RS20090105A - Nove kompozicije lekova bazirane na solima tiotropijuma i solima salmeterola - Google Patents
Nove kompozicije lekova bazirane na solima tiotropijuma i solima salmeterolaInfo
- Publication number
- RS20090105A RS20090105A RSP-2009/0105A RSP20090105A RS20090105A RS 20090105 A RS20090105 A RS 20090105A RS P20090105 A RSP20090105 A RS P20090105A RS 20090105 A RS20090105 A RS 20090105A
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- acid
- salts
- pharmaceutical composition
- composition according
- tiotropium
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Pronalazak se odnosi na nove kompozicije lekova bazirane na solima tiotropijuma i solima salmeterola, na postupak za njihovo dobijanje, kao i na njihovu primenu za lečenje bolesti respiratornog trakta.
Description
NOVE KOMPOZICIJE LEKOVA BAZIRANE NA SOLIMA TIOTROPUUMAI SOLIMA
SALMETEROLA
Predmetni pronalazak se odnosi na nove kompozicije lekova bazirane na solima tiotropijuma i solima salmeterola, na postupak za njihovo dobijanje, kao i na njihovu primenu za lečenje bolesti respiratornog trakta.
Stanje tehnike
Jedinjenje tiotropijum bromid, koje predstavlja jednu so tiotropijuma, poznato je iz evropske prijave patenta EP 418 716 Al i ima sledeću hemijsku strukturu:
Ovo jedinjenje je takođe poznato i pod svojim hemijskim imenom (la, 2p, 4p, 5a, 7p) - 7 - [(hidroksidi - 2 - tienilacetihoksi] - 9, 9 - dimetil - 3 - oksa - 9 - azoniatriciklo[3. 3.1.0<2>4>]nonan - bromid i poseduje vredna farmakološka svojstva. Pod pojmom tiotropijum u okviru predmetnog pronalaska se podrazumeva odgovarajući slobodni katjon.
Ova, kao i druge soli tiotropijuma, predstavlja veoma delotvorni antiholinergik i zbog toga se može koristiti u terapeutske svrhe za lečenje astme ili COPD (chronic obstructive pulmonarv disease = hronična opstruktivna bolest pluća).
Davanje soli tiotropijuma se prvenstveno vrši inhalativnim putem. Pri tome se mogu primeniti podesni praškovi za inhalaciju kojima su napunjene podesne kapsule (inhalete), a koji se daju pomoću odgovarajućih inhalatora za prašak. Alternativno ovome inhalativna primena se takođe može vršiti davanjem podesnih aerosola za inhalaciju. Između ostalog, tu se ubrajaju i aerosoli za inhalaciju u vidu praška, koji sadrže, na primer, HFA134a, HFA227 ili njihovu smešu kao pogonski gas. Inhalativno davanje se dalje može vršiti i pomoću podesnog rastvora soli tiotropijuma.
Detaljan opis pronalaska
Kao iznenađujuće je otkriveno to da se pojavljuje neočekivani korisni terapeutski efekat, a naročito sinergijski efekat pri lečenju zapaljenskih ili opstruktivnih bolesti respiratornog trakta kada se vrši primena jedne ili više soli tiotropijuma (1) u kombinaciji sa jednom ili više soli salmeterola (2).
Time se, na primer, mogu jako smanjiti neželjena dejstva koja se kod ljudi često pojavljuju pri davanju P - mimetika, kao što je salmeterol. Kao centralna neželjena dejstva p - mimetika navode se, na primer, uznemirenost, razdražljivost, nesanica, strah, drhtanje prstiju, preznojavanje i glavobolja.
Pod pojmom tiotropijum u okviru predmetnog pronalaska se podrazumeva slobodni katjon (T). Pod pojmom salmeterol u okviru predmetnog pronalaska se podrazumeva slobodna baza (2T).
Kao iznenađujuće je dalje utvrđeno i to da su kombinacije aktivnih materija prema pronalasku karakterisane kako brzim početkom dejstva, tako i produženim trajanjem dejstva. Ovo je od velikog značaja za zdravlje pacijenta, jer on, sa jedne strane, posle davanja pomenute kombinacije oseća brzo poboljšanje svog stanja i, sa druge strane, zbog dužeg trajanja dejstva dovoljno je da se vrši davanje jednom dnevno. Napred navedeni efekti se javljaju kako pri istovremenom davanju u okviru jedne jedine formulacije aktivnih materija, tako i kod uzastopnog davanja obe aktivne materije u posebnim formulacijama. Prema pronalasku prednosno je istovremeno davanje obe aktivne materije kao sastojaka u jednoj jedinoj formulaciji.
Jedan aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na lek koji sadrži jednu ili više soli tiotropijuma (1) i jednu ili više soli salmeterola (2), eventualno u obliku njihovih solvata ili hidrata. Pri tome aktivne materije mogu biti bilo u jednom jedinom farmaceutskom obliku, bilo u dva posebna farmaceutska oblika. Prema pronalasku su prednosni lekovi koji sadrže aktivne materije 1 i 2 u jednom jedinom farmaceutskom obliku.
Sledeći aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na lek koji osim terapeutski delotvornih količina 1 i 2 sadrži i jednu farmaceutski prihvatljivu pomoćnu materiju. Jedan aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na lek koji osim terapeutski delotvornih količina 1 i 2 ne sadrži nikakve farmaceutski prihvatljive pomoćne materije.
Predmetni pronalazak se dalje odnosi na primenu 1 i 2 za dobijanje leka koji sadrži terapeutski delotvorne količine 1 i 2 za lečenje zapaljenskih ili opstruktivnih bolesti respiratornog trakta, a naročito astme ili COPD, istovremenim ili uzastopnim davanjem.
Predmetni pronalazak je dalje usmeren na istovremenu ili uzastopnu primenu terapeutski delotvornih doza kombinacije navedenih aktivnih materija 1 i 2 za lečenje zapaljenskih ili opstruktivnih bolesti respiratornog trakta, a naročito astme ili COPD.
Pod solima tiotropijuma 1 koje se primenjuju u okviru predmetnog pronalaska podrazumevaju se jedinjenja koja osim tiotropijuma kao suprotni jon (anjon) sadrže hlorid, bromid, jodid, metan sulfonat, para - toluolsulfonat i/ili metil sulfat. U okviru predmetnog pronalaska od svih soli tiotropijuma prednosni su metan sulfonat, hlorid, bromid ili jodid, pri čemu su metan sulfonat ili bromid od posebnog značaja. Prema predmetnom pronalasku od izuzetnog značaja je tiotropijum bromid.
Pod solima salmeterola 2 prema pronalasku se podrazumevaju farmaceutski prihvatljive soli koje su izabrane između soli sone kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, metansulfonske kiseline, sirćetne kiseline, fumarne kiseline, ćilibarne kiseline, mlečne kiseline, limunske kiseline, vinske kiseline, ksinafonske kiseline ili maleinske kiseline, uz uslov da 2 ne može predstavljati salmeterol ksinafoat kada je 1 tiotropijum bromid. Za dobijanje soli salmeterola se eventualno mogu primeniti smeše napred navedenih kiselina.
Prema pronalasku su prednosne soli salmeterola 2 koje su izabrane iz grupe koja se sastoji od hlor hidrata, brom hidrata, sulfata, fosfata i metan sulfonata. Posebno prednosne su soli 2 izabrane između hlor hidrata i sulfata, od kojih su sulfati posebno prednosni. Prema pronalasku je od izuzetnog značaja salmeterol x 1/2 H2SO4.
U kombinacijama aktivnih materija 1 i 2 prema pronalasku sastojci 1 i 2 mogu biti sadržani u obliku svojih enanliomera, smeše enantiomera ili u obliku racemata.
Odnosi u kojima se mogu primeniti obe aktivne materije 1 i 2 u kombinaciji aktivnih materija prema pronalasku su varijabilni. Aktivne materije 1 i 2 mogu se eventualno nalaziti u obliku svojih solvata ili hidrata. Zavisno od izbora soli 1 odn. 2 težinski odnosi koji se primenjuju u okviru predmetnog
pronalaska variraju zbog različitih molekulskih težina različitih oblika soli. Težinski odnosi koji su dati u nastavku zbog toga za osnovu imaju katjontiotropijuma V,kao i slobodnu bazu salmeterola 2\ Prema pronalasku kombinacije aktivnih materija V i Z mogu biti sadržane u težinskom odnosu koji se nalazi u području od 1: 300 do 30 :1, a prvenstveno od 1:230 do 20:1, te posebno prvenstveno od 1:150 do 10 :1, još prednosnije od 1: 50 do 5 :1, a posebno prednosno od 1:35 do 2 :1. Prema pronalasku su od posebnog značaja lekovi koji sadrže kombinaciju V i Z u težinskom odnosu u području od 1:25 do 1:1, a prvenstveno u području od 1:10 do 1: 2, te posebno prednosno od 1: 5 do 1: 2,5.
Primera radi, a bez ograničavanja pronalaska na iste, prednosne kombinacije 1 i 2 tiotropijumaVi salmeterola 2! prema pronalasku mogu biti sadržane u sledećim težinskim odnosima: 1: 40; 1: 20; 1: 11,1; 1: 10; 1 : 5,6; 1: 5; 1: 2,8; 1: 2,5; 1:1,4; 1:1,25; 1,44:1; 1,6:1.
Primena lekova prema pronalasku koji sadrže kombinacije 1 i 2 obično se vrši tako da se pri davanju jednom dnevno tiotropijum V i salmeterol Z daju zajedno u dozama od 0,01 do 10000 ug, a prvenstveno od 0,1 do 2000 ug, te posebno prednosno od 1 do 1000 ug, još prednosnije od 5 do 500 ug, prema pronalasku prvenstveno od 10 do 200 ug, prednosno od 20 do 100 ug, te najprednosnije od 30 do 70 ug. Na primer, kombinacije 1 i 2 prema pronalasku sadrže takvu količinu tiotropijumaVi salmeterola Z da ukupna doza pri davanju jednom dnevno iznosi 30 ug, 35 ug, 45 ug, 55 ug, 60 ug, 65 ug, 90 ug, 105 ug, 110 ug, 110 ug, 140 ug ili drugačije. Kod ovakvih područja doziranja aktivne materije T i 2<J>su sadržane u napred opisanim težinskim odnosima.
Primera radi, a bez ograničavanja pronalaska na iste, kombinacije 1 i 2 prema pronalasku mogu
sadržati takvu količinu tiotropijumaVi salmeterola Z da se pri davanju jednom dnevno daje 5 ug 1<!>i 25 ug Z, 5 ug V i 50 ug 2!, 5 ug V i 100 ug 2!, 5 ug V i 200 ug Z, 10 ug 1! i 25 ug 2!, 10 ug V i 50 ug 2!, 10 ug
V i 100 ug 2|, 10 ug V i 200 ug 2!, 18 ug 1! i 25 ug Z, 18 ug V i 50 ug Z, 18 ug V i 100 ug Z, 18 ug V i 200
Ug 2!, 20 ug I! i 25 ug Z, 20 ug V i 50 ug Z, 20 ug V i 100 ug 2!, 20 ug V i 200 ug Z, 36 ug V i 25 ug Z,36 ug V i 50 ug Z, 36 ug V i 100 ug Z, 36 ug V i 200 ug Z, 40 ug V i 25 ug 2!, 40 ug 1! i 50 ug Z, 40 ug T i 100ug Z ili 40 ugVi 200 ug 2!.
Ukoliko se kao kombinacija 1 i 2 prema pronalasku primeni kombinacija aktivnih materija u kojoj 1 predstavlja tiotropijum bromid i u kojoj 2 označava salmeterolx ViH2SO4, onda, na primer, napred
navedenim količinama aktivnih materija ViZza davanje jednom dnevno odgovaraju sledeće količine 1 1 2 za davanje jednom dnevno: 6 ug 1 i 27,9 ug 2, 6 ug 1 i 55,9 pg 2, 6 ug 1 i 111,8 ug 2, 6 ug 1 i 223,6 ug 2,12 ug 1 i 27,9 ug 2,12 ug 1 i 55,9 ug 2,12 ug 1 i 111,8 ug 2,12 ug 1 i 223,6 ug 2, 21,7 ug 1 i 27,9 ug 2, 21,7 ug 1 i 55,9 ug 2, 21,7 ug 1 i 111,8 ug 2,21,7 ug 1 i 223,6 ug 2,24,1 ug 1 i 27,9 ug 2,24,1 ug 1 i 55,9ug 2, 24,1 ug 1 i 111,8 ug 2,24,1 ug 1 i 223,6 ug 2,43,3 ug 1 i 27,9 ug 2, 43,3 ug 1 i 55,9 ug 2,43,3 ug 1 i 111,8 ug 2,43,3 ug 1 i 223,6 ug 2, 48,1 ug 1 i 27,9 ug 2,48,1 ug 1 i 55,9 ug 2,48,1 ug 1 i 111,8 ug 2 ili 48,1 ugli223,6 ug2.
Ukoliko se kao kombinacija 1 i 2 prema pronalasku primeni kombinacija aktivnih materija u kojoj 1 predstavlja tiotropijum bromid monohidrat i u kojoj 2 označava salmeterol x Vz H2SO4, onda, na primer, napred navedenim količinama aktivnih materijaVi Z za davanje jednom dnevno odgovaraju sledeće količine 1 i 2 za davanje jednom dnevno: 6,2ug 1i 27,9 ug 2, 6,2 ug 1 i 55,9 ug 2, 6,2 ug 1 i 111,8 ug 2, 6,2 ug 1 i 223,6 ug 2,12,5 ug 1 i 27,9 ug 2,12,5 ug 1 i 55,9 ug 2,12,5 ug 1 i 111,8 ug 2,12,5 ug 1 i 223,6 ug 2, 22,5 ug 1 i 27,9 ug 2,22,5 ug 1 i 55,9 ug 2,22,5 ug 1 i 111,8 ug 2, 22,5 ug 1 i 223,6 ug 2,25 ug 1 i 27,9 ug 2, 25 ug 1 i 55,9 ug 2, 25 ug 1 i 111,8 ug 2,25 ug 1 i 223,6 ug 2,45 ug 1 i 27,9 ug 2,45 ug 1 i 55,9 ug 2, 45 ug 1 i 111,8 ug 2,45 ug 1 i 223,6 ug 2,50 ug 1 i 27,9 ug 2, 50 ug 1 i 55,9 ug 2,50 ug 1 i 111,8 ug 2 ili 50ugli223,6 ug2.
Davanje kombinacija aktivnih materija 1 i 2 prema pronalasku vrši se prvenstveno inhalativnim putem. Pri tome sastojci I i 2 moraju biti pripremljeni u farmaceutskim oblicima koji se mogu inhalirati.
Kao farmaceutski oblici koji se mogu inhalirati u obzir dolaze praškovi za inhalaciju, dozirani aerosoli sa pogonskim gasom ili rastvori za inhalaciju bez pogonskog gasa.
Praškovi za inhalaciju prema pronalasku koji sadrže kombinaciju aktivnih materija 1 i 2 mogu se sastojati samo od navedenih aktivnih materija ili smeše napred navedenih aktivnih materija sa fiziološki prihvatljivim pomoćnim materijama. U okviru predmetnog pronalaska pod pojmom rastvora za inhalaciju su obuhvaćeni i koncentrati ili sterilni rastvori za inhalaciju koji su spremni za upotrebu. Prema pronalasku farmaceutski oblici mogu sadržati kombinaciju aktivnih materija 1 i 2 bilo zajedno u jednom, bilo u dva posebna farmaceutska oblika. Ovi farmaceutski oblici koji se primenjuju u okviru predmetnog pronalaska detaljnije su opisani u narednom delu opisa.
A) Praškovi za inhalaciju koji sadrže kombinacije aktivnih materija 1 i 2 prema pronalasku:
Praškovi za inhalaciju prema pronalasku mogu sadržati 1 i 2 bilo same, bilo u smeši sa podesnim fiziološki prihvatljivim pomoćnim materijama.
Ukoliko su aktivne materije 1 i 2 sadržane u smeši sa fiziološki prihvatljivim pomoćnim materijama, onda se za dobijanje ovih praškova za inhalaciju prema pronalasku mogu primeniti sledeće pomoćne materije: monosaharidi (npr. glukoza ili arabinoza), disaharidi (npr. laktoza, saharoza, maltoza), oligo - ili polisaharidi (npr. dekstran), polialkoholi (npr. sorbitol, manitol, ksilitol), soli (npr. natrijum hlorid, kalcijum karbonat) ili smeše ovih pomoćnih materija. Prvenstveno se primenjuju mono - ili disaharidi, pri čemu je prednosna primena laktoze ili glukoze u obliku njihovih hidrata, ali nije isključiva. Laktoza se primenjuje kao posebno prednosna pomoćna materija u smislu predmetnog pronalaska, a najprednosnije monohidrat laktoze.
Pomoćne materije u praškovima za inhalaciju prema predmetnom pronalasku imaju maksimalnu srednju veličinu čestica do 250 pm, a prvenstveno između 10 i 150 pm, te posebno prednosno između 15 i 80 pm. Eventualno može biti korisno da se napred navedene pomoćne materije pomešaju sa finijim frakcijama pomoćnih materija sa srednjom veličinom čestica od 1 do 9 pm. Zadnje navedene finije frakcije pomoćnih materija takođe se biraju iz napred navedene grupe primenljivih pomoćnih materija. Konačno, za dobijanje praškova za inhalaciju prema pronalasku mikronizirane aktivne materije 1 i 2, a prvenstveno sa srednjom veličinom čestica od 0,5 do 10 pm, te posebno prednosno od 1 do 6 pm, mešaju se sa smešom pomoćnih materija. Postupak za dobijanje praškova za inhalaciju prema pronalasku putem mlevenja i mikroniziranja, kao i konačno mešanje sastojaka su poznati iz stanja tehnike. Praškovi za inhalaciju prema pronalasku mogu se pripremati bilo u obliku jedne jedine smeše praška koja sadrži kako 1, tako i 2 ili u obliku posebnih praškova za inhalaciju, koji sadrže
samo 1 i 2, i biti davani sledstveno tome.
Praškovi za inhalaciju prema pronalasku mogu se davati pomoću inhalatora koji su poznati iz stanja tehnike.
Praškovi za inhalaciju prema pronalasku koji osim 1 i 2 dalje i sadrže jednu fiziološki prihvatljivu pomoćnu materiju, mogu se davati, na primer, pomoću inhalatora kojima se doziraju pojedinačne doze iz rezervoara pomoću jedne merne komore, kao što je opisano u US 4570630A, ili pomoću drugih podesnih uređaja, kao što su oni koji su opisani u DE 36 25 685 A. Praškovi za inhalaciju prema pronalasku osim 1 i 2 prvenstveno sadrže i fiziološki prihvatljive pomoćne materije, sa kojima se pune kapsule (takozvane inhalete) koje se mogu koristiti u inhalatorima kao što je onaj koji je opisan, na primer, u WO 94/28958. Ukoliko praškovima za inhalaciju prema pronalasku treba da se napune kapsule (inhalete) u cilju napred navedene prednosne primene, onda količina punjenja iznosi od 1 do 30 mg praška za inhalaciju po kapsuli, a prvenstveno od 3 do 20 mg, te prednosno od 5 do 10 mg. Ove kapsule prema pronalasku sadrže 1! i 2| kao što je napred navedeno bilo zajedno, bilo posebno u navedenim dozama za davanje jednom dnevno.
Sledeći primeri služe isključivo za dalje objašnjenje predmetnog pronalaska, a da pri tome uopšte ne ograničavaju njegov obim na naredne primere izvođenja.
Polazni materijali
Tiotropijum bromid:
Tiotropijum bromid koji se upotrebljava u sledećim primerima formulacija može se dobiti kao stoje opisano u evropskoj prijavi patenta EP 418 716 Al.
Za dobijanje praška za inhalaciju prema pronalasku isto tako se može koristiti i kristalni tiotropijum bromid monohidrat. Ovaj kristalni tiotropijum bromid monohidrat se može dobiti na način koji je opisan u nastavku.
U podesnoj reakcionoj posudi u 25,7 kg vode je stavljeno 15,0 kg tiotropijum bromida. Smeša je zagrevana na 80 - 90 °C i mešana je pri konstantnoj temperaturi sve dok nije nastao bistri rastvor. Aktivni ugalj (0,8 kg), ovlažen vodom, suspendovan je u 4,4 kg vode, ova smeša je stavljena u rastvor koji je sadržao tiotropijum bromid i isprana je sa 4,3 kg vode. Tako nastala smeša je mešana najmanje 15 min. na 80 - 90 °C i posle toga je filtrirana preko zagrejanog filtera u aparatu čiji omotač je bio zagrejan na 70 °C. Filter je ispran sa 8,6 kg vode. Sadržina aparata je ohlađena brzinom od 3 - 5 °C za 20 minuta na temperaturu od 20 - 25 °C. Hlađenjem hladnom vodom aparat je dalje ohlađen na 10 -15 °C i kristalizacija je upotpunjena mešanjem u toku najmanje jednog sata. Kristali su izolovani pomoću vakuumskog sušača, izolovani talog kristala je ispran sa 9 L hladne vode (10 -15 °C) i hladnim acetonom (10 -15 °C). Dobijeni kristali su sušeni preko 2 sata na 25 °C u struji azota.
Prinos: 13,4 kg tiotropijum monohidrata (86 % od teor.).
Tako dobijeni kristalni tiotropijum bromid monohidrat se mikronizira poznatim postupcima da bi se aktivna materija dobila u obliku čestica srednje veličine koja odgovara specifikacijama prema pronalasku.
Salmeterol x V2H2SO4:
Ukoliko se u sledećim primerima izvođenja pomene salmeterol x V2 H2SO4onda se on dobija kao što sledi: Suspenzija od 2,5 g (4,15 mmol) salmeterol ksinafoata je rastvorena u 6 ml etanola. Uz mešanje je suspenziji polako dodat rastvor od 0,14 ml 98 % - tne sumporne kiseline. Vršeno je zagrevanje do obrazovanja potpunog rastvora na 35 - 40 °C. Posle toga je isti razblažen sa 10 ml dietil etra i rastvoru je dodat salmeterol sulfat. Salmeterol sulfat je isisan posle 1,5 sati i onda je izvršeno ispiranje sa 20 ml hladnog etanola, acetonom i dietil etrom.
Dobijeno je 1,5 g (78 %) salmeterol - V2 - sulfata.
Primeri formulacija
Praškovi za inhalaciju:
1)
Claims (10)
1) Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži jednu ili više soli tiotropijuma (1) u kombinaciji sa jednom ili više soli salmeterola (2), eventualno u obliku njihovih enantiomera, smeše enantiomera ili u obliku racemata, eventualno u obliku solvata ili hidrata, naznačena time, što predstavlja prašak za inhalaciju koji sadrži 1 i 2 u smeši sa pogodnom fiziološki prihvatljivom pomoćnom materijom koja ima maksimalnu srednju veličinu čestice između 10 i 150 pm.
2) Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što je 1 sadržan u obliku hlorida, bromida, jodida, metan sulfonata, para - toluol sulfonata ili metil sulfata, a prvenstveno u obliku bromida.
3) Farmaceutska kompozicija prema jednom od zahteva 1 ili 2, naznačena time, što je 2 izabrano između soli sone kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, metansulfonske kiseline, sirćetne kiseline, fumarne kiseline, ćilibarne kiseline, mlečne kiseline, limunske kiseline, ksinafonske kiseline ili maleinske kiseline.
4) Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 3, naznačena time, što je 2 izabrano između soli hlor hidrata, brom hidrata, sulfata, fosfata i metan sulfonata, a prvenstveno između hlor hidrata i sulfata.
5) Farmaceutska kompozicija prema jednom od zahteva 1 do 4, naznačena time, što se težinski odnos tiotropijumaVi salmeterola 2_! nalazi u opsegu od 1: 300 do 30:1, a prvenstveno od 1: 230 do 20:1.
6) Farmaceutska kompozicija prema jednom od zahteva 1 do 5, naznačena time, što davanje jednom dnevno odgovara doziranju kombinacije aktivnih materija T i 2| od 0,01 do 1000 pg, a prvenstveno od 0,1 do 200 pg.
7) Farmaceutska kompozicija prema jednom od zahteva 1 do 6, naznačena time, što predstavlja prašak za inhalaciju koji sadrži 1 i 2 u smeši sa podesnim fiziološki prihvatljivim pomoćnim materijama izabranim iz grupe koja se sastoji od monosaharida, disaharida, oligo - i polisaharida, polialkohola, soli ili smeša ovih pomoćnih materija.
8) Kapsule, naznačene time, što sadrže prašak za inhalaciju prema jednom od zahteva 1 do 7.
9) Primena kompozicije prema jednom od zahteva 1 do 8 za dobijanje leka za lečenje bolesti respiratornog trakta.
10) Primena prema zahtevu 9 za dobijanje leka za lečenje astme ili COPD.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10056104A DE10056104A1 (de) | 2000-11-13 | 2000-11-13 | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Tiotropiumsalzen und Salzen des Salmeterols |
| YUP-355/03A RS50286B (sr) | 2000-11-13 | 2001-11-09 | Nove kompozicije lekova bazirane na solima tiotropijuma i solima salmeterola |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS20090105A true RS20090105A (sr) | 2009-07-15 |
Family
ID=7663071
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-355/03A RS50286B (sr) | 2000-11-13 | 2001-11-09 | Nove kompozicije lekova bazirane na solima tiotropijuma i solima salmeterola |
| RSP-2009/0105A RS20090105A (sr) | 2000-11-13 | 2001-11-09 | Nove kompozicije lekova bazirane na solima tiotropijuma i solima salmeterola |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-355/03A RS50286B (sr) | 2000-11-13 | 2001-11-09 | Nove kompozicije lekova bazirane na solima tiotropijuma i solima salmeterola |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP1514546B1 (sr) |
| JP (2) | JP4282322B2 (sr) |
| KR (2) | KR100886094B1 (sr) |
| CN (1) | CN1678318A (sr) |
| AT (2) | ATE362761T1 (sr) |
| AU (3) | AU2791002A (sr) |
| BG (1) | BG107781A (sr) |
| BR (1) | BR0115226A (sr) |
| CA (1) | CA2429012A1 (sr) |
| CY (1) | CY1106774T1 (sr) |
| CZ (1) | CZ20031444A3 (sr) |
| DE (3) | DE10056104A1 (sr) |
| DK (2) | DK1335728T3 (sr) |
| EA (1) | EA007904B1 (sr) |
| EC (1) | ECSP034571A (sr) |
| EE (1) | EE200300228A (sr) |
| ES (2) | ES2287629T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20030378A2 (sr) |
| HU (1) | HUP0301447A3 (sr) |
| IL (2) | IL155718A0 (sr) |
| MX (1) | MXPA03004164A (sr) |
| NO (1) | NO20032111L (sr) |
| NZ (1) | NZ526400A (sr) |
| PL (1) | PL205330B1 (sr) |
| PT (2) | PT1514546E (sr) |
| RS (2) | RS50286B (sr) |
| SG (1) | SG167657A1 (sr) |
| SI (2) | SI1335728T1 (sr) |
| SK (2) | SK286950B6 (sr) |
| UA (1) | UA74853C2 (sr) |
| WO (1) | WO2002038154A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA200302921B (sr) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2165768B1 (es) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| US7214687B2 (en) | 1999-07-14 | 2007-05-08 | Almirall Ag | Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same |
| JP2003514841A (ja) * | 1999-11-23 | 2003-04-22 | グラクソ グループ リミテッド | サルメテロールの医薬製剤 |
| CA2459493C (en) * | 2001-09-14 | 2011-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | New pharmaceutical compositions for inhalation |
| US7244415B2 (en) | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
| DE10214263A1 (de) * | 2002-03-28 | 2003-10-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | HFA-Suspensionsformulierungen enthaltend ein Anticholinergikum |
| US7311894B2 (en) | 2002-03-28 | 2007-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations containing an anticholinergic |
| DE10256080A1 (de) * | 2002-11-29 | 2004-06-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropiumhaltige Arzneimittelkombination für die Inhalation |
| US7250426B2 (en) | 2002-11-29 | 2007-07-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | Tiotropium-containing pharmaceutical combination for inhalation |
| WO2004054580A1 (en) * | 2002-12-16 | 2004-07-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing hfc solution formulations |
| UA83813C2 (ru) * | 2002-12-20 | 2008-08-26 | Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг | Порошковое лекарственное средство, которое содержит соль тиотропия и ксинафоат салметерола |
| DE10345065A1 (de) * | 2003-09-26 | 2005-04-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum |
| EA012326B1 (ru) * | 2003-11-03 | 2009-08-28 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Способ получения солей тиотропия, соли тиотропия, а также содержащие их лекарственные композиции |
| AU2004285685B2 (en) * | 2003-11-03 | 2011-03-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel tiotropium salts, methods for the production thereof, and pharmaceutical formulations containing the same |
| RU2379033C2 (ru) * | 2004-05-31 | 2010-01-20 | Лабораториос Альмираль, С.А. | Комбинации, содержащие антимускариновые средства и бета-адренергические агонисты |
| ES2257152B1 (es) | 2004-05-31 | 2007-07-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos. |
| EP2085396A3 (en) | 2005-05-02 | 2009-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel crystalline forms of tiotropium bromide |
| CA2617897A1 (en) * | 2005-08-06 | 2007-02-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for the treatment of dyspnea comprising combined administration of tiotropium salts and salts of salmeterol |
| ES2298049B1 (es) | 2006-07-21 | 2009-10-20 | Laboratorios Almirall S.A. | Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano. |
| EP2100598A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| EP2100599A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| US20120220557A1 (en) * | 2011-02-17 | 2012-08-30 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Liquid propellant-free formulation comprising an antimuscarinic drug |
| EP2510928A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-17 | Almirall, S.A. | Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients |
| EP2819669B1 (de) * | 2012-02-28 | 2021-04-21 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Neue treibgashaltige tiotropium-formulierung |
| WO2015065222A1 (ru) * | 2013-10-28 | 2015-05-07 | Шолекс Девелопмент Гмбх | Фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения |
| TW201835041A (zh) | 2017-02-17 | 2018-10-01 | 印度商托仁特生技有限公司 | 具β-腎上腺素促效劑及抗蕈毒活性化合物 |
| WO2019142214A1 (en) * | 2018-01-19 | 2019-07-25 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition comprising tiotropium for inhalation |
| CN111971034A (zh) * | 2018-07-26 | 2020-11-20 | 四川海思科制药有限公司 | 一种含格隆铵盐的气雾剂药物组合物及其制备方法与应用 |
| WO2020019952A1 (zh) * | 2018-07-26 | 2020-01-30 | 四川海思科制药有限公司 | 一种含格隆铵盐及茚达特罗盐的气雾剂药物组合物及其制备方法与应用 |
| US11826382B2 (en) | 2020-05-01 | 2023-11-28 | Tygrus, LLC | Therapeutic material with low pH and low toxicity active against at least one pathogen for addressing patients with respiratory illnesses |
| WO2022119661A1 (en) * | 2020-12-04 | 2022-06-09 | Tygrus, LLC | THERAPEUTIC MATERIAL WITH LOW pH AND LOW TOXICITY ACTIVE AGAINST AT LEAST ONE PATHOGEN FOR ADDRESSING PATIENTS WITH RESPIRATORY ILLNESSES |
| US12042514B2 (en) | 2020-05-01 | 2024-07-23 | Tygrus, LLC | Therapeutic material with low pH and low toxicity active against at least one pathogen for addressing patients with respiratory illnesses |
| US11642372B2 (en) | 2020-05-01 | 2023-05-09 | Tygrus, LLC | Therapeutic material with low pH and low toxicity active against at least one pathogen for addressing patients with respiratory illnesses |
| EP4255389A1 (en) * | 2020-12-04 | 2023-10-11 | Tygrus LLC | Therapeutic material with low ph and low toxicity active against at least one pathogen for addressing patients with respiratory illnesses |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6585958B1 (en) * | 1998-07-24 | 2003-07-01 | Jago Research Ag | Medicinal aerosol formulations |
| DE19835346A1 (de) * | 1998-08-05 | 2000-02-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Zweiteilige Kapsel zur Aufnahme von pharmazeutischen Zubereitungen für Pulverinhalatoren |
| DE19847971A1 (de) * | 1998-10-17 | 1999-09-02 | Schiering | Verfahren und Einrichtung zur Verhinderung von Filterbränden (Staubfilter) |
| DE19847970A1 (de) * | 1998-10-17 | 2000-04-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Lagerfähige Wirkstoff-Formulierung |
| DE19921693A1 (de) * | 1999-05-12 | 2000-11-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika |
| DE19961300A1 (de) * | 1999-12-18 | 2001-06-21 | Asta Medica Ag | Vorratssystem für Arzneimittel in Pulverform und damit ausgestatteter Inhalator |
-
2000
- 2000-11-13 DE DE10056104A patent/DE10056104A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-09-11 UA UA2003065486A patent/UA74853C2/uk unknown
- 2001-11-09 AU AU2791002A patent/AU2791002A/xx active Pending
- 2001-11-09 NZ NZ526400A patent/NZ526400A/en unknown
- 2001-11-09 RS YUP-355/03A patent/RS50286B/sr unknown
- 2001-11-09 PT PT04028508T patent/PT1514546E/pt unknown
- 2001-11-09 JP JP2002540737A patent/JP4282322B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-09 AU AU2002227910A patent/AU2002227910B2/en not_active Ceased
- 2001-11-09 DE DE50112535T patent/DE50112535D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-09 MX MXPA03004164A patent/MXPA03004164A/es active IP Right Grant
- 2001-11-09 SI SI200130347T patent/SI1335728T1/xx unknown
- 2001-11-09 SK SK50015-2009A patent/SK286950B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 EP EP04028508A patent/EP1514546B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-09 EP EP07104722A patent/EP1808174A1/de not_active Withdrawn
- 2001-11-09 BR BR0115226-2A patent/BR0115226A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-11-09 EE EEP200300228A patent/EE200300228A/xx unknown
- 2001-11-09 PL PL365989A patent/PL205330B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 AT AT04028508T patent/ATE362761T1/de active
- 2001-11-09 ES ES04028508T patent/ES2287629T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-09 SI SI200130751T patent/SI1514546T1/sl unknown
- 2001-11-09 PT PT01989446T patent/PT1335728E/pt unknown
- 2001-11-09 AT AT01989446T patent/ATE291428T1/de active
- 2001-11-09 KR KR1020037006434A patent/KR100886094B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-09 SK SK741-2003A patent/SK286939B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 DK DK01989446T patent/DK1335728T3/da active
- 2001-11-09 CZ CZ20031444A patent/CZ20031444A3/cs unknown
- 2001-11-09 EA EA200300503A patent/EA007904B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 KR KR1020087020177A patent/KR100940752B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-09 EP EP01989446A patent/EP1335728B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-09 DE DE50105729T patent/DE50105729D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-09 RS RSP-2009/0105A patent/RS20090105A/sr unknown
- 2001-11-09 HU HU0301447A patent/HUP0301447A3/hu unknown
- 2001-11-09 WO PCT/EP2001/012962 patent/WO2002038154A1/de not_active Ceased
- 2001-11-09 SG SG200505149-5A patent/SG167657A1/en unknown
- 2001-11-09 HR HR20030378A patent/HRP20030378A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-11-09 DK DK04028508T patent/DK1514546T3/da active
- 2001-11-09 CA CA002429012A patent/CA2429012A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-09 CN CNA018187773A patent/CN1678318A/zh active Pending
- 2001-11-09 IL IL15571801A patent/IL155718A0/xx unknown
- 2001-11-09 ES ES01989446T patent/ES2240549T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-04-14 ZA ZA200302921A patent/ZA200302921B/en unknown
- 2003-04-28 EC EC2003004571A patent/ECSP034571A/es unknown
- 2003-05-01 IL IL155718A patent/IL155718A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-08 BG BG107781A patent/BG107781A/bg unknown
- 2003-05-12 NO NO20032111A patent/NO20032111L/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-12-08 JP JP2004355226A patent/JP4282594B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-05-22 AU AU2007202303A patent/AU2007202303B2/en not_active Ceased
- 2007-07-30 CY CY20071101011T patent/CY1106774T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS20090105A (sr) | Nove kompozicije lekova bazirane na solima tiotropijuma i solima salmeterola | |
| AU775588B2 (en) | Novel medicament compositions, based on anticholinergically effective compounds and beta-mimetics | |
| AU2018282427B2 (en) | Combinations of a muscarinic receptor antagonist and a beta-2 adrenoreceptor agonist | |
| AU2003260754B2 (en) | Pharmaceutical products and compositions comprising specific anticholinergic agents, beta-2 agonists and corticosteroids | |
| US20100329996A1 (en) | Novel Combination of Therapeutic Agents | |
| CZ114093A3 (en) | Sulfate of 3-£2-(dimethylamino)ethyl-n-methyl-1h-indole-5-methane sulfonamide, and pharmaceutical preparations containing thereof | |
| EP1274434A1 (en) | Medical combinations comprising tiotropium and rofleponide | |
| TW200302817A (en) | New fluorenecarboxylic acid esters, process for the manufacture thereof and use thereof and use thereof as medicaments | |
| US20030130300A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and low-solubility salmeterol salts | |
| US20030064031A1 (en) | Use of a combination of compounds in a dry powder inhaler | |
| CA2459493C (en) | New pharmaceutical compositions for inhalation | |
| CN111481550A (zh) | 含有噻托溴铵和阿福特罗的药物制剂 | |
| WO2021227868A1 (zh) | 药物组合物制剂 | |
| TW200412945A (en) | Quaternary ammonium compounds | |
| AU2003221531B2 (en) | Powder formulations suitable for inhalation | |
| RS20050429A (sr) | Kombinacija leka | |
| DE10209243A1 (de) | Neue Arzneimittelkombination zur Inhalation | |
| DE10145438A1 (de) | Neue Arzneimittel zur Inhalation | |
| AU2002330687A1 (en) | Inhalation compositions comprising tricyclis 5,6-dihydro-9H-pyrazolo (3,4-c)-1,2,4-triazolo (4,3-alpha) pyridines |