ES2287629T3 - Composiciones de medicamentos a base de sales de tiotropio y sales del salmeterol. - Google Patents
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Abstract
Medicamento, caracterizado por un contenido en una o varias sales de tiotropio (1) en combinación con una o varias sales de salmeterol (2), eventualmente en forma de sus enantiómeros, mezclas de los enantiómeros o en forma de los racematos, eventualmente en forma de los solvatos o hidratos, caracterizado porque se trata de un polvo de inhalación que contiene 1 y 2 en mezcla con un coadyuvante adecuado, fisiológicamente inocuo, que presenta un tamaño medio de partículas entre 10 y 150 mim.
Description
Composiciones de medicamentos a base de sales de
tiotropio y sales del salmeterol.
La presente invención se refiere a nuevas
composiciones de medicamentos a base de sales de tiotropio y sales
del salmeterol, a procedimientos para su preparación, así como a su
utilización en la terapia de enfermedades de las vías
respiratorias.
El compuesto bromuro de tiotropio, una sal del
tiotropio, es conocido a partir de la solicitud de patente europea
EP 418 716 A1 y presenta la siguiente estructura química:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto puede designarse también por el
nombre químico bromuro de
(1\alpha,2\beta,4\beta,5\alpha,7\beta)-7-[(hidroxidi-2-tienilacetil)oxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0^{2,4}]-nonano
y posee valiosas propiedades farmacológicas. La designación
tiotropio ha de entenderse, en el marco de la presente invención,
como referencia al catión libre.
El mismo, al igual que otras sales del
tiotropio, representa un anticolinérgico muy eficaz y, por lo tanto,
puede desplegar una utilidad terapéutica en la terapia del asma y
de la COPD (chronic obstructive pulmonary disease = enfermedad
pulmonar obstructiva crónica).
La aplicación de sales de tiotropio se efectúa,
preferiblemente, por vía inhalativa. En este caso, pueden pasar a
emplearse polvos de inhalación adecuados que, envasados en cápsulas
adecuadas (inhaletas), son aplicados mediante correspondientes
inhaladores de polvos. Alternativamente a ello, puede efectuarse una
aplicación por inhalación también por aplicación de aerosoles de
inhalación adecuados. A ellos pertenecen también aerosoles de
inhalación en forma de polvo que contienen, por ejemplo, HFA134a,
HFA227 o su mezcla como gas propulsor. La aplicación por inhalación
puede efectuarse, además, mediante soluciones adecuadas de la sal de
tiotropio.
Sorprendentemente, se encontró que se observa un
efecto terapéutico inesperadamente ventajoso, en particular un
efecto sinérgico en el tratamiento de enfermedades de las vías
respiratorias inflamatorias u obstructivas, cuando pasan a
emplearse una o varias sales de tiotropio (1), en combinación con
una o varias sales de salmeterol (2).
Con ello, se pueden reducir claramente, por
ejemplo, efectos secundarios indeseados que, a menudo, se observan
en la aplicación de \beta-miméticos, tal como
salmeterol, en el hombre. Como efectos secundarios centrales de
\beta-miméticos se pueden citar, por ejemplo,
inquietud, excitación, asomnia, miedo, tremor de los dedos,
sudoraciones y dolores de cabeza.
La designación tiotropio se ha de entender, en
el marco de la presente invención, como referencia al catión (1')
libre. Una referencia al salmeterol ha de entenderse, en el marco de
la presente invención, como referencia a la base (2') libre.
Las combinaciones de principios activos de
acuerdo con la invención se caracterizan, sorprendentemente, además
tanto por una rápida aparición del efecto como también por una
duración prolongada del efecto. Esto es de elevada importancia para
el bienestar del paciente ya que, por un lado, éste percibe, después
de la aplicación de la combinación, una rápida mejoría de su estado
y, por otro, en virtud de la larga duración del efecto, es
suficiente una aplicación una vez al día.
Un aspecto de la presente invención se refiere a
un medicamento que contiene una o varias sales de tiotropio (1) y
una o varias sales de salmeterol (2), eventualmente en forma de sus
solvatos o hidratos, caracterizado porque se trata de un polvo de
inhalación que contiene 1 y 2 en mezcla con un coadyuvante adecuado,
fisiológicamente inocuo, que presenta un tamaño medio de partículas
entre 10 y 150 \mum.
La presente invención se refiere, además, al uso
del polvo de inhalación precedentemente mencionado para la
preparación de un medicamento que contiene cantidades
terapéuticamente eficaces de 1 y 2 para el tratamiento de
enfermedades de las vías respiratorias inflamatorias u obstructivas,
en particular del asma o de la COPD.
Por las sales de tiotropio 1 empleables en el
marco de la presente invención que, junto a tiotropio como ion
antagonista (anión), contienen cloruro, bromuro, yoduro,
metanosulfonato, para-toluenosulfonato o
metilsulfato. En el marco de la presente invención, de todas las
sales de tiotropio se prefieren el metanosulfonato, cloruro,
bromuro o yoduro, otorgándose una particular importancia al
metanosulfonato o al bromuro. Es de extraordinaria importancia de
acuerdo con la invención el bromuro de tiotropio.
Por las sales del salmeterol 2 se entienden, de
acuerdo con la invención, sales farmacéuticamente compatibles que
se eligen de las sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido
acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido
cítrico, ácido tartárico, ácido xinafónico o ácido maleico.
Eventualmente, para la preparación de las sales de salmeterol pueden
emplearse también mezclas de los ácidos antes mencionados. De
acuerdo con la invención, se prefieren las sales de salmeterol 2
elegidas del grupo consistente en hidrocloruro, hidrobromuro,
sulfato, fosfato y metanosulfonato. Se prefieren particularmente
las sales de 2 elegidas de hidrocloruro y sulfato, de las que los
sulfatos son particularmente preferidos. De acuerdo con la
invención, es de extraordinaria importancia salmeterol x ½
H_{2}SO_{4}.
En las combinaciones de principios activos de
acuerdo con la invención a base de 1 y 2, los componentes 1 y 2
pueden estar contenidos en forma de sus enantiómeros, mezclas de los
enantiómeros o en forma de los racematos.
Las relaciones en las que se pueden emplear los
principios activos 1 y 2 en las combinaciones de principios activos
de acuerdo con la invención, son variables. Los principios activos 1
y 2 pueden presentarse, eventualmente, en forma de sus solvatos o
hidratos. En función de la elección de las sales 1 ó 2, las
relaciones en peso empleables en el marco de la presente invención
varían en virtud del diferente peso molecular de las distintas
formas salinas. Por lo tanto, el catión de tiotropio 1', así como la
base libre del salmeterol 2' se fundamentan en las relaciones en
peso seguidamente indicadas. Las combinaciones de medicamentos de
acuerdo con la invención pueden contener 1' y 2' en relaciones en
peso que se encuentran en un intervalo de 1:300 a 30:1,
preferiblemente de 1:230 a 20:1, de manera particularmente
preferida de 1:150 a 10:1, además, preferiblemente, de 1:50 a 5:1,
de manera particularmente preferida de 1:35 a 2:1. De acuerdo con la
invención, de particular interés son medicamentos que contienen la
combinación de 1' y 2' en una relación en peso de 1:25 a 1:1,
preferiblemente en un intervalo de 1:10 a 1:2, de manera
particularmente preferida en un intervalo de 1:5 a 1:2,5.
Por ejemplo, y con ello sin limitar el alcance
de la invención, combinaciones de acuerdo con la invención
preferidas a base de 1 y 2 pueden contener tiotropio 1' y salmeterol
2' en las siguientes relaciones en peso: 1:40; 1:20; 1:11,1; 1:10;
1:5,6; 1:5; 1:2,8; 1:2,5; 1:1,4; 1:2,5; 1:1,4; 1:1,25; 1:44,1;
1,6:1.
La aplicación de los medicamentos de acuerdo con
la invención que contiene las combinaciones a base de 1 y 2 se
efectúa habitualmente de modo que tiotropio 1' y salmeterol 2' están
contenidos conjuntamente en dosificaciones de 0,01 a 10000 \mug,
preferiblemente de 0,1 a 2000 \mug, de manera particularmente
preferida de 1 a 1000 \mug, además, preferiblemente, de 5 a 500
\mug, preferiblemente, de acuerdo con la invención, de 10 a 200
\mug, de forma preferida de 20 a 100 \mug, de forma sumamente
preferida de 30 a 70 \mug por dosis individual.
Por ejemplo, las combinaciones de 1 y 2 de
acuerdo con la invención contienen una cantidad tal de tiotropio 1'
y salmeterol 2' que la dosificación total por dosis individual
asciende a 30 \mug, 35 \mug, 45 \mug, 55 \mug, 60 \mug,
65 \mug, 90 \mug, 105 \mug, 110 \mug, 140 \mug, o similar.
En el caso de estos intervalos de dosificación, los principios
activos 1' y 2' están contenidos en las relaciones en peso
precedentemente descritas.
A título de ejemplo y sin limitar el alcance de
la invención a ello, las combinaciones a base de 1 y 2 de acuerdo
con la invención pueden contener una cantidad tal de tiotropio 1' y
salmeterol 2' que por cada dosis individual se aplican 5 \mug de
1' y 25 \mug de 2', 5 \mug de 1' y 50 \mug de 2', 5 \mug de
1' y 100 \mug de 2', 5 \mug de 1' y 200 \mug de 2', 10 \mug
de 1' y 25 \mug de 2', 10 \mug de 1' y 50 \mug de 2', 10
\mug de 1' y 100 \mug de 2', 10 \mug de 1' y 200 \mug de 2',
18 \mug de 1' y 25 \mug de 2', 18 \mug de 1' y 50 \mug de
2', 18 \mug de 1' y 100 \mug de 2', 18 \mug de 1' y 200
\mug de 2', 20 \mug de 1' y 25 \mug de 2', 20 \mug de 1' y
50 \mug de 2', 20 \mug de 1' y 100 \mug de 2', 20 \mug de
1' y 200 \mug de 2', 36 \mug de 1' y 25 \mug de 2', 36 \mug
de 1' y 50 \mug de 2', 36 \mug de 1' y 100 \mug de 2', 36
\mug de 1' y 200 \mug de 2', 40 \mug de 1' y 25 \mug de 2',
40 \mug de 1' y 50 \mug de 2', 40 \mug de 1' y 100 \mug de
2', 40 \mug de 1' y 200 \mug de 2'.
Si como combinación a base de 1 y 2 preferida de
acuerdo con la invención se utiliza la combinación de principios
activos en la que 1 significa bromuro de tiotropio y en la que 2
representa salmeterol x ½ H_{2}SO_{4}, las cantidades de
principio activo de 1' y 2' mencionadas precedentemente a título de
ejemplo y aplicadas por dosis individual corresponden a las
siguientes cantidades de 1 y 2 aplicadas por dosis individual: 6
\mug de 1 y 27,9 \mug de 2, 6 \mug de 1 y 55,9 \mug de 2, 6
\mug de 1 y 111,8 \mug de 2, 6 \mug de 1 y 223,6 \mug de 2,
12 \mug de 1 y 27,9 \mug de 2, 12 \mug de 1 y 55,9 \mug de
2, 12 \mug de 1 y 111,8 \mug de 2, 12 \mug de 1 y 223,6
\mug de 2, 21,7 \mug de 1 y 27,9 \mug de 2, 21,7 \mug de 1
y 55,9 \mug de 2, 21,7 \mug de 1 y 111,8 \mug de 2, 21,7
\mug de 1 y 223,6 \mug de 2, 24,1 \mug de 1 y 27,9 \mug de
2, 24,1 \mug de 1 y 55,9 \mug de 2, 24,1 \mug de 1 y 111,8
\mug de 2, 24,1 \mug de 1 y 223,6 \mug de 2, 43,3 \mug de 1
y 27,9 \mug de 2, 43,3 \mug de 1 y 55,9 \mug de 2, 43,3
\mug de 1 y 111,8 \mug de 2, 43,3 \mug de 1 y 223,6 \mug de
2, 48,1 \mug de 1 y 27,9 \mug de 2, 48,1 \mug de 1 y 55,9
\mug de 2, 48,1 \mug de 1 y 111,8 \mug de 2, 48,1 \mug de 1
y 223,6 \mug de 2.
Si en la combinación a base de 1 y 2 preferida
de acuerdo con la invención, en la que 2 representa salmeterol x ½
H_{2}SO_{4}, como 1 se emplea, por ejemplo, el bromuro de
tiotropio monohidrato, las cantidades de principio activo de 1' y
2' mencionadas precedentemente a título de ejemplo y aplicadas por
dosis individual corresponden a las siguientes cantidades de 1 y 2
aplicadas por dosis individual: 6,2 \mug de 1 y 27,9 \mug de 2,
6,2 \mug de 1 y 55,9 \mug de 2, 6,2 \mug de 1 y 111,8 \mug
de 2, 6,2 \mug de 1 y 223,6 \mug de 2, 12,5 \mug de 1 y 27,9
\mug de 2, 12,5 \mug de 1 y 55,9 \mug de 2, 12,5 \mug de 1 y
111,8 \mug de 2, 12,5 \mug de 1 y 223,6 \mug de 2, 22,5
\mug de 1 y 27,9 \mug de 2, 22,5 \mug de 1 y 55,9 \mug de
2, 22,5 \mug de 1 y 111,8 \mug de 2, 22,5 \mug de 1 y 223,6
\mug de 2, 25 \mug de 1 y 27,9 \mug de 2, 25 \mug de 1 y
55,9 \mug de 2, 25 \mug de 1 y 111,8 \mug de 2, 25 \mug de 1
y 223,6 \mug de 2, 45 \mug de 1 y 27,9 \mug de 2, 45 \mug
de 1 y 55,9 \mug de 2, 45 \mug de 1 y 111,8 \mug de 2, 45
\mug de 1 y 223,6 \mug de 2, 50 \mug de 1 y 27,9 \mug de 2,
50 \mug de 1 y 55,9 \mug de 2, 50 \mug de 1 y 111,8 \mug de
2 ó 50 \mug de 1 y 223,6 \mug de 2.
La aplicación de las combinaciones de principio
activo a base de 1 y 2 de acuerdo con la invención se efectúa,
preferiblemente, por vía inhalativa. Para ello, los componentes 1 y
2 deben disponerse en formas de administración inhalables.
Como formas de administración inhalables entran
en consideración, conforme a la invención, polvos de inhalación.
Polvos de inhalación de acuerdo con la invención que contienen la
combinación de principios activos a base de 1 y 2 pueden consistir
en una mezcla de los principios activos mencionados con coadyuvantes
fisiológicamente compatibles. Las formas de administración
empleables en el marco de la presente invención se describen
detalladamente en la siguiente parte de la memoria.
Los polvos de inhalación de acuerdo con la
invención pueden contener 1 y 2 en mezcla con coadyuvantes adecuados
y fisiológicamente inocuos, que presenta un tamaño medio de
partículas entre 10 y 150 \mum.
Para la preparación de los polvos de inhalación
de acuerdo con la invención pueden pasar a emplearse los siguientes
coadyuvantes fisiológicamente inocuos: monosacáridos (por ejemplo
glucosa o arabinosa), disacáridos (por ejemplo lactosa, sacarosa,
maltosa), oligosacáridos y polisacáridos (por ejemplo dextranos),
polialcoholes (por ejemplo sorbita, manita, xilita), sales (por
ejemplo cloruro de sodio, carbonato de calcio) o mezclas de estos
coadyuvantes. Preferiblemente, pasan a emplearse monosacáridos o
disacáridos, siendo preferida la utilización de lactosa o glucosa,
en particular, pero no exclusivamente, en forma de sus hidratos.
Como particularmente preferido en el sentido de la invención pasa a
emplearse como coadyuvante lactosa, de forma sumamente preferida
lactosa monohidrato.
Los coadyuvantes presentan en el marco de los
polvos de inhalación de acuerdo con la invención un tamaño de
partícula medio máximo entre 10 y 150 \mum, de modo
particularmente preferido entre 15 y 80 \mum. Eventualmente,
puede parecer conveniente añadir por mezcladura a los coadyuvantes
precedentemente mencionados fracciones de coadyuvante más finas con
un tamaño medio de partículas de 1 a 9 \mum. Los coadyuvantes más
finos mencionados en último lugar se eligen, asimismo, del grupo
precedentemente mencionado de coadyuvantes empleables. Por último,
para la preparación de los polvos de inhalación de acuerdo con la
invención, se añade por mezcladura a la mezcla de coadyuvantes
principio activo 1 y 2 micronizado, preferiblemente con un tamaño
medio de partículas de 0,5 a 10 \mum, de modo particularmente
preferido de 1 a 6 \mum. Procedimientos para la preparación de
los polvos de inhalación de acuerdo con la invención por molienda y
micronización, así como por subsiguiente mezcladura de los
componentes, son conocidos a partir del estado conocido de la
técnica.
Los polvos de inhalación de acuerdo con la
invención pueden aplicarse mediante inhaladores conocidos por el
estado de la técnica.
Polvos de inhalación de acuerdo con la invención
que contienen junto a 1 y 2, además, un coadyuvante fisiológicamente
inocuo, pueden aplicarse, por ejemplo, mediante inhaladores que
dosifican una dosis individual a partir de un depósito mediante una
cámara de medición tal como se describe en el documento US 4570630A,
o a través de otros dispositivos aparativos tal como se describen
en el documento DE 36 25 685 A. Preferiblemente, los polvos de
inhalación de acuerdo con la invención que, junto a 1 y 2, contienen
un coadyuvante fisiológicamente inocuo se envasan, no obstante, en
cápsulas (para formar las denominadas inhaletas), que pasan a
emplearse en inhaladores tales como se describen, por ejemplo, en
el documento WO 94/28958.
Si los polvos de inhalación de acuerdo con la
invención, en el sentido de la aplicación preferida precedentemente
mencionada, han de envasarse en cápsulas (inhaletas), se ofrecen
cantidades de carga de 1 a 30 mg, preferiblemente de 3 a 20 mg,
preferentemente de 5 a 10 mg de polvo de inhalación por cápsula.
Estas contienen, de acuerdo con la invención, juntas o en cada caso
las dosificaciones ya mencionadas precedentemente para 1' y 2' por
dosis individual.
Los siguientes ejemplos sirven para explicar más
ampliamente la presente invención.
El bromuro de tiotropio empleado en los
siguientes ejemplos de formulación puede obtenerse tal como se
describe en la solicitud de patente europea EP 418 716 A1.
Para la preparación de los polvos de inhalación
de acuerdo con la invención puede emplearse asimismo bromuro de
tiotropio monohidrato cristalino. Este bromuro de tiotropio
monohidrato cristalino se puede obtener según el modo de proceder
descrito seguidamente.
En un recipiente de reacción adecuado se
incorporan 15,0 kg de bromuro de tiotropio en 25,7 kg de agua. La
mezcla se calienta hasta 80-90ºC y, a temperatura
constante, se agita hasta que se forme una solución transparente.
Carbón activo (0,8 kg), húmedo, se suspende en 4,4 kg de agua y esta
mezcla se incorpora en la solución con contenido en bromuro de
tiotropio y se continúa aclarando con 4,3 kg de agua. La mezcla, así
obtenida, se agita durante al menos 15 min a
80-90ºC y, a continuación, se filtra a través de un
filtro caldeado en un aparato previamente calentado hasta una
temperatura de la envolvente de 70ºC. El filtro se continúa
aclarando con 8,6 kg de agua. El contenido del aparato se enfría, a
una tasa de 3-5ºC cada 20 minutos, hasta una
temperatura de 20-25ºC. Con enfriamiento con agua
fría, el aparato se continúa enfriando hasta 10-15ºC
y la cristalización se completa mediante agitación posterior
durante al menos una hora. El cristalizado se aísla a través de un
secador de embudo Buchner y la masa cristalina aislada se lava con 9
l de agua fría (10-15ºC) y acetona fría
(10-15ºC). Los cristales obtenidos se secan a 25ºC a
lo largo de 2 horas en una corriente de nitrógeno.
Rendimiento: 13,4 kg de bromuro de tiotropio
monohidrato (86% del teórico).
El bromuro de tiotropio monohidrato cristalino,
así obtenido, se microniza según procedimientos conocidos, con el
fin de poner a disposición el principio activo en forma de un tamaño
de partículas medio que corresponda a las especificaciones de
acuerdo con la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Si en los siguientes ejemplos de realización se
hace referencia a salmeterol x ½ H_{2}SO_{4}, éste se obtuvo
como sigue:
Una suspensión a base de 2,5 g (4,15 mmol) de
xinafoato de salmeterol se disuelve en 6 ml de etanol. Bajo
agitación se añade lentamente a la suspensión una solución de 0,14
ml de ácido sulfúrico al 98%. Se calienta hasta la disolución
completa hasta 35-40ºC. A continuación, se diluye
con 10 ml de dietiléter y la solución se inocula con sulfato de
salmeterol. El sulfato de salmeterol se filtra con succión al cabo
de 1,5 horas y se lava en cada caso con 20 ml de etanol frío,
acetona y dietiléter.
Se obtienen 1,5 g (78%) de ½ sulfato de
salmeterol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,1cm 1)
\newpage
\hskip0,2cm 2)
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,2cm 3)
Claims (10)
1. Medicamento, caracterizado por un
contenido en una o varias sales de tiotropio (1) en combinación con
una o varias sales de salmeterol (2), eventualmente en forma de sus
enantiómeros, mezclas de los enantiómeros o en forma de los
racematos, eventualmente en forma de los solvatos o hidratos,
caracterizado porque se trata de un polvo de inhalación que
contiene 1 y 2 en mezcla con un coadyuvante adecuado,
fisiológicamente inocuo, que presenta un tamaño medio de partículas
entre 10 y 150 \mum.
2. Medicamento según la reivindicación 1
caracterizado porque 1 está contenido en forma del cloruro,
bromuro, yoduro, metanosulfonato,
para-toluenosulfonato o metilsulfato,
preferiblemente en forma del bromuro.
3. Medicamento según una de las reivindicaciones
1 ó 2, caracterizado porque 2 se elige de las sales del ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico,
ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido
succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido xinafónico o ácido
maleico.
4. Medicamento según la reivindicación 3,
caracterizado porque 2 se elige de las sales hidrocloruro,
hidrobromuro, sulfato, fosfato y metanosulfonato, preferiblemente
de hidrocloruro y sulfato.
5. Medicamento según una de las reivindicaciones
1 a 4, caracterizado porque las relaciones en peso de
tiotropio 1' a salmeterol 2' se encuentran en un intervalo de 1:300
a 30:1, preferiblemente de 1:230 a 20:1.
6. Medicamento según una de las reivindicaciones
1 a 5, caracterizado porque una aplicación única corresponde
a una dosificación de la combinación de principios activos 1' y 2'
de 0,01 a 1000 \mug, preferiblemente de 0,1 a 200 \mug.
7. Medicamento según una de las reivindicaciones
1 a 6, caracterizado porque es un polvo de inhalación que
contiene 1 y 2 en mezcla con coadyuvantes fisiológicamente inocuos
adecuados, elegidos del grupo consistente en monosacáridos,
disacáridos, oligosacáridos y polisacáridos, polialcoholes, sales o
mezclas de estos coadyuvantes entre sí.
8. Cápsulas, caracterizadas por un
contenido en polvos de inhalación según una de las reivindicaciones
1 a 7.
9. Uso de una composición según una de las
reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de un medicamento para
el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias.
10. Uso según la reivindicación 9, para la
preparación de un medicamento para el tratamiento del asma o de la
COPD.
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