 (2H, t), 5.51 (2H, s), 7.01 (IH, d), 7.09 (IH, m), 7.43 (IH, m), 8.38 (IH, d), 8.63 (2H, s), 9.15 (IH, s), 10.91 (IH, s). LRMS: m/z 405 (M + l)+.
DOBIJANJE 35
3- etil-5-(2-n-propoksifenil)-2-(pirazin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3 )pir imidin-7-on
Dobijen kao pena (46%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 13 i 2-hlorometilpirazina (J. Org. Chem. 1973, 36, 2049), korišćenjem postupka iz dobijanja 15B.8(CDC13): 1.08 (3H, t), 1.34 (3H, t), 1.96 (2H, t), 3.06 (2H, q), 4.14 (2H, t), 5.66 (2H, s), 7.00 (IH, d), 7.08 (IH, m), 7.42 (IH, m), 8.37 (IH, d), 8.46 (IH, s), 8.50 (2H, s), 10.84 (IH, s). LRMS: m/z 391 (M + l)+.
DOBIJANJE 36
5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2-(pirazin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3)pirimidin-7-on
Dobijen kao krem pena (25%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 12 i 2-hlorometilpirazina (J. Org. Chem. 1973, 38, 2049), korišćenjem postupka iz dobijanja 15B.8(CDC13): 0.97 (3H, t), 1.08 (3H, t), 1.78 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.99 (2H, t), 4.16 (2H, t), 5.66 (2H, s), 7.01 (IH, d), 7.10 (IH, m), 7.41 (IH, m), 8.39 (IH, d), 8.44 (IH, s), 8.50 (2H, s), 10.85 (IH, s). LRMS: m/z 405 (M+l)<+.>
DOBIJANJE 37
4-(2-etoksibenzamido)-3-metil-lH-pirazol-5-karboksamid
Dobijen od 4-amino-3-metil-lH-pirazol-5-karboksamida(J. Org. Chem. 1956, 21, 833), i 2-etoksibenzoiI hlorida, sa analogijom sa dobijanjem 9, kao beli prah (83%).8(DMSOd6): 1.44 (3H, t), 2.28 (3H, s), 4.28 (2H, q), 7.06 (IH, m), 7.19 (2H, m), 7.48 (2H, m), 8.00 (IH, d), 10.46 (IH, s), 12.88 (IH, s). LRMS: m/z 289 (M + l)+.
DOBIJANJE 38
4-(2-metoksibenzamido)-3-n-propil-1 H-pirazol-karboksamid
Dobijen od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 7 i 2-metoksibenzil hlorida, sa analogijom sa dobijanjem 9, kao beli prah (55%).8(DMSOd6): 0.84 (3H, t), 1.55 (2H, m), 2.79 (2H, t), 4.00 (3H, s), 7.08 (IH, m), 7.20 (2H, d), 7.28 (IH, s), 7.44 (IH, s), 7.54 (IH, m), 10.62 (IH, s). LRMS: m/z 303 (M + l)+.
DOBIJANJE 39
5 -(2-etoksifenil)-3 -metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 37, sa analogijom sa dobijanjem 12, kao beli čvrst materijal (92%). 8 (DMSOd6): 1.30 (3H, t), 2.40 (3H, s), 4.12 (2H, q), 7.05 (IH, m), 7.14 (IH, d), 7.46 (IH, m), 7.68 (IH, d), 11.90
(IH, s), 13.68 (IH, s). LRMS: m/z 271 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 40
5-(2-metoksifenil)-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 38, sa analogijom sa dobijanjem 12, kao beli čvrst materijal (71%). <5 (DMSOd6): 0.92 (3H, t), 1.76 (2H, m), 2.80 (2H, t), 3.85 (3H, s), 7.08 (IH, m), 7.17 (IH, d), 7.49 (IH, m), 7.64 (IH, d), 11.47-11.49 (IH, br), 13.69-13.94 (IH, br). LRMS: m/z 285 (M+l)<+.>
DOBIJANJE 41
5-(2-metoksifenil)-3-n-propil-(piridin-2-il)metil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrsti kristalni materijal (38%) od jedinjenja iz naslova iz
dobijanja 40 i 2-hlorometilpiridina korišćenjem postupka iz dobijanja 15D. Nađeno: C, 67.00; H, 5.60; N, 18.49. C21H21N50 zahteva C, 67.18; H, 5.64; N, 18.65%. 6 (CDC13): 1.01 (3H, t), 1.90 (2H, m), 2.98 (2H, t), 4.03 (3H, s), 5.96 (2H, s), 6.99 (IH, d), 7.05 (IH, d), 7.16 (2H, m), 7.47 (IH, m), 7.59 (IH, m), 8.48 (IH, d), 8.58 (IH, d), 10.88 (IH, s).
DOBIJANJE 42
5 -(2-etoksifenil)-3-metil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3 -
d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela pena (21%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 39 i 2-hlorometilpiridina korišćenjem postupka iz dobijanja 15B. Nađeno: C, 65.30; H, 5.08; N, 18.79. C20HI9N5O2; 0.30 H20 zahteva C, 65.49; H, 5.39; N, 19.09%.6(CDC13): 1.59 (3H, t), 2.57 (3H, s), 4.28 (2H, q), 5.66 (2H, s), 7.08 (3H, m), 7.20 (IH, m), 7.44 (IH, m), 7.62 (IH, m), 8.42 (IH, d), 8.59 (IH, d), 10.58 (IH, s). LRMS: m/z 362 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 43
5-(2-metoksifenil)-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihiđro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli kristalni čvrsti materijal (29%) od jedinjenja iz naslova iz
dobijanja 40 i 2-hlorometilpiridina korišćenjem postupka iz dobijanja 15B. Nađeno: C, 66.93; H, 5.61; N, 18.61. C21H21N502zahteva C, 67.18; H, 5.64; N, 18.65. 6 (CDC13): 0.96 (3H, t), 1.76 (2H, m), 2.98 (2H, t), 4.03
(3H, s), 5.68 (2H, s), 7.05 (2H, 2xd), 7.16 (IH, m), 7.21 (IH, m), 7.46 (IH, m), 7.62 (IH, m), 8.41 (IH, d), 8.58 (IH, d), 10.78 (IH, s). LRMS: m/z 376 (M + l)+.
DOBIJANJE 44
5-(5-4-t-butoksikarbomlpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2-(p ir idin-2-il )metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3 -d)pir imidin-7-on
Dobijen kao čvrsti materijal (60%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 20 i 1-t-butoksikarbonilpiperazina, korišćenjem postupka iz primera 1.6(CDC13): 0.96 (3H, t), 1.15 (3H, t), 1.40 (9H, s), 1.76 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.98 (2H, t), 3.03 (4H, m), 3.52 (4H, m), 4.26 (2H, t), 5.70 (2H, s), 7.06 (IH, m), 7.16 (IH, d), 7.21 (IH, m), 7.62 (IH, m), 7.82 (IH, d), 8.58 (IH, d), 8.78 (IH, s), 10.60 (IH, s). LRMS: m/z 652 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 45
3-metoksi-2-metilpiridin
Izmešan rastvor 3-hidroksi-2-metilpiridina (1.0 g, 9.2 mmol), feniltrimetilamonium bromida (2.2 g, 11 mmol) i natrijum metoksida (550 mg, 11 mmol) u dimetilformamidu (10 ml) grejan je pod refluksom tokom 3 sata, zatim je hladna reakciona smeša isprana sa vodom (40 ml) i ekstrahovana sa etrom (3 x 40 ml). Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2S04) i ispareni pod sniženim pritiskom, zatim je ostatak prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem heksametil acetata (1:1) kao eluanta da se dobije jedinjenje iz naslova (190 mg) kao čvrst materijal: <5 (CDC13): 2.34 (3H, s), 3.68 (3H, s), 6.93 (2H, m), 7.94 (IH,
d). LRMS: m/z 124 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 46
2-hlorometil-3-metoksipiridin
Jedinjenje iz naslova iz dobijanja 45 (190 mg, 1.5 mmol) dodano je u izmešan rastvor benzamida (5 mg, 0.4 mmol) u dihlorometanu (2 ml) i smeša je grejana na temperaturi refluksa. TRihloroizocianurinska kiselina (190 mg, 0.82 mmol) dodana je u delovima, zatim je reakciona smeša mešana pod refluksom tokom 3 sata, ostavljena je da se ohladi i tretirana sa vodom (2 ml) i 50% vodenim rastvorom kalijum hidroksida (3 ml). Izdvojena vodena faza je isprana sa dihlorometanom (3 x 10 ml) i kombinovani organski rastvori su osušeni (Na2S04) i ispareni pod sniženim pritiskom radi dobijanja jedinjenja iz naslova (180 mg) kao bezbojno ulje.8(CDC13); 3.91 (3H, s), 4.76 (2H,
s), 7.25 (2H, m), 8.20 (IH, d). LRMS: m/z 158 (M + l) + .
DOBIJANJE 47
1- (3-metoksipiridin-2-il)metil-5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrsti materijal (4%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 12 i korišćenjem postupka iz dobijanja 15B.8(CDC13): 0.98 (3H, t), 1.12 (3H, t), 1.83 (2H, m), 1.97 (2H, m), 2.92 (2H, t), 3.80 (3H, s), 4.16 (2H, t), 5.96 (2H, s), 7.00 (IH, d), 7.10 (3H, m), 7.41 (IH, m), 8.01 (IH, d), 8.48 (IH, d), 11.08 (IH, s). LRMS: m/z 434 (M+l) + .
DOBIJANJE 48
2- (3-metoksipiridin-2-il)metil-5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrsti materijal (78%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 12 i dobijanja 46, korišćenjem postupka iz dobijanja 15B. <5 (CDC13): 0.98 (3H, t), 1.06 (3H, t), 1.78 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.97 (2H, t), 3.83 (3H, s), 4.12 (2H, t), 5.66 (2H, s), 6.99 (IH, d), 7.06 (IH, m), 7.18 (2H, m), 7.39 (IH, m), 8.06 (IH, d), 8.38 (IH, d), 10.70 (IH, s). LRMS: m/z 434
DOBIJANJE 49
2-(6-pivaIoilaminopiridin-2-il)metil-5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazo!o(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrsti materijal (78%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 12 i 2-bromometiI-6-pivaloilaminopiridina (Chem. Lett., 1995, 61), korišćenjem postupka iz dobijanja 15B.8(CDC13): 0.99 (3H, t), 1.12 (3H, t), 1.36 (9H, s), 1.79 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.95 (2H, t), 4.18 (2H, t), 5.55 (2H, s), 6.70 (IH, d), 7.04 (IH, d), 7.12 (IH, m), 7.43 (IH, m), 7.61 (IH, m), 7.96 (IH, s), 8.16 (IH, d), 8.40 (IH, d), 10.90 (IH, s). LRMS: m/z 503 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 50
l-(6-pivaloilaminopiridin-2-il)metil-5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrsti materijal (12%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 12 i 2-bromometil-6-pivaloilaminopiridina (Chem. Lett., 1995, 61), korišćenjem postupka iz dobijanja 15B.8(CDC13): 1.00 (3H, t), 1.16 (3H, t), 1.32 (9H, s), 1.90 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.98 (2H, t), 4.17 (2H, t), 5.80 (2H, s), 6.70 (IH, d), 7.05 (IH, d), 7.14 (IH, m), 7.46 (IH, m), 7.59 (IH, m), 7.99 (IH, s), 8.12 (IH, s), 8.52 (IH, d), 11.22 (IH, s). LRMS: m/z 503 (M+l)<+.>
DOBIJANJE 51
1- (l-metilimidazol-2-il)metil-5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrsti materijal (21 %) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 12 i slobodne baze 2-hlorometil-l-metiIimidazola (J. Chem. Soc. 1957, 3305), korišćenjem postupka iz dobijanja 15B. 6 (CDC13): 1.00 (3H, t), 1.18 (3H, t), 1.86 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.92 (2H, t), 3.70 (3H, s), 4.19 (2H, t), 6.04 (2H, s), 6.82 (IH, s), 7.05 (IH, d), 7.16 (IH, m), 7.46 (IH, m), 8.50 (IH, d), 11.26 (IH, s). LRMS: m/z 407 (M + l)+.
DOBIJANJE 52
2- (l-metilimidazol-2-il)metil-5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3 -d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrsti materijal (18%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 12 i slobodne baze 2-hlorometil-l-metiIimidazol hidrohlorida (J. Chem. Soc. 1957, 3305), korišćenjem postupka iz dobijanja 15B.8(CDC13): 0.98 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.75 (2H, m), 1.99 (2H, m), 3.12 (2H, t), 3.76 (3H, s), 4.18 (2H, t), 5.67 (2H, s), 6.84 (IH, s), 7.02 (IH, d), 7.13 (IH, m), 7.44 (IH, m), 8.38 (IH, d), 10.87 (IH). LRMS: m/z 407 (M + l)+.
DOBIJANJE 53
l-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)metil-5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrst materijal (44%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 12 i 4-hlorometil-3,5-dimetilizoksazola, korišćenjem postupka iz dobijanja 15D. Nađeno: C, 65.40; H, 6.47; N, 16.53. C23H27N503 zahteva C, 65.54; H, 6.49; N, 16.62%.8(CDC13): 1.02 (3H, t), 1.17 (3H, t), 1.86 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.92 (2H, t), 4.19 (2H, t), 5.56 (2H, s), 7.05 (IH, d), 7.16 (IH, m), 8.50 (IH, d), 11.16 (IH, s). LRMS: m/z 422 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 54
5-(2-etoksifenil)-3-metil-l-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)metil-l,6-dihidro-7H pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrst materijal (72%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 39 i 4-hlorometil-3,5-dimetiIizoksazola, korišćenjem postupka iz dobijanja 15A. Nađeno: C, 63.19; H, 5.55; N, 18.30. C20H21N5O3 zahteva C, 63.31; H, 5.58; N, 18.46%.8(CDC13): 1.64 (3H, t), 2.34 (3H, s), 2.52 (6H, 2xs), 4.32 (2H, q), 5.54 (2H, s), 7.06 (IH, d), 7.15 (IH, m), 7.46 (IH, m), 8.51 (IH, d), 11.18 (IH, s). LRMS: m/z 380 (M+l)<+.>
DOBIJANJE 55
2-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)metil-5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrst materijal (16%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 12 i 4-hlorometil-3,5-dimetilizoksazola, korišćenjem postupka iz dobijanja 15D. Nađeno: C, 64.88; H, 6.41; N, 16.33. C23H27N503 zahteva C, 65.54; H, 6.49; N, 16.62%.8CDC13): 1.00 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.78 (2H, m), I. 98 (2H, m), 2.17 (IH, s), 2.36 (3H, s), 2.90 (2H, t), 4.18 (2H, t), 5.28 (2H, s), 7.02 (IH, d), 7.12 (IH, m), 7.43 (IH, m), 8.38 (IH, d), 10.90 (IH, s). LRMS: m/z 422 (M + l)+.
DOBIJANJE 56
l-(2-metiltiazol-4-il)metil-5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli prah (30%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 12 i slobodne baze 4-hlorometil-2-metiltiazol hidrohlorida, korišćenjem postupka iz dobijanja 15D. Nađeno: C, 61.32; H, 6.04; N, 16.26. C22H25N502 zahteva C, 61.35; H, 6.04; N, 16.26%.8CDC13): 1.03 (3H, t), 1.18 (3H, t), 1.90 (2H, m), 2.01 (2H, m), 2.67 (3H, s), 2.98 (2H, t), 4.20 (2H, t), 5.90 (2H, s), 6.88 (IH, s), 7.05 (IH, d), 7.16 (IH, m), 7.46 (IH, m), 8.52 (IH, d), 11.20 (IH, s). LRMS: m/z 424 (M + l) + .
DOBIJANJE 57
5-(2-etoksifenil)-3-metil-2-(2-metiltiazol-4-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli Ivrst materijal (22%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 39 i slobodne baze 4-hlorometil-2-metiltiazol hidrohlorida, korišćenjem postupka iz dobijanja 15B. Nađeno: C, 59.47; H, 4.95; N, 18.10. C19H19N502S zahteva C, 59.83; H, 5.02; N, 18.36%. 6 CDC13): 1.58 (3H, t), 2.65 (3H, s), 2.69 (3H, s), 4.28 (2H, q), 5.60 (2H, s), 6.90 (IH, s), 7.04 (IH, d), 7.13 (IH, m), 7.44 (IH, m), 8.42 (IH, d), 10.85 (IH, s). LRMS: m/z 382 (M+l)+.
DOBIJANJE 58
2-(2-metiltiazol-4-il)metil-5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli prah (10%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 12 i slobodne baze 4-hlorometil-2-metiltiazol hidrohlorida, korišćenjem postupka iz dobijanja 15D. Nađeno: C, 61.90; H, 6.04; N, 15.95. C22H2SN502S zahteva C, 61.86; H, 5.99; N, 16.40%.5CDC13): 1.00 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.80 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.70 (3H, s), 3.04 (2H, t), 4.18 (2H, t), 5.63 (2H, s), 6.86 (IH, s), 7.05 (IH, d), 7.14 (IH, d), 7.44 (IH, m), 8.40 (IH, d), 10.85 (IH, s). LRMS: m/z 424 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 59
1- (l-metil-l,2,4-triazol-5-il)metil-5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7~on
Dobijen kao beli čvrst materijal (31%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 12 i slobodne baze 5-hlorometil-l-metil-l,2,4-triazol hidrohlorida (J. Antibiotics, 1993, 46, 1866), korišćenjem postupka iz dobijanja 15B.8CDC13): 1.00 (3H, t), 1.18 (3H, t), 1,86 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.94 (2H, t), 3.98 (3H, s), 4.20 (2H, t), 5.97 (2H, s), 7.06 (IH, d), 7.16 (IH, m), 7.46 (IH, m), 7.83 (IH, s), 8.50 (IH, d), 11.27 (IH, s). LRMS: m/z 408 (M + l)+.
DOBIJANJE 60
2- (l-metiI-l,2,4-triazoI-5-il)metil-5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bezbojna pena (60%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 12 i slobodne baze 5-hlorometil-l-metil-l,2,4-triazol hidrohlorida (J. Antibiotics, 1993, 46, 1866), korišćenjem postupka iz dobijanja 15B. 8 CDC13): 1.00 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1,80 (2H, m), 1.99 (2H, m), 3.09 (2H, t), 4.00 (3H, s), 4.18 (2H, t), 5.72 (2H, s), 7.04 (IH, d), 7.14 (IH, m), 7.45 (IH, m), 7.84 (IH, s), 8.39 (IH, d), 10.94 (IH, s). LRMS: m/z 408 (M + l)+.
DOBIJANJE 61
l-(2-bromometil etar (6.7 ml, 0.072 mol) dodan je u izmešanu, ledom ohlađenu suspenziju od 1,2,4-triazola (5.0 g, 0.072 mol) i kalijum karbonata (10 g, 0.072 mol) u acetonu (50 ml). Posle sledeća 3 sata kada za hlađenje je uklonjena i mešanje je nastavljeno tokom 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana, filtrat je isparen pod sniženim pritiskom i mešanje je nastavljeno tokom 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana, filtrat je isparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem dihlorometammetanola (95:5) kao eluanta, radi obezbeđenja jedinjenja iz naslova (5.2 g) kao bistro ulje. <5 (CDC13): 3.32 (3H, s), 3.74 (2H, t), 4.34 (2H, t), 7.92 (IH, s), 8.14 (IH, s). LRMS: m/z 128 (M + l)+.
DOBIJANJE 62
5-hidroksimetil-l-(2-metoksietil)-l,2,4-triazol
Rastvor jedinjenja iz naslova iz dobijanja 61 (4.3 g, 0.034 mol) u 40% vodenom rastvoru formaldehida (5 ml, 0.098 mol) grejan je na 140°C tokom 18 sati u zaptivenom sudu. Hladna reakciona smeša je isparena pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem dihlorometammetanola (97:3) kao eluanta, za dobijanje jedinjenja iz naslova (87%), 4.41 (2H, t), 4.78 (2h, s), 7.85 (IH, s). m/z 158 (M+l) + .
DOBIJANJE 63
5-hlorometil-l-(2-metoksietil)-l,2,4-triazol hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova iz dobijanja 62 (3.5, 0.022 mol) dodano je ukapavanjem u izmešan, ledom ohlađen tionil hlorid (10 ml), zatim je uklonjena kada za hlađenje. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati i zatim isparena pod sniženim pritiskom. Azeotropija ostatka sa toluenom (50 ml) dala je jedinjenje iz naslova (4.6 g) kao žuto ulje.8(CDC13) 3.32 (3H, s), 3.79 (2H, t), 4.59 (2H, t), 5.15 (2H, s), 8.40 (IH, s), 10.09 (IH, s).
DOBIJANJE 64
l-(l-(2-metoksietil)-l,2,4-triazol-5-il)metil-5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrst materijal (30%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 12 i slobodne baze jedinjenja iz naslova iz dobijanja 63, korišćenjem postupka iz dobijanja 15B. 8 CDC13): 1.00 (3H, t), 1.16 (3H, t), 1.86 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.84 (2H, t), 3.26 (3H, s), 3.70 (2H, t), 4.19 (2H, t), 4.56 (2H, t), 6.00 (2H, s), 7.04 (IH, d), 7.15 (IH, m), 7.45 (IH, m), 7.84 (IH, s), 8.48 (IH, d), 11.20 (IH, s). LRMS: m/z 452 (M + l) + .
DOBIJANJE 65
2-(l-(2-metoksietil)-l,2,4-triazol-5-iI)metil-5-(2-n-propoksifeniI)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrst materijal (20%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 12 i slobodne baze jedinjenja iz naslova iz dobijanja 63, korišćenjem postupka iz dobijanja 15B. <5 CDC13): 1.03 (3H, t), 1.13 (3H, t), 1.83 (2H, m), 1.99 (2H, m), 3.12 (2H, t), 3.30 (3H, s), 3.70 (2H, t), 4.18 (2H, t), 4.61 (2H, t), 5.78 (2H, s), 7.04 (IH, d), 7.14 (IH, m), 7.44 (IH, m), 7.86 (IH, s), 8.39 (IH, d), 10.87. LRMS: m/z 452 (M + l)+.
DOBIJANJE 66
l-(4-metil-l,2,4-triazol-5-il)metil-5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrst materijal (34%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 12 i slobodne baze 3-hlorometil-4-metil-l,2,4-triazol hidrohlorida (Chem. Pharm. Buli., 1994, 42, 85), korišćenjem postupka iz dobijanja 15B.8CDC13): 1.00 (3H, t), 1.18 (3H, t), 1.85 (2H, m), 2.03 (2H, m), 2.92 (2H, t), 3.73 (3H, s), 4.20 (2H, t), 6.05 (2H, s), 7.06 (IH, d), 7.16 (IH, m), 7.48 (IH, m), 8.10 (IH, s), 8.50 (IH, d), 11.28 (IH, s). LRMS: m/z 408 (M + l) + .
DOBIJANJE 67
1- (l,2,4-oksadiazol-3-il)metil-5-(2-n-propoksifeniI)-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao sasvim beli čvrst materijal (24%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 12 i 3-hlorometil-l,2,4-oksadiazola, korišćenjem postupka iz dobijanja 15D.8CDC13): 1.02 (3H, t), 1.18 (3H, t), 1.88 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.97 (2H, t), 4.19 (2H, t), 6.02 (2H, s), 7.04 (IH, d), 7.16 (IH, m), 7.46 (IH, m), 8.52 (IH, d), 8.66 (IH, s). LRMS: m/z 395 (M + l) + .
DOBIJANJE 68
2- benziloksikarbonilmetil-5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao žut čvrst materijal (45%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 12 i benzil bromoacetata, korišćenjem postupka iz dobijanja 15B. 5 CDC13): 1.00 (3H, t), 1.81 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.89 (2H, t), 4,18 (2H, t), 5.17 (2H, s), 5.23 (2H, s), 7.06 (IH, d), 7.13 (IH, m), 7.36 (5H, m), 7.46 (IH, m), 8.41 (IH, d), 10.87 (IH, s).
DOBIJANJE 69
2-karboksimetil-5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
10% paladijum na uglju (20 mg) dodan je u rastvor jedinjenja iz naslova iz dobijanja 68 (207 mg, 0.45 mmol) u etil acetatu (25 ml) i smeša je mešana na 138 kPa (20 psi) tokom 20 sati i zatim filtrirana. Isparavanje pod sniženim pritiskom filtrata dalo je jedinjenje iz naslova (95%) kao žut prah.8(DMSOJ: 0.93 (6H, m), 1.71 (4H, m), 2.84 (2H, t), 4.03 (2H, t), 5.21 (2H, s), 7.09 (IH, m), 7.16 (IH, d), 7.48 (IH, m), 7.69 (IH, d), 11.52 (IH, s). LRMS: m/z 371 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 70
N-t-butoksikarbonil-N'-(2-5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on-2-il)acetil)hidrazin
Oksalil hlorid (0.33 ml, 3.8 mmol) dodan je ukapavanjem u izmešanu, ledom ohlađenu suspenziju jedinjenja iz naslova iz dobijanja 69 (0.70 g, 1.9 mmol) u dihlorometanu (7 ml), praćeno sa dimetilformamidom (2 kapi), kada za hlađenje je uklonjena i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, zatim je isparena pod sniženim pritiskom. Azeotropija ostatka sa dihlorometanom (30 ml) dala je zahtevani acil hlorid kao žuti čvrst materijal.
Ovaj intermedijer je dodan u izmešan rastvor t-butil karbazata (0.25 g, 1.9 mmol) i trietilamina (0.40 ml, 2.8 mmol) u dihlorometanu (10 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, zatim je isprana sa 5% vodenim rastvorom limunske kiseline (20 ml). Vodeno ispiranje je ekstrahovano sa dihlorometanom (50 ml) i kombinovani organski rastvori su osušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ostatka sa hromatografijom na koloni, korišćenjem gradijentne elucije heksametil acetata (1:1 do 1:2) dalo je jedinjenje iz naslova (0.29 g) kao oranž čvrsti materijal.8(CDC13): 1.06 (3H, t), 1.15 (3H, t), 1.44 (9H, s), 1.88 (2H, m), 2.00 (2H, m), 3.02 (2H, t), 4.17 (2H, t), 5.20 (IH, s), 6.59 (IH, s), 7.04 (IH, d), 7.12 (IH, m), 7.44 (IH, m), 8.40 (IH, d), 8.72 (IH, s), 10.96 (IH, s). LRMS: m/z 485 (M + l)+.
DOBIJANJE 71
N-(2-(5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on-2-il)acetil)hidrazin hidrohlorid
Izmešan ledom ohlađen rastvor jedinjenja iz naslova iz dobijanja 70 (0.28 g,
0.58 mmol) u dihlorometanu (5 ml) zasićen je sa vodonik hloridom i zatim je uklonjena kada za hlađenje. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, zatim je isparena pod sniženim pritiskom radi dobijanja jedinjenja iz naslova (0.22 g) kao žut čvrst materijal. 8 (DMSOd6): 0.95 (6H, m), 1.72 (4H, m), 2.89 (2H, t), 4.02 (2H, t), 5.28 (2H, s), 7.06 (IH, m), 7.16 (IH, d), 7.48 (IH, m), 7.68 (IH, d), 11.58 (2H, s). LRMS: m/z 385 (M + l) + .
DOBIJANJE 72
2-(3-metil-l,2,4-triazol-5-il)metil-5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Rastvor natrijum metoksida (62 mg, 1.16 mmol) u etanolu (2 ml) dodan je u izmešan rastvor acetamidin hidrohlorida (82 mg, 0.87 mmol) u etanolu i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 45 minuta.
Dalje, natrijum metoksid (30 mg, 0.58 mmol) dodan je u izmešanu suspenziju jedinjenja iz naslova iz dobijanja 71 (220 mg, 0.58 mmol) u etanolu (4 ml) i ova smeša je dodana u prethodno pripremljen etanolski rastvor acetamidina. Reakciona smeša je mešana pod refluksom tokom 72 sata, ostavljena je da se ohladi i razblažena je sa vodom (15 ml), zatim je rezultujuća smeša esktrahovana sa etil acetatom (40 ml ukupno) i kombinovani organski rastvori su osušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom. Rezultujuće žuto ulje je prečišćeno sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije etanmetanola (97:3 do 90:10), radi dobijanja jedinjenja iz naslova (120 mg) kao beli čvrst materijal.8(CDC13): 1.02 (3H, t), 1.12 (3H, t), 1.85 (2H, m), 1.99 (2H, m), 2.41 (3H, s), 3.07 (2H, t), 4.16 (2H, t), 5.60 (2H, s), 7.02 (IH, d), 7.10 (IH, m), 7.42 (IH, m), 8.39 (IH, d), 10.93 (IH, s). LRMS: m/z 408 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 73
2-cianometil-5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
2M rastvor natrijum bis(trimetilsilil)amida u tetrahidrofuranu (4.42 ml, 8.8
mmol) dodan je u izmešan ledom ohlađen rastvor jedinjenja iz naslova iz
dobijanja 12 (2.3 g, 7.4 mmol) u tetrahidrofuranu (25 ml) i rezultujući rastvor je mešan tokom 30 minuta, pre nego što je ohlađen na oko -70°C. Bromoacetonitril (0.54 ml, 7.7 mmol), dodan je ukapavanjem, kada za hlađenje je uklonjena i, posle sledećih 20 sati, reakciona smeša je pažljivo ugašena sa metanolom (5 ml) i isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometan.metanola (99:1 do 95:5), praćeno sa kristalizacijom iz heksametil acetata, radi dobijanja jedinjenja iz naslova (1.89 g) kao beli čvrst materijal. Nađeno: C, 64.84; H, 5.98; N, 19.71. C)9H2)N502zahteva C, 64.94; H, 6.02; N, 19.93%.5(CDCLJ: 1.12 (6H,
m), 1.98 (4H, m), 3.08 (2H, t), 4.20 (2H, t), 5.26 (2H, s), 7.05 (IH, d), 7.16 (IH, m), 7.48 (IH, m), 8.42 (IH, d), 11.00 (IH, s). LRMS: m/z 703 (2M + 1)+.
DOBIJANJE 74
2-(5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on-2-il)acetamidoksim
Natrijum karbonat (199 mg, 1.9 mmol) i hidroksilamin hidrohlorid (260 mg, 3.7 mmol) dodani su u izmešanu suspenziju jedinjenja iz naslova iz dobijanja 73 (878 mg, 2.5 mmol) u 50% vodenom etanolu (10 ml) i smeša je grejana pod refluksom tokom 18 sati, zatim je ostavljena da se ohladi. Rezultujući talog je sakupljen, ispran sa vodom (30 ml) i osušen pod vakumom da se dobije jedinjenje iz naslova (902 mg) kao beli čvrst materijal. Nađeno: C, 59.23; H, 6.26; N, 21.51. C19H,4Nć03zahteva C, 59.36; H, 6.29; N, 21.86%. <5 (DMSOd6): 0.94 (6H, m), 2.92 (2H, t), 4.04 (2H, t), 4.94 (2H, s), 5.48 (2H, s), 7.06 (IH, m), 7.17 (IH, d), 7.46 (IH, m), 7.68 (IH, d), 9.93 (IH, s), 11.49 (IH, s). LRMS: m/z 385 (M + l)+.
DOBIJANJE 75
0-acetil-2-(5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on-2-il)acetamiđoksim
Sirćetni anhidrid (336/xl, 3.38 mmol) dodan je u rastvor jedinjenja iz naslova
iz dobijanja 74 (684 mg, 1.69 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml) i smeša je mešana pod refluksom tokom 3 sata, zatim je ostavljena da se odhladi. Rezulutujući talog je sakupljen, ispran sa etrom (20 ml) i osušen pod vakumom da se dobije jedinjenje iz naslova (650 mg) kao beli čvrst materijal. Nađeno: C, 59.02; H, 6.09; N, 19.58. C21H26N604 zahteva C, 59.14; H, 6.15; N, 19.71%. <3 (DMSOd6): 0.95 (6H, m), 1.66 (4H, m), 2.03 (3H, s), 2.95 (2H, t), 4.04 (2H, t), 5.05 (2H, s), 6.59 (2H, s), 7.06 (IH, m), 7.16
(IH, d), 7.47 (IH, m), 7.68 (IH, d), 11.52 (IH, s). LRMS: m/z 427 (M+l)<+.>
DOBIJANJE 76
2-(5-metil-l,2,4-oksadiazoI-3-il)metiI-5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Rastvor jedinjenja iz naslova iz dobijanja 75 (630 mg, 1.50 mmol) u diglimu (5 ml) mešan je pod refluksom tokom 5 sati, ostavljen je da se ohladi i isparen je pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem heksametil acetata (34:66) kao eluanta, radi dobijanja jedinjenja iz naslova (520 mg) kao čvrst materijal. Nađeno: C, 61.40; H, 5.86; N, 20.28. C21H24N603zahteva C, 61.75; H, 5.92; N, 20.57%.8(DMSOd6): 0.95 (6H, m), 1.74 (4H, m), 2.58 (3H, s), 2.98 (2H, t), 4.03 (2H, t), 5.76 (2H, s), 7.06 (IH, m), 7.16 (IH, d), 7.45 (IH, m), 7.66 (IH, d), 1.55 (IH, s). LRMS: m/z 409 (M+l) + .
DOBIJANJE 77
2-cianometil-5-(2-etoksifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao čvrst materijal (73%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 14 i
bromoacetonitrila. korišćenjem postupka iz dobijanja 73. <5 (CDC13): 1.10 (3H, t), 1.60 (3H, t), 1.95 (2H, m), 3.08 (2H, t), 4.31 (2H, q), 5.28 (2H, s), 7.07 (IH, d), 7.14 (IH, m), 7.48 (IH, m), 8.42 (IH, d), 11.01 (IH, s). LRMS: m/z 338 (M + l)+.
DOBIJANJE 78
2-5-(2-etoksifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on-il)acetanidoksim
Dobijen kao beli čvrst materijal (89%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 77, korišćenjem postupka iz dobijanja 74.8(DMSOd6): 0.94 (3H, t), 1.33 (3H, t), 1.74 (2H, m), 2.90 (2H, t), 4.12 (2H, q), 4.92 (2H, s), 5.48 (2H, s), 7.07 (IH, m), 7.14 (IH, d), 7.46 (IH, m), 7.68 (IH, d), 9.34 (IH, s), 11.53 (IH, s). LRMS: m/z 371 (M + l) + .
DOBIJANJE 79
5-(2-etoksifenil)-2-(5-metil-l,2,4-oksadiazol-3-il)metil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Jedinjenje iz naslova iz dobijanja 78 (160 mg, 0.43 mmol) dodano je u smešu sirćetnog anhidrida (122/d, 1.3 mmol), sirćetne kiseline (2.5 ml, 40 mmol) i toluena (2 ml), zatim je rezultujuća smeša mešana pod refluksom tokom 18 sati, ostavljena je da se ohladi i isparena je pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije heksametil acetata (1:1 do 1:3), za obezbeđenje jedinjenja iz naslova (45 mg) kao čvrsti materijal.6(DMSOd6): 0.92 (3H, t), 1.31 (3H, t), 1.72 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.97 (2H, t), 4.12 (2H, q), 5.76 (2H, s), 7.05 (IH, m), 7.14 (IH, d), 7.47 (IH, m), 7.64 (IH, d), 11.64.
DOBIJANJE 80
Benzil-l-benzil-4-nitro-3-n-propilpirazol-5-karboksilat
Benzil bromid (20.4 ml, 0.172 mol) dodan je ukapavanjem tokom 5 minuta u izmešan, ledom ohlađen rastvor iz dobijanja 3 (17.0 g, 0.085 mol) i cezijum karbonata (56.1 g, 0.173 mol) u dimetilformamidu (150 ml), zatim je uklonjena kada za hlađenje. Posle sledećih 19 sati, dodana je voda (300 ml), i smeša je ekstrahovana sa etrom (1000 ml ukupno). Kombinovani ekstrakti su osušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom da se dobije ulje koje je prečišćavanjem hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije pentametil acetata (95:5 do 90:10), dalo jedinjenje iz naslova (13.0 g) kao čvrst materijal (isto kao 2-benzil izomer (19.7 g)). <5 (CDC13): 0.99 (3H, t), 1.76 (2H, m), 2.86 (2H, t), 5.30 (2H, s), 5.39 (2H, s), 7.17 (2H, m), 7.30 (8H, m). LRMS: m/z 397 (M + 18) + .
DOBIJANJE 81
1 -benzil-4-nitro-3-n-propilpirazol-5-karboksilna kiselina
Smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 80 (13.0 g, 0.034 mol) i 6M vodenog rastvora natrijum hidroksida (65 ml) mešana je pod refluksom tokom 2 sata, ostavljena je da se ohladi, razblaži sa vodom (130 ml) i rezultujuća smeša je ekstrahovana sa etrom (500 ml). Izmešana vodena faza je ledom ohlađena, zakišeljena sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovana sa dihlorometanom (500 ml ukupno). Kombinovani dihlorometan ekstrakti su osušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova (10.0 g) kao beli čvrst materijal.8(CDC13): 1.10 (3H, t), 1.78 (2H, m), 2.94 (2H, t), 5.78 (2H, s), 7.32 (5H, m).
DOBIJANJE 82
l-benzil-4-nitro-3-n-propilpirazol-5-karboksamid
Dobijen kao krem prah (79%) iz jedinjenja iz naslova iz dobijanja 81, korišćenjem postupka iz dobijanja 5.8(CDC13): 1.00 (3H, t), 1.76 (2H, m), 2.90 (2H, t), 5.60 (2H, s), 7.30 (5H, m). LRMS: m/z 306 (M + 18)+.
DOBIJANJE 83
4- amino-l-benzil-3-n-propilpirazol-5-karboksamid
Izmešana smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 82 (7.0 g, 0.024 mol), kositrenog hlorid hidrata (27.4 g, 0.122 mol) i etanola (140 ml) grejana je pod refluksom tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena, učinjena baznom sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum karbonata, filtrirana i filtrat je ekstrahovan sa dihlorometanom (750 ml ukupno). Kombinovani ekstrakti su osušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom radi dobijanja jedinjenja iz naslova (4.8 g) kao oranž čvrst materijal.8(CDC13): 0.99 (3H, t), 1.70 (2H, m), 2.58 (2H, t), 2.94 (2H, s), 5.70 (2H, s), 7.24 (5H, m). LRMS: m/z 259 (M + l) + .
DOBIJANJE 84
5- hlorosulfoniI-2-etoksibenzoeva kiselina
Istopljena 2-etoksibenzoeva kiselina (25.0 g, 0.150 mol) dodana je u izmešanu, ledom ohlađenu smešu tionil hlorida (11 ml, 0.151 mol) i hlorosulfonske kiseline (41.3 ml, 0.621 mol), dok se održava temperatura reakcione smeše ispod 25°C. Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati i zatim je sipana u izmešanu smešu leda (270 g) i vode (60 ml) radi dobijanja sasvim belog taloga. Mešanje je nastavljeno tokom 1 sata, zatim je proizvod sakupljen sa filtriranjem, ispran je sa vodom i osušen pod vakumom da se dobije jedinjenje iz naslova (36.08 g). Referentni uzorak, t.t. 115-116°C, je dobijen sa kristalizacijom iz toluemheksana. Nađeno: C, 41.02; H, 3.27. C9H9C105S zahteva C, 40.84; H, 3.43.8(CDC13): 1.64 (3H, t), 4.45 (2H, q), 7.26 (IH, d), 8.20 (IH, dd), 8.80 (IH, d).
DOBIJANJE 85
2-etoksi-5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)benzoeva kiselina (a): postupak jedne faze
1-metilpiperazin (33.6 ml, 0.303 mol) dodan je u izmešanu suspenziju jedinjenja iz naslova iz dobijanja 84 (34.4 g, 0.130 mol) u vodi (124 ml) na oko 10°C, dok se održava temperatura reakcione smeše ispod 20°C.
Rezultujući rastvor je ohlađen na oko 10°C i, posle 5 minuta, počela je kristalizacija čvrstog materijala. Posle sledećih 2 sata, čvrst materijal je sakupljen sa filtriranjem, ispran sa led-vodom i osušen pod vakumom da se dobije sirov proizvod (36.7 g). Uzorak (15.0 g) je prečišćen sa mešanjem u refluksujućem acetonu tokom 1 sata; rezultujuća suspenzija je ostavljena da se ohladi na sobn temperaturu i kristalni čvrst materijal je sakupljen sa filtriranjem i osušen je pod vakumom da se dobije jedinjenje iz naslova (11.7 g), t.t. 198-199°C, čiji je 'H nmr spektar identičan sa onim dobijenim za proizvod iz postupka ( b) niže.
(b) Postupak dve faze
Rastvor jedinjenja iz naslova iz dobijanja 84 (50. 0, 0.189 mol) u acetonu (150 ml) dodan je ukapavanjem u izmešanu smešu 1-metilpiperazina (20.81 g, 0.208 mol) i trietilamina (28.9 ml, 0.207 mol), dok je održavana temperatura reakcione smeše ispod 20°C. Formiran je beli kristalni čvrst materijal za vreme dodavanja i mešanje je nastavljeno tokom sledećih 1.5 sata. Filtriranje, praćeno sa ispiranjem sa acetonom i sušenje pod vakumom proizvoda, dalo je hidrohlorid-trietilamin dvostruku so jedinjenja iz naslova (78.97 g), t.t. 166-169°C. Nađeno: C, 51.33; H, 8.14; N, 9.06; Cl, 8.02. C14H20N2O5S; C6H15N; HC1 zahteva C, 51.55; H, 7.79; N, 9.02; Cl, 7.61%.
<5 (DMSOd6): 1.17 (9H, t), 1.32 (3H, t), 2.15 (3H, s), 2.47 (6H, br s), 2.86 (2H, br s), 3.02 (6H, q), 4.18 (2H, q), 7.32 (IH, d), 7.78 (IH, dd), 7.85 (IH, d).
Dvostruka so (30.0 g) je mešana u vodi (120 ml) radi dobijanja skoro bistrog rastvora, iz kojeg se brzo desila kristalizacija čvrstog materijala. Posle 2 sata, čvrst materijal je sakupljen sa filtriranjem, ispran sa vodom i osušen pod vakumom radi dobijanja jedinjenja iz naslova (14.61 g) kao beli čvrst materijal. Referentni uzorak, t.t. 201°C, dobijen je sa rekristalizacijom iz vodenog etanola. Nađeno: C, 51.09; H, 6.16; N, 8.43. C14H20N2O5S zahteva C, 51.21; H, 6.14; N, 8.53%. 5 (DMSOd6): 1.31 (3H, t), 2.12 (3H, s), 2.34 (4H, br s), 2.84 (4H, br), 4.20 (2H, q), 7.32 (IH, d), 7.80 (IH, dd), 7.86 (IH, d).
DOBIJANJE 86
l-benzil-4-(2-etoksi-5-(4-metilpiperazin-lilsulfoniI)benzamido)-3-n~propilpirazol-5-karboksamid
Benzotriazol-l-iloksi)tripirolidinofosfonium heksafluorofosfat (PyBOP; 7.6 g, 0.015 mol) dodan je u izmešan rastvor jedinjenja iz naslova iz dobijanja 83
(3.8 g, 0.015 mol) i dobijanja 85 (5.3 g, 0.016 mol) u dimetilformamidu (50 ml) i rezultujući oranž rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 20 sati, zatim je sipan u vodu (250 ml). Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (750 ml ukupno) i kombinovani ekstrakti su isprani sekvencijalno sa 10% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (100 ml) i vodom (100 ml), osušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom da se obezbedi oranž čvrst materijal. Kristalizacija iz etanola dala je jedinjenje iz naslova (6.76 g) kao beli kristalni čvrst materijal, t.t. 182-184°C. Nađeno: C, 58.88; H, 6.27; N, 14.66. C28H36N605S zahteva C, 59.14; H, 6.38; N, 14.78%.8(CDC13): 0.97 (3H, t), 1.59 (3H, t), 1.68 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.47 (4H, m), 2.58 (2H, t), 3.08 (4H, m), 4.39 (2H, t), 5.62 (2H, s), 7.17 (IH, d), 7.26 (7H, m), 7.92 (IH, d), 8.62 (IH, s), 9.20 (IH, s), LRMS: m/z 569 (M + l)+.
DOBIJANJE 87
l-(4-hlorobenzil)-5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-l,6--dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrst materijal (62%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 12 i 4-hlorobenzil hlorida, korišćenjem postupka iz dobijanja 15A. Nađeno: C, 65.96; H, 5.80, N, 12.77. C24H25C1N402 zahteva C, 65.97; H, 5.77; N, 12.82;8(CDC13): 1.02 (3H, t), 1/18 (3H, t), 1.88 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.95 (2H, t), 4.19 (2H, t), 5.74 (2H, s), 7.04 (IH, d), 7.16 (IH, m), 7.26 (2H, d), 7.37 (2H, d), 7.44 (IH, m), 8.50 (IH, d), 11.20 (IH, s). LRMS: m/z 437 (M + l)+.
DOBIJANJE 88
1- (4-hlorobenzil)-5-(2-etoksifenil)-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli kristalni čvrst materijal (77%) od jedinjenja iz naslova iz
dobijanja 14 i 4-hlorobenzil hlorida, korišćenjem postupka iz dobijanja 15A. Nađeno: C, 65.34; H, 5.52, N, 13.38. C23H23C1N402zahteva C, 65.32; H, 5.48; N, 13.25%.8(CDC13): 1.02 (3H, t), 1.63 (3H, t), 1.90 (2H, m), 2.96 (2H, t), 4.32 (2H, q), 5.74 (2H, s), 7.05 (IH, d), 7.16 (IH, m), 7.28 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.46 (IH, m), 8.50 (IH, d), 11.20 (IH, s). LRMS: m/z 423 (M + l)+.
DOBIJANJE 89
2- (4-bromobenzil)-5-(2-etoksifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bezbojno ulje (54%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 14 i 4-bromobenzil hlorida, korišćenjem postupka iz dobijanja 15B. 5 (CDC13): 0.94 (3H, t); 1.58 (3H, t), 1.73 (2H, m), 2.08 (2H, t), 4.08 (2H, q), 5.50 (2H, s), 7.08 (4H, m), 7.44 (3H, m), 8.38 (IH, d), 10.89 (IH, s). LRMS: m/z 484 (M + 18)+.
DOBIJANJE 90
1- (2-cianobenzil)-5-(2-etoksifenil)-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao čvrst materijal (17%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 14 i
2- cianobenzil bromida, korišćenjem postupka iz dobijanja 15D. Nađeno: C, 69.58; H, 5.60, N, 16.90. C24H23N502<z>ahteva C, 69.72; H, 5.61; N, 16.94%.8(CDC13): 1.03 (3H, t), 1.60 (3H, t), 1.90 (2H, m), 2.98 (2H, t), 4.30 (2H, q), 6.03 (2H, s), 7.05 (2H, m), 7.16 (IH, m), 7.36 (IH, m), 7.45 (2H, m), 7.68 (IH, d), 8.54 (IH, d), 11.20 (IH, s). LRMS: m/z 414 (M + l)+.
DOBIJANJE 91
1- (4-karbamoilbenzil)-5-(2-etoksifenil)-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrst materijal (73%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja
14 i 4-karbamoilbenzil hlorida, korišćenjem postupka iz dobijanja 15A. Nađeno: C, 66.22; H, 5.81, N, 16.06. C24H25N503zahteva C, 66.81; H, 5.84; N, 16.23. 8 (CDC13): 1.02 (3H, t), 1.62(3H, t), 1.90 (2H, m), 2.96 (2H, t), 4.30 (2H, q), 5.59 (IH, s), 5.82 (2H, s), 6.00 (IH, s), 7.05 (IH, d), 7.16 (IH, d), 7.45 (3H, m), 7.78 (2H, d), 8.52 (IH, d), 11.24 (IH, s). LRMS: m/z 432 (M+l)<+>. DOBIJANJE 92 2- (4-karbamoilbenzil)-5-(2-etoksifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on Dobijen kao beli čvrst materijal (47%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 14 i 4-karbamoilbenzil bromida, korišćenjem postupka iz dobijanja 15B. Nađeno: C, 66.10; H, 5.78, N, 16.02. C24H25N503; 0.07 CH3C02CH2CH3zahteva C, 66.63; H, 5.89; N, 16.00%.8(CDC13): 0.95 (3H, t), 1.59 (3H, t), 1.74 (2H, m), 2.86 (2H, t), 4.30 (2H, q), 5.59 (2H, s), 5.68 (IH, s), 6.12 (IH, s), 7.03 (IH, d), 7.12 (IH, m), 7.26 (2H, d), 7.45 (IH, m), 7.79 (2H, d), 8.40 (IH, d), 10.92 (IH, s). LRMS: m/z 432 (M + l)+.
DOBIJANJE 93
5-(2-etoksifenil)-l-(2-nitrobenzil)-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao sasvim beli čvrst materijal (39%) od jedinjenja iz naslova iz
dobijanja 14 i 2-nitrobenzil hlorida, korišćenjem postupka iz dobijanja 15A. Nađeno: C, 63.62; H, 5.32, N, 16.07. C23H23N504zahteva C, 63.73; H, 5.35; N, 16.16%.8(CDC13): 1.05 (3H, t), 1.60 (3H, t), 1.92 (2H, m), 3.00 (2H, t), 4.32 (2H, q), 6.25 (2H, s), 6.70 (IH, d), 7.06 (IH, d), 7.18 (IH, m), 7.45 (3H, m), 8.14 (IH, d), 8.54 (IH, d), 11.24 (IH, s). LRMS: m/z 434 (M + l)+.
DOBIJANJE 94
1 -(2-nitrobenzil)-5-(2-propoksifenil)-3 -n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3 -
d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrst materijal (46%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 12 i 2-nitrobenzil hlorida, korišćenjem postupka iz dobijanja 15A. 8 (CDC13): 1.02 (3H, t), 1.15 (3H, t), 1.90 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.99 (2H, t), 4.20 (2H, t), 6.24 (2H, s), 6.66 (IH, d), 7.04 (IH, d), 7.18 (IH, m), 7.45 (3H, m), 8.14 (IH, d), 8.54 (IH, d), 11.26 (IH, s). LRMS: m/z 448 (M + l)+.
DOBIJANJE 95
5-(2-etoksifenil)-l-(4-nitrobenzil)-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao kristalni čvrst materijal (61%) od jedinjenja iz naslova iz
dobijanja 14 i 2-nitrobenzil hlorida, korišćenjem postupka iz dobijanja 15A. Nađeno: C, 63.59; H, 5.31, N, 16.02. C23H23N504zahteva C, 63.73; H, 5.35; N, 16.16%. 8 (CDC13): 1.02 (3H, t), 1.60 (3H, t), 1.88 (2H, m), 2.97 (2H, t), 4.30 (2H, q), 5.84 (2H, s), 7.04 (IH, d), 7.16 (IH, m), 7.46 (IH, m), 7.52 (2H, d), 8.18 (2H, d), 8.50 (IH, d), 11.26 (IH, s). LRMS: m/z 434 (M + l)+.
DOBIJANJE 96
5-(2-etoksifenil)-2-(4-nitrobenzil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao žut čvrst materijal (30%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 14
i 4-nitrobenzil bromida, korišćenjem postupka iz dobijanja 15C. 5 (CDC13): 0.98 (3H, t), 1.60 (3H, t), 1.76 (2H, m), 2.90 (2H, m), 4.30 (2H, q), 5.64
(2H, s), 7.05 (IH, d), 7.14 (IH, m), 7.36 (2H, d), 7.46 (IH, m), 8.20 (2H,
d), 8.41 (IH, d), 10.98 (IH, s). LRMS: m/z 434 (M+l)<+>.
DOBUANJE 97
l-(2-aminobenzU)-5-(5-(4-(2-t-butildimetilsililoksietil)piperazin-l-ilsulfom^ n-propoksifeml)-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Imidazol (39 mg, 0.57 mmol) i t-butildimetilsilil hlorida (69 mg, 0.46 mmol) dodani su u izmešan rastvor jedinjenja iz naslova iz primera 53 (233 mg, 0.38 mmol) u dihlorometanu (4 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 sati. Dodana je voda (5 ml), vodena faza je izdvojena i ekstrahovana sa dihlorometanom (20 ml), zatim su kombinovani organski rastvori osušeni (Na2S04) i ispareni pod sniženim pritiskom. Rezultujuće žuto ulje je prečišćeno sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem pentametil acetata (1:1) kao eluanta, radi dobijanja jedinjenja iz naslova (212 mg) kao bezbojnoulje. 8(CDC13): 0.0 (6H, s), 0.85 (9H, s), 1.02 (3H, t), 1.20 (3H, t), 1.88 (2 H, m), 2.06 (2H, m), 2.52 (2H, t), 2.62 (4H, m), 2.95 (2H, t), 3.08 (4H, m), 3.66 (2H, t), 4.26 (2H, t), 5.79 (2H, s), 7.18 (2H, m), 7.36 (2H, m), 7.60 (IH, d), 7.70 (IH, d), 7.82 (IH, d), 8.80 (IH, s), 9.70 (IH, s), 10.98 (IH, s). LRMS: m/z 724 (M + l)+.
DOBIJANJE 98
5-(5-(4-(2-t-butildimetilsililoksietil)piperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-l-n-(2-metansulfonamidobenzil)-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Metansulfonil hlorid (24fi\,0.30 mmol) dodan je u izmešan ledom ohlađen
rastvor jedinjenja iz naslova iz dobijanja 97 (200 mg, 0.28 mmol) u piridinu (3 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 sati, zatim je isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je tretiran sa vodom (10 ml) i rezultujuća suspenzija je ekstrahovana sa etil acetatom (40 ml ukupno). Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2S04) i ispareni pod sniženim pritiskom radi dobijanja žutog ulja koje je prečišćeno sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem pentametil acetata (1:1) kao eluanta da se obezbedi jedinjenje iz naslova (145 mg) kao bezbojno ulje. 5 (CDC13): 0.00 (6H, s), 0.85 (9H, s), 1.02 (3H, t), 1.20 (3H, t), 1.88 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.52 (2H, t), 2.62 (4H, m), 2.95 (2H, t), 3.08 (4H, m), 3.66 (2H, t), 4.26 (2H, t), 5.79 (2H, s), 7.18 (2H, m), 7.36 (IH, m), 7.60 (IH, d), 7.70 (IH, d), 8.80 (IH, s), 9.70 (IH, s), 10.98 (IH, s). LRMS: m/z 802 (M + l)+.
DOBIJANJE 99
5-(2-etoksifenil)-3-n-propil-1 -(4-sulfamoilbenzil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3 -
d)pirimidin-7-on
Dobijen kao čvrst materijal (51%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 14 i
4-sulfamoilbenzil hlorida (J. Med. Chem., 1986, 29, 1814), korišćenjem postupka iz dobijanja 15A. Nađeno: C, 58.78; H, 5.37, N, 14.83. C23H25N504Szahteva C, 59.08; H, 5.39; N, 14.98%.8(DMSOd6): 0.90 (3H, t), 1.32 (3H, t), 1.74 (2H, m), 2.79 (2H, t), 4.14 (2H, q), 5.78 (2H, s), 7.04 (lh, m), 7.16 (IH, d), 7.28 (2H, s), 7.38 (2H, d), 7.45 (IH, m), 7.66 (IH,
d), 7.78 (2H, dO, 12.02 (IH, s). LRMS: m/z 468 (M + l)+.
DOBIJANJE 100
l-benziloksikarbonilmetil-5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrst materijal (28%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 12 i benzil bromoacetata, korišćenjem postupka iz dobijanja 15D. 6 (CDC13): 1.02 (3H, t), 1.17 (3H, t), 1.90 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.97 (2H, t), 4.19 (2H, t), 5.21 (2H, s), 5.42 (2H, s), 7.06 (IH, d), 7.17 (IH, m), 7.33 (5H, m), 7.47 (IH, m), 8.50 (IH, d), 11.23 (IH, s). LRMS: m/z 461 (M + l)+.
DOBIJANJE 101
l-karboksilmetil-5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bež čvrst materijal (98%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja
100, korišćenjem postupka iz dobijanja 69.8(CDCI3): 1.04 (3H, t), 1.18 (3H, s), 7.06 (IH, d), 7.17 (IH, m), 7.48 (IH, m), 8.51 (IH, d), 11.36 (IH, s). LRMS: m/z 371 (M + l)+.
DOBIJANJE 102
l-(N-etilkarbamoilmetil-5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pir azolo(4,3 -d)pirimidin-7-on
N-metilmorfolin (91 ix\, 0.83 mmol) dodan je u izmešan rastvor jedinjenja iz naslova iz dobijanja 101 (93 mg, 0.23 mmol) u dihlorometanu (5 ml) pod azotom i rezultujući rastvor je ohlađen u kadi s ledom. Dodani su etilamin hidrohlorid (24 mg, 0.30 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (41 mg, 0.30 mmol) i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (73 mg, 0.38 mmol), zatim je rezultujuća smeša ostavljena da se zagreje na sobn temperaturu, mešana je tokom sledećih 20 sati i isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između etil acetata (10 ml) i 2M hlorovodonične kiseline (10 ml), izdvojena vodena faza je isprana sa etil acetatom (10 ml) i kombinovani organski rastvori su isprani uzastopno sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (10 ml) i slanom vodom (10 ml), osušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova (89 mg) kao čvrsti materijal boje krema.8(CDC13): 1.03 (3H, t), 1.10 (3H, t), 1.18 (3H, t), 1.90 (2H, m), 2.01 (2H, m), 2.98 (2H, t), 3.36 (2H, m), 4.19 (2H, t), 5.23 (2H, s), 6.22 (IH, s), 7.06 (IH, d), 7.18 (IH, m), 7.49 (IH, m), 8.52 (IH, d), 11.29 (IH, s). LRMS: m/z 398 (M + l)+.
DOBIJANJE 103
l-(N-(2-metoksietil)karbamoilmetil)-5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli prah (44%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 101, i 2-metoksietilamina, korišćenjem postupka iz dobijanja 102. 8 (CDC13): 1.03 (3H, t), 1.18 (3H, t), 1.88 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.98 (2H, t), 3.29 (3H, s), 3.42 (4H, m), 4.21 (2H, t), 5.29 (2H, s), 6.45 (IH, s), 7.04 (IH, d), 7.15 (IH, d), 7.48 (IH, m), 8.50 (IH, d), 11.27 (IH, s). LRMS: m/z 428 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 104
1- (morfolin-4-ilkarbonilmetil)-5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao krem pena (95%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 101, i morfolina, korišćenjem postupka iz dobijanja 102. 5 (CDC13): 1.03 (3H, t), 1.19 (311, t), 1.90 (211, m), 2.00 (2H, m), 2.98 (2H, t), 3.50-3.78 (8H, m), 4.19 (2H, t), 5.45 (2H, s), 7.05 (IH, d), 7.18 (IH, m), 7.46 (IH, m), 8.50 (IH, d), 11.20 (IH, s). LRMS: m/z 440 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 105
2- (N-etilkarbamoilmetil)-5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazo!o(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli prah (58%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 69, i etilamin hidrohlorida, korišćenjem postupka iz dobijanja 102. 8 (CDC13): 1.10 (3H, t), 1.05 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.82 (2H., m), 2.02 (2H, m), 3.00 (2H, t), 3.30 (2H, m), 4.19 (2H, t), 4.99 (2H, s), 6.23 (IH, s), 7.07 (IH, d), 7.15 (IH, m), 7.48 (IH, m), 8.42 (IH, d), 11.00 (IH, s). LRMS: m/z 398 (M+l)<+.>
DOBIJANJE 106
2-(N-(2-metoksietil)karbamoilmetil)-5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3 -d)pirimidin-7-on
Dobijen kao krem pena (74%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 69, i 2-metoksietilamina, korišćenjem postupka iz dobijanja 102.8(CDC13): 1.02 (3H, t), 1.15 (3H, t), 1.84 (2H, m), 2.00 (2H, m), 3.00 (2H, t), 3.28 (3H, s), 3.40 (4H, m), 4.19 (2H, t), 5.00 (2H, s), 6.40 (IH, s), 7.06 (IH, d), 7.16 (IH, m), 7.46 (IH, m), 8.43 (IH, d), 10.97 (IH, s). LRMS: m/z 428 (M + l)+.
DOBIJANJE 107
2-(morfolin-4-ilkarbonilmetil)-5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela pena (55%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 69, i morfolina, korišćenjem postupka iz dobijanja 102.6(CDC13): 1.05 (3H, t), 1.13 (3H, t), 1.91 (2H, m), 2.00 (2H, m), 3.01 (2H, t), 3.66 (8H, m), 4.17 (2H, t), 5.20 (2H, s), 7.04 (IH, d), 7.15 (IH, m), 7.45 (IH, m), 8.41 (IH,
d), 10.36 (IH, s). LRMS: m/z 440 (M + l)+.
DOBIJANJE 108
4-(2S-hloropropanoil)morfoIin
N-metilmorfolin (1.5 ml, 13.8 mmol), praćen sa 1-hidroksibenzotriazolom (1.483 g, 11.0 mmol) i (l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohloridom (2.317 g, 12.0 mmol), dodani su u izmešan, ledom ohlađen rastvor S-(-)-2-hloropropionska kiseline (1.0 g, 9.2 mmol) u dihlorometanu (30 ml) i rezultujući rastvor je mešan na oko 0°C tokom 45 minuta. Zatim je dodan morfolin (2.4 ml, 27.6 mmol), kada za hlađenje je uklonjena i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 66 sati, zatim je isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između etil acetata i vode, zatim je izdvojena organska faza isprana sa slanom vodom, osušena (MgS04) i isparena pod sniženim pritiskom. Rezultujuće žuto ulje je prečišćeno sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem smeša heksametil acetata (3:1 i zatim 2:1) kao eluanta, za obezbeđenje jedinjenja iz naslova (57 mg) kao bezbojno ulje. (a)D<25>+ 51° (c=0.1, CH3OH).8(CDC13): 1.67 (3H, d), 3.42-3.89 (8H, m), 4.53 (IH, q). LRMS: m/z 195
(M + NH4) + .
DOBIJANJE 109
1- (1 S-(morfolm-4-ilkarto 7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela pena (44%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 12 i dobijanja 108, korišćenjem postupka iz dobijanja 15B. 5 (CDC13): 1.02 (3H, t), 1.18 (3H, t), 1.78 (3H, d), 1.88 (2H, m), 2.03 (2H, m), 2.98 (2H, m), 3.40-3.74 (8H, m), 4.20 (2H, t), 6.18 (IH, q), 7.06 (IH, d), 7.16 (IH, m), 7.46 (IH, m), 8.52 (IH, d), 11.24 (IH, s). LRMS:m/z454 (M + l)+.
DOBIJANJE 110
2- (lS-(morfolin-4-ilkarbonil)etil)-5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela pena (33%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 12 i dobijanja 108, korišćenjem postupka iz dobijanja 15B. <5 (CDC13): 1.05 (3H, t), 1.15 (3H, t), 1.82 (3H, d), 1.90 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.98 (2H, m), 3.30 (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.66 (4H, m), 4.19 (2H, t), 5.58 (IH, q), 7.06 (IH, d), 7.47 (IH, m), 8.40 (IH, d), 10.94 (IH, s). LRMS: m/z 454 (M + l)+.
DOBIJANJE 111
4-(2R-hloropropanoil)morfolin
Dobijen kao bledo žuto ulje (16%) od R-(+)-hloropropionske kiseline i morfolina, korišćenjem postupka iz dobijanja 108. (a)D<25>- 46° (c = 0.1, CH3OH).d(CDCI3): 1.69 (3H, d), 3.49-387 (8H. m), 4.53 (IH, q). LRMS, m/z 195 (M + NH4)+.
DOBIJANJE 112
l-(lR-(morfolin-4-ilkarbonil)etil)-5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao žut čvrst materijal (8%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 12 i dobijanja 111, korišćenjem postupka iz dobijanja 15B. 5 (CDC13): 1.02 (3H, t), 1.18 (3H, t), 1.79 (3H, d), 1.91 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.98 (2H, m), 3.40-3.76 (8H, m), 4.20 (2H, t), 6.19 (IH, q), 7.06 (IH, d), 7.18 (IH, m), 7.46 (IH, m), 8.52 (IH, d), 11.24 (IH, s). LRMS: m/z 454 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 113
2-(lR-(morfolin-4-ilkarboml)etil)-5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2,6-dih 7H-pirazolo(4,3 -d)pir imidin-7 -on
Dobijen kao žut prah (23%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 12 i dobijanja 111, korišćenjem postupka iz dobijanja 15B. 5 (CDC13): 1.04 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.82 (3H, t), 1.92 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.99 (2H, m), 3.30 (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.63 (4H, m), 4.19 (2H, t), 5.59 (IH, q), 7.06 (IH, d), 7.16 (IH, m), 7.45 (IH, m), 8.40 (IH, d), 10.95 (IH, s). LRMS: m/z 454 (M + l) + .
DOBIJANJE 114
1- (2-(morfolin-4-iletil)-5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazo!o(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bistro ulje (40%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 12 i slobodne baze 4-(2-hloroetil)morfolin hidrohlorida, korišćenjem postupka iz dobijanja 15B. 5 (CDC13): 1.03 (3H, t), 1.15 (3H, t), 1.88 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.52 (4H, m), 2.88 (2H, t), 2.93 (2H, t), 3.62 (4H, m), 4.19 (2H, t), 4.70 (2H, t), 7.04 (IH, d), 7.15 (IH, m), 7.44 (IH, m), 8.50 (IH, d), 10.65 (IH, s). LRMS: m/z 427 (M+2)<+>.
DOBIJANJE 115
2- (2-(morfolin-4-iletil)-5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimiđin-7-on
Dobijen kao žuto ulje (24%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 12 i slobodne baze 4-(2-hloroetil)morfolin hidrohlorida, korišćenjem postupka iz dobijanja 15B. Nađeno: C, 63.90; H, 7.33; N, 16.21. C23H31N503; 0.10 CH2C12zahteva C, 63.93; H, 7.25; N, 16.14%. 5 (CDCI3): 1.06 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.88 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.52 (4H, m), 3.00 (4H, m), 3.69 (4H, m), 4.17 (2H, t), 4.42 (2H, t), 7.04 (IH, d), 7.14 (IH, m), 7.45 (IH, m), 8.40 (IH, s). LRMS: m/z 426 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 116
2-(2-(4-metilpiperazin-l-il)etil)-5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela pena (17%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 12 i l-(2-hloroetil)-4-metilpiperazina (Europ. J. Med. Chem., 1995, 30, 77), korišćenjem postupka iz dobijanja 15B. <5 (CDC13): 1.05 (3H, t), 1.12 (3H, t), 1.86 (2H. m), 1.98 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.44 (4H, m), 2.58 (4H, m), 2.97 (4H, m), 4.17 (2H, t), 4.39 (2H, t), 7.03 (IH, d), 7.12 (IH, m), 7.44 (IH, m), 8.40 (IH, d), 10.85 (IH, s). LRMS: m/z 439 (M + l)+.
DOBIJANJE 117
l-(2-hloroetil)pirazol
l-bromo-2-hloroetan (6.0 ml, 72 mmol) dodan je ukapavanjem, pod azotom, u jako izmešanu, ledom ohlađenu smešu pirazola (5.0 g, 73 mmol), kalijum karbonata (10.0 g, 73 mmol) i acetona (95 ml). Posle 3 sata, kada za hlađenje je uklonjena i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom sledeća 3 dana, zatim je filtrirana. Filtrat je isparen pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem dihlorometammetanola (97:3) kao eluanta, radi dobijanja jedinjenja iz naslova (1.62 g) kao bistro ulje. 8 (CDC13): 3.90 (2H, m), 4.42 (2H, m), 6.23 (IH, s), 7.63 (IH, s), 7.65 (IH, s). LRMS: m/z 131 (M + l) + .
DOBIJANJE 118
5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2-(2-pirazol-l-iletil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrst materijal (63%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 12 i dobijanja 117, korišćenjem postupka iz dobijanja 15B.8(CDC13): 0.82 (3H, t), 1.10 (3H, t), 1.56 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.47 (2H, t), 4.16 (2H, t), 4.64 (2H, m), 4.78 (2H, m), 6.02 (IH, s), 6.88 (IH, s), 7.00 (IH, d), 7.04 (IH, m), 7.40 (IH, m), 7.50 (IH, m), 8.36 (IH, d), 10.58 (IH, s). LRMS: m/z 407 (M + l)+.
DOBIJANJE 119
l-(2-hloroetil)-l,2,3-triazol
Natrijum metoksid (7.09 g, 121 mmol) dodan je u izmešan, ledom ohlađen rastvor 1,2,3-triazola (8.4 g) u metanolu (125 ml) praćeno sa ukapavanjem l-bromo-2-hloroetana (10.0 ml, 121 mmol). Kada za hlađenje je uklonjena i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 dana, zatim je isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između etil acetata (125 ml) i slane vođe (100 ml), zatim je izdvojena organska faza osušena (MgS04) i isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem dihlorometammetanola (96:4) kao eluanta, radi dobijanja jedinjenja iz naslova (2.19 g) kao bistro ulje.8(CDC13): 3.88 (2H, m), 4.68 (2H, m), 7.50 (IH, s), 7.60 (IH, s). LRMS:
m/z 132 (M+l) + .
DOBIJANJE 120
5-(2-n-propoksifeml)-3-n-pro pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrst materijal (60%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 12 i dobijanja 119, korišćenjem postupka iz dobijanja 15B. 8 (CDC13): 0.82 (3H, t), 1.07 (3H, t), 1.50 (2H, m), 1.96 (2H, m), 2.56 (2H, t), 4.08 (2H, t), 4.72 (2H, t), 5.04 (2H, t), 7.00 (IH, d), 7.04-7.08 (2H, m), 7.40 (IH, m), 7.46 (IH, s), 8.38 (IH, d), 10.96 (IH, s). LRMS: m/z 408 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 121
1- 2-hloroetil)-l ,2,4-triazol
Dobijen kao bistro ulje (22%) od 1,2,4-triazola i l-bromo-2-hloroetana, korišćenjem postupka iz dobijanja 117.8(CDC13): 3.79 (2H, m), 4.18 (2H, m), 7.84 (IH, s), 8.04 (IH, s).
DOBIJANJE 122
5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2-(2-(l,2,4-triazol-l-il)etil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela pena (32%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 12 i dobijanja 121, korišćenjem postupka iz dobijanja 15B. 8 (CDC13): 0.88 (3H, t), 1.11 (3H, t), 1.58 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.60 (2H, t), 4.15 (2H, t), 4.68 (2H, t), 4.88 (2H, t), 7.00 (IH, d), 7.40 (IH, m), 7.68 (IH, s), 7.92 (IH, s), 8.32 (IH, d), 10.90 (IH, s). LRMS: m/z 408 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 123
2- (2-nitrofenil)-5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao bela pena (60%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 12 i 2-fluoronitrobenzena, korišćenjem postupka iz dobijanja 15B. 8 (CDC13): 0.90 (3H, t), 1.07 (3H, t), 1.76 (2H, m), 1.99 (2H, m), 2.84 (2H, t), 4.15 (2H, t), 7.01 (IH, d), 7.10 (IH, t), 7.43 (IH, t), 7.58 (IH, d), 7.70 (IH, t), 7.78 (IH, t), 8.16 (IH, d), 8.42 (IH, m), 10.93 (IH, s). LRMS: m/z 434 (M + l)+.
DOBIJANJE 124
2-(4-nitrofem^)-5-(2-n-propoksifeml)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao žuti čvrsti materijal (72%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 12 i 4-fluoronitrobenzena, korišćenjem postupka iz dobijanja 15B. 5 (CDC13): 0.96 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.80 (2H, m), 2.02 (2H, m), 3.12 (2H, t), 4.20 (2H, t), 7.08 (IH, d), 7.18 (IH, t), 7.49 (IH, t), 7.84 (2H, d), 8.45 (3H, m), 11.03 (IH, s). LRMS: m/z 434 (M + l)+.
DOBIJANJE 125
5-(2-n-propoksifenil)-3 -n-propil-2-pirimidin-2-il-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3 -
d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrsti materijal (26%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 12 i 2-hloronitrobenzena, korišćenjem postupka iz dobijanja 15B. 5 (CDC13): 1.00 (3H, t), 1.17 (3H, t), 1.80 (2H, m), 2.01 (2H, m), 3.48 (2H, t), 4.19 (2H, t), 7.05 (IH, d), 7.17 (IH, m), 7.40 (IH, m), 7.46 (IH, m), 8.50 (IH,
d), 8.92 (2H, d), 10.98 (IH, s). LRMS: m/z 391 (M+l) + .
DOBIJANJE 126
2-ciklobutilmetil-5-(2-n-etoksifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen (25%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 14 i
metansulfoniloksimetilciklobutana (J. Chem. Soc. Perkin II, 1981, 970), korišćenjem postupka iz dobijanja 15C. Nađeno: C, 68.62; H, 7.13; N, 15.21. C21H26N402zahteva C, 68.83; H, 7.15; N, 15.29%. <5 (CDC13): 1.05 (3H, t), 1.58 (3H, t), 1.88 (6H, m), 2.07 (2H, m), 2.88 (3H, s), 4.30 (4H, m), 7.03 (IH, d), 7.12 (IH, m), 7.44 (IH, m), 8.40 (IH, d), 10.84 (IH, s). LRMS: m/z 367 (M+l)+.
DOBIJANJE 127
2-ciklobutilmetil-5-(2-n-propoksifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Dobijen kao beli čvrsti materijal (23%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja
12 i metansulfoniloksimetilciklobutana (J. Chem. Soc. Perkin II, 1981, 970), korišćenjem postupka iz dobijanja 15C. 5 (CDC13): 1.05 (3H, t), 1.12 (3H, t), 1.84-2.06 (10H, m), 2.98 (3H, m), 4.17 (2H, t), 4.32 (2H, d), 7.04 (IH, d), 7.12 (IH, m), 7.44 (IH, m), 8.39 (IH, d), 10.70 (IH, s). LRMS: m/z 381 (M+l)+.
DOBIJANJE 128
Metil-2-(2-metoksietoksi)benzoat
Dietil azodikarboksilat (7.09 g, 40.4 mmol) dodan je ukapavanjem u izmešan rastvor metil salicilata (5.1 g, 33.5 mmol), 2-metoksietanola (2.6 g, 34.1 mmol) i trifenilfosfona (10.6 g, 40.4 mmol), zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati i isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je trituriran sa etrom, rezultujuća smeša je filtrirana, filtrat je isparen pod sniženim pritiskom i rezultujući ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije pentametar (100.0 do 80:20) radi dobijanja jedinjenja iz naslova (4.80 g, 68%) kao bezbojno ulje. 6 (CDC13): 3.51 (3H, s), 3.85 (2H, t), 3.92 (3H, s), 4.23 (2H, t), 7.03 (2H, m), 7.48 (IH, m), 7.83 (IH, d).
DOBIJANJE 129
2- (2-metoksietoksi)benzoeva kiselina
Smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 128 (4.8 g, 22.8 mmol) i 2M vodenog rastvora natrijum hidroksida (25 ml, 50 mmol) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 4 sata, zatim je isprana sa etrom. Rezultujući vodeni rastvor je zakišeljen na pH 3 korišćenjem IM hlorovodonične kiseline i ekstrahovan je sa dihlorometanom (3 x 50 ml). Kombinovani eksvrakti su osušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova (4.16 g, 93%) kao ulje. 5 (CDC13): 3.50 (3H, s), 3.86 (2H, t), 4.41 (2H, t), 7.08 (IH, d), 7.19 (IH, m), 7.58 (IH, m), 8.22 (IH, d).
DOBIJANJE 130
3- etil-4-nitro-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-karboksamid
Smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 6 (20.0 g, 109 mmol), 2-hlorometilpiridin hidrohlorida (17.9 g, 109 mmol), cezijum karbonata (74.7 g, 222 mmol) i dimetilformamida (120 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 18 sati, zatim je isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između dihlorometana (100 ml) i vode (100 ml), zatim je vodena faza izdvojena i ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 100 ml). Organska faza je dodana ekstraktima, i kombinovani dihlorometan rastvori su osušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom. Kristalizacija ostatka od dihlorometan:metanola dala je 1-izomer jedinjenja iz naslova, n.p. 3-etil-4-nitro-l-(piridin-2-il)metilpirazol-5-karboksamid.
Maternja tečnost je isparena pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometan:metanola (100:0 do 95:5), radi dobijanja jedinjenja iz naslova (17.36 g, 58%) kao beli čvrsti materijal. 5 (CDC13): 1.16 (3H, t), 3.06 (2H, q), 5.48 (2H, s), 5.88 (IH, s), 7.19 (IH, d), 7.27 (2H, m), 7.70 (IH, m), 8.57 (IH, d).
DOBIJANJE 131
4-amino-3-etil-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-karboksamid
Dobijen kao beli čvrsti materijal (87%) od jedinjenja iz naslova iz dobijanja 130, korišćenjem postupka iz dobijanja 7 osim što je hidrogenacija vršena samo 4 sata. <5 (CDC13): 1.03 (3H, t), 2.53 (2H, q), 4.00 (2H, s), 5.22 (IH, s), 5.36 (2H, s), 6.60 (IH, s), 6.81 (IH, d), 7.20 (IH, m), 7.62 (IH, m), 8.57 (IH, d). LRMS: m/z 246 (M+l)<+.>
DOBIJANJE 132
3-etil-4-(2-(2-metoksietoksi)benzamido)-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-karboksamid
Oksalil hlorid (3.05 g, 24 mmol) je dodan ukapavanjem u izmešan rastvor jedinjenja iz naslova iz dobijanja 129 (2.35 g, 12 mmol) i dimetilformamida (5 kapi) u dihlorometanu (40 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, zatim je isparena pod sniženim pritiskom.
Rastvor preostalog, sirovog acil hlorida u dihlorometanu (20 ml) dodan je ukapavanjem u izmešanu suspenziju jedinjenja iz naslova iz dobijanja 131 (2.45 g, 10 mmol) u smeši trietilamina (5.05 g, 50 mmol) i dihlorometana (20 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati i zatim je isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između etil acetata (50 ml) i vode (20 ml), zatim je organska faza isprana uzastopno sa IM vodenim rastvorom limunske kiseline (20 ml), 2M vodenim rastvorom natrijum hidroksida (20 ml) i slanom vodom (20 ml), osušena (MgS04) i isparena pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometammetanola (100:0 do 93:7), radi dobijanja jedinjenja iz naslova (3.19 g, 75%) kao pena. 6 (CDC13): 1.08 (3H, t), 2.84 (2H, q), 3.36 (3H, s), 3.94 (2H, t), 4.40 (2H, t), 5.27 (IH, s), 5.48 (2H, s), 6.73 (IH, s), 6.92 (IH, d), 7.07 (2H, m), 7.22 (IH, m), 7.45 (IH, m), 7.65 (IH, m), 8.23 (IH, d), 8.59 (IH, d), 10.34 (IH, s). LRMS: m/z 424 (M+l)<+>.
DOBIJANJE 133
3-etiI-5-(2-(2-metoksietoksi)fenil)-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on
Kalijum t-butoksid (1.12 g, 10 mmol) dodan je u izmešan rastvor jedinjenja iz naslova iz dobijanja 132 (3.15 g, 7.45 mmol) u n-propanolu (40 ml) i reakciona smeša je grejana pod refluksom tokom 6 sati, zatim je ostavljena da se ohladi. Etil acetat (60 ml) je odan i rezultujuća smeša je isprana uzastopno sa IM vodenim rastvorom limunske kiseline (25 ml) i slanom vodom (25 ml), osušena (MgS04) i isprena pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu, korišćenjem gradijentne elucije dihlorometan:metanola (100:0 do 95:5), radi dobijanja jedinjenja iz naslova (2.17 g, 72%).8(CDC13): 1.29 (3H, t), 3.00 (2H, q), 3.57 (3H, s), 3.86 (2H, t), 4.35 (2H, t), 5.86 (2H, s), 7.05 (2H, m), 7.12 (IH, m), 7.20 (IH, m), 7.43 (IH, m), 7.60 (IH, m), 8.34 (IH, d), 8.57 (IH, d), 11.03 (IH, s). LRMS: m/z 407 (M+2)<+>.
DOBIJANJE 134
5-hlorosulfonil-2-n-propoksibenzoeva kiselina
Boca sa 3 grlića, opremljena sa istrošenim 5M natrijum hidroksidom (550 ml), šaržirana je sa tionil hloridom (40 ml, 0.55 mol) i hlorosulfonskom kiselinom (150 ml, 2.26 mol) i smea je mešana ohlađena na oko -10°C. Rastvor 2-n-propoksibenzoeve kiseline (100 g, 0.55 mol) u dihlorometanu (200 ml) dodan je tokom 20 minuta, uz osiguravanje da je reakciona temperatura održavana ispod 5°C, zatim je reakciona smeša ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu. Rezultujući rastvor je dodan tokom 1 sata u izmešanu ledom ohlađenu vodu, dok je temperatura održavana na oko 0°C, i mešanje je nastavljeno tokom sledećih 30 minuta. Smeša je filtrirana i čvrst materijal teko dobijen je ispran sa hladnom vodom (100 ml) i osušen pod vakumom da se dobije jedinjenje iz naslova (122.2 g, 80%) kao beli čvrst materijal.8(DMSOd6): 1.13 (3H, t), 2.00 (2H, m), 4.32 (2H, t), 7.23 (IH,
d), 8.21 (IH, m), 8.82 (IH, d).
DOBIJANJE 135
5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksibenzoeva kiselina
1-etilpiperazin (135 ml, 1.063 mol) dodan je tokom 10 minuta u izmešanu, ledom ohlađenu suspenziju jedinjenja iz naslova iz dobijanja 134 (295.5 g, 1.063 mol) u vodi (1.2 1), praćeno sa rasvorom od 50% w/v vodenog rastvora natrijum hidroksida (64 ml, 0.33 mol) takvom brzinom da se održava
pH od 6 do 7. Reakciona smeša je mešana na temperaturi ispod 10°c tokom 2 sata, pH je podešen na 7 i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Dalje, pH je podešen na 5 korišćenjem koncentrovane hlorovodonične kiseline, dodan je natrijum hlorid (240 g) i rezultujuća smeša je mešana jako dok se ne dobije rastvor. Ovaj vodeni rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (2 x 1.05), ekstrakti su kombinovani i dihlorometan je uklonjen sa destilacijom dok se on zamenjuje sa butan-2-onom tako da se održava konstantna zapremina; jednom kada je postignuta glavna temperatura od oko 77°C, rastvor je ohlađen na oo 36°C. Metansulfonska kiselina (59 ml, 0.909 mol) i još butan-2-ona (500 ml) dodano je ukapavanjem tokom 1 sata, sa postepenim grejanjem na 75°C da se omogući konstantno mešanje i rezultujuća suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom sledećih 18 sati. Filtriranje, praćeno sa ispiranjem sa butan-2-onom (500 ml) i sušenje na 40°C čvrstog materijala tako dobijenog, dali su so metansulfonata jedinjenja iz naslova (383 q, 80%), t.t. 187-188°C.8(CDC13): 0.97 (3H, t), 1.15 (3H, t), 1.75 (2H, m), 3.10 (4H, m), 3.50 (2H, m), 3.70 (2H, m), 4.11 (2H, t), 7.39 (IH, d), 7.86 (IH, m), 7.93 (IH, m).
Deo ove soli (20 g) rastvoren je u vodi (100 ml), zatim je pH rastvora podešen na 5.3 korišćenjem 5M vodenog rastvora natrijum hidroksida i dodavanjem natrijum hlorida (26 g). Dalje, dodan je 4-metilpentan-2-on (200 ml), zatim je jako mešana rezultujuća smeša tokom 30 minuta i filtrirana je. Tako dobije čvrst materijal je osušen da se dobije sirov proizvod (10 g, 64%), t.t. 83-90°C, gde je kristalizacija uzorka iz butan-2-on:acetona dala čisto jedinjenje iz naslova, t.t. 143-145°C.8(DMSOđ6): 0.91 (3H, t), 0.99 (3H, t), 1.74 (2H, m), 2.30 (2H, q), 2.45 (4H, m), 2.85 (4H, m), 4.09 (2H, t), 7.32 (IH, d), 7.70 (IH, d), 7.87 (IH, s). LRMS: m/z 357 (M + l)+.
DOBIJANJE 136
3-etil-4-(5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksibenzamido-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-karboksamid
Izmešana smeša jedinjenja iz naslova iz dobijanja 135 (356.5 kg, 1.0 mol) i butan-2-ona (2.85 1) grejana je pod refluksom i zatim je destilovana pod atmosferskim pritiskom dok nije uklonjen suštinski deo (1.08 1) rastvarača. Rezultujući rastvor je ohlađen na sobnoj temperaturi pod azotom i 97% N,N-karbonildiimidazol (163.9, 0.98 mol) dodan je tokom 2 sata, korišćenjem Archimedean zavrtnja i ispran je sa butan-2-onom (100 ml). Smeša je grejana na temperaturi refluksa tokom 1 sata, mešana je tokom sledećih 30 minuta, ostavljena je da se ohladi i mešana je na sobnoj temperaturi tokom sledećih 18 sati. Dalje, jedinjenje iz naslova iz dobijanja 131 (245.3 g, 1.0 mol) je isprano u korišćenju butan-2-ona (20 ml) i reakciona smeša je mešana pod refluksom tokom 32 sata i zatim na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Rezultujući čvrst materijalje sakupljen, ispran dva puta sa butan-2-onom (300 ml, zatim 150 ml), osušen sa usisavanjem i zatim mešan sa vodom (1.725 1) tokom 30 minuta. Filtriranje je dalo sledeći čvrst materijal koji je ispran sa vodom (215 ml) i osušen na 55°C radi dobijanja jedinjenja iz naslova (385.1 g, 66%) kao sasvim beli čvrst materijal, t.t. 191-192°C. Nađeno: C, 57.43; H, 6.38; N, 16.69. C28H37N705S zahteva C, 57.62; H, 6.39; N, 16.80.8(CDC13): 1.05 (9H, m), 2.04 (2H, m), 2.38 (2H, q), 2.50 (4H, m), 2.88 (2H, q), 3.05 (4H, m), 4.29 (2H, t), 5.25 (IH, s), 5.47 (2H, s), 6.68 (IH, s), 6.92 (IH, d), 7.12 (IH, d), 7.22 (IH, m), 7.66 (IH, m), 7.86 (IH, d), 8.60 (2H, m), 10.36 (IH, s). LRMS: m/z 584 (M + l)+.
Biološka aktivnost
Sledeća tabela ilustruje in vitro aktivnosti u opsegu jedinjenja iz pronalaska kao inhibitora cGMP PDES.
Bezbednosni profil
Neka jedinjenja iz pronalaska su testirana u dozama do 3 mg/kg i.v. kod miševa i od 0.5 mg/kg i.v. kod pasa, bez zapaženih neželjenih efekata.

Claims (15)

1. Jedinjenje formule (IA) ili (IB): ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiv solvat, naznačen time što: R<1>je Cido Cjalkil supstituisan C3do Cecikloalkilom, CONR<5>R<6>ili N-vezana heterociklićna grupa odabrana od pirazolila, imidazolila, triazolila, pirolidinila, piperidinila, morfolinila i 4-R<9->piperazinila; (CH2)nHet ili (CH2)nAr; R2jeQ do C6alkil; R3 je C| do Qalkil po izboru supstituisan sa Ci-C4alkoksi; R<4>je S02NR<7>R<8>; R<5>i R<6>su svaki nezavisno odabrani od H i Q do C4alkil po izboru supstituisan sa Cido C4alkoksi, ili, zajedno sa atomom azota na koji su oni vezani, formiraju pirolidinil, piperidinil, morfolinil ili 4-R<9->piperazinil grupu; R<7>i R<8>, zajedno sa atomom azota na koji su oni vezani, formiraju 4-R<10->piperazinil grupu; R9jeC, do C4alkil; R10 je H ili Cido C4alkil po izboru supstituisan sa OH, Cido C4alkoksi ili CONH2; Het je C-vezana 6-člana aromatična heterociklična grupa koja sadrži jedan ili dva atoma azota, po izboru u obliku svoje mono-N-oksida, ili C-vezane 5-člane aromatične heterociklične grupe koja sadrži od 1 do 4 heteroatoma odabrana od azota, kiseonika i sumpora, gde jedna od naznačenih heterocikličnih grupa je po izboru supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od Cido C4alkila po izboru susptitusian sa Cido dalkoksi, Cido dalkoksi, halo i NH2; Ar je fenil po izboru supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od Cido C4alkila, C, do C4aIkoksi, halo, CN, CONH2, N02, NH2, NHS02(C, do C4alkil) i S02NH2; i nje 0 ili 1.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što R<1>je Cido C2alkil supstituisan C3do C5cikloalkilom, CONR<5>R<6>ili N-vezana heterociklićna grupa odabrana od pirazolila, triazolila, morfolinila i 4-R<9->piperazinila; (CH2)nHet ili (CH2)„Ar; R5 je H i R6 je Q do C4 alkil po izboru supstituisan sa C| do C4alkoksi ili R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota na koji su vezani, formiraju morfolinil grupu; Het je odabran od piridinila, 1-oksipiridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, imidazolila, izoksazolila, tiazolila, triazolila i oksadiazolila, od kojih je bilo koji opcionalno supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od CH3, CH2CH2OCH3, OCH3i NH2; i R<2>,R3,R4,R<9>, Ar i n su kako je prethodno defnisano u zahtevu 1.
3. Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačeno time što R<1>je Q do C2alkil supstituisan ciklobutilom, CONR5R6, pirazol-l-il, 1,2,3-triazol-l-il, 1,2,4-triazol-l-il, morfolin-4-il ili 4-metilpiperazin-l-il; pirimidin-2-il; CH2Het ili (CH2)nAr; R2jeC, do C3 alkil; R<3>je C| do C3alkil po izboru supstituisan sa Q do C2do alkoksi; R5 je H a R6 je Ci do C2alkil po ivboru supstituisan sa Q do C2alkoksi ili R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota na koji su vezani, formiraju morfolin-4-il grupu; R<i0>je C| do C2alkil po izboru monosupstituisan sa OH, OCH3ili CONH2; Het je odabran od piridin-2-il, l-oksidopiridin-2-iI, piridin-3-il, piridazin-3-il, piridazin-4-il, pirimidin-4-il, pirimidin-5-il, pirazin-2-il, 3-metoksipiridin-2-il, 6-aminopiridin-2-il, l-metilimidazol-2-il, 3,5-dimetilizoksazol-4-il, 2-metiltiazol-4-il, 1-metil-l-l,2,4-triazol-5-il, l-(2-metoksietil)-l,2,3-triazol-5-il, 4-metil-l,2,4-triazol-3-il, 3-metil-l,2,4-triazol-5-il, l,2,4-oksadiazol-3-il i 5-metil-l ,2,4-oksadiazol-3-il; Ar je odabran od fenila, 4-hlorofeniIa, 4-bromofenila, 2-cijanofenila, 2-karbamoilfenila, 4-karbamoilfenila, 2-nitrofenila, 4-nitrofenila, 2-aminofenila, 4-aminofenila, 2-metansulfonamidofenila, 4-metansulfonamidofenila, 4-etansulfonamidofenila, 4-(prop-2-ilsulfonamido9fenila i 4-sulfamoilfeniIa; i n je kako je prethodno definisano u zahtevu 2.
4. Jedinjenje prema zahtevu 3, naznačeno time što R<1>je ciklobutilmetil, morfolin-4-ilkarbonilmetil, 2-(morfolin-4-il)etil, pirimidin-2-il, CH2Het ili (CH2)„Ar; R2 je CH2CH3ili CH2CH2CH3; R<3>je CH2CH3, CH2CH2CH3ili CH2CH2OCH3; R'° je CH3, CH2CH3ili CH2CH2OH; Het je odabran od piridin-2-il, piridazin-3-il, pirazin-2-il, 3-metoksipiridin-2-il, 6-amiriopiridin- 2-il, l-metilimidazo-2-il, 3,5-dimetilizoksazol-4-il, 1-metil-1,2,4-triazol-5-tl, l-(2-metoksietiI)-l,2,4-triazol-5-il i 5-metil-l,2,4-oksadizol-3-il; Ar je odabran od fenila, aminofenila, 2-metansulfonamidofenila, 4- metansulfonamidofenila, 4-etansulfonamidofeniia i 4-(prop-2-ilsulfonamido)fenila; i nje kako je prethodno definisano u zahtevu 3.
5. Jedinjenje prema zahtevu 4, naznačeno time što jedinjenje formule (IA) ili (IB) je odabrano od 5- {5-[4-(2-hidroksietil)pierazin-l -i!sulfonil]-2-n-propoksifenil}-3-n-propil-l - (piridin-2-il)metil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on; l-(l-metilimidazol-2-il)metil-5-(5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil)-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-dpirimidin-7-on; 5-{5-[4-(2-hidroksietil)piperazin-l-ilsuIfonil]-2-n-propoksifenil}-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]piridmidin-7-on; 5-[5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on; 3-etil-5[5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on; 5-[5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil]-3-n-propil-2-(piridazin-3-il)metil-2,6-dmidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidn-7-on; 5-[5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksifenil]-3-n-propil-2-(piridazin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on; i 5-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsuIfonil)fenil]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metiN 2,6-dihidro-7H-pirazoIo[4,3-d]pirimidin-7-on.
6. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži jedinjenje formule (IA) ili (IB), kao što je definisnao u jednom od zahteva 1 do 5, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutski prihvatljiv solvat, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživaČem ili nosačem.
7. Jedinjenje formule (IA) ili (IB), kao što je definosanom u jednom od zahteva 1 do 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiv solvat ili farmaceutski preparat koji sadži jedno od ovih, za upotrebu kao humani lek.
8. Upotreba jedinjenja formule (IA) ili (IB), kao stoje definosano u jednom od zahteva 1 do 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiv solvat, za proizvodnju humanog leka za kurativno ili profilaktičko lečenje erektilne disfunkcije kod muškarca, seksualne disfunkcije kod žena, prevremenog porođaja, dismenoreje, benigne hiperplazije prostate (BPH), opstrukcije izlaznog otvora bešike, inkotijencije, stabilne, nestabilne i varijantne (Prinzmetal) angine, hipertenzije, pulmonarne hipertenzije, kongitivne srčane insufijencije, ateroskleroze, šloga, perfiernog vaskularnog oboljenja, oboljenja smanjene proširenosti krvnih sudova, hronične astme, bronhitisa, alergijske astme, alergijskog rinitisa, glaukoma ili oboljenja karakterisanih poremećajma pokretljivosti creva.
9. Jedinjenje formule (IIA) ili (IIB), kao intermedijeri jedinjenja (IA) ili (IB) prema zahtevu 1: naznačeno time što Y je halo,aR1 , R2 i R<3>su kako je prethodno definisano u zahtevu 1.
10. Jedinjenje prema zahtevu 9, nanačeno time, što je Y, hlor.
11. Jedinjenje formule (IVA) ili (IVB), kao intermedijer jedinjenja (IIA) ili (IIB) prema zahtevu 9: naznačeno time, što su R<1>, R<2>i R<3>kako je prethodno definisano u zahtevu 1.
12. Jedinjenje formule (IXA) ili (IXB), kao intermedijer jedienjenja (IA) ili (IB) prema zahtevu 1, naznačeno time, su R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kao stoje<p>rethodno definisano u zahtevu 1.
13. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (IA) ili (IB) prema zahtevu 1: gde suR<1>,R<2>,R<3>i R<4>kao Što je prethodno definisano u zahtevu 1, naznačen time, što obuhvata reakciju jedinjenja formule (IIA) ili (IIB): gde Y je halo, a R<1>, R<2>i R<3>su kako je prethodno definisano u ovom zahtevu, sa jedinjenjem formule R<7>R<8>NH (III) gde su R<7>i R<8>kako je prethodno definisano u zahtevu 1.
14. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (IA) ili (IB) prema zahtevu 1, naznačen time, što obuhvata ciklizaciju jedinjenja formule (IXA) ili (IXB), gde su R' ,R<2>,R<3>i R<4>kao što je prethodno definisano u zahtevu 1.
15. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (IX A) ili (IXB), prema zahtevu 12: gde su R<1>, R2, R<3>i R<4>kao što je prethodno definisano u zahtevu 1, naznačen time, što obuhvata reakciju jedinjenja formule (XA) ili (XB): gde su R<1>i R<2>kao što je prethodno definisano u zahtevu l, sa jednim jedinjenjem formule (XI) gde su R^i R<4>kao što je prethodno definisano u zahtevu 1.
YUP-524/99A 1997-04-25 1998-04-10 Pirazolopirimidinoni koji inhibiraju tip 5 ciklične guanozin 3',5'-monofosfat fosfo-diesteraze (cgmp pde5) za tretman seksualne disfunkcije RS50118B (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9708406.5A GB9708406D0 (en) 1997-04-25 1997-04-25 Therapeutic agents
GB9715380A GB9715380D0 (en) 1997-07-22 1997-07-22 Therapeutic agents
GBGB9722954.6A GB9722954D0 (en) 1997-10-30 1997-10-30 Therapeutic agents
PCT/EP1998/002257 WO1998049166A1 (en) 1997-04-25 1998-04-10 PYRAZOLOPYRIMIDINONES WHICH INHIBIT TYPE 5 CYCLIC GUANOSINE 3',5'-MONOPHOSPHATE PHOSPHODIESTERASE (cGMP PDE5) FOR THE TREATMENT OF SEXUAL DYSFUNCTION

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU52499A YU52499A (sr) 2002-08-12
RS50118B true RS50118B (sr) 2009-03-25

Family

ID=27268823

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-524/99A RS50118B (sr) 1997-04-25 1998-04-10 Pirazolopirimidinoni koji inhibiraju tip 5 ciklične guanozin 3',5'-monofosfat fosfo-diesteraze (cgmp pde5) za tretman seksualne disfunkcije

Country Status (31)

Country Link
US (2) US6723719B1 (sr)
EP (1) EP0977756A1 (sr)
JP (2) JP3563078B2 (sr)
KR (2) KR100390612B1 (sr)
CN (2) CN1188415C (sr)
AP (1) AP1002A (sr)
AR (1) AR015595A1 (sr)
AU (1) AU730670B2 (sr)
BG (1) BG103828A (sr)
BR (1) BR9810233A (sr)
CA (1) CA2288910C (sr)
CO (1) CO4940472A1 (sr)
CZ (1) CZ299633B6 (sr)
DZ (1) DZ2465A1 (sr)
EA (2) EA004315B1 (sr)
HR (1) HRP980222B1 (sr)
ID (1) ID22834A (sr)
IL (5) IL132276A0 (sr)
IS (1) IS5200A (sr)
MA (1) MA24529A1 (sr)
NO (1) NO314585B1 (sr)
NZ (1) NZ338075A (sr)
OA (1) OA11168A (sr)
PA (1) PA8450401A1 (sr)
PE (1) PE68699A1 (sr)
PL (1) PL336586A1 (sr)
RS (1) RS50118B (sr)
SK (1) SK285991B6 (sr)
TN (1) TNSN98053A1 (sr)
TR (1) TR199902646T2 (sr)
WO (1) WO1998049166A1 (sr)

Families Citing this family (142)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9423910D0 (en) * 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
GB9612514D0 (en) * 1996-06-14 1996-08-14 Pfizer Ltd Novel process
US6331543B1 (en) 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
CA2288910C (en) 1997-04-25 2003-06-24 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinones for sexual dysfunction
GB9722520D0 (en) 1997-10-24 1997-12-24 Pfizer Ltd Compounds
DE69910368T2 (de) * 1998-04-20 2004-03-25 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone cgmp pde5 inhibitoren zur behandlung von sexualfunktionsstörungen
DE19827640A1 (de) * 1998-06-20 1999-12-23 Bayer Ag 7-Alkyl- und Cycloalkyl-substituierte Imidazotriazinone
GB9822238D0 (en) * 1998-10-12 1998-12-09 Pfizer Ltd Process for preparation of pyrazolo[4,3-D]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof
GB9823102D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9823103D0 (en) * 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9823101D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
KR100353014B1 (ko) * 1998-11-11 2002-09-18 동아제약 주식회사 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물
RU2220145C2 (ru) * 1998-11-11 2003-12-27 Донг А Фарм. Ко., Лтд. Производные пиразолопиримидинона для лечения импотенции и способ их получения
US6225315B1 (en) 1998-11-30 2001-05-01 Pfizer Inc Method of treating nitrate-induced tolerance
AU4663100A (en) * 1999-04-30 2000-11-17 Lilly Icos Llc Treatment of female arousal disorder
HUP0001632A3 (en) * 1999-04-30 2001-12-28 Lilly Icos Llc Wilmington Pharmaceutical compositions comprising selective phosphodiestherase inhibitors
EP1057829B1 (en) * 1999-06-04 2002-11-20 The Jordanian Pharmaceutical Manufacturing and Medical Equipment Co.Ltd. Novel compounds and pharmaceutical compositions containing the same
US6242444B1 (en) 1999-06-04 2001-06-05 The Jordanian Pharmaceutical Manufacturing And Medical Equipment Co., Ltd. Compounds and pharmaceutical compositions containing the same
ES2166270B1 (es) 1999-07-27 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de 8-fenil-6,9-dihidro-(1,2,4,)triazolo(3,4-i)purin-5-ona.
DE19942474A1 (de) * 1999-09-06 2001-03-15 Merck Patent Gmbh Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine
GB9923968D0 (en) * 1999-10-11 1999-12-15 Pfizer Ltd Therapeutic agents
KR20020038941A (ko) 1999-10-11 2002-05-24 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 포스포디에스테라아제 억제제로서의5-(2-치환된-5-헤테로사이클릴설포닐피리드-3-일)-디하이드로피라졸로[4,3-ｄ]피리미딘-7-온
YU59100A (sh) * 1999-10-11 2003-10-31 Pfizer Inc. Postupak za dobijanje pirazolo (4,3-d) pirimidin-7-ona-3-piridilsulfonil jedinjenja i njihova intermedijera
US6350751B1 (en) 1999-10-11 2002-02-26 Pfizer Inc. Therapeutic agents
TWI265925B (en) * 1999-10-11 2006-11-11 Pfizer Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them
TWI224966B (en) * 1999-11-02 2004-12-11 Pfizer Pharmaceutical composition (I) useful for treating or preventing pulmonary hypertension in a patient
PL356848A1 (en) 1999-12-24 2004-07-12 Bayer Aktiengesellschaft Novel imidazo[1,3,5]triazinones and the use thereof
DE50008549D1 (de) 1999-12-24 2004-12-09 Bayer Healthcare Ag Triazolotriazinone und ihre verwendung
KR100358083B1 (ko) * 2000-02-17 2002-10-25 에스케이케미칼주식회사 피롤로피리미디논 유도체와 이의 제조방법, 그리고 이의용도
WO2001087888A1 (en) * 2000-05-17 2001-11-22 Sk Chemicals Co., Ltd. Pyrazolopyrimidinone derivatives, process for their preparation and their use
KR100377782B1 (ko) * 2000-06-23 2003-03-29 동아제약 주식회사 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논화합물의 제조방법
EP1176142A1 (en) * 2000-07-28 2002-01-30 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
US6407259B1 (en) 2000-07-28 2002-06-18 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
HUP0300725A3 (en) * 2000-08-11 2005-11-28 Pfizer Treatment of the insulin resistance syndrome with selective cgmp pde5 inhibitors
PE20020394A1 (es) 2000-08-18 2002-06-21 Agouron Pharma Compuestos de pirazol y composiciones farmaceuticas que los contienen, que modulan y/o inhiben la actividad de erab/hadh2
WO2002016364A1 (en) * 2000-08-23 2002-02-28 Lg Life Sciences Ltd. Polyethoxylated pyrazolo pyrimidinone derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same for the treatment of impotence
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
US6548508B2 (en) 2000-10-20 2003-04-15 Pfizer, Inc. Use of PDE V inhibitors for improved fecundity in mammals
GB0025782D0 (en) * 2000-10-20 2000-12-06 Pfizer Ltd Use of inhibitors
SE0004780D0 (sv) 2000-12-22 2000-12-22 Jordanian Pharmaceutical Mfg & Novel compunds
CA2465893A1 (en) 2001-11-09 2003-05-22 Schering Corporation Polycyclic guanine derivative phosphodiesterase v inhibitors
GB0129274D0 (en) * 2001-12-06 2002-01-23 Pfizer Ltd Novel kit
EP1348707B1 (en) * 2002-03-28 2010-08-25 Ustav Experimentalni Botaniky AV CR, v.v.i. (Institute of Experimental Botany Academy of Sciences of the Czech Republic, PRO) Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines, processes for their preparation and methods for therapy
GB0219961D0 (en) 2002-08-28 2002-10-02 Pfizer Ltd Oxytocin inhibitors
US7323462B2 (en) 2002-12-10 2008-01-29 Pfizer Inc. Morpholine dopamine agonists
ES2341240T3 (es) 2002-12-13 2010-06-17 Warner-Lambert Company Llc Ligando alfa-2-delta para tratar los sintomas del tracto urinario inferior.
EP1620437B1 (en) 2003-04-29 2009-06-17 Pfizer Limited 5,7-diaminopyrazolo¬4,3-d pyrimidines useful in the traetment of hypertension
NZ544756A (en) * 2003-07-22 2009-09-25 Astex Therapeutics Ltd 3,4-Disubstituted 1H-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (CDK) and glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) modulators
US7291640B2 (en) 2003-09-22 2007-11-06 Pfizer Inc. Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
US7572799B2 (en) 2003-11-24 2009-08-11 Pfizer Inc Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors
PL1633364T3 (pl) * 2004-01-05 2008-07-31 Teva Pharma Sposób wytwarzania zasady sildenafilu i cytrynianu sildenafilu
EP1779852A3 (en) * 2004-01-05 2007-05-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the production of sildenafil base and citrate salt
EP1708718A1 (en) 2004-01-22 2006-10-11 Pfizer Limited Triazole derivatives which inhibit vasopressin antagonistic activity
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
US7897607B2 (en) * 2004-04-07 2011-03-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic compounds
CA2562251C (en) 2004-04-07 2009-04-28 Pfizer Inc. Pyrazolo'4,3-d pyrimidines
JP5070052B2 (ja) 2004-08-17 2012-11-07 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティ Ｐｄｅ５阻害剤組成物及び心臓疾患を治療する方法
TWI367098B (en) * 2004-12-23 2012-07-01 Kowa Co Treating agent for glaucoma
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
WO2006100557A1 (en) 2005-03-21 2006-09-28 Pfizer Limited Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
DK2366393T3 (da) 2005-04-19 2013-10-21 Takeda Gmbh Roflumilast til behandlingen af pulmonal hypertension
US8506934B2 (en) 2005-04-29 2013-08-13 Robert I. Henkin Methods for detection of biological substances
EP1881985B1 (en) 2005-05-12 2010-12-29 Pfizer, Inc. Anhydrous crystalline forms of n-ý1-(2-ethoxyethyl)-5-(n-ethyl-n-methylamino)-7-(4-methylpyridin-2-yl-amino)-1h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-3-carbonyl¨methanesulfonamide
AU2006311577B2 (en) 2005-11-09 2013-02-07 Zalicus Inc. Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
WO2007072169A2 (en) * 2005-12-20 2007-06-28 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical combination for the treatment of luts comprising a pde5 inhibitor and a muscarinic antagonist
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
US8293489B2 (en) 2007-01-31 2012-10-23 Henkin Robert I Methods for detection of biological substances
US8580801B2 (en) 2008-07-23 2013-11-12 Robert I. Henkin Phosphodiesterase inhibitor treatment
CN101747282A (zh) 2008-12-10 2010-06-23 上海特化医药科技有限公司 一类含有嘧啶酮苯基的化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
EP2379076B1 (en) 2008-12-23 2014-11-12 The Trustees of Columbia University in the City of New York Phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
TWI462739B (zh) 2010-11-02 2014-12-01 Univ Kaohsiung Medical Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ－同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途
CN105360131A (zh) 2010-11-03 2016-03-02 陶氏益农公司 杀虫组合物和与其相关的方法
CN102134242B (zh) * 2011-01-21 2013-08-28 浙江大德药业集团有限公司 一种用于治疗阳痿的快速长效的化合物
EP2753332B1 (en) * 2011-09-09 2017-02-15 SK Chemicals Co., Ltd. Mridenafil for reducing skin wrinkles
CA2852688C (en) 2011-10-26 2021-06-29 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
US9402877B2 (en) 2011-11-04 2016-08-02 Xion Pharmaceuticals Corporation Methods and compositions for oral administration of melanocortin receptor agonist compounds
WO2013106547A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
WO2013109738A1 (en) 2012-01-17 2013-07-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Novel phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
US9282739B2 (en) 2012-04-27 2016-03-15 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
US9708288B2 (en) 2012-04-27 2017-07-18 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
NZ700595A (en) 2012-04-27 2016-04-29 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
WO2014055801A1 (en) 2012-10-05 2014-04-10 Henkin Robert I Phosphodiesterase inhibitors for treating taste and smell disorders
US9789126B2 (en) 2012-12-21 2017-10-17 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for treating calcific aortic valve stenosis
CN103265479B (zh) * 2013-06-14 2017-12-08 南开大学 一种6‑氯甲基烟酸叔丁酯的合成方法
WO2015009930A2 (en) 2013-07-17 2015-01-22 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Novel phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
CN105636445B (zh) 2013-10-17 2018-12-07 美国陶氏益农公司 制备杀虫化合物的方法
CA2925952A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
JP2016536295A (ja) 2013-10-17 2016-11-24 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 有害生物防除性化合物の製造方法
CN105636442B (zh) 2013-10-17 2018-04-27 美国陶氏益农公司 制备杀虫化合物的方法
MX2016004942A (es) 2013-10-17 2016-06-28 Dow Agrosciences Llc Procesos para la preparacion de compuestos plaguicidas.
CA2925873A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
KR20160074540A (ko) 2013-10-17 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충성 화합물의 제조 방법
CA2926433A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
CN105828612A (zh) 2013-10-22 2016-08-03 美国陶氏益农公司 协同杀虫组合物和相关方法
MX2016005310A (es) 2013-10-22 2016-08-08 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas sinergicas y metodos relacionados.
CA2926345A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
AU2014340416B2 (en) 2013-10-22 2017-09-07 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
US9549560B2 (en) 2013-10-22 2017-01-24 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
AR098091A1 (es) 2013-10-22 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas sinérgicas y métodos relacionados
CA2927220A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
WO2015061148A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
AR098097A1 (es) 2013-10-22 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Composiciones plaguicidas sinérgicas y métodos relacionados
WO2015061163A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
NZ719776A (en) 2013-10-22 2017-06-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
WO2015061146A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
WO2015061165A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
JP2016534076A (ja) 2013-10-22 2016-11-04 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 相乗的有害生物防除組成物および関連する方法
KR102275655B1 (ko) 2013-10-22 2021-07-09 코르테바 애그리사이언스 엘엘씨 살충 조성물 및 관련 방법
KR102286233B1 (ko) 2013-10-22 2021-08-06 코르테바 애그리사이언스 엘엘씨 살충 조성물 및 관련 방법
CN106233141B (zh) 2014-02-18 2018-08-21 罗伯特·I·汉金 用于诊断和治疗味觉或嗅觉的损失和/或失真的方法和组合物
AR098108A1 (es) 2014-07-31 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Proceso para la preparación de 3-(3-cloro-1h-pirazol-1-il)piridina
JP2017523163A (ja) 2014-07-31 2017-08-17 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー ３−（３−クロロ−１ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンの製造方法
EP3186229A4 (en) 2014-07-31 2018-01-10 Dow AgroSciences LLC Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
CN107074774A (zh) 2014-08-19 2017-08-18 美国陶氏益农公司 制备3‑(3‑氯‑1h‑吡唑‑1‑基)吡啶的方法
WO2016039781A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
RU2711442C2 (ru) * 2014-09-17 2020-01-17 Интра-Селлулар Терапиз, Инк. Соединения и способы
WO2016145614A1 (en) * 2015-03-17 2016-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
WO2016183741A1 (en) 2015-05-15 2016-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidinone amide compounds as pde2 inhibitors
TWI771319B (zh) 2016-09-09 2022-07-21 美商英塞特公司 吡唑并吡啶化合物及其用途
AR109595A1 (es) 2016-09-09 2018-12-26 Incyte Corp Compuestos de pirazolopirimidina y usos de estos como inhibidores de hpk1
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
CN110139853B (zh) 2016-12-29 2023-06-16 美国陶氏益农公司 用于制备杀有害生物化合物的方法
CN110325036B (zh) 2016-12-29 2021-10-26 美国陶氏益农公司 用于制备杀虫化合物的方法
WO2018152220A1 (en) 2017-02-15 2018-08-23 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
US10722495B2 (en) 2017-09-08 2020-07-28 Incyte Corporation Cyanoindazole compounds and uses thereof
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US10800761B2 (en) 2018-02-20 2020-10-13 Incyte Corporation Carboxamide compounds and uses thereof
WO2019164847A1 (en) 2018-02-20 2019-08-29 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
MA53726A (fr) 2018-09-25 2022-05-11 Incyte Corp Composés pyrazolo[4,3-d]pyrimidine en tant que modulateurs des alk2 et/ou fgfr
AU2019389263B2 (en) * 2018-11-28 2025-05-22 Topadur Pharma Ag Novel dual mode of action soluble guanylate cyclase activators and phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
KR20210150495A (ko) 2019-04-10 2021-12-10 메이오 파운데이션 포 메디칼 에쥬케이션 앤드 리써치 심혈관 기능장애의 성별-의존적 치료를 위한 방법 및 재료
PE20221419A1 (es) 2019-08-06 2022-09-20 Incyte Corp Formas solidas de un inhibidor de hpk1
US12569493B2 (en) 2020-03-24 2026-03-10 Cyrano Therapeutics Inc. Treatment of chemosensory dysfunction from a coronavirus infection
CN113493459B (zh) * 2020-04-07 2022-12-13 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 Pde5抑制剂化合物及其制备方法和应用
CN113754612B (zh) * 2021-10-26 2023-09-26 山东安舜制药有限公司 一种西地那非中间体的制备方法
CN115785101B (zh) * 2022-11-23 2023-10-13 西安市食品药品检验所 一种含有苯基哌嗪结构的那非类化合物及其制备方法
CN116332856A (zh) * 2023-01-04 2023-06-27 荟达医药科技(上海)有限公司 一种4-哒嗪甲醇的合成方法

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3992441A (en) 1972-12-26 1976-11-16 Pfizer Inc. Sulfamylbenzoic acids
DE3420985A1 (de) 1983-10-15 1985-04-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte 5-acylamino-1-phenylpyrazole
US4871843A (en) 1983-10-18 1989-10-03 Dropic-Societe Civile De Gestion De Droits De Propriete Industrielle Cyclic benzenesulfonamides, process for their preparation and their use as active substance of pharmaceutical compositions
US4663326A (en) 1985-04-04 1987-05-05 Warner-Lambert Company Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-5,7-(4H,6H)dione or -5-thione-7-one analogs
US4666908A (en) 1985-04-05 1987-05-19 Warner-Lambert Company 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use
US5075310A (en) 1988-07-01 1991-12-24 Smith Kline & French Laboratories, Ltd. Pyrimidone derivatives as bronchodilators
GB8817651D0 (en) 1988-07-25 1988-09-01 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8827988D0 (en) 1988-11-30 1989-01-05 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8928346D0 (en) 1989-12-15 1990-02-21 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US5250534A (en) 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
GB9013750D0 (en) 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9114760D0 (en) 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9119704D0 (en) 1991-09-14 1991-10-30 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9121028D0 (en) 1991-10-03 1991-11-13 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9126260D0 (en) 1991-12-11 1992-02-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9202238D0 (en) 1992-02-03 1992-03-18 Wellcome Found Compounds
US5294612A (en) 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof
GB9213623D0 (en) 1992-06-26 1992-08-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5734053A (en) 1992-06-26 1998-03-31 Pfizer Inc Purinone antianginal agents
JP2657760B2 (ja) 1992-07-15 1997-09-24 小野薬品工業株式会社 ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品
GB9218322D0 (en) 1992-08-28 1992-10-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9311920D0 (en) 1993-06-09 1993-07-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9315017D0 (en) 1993-07-20 1993-09-01 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
GB9423910D0 (en) * 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9423911D0 (en) 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
JPH11501926A (ja) 1995-03-10 1999-02-16 サノフィ ファーマシューティカルズ インコーポレイティド ６−アリールピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、並びにその組成物及び使用法
US5656629A (en) 1995-03-10 1997-08-12 Sanofi Winthrop, Inc. 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof
GB9612514D0 (en) 1996-06-14 1996-08-14 Pfizer Ltd Novel process
CA2288910C (en) 1997-04-25 2003-06-24 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinones for sexual dysfunction
DE69910368T2 (de) 1998-04-20 2004-03-25 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone cgmp pde5 inhibitoren zur behandlung von sexualfunktionsstörungen
US6087368A (en) 1998-06-08 2000-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase

Also Published As

Publication number Publication date
CN1281588C (zh) 2006-10-25
EA002057B1 (ru) 2001-12-24
US20040180944A1 (en) 2004-09-16
NO995211D0 (no) 1999-10-25
BG103828A (en) 2000-06-30
ID22834A (id) 1999-12-09
AU730670B2 (en) 2001-03-08
NO995211L (no) 1999-10-25
CA2288910C (en) 2003-06-24
JP2004196820A (ja) 2004-07-15
KR100390612B1 (ko) 2003-07-07
SK285991B6 (sk) 2008-01-07
PA8450401A1 (es) 2000-05-24
JP4036836B2 (ja) 2008-01-23
EA199900866A1 (ru) 2000-04-24
NO314585B1 (no) 2003-04-14
DZ2465A1 (fr) 2003-01-18
AR015595A1 (es) 2001-05-16
YU52499A (sr) 2002-08-12
HRP980222A2 (en) 1999-02-28
KR20010020285A (ko) 2001-03-15
MA24529A1 (fr) 1998-12-31
CZ299633B6 (cs) 2008-09-24
US6916927B2 (en) 2005-07-12
PL336586A1 (en) 2000-07-03
IL132276A0 (en) 2001-03-19
CZ376799A3 (cs) 2000-04-12
IL157647A (en) 2007-05-15
EP0977756A1 (en) 2000-02-09
IL157645A (en) 2007-03-08
TR199902646T2 (xx) 2000-05-22
WO1998049166A1 (en) 1998-11-05
OA11168A (en) 2003-04-28
NZ338075A (en) 2000-10-27
JP2000510485A (ja) 2000-08-15
EA004315B1 (ru) 2004-02-26
IL132276A (en) 2006-06-11
JP3563078B2 (ja) 2004-09-08
SK144699A3 (en) 2001-03-12
CA2288910A1 (en) 1998-11-05
AU7644598A (en) 1998-11-24
AP1002A (en) 2001-08-14
PE68699A1 (es) 1999-07-10
CN1253561A (zh) 2000-05-17
KR100441229B1 (ko) 2004-07-22
TNSN98053A1 (fr) 2005-03-15
EA200100504A1 (ru) 2002-02-28
US6723719B1 (en) 2004-04-20
HRP980222B1 (en) 2003-12-31
BR9810233A (pt) 2000-10-17
CN1188415C (zh) 2005-02-09
AP9801228A0 (en) 1998-06-30
IL157646A (en) 2006-12-10
HK1027808A1 (en) 2001-01-23
CN1626516A (zh) 2005-06-15
IS5200A (is) 1999-09-28
CO4940472A1 (es) 2000-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50118B (sr) Pirazolopirimidinoni koji inhibiraju tip 5 ciklične guanozin 3&#39;,5&#39;-monofosfat fosfo-diesteraze (cgmp pde5) za tretman seksualne disfunkcije
CA2251453C (en) 5-arylalkyl-substituted pyrazolo(4,3-d)pyrimidine-7-ones
DE69911448T2 (de) Pyrazolopyrimidinone, cgmp pde5 inhibitoren, zur behandlung von sexuellen funktionsstörungen
JP3721023B2 (ja) 性的機能障害の治療用のピラゾロピリミジノンｃＧＭＰＰＤＥ５阻害剤
BG106568A (bg) 5-(2-заместени-5-хетероциклилсулфонилпирид-3-ил)-дихидропиразоло[4,3-d]пиримидин-7-они като фосфодиестеразни инхибитори
US6333330B1 (en) Pyrazolopyrimidinone CGMP PDE5 inhibitors for the treatment of sexual dysfunction
HRP20000712A2 (en) PYRAZOLOPYRIMIDINONE cGMP PDE5 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF SEXUAL DYSFUNCTION
US20030125333A1 (en) Substituted 1,2,3-triazolo[1,5-a]quinazolines for enhancing cognition
TW524805B (en) Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-one compounds having the effect of inhibiting phosphodiesterase (PDE-5) and the preparation processes, intermediates and pharmaceutical compositions or veterinary formulations thereof
MXPA99009762A (en) PYRAZOLOPYRIMIDINONES WHICH INHIBIT TYPE 5 CYCLIC GUANOSINE 3&#39;,5&#39;-MONOPHOSPHATE PHOSPHODIESTERASE (cGMP PDE5) FOR THE TREATMENT OF SEXUAL DYSFUNCTION
HUP0001389A2 (hu) Pirazolo-pirimidinon-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
CA1095907A (en) Meso-ionic didehydro derivatives of 1,7-dehydro-1- substituted -3h-pyrazolo [4,3-e]-1,2,4-triazolo [4,3-c]-pyrimidine-3-thiones and 3-ones
MXPA01004009A (en) PYRAZOLOPYRIMIDINONE cGMP PDE5 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF SEXUAL DYSFUNCTION