RS50362B - Sastavi estrogen-ciklodekstrin kompleksa - Google Patents

Sastavi estrogen-ciklodekstrin kompleksa

Info

Publication number
RS50362B
RS50362B YUP-512/03A YUP51203A RS50362B RS 50362 B RS50362 B RS 50362B YU P51203 A YUP51203 A YU P51203A RS 50362 B RS50362 B RS 50362B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
estrogen
cyclodextrin
complex
estradiol
composition
Prior art date
Application number
YUP-512/03A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Backensfeld
Wolfgang Heil
Ralph Lipp
Original Assignee
Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, filed Critical Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft,
Publication of YU51203A publication Critical patent/YU51203A/sh
Publication of RS50362B publication Critical patent/RS50362B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Abstract

Sastav koji obuhvata: i) kompleks između estrogena i ciklodekstrina u granulatnom preparatu, naznačen time, što navedeni granulatni preparat sadrži polivinilpirolidon prisutan u koncentraciji od najviše 2 mas%; i opciono, ii) jedan ili više inertnih punilaca. Prijava sadrži još 34 patentna zahteva.

Description

OBLAST PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske sastave i formulacije koje obuhvataju estrogen-ciklodekstrin kompleks koji prenose vrlo visoku hemijsku stabilnost estrogenu. Pronalazak dopušta poboljšanju fizičku stabilnost ciklodekstrin-estrogen kompleksa i hemijsku stabilnost estrogena kao što je etinil estradiol nakon skladištenja.
STANJE TEHNIKE
Degradacija estrogena, kao što je to etinil estradiol, u konvencionalnim farmaceutskim proizvodima je jedno od najkritičnijih pitanja u pogledu života proizvoda na polici. Stabilizacija estrogena može biti postignuta bilo pakovanjem proizvoda u hermetičke kontejnere ili, efikasnije, kao i ovom pronalasku, stvarnim stabilizovanjem farmaceutskog proizvoda.
Farmaceutski proizvodi koji obuhvataju prirodno ili sintetički izvedene seksualne hormone često sadrže niske doze ovih aktivnih sastojaka. S obzirom na male količine aktivnog sastojka koji se zahteva po jediničnoj dozi, često u rasponu između 0,1 ng i 500 u.g, problematično je proizvesti formulacije jedinične doze sa pouzdanim konzistentnim količinama aktivnog sredstva koje ne varira u okviru jedne šarže ili između šarži. Tako se može desiti da zahtevi uniformnosti sadržaja kako su gore postavljeni od strane zdravstvenih vlasti ne budu ispunjeni.
Šta više, degradacija ovih malih količina aktivnog sastojka dalje doprinosi variranjima aktivnog sastojka u formulacijama sa malom dozom.
Uopšteno, ove formulacije sa malom dozom koje obuhvataju nestabilna aktivna sredstva su problematična u pogledu pripremanja, skladištenja i upotrebe, i postoji potreba za obezbeđivanjem sredstava za stabilizovanje takvih formulacija.
Pravljenje kompleksa estrogena sa ciklodekstrinima se široko upotrebljava radi poboljšanja stabilnosti, rastvorljivosti ili bioupotrebljivosti. Na primer, EP 0 349 091 otkriva sastave koji sadrže komplekse između 17-p-estradiola i dimetil-p-ciklodekstrina radi poboljšanja nazalne administracije, Fridriksdottir et al (Die Pharmazie, vol. 51, 1996, strane 39-42) opisuje komplekse između ciklodekstrina i 17-p-estradiola radi poboljšanja rastvorljivosti u tečnom rastvoru kao i da bi se poboljšala podjezična primena. Poboljšana rastvorljivost je takođe fokus US 4,569,795, koja se odnosi na kompleks između a-, p- iY-ciklodekstrina i njihovih derivata sa testosteronom, progesteronom, i estradiolom. US 4,383,992 otkriva uključivanje jedinjenja rastvorljivog u vodi pravljenjem kompleksa steroidnog jedinjenja, kao što je estrogen sa beta-ciklodekstrinom.
Šta više, US 5,798,338 otkriva da je oksidaciona degradacija 17-a-etinil estradiola smanjena posle formiranja klatrata (kompleksi) između |3-ciklodekstrina i 17-a-etinil estradiola.
Pa ipak, iako kompleksacija estrogena sa ciklodekstrinima može da reši kritična pitanja u pogledu rastvorljivosti, bioupotrebljivosti i stabilnosti, i dalje postoje problemi koji se imaju resiti pre nego što kompleksi između aktivnih sredstava kao što su estrogeni i ciklodekstrini, budu pogodni za upotrebu u farmaceutskim proizvodima. Naime, kompleksi su skloni rastvaranju u slobodnom estrogenu i ciklodekstrinu, posebno posle kontakta sa vodom. Nedostatak fizičke stabilnosti ciklodekstrin-estrogen kompleksa rezultira u značajnim količinama slobodnog estrogena prisutnog u sastavima zbog, na primer, izlaganja tečnog medija tokom postupka proizvodnje, posebno tokom granulacije. Kao konsekvenca, životni vek sastava može biti smanjen zbog degradacije slobodnog estrogena.
Šta više, nameravana poboljšana bioupotrebljivost tražena pravljenjem kompleksa estrogena sa ciklodekstrinom nije postignuta zbog nedostatka fizičke stabilnosti ciklodekstrin-estrogen kompleksa i hemijske nestabilnosti slobodnog estrogena.
Različiti pokušaji su učinjeni da bi stabilizovali sastavi koji obuhvataju komplekse između ciklodekstrine i estrogena. Na primer, sastav može biti stabilizovan stabilizovanjem samog kompleksa. Tako, US 4,727,064 pokušava stabilizaciju kompleksa posle upotrebe amorfnih oblika kompleksa. Alternativno, kompleksi mogu biti stabilizovani i njihova rastvorljivost povećana posle dodavanja polimera reakcionom medijumu posle kompleksacije, kako je to pokazano kod Loftsson et al. (Int. J. Pharmaceutics, Vol. 110, 1994, pp169-177). EP 0579435 takođe otkriva komplekse između estradiola i ciklodekstrina pri čemu dodavanje polimera reakcionom medijumu povećava konstantnu stabilnost kompleksa.
Sastavi mogu takođe biti stabilizovani posle izbegavanja koraka granulacije u postupku proizvodnje sastava, kako je to otkriveno u WO 00/21570.
Postoji potreba u nauci za postupcima za pripremanje fizički stabilnih kompleksa ciklodekstrina i estrogena i za sastavima, koji poboljšavaju stabilnost i kompleksa i slobodnog estrogena. Postoji dalje potreba u nauci za granulatnim formulacijama koje dopuštaju fizički stabilne ciklodekstrin-estrogen komplekse.
SUŠTINA PRONALASKA
Predmet ovog pronalaska je da obezbedi stabilan i homogeni farmaceutski proizvod koji obuhvata estrogen, pri čemu je stabilnost estrogena značajno poboljšana iznad one koju imaju konvencionalni proizvodi, koji ima kompleksne estrogene i osetljive komplekse između ciklodekstrina i estrogena. Degradacija estrogena, kao što je etinil estradiol, u konvencionalnim proizvodima, je jedno od najkritičnijih pitanja u pogledu života proizvoda na polici.
Iznenađujuće je pronađeno da su proizvodi sa poboljšanom stabilnošću estrogena postignuti sredstvima spravljanja kompleksa estrogena sa cikloedekstrinima, razboritim odabiranjem vezivnih sredstava i/ili odgovarajućom adaptacijom procesa proizvodnje. Shodno tome, produžen je život na polici proizvoda koji sadrži estrogen.
Tako, važan aspekt pronalaska se odnosi na formulacije i sastave koji obuhvataju komplekse između estrogena i ciklodekstrina koji su stabilni uprkos tome što su proizvedeni granulacijom. Time se želi reći da se pronalazak odnosi u prvom aspektu na formulaciju koja obuhvata kompleks između estrogena i ciklodekstrina, pri čemu je formulacija granulirani preparat, navedeni granulirani preparat sadrži relativnu vlažnost od najviše 60%, kako je to utvrđeno na temperaturi između 20°C i 40°C.
U daljem aspektu, pronalazak se odnosi na sastave koji obuhvataju i) kompleks između estrogena i ciklodekstrina; i ii) jedan ili više inertnih
punilaca, sastava koji ima takvu stabilnost da je navedeni estrogen u količini od bar 85 mas% u odnosu na inicijalni sadržaj estrogena posle skladištenja od 12 meseci na 40°C i 75% relativnoj vlažnosti (RH). U njegovoj pogodnoj realizaciji, sastav obuhvata granulirani preparat koji sadrži navedeni
kompleks. U daljoj pogodnoj realizaciji, sastav se kompresuje direktno u
tabletu ili ekvivalentne jedinične oblike doze.
Tako, nasuprot ranijim otkrićima, moguće dobiti stabilne sastave koji obuhvataju estrogen-ciklodekstrin-kompleks u granuliranom preparatu.
Sastavi ovog pronalaska mogu biti upotrebljeni kao medikamenti. U skladu sa tim, upotreba sastava opisanoginfraza pripremanje medikamenta za kontracepciju kod žena, za terapiju zamene hormona, ili lečenje akne ili PMDD (predmenstrualne poremećaje disfunkcije), je dalji aspekt ovog pronalaska.
U širem smislu, ovaj pronalazak se odnosi na postupak poboljšanja stabilnosti estrogena u farmaceutskom sastavu koji obuhvata estrogen-ciklodekstrin kompleks i jedan ili više inertnih punilaca u granuliranom preparatu, postupak koji obuhvata sledeće korake: i) formiranje kompleksa između navedenog estrogena i ciklodekstrina; i ii) mešanje pod granulacionim uslovima navedenog kompleksa sa jednim ili više inertnih punilaca na takav način da relativno vlažnost konačnog granulata ne prelazi 60%, kako se to utvrđuje na temperaturi između 20°C i 40°C.
Konačno, pronalazak se odnosi na postupak proizvodnje sastava koji obuhvata granulirani preparat kompleksa između estrogena i ciklodekstrina, pri čemu je postupanje sa granulatnim preparatom obuhvata korake i) punjenje u granulator kompleksa, jednog ili više inertnih punilaca i opciono jednog ili više terapeutski aktivnih sredstava;
ii) uvođenje tečnosti u napunjeni kompleks i jedan ili više inertnih punilaca pod granulacionim uslovima da bi se dobile granule koje imaju relativnu vlažnost koja ne prelazi 60%, kako je to utvrđeno na temperaturi između 20°C i 40°C.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Pojam "kompleks" podrazumeva da znači kompleks između estrogena i ciklodekstrina, pri čemu je molekul navedenog estrogena bar delimično umetnut u šupljinu molekula ciklodekstrina. Dalje, molekul estrogena može bar delimično biti umetnut u šupljinu više molekula ciklodekstrina, i dva ostatka jednog molekula estrogena mogu svaki biti umetnuti u jedan ciklodekstrin molekul da daju 2:1 odnos između ciklodekstrina i estrogena. Tako, kompleks može biti izražen kao uključeni kompleks (klatrat) između estrogena i ciklodekstrina. Slično, kompleks može obuhvatati više od jednog molekula estrogena bar delimično umetnutih u jedan ili više molekula ciklodekstrina, pri čemu su na primer 2 molekula estrogena bar delimično umetnuti na jedan molekul ciklodekstrina, da daju 1:2 odnos između ciklodekstrina i estrogena. Sigurno su predviđeni i kompleksi gde je jedan estrogen molekul u kompleksu sa jednim ili više molekula ciklodekstrina, kao što su 1 estrogen molekul u kompleksu sa 2 molekula ciklodekstrina ili 3 molekula ciklodekstrina. Tipično, etinil estradiol-p-ciklodekstrin kompleks kako se priprema prema ovom pronalasku je pretpostavljeno kompleks između jednog molekula etinil estradiola i dva molekula p-Ciklodekstrina.
Pojam "etinil estradiol-p-Ciklodekstrin kompleks" ili "EE-p-CD" podrazumeva da znači kompleks, bilo kog odnosa, između etinil estradiola i p-ciklodekstrina.
Pojam "granulirani preparat" se odnosi na preparat koji se sastoji od pudera, pri čemu je veličina čestice pudera povećana bilo posle postupanja sa tačnošću ili putem kompresije. Tečnost može biti bilo koja vrsta vodenih ili organskih rastvarača, ili njihova smeša, koja opciono dalje obuhvata vezivno sredstvo kao što je škrob. Tako se, "granulirani preparat" odnosi u širem smislu na granule, pelete i kompresovani puder ili bilo koji česticu formiranu granulacijom, peletacijom ili kompresijom pudera tako da se formira srednja veličina čestice od bar oko 100 p.m.
Pojam "ciklodekstrin" podrazumeva da znači ciklodekstrin ili njegov derivat kao i smeše različitih ciklodekstrina, smeše različitih derivata ciklodekstrina i smeše različitih ciklodekstrina i njihovih derivata. Ciklodekstrin je dalje definisan u skladu sa pronalaskom.
Sadašnji pronalazači su razvili proizvode, pri čemu je značajno poboljšanje stabilnosti estrogena postignuto kombinovanim sredstvima. Jedno od takvih sredstava je razumna adaptacija postupka granulacije kao što je n.pr. disocijacija kompleksa u slobodni estrogen i ciklodekstrin je isključena tokom proizvodnje granuliranog preparata. Sadašnji pronalazači su obezbedili podatke koji ukazuju da je kompleks između etinil estradiola i |3-ciklodekstrina slabo stabilan kada je izložen vodi. U stvari, u slučaju da se kompleks rastvara u vodi, oko 50% kompleksa se disocira u slobodni etinil estradiol i ciklodekstrin u toku 3 minuta (videti ovde Primer 6). Tako, bez da limitira posebno na teoriju, je stabilnost proizvoda, bar delimično, poboljšana limitiranjem disocijacije kompleksa u slobodni estrogen tokom postupka proizvodnje, pri tome limitirajući sadržaj slobodnog estrogena u konačnom proizvodu.
Prema tome, u prvom aspektu pronalazak se odnosi na sastav koji obuhvata: i) kompleks između estrogena i ciklodekstrina u granulatnom preparatu, pri čemu navedeni granulatni preparat sadrži polivinilpirolidon prisutan u koncentraciji od najviše 2 mas%; i opciono ii) jedan ili više inertnih punilaca, sastav koji ima takvu stabilnost da je navedeni estrogen u količini od bar 85 mas% u odnosu na inicijalni sadržaj navedenog estrogena posle skladištenja od 12 meseci na 40°C i pri 75 % relatvne vlažnosti (RH).
Kao što je ranije navedeno, ovaj pronalazak vodi do stabilnih proizvoda koji obuhvataju osetljive komplekse između estrogena i ciklodekstrina. Tako, u drugom aspektu, pronalazak se odnosi na sastav koji obuhvata:
i) kompleks između estrogena i ciklodekstrina; i
ii) jedno ili više vezivnih sredstava, sastava koji ima takvu stabilnost da je navedeni estrogen u količini od bar 85 mas% u odnosu na inicijalni sadržaj estrogena posle skladištenja od 12 meseci na 40°C i 75% relativnoj vlažnosti (RH). Inicijalni sadržaj estrogena treba da se razume kao težinski količinu estrogena uključenog u sastav posle proizvodnje konačne formulacije.
U jednoj realizaciji, sastav je u obliku tablete proizvedene direktnom kompresijom sastava. Pretpostavljeno sastav obuhvata ograničenu količinu polivinilpirolidona kako je to ovde dalje objavljeno.
U još jednoj realizaciji, kompleks između estrogena i ciklodekstrina je formulisan u granulirani preparat kako je to ovde definisano.
U pretpostavljenoj realizaciji, sastav ima takvu stabilnost da je navedeni estrogen u količini od bar 90 mas%, poželjnije bar 95 mas%, najpoželjnije bar 97 mas% takvoj od bar 98 mas% u odnosu na inicijalni sadržaj estrogena posle skladištenja tokom 12 meseci na 40°C i 75% relativne vlažnosti (RH).
Dalje sredstvo za poboljšanje stabilnosti estrogena u takvim formulacijama i sastavima obuhvata razumno odabiranje vezivnih sredstava takvo da će sadržaj vezivnih sredstava sposobnih da izazovu degradaciju etinil estradiola biti minimalan ili isključen iz formulacija. Jedan takav kritični inertni punilac je polivinilpirolidon, koji se tipično upotrebljava kao vezivno sredstvo za granulaciju fluidnog sloja. Kako je to ovde objavljeno, etinil estradiol je osetljiv na polivinilpirolidon i značajne količine etinil estradiola se degradiraju u formulacijama i sastavima, pa ipak je etinil estradiol zaštićen u obliku klatrata. Na primer, sastavi koji obuhvataju polivinilpirolidon i pripremljeni kako je to otkriveno u Primeru 3 US 5,798,338, granulacijom fluidnog sloja imaju slabu stabilnost u pogledu etinil estradiola. Sadašnji pronalazači su pronašli daje u takvom sastavu sadržaj etinil estradiola smanjen 25% u odnosu na inicijalni sadržaj etinil estradiola posle skladištenja od 12 meseci na 40°C i 75% relativne vlažnosti (Videti Tabelu 1.4, Primer 1, Tabela A). Prema tome, jedan aspekt pronalaska se odnosi na sastave/formulacije sa malim sadržajem jedinjenja sa relativno visokim potencijalom oksidacije kao što je oksidacioni potencijal veći od ili sličan polivinilpirolidonu. Na primer, sastavi/formulacije ovog pronalaska pretpostavljeno imaju manje polivinilpirolidona nego sastavi iz Primera 3 US 5,798,338. Poželjnije, pogodne realizacije pronalaska se odnose na sastave/formulacije koji obuhvataju najviše 2 mas% polivinilpirolidona, poželjno najviše 1 mas%, još poželjnije najviše 0,5 mas%, najpoželjnije najviše 0,2 mas% polivinilpirolidona. Šta više, posebno interesantne realizacije se odnose na sastave/formulacije u osnovi oslobođene od polivinilpirolidona.
Individualno, ili dejstvovanjem u saglasnosti, gore pomenuta sredstva rezultiraju u sastavima, pri čemu je estrogen stabilniji nego u konvencionalnim sastavima koji obuhvataju polivinilpirolidon koji se proizvode direktnom kompresijom ili putem neprikladnog postupka granulacije fluidnog sloja. Tako obezbeđeni stabilni sastavi se karakterišu posedovanjem sadržaja navedenog estrogena od bar 90 mas% u odnosu na inicijalni sadržaj navedenog estrogena posle skladištenja od 3 meseca na 40°C i 75% relativnoj vlažnosti (RH). Pretpostavljeno, sadržaj navedenog estrogena je bar 92 mas%, poželjnije bar 94 mas%, čak još poželjnije bar 96 mas% i najpoželjnije bar 98 mas% u odnosu na inicijalni sadržaj estrogena posle skladištenja od 3 meseca na 40°C i 75% relativnoj vlažnosti (RH).
Na sličan način, sastavi su takođe stabilni na višim temperaturama, n.pr. na 60°C i 75% relativnoj vlažnosti, pri čemu je stabilnost takva da je sadržaj estrogena, kako je to utvrđeno nakon 3 meseca skladištenja na 60°C i 75% relativnoj vlažnosti (RH), 85 mas% u odnosu na inicijalni sadržaj navedenog estrogena, pretpostavljeno bar 90 mas%, još poželjnije bar 92 mas%, čak još poželjnije bar 94 mas%, najpoželjnije bar 96 mas% u odnosu na inicijalni sadržaj navedenog estrogena.
Važno je da su sastavi u skladu sa pronalaskom stabilniji u ambijentalnim uslovima u poređenju sa konvencionalnim sastavima. Tako, sastavi kako su ovde objavljeni imaju poboljšanu stabilnost posle skladištenja od 12 meseci na 25°C i 60% relativnoj vlažnosti (RH), tako da je navedeni estrogen u količini od bar 95 mas% u odnosu na inicijalni sadržaj estrogena. Pretpostavljeno, sadržaj estrogena je bar 96 mas%, još poželjnije bar 97 mas%, najpoželjnije bar 98 mas% u odnosu na inicijalni sadržaj estrogena nakon skladištenja tokom 12 meseci na 25°C i 60% relativnoj vlažnosti (RH).
Kako će stručnjak iz ove oblasti ceniti, estrogen može biti odabran od grupe koja se sastoji od etinilestradiola (EE), estradiola, estradiolsulfamata, estradiolvalerata, estradiolbenzoata, estrona, estriola, estriolsukcinata i konjugovanih estrogena, uključujući konjugovane konjske estrogene kao što je estronsulfat, 17p-estradiolsulfat, 17ct-estradiolsulfat, ekvilinsulfat, 17(3-dihidroekvilinsulfat, 17a-dihidroekvilinsulfat, ekvileninsulfat, 17p-dihidroekvileninsulfat, 17a-dihidroekvileninsulfat ili njihove smeše. Posebno interesantni estrogeni su odabrani od grupe koja se sastoji od etinil estradiola (EE), estradiolsulfamata, estradiolvalerat, estradiolbenzoata, estrona, i estronsulfata ili njihovih smeša, znatno etinil estradiola (EE), estradiolvalerata, estradiolbenzoata i estradiolsulfamata. Najpoželjniji je etinil estradiol (EE).
U pretpostavljenoj realizaciji gde je estrogen etinil estradiol (EE), neki od proizvoda degradacije su vrlo dobro poznati. Tako, nestabilni sastavi, n.pr. oni koji obuhvataju osetljiv kompleks između etinil estradiola i ciklodekstrina koji su proizvedeni navedenim konvencionalnim postupcima granulacije, obuhvataju degradacione proizvode etinil estradiola, posebno posle skladištenja u određenom vremenskom periodu. Šta više, pošto je više etinil estradiola degradirano u navedenim konvencionalnim sastavima nego u onim razvijenim ovim pronalaskom (videti Primer 2, Tabela 1.3), konvencionalni sastavi mogu da obuhvate veće količine proizvoda degradacije.
Shodno tome, stabilnost u skladu sa jednom realizacijom ovog pronalaska je takva da je zbirni molarni proizvod poznatih proizvoda degradacije etinil estradiola najviše 0,8% u odnosu na inicijalni sadržaj etinil estradiola. Tako, gde je estrogen etinil estradiol, zbirni molarni proizvod 6-a-hidroksi-etinil estradila, 6-|3-hidroksi-etinil estradiola, 6-keto-etinil estradiola, A6,7-etinilestradiola i A-9,11-etinil estradiola iznosi ukupno najviše 0,8% u odnosu na inicijalni molarni sadržaj etinil estradiola kako je to utvrđeno nakon skladištenja od 12 meseci na 25°C i 60% relativnoj vlažnosti (RH). Pretpostavljeno, zbirni molarni proizvod iznosi ukupno najviše 0,7% a poželjnije najviše 0,6% pod ovim uslovima skladištenja.
Dalje, stabilnost je takva da zbirni molarni proizvod 6-a-hidroksi-etinil estradila, 6-p-hidroksi-etinil estradiola, 6-keto-etinil estradiola, A6,7-etinilestradiola i A-9,11-etinil estradiola iznosi ukupno najviše 3% u odnosu na inicijalni molarni sadržaj etinil estradiola kako je to utvrđeno posle skladištenja tokom 12 meseci na 40°C i 75% relativnoj vlažnosti (RH). Pretpostavljeno, zbirni molarni proizvod iznosi ukupno najviše 2% a poželjnije najviše 0,6% pod ovim uslovima skladištenja.
Kako je to navedeno, predmet ovog pronalaska je da obezbedi farmaceutski sastav/farmaceutsku formulaciju koja obuhvata kompleks između estrogena i ciklodekstrina, pri čemu je stabilnost navedenog estrogena značajno poboljšana u odnosu na konvencionalne sastave/formulacije. Tako, radi daljeg poboljšanja stabilnosti ili osiguravanja stabilnosti realizacija u skladu sa pronalaskom, sastav/formulacije dalje obuhvataju antioksidant. Antioksidant može biti bilo uključen u granulirani preparat ili dodat sastavu kao dalji inertni punilac.
Ciklodekstrin može biti odabran od a-ciklodekstrina, p-ciklodekstrina, y-ciklodekstrina i njihovih derivata. Ciklodekstrin može biti modifikovan na takav način da neko ili svaki od primarnih ili sekundarnih hidroksila makroprstena, mogu biti alkilovani ili acilovani. Postupci modifikovanja ovih alkohola su dobro poznati stručnjaku iz ove oblasti u nauci i mnogi su komercialno dostupni. Tako, neki ili svi hidrokisili ciklodekstrina modifikovanih ciklodekstrina mogu biti supstituisani sa O-R grupom ili O-C(0)-R, pri čemu je R opciono supstituisani C^-alkil, opciono supstituisani C2-6alkenil, opciono supstituisani C2-6alkinil, opciono supstituisana aril ili heteroaril grupa. Tako, R može biti metil, etil, propil, butil, pentil, ili heksil grupa. Shodno tome, 0-C(0)-R može biti acetat. Dalje, sa uobičajeno uposlenom 2-hidroksietil grupom, ili 2-hidroksipropil grupom R može biti upotrebljen da derivatizuje ciklodekstrin. Šta više, ciklodekstrin alkoholi mogu biti per-benzilovani, per-benzoilovani, ili benzilovani ili benzoilovani na samo jednoj strani makroprstena, ili pri čemu je samo 1,2,3,4,5 ili 6 hidroksila benzilovano ili benzoilovano. Prirodno, ciklodekstrin alkoholi mogu biti per-alkilovani ili per-acilovani kao što su per-metilovani ili per-acetilovani, ili alkilovani ili acilovani, kao što su metilovani ili acetilovani, na samo jednoj strani makroprstena, ili gde je samo 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 hidroksila alkilovano ili acilovanio, kao što su metilovani ili acetilovani.
Estrogen-ciklodekstrin kompleks može biti dobijen postupcima poznatim stručnjaku iz ove oblasti u nauci (n.pr. US 5,798,338).
Etinil estradiol-p-ciklodekstrin kompleks može takođe biti dobijen putem ko-taloženja kako dalje sledi: Etinil estradiol se rastvara u etanolu; p-ciklodekstrin se rastvara na 45°C u vodi; rastvor etinil estradiola se dodaje beta-ciklodekstrin rastvoru; dobijena suspenzija se meša nekoliko sati na 20 do 25°C i potom na 2°C; proizvod kristalizacije se izoluje i osuši.
Alternativno, etinil estradiol-p-ciklodekstrin kompleks može biti dobijen na sledeći način: Etinil estradiol se rastvara u acetonu; P-ciklodekstrin se rastvara na 45°C u vodi; rastvor etinil estradiola se dodaje rastvoru p-ciklodekstrina; dobijena suspenzija se meša nekoliko sati na temperaturi ispod 25°C; potom, proizvod kristalizacije se izoluje i osuši.
Pretpostavljeno, kompleks između ciklodekstrina i estrogena može imati datu lipofiličnost (hidrofobičnost). Tako se, pogodne realizacije u skladu sa
r\rr-»r»^il ocl/nm r\ rl nncci no f\ rsd nHa Urvmr\lol/"e i rv> orv Al/nfonr\l/\/A/Hnl^/-»r%fJr»M/^r\t
raspodeie kompleksa na pH 7 u rasponu od 2 do 5, pretpostavljeno 3 do 4. Dalje interesantne realizacije obuhvataju kompleks u kristalnom obliku. Tako se, u limitiranom aspektu, pronalazak odnosi na kristalne komplekse između estrogena i ciklodekstrina. Pojam "kristalni" odnosi se na različite modifikacije fizičke strukture jedinjenja, gde deo jedinjenja može biti u amorfnom obliku. Kristalna jedinjenja mogu biti karaktrerisana time da su hidratovana i zadržana kristalna voda. Konačno, kompleksi mogu biti definisani primerima koji su ovde dati kao što su oni hidratovani kompleksi otkriveni u Primeru 12. Šta više, Kristalni kompleks može sadržati delove slobodnog etinil estradiola i slobodnog ciklodekstrina.
Pretpostavljeno, kompleks obuhvata p-ciklodekstrin ili njegov derivat, najpoželjnije 6-ciklodekstrin. Tako je, u posebno pretpostavljenoj realizaciji pronalaska, koja je kombinacija poželjnih realizacija, estrogen etinil estradiol a ciklodekstrin je p-ciklodekstrin.
U alternativnoj realizaciji pronalaska, sastav dalje obuhvata jedno ili više terapeutski aktivnih sredstava. Tako, u ovoj realizaciji, sastav dalje obuhvata progestogen. Progestogen može biti odabran od grupe koja se sastoji od drospirenona, levonogestrela, norgestrela, gestodena, dienogesta, ciproteronacetata, noretisterona, noretisteronacetata, desorgestrela, 3-keto-desorgestrela. Pa ipak, pretpostavljeni progestogen je drospirenon.
U pretpostavljenoj realizaciji gde je terapeutski aktivna supstranca drospirenon, navedeni drospirenon može opciono biti mikronizovan. U pretpostavljenoj realizaciji gde je aktivna supstanca drospirenon, sav ili suštinski sav navedeni drospirenon može biti prisutan kao kompleks sa ciklodekstrinom. Kako će stručnjak iz ove oblasti to ceniti, disocijacija drospirenon ciklodekstrin kompleksa može rezultirati u smeši ciklodekstrin-kompleksovani drospirenon i nekompleksovani (slobodan) drospirenon. Kao što je to slučaj kod nekompleksovanog drospirenona, kompleksovani drospirenon može takođe biti mikronizovan.
Kako je navedeno, sastavi i formulacije obuhvataju niske doze aktivnog sredstva, kao što tipične realizacije u skladu sa pronalaskom obuhvataju estrogen u količini koja odgovara terapeutski ekvivalentnoj količini etinil estradiola od oko 0,002 mas% do 2 mas%.
U drugim tipičnim realizacijama, sastav/formulacije obuhvataju estrogen, etinil estradiol, u količini od oko 0,002 mas% do 2 mas%. Pretpostavljeno, količina je od oko 0,004 mas% do 0,2 mas%, još poželjnije od oko 0,008 mas% do 0,1 mas%, najpoželjnije od oko 0,02 mas% do 0,05 mas%.
Kada se uzme u obzir količina ciklodekstrina kao u pretpostavljenim realizacijama gde je estrogen etinil estradiol a ciklodekstrin je p-ciklodekstrin, etinil estradiol je u količini u zavisnosti od etinil-estradiol-P-ciklodekstrin kompleksa od oko 5 mas% do 20 mas%, pretpostavljeno od oko 8 mas% do 15 mas%, najpoželjnije od oko 9 mas% do 13 mas%.
Dalje, u skladu sa pronalaskom, odnos između estrogena i ciklodekstrina
može se podešavati. Prema tome, u pogodnim realizacijama, estrogen je u količini zavisnoj od ciklodekstrina na takav način da je molarni odnos između estrogena i ciklodekstrina od oko 2:1 do 1:10, pretpostavljeno od oko 1:1 do 1:5, najpoželjnije od oko 1:1 do 1:3, kao što su 1:1 i 1:2.
U realizacijama gde sastav dalje obuhvata terapeutski aktivno jedinjenje i gde je to pomenuto jedinjenje drospirenon, drospirenon je u količini od oko 0,4 % do 20 mas%, pretpostavljeno od oko 0,8 mas% do 10 mas%, poželjnije od oko 1,5 mas% do 5 mas%.
Dalji predmet pronalaska treba da obezbedi sastav ili formulaciju kako je to vode opisano koji dalje formulisan kao jedinični oblik doze, pretpostavljeno kao tableta, kapsula ili kesica.
Tipična realizacija pronalaska se odnosi na sastav ili formulaciju u obliku granula, peleta ili suvih kompresovanih smeša koje mogu biti napunjene u tvrde želatin kapsule ili kesice, ili kompresovane u jezgra tableta. U tom slučaju, sastav ili formulacija obuhvata (mas%): i) Aktivno sredstvo: kompleks između etinil estradiola i |5-ciklodekstrina;
ii) 0-95 mas% sredstava za punjenje kao što su laktoza, škrob,
celuloza i/ili druga;
iii) 0-15 mas%sredstava za vezivanje kao što su škrob, celuloza,
hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, maltodekstrin i/ili druga;
iv) 0-5 mas% klizna sredstva kao što je koloidalni silikon dioksid i/ili
drugi;
v) 0-15 mas% sredstava za dezintegraciju kao što su škrob,
karmeloza-kalcijum, kroskarmeloza-natrijum, karboksimetilskrob natrijum i/ili druga;
vi) 0-5 mas% stabilizatora/antioksidanata kao što su tokoferolacetat
propil galat, askorbinska kiselina, askorbinski palmitat i/ili druga; i vii) 0-5 mas% lubrikanata kao što je magnezijum stearat i/ili drugi.
U realizaciji gde sastav/formulacija dalje obuhvata terapeutski aktivno jedinjenje, kao što je progestogen, pretpostavljeno drospirenon, tipična formulacija može dalje da obuhvati 0,1-15 mas% drospirenona.
Posebno interesantna formulacija se odnosi na jedinični oblik doze koji obuhvata: Drospirenon (mikronizovan) 3,00mg Etinil estradiol kao p-ciklodekstrin klatrat (mikronizovan) 0,02mg<*>Laktoza 48,18mg<**>Kukuruzni škrob 28,00mg Magnezijum stearat 0,8 mg Voda (pomoć u postupku)<*>0,02 je koncentracija etinil estradiola (kada se ne uzima u razmatranje p-ciklodekstrin). Količina etinil estradiola u p-ciklodekstrin klatrat je 9,5 do 12,5%.
<**>količina laktoze koja se ima podesiti prema količini p-ciklodekstrina.
Dalji aspekt pronalaska se odnosi na postupak poboljšanja stabilnosti estrogena u farmaceutskom sastavu koji obuhvata estrogen i jedan ili više inertnih punilaca u granulatnom preparatu, postupak koji obuhvata sledeće korake: i) formiranje kompleksa između navedenog estrogena i
ciklodekstrina; i
ii) mešanje pod granulacionim uslovima navedenog kompleksa sa jednim ili više inertnih punilaca na takav način da relativna vlažnost konačnog granulata ne prelazi 60%, kako se to utvrđuje na temperaturi između 20°C i 40°C.
Kako je to ovde opisano, ovaj postupak stabilizovanja rezultira u sastavima koji su stabilniji nego ono što je izvešteno za konvencionalne sastave. Važne karakteristike koje vode poboljšanoj stabilnosti odnose se, bar delimično, na postupak granulacije i na pravilan izbor inertnih punilaca. Tako se, postupak poboljšanja stabilnosti odnosi na pravilno podešavanje relativne vlažnosti granuliranog preparata. Najvažnije je da relativna vlažnost ne srne da pređe 60% relativne vlažnosti, kako se to utvrđuje na temperaturi između 20°C i 40°C. Pretpostavljeno, relativna vlažnost ne prelazi 55%, poželjnije ne prelazi 45%, najpoželjnije ne prelazi 40%, kako se to utvrđuje na temperaturi između 20°C i 40°C.
U daljem odnosnom aspektu ovde, pronalazak se odnosi na postupak za poboljšanje stabilnosti estrogena u farmaceutskom sastavu koji obuhvata estrogen i jedan ili više inertnih punilaca, postupak koji obuhvata sledeće korake: i) formiranje kompleksa između estrogena i ciklodekstrina; i ii) dodavanje inertnih punilaca u količini da se minimizuje ukupna količina inertnih punilaca koji imaju potencijal oksidiranja veći ili sličan polivinilpirolidonu.
Cilj je da se isključi ili minimizuje količina inertnih punilaca, koji imaju oksidacione potencijale veće ili slične polivinilpirolidonu.
Tako se postupak stabilizovanja takođe odnosi na limitiranje sadržaja inertnih punilaca sa potencijalom oksidiranja većim od ili sličnim polivinilpirolidona, uključujući limitiranje sadržaja polivinilpirolidona u sastavima/formulacijama. Tako se interesantne realizacije pronalaska odnose na one gde jedan ili više inertnih punilaca obuhvata polivinilpirolidon u količini od najviše 2 mas%. Pretpostavljeno, količini je najviše 1 mas%, još poželjnije najviše 0,5 mas%, najpoželjnije najviše 0,2 mas%. U vrlo poželjnoj realizaciji, postupak poboljšanja stabilnosti se odnosi na isključenje polivinilpirolidona iz farmaceutskog sastava. Tako se postupak stabilizovanja estrogena u farmaceutskom sastavu odonosi na sastav/formulaciju koja je u osnovi oslobođena od polivinilpirolidona.
Dalji predmet pronalaska je da se obezbedi postupak za pripremanje sastava i formulacija koje su stabilne i homogene i kako je to opisanosupra.Pogodni uslovi postupka obuhvataju korake pripremanja granulacione tečnosti, individualnog punjenja aktivnih sredstava i jednog ili više inertnih punilaca u opremu pogodnu za granulaciju, granulaciju i sušenje. Ovde u pretpostavljenoj realizaciji, tako dobijene granule imaju relativnu vlažnost najviše 60%.
Tako se pronalazak odnosi na postupak za proizvodnju granuliranog preparata koji obuhvata kompleks izmeđi estrogena i ciklodekstrina, pri čemu postupanje kod pripremanja granulata obuhvata korake: i) punjenje kompleksa i jednog ili više inertnih punilaca u granulator;
ii) uvođenje tečnosti u napunjeni kompleks i jednog ili više inertnih punilaca pod granulacionim uslovima da bi se dobile granule koje imaju relativnu vlažnost koja ne prelazi 60%, kako je to utvrđeno na temperaturi između 20°C i 40°C.
Postupak vodi do novih sastava koji obuhvataju manje degradirani estrogen
i manje proizvoda degradacije u poređenju sa onim sastavima koji su proizvedeni konvencionalnim postupcima kao što su one granulacione
tehnike koje upotrebjavaju polivinilpirolidon i/ili tehnike gde relativna vlažnost nije odgovarajuće podešena.
Tako su, u pretpostavljenim realizacijama u skladu sa pronalaskom, uslovi granulacije čak još više ograničene na takav način da relativna vlažnost granuliranog preparata ne prelazi 55%, poželjno ne prelazi 45%, najpoželjnije ne prelazi 40%, kao što je to utvrđeno na temperaturi između 20°C i 40°C. Dalje, količina polivinilpirolidona je ograničena.
Kako je to već navedeno, formulacija obuhvata male doze aktinih sredstava, posebno etinil-estradiol-ciklodekstrin kompleksa. Shodno tome, kritično je da se postignu homogene formulacije i da ispunjavaju zahteve uniformnosti sadržaja. Tako je važno pitanje za razmatranje, kada se proizvode sastavi/formulacije koji sadrže male doze aktivnog sastojka, homogenost granuliranog preparata. Uobičajena praksa primenjuje upotrebu prethodnih mikseva aktivnog sastojka sa inertnim puniocem, n.pr., laktozom kada se proizvode formulacije sa malim dozama. Prethodni miks je normalno sačinjen u odvojenom koraku pravljenja smeše. Pa ipak, sadašnji pronalazači su razvili postupak za proizvodnju formulacija sa malim dozama bez koraka prethodnog mešanja aktivnog sredstva sa pogodnim inertnim puniocem.
Tako se, interesantna realizacija pronalaska odnosi na postupak kako je to opisanosupragde su kompleks i opciono dalje jedno ili više terapeutski aktivnih sredstava obezbeđeni kao individualna sredstva bez prethodnog mešanja sa inertnim puniocima. U daljoj realizaciji koja se na ovo odnosi, jedno ili više terapeutski aktivnih sredstava, kao što je drospirenon, su dalje dodati granulatoru.
Kako je to već navedeno, pravilno adaptirani postupak pronalaska vodi do proizvodnje homogenih šarži granulatnog preparata. U slučaju gde postupak dalje vodi do jediničnih oblika doze, kao što je tableta, uniformnost sadržaja je postignuta. Tako, u vrlo pogodnim realizacijama pronalaska, šarže konačnog granulata i/ili konačnih jediničnih oblika doze prilagođavaju se sa uniformnošću sadržaja tako da su u rasponu od 85% i 115%, pretpostavljeno u rasponu od 90% do 110%, još poželjnije u rasponu od 95% do 105%o. Uniformnost sadržine se utvrđuje uzimanjem 10 nasumičnih uzoraka granuliranog preparata ili nasumičnim uzimanjem 10 tableta iz šarže sa tabletama, utvrđivanjem kvantitativnog sadržaja estrogena u svakom uzorku ili tableti, i konačno izračunavanjem koeficijenta variranja na osnovu individualnih količina estrogena.
Male doze na koje se poziva u ovom kontekstu se odnose na sastave/formulacije koje obuhvataju kompleks u količini od oko 0,005% mas% do 20% mas%, pretpostavljeno od oko 0,01 mas% do 2 mas%, još poželjnije od oko 0,05 mas% do 1 mas%, čak još poželjnije od oko 0,1 mas% do 0,7 mas%, najpoželjnije od oko 0,15 mas% do 0,5 mas%.
Granulacija može biti obezbeđena bilo kojom opremom koja će dati stabilni i homogeni granulat u skladu sa pronalaskom. To znači bilo koju opremu pogodnu za dobijanje granula koje imaju relativnu vlažnost od najviše 60%), pri temperaturama od 20°C do 40°C. Pa ipak, u pretpostavljenoj realizaciji, granulacioni uslovi su obezbeđeni granulacijom fluidnog sloja.
Dalji predmet pronalaska se odnosi na upotrebu ovde i u primerima opisanih sastava u pripremanju medikamenta za kontracepciju kod žena, za terapiju zamene hormona, ili za tečenje akne ili PMDD (predmenstrualnog disfunkcionalnog poremećaja).
Upotreba jedinjenja ovog pronalaska za terapiju zamene hormona se odnosi na lečenje menopauznih, pred-menopauznih i/ili post-menopauznih simptoma kod žena. Medikament je pogodno formulisan tipično za oralnu upotrebu u skladu sa opštim znanjem stručnjaka u farmaceutskoj nauci.
U pretpostavljenoj realizaciji, medikament je pogodan za inhibiranje ovulacije kod žene. Po strani od njegove sposobnosti da inhibira ovulaciju, za sastav pronalaska je pronađeno da poseduje izražene anti-androgene osobine i prema tome može biti upotrebljen u prevenciji ili lečenju androgenom izazvanih poremećaja, posebno akne. Takva upotreba može biti nezavisna od uporedne upotrebe kao kontraceptivnog sredstva kako je to gore otkriveno. Dalje, pošto je drospirenon antagonist aldosterona, ima diuretske osobine pa je prema tome pogodan za protivdejstvo na osobine zadržavanja vode etinil estradiola.
Kako je to već navedeno, upotreba sastava za pripremanje medikamenta za oralnu administraciju, pretpostavljeno obuhvata upotrebu sastava koji obuhvataju kompleks između etinil estradiola i p-ciklodekstrina i dalje obuhvatanje terapeutski aktivnog sredstva. Najpoželjnije, sredstvo je drospirenon. U kombinaciji pretpostavljenih realizacija, doza etinil estradiola je od 0,015 m do 0,04 mg, posebno od 0,015 mg do 0,03 mg, a doza drospirenona je od oko 2,5 mg do 3,5 mg, posebno oko 3 mg za dnevnu jediničnu dozu. Još posebnije, sastavi pronalaska obuhvataju količinu drospirenona koji odgovara dnevnoj dozi od oko 3,0 do 3,5 mg i etinil estradiol u količini koja odgovara od oko 0,015 do 0,03 mg.
Medikament za upotrebu u inhibiciji ovulacije može biti jedno-fazni sastav, odnosno pripremanje pri čemu količine aktivnog sredstva ostaju konstantne tokom celog bar perioda od 21 dan, ili količine bilo jednog ili oba aktivna sredstva mogu varirati tokom perioda od 21 dan da bi se generisao preparat iz više faza, n.pr., pripremanje iz dve ili tri faze, suštinski objavljeno u, n.pr., EP 148 724.
U interesantnoj realizaciji ovog pronalaska koji se odnosi na upotrebu medikamenta za inhibiranje ovulacije, medikament se administrira svaki dan tokom bar 21. uzastopnog dana, dnevna doza obuhvata kombinaciju drospirenona i količini od oko 2 mg od oko 4 mg a etinil estradiola u količini od oko 0,01 do oko 0,05 mg, praćeno administriranjem, svakog dana od 7 ili manje uzastopnih dana, dnevne jedinične doze koja se sadrži aktivno sredstvo, ili alternativno, ne administriranjem jediničnih doza tokom 7 dana ili kraće.
U daljoj pogodnoj realizaciji, svako od jediničnih dnevnih doza koja obuhvata kombinaciju drospirenona i etinil estradiola ima se administrirati tokom 21, 22, 23 ili 24 uzastopnih dana, i svako od dnevnih jediničnih doza koje ne sadrže aktivno sredstvo mogu biti administrirani tokom 7, 6, 5 ili 4 uzastopna dana, kako već to odgovara. Dalje, dnevne jedinične doze koje obuhvataju kombinaciju drospirenona i etinil estradiola mogu biti administrirane 28 uzastopnih dana ili 30 ili 31 uzastopni dan. Pogodno, upotreba navedenog medikamenta obuhvata administriranje, svako dana od bar 21 uzastopnog dana, dnevne jedinične doze koja obuhvata kombinaciju drospirenona u količini od oko 2 mg do 4 mg i etinil estradiola u količini od oko 0,01 do 0,05 mg, praćeno administriranjem, svakog od 7 dana ili manje uzastopnih dana, dnevne jedinične doze koja sadrži samo etinil estradiol u količini od oko 0,01 mg o do oko 0,05 mg.
U ovom alternativnom postupku, dnevne jedinične doze koje obuhvataju drospirenon i etinil estradiol mogu biti administrirane tokom 21, 22, 23 ili 24 uzastopna dana, i pri čemu dneven jedinične doze koje obuhvataju samo etinil estradiol mogu potom biti administrirane tokom 7, 6, 5 ili 4 uzastopna dana, kako je to već odgovarajuće. U daljoj realizaciji postupka, dnevne jedinične doze koje obuhvataju kombinaciju drospirenona i etinil estradiola se administriraju 2-4, pretpostavljeno 2 do 3 puta 28 uzastopnih dana, praćeno administracijom dnevnih jediničnih doza koje obuhvataju kombinaciju drospirenona i etinil estradiola tokom 21 uzastopnog dana i potonjom administracijom dnevnih jediničnih doza koje obuhvataju samo etinil estradiol tokom 7 uzastopnih dana.
Ovaj pronalazak je dalje definisan putem Primera.
KRATAK OPIS PRIMERA
Primer 1 otkriva farmaceutski proizvod u skladu sa nekim realizacijama ovog pronalaska zajedno sa farmaceutskim proizvodima poznatim stručnjacima u nauci. Tabela 1.3 ilustruje ispunjavanje u smislu stabilnosti u poređenju sa poznatim formulacijama posle fiksnog perioda pod kontrolisanim uslovima okruženja. Podaci pokazuju da direktna kompresija smešanog pudera rezultira dobrom stabilnošću etinil estradiola kada je obezbeđen u obliku ciklodekstrin kompleksa (Proizvod D). Proizvod E se priprema da bude oslobođen od polivinilpirolidona u skladu sa ovim pronalaskom. Ovaj proizvod takođe pokazuje dobru stabilnost etinil estradiola uprkos tome što je proizveden granulacijom. Pa ipak, u slučaju gde proizvod uključuje polivinilpirolidon i koji je proizveden u skladu sa Primerom 3 u US 5,798,338
(Tableta A), proizvod ima slabu stabilnost.
Primer 2 ilustruje stabilnost EE u Formulacijama D i E u poređenju sa drugim formulacijama u pogledu kvara proizvoda izolovanih iz uzoraka nakon skladištenja posle fiksiranog perioda pod kontrolisanim uslovima okruženja.
Primer 3 otkriva sadržaje jedne realizacije ovog pronalaska, gde sastava dalje obuhvata drospirenon.
Primer 4 opisuje morfoligiju nekih fizičkih karakteristika tipičnog oblika doze formulacije u skladu sa ovim pronalaskom.
Primer 5 otkriva tipičan postupak za pripremanje tablete.
Primer 6 opisuje postupak u kome su proučavane određene fizičke osobine, naime konstanta brzine konstante disocijacije kompleksa između EE i CD. Za polu-život 1:1 kompleksa je utvrđeno da je 155,8 s a za konstantu disocijacije je utvrđeno da je 4,45 x 10"<3>s"<1>.
Primer 7 opisuje postupak u kome se proučava konstanta stabilnosti ekvilibrijuma (konstanta formiranja) kompleksa između EE i CD. Za konstantu stabilnosti 1:1 kompleksa je pronađeno daje 9,5 x 10~<4>M~<1>. Za rastvorljivost kompleksovanog etinil estradiola je pronađeno daje poboljšana u poređenju sa slobodnim steroidom.
Primer 8 opisuje postupak u kome se proučava konstanta stabilnosti ekvilibrijuma (konstanta formiranja) kompleksa između EE i CD. Otkrivena je konstanta stabilnosti u 1:1 i 1:2 kompleksu u kiselom medijumu. Za rastvorljivost kompleksovanog etinil estradiola je pronađeno da je poboljšana u poređenju sa slobodnim steroidom u kiselom medijumu.
Primer 9 otkriva postupak u kome je za konstantu disocijacije kiseline (pKa) EE-CD kompleksa u vodenom mediju utvrđeno daje otprilike 10,51 u poređenju sa pKaod otprilike 10,25 slobodnog steroida.
Primer 10 opisuje postupak u kome je utvrđen n-okatnol/voda koeficijent particije EE-CD kompleksa i njegova zavisnost od pH. Njegova log P vrednost je u rasponu od 3,20 do 3,53.
Primer 11 razmatra da li etinil estradiol-(3-ciklodekstrin kompleks može da postojiu višestrukim oblicima čvrstog stanja i da obezbedi postupke testiranja, koji mogu da otkriju i razlikuju između takvih oblika.
Primer 12 opisuje tipične preparate EE-CD kompleksa.
PRIMERI
Primer 1.
Degradacija etinil estradiola u različitim formulacijama.
Istražuju se komparativni podaci stabilnosti pet formulacija tablete koje obuhvataju etinil estradiol. Različite formulacije se razlikuju jedna od druge u pogledu postupka proizvodnje, upotrebe etinil estradiola u obliku ciklodekstrin kompleksa i upotrebu polivinilpirolidona 25.000 (PVP). Tableta A se priprema kako je to otkriveno u US 5,798,338, Primer 3, putem granulacije fluidnog sloja zasnovano na prethodnom mešanju aktivnog sastojka sa laktozom i bez podešavanja relativne vlažnosti granula. Tablete, B, C i E se pripremaju u skladu sa postupkom proizvodnje koji je ovde otkriven.
Rezultati
Sadržaj etinil estradiola se utvrđuje putem HPLC odmah posle proizvodnje (start) i posle skladištenja u različitim uslovima na 3 meseca i 12 meseci. Sadržaj etinil estradiola je izražen u odnosu na inicijalni sadržaj etinil estradiola koji je dodat svakoj formulaciji.
Primer 2.
Obrazovanje oksidacionih proizvoda degradacije etinil estradiola
Sadržaj poznatih oksidacionih proizvoda degradacije etinil estradiola se utvrđuje putem HPLC posle skladištenja tokom 12 meseci na 25°C i 60% relativne vlažnosti (RH) tokom 12 meseci. Molarni sadržaj svakog proizvoda degradacije je izražen relativno u odnosu na inicijalni molarni sadržaj etinil estradiola koji se dodaje svakoj fomulaciji. Istražuju se četiri formulacije kao i čist etinil estradiol i etinil estradiol p-ciklodekstrin kompleks. n.u = ne utvrđeno; 6-a-OH-EE = 6-a-hidroksi-etinil estradiol; 6-p-OH-EE = 6-(3-hidroksi-etinil estradiol; 6-Keto-EE = 6-keto-etinil estradiol; A9,11-EE = A9,11-etinil estradiol.
Primer 3.
Opisani su tipični sastavi koji se sastoja od jezgra tablete. Jezgro tablete može opciono biti obloženo filmom ili šećerom upotrebom opisanih sastojaka. Specifični sastojci su tipično pogodni sastojci u skladu sa pronalaskom, ali nisu limitirani samo na njih.
Primer 4.
Pretpostavljeni sastavi
Pretpostavljeni sastav se sastoji od dole registrovane. Veličina šarže je 200.000 - 550.000 tableta (položaj razvoja) i 2,5 Mio tableta pa do 5 Mio
tableta (položaj proizvodnje), svaka ponaosob. Voda se upotrebljava kao pomoć u postupku za proizvodnju mase tablete (granulacija fluidnog sloja) i oblaganje filmom.
Primer 5.
Postupak proizvodnje
Postupak proizvodnje obuhvata sledeće korake:
• Pripremi granulacionu Suspenduj kukuruzni škrob u prečišćenoj tečnost vodi i dodaj ovu suspenziju prečišćenoj vodi tokom mešanja • Pripremi granule Uvedi laktozu, drospirenon mikro 15, etinil estradiol-(3-ciklodekstrin kompleks mikro i kukuruzni škrob (deo) u granulator fluidnog sloja. Aktiviraj kontinuirani fluidni sloj i dodaj granulacionu tečnost. Osuši. Proveri relativnu vlažnost granulatne mase. Osuši granulatnu masu ukoliko je to potrebno sve dok se ne postigne željeni raspon relativne vlažnosti (30%-45%). • Pripremi tabletnu masu Uvedi kukuruzni škrob (deo) i magnezijum stearat u granulator fluidnog sloja. Mešaj. • Kompresuj tabletnu Izvesti na kružnoj mašini za tablete jezgra masu tableta • Pripremi suspenziju sa Suspenduj talk, crveni pigment ferioksida i film-oblogom titandioksida u prečišćenoj vodi i homogenizuj suspenziju. Rastvori hidroksipropilmetil celulozu u prečišćenoj vodi tokom mešanja. Kombinuj i homogenizuj smešu i proveri prinos. • Film-obloga Uvedi jezgra tableta u pogodni sredstvo za oblaganje i zagrej ih.
Ušpricaj sprejom odgovarajuću količinu suspenzije film-obloge kontinuirano na rotirajućim jezgrima tokom sušenja sa vrućim vazduhom. Poliraj i proveri uniformnost težine, vreme dezintegracije i prinos.
Primer 6.
Disocijacija EE- fi- CD kompleks
Utvrđuje se konstantna brzina konstante disocijacije EE-p-CD kompleksa u vodenom rastvoru.
Postupak testa
Kada se rastvori u vodi, etinil estradiol-p-Ciklodekstrin kompleks disocira u svoje komponente, etinil estradiol (EE) i ligand p-Ciklodekstrin (CD), praćeno pravilom ravnoteže dejstva masa.
U ovom proučavanju, brzina disocijacije 1:1 kompleksa se utvrđuje upotrebom postupka zaustavljenog ublaženog protoka putem
konduktometrijske detekcije. Posredan postupak se primenjuje na osnovu kompetitivne reakcije upotrebom natrijum-dodecilsulfata (SDS) koji takođe formira kompleks. SDS kao so je disociran u vodenom rastvoru i dovoljno doprinosi specifičnoj provodljivosti. Kada se SD" anjon vezuje za p-Ciklodekstrin, kompleks koji se formira će biti manje mobilan kao slobodni SD' jon u vodi i elektroprovodljivost rastvora će se smanjiti. Razlika u provodljivosti slobodnog DS" anjona i kompleksnog anjona se upotrebljava
da bi se detektovalo kinetičko oslobađanje etinil estradiola od klatrat kompleksa sa zaustavljenim kinetičkim aparatom koji ima detektor provodljivosti.
Pregled rezultata
Konstantna brzina disocijacije Etinil estradiol-p-Ciklodekstrin 1:1 kompleksa se utvrđuje da iznosi: Kd = 4,45 • 10"<3>s"1
Pod prvim određenim uslovima polu-život disocijacije Etinil estradiol-p-Ciklodekstrin 1:1 kompleksa se izračunava da iznosi: t1/2= 155,8 s (2,6 min)
Primer 7.
Konstantna stabilnost EE- p- CD kompleksa u bodenom rastvoru.
Utvrđuje se Ravnotežna konstanta stabilnosti (Konstanta formiranja) EE-p-CD kompleksa u vodenom rastvoru.
Poreklo
Supstanca lek etinil estradiol-p-ciklodekstrin kompleks je klatrat kompleks koji sadrži jedan molekul Etinil estradiola i dva molekula p-ciklodekstrina. Formiranje etinil estradiol-p-ciklodekstrin klatrat u vodenom rastvoru iz njegovih komponenti etinil estradila (S) i liganda p-ciklodekstrina (L) je definisano sledećim jednačinama prema pravilu dejstva masa.
Utvrđuje se putem tehnike fazne rastvorljivosti ravnotežna konstanta stabilnosti (konstante formiranja). Jedino je za K12dobijena gruba procena.
Pregled rezultata
Dobijeni su sledeći podaci putem tehnike dijagrama fazne rastvorljivosti (PSD) u vodenim rastvorima na 20°C.
Primer 8.
Konstanta stabilnosti EE- p- CD kompleksa u 0, 1 M HCI
Utvrđuje se ravnotežna konstanta stabilnosti (konstanat formiranja) EE-p-CD kompleksa u 0,1 M HCL kao što je to opisano u Primeru 7.
Pregled rezultata
Dobijeni su sledeći podaci tehnikom dijagrama fazne rastvorljivosti (PSD) u 0,1 M HCI na 20°C.
Primer 9.
Konstanta disocijacije EE- p- CD kompleksa u vodenom rastvoru
Utvrđuje se konstanta disocijacije kiseline EE-p-CD kompleksa u vodenom mediju.
Poreklo
Supstanca lek etinil estradiol-p-ciklodekstrin kompleks je klatrat kompleks koji sadrži jedan molekul etinil estradiola i dva molekula P-ciklodekstrina. U vodenom rastvoru, etinil estradiol-p-ciklodekstrin kompleks disocira u svoje komponente prema pravilu dejstva masa. Kod merenja se upotrebljava ograničenje disocijacije etinil estradiol-p-ciklodekstrin kompleksa u vodenom rastvoru koji sadrži otprilike 300 puta (0,0114 molarno) više p-ciklodekstrina od etinil estradiola. PKa se meri postupkom fotometrijskog titriranja praćenjem uputstva datog u Tehničkoj knjižiti procene okruženja.
Pregled rezultata
Utvrđuje se da je konstanta kisele disocijacije teinil estradiol-p-ciklodekstrin kompleksa na 20 °C: pKa= 10,51 ± 0,03
Radi upoređenja pKa etinil estradiola u odstustvu p-ciklodekstrina je: PKa = 10,25 ±0,04
Primer 10.
Log P vrednost EE- fi- CD kompleksa
Poreklo
Supstanca lek, etinil estradiol-p-ciklodekstrin kompleks, je kompleks koji sadrži jedan molekul etinil estradiola i dva molekula p-ciklodekstrina.
Deo etinil estradil-p-ciklodekstrin kompleksa se utvrđuje posle uravnoteženja u sistemu sa dve faze, n-oktanol/voda. Samo ukupna količina etinil estradiola u vodenoj i oktanskoj fazi može biti utvrđena. Radi utvrđivanja zavisnosti od pH očiglednog n-oktanol/voda koeficijenta raspodele etinil estradiola merenja se obavljaju na pH 5, 7 i 9 sa postupkom mućkanja balona u skladu sa OECD uputstvom 107<1>). Merenja se obavljaju sa vodenim rastvorima puferovanim na pH 5, 7 i 9. Utvrđuje se putem HPLC koncentracija etinil estradiola u svakoj fazi posle uravnoteženja na 25 °C.
Pregled rezultata
Primer 11.
Oblici u čvrstom stanju etinil estradiol- p- ciklodekstrin kompleksa.
Utvrđeni su višestruki oblici u čvrstom stanju etinil estradiol-(3-ciklodekstrin kompleksa, i obezbeđeni su postupci testiranja koji mogu da otkriju i razlikuju takve oblike.
Poreklo
Istražuju se različiti proizvodi kristalizacije dobijeni pod različitim uslovima kristalizacije, sušenja i skladištenja u pogledu oblika u čvrstom stanju. Primenjuje se odabiranje sledećih analitičkih postupaka da bi se identifikovali i karakterisali oblici u čvrstom stanju kako se već to proceni odgovarajućim i mogućim: Postupak difrakcije X-zraka na uzorcima praška (XRPD) Diferencijalna termalna analiza (DTA) u kombinaciji sa termogravimetrijom (TG)
Diferencijalna kalorimetrija skaniranja (DSC) u kombinaciji sa termogravimetrijom (TG)
Pregled rezultata
Dokazi o formiranju kompleksa se dobijaju istraživanjem čistog etinil estradiola i beta-ciklodekstrina, mehaničkih smeša obe supstance kako i uzoraka etinil estradiol-beta-ciklodekstrin kompleksa putem difrakcije X-zraka i termalne analize. Prema istraživanjima bar oko 90% etinil estradiola treba da se veže u kompleks.
Prevalentni oblik etinil estradiol-beta-ciklodekstrin kompleksa je onaj hidrata koji sadrži različite količine vode. Variranje sadržaja vode je posledica inherentne osobine slobodnog ciklodekstrina kao njegovih uključenih jedinjenja (kompleksi i klatrati), uravnoteženja bar dela hidrat-vode sa ambijentalnom atmosferom. Prilikom skladištenja, utvrđuje se uravnoteženi sadržaj vode koji zavisi od temperature, pritiska i relativne vlažnosti. Hidrat-voda može biti lako izgubljena sa kristalne rešetke. Pod još ozbiljnijim uslovima sušenja kristalna voda se može ukloniti, pa ipak rezultirajući materijal je ekstremno higroskopan i prema tome nije relevantan za lekovitu supstancu. Isto se odnosi na hidrate potpuno zasićene u vodi, koji su stabilni samo u prisustvu roditeljske tečnosti i pod relativnom vlažnošću većom od 97%. Tako, bilo koje razmatranje o oblicima u čvrstom stanju etinil estradiol-p-ciklodekstrin kompleksa mora da se koncentriše na karakterizaciju raspona hidrata koji imaju intermedijarne sadržaje vode sa gornjim limitom zasićenja vode.
Hidrat-voda je deo kristalne rešetke pa su prema tome alternacije sadržaja vode povezane sa promenama u kristalnoj rešetki. Ovo se manifestuje razlikama u uzoraka praška X-zraka šarži klatrat sa varirajućim sadržajem vode. Prema ovim uzorcima četiri različita oblika se mogu razlikovati. Šarže tipa I sadrže manje od 1% vode. U šaržama tipova II i III pronađeno je između 4% i 10% vode, i 8% i 15% vode, za svaki tip ponaosob. Tip IV se karakteriše sadržajem vode većim od 15%. Pa ipak, ne postoji jasna linija podele između dva susedna tipa. Pozicija vrhova difrakcije se menja postepeno zbog uvećanja i skupljanja kristalne rešetke tokom sorbcije i desorbcije. Istraživanja četiri tipa diferencijalnom termalnom analizom u kombinaciji sa termogravimetrijom pokazuju da dehidratacija nastaje između 25°Ci 170°C.
Različiti oblici se lako i povratno menjaju između sebe podešavanjem amijentalnih uslova vlažnosti. Ponašanje ukazuje na značajnu rigidnost strukturalnog okvira koji ne dopušta duboke alternacije osnovnog aranžmana beta-ciklodekstrin/etinil estradiol čvrstih blokova za građenje Tokom hidratacije i dehidratacije.
Primer 12.
Pripremanje etinil estradiol- beta- ciklodekstrin kompleksa
Etinil estradiol-beta-ciklodekstrin kompleks se dobija zajedničkim taloženjem kako dalje sledi: Postupak 1 (P1): Etinil estradiol se rastvar u etanolu. p-ciklodekstrin se rastvara na 45°C u vodi. Rastvor etinil estradiola se dodaje rastvoru p-ciklodekstrina. Dobijena suspenzija se meša nekoliko sati na 20 do 25°C i potom na 2°C. Proizvod kristalizacije se izoluje i osuši postupcima opisanim
infra.
Postupak 2 (P2): Etinil estradiol se rastvara u acetonu, p-ciklodekstrin se rastvara na 45°C u vodi. Rastvor etinil estradiola se dodaje rastvoru beta-ciklodekstrina. Dobijena suspenzija se meša nekoliko sati na temperaturama ispod 25°C. Potom se proizvod kristalizacije izoluje i osuši postupcima opisaniminfra.
Mehaničke smeše p-ciklodekstrina i etanol estradiola se pripremaju odmeravanjem težine i potom homogenizacijom mlevenjem u mešalici u pokretu.

Claims (35)

1. Sastav koji obuhvata: i) kompleks između estrogena i ciklodekstrina u granulatnom preparatu,naznačen time,što navedeni granulatni preparat sadrži polivinilpirolidon prisutan u koncentraciji od najviše 2 mas%; i opciono ii) jedan ili više inertnih punilaca, sastav koji ima takvu stabilnost da je navedeni estrogen u količini od bar 85 mas% u odnosu na inicijalni sadržaj navedenog estrogena posle skladištenja od 12 meseci na 40°C i pri 75 % relatvne vlažnosti (RH).
2. Sastav u skladu sa Zahtevom 1,naznačen time,što je estrogen odabran od grupe koja se sastoji od etinil estradiola (EE), estradiola, estradiolsulfamata, estradiolvalerata, estradiolbenzoata, estrona, i estronsulfata ili njihovih smeša.
3. Sastav u skladu sa Zahtevom 1 ili 2,naznačen time,što je estrogen odabran od grupe koja se sastoji od etinil estradiola (EE), estradiolsulfamata, estradiolvalerata, estradiolbenzoata, estrona, i estronsulfata ili njihovih smeša.
4. Sastav u skladu sa Zahtevom 3,naznačen time,što je estrogen etinil estradiol.
5. Sastav u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva,naznačen time,što je ciklodekstrin odabran od grupe koja se sastoji od a-ciklodekstrina, p-cikodekstrina, y-ciklodekstrina i njihovih derivata.
6. Sastav u skladu sa Zahtevom 5,naznačen time,što je ciklodekstrin 6-cikodekstrin ili njegovi derivati.
7. Sastav u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva,naznačen time,što je estrogen u količini koja odgovara terapeutski ekvivalentnoj količini etinil estradiola od oko 0,002 mas% do 2 mas%.
8. Sastav u skladu sa bilo kojim od Zahteva 1 do 6,naznačen time,što je estrogen u količini od oko 0,002 mas do 2 mas%.
9. Sastav u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva,naznačen time,što je estrogen etinil estradiol a ciklodekstrin je p-ciklodekstrin, etinil estradiol je u količini u odnosu na etinil-estradiol-p-ciklodekstrin kompleks od oko 5 mas% do 20 mas%.
10. Sastav u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva,naznačen time,što je estrogen u takvoj količini u odnosu na ciklodekstrin da je molarni odnos između estrogena i ciklodekstrina od oko 2:1 do 1:10.
11. Sastav u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva,naznačen time,što dalje obuhvata jedno ili više terapeutski aktivnih sredstava.
12. Sastav u skladu sa Zahtevom 11,naznačen time,što je jedno ili više terapeutski aktivnih sredstava progestogen.
13. Sastav u skladu sa Zahtevom 1 2,naznačen time,što je progestogen odabran od grupe koja se sastoji od drospirenona, levonogestrela, nogestrela, gestodena, dienogesta, ciproteronacetata, noretisterona, noretisteronacetata, desorgestrela i 3-keto-desorgestrela.
14. Sastav u skladu Zahtevom 13,naznačen time,što je progestogen drospirenon.
15. Sastav u skladu sa Zahtevom 14,naznačen time,što je drospirenon mikronizovan.
16. Sastav u skladu sa bilo kojim od Zahteva 14 ili 15,naznačen time,što je drospirenon u količini od oko 0,4 mas% do 20 mas%.
17. Sastav u skladu sa biio kojim od prethodnih zahteva,naznačen time,što granulatni preparat ima relativnu vlažnost najviše 55 %, kako je to utvrđeno na temperaturi između 20°C i 40°C.
18. Sastav u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva,naznačen time,što obuhvata najviše 1 mas% polivinilpirolidona.
19. Sastav u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva,naznačen time,što je jedan ili više inertnih punilaca odabrano od grupe koja se sastoji od škroba, celuloze, hidroksiprolipceluloze, hidroksipropilmetilceluloze i maltodekstrina.
20. Sastav u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva,naznačen time,što je kompleks mikronizovan.
21. Sastav u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva,naznačen time,što dalje obuhvata antioksidant.
22. Jedinični oblik doze,naznačen time,što sadrži sastav u skladu sa bilo kojim od Zahteva 1 -21.
23. Jedinični oblik doze u skladu sa Zahtevom 22,naznačen time,što je navedeni jedinični oblik doze u obliku tablete, kapsule ili kesice.
24. Postupak proizvodnje sastava koji obuhvata kompleks između estrogena i ciklodekstrina,naznačen time,što obuhvata korake: i) dobijanje kompleksa između estrogena i ciklodekstrina; ii) punjenje kompleksa i jednog ili više inertnih punilaca u granulator; iii) stavljanje tečnosti u napunjeni kompleks i jednog ili više inertnih punilaca pod uslovima granulacije tako da se dobiju granule koje imaju relativnu vlažnost koja ne prelazi 60%, kako se to utvrđuje na temperaturi između 20°C i 40°C, pri čemu kada je jedan ili više inertnih punilaca polivinilpirolidon prisutan je u sastavu u koncentraciji od najviše 2 mas%.
25. Postupak u skladu sa Zahtevom 24,naznačen time,što relativna vlažnost granulatnog preparata ne prelazi 55 %, kako je to utvrđeno na temperaturi između 20°C i 40°C.
26. Postupak u skladu sa Zahtevom 24 ili 25,naznačen time,što je estrogen odabran od grupe koja se sastoji od etinil estradiola (EE), estradiola, estradiolsulfamata, estradiolvalerata, estradiolbenzoata, estrona, i estron sulfata ili njihovih smeša.
27. Postupak u skladu sa Zahtevom 26,naznačen time,što je estrogen etinil estradiol (EE).
28. Postupak u skladu sa Zahtevima 24 do 27,naznačen time,što obuhvata najviše 1 mas% polivinilpirolidona.
29. Sastav,naznačen time,što se može dobiti iz postupka kako je to definisano u bilo kom od Zahteva 24 do 28.
30. Postupak za poboljšanje stabilnosti estrogena u sastavu,naznačen time,što obuhvata korake: i) formiranje kompleksa između estrogena i ciklodekstrina; i ii) mešanje pod uslovima granulacije navedenog kompleksa sa jednim ili više inertnih punilaca takvim da relativna vlažnost konačnog granulata ne prelazi 60 %, kako je to utvrđeno na temperaturi od 20°C i 40°C, pri čemu kada je jedan ili više inertnih punilaca polivinilpirolidon prisutan je u sastavu u koncentraciji od najviše 2 mas%.
31. Postupak u skladu sa Zahtevom 30,naznačen time,što sadrži najviše 1 mas% polivinilpirolidona.
32. Upotreba kompleksa između estrogena i ciklodekstrina za kontracepciju kod žena, pri čemu je navedeni kompleks u obliku sastava koji obuhvata granulatni preparat navedenog kompleksa, pri čemu navedeni sastav sadrži polivinilpirolidon koji je prisutan u koncentraciji od najviše 2 mas%, pri čemu sastav ima takvu stabilnost da je navedeni estrogen u količini od bar 85 mas% u odnosu na inicijalnu količinu navedenog estrogena nakon skladištenja 12 meseci na 40°C i pri 75 % relativnoj vlažnosti (RH).
33. Upotreba u skladu sa Zahtevom 32, pri čemu je navedeni sastav kako je definisan u bilo kom od Zahteva 2 do 21 ili kako je definisan u Zahtevu 29.
34. Upotreba kompleksa između estrogena i ciklodekstrina za pripremanje medikamenta za terapiju zamene hormona kod žena, pri čemu navedeni medikament sadrži sastav koji se sastoji od navedenog kompleksa u granulatnom preparatu, pri čemu kada navedeni granulatni preparat sadrži polivinilpirolidon koji je prisutan u koncentraciji od najviše 2 mas%, medikament ima takvu stabilnost da je navedeni estrogen u količini od bar 85 mas% u odnosu na inicijalnu količinu navedenog estrogena nakon skladištenja 12 meseci na 40°C i pri 75 % relativnoj vlažnosti (RH).
35. Upotreba u skladu sa Zahtevom 34, pri čemu je navedeni sastav kako je definisan u bilo kom od Zahteva 2 do 21 ili kako je definisan u Zahtevu 29.
YUP-512/03A 2000-12-20 2001-12-20 Sastavi estrogen-ciklodekstrin kompleksa RS50362B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25648400P 2000-12-20 2000-12-20
EP00610135A EP1216713A1 (en) 2000-12-20 2000-12-20 Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU51203A YU51203A (sh) 2006-08-17
RS50362B true RS50362B (sr) 2009-11-10

Family

ID=26073713

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20090299A RS57801B1 (sr) 2000-12-20 2001-12-20 Sastavi estrogen-ciklodekstrin kompleksa
YUP-512/03A RS50362B (sr) 2000-12-20 2001-12-20 Sastavi estrogen-ciklodekstrin kompleksa

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20090299A RS57801B1 (sr) 2000-12-20 2001-12-20 Sastavi estrogen-ciklodekstrin kompleksa

Country Status (29)

Country Link
US (3) US6958326B2 (sr)
EP (3) EP1216713A1 (sr)
JP (2) JP4782364B2 (sr)
KR (3) KR20030070905A (sr)
CN (1) CN1268396C (sr)
AT (1) ATE311204T1 (sr)
AU (3) AU1941802A (sr)
BG (1) BG66050B1 (sr)
BR (1) BRPI0116417B8 (sr)
CA (2) CA2432151C (sr)
CY (2) CY1106071T1 (sr)
CZ (2) CZ305671B6 (sr)
DE (1) DE60115499T2 (sr)
DK (2) DK1632237T3 (sr)
EA (2) EA011275B1 (sr)
EE (1) EE05282B1 (sr)
ES (2) ES2639537T3 (sr)
HR (2) HRP20030592B1 (sr)
HU (2) HU230745B1 (sr)
IL (3) IL156437A0 (sr)
LT (1) LT1632237T (sr)
ME (1) MEP38108A (sr)
MX (1) MXPA03005636A (sr)
NO (1) NO332726B1 (sr)
NZ (1) NZ526847A (sr)
RS (2) RS57801B1 (sr)
SI (2) SI1632237T1 (sr)
SK (1) SK287500B6 (sr)
WO (1) WO2002049675A1 (sr)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6787531B1 (en) * 1999-08-31 2004-09-07 Schering Ag Pharmaceutical composition for use as a contraceptive
US20020132801A1 (en) * 2001-01-11 2002-09-19 Schering Aktiengesellschaft Drospirenone for hormone replacement therapy
US6992075B2 (en) * 2003-04-04 2006-01-31 Barr Laboratories, Inc. C(14) estrogenic compounds
JP2007504239A (ja) * 2003-09-03 2007-03-01 マリンクロッド・インコーポレイテッド 顆粒状持続放出製剤およびその製造
RU2375053C2 (ru) * 2004-05-18 2009-12-10 Кемийски Инштитут Новая водорастворимая форма коэнзима q10 в форме комплекса включения с бета-циклодекстрином, способ ее получения и ее применение
US8022053B2 (en) * 2004-11-02 2011-09-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oral solid dosage forms containing a low dose of estradiol
UY29527A1 (es) 2005-05-13 2006-12-29 Schering Ag Composicinn farmaccutica que contienen gestrgenos y/o estrngenos y 5-metil - (6s) - tetrhidrofolato.
US20070287684A1 (en) * 2006-05-22 2007-12-13 Irshad Chaudry Methods and compositions for treating trauma-hemorrhage using estrogen and derivatives thereof
US8617597B2 (en) 2006-07-06 2013-12-31 Bayer Intellectual Property Gmbh Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid
CN101489563A (zh) * 2006-07-06 2009-07-22 拜耳先灵医药股份有限公司 用于避孕和预防先天性畸形风险的药物制剂
ES2327665T3 (es) * 2006-08-10 2009-11-02 JENAPHARM GMBH &amp; CO. KG Forma medicamentosa peroral con dienogest y etinilestradiol para la contracepcion.
HUP0700826A3 (en) * 2007-12-20 2010-03-29 Richter Gedeon Nyrt Coated tablet containing drospirenone and process for producing the same
KR20110020782A (ko) * 2008-04-24 2011-03-03 이브스트라, 인코포레이티드 장용 폴리머 중에 분산된 프로게스토겐 및 에스트로겐을 포함하는 경구 피임약 제형
US8735374B2 (en) * 2009-07-31 2014-05-27 Intelgenx Corp. Oral mucoadhesive dosage form
UY32836A (es) 2009-08-12 2011-03-31 Bayer Schering Pharma Ag Partículas estabilizadas que comprenden 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato
US10610528B2 (en) 2009-12-08 2020-04-07 Intelgenx Corp. Solid oral film dosage forms and methods for making same
US20110136815A1 (en) 2009-12-08 2011-06-09 Horst Zerbe Solid oral film dosage forms and methods for making same
KR20130097073A (ko) 2010-04-15 2013-09-02 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 초저-용량의 ｈｒｔ용 고체 경구 투여 형태
CA2796139A1 (en) 2010-04-15 2011-10-20 Bayer Intellectual Property Gmbh Low-dosed solid oral dosage forms for hrt
WO2012120365A1 (en) 2011-03-07 2012-09-13 Aurobindo Pharma Limited Stable pharmaceutical composition comprising ethinyl estradiol
EP2383279A1 (en) 2011-07-19 2011-11-02 Pantarhei Bioscience B.V. Process for the preparation of estetrol
US8586527B2 (en) 2011-10-20 2013-11-19 Jaipal Singh Cerivastatin to treat pulmonary disorders
CN102512688A (zh) * 2011-12-29 2012-06-27 上海新华联制药有限公司 尼尔雌醇-β-环糊精包合物及制剂和制备方法
CA2862076C (en) 2012-01-23 2020-04-21 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroid formulations and methods of treating cns disorders
RU2494757C1 (ru) * 2012-04-12 2013-10-10 Леонид Леонидович Клопотенко Фармацевтическая композиция, содержащая фермент дезоксирибонуклеазу, альфа-фетопротеин и глицирризиновую кислоту или ее соли: глицирризинат аммония, или дикалия, или тринатрия
WO2013172969A1 (en) 2012-05-15 2013-11-21 The Uab Research Foundation Methods and compositions for treating trauma-hemorrhage using estrogen and derivatives thereof
WO2014031792A2 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Sage Therapeutics Methods of treating epilepsy or tatus epilepticus
JOP20200195A1 (ar) 2014-09-08 2017-06-16 Sage Therapeutics Inc سترويدات وتركيبات نشطة عصبياً، واستخداماتها
AR105044A1 (es) 2015-06-18 2017-08-30 Sage Therapeutics Inc Soluciones de esteroides neuroactivos y sus métodos de uso, recipiente
LT3701944T (lt) 2015-06-18 2022-04-11 Estetra Srl Burnoje disperguojamas dozavimo vienetas, kurio sudėtyje yra estetrolio komponentas
ES2671160T3 (es) 2015-06-18 2018-06-05 Mithra Pharmaceuticals S.A. Unidad de dosificación orodispersable que contiene un componente estetrol
JP6813150B2 (ja) 2015-06-18 2021-01-13 エステトラ ソシエテ プリーヴ ア レスポンサビリテ リミテ エステトロールを含有する口腔内崩壊錠
PL3310345T3 (pl) 2015-06-18 2021-10-18 Estetra Sprl Ulegająca rozpadowi w jamie ustnej tabletka zawierająca estetrol
RU2640081C1 (ru) * 2016-07-11 2017-12-26 Общество с ограниченной ответственностью "ЛАЙФ САЙНСЕС ОХФК" Фармацевтическая композиция и лекарственное средство на основе клатратного комплекса N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам с циклодекстрином, способы его получения (варианты)
KR102712911B1 (ko) 2016-08-05 2024-10-04 에스테트라, 소시에떼 아 레스폰서빌리떼 리미떼 월경통 및 생리통의 관리방법
SG11202009725XA (en) 2018-04-19 2020-11-27 Estetra Sprl Compounds and their uses for alleviating menopause-associated symptoms
TWI801561B (zh) 2018-04-19 2023-05-11 比利時商依思特拉私人有限責任公司 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途
EP3666260A1 (en) 2018-12-13 2020-06-17 Laboratorios Leon Farma SA Ethinyl estradiol-beta-cyclodextrin complex and process for preparing thereof
TWI893101B (zh) 2020-04-16 2025-08-11 比利時商埃斯特拉有限責任公司 具有降低之副作用之避孕組成物
CN114225050B (zh) * 2022-01-29 2022-12-13 国家卫生健康委科学技术研究所 炔雌醇环糊精复合物的制备及应用
CN116617157B (zh) * 2023-05-25 2025-02-18 国家卫生健康委科学技术研究所 一种制备pH响应性炔雌醇复合水凝胶的方法

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4154820A (en) * 1976-02-23 1979-05-15 Akzona Incorporated Compositions containing alkali metal sulfate salts of conjugated estrogens and antioxidants as stabilizers
DE2652761C2 (de) 1976-11-16 1985-11-21 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 15,16-Methylen-Spirolactone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
JPS5527558A (en) * 1978-08-18 1980-02-27 Tokico Ltd Gas spring
HU190356B (en) 1981-10-27 1986-08-28 Richter Gedeon Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu Process for preparing steroid-gamma-cyclodextrin inclusion complexes with high water-solubility
US4383992A (en) 1982-02-08 1983-05-17 Lipari John M Water-soluble steroid compounds
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US4596795A (en) * 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
US4727077A (en) * 1985-02-20 1988-02-23 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Benzoyl urea compounds, process for their production, and antitumorous compositions containing them
US4877774A (en) 1987-09-09 1989-10-31 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Administration of steroid hormones
NL8801670A (nl) * 1988-07-01 1990-02-01 Walter Adrianus Josephus Johan Farmaceutisch preparaat.
US5229370A (en) 1988-08-15 1993-07-20 Ammeraal Robert N Water soluble branched beta cyclodextrin steroid complex
DE3916112A1 (de) 1989-05-16 1990-11-22 Schering Ag Dihydrospirorenon als antiandrogen
US4978532A (en) * 1989-08-11 1990-12-18 Pharmedic Co. Dosage form for administration of dehydroepiandrosterone
JP3207212B2 (ja) 1991-03-01 2001-09-10 久光製薬株式会社 吸収促進剤およびこれを含有する外用剤
US5472954A (en) * 1992-07-14 1995-12-05 Cyclops H.F. Cyclodextrin complexation
US5324718A (en) * 1992-07-14 1994-06-28 Thorsteinn Loftsson Cyclodextrin/drug complexation
DE4426709A1 (de) 1994-07-20 1996-01-25 Schering Ag Steroidale Sexualhormone enthaltende feste Arzneiformen
DK0782449T3 (da) * 1994-09-22 2003-08-04 Akzo Nobel Nv Fremgangsmåde til fremstilling af doseringsenheder ved vådgranulering
JP2920611B2 (ja) 1995-12-11 1999-07-19 株式会社シーエーシー 皮膚炎の治療外用剤
EP0956024B1 (en) * 1996-07-26 2004-07-21 Wyeth Monophasic oral contraceptive method and kit comprising a combination of progestin and estrogen
RO120603B1 (ro) * 1996-08-22 2006-05-30 Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. Compoziţie conţinând microparticule de substanţe insolubile în apă şi procedeu de preparare
DE19652196A1 (de) * 1996-12-16 1998-06-18 Jenapharm Gmbh Homogene steroidhaltige Präformulierungen zur Herstellung niedrigdosierter fester und halbfester pharmazeutischer Zubereitungen
DE19654609A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Schering Ag Therapeutische Gestagene zur Behandlung von Premenstrual Dysphoric Disorder
DE19848303A1 (de) * 1998-10-14 2000-04-20 Schering Ag Kombination aus Gestagenen und Zuckern
ATE257332T1 (de) * 1999-03-18 2004-01-15 Bristol Myers Squibb Co Vitamin formulierung für kardiovaskuläre gesundheit
JP2000336032A (ja) * 1999-05-26 2000-12-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd ピペラジンアセトアミド誘導体を含有する徐放性経口医薬品組成物
BR0014159A (pt) * 1999-08-31 2002-05-07 Schering Ag Combinação farmacêutica de etinilestradiol e drospirenona para uso como um anticoncepcional
IL150775A0 (en) * 2000-01-18 2003-02-12 Schering Ag Drospirenone for hormone replacement therapy

Also Published As

Publication number Publication date
US20070093451A1 (en) 2007-04-26
CY1119806T1 (el) 2018-06-27
SI1353700T1 (sl) 2006-02-28
LT1632237T (lt) 2017-10-10
BRPI0116417B1 (pt) 2019-04-02
NO20032805D0 (no) 2003-06-19
SK287500B6 (sk) 2010-12-07
AU2006225232B2 (en) 2007-09-27
KR20030070905A (ko) 2003-09-02
DK1632237T3 (en) 2017-09-25
HRP20030592A2 (en) 2005-06-30
AU2002219418B2 (en) 2006-07-06
HRP20070198A2 (hr) 2007-09-30
IL156437A0 (en) 2004-01-04
AU2006225232B8 (en) 2007-11-15
EP1216713A1 (en) 2002-06-26
US20020173487A1 (en) 2002-11-21
NO20032805L (no) 2003-08-20
EA200300669A1 (ru) 2004-02-26
HRP20070198B1 (hr) 2019-04-19
NO332726B1 (no) 2012-12-27
EA007411B1 (ru) 2006-10-27
IL156437A (en) 2008-03-20
BRPI0116417B8 (pt) 2021-05-25
CZ2015831A3 (sr) 2003-11-12
HU230299B1 (hu) 2015-12-28
CY1106071T1 (el) 2011-06-08
WO2002049675A1 (en) 2002-06-27
MEP38108A (en) 2011-02-10
CA2756207A1 (en) 2002-06-27
SI1632237T1 (sl) 2017-10-30
DE60115499T2 (de) 2006-08-10
HUP0302499A2 (hu) 2003-11-28
HU230745B1 (hu) 2018-01-29
US7569557B2 (en) 2009-08-04
MXPA03005636A (es) 2003-10-06
KR101275372B1 (ko) 2013-06-14
BG108002A (bg) 2004-08-31
EP1353700B1 (en) 2005-11-30
JP2004518656A (ja) 2004-06-24
YU51203A (sh) 2006-08-17
HRP20030592B1 (en) 2007-05-31
CZ307876B6 (cs) 2019-07-10
CA2432151C (en) 2012-01-24
SK9142003A3 (en) 2004-03-02
NZ526847A (en) 2005-01-28
DK1353700T3 (da) 2006-03-20
KR20080108161A (ko) 2008-12-11
EA011275B1 (ru) 2009-02-27
EE05282B1 (et) 2010-04-15
US20050182024A1 (en) 2005-08-18
JP4782364B2 (ja) 2011-09-28
EE200300298A (et) 2003-12-15
JP5015976B2 (ja) 2012-09-05
HK1055397A1 (en) 2004-01-09
BR0116417A (pt) 2003-12-30
RS57801B1 (sr) 2018-12-31
AU1941802A (en) 2002-07-01
AU2006225232A1 (en) 2006-10-26
JP2009102424A (ja) 2009-05-14
EP1632237B1 (en) 2017-06-21
US7163931B2 (en) 2007-01-16
RS20090299A (sr) 2009-11-10
AU2002219418C1 (en) 2002-07-01
ES2639537T3 (es) 2017-10-27
PL361799A1 (en) 2004-10-04
IL188250A0 (en) 2008-03-20
EP1632237A3 (en) 2006-04-12
CA2432151A1 (en) 2002-06-27
CZ305671B6 (cs) 2016-02-03
HUP0302499A3 (en) 2012-02-28
CA2756207C (en) 2014-02-11
ES2249387T3 (es) 2006-04-01
EP1632237A2 (en) 2006-03-08
CN1268396C (zh) 2006-08-09
IL188250A (en) 2012-02-29
US6958326B2 (en) 2005-10-25
CN1482921A (zh) 2004-03-17
DE60115499D1 (de) 2006-01-05
BG66050B1 (bg) 2010-12-30
HUP1500492A2 (en) 2003-11-28
EP1353700A1 (en) 2003-10-22
ATE311204T1 (de) 2005-12-15
KR20090120015A (ko) 2009-11-23
CZ20031985A3 (cs) 2003-11-12
EA200600884A1 (ru) 2006-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50362B (sr) Sastavi estrogen-ciklodekstrin kompleksa
ME00293B (me) Sastavi estrogen-ciklodekstrin kompleksa
HK1087941B (en) Compositions comprising drospirenone and a complex between ethinyl-estradiol and a cyclodextrin
HK1055397B (en) Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes
HK1087941A (en) Compositions comprising drospirenone and a complex between ethinyl-estradiol and a cyclodextrin