RS51103B - Derivati 3-heteroaril-3,5-dihidro-4-okso-4h-piridazino/4,5/b indol-1-karboksamida, njihovo dobijanje i primena u terapeutske svrhe - Google Patents

Abstract

Jedinjenje opšte formule (I)koje može biti u obliku baze, adicione soli kiselina, solvata ili hidrata, gdeX predstavlja atom vodonika ili halogena,R1 predstavlja atom vodonika ili (C1-C4) alkil grupu,R2 i R3 predstavljaju, svaki nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili (C1-C4) alkil grupu, ili R2 i R3 formiraju, sa atomom azota za koji su vezani, pirolidinil, piperidinil, morfolinil ili 4-alkilpiperazinil grupu, iHet predstavlja heteroaromatičnu grupu piridinil, 1-oksidopiridinil, hinolinil, izohinolinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil tipa, gde heteroaromatična grupa može na sebi da nosi jednu ili više atoma halogena i/ili jednu ili više (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi grupa.Prijava sadrži još 20 patentnih zahteva.

Description

Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja koja su derivati 3-heteroaril-3,5-dihidro-4-okso-piridazino [4,5] indol-1 -karboksamida.

Od ranije su poznati derivati 3,5-dihidropiridazino [4,5]indola, opisani u dokumentu WO-A-0044751, koji se vezuju in vitro za periferne receptore benzodiazepina ( mesto p ili PBR).

Postoji uvek potreba da se pronađu i razviju novi proizvodi koji imaju dobruin vivoaktivnost.

Ovaj pronalazak je u tom smislu odgovorio na zahteve i predstavlja nova jedinjenja, koja imaju afinitet in vitro i in vivo prema receptorima perifernog tipa benzodiazepina. Prvi predmet ovog pronalaska tiče se jedinjenja kaja odgovaraju napred navedenoj formuli (I).

Drugi predmet ovog pronalaska tiče se postupka za dobijanja jedinjenja opšte formule

(I)-

Još jedan predmet ovog pronalaska tiče se jedinjenja koja se mogu upotrebiti pre svega kao intermedijeri u sintezi jedinjenja opšte formule (I).

Još jedan predmet ovog pronalaska tiče se primene jedinjenja opšte formule (I) pre svega u lekovima ili u farmaceutskim oblicima.

Jedinjenja iz ovog pronalaska odgovaraju jedinjenjima opšte formule (I):

gde

X predstavlja atom vodonika ili halogena,

Ripredstavlja atom vodonika ili (C1-C4) alkil grupu,

R2i R3predstavljaju, svaki nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili (C1-C4) alkil grupu, ili R2i R3formiraju, sa atomom azota za koji su vezani, pirolidinil grupu, piperidinil, morfolinil ili 4-alkilpiperazinil, i

Het predstavlja heteroaromatičnu grupu piridinil, 1-oksidopiridinil, hinolinil, izohinolinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil tipa, gde heteroatomska grupa može da nosi na sebi jedan ili više atoma halogena i/ili jednu ili više (CpC^alkil, (Ci-C4)alkoksi grupa.

U obimu predmetnog pronalaska:

(C1-C4) alkil grupa predstavlja jednu alifatičnu grupu, koja sadži od 1-4 atoma ugljenika, zasićenog ravnog ili razgranatog niza. Kao primeri mogu se navesti grupe metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, butil, tercbutil. - (Ci-C4)alkoksi grupa predstavlja jedan kiseonični radikal supstituisan sa alkil grupom, koja sadrži od 1-4 ugljenikova atoma, kao što je prethodno definisano.

Jedinjenja koja su omiljena prema ovom pronalasku su jedinjenja kod kojih

X predstavlja atom halogena ; i/ili

Ri predstavlja (C1-C4) alkil; i/ili

R2i R3predstavlja svaki, nezavisno jedan od drugoga, atom vodonika, (C1-C4) alkil grupu, tačnije metil ili etil, ili R2i R3formiraju, sa atomom azota za koji su vezani, pirolidinil grupu, piperidinil, morfolinil ili 4-alkilpiperazinil; i/ili Het predstavlja heteroaromatičnu grupu piridinil, honolinil, izohinolinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil tipa, gde heteroatomska grupa može da nosi na sebi jedan ili više atoma halogena, tačnije atom broma, i/ili jednu ili više (Ci-C4)alkil, tačnije metil, (Q-C4)alkoksi grupa, preciznije metoksi.

Od jedinjenja za koja X, Rj, R2, R3i Het su takvi kao što je definisano prethodno u pod grupama jedinjenja koja su omiljena, posebno su poželjna i još specifičnije određena jedinjenja za koja :

X predstavlja atom hlora, Ripredstavlja metil grupu.

U smislu primera, jedinjenja prema ovom pronalasku su sledeća:

1: 7-fluoro- N,A^,5-trimetil-4-okso-3-(piridin-2-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino( 4,5-bjindol-1 -karboksamid 2 : 7 -fluoro-N, N, 5-trimetil-4-okso-3-(piridin-3-il)-3,5-dihidro-4 H-piridazino[ 4,5-b] indol-1 -karboksamid 3 : hlorhidrat 7-fluoro-N,N,5-trimetil-4-okso-3-(piridin-4-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1 -karboksamida (1:1) 4 : 7 -fluoro-N.iV,5-trimetil-4-okso-3-(2-metoksipiridin-5-il)-3,5-dihidro-4H piridazino[ 4,5-b]indol-l-karboksamida 5 : 7 -fluoro-N,N,5-trimetil-4-okso-3-(hinolin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b] indol-1 -karboksamid 6 : l-[[7 -fluoro-5-metil-3-(pirimidin-2-il)-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5 b]indol-l-il]karbonil]pirolidin 7 : hlorhidrat 4-metil-l-[[7 -fluoro-5-metil-3-(piridin-3-il)-4-okso-3,5dihidro-4H-piridazino( 4,5-b]indol-l-il]karbonil]piperazina (1:1) 8 : l-[[7 -fluoro-5-metil-3-(piridin-3-il)-4-okso-3,S-dihidro-4H-piridazino(4,5-b]indol-l -il]karbonil]pirolidina 9 : 7 -fluoro- N,5-dimetil-4-okso-3-(piridin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino( 4,5-b]indol-1 -karboksamid

10 :7 -fluoro-5-metil-4-okso-3-(piridin-3-il)-3,S-dihidro-4H-piridazino( 4,5-b]indol

1 -karboksamid

11:7-hloro-N,N,5-trimetil-4-okso-3-(piridin-2-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5--

b] indol-1 -karboksamid

12 :hlorhidrat 7 -hloro-N,N,5-trimetil-4-okso-3-(piridin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-l-karboksamida (1:1) 13 :7-hloro-N,N,5-trimetil-4-okso-3-(piridin-4-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5 bjindol-1 -karboksamid14:hlorhidrat 7-hloro-N,N,5-trimetil-4-okso-3-(piridin-4-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-l-karboksamida (1:1)15:7 -hloro-N,N,5-trimetil-4-okso-3-(5-metilpiridin-2-il)-3,5-dihidro-4H~ piridazino[4,5-b]indol-1 -karboksamid 16 : 7 -hloro-N, N,5-trimetil-4-okso-3-(2-metoksipiridin-5-il)-3,5-dihidro-4//- piridazino [4.5 -b] indol-1 -karboksamid 17: 7 -hloro-N,N,5-trimetil-4-okso-3-(2-metilpiirdin-5-il)-3,5-dihidro-4H 4,5 -b] indol-1 -karboksamid18: 7 -hloro- N, N,5-trimetil-4-okso-3-(2-bromopiridin-5-il)-3,5-dihidro-4Hpiridazino[ 4,5-b]indol-1 -karboksamid19: 7-hloro-N,N,5-trimctil-4-okso-3-(hinolin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5~ b] indol-1 -karboksamid 20 : 7-hloro- N,N,5-trimetil-4-okso-3-( izohinolm-4-il)-3.5-dihidro-4H-piridazino[4,5-bjindol-1 -karboksamid21: 7 -hloro-7V, 7V,5-trimetil-4-okso-3-( 6-metilpiridazin-3-il)-3.5-dihidro-4 H-piridazino[ 4,5-b]indol-l-karboksamid22: 7-hloro- N,A^5-trimetil-4-okso-3-(pirimidin-5-il)-3,5-dihidro-4H piridazino [4.5 -b] indol-1 -karboksamid 23 : 7-hloro-N,N,5-trimetil-4-okso-3-(pirimidin-2-il)-3,5-dihidro-4H piridazino [4,5-b]indol-1 -karboksamid 24 : 7 -hloro-N,7V,5-trimetil-4-okso-3-(pirazin-2-il)-3, 5-dihidro-4H-piridazino[4,5 b]indol-1 -karboksamid 25 : hlorhidrat l-[(7 -hloro-5-metil-3-(piridin-3-il)-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-l-il]karbonil]pirolidina (1:1) 26 : hlorhidrat 4-metil-l-[[7 -hloro-5-metil-3-(piridin-3-il)-4-okso-3,5 dihidro-4H-piridazino[ 4,5- b]indol-l-il]karbonil]piperazina (1:1)27: l-[[7 -hloro-5-metil-3-(piridin-4-il)-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5 b]indol-l -il]karbonil]pirolidin28: 7 -hloro- N,5-dimetil-4-okso-3-(piridin-4-il)-3, 5-dihidro-4 H-piridazino(4,5 b]indol-1 -karboksamid 29 : 7 -hloro-5-metil-4-okso-3- (piridin-4-il)-3,5-dihidro-4 H-piridazino[ 4,5 b]indol-l -karboksamid30: 7-hloro-7V,Af,5-trimetil-4-okso-3-( 4-metoksipiridin-2-il)-3,5-dihidro-4H— piridazino [ 4,5- b]indol-l-karboksamid31: l-[[7 -hloro-5-metil-3-(piridin-4-il)-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5 b]indol-l -il]karbonil]morfolin 32 : 7 -hloro-N, N-dietil-5-metil-4-okso-3-(piridin-4-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[ 4,5-bjindol-1 -karboksamid 33 : 7 -hloro- N-etil-N,5-dimetil-4-okso-3-(piridin-4-il)-3,5-dihidro-4 H-piridazino[4,5-b]indol-1 -karboksamid 34 : l-[[7 -hloro-5-metil-3-(piridin-4-il)-4-okso-3,5-dihidro-4H-piirdazino[ 4,5 bjindol-1 -il]karbonil]piperidin 35 : 7-hloro- N,Ar,5-trimetil-4-okso-3-(2 -metilpiridin-4-il)-3 ,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1 -karboksamid 36: l-[[7 -hloro-5-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-4-okso-3,5-dihidro-4H piridazino[4,5-b]indoI-1 -il]karbonil]pirolidin 37 : 7 -hloro-N, A<r>,5-trimetil-3-( l-oksidopiridin-4-il)-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazino[ 4,5-b]indol-l -karboksamid 38 : 7 -hloro-3-(2-metoksipiridin-4-il)-N, N,5-trimetil-4-okso-3,5-dihidro-4H— piridazinof 4 ,5-b]indol-l-karboksamid 39 : 3-(2-bromopiridin-4-il)- 7 -hloro-N,N,5-trimetil-4-okso-3,5-dihidro-4H~ piridazino[4,5-b]indol-1-karboksamid

Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da budu u obliku baze, adicionih soli kiselina, solvata ili hidrata.

Jedinjenja opšte formule (I) mogu se dobiti prema postupcima koji su opisani u tekstu koji sledi.

U svim svim opisima koji su dati, intermedijerna jedinjenja (II), (III), (IV), (V) su predstavljena u sledećoj šemi.

Prema jednom od načina dobijanja, jedinjenje opšte formule (II), gde X i R]su kao što je definisano prethodno i R i R" predstavljaju svaki nezavisno jedan od drugoga,( C\-C4)alkil grupu, se tretira sa jednim heteroarilhiđrazinom u polarnom rastvaraču u prisustvu kiseline, na temperaturi refluksa kako bi se dobio estar opšte formule (III) gde X,R, Het i R" su kao što je prethodno opisano.

Ovaj estar se transformiše u amid opšte formule (I) delovanjem amina opšte formule HNR2R3, gde R2i R3su kao što je prethodno definisano, na primer u prisustvu jednog trialkilaluminijum derivata u rastvaraču kao što je toluen, ili uz saponifikaciju estra opšte formule (III) u kiselinu uz korišćenje na primer litijum hidroksida, u smeši metanol, voda i jedanog etarskog rastvarača, zatim se kupluje dobijena kiselina, po postupcima poznatim ljudima iz struke, sa aminom opšte formule NHR2R3, kao što je prethodno definisano.

Prema drugom postupku za dobijanje, jedan diester opšte formule (II) se tretira sa hidrazinom uz zagrevanje u rastvaraču kao što je sirćetna kiselina ili toluen u prisustvu kiseline kako bi se dobio estar opšte formule (IV) gde X, Rii R" su kao što je prethodno definisano.

Ovaj estar se tranformiše u amid opšte formule (V) gde X, Ri, R2i R3su kao što je prethodno definisano, uz delovanje jednog amina opšte formule HNR2R3gde R2i R3su kao što je prethodno definisano, na primer u prisustvu jednog trialkilaluminijum derivata u rastvaraču kao što je toluen. Na kraju N-heteroarilacija se izvodi reakcijom kuplovanja u prisustvu jednog heteroaril halogenida, ili derivata heteroarilborne kiseline i metalne soli kao što je so bakra na jedinjenje opšte formule (I).

Ova reakcija n-heteroarilovanja se takođe može izvesti na jedinjenju opšte formule (IV) kaoko bi se dobio estar opšte formule (III). Ovaj estar se na kraju transformiše u amid opšte formule (I) delovanjem jednog amina opšte formule HNR2R3, gde R2i R3su kao što je definisano prethodno, na primer, u smeši rastvarača kao što je pre svega dihlormetan i metanol.

Amidi opšte formule (V) i (I) mogu se podjednako dobiti saponifikacijom estara opšte formule (IV) ili (III) u kiselinama zatim kuplovanjem dobijenih kiselina, sa aminom opšte formule HNR2R3, kao što je definisano prethodno, po metodama koje su poznate ljudima iz struke.

Derivati borne kiseline koji na sebi imaju heteraromatičnu grupu su komercijalno dostupni ili se mogu dobiti prema metodama analognim onima poznatim iz literature (Synth. Commun. 1996, 26, 3543 i Li, et. Al. J. Med. Chem. 1995, 38, 4570).

Jedinjenja opšte formule (I) gde X, Ri, R2i R3su kao što je prethodno definisano i za koje Het predstavlja heteroaromatičnu grupu tipa 1-oksidopiridinil mogu se dobiti oksidacijom ekvivalentnih derivata kod kojih Het predstavlja heteroaromatičnu grupu tipa piridinil u sredini oksidujućeg sredstva kao što je vodonik peroksid.

Jedinjenja opšte formule (I) za koja X, Ri, R2i R3su kao što je prethodno definisano i za koje Het predstavlja heteroaromatičnu grupu tipa 2-halogenpiridinil mogu se dobiti halogenovanjem ekvivalentnih derivata za koje Het predstavlja heteroaromatičnu grupu tipa 1-oksidopiridinil, u sredini na primer trihalogenida fosfora.

Jedinjenja opšte formule (I) za koja X, R|, R2i R3su kao što je prethodno definisano i za koje Het predstavlja heteroaromatičnu grupu tipa 2-alkoksipiridinil mogu se dobiti supstitucijom ekvivalentnih derivata za koje Het predstavlja heteroaromatičnu grupu tipa 2-halogenopiridinil, u sredini na primer natrijum alkoholata.

Dobijanje jedinjenja počevši od opšte formule (II) je opisano u dokumentu WO-A-0044751 u slučajevima gde X je atom hlora. Ovaj metod dobijanja je korišćen na analogan način u slučaju kada X je atom fluora.

Jedan drugi aspekt ovog pronalaska se odnosi na jedinjenje opšte formule (II):

gde

Ri predstavlja atom vodonika ili (Ci- C^alkil grupu,

R' i R" predstavljaju svaki, nezavisno jedan od drugoga, (Ci- C^alkil grupu, koje se koristi kao intermedijer u sintezi za dobijanje jedinjenja opšte formule (I).

Još jedan predmet ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja opšte formule (III)

gde

X predstavlja atom vodonika ili halogen,

Ripredstavlja atom vodonika ili (d- C^alkil grupu,

Het predstavlja heteroaromatičnu grupu tipa piridinil, 1 -oksidopiridinil, hinolinil, izohinolinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, gde heteroaromatična grupa može nositi jedan ili više atoma halogena i/ili jednu ili više (Ci- C4)alkil, (Ci- C^alkoksi grupa, R" predstavlja (Ci- C^alkil grupu,

Koje se koristi kao intermedijer u sintezi za dobijanje jedinjenja opšte formule (I).

Još jedan predmet ovog pronalaska, tiče se jedinjenja opšte formule (IV)

gde

X predstavlja atom vodonika ili halogen,

Ripredstavlja atom vodonika ili jednu (Ci- C^alkil grupu,

iv piv^uaiavija jcuiiu v-^d-uvu glupu,

koje se koristi kao intermedijer u sintezi za dobijanje jedinjenja opšte formule (I).

Još jedan predmet ovog pronalaska, tiče se jedinjenja opšte formule (V)

gde

X predstavlja atom vodonika ili halogena

Ripredstavlja atom vodonika ili jednu (Ci- C4)alkil grupu,

R2i R3predstavljaju svaki, nezavisno jedan od drugoga, atom vodonika ili (Ci- C4)alkil grupu, ili R2i R3formiraju sa atomom azota za koji su vezani pirolidinil, piperidinil, morfolinil ili 4-alkilpiperazinil grupu.

koji se koristi kao intermedijer u sintezi kod dobijanja jedinjenja opšte formule (I).

Ostala jedinjenja su nova i koriste se kao intermedijeri u sintezi kod dobijanja jedinjenja opšte formule (I). Radi se o jedinjenjima opšte formule (III) i (IV) dole, gde R" ne predstavlja više jednu (C1-C4) alkil grupu već atom vodonika.

Primeri koji slede ilustruju dobijanje nekoliko jedinjenja prema ovom pronalasku. Elementarne mikroanalize, IC spektri i NMR spektri potvrđuju strukture dobijenih jedinjenja.

Primer 1 (Jedinjenje N°l)

7 -fluoro-N,A<r>,5-trimetil-4-okso-3-(piridin-2-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b] indol-1 -karboksamid

1.1 47 g t-butilat kalijuma kalijum 2-(4-fluoro-2-nitrofenil)-1 - metoksikarboniletanolata (0,419 mol) uvodi se u 900 ml tetrahidrofurana. Reakciona smeša se ohladi na-5°Ci doda se 90 ml metanola. 61,2 g (0,419 mol) etil oksalata sc zatiHi uvede. Zatiiii rastvor od54g (0,348huji) 4-iiuuiu-2-aiiiuiulLieiia u 100 mi tetrahidrofurana se doda kap po kap na niskoj temperaturi. Mešanje se sprovodi u trajanju od 12 sati na sobnoj temperaturi. Rastvor se profiltrira. Dobijena čvrsta supstanca se ispere sa dietil etrom i osuši pod smanjenim pritiskom.

Dobija se 78g ljubičaste čvrste supstance kalijum 2-(4-fluoro-2-nitofenil)-l-metoksikarboniletanolata koja sadrži od 10 do 20% kalijum 2-(4-fluoro-2-nitofenil)-1 -etoksikarboniletanolata.

1.2. Metil 6-fluoro-1 H-indol-2-karboksilat

Smeša od 35 g soli kalijuma, dobijene u stupnju 1.1, u 500 ml etanola se ohladi na 0°C. 80 ml koncentrovane hlorovodonične kiseline se doda u malim porcijama. 35g (627 mmol) gvožđa u prahu se takođe doda u porcijama. Smeša se zagreva u refluksu u trajanju od 5 sati i zatim se ohladi i filtrira. Dobijena čvrsta supstanca se potopi u dihlormetan. Filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografski na koloni silika gela sa smešom rastvarača (dihlormetan/etil acetat: 100/0 do 70/30). Frakcije dobijene hromatografijom se koncentruju. Čvrsta supstanca koja se precipituje, sakupi se filtriranjem, ispere sa cikloheksanom i osuši pod smanjenim pritiskom. 18 g bele supstance metil 6-fluoro-lH-indol-2-karboksilata se dobije koja sadrži 10-20% etil 6-fluoro-lH-indol-2-karboksilata.

1.3 Metil -6-fluoro-1 -metil-1 H-indol-2-karboksilat

Suspenzija od 7.9 g (197 mmol) natrijum hidrida od 60% i 36.1 g (176 mmol) metil 6-fluoro-lH-indol-2-karboksilata (dobijenog u stupnju 1.2) u 250 ml N,N-dimetilformamida meša se u trajanju od 2 sata na sobnoj temperaturi. 12 ml (193 mmol) jodmetana u 50 ml N,N-dimetilformammida se zatim doda. Smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 sati.

Reakciona smeša se prespe u smešu vode sa ledom. Doda se dihlormetana i vodena faza se neutrališe sa hlorovodoničnom kiselinom (IM). Organska faza se dekantuje, ispere sa vodom, osuši sa natrijum sulfatom, filtrira i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografski na koloni silika gela sa smešom rastvarača (cikloheksan/dihlormetan : 50/50; zatim sa dihlormetan/etil acetat 100/0 do 70/30)

Debija se37,2 g (170mmol) jedinjenja bele boje metil 6-fluoro-1 -metil-III-mdul-2-karboksilata sa sadržajem od 10-20%) etil 6-fluoro-1-metil-lH-indol-2-karboksilata.

1.4. Etil 6*fluoro-2-(metoksikarboniI)-I-metil-a-okso-lH-indoI-3-acetat Rastvor od 6,7 ml (60 mmol) etil hloroksoacetata u 220 ml 1,2-dihIoretana se ohladi na 0°C. 6,6 ml (60 mmol) titan tetrahlorida se doda u malim porcijama. Reakciona smeša se promeša u trajanju od 30 min na 0°C. 1 Og (47 mmol) metil 6-fluoro-1 - metil-lH-indol-2-karboksilata (dobijenog u etapi 1.3) se doda. Mešanje se obavlja u trajanju od 12 sati na sobnoj temperaturi. Smeša se izlije u smešu vode i leda i ekstrahuje sa dihlormetanom. Organska faza se dekantuje, ispere sa vodom, osuši sa natrijum sulfatom, filtrira i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografski na koloni silika gela sa smešom rastvarača

(cikloheksan/dihlormetan : 50/50; zatim sa dihlormetan/etil acetat 100/0 do 90/10)

Dobija se 12,1 g žućkaste supstance etil 6-fluoro-2-(metoksikarbonil)-l-metil-a-okso-lH-indol-3-acetata sa sadržajem od 10-20% etil 6-fluoro-2-(etoksikarbonil)-l-metil-a-okso-1 H-indol-3 -acetata.

tačka topljenja smeše : 88-91°C

1.5 Etil 7-fluoro-5-metil-4-okso-3-(piridin-2-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino-[4,5-b]indol-l-karboksilat

Rastvor od 0,40 g (1,36 mmol) etil 6-fluoro-2-(metoksikarbonil)-l-metil-a-okso-lH-indol-3-acetata (dobijenog u stupnju 1.4), 30 ml apsolutnog etanola, nekoliko kapi glacijalne sirćetne kiseline i 0,60 g (5,5 mmol) 2-piridinilhidrazina se refluktuje u trajanju od 17 sati.

Reakciona smeša se ohladi. Nerastvorni ostatak se sakupi filtriranjem, ispere sa dietil etrom i prečisti hromatografski na koloni silika gela sa smešom rastvarača (dihlormetan/etil acetat: 100/0 do 0/100; etil acetat/metanol 100/0 do 90/10). Jedinjenje (0.20 g; 0,55 mmol) se izoluje u obliku supstance žute boje.

1.6. 7-fluoro-N,N,5-trimetil-4-okso-3-(piridin-2-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino-[4,5 -b] indol-1 -karboksamid

Rastvor hlorhidrata dihloramina (0,50 g, 6 mmol) u 50 ml toluena pod argonom se ohladi na 0°C, zatim 4 ml (8mmol) rastvora trimetilaluminium (2M u toluenu) se dcd«u malini porcijama, iv" čšaujč se obavlja uva saLa na sobnoj temperaturi.Zatim se doda etil 7-fluoro-5-metil-4-okso-3-(piridin-2-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-karboksilata u čvrstom stanju (0,38 g; 1,0 mmol), dobijenog u stupnju 1.5. i reakciona smeša se zagreva na 110°C u trajanju od 5 sati.

rastvor se ohladi na 0°C i doda se vode kap po kap. Zatim se dodaje dihlormetan i natrijum hidroksida od 30% dok se ne rastvori derivat aluminijuma. Organska faza se dekantuje, ispere sa vodom, isuši sa natrijum sulfatom, filtrira i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografski na koloni silika gela sa smešom rastvarača (dihlormetan/etil acetat: 90/10 do 0/100; etil acetat/metanol 100/0 do 90/10). Dobijena čvrsta supstanca se rekristališe u smeši dihlormetana i etil acetata.

0,070 g (6,5 mmol) jedinjenja se izoluje u obliku bele čvrste supstance. Tačka topljenja : 199-200°C.

Primer 2 (Jedinjenje N°12)

hlorhidrat 7 -hloro-N,N,5-trimetil-4-okso-3-(piridin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4.5-b]mdol-l-karboksamid (1 :1)

2.1 Etil 7-hloro-5-metil-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-l-karboksilat

Rastvor od 4,38 g (13,5 mmol) etil 6-hloro-2-(etoksikarbonil)-l-metil-a-okso-lH-indol-3acetat (opisan u WO-A-0044751), 65 mlglacijalne sirćetne kiseline i 2,7 ml (55,7 mmol) hidrazin monohidrata stavi se pod refluks u trajanju od 3 sata.

Smeša se ohladi. Nerastvorni ostatak se sakupi filtriranjem, ispere sa vodom i osuši pod smanjenim pritiskom.

3,58 g (11,7 mmol) jedinjenja je izolovano u obliku bele supstance. Tačka topljenja : 302-303°C.

2.2 7-hloro-N,N,5-trimetil-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-l-karboksamid

2,45 g (30 mmol) hlorhidrata dimetilamina u 30 ml toluena se uvede pod argon. Rastvor se ohladi na 0°C, zatim se 15 ml (30 mmol) jednog rastvora trimetilaluminijuma (2M u toluenu) se doda u malim porcijama. Reakciona smeša se meša u trajanju od 2 sata na sobnoj temperaturi. 30 ml 20,1 mmol) prethodno do<b>ijenog Laslvuia sc uuua u suspenziju od 2g (6,5 mmoi) etii 7-hioro-5-metii-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-l-karboksilata (dobijenog u stupnju 2.1) u 60 ml toluena. Reakciona smeša se zagreva na 100°C u trajanju od 3 sata.

Rastvor se ohladi na 0°C i prespe u smešu 1M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i leda. Zatim se reakcionoj smesi poveća baznost sa vodenim rastvorom natrijum hidroksida (IM). Dobijeni precipitat se filtrira, ispere sa vodom i osuši pod smanjenim pritiskom.

Jedinjenje (1,99 g; 6,5 mmol) se izoluje u obliku svetio bež boje.

Tačka topljenja : > 300°C

2.3. hlorhidrat 7-hloro-N,N,5-trimetil-4-okso-3-(piridin-3-il)3,5-dihidro-4H-piridazino [4,5-b] indol-1 -karboksamid

0.4 g 7-hloro-N,N,5-trimetil-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-l-karboksamida (1,3 mmol), dobijenog u stupnju 2.2, rastvori se u 35 ml N-metilpirolidona. 0.21 ml (2,6 mmol) piridina, 0,36 ml (2,6 mmol) trietilamina, 340 mg molekulskog sita, 0,47 g (2,6 mmol) kupri acetata i 0,42 g (2,6 mmol) 2-(piridin-3-il)-1,3,2-dioksoborana se uvede na sobnoj temperaturi i u atmosferi argona.. Nakon 24 sata reakcije , nerastvorni deo se odvoji filtriranjem i 0,21 (2,6 mmol) piridina, 0,36 ml (2,6 mmol) trietilamina, 340 mg molekulskog sita, 0,47 g (2,6 mmol) kupri acetata i 0,42 (2,6 mmol) 2-(piridin-3-il)-l,3,2-dioksaborana se doda u rastvor. Meša se u trajanju od 24 sata. Nerastvorni deo se odvoji filtriranjem. Rastvarao se eliminiše pod smanjenim pritiskom. Doda se voda i dihlormetan u ostatak nakon uparavanja. Vodena

faza se ekstrahuje sa dihlormetanom. Organske faze se spoje, isperu sa vodom, osuše sa natrijum sulfatom, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografski na koloni silika gela (eluent: heptan/etil acetat: 10/90). Dobijena bela čpvrsta supstanca se tretira sa dietil etrom. Izoluje se 400 mg bele supstance.

Tačka topljenja : 228-230°C.

Primer 3 (jedinjenje N°4)

7 -fluoro-N.A^5-trimetil-4-okso-3-(2-metoksipiridin-5-il)-3,5-dihidro-4H

piridazinof 4,5-b]indol-l -karboksamid

3.1. Etil 7-:čiUGi'o-5-inetii-4-Gk&o-3,j-uiiiiuiu-4K^ Rastvor od 7,80 g (26,6 mmol) etil 6-fluoro-2-(metokskarbonil)-l-metil-a-okso-lH-indol-3-acetata (dobijen u stupnju 1.4 iz primera 1), 200 ml sirćetne kiseline i 5 ml (103 mmol) hidrazin monohidrata se zagreva na 90°C u trajanju od 20 sati.

Smeša se ohladi. Nakon dodavanja vode nerstvorni deo se sakupi filtriranjem, ispere sa vodom i osuši pod smanjenim pritiskom.

Dobija se 5,60 g (19,3 mmol) jedinjenja u obliku bele supstance.

Tačka topljenja : 314-315°C.

3.2 7-fluoro-N,N,5-trimetil-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-l-karboksamid

Rastvor od 2,50 g (30,6 mmol) hlorhidrata dimetilamina u 150 ml toluene, pod argonom, se ohladi na 0°C, zatim 18 ml (36 mmol) rastvora trimetilaluminijuma (2M u toluene) se doda u malim porcijama. Mešanje se obavlja u trajanju od 2 sata na sobnoj temperaturi. 2,6 g (9 mmol) etil 7-fluoro-5-metil-4-okso-3,5-dihidro-4H-pirdazino[4,5-b]indol-l-karboksilata u obliku čvrste supstance (dobijenog u stupnju 3.1) se zatim doda. Reakciona smeša se zatim zagreva na 110°C u trajanju od 18 sati.

Rastvor se ohladi na 0°C. Prvo voda i zatim IM rastvor hlorovodonične kiseline se dodaje kap po kap dok se ne postigne pH između 1 i 2. Precipitat se sakupi filtriranjem, ispere sa vodom i osuši pod smanjenim pritiskom u prisustvu fosfor pentoksida. Izoluje se 1,10 g; 3,8 mmol jedinjenja u obliku bele supstance.

Tačka topljenja:<>>300.

3.3. 7-fluoro-N,N,54rimetil-4-okso-3-(2-metoksipiridin-5-il)-3,5-dihidro-4H piridazino [4,5 -b] indol-1 -karboksamid

Rastvor od 0,3 g (1,04 mmol) 7-fluoro-N,N,5-trimetil-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-l-karboksamida (dobijenog u stupnju 3.2), 0,120 g (0,63 mmol) bakar jodida, 0,20 g'(l,45 mmol) kalijum karbonata i 0,60 g (3,19 mmol) 3-bromo-6-metoksipiridina u 50 ml N,N-dimetolformamida zagreva se na 150°C u trajanju od 20 h. Reakciona smeša se ohladi i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dihlormetan, voda i rastvor natrijum hidroksida (IM) se doda. Organska faza se dekantuje, ispere sa vodom, osuši sa natrijum sulfatom, filtrira i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografski na koloni silica gela (eluent: dihlormetan/etil acetat: 100/0 do zatim eti! ?cet?t /?cthancl:95/5). Dobijc?a bclažupstanca žč ičk?&nu?c. u smeši dihlormetan/ etil acetat i ispere sa dietil etrom. Dobija se bela čvrsta supstanca (0,26 g; 0,66 mmol).

Tačka topljenja : 225 - 226°C.

Primer 4 (Jedinjenje N°9)

7 -fluoro- N,5-dimetil-4-okso-3-(piridin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino( 4,5-b]indol-1-karboksamid

4.1. Etil 7 -fluoro- 5-metil-4-okso-3-(piridin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[ 4,5— b] indol-1 -karboksilat

Etil 7-fluoro-5-metil-4-okso-3,5-dihidro-4H-pirdazino[4,5-b]indol-l-karboksilata (0,9 g; 3,11 mmol), dobijenog u stupnju 3.1 iz primera 3, rastvori se u 60 ml N-metilpiroliđona 0.5 ml (6,2 mmol) piridina, 0,8 ml (5,7 mmol) trietilamina, 4 g molekulskog sita, 10 g (5,5 mmol) bakar acetata i 0,90 g (5,5 mmol 2-(3-piridinil)-l,3,2dioksaborana se uvodi na sobnoj temperaturi u atmosferu argona. Nakon 24 sata reakcije, rastvarač se eliminiše pod smanjenim pritiskom. Dihlormetan, voda i IM rastvor natrijum hidroksida se dodaju. Nerastvorni deo se odvoji filtriranjem, organska faza se dekantuje i vodena faza se ekstrahuje u dihlormetanu. Organske faze se sjedine, isperu sa vodom, osuše sa natrijum sulfatom, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografski na koloni silika gela (eluent : dihlormetan/etil acetat: 100/0 do 0/100; etil acetat/methanol: 100/0 do 90/10.

tačka topljenja : 214 - 215°C.

4.2 7-fluoro-N,5-dimetiI-4-okso-3-(piridin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b] indol-1 -karboksamid

Struja gasovitog metilamina se uvodi u rastvor od 0,28 g (0,76 mmol) etil 7-fluoro-5-metil-4-okso-3-(piridin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[ 4,5-b]indol-l-karboksilata (dobijenog u stupnju 4.1) u 30 ml dihlormetana i 70 ml metanola. Mešanje se obavlja u trajanju od 4 sata. Reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografski kroz kolonu siliks gela (eluent: dihlormetan : methanol: 100/0 do 90/10). Dobijena čvrsta supstanca se rekristališe u smeši dihlormetana i etil acetata.

Dnhiifl se hela čvrst« snnctanra (C\11 n\

j. —t^0/.

Tačka topljenja : 270 - 272°C.

Primer 5 (Jedinjenje N°6)

l-[[7 -fluoro-5-metil-3-(pirimidin-2-il)-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5 b]indol-l-il]karbonil]pirolidin

5.1 1 -([7 -fluoro-5-metil-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1 - il]karbonil]pirolidin 12 ml (24 mmol) rastvora trimetilaluminijuma (2M u toluene) u 100 ml toluene, pod argonom, se ohladi na 0°C, zatim 2 ml (24 mmol)pirolidina se doda u malim porcijama. Mešanje se obavlja u trajanju od 2 sata na sobnoj temperaturi.Zatim se doda 2,0 g (6,9 mmol) etil 7-fluoro-5-metil-4-okso-3,5-dihidro-4H-pirdazino[4,5-b]indol-l-karboksilata (dobijenog u stupnju 3.1 iz primera 3) u obliku čvrste supstance. Reakciona smeša se zagreva na na 110°C u trajanju od 18 sati.

Rastvor se ohladi do 0°C. Doda se voda, zatim kap po kap 1M rastvora hlorovodonične kiseline dok se ne postigne pH između 1 i 2.

Dobijeni precipitat se filtrira, ispere sa vodom i osu[i pod smanjenim pritiskom u prisustvu pentoksida fosfora.

Dobija se jedinjenje bele boje (1,50 g ; 4,6 mmol).

Tačka topljenja : > 300°C.

5.2. l-[[7-fluoro-5-metil-3-(pirm^ b]indoI-l-il]karboniI]pirolidin

Rastvor od 0,24 g (0,73 mmol) l-([7 -fluoro-5-metil-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-l-il]karbonil]pirolidina ( dobijenog u stupnju 5.1), 0,120 g (0,63 mmol) bakar jodida, 0,15 g (1,09 mmol) kalijum karbonata i 0,30 g (1,89 mmol) 2-brompiridina u 40 ml N,N-dimetilformamida se vagreva na 150°C u trajanju od 16 sati. Reakciona smeša se ohladi i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dihlormetan, voda i koncentrovani rastvor natrijum hidroksida se doda. Organska faza se dekantuje, filtrira kroz Celite®, ispere u vodi, osuši na natrijum sulfatu, filtrira i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografski na koloni silika gela (eluent: dihlormetan/etil acetat: 80/20 do 0/100; etil acetat/ metanol: 100/0 do 90/10). Dobijena čvrsta supstanca serskristališe u srnsši dihlcrmctan /etil acetati ispere saetil cLum.Dobija se bela čvrsta supstanca (0,04 g; 0.10 mmol).

Tačka topljenja : 238-239°C.

Primer 6 (Jedinjenje N°26)

hlorhidrat 4-metil-l-[[7-hloro-5-metiI-3-(piridin-3-il)-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-l-il]karbonil]piperazin (1:1)

6.1. 4-metil-l-[[7-hloro-5-metil-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-l-il]karbonil]piperazin (1:1)

Rastvor od 4-metilpiperazina (1,1 ml; 10 mol) u 10 ml toluena se ohladi na 0°C pod argonom. 5 ml (10 mmol) rastvora trimetilaluminiuma (2M u toluenu) se doda u malim porcijama. Mešanje se obavlja u trajanju od 12 sati na sobnoj temperaturi. Zatim se doda 1,0 g (3,27 g mmol) etil 7-hloro-5-metil-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-l-karboksilata (dobijenog u stupnju 2.1 u primeru2) u 30 ml toluena. Reakciona smeša se zagreva na 110°C u trajanju 2h. Rastvor se ohladi na 0°C. Voda, zatim koncentrovani rastvor natrijum karbonata se dodaju kap po kap. Precipitat se filtrira, ispere i osuši pod smanjenim pritiskom u prisustvu fosfor pentoksida.

Izoluje se (0,89 g) jedinjenja u obliku bele čvrste supstance.

6.2 Hlorhidrat 4-metil-l-[[7-hloro-5-metil-3-(piridin-3-il)-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-l-il]karbonil]piperazin (0,75 g; 2,1 mmol), dobijen u

stupnju 6.1, se rastvori u 60 ml N-metilpirolidona. 0,39 ml 4,8 mmol) piridina, 0,67 ml (4,8 mmol) trietilamina, 800 mg molekulskog sita, 0,87 g (4,8 mmol) bakar acetata i 0,78 g (4,8 mmol) 2-(piridin-3-il-l,3,2-dioksobobara se uvede na sobnoj temperaturi u atmosgeru argona. Nakon 24 sata reagovanja, nerastvorni deo se odvoji filtriranjem. 0,39 ml (4,8 mmol) piridina, 0,67 ml (4,8 mmol) trietilamina, 2,0 g molekulskog sita, 0,87 g (4,8 mmol) bakar acetata i 0,78 g (4,8 mmol) 2-(piridin-3-il)-l,3,2-dioksoborana se doda u rastvor. Nastavi se sa mešanjem još 24 sata. Rastvarač se ukloni pod smanjenim pritiskom. Dodaju se dihlormetan i voda. Nerastvorni deo se odvoji filtriranjem. Organska faza se dekantuje i vodena faza se ekstrahuje sa dihlormetanom. Organske faze se spoje, isperu sa vodom, osuše sa natrijum sulfatom, filtriraju i koncentruju pod smanjenimpritiskom. Ostataksctretira sa diizopropil etrorn. Dobijcni precipiiaise sakuplja filtriranjem i prečisti hromatografski na koloni silika gela (eluent: dihlormetan/metanol: 100/0 do 90/10). Izoluje se (0,3 g) čvrste supstance krem

boje.

Hlorhidrat se odbija rastvaranjem supstance u propan-2-olu i dodavanjem 7 ml (0,1N) rastvora hlorovodonične kiseline u propan-2-olu. Nakon rekristalizacije u propan-2-olu, izoluje se (0,23 g ; 0,44 mmol) jedinjenja u obliku bele čvrste supstance.

Tačka topljenja : 267 - 268°C (raspada se).

Primer 7 (Jedinjenje N°l 1)

7-hloro-N,N,5-trimetil-4-okso-3-(piridin-2-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-karboksamid

0,4 g 7-hloro-N,N,5-trimetil-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-l-karboksamida (1,3 mmol), dobijeno u stupnju 2.2, iz primera 2, rastvori se u 35 ml N-metilpirolidona. 0,2 ml (2,6 mmol piridina, 0,36 ml (2,6 mmol) trietilamina, 420 mg molekulskog sita, 0,48 g (2,6 mmol) bakar acetata i 0,874 g (2,6 mmol) smeše (1:1) tripropoksipiridin-2-ilboronata litijuma i propanola se uvede na sobnoj temperaturi i pod atmosferom argona. Nakon 24 sata reagovanja, 0,2 ml (2,6 mmol) piridina, 0,36 ml (2,6 mmol) bakar acetata i 0,874 g (2,6 mmol) smeše (1:1) tripropoksipiridin-2-ilboronata litijuma i propanola se doda u rastvor. Mešanje se nastavi još 24 sata. Rastvarač se upari. Doda se dihlormetan i voda. Organska faza se dekantuje i vodena faza se ekstrahuje sa dihlormetanom. Organske faze se spoje, osuše sa natrijum

sulfatom, filtriraju, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografski na koloni silika gela (eluent: dihlormetan/methanol : 100/0 do 95/5). Dobijena čvrsta supstanca se rekristališe u etanolu.

Izoluje se svetio bež supstanca (0,95 g).

Tačka topljenja : 210 - 211°C.

Primer 8 (Jedinjenje N°14)

hlorhidrat 7-hloro-N,N,5-trimetil-4-okso-3-(piridin-4-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4.5-b]indol-l-karboksamida (1 :1)

0,4 g 7-hloro-N,N,5-trimetil-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazino[4.5-b]indol-l-k?rboks2rr_iđa(1,3mmol), dobijenog u stupnju2.2 iz primora 2, rastvorisc u35 mlN-metilpirolidona. 0,2 ml (2,6 mmol) piridina, 0,4 ml (2,7 mmol) bakar acetata i 0,32 g (2,6 mmol) piridin-4-ilborne kiseline se uvede na sobnoj temperaturi i pod atmosferom argona. Nakon 24 sata reagovanja, nerastvorni deo se odvoji filtriranjem i 0,2 ml (2,6 mmol) piridina, 0,4 ml (2,7 mmol) trietilamina, 300 mg molekulskog sita, 0,48 g (2,6 mmol) bakar acetata i 0,32 g (2,6 mmol) piridin-4-ilborne kiseline se doda u rastvor. Mešanje se vrši u trajanju od 24 sata. Nerastvorni deo se odvoji filtriranjem. Rastvarač se ukloni pod smanjenim pritiskom. Dihlormetan i voda se dodaju u ostatak nakon uparavanja. Vodena faza se ekstrahuje u dihlormetanu. Organske faze se spoje, isperu u vodi, osuše sa natrijum sulfatom, filtriraju i koncentruju od smanjenim

pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografski na koloni silika gela (eluent: cikloheksan / etil acetat: 10790, zatim dihlormetan/ methanol: 95/5). Dobijena bela čvrsta supstanca se tretira sa dietil etrom.Izoluje se 350 mg 7-hloro-N,N,5-trimetil-4-okso-3-(piridin-4-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-l 4carboksamida (jedinjenje N° 13) u obliku bele čvrste supstance.

Tačka topljenja : 276 - 278°C.

hlorhidrat se dobija rastvaranjem izolovane supstance u etanolu i dodavanjem (5N) rastvora hlorovodonične kiseline u propan-2-olu. Nakon rekristalizacije u propan-2-olu, izoluje se (0,30 g ; 0,72 mmol) jeinjenja u obliku bele čvrste supstance.

Tačka topljenja : 236 - 265°C.

Primer 9 (Jedinjenje N°37)

7 -hloro-./V, Af,5-trimetil-3-( l-oksidopiridin-4-il)-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazino[ 4,5-bjindol-1 -karboksamid

0,35 g (0,92 mmol) 7 -hloro-iV, M5-trimetil-4-okso-3-(piridin-4-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[ 4,5-b]indol-l-karboksamida, dobijenog u primeru 8, rastvori se u 30 ml glacijalne sirćetne kiseline. 3,5 g (36 mmol) rastvora vodonik peroksida (od 35% u vodi) se polako doda. Reakciona smeša se zagreva na 80°C u trajanju od 30 h i zatim se ohladi na sobnu temperaturu. Dodaje se voda i natrijum bikarbonat dok se ne postigne pH od oko 8. Vodena faza se ekstrahuje sa dihlormetanom. Organska faza se ispere sa vodom, osuši sa natrijum sulfatom, filtrira i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti htomatografski kroz kolonu silika gela (eluent: dihlormetan/methanol : 98/2 do 80/20). Dobijena čvrsta supstanca se rekristališe u Tačka topljenja : 301 - 304°C

Primer 10 (Jedinjenje N°38)

7 -hloro-3-(2-metoksipiridin-4-il)-N, N,5-trimetil-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazino[ 4 ,5 -b] indol-1 -karboksamid

10.1 3-(2-bromopiridin-4-il)-7-hloro-N,N,5-trimetil-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazinof 4 ,5-b]indol-l-karboksamid

0,34 g (0,85 mmol) 7 -hloro-iV, V,5-trimetil-3-( l-oksidopiridin-4-il)-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazino[ 4,5-b]indol-l-karboksamid, dobijen u primeru 9, rastvori se u 50 ml dihlormetana, u inertnoj atmosferi. 0,24 ml (1,7 mmol) trietilamina se doda. Smeša se ohladi u ledenom vodenom kupatilu i 0,49 g (1,7 mmol) oksibromida fosfora se doda u malim porcijama. Reakciona smeša se meša u trajanju od 30 minuta na sobnoj temperaturi zatim se zagreva u trajanju od 2 sata i 30 minuta na refluksu i na kraju se ohladi do sobne temperature. Zatim se izlije u isitnjeni led. Zatim se dodaju dihlormetan i (IM) vodeni rastvor natrijum hidroksida do pH bazno. Organska faza se dekantuje, ispere sa vodom, osuši sa natrijum sulfatom, filtrira i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografski na koloni silika gela (eluent. dihlormetan/etil acetat: 80/20 do 0/100). Izoluje se 180 mg bele čvrste supstance. Ovo jedinjenje se koristi u sledećoj etapi.

10.2 7-hloro-3-(2-metoksipiridin-4-il)-N,N,5-trimetil-4-okso-3> piridazino [4,5 -b] indol-1 -karboksamid

120 mg (5,2 mmol) natrijum karbonata se doda u inertnoj atmosferi u 20 ml metanola. 180 mg (0,39 mmol) 3-(2-bromopiridin-4-il)-7-hloro-N,N,5-trimetil-4-okso-3,5-dihidro-4H-piridazino[ 4 ,5-b]indol-1-karboksamida, dobijenog u stupnju 10.1, i 20 ml N,N-dimetilformamida se doda. Rastvor se zagreva na 80°C u trajanju od 14 sati. Zatim se ohladi na sobnoj temperaturi, zatim se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Voda i dihlormetan se dodaju u ostatak. Organska faza se dekantuje, ispere se sa vodom, osuši sa natrijum sulfatom, filtrira i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografski kroz kolonu silika gela (eluent: dihlormetan/etil acetat: 80/20 do 0/100). Dobijena čvrsta supstanca se rekristališe u smeši dihlormetan/etil acetat i zatim se ipere sa dietii etrom. izoiuje se oU mg bele čvrste supstance.

Tačka topljenja : 237 - 238°C

Tabela koja sledi ilustruje hemijske structure i fizičke osobine nekoliko jedinjenja iz pronalaska.

U koloni "soli" iz ove tabele, "HC1" označava hlorhidrat, " -" označava jedinjenje u obliku bazeMolarni odnosi kiselina : baza su označeni takođe.

Jedinjenja iz ovog pronalaska bila su podvrgnuta farmaceutskim testovima koji su potvrdili njihovu vrednost kao supstanci sa terapeutskom aktivnošću.

Jedinjenja iz ovog pronalaska takođe imaju osobinu da se rastvaraju u vodi što favorizuje njihovu aktivnost in vivo.

Studija vezivanja [ 3HjRo5- 4864 za receptore perifernog tipa za benzodiazepine

( mesto p ili PBR)

Afinitet jedinjenja iz pronalaska za mesto p ili PBR (mesto vezivanja perifernog tipa benzodiazepina) je definisano.

Receptori mesta p mogu biti markirani selektivno u membranama bubrega pacova inkubiranim u prisustvu [<3>H]Ro5-4864. Jedinjenja iz pronalaska su bila predmet jedne studijein vitros obzirom na njihov afinitet za ove receptore.

Životinje koje su koišćene su bolesni pacovi Sprague Dawley (Iffa Credo) od 180 do 300 mg, bubreg je izvađen i tkivo je homogenizovano na 4°C u homogenizatoru Polvtron™ u trajanju od 2 min. na 6/10 maksimalnoj brzini, u 35 zapremina fosfatnog tampona Na2HP0450 mM, na pH podešenom na 7,5 sa NaH2P04. Membranski homogenat se filtrira kroz gazu i razblaži 10 puta sa tamponom.

[<3>H]Ro5-4864 (specifične aktivnosti : 70-90 Ci/mmol ; New ngland Nuclear) u koncentraciji od 0,5 nM, se inkubira u prisustvu 100 ul membranskog homogenata u krajnjoj zapremini od 1 ml tampona koji sadrži jedinjenje koje se testira.

Nakon inkubacije od 3 sata na 0°C, membrane se sakupe filtriranjem na filteru V/hatman GF/B™ isperu 2 puta sa po 4,5 ml tampona za inkubaciju ohlađenim na 0°C. Količina sakupljene radioaktivnosti meri se tečnom scintigrafijom.

Za svaku koncentraciju merenog jedinjenja, procenat inhibicije vezivanja [ H]Ro5-4864, koncentracija CI50, koncentracija koja inhibira 50% specifičnog vezivanja, se determiniše.

CI50jedinjenja koja su najaktivnija iz ovog pronalaska predstavljaju vrednosti počevši odlnM do 200nM.

Jedinjenja iz ovog pronalaska su dakle Ugandi sa afinitetom za receptore perifernog tipa benzodiazepina.

cu..j::~ ~ j._~.c : „u*;—

o luui 1 ci \juvui \ji . i innwj mviiviivou

Test preživljavanja motornih neurona nakon presecanja facijalnog živca u pacova starih

4 dana

Nakon oštećenja facijalnog živca u nezrelih pacova, motorni neuroni iz središta facijalisa podležu neuronskoj smrti apoptozom. Procena preživljavanja je izvršena histološkim metodama i brojanjem neuronal.

Nezreli pacovi stari 4 dana su anestezirani fenobrabitonom (3 mg/kg i.p putem). Desni facijalni živac je oslobođen i presečen, od mesta njegovog izlaska iz stilomastoidnog otvora. Nakon buđenja, mali pacovi su vraćeni majkama i tokom 7 dana su tretirani dozama koje se kreću od 1 do 10 mg/kg, oralnim ili intraperitonealnim putem, kao jedna ili dve dnevne primene. 7 dana nakon oštećenja, životinjama su uklonjene glave, a mozgovi su im, u izopentanu, zamrznuti na -4° C. Središte facijalisa je u potpunosti isečeno u kriostatu na isečke od 10 mg/kg. Motorni neuroni su obojeni krezil violetom i računati pomoću logiciel HistoTM (Biocom<IM>).

Kod ovog modela, jedinjenja iz pronalaska produžavaju preživljavanje neurona za oko 10 do 30%). Rezultati istraživanja pokazuju da aktivnija jedinjenja iz pronalaska podstiču regeneraciju živca. Jedinjenja iz pronalaska mogu, dakle, ući u sastav nekog leka.

Ona se mogu upotrebljavati za pripremu lekova koji su namenjeni prevenciji ili/i lečenju perifernih neuropatija različitih tipova, kao što su ishemijske i traumatske neuropatije, infektivne, alkoholne, medikamentozne ili genetske neuropatije, kao što su bolesti motornog neurona, kakve su spinalna amiotrofija i amiotrofična lateralna skleroza. Ovi lekovi će isto tako naći primenu u lečenju neurodegenerativnih oboljenja centralnog nervnog sistema, bilo akutnog tipa kakvi su cerebrovaskularni insulti ili kranijalni i medularni traumatizmi, bilo hroničnog tipa kao što su autoimune bolesti (skleroza en plaques), Alzheimer-ova bolest, Parkinsonova bolest i svaka druga bolest za koju se smatra da primena neurotrofnih činilaca ima terapijski efekat.

Jedinjenja iz pronalaska se, isto tako, mogu upotrebljavati za pripremu lekova namenjenih za prevenciju ili/i za lečenje anksioznosti, epilepsije i problema sa spavanjem. Zapravo, Ugandi za mesta p ili PBR stimulišu proizvodnju neurosteroida kakvi su pregnolon, dehidroepiandrosteron i 3-alfahidroksi-5-alfapregnan-20-on podsticanjem prenosa holesterola od spoljašnjosti ka unutrašnjosti mitohondrijalne membrane. Ovi neurosteroidi modulišu aktivnost makromolekulskog kompleksa GABAA-hloridni kanal, tako da imaju anksiolitično, antikonvulzivno i sedativno delovanje. (O. Bitran etaL, Psychopharmacology2000, 151, 64-71 ; S. Okuvama et aL,Life Sei.,1999, 64 (16), 1455-1464 ; LO. McCauley et aL,Eur.J.Pharmacol,1995,276, 145-153 ; S.K. Kulkami etaL, Drugs oftoday,1995, 31,433-4558). Jedinjenja iz pronalaska se mogu takođe upotrebljavati za lečenje akutne i hronične bubrežne insuficijencije, glomerulonefritisa, dijabetske nefropatije, srčane ishemije i insuficijencije, infarkta miokarda, ishemije donjih ekstremiteta, koronarnog vazospazma, angine pektoris, patologije povezane sa srčanim zaliscima, inflamacijske srčane bolesti, sekundarnih efekta koji su povezani sa kardiotoksičnim lekovima ili koji prate hirurgiju srca, ateroskleroze i njene tromboembolijske komplikacije, restenoza, odbacivanja stenta, stanja povezanih sa nepravilnom proliferacijom ili migracijom ćelija glatkih mišića.

Drugačije, nedavni prikazi iz literature pokazuju da periferni tip benzodijazepinskog receptora može imati osnovnu ulogu u regulaciji ćelijskog rasta i procesa karcinogeneze. Na uobičajeni način, poređenjem sa normalnim tkivima, povećanje gustine benzodijazepinskih receptora perifernog tipa je zapaženo u različitim tipovima tumora i kancera.

Kod humanih astrocitoma, nivo ekspresije benzodijazepinskih receptora perifernog tipa je u korelaciji sa stepenom maligniteta tumora, indeksom rasta i preživljavanja pacijenata. Kod humanih moždanih tumora, porast broja benzodijazepinskih receptora perifernog tipa je korišćen kao dijagnostički parametar u medicinskom prikazu i kao cilj terapije konjugovanim oblikom liganda benzodijazepinskog receptora perifernog tipa i citostatskog leka. Intenzitet porasta benzodijazepinskih receptora perifernog tipa je isto tako posmatrana kod karcinoma ovarijuma i kod karcinoma dojke. S obzirom na prethodno rečeno, pokazano je da je nivo ekspresije benzodijazepinskih receptora perifernog tipa potencijalno povezan sa agresivnim tumorima; još prisustvo nekog agoniste benzodijazepinskog receptora perifernog tipa podstiče rast jednog tipa karcinoma dojke.

Skup ovih rezultata, koji ukazuju na štetnu funkciju benzodijazepinskih receptora perifernog tipa u procesu karcinogeneze, čini zgodnu osnovu za istraživanje specifičnih sintetskih liganada benzodijazepinskog receptora perifernog tipa koji su sposobni da

t_i^u; :.. „.ci~<.~ t„j:_:—:„ u:+: t_„Li: .. * : UlVJIVlltij U UVI, W*~IVl.\..JVU111JV1JLJU, UUIVll/, lllUgU Ulll UpVJllV^UlJCt V tUlCl U LUlllWia i kancera. Receptori perifernog tipa za benzodijazepine su isto tako prisutni u nivou kože, iz ovog poglavlja, 'korisna jedinjenja prema pronalasku mogu biti upotrebljena u profilaksi i lečenju kožnog stresa.

Pod kožnim stresom, podrazumevaju se različita stanja koja mogu izazvati oštećenja pogotovu u nivou epiderma, kao što bi bio "agens koji provocira ovaj stres". Ovaj agens može biti unutrašnji ili/i spoljašnji, i to hemijski ili radikalski, ili pak spoljašnji kao ultravioletno zračenje. Dakle, korisna jedinjenja prema pronalasku su namenjena za prevenciju i borbu protiv kožnih iritacija, lišaja, eritema, osećaja dizestezija, osećaja paljenja, svraba kože ili/i sluznice, starenja i mogu se upotrebljavati kod kožnih poremećaja, kakvi su, na primer, psorijaza, pruriginozne bolesti, herpes, fotodermatoze, atopski dermatitis, kontaktni dermatitis, liheni, pruriga, pruritusi, ubodi insekata, u fibrozama kakve su poremećaji sazrevanja kolagena, u imunološkim poremećajima, još i u dermatološkim poremećajima kakav je ekcem.

Jedinjenja iz pronalaska mogu se isto tako upotrebljavati za prevenciju i lečenje hroničnih inflamacijskih bolesti, posebno reumatoidnog poliartritisa, i plućnih inflamacijskih bolesti, posebno astme, akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS, acute respiratorv di stress svndrome) i hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP, chronic obstructive pulmonarv disease), mukoviscidoze, bronhopulmonalne bolesti, pneumopatije, plućne fibroze.

Dakle, predmet pronalaska su farmaceutska jedinjenja koja sadrže jednu efektivnu dozu najmanje jednog jedinjenja opšte formule(l), u osnovnom stanju, ili farmaceutski prihvatljive soli, solvate ili hidrate ili u smeši sa pogodnim ekscipijensima, ako bi ih dobili. Pomenuti ekscipijenti su birani prema farmaceutskom obliku i željenom načinu primene. Farmaceutska jedinjenja iz pronalaska mogu, dakle, biti namenjena oralnoj, sublingvalnoj, supkutanoj, intramuskularnoj, intravenoznoj, lokalnoj, intratrahealnoj, intranazalnoj, transdermalnoj, intraokularnoj primeni.

Pojedinačni oblici primene mogu biti, na primer, tablete, želatinske perle, granule, praškovi, oralni ili injekcioni rastvori ili suspenzije, transdermalni flasteri ("patch"), supozitorije. Pri lokalnoj primeni možemo misliti i na pomade, losione i tečnosti za ispiranje očiju. Pomenuti pojedinačni oblici su dozirani tako da omoguće dnevnu primenu od 0.001 do 20 mg aktivnog principa na kg telesne težine, po galenskom

Za spravljanje tableta aktivnom principu se dodaje, mikroniziran ili nemikroniziran, farmaceutski nosač koji može biti sastavljen od rastvarača, kakvi su na primer laktoza, mikrokristalna celuloza, škrob, i od dodataka formulacije kakve su vezivne supstance, (polivinilpirolidon, hidroksipropilmetilceluloza, itd.), punioca kakav je silicijum, lubrifikanati kakav su magnezijumstearat, stearinska kiselina, glicerol tribenhidrat, natrijumstearilfumarat. Tenzioaktivni agensi ili agensi za vlaženje kakav je natrijum laurilsulfat mogu biti takođe pridodati. Tehnike izvođenja mogu biti direktna kompresija, suva granulacija, vlažna granulacija ili fuzija na toploti.

Tablete mogu biti neobložene, dražeirane, na primer saharozom, ili obmotane različitim polimerima ili drugim odgovarajućim materijama. One mogu biti osmišljene tako da omoguće ubrzano, usporeno ili produženo oslobađanje aktivnog principa zahvaljujući polimernim matricama ili specifičnim polimerima koji su korišćeni za omotavanje.

Za pripremu želatinskih perli aktivni princip se meša sa suvim, tečnim ili polučvrstim farmaceutskim nosačima (prostim mešanjem, suvom ili vlažnom granulacijom, ili fuzijom na toploti).Želatinske perle mogu biti tvrde ili meke, prekrivene opnom ili bez opne, tako da imaju ubrzanu, produženu ili usporenu aktivnost (na primer kod crevnog oblika).

Jedinjenje u obliku sirupa ili eliksira ili za primenu u vidu kapi može sadržavati aktivni princip koji je zajedno sa zaslađivačem, koji je male kalorijske vrednosti od metilparabena ili propilparabena kao antiseptika, sa agensom za poboljšanje ukusa i

bojom.

Praškovi i zrnca koji su rastvorljivi u vodi mogu sadržavati aktivni princip u smeši sa disperzionim agensima ili sa agensima za vlaženje, ili sa disperzionim agenasom kakav je polivinilpirolidon, isto kao i sa zaslađivačima i agensima za poboljšanje ukusa.

Za rektalnu primenu, pribegava se supozitorijama koje su pripremljene od vezivnih spojeva, koji su topljivi na rektalnoj temperaturi, na primer, od kakao maslaca ili polietilenglikola.

Za parenteralnu primenu upotrebljavaju se vodeni rastvori, izotonični slani rastvori ili sterilni injektibilni rastvori koji sadrže farmakološki prihvatljive disperzione ili agense za vlaženje, na primer polietilenglikol ili butilenglikol.

IVl\li T Hl JJJ.XlAW.l<p>l,C*.J.\.W<»*WlllfijV L>1L1UU11JVU» UJIV* Y 1UU i1J.J.AVAWAVCl.jpOV V V11LUUU1U OCl

jednim ili više nosača ili aditiva, ili pak sa polimernom matricom ili sa ciklodekstrinom (transdermalni patch, oblici za produženo oslobađanje).

Lokalna jedinjenja, prema pronalasku podrazumevaju, sredinu koja je podnošljiva za kožu. Ona naročito mogu biti predstavljena u vidu vodenog, alkoholnog ili hidroalkoholnog rastvora, gela, emulzije voda u ulju ili ulje u vodi, u vidu kreme ili gela, mikroemulzija, aerosola, ili još u vidu poroznih disperzija koje sadrže jonske ili nejonske lipide. Ovi galenski oblici su pripremljeni prema uobičajenim metodama iz obrazloženih modela.

Claims (21)

1. Jedinjenje opšte formule (I) koje može biti u obliku baze, adicione soli kiselina, solvata ili hidrata, gde X predstavlja atom vodonika ili halogena, Ripredstavlja atom vodonika ili (C1-C4) alkil grupu, R2i R3predstavljaju, svaki nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili (C1-C4) alkil grupu, ili R2i R3formiraju, sa atomom azota za koji su vezani, pirolidinil, piperidinil, morfolinil ili 4-alkilpiperazinil grupu, i Het predstavlja heteroaromatičnu grupu piridinil, 1-oksidopiridinil, hinolinil, izohinolinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil tipa, gde heteroaromatična grupa može na sebi da nosi jednu ili više atoma halogena i/ili jednu ili više (Ci-GOalkil, ( C\-C4)alkoksi grupa.

2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što X predstavlja atom halogena ; Ripredstavlja (C1-C4) alkil; R2i R3predstavlja svaki, nezavisno jedan od drugoga, atom vodonika, (C1-C4) alkil grupu, ili R2i R3formiraju, sa atomom azota za koji su vezani, pirolidinil, piperidinil, morfolinil ili 4-alkilpiperazinil grupu; Het predstavlja heteroaromatičnu grupu piridinil, hinolinil, izohinolinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil tipa, gde heteroaromatična grupa može na sebi da nosi jedan ili više atoma halogena, i/ili jednu ili više (Ci-C4)alkil ili (Ci-C4)alkoksi grupa.

3. Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačeno time, što X predstavlja atom halogena; Ripredstavlja (Ci-GOalkil; R2i R3predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika, metil ili etil, ili R2i R3formiraju, sa atomom azota za koji su vezani, pirolidinil, piperidinil, morfolinil ili 4-alkilpiperazinil grupu; Het predstavlja heteroaromatičnu grupu piridinil, hinolinil, izohinolinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil tipa, koja može da nosi jedan ili više atoma broma i/ili jednu ili više metil ili metoksi grupa.

4. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 3, naznačeno time, što X predstavlja atom hlora; Ri predstavlja metil grupu.

5. Jedinjenje prema zahtevu 1, odabrano od sledećih jedinjenja: 7-fluor-N,N,5-trimetil-4-okso-3-(hinolin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piirdazino[4,5-t]indol-l-karboksamid, l-[[7-fluor -5-metil-3-(piridin-3-il)-4-okso-3,5-dihidro-4//-piridazino[4,5-ib]indol-l-il]karbonil]pirolidin, 7-hlor-A^7V,5-trimetil-4-okso-3-(2-metoksipiridin-5-il)-3,5-dihidro-4//-piridazino[4,5-6]indol-l -karboksamid, 7-hlor-iV,A^,5-trimetil-4-okso-3-(2-bromopiirdin-5-il)-3,5-dihidro-4//-piridazino[4,5-b] indol-1 -karboksamid,7-hlor-A^A^5-trimetil-4-okso-3-(iso<q>uinolin-4-il)-3,5-dihidro-4//-<pi>ridazino[4,5-il)]indol-1 -karboksamid, 7-Wor-A^Af,5-trimetil-4-okso-3-(pir^ karboksamid,

1 -[[7-hlor-5-metil-3-(piridin-4-il)-4-okso-3,5-dihidro-4//-pm^ 1 - il]karbonil]piperidin, 7-hlor-Ar,AT,5-trimetil-4-okso-3-(2-meti^^ 6]indol-1 -karboksamid, l-[[7-hlor-5-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-4-okso-3,5-dihidro-4//-piridazino[4,5-Z5]indol-1 -il]karbonil]pirolidin, 7-hlor-3-(2-metoksipiridin-4-il)-7V,7V,5-trimetil-4-okso-3,5-dihidro-4//-piridazin 6]indol-1 -karboksamid.

6. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je to 7-hlor-A';^/,5-trimetil-4-okso-3-(2-metoksipiridin-5-il)-3,5-dihidro-4//-piridazino[4,5-6]indol-l-karboksamid.

7. Postupak za dobijanje jedinjenja opšte formule (I), gde X predstavlja atom vodonika ili halogena, Ripredstavlja atom vodonika ili (C1-C4) alkil grupu, R2i R3predstavljaju, svaki nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili (C1-C4) alkil grupu, ili R2i R3formiraju, sa atomom azota za koji su vezani, pirolidinil, piperidinil, morfolinil ili 4-alkilpiperazinil grupu, i Het predstavlja heteroaromatičnu grupu piridinil, 1-oksidopiridinil, hinolinil, izohinolinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil tipa, gde heteroaromatična grupa može na sebi da nosi jedan ili više atoma halogena i/ili jednu ili više (Ci-C4)alkil, (Cr C4)alkoksi grupa, koji se sastoji iz stupnja koji obuhvata transformaciju estra opšte formule (III) gde X, Rii Het su kao što je prethodno definisano, R" predstavlja (Ci- C4)alkil grupu, u amid opšte formule (I) kao što je prethodno navedeno, ili reakcijom sa aminom opšte formule HNR2R3, gde R2i R3su kao što je prethodno definisano, ili saponifikacijom estra opšte formule (III) u kiselinu, i zatim kuplovanjem dobijene kiseline sa aminom opšte formule HNR2R3, gde R2i R3su kao što je prethodno definisano.

8. Postupak prema zahtevu 7, naznačen time, što se estar opšte formule (III) gde Ri, Het i R" su kao što je definisano u zahtevu 7, dobija reakcijom jedinjenja opšte formule (II) gde X i Risu kao što je definisano u zahtevu 7, R' i R" predstavljaju, svaki nezavisno jedan od drugoga, (Ci - C^alkil grupu, sa heteroarilhidrazinom u polarnom rastvaraču u prisustvu kiseline, na temperaturi refluksa.

9. Postupak za dobijanje jedinjenja opšte formule (I) gde X predstavlja atom vodonika ili halogena, Ripredstavlja atom vodonika ili (C1-C4) alkil grupu, R2i R3predstavljaju, svaki nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili (C1-C4) alkil grupu, ili R2i R3formiraju, sa atomom azota za koji su vezani, pirolidinil, piperidinil, morfolinil ili 4-alkilpiperazinil grupu, i Het predstavlja heteroaromatičnu grupu piridinil, 1-oksidopiridinil, hinolinil, izohinolinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil tipa, gde heteroaromatična grupa može da nosi na sebi jedan ili više atoma halogena i/ili jednu ili više (Ci-C4)alkil, (Ci-C4)alkoksi grupa, koji se sastoji iz stupnja koji obuhvata reakciju N-heteroarilacije na amidu opšte formule (V), gde X, Ri, R2i R3su kao što je prethodno definisano.

10.Postupak prema zahtevu 9, naznačen time, što se amid opšte formule (V) gde X, Ri, R2i R3su kao što je definisano u zahtevu 9, dobija transformacijom estra opšte formule (IV) gde X i Risu kao što je definisano u zahtevu 9 i R" predstavlja (C1-C4) grupu, ili reakcijom amina opšte formule HNR2R3, gde R2i R3su kao što je definisano u zahtevu 9, ili saponifikacijom estra opšte formule (IV) u kiselinu, i zatim kuplovanjem dobijene kiseline sa aminom opšte formule HNR2R3, gde R2i R3su kao što je definisano u zahtevu 9

11.Jedinjenje opšte formule (II) gde Ripredstavlja atom vodonika ili (C|-C4)alkil grupu R' i R" predstavljaju svaki nezavisno jedan od drugoga, (Cp C4)alkil grupu.

12. Jedinjenje opšte formule (III) gde X predstavlja atom vodonika ili halogena, Ri predstavlja atom vodonika ili (Ci- C4)alkil grupu, Het predstavlja heteroaromatičnu grupu piridinil, 1-oksidopiridinil, hinolinil, izohinolinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil tipa, gde heteroaromatična grupa može da nosi jedan ili više atoma halogena i/ili jednu ili više (Cp C4)alkil ili (Cp C4)alkoksi grupa, R" predstavlja (Cp C4)alkil grupu.

13. Jedinjenje koje odgovara dole navedenoj opštoj formuli gde X predstavlja atom vodonika ili halogena, Ripredstavlja atom vodonika ili (Cp C4)alkil grupu, Het predstavlja heteroaromatičnu grupu piridinil, 1-oksidopiridinil, hinolinil, izohinolinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil tipa, gde heteroaromatična grupa može da nosi jedan ili više atoma halogena i/ili jednu ili više (Cp C4)alkil ili (Cp C4)alkoksi grupa.

14. Jedinjenje opšte formule (IV) gde X predstavlja atom vodonika ili halogena, Ripredstavlja atom vodonika ili (Cp C4)alkil grupu, R" predstavlja (d- C4)alkil grupu.

15. Jedinjenje koje odgovara dole navedenoj opštoj formuli gde X predstavlja atom vodonika ili halogena, Ripredstavlja atom vodonika ili (C1-C4) alkil grupu.

16. Jedinjenje opšte formule (V): gde X predstavlja atom vodonika ili halogena, Ripredstavlja atom vodonika ili (C1-C4) alkil grupu, Pv2 i R3predstavljaju, svaki nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili (C1-C4) alkil grupu, ili R2i R3formiraju, sa atomom azota za koji su vezani, pirolidinil, piperidinil, morfolinil ili 4-alkilpiperazinil grupu.

17. Lek, naznačen time, što sadži jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 6.

18. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži najmanje jedno jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 6, u obliku baze ili farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog sol vata ili faramceutski prihvatljivog hidrata, po izboru u kombinaciji sa jednim ili više ekscipijenasa.

19. Upotreba jedinjenja formule (I) prema jednom od zahteval do 6 za dobijanje leka namenjenog za prevenciju ili lečenje perifernih neuropatija, motor neuronskih stanja, neurodegenerativnih bolesti centralnog nervnog sistema, anksioznosti, epilepsije, poremećaja spavanja, akutne ili hronične renalne insuficiencije, glomerulonefritisa, dijabetičke nefropatije, srčane ishemije, i srčane insuficijencije, infarkta miokarda, ishemije donjih udova, koronarnog vazospazama, angine pektoris, patologija povezanih da srčanim zaliscima, inflamatorne bolesti srca, štetnih efekata usled kardiotoksičnih lekova ili kao rezultat operacije na srcu, ateroskleroze i tromboemboličnih komplikacija, restenoze, odbacivanja grafta, stanja povezanih sa nepravilnom proliferacijom ili nepravilnom migracijom ćelija glatikih mišića, tumoura i kancera, kutanog stresa, hroničnih inflamatornih bolesti i pulmonarnih inflamatornih bolesti.

20. Upotreba jedinjenja formule (I) prema zahtevu 18, gde su periferne neuropatije odabrane od traumatskih ili ishemijskih neuropatija ili infekcija, alkohoskih, medicinskih ili genetičkih neuropatija.

21. Upotreba jedinjenja formule (I) prema zahtevu 18, gde su motorna neuronska stanja odabrana od spinalne amiotrofije i amiotrofne lateralne skleroze.