RS50304A

RS50304A - Derivati 3-heteroaril-3,5-dihidro-4-okso-4h-piridazino/4,5-b/ indol-1-karboksamida, njihovo dobijanje i primena u terapeutske svrhe

Info

Publication number: RS50304A
Application number: YU50304A
Authority: RS
Inventors: Philippe Burnier; Jacques Froissant; Benoit Marabout; Frank Marguet; Frederic Puech
Original assignee: Sanofi-Aventis
Priority date: 2001-12-21
Filing date: 2002-11-20
Publication date: 2006-12-15
Also published as: HUP0402578A2; CA2465750C; HK1065792A1; RS51103B; AR038024A1; ZA200404245B; US20080249098A1; TWI275391B; SI1458721T1; DE60216321D1; HU229419B1; CA2465750A1; HRP20040549B1; US20060241116A1; ATE346069T1; WO2003055884A1; NO20042536L; IL161859A; UA77984C2; ES2276978T3

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenjaopšte formule (I) gde: X predstavlja atom vodonika ili halogena, R1 predstavlja atom vodonika ili (C1-C4) alkil grupu, R2 i R3 predstavljaju, svaki nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili (C1-C4) alkil grupu, ili R2 i R3 formiraju, sa atomom azota za koji su vezani, pirolidinil grupu, piperidinil, morfolinil ili 4-alkilpiperazinil grupu, i Het predstavlja heteroaromatičnu grupu tipa piridinil, 1-oksidopiridinil, hinolinil, izohinolinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, gde heteroatomska grupa može da nosi na sebi jedan ili više atoma halogena i/ili jedan ili više grupa (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi; u obliku baze, adicione soli kiselina, solvata ili hidrata. Pronalazak se takođe odnosi na farmacetuske oblike koji sadrže iste, metode za dobijanje istih i sintezu intermedijera.

Description

Derivati 3-heteroaril-3,5-dihidro-4-okso-4H-pididazino(4,5-b)indol-l-karboksamida, njihovo dobijanje i primena u terapeutske svrhe

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja koja su derivati 3-heteroaril-3,5-dihidro-4-okso-piridazino[4,5]indol-l -karboksamida.

Nama su već poznati derivati 3,5-dihidropiridazino [4,5]indola, opisani u dokumentu WO-A-0044751, koji se vezuju in vitro za periferne receptore benzodiazepina ( mesto p

ili PBR).

Fosioji uvek potreba da se pronađu i razviju novi proizvodi koji imaju dobru aktivnost

in vivo.

Ovaj pronalazak je u tom smislu odgovorio na zahteve i predstavlja nova jedinjenja,

koja imaju afinitet in vitro i in vivo prema receptorima preifernog tipa benzodiazepina.

Prvi predmet ovog pronalaska tiče se jedinjenja kaja odgovaraju napred navedenoj formuli (I).

Drugi predmet ovog pronalaska tiče se postupka za dobijanja jedinjenja opšte formule

(D-

Još jedan predmet ovog pronalaska tiče se jedinjenja koja se mogu upotrebiti pre svega kao intermedijeri u sintezi jedinjenja opšte formule (I).

Još jedan predmet ovog pronalaska tiče se primene jedinjenja opšte formule (1) pre

svega u lekovima ili u farmaceutskim oblicima.

Jedinjenja iz ovog pronalaska odgovaraju jedinjenjima opšte formule (I):

gde

X predstavlja atom vodonika ili halogena,

Ripredstavlja atom vodonika ili (C1-C4) alkil grupu,

R2i R3predstavljaju, svaki nezavisno jedan od druga, atom vodonika ili (C1-C4) alkil grupu, ili R?i R3formiraju, sa atomom azota za koji su vezani, pirolidinil grupu, piperidinil, morfolinil ili 4-alkilpiperazinil, i

Het predstavlja heteroaromatičnu grupu tipa piridinil, 1-oksidopiridinil, hinolinil, izohinolinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, gde heteroatomska grupa može da nosi na sebi jedan ili više atoma halogena i/ili jedan ili više grupa (C)-C4)alkil, (Ci-C4)alkoksi. U svetlu ovog pronalaska: -( y. <- c- <)fl'k'l gr,lp?predstavlja jednu alifatičnu grupu, keja sadži od 1 -4 atoma ugljenika, zasićenog ravnog ili razgranatog niza. Kao primeri mogu se navesti grupe metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, butil, tercbutil. - (Ci-C4)alkoksi grupa predstavlja jedan kiseonični radikal supstituisan sa alkil grupom, koja sadrži od 1-4 ugljenikova atoma, kao stoje prethodno definisano.

Jedinjenja koja su omiljena prema ovom pronalasku su jedinjenja kod kojih

X predstavlja atom halogena ; i/ili

Ripredstavlja (C1-C4) alkil; i/ili

R?i R3predstavlja svaki, nezavisno jedan od drugoga, atom vodonika, (C1-C4) alkil grupu, još preciznije metil ili etil, ili R2i R3formiraju, sa atomom azota za koji su vezani, pirolidinil grupu, piperidinil, morfolinil ili 4-alkilpiperazinil; i/ili

Het predstavlja heteroaromatičnu grupu tipa piridinil, honolinil, izohinolinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, gde heteroatomska grupa može da nosi na sebi jedan ili više atoma halogena, preciznije atom broma, i/ili jednu ili više grupa (C]-C4)alkil, preciznije metil, (Ci-C4)alkoksi, preciznije metoksi.

Od jedinjenja za koja X, Ri, R2, R3i Het su takvi kao što je definisano prethodno u pod grupama jedinjenja koja su omiljena, posebno su omiljena i još specifičnije određena jedinjenja za koja :

X predstavlja atom hlora, Ripredstavlja metil grupu.

U smislu primera, jedinjenja prema ovom pronalasku su sledeća:

1 : 7-fluoro-7V, 7V,5-trimetil-4-okso-3-(piridin-2-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino( 4,5-b]indol-l-karboksamid 2 : 7-fluoro- N, N, 5-trimetil-4-okso-3-(piridin-3-il)-3,5-dihidro-4 H-piridazino[ 4,5-b]indol-l-karboksamid 3 : hlorhidrat 7-fluoro-N,N,5-trimetil-4-okso-3-(piridin-4-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-l-karboksamida (1:1) 4 : 7-fluoro- N.jV,5-trimetil-4-okso-3-(2-metoksipiridin-5-il)-3,5-dihidro-4H piridazino[ 4,5-b]indol-l-karboksamida 5 : 7 -fluoro-N,N,5-trimetil-4-okso-3-(hinolin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b] indol-1 -karboksamid 6 : 1 -[[7-flunrn-S-mpti!-?-(pirimid!^bjindol-1 -il]karbonil]pirolidin 7 : hlorhidrat 4-metil-l-[[7 -fluoro-5-metil-3-(piridin-3-il)-4-okso-3,5dihidro-4H-piridazino( 4,5-b]indol-l-il]karbonil]piperazina (1: 1) 8 : l-[[7 -fluoro-5-metil-3-(piridin-3-il)-4-okso-3,S-dihidro-4H-piridazino(4,5-b] indol-l-il]karbonil]pirolidina 9 : 7 -fluoro-N,5-dimetil-4-okso-3-(piridin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino( 4,5-b]indol-1 -karboksamid

10 : 7 -fluoro-5-metil-4-okso-3-(piridin-3-il)-3,S-dihidro-4H-piridazino( 4,5-b]indol

1 -karboksamid

11 : 7-hloro-N,N,5-trimetil-4-okso-3-(piridin-2-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5--b] indol-1-karboksamid 12 : hlorhidrat 7 -hloro-N,N,5-trimetil-4-okso-3-(piridin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-l-karboksamida (1 :1)

13 : 7-hloro-N,N,5-trimetil-4-okso-3-(piridin-4-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5

b] indol-1 -karboksamid

14:hlorhidrat 7-hloro-N,N,5-trimetil-4-okso-3-(piridin-4-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-l -karboksamida (1 :1)

15 : 7 -hloro-N,N,5-trimetil-4-okso-3-(5-metilpiridin-2-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1 -karboksamid 16 : 7 -hloro-N, N,5-trimetil-4-okso-3-(2-metoksipiridin-5-il)-3,5-dihidro-^//- piridazino[4.5-b]indol-l-karboksamid17:7-hloro-N,N,5-trimetil-4-okso-3-(2-metilpiridin-5-il)-3,5-dihidro-4Hpiridazino[ 4,5-b] indol-1 -karboksamid 18 : 7 -hloro- N, N,5-trimetil-4-okso-3-(2-bromopiridin-5-il)-3,5-dihidro-4Hpiridazino[ 4,5-b]indol-l-karboksamid 19 : 7-hloro-N,N,5-trirnetil-4-okso-3-(hinolin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5--b]indol-l -karboksamid 20 : 7 -hloro-N,yV,5-trimetil-4-okso-3-( izohinolin-4-il)-3.5-dihidro-4H-piridazino[4,5-bjindol-1 -karboksamid 21 : 7 -hloro-A7 A',5-trimetil-4-okso-3-( 6-metilpiridazin-3-il)-3.5-dihidro-4 H-piridazinof 4,5-b]indol-1 -karboksamid

22 : 7-hloro-<N>,A^,5-trimetil-4-okso-3-(pirimidin-5-il)-3,5-dihidro-4H

nirida7innf45-hlinr!ni- 1 - IrarhnVcamir^

23 : 7-hloro-N,N,5-trimetil-4-okso-3-(pirimidin-2-il)-3,5-dihidro-4H piridazino[4,5-b]indol-l-karboksamid 24 : 7 -hloro-A<7>, .Y,5-=trimetil-4-okso-3-(pirazin-2-il)-3, 5-dihidro-4H-piridazino[4,5 b]indol-1 -karboksamid 25 : hlorhidrat l-[(7 -hloro-5-metil-3-(piridin-3-il)-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazino[4.5-b]indol-l-il]carbonil]pirolidina (1:1) 26 : hlorhidrat 4-metil-l-[[7 -hloro-5-metil-3-(piridin-3-il)-4-okso-3,5 dihidro-4H-piridazino[ 4.5- b]indol-l-il]karbonil]piperazina (1 : 1 ) 27 : l-[[7 -hloro-5-metiI-3-(piridin-4-il)-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5 b]indol-l -iljkarboniljpirolidin 28 : 7 -hloro-N,5-dimetil-4-okso-3-(piridin-4-il)-3, 5-dihidro-4 H-piridazino(4,5 b]indol-1 -karboksamid 29 : 7 -hloro-5-meliU4-okso-3- (piridin-4-il)-3,5-dihidro-4 H-piridazino[ 4,5 b] indol-1 -karboksamid 30 :7 -hloro- N,N,5-trimetil-4-okso-3-( 4-metoksipiridin-2-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[ 4,5- b]indol-1-karboksamid 31 : l-[[7 -hloro-5-metil-3-(piridin-4-il)-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazino|4,5 bjindol-1 -ii]karbonil]morfolin 32 : 7 -hloro-N, N-dietil-5-metil-4-okso-3-(piridin-4-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[ 4,5-b] i ndol -1 -karboksamid 33 : 7 -hloro- N-etil-N,5-dimetil-4-okso-3-(piridin-4-il)-3,5-dihidro-4 H-piridazino[4,5-b]indol-l-karboksamid 34 : l-[[7 -hloro-5-metil-3-(piridin-4-il)-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazino[ 4,5 b]indol-1 -il]karbonil]piperidin 35 : 7 -hloro-N,A<7>,5-trimetil-4-okso-3-(2 -metilpiridin-4-il)-3 ,5-dihidro-4H-piridazi no [4,5-b] indol-1 -karboksam id 36 : l-[[7 -hloro-5-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-4-okso-3,5-dihidro-4H piridazino[4,5-b]indoI-l-il]karbonil]pirolidin 37 : 7 -hloro-A<7>, A<7>,5-trimetil-3-( l-oksidopiridin-4-il)-4-okso-3,5-dihidro-4[-I-piridazino[ 4,5-b]indol-l-karboksamid 38 : 7 -hloro-3-(2-metoksipiridin-4-il)-N,N,5-trimetil-4-okso-3,5-dihidro-4H-r~\ \ vi r] a ^ 71 t~i r\ I A ^ _K11 A r\ 1 _ 1 l^o»-l-»,-.lr<-* A39 : 3-(2-bromopiridin-4-il)- 7 -hloro-N,N,5-trimetil-4-okso-3,5-dihidro-4H~ piridazino[4,5-b]indol-l-karboksamid

Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da budu u obliku baze, adicionih soli kiselina, solvata ili hidrata.

Jedinjenja opšte formule (I) mogu se dobiti prema postupcima koji su opisani u tekstu koji sledi.

U svim svim opisima koji su dati, intermedijerna jedinjenja (II), (III), (IV), (V) su predstavljena u sledećoj šemi.

Prema jednom od načina dobijanja, jedinjenje opšte formule (II), gde X i Risu kao što je definisano prethodno i R i R" predstavljaju svaki nezavisno jedan od drugoga, jednu (Ci-C4)alkil grupu, se tretira sa jednim heteroarilhidrazinom u polarnom rastvaraču u prisustvu kiseline, na temperaturi refluksa kako bi se dobio estar opšte formule (III) gde X,R, Het i R" su kao što je prethodno opisano.

Ovaj estar se transformiše u amid opšte formule (1) delovanjem amina opšte formule HNR2R3, gde R2i R3su kao što je prethodno definisano, na primer u prisustvu jednog trialkilaluminijum derivata u rastvaraču kao što je toluen, ili uz saponifikaciju estra opšte formule (IH) u kiselinu uz korišćenje na primer litijum hidroksida. u smeši metanol, voda i jedanog etarskog rastvarača, zatim se kupi uje dobij ena kiselina, po postupcima poznatim ljudima iz struke, sa aminom opšte formule NHR2R3, kao što je prethodno definisano.

Prema drugom postupku za dobijanje, jedan diester opšte formule (II) se tretira sa hidrazinom uz zagrevanje u rastvaraču kao što je sirćetna kiselina ili toluen u prisustvu kiseline kako bi se dobio estar opšte formule (IV) gde X, Rti R" su kao što je prethodno definisano.

Ovaj estar se tranformiše u amid opšte formule (V) gde X, RlsR2i R3su kao što je prethodno definisano. uz delovanje jednog amina opšte formule HNR2R3gde R2i R3su kao što je prethodno definisano, na primer u prisustvu jednog trialkilaluminijum derivata u rastvaraču kao što je toluen. Na kraju N-heteroarilacija se izvodi reakcijom kuplovanja u prisustvu jednog heteroaril halogenida, ili derivata heteroarilborne kiseline i metalne soli kao što je so bakra najedinjenje opšte formule (I).

Ova reakcija n-heteroarilovanja se takode može izvesti na jedinjenju opšte formule (IV) kaoko bi se dobio estar opšte formule (111). Ovaj estar se na kraju transformiše u amid opšte formule (I) delovanjem jednog amina opšte formule HNR2R3, gde R2i R3su kao što je definisano prethodno, na primer, u smeši rastvarača kao što je pre svega dihlormetan i metanol.

Amidi opšte formule (V) i(I)mogu se podjednakedobiti sapenifikacijom estara opšteformule (IV) ili (III) u kiselinama zatim kuplovanjem dobijenih kiselina, sa aminom opšte formule HNR2R3, kao što je definisano prethodno, po metodama koje su poznate ljudima iz struke.

Derivati borne kiseline koji na sebi imaju heteraromatičnu grupu su komercijalno dostupni ili se mogu dobiti prema metodama analognim onima poznatim iz literature (Synth. Commun. 1996, 26, 3543 i Li, et. Al. J. Med. Chem. 1995, 38, 4570).

Jedinjenja opšte formule (I) gde X, Ri, R2i R3su kao što je prethodno definisano i za koje Het predstavlja heteroaromatičnu grupu tipa 1 -oksidopiridinil mogu se dobiti oksidacijom ekvivalentnih derivata kod kojih Het predstavlja heteroaromatičnu grupu tipa piridinil u sredini oksidujućeg sredstva kao što je vodonik peroksid.

Jedinjenja opšte formule (I) za koja X, Ri, R2i R3su kao što je prethodno definisano i za koje Het predstavlja jednu heteroaromatičnu grupu tipa 2-halogenpiridinil mogu se dobiti halogenovanjem ekvivalentnih derivata za koje Het predstavlja jednu heteroaromatičnu grupu tipa 1-oksidopiridinil, u sredini na primer trihalogenida fosfora.

Jedinjenja opšte formule (I) za koja X, R|, R2i R3su kao što je prethodno definisano i za koje Het predstavlja jednu heteroaromatičnu grupu tipa 2-alkoksipiridinil mogu se dobiti supstitucijom ekvivalentnih derivata za koje Het predstavlja jednu heteroaromatičnu grupu tipa 2-halogenopiridinil, u sredini na primer natrijum alkoholata.

Dobijanje jedinjenja počevši od opšte formule (II) je opisono u dokumentu WO-A-0044751 u slučajevima gde X je atom hlora. Ovaj metod dobijanja je korišćen na analogan način u slučaju kada X je atom fluora.

Jedan drugi aspekt ovog pronalaska se odnosi na jedinjenje opšte formule (II):

gde

Ripredstavlja atom vodonika ili (Ci- C4)alkil grupu,

R' i R" predstavljaju svaki, nezavisno jedan od drugoga, jednu (Ci- C4)alkil grupu, koje se koristi kao intermedijer u sintezi za dobijanje jedinjenja opšte formule (1).

Još jedan predmet ovog pronalaska tiče se jedinjenja opšte formule (III)

gde

X predstavlja atom vodonika ili halogen,

Ripredstavlja atom vodonika ili jednu (Ci- C4)alkil grupu,

Het predstavlja jednu heteroaromatičnu grupu tipa piridinil, hinolinil, izohinolinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, gde heteroaromatična grupa može nositi jedan ili više atoma halogena i/ili jedan ili više grupa (Ci- C4)alkil, (Cp C4)alkoksi,

R" predstavlja jednu (Ci- C4)alkil grupu,

Koje se koristi kao intermedijer u sintezi za dobijanje jedinjenja opšte formule (1).

Još jedan predmet ovog pronalaska, tiče se jedinjenja opšte formule (IV)

gde

X predstavlja atom vodonika ili halogen,

Ripredstavlja atom vodonika ili jednu (Ci- C4)alkil grupu,

r»n i: _ ■. _j //^i /~i \ . 11..; i

iv pi cujia v ija jcunu\\^\- v^tuivii giupu,

koje se koristi kao intermedijer u sintezi za dobijanje jedinjenja opšte formule (I).

Još jedan predmet ovog pronalaska, tiče se jedinjenja opšte formule (V)

gde

X predstavlja atom vodonika ili halogena

Ripredstavlja atom vodonika ili jednu (CrC4)alkil grupu,

R2i R3predstavljaju svaki, nezavisno jedan od drugoga, atom vodonika ili (Ci- C4)alkil grupu, ili R2i R3formiraju sa atomom azota za koji su vezani pirolidinil, piperidinil, morfolinil ili 4-alkilpiperazinil grupu,

koji se koristi kao intermedijer u sintezi kod dobijanja jedinjenja opšte formule (I).

Ostala jedinjenja su nova i koriste se kao intermedijeri u sintezi kod dobijanja jedinjenja opšte formule (I). Radi se 0 jedinjenjima opšte formule (III) i (IV) dole, gde R" ne predstavlja više jednu (C1-C4) alkil grupu već atom vodonika.

Primeri koji slede ilustruju dobijanje nekoliko jedinjenja prema ovom pronalasku. Elementarne mikroanalize, IC spektri i NMR spektri potvrđuju strukture dobijenih jedinjenja.

Primer 1 (Jedinjenje N°l)

7 -fluoro-N,A<7>,5-trimetil-4-okso-3-(piridin-2-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-l -karboksamid

1.1 47 g t-butilat kalij uma kalijum 2-(4-fluoro-2-nitrofenil)-l-metoksikarboniletanolata (0,419 mol) uvodi se u 900 ml tetrahidrofurana. Reakciona smeša se ohladi na -5°C i doda se 90 ml metanola. 61,2 g (0,419 mol) etil oksalata sc zatim uvede. Zatim rastvor od54g (0,348 niul) 4-iluui'u-2-iiii.iui.uIueiia u i00 mi tetrahidrofurana se doda kap po kap na niskoj temperaturi. Mešanje se sprovodi u trajanju od 12 sati na sobnoj temperaturi. Rastvor se profiltrira. Dobijena čvrsta supstanca se ispere sa dietil etrom i osuši pod smanjenim pritiskom.

Dobija se 78g ljubičaste čvrste supstance kalijum 2-(4-fluoro-2-nitofenil)-l-metoksikarboniletanolata koja sadrži od 10 do 20% kalijum 2-(4-fluoro-2-nitofenil)-1-etoksikarboniletanolata.

1.2. Metil 6-fluoro-1 H-indol-2-karboksilat

Smeša od 35 g soli kalij uma, dobijene u stupnju 1.1, u 500 ml etanola se ohladi na 0°C. 80 ml koncentrovane hlorovodonične kiseline se doda u malim porcijama. 35g (627 mmol) gvožđa u prahu se takođe doda u porcijama. Smeša se zagreva u refluksu u trajanju od 5 sati i zatim se ohladi i fdtrira. Dobijena čvrsta supstanca se potopi u dihlormetan. Filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografski na koloni silika gela sa smešom rastvarača (dihlormetan/etil acetat : 100/0 do 70/30). Frakcije dobijene hromatografijom se koncentruju. Čvrsta supstanca koja se precipituje, sakupi se filtriranjem, ispere sa cikloheksanom i osuši pod smanjenim pritiskom. 18 g bele supstance metil 6-fluoro-lH-indol-2-karboksilata se dobije koja sadrži 10-20% etil 6-fluoro-1 H-indol-2-karboksilata.

1.3 Metil-6-fluoro-l -metil-1 H-indol-2-karboksilat

Suspenzija od 7.9 g (197 mmol) natrij um hidrida od 60% i 36.1 g (176 ramol) metil 6-fluoro-lH-indol-2-karboksilata (dobijenog u stupnju 1.2) u 250 ml N,N-dimetilformamida meša se u trajanju od 2 sata na sobnoj temperaturi. 12 ml (193 mmol) jodmetana u 50 ml N.N-dimetilformammida se zatim doda. Smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 sati.

Reakciona smeša se prespe u smešu vode sa ledom. Doda se dihlormetana i vodena faza se neutrališe sa hlorovodoničnom kiselinom (IM). Organska faza se dekantuje, ispere sa vodom, osuši sa natrij um sulfatom, filtrira i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak sc prečisti hromatografski na koloni silika gela sa smešom rastvarača (cikloheksan/dihlormetan : 50/50; zatim sa dihlormetan/etil acetat 100/0 do 70/30)

Dobij ase 3<7>,2 g(170 mmol) jedinjenja belc bcjcmetil6-fluoro-1 -metil- II I-inJul-2-karboksilata sa sadržajem od 10-20% etil 6-fluoro-l-metil-lH-indol-2-karboksilata.

1.4. Etil 6-fluoro-2-(metoksikarbonil)-1 -metil-a-okso-1 H-indol-3-acetat Rastvor od 6,7 ml (60 mmol) etil hloroksoacetata u 220 ml 1,2-dihloretana se ohladi na 0°C. 6,6 ml (60 mmol) titan tetrahlorida se doda u malim porcijama. Reakciona smeša se promeša u trajanju od 30 min na 0°C. lOg (47 mmol) metil 6-fluoro-1-metil-1 H-indol-2-karboksilata (dobijenog u etapi 1.3) se doda. Mešanje se obavlja u trajanju od 12 sati na sobnoj temperaturi. Smeša se izlije u smešu vode i leda i ekstrahuje sa dihlormetanom. Organska faza se dekantuje, ispere sa vodom, osuši sa natrij um sulfatom, filtrira i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografski na koloni silika gela sa smešom rastvarača

(cikloheksan/dihlormetan : 50/50; zatim sa dihlormetan/etil acetat 100/0 do 90/10)

Dobija se 12,1 g žućkaste supstance etil 6-fluoro-2-(metoksikarbonil)-1-metil-a-okso-1 H-indol-3-acetata sa sadržajem od 10-20% etil 6-fluoro-2-(etoksikarbonil)-l-metil-a-okso-lH-indol-3-acetata.

tačka topljenja smeše : 88-91°C

1.5 Etil 7-fluoro-5-metil-4-okso-3-(piridin-2-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino-[4,5-b]indol-l-karboksilat

Rastvor od 0,40 g (1,36 mmol) etil 6-fluoro-2-(metoksikarbonil)-l-metil-a-okso-1H-indol-3-acetata (dobijenog u stupnju 1.4), 30 ml apsolutnog etanola, nekoliko kapi glacijalne sirćetne kiseline i 0,60 g (5,5 mmol) 2-piridinilhidrazina se refluktuje u trajanju od 17 sati.

Reakciona smeša se ohladi. Nerastvorni ostatak se sakupi filtriranjem, ispere sa dietil etrom i prečisti hromatografski na koloni silika gela sa smešom rastvarača (dihlormetan/etil acetat : 100/0 do 0/100; etil acetat/metanol 100/0 do 90/10). Jedinjenje (0.20 g; 0,55 mmol) se izoluje u obliku supstance žute boje.

1.6. 7-fluoro-N,N,5-trimetil-4-okso-3-(piridin-2-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino-[4,5-b]indol-l-karboksamid

Rastvor hlorhidrata dihloramina (0,50 g, 6 mmol) u 50 ml toluena pod argonom se ohladi na 0°C, zatim 4 ml (8mmol) rastvora trimetilaluminium (2M u toluenu) se doda u malim porcijama, Mešaiijc se obavlja dva sata na sobnojleinperaiuri.Zjarim se doda etil 7-fluoro-5-metil-4-okso-3-(piridin-2-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-l-karboksilata u čvrstom stanju (0,38 g; 1,0 mmol), dobijenog u stupnju 1.5. i reakciona smeša se zagreva na 110°C u trajanju od 5 sati.

rastvor se ohladi na 0°C i doda se vode kap po kap. Zatim se dodaje dihlormetan i natrijum hidroksida od 30% dok se ne rastvori derivat aluminijuma. Organska faza se dekantuje, ispere sa vodom, isuši sa natrijum sulfatom, filtrira i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografski na koloni silika gela sa smešom rastvarača (dihlormetan/etil acetat: 90/10 do 0/100; etil acetat/metanol 100/0 do 90/10). Dobijena čvrsta supstanca se rekristališe u smeši dihlormetana i etil acetata.

0,070 g (6,5 mmol) jedinjenja se izoluje u obliku bele čvrste supstance. Tačka topljenja : 199-200°C.

Primer 2 (Jedinjenje N°12)

hlorhidrat 7 -hloro-N,N,5-trimetil-4-okso-3-(piridin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4.5-b]indol-l-karboksamid (1:1)

2.1 Etil 7-hloro-5-metil-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-l-karboksilat

Rastvor od 4,38 g (13,5 mmol) etil 6-hloro-2-(etoksikarbonil)-l-metil-a-okso-1H-indol-3acetat (opisan u WO-A-0044751), 65 mlglacijalne sirćetne kiseline i 2,7 ml (55,7 mmol) hidrazin monohidrata stavi se pod refluks u trajanju od 3 sata.

Smeša se ohladi. Nerastvorni ostatak se sakupi filtriranjem, ispere sa vodom i osuši pod smanjenim pritiskom.

3,58 g (11.7 mmol) jedinjenja je izolovano u obliku bele supstance.

Tačka topljenja : 302-303°C.

2.2 7-hloro-N,N,5-trimetil-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-l-karboksamid

2,45 g (30 mmol) hlorhidrata dimetilamina u 30 ml toluena se uvede pod argon. Rastvor se ohladi na 0°C, zatim se 15 ml (30 mmol) jednog rastvora trimetilaluminijuma (2M u toluenu) se doda u malim porcijama. Reakciona smeša se meša u trajanju od 2 sata na sobnoj temperaturi. 30 ml 20,1 mmol) prethodno dobijenog rastvora s>e doda u suspenziju od 2g (6,5 mmoi) etii 7-hioro-5-metii-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-l-karboksilata (dobijenog u stupnju 2.1) u 60 ml toluena. Reakciona smeša se zagreva na 100°C u trajanju od 3 sata.

Rastvor se ohladi na 0°C i prespe u smešu IM vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i leda. Zatim se reakcionoj smeši poveća baznost sa vodenim rastvorom natrijum hidroksida (IM). Dobijeni precipitat se filtrira, ispere sa vodom i osuši pod smanjenim pritiskom.

Jedinjenje (1,99 g; 6,5 mmol) se izoluje u obliku svetio bež boje.

Tačka topljenja : > 300°C

2.3. hlorhidrat 7-hloro-N,N,5-trimetil-4-okso-3-(piridin-3-il)3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-karboksamid

0.4 g 7-hloro-N,N,5-trimetil-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-l-karboksamida (1,3 mmol), dobijenog u stupnju 2.2, rastvori se u 35 ml N-metilpirolidona. 0.21 ml (2,6 mmol) piridina, 0,36 ml (2,6 mmol) trietilamina, 340 mg molekulskog sita, 0,47 g (2,6 mmol) kupri acetata i 0,42 g (2,6 mmol) 2-(piridin-3-il)-1,3,2-dioksoborana se uvede na sobnoj temperaturi i u atmosferi argona.. Nakon 24 sata reakcije , nerastvorni deo se odvoji filtriranjem i 0,21 (2,6 mmol) piridina, 0,36 ml (2,6 mmol) trietilamina, 340 mg molekulskog sita, 0,47 g (2,6 mmol) kupri acetata i 0,42 (2,6 mmol) 2-(piridin-3-il)-l,3,2-dioksaborana se doda u rastvor. Meša se u trajanju od 24 sata. Nerastvorni deo se odvoji filtriranjem. Rastvarač se eliminiše pod smanjenim pritiskom. Doda se voda i dihlormetan u ostatak nakon uparavanja. Vodena

faza se ekstrahuje sa dihlormetanom. Organske faze se spoje, isperu sa vodom, osuše sa natrijum sulfatom, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografski na koloni silika gela (eluent: heptan/etil acetat: 10/90). Dobijena bela čpvrsta supstanca se tretira sa dietil etrom. Izoluje se 400 mg bele supstance.

Tačka topljenja : 228-230°C.

Primer 3 (jedinjenje N°4)

7 -fluoro-/V.N, 5-lrimetil-4-okso-3-(2-metoksipiridin-5-il)-3,5-dihidro-4H

piridazino[ 4,5-b]indol-1-karboksamid

3.1. Etil 7-fraoro-5-metiI-4-okso-3,5-dilnuiu-4K-puuaziiio[4,5-b]indoi-i-karboksiiat Rastvor od 7,80 g (26,6 mmol) etil 6-fluoro-2-(metokskarbonil)-l-metil-a-okso-1H-indol-3-acetata (dobijen u stupnju 1.4 iz primera 1), 200 ml sirćetne kiseline i 5 ml (103 mmol) hidrazin monohidrata se zagreva na 90°C u trajanju od 20 sati.

Smeša se ohladi. Nakon dodavanja vode nerstvorni deo se sakupi filtriranjem, ispere sa vodom i osuši pod smanjenim pritiskom.

Dobija se 5,60 g (19,3 mmol) jedinjenja u obliku bele supstance.

Tačka topljenja : 314-315°C.

3.2 7-fluoro-N,N,5-trimetil-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-l-karboksamid

Rastvor od 2,50 g (30,6 mmol) hlorhidrata dimetilamina u 150 ml tofuene, pod argonom, se ohladi ha 0°C, zatim 18 ml (36 mmol) rastvora trimetilaluminijuma (2M u toluene) se doda u malim porcijama. Mešanje se obavlja u trajanju od 2 sata na sobnoj temperaturi. 2,6 g (9 mmol) etil 7-fluoro-5-metil-4-okso-3,5-dihidro-4H-pirdazino[4,5-b]indol-l-karboksilata u obliku čvrste supstance (dobijenog u stupnju 3.1) se zatim doda. Reakciona smeša se zatim zagreva na 110°C u trajanju od 18 sati.

Rastvor se ohladi na 0°C. Prvo voda i zatim IM rastvor hlorovodonične kiseline se dodaje kap po kap dok se ne postigne pH između 1 i 2. Precipitat se sakupi filtriranjem, ispere sa vodom i osuši pod smanjenim pritiskom u prisustvu fosfor pentoksida. Izoluje se 1,10 g; 3,8 mmol jedinjenja u obliku bele supstance.

Tačka topljenja : >300.

3.3. 7-fluoro-N,N,5-trimetil-4-okso-3-(2-metoksipiridin-5-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-l -karboksamid

Rastvor od 0,3 g (1,04 mmol) 7-fluoro-N,N,5-trimetil-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-karboksamida (dobijenog u stupnju 3.2), 0,120 g (0,63 mmol) bakar jodida, 0,20 g'(l ,45 mmol) kalijum karbonata i 0,60 g (3,19 mmol) 3-bromo-6-metoksipiridina u 50 ml N,N-dimetolformamida zagreva se na 150°C u trajanju od 20 h. Reakciona smeša se ohladi i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dihlormetan, voda i rastvor natrijum hidroksida (IM) se doda. Organska faza se dekantuje, ispere sa vodom, osuši sa natrijum sulfatom, filtrira i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografski na koloni silica gela (eluent: dihlormetan/etil acetat: 100/0 do O/IOA- intlm /™„+u„„~i . nc/c\ ta„u:: u„i„ -i- : ..

smeši dihlormetan/ etil acetat i ispere sa dietil etrom. Dobija se bela čvrsta supstanca (0,26 g; 0,66 mmol).

Tačka topljenja : 225 - 226°C.

Primer 4 (Jedinjenje N°9)

7 -fluoro- N,5-dimetil-4-okso-3-(piridin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino( 4,5-b]indol-1 -karboksamid

4.1. Etil 7 -fluoro- 5-metil-4-okso-3-(piridin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[ 4,5— b] indol-1 -karboksilat

Etil 7-fluoro-5-metil-4-okso-3,5-dihidro-4H-pirdazino[4,5-b]indol-l-karboksilata (0,9 g; 3,11 mmol), dobijenog u stupnju 3.1 iz primera 3, rastvori se u 60 ml N-metilpirolidona 0.5 ml (6,2 mmol) piridina, 0,8 ml (5,7 mmol) trietilamina, 4 g molekulskog sita, 10 g (5,5 mmol) bakar acetata i 0,90 g (5,5 mmol 2-(3-piridinil)-l,3,2dioksaborana se uvodi na sobnoj temperaturi u atmosferu argona. Nakon 24 sata reakcije, rastvarač se eliminiše pod smanjenim pritiskom. Dihlormetan, voda i IM rastvor natrijum hidroksida se dodaju. Nerastvorni deo se odvoji filtriranjem, organska faza se dekantuje i vodena faza se ekstrahuje u dihlormetanu. Organske faze se sjedine, isperu sa vodom, osuše sa natrijum sulfatom, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografski na koloni silika gela (eluent : dihlormetan/etil acetat: 100/0 do 0/100; etil acetat/methanol: 100/0 do 90/10.

tačka topljenja : 214-215°C.

4.2 7-fluoro-N,5-dimetil-4-okso-3-(piridin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b] indol-1 -karboksamid

Struja gasovitog metilamina se uvodi u rastvor od 0,28 g (0,76 mmol) etil 7-fluoro-5-metil-4-okso-3-(piridin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[ 4,5-b]indol-l-karboksilata (dobijenog u stupnju 4.1) u 30 ml dihlormetana i 70 ml metanola. Mešanje se obavlja u trajanju od 4 sata. Reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografski kroz kolonu siliks gela (eluent : dihlormetan : methanol : 100/0 do 90/10). Dobijena čvrsta supstanca se rekristališe u smeši dihlormetana i etil acetata.

DnbllflIPhpifl čvrsta ciinctanrn CM79rr?

<..,.><->—i oy ■

Tačka topljenja : 270 - 272°C.

Primer 5 (Jedinjenje N°6)

1 -[[7 -fluoro-5-metil-3-(pirimidin-2-il)-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5 bjindol-1 -il]karbonil]pirolidin

5.1 l-([7 -fluoro-5-metil-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-il]karbonil]pirolidin 12 ml (24 mmol) rastvora trimetilaluminijuma (2M u toluene) u 100 ml toluene, pod argonom, se ohladi na 0°C, zatim 2 ml (24 mmol)pirolidina se doda u malim porcijama. Mešanje se obavlja u trajanju od 2 sata na sobnoj temperaturi.Zatim se doda 2,0 g (6,9 mmol) etil 7-fluoro-5-metil-4-okso-3,5-dihidro-4IT-pirdazino[4,5-b]indol-l-karboksilata (dobijenog u stupnju 3.1 iz primera 3) u obliku čvrste supstance. Reakciona smeša se zagreva na na 110°C u trajanju od 18 sati.

Rastvor se ohladi do 0°C. Doda se voda, zatim kap po kap IM rastvora hlorovodonične kiseline dok se ne postigne pH između 1 i 2.

Dobijeni precipitat se filtrira, ispere sa vodom i osu[i pod smanjenim pritiskom u prisustvu pentoksida fosfora.

Dobija se jedinjenje bele boje (1,50 g ; 4,6 mmol).

Tačka topljenja : > 300°C.

5.2. l-[[7-fluoro-5-metil-3-(pirimidin-2-il)-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-l-il]karbonil]pirolidin

Rastvor od 0,24 g (0,73 mmol) l-([7 -fluoro-5-metil-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-l-il]karbonil]pirolidina ( dobijenog u stupnju 5.1), 0,120 g (0,63 mmol) bakar jodida, 0,15 g (1,09 mmol) kalijum karbonata i 0,30 g (1,89 mmol) 2-brompiridina u 40 ml N,N-dimetilformamida se yagreva na 150°C u trajanju od 16 sati. Reakciona smeša se ohladi i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dihlormetan, voda i koncentrovani rastvor natrijum hidroksida se doda. Organska faza se dekantuje, filtrira kroz Celite®, ispere u vodi, osuši na natrijum sulfatu, filtrira i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografski na koloni silika gela (eluent: dihlormetan/etil acetat: 80/20 do 0/100: etil acetat/ metanol: 100/0 do 90/10). Dobijena čvrstasupstancase rekristališe u smešidihlormetan /etilacetat i ispere sa etil čiium. Dobija se bela čvrsta supstanca (0,04 g; 0.10 mmol).

Tačka topljenja : 238-239°C.

Primer 6 (Jedinjenje N°26)

hlorhidrat 4-metil-l-[[7-hloro-5-metil-3-(piridin-3-il)-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-l-il]karbonil]piperazin (1:1)

6.1. 4-metil-l-[[7-hloro-5-metil-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-l-il]karbonil]piperazin (1:1)

Rastvor od 4-metilpiperazina (1,1 ml; 10 mol) u 10 ml toluena se ohladi na 0°C pod argonom. 5 ml (10 mmol) rastvora trimetilaluminiuma (2M u toluenu) se doda u malim porcijama. Mešanje se obavlja u trajanju od 12 sati na sobnoj temperaturi. Zatim se doda 1,0 g (3,27 g mmol) etil 7-hloro-5-metil-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-l-karboksilata (dobijenog u stupnju 2.1 u primeru2) u 30 ml toluena. Reakciona smeša se zagreva na 110°C u trajanju 2h. Rastvor se ohladi na 0°C. Voda, zatim koncentrovani rastvor natrijum karbonata se dodaju kap po kap. Precipitat se filtrira, ispere i osuši pod smanjenim pritiskom u prisustvu fosfor pentoksida.

izoluje se (0,89 g) jedinjenja u obliku bele čvrste supstance.

6.2 Hlorhidrat 4-metil-l-[[7-hloro-5-metil-3-(piridin-3-il)-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-l-il]karbonil]piperazin (0,75 g; 2,1 mmol), dobijen u

stupnju 6.1, se rastvori u 60 ml N-metilpirolidona. 0,39 ml 4,8 mmol) piridina, 0,67 ml (4,8 mmol) trietilamina, 800 mg molekulskog sita, 0,87 g (4,8 mmol) bakar acetata i 0,78 g (4,8 mmol) 2-(piridin-3-il-l,3,2-dioksobobara se uvede na sobnoj tempe-raturi u atmosgeru argona. Nakon 24 sata reagovanja, nerastvorni deo se odvoji filtriranjem. 0,39 ml (4,8 mmol) piridina, 0,67 ml (4,8 mmol) trietilamina, 2,0 g molekulskog sita, 0,87 g (4,8 mmol) bakar acetata i 0,78 g (4,8 mmol) 2-(piridin-3-il)-l,3,2-dioksoborana se doda u rastvor. Nastavi se sa mešanjem još 24 sata. Rastvarač se ukloni pod smanjenim pritiskom. Dodaju se dihlormetan i voda. Nerastvorni deo se odvoji filtriranjem. Organska faza se dekantuje i vodena faza se ekstrahuje sa dihlormetanom. Organske faze se spoje, i speru sa vodom, osuše sa natrijum sulfatom, filtriraju i koncentruju pod

Cm Oniflni *>-i tM*iti ol^^»-v^ Onfn+nl' <n +«-o+*»*" " ,4..^^ — —~ — -1 T"^\ 1 ... _ . ^m.i.jiv^m. v_y .Jl-^n^iV ti^LiitA JU Ulli.vpiUpil LUU1U. UUU1JL1I1 UlC^ipil&l se sakuplja filtriranjem i prečisti hromatografski na koloni silika gela (eluent : dihlormetan/metanol : 100/0 do 90/10). Izoluje se (0,3 g) čvrste supstance krem

boje.

Hlorhidrat se odbija rastvaranjem supstance u propan-2-olu i dodavanjem 7 ml (0,1N) rastvora hlorovodonične kiseline u propan-2-olu. Nakon rekristalizacije u propan-2-olu, izoluje se (0,23 g ; 0,44 mmol) jedinjenja u obliku bele čvrste supstance.

Tačka topljenja : 267 - 268°C (raspada se).

Primer 7 (Jedinjenje N°l 1)

7-hloro-N,N,5-trimetil-4-okso-3-(piridin-2-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-karboksamid

0,4 g 7-hloro-N,N,5-trimetil-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-karboksamida (1,3 mmol), dobijeno u stupnju 2.2, iz primera 2, rastvori se u 35 ml N-metilpirolidona. 0,2 ml (2,6 mmol piridina, 0,36 ml (2,6 mmol) trietilamina, 420 mg molekulskog sita, 0,48 g (2,6 mmol) bakar acetata i 0,874 g (2,6 mmol) smeše (1:1) tripropoksipiridin-2-ilboronata litijuma i propanola se uvede na sobnoj temperaturi i pod atmosferom argona. Nakon 24 sata reagovanja, 0,2 ml (2,6 mmol) piridina, 0,36 ml (2,6 mmol) bakar acetata i 0,874 g (2,6 mmol) smeše (1:1) tripropoksipiridin-2-ilboronata litijuma i propanola se doda u rastvor. Mešanje se nastavi još 24 sata. Rastvarač se upari. Doda se dihlormetan i voda. Organska faza se dekantuje i vodena faza se ekstrahuje sa dihlormetanom. Organske faze se spoje, osuše sa natrijum

sulfatom, filtriraju, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografski na koloni silika gela (eluent : dihlormetan/methanol : 100/0 do 95/5). Dobijena čvrsta supstanca se rekristališe u etanolu.

Izoluje se svetio bež supstanca (0,95 g).

Tačka topljenja : 210 - 211°C.

Primer 8 (Jedinjenje N°14)

hlorhidrat 7-hloro-N,N,5-trimetil-4-okso-3-(piridin-4-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4.5-b]indol-l-karboksamida (1 :1)

0,4 g 7-hloro-N,N,5-trimetil-4-okso-3,5-dihidro-4H-pindazino[4.5-b]indol-l-karboksarr.ida (1,3 mmol), dobijenog u stupnju 2.2 iz primcra 2, rastvori ae u 35 ml N-metilpirolidona. 0,2 ml (2,6 mmol) piridina, 0,4 ml (2,7 mmol) bakar acetata i 0,32 g (2,6 mmol) piridin-4-ilborne kiseline se uvede na sobnoj temperaturi i pod atmosferom argona. Nakon 24 sata reagovanja, nerastvorni deo se odvoji filtriranjem i 0,2 ml (2,6 mmol) piridina, 0,4 ml (2,7 mmol) trietilamina, 300 mg molekulskog sita, 0,48 g (2,6 mmol) bakar acetata i 0,32 g (2,6 mmol) piridin-4-ilborne kiseline se doda u rastvor. Mešanje se vrši u trajanju od 24 sata. Nerastvorni deo se odvoji filtriranjem.

Rastvarač se ukloni pod smanjenim pritiskom. Dihlormetan i voda se dodaju u ostatak nakon uparavanja. Vodena faza se ekstrahuje u dihlormetanu. Organske faze se spoje,

isperu u vodi, osuše sa natrijum sulfatom, filtriraju i koncentruju od smanjenim

pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografski na koloni silika gela (eluent : cikloheksan / etil acetat : 10790, zatim dihlormetan/ methanol : 95/5). Dobijena bela čvrsta supstanca se tretira sa dietil etrom.Izoluje se 350 mg 7-hloro-N,N,5-trimetil-4-okso-3-(piridin-4-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-l -karboksamida (jedinjenje N° 13) u obliku bele čvrste supstance.

Tačka topljenja : 276 - 278°C.

hlorhidrat se dobij a rastvaranjem izolovane supstance u etanolu i dodavanjem (5N) rastvora hlorovodonične kiseline u propan-2-olu. Nakon rekristalizacije u propan-2-olu, izoluje se (0,30 g ; 0,72 mmol) j činjenja u obliku bele čvrste supstance.

Tačka topljenja : 236 - 265°C.

Primer 9 (Jedinjenje N°37)

7 -hloro-yV, yV,5-trimetil-3-( l-oksidopiridin-4-il)-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazino[ 4,5-b]indol-l -karboksamid

0,35 g (0,92 mmol) 7 -hloro-A', A</>,5-trimetil-4-okso-3-(piridin-4-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[ 4,5-b]indol-l-karboksamida, dobijenog u primeru 8, rastvori se u 30 ml glacijalne sirćetne kiseline. 3,5 g (36 mmol) rastvora vodonik peroksida (od 35% u vodi) se polako doda. Reakciona smeša se zagreva na 80°C u trajanju od 30 h i zatim se ohladi na sobnu temperaturu. Dodaje se voda i natrijum bikarbonat dok se ne postigne pH od oko 8. Vodena faza se ekstrahuje sa dihlormetanom. Organska faza se ispere sa vodom, osuši sa natrijum sulfatom, filtrira i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti htomatografski kroz kolonu silika gela (eluent : dihlormetan/methanol : 98/2 do 80/20). Dobijena čvrsta supstanca se rekristališe u

mAtcanoln HnKiia ca 1 HH mn i /-»Ammnio n ^Kl i l^i. K ^ 1 ~» A»^n+rt — ' ~ — —

,. ^ ^ . u ^ iiij-, jwv4mjvjij« v_/ umvu \^ * i O O U|JOLUllWV .

Tačka topljenja : 301 -304°C

Primer 10 (Jedinjenje N°38)

7 -hloro-3-(2-metoksipiridin-4-il)-N, N,5-trimetil-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazino[ 4 ,5-b]indol-l-karboksamid

10.1 3-(2-bromopiridin-4-il)-7-hloro-N,N,5-trimetil-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazinof 4 ,5-b]indol-l-karboksamid

0,34 g (0,85 mmol) 7 -hloro-iV, V,5-trimetil-3-( l-oksidopiridin-4-il)-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazino[ 4,5-b]indol-l-karboksamid, dobijen u primeru 9, rastvori se u 50 ml dihlormetana, u inertnoj atmosferi. 0,24 ml (1,7 mmol) trietilamina se doda. Smeša se ohladi u ledenom vodenom kupatilu i 0,49 g (1,7 mmol) oksibromida fosfora se doda u malim porcijama. Reakciona smeša se meša u trajanju od 30 minuta na sobnoj temperaturi zatim se zagreva u trajanju od 2 sata i 30 minuta na refluksu i na kraju se ohladi do sobne temperature. Zatim se izlije u isitnjeni led. Zatim se dodaju dihlormetan i (IM) vodeni rastvor natrijum hidroksida do pH bazno. Organska faza se dekantuje, ispere sa vodom, osuši sa natrijum sulfatom, filtrira i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografski na koloni silika gela (eluent. dihlormetan/etil acetat: 80/20 do 0/100). Izoluje se 180 mg bele čvrste supstance. Ovo jedinjenje se koristi u sledećoj etapi.

10.2 7-hloro-3-(2-metoksipiridin-4-il)-N,N,5-trimetiI-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-l-karboksamid

120 mg (5,2 mmol) natrijum karbonata se doda u inertnoj atmosferi u 20 ml metanola. 180 mg (0,39 mmol) 3-(2-bromopiridin-4-il)-7-hloro-N,N,5-trimetil-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazino[ 4 ,5-b]indol-l-karboksamida, dobijenog u stupnju 10.1, i 20 ml N,N-dimetilformamida se doda. Rastvor se zagreva na 80°C u trajanju od 14 sati. Zatim se ohladi na sobnoj temperaturi, zatim se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Voda i dihlormetan se dodaju u ostatak. Organska faza se dekantuje, ispere se sa vodom, osuši sa natrijum sulfatom, filtrira i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografski kroz kolonu silika gela (eluent : dihlormetan/etil acetat : 80/20 do 0/100). Dobijena čvrsta supstanca se rekristališe u smeši dihlormetan/etil acetat i zatim selpere sa dietii etrom. izoluje se 6u mg bele čvrste supstance.

Tačka topljenja : 237 -238°C

Tabela koja sledi ilustruje hemijske structure i fizičke osobine nekoliko jedinjenja iz pronalaska.

U koloni "soli" iz ove tabele, "HC1" označava hlorhidrat, " -" označava jedinjenje u obliku bazeMolarni odnosi kiselina : baza su označeni takođe.

Jedinjenja iz ovog pronalaska bila su podvrgnuta farmaceutskim testovima koji su potvrdili njihovu vrednost kao supstanci sa terapeutskom aktivnošću.

Jedinjenja iz ovog pronalaska takođe imaju osobinu da se rastvaraju u vodi što favorizuje njihovu aktivnost in vivo.

Studija vezivanja [ 3H1Ro5- 4864 za receptore perifernog tipa za benzodiazepine

( mesto p ili PBR)

Afinitet jedinjenja iz pronalaska za mesto p ili PBR (mesto vezivanja perifernog tipa benzodiazepina) je definisano.

Receptori mesta p mogu biti markirani selektivno u membranama bubrega pacova inkubiranim u prisustvu [ H]Ro5-4864. Jedinjenja iz pronalaska su bila predmet jedne studijein vitros obzirom na njihov afinitet za ove receptore.

Životinje koje su koišćene su bolesni pacovi Sprague Dawley (Iffa Credo) od 180 do 300 mg, bubreg je izvađen i tkivo je homogenizovano na 4°C u homogenizatoru Polvtron™ u trajanju od 2 min. na 6/10 maksimalnoj brzini, u 35 zapremina fosfatnog tampona Na2HPC>4 50 mM, na pH podešenom na 7,5 sa NaH2P04. Membranski homogenat se filtrira kroz gazu i razblaži 10 puta sa tamponom.

[<J>H]Ro5-4864 (specifične aktivnosti : 70-90 Ci/mmol ; Nevv ngland Nuclear) u koncentraciji od 0,5 nM, se inkubira u prisustvu 100 ul membranskog homogenata u krajnjoj zapremini od 1 ml tampona koji sadrži jedinjenje koje se testira.

Nakon inkubacije od 3 sata na 0°C, membrane se sakupe filtriranjem na filteru VVhatman G17B™ isperu 2 puta sa po 4,5 ml tampona za inkubaciju ohlađenim na 0°C. Količina sakupljene radioaktivnosti meri se tečnom scintigrafijom.

Za svaku koncentraciju merenog jedinjenja, procenat inhibicije vezivanja [<3>H]Ro5-4864, koncentracija CI50, koncentracija koja inhibira 50% specifičnog vezivanja, se determiniše.

CI5ojedinjenja koja su najaktivnija iz ovog pronalaska predstavljaju vrednosti počevši odlnM do 200nM.

Jedinjenja iz ovog pronalaska su dakle ligandi sa afinitetom za receptore perifernog tipa benzodiazepina.

Siuui | q u n ^ Uiuu vjiiiv ^ 1 aniivuCjn

Test preživljavanja motornih neurona nakon presecanja facijalnog živca u pacova starih

4 dana

Nakon oštećenja facijalnog živca u nezrelih pacova, motorni neuroni iz središta facijalisa podležu neuronskoj smrti apoptozom. Procena preživljavanja je izvršena histološkim metodama i brojanjem neuronal.

Nezreli pacovi stari 4 dana su anestezirani fenobrabitonom (3 mg/kg i.p putem). Desni facijalni živac je oslobođen i presečen, od mesta njegovog izlaska iz stilomastoidnog otvora. Nakon buđenja, mali pacovi su vraćeni majkama i tokom 7 dana su tretirani dozama koje se kreću od 1 do 10 mg/kg, oralnim ili intraperitonealnim putem, kao jedna ili dve dnevne primene. 7 dana nakon oštećenja, životinjama su uklonjene glave, a mozgovi su im, u izopentanu, zamrznuti na -4° C. Središte facijalisa je u potpunosti isečeno u kriostatu na isečke od 10 mg/kg. Motorni neuroni su obojeni krezil violetom i računati pomoću logiciel HistoTM (Biocom™).

Kod ovog modela, jedinjenja iz pronalaska produžavaju preživljavanje neurona za oko 10 do 30%. Rezultati istraživanja pokazuju da aktivnija jedinjenja iz pronalaska podstiču regeneraciju živca. Jedinjenja iz pronalaska mogu, dakle, ući u sastav nekog leka.

Ona se mogu upotrebljavati za pripremu lekova koji su namenjeni prevenciji ili/i lečenju perifernih neuropatija različitih tipova, kao što su ishemijske i traumatske neuropatije, infektivne, alkoholne, medikamentozne ili genetske neuropatije, kao što su bolesti motornog neurona, kakve su spinalna amiotrofija i amiotrofična lateralna skleroza. Ovi lekovi će isto tako naći primenu u lečenju neurodegenerativnih oboljenja centralnog nervnog sistema, bilo akutnog tipa kakvi su cerebrovaskularni insulti ili kranijalni i medularni traumatizmi, bilo hroničnog tipa kao što su autoimune bolesti (skleroza en plaques), Alzheimer-ova bolest, Parkinsonova bolest i svaka druga bolest za koju se smatra da primena neurotrofnih činilaca ima terapijski efekat.

Jedinjenja iz pronalaska se, isto tako, mogu upotrebljavati za pripremu lekova namenjenih za prevenciju ili/i za lečenje anksioznosti, epilepsije i problema sa spavanjem. Zapravo, Ugandi za mesta p ili PBR stimulišu proizvodnju neurosteroida kakvi su pregnolon, dehidroepiandrosteron i 3-alfahidroksi-5-alfapregnan-20-on podsticanjem prenosa holesterola od spoljašnjosti ka unutrašnjosti mitohondrijalne membrane. Ovi neurosteroidi modulišu aktivnost makromolekulskog kompleksa a n a ti 1 • . -1 ^ . J_ ...I..: . i:/y.. . vjnij/-in-iiiuiiuiii ivanai, iais.u ualinaju aiLivaiOiuiciiu, aliiiivunvuiz.iviiu i scuauv.iu delovanje. (O. Bitran etaL, Psychopharmacology2000, 151, 64-71 ; S. Okuvama et aL,Life Set,1999, 64 (16), 1455-1464 ; LO. McCauley et aL,Ew:J.Pharmacol,1995,276, 145-153 ; S.K. Kulkami et aL,Drugs oftoday,1995, 31,433-4558). Jedinjenja iz pronalaska se mogu takođe upotrebljavati za lečenje akutne i hronične bubrežne insuficijencije, glomerulonefritisa, dijabetske nefropatije, srčane ishemije i insuficijencije, infarkta miokarda, ishemije donjih ekstremiteta, koronarnog vazospazma, angine pektoris, patologije udružene sa srčanim zaliscima, inflamacijske srčane bolesti, sekundarnih efekta koji su povezani sa kardiotoksičnim lekovima ili koji prate hirurgiju srca, ateroskleroze i njene tromboembolijske komplikacije, restenoza, odbacivanja kalema, stanja povezanih sa nepravilnom proliferacijom ili migracijom glatkih mišićnih ćelija.

Drugačije, nedavni prikazi iz literature pokazuju da periferni tip benzodijazepinskog receptora može imati osnovnu ulogu u regulaciji ćelijskog rasta i procesa karcinogeneze. Na uobičajeni način, poređenjem sa normalnim tkivima, povećanje gustine benzodijazepinskih receptora perifernog tipa je zapaženo u različitim tipovima tumora i kancera.

Kod humanih astrocitoma, nivo ekspresije benzodijazepinskih receptora perifernog tipa je u korelaciji sa stepenom maligniteta tumora, indeksom rasta i preživljavanja pacijenata. Kod humanih moždanih tumora, porast broja benzodijazepinskih receptora perifernog tipa je korišćen kao dijagnostički parametar u medicinskom prikazu i kao cilj terapije konjugovanim oblikom liganda benzodijazepinskog receptora perifernog tipa i citostatskog leka. Intenzitet porasta benzodijazepinskih receptora perifernog tipa je isto tako posmatrana kod karcinoma ovarijuma i kod karcinoma dojke. S obzirom na prethodno rečeno, pokazano je da je nivo ekspresije benzodijazepinskih receptora perifernog tipa potencijalno povezan sa agresivnim tumorima; još prisustvo nekog agoniste benzodijazepinskog receptora perifernog tipa podstiče rast jednog tipa karcinoma dojke.

Skup ovih rezultata, koji ukazuju na štetnu funkciju benzodijazepinskih receptora perifernog tipa u procesu karcinogeneze, čini zgodnu osnovu za istraživanje specifičnih sintetskih liganada benzodijazepinskog receptora perifernog tipa koji su sposobni da ui „i.. ?..?„r„i^„t„j:„:„„:„j?),)._??..u:*:^ li: ..i_x_„;.. ±: uujiviiciju wwtiuiviv. j ^\ainj ^nj ct, vacirvi^, inw£,u uili uy\ju^utjavoiia u ltucuj u lUiilvjialkancera. Receptori perifernog tipa za benzodijazepine su isto tako prisutni u nivou kože, iz ovog poglavlja, 'korisna jedinjenja prema pronalasku mogu biti upotrebljena u profilaksi i lečenju kožnog stresa.

Pod kožnim stresom, podrazumevaju se različita stanja koja mogu izazvati oštećenja pogotovu u nivou epiderma, kao što bi bio "agens koji provocira ovaj stres". Ovaj agens može biti unutrašnji ili/i spoljašnji, i to hemijski ili radikalski, ili pak spoljašnji kao ultravioletno zračenje. Dakle, korisna jedinjenja prema pronalasku su namenjena za prevenciju i borbu protiv kožnih iritacija, lišaja, eritema, osećaja dizestezija, osećaja paljenja, svraba kože ili/i sluznice, starenja i mogu se upotrebljavati kod kožnih poremećaja, kakvi su, na primer, psorijaza, pruriginozne bolesti, herpes, fotodermatoze, atopski dermatitis, kontaktni dermatitis, liheni, pruriga, pruritusi, ubodi insekata, u fibrozama kakve su poremećaji sazrevanja kolagena, u imunološkim poremećajima, još i u dermatološkim poremećajima kakav je ekcem.

Jedinjenja iz pronalaska mogu se isto lako upotrebljavati za prevenciju i lečenje hroničnih inflamacijskih bolesti, posebno reumatoidnog poliartritisa, i plućnih inflamacijskih bolesti, posebno astme, akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS, acute respirator)' di stress svndrome) i hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP, chronic obstructive pulmonarv disease), mukoviscidoze, bronhopulmonalne bolesti, pneumopatije, plućne fibroze.

Dakle, predmet pronalaska su farmaceutska jedinjenja koja sadrže jednu efektivnu dozu najmanje jednog jedinjenja opšte formule(l), u osnovnom stanju, ili farmaceutski prihvatljive soli, solvate ili hidrate ili u smeši sa pogodnim ekscipijensima, ako bi ih dobili. Pomenuti ekscipijenti su birani prema farmaceutskom obliku i željenom načinu primene. Farmaceutska jedinjenja iz pronalaska mogu, dakle, biti namenjena oralnoj, sublingvalnoj, supkutanoj, intramuskularnoj, intravenoznoj, lokalnoj, intratrahealnoj, intranazalnoj, transdermalnoj, intraokularnoj primeni.

Pojedinačni oblici primene mogu biti, na primer, tablete, želatinske perle, granule, praškovi, oralni ili injekcioni rastvori ili suspenzije, transdermalni flasteri ("patch"), supozitorije. Pri lokalnoj primeni možemo misliti i na pomade, losione i tcčnosti za ispiranje očiju. Pomenuti pojedinačni oblici su dozirani tako da omoguće dnevnu primenu od 0.001 do 20 mg aktivnog principa na kg telesne težine, po galenskom

Za spravljanje tableta aktivnom principu se dodaje, mikroniziran ili nemikroniziran, farmaceutski nosač koji može biti sastavljen od rastvarača, kakvi su na primer laktoza, mikrokristalna celuloza, škrob, i od dodataka formulacije kakve su vezivne supstance, (polivinilpirolidon, hidroksipropilmetilceluloza, itd.), punioca kakav je silicijum, lubrifikanati kakav su magnezijumstearat, stearinska kiselina, glicerol tribenhidrat, natrijumstearilfumarat. Tenzioaktivni agensi ili agensi za vlaženje kakav je natrijum laurilsulfat mogu biti takođe pridodati. Tehnike izvođenja mogu biti direktna kompresija, suva granulacija, vlažna granulacija ili fuzija na toploti.

Tablete mogu biti neobložene, dražeirane, na primer saharozom, ili obmotane različitim polimerima ili drugim odgovarajućim materijama. One mogu biti osmišljene tako da omoguće ubrzano, usporeno ili produženo oslobađanje aktivnog principa zahvaljujući polimernim matricama ili specifičnim polimerima koji su korišćeni za omotavanje.

Za pripremu želatinskih perli aktivni princip se meša sa suvim, tečnim ili polučvrstim farmaceutskim nosačima (prostim mešanjem, suvom ili vlažnom granulacijom, ili fuzijom na toploti).Želatinske perle mogu biti tvrde ili meke, prekrivene opnom ili bez opne, tako da imaju ubrzanu, produženu ili usporenu aktivnost (na primer kod crevnog oblika).

Jedinjenje u obliku sirupa ili eliksira ili za primenu u vidu kapi može sadržavati aktivni princip koji je zajedno sa zaslađivačem, koji je male kalorijske vrednosti od metilparabena ili propilparabena kao antiseptika, sa agensom za poboljšanje ukusa i

bojom.

Praškovi i zrnca koji su rastvorljivi u vodi mogu sadržavati aktivni princip u smeši sa disperzionim agensima ili sa agensima za vlaženje, ili sa disperzionim agenasom kakav je polivinilpirolidon, isto kao i sa zaslađivačima i agensima za poboljšanje ukusa.

Za rektalnu primenu, pribegava se supozitorijama koje su pripremljene od vezivnih spojeva, koji su topljivi na rektalnoj temperaturi, na primer, od kakao maslaca ili polietilenglikola.

Za parenteralnu primenu upotrebljavaju se vodeni rastvori, izotonični slani rastvori ili sterilni injektibilni rastvori koji sadrže farmakološki prihvatljive disperzione ili agense za vlaženje, na primer polietilenglikol ili butilenglikol.

a ~_:—:~ *„\r„A^ u;*: „ui;u~,— ..t„ „+..„i„„ilivu y 111 pi uivilj luivuviO nivz^C uiu vuuivu > uu vi nuu iiuiviuivupjuiu, ^ V V.UIUUU1UJUjednim ili više nosača ili aditiva, ili pak sa polimernom matricom ili sa ciklodekstrinom (transdermalni patch, oblici za produženo oslobađanje).

Lokalna jedinjenja, prema pronalasku podrazumevaju, sredinu koja je podnošljiva za kožu. Ona naročito mogu biti predstavljena u vidu vodenog, alkoholnog ili hidroalkoholnog rastvora, gela, emulzije voda u ulju ili ulje u vodi, u vidu kreme ili gela, mikroemulzija, aerosola, ili još u vidu poroznih disperzija koje sadrže jonske ili nejonske lipide. Ovi galenski oblici su pripremljeni prema uobičajenim metodama iz obrazloženih modela.

Claims

1. Jedinjenje opšte formule (I) ivvjjv^nivjic um u vjunivu uaz.t, auiv^njnc žuil Mscima, auivcutl111lliuiaia, gde X predstavlja atom vodonika ili halogena. Ripredstavlja atom vodonika ili (C1-C4) alkil grupu, R2i R3predstavljaju, svaki nezavisno jedan od druga, atom vodonika ili (C1-C4) alkil grupu, ili R2i R3formiraju, sa atomom azota za koji su vezani, pirolidinil grupu, piperidinil, morfolinil ili 4-alkilpiperazinil, i Het predstavlja heteroaromatičnu grupu tipa piridinil, 1-oksidopiridinil, hinolinil, izohinolinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, gde heteroatomska grupa može da nosi na sebi jedan ili više atoma halogena i/ili jedan ili više grupa (Cj-C4)alkil, (Ci-C4)alkoksi.

2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što X predstavlja atom halogena ; Ripredstavlja (C1-C4) alkil; R2i R3predstavlja svaki, nezavisno jedan od drugoga, atom vodonika, (C1-C4) alkil grupu, još preciznije metil ili etil, ili R2i R3formiraju, sa atomom azota za koji su vezani, pirolidinil grupu, piperidinil, morfolinil ili 4-alkilpiperazinil; Het predstavlja heteroaromatičnu grupu tipa piridinil, hinolinil, izohinolinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, gde heteroatomska grupa može da nosi na sebi jedan ili više atoma halogena, preciznije atom broma, i/ili jednu ili više grupa (C|-C4)alkil, preciznije metil, (C|-C4)alkoksi, preciznije metoksi.

3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, naznačeno time, što X predstavlja atom hlora; Ripredstavlja metil grupu.

4. Postupak za dobijanje jedinjenja opšte formule (I), gde X predstavlja atom vodonika ili halogena, Ripredstavlja atom vodonika ili (C1-C4) alkil grupu, R2i R3predstavljaju, svaki nezavisno jedan od druga, atom vodonika ili (C1-C4) alkil grupu, ili R2i R3formiraju, sa atomom azota za koji su vezani, pirolidinil grupu, piperidinil, morfolinil ili 4-alkilpiperazinil, i Het predstavlja heteroaromatičnu grupu tipa piridinil, 1-oksidopiridinil, hinolinil, izohinolinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, gde heteroatomska grupa može da nosi na sebi jedan ili više atoma halogena i/ili jedan ili više grupa (Ci-C4)alkil, (CV C4)alkoksi, koji se sastoji iz stupnja koji podrazumeva transformaciju estra opšte formule (III) gde X, Rii Het su kao što je definisanano prethodno, R" predstavlja jednu (Ci- C4)alkil grupu, u amid opšte formule (I) kao što je prethodno navedeno, ili delovanjem jednog amina opšte formule HNR2R3, gde R2i R3su kao stoje definisano prethodno, ili saponifikacijom estra opšte formule (III) u kiselinu, zatim kuplovanjem dobijene kiseline sa aminom opšte formule HNR2R3, gde R2i R3su kao što je definisano prethodno.

5. Postupak prema zahtevu 4, naznačen time, što se estar opšte formule (III) gde Ri, Het i R" su kao što je definisano prethodno, se dobija na taj način što se stavi da reaguje jedinjenje opšte formule (II) gde X i Risu kao što je definisani prethodno, R' i R" predstavljaju svaki nezavisno jedan od drugoga, (Ci- C4)alkil grupu, sa jednim heteroarilhidrazinom u polarnom rastvaraču u prisustvu kiseline, na temperaturi refluksa.

6. Postupak za dobijanje jedinjenja opšte formule (I) gde X predstavlja atom vodonika ili halogena, Ripredstavlja atom vodonika ili (C1-C4) alkil grupu, R2i R3predstavljaju, svaki nezavisno jedan od druga, atom vodonika ili (C1-C4) alkil "rimu <1« T? _ 1 O- fArmifniii no otatrtAm ' i -v i"\ t o ^/o l,^/-iii cn ljinoni *-\irr\ 11 /"l 11-* 11 nmnn fcl UpU, 111 1 l^J 1«11""»J 111^111 „t.^ W« "»j. ■ ~^~111, ^11 „11„11111 &1 piperidinil, morfolinil ili 4-alkilpiperazinil, i Het predstavlja heteroaromatičnu grupu tipa piridinil, 1-oksidopiridinil, hinolinil, izohinolinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, gde heteroatomska grupa može da nosi na sebi jedan ili više atoma halogena i/ili jedan ili više grupa (Ci-C4)alkil, (Ci-C4)alkoksi. koji se satoji iz stupnja koji podrazumeva reakciju N-heteroarilacije na amidu opšte formule (V), gde X, R|, R2i R3su kao što je definisano prethodno.

7. Postupak prema zahtevu 6, karakterističan po tome što amid opšte formule (V) gde gde X, R[, R2i R3su kao što je definisano prethodno, se dobija tranformacijom estra opšte formule (IV) gde X, Rii R" su kao što je definisano prethodno, ili delovanjem amina opšte formule HNR2R3, gde R2i R3su kao što je definisano prethodno, ili saponifikacijom estra opšte formule (IV) u kiselinu, zatim kuplovaniem dobijene kiseline sa aminom opšte formule HNR2R3, gde R2i R3su kao što je definisano prethodno.

8. Postupak za dobijanje jedinjenja opšte formule (I) gde X predstavlja atom vodonika ili halogena, Ripredstavlja atom vodonika ili (C1-C4) alkil grupu, R2i R3predstavljaju, svaki nezavisno jedan od druga, atom vodonika ili (C1-C4) alkil grupu, ili R2 i R3formiraju, sa atomom azota za koji su vezani, pirolidinil grupu, piperidinil, morfolinil ili 4-alkilpiperazinil, i Het predstavlja heteroaromatičnu grupu tipa piridinil, 1-oksidopiridinil, hinolinil, izohinolinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, gde heteroatomska grupa može da nosi na sebi jedan ili više atoma halogena i/ili jedan ili više grupa (C|-C4)alkil, (CV C4)alkoksi,koji sadrži stupanj koji podrazumeva transformaciju estra opšte formule (III) gde X,R]. Het i R" su kao što je definisano prethodno, ili delovanjem amina opšte formule HNR2R3, gde R2i R3su kao što je definisano prethodno, ili saponifikacijom estra opšte formule (IV) u kiselinu, zatim kupiovanjem dobijene1 c 11 ti ,=1cq a m 1 rt r\m r\ t-\ o+ £*fXt*T>-» 111 o TUTNJI? - .u A ^D _«T? _mi\ rr\ r\ A <^ -,prethodno.

9. Jedinjenje opšte formule (II) gde X i Risu kao što je definisani prethodno, R' i R" predstavljaju svaki nezavisno jedan od drugoga, (Ci- C4)alkil grupu.

10. Jedinjenje opšte formule (III) gde X predstavlja atom vodonika ili halogen, Ripredstavlja atom vodonika ili jednu (Ci- C4)alkil grupu, Het predstavlja jednu heteroaromatičnu grupu tipa piridinil, 1-oksidopiridinil, hinolinil, izohinolinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, gde heteroaromatična grupa može nositi jedan ili više atoma halogena i/ili jedan ili više grupa (Ci- C4)alkil, (Ci- C4)alkoksi, R" predstavlja jednu (Ci- C4)alkil grupu.

11. Jedinjenje koje odgovara dole navedenoj opštoj formuli gde X predstavlja atom vodonika ili halogen, Ripredstavlja atom vodonika ili jednu (Ci- C4)alkil grupu, Het predstavlja jednu heteroaromatičnu grupu tipa piridinil, 1-oksidopiridinil, hinolinil, izohinolinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, gde heteroaromatična grupa može nositi jedan ili više atoma halogena i/ili jedan ili više grupa (Ci- C4)alkil, (Ci- C4)alkoksi.

12. Jedinjenje opšte formule (IV) gde X predstavlja atom vodonika ili halogena, Ripredstavlja atom vodonika ili (Ci- C4)alkil grupu, R" predstavlja (Cr C4)alkil grupu.

13. Jedinjenje koje odgovara dole navedenoj opštoj formuli gde X predstavlja atom vodonika ili halogena, Ripredstavlja atom vodonika ili (C1-C4) alkil grupu, R2i R3predstavljaju, svaki nezavisno jedan od druga, atom vodonika ili (C1-C4) alkil grupu, ili R2i R3formiraju, sa atomom azota za koji su vezani, pirolidinil grupu, piperidinil, morfolinil ili 4-alkilpiperazinil, i

14. Jedinjenje opšte formule (V): gde X predstavlja atom vodonika ili halogena, Ripredstavlja atom vodonika ili (C1-C4) alkil grupu, R2i R3predstavljaju, svaki nezavisno jedan od druga, atom vodonika ili (C1-C4) alkil grupu, ili R2i R3formiraju, sa atomom azota za koji su vezani, pirolidinil grupu, piperidinil, morfolinil ili 4-alkilpiperazinil.

15. Lekovi karakteristični po tome što sadže jedno od jedinjenja prema zahtevima od 1 do 3.

16. Farmaceutski oblik karakterističan po tome što sadrži najmanje jedno A D \ jedinjenje prema zahtevima od 1 do 3, u obliku baze, soli, solvata ili hidrata koji;sUf, •„ farmaceutski ptihvatljivi, eventualno u kombinaciji sa jednim ili više ekscipijen^ta'.'/