RS50286B

RS50286B - Nove kompozicije lekova bazirane na solima tiotropijuma i solima salmeterola

Info

Publication number: RS50286B
Application number: YUP-355/03A
Authority: RS
Inventors: Juergen Nagel; Christel Shmelzer
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg.,
Priority date: 2000-11-13
Filing date: 2001-11-09
Publication date: 2009-09-08
Also published as: PT1335728E; PL205330B1; EP1514546B1; KR100886094B1; EA007904B1; SI1335728T1; KR100940752B1; ES2287629T3; SK286950B6; IL155718A; ES2240549T3; RS20090105A; NZ526400A; JP4282322B2; EP1335728A1; CZ20031444A3; HRP20030378A2; ATE362761T1; YU35503A; DK1514546T3

Abstract

Rastvor za inhalaciju sa pogonskim gasom koji sadrži kao rastvarač vodu, etanol ili smešu vode i etanola, naznačen time, što sadrži jednu ili više soli tiotropijuma (1) u kombinaciji sa jednom ili više soli salmeterola (2), eventualno u obliku njihovih enantiomera, smeše enantiomera ili u obliku racemata, eventualno u obliku solvata ili hidrata, kao i eventualno zajedno sa farmaceutski prihvatljivom pomoćnom materijom, soli ili solima (2) salmeterola koje su izabrane iz grupe koja se sastoji iz hlor hidrata, brom hidrata, sulfata, fosfata i metansulfonata. Prijava sadrži još 19 patentnih zahteva.

Description

Predmetni pronalazak se odnosi na nove kompozicije lekova bazirane na solima tiotropajjuma i solima salmeterola, na postupak za njihovo dobijanje, kao i na njihovu primenu za lečenje bolesti respiratornog trakta.

Stai?etehmke

Jedinjenje tiotropijum bromid, koje predstavlja jednu so tiotropijuma, poznato je te evropske prijave patenta EP 418 716 Al i ima sledeću hemijsku strukturu:

Ovo jedinjenje je takođe poznato i pod svojim hemijskim imenom (la, 2p, 40, 5a( 70) - 7 - [{hidroksiđi - 2 - tienflacetil) oksi] - 9,9 - dimetil - 3 - oksa - 9 - azoniatriciklo[3.3.1. O^jnonan - bromid i poseduje vredna farmakološka svojstva. Pod pojmom tiotropijum u okviru predmetnog pronalaska se podrazumeva odgovarajući slobodni katjon.

Ova, kao i druge soli tiotropijuma, predstavlja veoma delotvomi antiholinergik i zbog toga se može koristiti u terapeutske svrhe za lečenje astme ili COPD (chronic obstructive pulmonarv disease - kronična opstruktivna bolest pluća).

Davanje soli tiotropijuma se prvenstveno vrši inhalativnim putem. Pri tome se mogu primeniti podesni praškovi za inhalaciju kojima su napunjene podesne kapsule (inhalete), a koji se daju pomoću odgovarajućih inhalatora za prašak. Alternativno ovome inhalativna primena se takođe može vršiti davanjem podesnih aerosola za inhalaciju. Između ostalog, tu se ubrajaju i aerosoli za inhalaciju u vidu praška, koji sadrže, na primer, HFA134a, HFA227 ili njihovu smešu kao pogonski gas. Mialativno davanje se dalje može vršiti i pomoću podesnog rastvora soli tiotropijuma.

Detaljan opis<p>ronalaska

Kao iznenađujuće je otkriveno to da se pojavljuje neočekivani korisni terapeutski efekat, a naročito sinergijski efekat pri tečenju zapatjenskih ili opstruktivnih bolesti respiratornog trakta kada se vrši prirnena jedne ili više soli tiotropijuma Q) u kombinaciji sa jednom ili više soli salmeterola (2).

Time se, na primer, mogu jako smanjiti neželjena dejstva koja se kod ljudi često pojavljuju pri davanju (3 - mimetika, kao što je salmeterol. Kao centralna neželjena dejstva p - mimetika navode se, na primer, uznemirenost, razdražrjivost, nesanica, strah, drhtanje prstiju, preznojavanje i glavobolja.

Pod pojmom tiotropijum u okviru predmetnog pronalaska se podrazumeva slobodni kation (T). Pod pojmom salmeterol u okviru predmetnog pronalaska se podrazumeva slobodna baza (2£).

Kao iznenađujuće je dalje utvrđeno i to da su kombinacije aktivnih materija prema pronalasku karakterisane kako brzim početkom dejstva, tako i produženim trajanjem dejstva. Ovo je od velikog značaja za zdravlje pacijenta, jer on, sa jedne strane, posle davanja pomenute kombinacije oseća brzo poboljšanje svog stanja i, sa druge strane, zbog dužeg trajanja dejstva dovoljno je da se vrši davanje jednom dnevno. Napred navedeni efekti se javljaju kako pri istovremenom davanju u okviru jedne jedine formulacije aktivnih materija, tako i kod uzastopnog davanja obe aktivne materije u posebnim formulacijama. Prema pronalasku prednosno je istovremeno davanje obe aktivne materije kao sastojaka u jednoj jedinoj formulaciji.

Jedan aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na lek koji sadrži jednu ili više soli tiotropijuma (1) i jednu ili više soli salmeterola (2). eventualno u obliku njihovih solvata ili hidrata. Pri tome aktivne materije mogu biti bilo u jednom jedinom farmaceutskom obliku, bilo u dva posebna farmaceutska oblika. Prema pronalasku su prednosni lekovi koji sadrže aktivne materije 1 i 2 u jednom jedinom farmaceutskom obliku.

Sledeći aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na lek koji osim terapeutski delotvornih količina 1 i 2 sadrži i jednu farmaceutski prihvatijivu pomoćnu materiju. Jedan aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na lek koji osim terapeutski đelotvornih količina 1 i 2 ne sadrži nikakve farmaceutski prihvatijive pomoćne materije.

Predmetni pronalazak se dalje odnosi na primenu 1 i 2 za dobijanje leka koji sadrži terapeutski delotvorne količine 1 i 2 za lečenje zapaljenskih ili opstruktivnih bolesti respiratornog trakta, a naročito astme ili COPD, istovremenim ili uzastopnim davanjem.

Predmetni pronalazak je dalje usmeren na istovremenu ili uzastopnu primenu terapeutski đelotvornih doza kombinacije navedenih aktivnih materija 1 i 2 za lečenje zapaljenskih ili opstruktivnih bolesti respiratornog trakta, a naročito astme ili COPD.

Pod solima tiotropijuma 1 koje se primenjuju u okviru predmetnog pronalaska podrazumevaju se jedinjenja koja osim tiotropijuma kao suprotni jon (anjon) sadrže hlorid, bromid, jodid, metan sulfonat, para - toluolsulfonat i/Ili metil sulfat U okviru predmetnog pronalaska od svih soli tiotropijuma prednosni su metan sulfonat, hlorid, bromid ili jodid, pri čemu su metan sulfonat ili bromid od posebnog značaja Prema predmetnom pronalasku od izuzetnog značaja je tiotropijum bromid.

Pod solima salmeterola 2 prema pronalasku se podrazumevaju farmaceutski prihvatljive soli koje su izabrane između soli sone kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, metansulfonske kiseline, sirćetne kiseline, fumarne kiseline, ćilibarne kiseline, mlečne kiseline, limunske kiseline, vinske kiseline, ksinafonske kiseline ili maleinske kiseline, uz uslov da 2 ne može predstavljati salmeterol ksinafoat kada je 1 tiotropijum bromid. Za dobijanje soli salmeterola se eventualno mogu primeniti smeše napred navedenih kiselina.

Prema pronalasku su prednosne soli salmeterola 2 koje su izabrane iz grupe koja se sastoji od hlor hidrata, brom hidrata, sulfata, fosfata i metan sulfonata. Posebno prednosne su soli 2 izabrane između hlor hidrata i sulfata, od kojih su sulfati posebno prednosni. Prema pronalasku je od izuzetnog značaja salmeterol x Vi H2SO4.

U kombinacijama aktivnih materija 1 i 2 prema pronalasku sastojci 1 i 2 mogu biti sadržani u obliku svojih enantiomera, smeše enantiomera ili u obliku racemata.

Odnosi u kojima se mogu primeniti obe aktivne materije 1 i 2 u kombinaciji aktivnih materija prema pronalasku su varijabilni. Aktivne materije 1 i 2 mogu se eventualno nalaziti u obliku svojih solvata ili hidrata. Zavisno od izbora soli I odn. 2 težinski odnosi koji se primenjuju u okviru predmetnog

pronalaska variraju zbog različitih molekulskih težina različitih oblika soli. Težinski odnosi koji su dati u nastavku zbog toga za osnovu imaju katjon tiotropijuma 1!. kao i slobodnu bazu salmeterola 2L-Prema pronalasku kombinacije aktivnih materijaV i Zmogu biti sadržane u težinskom odnosu koji se nalazi u području od 1:300 do 30:1, a prvenstveno od 1:230 do 20:1, te posebno prvenstveno od 1:150 do 10:1, još prednosnije od 1:50 do 5:1, a posebno prednosno od 1:35 do 2:1. Prema pronalasku su od posebnog značaja lekovi koji sadrže kombinaciju 1! i 2" u težinskom odnosu u području od 1:25 do 1:1, a prvenstveno u području od 1:10 do 1:2, te posebno prednosno od 1:5 do 1:2,5.

Primera radi, a bez ograničavanja pronalaska na iste, prednosne kombinacije 1 i 2 tiotropijuma 1! i salmeterola 2<*>prema pronalasku mogu biti sadržane u sledećim težinskim odnosima: 1:40; 1:20; 1:11,1; 1:10; 1:5,6; 1:5; 1:2,8; 1:2,5; 1:1,4; 1:1,25; 1,44:1; 1,6:1.

Primena lekova prema pronalasku koji sadrže kombinacije 1 i 2 obično se vrši tako da se pri davanju jednom dnevno tiotropijum £ i salmeterol 2! daju zajedno u dozama od 0,01 do 10000 ug, a prvenstveno od 0,1 do 2000 ug, te posebno prednosno od 1 do 1000 ug, još prednosnije od 5 do 500 ug, prema pronalasku prvenstveno od 10 do 200 ug, prednosno od 20 do 100 ug, te najprednosnije od 30 do 70 ug. Na primer, kombinacije li 2 prema pronalasku sadrže takvu količinu tiotropijumaYi salmeterola 2J da ukupna doza pri davanju jednom dnevno iznosi 30 ug, 35 ug, 45 ug, 55 ug, 60 ug, 65 ug, 90 ug, 105 ug, 110 ug, 110 ug, 140 ug ili drugačije. Kod ovakvih područja doziranja aktivnematerije ViXsu sadržane u napred opisanim težinskim odnosima.

Primera radi, a bez ograničavanja pronalaska na iste, kombinacije 1 i 2 prema pronalasku mogu

sadržati takvu količinu tiotropijuma 1! i salmeterola 2! da se pri davanju jednom dnevno daje 5 ug X. i 25 ug£5ugri50ug£5ugril00ug£5ugri2W^ 10ugIi50ugZ, 10 ug

li 100 ug 2!, 10ugIi2()0ug2,18ugri25ug2Ll8ugri50ug£^^

ug X, 20 ug I i 25 ug £ 20 ug 1! i 50 ug 2,20 ug 1! i 100 ug l, 20 ug V i 200 ug 2, 36 ugri25ug2,

36ugl!i50ng2!,36ngJ!i K)Oug2!,36ugl!i200ug2,40uglM25 ug2!,40ugl!i50ugŽ!,40ugll

i 100 ug Z ui 40 ugl!i200 ug £

Ukoliko se kao kombinacija 1 i 2 prema pronalasku primeni kombinacija aktivnih materija u kojoj 1 predstavlja tiotropijum bromid i u kojoj 2 označava salmeterol x !4 H2SO4, onda, na primer, napred

navedenim količinama aktivnih materija V iXza davanje jednom dnevno odgovaraju sledeće količine i 1 2 za davanje jednom dnevno: 6 ug 1 i 27,9 ug 2,6 ug 1 i 55,9 ug 2,6 ug 1 i 111,8 ug 2,6 ug 1 i 223,6 ug 2,12 ug 1 i 27,9 ug 2,12 ug 1 i 55,9 ug 2,12 ugli 111,8ug 2.12^2,21,7?1! 27,9 ?2, 21,7 ug 1 i 55,9 ug 2,21,7 ug 1 i 111,8 ug 2,21,7 ug 1 i 223,6 ug 2,24,1 ug 1 i 27,9 ug 2,24,1 ug 1 i 55,9 ug 2,24,1 ug 1 i 111,8 ug 2,24,1 ug 1 i 223,6 ug 2,43,3ug 1 i 27,9ug 2,43,3 ug 1 i 55,9 ug 2,43,3ug 1 i 111,8 ug 2,43,3 ug 1 i 223,6 ug 2,48,1 ug 1 i 27,9 ug 2,48,1 ug 1 i 55,9 ug 2,48,1 ug 1 i 111,8 ug 2 ili 48,1 ug li 223,6 ug 2.

Ukoliko se kao kombinacija 1 i 2 prema pronalasku primeni kombinacija aktivnih materija u kojoj 1 predstavlja tiotropijum bromid monohidrat i u kojoj 2 označava salmeterolx ViH2SO4, onda, na primer, napred rmvedenim količinama aktivnih materijaYi 2 za davanje jednom dnevno odgovaraju sledeće količine 1 i 2 za davanje jednom dnevno: 6,2 ug 1 i 27,9 ug 2,6,2 ug 1 i 55,9 ug 2,6,2 ug 1 i 111,8 ug 2, 6,2 ug 1 i 223,6 ug 2,12,5 ug 1 i 27,9 ug 2,12,5 ug 1 i 55,9 ug 2,12,5 ug 1 i 111,8 ug 2,12,5 ug 1 i 223,6 ug 2,22,5 ug 1 i 27,9 ug 2,22,5 ug 1 i 55,9 ug 2,22,5 ug 1 i 111,8 ug 2,22,5 ug 1 i 223,6 ug 2,25 ug 1 i

27,9 ug2,25 ugli55,9ug2,25 ugli 111,8 ug2,25 ug li223,6 ug2,45 ug 1 i 27,9 ug2,45 ug 1 i55,9

ug 2,45 ug 1 i 111,8 ug 2,45 ug 1 i 223,6 ug 2,50 ug 1 i 27,9 ug 2,50 ug 1 i 55,9 ug 2,50 ug 1 i 111,8 ug 2 ili 50 ug li 223,6 ug 2,

Davanje kombinacija aktivnih materija 1 i 2 prema pronalasku vrši se prvenstveno irmalativnim putem. Pri tome sastojci 1 i 2 moraju biti pripremljeni u farmaceutskim oblicima koji se mogu inhalirati.

Kao farmaceutski oblici koji se mogu inhalirati u obzir dolaze praškovi za inhalaciju, dozirani aerosoli sa pogonskim gasom ili rastvori za inhalaciju bez pogonskog gasa.

Praškovi za inhalaciju prema pronalasku koji sadrže kombinaciju aktivnih materija 1 i 2 mogu se sastojati samo od navedenih aktivnih materija ili smeše napred navedenih aktivnih materija sa fiziološki prmvatijivim pomoćnim materijama. U okviru predmetnog pronalaska pod pojmom rastvora za inhalaciju su obuhvaćeni i koncentrati ili sterilni rastvori za inhalaciju koji su spremni za upotrebu. Prema pronalasku farmaceutski oblici mogu sadržati kombinaciju aktivnih materija 1 i 2 bilo zajedno u jednom, bilo u dva posebna farmaceutska oblika. Ovi farmaceutski oblici koji se primenjuju u okviru predmetnog pronalaska detaljnije su opisani u narednom delu opisa.

A) Praškovi za inhalaciju koji sadrže kombinacije aktivnih materija 1 i 2 prema pronalasku:

Praškovi za inhalaciju prema pronalasku mogu sadržati 1 i 2 bilo same, bilo u smeši sa podesnim fiziološki prihvatijivim pomcćnim materijama.

Ukoliko su aktivne materije I i 2 sadržane u smeši sa fiziološki prmvatijivim pomoćnim materijama, onda se za dobijanje ovih praškova za inhalaciju prema pronalasku mogu primeniti sledeće pomoćne materije: monosaharidi (npr. glukoza ili arabinoza), disaharidi (npr. laktoza, saharoza, maltoza), oligo - ilipolisaharidi (npr. dekstran),polialkoholi (npr. sorbitol,manitol,ksilitol), soli (npr. natrijum hlorid, kalcijum karbonat) ili smeše ovih pomoćnih materija. Prvenstveno se primenjuju mono - ili disaharidi, pri čemu je prednosna primena laktoze ili glukoze u obliku njihovih hidrata, ali nije isključiva. Laktoza se primenjuje kao posebno prednosna pomoćna materija u smislu predmetnog pronalaska, a najprednosnije monohiđrat laktoze.

Pomoćne materije u praškovima za inhalaciju prema predmetnom pronalasku imaju maksimalnu srednju veličinu čestica do 250 um, a prvenstveno između 10 i 150 um, te posebno prednosno između 15 i 80 um. Eventualno može biti korisno da se napred navedene pomoćne materije pomešaju sa finijim frakcijama pomoćnih materija sa srednjom veličinom čestica od 1 do 9 um. Zadnje navedene finije frakcije pomoćnih materija takođe se biraju iz napred navedene grupe primenljivih pomoćnih materija. Konačno, za dobijanje praškova za inhalaciju prema pronalasku mikronizirane aktivne materije 1 i 2, a prvenstveno sa srednjom veličinom čestica od 0,5 do 10 um, te posebno prednosno od 1 do 6 um, mesaju se sa smešom pomoćnih materija. Postupak za dobijanje praškova za inhalaciju prema pronalasku putem mlevenja i mikroniziranja, kao i konačno mešanje sastojaka su poznati iz stanja tehnike. Praškovi za inhalaciju prema pronalasku mogu se pripremati bilo u obliku jedne jedine smeše praška koja sadrži kako 1, tako i 2 ili u obliku posebnih praškova za inhalaciju, koji sadrže

samo 1 i 2. i biti davani sledstveno tome.

Praškovi za inhalaciju prema pronalasku mogu se davati pomoću inhalatora koji su poznati iz stanja tehnike.

Praškovi za inhalaciju prema pronalasku koji osim 1 i 2 dalje i sadrže jednu fiziološki prihvatljivu pomoćnu materiju, mogu se davati, na primer, pomoću inhalatora kojima se doziraju pojedinačne doze iz rezervoara pomoću jedne merne komore, kao što je opisano u US 4570630A, ili pomoću drugih podesnih uređaja, kao što su oni koji su opisani u DE 36 25 685 A. Praškovi za inhalaciju prema pronalasku osim 1 i 2 prvenstveno sadrže i fiziološki prihvatljive pomoćne materije, sa kojima se pune kapsule (takozvane inhalete) koje se mogu koristili u inhalatorima kao što je onaj koji je opisan, na primer, u WO 94/28958. Ukoliko praškovima za inhalaciju prema pronalasku treba da se napune kapsule (inhalete) u cilju napred navedene prednosne primene, onda količina punjenja iznosi od 1 do 30 mg praska za inhalaciju po kapsuli, a prvenstveno od 3 do 20 mg, te prednosno od 5 do 10 mg. Ove kapsule prema pronalasku sadržeYi 2<L>kao što je napred navedeno bilo zajedno, bilo posebno u navedenim dozama za davanje jednom dnevno. B) AerosoH za inhalaciju sa pogonskim gasom koji sadrže kombinacije aktivnih materija 1 i 2 prema pronalasku: AerosoH za inhalaciju sa pogonskim gasom prema pronalasku mogu sadržati 1 i 2 rastvorene u pogonskom gasu ili u dispergovanoj formi. Pri tome I i 2 mogu biti sadržani u posebnim farmaceutskim oblicima ili u jednom zajedničkom farmaceutskom obliku, pri čemu su 1 i 2 ili rastvoreni ili dispergovani ili eventualno samo jedna komponenta može biti rastvorena, dok druga može biti dispergovana. Pogonski gasovi koji se mogu upotrebiti za dobijanje aerosola za inhalaciju prema pronalasku su poznati iz stanja tehnike. Podesni pogonski gasovi su izabrani iz grupe koja se sastoji od ugljovodoničnih materija, kao što su n - propan, n - butan ili izobutan, i

halogcnougljovodoničnih materija, kao što su hlorovani i/ili fluorovani derivati metana, etana, propana, butana, dklopropana ili ciklobutana. Pri tome napred navedeni pogonski gasovi mogu biti upotrebljeni sami ili u smeši. Posebno prednosni pogonski gasovi su halogenovani derivati alkana izabrani iz grupe koja se sastoji od TG11, TG12, TG134a i TG227. Od napred navedenih halogenovanih ugljovodoničnih materija prema pronalasku su prednosni TG134a (1,1,1,2 - tetrafluoretan) i TG227 (1,1,1,2,3,3,3 -

heptafluorpropan) i njihove smeše.

Aerosoli za inhalaciju sa pogonskim gasom prema pronalasku dalje mogu sadržati i druge sastojke kao što su kosolventi, stabilizatori, površinski aktivne materije (surfaktanti), antioksidanti, sredstva za podmazivanje, kao i sredstva za podešavanje pH - vrednosti. Svi ovi sastojci su poznati iz stanja tehnike.

Aerosoli za inhalaciju sa pogonskim gasom prema pronalasku mogu sadržati do 5 tež. % aktivne materije 1 i/ili 2. Aerosoli prema pronalasku sadrže, na primer, 0,002 do 5 tež. %, 0,01 do 3 tež. %, 0,015 do 2 tež. %, 0,1 do 2 tež. %, 0,5 do 2 tež. % ili 0,5 do 1 tež. % aktivne materije 1 i/ili 2.

Ukoliko se aktivne materije 1 i/ili 2 nalaze u dispergovanom obliku, onda čestice aktivne materije prvenstveno imaju srednju veličinu čestica do 10 um, a prvenstveno od 0,1 do 5 um, te posebno prednosno od 1 do 5 um.

Napred navedeni aerosoli za inhalaciju sa pogonskim gasom prema pronalasku mogu se davati pomoću inhalatora koji su poznati iz stanja tehnike (engl. MDIs - metered dose inhalers). Shodno tome sledeći aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na lek u vidu napred navedenih aerosola sa pogonskim gasovima u kombinaciji sa jednim ili više inhalatora koji su podesni za raspršivanje ovog aerosola. Predmetni pronalazak se dalje odnosi na inhalatore koji su karakterisani sa time što sadrže napred opisane aerosole sa pogonskim gasom prema pronalasku. Predmetni pronalazak se dalje odnosi na patrone koje su opremljene sa podesnim ventilom, a mogu se primeniti za davanje u podesnom inhalatoru i sadrže napred navedeni aerosol za inhalaciju sa pogonskim gasom prema pronalasku. Podesne patrone i postupak za punjenje ovih patrona sa aerosolima za inhalaciju sa pogonskim gasom prema pronalasku su poznati iz stanja tehnike.

Q Rastvori za inhalaciju bez pogonskog gasa koji sadrže kombinacije aktivnih materija 1 i 2 prema pronalasku: Posebno prednosno davanje kombinacije aktivnih materija prema pronalasku se vrši u obliku rastvora za inhalaciju bez pogonskog gasa. Ovde u obzir dolaze vodeni ili alkoholni rastvarači, a prvenstveno etanolski rastvori. Rastvarač može biti isključivo voda ili smeša vode i etanola. Relativni udeo etanola u odnosu navodu nije ograničen, mada se maksimalna granica prvenstveno ipak nalazi na do 70 zapreminskih procenata, a naročito na do 60 zapreminskih procenata i posebno prednosno na do 30 zapreminskih procenata. Preostali zapreminski procenti su dopunjeni sa vodom. Prednosni rastvarač je voda bez dodatka etanola. pH - vrednost rastvora u kojima su 1 i 2 sadržani posebno ili zajedno podešena je sa podesnim kiselinama na od 2 do 7, a prvenstveno od 2 do 5, te posebno prednosno od 2,5 do 3,5. Rastvori za inhalaciju prema pronalasku koji sadrže zajedno 1 i 2 najprednosnije imaju pH - vrednost od oko 2,9. Za podešavanje ove pH - vrednosti mogu biti izabrane kiseline između neorganskih i organskih kiselina Primeri za posebno podesne neorganske kiseline su sona kiselina, bromovodonična kiselina, azotaa kiselina, sumporna kiselina i/ili fosforna kiselina. Primeri za posebno podesne organske kiseline su: askorbinska kiselina, fimunska kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, maleinska kiselina, dlibama kiselina, firmama kiselina, sirćetna kiselina, mravlja kiselina i/ili propionska kiselina i druge. Prvenstvene neorganske kiseline su sona kiselina i sumporna kiselina. Takođe mogu biti primenjene i kiseline koje sa aktivnom materijom, ili u slučaju kombinovanog preparata, sa jednom od aktivnih materija obrazuju adicione kiselinske soli. Među organskim kiselinama su prednosne askorbinska kiselina, fumarna kiselina i limunska kiselina. Eventualno mogu biti primenjene i smeše napred navedenih kiselina, a naročito u slučaju kiselina koje osim svojstava zakišeljavanja imaju i druga svojstva, npr. kao arome, antioksidanti ili sredstva za obrazovanje kompleksa, kao što su, na primer, limunska kiselina ili askorbinska kiselina. Za podešavanje pH - vrednosti prema pronalasku posebno prednosno se primenjuje sona kiselina.

Prema pronalasku u predmetnoj formulaciji takođe se može izostaviti dodavanje editinske kiseline (EDTA) ili jedne od njenih poznatih soli, natrijum edetata, kao stabilizatora ili sredstva za obrazovanje kompleksa.

Drugi primeri izvođenja sadrže ovo jedinjenje, odnosno jedinjenja.

U jednom takvom prednosnom primeni izvođenja sadržaj natrijum edetata iznosi ispod 100 mg/100 ml a prvenstveno je ispod 50 mg/100 ml, te je posebno prednosno ispod 20 mg/100 ml.

Generalno su prednosni takvi rastvori za inhalaciju kod kojih sadržaj natrijum edetata iznosi od 0 do 10 mg/100 ml.

Rastvorima za inhalaciju bez pogonskog gasa prema pronalasku mogu biti dodati kosolventi i/ili druge pomoćne materije.

Prednosni kosolventi su oni koji sadrže hidroksil grupe ili druge polarne grupe, na primer alkoholi - prvenstveno izopropil alkohol, glikoli - prvenstveno propilen glikol, polietuen glikol, polipropilen glikol glikol etar, glicerol, polioksietilen alkoholi i polioksietilen estar masne kiseline, ukoliko već nisu rastvarači ili sredstva za suspendovanje. Pod pomoćnim i dodatnim materijama se u ovom kontekstu podrazumeva svaka farmakološki prihvatljiva i terapeutski vredna materija koja nije aktivna materija, ali koja zajedno sa aktivnom materijom može biti formulisana u farmakološki podesnom rastvaraću da bi se poboljšala kvalitativna svojstva formulacije aktivne materije. Ove materije prvenstveno ne ispoljavaju nikakvo farmakološko dejstvo ili u kontekstu ciljane terapije nemaju farmakološko dejstvo vredno pomena ili bar nemaju nepoželjno farmakološko dejstvo. U pomoćne i dodatne materije se ubrajaju npr. površinski aktivne materije, kao što su npr. sojalecitin, oleinska kiselina, sorbitan estar, kao što je polisorban, polivinilpirolidon, uobičajeni stabilizatori, sredstva za obrazovanje kompleksa, antioksidanti i/ili konzervansi koji održavaju ili produžavaju rok trajanja gotove farmaceutske formulacije, arome, vitamini i/ili druge uobičajene dodatne materije koje su poznate iz stanja tehnike. U dodatne materije se ubrajaju i farmakološki proverene soli kao što je, na primer, natrijum hlorid.

U prednosne pomoćne materije se ubrajaju antioksidanti, kao što je, na primer, askorbinska kiselina, ukoliko već nije primenjena za podešavanje pH vrednosti, vitamin A, vitamin E, tokoferol i drugi vitamini ili provitamini koji se javljaju u ljudskom organizmu.

Da bi se formulacije zaštitile od kontaminacije sa patogenim mikroorganizmima mogu se koristiti i konzervansi. Kao konzervansi su podesni oni koji su poznati iz stanja tehnike, a naročito cetilpiridinijum hlorid, benzalkonijum hlorid ili benzojeva kiselina odn. benzoati, kao što je natrijum benzoat, u koncentracijama koje su poznate iz stanja tehnike. Napred navedeni konzervansi prvenstveno su sadržani u koncentracijama do 50 mg/100 ml, te posebno prednosno između 5 i 20 mg/100 ml.

Prednosne formulacije osim vode kao rastvarača i kombinacije aktivnih materija 1 i 2 sadrže još samo benzalkonijum hlorid i natrijum edetat

U jednom prednosnom primeru izvođenja izostavlja se i natrijum edetat.

Za davanje rastvora za inhalaciju bez pogonskog gasa prema pronalasku posebno su podesni takvi inhalatori koji mogu raspršiti malu količinu tečne formulacije u terapeutski neophodnoj dozi u roku od nekoliko sekundi u aerosol koji je terapeutski podesan za inhalaciju. U okviru predmetnog pronalaska su prednosni takvi raspršivači koji inače mogu raspršiti količinu rastvora aktivne materije manju od 100 uL, a prvenstveno manju od 50 uL, te posebno prednosno između 20 i 30 uL, prvenstveno sa jednim hodom klipa u aerosol sa cesticama čiji prečnik je manji od 20 um, a prednosno je manji od 10 um, lako da udeo aerosola koji se može inhalirati upravo odgovara terapeutski delotvornoj količini.

Takav uređaj za raspršivanje bez pogonskog gasa dozirane količine tečnog leka za mhaktivnu primenu opisan je detaljno, na primer, u međunarodnoj prijavi patenta WO 91/14468, kao i u WO 97/12687 (a naročito na Flg. 6a i 6b). Raspršivači (engl. devices) koji su tamo opisani takođe su poznati pod nazivom Respimat<®>.

Ovaj raspršivač (Respimat<*>) se može prvenstveno primeniti za stvaranje aerosola koji se može inhalirati prema pronalasku koji sadrži kombinaciju aktivnih materija 1 i 2. Zahvaljujući svom cilindričnom obliku i podesnoj veličini koja je manja od 9 do 15 cm po dužini i od 2 do 4 cm po širini, pacijent ovaj uređaj može stalno nositi sa sobom. Raspršivač raspršuje definisanu zapreminu leka kroz male mlaznice primenom visokog pritiska, tako da se stvara aerosol koji se može inhalirati.

U suštini prednosni raspršivač koji se sastoji od gornjeg dela kućišta, kućišta pumpe, mlaznice, ustavljačko - nateznog mehanizma, kućišta opruge i spremišne posude (rezervoara), karakterisan je sa - kućištem pumpe, koje je pričvršćeno u gornjem dehi kućišta, i koje na jednom svom kraju nosi telo mlaznice sa mlaznicom odn. sklop mlaznice,

- šupljim klipom sa telom ventila,

- pogonskom prirubnicom, u kojoj je učvršćen šuplji klip, i koja se nalazi u gornjem delu kućišta,

- ustavljačko - nateznim mehanizmom, koji se nalazi u gornjem delu kućišta,

- kućištem opruge sa oprugom koja se nalazi u njemu, koje je obrtno uležišteno na gornjem delu kućišta pomoću obrtnog ležaja,

- donjim delom kućišta, koje je postavljeno na kućište opruge u aksijalnom smeru.

Šuplji klip sa telom ventila odgovara uređaju koji je opisan u WO 97/12687. On se delimično pruža u cilindar kućišta pumpe i u cilindru je postavljen aksijalno pomerljivo. Posebno su relevantne Fig. 1 - 4, a naročito Fig. 3 i deo opisa pronalaska koji se odnosi na njih. Šuplji klip sa telom ventila na svojoj strani visokog pritiska u vremenskom trenutku oslobađanja opruge vrši pritisak od 5 do 60 MPa (oko 50 do

600 bar), a prvenstveno od 10 do 60 MPa (oko 100 do 600 bar) na fluid koji sadrži dozirani rastvor aktivne materije. Pri tome su prvenstvene zapremine od 10 do 50 mikrolitara po hodu klipa, a posebno prvenstvene su zapremine od 10 do 20 mikrolitara, te je izuzetno prvenstvena zapremina od 15 mikrolitara.

Telo ventila je prvenstveno postavljeno na kraju šupljeg ventila koji je okrenut prema telu mlaznice.

Mlaznica u telu mlaznice je prvenstveno milff ©strukturirana, tj. izrađena je pomoću mikrotehnike. Mikrostrukturirana tela mlaznice su opisana, na primer, u WO 94/07607; taj dokument je ovde inkorporiran kao referenca, a naročito Fig. 1 i njen opis.

Telo mlaznice se sastoji npr. od dve pločice od stakla i/ili silicijuma koje su čvrsto spojene jedna sa drugom, od kojih najmanje jedna pločica ima jedan ili više raikrostrukturininih kanala koji povezuju ulaznu stranu mlaznice sa izlaznom stranom mlaznice. Na izlaznoj strani mlaznice je izveden najmanje jedan okrugli ili neokrugli otvor sa dubinom od 2 do 10 mikrometara i sa širinom od 5 do 15 mikrometara, pri čemu njegova dubina prvenstveno iznosi od 4,5 do 6,5 mikrometara, a dužina od 7 do 9 mikrometara.

U slučaju postojanja više otvora na mlaznici, a prvenstvena su dva, smerovi mlazeva iz mlaznica u telu mlaznice se mogu pružati paralelno jedan drugom ili biti nagnuti jedan u odnosu na drugi u smeru otvora mlaznice. Kod tela mlaznice sa najmanje dva otvora mlaznice na izlaznoj strani smerovi mlazeva mogu biti nagnuti jedan u odnosu na drugi pod uglom od 20 stepeni do 160 stepeni, a prvenstven je ugao od 60 do 150 stepeni, te je posebno prvenstven ugao od 80 do 100°.

Otvori mlaznice su prvenstveno raspoređeni na rastojanju od 10 do 200 mikrometara, još prednosnije na rastojanju od 10 do 100 mikrometara, a posebno prednosno na rastojanju od 30 do 70 mikrometara. Najprednosnije rastojanje je 50 mikrometara.

Zahvaljujući tome smerovi mlazeva se susreću u blizini otvora mlaznice.

Kao što je već napred navedeno, tečni farmaceutski preparat dolazi pod dejstvo ulaznog pritiska do 600 bar, a prednosno od 200 do 300 bar na telu mlaznice i raspršuje se preko otvora mlaznice u aerosol koji se može inhalirati. Prvenstvena veličina čestica aerosola iznosi do 20 mikrometara, a prvenstvena je od 3 do 10 mikrometara.

Ustavljačko ■ natezni mehanizam sadrži jednu oprugu, a prvenstveno cilindričnu zavojnu oprugu, kao akumulator mehaničke energije. Opruga deluje na pogonsku prirubnicu kao opružni element, čije pomeranje je određeno položajem jednog ustavrjačkog elementa. Putanja pogonske prirubnice je precizno ograničena pomoću jednog gornjeg i jednog donjeg graničnika. Opruga je prvenstveno napregnuta pomoću prenosnika za prenos snage, npr. prenosnika sa vijkom i navrtkom, a pod dejstvom spojjašnjeg obrtnog momenta koji se stvara pri obrtanju gornjeg dela kućišta u odnosu na kućište opruge postavljeno u donjem delu kućišta. U ovom slučaju gornji deo kućišta i pogonska prirubnica imaju jednostepeni ili višestepeni mehanizam sa klinom.

Ustavljački mehanizam sa umetnutom ustavjjačkom prirubnicom ima prstenast oblik da bi se mogao postaviti oko pogonske prirubnice. On se sastoji npr. od jednog radijalnog, elastično deformabflnog prstena izrađenog od plastike ili metala. Prsten je postavljen u jednoj ravni upravnoj na osu raspršivanja. Posle naprezanja opruge ustavljačka prirubnica se potiskuje na putanju pogonske prirubnice i time sprečava otpuštanje opruge. Ustavljački element se oslobađa pomoću jednog dugmeta. Dugme za oslobađanje je povezano sa ustavljačkim elementom ili je izvedeno integralno sa njim. Radi oslobađanja ustavljačko - nateznog mehanizma dugme za oslobađanje se pomera paralelno ravni prstena i prvenstveno upravo u raspršivač, a pri tome se deformabilni prsten deformiše u ravni prstena. Detalji konstrukcije ustavrj ačko - nateznog mehanizma su opisani u WO 97/20590.

Donji deo kućišta se pomera u aksijalnom smeru pomoću kućišta opruge i pokriva ležaj, prenosnik navojnog vretena i spremišnu posudu za fluid.

Pri aktiviranju raspršivača gornji deo kućišta se obrće u odnosu na donji deo kućišta, pri čemu donji deo kućišta povlači sa sobom kućište opruge. Pri tome se opruga pomoću prenosnika sa vijkom i navrtkom sabija i napreže, a ustavljački mehanizam se automatski ustavlja. Ugao obrtanja je prvenstveno celobrojni razlomak od 360 stepeni, npr. 180 stepeni. Istovremeno sa naprezanjem opruge pogonski deo u gornjem delu kućišta se pomera po zadatoj putanji, dok se šuplji klip povlači nazad u unutrašnjost cilindra u kućištu pumpe, čime se deo količine fluida usisava iz spremišne posude u komoru visokog pritiska, a ispred mlaznice.

U raspršivaču eventualno mogu biti postavljene jedna iznad druge više izmenljivih spremišnih posuda koje sadrže fluid i iste zatim mogu biti korišcene. Spremišna posuda sadrži vodeni preparat za aerosol prema pronalasku.

Proces raspršivanja počinje lakim pritiskom na dugme za oslobađanje. Pri tome ustavljački mehanizam oslobađa put pogonskom delu. Napregnuta opruga gura klip u cilindar kućišta pumpe. Fluid izlazi iz mlaznice raspršivača u raspršenom obliku.

Dalji detalji konstrukcUe su opisani u PCT - prijavama W0 97/12683 i WO 97/20590, koje su ovde inkorporirane kao reference.

Sastavni delovi raspršivača (razmagljivača) izrađeni su od podesnog materijala koji odgovara njihovoj funkciji. Kućište rapršivača i - ukoliko to dozvoljava njihova funkcija - takođe i drugi delovi prvenstveno su izrađeni od plastične mase, npr. postupkom livenja brizganjem. Iz medicinskih razloga se primenjuju fiziološki provereni materijali.

Na Fig. la/b, koji su identične sa Fig. 6 a/b iz WO 97/12687, prikazan je raspršivač (Respimat<*>), pomoću koga se vodeni preparat za aerosol prema pronalasku može prvenstveno inhalirati.

Na Fig. la je prikazan uzdužni presek raspršivača sa napregnutom oprugom, dok je na Fig. lb prikazan uzdužni presek raspršivača sa otpuštenom oprugom.

Gornji deo (51) kućišta sadrži kućište (52) pumpe, na čijem kraju je postavljen držač (53) za mlaznicu za raspršivanje. U držaču se nalazi telo (54) mlaznice i filter (55). Šuplji klip (57), koji je pričvršćen u pogonskoj prirubnici (56) ustavljačko - nateznog mehanizma, pruža se deHmično u cilindar kućišta pumpe. Na svom kraju šuplji klip nosi telo (58) ventila Šuplji klip je zaptiven pomoću zaptivke (59). Unutar gomjeg dela kućišta nalazi se graničnik (60) na koji naleže pogonska prirubnica kada je opruga otpuštena. Na pogonskoj prirubnici se nalazi graničnik (61) na koji naleže pogonska prirubnica kada je opruga napregnuta Posle naprezanja opruge ustavljački element (62) se potiskuje između graničnika (61) i oslonca (63) u gornjem dehi kućišta Dugme (64) za oslobađanje je povezano sa ustavljačkim elementom. Gornji deo kućišta se završava delom (65) za stavljanje u usta i zatvara se sa zaštitnim poklopcem (66) koji se može nataći na njega

Kućište (67) opruge sa pritisnom oprugom (68) je obrtno uležišteno pomoću uskočnog ispusta (69) i obrtnog ležaja u gornjem delu kućišta. Pomoću kućišta opruge potiskuje se donji deo (70) kućišta. Unutar kućišta opruge nalazi se izmenljiva spremišna posuda (71) za fluid (72) koji se raspršuje. Spremišna posuda je zatvorena sa čepom (73) kroz koji se šuplji klip pruža u spremišnu posudu i svojim krajem je uronjen u fluid (zalihu rastvora aktivne materije).

U omotaču kućišta opruge postavljeno je navojno vreteno (74) mehaničkog brojača Na kraju navojnog vretena, koji je okrenut prema gornjem delu kućišta, nalazi se pogonski točkić (75). Na navojnom vretenu nalazi se zaustavljač (76).

Gore opisani raspršivač je podesan za raspršivanje preparata za aerosol prema pronalasku u aerosol koji je podesan za inhalaciju.

Ukoliko se formulacija prema pronalasku raspršuje pomoću napred opisane tehnike (Respimat*), onda bi izdata masa pri najmanje 97 % svakog hoda klipa inhalatora, a prvenstveno pri najmanje 98 % trebalo da odgovara definisanoj koMni sa područjem tolerancije od maksimalno 25%, a prvenstveno 20 % od ove količine. Kao definisana masa po jednom hodu klipa prvenstveno se izdaje između 5 i 30 mg formulacije, a posebno prvenstveno između 5 i 20 mg.

Međutim, formulacija prema pronalasku se može iaspršivati i pomoću inhalatora drugačijih od onoga koji je napred opisan, na primer pomoću tzv. Jet - Stream inhalatora

Shodno tome sledeći aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na lek u vidu napred opisanih rastvora za inhalaciju bez pogonskog gasa u kombinaciji sa jednim uređajem koji je podesan za raspršivanje ovih rastvora, a prvenstveno u kombinaciji sa Respimatom<*>. Predmetni pronalazak je prvenstveno usmeren na rastvore za inhalaciju bez pogonskog gasa koji su karakterisani sa kombinacijom aktivnih materija 1 i 2 prema pronalasku u kombinaciji sa uređajem koji je poznat pod nazivom Respimat<*>. Dalje se predmetni pronalazak odnosi i na napred navedene uređaje za inhalaciju, a prvenstveno na Respimat<*>, koji su karakterisani sa time što sadrže napred opisane rastvore za inhalaciju bez pogonskog gasa prema pronalasku.

Rastvori za inhalaciju bez pogonskog gasa prema pronalasku osim napred navedenih rastvora predviđenih za davanje u Respimatu takođe mogu predstavljati i koncentrate ili sterilne rastvore za inhalaciju koji su spremni za upotrebu. Od koncentrata se, na primer, mogu pripremati rastvori za inhalaciju spremni za upotrebu dodavanjem izotoničnih rastvora kuhinjske soli. Sterilni rastvori za inhalaciju koji su spremni za upotrebu mogu se davati pomoću stadonarnih ili prenosnih raspršivača pogonjenih spoljašnjim izvorom energije, pomoću ultrazvuka ili vazduha pod pritiskom prema Venturijevom principu ili drugim principima.

Shodno tome sledeći aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na lek u vidu napred opisanih rastvora za inhalaciju bez pogonskog gasa, koji predstavlja koncentrat ili steirlni rastvor za inhalaciju koji je spreman za upotrebu u kombinaciji sa jednim uređajem koji je podesan za raspršivanje ovih rastvora, koji je karakterisan sa time što ovaj uređaj predstavlja stacionarni ili prenosni raspršivač pogonjen spoljašnjim izvorom energije, koji stvara aerosol koji se može inhalirati pomoću ultrazvuka ili pod dejstvom vazduha pod pritiskom prema Venturijevom principu ili drugim principima.

Sledeći primeri služe isključivo za dalje objašnjenje predmetnog pronalaska, a da pri tome uopšte ne ograničavaju njegov obim na naredne primere izvođenja.

Polazni mafrrimti

Tiotropijum bromid:

Tiotropijum bromid koji se upotrebljava u sledećim primerima formulacija može se dobiti kao što je opisano u evropskoj prljavi patenta EP 418 716 Al.

Za dobijanje praška za inhalaciju prema pronalasku isto tako se može koristiti i kristalni tiotropijum bromid monohidrat Ovaj kristalni tiotropijum bromid monohidrat se može dobiti na način koji je opisan u nastavku.

U podesnoj reakcionoj posudi u 25,7 kg vode je stavljeno 15,0 kg tiotropijum bromida. Smeša je zagrevana na 80 - 90 °C i mešana je pri konstantnoj temperaturi sve dok nije nastao bistri rastvor. Aktivni ugalj (0,8 kg), ovlažen vođom suspendovan je u 4,4 kg vode, ova smeša je stavljena u rastvor koji je sadržao tiotropijum bromid i isprana je sa 4,3 kg vode. Tako nastala smeša je mešana najmanje 15 min. na 80 - 90 °C i posle toga je filtrirana preko zagrejanog filtera u aparatu čiji omotač je bio zagrejan na 70 °C. Filter je ispran sa 8,6 kg vode. Sadržina aparata je ohlađena brzinom od 3 - 5 °C za 20 minuta na temperaturu od 20 - 25 °C. Hlađenjem hladnom vodom aparat je dalje ohlađen na 10 -15 °C i kristalizacija je upotpunjena mešanjem u toku najmanje jednog sata. Kristali su izolovani pomoću vakuumskog sušača, izolovani talog kristala je ispran sa 9 L hladne vode (10 -15 °Q i hladnim acetonom (10 -15 °Q. Dobijeni kristali su sušeni preko 2 sata na 25 °C u struji azota.

Prinos: 13,4 kg tiotropijum monohidrata (86 % od teor.).

Tako dobijeni kristalni tiotropijum bromid monohidrat se mikronizira poznatim postupcima da bi se aktivna materija dobila u obliku čestica srednje veličine koja odgovara specifikacijama prema pronalasku.

Salmeterol x% H2SOA:

Ukoliko se u slededm primerima izvođenja pomene salmeterol x 14 H2SO4onda se on dobija kao što sledi: Suspenzija od 2,5 g (4,15 mrnol) salmeterol ksinafoata je rastvorena u 6 ml etanola. Uz mešanje je suspenziji polako dodat rastvor od 0,14 ml 98 % - tne sumporne kiseline. Vršeno je zagrevanje do obrazovanja potpunog rastvora na 35 - 40 °C. Posle toga je isti razblažen sa 10 ml dietil etra i rastvoru je dodat salmeterol sulfat Salmeterol sulfat je isisan posle 1,5 sati i onda je izvršeno ispiranje sa 20 ml hladnog etanola, acetonom i dietil etrom.

Dobijeno je 1,5 g (78 %)salmeterol - Vi- sulfata.

Primeri formulacija

Rt Aftmsoli za inhalariiu sa pogonskim gasom:

1) Suspenzija za aerosol:

2) Suspenzija za aerosol: C) Paotvnri -? iphalari ju bezPogonskog gasa; 1) rastvor za primenu u Respimatu<*>:

Primena rastvora u Respimatu dovodi do doziranja od 10 ug 1 po doziranju i 25 fig 2 po doziranju.

2) rastvor za primenu u Respimatu<8>:

Primena rastvora u Respimatu dovodi do doziranja od 10 ug 1 po doziranju i 25 ug 2 po doziranju.

3) rastvor za primenu u Respimatu<®>:

Primena rastvora u Respimatu dovodi do doziranja od 20 ug 1 po doziranju i 25 ug 2 po doziranju.

4) rastvor za primenu u Respimatu<®>:

5) rastvor za primenu u Respimatu<*>:

Primena rastvora u Respimatu dovodi do doziranja od 10 ug 1 po doziranju i 100 ug 2 po doziranju.

6) rastvor za primenu u Respimatu<*>:

Primena rastvora u Respimatu dovodi do doziranja od 0,1 ug 1 po doziranju i 25 ug 2 po doziranju.

7) rastvor za primenu u Respimatu<*>:

Primena rastvora u Respimatu dovodi do doziranja od 1 ug 1 po doziranju i 100 ug 2 po doziranju.

8) rastvor za primenu u Respimatu<®>:

Primena rastvora u Respimatu dovodi do doziranja od 100 ug 1 po doziranju i 100 ug 2 po doziranju.

9) Koncentrovani rastvor

Claims

1) Rastvor za inhalaciju sa pogonskim gasom koji sadrži kao rastvarač vodu, etanol ili smešu vode i etanola, naznačen time, što sadrži jednu ili više soli tiotropijuma (]) u kombinaciji sa jednom ili više soli salmeterola (2), eventualno u obliku njihovih enantiomera, smeše enantiomera ili u obliku racemata, eventualno u obliku solvata ili hidrata, kao i eventualno zajedno sa farmaceutski prihvatljivom pomoćnom materijom, soli ili solima (2) salmeterola koje su izabrane iz grupe koja se sastoji iz hlor hidrata, brom hidrata, sulfata, fosfata i metansulfonata.

2) Rastvor za inhalaciju prema zahtevu 1, naznačen time, što su aktivne materije 1 i 2 ili sadržane zajedno u jednom jedinom farmaceutskom obliku ili u dva posebna farmaceutska oblika.

3) Rastvor za inhalaciju prema jednom od zahteva 1 ili 2, naznačen time, što je 1 sadržan u obliku hlorida, bromida, jodida, metan sulfonata, para - toluol sulfonata ili metil sulfata, a prvenstveno u obliku bromida.

4) Rastvor za inhalaciju prema jednom od zahteva 1 do 3, naznačen time, što je 2 izabran između hlor hidrata i sulfata.

5) Rastvor za inhalaciju prema jednom od zahteva 1 do 4, naznačen time, što 2 predstavlja salmeterol x '/3H2S04.

6) Rastvor za inhalaciju prema jednom od zahteva 1 do 5, naznačen time, što se težinski odnos tiotropijuma Y_ i salmeterola 2! nalazi u opsegu od 1: 300 do 30:1, a prvenstveno od 1:230 do 20:1.

7) Rastvor za inhalaciju prema jednom od zahteva 1 do 6, naznačen time, što davanje jednom dnevno odgovara doziranju kombinacije aktivnih materija 1.' i £ od 0,01 do 1000 ug, a prvenstveno od 0,1 do 200 ug.

8) Rastvor za inhalaciju prema jednom od zahteva 1 do 7, naznačen time, što pH - vrednost rastvora iznosi 2 - 7, a prvenstveno 2 - 5.

9) Rastvor za inhalaciju prema zahtevu 8, naznačen time, što se njegova pH - vrednost podešava pomoću kiseline koja je izabrana iz grupe koja se sastoji iz sone kiseline, bromovodonične kiseline, azotne kiseline, sumporne kiseline, askorbinske kiseline, limunske kiseline, jabučne kiseline, vinske kiseline, maleinske kiseline, ćilibarne kiseline, fumarne kiseline, sirćetne kiseline, mravlje kiseline i propionske kiseline ili njihove smeše.

10) Rastvor za inhalaciju prema jednom od zahteva 1 do 9, naznačen time, što još eventualno sadrži kosolvente i/ili pomoćne materije.

11) Rastvor za inhalaciju prema zahtevu 10, naznačen time, što kao kosolvente sadrži sastojke koji sadrže hidroksil grupe ili druge polarne grupe, na primer alkohole - prvenstveno izopropil alkohol, glikole - prvenstveno propilen glikol, polietilen glikol, polipropilen glikol, glikol etar, glicerol, polioksietilen alkohole i polioksietilen estar masnih kiselina.

12) Rastvor za inhalaciju prema jednom od zahteva 10 ili 11, naznačen time, što kao pomoćne materije sadrži površinski aktivne materije, stabilizatore, sredstva za obrazovanje kompleksa, antioksidante i/ili konzervanse, arome, farmakološki prihvatljive soli i/ili vitamine.

13) Rastvori za inhalaciju prema zahtevu 12, naznačeni time, što kao sredstva za obrazovanje kompleksa sadrže editinsku kiselinu ili so editinske kiseline, a prvenstveno natrijum edetat.

14) Rastvori za inhalaciju prema zahtevu 12 ili 13, naznačeni time, što kao antioksidante sadrže jedinjenja izabrana iz grupe koja se sastoji od askorbinske kiseline, vitamina A, vitamina £ i tokoferola.

15) Rastvori za inhalaciju prema zahtevu 12,13 ili 14, naznačeni time, što kao konzervanse sadrže jedinjenja koja su izabrana između cetilpMdinijum hlorida, benzalkonijum hlorida, benzojeve kiseline i benzoata.

16) Rastvori za inhalaciju prema jednom od zahteva 10 do 15, naznačeni time, što osim aktivnih materija 1 i 2 i rastvarača sadrže samo još benzalokonijum hlorid i natrijum edetat

17) Rastvori za inhalaciju prema jednom od zahteva 10 do 15, naznačeni time, što osim aktivnih materija 1 i 2 i rastvarača sadrže samo još benzalkonijum hlorid.

18) Rastvori za inhalaciju prema jednom od zahteva 1 do 17, naznačeni time, što predstavljaju koncentrate ili sterilne rastvore za inhalaciju koji su spremni za upotrebu.

19) Primena sastava prema jednom od zahteva 1 do 18 za dobijanje leka za lečenje bolesti respiratornog trakta.

20) Primena prema zahtevu 19 za dobijanje leka za lečenje astme ili COPD.