RS50369B - Supstituisani piridini i piridazini sa angiogeneznom inhibicionom aktivnošću - Google Patents

Supstituisani piridini i piridazini sa angiogeneznom inhibicionom aktivnošću

Info

Publication number
RS50369B
RS50369B YUP-229/02A YUP22902A RS50369B RS 50369 B RS50369 B RS 50369B YU P22902 A YUP22902 A YU P22902A RS 50369 B RS50369 B RS 50369B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
substituted
alkyl
optionally substituted
amlamino
group
Prior art date
Application number
YUP-229/02A
Other languages
English (en)
Inventor
Jacques P. DUMAS
Stephen J. BOYER
Julie A. DIXON
Robert N. SIBLEY
Teddy Kite Joe
Harold C.E. KLUENDER
Wendy LEE
Dhanapalan NAGARATHAM
Ning SU
Null Null
Original Assignee
Bayer Corporation,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Corporation, filed Critical Bayer Corporation,
Publication of YU22902A publication Critical patent/YU22902A/sh
Publication of RS50369B publication Critical patent/RS50369B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

OBLAST TEHNIKE:
Ova prijava se odnosi na lekove sa malim molekulima heterocikličnih jedinjenja, a preciznije na supstituisane piridine i piperazine koji imaju inhibirajuće dejstvo na angiogenezu.
STANJE TEHNIKE:
Vaskulogeneza obuhvatadenovoobrazovanje krvnih sudova od prekursora endotelijalnih ćelija ili angioblasta. Prve vaskularne strukture u embrionu se obrazuju vaskulogenezom. Angiogeneza obuhvata razvoj kapilara od postojećih krvnih sudova i predstavlja glavni mehanizam kojim se vaskularizuju organi, kao što su mozak i bubrezi. Dok je vaskulogeneza ograničena na samo embrionski razvoj, angiogeneza se može pojavljivati i kod odraslih osoba, na primer u toku trudnoće, ženskog ciklusa ili zarastanja rana.
Glavni regulator angiogeneze i vaskulogeneze, kako u embrionskom razvoju, tako i kod nekih bolesti koje zavise od angiogeneze je vaskularni endotelijalni faktor rasta (engl. vascular endothelial growth factor, skr. VEGF, koji se takođe naziva i vaskularnim faktorom propustljivosti, engl. vascular permeability factor, skr. VPF). VEGF predstavlja familiju mitogenskih izoformi koje rezultuju od alternativnog uplitanja iRNK i koje se javljaju u homodimeričkim formama. VEGF KDR receptor je veoma specifičan za vaskularne endotelijalne ćelije (vidi: Farrara etal. Enđocr. Rev. 1992, 13,18,Neufield et al.
FASEBJ. Vm, 13, 9).
Ekspresija VEGF je indukovana hipoksijom (Shweiki et al.Nature 1992, 359,843),kao i različitim citokinima i faktorima rasta, kao što su interleukin-1, interleukin-6, epidermalni faktor rasta i transformišući faktor rasta-a i -p.
Do danas je saopšteno da se VEGF i članovi familije VEGF vezuju za jednu ili više od tri transmembranskih kinaza receptora tirozina (Mustonen etal. J. CeUBiol., 1995, 129,895),VEGF receptor-1 (takođe poznat i kao flt-1 (engl. fms - like tvrosine kinase-1)), VEGFR-2 (takođe poznat i kao receptor koji sadrži domen zainsertovanje Mnaze (engl. kinase insert domain containing receptor, skr. KDR), misiji analog KDR-a je poznat kao kinaza fetalne jetre -1, (engl. fetal liver kinase-1, skr. flk-1)) i VEGFR-3 (takođe poznat i kao flt-4). Dokazano je da KDR i flt-1 imaju različita svojstva transdukcije (provođenja) signala (Waltenberger etal. J. BM Chem. 1994, 269,26988),Park et al.OncogeneVm, 10,135).Tako se KDR podvrgava tirozinskoj fosforilaciji koja jako zavisi od Uganda u intaktnim ćelijama, dok flt-1 pokazuje slabiji odgovor. Zbog toga je vezivanje za KDR kritičan zahtev za indukciju celog spektra bioloških odgovora posredstvom VEGF.
In vivo,VEGF igra centralnu ulogu u vaskulogenezi i indukuje angiogenezu i permeabilizaciju krvnih sudova. Deregulisana ekspresija VEGF doprinosi razvoju više različitih bolesti koje su karakterisane sa procesima abnormalne angiogeneze i/ili hiperpermeabilnosti. Regulacija redosleda transdukcije signala posredstvom VEGF zbog toga obezbeđuje koristan modalitet za kontrolisanje procesa abnormalne angiogeneze i/ili hiperpermeabilnosti.
Smatra se daje angiogeneza apsolutni preduslov za rast tumora iznad oko 1 - 2 mm. U tumorima koji su manji od ove granice kiseonik i hranljive materije mogu se dopremati do ćelija difuzijom. Međutim, nastavak rasta svakog tumora zavisi od angiogeneze nakon što isti dostigne izvesnu veličinu. Tumorigenske ćelije sa hipoksijskim oblastima tumora odgovoraju stimulacijom produkcije VEGF, koji pokreće aktivaciju mirujudh (maktivnih) endotelijalnih ćelija da bi stimulisao obrazovanje novih krvnih sudova (Shweiki et al.Proc. Nafl. Acađ. Sa'., 1995, 92,768).Osim toga produkcija VEGF u tumorskim oblastima gde nema angiogeneze može se nastaviti putem transdukcije ras signala (Grugel etal. J. Bio/. Chem., 1995, 270,25915,Rak et al.CancerRes. 1995, 55,4575).Studije o hibridizađji in situ pokazale su daje VEGF iRNK veoma jako regulisan kod širokog spektra humanih tumora, uključujući tu i karcinom pluća (Mattern et al.Br. J. Cancerl996, 73,931),tiroide (Viglietto et al.Oncogene 1995, 11,1569),dojke (Brown et al.Human Pathol. 1995, 26,86),gastrointestinalnog trakta (Brovm et al.CancerRes. 1993, 53,4727, Suzuki et al.CancerRes. 1996, 56,3004),bubrega i bešike (Brown et al.Am. J. Pathol. 1993, 1431, 1255},jajnika (Olson et al.CancerRes. 1994, 54,1255),materice (Guidi etal. J. Nafl Cancerlnst 1995, 87,12137), kao i angiosarkom (Hashimoto et al.Lab. Invest1995,73,859)i nekoliko vrsta intrakrariijalnih tumora (Plate et al.Nature1992,359,845,Phillips et al.Int J. Oncol. 1993, 2,913,Berkman et al. /Clin. Invest, 1993, 91,153).Neutralizacija monoklonalnih antitela za KDR pokazala se efikasnom u blokiranju tumorske angiogeneze (Kim et al.Nature 1993, 362,841,Rockwell et al.Mol. Cell. Differ. 1995, 3,315).
Prekomerna ekspresija VEGF, na primer, u uslovima ekstremne hipoksije, može dovesti do intraokularne angiogeneze, koja rezultuje sa hiperproliferacijom krvnih sudova, što eventualno dovodi do slepila Takav redosled događaja je zapažen kod više vrsta retinopatija, uključujući tu i dijabetsku retinopatiju, ishemijsku retinalno - vensku okluziju, retinopatiju usled prevremenog rođenja (Aiello et al.NewEngl. J. Med. 1994, 331,1480,Peer et al.Lab. Invest1995,72,638)i makularnu degeneraciju usled starenja (engl. age-related macular degeneration, skr. AMD, vidi, Lopez et al.Invest Opththalmol. Vis. Sci.1996,5^855).
Kod reumatoidnog artritisa (skr. RA), rast vaskularnog panusa može biti uzrokovan produkcijom angiogenetskih faktora. Nivoi imunoreaktivnog VEGF u sinovijalnoj tečnosti pacijenata od RA su visoki, dok su nivoi VEGF u sinovijalnoj tečnosti pacijenata sa drugim formama artritisa ili sa degenerativnim bolestima zglobova veoma niski (Koch et al. /Immunol. 1994, 152,4149).Na modelu kolagenskog artritisa kod pacova je dokazano da inhibitor angiogeneze AGM-170 sprečava neovaskularizaciju zglobova (Peacock etal. J. Exper. Med1992, 775,1135).
Dokazana je povećana ekspresija VEGF kod psorijaučne kože, kao i kod buloznih poremećaja koji su povezani sa subepideimalnim obrazovanjem plikova, kao što je bulozni pemfigoid, eritema multiforme i dermatitis herpetiformis (Brown etaLJ. Invest Dermatol. 1995, 104,744).
Pošto inhibicija transdukcije signala KDR-a dovodi do inhibicije angioceneze i permeabilizacije posredstvom VEGF, inhibitori KDR-a bili bi veoma korisni za lečenje bolesti koje su karakterisane sa procesima abnormalne angiogeneze i/ili hiperpermeabilnosti, uključujući tu i gore navedene bolesti.
Primeri ftalazina i drugih kondenzovanih piridazina koji su po strukturi slični onima iz predmetne prijave opisani su u sledećim patentima ili prijavama patenata: WO 9835958 (Novartis), US 5,849,741, US 3,753,988, US 3,478,028 i JP 03106875. Druge literaturne reference za ftalazine su El-Feky, SA, Bayoumy, B.E. i Abd El- Sami, Z.K., Egypt J. Chem. (1991), Volume Date 1990,33(2), 189 -197, Duhault, J., Gonnard, P. i Fenard, S., Buli. Soc. Chim. Biol., (1967), 49 (2), 177 -190 i Holava, H.M. i Jr, Partvka, RA, J. Med. Chem., (1969), 12,555 - 556. Jedinjenja prema predmetnom pronalasku se razlikuju od onih koja su opisana u svakoj od napred navedenih referenci, a samo su u Novartisovoj publikaciji takva jedinjenja opisana kao inhibitori angiogeneze.
Kao što je gore objašnjeno, jedinjenja koja inhibiraju angiogenezu mogu se primenM za lečenje različitih medicinskih stanja i zbog toga su poželjna. Takve materije su predmet predmetne prijave.
SUŠTINA PRONALASKA
Prema svom najširem aspektu predmetni pronalazak se odnosi na skup od tri grupe hemijskih jedinjenja ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prodraga, od kojih se svaki po opsegu preklapa sa drugima. Opšta stnikturna formula jedinjenja iz svakog od tri skupa jedinjenja je ista, ali treba se zapaziti da se definicije nekoliko grupa koje sadrži opšta struktura u svakom skupu unekoliko razlikuju. Tako se definisani skupovi hemijskih jedinjenja razlikuju jedan od drugog, ali se njihovi opsezi poklapaju.
Prvi skup jedinjenja ima opštu strukturnu formulu:
u kojoj
RMR<2>
zajedno obrazuju most koji sadrži dva T<2>radikala i jedan T<3>radikal, pri čemu pomenuti most, posmatran zajedno sa prstenom za koji je pričvršćen, obrazuje bicikličnu strukturu
pri čemu
svako T<2>nezavisno predstavlja N, CH ili CG<1>,
T<3>predstavlja S, 0, CR<4>Gl, C(R<4>)2ili NR<3>.
U gornjim podstrukturama G<1>je supstituent nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od
- N(R<6>>2.- NR<3>COR<6>, halogena, aMla, cikloalkila, nižeg alkenila, nižeg cikloalkenila, halogenom - supstituisanog alkila, amino - supstituisanog alkila, N - nižim aMlamino - supstituisanog alkila, N,N - di - nižim aMlamino - supstituisanog alkila, N - nižim alkanoilamino - supstituisanog alkila, hidroksi - supstituisanog alkila, cijano - supstituisanog alkila, karboksi - supstituisanog alkila, nižim alkosikarbonilom - supstituisanog alkila, fenil - nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog alkila, halogenom - supstituisanog alkilamino, amino - supstituisanog alkilamino, N - nižim aMlamino - supstituisanog aMlamino, N,N - di - nižim alkanoilamino - supstituisanog aMlamino, N - nižim alkanoilamino - supstituisanog aMlamino, hidroksi - supstituisanog aMlamino, cijano - supstituisanog aMlamino, karboksi - supstituisanog aMlamino, nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog aMlamino, cijano - supstituisanog aMlamino, nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog aMamino, fenil - nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog aMlamino, - OR<6>, - SR<6>, - S(0)R<6>, - S(0>2R<6>, halogenovanog nižeg alkoksi, halogenovanog nižeg aMMo, halogenovanog nižeg aMsulfonila, - OCOR<6>, - COR<6>, - C02R<6>, - CON(R<6>)2(- CH2OR<3>, - N02, - CN, amidino, gvanidino, sulfo, - B(OH)2, eventualno supstituisanog arila, eventualno supstituisanog heteroarila, eventualno supstituisanog zasićenog heterociklila, eventualno supstituisanog zasićenog heterociklilalkila, eventualno supstituisanog delimično nezasićenog heterociklila, eventualno supstituisanog delimično nezasićenog heterociklilalkila, - OC02R<3>, eventualno supstituisanog heteroarilalkila, eventualno supstituisanog heteroariloksi, - S(0)p (eventualno supstituisanog heteroarila), eventualno supstituisanog heteroarilaMloksi, - S(0)p (eventualno supstituisanog heteroarilalkila), - CHO,
-OCONG*6)^ -NR3C02R<6>i-NR3CON(R<6>)2.
Grupa R<3>je H ili niži alkil. R<6>je nezavisno izabrano iz grupe koja se sastoji od H, alkila, cikloalkila, eventualno supstituisanog arila, eventualno supstituisanog arila - nižeg alkila, nižeg alkila - N (R3)2 i nižeg alkila-OH.
U opštoj strukturnoj formuli (I) R<4>je H, halogen ili niži alkil. Donji indeks p je 0,1 ili 2 i X je izabrano iz grupe koja se sastoji od 0, S i NR<3.>
Vezni radikal Y je izabran iz grupe koja se sastoji od nižeg alkilena, - CH2 - 0 -, - CH2 - S -, - CH2 - NH -, - 0 -, - S-, - NH -, - 0 - CH2-, - S(0) -, - S(0)2-, - SCH2-, - S(0)CH2-, - S(0)2CH2-, - CH^O) -, -CH2S(0)2,- (CR<4>2)n-S(0)p- (petočlaniheteroaril) - (CR^-i- (CR<4>2)n-CtG<2>)(R<4>)- (CR<4>^-. Udve zadnje pomenute vezne grupe Y, n i s su svaki nezavisno 0 ili ceo broj od 1-2. Supstituent G<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od - CN, - C02R<3>, - CON(R<6>)2i - CH2N(R<6>)2.
Z predstavlja CR4 ili N.
Što se tiče prstena koji sadrži A, B, D, E i L, broj mogućih supstituenata G<3>na prstenu je označen sa donjim indeksom q, koji je 0,1 ili 2,
Supstituentni radikali G<3>su jednovalentni ili dvovalentni radikali izabrani iz grupe koja se sastoji od: nižeg alkila, - NR<3>COR<6>, karboksi - supstituisanog alkila, nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog alkila, - OR<6>, - SR<6>, - S(0)R<6>, - S(0)2R<6>, - OCOR<6>, - COR<6>, - C02R<6>-CH2OR<3>, - CON(R<6>)2, - S(0)2N(R<e>)2,
- N02, - CN, eventualno supstituisanog arila, eventualno supstituisanog heteroarila, eventualno supstituisanog zasićenog heterociklila, eventualno supstituisanog delimično nezasićenog heterociklila, eventualno supstituisanog heteroarilalkila, eventualno supstituisanog heteroariloksi, - S(0)p (eventualno supstituisanog heteroarila), eventualno supstituisanog heteroarilalkiloksi, - S(0)p (eventualno supstituisanog heteroarilalkila), - OCONCR6)* - NR<3>C02R<6>, - NR<3>C0N(R<6>)2i dvovalentnog mosta strukture T<2>=T<2>- T<3>. U ovom dvovalentnom mostu svako T2 nezavisno predstavlja N, CH ili CG<3>' i T<3>
predstavlja S, 0, CR^G<3>', C(R<4>)2ili NR<3>. G<3>' predstavlja bilo koji od napred definisanih radikala G<3>koji su jednovalentni i terminalno T<2>mosta je vezano za L i T<3>je vezano za D, obrazujući tako petočlani kondenzovani prsten.
U prstenu prikazanom sa leve strane u opštoj strukturnoj formuli (I), A i D nezavisno predstavljaju N ili CH, B i E nezavisno predstavljaju N ili CH i L predstavlja N ili CH, uz uslove da: a) ukupan broj N atoma u prstenu koji sadrži A B, D, E i L je 0,1,2 ili 3, b) kada L predstavlja CH i q = 0 ili kada je bilo koje G<3>jednovalentni supstituent, najmanje jedno od A i D je N atom i c) kada L predstavlja CH i kada je G<3>dvovalentni most strukture T2=T2 - T<3>, onda su A B, D i E takođe i CH.
J je prsten izabran iz grupe koja se sastoji od arila, piridila, i cikloalkila. Donji indeks q' predstavlja broj supstituenata G<4>na prstenu J i jednako je 0,1,2,3,4 ili 5.
Mogući supstituenti G<4>na prstenu J su jednovalentni ili dvovalentni radikali izabrani iz grupe koja se sastoji od - NCR6) 2. - NR3COR\ halogena, alkila, cikloalkila, nižeg alkenila, nižeg cikloalkenila, halogenom - supstituisanog alkila, amino - supstituisanog alkila, N - nižim alkilamino - supstituisanog alkila, N,N - di - nižim alkilamino - supstituisanog alkila, N - nižim alkanoilamino - supstituisanog alkila, hidroksi - supstituisanog alkila, cijano - supstituisanog alkila, karboksi - supstituisanog alkila, nižim alkoksikarbonilom supstituisanog alkila, fenil - nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog alkila, halogenom - supstituisanog alkilamino, amino - supstituisanog alkilamino, N - nižim alkilamino - supstituisanog alkilamino, N,N - di - nižim alkilamino - supstituisanog alkilamino, N - nižim alkanoilamino - supstituisanog alkilamino, hidroksi - supstituisanog aMlamino, cijano - supstituisanog alkilamino, karboksi
- supstituisanog alkilamino, nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog alkilamino, fenil - nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog aMamino, - OR<6>, - SR<6>, - S(0)R<6>, - S(0)2R<6>, halogenovanog nižeg alkoksi, halogenovanog nižeg alkiltio, halogenovanog nižeg alkilsulfonila, - OCOR<6>, - COR<6>, - CO2R<6>, - CON(R<6>)2, - CH2OR<3>, - NO2, ■ CN, amidino, gvanidino, sulfo, - B(0H)2, eventualno supstituisanog arila, eventualno supstituisanog heteroarila, eventualno supstituisanog zasićenog heterociklila, eventualno supstituisanog delimično nezasićenog heterociklila, - OCO2R<3>, eventualno supstituisanog heteroarilalkila, eventualno supstituisanog heteroariloksi, - S(0)p (eventualno supstituisanog heteroarila), eventualno supstituisanog heteroarilalkiloksi, - S(0)p (eventualno supstituisanog heteroarilalkila), - CHO, - 0C0N(R<6>)2, - NR<3>C02R<6>, - NR3C0N(R6)2 i dvovalentnih mostova koji obrazuju kondenzovani prsten, koji su pričvršćeni za prsten i povezuju njegove susedne položaje, pri čemu pomenuti mostovi imaju strukture: a)
pri čemu svako T2 nezavisno predstavlja N, CH ili CG4', T3 predstavlja S, O, CR<4>G<4>', C(R<4>)2
ili NR<3>, pri čemu G<4>' predstavlja bilo koji od gore definisanih radikala G<4>koji su jednovalentni i vezivanje za prsten J je realizovano preko terminalnih atoma T2 i T<3>,
b)
pri čemu svako T2 nezavisno predstavlja N, CH ili CG<4>', a G<4>' predstavlja bilo koji od gore
definisanih radikala G<4>koji su jednovalentni, uz uslov da maksimalno dva atoma mosta T<2>mogu biti N i da je vezivanje za prsten J realizovano preko tenriinalnih atoma T2 i
c)
pri čemu svakoT<4>, T<5>i T6nezavisno predstavlja O, S, CR<4>G4',C(R<4>)2ili NR<3>,aG4' predstavlja bilo koji od gore definisanih radikala G<4>koji su jednovalentni i vezivanje za prsten J je realizovano preko terrninalnih atoma T4 ili T<5>, uz uslove da: i) kada je jedno T<4>jednako 0, S ili NR<3>, onda je drugo T<4>jednako CR<4>G<4>' ili
C(R<4>)2,
ii) most koji sadrži T5 i T<6>atome može da ima maksimalno dva heteroatoma
O.SiliNi
iii) u mostu koji sadrži T<5>i T6 atome, kada su jedna T5 grupa i jedna T6 grupa O atomi ili su dve T<6>grupe 0 atomi, pomenuti O atomi su razdvojeni sa najmanje jednim atomom ugljenika.
Kada je G4 je alkil grupa koja je na prstenu J smeštena susedno vezi - (CR42)P - i X je NR<3>, pri čemu R<3>je alkil supstituent, onda G<4>i alkil supstituent R<3>na X mogu biti povezani tako da obrazuju most strukture - (CH2) p' pri čemu je p' jednako 2,3 ili 4, uz uslov da je zbir od p i p' jednak 2,3 ili 4, što rezultuje obrazovanjem prstena od 5,6 ili 7 članova koji sadrži azot.
Dodatni uslovi su da: 1) u G<1>, G<2>, G<3>i G<4>, kada je svaka od dve grupe R<3>ili R<6>alkil i kada su smeštene na istom N atomu one mogu biti povezane pomoću veze, 0, S ili NR<3>, da bi obrazovale heterociklično jedinjenje sa 5 - 7 atoma u prstenu koje sadrži N i 2) kada je aril, heteroaril ili heterociklil prsten eventualno supstituisan, taj prsten može imati do 5 supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od amino, mono - nižim alkilom - supstituisanog amino, di - nižim alkilom- supstituisanog amino, nižeg alkanoilamino, halogeno, nižeg alkila, halogenovanog nižeg alkila, hidroksi, nižeg alkoksi, nižeg alkiltio, halogenovanog nižeg alkoksi, halogenovanog nižeg alkiltio, nižeg alkanoiloksi, - C02R<3>, - CHO, - CH2OR<3>, - OC02R<3>, - CON(R<6>)2, - OCON(R<6>)2, - NR3CON(R6)2, nitro, amidino, gvanidino, merkapto, sulfo i cijano i 3) kada je bilo koja alkil grupa pričvršćena za 0, S ili N i ima hidroksilni supstituent, onda je pomenuti hidroksilni supstituent razdvojen sa najmanje dva atoma ugljenika od 0, S ili N za koje je pričvršćena ta alkil grupa.
Drugi skup jedinjenja ima opštu strukturnu formulu
u kojoj
R1 i R<2>:
zajedno obrazuju most koji sadrži dva T<2>radikala i jedan T3 radikal, pri čemu pomenuti most, posmatran zajedno sa prstenom za koji je pričvršćen, obrazuje bicikličnu strukturu
pri čemu
svako T<2>nezavisno predstavlja N, CH ili CG<1>,
T<3>predstavlja S, 0, CR<4>G<1>, C(R<4>)2ili NR<3>.
G<1>je supstituent nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od - NCR6)2, - NR3COR6 halogena, alkila, cikloalkila, nižeg alkenila, nižeg cikloalkenila, halogenom - supstituisanog alkila, amino - supstituisanog alkila, N - nižim alkilamino - supstituisanog alkila, N,N - di - nižim alkilamino - supstituisanog alkila, N - nižim alkanoilamino - supstituisanog alkila, hidroksi - supstituisanog alkila, cijano
- supstituisanog alkila, karboksi - supstituisanog alkila, nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog alkila, fenil - nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog alkila, halogenom - supstituisanog alkilamino, amino - supstituisanog alkilamino, N - nižim alkilamino - supstituisanog alkilamino, N,N - di - nižim alkilamino - supstituisanog alkilamino, N - nižim alkanoilamino supstituisanog alkilamino, hidroksi - supstituisanog alkila, cijano - supstituisanog alkila, karboksi - supstituisanog alkila, nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog alkilamino, fenil - nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog aMlamino, - OR<6>, - SR<6>, - S(0)R6, - S(0)2R6, halogenovanog nižeg alkoksi, halogenovanog nižeg aMltio, halogenovanog nižeg alkilsulfonila, - OCOR<6>, - COR<6>, - C02R<6>, - CONCR6)^ - CH2OR<3>, - N02, - CN, amidino, gvanidino, sulfo, - B(OH)2, eventualno supstituisanog arila, eventualno supstituisanog heteroarila, eventualno supstituisanog zasićenog heterociklila, eventualno supstituisanog zasićenog heterociklilalkila, eventualno supstituisanog delimično nezasićenog heterociklila, eventualno supstituisanog delimično nezasićenog heterociklilalkila, - OCO2R<3>, eventualno supstituisanog heteroarilalkila, eventualno supstituisanog heteroariloksi, - S(0)p (eventualno supstituisanog heteroarila), eventualno supstituisanog heteroarilalkiloksi, - S(0)p (eventualno supstituisanog heteroarilalkila), - CHO, - OCON(R<6>)2, - NR<3>C02R<6>
i-NR<S>CONO^.
Grupa R3 je H ili niži alkil. R6 je nezavisno izabrano iz grupe koja se sastoji od H, alkila, cikloalkila, eventualno supstituisanog arila, eventualno supstituisanog arila - nižeg alkila, nižeg alkila - N (R3) 2 i nižeg alkila-OH.
U opštoj stnikturnoj formuli (I) R<4>je H, halogen ili niži alkil, donji indeks pjeO,lili2iXje izabrano iz grupe koja se sastoji od 0, S i NR<3->
Vezni radikalY je izabran iz grupe koja se sastoji od nižeg alkilena, -CH2-0-,-CH2-S-,-CH2-NH -, - 0 -, - S -, - NH -, - 0 - CH2-, - S(0) -, - S(0)2-, - SCH2-, - S(0)CH2-, - S(0)2CH2-, - CH2S(0) -, - CH2S(0)2-, - (CR<4>^,,- S(0)p- (petočlani heteroaril) - (CR42)S- i - (CR<4>^- C(G<2>) (R<4>) - (CR<4>^. U dve zadnje pomenute vezne grupe Y, donji indeksi n i s su svaki nezavisno 0 ili ceo broj 1-2, G<2>je izabrano iz grupe koja se sastoji od - CN, - C02R<3>, - CON(R<6>)2i - CH2N(R<6>)2.
Z predstavlja N ili CR4.
Sto se tiče prstena koji sadrži A, B, D, E i L, broj mogućih supstituenata G<3>na prstenu je označen sa donjim indeksom q, koji je jednak 1 ili 2.
Substituenti G<3>su jednovalentni ili dvovalentni radikali izabrani iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, - NR<3>COR<6>, karboksi - supstituisanog alkila, nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog alkila, - OR<6>, -SR6, -S(0)R6, -S(0)2R6, -OCOR6, -COR6, - C02R6 -CH2OR3, -CONOt6);,, - S((»2N<R% -N02, -CN, eventualno supstituisanog arila, eventualno supstituisanog heteroarila, eventualno supstituisanog zasićenog heterociklila, eventualno supstituisanog delimično nezasićenog heterociklila, eventualno supstituisanog heteroarilalkila, eventualno supstituisanog heteroariloksi, - S(0)p (eventualno supstituisanog heteroarila), eventualno supstituisanog heteroarilalkiloksi, - S(0)p (eventualno supstituisanog heteroarilalkila), - 0C0N(R<6>)2, - NR3C02R6 - NR<3>CON(R<6>)2i dvovalentnog mosta strukture T2=T2 - T3. U ovom đvovalentnom mostu, svako T<2>nezavisno predstavlja N, CH ili CG<3>i T<3>predstavlja S, 0, CR<4>G<3>', C(R<4>)2ili NR<3>. G<3>' predstavlja bilo koji od gore definisanih G<3>koji su jednovalentni i terminalno T<2>je vezano za L i T3 je vezano za D, obrazujući tako petočlani kondenzovani prsten.
U prstenu koji je prikazan sa leve strane u opštoj strukturnoj formuli (I) A i D nezavisno predstavljaju CH, B i E nezavisno predstavljaju CH i L je CH, uz uslov da rezultujući fenil prsten ima kao G<3>supstituent pomenuti dvovalentni most strukture T<2>=T<2>- T3.
J je prsten izabran iz grupe koja se sastoji od arila, piridila i cikloalkila. Donji indeks q' predstavlja broj supstituenata G<4>na prstenu J i jednak je 0,1,2,3,4 ili 5.
G<4>je jednovalentni ili dvovalentni radikal izabran iz grupe koja se sastoji od - N (R6)2, - NR<3>COR<6>, halogena, alkila, cikloalkila, nižeg alkenila, nižeg cikloalkenila, halogenom - supstituisanog alkila, amino - supstituisanog alkila, N - nižim alkilamino supstituisanog alkila, N,N - di - nižim alkilamino - supstituisanog alkila, N - nižim aMlamino - supstituisanog aMla, hidroksi - supstituisanog aMla, cijano - supstituisanog aMla, karboksi - supstituisanog aMla, nižim alkoksMirbonilom - supstituisanog aMla, fenil - nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog aMla, halogenom - supstituisanog aMlamino, amino - supstituisanog aMlamino, N - nižim aMlamino - supstituisanog aMlamino, N,N - di - nižim aMlamino - supstituisanog aMlamino, N - nižim alkanoilamino - supstituisanog aMlamino, hidroksi - supstituisanog aMlamino, cijano - supstituisanog aMlamino, karboksi - supstituisanog aMlamino, nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog aMlamino, fenil - nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog aMlamino, - OR<6>, - SR<6>, - S(0)R<6>, - S(0)2R<6>, halogenovanog nižeg alkoksi, halogenovanog nižeg aMltio, halogenovanog nižeg aMlsulfonila, - OCOR6, - COR<6>, - C02R<5>, - CON(R<6>)2)- CH2OR<3>, - N02, - CN, amidino, gvanidino, sulfo, - B(OH)2, eventualno supstituisanog arila, eventualno supstituisanog heteroarila, eventualno supstituisanog zasićenog heterocMila, eventualno supstituisanog delimično nezasićenog heterociklila, - OC02R<3>, eventualno supstituisanog heteroarilaMla, eventualno supstituisanog heteroariloksi, - S(0)p (eventualno supstituisanog heteroarila), eventualno supstituisanog heteroarilalkiloksi, - S(0)p (eventualno supstituisanog heteroarilaMla), - CHO, - 0C0N(R<6>)2, - NR<3>C02R<6>, - NR<3>CON(R<6>)2i dvovalentnih mostova koji obrazuju kondenzovani prsten, koji su pričvršćeni za prsten J i povezuju njegove susedne položaje, pri čemu pomenuti mostovi imaju strukture:
a)
pri čemu svako T2 nezavisno predstavlja N, CH ili CG<4>', T3 predstavlja S, 0, CR<4>G<4>', C(R<4>)2ili NR<3>, a G<4>' predstavlja bilo koji od gore definisanih radikala G<4>koji su jednovalentni i vezivanje za prstenom J je realizovano preko terminalnih atoma T2 i T<3>, b)
pri čemu svako T<2>nezavisno predstavlja N, CH ili CG<4>', a G<4>' predstavlja bilo koji od gore
definisanih radikala G<4>koji su jednovalentni, uz uslov da maksimalno dva atoma mosta T<2>mogu biti N i vezivanje za prsten J je realizovano preko terminalnih atoma T<2>i
c)
I I
pri čemu svako T<4>, T<5>i T<6>nezavisno predstavlja 0, S, CI^G<4>', C(R<4>)2ili NR<3>, a G<4>' predstavlja bilo koji od gore identifikovanih radikala G<4>koji su jednovalentni i vezivanje za prsten J je realizovano preko terminalnih atoma T4 ili T<5>, uz uslove da: i) kada je jedno T<4>jednako 0, S ili NR<3>, onda je drugo T4 jednako CR<4>G4' ili
C(R<4>)2,
ii) most koji sadrži T<5>i T<6>atome može da ima maksimalno dva heteroatoma
O.SiliNi
iii) u mostu koji sadrži T5 i T6 atome, kada su jedna T<5>grupa i jedna T6 grupa 0 atomi ili su dve T3 grupe 0 atomi, pomenuti 0 atomi su razdvojeni sa najmanje jednim atomom ugljenika.
Kada je G<4>alkil grupa koja je smeštena na prstenu J susedno vezi - (CR42)P - i X je NR<3>, pri čemu R<3>je alkil supstituent, onda G<4>i alkil supstituent R<3>na X mogu biti povezani tako da obrazuju most strukture - (CH2V -, pri čemu je p' jednako 2,3 ili 4, uz uslov da je zbir od p i p' jednak 2,3 ili 4, što rezultuje obrazovanjem prstena od 5,6 ili 7 članova koji sadrži azot
Dodatni uslovi su da: 1) u G<1>, G<2>, G<3>i G<4>, kada je svaka od dve grupe R<3>ili R<6>alkil i kada su smeštene na istom N atomu one mogu biti povezane pomoću veze, O, S ili NR<3>, da bi obrazovale heterociklično jedinjenje sa 5 - 7 atoma u prstenu koji sadrži azot i 2) kada je aril, heteroaril ili heterođklil prsten eventualno supstituisan, taj prsten može imati do 5 supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od amino, mono - nižim alkilom - supstituisanog amino, di - nižim alkilom - supstituisanog amino, nižeg alkanoilamino, halogeno, nižeg alkila, halogenovanog nižeg alkila, hidroksi, nižeg alkoksi, nižeg alkiltio, halogenovanog nižeg alkoksi, halogenovanog nižeg alkiltio, nižeg alkanoiloksi, - C02R<3>, - CHO, - CH2OR<3>, - OC02R<3>, - CON(R<6>)2, - OCON(R6)2, - NR<3>CON(R<6>)2, nitro, amidino, gvanidino, merkapto, sulfo i cijano i 3) kada je bilo koja alkil grupa pričvršćena za O, S ili N i ima hidroksilni supstituent, onda je pomenuti hidroksilni supstituent razdvojen sa najmanje dva atoma ugljenika od 0, S ili N za koje je pričvršćena ta alkil grupa.
Treći skup jedinjenja ima opštu strukturnu formulu
u kojoj
R<i>iR<2>:
zajedno obrazuju most koji sadrži dva T<2>radikala i jedan T<3>radikal, pri čemu pomenuti most, posmatran zajedno sa prstenom za koji je pričvršćen, obrazuje bicikličnu strukturu
pri čemu
svako T2 nezavisno predstavlja N, CH ili CG<1>,
T<3>predstavlja S, O, CRte<1>, C (R4)2 ili NR<3>-
G<1>je supstituent nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od - N (R6) 2, - NR<3>COR<6>, halogena, alkila, cikloalkila, nižeg alkenila, nižeg cikloalkenila, halogenom - supstituisanog alkila, amino - supstituisanog alkila, N - nižim alkilamino - supstituisanog alkila, N,N - di - nižim alkilamino - supstituisanog alkila, N - nižim alkanoilamino - supstituisanog aMla, hidroksi - supstituisanog aMla, cijano - supstituisanog aMla, karboksi - supstituisanog aMla, nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog aMla, fenil - nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog aMla, halogenom - supstituisanog aMlamino, amino - supstituisanog aMlamino, N - nižim aMlamino - supstituisanog aMlamino, N,N - di - nižim aMlamino - supstituisanog aMlamino, N - nižim alkanoilamino supstituisanog aMla, hidroksi - supstituisanog aMlamino, cijano - supstituisanog aMlamino, karboksi - supstituisanog aMlamino, nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog aMlamino, fenil - nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog aMlamino, - OR<6>, - SR<6>, - S(0)R<6>, - S(0)2R<6>, halogenovanog nižeg alkoksi, halogenovanog nižeg aMMo, halogenovanog nižeg aMlsulfonila, - OCOR<5>, - COR<6>, - C02R<6>, - C0N(R<6>)2, - CH20R<3>, - N02, - CN, amidino, gvanidino, sulfo, - B(OH)2, eventualno supstituisanog arila, eventualno supstituisanog heteroarila, eventualno supstituisanog zasićenog heterocMila, eventualno supstituisanog zasićenog heterocMilaMla, eventualno supstituisanog delimično nezasićenog heterociklila, eventualno supstituisanog delimično nezasićenog heterociklilaMla, - OC02R3, eventualno supstituisanog heteroairlalkila, eventualno supstituisanog heteroariloksi, - S(0)p (eventualno supstituisanog heteroarila), eventualno supstituisanog heteroarilaMloksi, - S(0)p (eventualno supstituisanog heteroarilaMla), - CHO, - OCONCR6)^ -NR^O^i-NRSCONCR6)^
Grupa R<3>je H ili niži alkil. R<6>je nezavisno izabrano iz grupe koja se sastoji od H, alkila, cikloalkila, eventualno supstituisanog arila, eventualno supstituisanog arila - nižeg alkila, nižeg alkila - N(R3>2 i nižeg alMla-OH.
U opštoj strukturnoj formuli (0 R<4>je H, halogen ili niži alku, donji indeks p je 0,1 ili 2 i X je izabrano iz grupe koja se sastoji od 0, S i NR<3,>
Vezni radikal Y je izabran iz grupe koja se sastoji od nižeg alkilena, - CH2 - 0 -, - CH2 - S -, - CH2 - NH -, - 0 -, - S-,- NH -, - 0 - CH2-, - S(0) -, - S(0)2-, - SCH2-, - S(0)CH2-, - S(0)2CH2-, - CH^O) -, - CH2S(0)2-, - (CR<4>2)n- S(0)p- (petočlani heteroaril) - (CR42>S - i - (CR<4>2)n- C(G2)(R4) - (CR4^-. U dve zadnje pomenute vezne grupe Y, donji indeksi n i s su svaki nezavisno 0 ili ceo broj od 1 - 2 i G<2>je izabrano iz grupe koja se sastoji od - CN, - C02R<3>, - CON(R<6>)2i - CH2N(R<6>)2.
Z predstavlja CR<4>.
Što se tiče prstena koji sadrži A, B, D, E i L, broj mogućih supstituenata G<3>na prstenu je označen sa donjim indeksom q, koji je jednak 1 ili 2.
Substituenti G<3>su jednovalentni ili dvovalentni radikali izabrani iz grupe koja se sastoji od
- NR^OR6, karboksi - supstituisanog alkila, nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog alkila, - OR<6>, - SR<6>, - S(0)R6, - S(0)2R<6>, - OCOR6, - COR6, - C02R6 - CH2OR3, - CON^, - StO^NCR6);;, - N02, - CN, eventualno supstituisanog arila, eventualno supstituisanog heteroarila, eventualno supstituisanog zasićenog heterociklila, eventualno supstituisanog delimično nezasićenog heterociklila, eventualno supstituisanog heteroarilalkila, eventualno supstituisanog heteroariloksi, - S(0)p (eventualno supstituisanog heteroarila), eventualno supstituisanog heteroarilalkiloksi, - S(0)p (eventualno supstituisanog heteroarilalkila), - OCONOt6)^ - NR<3>C02R<6>, - NR3C0N(R6)2 i dvovalentnog mosta strukture T<2>-T2 - T<3>. U ovom dvovalentnom mostu, svako T<2>nezavisno predstavlja N, CH ili CG<3>i T<3>predstavlja S, 0, CR^', C^)2ili NR<3>. G<3>' predstavlja bilo koji od gore definisanih radikala G<3>koji su jednovalentni i terrninalno T<2>je vezano za L i T3 je vezano za D, obrazujući tako petočlani kondenzovani prsten.
U prstenu koji je prikazan sa leve strane u opštoj strukturnoj formuli (I) A i D nezavisno predstavljaju N ili CH, B i E nezavisno predstavljaju N ili CH i L predstavlja N ili CH, uz uslove da; a) ukupni broj N atoma u prstenu koji sadrži A B, D, E i L je 0,1,2, ili 3 i b) kada L predstavlja CH i bilo koje G<3>je jednovalentni supstituent, najmanje jedno od A i D je N atom i c) kada L predstavlja CH i G<3>je dvovalentni most strukture T<2>= T<2>- T<3>, onda su A B, D i E takođe i CH.
J je prsten izabran iz grupe koja se sastoji od arila, piridila i cikloalkila. Donji indeks q' predstavlja broj supstituenata G<4>na prstenu J i jednak je 0,1,2,3,4 ili 5.
G4 je jednovalentni ui dvovalentni radikal izabran iz grupe koja se sastoji od - N(R<6>)2, - NR<3>COR<6>, halogena, alkila, cikloalkila, nižeg alkenila, nižeg đkloalkenila, halogenom - supstituisanog alkila, amino - supstituisanog alkila, N - nižim aMlamino - supstituisanog aMla, N,N - di - nižim aMlamino - supstituisanog aMla, N - nižim aMmoilamino - supstituisanog aMla, hidroksi - supstituisanog aMla, cijano
- supstituisanog aMla, karboksi - supstituisanog aMla, nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog aMla, fenil - nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog aMla, halogenom - supstituisanog aMlamino, amino - supstituisanog aMlamino, N - nižim aMlamino - supstituisanog aMlamino, N,N - di - nižim aMlamino - supstituisanog aMlamino, N - nižim aMuioilamino - supstituisanog aMlamino, hidroksi - supstituisanog aMlamino, cijano - supstituisanog aMlamino, karboksi - supstituisanog aMlamino, nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog alkilamino, fenil - nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog aMlamino, - OR6, - SR<6>, - S(0)R<6>, - S(0)2R<6>, halogenovanog nižeg alkoksi, halogenovanog nižeg aMltio, halogenovanog nižeg aMlsulfonila, - OCOR<6>, - COR6, - C02R<6>, - CON(R<6>)2, - CH2OR3, - N02, - CN, amidino, gvanidino, sulfo, - B(OH)2, eventualno supstituisanog arila, eventualno supstituisanog heteroarila, eventualno supstituisanog zasićenog heterociklila, eventualno supstituisanog delimično nezasićenog heterociklila, - OC02R<3>, eventualno supstituisanog heteroarilaMla, eventualno supstituisanog heteroariloksi, - S(0)p (eventualno supstituisanog heteroarila), eventualno supstituisanog heteroarilaMloksi, - S(0)p (eventualno supstituisanog heteroarilaMla), - CHO, - OCONOR6)^ - NR<3>C02R<6>, - NR<3>CON(R<6>)2i dvovalentnih mostova koji obrazuju kondenzovani prosten, koji su pričvršćeni za prsten J i povezuju njegove susedne položaje, pri čemu pomenuti mostovi imaju strukture:
a)
pri čemu svako T2 nezavisno predstavlja N, CH ili CG4', T3 predstavlja S, 0, CR<4>G<4>', C(R<4>)2,
ili NR<3>, a G<4>' predstavlja bilo koji od gore definisanih radikala G<4>koji su jednovalentni i vezivanje za prsten J je realizovano preko tenninalnih atoma T2 i T<3>,
b)
pri čemu svako T2 nezavisno predstavlja N, CH ili CG<4>', a G<4>' predstavlja bilo koji od gore definisanih radikala G<4>koji su jednovalentni, uz uslov da maksimalno dva atoma mosta T<2>mogu biti N i vezivanje sa prstenom J je realizovano preko tenninalnih atoma T<2>i
c)
pri čemu svako T4,T5 iT6 nezavisno predstavlja 0, S, CR<4>G<4>', C(R<4>)2ili NR<3>,aG4' predstavlja bilo koji od gore definisanih radikala G<4>koji su jednovalentni i vezivanje sa prstenom J je realizovano preko terminalnih atoma T4 ili T5, uz uslove da: i) kada je jedno T4 jednako O, S ili NR<3>, onda je drugo T<4>jednako CR<4>G<4>' ili
C(R<4>)2,
ii) most koji sadrži T<5>i T6 atome može da ima maksimalno dva heteroatoma
O.SiliNi
iii) u mostu koji sadrži T<5>i T3 atome, kada su jedna T5 grupa i jedna T<6>grupa 0 atomi ili su dve T<6>grupe 0 atomi, pomenuti O atomi su razdvojeni sa najmanje jednim atomom ugljenika
Kada je G<4>alkil grupa koja je smeštena na prstenu J susedno vezi - (CR<4>2>P- i X je NR<3>, pri čemu je R<3>alkil supstituent, onda G<4>i alkil supstituent R<3>na X mogu biti povezani tako da obrazuju most strukture - (CH2)P' -, pri čemu je p' jednako 2,3 ili 4, uz uslov da je zbir od p i p' jednak 2,3 ili 4, što rezultuje obrazovanjem prstena od 5,6 ili 7 članova koji sadrži azot
Dodatni uslovi su da: 1) u G<1>, G<2>, G<3>i G<4>, kada je svaka od dve grupe R<3>ili R<6>alkil i kada su smeštene na istom N atomu, one mogu biti povezane pomoću veze, O, S ili NR<3>, da bi obrazovale heterociklično jedinjenje sa 5 - 7 atoma u prstenu koji sadrži azot i 2) kada je aril, heteroaril ili heterociklil prsten eventualno supstituisan, taj prsten može imati do 5 supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od amino, mono - nižim alkilom - supstituisanog amino, di - nižim alkilom - supstituisanog amino, nižeg alkanoilamino, halogeno, nižeg alkila, halogenovanog nižeg alkila, hidroksi, nižeg alkoksi, nižeg alkiltio, halogenovanog nižeg alkoksi, halogenovanog nižeg alkiltio, nižeg alkanoiloksi, - C02R<3>, - CHO, - CH2OR<3>, - OC02R<3>, - CON(R<6>)2, - OCONCR6)^ - NR<3>CON(R<6>)2, nitro, amidino, gvaniđino, merkapto, sulfo i cijano i 3) kada je bilo koja alMl grupa pričvršćena za 0, S ili N i ima hidroksilni supstituent, onda je pomenuti hidroksilni supstituent razdvojen sa najmanje dva atoma ugljenika od 0, S ili N za koje je pričvršćena ta alkil grupa.
Farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja, kao i obično primenjivani prodragovi ovih jedinjenja, kao što su 0 - acil derivati jedinjenja prema pronalasku koji sadrže hidroksi grupe, takođe se nalaze u okviru pronalaska.
Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedno ili više jedinjenja prema pronalasku ili njihove soli ili prodragove u farmaceutski prihvatljivom nosaču.
Pronalazak se takođe odnosi na metod za primenu ovih materija za lečenje sisara čije stanje je karakterisano sa procesima abnormalne angiogeneze ili hiperpermeabilnosti, koji sadrži davanje sisani jedinjenja prema pronalasku ili njegove soli ili prodraga u količini koja je delotvorna za lečenje tog stanja.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
Definicije:
Prefiks "niži" označava radikal koji ima do 7 atoma, uključujući i taj broj, a posebno do 5 atoma ugljenika, uključujući i taj broj, pri čemu su radikali o kojima se radi normalni ili razgranati, sa jednostjaikim ili višestriikim grananjem.
"Alkil" označava ugljovodonični radikal koji ima do 12 atoma ugljenika, uključujući i taj broj, koji može biti normalan ili razgranat, sa jednostrukim ili višestjiikim grananjem. Alkil je naročito niži alkil.
Tamo gde se za jedinjenja, soli ili slično koristi množina smatra se da ona takođe označava i pojedinačna jedinjenja, soli ili slično.
Svi asimetrični atomi ugljenika mogu biti prisutni u (R) -, (S) - ili (R,S) - konfiguraciji, a prvenstveno u (R) - ili (S) - konfiguraciji. Supstituenti na dvostrukoj vezi ili prstenu mogu biti prisutni u đs - (- Z -) ili trans - (= E -) formi. Zbog toga se jedinjenja mogu biti javljati ili kao smeše izomera ili kao čisti izomeri, a prvenstveno kao enantiomerao čisti dijastereomeri i imati čiste cis - ili trans - dvostruke veze.
Niži audlen Y može biti razgranat ili normalan, ali je prvenstveno normalan, a prvenstveno metilen (- CH2), etilen (- CH2- CH2), trimetilen (- CH2- CH2- CH^ ili tetrametilen (- CH2CH2CH2CH2). Kada je Y niži alkilen, onda je najprednosnije metilen.
"Aril" označava aromatični radikal koji ima 6 do 14 atoma ugljenika, kao što su fenil, naftu, fluorenil ili fenantrenil.
"Halogen" označava fluor, hlor, brom ili jod, ali je naročito fluor, hlor ili brom.
"Piridil" označava 1 -, 2 - ili 3 - piridil, ali je naročito 2 - ili 3 - piridil.
"Cikloalkil" je zasićeno karbociklično jedinjenje koje sadrži između 3 i 12 atoma ugljenika, a prvenstveno 3 do 8 atoma ugljenika.
"Cikloalkenil" označava nereaktivno i nearomatično nezasićeno karbociklično jedinjenje koje sadrži između 3 i 12 atoma ugljenika, a prvenstveno 3 do 8 atoma ugljenika i ima do tri dvostruke veze. Stručnjacima iz odgovarajuće oblasti je dobro poznato da cikloalkenil grupe koje se razlikuju od aromatičnih jedinjenja po tome što nemaju samo jednu dvostruku vezu, kao što je cikloheksadien, nisu dovoljno nereaktivne da bi bile prihvatljive kao supstance za lekove i zbog toga se njihova primena kao supstituenata ne nalazi u okviru ovog pronalaska.
Cikloalkil i cikloalkenil grupe mogu sadržati tačke grananja tako da su supstituisane sa alkil ili alkenil grupama. Primeri takvih razgranatih cikličnih grupa su 3,4 - dimeticiklopentil, 4 - alilcikloheksil ili 3
- etilciklopent- 3 - enil.
Soli su naročito farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule I, kao što su, na primer, kisele adicione soli, a prvenstveno sa organskim ili neorganskim kiselinama, od jedinjenja formule I sa baznim atomom azota. Podesne neorganske kiseline su, na primer, hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina ili fosforna kiselina. Podesne organske kiseline su, na primer, karbonske kiseline, fosfonske, sulfonske ili sulfamino kiseline, na primer, sirćetna kiselina, propionska kiselina, oktanska kiselina, dekanska kiselina, dodekanska kiselina, glikolna kiselina, mlečna kiselina, - hidroksibuterna kiselina, glukonska kiselina, glukozomonokarbonska kiselina, fumarna kiselina, ćilibarna kiselina, adipinska kiselina, pimelinska kiselina, suberinska kiselina, azelainska kiselina, maleinska kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, glukarinska kiselina, galaktonska kiselina, aminokiseline, kao što je glutaminska kiselina, asparaginska kiselina, N - metilglicin, acetosirćetna kiselina, N - acetilasparagin ili N - acetilcistein, pirogrožđana kiselina, fosfoserin, acetil sirćetne kiselina, 2 - ili 3 - glicerofosforna kiselina.
U definiciji Y, diradikal" - (petočlani - heteroaril) -" označava petočlano aromatično heterotiklično jedinjenje sa 5 članova koje sadrži 1 - 3 heteroatoma koji su izabrani između 0, S i N, pri čemu je broj N atoma između 0 - 3, dok je broj kako 0, tako i S atoma između 0 -1, i koje je povezano sa sumporom od ugljenika i sa- (CR42)S • pomoću C ili N atoma. Primeri takvih diradikala obuhvataju
ri
U definicijama G<1>, G<2>, G<3>i G<4>je utvrđeno da kada se dve grupe R<3>ili R<6>nađu na jednom istom N, onda one mogu biti kombinovane u heterociklično jedinjenje sa 5 - 7 atoma. Primeri takvih heterocikličnih jedinjenja, uključujući i N za koje su pričvršćeni su:
"Heterociklil" ili "heterociklično jedinjenje'1 označava peto- ili sedmočlani heterociklični sistem sa 1 - 3 heteroatoma koji su izabrani iz grupe sastavljene od azota, kiseonika i sumpora, koji može biti nezasićen ili u potpunosti ili delimično zasićen, i nesupstituisan ili supstituisan, a naročito sa nižim alkilom, kao što je metil, etil, 1 - propil, 2 - propil ili terc. - buni. Kada se kaže daje aril, heteroaril ili heterociklil prsten eventualno supstituisan, taj prsten može imati do 5 supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od amino, mono- ili di - nižim alkilom - supstituisanog amino, nižeg alkanoilarriino, halogeno, nižeg alkila, halogenovanog nižeg alkila, kao stoje trifluorometil, hidroksi, nižeg alkoksi, nižeg alkiltio, halogenovanog nižeg alkoksi, kao stoje trifluorometoksi, halogenovanog nižeg alkiltio, kao što je trilflurometiltio, nižeg alkanoiloksi, - CO2R<3>, - CHO, - CH2OR<3>, - OC02R<3>, - CONCR6)^ - OCO N(R<6>)2, - NR<3>CON(R<6>)2, nitro, amidino, gvanidino, merkapto, sulfo i cijano.
U prstenu pričvršćenom za Y članovi prstena A, B, D, E i L mogu biti N ili CH, a podrazumeva se da su eventualni supstituenti G<3>obavezno pričvršćeni za ugljenik, a i ne za azot i da kada dati ugljenik ima supstituentnu grupu G<3>, ta G<3>grupa je umesto H atoma koji bi imao ugljenik kada ne bi imao G<3>grupu.
Primeri prstena J zajedno sa dva susedna G<4>radikala koji posmatrani zajedno obrazuju drugi kondenzovani prsten su:
"Heteroaril" označava monociklični ili kondenzovani ciklični aromatični sistem sa ukupno između 5 i 10 atoma, od kojih su 1 - 4 heteroatomi koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od azota, Mseonika i sumpora, a ostatak je ugljenik. Heteroaril je prvenstveno monociklični sistem sa ukupno 5 ili 6 atoma, od kojih su 1 - 3 heteroatomi.
"Alkenil" označava nezasićeni radikal koji ima maksimalno do 12 atoma ugljenika, može biti normalan ili razgranat, sa jednostrukim ili višestrukim grananjem i koji ima do 3 dvostruke veze. Alkenil je naročito niži alkenil sa do 2 dvostruke veze.
"Alkanoil" označava alkilkarbonil i to je naročito niži alkilkarbonil.
Halogenovani niži alkil, halogenovani niži alkoksi i halogenovani niži alkiltio su supstituenti u kojima su alkil radikali supstituisani bilo delimično, bilo u potpunosti sa halogenima, a prvenstveno sa hlorom i/ili fluorom i najprednosnije sa fluorom. Primeri takvih supstituenata su trifluorometil, tiifluorometoksi, trifluoromeitltio, 1,1,2,2 - tetrafluoroetoksi, đihlorometil, fluorometil i difluorometil.
Kada se supstituent naziva nizom fragmenata kao što je "fenil - nižim alkoksikarbonilom - supstituisani alkilamino" to znači da je tačka pričvršćivanja poslednji radikal toga niza (u ovom slučaju amino), a da su ostali fragmenti toga niza spojeni jedan sa drugim po redu po kome su navedeni u nizu. Tako je, na primer, "fenil - nižim alkoksikarbonilom - supstituisani aMlamino":
Kada se supstituent naziva nizom fragmenata sa vezom na početku (obično je prikazana kao crtica), kao što je" - S (0) p (eventualno supstituisani heteroarilaMl)", to znači da je tačka pričvršćivanja prvi atom toga niza (u ovom slučaju S ili sumpor), a da su ostali fragmenti ovog niza spojeni jedan sa drugim po redu po kome su navedeni u nizu. Tako je, na primer" - S(0)p (eventualno supstituisani heteroarilaMl)":
Podrazumeva se daje krajnji levi radikal svake varijante vezne grupe Y povezan sa prstenom koji sadrži A, B, D, E i L, a da je krajnji desni radikal vezne grupe povezan sa piridazinskim fragmentom opšte formule. Tako su primeri primene veznog elementa" - CH2- 0 -" - ili veznog elementa" - 0 - CH2-" predstavljeni u sledećim jedinjenjima prema pronalasku:
U opštoj stjukturnoj formuli (I), prednosne i najprednosnije grupe su one koje slede.
R<1>i R<2>prednosno:
zajedno obrazuju most koji sadrži dva T2 radikala i jedan T<3>radikal, pri čemu pomenuti most, posmatran zajedno sa prstenom za koji je pričvršćen, obrazuje bicikličnu strukturu
pri čemu
svako T<2>nezavisno predstavlja N, CH ili CG<1>,
T<3>predstavlja S, 0, CH2ili NR<3>i
uz uslov da kada je T<3>jednako 0 ili S, onda je najmanje jedno T<2>jednako CH ili CG<1.>
Najprednosnije, bilo koja grupa G<1>je smeštena na neterminalnom atomu mosta. Najprednosnije, u mostu ih) terminalno T<2>je N ili CH, a neterminalnoT2je CH ili CG<1>i T<3>je S ili 0.
Supstituenti G<1>su prednosno izabrani iz grupe koja se sastoji od - NCR<6>)2, - NR<3>COR<6>, halogena, nižeg alkila, hidroksi - supstituisanog alkila, amino - supstituisanog alkilamino, N - nižim alkilamino - supstituisanog aMlamino, N,N - di - nižim aMlamino - supstituisanog aMlamino, hidroksi - supstituisanog aMlamino, karboksi - supstituisanog aMlamino, nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog alkilamino, - OR<6>,- SR<6>, - S(0)R<6>, - S(0)2R<6>, halogenovanog nižeg alkoksi, halogenovanog nižeg aMltio, halogenovanog nižeg aMlsulfonila, - OCOR<6>, - COR<6>, - C02R<6>, - CON(R<6>)2, - N02, - CN, eventualno supstituisanog heteroarilaMla, eventualno supstituisanog heteroariloksi, eventualno supstituisanog heteroarilaMloksi i - S(0) p (eventualno supstituisanog heteroarilalkila). Najprednosnije, m je 0 i G<1>je supstituent nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od - N(R6)2, - NR<3>COR<6>, halogena, - OR<6>, pri čemu R<6>predstavlja niži alkil, - N02, eventualno supstituisanog
heteroariloksi i eventualno supstituisanog heteroarilalkiloksi.
Kada je R<6>alkfl grupa, to je prvenstveno niži alkil. Grupa R<4>je prednosno H, p je prednosno 0 ili 1 i X je prednosno NR<3>'
U veznoj grupi Y donji indeksi n i s su prednosno 0 ili 1, a najprednosnije 0. Prvenstveno je Y izabrano iz grupe koja se sastoji od nižeg alkuena, - CH2- 0 -, - CH2- S -, - CH2- NH -, - S -, - NH -, - (CR42)n -S(0)p-(petočlani heteroaril)-(CR42)S-, - (CR42)„-C(G2)(R4) - (CR42)S- i-0-CH2-. Najprednosnije je Y izabrano iz grupe koja se sastoji od-CH2-0-,-CH2-NH-,-S-,-NH-,- (CR^-S^p- (petočlani heteroaril) - ( CR^ s - i - O - CH2 -.
U prstenu na levoj strani strukture (I), A, D, B, i E su prednosno CH i L je N ili CH, uz uslov da kada je L jednako N, svi supstituenti G<3>su prvenstveno jednovalentni, a kada je L jednako CH, onda su svi supstituenti G<3>prvenstveno dvovalentni.
Supstituenti G<3>su prvenstveno izabrani iz grupe koja se sastoji od jednovalentnih radikala nižeg alkila, - NR<3>COR<6>, - OR<6>, - SR<6>, - S(0)R<6>, - S(0)2R<6>, - C02R<6>, - CON(R<6>)2, - S(0)2N(R<6>)2, - CN, eventualno supstituisanog arila, eventualno supstituisanog heteroarila, eventualno supstituisanog heteroarilalkila, eventualno supstituisanog heteroariloksi, - S(0)p (eventualno supstituisanog heteroarila), eventualno supstituisanog heteroarilalkiloksi, - S(0)p (eventualno supstituisanog heteroarilalkila) i dvovalentnog mosta strukture T2 = T2 - T3, pri čemu T2 predstavlja N ili CH. T<3>je prednosno S, 0, CR<4>2, ili NR<3>.
Najprednosnije G3 je izabrano iz grupe koja se sastoji od jednovalentnih radikala nižeg alkila,
- NR3C0R<6>, - C02R<6>, - CON(R6)2, - S(0)2N(R6)2 i dvovalentnog mosta strukture T2 - T2- T3, pri čemu T2 predstavlja N ili CH. Najprednosnije je T<3>jednako S, 0, CH2ili NR<3>.
Najprednosnije je donji indeks q, koji predstavlja broj supstituenata G<3>, jednak 1.
Prsten J je prvenstveno fenil prsten, a donji indeks q<*>koji predstavlja broj supstituenata G<4>na fenil prstenu, prvenstveno je 0,1,2 ili 3, Donji indeks q' je najprednosnije 1 ili 2.
G<4>radikali prednosno su izabrani iz grupe koja se sastoji od - NOt6)^ - NR<3>COR<6>, halogena, alkila, halogenom - supstituisanog alkila, hidroksi - supstituisanog aMla, karboksi - supstituisanog aMla, nižim alkoksikarbolinom - supstituisanog aMla, amino - supstituisanog aMlamino, N - nižim alkanoilamino - supstituisanog aMla, N,N - di - nižim aMlamino - supstituisanog aMlamino, N - ružim alkanoilamino - supstituisanog aMla, hidroksi - supstituisanog aMlamino, karboksi - supstituisanog aMlamino, nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog alkilamino, fenil - nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog aMlamino,
- OR<6>, - SR<6>, - S(0)R<6>, - S(0)2R<6>, halogenovanog nižeg alkoksi, halogenovanog nižeg aMltio, halogenovanog nižeg aMlsulfonila, - OCOR<6>, - COR<6>, - C02R<6>, - CON(R6)2, - CH2OR<3>, - N02, - CN, eventualno supstituisanog heteroarilaMla, eventualno supstituisanog heteroariloksi, - S(0)p (eventualno supstituisanog heteroarila), eventualno supstituisanog heteroarilaMloksi, - S(0)p (eventualno supstituisanog heteroarilaMla), kao i
mostova koji obrazuju kondenzovani prsten, koji su pričvršćeni za fenil prsten i povezuju njegove
susedne položaje, pri čemu pomenuti mostovi imaju strukture:
a)
pri čemu svako T2 nezavisno predstavlja N ili CH, T<3>predstavlja S ili 0 i vezivanje za fenil
prsten je realizovano preko terminalnih atoma T2 i T3,
b)
pri čemu svako T2 nezavisno predstavlja N, CH ili CG<4>', uz uslov da maksimalno dva atoma
mosta T2 mogu biti N i vezivanje za fenil prsten je realizovano preko terrriinalnih atoma T2 i
c)
pri čemu svako T5 i T<6>nezavisno predstavlja 0, S ili CH2i vezivanje za prsten J je
realizovano preko tenrunalnih atoma T5, uz uslove da:
i) most koji sadrži T<5>i T<6>atome može imati maksimalno dva heteroatoma 0,
SiliNi
ii) u mostu koji sadrži T<5>i T6 atome, kada su jedna T<5>grupa i jedna T6 grupa 0 atomi ili dve su T6 grupe 0 atomi, pomenuti 0 atomi su razdvojeni sa najmanje jednim atomom ugljenika.
AM1 grupe koje obrazuju ceo G<4>radikal ili njegov deo su prvenstveni niži aMl.
Kada je G<4>alkil grupa smeštena prstenu J susedno vezi - (CR42)P - i X je NR<3>, pri čemu je R<3>alkil supstituent, onda G<4>i alkil supstituent R<3>na X mogu biti povezani tako da obrazuju most strukture - (CrlaV">P" čerau JeP' prvenstveno 2 ili 3, uz uslov daje zbir od p i p' jednak 2 ili 3, što rezultuje sa obrazovanjem prstena od 5 ili 6 članova koji sadrži azot Najprednosnije, zbir od p i p' je 2, što rezultuje obrazovanjem petočlanog prstena.
Najprednosnije, u G<1>, G<2>, G<3>i G<4>, kada je svaka od dve grupe R<6>alkil i kada su smeštene na istom N atomu one mogu biti povezane pomoću veze, 0, S ili NR<3>, da bi obrazovale heterociklično jedinjenje sa 5 - 6 atoma u prstenu koji sadrži azot
Prvenstveno, kada je aril, heteroaril ili heterociklil prsten eventualno supstituisan, taj prsten može imati do 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od amino, mono - nižim alkilom - supstituisanog amino, di - nižim alkilom - supstituisanog amino, nižeg alkanoilamino, halogeno, nižeg alkila, halogenovanog nižeg alkila, hidroksi, nižeg alkoksi, nižeg alkiltio, halogenovanog nižeg alkoksi, halogenovanog nižeg alkiltio, - CH2OR<3>, nitro i cijano.
Metođ prema pronalasku je namenjen za primenu za lečenje stanja uzrokovanih posredstvom VEGF i kod ljudi i kod drugih sisara.
Jedinjenja se mogu davati oralno, dermalno, parenteralno, injekcijom, inhalacijom ili sprejom, sublingvalno, rektalno ili vaginalno, u formulacijama za pojedinačne doze. Izraz "davati injekcijom" obuhvata intravenske, intraartikularne, intramuskularne, subkutane i parenteralne injekcije, kao i infuzione terinike. Dermalno davanje može obuhvatati topičko nanošenje ili transdermalno davanje. Jedno ili više jedinjenja mogu biti prisutna zajedno sa jednim ili više netoksičnih farmaceutski prihvatljivih nosača i drugih aktivnih sastojaka, ako je to potrebno.
Kompozicije koje su namenjene za oralnu primenu mogu se pripremiti bilo kojim podesnim metodom koji je poznat iz stanja tehnike za proizvodnju farmaceutskih kompozicija. Takve kompozicije mogu sadržati jedno ili više sredstava koja su izabrana iz grupe koja se sastoji od razređivača, zaslađivača, sredstava za poboljšanje ukusa, sredstava za bojenje i konzervansa sa ciljem da se dobiju ukusni preparati.
Tablete sadrže aktivni sastojak u smeši sa netoksičnim farmaceutski prihvatljivim eksipijentima, koji su podesni za proizvodnju tableta. Ovi eksipijenti mogu biti, na primer, inertni razređivači, kao što je kalcijum karbonat, natrijum karbonat, laktoza, kalcijum fosfat ili natrijum fosfat; sredstva za granulisanje i dezintegraciju, na primer kukuruzni škrob ili alginska kiselina, vezivna sredstva, na primer, magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete mogu biti bez prevlake ili mogu prevučene poznatim tehnikama da bi se odložila dezintegracija i adsorpcija u gastrointestinalnom traktu i da bi se time obezbedilo odloženo dejstvo u toku dužeg vremenskog perioda Na primer, može se koristiti materijal za odlaganje dejstva, kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat Ova jedinjenja takođe mogu biti pripremljena u čvrstom stanju, u obliku koji se brzo oslobađa
Formulacije za oralnu primenu takođe mogu predstavljati kapsule od tvrdog želatina, pri čemu se aktivni sastojak mesa sa inertnim čvrstim razređivačem, na primer, kalcijum karbonatom, kalcijum fosfatom ili kaolinom, ili kapsule od mekog želatina, pri čemu se aktivni sastojak mesa sa vodom ili uljnim medijumom, na primer, uljem od kikirikija, tečnim parafinom ili maslinovim uljem.
Takođe se mogu koristiti vodene suspenzije koje sadrže aktivne materije u smeši sa eksipijentima podesnim za proizvodnju vodenih suspenzija Takvi eksipijenti su sredstva za suspendovanje, na primer natrijum karboksimetil celuloza, metil celuloza, hidroksipropil - metil celuloza, natrijum alginat, pohvinilpirolidon, tragant guma i guma arabika, sredstva za dispergovanje ili sredstva za vlaženje mogu biti prirodni fosfati, na primer, leđtin, ili proizvodi kondenzacije alMlen oksida sa masnim kiselinama na primer, polioksietilen stearat, ili proizvodi kondenzacije etilen oksida sa alifatičnim alkoholima sa dugim lancem, na primer, heptadekaetilenoksicetanol, ili proizvodi kondenzacije etilen oksida sa delimičnim estrima izvedenim od masnih kiselina i heksitola, kao što je polioksietilen sorbitol monooleat ili proizvodi kondenzacije etilen oksida sa delimičnim estrima koji su izvedeni od masnih kiselina i anhidrida heksitola na primer, polietilen sorbitan monooleat Vodene suspenzije takođe mogu sadržati jedan ili više konzervansa, na primer, etil ilin- propil,p - hidroksibenzoatjedno ili više sredstava za bojenje, jedno ili više sredstava za poboljšanje ukusa i jedan ili više zaslađivača, kao što su glikoza ili saharin.
Rastvorljivi prahovi i granule koji su podesni za dobijanje vodene suspenzije dodavanjem vode obezbeđuju aktivni sastojak u smeši sa sredstvom za dispergovanje ili vlaženje, sredstvom za suspendovanje i je(inim ili više konzervanasa. Podesna sredstva za dispergovanje ili suspendovanje su data sa istim primerima koji su već gore navedeni. Takođe mogu biti prisutni dodatni eksipijenti, na primer, zaslađivači, sredstva za poboljšanje ukusa i sredstva za bojenje.
Jedinjenja takođe mogu biti u obliku nevodenih tečnih formulacija, npr. uljnih suspenzija koje mogu biti formulisane suspendovanjem aktivnih sastojaka u biljnom ulju, na primer arašidovom ulju, maslinovom ulju, susamovom ulju ili ulju od kikirikija, ili u mineralnom ulju, kao što je tečni parafin. Uljne suspenzije mogu sadržati sredstvo za zgušnjavanje, na primer, pčelinji vosak, čvrsti parafin ili cetil alkohol. Sredstva za zaslađivanje su ista ona koja su gore navedena, a mogu biti dodata i sredstva za poboljšanje ukusa da bi se obezbeđili ukusni oralni preparati. Ove kompozicije mogu se konzervi sati dodavanjem antioksidanta kao što je askorbinska kiselina
Farmaceutske kompozicije prema pronalasku takođe mogu biti u obliku emulzija ulje - u - vodi. Uljna faza može biti biljno ulje, na primer, maslinovo ulje ili arašidovo ulje, ili mineralno ulje, na primer, tečni parafin ili njihove smeše. Podesno sredstva za emulgovanje mogu biti prirodne gume, na primer, guma arabika ili traganta guma prirodni fosfatidi, na primer, soja lecitjn i estri ili delimični estri izvedeni od masnih kiselina i anhiđrida heksitola na primer, sorbitan monooleat, i proizvodi kondenzacije pomenutih delimičnih estara sa etilen oksidom, na primer, polioksietilen sorbitan monooleat Emulzije takođe mogu sadržati zaslađivače i sredstva za poboljšanje ukusa
Sirupi i eliksiri mogu biti formulisani sa zaslađivačima, na primer glicerolom, propilen glikolom, sorbitolom i saharozom. Takve formulacije takođe mogu sadržati sredstva za smanjenje nadražaja, konzervanse i zaslađivače i sredstva za bojenje.
Jedinjenja se takođe mogu davati u vidu supozitorija za rektalno ili vaginalno davanje leka. Ove kompozicije se mogu pripremati mešanjem leka sa podesnim neiritirajućim eksipijentom koji je čvrst na uobičajenim temperaturama, ali je tečan na rektalnoj ili vaginalnoj temperturi i zato se topi u rektumu ili vagini da bi se oslobodio lek. Takvi materijali sadrže kakao buter i polietilen glikole.
Jedinjenja prema pronalasku takođe se mogu davati transdermalno primenom metoda poznatih stručnjacima iz odgovarajuće oblasti (vidi, na primer: Chien, 'Transdermal Controlled Svstemic Medications", Marcel Dekker, Inc., 1987, Lzipp et al. WO 94/04157 3. mart 94). Na primer, rastvor ili suspenzija jedinjenja formule I u podesnom isparljivom rastvaraču koji eventualno sadrži sredstva za poboljšanje prodiranja mogu se kombinovati sa dodatnim aditivima poznatim stručnjacima iz odgovarajuće oblasti, kao što su matrični materijali i baktericidi. Posle sterilizacije, rezultujuća smeša može biti formulisana u pojedinačne doze po poznatim procedurama. Pored toga tretiranjem sa sredstvima za emulgovanje i vodom, rastvor ili suspenzija jedinjenja formule I mogu biti formulisani kao losion ili mast
Podesni rastvarači za obradu transdermalnih sistema za davanje su takođe poznati stručnjacima iz odgovarajuće oblasti i obuhvataju niže alkohole, kao što su etanol ili izopropil alkohol, niže ketone, kao što je aceton, estre nižih karbonskih kiselina, kao što je etil acetat polarne etre, kao što je tetrahidrofuran, niže ugljovodonike, kao što je heksan, cikloheksan ili benzen, ili halogenovane ugljovodonike, kao što su dihlormetan, hloroform, tiihlortrilfuoroetan ili trihlorolfuoroetan. Podesni rastvarači takođe mogu uključivati i smeše jedne ili više materija koje su izabrane između nižih alkohola, nižih ketona, estara nižih karbonskih kiselina, polarnih etara, nižih ugljovodonika, halogenovanih ugljovodonika.
Podesne materije za poboljšanje prodiranja za sisteme za transdermalno davanje su poznate stmčnjacirna iz odgovarajuće oblasti i obuhvataju na primer, monohidroksilne ili polihidroksilne alkohole, kao što su etanol, propilen glikol ili benzil alkohol, zasićene ili nezasićene Cs- Ci8masne alkohole, kao što su lauril alkohol ili cetil alkohol, zasićene ili nezasićeneCg-Cig masne kiseline, kao što je stearinska kiselina, zasićene ili nezasićene masne estre sa do 24 atoma ugljenika, kao što su metil, etil, propil, izopropil,/7-butil, sec-butil izobutilterc.-butilili monoglicerinski estri sirćetne kiseline, kapronsku kiselinu, laurinsku kiselinu, miristinsku kiselinu, stearinsku kiselinu ili palminsku kiselinu ili diestre zasićenih ili nezasićenih dikarbonskih kiselina sa do 24 atoma ugljenika ukupno, kao što su diizopropil adipat, diizobutil adipat, diizopropil sebakat, diizopropil maleat ili diizopropil fumarat Dodatne materije za poboljšanje prodiranja uključuju i derivate fosfatidila, kao što su lecitin ili cefalin, terpene, amide, ketone, uree i njihove derivate i etre, kao što su dimetil izosorbid i dietilenglikol monoetil etar. Podesne formulacije za poboljšanje prodiranja takođe mogu uključivati i smeše jedne ili više materija koje su izabrane između monohidroksilnih ili polihidroksilnih alkohola, zasićenih ili nezasićenih Cs - Cismasnih kiselina, zasićenih ili nezasićenih masnih estara sa do 24 atoma ugljenika, diestara zasićenih ili nezasićenih dikarbonskih kiselina sa do 24 atoma ugljenika ukupno, derivata fosfatidila, terpena, amida, ketona, urea i njihovih derivata i erara.
Podesna vezivna sredstva za transdermalne sisteme za davanje su poznata stručnjacima iz odgovarajuće oblasti i obuhvataju poliakrilate, silikone, poliuretane, blok polimere, stiren - butadijen kopolimere i prirodne i sintetičke kaučuke. Celulozni etri, derivatizovani polietileni i silikati takođe se mogu koristiti kao komponente matrice. Da bi se povećala viskoznost matrice mogu se dodati dodatni aditivi, kao što su viskozne smole ili ulja.
Za sve oblasti primene jedinjenja formule I koja u opisana ovde opseg dnevnih oralnih doza je prvenstveno od 0,01 do 200 mg/Kg ukupne telesne težine. Opseg dnevnih doza za davanje injekcijom, uključujući intravenske, intramuskularne, subkutane i parenteralne injekcije, kao i za primenu tehnika infuzije je prvenstveno od 0,01 do 200 mg/Kg ukupne telesne težine. Opseg dnevnih rektalnih doza je prvenstveno od 0,01 do 200 mg/Kg ukupne telesne težine. Opseg dnevnih vaginalnih doza je prvenstveno 0,01 to 200 mg/Kg ukupne telesne težine. Opseg dnevnih topičkih doza je prvenstveno od 0,1 do 200 mg koje se daju između jedan i četiri puta dnevno. Transdermalna koncentracija je prvenstveno ona koja je potrebna za održavanje dnevne doze od 0,01 do 200 mg/Kg. Opseg dnevnih doza za iimaliranje je prvenstveno od 0,01 do 10 mg/Kg ukupne telesne težine.
Stručnjaci iz odgovarajuće oblasti mogu proceniti adekvatan metod davanja u zavisnosti različitih faktora, koji se smatraju ratinskim kada se daju lekovi. Međutim, takođe se podrazumeva da za svakog pacijenta specifični nivo doze zavisi od različitih faktora, uključujući tu i aktivnost specifičnog upotrebljenog jedinjenja, uzrast pacijenta, telesnu težinu pacijenta, opšte zdravstveno stanje pacijenta, pol pacijenta, režim ishrane pacijenta, vreme davanja, način davanja, stopu ekskrecije, kombinacije lekova i ozbiljnost stanja koje se podvrgava terapiji, ali ne ograničavajući se na njih. Dalje, optimalni tok lečenja, ti. modalitet lečenja i dnevni broj doza jedinjenja formule I ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli koje se daju u toku definisanog broja dana, stručnjak iz odgovarajuće oblasti može proceniti primenom uobičajenih testova pri lečenju.
OPŠTE METODE ZA DOBITANTE
Jedinjenja prema pronalasku mogu se dobijati primenom poznatih hemijskih reakcija i procedura. Ipak, prikazani su sledeći opšti metodi za dobijanje da bi čitaocu pomogli u sintetizovanju inhibitora KDR, sa detaljnije datim pojedinačnim primerima koji su prikazani dole u eksperimentalnom delu u kome su opisani delotovorni primeri.
Sve promenljive grupe iz ovih metoda su opisane u generičkom opisu ukoliko nisu dole posebno definisane. Kada se promenljiva grupa ili supstituent sa datim simbolom (ti. R<3>, R<4>, R<6>, G<1>, G<2>, G<3>ili G<4>) koristi više nego jednom u datoj strukturi, podrazumeva se da svaka od ovih grupa ili supstituenata može varirati nezavisno u okviru definicija datih za taj simbol. Kao stoje gore definisano, jedinjenja prema pronalasku sadrže sisteme prstenova od kojih svaki nezavisno može imati između 0 i 5 supstituenata G<1>, G<3>ili G<4>, koji nisu definisani kao H. Nasuprot tome, treba zapaziti da se dole u šemama opštih metoda supstituenti G<1>, G<3>ili G<4>koriste tako kao da njihova definicija obuhvata i H, da bi se pokazalo gde se takvi supstituenti G<1>, G<3>ili G<4>mogu nalaziti u strukturama radi lakšeg prikazivanja na slikama. Međutim, u definicijama G<1>, G<3>ili G<4>nema nikakve nameme promene usled ove nestandardne primene. Stoga, samo za svrhe dole datih šema opštih metoda G<1>, G<3>ili G<4>mogu biti i H osim radikala koji su navedeni u definicijania G<1>, G<3>ili G<4->Finalna jedinjenja sadrže od 0 do 5 nevodoničnih grupa G<1>, G<3>ili G<4>.
U okviru ovih opštih metoda promenljiva M je ekvivalentna radikalu
u kome je svakoj promenjivoj grupi ili supstituentu dozvoljeno da nezavisno varira unutar granica koje su ranije definisane za taj simbol. U okviru ovih opštih metoda promenljivaQ<l>je ekvivalentna radikalu u kome je L jednako N i svakoj drugoj promenljivoj grupi ili supstituentu je dozvoljeno da nezavisno varira unutar granica koje su ranije definisane za taj simbol U okviru ovih opštih metoda promenljiva Q2 je ekvivalentna radikalu
u kome je svakoj promenljivoj grupi ili supstituentu dozvoljeno da nezavisno varira
unutar granica koje su ranije definisane za taj simbol.
Smatra se da se jedinjenja prema pronalasku sa svakom opcionalnom funkcionalnom grupom za koja je zatražena zaštita ne mogu dobiti pomoću svakog od dole navedenih metoda. U okviru svakog metoda koriste se opdonalni supstituenti koji su stabilni za uslove reakcije ili su funkcionalne grupe koje mogu učestvovati u reakcijama prisutne u zaštićenom obliku tamo gde je to neophodno, a odstranjivanje takvih zaštitnih grupa se izvršava u odgovarajućim fazama pomoću metoda koje su dobro poznate stručnjacima iz odgovarajuće oblasti.
Opšti metod A - Jedinjenja formule I - A, u kojoj su X, M i Q<2>definisani isto kao gore, Y je
- CH2 - O -, - CH2 - S -, - CH2 - NH -, - O -, - S - ili - NH - i R<1>i R<2>zajedno sa atomima ugljenika za koje su pričvršćeni obrazuju 5-točlano aromatično heterociklično jedinjenje, hal je halogen (Cl, Br, F ili I, ali je prvenstveno Cl, Br ili F), obično se dobijaju po redosledu reakcija koji je prikazan u metodu A Tako stručnjak iz odgovarajuće oblasti može dobiti heterociklično jedinjenje formule ILu kojoj je R niži alkil, po odgovarajućim publikovanim procedurama iz referentne tabele. U slučajevima tiofen - 2,3 - dikarbonske kiseline (ulaz 1 tabele) i pirazol - 3,4 - dikarbonske kiseline (ulaz 10 tabele), karbonske kiseline se
konvertuju u metil ili etil estre tretiranjem sa odgovarajućim alkoholom i katalitičkom neorganskom kiselinom (obično sumpornom kiselinom) u povratnom toku (refluksu). Diestar formule II se tretira sa hidrazin hidratom da bi se dobio intermedijer III (za specifične uslove reakcije vidi Robba, M., Le Guen, Y.Buli. Soc. Chem. Fr.. 1970 ii?4317).Jedinjenje HI se tretira sa halogenujućim sredstvom, kao stoje fosfor oksihloriđ, fosfor oksibromid, fosfor pentabromid ili fosfor pentahlorid da bi se dobio dihalo intermedijer IV. Dihloro ili dibromo intermedijeri mogu se konvertovati u difluoro intermedijer (kada je to potrebno) reakcijom sa fluorovodonikom. Primenom jodo reagenasa kao što su kalijum jodid ili tetrabutilamonijum jodid u uzastopnim koracima, u reakcionoj smeši se obrazuje jodo intermedijer, koji ne mora da bude izolovan kao čista supstanca. Dihalo intermedijer IV se tretira sa nukleofilom formule V u alkoholu koji refluksira ili u drugom podesnom rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran (THF), dimetoksietan (DME), dimetilformamid (DMF), dimetilsulfoksid (DMSO) ili sličnom, da bi se dobio intermedijer formule VI. Takve kondenzacije takođe se mogu izvršiti i u rastopu, bez rastvarača i mogu se katalizovati sa kiselinama, kao što je HC1, ili sa bazama, kao što su trietilamin 1,8 - diazobiđklo[5,4,0]undec - 7 - en (DBU). Jedinjenje formule VI reaguje sa jedinjenjima formule VII u podesnom aprotičnom rastvaraču kao što je DMSO, DMF ili bez rastvarača, često sa baznim katalizatorom, kao što je DBU ili CSCO4ili kraun etar (ciklični polietar), kao što je 18 - kraun - 6 etar (ciklični polietar sa 18-točlanim prstenom i 4 atoma Mseonika), obično na temperaturama između sobne temperature i refluksa da bi se dobilo jedinjenje prema pronalasku sa formulom I - A. Podrazumeva se da priroda polaznih materija stručnjaku iz odgovarajuće oblasti diktira izbor podesnih rastvarača, katalizatora (ako se koriste) i temperatura. Intermedijeri formule V i VII često se mogu komercijalno nabaviti ili se obično dobijaju metodama koje su dobro poznate stručnjacima. Na primer, vidi Martin, I., et al.Acta. Chem. Scand..1995 49230 za dobijanje intermedijera VII u kome je Y jednako - CH2- 0 - i Q<2>je 4 - piridil supstituisan sa 2 - aminokarbonil grupom (2-CONH2).
MetodA
REFERENTNA TABELA ZA DOBJJANJE POLAZNE MATERIJE II
OpštimetodB -Jedinjenjaforarulel-Bukojoj suM,X iQ<2>đefinisaniistokaogoreiYje-CH2-0 -, - CH2 - S -, - CH2 - NH -, - 0 -, - S - ili - NH - obično se dobijaju kao što je prikazano u metodu B. Prema proceduri koja je opisana u literaturi (Tomisawa i Wang, Chem. Pharm. Buli.,21,1973,2607,2612),izokarbostiril VIII reaguje sa PBrsu rastepu da bi se obrazovao 1,4 - dibromoizokinoUn K. Intermedijer K se tretira sa nukleofilom formule V u alkoholu koji refluksira da bi se dobio intermedijer formule X. Takve kondenzacije takođe se mogu izvršiti u rastepu, bez rastvarača i mogu biti katalizovane sa kiselinama, kao što je HC1, ili sa bazama, kao što je trietilamin ili 1,8- diazobiciklo[5,4,0]undec - 7 - en (DBU). Jedinjenje formule X reaguje sa jedinjenjem formule VII u podesnom aprotičnom rastvaraču, kao što je DMSO, DMF ili bez rastvarača, često sa baznim katalizatorom, kao što je DBU ili CSCO4, na povišenim temperaturama da bi se dobilo jedinjenje formule I - B. Ovaj postupak se najkorisniji kada je Y jednako - CH2 - S - ili - S -. MetodB
Opšti metod C - Jedinjenja formule I - C u kojoj su M, X, R<1>, R<2>, m i Q<2>definisani isto kao gore obično se dobijaju po redosledu reakcija koji je prikazan u metodu C. U ovom metodu m je prvenstveno 0 i R<1>i R<2>zajedno sa atomima ugljenika za koje su pričvršćeni obrazuju kondenzovani benzen ili kondenzovano 5-točlano aromatično heterociklično jedinjenje. Polazna materija XI se može komercijalno nabaviti ili je stručnjak iz odgovarajuće oblasti može dobiti kao što je prikazano dole u referentnoj tabeli. Polazna materija XI reaguje sa ureom ili sa amonijakom, obično na povišenoj temperaturi i pritisku (u slučaju amonijaka) da bi se obrazovao imid XII. Imid reaguje sa aldehidom XIH u sirćetnoj kiselini i piperidinu u refluksu da bi se dobio intermedijer XIV. Reakcija XIV sa natrijum borohidridom u metanolu ili drugim podesnim rastvaračima prema opštoj proceduri koju su opisali I.W. Elliott i Y. Takekoshi( J. Heterocyclic Chem. 1976 13,597)daje intermedijer XV. Treatiranje XV sa podesnim halogenujućim sredstvom, kao što su POCI3, POBr3, PCI5, PBrsili tionil hlorid, daje halo intermedijer XVI koji reaguje sa nukleofilom formule V u alkoholu koji refluksuje da bi se dobilo jedinjenje prema pronalasku sa formulom I - C. Takve kondenzacije takođe se mogu izvršiti i u rastopu, bez rastvarača i mogu se katalizovati pomoću kiselina, kao što je HC1, ili sa bazama, kao što je trietilamin ili 1,8 - diazobiciklo[5,4,0]undec - 7 - en (DBU). Alternativno, reagens Vmože biti konđenzovan sa intermedijerom XVzagrevanjem dveju komponenti sa P2O5u rastopu da bi se dobilo jedinjenje prema pronalasku strukture I - C. Ovaj poslednji metod je posebno efikasan kada je X aminska vezna grupa.
Metod C
Opšti metod D - Jedinjenja formule I - D -1 u kojoj su R<1>, R<2>, R<6>, M, X, Y, G<3>i Z deflnisani isto kao gore i q je 0 ili 1 obično se dobijaju po redosledu reakcija koji je prikazan u metodu D. Tako su piridinom supstituisani piridaani ili piridini (I - D -1) funkcionalizovani u supstituisane 2 - aminokarbonil piridine formule (I - D - 2) primenom formamida (XVH) u prisustvu vodonik peroksida i soli gvozda, prema proceduri koja je opisana u literaturi (Minisci et al.,Tetrahedron, 1985, 41,4157).Ovaj metod najbolje se izvodi kada R<1>i R<2>zajedno obrazuju kondenzovano aromatično heterociklično jedinjenje ili kondenzovano aromatično karbociklično jedinjenje. U onim slučajevima kada je Z jednako CH i R<1>i R<2>ne obrazuju kondenzovano aromatično jedinjenje, može se obrazovati izomerni nusproizvod u kome je Z jednako CCONHR<6>i, ako se isti obrazuje, on se iz željenog proizvoda odstranjuje hromatografijom.
Metod D
Opšti metod E - Jedinjenja formule I-E-liI-E-2u kojoj su R<1>, R<2>, R<6>, M, X, Y, G<3>i Z definisana isto kao gore, q je 0 ili 1 i R<3>je niži alkil obično se dobijaju redosledom reakcija koji je prikazan u metodu E. Tako se piridinom supstituisani piridazini ili piridini (I - D -1) funkcionalizuju u supstituisani 2 - alkoksikarbonil piridine formule (I - E -1) primenom monoaMloksalata (XVIII) u prisustvu S2O8 2 kiseline i kataMčkih količina AgN03, prema proceduri koja je opisana u literaturi (Coppa, F. et al.,Tetrahedron Letters, 1992, 33 (21),3057). Jedinjenja formule I - E -1 u kojoj je R<3>jednako H onda se obrazuju hidrolizom estra sa bazom, kao što je natrijum hidroksid u metanolu/vodi. Jedinjenja formule I - E - 2 u kojoj su R<6>grupe nezavisno definisane isto kao gore, ali naročito uključujući ona jedinjenja u kojima nijedno R<6>nije H, obično se dobijaju od kiseline (I - E -1, R<3>= H) treatiranjem sa aminom XIX u prisustvu sredstva za spajanje, kao što je DCC (dicikloheksilkarbodiimid). Ovaj metod se najbolje izvodi kada R<1>i R<2>zajedno obrazuju kondenzovano aromatično heterociklično jedinjenje ili kondenzovano aromatično karbociklično jedinjenje. U onim slučajevima kada je Z jednako CH i R<1>i R<2>ne obrazuju kondenzovano aromatično jedinjenje, može se obrazovati izomemi nusproizvod u kome je Z jednako CCO2R<3>u prvom koraku i, ako se isti obrazuje, on se iz željenog proizvoda odstranjuje hromatografijom.
Metod E
Opšti metod F - Jedinjenja formule I - F u kojoj su M, Q<2>i X definisani isto kao gore, m je ceo broj od 1 - 5 i R<1>i R<2>zajedno sa atomima ugljenika za koje su pričvršćeni obrazuju kondenzovano petočlano aromatično heterociklično jedinjenje mogu se dobiti po redosledu reakcija koji je prikazan u metodu F. Heterociklilkarboksilna Mselinska polazna materija XX koja se može nabaviti već pripremljena reaguje sa butil Htijumom, što je praćeno sa dimetilformamidom da bi se dobio aldehid sa strukturom XXI. Reakcija od XXI sa hidrazinom daje piridazinon XXII. Treanranje XXII sa podesnim halogenujućim sredstvom, kao što su POCI3, POBr3, PCI5, PBrsili tionil hloriđ, daje intermedijer koji reaguje sa nukleofilorn formule V u alkoholu koji refluksira da bi se dobio intermedijer jedinjenja formule XXIII. Takve kondenzacije takođe se mogu izvršiti u rastopu, bez rastvarača i mogu se katalizovati sa kiselinama, kao što je HC1, ili sa bazama, kao što je trietjlamin ili 1,8 - diazobiciklo[5,4,0]undec - 7 - en (DBU). Alternativno, reagens V se može kondenzovati sa intermedijerom XXII zagrevanjem dveju komponenti sa P2O5u rastopu da bi se dobilo XXII. Ovaj poslednji metod je posebno efikasan kada je X aminska vezna grupa. Obrazovanje i alMlovanje Reissert jedinjenja XXIII sa halidom XXIV se izvodi opštom metodom kaji je opisao F.D. Popp,Heterociklvss, 1980, 14,1033da bi se dobio intermedijer strukture XXV. Tretiranje XXV sa bazom onda daje jedinjenje prema pronalasku I - F.
Metod F
Opšti metod G - Jedinjenja formule I - G u kojoj su M, Q<2>i X definisani isto kao gore, m je ceo broj od 1 - 4 i R<1>i R<2>zajedno sa atomima ugljenika za koje su pričvršćeni obrazuju kondenzovano petočlano aromatično heterociklično jedinjenje mogu se dobiti redosledom reakcija koji je prikazan u metodu G. Aldehid XXI iz metoda F može se redukovati sa natrijum borohidridom da bi se dobila hiroksi kiselina koja se laktonizuje primenom metoda koje su dobro poznate stručnjacima iz odgovarajuće oblasti, sa toluensulfonil hloridom da bi se dobio lakton XXVI. Kondenzovanje intermedijera XXVI sa aldehidom XIII u prisustvu baze, kao što je natrijum metoksid, obično u rastvaraču, kao što je metanol, pod refluksom daje intermedijer strukture XXVII. Reakcija XXVII sa Wdrazinom ili prvenstveno sa hidrazin hidratom na temperaturi od 100 -150 °C dovodi do intermedijera strukture XXVIII. Konverzija intermedijera XXVIII u jedinjenje prema pronalasku strukture I - G vrši se metodama koje su opisane u metodu C primenom XXVIIIumestoXV.
Metod G
Opšti metod H - Jedinjenja formule I - H u kojoj su R<1>, R<2>, M, X, R<6>, q i G<3>definisani isto kao gore obično se dobijaju po redosledu reakcija koji je prikazan u metodu H. Tako se koriste metode koje su opisali Martin, I, Anvelt, J., Vares, L., Kuehn, I., Claesson, A.Acta Chem. Scand. 1995, 49,230-232ili od gore navedenih metoda D ili E supstituisanjem I - D -1 sa piridin - 4 - karboksil estrom XXX da bi se XXX konvertovalo u XXXI. Kao sledeća se vrši redukcija estra koju je opisao Martin, et al., sa blagim redukcionim sredstvom, kao što je NaBH4, tako da amidni supstituent ostaje nepromenjen da bi se dobio alkohol XXXII. Ovaj alkohol se onda zagreva sa bazom, kao što je DBU ili CSCO4, sa halopiridazinom VI iz metoda A pod anMdrovanim uslovima da bi se dobilo jedinjenje prema pronalasku sa formulom I - H.
Metod H
Opšti metod I - Jedinjenja prema pronalasku koja imaju formulu I -1 u kojoj su R<1>, R<2>, M, X, R<6>, q i G<3>definisani isto kao gore i W je veza ili - CH2 - obično se dobijaju po redosledu reakcija koji je prikazan u metodu I. Ovaj metod je posebno koristan kada je q jednako 1 i XXXIII je 4 - hloropiridin. Alternativno, u ovom procesu se mogu koristiti drugi 4 - halopiridini, kao što su 4 - fluoropiridin ili 4 - bromopiridin. Tako se 4 - halopiridini XXXIII koji se mogu nabaviti kao već pripremljeni konvertuju u intermedijere formule XXXIV primenom opštih procedura iz gore navedenih metoda D ili E supstituisanjem I - D -1 sa 4 - halopiridinom. Reakcija XXXIV ili sa kalijum ili sa natrijum bisulfidom daje tiol koji ima formulu XXXV. Alternativno se konvertuje alkoholna funkcionalna grupa intermedijera XXXII iz metoda H se da bi napustila grupu reakcijom sa metansulfonil hloridom i podesnom bazom, kao što je trietilamin, na hladnom, tako da se minimizira obrazovanje polimernog materijala i rezultujući intermedijer reaguje ili sa kalijum ili sa natrijum bisulfidom da bi se dobio tiol koji ima formulu XXXVI. Tiol koji ima formulu XXXV ili formulu XXXVI reaguje sa intermedijerom VI iz metoda A i podesnom bazom, kao što je a^opropilenetilamin ili CSCO4, u DMF ili drugom podesnom anhidrovanom rastvaraču ili u odsustvu rastvarača da bi se dobilo I - D - 9.
Metodi
Opšti metod J - Jedinjenja prema pronalasku, kao što su ona koja imaju formulu I-J-liliI-J-2u kojoj su R<1>, R<2>, M, X, W i G<3>definisani isto kao gore i koja imaju sulfokside ili sulfone u strukturi obično se dobijaju po redosledu reakcija koji je prikazan u metodu J. Jedinjenja prema ovom pronalasku koja sadrže tioetarsku grupu bilo kao deo supstituenta G<1>, G<3>ili G<4>, bilo kao deo od Y koji je prikazan u reprezentativnoj strukturi I -1 iz metoda I, mogu se konvertovati reakcijom u jedinjenja prema pronalasku sa sulfoksidnim radikalom, kao što je I - J -1, treatiranjem sa jednim ekvivalentom m - hloroperbenzojeve kiseline u metilen hloridu ili hloroformu (MCPBA Synth. Commun., 26,10,1913 -1920,1996) ili treatiranjem sa natrijum perjodatom u metanolu/vodi na temperaturi između 0 °C i sobne temperature U-Org. Chem., 58,25,6996 - 7000,1993). Očekivani nusproizvodi koji se sastoje od različitih N oksida i sulfona I - J - 2 mogu se odstraniti hromatografijom. Sulfon I - J - 2 se dobija primenom dodatnog ekvivalenta MCPBA ili prvenstveno primenom kalijum permanganata u sirćetnoj kiselini/vodi (Eur. J. Med. Chem. Ther., 21,1,5 - 8,1986) ili primenom vodonik peroksida u sirćetnoj kiselini (Chem. Heterocvcl. Compd., 15,1085 -1088,1979). U onim slučajevima kada nepoželjni N oksidi postanu značajan proizvod, oni se mogu konvertovati nazad u željene sulfokside ili sulfone hidrogenovanjem u etanolu/sirćetnoj kiselini sa paladijumom na ugljeničnim katalizatorima (Yakugaku Zasshi, 69,545 - 548, 1949, Chem. Abstr. 1950,4474).
Metod J
Opšti metod K-Jedinjenja prema pronalasku koja imaju formulu I - K u kojoj su R<1>, R<2>, M, X i Q<x>definisani isto kao gore obično se dobijaju po redosledu reakcija koji je prikazan u metodu K Stručnjak iz odgovarajuće oblasti priprema polazne materije strukture XXXVII prema metodama koje su poznate iz literature. Na primer, XXXVII, pri čemu R<1>i R<2>zajedno sa atomima ugljenika za koje su pričvršćeni obrazuju 2,3 - supstituisani tiofen, furan, pirol, ciklopentadienil, oksazol ili tiazol, se dobijaja primenom metoda opšte hernije datih u J. Org.Chem., 1981, 46,211i hidrolizovanjem inicijalno obrazovanog terc. butjl estra sa trifluorosirćetnom kiselinom. Pirazolski polazni materijal može se dobiti reakcijom 2 - okso - 3 - pentin -1,5 - dionske kiseline 0- Chem.Phys. 1974, 60,1597)sa diazometanom. Polazna materija, pri čemu R<1>i R<2>zajedno sa atomima ugljenika za koje su pričvršćeni obrazuju fenil, dobija se po metodama Cvmerman- Craig et al., Aust J.Chem. 1956, 9,222,225.Jedinjenja formule XXXVII, u kojoj su R<J>i R<2>niži alkil, obično se dobijaju prema procedurama datim u patentu CH 482415 (Chem. Abstr. 120261u, 1970). Sirova dikiselina formule XXXVII se zatim tretira sa hidrazinom da bi se dobio piridazinon XXXVIII (za specifične uslove reakcije vidi Vaughn, W. R., Baird, S. L./ Am. Chem. Soc.1946681314).Piridazinon XXXVIII se tretira sa hlorirajućim sredstvom, kao što je fosfor oksihlorid, da bi se dobio intermedijer dihloro vrste koji se podvrgava hidrolizi posle tretmana sa vodom da bi se dobio hloropiridazin XXXIX. Kiselina sa supstituisanim hlorom XXXIX se treatira sa nukleofilom formule V u prisustvu baze, kao što je natrijum hidrid, u rastvaraču, kao što je DMF, ili u odsustvu rastvarača. Rezultujuća kiselina XXXX se redukuje sa redukcionim sredstvom, kao što je BH3«THF prema proceduri Tillev, J. W., Coffen D. L Schaer, B. H., Lind, J. /Org. Chem.1987 5^2469, Proizvedeni alkohol XXXXI reaguje sa bazom i eventualno supstituisanim 4 - halo - piridilom, eventualno supstitaisanim 4 - halo - pirunidilom ili eventualno supsutuisanim 4 - halo - piridazilom (XXXXII) da bi se dobilo jedinjenje prema pronalasku formule I - K (za specifične uslove reakcije vidi Barlow, J. J., Block, M. H., Hudson, J. A., Leach, A, Longridge, J. L, Main, B. g., Nicholson, S. /Org. Chem.1992 575158).
Metod K
Opštj metod L- Jedinjenja prema pronalasku koja imaju formulu I - L u kojoj su R<1>, R<2>, M, X i OJ<1>
definisani isto kao gore obično se dobijaju po redosledu reakcija koji je prikazan u metodu L. Tako alkohol formule XXXXI iz metoda K reaguje sa metansulfonil hloridom u prisustvu podesne baze, što je praćeno sa kalijum ih' natrijum bisulfidom da bi se dobio tiol XXXXIII. Tiol onda reaguje sa 4 - halopiridinom XXXXH iz metoda K u prisustvu podesne baze, kao što je trietilamin, da bi je dobilo jedinjenje prema pronalasku I -
K. Alternativno, XXXXI se konvertuje u halo intermedijer formule XXXXIV metodama koje su dobro poznate stručnjacima iz odgovarajuće oblasti i halid reaguje sa tiolom XXXXV da bi se dobilo jedinjenje I - K Intermedijer XXXXIV može se takođe konvertovati u intermedijer XXXXIII tretiranjem sa KHS ili NaHS. Reagensi XXXXV se mogu komercijalno nabaviti, kao npr. 4 - merkaptopiridin, ili ih može dobiti stručnjak iz odgovarajuće oblasti prema gore navedenom metodu I.
Metod L
EKSPERIMENTALNO:
Primeri: Dobijanje 1 - {4-hlorofenilamino)-4-(4-<p>mdMo)fcokinolina
Korak 1: Pobijanje intermedijera A Pušteno je da se smeša 2,90 g, 19,07 mMol izokarbosurila i 14,40 g, 33,68 mMol fosfor pentabromida istopi zajedno na 140°C. Rastop se pretvorio u crvenu tečnost i posle oko 10 minuta reakciona smeša je očvrsnula i ohladila se. Reakciona smeša je zdrobljena i sipana je u ledenu vođu. Rezultujuća čvrsta materija je filtrirana i osušena je vazduhom. tež. 5,50 g, 96% prinos, tač. toplj. - 94 - 96°. Rf - 0,66 u 40% etil acetata u heksanu.
Korak 2: Smeša 1,00 g, 3,49 mMol 1,4 - dibromoizokinolina Gntermedijer A) iz koraka 1 i 4 - hloroanilin su istopljeni zajedno na 140°C. Reakciona smeša se pretvorila u tamno crvenu tečnost i posle oko 10 minuta reakciona smeša je očvrsnula i bila je pečena. Reakciona smeša je zdrobljena i pretvorena je u prah sa smešom od 50/50 metanola/THF, onda je filtrirana i osušena vazduhom bez daljeg prečišćavanja, tež. 0,75 g, 64,4% prinos, tač. toplj. - 260 - 263°. Rf- 0,58 u 40% etil acetata u heksanu.
Korak 3: Smeša 0,05 g, 0,1498 mMol 1 - (4 - hloroanilin) - 4 - bromoizokinilina i 0,02 g, 0,18 mMol 4 - merkaptopiridina je pomešana i istopljena zajedno na 140°C u toku oko 10 minuta. Rezultujuća reakciona smeša je prečišćena na preparativnoj ploči sa otvorima od 1000 mikrona primenom 5%-tnog metanola u heksanu kao rastvaraču. tež. 0,0103 g, 19% prinos, tač. toplj. 192 -195°. Rf= 0,50 u 40% etil acetata u heksanu.
Primer 2: Dobijanje 1 - (jndan - 5 - ilamino) - 4 - (4 - piridiltio)izokinolina
Procedura korišćena za dobijanje u primeru 1 bila je upotrebljena za dobijanje jedinjenje prema pronalasku supstituisanjem 4 - hloroanilina u koraku 2 sa 5 - arninoindanom. tač. toplj. 100 -103°, TLC Rf0,40 (40% etil acetata u heksanu).
Primer 3: Dobijanje 1 - (benzotiazol - 6 - ikrnino) - 4 - (4 - piridiltiojizokinolina
Procedura koja je korišćena za dobijanje u primeru 1 bila je upotrebljena za dobijanje jedinjenja prema pronalasku supstituisanjem 4 - hloroanilina u koraku 2 sa 6 - aminobenzotiazolom.
TLC Rf=0,36 (5%-tni metanol/metilen hlorid), MS = 387
Primer 4: Dobijanje 1 - (4 - Uorofenilamino) - 4 - (4 - pmaUlmetil)izokinolina
Korak 1: Smeša homoftalimida (770 mg, 4,78mmol), 4 - piriclinkarboksaldehida (0,469 mL, 4,78 mmol) i piperidina (0,5 mL) u sirćetnoj kiselini (25 mL) zagrevana je u refluksu u toku 1 h. Rezultujući rastvor je ohlađen do sobne temperature. Čvrsti proizvod je odstranjeni filtriranjem, ispran je sa vodom (4 x 10 mL) i osušen je pod vakuumom da bi se dobilo 920 mg (3,67 mmol, 77 % prinos) smeše Z i E izomera gore navedenog jedinjenja. ^ - NMR (DMSO -de)kompleksni protonski signali su se pojavili u aromatičnoj oblasti usled postojanja i E i Z izomera. MS ES 251 (M+H)<+>, 252 (M+2H)<+>.
Korak 2: Suspenziji polaznog materijala (1,70 g, 6,8 mmol) u metanolu (250 mL) na 0 °C je polako dodavan natrijum borohidrid (3,0 g, 79 mmol). Pušteno je da se smeša zagreje do rt (vreme zadržavanja, engl. retention time) i nastavljeno je sa mešanjem u toku 1 h. Reakcija je prekinuta sa vodom (10 mL) i vršeno je mešanje u toku 10 minuta. Rezultujuća smeša je koncentrovana da bi se odstranio rastvarač. Ostatku je dodata voda sa ledom (100 mL) i podešen je pri - 2 sa 2 N rastvora HC1. Vršeno je mešanje je u toku 10 minuta, dodato je 2 N NaOH, sve dok pH rastvora nije bio oko 11. Rezultujući rastvor je ekstrahovan sa CH2CI2(4 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su sakupljeni, osušeni su iznad MgS04i koncentrovani su. Ostatak je prečišćen pomoću stubne hromatografije (1:10 zapr./zapr. metanol - dihlorometan) da bi se dobilo 400 mg jedinjenja prema pronalasku u vidu čvrste materije (1,70 mmol,prinos 25 %). lE -NMR (MeOH - 04) 8,33 do 8,39 (m, 4H), 7,50 do 7,68 (m, 3H), 7,30 - 7,31 (m, 2H), 7,14 (s, IH),4,15 (s,2H),MSES237 (M+H)+,238 (M+2H),TLC (1:10 zapr./zapr. metanol - dihlorometan) Rf-0,40.
Korak 3: Smeša 4 - hloroanilina (178 mg, 1,40 mmol), fosfor pentoksida (396 mg, 1,40 mmol) i trietilamin hidrohlorida (193 mg, 1,40 mmol) je zagrevana i mešana je pod atmosferom argona na 200 °C u toku 1,5 h ili sve dok nije bio obrazovan homogeni rastop. Rastopu je dodat polazni materijal (82 mg, 0,35 mmol). Reakciona smeša je mešana na 200 °C u toku 2 h. Rezultujuća čvrsta crna masa je ohlađena na 100 °C. Dodati su metanol (5 mL) i voda (10 mL) i reakciona smeša je izložena dejstvu ultrazvuka sve dok crna masa nije postala rastvorljiva. Dodat je dihlorometan (40 mL), a zatim je dodat koncentrovani amonijak (~2 mL) da bi se podesila smeša na pH = 10. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad MgS04, filtrirani su i koncentrovani. Prečišćavanjem pomoću preparativne TLC ploče (1:10 zapr./zapr. metanol - dihlorometan) dobijeno je 26 mg (0,08 mmol, 22% prinos) jedinjenja prema pronalasku u vidu čvrste žute materije. XH - NMR (MeOH- d^ 8,37 (d, J = 7,8 Hz, 3H), 7,86 (s, IH), 7,55 do 7,77 (m, 5H), 7,27 do 7,33 (m, 4H), 4,31 (s, 2H), MS ES 346 (M+H)<+>, TLC (1:10 zapr./zapr. metanol - dihlorometan) Rf = 0,45.
Procedura korišćena za dobijanje u primeru 4 bila je upotrebljena za dobijanje jedinjenja prema pronalasku supstituisanjem 4 - hloroanilina u koraku 3 sa 6 - aminobenzotiazolom.<X>H - NMR (MeOH -d±)9,08 (s, IH), 8,37 do 8,59 (m, 4H), 7,79 do 8,01 (m, 2H), 7,60 do 7,78 (m, 4H), 7,30 (d, 2H), 4,34 (s, 2H), MS ES 369 (M+H)<+>, TLC (1:4 zapr./zapr. heksan - etil acetat) Rf = 0,20.
Procedura korišćena za dobijanje u primeru 4 bila je upotrebljena za dobijanje jedinjenja prema pronalasku supstituisanjem 4 - hloroanilina u koraku 3 sa 5 - aminoindanom.<*>H -NMR(MeOH - d^ 8,35 (m, 3H), 7,46 do 7,77 (m, 5H), 7,15 do 7,27 (m, 4H), 4,26 (s, 2H), 2,87 do 2,90 (m, 4H), 2,05 do 2,10 (m, 2H), MS ES 352 (M+H)<+>, TLC (1:4 zapr./zapr heksan - etil acetat) Rf = 0,25.
Primer 7: Dobijanje 1 - (3 - fluoro - 4 - metilfenuamino) - 4 - (4 - piridilmetil) - izokinolina
Procedura korišćena za dobijanje u primeru 4 upotrebljena je za dobijanje jedinjenja prema pronalasku supstituisanjem 4 - hloroanilina u koraku 3 sa 3 - fluoro - 4 - metilanilinom.<*>H - NMR (MeOH - di) 8,34 (d, 3H), 7,87 (s, IH), 7,54 do 7,69 (m, 4H), 7,10 do 7,31 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), MS ES 344 (M+2H)<+>, TLC (1:4 zapr./zapr. heksan - etil acetat) Rf- 0,20.
Primer 8: Dobijanje 4 - (4 - Morofenilamino) - 7 - (4 - piridilmetoksi)tieno - (2,3 - d]piridazina
Korak 1: Suva boca od 2 L, sa 3 grlića i okruglim dnom, bila je opremljena sa mehaničkom mešalicom i dodatnim levkom. U bocu je dodata 2 - tiofenekarbonska kiselina (25 g, 195 mmol) u anhidrovanom THF (500 mL) pod atmosferom argona. Smeša je ohlađena do - 78 °C pomoću kupatila sa suvim ledom - izopropanolom i pušteno je da se meša u toku 30 min.n -butilMjum u heksanu (2,5 M, 172 mL) je dodavan kap po kap preko 30 min. Reakciona smeša je održavana na - 78 °C u toku dodatnih sat vremena uz mešanje, a onda je stavljena pod atmosferu suvog ugljendioksida. Dodavanjem ugljendioksida reakciona smeša je postala gusta. Reakciona smeša je ostala na - 78 °C u toku dodatnih sat vremena, pre nego što je zagrejana do -10 °C. Reakcija je prekinuta sa 2 N HC1 (213 mL) i pušteno je da se dostigne rt Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 200 mL). Organski slojevi su kombinovani, osušeni su (Na2S04) i koncentrovani rotacionim isparavanjem. Smeđa čvrsta materija je kristalizovana iz vrelog izopropanola i osušena je preko noći pod vakuumom. Dobijena je željena tiofen - 2,3 - dikarbonska kiselina. (27,3g, 159 mmol, 82% prinos), *H NMR (DMSO -d&7,69 (d,/= 1,5,1), 7,38 (d, J - 4,8,1), ES MS (M+H)<+>-173, TLC (hloroform - MeOH - voda, 6:4:1), Rf- 0,74.
Korak 1AAlternativno se koristi 3 - tiofenekarbonska kiselina umesto 2 - tiofenekarbonske kiseline u koraku 1 da bi se dobio isti proizvod.
Korak 2: Boca od 1L, sa okruglim dnom, opremljena je sa mešačem i refluksnim (povratnim) kondenzatorom. U bocu je dodat proizvod iz koraka 1 (62 g, 360 mmol) u MeOH (500 mL) sa katalitičkom količinom H2SO4(~5 mL). Reakciona smeša je zagrejana do refluksai mešana je u toku 24 h. Reakciona smeša je ohlađena do rt i koncentrovana je rotacionim isparavanjem. Smeđa smeša je prečišćena pomoću hromatografije na silika gelu (heksan - EtOAc 80:20, gradijent do 60:40). Dobijen je željeni dimetjl tiofen -2,3-dikarboksilat (21,2g, 106mmol, 31%prinos); *H NMR (DMSO -d£7,93 (d,/= 4,8,1), 7,35 (d,/= 4,8, 1), 3,8 (d,/= 1,6), ES MS (M+H)<+>= 201, TLC (heksan - EtOAc, 70:30), Rf = 0,48.
Korak 3; Boca od 250mL, sa okruglim dnom, opremljena je sa mešačem i refluksnim kondenzatorom. U bocu je dodat proizvod iz koraka 2 (16 g, 80 mmol), hidrazin hidrat (6,6 mL, 213 mmol) i EtOH (77 mL) i refluksovani su u toku 2,5 h. Reakciona smeša je ohlađena do rt i koncentrovana je rotacionim isparavanjem. Dodata je voda (50 mL) i filtrat je odvojen iz nerastvorljivih čvrstih materija. Vodeni sloj je koncentrovan rotacionim isparavanjem da bi se dobila bleda čvrsta materija. Čvrsta materija je osušena u vakuumskoj peći preko noći na 50°C. Dobijen je željeni tieno[2,3 - d]piridazin - 4,7 - dion (12 g, 71 mmol, 89%prinos); 1H NMR (DMSO - de) 7,85 (d,/= 5,1,1), 7,42 (d,/= 5,1,1), ES MS (M+H)+= 169, TLC (dihlorometan - MeOH, 60:40), Rf = 0,58.
Korak 4: Dobiianie intermedijera B: Boca od 250 mL, sa okruglim dnom, opremljena je sa mešačem i refluksnim kondenzatorom. U bocu su dodati proizvod iz koraka 3 (2,5 g, 14,8 mmol), fosfor oksihloriđ
(45 mL, 481 mmol) i piridin (4,57 mL, 55 mmol) i refluksovani su u toku 2,5 h. Reakciona smeša je ohlađena do rt i smeša je sipana preko leda. Smeša je razdvojena i vodeni sloj je ekstrahovan sa
hloroformom (4 x 75 mL). Organski slojevi su kombinovani, osušeni su (NagSO^ i koncentrovani rotacionim isparavanjem da bi se dobila tamno žuta čvrsta materija. Dobijen je željeni 4,7 - đihloroiteno[2,3 - djpiridazin fintermedijer B; 1,5 g, 7,3 mmol, 49% prinos), tač. toplj. = 260 - 263 °C; XH NMR (DMSO - de) 8,55 (d,/= 5,7,1),7,80 (d,/-5,7,l),ESMS (M+H)+= 206,TLC (heksan-EtOAc,70:30),Rf = 0,56. Vidi takođe Robba, M., Buli. Soc. Chim. Fr., 1967,4220 - 4235.
Korak 5: Boca od 250 mL, sa okruglim dnom, opremljena je sa mešačem i refluksnim kondenzatorom. U bocu su dodati proizvod iz koraka 4 (7,65 g, 37,3 mmol), te 4 - hloroanilin (4,76,37,3 mmol) u EtOH (75 mL). Smeša je refluksovana u toku 3 h. Narandžasta čvrsta materija se istaložila iz reakcione smeše posle 3 h. Reakciona smeša je ohlađena do rt i čvrsta materija je sakupljena filtriranjem i isprana je sa heksanom. Dobijen je željeni 7 - hloro - 4 - (4 - hlorofennamino)tieno[2,3 - djpiridazin (6,5 g, 21,9 mmol, 60%prinos); tač. toplj. = 139 -142 °C, ES MS (M+H)<+>= 297, TLC (heksan - EtOAc, 60:40), Rf = 0,48.
Korak 6: Boca od 150 mL, sa okruglim dnom, opremljena je mešačem i refluksnim kondenzatorom. U bocu su dodati proizvod iz koraka 5 (0,33 g, 1,1 mmol), 4 - piridilkarbinol (1,2 g, 11,2 mmol) u DBU (2,5 mL, 16,7 mmol) i smeša je zagrevana na 125 °C u toku 24 h. Reakcionoj smeši je dodavan EtOAc (10 mL) dok je bila vrela, a onda je reakciona smeša sipana u vodu (10 mL). Slojevi su razdvojeni i vođeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 10 mL). Organski slojevi su kombinovani, osušeni su (MgSO,i) i koncentrovani rotadonim isparavanjem. Rezultujuća smeša je prečišćena pomoću hromatografije na silikagelu (dihlorometan - metanol - aceton, 90:5:5) da bi se dobila bledo žuta čvrsta materija. Dobijeno je željeno jedinjenje prema pronalasku (0,03 g, 0,08 mmol, 7,3% prinos); tač. toplj. = 203 - 205 °C dec, ES MS (M+H)<+>= 369, TLC (dihlorometan - metanol - aceton, 95:2,5:2,5), Rf- 0,56.
Primer 9: Dobijanje 4 -(4 - Morofenilamino) - 7 - (4 - pWo^lmetoksi)furo[2,3 - djpiridazina
Korak 1:n- buullitjjum(2,5 M u heksanu, 196 mL, 491 mmol) je unet u suvu bocu od 3 L, sa 3 grlića, opremljenu sa dodatnim levkom, dovodom za argon i mehaničkom mešalicom. Smeša je razblažena sa suvim THF (500 mL) i ohlađena do - 78 °C. Dodata je kap po kap 3 - furankarbonska kiselina (25 g, 223 mmol) kao rastvor u THF (500 mL). Smeša je mešana u toku 1,5 h, pri čemu je suvi ugljendioksid ključao kroz reakcionu smešu u toku 1 h. Posle postepenog zagrevanja do -10 °C, rezultujući gusti talog je tretiran sa vodenim rastvorom HC1 (2 N, 446 mL). Dva sloja su razdvojena i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 300 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2S04), futrirani su i koncentrovani da bi se dobila sirova furan - 2,3 - dikarbonska kiselina u vidu narandžaste čvrste materije (44 g) koja je korišćena bez daljeg preašćavanja. *H NMR (300 MHz,đ6-aceton)5 7,06 (d, /= 1,7,1), 7,97 (d, /= 1,7,1), 10,7 (bs, 2H),TLC (CHCl3/MeOH/H20 6:4:1) Rf=0,56.
Korak 2: Suva boca od 500 mL, sa okruglim dnom, opremljena je mešačem i dovodom za argon. U bocu je stavljena sirova dikiselina dobijena u koraku 1 (44 g) koja je rastvorena u MeOH (250 mL). Reakcionoj smeši je dodat deo po deo hlorotrimetilsilan (80 mL, 630 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u toku 15,5 h, rastvor je koncentrovan u ulje i dodat je silicijum dioksid (5 g). Smeša je suspendovana u MeOH (100 mL) i odstranjene su isparljive materije. Suspendovanje u MeOH (100 mL) i odstranjivanje isparljivih materija ponovljeni su još dva dodatna puta. Ostatak je nanet direktno na vrh stuba za fleš (brzu stubnu) hromatografiju i eluiran je sa heksanom/EtOAc u odnosu 60:40 da bi se dobio dimetil furan - 2,3 - dikarboksilat u vidu narandžastog ulja (38 g, 93 % kombinovano za korak 1 i korak 2).
<*>HNMR(300MHz,CDCI3) 53,81 (s,3),3,86 (s, 3), 6,71 (d,/= 2,8,1), 7,46 (d,/= 2,8,1),TLC (heksan/EtOAc, 60:40) Rf- 0,46.
Korak 3: Boca od 500 mL, sa okruglim dnom, opremljena sa dovodom za argon, refluksnim kondenzatorom i mešačem, napunjena je sa dimetil furan - 2,3 - dikarboksilatom (44 g, 236 mmol) rastvorenim u EtOH (250 mL). Rastvoru je dodat hidrazin hidrat (55 % N2H4,40 mL, 3,0 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do refluksa Žuta čvrsta materija se polako taložila u toku perioda od 5,5 h, pri čemu je ohlađena na sobnu temperaturu. Isparljive materije su odstranjene pod smanjenim pritiskom da bi se dobila žuta pasta koja je suspendovana u vodi i filtrirana je. Žuta čvrsta materija je isprana sa vodom i preneta je u bocu od 500 mL sa okruglim dnom, opremljenu sa dovodom za argon, refluksnim kondenzatorom i mešačem. Čvrsta materija je suspendovana u vodenom rastvoru HC1 (2N, 200 mL) i smeša je zagrejana do refluksa. Posle zagrevanja u toku 4 h, narandžasti talog je ohlađen do sobne temperature i filtriran je. čvrsta materija je pažljivo isprana sa vodom i osušena je pod vakuumom da bi se dobio 4,7 - diokso[2,3 - d)furopiridazin u vidu narandžaste čvrste materije (21,5 g, 60 %). *H NMR (300 MHz,ck-DMSO)6 7,00 (d,/= 2,1,1), 8,19 (d,/= 2,1, IH), 11,7 (bs, 2H).
Korak 4: Dobijanje intermedijera C: Boca od 1L, sa okruglim dnom, opremljena je sa refluksnim kondenzatorom, mešačem i dovodom za argon. Furan iz koraka 3 (15,5 g, 102 mmol) je dodat smeši fosfor oksihlorida (300 mL) i piridina (30 mL) i rezultujuća narandžasta suspenzija je zagrevana do refluksa Posle zagrevanja reakcione smeše u toku 4 h, isparljive materije su odstranjene rotacionim isparavanjem. Ostatak je sipan na led i vodeni rastvor smeše je ekstrahovan sa CHCI3 (4 x 250 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni su (MgS04) i koncentrovani da bi se dobio 4,7 - dihloro[2,3 - djfuropiridazin ("intermedijer C, 11,3 g, 59 %) u vidu narandžasto - crvene čvrste materije koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja TLC (heksan/EtOAc) Rf= 0,352;<*>H NMR (300 MHz,<k -DMSO) 5 7,40(d,/- 2,0,1),8,63 (d,/=- 2,0,1).
Korak 5: Boca od 100 mL, sa okruglim dnom, opremljena sa mešačem, dovodom za argon i reflulcsnim kondenzatorom, napunjena je sa proizvodom iz koraka 4 (1,50 g, 7,98 mmol) koji je rastvoren u etanolu (40 mL). Ovoj smeši je dodat hloroanilin (1,02 g, 7,98 mmol) i rezultujuća suspenzija je zagrejana do refluksa. Posle zagrevanja u toku 4 h, smeša je koncentrovana rotacionim isparavanjem. Sirova narandzasta čvrsta materija je naneta na vrh stuba za fleš hromatografiju i eluirana je sa CH^VMeOH u odnosu 97:3 da bi se dobila smeša 4 - hloro - 7 -[ N-(4 - hlorofenil)amino] [2,3 - tflfuropiridazina i 7 - hloro -4-[iV'-(4-Morofeni0amino]- [2,3 - £^furopmdazina u vidu žutog praha (1,2 g, 55%). TLC (CH2Cl2/MeOH, 97:3), Rf = 0,7; *H NMR (300 MHz,d6-DMSO)5 glavniizomer (A) 7,40 (d,/- 8,9,2), 7,45 (d,/= 2,0,1), 7,87 (d,/= 9,2,2), 8,34 (d,/= 2,0,1) 9,62 (s, 1), sporedni izomer (B) 7,28 (d,/= 2,0,1), 7,40 (d,/- 8,9,2), 7,87 (d,/= 9,2,2), 8,48 (d,/= 2,1,1), 9,88 (s, 1).
Korak 6: Boca od 25 mL, sa okruglim dnom, opremljena je sa dovodom za argon, mešačem i refluksnim kondenzatorom. Proizvod iz koraka 5 (400 mg, 1,4 mmol) pomešan je sa 4 - piridilkarbinolom (782 mg, 7,17 mmol) i 1,8 - diazabiciklo[5,4,0]undec - 7 - enom (2,5 mL 16,7 mmol) i talog je zagrejan do 125°C. Posle mešanja u toku 24 h, reakciona smeša je ohlađena, naneta je direktno na vrh stuba za fleš hromatografiju i eluirana je sa CH2Cl2/MeOH u odnosu 95:5. Rezultujuće žuto ulje je rehromatografisano pod istim uslovima da bi se dobilo jedinjenje prema pronalasku kao deo smeše tri komponente. HPLC razdvajanje (Cis stub CH3CN/H2O u odnosu 10:90, gradijent do 100:0) je dalo jedinjenje prema pronalasku u vidu bele čvrste materije (13,7 mg, 3 %). TLC (CH2Cl2/MeOH, 95:5) - 0,19, tač. toplj. 198 °C, *H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 5,60 (s, 2), 6,6 (d,7=2,1,1), 7,18 - 7,20 (m, 2), 7,35 - 7,43 (m, 6), 7,66 (d,/- 2,1,1) 8,54 (d,/= 5,6,2).
Koraci 5Ai 6A: Alternativno se koristi 4,7- dibromo[2,3 - ^furopiridazin (intermedijer G dole) za dobijanje jedinjenja prema pronalasku pomoću narednog koraka 5, ali supstituisanjem dihloro intermedijera sa dibromo intermedijerom. Korak 6A se izvodi topljenjem dve komponente zajedno u prisustvu CSCO4umesto 1,8 - diazabiciklo[5,4,0]undec - 7 - ena. Sirovi proizvod se prečišćava kao što je gore navedeno.
Intermedijeri D do G: Dobijanje drugih biđMčnih 4,5 - kondenzovanih - 3,6 - đihalopiridazina
Opšte procedure iz primera 9, koraci 2 do 4 korišćene su supstituisanjem furan - 2,3 - dikarbonske kiseline sa odgovarajućom heterocikličnom dikarbonskom kiselinom da bi se dobili supstituisani dihloropiridazini D do G koji se nalaze u donjoj tabeli. Dibromofuropiridazin G je dobijen primenom koraka 2 - 3 iz primera 9 i onda izvođenjem koraka 4' kao što sledi: u 0,50 g (3,287 mmol) proizvoda iz koraka 3 je dodato 2,83 g (6,57 mmol) fosfor pentabromida Ovojezagrejanodol25°C. Na oko 115 °C reakciona smeša se istopila i onda je ponovo očvrsnula pre nego što je dostigla 125 °C. Reakciona smeša je ohlađena i čvrsti ostatak je zdrobljen i sipan je u ledenu vodu. Rezultujuća čvrsta materija je onda filtrirana i osušena u vakuumu, tež. = 0,75 g (82% prinos). U nekoliko slučajeva dmloropiridazini su poznati materijali, što je označeno sa datom referencom. Sva ova dihaloheterociklična jedinjenja mogu se koristiti za dobijanje jedinjenja prema pronalasku. Litermediier H: Dobijanje (2-metjIammokarbonU-4-piridiI)metanola Korak 1: Mešani rastvor etil izonikotinata (250 mL, 1,64 mol) i koncentrovane sumporne kiseline (92 mL, 1,64 mol) u N - metilformamidu (2,0 L) ohlađen je do 6 °C sa ledenim kupatilom. Dodato je gvožđe (H) sulfat heptahidrat (22,8 g, 0,0812 mol, usitnjen sa ručkom u avanu), što je praćeno dodavanjem kap po kap 30%-tnog vodenog rastvora vodonik peroksida (56 mL, 0,492 mol). Dodavanje gvožđe (II) sulfata i vodonik peroksida je ponovljeno još četiri dodatna puta, dok je temperatura reakcije održavana ispod 22 °C. Pošto je reakciona smeša mešana u toku trideset minuta, dodat je rastvor natrijum citrata (2 L, 1 M) (pH rezultujuće smeše je bio oko 5). Smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom (1L, 2 x 500 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa vodom (2 x 500 mL), 5%-tnim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (3 x 100 mL) i slanim rastvorom (500 mL). Rezultujući organski rastvor je onda osušen iznad natrijum sulfata, fitriran je i koncentrovan u vakuumu da bi se dobila čvrsta materija. Sirova čvrsta materija je pretvorena u prah sa heksanom, filtrirana je, isprana je sa heksanom i osušena pod vakuumom da bi se dobilo 270,35 g (79,2%) pastelno žute čvrste materije.<*>H NMR (DMSO - d6,300 MHz): 5 8,9 (d, IH), 8,3 (m, IH), 8,0 (dd, IH), 4,4 (q, 2H), 2,8 (d, 3H), 1,3 (t, 3H).
Korak 2: Mehanički mešanom talogu proizvoda iz koraka 1 (51,60 g, 0,248 mol) u EtOH (1,3 L) je dodat natrijum borohidrid (18,7 g, 0,495 mol). Reakciona smeša je mešana do rt u toku 18 h. Reakcija u rezultujućem rastvoru je pažljivo prekinuta sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hidrohlorida (2 L). Zapaženo je izdvajanje gasa u toku prekidanja reakcije. Rezultujućoj smeši je pojačana baznost sa konc. rastvorom amonijum hidrida (200 ml) na pH = 9. Onda je ona ekstrahovana sa EtOAc (8 x 400 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSOd, filtrirani su i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio intermedijer H u vidu bistrog žutog ulja (36,6g, 89% prinos). ^ NMR (DMSO - d6>300 MHz): 8 8,74 (q, IH), 8,53 (dd, IH), 7,99 (m, IH), 7,48 (m, IH), 5,53 (t, IH), 4,60 (d, 2H), 2,81 (d, 3H), MSmAl67[M+H]<+>.
Intermedijeri I do N: Opšti metod za dobijanje [2 - (N - supstitutisaru)arrunokarbonil - 4 -
piridil] metanol intermedijera
Na 0 °C rastvoru amina 2 (3 ekv.) u benzenu je dodat trimeui aluminijum (3 ekv.). Zapaženo je izdvajanje gasa i pušteno da se se reakciona smeša zagreje do rt, pa je mešana u toku 1 h. (Lipton, M.F. et al.Org. Synth. Col/. Vol. 6,1988,492ili Levin, J.I. et al.Synth. Comm., 1982, 12,989).Poznali karbinol 1 (1 ekv., Hadri, A E., Leclerc, G.Helerocyclic Chem, 1993, 30,631)je dodat duminijumskom reagensu i smeša je zagrejana do refluksa u toku 1 h. Reakcija je prekinuta sa vodom i smeša je koncentrovana. Sirovi proizvod je obično prečišćavan pomoću hroniatografije na stubu sa silika gelom (20/1 EtOAc/MeOH) da bi se dobilo jedinjenje prema pronalasku 3. Krajnji proizvodi su generalno potvrđeni pomoću LC/MS i NMR spektroskopije.
Primer 10: Dobijanje 4 - (4 - hlorofenilamino) - 7 - (2 - aminokarbonil - 4 - pMdilmetoksi)tieno -[2,3 - d]piridazina
Boca od 25 mL, sa tri grlića i okruglim dnom, opremljena je sa mešačem i termometrom. U bocu je dodat proizvod iz primera 8 (0,475 g, 1,29 mmol), gvožđe sulfat heptahidrat (0,179 g, 0,64 mmol), formamid (11,15 mL, 281 mmol) i konc. H2SO4(0,14 mL). Smeša je mešana u toku 30 min do rt, u toku kog vremenskog perioda je smeši dodato kap po kap H2O2(0,2 mL, 6,44 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku dodatnih sat vremena i onda je zagrevana na 55 °C preko 30 min. Reakciona smeša je održavana na ovoj temperaturi u toku 3 h i onda je ohlađena do rt. Vodeni rastvor natrijum đtrata (0,27 M, 1 mL) je dodat reakcionoj smeši i posle toga slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (4 x 5mL). Organski slojevi su kombinovani, osušeni su (MgS04) i koncentrovani rotacionim isparavanjem. Rezultujuća čvrsta materija je apsorbovana u vrelom acetonu i razdvojena je od eventualno zaostale čvrste materije filtriranjem. Filtrat je onda koncentrovan rotacionim isparavanjem i rezultujući ostatak je apsorbovan u vrelom MeOH i bela čvrsta materija je sakupljena filtriranjem. Dobijeno je željeno
jedinjenje (0,014 g, 0,034 mmol, 2,7% prinos); tač. toplj. = 233 °C; ES MS (M+H)<+>= 412; TLC (dihlorometan - metanol - aceton, 95 :2,5:2,5); Rf=0,20.
Primer 11: Dobijanje 4 - (4 - hlorofenilamino) - 7 - (2 - medlaminokarbonil - 4 - piridilmeotksi)tieno -
[2,3-đ] piridazina
Procedura korišćena za dobijanje u primeru 10 bila je upotrebljena za dobijanje jedinjenja prema pronalasku supstituisanjem formamida sa metilformamidom: IH NMR (DMSO - dfj) 8,80 (d, 1), 8,62 (d, 1), 8,31 (d, 1), 8,09 (d, 2), 7,86 (d, 2), 7,65 (d, 1), 7,35 (d, 2), 5,74 (s, 2), 2,84 (d, 3); ES MS (M+H)+ = 426 (ES); Rf(95/2,5/2,5 DCM/MeOH/aceton) = 0,469.
Primer 12:Pobijanje 1- (4-bJorofenilamino)-4- (2-ammokarbonil-4-pMdilmetiI)izokmolina
Procedura korišćena za dobijanje u primeru 10 bila je upotrebljena za dobijanje jedinjenja prema pronalasku supstituisanjem proizvoda iz primera 8 sa proizvodom iz primera 4. Sirovi proizvod je prečišćen sa preparativnom TLC pločom (1 : 4 zapr./zapr. heksan - etil acetat, 19% prinos) u jedinjenje prema pronalasku u vidu žute čvrste materije.<i>H-NMR (MeOH - d^ 8,42 (d, IH), 8,34 (d, IH), 7,94 (s, IH), 7,88 (s, IH), 7,55 do 7,76 (m, 5H), 7,26 do 7,36 (m, 3H), 4,34 (s, 2H); MS ES 389 (M+H)<+>; TLC (1:4 zapr./zapr. heksan - etil acetat) Rf= 0,44.
Primer 13: Dobijanje 1 - (4 - Morofenilamino) - 4 - (2 - mefilaminokarbonil - 4 - pMdilmerJ])izokinolina
Procedura korišćena za dobijanje u primeru 11 bila je upotrebljena za dobijanje jedinjenja prema pronalasku supstituisanjem proizvoda iz primera 8 sa proizvodom iz primera 4. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću stubne hromatogranje (2 : 3 zapr./zapr. heksan - etil acetat, 20% prinos) u jedinjenje prema pronalasku u vidu žute čvrste materije.<1>H-NMR (MeOH - d£ 8,42 (d, IH), 8,33 (d, IH), 7,88 (d, 2H), 7,55 do 7,77 (m, 5H), 7,28 do 7,36 (m, 3H), 4,34 (s, 2H), 2,89 (s, 3H); MS ES 403 (M+H)+; TLC (2 :3 zapr./zapr. heksan - etil acetat) Rf=0,30.
Primeri 14 i 15: Dobijanje 4 - (4 - Morofenilamino) - 7 - (2 - metjlaminokarbonil - 4 - piridilmeotksi)furo - [2,3
- djpiridazina i 4 - (4 - Morofenilamino) - 2 - metilaminokarbonil - 7 - (2 - mefilaminokarbonil - 4 - piridilmetoksijfuro -[2,3 - djpiridazina
Suspenziji finalnog proizvoda iz primera 9 (19,20 g, 54,4 mmol) u N - metilformamidu (200 mL) i destilovanoj vodi (20 mL) na sobnoj temperaturi dodata je kap po kap koncentrovana H2SO4(2,9 mL, 54,4 mmol). Smeša je mešana sve dok nije postala bistri rastvor. Ovom rastvoru je dodato FeS047H2O (1,51 g, 5,43 mmol) u jednom delu, što je bilo praćeno sa dodavanjem Mdroksilamin - O - sulfo kiseline (HOSA 1,84 g, 16,3 mmol). Dodavanje FeS047H20 i HOSA je ponovljeno 11 puta u intervalima od po 10 min.
HPLC test je pokazao da je veći deo polaznog materijala bio potrošen. Reakciona smeša je ohlađena sa ledenim kupatilom. Dodat je rastvor natrijum citrata (600 mL, 1 M, 600 mmol) uz snažno mešanje. Rezultujuća suspenzija je snažno mešana u toku dodatnih 10 min. Čvrsta materija je sakupljena filtriranjem, isprana je sa vodom (3 x 100 mL) i osušena je pod vakuumom na 50 °C u toku 16 h. Sirovi proizvod (21 g) je prečišćen filtriranjem kroz podlogu sa silika gelom eluiranjem sa 5% CH3OH/CH2CI2. Rezultujudh 3,7 g proizvoda je rekristalizovano u CH3CN (125 mL, ključao u toku 1,5 h). Čvrsta materija je sakupljena filtriranjem, isprana je sa CH3CN (2 x 15 mL) i osušena je pod vakuumom na 50 °C u toku 16 h. Finalni proizvod (4 - (4 - hlorofemlamino) - 7 - (2 - metilaminokarbonil - 4 - piridilmetoksi)furo - [2,3 - djpiridazin) je bio svetio žuta čvrsta materija (3,38 g, 15,2%). tač. toplj. = 223 - 224 °C.
Glavni nusproizvod je izolovan pomoću gore navedenog filtriranja kroz podlogu sa silika gelom. Struktura nusproizvoda (4 - (4 - hlorofemlamino) - 2 - metilaminokarbonil - 7 - (2 - metilaminokarbonil - 4 - piridilmeotksi)furo - [2,3 - djpiridazin) je karakterisana pomoću<:>H NMR 2D NMR elementarne analize i MS. XH NMR (DMSO - d6,300 MHz): 8 9,32 (br s, IH), 8,93 (q, IH), 8,79 (q, IH), 8,63 (dd, IH), 8,12 (m, IH), 7,91 (m, 3H), 7,70 (dd, IH), 7,35 (m, 2H), 5,76 (br s, 2H), 2,81 (d, 6H). MSm/ zAQ7[M+H]<+>.
Primer 14A Dobijanje 4 - (4 - hlorofemlamino) - 7 - (2 - metilaminokarbonil - 4 piridilmeotksi)furo -[2,3 - djpiridazina - proces 2
Smeši intermedijera iz primera 9, korak 5 (10,0 g, 35,7 mmol), intermedijera H (12,4 g, 74,6 mmol) i 18 - kraun - 6 etra (0,42 g, 1,59 mmol) u toluenu (100 mL) dodat je prah KOH (4,4 g, 85%, 66,7 mmol) u jednom delu na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je onda zagrejana na 85 + 2 °C uz snažno mešanje. Reakciona smeša je na ovoj temperaturi snažno mešana preko noći. Pošto je ohlađen na sobnu temperaturu, toluenski rastvor je dekantovan i smolastom ostatku je dodata voda (100 mL).
Rezultujuća smeša je snažno mešana sve dok nije nestala tečna suspenzija Čvrste materije su sakupljene fUtriranjem, isprane su sa vođom (2 x 10 mL) i osušene su pod vakuumom na 45 °C u toku 16 h. Žuto/smeđe čvrste materije su suspendovane u acetonitrilu (70 mL) i suspenzija je mešana u refluksu u toku 2 sata Pošto je ohlađena na sobnu temperaturu, čvrste materije su sakupljene filtriranjem, isprane su sa malom količinom acetonitrila i osušene su pod vakuumom na 45 °C preko noći. Proizvod prema pronalasku je izolovan sa 46%-tnim prinosom (6,73 g) u vidu svetio žute čvrste materije.
Primer 16: Dobijanje 4 - (4 - Morofenilamino) - 7 - (2 - aminokarbonil - 4 - pMdilmetoksi)furo - [23 - djpiridazina
Procedura korišćena za dobijanje u primeru 14 bila je upotrebljena za dobijanje jedinjenja prema pronalasku supstituisanjem N - metilformamida sa formamidom. Reakcija je izvedena sa 500 mg finalnog proizvoda iz primera 9 i sa proporcionalnim količinama rastvarača i reagenasa Sirovi proizvod je prečišćen pomoću HPLC na 75 x 30 mm C18 stubu i sa Imearnim gradijentom eluiranja od 10 do 100% acetonitrila u vodi sa 0,1% trifluorosirćetne kiseline, sa 10 ml/min. u toku 10 min. da bi se dobilo je 18 mg jedinjenja prema pronalasku u vidu žute čvrste materije: HPLC (50 x 4,6 mm YMC CombiScreen® C18 stub, linearni gradijent od 10 do 100% acetonitrila u vodi sa 0,1% trifluorosirćetnom kiselinom, sa 3 ml/min. u toku 5 min., UV detekcija na 254 nm) 2,35 min. vrh; MS ES 396 (M+H)<+>.
Primer 17: Dobijanje 4 - (4 - Morofenilamino) - 7 - (benzotiazol - 6 - ilamino)iteno[2,3 - djpiridazina
Dihloridu iz primera 8, korak 4 (1,00 g, 4,90 mmol) dodat jep- hloroardlin (622 mg, 4,90 mmol) i apsolutni etil alkohol (10,0 mL). Smeša je refluksovana na 95 °C u toku 2 h i onda je ohlađena na sobnu temperaturu. Žuti talog (2) koji se obrazovao je isffltriran i ispran je sa izopropil alkoholom, 4,0NKOH, H2O i onda sa heksanom. Filtrat (2) je onda pomešan sa 6 - aminobenzotiazolom (883 mg, 5,88 mmol) u 10 mLn -butanola i zagrevan je na 150 °C preko noći. Pušteno je da se reakciona smeša ohladi do sobne temperature pre nego što je rotacionim isparavanjem odstranjen rastvarač. Ostatak je sekvencijalno tretiran sa vodenim rastvorom 4,0NKOH i ekstrahovan je sa dihlorometanom (50 mL), osušen je (MgS04) i rastvarač je isparen. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu primenom 95%-tnog dihlorometana/metanola kao eluenta. Struktura čistog jedinjenja prema pronalasku je potvrđena pomoću LC/MS i NMR TLC (30% EtOAc/heksan) Rf(3) - 0,20;<*>H NMR (DMSO) 8 7,2 (dd, 3H), 7,38 (dd, 3H), 7,65 (d, IH), 8,0 (d, IH), 8,45 (d, IH), 8,8 (s, IH); LC/MS m/z 410 rt - 4,21 min.
Primer 18: Dobijanje 4 - (indan - 5 - ilamino) - 7 - (benzotiazol - 6 - ilamino)tieno - [2,3 - djpiridazina
Procedura korišćena za dobijanje u primeru 17 bila je upotrebljena za dobijanje jedinjenja prema pronalasku supstituisanjem 4 - hloroanilina sa 5 - aminoindanom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu primenom 30% etil acetata/heksana kao eluenta. Struktura čistog jedinjenja prema pronalasku je potvrđena pomoću LC/MS i NMR: TLC (30% EtOAc/heksan), Rf(3) = 0,20; (3)
<X>H NMR (DMSO) S 2,0 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 7,18 (d, IH), 7,8 (d, IH), 7,95 (d, IH), 8,10 (d, IH), 8,18 (d, IH), 8,7 (d, 2H), 9,1 (d, 2H), LC/MS m/z 414 rt=4,43 min.
Primer 19: Dobijanje 4 - (5 - bromoindolin -1 - il) - 7 - (4 - pmdilmetoksi)fiiro[2,3 - d]piridazina
4,7 - dihloro[2,3 - djfuropiridazin iz koraka 4 primera 9 (95 mg, 0,50 mmol) i 5 - bromoindolin (100 mg, 0,50 mmol) su refluksovani u 60 mL apsolutnog etanola na 95 °C u toku 2 h. Pušteno je da se reakdona smeša ohladi do sobne temperature i talog koji se obrazovao je filtriran i ispran je sa izopropil alkoholom, 4,0NKOH, H2O i heksanom i onda je osušen. Intermedijer je imao čistoću od oko 95% (rt = 4,72, (M+H)<+>350) i korišćen je u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. 4 - pMdilkarbinol (28 mg, 0,26 mmol) i natrijum hidrid (60%, 50 mg, 1,25 mmol) su mešani u 20 mL anhidrovanog tetrahidrofurana na 0 °C pod atmosferom argona u toku 20 min, a onda je dodato 44 mg gore navedenog intermedijera (0,13 mmol). Reakdona smeša je mešana na 0 °C u toku 2 h, pa je pušteno da se temperatura podigne do sobne temperature. Smeša je mešana narednih 12 h i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Čvrsta materija koja je dobijena rastvorena je u 50 mL dihlorometana i isprana je sa rastvorom K2CO3i sa H2O. Organski sloj je odvojen, osušen je (MgSO^ i isparen pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne TLC (Rf= 0,3) na silika gelu korišćenjem dihlorometana/metanola (95 : 5) kao eluenta. Struktura čistog jedinjenja prema pronalasku je potvrđena pomoću LC/MS i NMR<X>H NMR (CDCI3) 8 3,20 (m, 2H), 4,30~4,50 (m, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,9~8,0 (m, 7 H), 8,60 (m, 2H); LC/MS (M+H)<+>423 rt = 4,49 min. Primer 20: Dobijanje 4 - (4 - metoksifenilamino) - 7 - (2 - metilaminokarbonil - 4 - piriđilmetoksi)furo - [2,3 - đ]piridazina
Suspenziji 4,7 - dihloro[2,3 - djfuropiridazina iz koraka 4 primera 9 (400 mg, 2,12 mmol, 1 ekv) ip-anizidina( p- MeOC6H4NH2) (260 mg, 2,12 mmol, 1 ekv) u DME (5 mL) je dodata voda (1 mL). Rezultujući rastvor je zagrejan na 50 °C u toku 48 h. Posle hlađenja do rt, smeđi talog je odstranjen filtriranjem i filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod u vidu smeđe čvrste materije. Pretvaranje u prah smeđe čvrste materije sa CH2CI2dalo je 292 mg (50%) intermedijera 4 - (4 - metoksifenilamino) - 7 - hlorofuro - [2,3 - djpiridazina, što je potvrđeno pomoću LC/MS i NMR. Suspenzija ovog intermedijera (292 mg, 1,06 mmol, 1 ekv), (2 - metilaminokarbonil - 4 - piridil)metanola (intermedijer H..529 mg, 3,18 mmol, 3 ekv) i 18 - kraun - 6 etra (42 mg, 0,16 mmol, 15 mol %) u toluenu (4 mL) je mešana do rt u toku 20 min. Onda je dodat KOH (178 mg, 3,18 mmol, 3 equiv) i reakciona smeša je zagrevana na 80 °C u toku 36 h. Pošto se ohladila do rt, dodata je voda (10 mL) i smeša je snažno mešana sve dok nije obrazovana fina bela suslenzija. Suspenzija je filtrirana i isprana je sa vodom i dietil etrom da bi se dobilo 125 mg (29%) željenog proizvoda u vidu svetio žute čvrste materije: (M+H)<+>406; R/=0,50 (100% EtOAc).
Primer 21: Dobijanje 4 - (4 - metoksifemlamino) - 7 - (4 - pMdilmetoksi)furo - [23 - djpiridazina
Procedura korišćena za dobijanje u primeru 20 bila je upotrebljena za dobijanje jedinjenja supstituisanjem (2 - metilaminokarbonil - 4 - piridiljmetanola sa 4 - piridilmetanolom. Čisti proizvod je izolovan hromatografijom na fleš stubu: (M+H)<+>349;Rf=0,3 (95:5 CH2CI2/CH3OH).
Primer 22: Dobijanje 4 - (4 - metoksifenilarnino) - 7 - (2 - aminokarbonil - 4 - pMdilmetoksDfuro - [2,3 - djpiridazina
Procedura korišćena za dobijanje u primeru 16 bila je upotrebljena za dobijanje jedinjenja supstituisanjem proizvoda iz primera 9 sa proizvodom iz primera 21. Reakcija je vršena sa 250 mg polaznog materijala i sa proporđonalnim količinama rastvarača i reagenasa. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću HPLC na 75 x 30 mm C18 stubu i sa linearnim gradijentom eluiranja od 10 do 100% acetonitrila u vodi sa 0,1% trifluorosirćemom kiselinom, sa 10 mVmin. preko 10 min. da bi se dobilo 16 mg jedinjenja prema pronalasku u vidu žute čvrste materije: HPLC (50 x 4,6 mm YMC CombiScreen® C18 stub, linearni gradijent 10 do 100% acetonitrila u vodi sa 0,1% trifluorosirćetnom kiselinom, sa 3 ml/min. preko 5 min., UV detekcija na 254 nm) 1,98 min. vrh; MS ES 392 (M+H)+.
Primeri 23 - 80: Dobijanje jedinjenja prema pronalasku metodama A-l,A-2iA-3
Metod A -1: Jednaki ekvivalenti dihlorida (1) i M - NH2su refluksovani u odgovarajućoj koHčini apsolutnog etanola na 95 °C u toku 2 h. Pušteno je da se reakciona smeša ohladi do sobne temperature i talog (2) koji se obrazovao je filtriran i ispran je uzastopno sa izopropil alkoholom, 4,0NKOH, H2O i heksanom i onda je osušen. Onda je filtrat (2) reagovao sa 1,2 ekvivalenta Q - NH2u podesnoj količinin-butil alkohola na 150°C u toku 10 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu pre nego što je rastvarač isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je tretiran sa vodenim rastvorom 4,0NKOH i ekstrahovan je sa dihlorometanom. Organski sloj je osušen (MgSO^ i isparen je. Sirovi proizvod (3) je prečišćen pomoću preparativne hromatografije na tankom sloju (TLC) ili fleš hromatografije na silika gelu primenom dihlorometana/metanola (95 :5) kao eluenta. Finalni proizvod je potvrđen pomoću LC/MS i/ili NMR. Jedinjenja prema pronalasku iz primera 23 - 25, 48 i 76 - 80 koja su prikazana u donjoj tabeli su dobijena metodom A -1.
Metod A - 2: Jedan ekvivalent dihlorida (1) i 2,2 ekvivalenta M - NH2su refluksovani u odgovarajućoj količini n - butanola na 150 °C u toku 10 h. Pušteno je da se reakciona smeša ohladi do sobne temperature i talog (4) koji se obrazovao je filtriran i ispran je uzastopno sa izopropil alkoholom, 4,07VKOH, H20 i heksanom i onda je osušen. Sirovi proizvod (4) je prečišćen pomoću preparativne TLC ili fleš hromatografije na silika gelu primenom dihlorometana/metanola (95 : 5) kao eluenta. Finalni proizvod je potvrđen pomoću LC/MS i/ili NMR. Jedinjenja prema pronalasku iz primera 26 - 33 i 75 koja su prikazana u donjoj tabeli su dobijena metodom A - 2.
Metod A - 3: Jedan ekvivalent dihlorida (1) i jedan ekvivalent M - NH2su suspendovani u DME (0,3M) i dodavana je voda sve dok se nije obrazovao rastvor. Reakciona smeša je zagrevana na 65 °C u toku 48 h. Pošto je ohlađen do rt, rezultujući talog je filtriran i ispran je sa DME da bi se dobio intermedijerni proizvod (2) koji je potvrđen pomoću LC/MS i NMR. U nekim slučajevima, intermedijer (2) je dalje prečišćen pomoću preparativne TLC ili je ispran sa drugim rastvaračima Suspenzija (2) (1 ekv), karbinol (3) (3 ekv) i 18 - kraun - 6 etar (10 mol %) u toluenu (0,3M) su mešani do rt u toku 10 min. Onda je dodat KOH (3 ekv) i reakciona smeša je zagrejana na 80 °C u toku 24 h. Pošto je ohlađena do rt, dodata je voda i smeša je snažno mešana sve dok nije obrazovana suspenzija Suspenzija je fntrirana i isprana je sa vodom da bi se dobio željeni proizvod (4). Preparativna TLC i/ili ispiranje sa drugim rastvaračima su korišćeni za dalje prečišćavanje finalnih proizvoda u nekim primerima Finalni proizvodi su potvrđeni pomoću LC/MS i NMR spektroskopije. Finalni proizvod je potvrđen pomoću LC/MS i/ili NMR Jedinjenja prema pronalasku iz primera 34 - 47,49 - 74 i 81 - 82D koja su prikazana u donjoj tabeli dobijena su metodom A-3.
Jedinjenja koja su dobijena paralelnim metodama A -1, A - 2 ili A - 3
jedinjenja su bila karakterisana pomoću TLC na pločama od silika gela i tada su prikazane R/vrednosti i rastvarači. Za druge primere u ovoj tabeli data su HPLC vremena zadržavanja;<a>HPLC - maseni spektar sa električnim raspršivanjem (HPLC ES - MS) je dobijen korišćenjem Hewlett-Packard 1100 HPLC snabdevenog sa kvaternarnom pumpom, detektorom promenljive talasne dužine, YMC Pro C18 2,0 mm x 23 mm stubom i Finnigan LCQ masenim spektrometrom sa jonizacijom električnim raspršivanjem sa hvatačem jona. Za HPLC je bio primenjen gradijent eluiranja od 90% A do 95% B preko 4 minuta. Pufer A je bio 98% vode, 2% acetonitrila i 0,02% TFA Pufer B je bio 98% acetonitril, 2% vode i 0,018% TFA Spektar je skeniran od 140 -1200 amu primenom promenljivog jonskog vremena u zavisnosti od broja jona u izvoru; izvršen je<b>HPLC test sa UV detekcijom vrha osim kod HPLC ES - MS eksperimenta, a uslovi su bili: 50 x 4,6 mm YMC CombiScreen® C18 stub, linearni gradijent 10 do 100% acetonitrila u vodi sa 0,1% trifluorosirćetnom kiselinom, sa 3 ml/min. preko 5 min., UV detekcija na 254 nm;<c>proizvod je prečišćen pomoću RP - HPLC na C18 stubu primenom gradijenta vode/acetonitrila sa dodatom trifluorosirćetnom kiselinom tako da je isparavanjem čistog proizvoda izolovana trifluoroacetatna so;<d>4 - piridilmetanol, kao što je navedeno, bio je korišćen u koraku 2 metoda A -1 umesto amina;<e>Za dobijanje 5 - amino - 2,3 - dihidrobenzofurana vidi Mitchell, H.; Leblanc, Y. /.Org. Chem. 1994, 59,682 - 687,<f>Referenca iz koje je poznat alkoholni intermedijer zaštićen sa TBS je: Parsons, A F.; Pettifer, R. M./. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1998,651.Deprotekcija je postignuta na sledeći način: Tri ekvivalenta 1,0 molarnog rastvora TBAF u THF su dodata rastvoru zaštićenog alkohola u THF (0,05 molarno) do rt Pušteno je da se reakciona smeša meša do rt u toku 1 h i reakcija je prekinuta sa vodom, što je bilo praćeno sa ekstrakcijom sa EtOAc.
Primeri 83- 92: Dobijanje izokinolina metodom B -1
Metod B -1: Dibromoizokinoliri (5,29 mg, 0,1 mmol) iz primera 1, korak 1 i M - NH2(0,2 mmol) u ampuli od 8 mL su zagrejani na 90 °C u toku 36 h. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. U ampulu su dodati 4 - merkaptopiridin (23 mg, 0,2 mmol) i cezijum karbonat (67 mg, 0,2 mmol). Smeša je zagrevana na 180 °C u toku 1 h i pušteno je da se ohladi na sobnu temperaturu. U ampulu je dodat metanol (2 mL) i smeša je izložena dejstvu ultrazvuka u toku 10 min, pa je filtrirana. Metanolski rastvor reakcione smeše je sakupljen i isparen pod smanjenim pritiskom. Obrazovanje proizvoda je potvrđeno pomoću LC/MS. Jedinjenja prema pronalasku iz primera 83 - 92 koja su prikazana u donjoj tabeli dobijena su pomoću metoda B -1.
Jedinjenja koja su dobijena metodom B -1 dužine, YMC Pro C18 2,0 mm x 23 mm stubom i Finnigan LCQ masenim spektrometrom sa jonizacijom električnim raspršivanjem sa hvatačem jona. Za HPLC je bio koriščen gradijent eluiranja od 90% A do 95% B preko 4 minuta. Pufer A je bio 98% voda, 2% acetonitril i 0,02% TFA Pufer B je bio 98% acetonitril, 2% voda i 0,018% TFA Spektar je skeniran od 140 -1200 amu korišćenjem promenljivog jonskog vremena u zavisnosti od broja jona u izvoru.
Primeri 93 - 105: Dobijanje novih ftalazinskih jedinjenja prema pronalasku paralelnim sintezama Metodi A -1 ili A - 2, kao što je naznačeno, bili su primenjeni za dobijanje novih ftalimidnih jedinjenja prema pronalasku 93 - 105 od 1,4 - dihloroftalazina (za dobijanje vidi Novartis patent W098/35958, 11.02. 98) umesto dihloroheterociklopiridazina, zajedno sa odgovarajućim bicMčnim i supstitiusanim anilinima.
Novi ftalazini koji su bili dobijeni metodama A -1 ili A - 2
YMC Pro C18 2,0 mm x 23 mm stubom i Fiiuiigan LCQ masenim spektrometrom sa jonizacijom električnim raspršivanjem sa hvatačem jona. Za HPLC je bio primenjen gradijent eluiranja od 90% A do 95% B preko 4 minuta. Pufer A je bio 98% voda, 2% acetonitril i 0,02% TFA Pufer B je bio 98% acetonitril, 2% voda i 0,018% TFA Spektar je skeniran od 140 - 1200 amu primenom promenljivog jonskog vremena u zavisnosti od broja jona u izvoru.
Primeri 106 - 114: Dobijanje soli iz primera 14.
Proizvod iz primera 14 (1,50 g, 3,66 mmol) je mešan kao talog u metanolu (20 ml) kome je brzo dodat kap po kap rastvor hidrata toluensulfo kiseline (0,701 g, 3,67 mmol) u metanolu (5 ml plus 5 ml ispiranje). Svi materijali su rastvarani preko 5 min da bi se dobio žuti rastvor. Dodat je anhidrovani etar (30 ml) i mešanje je nastavljeno u toku 5 minuta, sve dok nije počela da se taloži čvrsta materija. Rezultujuća smeša je ohlađena mešanjem u kupatilu sa ledom/vodom u toku 45 minuta i onda je čvrsti proizvod prema pronalasku (primer 104) sakupljen filtriranjem, ispran je sa etrom i sušen je na 55 °C u vakuumskoj peći, sve dok NMR analiza nije pokazala da više nema rastvarača (1,5 sat). Druga jedinjenja su bila dobijena na sličan način primenom drugačijih kiselina umesto toluensulfo kiseline. Proporcionalno povećanje, kao i primena manje metanola u prvom koraku generalno su doveli do bržeg taloženja soli, a bili su korišćeni i različiti rastvarači umesto etra, kao što je navedeno, da bi se pomogla kristalizacija pojedinih soli. U nekim slučajevima metanol je prvo odstranjivan isparavanjemin vacuo.Finalno sušenje je trajalo između 1,5 sati i nekoliko dana, u zavisnosti od količine materijala i specifične kiseline koja je korišćena.
Soli iz primera 14 koie su dobiiene
Biološki protokoli i podaci iz testain vitro
KDR proba:
Citozolno Mnazni domen KDR kinaze jeizraženkao 6His fuzioni protein u Sf9 ćelijama insekata. Fuzioni protein domena KDR kinaze je prečišćen preko Ni++ helatirajućeg stuba. ELISA ploča sa 96 zdenaca (bušotina) je prevučena sa 5 ug poli(Glu4; Tyrl) (Sigma Chemical Co., St Louis, MO) u 100 ul HEPES pufera (20 mM HEPES, pH 7,5,150 mM NaCl, 0,02% timerozal) na 4 °C preko noći. Pre korišćenja ploča je isprana sa HEPES-om i NaCl puferom, pa su ploče blokirane sa 1% BSA 0,1% Tween 20 u HEPES - u i NaCl puferom.
Test jedinjenja su serijski razblažena u 100%-tnom DMSO od 4 mM do 0,12 uM u tzv. "polu-log" razređivačima. Ovi razređivači su dalje dvadesetostruko razblaženi u H2O da bi se dobili rastvori jedinjenja u 5%-tnom DMSO. Posle nanošenja na test ploče 85 ul test pufera (20 mM HEPES, pH 7,5,100 mM KC1, 10 mM MgCl2( 3 mM MnCl2,0,05% glicerol, 0,005% Triton X-100,1 mM - merkaptoetanol, sa ili bez 3,3 uM ATP), 5 ul razblaženog jedinjenja je dodato finalnoj zapremini testa od 100 ul. Finalne koncentracije su bile između 10 uM i 0,3 nM u 0,25%-tnom DMSO. Test je iniciran dodavanjem 10 ul (30 ng) domena KDR kinaze.
Test je inkubiran sa test jedinjenjem ili samo sa nosačem, uz nežno trešenje na sobnoj temperaturi u toku 60 minuta. Zdenci su isprani i fosfotirozini (PY) su ispitani sa jednim anti-fosfotirozinom (PY), mAb klonom 4G10 (Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY). PY/antj-PY kompleksi su detektovani sa antirnišijim IgG/HRP konjugatom (Amersham International plc, Buckinghamshire, England). Fosfotirozin je kvantifikovan inkubiranjem sa 100 ul 3,3', 5,5' - tetrametilbenzidinskim rastvorom (Kirkegaard and Perry, TMB Microwell 1 Component peroxidase substrate). Razvoj boja je sprečen dodavanjem 100 ul 1%-tnog zaustavnog rastvora baziranog na HC1 (Kirkegaard and Perry, TMB 1 Component Stop Solution).
Optičke gustine su određene spektrofotogrametrijski na 450 nm u čitaču za ploče sa 96 zdenaca, SpectraMax 250 (Molecular Devices). Kontrolne OD vrednosti (bez ATP u probi) su oduzete od svih OD i procenat inhibicije je izračunat prema jednačini:
IC50vrednosti su određene pomoću programa za analizu metodom najmanjih kvadrata koristeći odnos koncentracije jedinjenja prema procentu inhibicije. Jedinjenja koja su imala IC50< 100 nM u ovoj probi obuhvataju ona iz primera 1,2,4, 6,8,9,10,11,12,13,14,16,17,18,19,20,22,23,24,34,37,38,39, 40,42,43,44,47,49, 51, 52, 53,54, 56, 57,59,60, 62, 63, 65,66, 68, 69,70,71, 72, 73,74,75, 78, 82B, 82C, 82D, 85, 88, 93, 96, 97, 98, 101, 102, 103, 104,105, 106, 107, 108, 109, 110, 111 i 112. Jedinjenja koja su imala IC50vrednosti između 100 nM i 1000 nM obuhvataju ona iz primera 3,5, 7,21,27,28,35,36,45,46, 48,50,55,58,61,64,67,76,79,82A, 89,95,99 i 100. Ona jedinjenja koja su imala izmerene IC50vrednosti > 1000 nM obuhvataju jedinjenja iz primera 26,29, 30, 31, 32,33,41,77,80, 81 i 94. Primeri čiji brojevi nisu u ovoj listi mogu se smatrati slabo aktivnim, sa IC50vrednostima koje su veće od 1<p>M.
Ćeliiska mehanisti čka proba - inhibiciia 3T3 KDR fosforilaciie:
NIH3T3 ćelije koje izražavaju celu dužinu receptora KDR su gajene u DMEM (Life Technologies, Inc., Grand Island, NY) snabdevenom sa 10%-tnim serumom novorođenog teleta, nižom glikozom, 25 mM /L natrijum piruvata, piridoksin hidrohloridom i 0,2 mg/ml G418 (Life Technologies Inc., Grand Island, NY). Ćelije su držane u kolagenom I - prevučenim T75 bocama (Becton Dickinson Labware, Bedford, MA) u vlažnoj 5%-tnoj CO2atmosferi, na 37°C.
Petnaest hiljada ćelija je smešteno u svaki zdenac na kolagenom I - prevučenoj ploči sa 96 zdenaca u DMEM medijumu za gajenje. Šest sati kasnije ćelije su isprane i medijum je zamenjen sa DMEM bez seruma. Posle gajenja preko noći da bi se ćelije inaktivirale, medijum je zamenjen sa Dulbecco-vim fosfatom - puferovanim slanim rastvorom (Life Technologies Inc., Grand Island, NY) sa 0,1% kravljegdburnina (Sigma Chemical Co., St Louis, MO). Posle dodavanja različitih koncentracija (0 - 300 nM) testiranog jedinjenja ćelijama u 1%-tnoj finalnoj koncentraciji DMSO, ćelije su inkubirane na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta. Ćelije su onda tretirane sa VEGF (30 ng/ml) u toku 10 minuta na sobnoj temperaturi. Posle stimulacije sa VEGF, pufer je odstranjen i ćelije su lizirane dodavanjem 150 ul ekstrakcionog pufera (50 mM Tris, pH 7,8, snabdevenog sa 10%-tnim glicerolom, 50 mM BGP, 2 mM EDTA 10 mM NaF, 0,5 mM NaV04 i 0,3% TX-100) na 4°C u toku 30 minuta.
Da bi se ocenio receptor fosforilađje, 100 mikrolitara svakog ćelijskog lizata je dodato zdencima u ELISA ploči prethodno prevučenoj sa 300 ng antitela C20 (Santa Cruz Biotechnologv, Inc., Santa Cruz, CA). Posle 60-minutne inkubacije, ploča je isprana i vezani KDR je testiran na fosfotirozin primenom anti-fosfotirozin mAb klona 4G10 (Upstate Biotechnologv, Lake Placid, NY). Ploča je isprana i zdenci su inkubirani sa antimišijim IgG/HRP konjugatom (Amersham International plc, Buckinghamshire, Englanđ) u toku 60 minuta. Zdenci su isprani i fosforitozin je kvantifikovan dodavanjem po zdencu 100 ul 3,3',5,5' - tetrametilbenzidinskog rastvora (Kirkegaard and Perry, TMB Microwell 1 Component peroxidase substrate). Razvijanje boja je sprečeno dodavanjem 100 ul 1%-tnog zaustavnog rastvora baziranog na HC1 (Kirkegaard and Perry, TMB 1 Component Stop Solution).
Optičke gustine (OD) su određene spektrofotometrijski na 450 nm u čitaču za ploče sa 96 zdenaca (SpectraMax 250, Molecular Devices). Kontrolne OD vrednosti (bez dodatog VEGF) su oduzete od svih OD i procenat inhibicije je izračunat prema jednačini: % inhibicije = ( OD ( VEGF kontrolni uzorak) - OD( satestiedinieniem)) X 100
OD (VEGF kontrolni uzorak) - OD (bez dodatog VEGF)
IC50su bili određeni na nekim materijama iz primera pomoću programa za analizu metodom najmanjih kvadrata koristeći odnos koncentracije jedinjenja prema procentu inhibicije. Jedinjenja koja su imala IC50< 20 nM u ovom testu obuhvataju ona iz primera 2, 6,10,11,14, 23,96,101,102,103,104,105. Jedinjenja koja su imala IC50vrednosti između 20 nM i 50 nM obuhvataju ona iz primera 1,4, 8,9,12,13, 17, 24, 93, 98. Jedinjenja koja su imala IC50vrednosti između 50 nM i 400 nM obuhvataju ona iz primera 97,99 i 100.
Matrigel® model angio<g>eneze:
Dobijanje Matrigel Plugs iin rivo faze:Matrigel® (Collaborative Biomedical Products, Bedford, MA) je osnovni membranski ekstrakt iz mišijeg tumora koji sastavljen primarno od laminina, kolagena IV i heparan sulfat proteoglikana. Isporučuje se kao sterilna tečnost na 4 °C, ali brzo obrazuje čvrsti gel na 37 °C.
Tečni Matrigel je na 4°C pomešan sa SK-MEL2 humanim tumorskim ćelijama koje su transfektovane sa plazmidom koji sadrži misiji VEGF gen sa selektabilnim markerom. Tumorske ćelije su gajenein vitrouz selekciju, pa su ćelije pomešane sa hladnim tečnim Matrigelom u odnosu od 2 X IO<6>prema 0,5 ml. Pola mililitra je implantirano subkutano blizu abdorninalne srednje linije korišćenjem igle veličine 25. Test jedinjenja su dozirana kao rastvori u etanolu/Cremafor-u EL/slanom rastvoru (12,5% : 12,5%: 75%) sa po 30,100 i 300 mg/kg po danu počinjući od dana implantacije. Miševi su eutanazovani 12 dana posle implantacije i sakupljene su Matrigel pelete radi analize sadržaja hemoglobina.
Hemoglobinski test Matrigel pelete su smeštene u 4 zapremine (tež./zapr.) pufera za lizu Lvsis Buffer (20mM Tris pH 7,5, lmM EGTA, lmM EDTA, 1% Triton X-100 ŠEM Science, Gibbstown, NJ.Ć i kompletirane su sa koktelom inhibitora proteaze bez EDTA SMannheim, GermanvC) na 4°C i homogenizovane su na 4 °C. Homogenati su inkubirani na ledu u toku 30 minuta uz mućkanje i centrifugirani su na 14 K x g u toku 30 minuta na 4 °C. Supernatanti su preneti u ohlađene mikrofugne cevi i smešteni su na 4 °C za hemoglobinski test.
Misiji hemoglobin (Sigma Chemical Co., St Louis, MO) je suspendovan u autoklaviranoj vodi (BioWhittaker, Ine, Walkersville, MD.) sa 5 mg/ml. Standardna kriva je generisana sa od 500 mikrograma/ml do 30 mikrograraa/ml u puferu za liziranje (vidi gore). Standardna kriva i uzorci lizata su dodati 5 mikrolitara/po zdencu u duplikatu potistirenskoj ploči sa 96 zdenaca. Korišćenjem Sigma Plasma Hemoglobin Kit-a(Sigma Chemical Co., St Louis, MO), TMB supstrat je rekonstituisan u 50 ml rastvora sirćetae kiseline sobne temperature. Sto mikrolitara supstrata je dodato svakom zdencu, što je bilo praćeno sa 100 mikrolitara/po zdencu rastvora vodonik peroksida na sobnoj temperaturi. Ploča je inkubirana na sobnoj temperaturu u toku 10 minuta
Optičke gustine su određene spektrofotometrijski na 600 nm u čitaču za ploče sa 96 zdenaca, SpectraMax 250 Microplate Spectrophotometer Svstem (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Kontrolna očitavanja pufera za liziranje su oduzeta od očitavanja svih zdenaca.
Ukupni sadržaj hemoglobina je izračunat prema sledećoj jednačini:
Ukupni hemoglobin = (zapremina lizata uzorka) x (koncentracija hemoglobina)
Srednja vrednost ukupnog hemoglobina u uzorcima Matrigela je oduzeta od svake vrednosti ukupnog hemoglobina u uzorcima Matrigela sa ćelijama. Procenat inhibicije je izračunat prema sledećoj jednačini: % inhibicije - ( srednja vrednost ukupnog hemoglobina u Hzatimatumora tretiranog sa lekom) X100
(srednja vrednost ukupnog hemoglobina u lizatima tumora koji nije tretiran sa lekom)
Primer 8 je pokazao značajnu aktivnost u ovom testu na 100 i 300 mg/kg po sid sa > 60%-tnom inhibicijom ukupnog sadržaja hemoglobina u uzorcima Matrigela iz životinja koje su bile dozirane u odnosu na životinje za kontrolu testa. Drugi materijali iz primera nisu bili testirani u ovom modelu.
Drugi primeri izvođenja pronalaska su stručnjaku iz odgovarajuće oblasti očigledni na osnovu razmatranja ovog opisa ili prakse pronalaska koja je izložena u njemu. Namera je da se ovaj opis i primeri smatraju samo ilustrativnim primerima pri čemu su pravi obim zaštite i suština pronalaska dati sledećim patentnim zahtevima

Claims (16)

1. Jedinjenje koje ima opštu strukturnu formulu: u kojoj RMR2 zajedno obrazuju most koji sadrži dva T<2>radikala i jedan T<3>radikal, pri čemu pomenuti most, posmatran zajedno sa prstenom za koji je pričvršćen, obrazuje bidkličnu strukturu pri čemu svako T<2>nezavisno predstavlja N, CH ili CG<1>i T<3>predstavlja S, 0,CB<*>&,C(R<4>)2ili NR<3> i pri čemu G<1>je supstituent nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: • -N(R6)2, . -NR<3>COR<6>, • halogena, • alkila, • cikloalkila, • nižeg alkenila, • nižeg cikloalkenila, • halogenom - supstituisanog alkila, • amino - supstituisanog alkila, • N - nižim alkilamino - supstituisanog alkila, • N,N - di - nižim alkuamino - supstituisanog alkila, • N - nižim alkanoflamino - supstituisanog alkila, • hidroksi - supstituisanog alkila, • cijano - supstituisanog alkila, • karboksi - supstituisanog alkila, • nižim alkosikarbonilom - supstituisanog alkila, • fenil - nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog alkila, • halogenom - supstituisanog aMlamino, • amino - supstituisanog aMlamino, • N - nižim alkilamino - supstituisanog alkilamino, • N,N - di - nižim alkanoilamino - supstituisanog alkilamino, • N - nižim alkanoilamino - supstituisanog aMlamino, • hidroksi - supstituisanog aMlamino, • cijano - supstituisanog aMlamino, • karboksi - supstituisanog aMlamino, • nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog aMlamino, • fenil - nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog aMlamino, . -OR<6>, • -SR<6>, • -S(0)R<6>, . -S(0)2R<5>, • halogenovanog nižeg alkoksi, • halogenovanog nižeg alkiltio, • halogenovanog nižeg alkilsulfonila, • - OCOR<6>, • - COR<6>, • -C02R<6>, . -CON(R<6>)2, . - CH2OR<3>, • -N02, • -CN, • amidino, • gvanidino, • sulfo, . -B(OH)2, • eventualno supstituisanog arila, • eventualno supstituisanog heteroarila, • eventualno supstituisanog zasićenog heterociklila, • eventualno supstituisanog zasićenog heterociklilalkila, • eventualno supstituisanog delimično nezasićenog heterociklila, • eventualno supstituisanog delimično nezasićenog heterociklilalkila, • - OC02R<3>, • eventualno supstituisanog heteroarilalkila, • eventualno supstituisanog heteroariloksi, • - S (O) p (eventualno supstituisanog heteroarila), • eventualno supstituisanog heteroarilalkiloksi, • - S (O) p (eventualno supstituisanog heteroarilalkila), • - CHO, • -OCON(R<6>)2, • -NR<3>C02R<6>, • -NR<3>CON(R<6>)2, R<3>je H ili niži alkil, R<6>je nezavisno izabrano iz grupe koja se sastoji od • H, • alkila, • cikloalkila, • eventualno supstituisanog arila i • eventualno supstituisanog arila - nižeg alkila, • nižeg alkila - N(R<3>)2i • nižeg alkila - OH, R<4>je H, halogen ili niži alkil, pje 0,1 ili 2, X je izabrano iz grupe koja se sastoji od 0, S i NR<3>, Y je izabrano iz grupe koja se sastoji od • nižeg alkilena, . -CH2-0-, . -CH2-S-, . -CH2-NH-, . -0-, • -s-, . -NH-, • - (CR42)n - S(0)p - (petočlani heteroaril) - (CR42)S -, . -(CR<4>2)n-C(G<2>)(R<4>)-(CR<4>2)s-, pri čemu n i s su svaki nezavisno 0 ili ceo broj od 1-2 i G<2>je izabrano iz grupe koja se sastoji od - CN, - CO2R<3>, - CON(R<6>)2i CH2N(R<6>)2, . -0-CH2-, • -S(O)-, • -S(0)2-, • -SCH2-, . -S(0)CH2-, . -S(0)2CH2-, . -CH2S(0)-i . -CH2S(0)2-, ZjeCR4ili N, qjelili2, G<3>je jednovalentni ili dvovalentni radikal izabran iz grupe koja se sastoji od: • nižeg alkila, • -NR<3>COR<6>, • karboksi - supstituisanog alkila, • nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog alkila, • -OR<6>, • -SR<6>, • -S(0)R<6>, . -S(0)2R<6>, • -OCOR<6>, • -COR<6>, • -C02R6 . -CH2OR<3>, • -CONCR6)^ • -S(0)2N(R<6>)2, • -N02, . -CN, • eventualno supstituisanog arila, • eventualno supstituisanog heteroarila, • eventualno supstituisanog zasićenog heterociklila, • eventualno supstituisanog delimično nezasićenog heterociklila, • eventualno supstituisanog heteroarilalMla, • eventualno supstituisanog heteroariloksi, • - S (O) p (eventualno supstituisanog heteroarila), • eventualno supstituisanog heteroarilalkiloksi, • - S (O) p (eventualno supstituisanog heteroarilalkila), . -OCON(R<6>)2, • -NR<3>C02R<6>, • -NR<3>CON(R<6>)2i • dvovdenatogmos1astjiiktureT2 = T2-T3, pri čemu svako T<2>nezavisno predstavlja N, CH ili CG<3>' i T<3>predstavlja S, 0, CP^G<3>',C(R<4>)2ili NR<3>, pri čemu G<3>' redstavlja bilo koji od napred definisanih radikala G<3>koji su jednovalentni i terminalno T<2>je vezano za L i T<3>je vezano za D, obrazujući tako petočlani kondenzovani prsten, A i D nezavisno predstavljaju N ili CH, B i E nezavisno predstavljaju N ili CH, L predstavlja N ili CH i uz uslove da: a) ukpan broj N atoma u prstenu koji sadrži A B, D, E i L je 0,1,2 ili 3 i b) kada L predstavlja CH i kada je bilo koje G<3>jednovalentni supstituent, najmanje jedno od A i D je N atom i c) kada L predstavlja CH i kada je G<3>dvovalentni most strukture T<2>- T<2>- T<3>, onda su A B, D i E takođe i CH, J je prsten izabran iz grupe koja se sastoji od • arila, • piridila i • cikloalkila, q' predstavlja broj supstituenata G<4>na prstenu J i jednako je 0,1,2,3,4 ili 5 i G<4>je jednovalentni ili dvovalentni radikal izabran iz grupe koja se sastoji od • -N(R<«>)2, . -NR<3>COR<6>, • halogena, • alkila, • cikloalkila, • nižeg alkenila, • nižeg cikloalkenila, • halogenom - supstituisanog alkila, • amino - supstituisanog alkila, • N - nižim alkilamino - supstituisanog alkila, • N,N - di - nižim aMlamino - supstituisanog aMla, • N - nižim alkanoilamino - supstituisanog aMla, • hidroksi - supstituisanog aMla, • cijano - supstituisanog aMla, • karboksi - supstituisanog aMla, • nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog aMla, • fenil - nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog aikila, • halogenom - supstituisanog aMlamino, • amino - supstituisanog aMlaniino, • N - nižim aMlamino - supstituisanog aMlamino, • N,N - di - nižim aMlamino - supstituisanog aMlamino, • N - nižim aManoilamino - supstituisanog aMlamino, • hidroksi - supstituisanog aMlamino, • cijano - supstituisanog aMlamino, • karboksi - supstituisanog aMlamino, • nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog aMlamino, • fenil - nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog aMlamino, • -OR<6>, . -SR<6>, • -S(0)R<6>, . -S(0)2R6 • halogenovanog nižeg alkoksi, • halogenovanog nižeg aMltio, • halogenovanog nižeg aMlsulfonila, . -OCOR<6>, • -COR<6>, . -C02R<6>, . -CONOt6)^ • -CH2OR<3>, • -NG-2, . -CN, • ajnidino, • gvanidino, • sulfo, • -B(OH)2, • eventualno supstituisanog arila, • eventualno supstituisanog heteroarila, • eventualno supstituisanog zasićenog heterociklila, • eventualno supstituisanog delimično nezasićenog heterociklila, • -OC02R<3>, • eventualno supstituisanog heteroarilalkila, • eventualno supstituisanog heteroariloksi, • - S (O) p (eventualno supstituisanog heteroarila), • eventualno supstituisanog heteroarilalkiloksi, • - S (O) p (eventualno supstituisanog heteroarilalkila), • -CHO, • -OCON (R6)^ . -NR<3>C02R<6>, • -NR3CON(R6)2 i • dvovalentnih mostova koji obrazuju kondenzovani prsten, koji su pričvršćeni za prsten J i povezuju njegove susedne položaje, pri čemu pomenuti mostovi imaju strukture: a) pri čemu svako T2 nezavisno predstavlja N, CH ili CG<4>', T<3>predstavlja S, O, CR<4>G<4>',C(R<4>)2ili NR<3>, pri čemu G<4>' predstavlja bilo koji od gore definisanih radikala G<4>koji su jednovalentni i vezivanje za prsten J je realizovano preko terrrunalnih atoma T<2>i T<3>, b) pri čemu svako T<2>nezavisno predstavlja N, CH ili CG<4>', pri čemu G<4>' predstavlja bilo koji od gore definisanih radikala G<4>koji su jednovalentni i uz uslov da maksimalno dva atoma mosta T<2>mogu biti N i vezivanje za prsten J je realizovano preko terminalnih atoma T2 i c) pri čemu svako T4, T5 i T6 nezavisno predstavlja 0, S, CR<4>G4',C(R<4>)2ili NR<3>, pri čemu G<4>' predstavlja bilo koji od gore definisanih radikala G<4>koji su jednovalentni i vezivanje za prsten J je realizovano preko terminalnih atoma T4 ili T<5>, uz uslove da: i) kada je jedno T4 jednako O, Sili NR3, onda je drugo T4 jednako CR4G<4>'iliC(R<4>)2, ii) most koji sadrži T<5>i T6 atome može da ima maksimalno dva heteroatoma 0, S ili N i iii) u mostu koji sadrži T5 i T<6>atome, kada su jedna T<5>grupa i jedna T6 grupa 0 atomi ili su dve T6 grupe 0 atomi, pomenuti 0 atomi su razdvojeni sa najmanje jednim atomom ugljenika, kada je G<4>je alkil grupa koja je na prstenu J smeštena susedno vezi - (CR<4>2)P- i X je NR<3>, pri čemu je R<3>alkil supstituent, onda G<4>i alkil supstituent R<3>na X mogu biti povezani tako da obrazuju most strukture - (CH2)P--, pri čemu je p' jednako 2, 3 ili 4, uz uslov da je zbir od p i p' jednak 2,3 ili 4, što rezultuje obrazovanjem prstena od 5,6 ili 7 članova koji sadrži azot, i uz dodatne uslove da su: u G<1>, G<2>, G<3>i G<4>, kada je svaka od dve grupe R<3>ili R<6>alkil i kada su smeštene na istom N atomu one mogu biti povezane pomoću veze, O, S ili NR<3>, da bi obrazovale heterociklično jedinjenje sa 5 - 7 atoma u prstenu koji sadrži N, - kada je aril, heteroaril ili heterociklil prsten eventualno supstituisan, taj prsten može imati do 5 supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od amino, mono - nižim alkilom - supstituisanog amino, di - nižim alkilom - supstituisanog amino, nižeg alkanoilamino, halogeno, nižeg alkila, halogenovanog nižeg alkila, hidroksi, nižeg alkoksi, nižeg alkiltio, halogenovanog nižeg alkoksi, halogenovanog nižeg alkiltio, nižeg alkanoiloksi, - CO2R<3>, - CHO, - CH2OR<3>, - OC02R<3>, - CONCR5)^ - OCONCR6)^ - NR<3>CON(R<6>)2, nitro, amidino, gvanidino, merkapto, sulfo i cijano i kada je bilo koja alkil grupa pričvršćena za O, S ili N i ima hidroksilni supstituent, onda je pomenuti hidroksilni supstituent razdvojen sa najmanje dva atoma ugljenika od O, S ili N za koje je pričvršćena ta alkil grupa. i u kome termin "niži" ima značenje do 7 atoma ugljenika, alkil ima značenje ugljovodoničnog radikala koji ima maksimalno do 12 atoma ugljenika, koji mogu biti linearni ili razgranati sa pojedinačnim ili višestrukim granjanjem, aril ima značenje aromatičnog radikala koji ima 6 do 14 atoma ugljenika, cikloalkil ima značenje zasićenog karbocikla koji sadrži između 3 i 12 ugljenika, cikloalkenil ima značenje ne reaktivnog i ne aromatičnog nezasićenog karbocikla koji sadrži između 3 i 12 ugljenika, heterociklil ima značenje od petočlanog do sedmočlanog heterocikličnog sistema sa 1-3 heteroatoma odabrani iz grupe azota, kiseonika, i sumpora, koji mogu biti nezasićeni ili u celosti ili delimično zasićeni, i je nesupstituisan ili supstituisan, heteroaril ima značenje monocikličnog ili zasićenog bicikličnog aromatičnog sistema sa između 5 i 10 atoma ukupno od kojih 1-4 su heteroatomi odabrani iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika, i sumpora a ostatak je ugljenik, a alkenil ima značenje nezasićenog radikala koji ima maksimalno do 12 atoma ugljenika i može biti linearan ili razgranat sa pojedinačnim ili višestrukim granjanjem i koji sadrži do 3 dvostruke veze.;
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu R<i>iR<2> zajedno obrazuju most koji sadrži dva T<2>radikala i jedan T<3>radikal, pri čemu pomenuti most, posmatran zajedno sa prstenom za koji je pričvršćen, obrazuje bicikličnu strukturu pri čemu svako T<2>nezavisno predstavlja N, CH ili CG<1>i T<3>predstavlja S, 0, CH2ili NR<3>; uz uslov da kada je T<3>jednako 0 ili S, onda je najmanje jedno T<2>jednako CH ili CG<1>.;
3. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljivi nosač.;
4. Primena jedinjenja prema zahtevu 1 za proizvodnju farmaceutske kompozicije za lečenje sisara čije stanje je karakterisano sa procesima abnormalne angiogeneze ili hiperpermeabilnosti.;
5. Primena prema zahtevu 4, pri čemu je pomenuto stanje rast tumora, retinopatija, uključujući tu i dijabetsku retinopatiju, ishemijsku retinalno - vensku okluziju, retinopatiju usled prevremeneg rođenja i makularnu degeneraciju usled starenja, reumatoidni artritis, psorijazu ili bulozne poremećaje koji su povezani sa subepidermalnim obrazovanjem plikova, uključujući tu i bulozni pemfigoid, eritemu multiforme i dermatitis herpeuformis.;
6. Jedinjenje koje ima opštu strukturnu formulu zajedno obrazuju most koji sadrži dva T<2>radikala i jedan T<3>radikal, pri čemu pomenuti most, posmatran zajedno sa prstenom za koji je pričvršćen, obrazuje bicikličnu strukturu pri čemu svako T<2>nezavisno predstavlja N, CH ili CG<1>iT<3>predstavlja S, 0, CP^G<1>,C(R<4>)2ili NR<3> i pri čemu G<1>je supstituent nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od • -N(R6)2> • -NR<3>COR<6>, • halogena, • alkila, • cikloalkila, • nižeg alkenila, • nižeg cikloalkenila, • halogenom - supstituisanog alkila, • amino - supstituisanog alkila, • N - nižim alkilamino - supstituisanog alkila, • N,N - di - nižim alkilamino - supstituisanog alkila, • N - riižim alkanoilamino - supstituisanog alkila, • hidroksi - supstituisanog alkila, • cijano - supstituisanog alkila, • karboksi - supstituisanog alkila, • nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog alkila, • fenil - nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog alkila, • halogenom - supstituisanog alkilamino, • amino - supstituisanog aMlamino, • N - nižim aMlamino - supstituisanog aMlamino, • N,N - di - nižim aMlamino - supstituisanog aMlamino, • N - ružim alkanoilamino - supstituisanog aMlamino, • hidroksi - supstituisanog aMlamino, • cijano - supstituisanog aMlamino, • karboksi - supstituisanog aMlamino, • nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog aMlamino, • fenil - nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog aMlamino, • -OR<6>,<.>-SR6, . -S(0)R<6>, . -S(0)2R6, • halogenovanog nižeg alkoksi, • halogenovanog nižeg aMltio, • halogenovanog nižeg aMlsulfonila, • - OCOR<6>, • -COR<6>, • -C02R<6>, . -CONCR6)^ • - CH2OR3, • -N02, • -CN, • amiduio, • gvanidino, • sulfo, . -B(OH)2, • eventualno supstituisanog arila, • eventualno supstituisanog heteroarila, • eventualno supstituisanog zasićenog heterociklila, • eventualno supstituisanog zasićenog heterociklilalkila, • eventualno supstituisanog delimično nezasićenog heterociklila, • eventualno supstituisanog delimično nezasićenog heterocildilalkila, • -OC02R<3>, • eventualno supstituisanog heteroairlalkila, • eventualno supstituisanog heteroariloksi, • - S(0)p (eventualno supstituisanog heteroarila), • eventualno supstituisanog heteroarilalkiloksi, • - S(0)p (eventualno supstituisanog heteroarilalkila), • - CHO, • -OCON(R<6>)2, • -NR<3>C02R<6>, • - NR<3>CON(R<6>)2, R3 je H ili niži alkil, R6 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od • H, • alkila, • cikloalkila, • eventualno supstituisanog arila i • eventualno supstituisanog arila - nižeg alkila, • nižeg alkila-NCR3) 2 i • nižeg alkila - OH, R<4>je H, halogen ili niži alkil, pje0, lili2, X je izabrano iz grupe koja se sastoji od O, S i NR<3>, Y je izabrano iz grupe koja se sastoji od • nižeg alkilena, . -CH2-O-, . -CH2-S-, . -CH2-NH-, • -0-, • -S-, • -NH-, • - (CR<4>2>n- S(0)p- (petočlani heteroaril) - (CR<4>2)S-, . -(CR42)n-C(G2)(R4)-(CR42)s-, pri čemu n i ssu svaki nezavisno 0 ili ceo broj 1-2 i G<2>je izabrano iz grupe koja se sastoji od - CN, - CO2R<3>, - CON(R<6>)2i - CH2N(R<6>)2, • -O-CH2-, • -S(0)-, • -S(0)2-, • -SCH2-, . -S(0)CH2-, . -S(0)2CH2-, • -CH2S(0)-i . -CH2S(0)2-, ZjeNiliCR<4>, q je jednako 1 ili 2, G<3>je jednovalentni ili dvovalentni radikal izabran iz grupe koja se sastoji od • nižeg alkila, • -NR<3>COR<6>, • karboksi - supstituisanog alkila, • niiim alkoksikarbonilom - supstituisanog alkila, • -OR<6>, • -SR<6>, . -S(0)R<6>, • -S(0)2R<6>, • -OCOR<6>, • -COR<6>, • -C02R6 • -CH2OR<3>, . -CON(R<6>)2, . -S(0)2N(R<6>)2, • -N02, • -CN, • eventualno supstituisanog arila, • eventualno supstituisanog heteroarila, • eventualno supstituisanog zasićenog heterociklila, • eventualno supstituisanog delimično nezasićenog heterociklila, • eventualno supstituisanog heteroarilalkila, • eventualno supstituisanog heteroariloksi, • - S (O) p (eventualno supstituisanog heteroarila), • eventualno supstituisanog heteroarilalkiloksi, • - S (0) p (eventualno supstituisanog heteroarilalkila), • -OCONCR6)^ • -NR<3>C02R<6>, • -NR3CON(R6)2 i • dvovalentnog mosta strukture T<2>=T<2>- T<3>pri čemu svako T<2>nezavisno predstavlja N, CH ili CG<3>' i T<3>predstavlja S, O, CR<4>G3',C(R<4>)2ili NR3, pri čemu G<3>' predstavlja bilo koji od gore definisanih radikala G<3>koji su jednovalentni i terminalno T<2>je vezano za L i T<3>je vezano za D, obrazujući tako petočlani kondenzovani prsten, AiDsuCH, B i E su CH, Lje CH, uz uslov da rezultujući fenil prsten ima kao G<3>supstituent pomenuti dvovalentni most strukture T2-T<2->T<3>, J je prsten izabran iz grupe koja se sastoji od: • arila, • piridila i • cikloalkila, q' predstavlja broj supstituenata G<4>na prstenu J i jednak je 0,1,2, 3, 4 ili 5 i G<4>je jednovalentni ili dvovalentni radikal izabran iz grupe koja se sastoji od • -N(R<6>>2, . - NR<3>COR<6>, • halogena, • alkila, • cikloalkila, • nižeg alkenila, • nižeg cikloalkenila, • halogenom - supstituisanog alkila, • amino - supstituisanog alkila, • N - nižim alkilamino - supstituisanog alkila, • N,N - di - nižim alkilamino - supstituisanog alkila, • N - nižim alkilamino - supstituisanog alkila, • hidroksi - supstituisanog alkila, • cijano - supstituisanog alkila, • karboksi - supstituisanog alkila, • nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog alkila, • fenil - nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog alkila, • halogenom - supstituisanog aMlamino, • amino - supstituisanog aMlamino, • N - rriiim aMlamino - supstituisanog aMlamino, • N,N - di - nižim aMlamino - supstituisanog aMlamino, • N - nižim alkanouamino - supstituisanog aMlamino, • hidroksi - supstituisanog aMlamino, • cijano - supstituisanog aMlamino, • karboksi - supstituisanog aMlamino, • nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog aMlamino, • fenil - nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog aMlamino, . -OR<6>, . -SR<6>, . -S(0)R<6>, . -S(0)2R<6>, • halogenovanog nižeg alkoksi, • halogenovanog nižeg aMltio, • halogenovanog nižeg aMlsulfonila, • - OCOR6, • -COR6 • -C02R<6>, . -CON(R<6>)2, • - CH2OR3, • -N02, • -CN, • amidino, • gvanidino, • sulfo, • -B(OH)2, • eventualno supstituisanog arila, • eventualno supstituisanog heteroarila, • eventualno supstituisanog zasićenog heterocMila, • eventualno supstituisanog delimično nezasićenog heterociklila, . -OC02R<3>, • eventualno supstituisanog heteroarilalkila, • eventualno supstituisanog heteroariloksi, • - S(0) p (eventualno supstituisanog heteroarila), • eventualno supstituisanog heteroarilalkiloksi, • - S (O) p (eventualno supstituisanog heteroarilalkila), • - CHO, . -OCONO*6)^ • -NR<3>C02R<6>, . -NR3CON(R6)2 i • dvovalentnih mostova koji obrazuju kondenzovani prsten, koji su pričvršćeni za prsten J i povezuju njegove susedne položaje, pri čemu pomenuti mostovi imaju strukture: a) pri čemu svako T<2>nezavisno predstavlja N, CH ili CG<4>', T<3>predstavlja S, O, CR<4>G4',C(R<4>)2ili NR<3>, pri čemu G<4>' predstavlja bilo koji od gore definisanih radikala G<4>koji su jednovalentni i vezivanje za prsten J je realizovano preko terminalnih atoma T<2>i T<3>, b) pri čemu svako T<2>nezavisno predstavlja N, CH ili CG<4>', pri čemu G<4>' predstavlja bilo koji od gore definisanih radikala G<4>koji su jednovalentni i uz uslov da maksimalno dva atoma mosta T<2>mogu biti N i vezivanje za prsten J je realizovano preko terminalnih atoma T<2>i c) pri čemu svako T4, T5 i T6 nezavisno predstavlja O, S, CR<4>G4',C(R<4>)2ili NR<3>, pri čemu G<4>' predstavlja bilo koji od gore identifikovanih radikala G<4>koji su jednovalentni i vezivanje za prsten J je realizovano preko teiminalnih atoma T4 ili T<5>, uz uslove da: i) kada je jedno T4 jednako 0, S ili NR<3>, onda je drugo T4 jednako CR<4>G<4>,iliC(R<4>)2, ii) most koji sadrži T5 i T<6>atome može da ima maksimalno dva heteroatoma 0, S ili N i iii) u mostu koji sadrži T5 i T3 atome, kada su jedna T5 grupa i jedna T6 grupa 0 atomi ili su dve T6 grupe 0 atomi, pomenuti 0 atomi su razdvojeni sa najmanje jednim atomom ugljenika, kada je G<4>alkil grupa koja je na prstenu J smeštena susedno vezi - (CR4^ - i X je NR<3>, pri čemu R<3>je alkil supstituent, onda G<4>i alkil supstituent R<3>na X mogu biti povezani tako da obrazuju most strukture - (CH2)p- -, pri čemu je p' jednako 2, 3 ili 4, uz uslov da je zbir od p i p' jednak 2, 3 ili 4, što rezultuje obrazovanjem prstena od 5, 6 ili 7 članova koji sadrži azot, i uz dodatne uslove da: - u G<1>, G<2>, G<3>i G<4>, kada je svaka od dve grupe R<3>ili R<6>alkil i kada su smeštene na istom N atomu one mogu biti povezane pomoću veze, 0, S ili NR<3>, da bi obrazovale heterociklično jedinjenje sa 5 - 7 atoma u prstenu koji sadrži azot, kada je aril, heteroaril, ili heterociklil prsten eventualno supstituisan, taj prsten može imati do 5 supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od amino, mono - nižim alkilom - supstituisanog amino, di - nižim alkilom - supstituisanog amino, nižeg alkanoilamino, halogeno, nižeg alkila, halogenovanog nižeg alkila, hidroksi, nižeg alkoksi, nižeg alkiltio, halogenovanog niieg alkoksi, halogenovanog nižeg alkiltio, nižeg alkanoiloksi, - CO2R<3>, - CHO, - CH2OR<3>, - 0CO2R<3>, - CON(R<6>)2, - OCON(R<6>)2, - NR<3>CON(R<6>)2, nitro, amidino, gvanidino, merkapto, sulfo i cijano i - kada je bilo koja alkil grupa pričvršćena za 0, S ili N i ima hidroksilni supstituent, onda je pomenuti hidroksilni supstituent razdvojen sa najmanje dva atoma ugljenika od 0, S ili N za koje je pričvršćena ta alkil grupa. i u kome termin "niži" ima značenje do 7 atoma ugljenika, alkil ima značenje ugljovodoničnog radikala koji ima maksimalno do 12 atoma ugljenika, koji mogu biti linearni ili razgranati sa pojedinačnim ili višestrukim granjanjem, aril ima značenje aromatičnog radikala koji ima 6 do 14 atoma ugljenika, cikloalkil ima značenje zasićenog karbocikla koji sadrži između 3 i 12 ugljenika, cikloalkenil ima značenje ne reaktivnog i ne aromatičnog nezasićenog karbocikla koji sadrži između 3 i 12 ugljenika, heterociklil ima značenje od petočlanog do sedmočlanog heterocikličnog sistema sa 1-3 heteroatoma odabrani iz grupe azota, kiseonika, i sumpora, koji mogu biti nezasićeni ili u celosti ili delimično zasićeni, i je nesupstituisan ili supstituisan, heteroaril ima značenje monocikličnog ili zasićenog bicikličnog aromatičnog sistema sa između 5 i 10 atoma ukupno od kojih 1-4 su heteroatomi odabrani iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika, i sumpora a ostatak je ugljenik, a alkenil ima značenje nezasićenog radikala koji ima maksimalno do 12 atoma ugljenika i može biti linearan ili razgranat sa pojedinačnim ili višestrukim granjanjem i koji sadrži do 3 dvostruke veze.
7. Jedinjenje prema zahtevu 6, pri čemu u prstenu koji sadrži A, B, D, E i L i dvovalentnom mostu strukture T<2>= T2 - T<3>tenninalno T<2>predstavlja N i T3 jedinica pomenutog mosta predstavlja S, 0, CR42 ili NR3.
8. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema zahtevu 6 i farmaceutski prihvatljivi nosač.
9. Primena jedinjenja prema zahtevu 6 za proizvodnju farmaceutske kompozicije za lečenje sisara čije stanje je karakterisano sa procesima abnormalne angiogeneze ili hiperpermeabilnosti.
10. Primena prema zahtevu 9, pri čemu je pomenuto stanje rast tumora, retinopatija, uključujući tu i dijabetsku retinopatiju, ishemijsku retinalno - vensku okluziju, retinopatiju usled prevremenog rođenja i makularnu degeneraciju usled starenja, reumatoidni artritis, psorijazu ili bulozne poremećaje koji su povezani sa subepidermalnim obrazovanjem plikova, uključujući tu i bulozni pemfigoiđ, eritemu multiforme i dermatitis herpetiformis.
11. Jedinjenje koje ima opštu strukturnu formulu u kojoj R1 i R2: pri čemu svako T<2>nezavisno predstavlja N, CH ili CG<1>i T<3>predstavlja S, 0, CR4G\ C(R<4>)2ili NR3, i pri čemu G<1>je supstituent nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od • -NCR6)^ • -NR<3>COR<6>, • halogena, • alkila, • cikloalkila, • nižeg alkenila, • nižeg cikloalkenila, • halogenom - supstituisanog alkila, • amino - supstituisanog alkila, • N - nižim alkilamino - supstituisanog alkila, • N,N - di - nižim aMlamino - supstituisanog aMla, • N - nižim alkanoilamino - supstituisanog aMla, • hidroksi - supstituisanog aMla, • cijano - supstituisanog aMla, • karboksi - supstituisanog alkila, • nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog aMla, • fenil - nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog alkila, • halogenom - supstituisanog aMlamino, • amino - supstituisanog aMlamino, • N - nižim aMlamino - supstituisanog alkilamino, • N,N - di - nižim aMlamino - supstituisanog aMlamino, • N - nižim alkanoilamino - supstituisanog aMlamino, • hidroksi - supstituisanog aMlamino, • cijano - supstituisanog aMlamino, • karboksi - supstituisanog aMlamino, • nižim alkoksMjrbonilom - supstituisanog aMlamino, • fenil - nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog aMlamino, • -OR<6>, • -SR<6>, • -S(0)R<6>, . -S(0)2R<6>, • halogenovanog nižeg alkoksi, • halogenovanog nižeg aMltio, • halogenovanog nižeg aMlsulfonila, • -OCOR6 • - COR<6>, • -C02R<6>, . -CON(R<6>)2, . - CH2OR<3>, • -no2, • - CN, • amidino, • gvanidino, • sulfo, . -B(OH)2, • eventualno supstituisanog arila, • eventualno supstituisanog heteroarila, • eventualno supstituisanog zasićenog heterociklila, • eventualno supstituisanog zasićenog heterociklilalkila, • eventualno supstituisanog delimično nezasićenog heterociklila, • eventualno supstituisanog delimično nezasićenog heterociklilalkila, • - OCO2R<3>, • eventualno supstituisanog heteroarilalkila, • eventualno supstituisanog heteroariloksi, • - S(0)p (eventualno supstituisanog heteroarila), • eventualno supstituisanog heteroarilalkiloksi, • - S (O) p (eventualno supstituisanog heteroarilalkila), • - CHO, - -OCONCR6)^ . - NR<3>C02R<6>, . -NRSCONCR6)^ R3 je H ili niži alkil, R<6>je nezavisno izabrano iz grupe koja se sastoji od • H, • alkila, • cikloalkila • eventualno supstituisanog arila i • eventualno supstituisanog arila - nižeg alkila, • nižeg alkila -N(R3)2 i • nižeg alkila - OH, R<4>je H, halogen ili niži alkil, pje0, lili2, X je izabrano iz grupe koja se sastoji od O, S i NR<3>, Y je izabrano iz grupe koja se sastoji od • nižeg alkilena, • -CH2-0-, . -CH2-S-, • -CH2-NH-, . -0-, • -s-, • -NH-, • - (CR<4>2>n- S(0)p- (petočlani heteroaril) - (CR<4>2)S-, • - (CR<4>2)„- C(G<2>)(R<4>) - (C<R4>2)S<-,> pri čemu n i s su svaki nezavisno 0 ili ceo broj od 1 - 2 i G<2>je izabrano iz grupe koja se sastoji od - CN, - C02R<3>, - CON(R<6>)2i - CH2N(R<6>)2, . -O-CH2-, • -S(0)-, • -S(0)2-, • -SCH2-, . -S(0)CH2-, . -S(0)2CH2-, . -CH2S(0)-i . -CH2S(0)2-, ZjeCR4, q je 1 ili 2, G<3>je jednovalentni ili dvovalentni radikal izabran iz grupe koja se sastoji od • -NR<3>COR<6>, • karboksi - supstituisanog alkila, • nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog alkila, • -OR<6>, • -SR<6>, • -S(0)R<6>, • -S(0)2R<6>, • - OCOR6 • - COR6, . - C02R<6>, • - CH2OR<3>, • -CONCR6)^ . -S(0)2N(R<6>)2( • -N02, • -CN, • eventualno supstituisanog arila, • eventualno supstituisanog heteroarila, • eventualno supstituisanog zasićenog heterociklila, • eventualno supstituisanog delimično nezasićenog heterociklila, • eventualno supstituisanog heteroarilalkila, • eventualno supstituisanog heteroariloksi, • - S (O) p (eventualno supstituisanog heteroarila), • eventualno supstituisanog heteroarilalkiloksi, • - S (O) p (eventualno supstituisanog heteroarilalkila), • - OCON(R<6>)2, • -NR<3>C02R<6>, . -NR<3>CON(R<6>)2i • dvovalentnog mosta strukture T<2>=T2 - T<3>. pri čemu svako T<2>nezavisno predstavlja N, CH ili CG<3>i T<3>predstavlja S, O, CR^G<3>', C(R<4>)2ili NR<3>, pri čemu G<3>predstavlja bilo koji od gore definisanih radikala G<3>koji su jednovalentni i teiroinalno T<2>je vezano za L i T<3>je vezano za D, obrazujući tako petočlani kondenzovani prsten. A i D nezavisno predstavljaju N ili CH, B i E nezavisno predstavljaju N ili CH, L predstavlja N ili CH, uz uslove da: a) ukupni broj N atoma u prstenu koji sadrži A, B, D, E i L je 0,1, 2 ili 3 i b) kada L predstavlja CH i bilo koje G<3>je jednovalentni supstituent, najmanje jedno od A i D je N atom i c) kada L predstavlja CH i G<3>je dvovalentni most strukture T<2>= T<2>- T<3>, onda su A, B, D, i E takođe i CH, Jje prsten izabran iz grupe koja se sastoji od • arila, • piridila i • cikloalkila. a' predstavlja broj supstituenata G<4>na prstenu J i jednak je 0,1,2, 3,4 ili 5 i G4 je jednovalentni ili dvovalentni radikal izabran iz grupe koja se sastoji od • -N(R<6>)2, • -NR<3>COR<6>, • halogena, • alkila, • cikloalkila, • nižeg alkenila, • nižeg cikloalkenila, • halogenom - supstituisanog alkila, • amino - supstituisanog alkila, • N - nižim alkilamino - supstituisanog alkila, • N,N - di - nižim aMlamino - supstituisanog aMla, • N - nižim alkanoilamino - supstituisanog aMla, • hidroksi - supstituisanog aMla, • cijano supstituisanog - alkila, • karboksi - supstituisanog aMla, • nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog aMla, • fenil - nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog aMla, • halogenom - supstituisanog aMlamino, • amino - supstituisanog aMlamino, • N - nižim aMlamino - supstituisanog aMlamino, • N,N - di - nižim aMlamino - supstituisanog aMlamino, • N - nižim alkanoilamino - supstituisanog aMlamino, • hidroksi - supstituisanog aMlamino, • cijano - supstituisanog aMlamino, • karboksi - supstituisanog aMlamino, • nižim alkoksikarbonilom - supstituisanog aMlamino, • fenil - nižim aM^ksikarbonilom - supstituisanog aMlamino, . -OR<6>,<.>-SR6, • -S(0)R6 . -S(0)2R<6>, • halogenovanog nižeg alkoksi, • halogenovanog nižeg aMltio, • halogenovanog nižeg aMlsulfonila, - -OCOR<6>, • - COR<6>, • - C02R6, . -CON(R<6>)2, • - CH2OR<3>, • -N02, • -CN, • amidino, • gvanidino, • sulfo, . -B(OH)2, • eventualno supstituisanog arila, • eventualno supstituisanog heteroarila, • eventualno supstituisanog zasićenog heterociklila, • eventualno supstituisanog delimično nezasićenog heterociklila, • -OC02R<3>, • eventualno supstituisanog heteroarilalkila, • eventualno supstituisanog heteroariloksi, • - S (O) p (eventualno supstituisanog heteroarila), • eventualno supstituisanog heteroarilalkiloksi, • - S(0)p (eventualno supstituisanog heteroarilalkila), • - CHO, . -OCONCR6)^ • -NR<3>C02R<6>, . - NR3CON(R6)2 i • dvovalentnih mostova koji obrazuju kondenzovani prsten, koji su pričvršćeni za prsten J i povezuju njegove susedne položaje, pri čemu pomenuti mostovi imaju strukture: a) pri čemu svako T<2>nezavisno predstavlja N, CH ili CG<4>', T<3>predstavlja S, O, CR<4>G<4>',C(R<4>)2ili NR<3>, pri čemu G<4>' predstavlja bilo koji od gore definisanih radikala G<4>koji su jednovalentni i vezivanje za prsten J je realizovano preko terminalnih atoma T<2>i T<3>, b) pri čemu svako T<2>nezavisno predstavlja N, CH ili CG<4>', pri čemu G<4>' predstavlja bilo koji od gore definisanih radikala G<4>koji su jednovalentni i uz uslov da maksimalno dva atoma mosta T<2>mogu biti N i vezivanje za prsten J je realizovano preko termmalnih atoma T<2>i c) pri čemu svakoT4,T5 i T6 nezavisno predstavlja 0, S, CR<4>G<4>', C(R<4>)2ili NR<3>, pri čemu G<4>' predstavlja bilo koji od gore definisanih radikala G<4>koji su jednovalentni i vezivanje za prsten J je realizovano preko terminalnih atoma T4 ili T5, uz uslove da: i) kada je jedno T<4>jednako 0, S ili NR<3>, onda je drugoT4 jednako CR<4>G4' iliC(R<4>)2, ii) most koji sadrži T5 i T6 atome može da ima maksimalno dva heteroatoma 0, S ili N i iii) u mostu koji sadrži T<5>i T3 atome, kada su jedna T5 grupa i jedna T6 grupa 0 atomi ili su dve T3 grupe O atomi, pomenuti O atomi su razdvojeni sa najmanje jednim atomom ugljenika, kada je G<4>alkil grupa koja je na prstenu J smeštena susedno vezi - (CR42)P - i X je NR<3>, pri čemu je R<3>alkil supstituent, onda G<4>i alkil supstituent R<3>na X mogu biti povezani tako da obrazuju most strukture - (CH^p'-, pri čemu je p' jednako 2, 3 ili 4, uz uslov da je zbir od p i p' jednak 2, 3 ili 4, što rezultuje obrazovanjem prstena od 5,6 ili 7 članova koji sadrži azot, i uz dodatne uslove da su: - u G<1>, G<2>, G<3>, i G<4>, kada je svaka od dve grupe R<3>ili R<6>alkil i kada su smeštene na istom N atomu, one mogu biti povezane pomoću veze 0, S ili NR<3>, da bi obrazovale heterociklično jedinjenje sa 5 - 7 atoma u prstenu koji sadrži azot, - kada je aril, heteroaril ili heterociklil prsten eventualno supstituisan, taj prsten može imati do 5 supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od amino, mono - nižim alkilom - supstituisanog amino, di - nižim alkilom - supstituisanog amino, nižeg alkanoilamino, halogeno, nižeg alkila, halogenovanog nižeg alkila, hidroksi, nižeg alkoksi, nižeg alkiltio, halogenovanog nižeg alkoksi, halogenovanog nižeg alkiltio, nižeg alkanoiloksi, - CO2R<3>, - CHO, - CH2OR<3>, - OC02R<3>, - CON (R6)^ - OCON(R<6>)2, - NR<3>CON(R<6>)2, nitro, amidino, gvanidino, merkapto, sulfo i cijano i kada je bilo koja alkil grupa pričvršćena za O, S ili N i ima hidroksilni supstituent, onda je pomenuti hidroksilni supstituent razdvojen sa najmanje dva atoma ugljenika od 0, S, ili N za koje je pričvršćena ta alkil grupa. i u kome termin "niži" ima značenje do 7 atoma ugljenika, alkil ima značenje ugljovodoničnog radikala koji ima maksimalno do 12 atoma ugljenika, koji mogu biti linearni ili razgranati sa pojedinačnim ili višestrukim granjanjem, aril ima značenje aromatičnog radikala koji ima 6 do 14 atoma ugljenika, cikloalkil ima značenje zasićenog karbocikla koji sadrži između 3 i 12 ugljenika, cikloalkenil ima značenje ne reaktivnog i ne aromatičnog nezasićenog karbocikla koji sadrži između 3 i 12 ugljenika, heterociklil ima značenje od petočlanog do sedmočlanog heterocikličnog sistema sa 1-3 heteroatoma odabrani iz grupe azota, kiseonika, i sumpora, koji mogu biti nezasićeni ili u celosti ili delimično zasićeni, i je nesupstituisan ili supstituisan, heteroaril ima značenje monocikličnog ili zasićenog bicikličnog aromatičnog sistema sa između 5 i 10 atoma ukupno od kojih 1-4 su heteroatomi odabrani iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika, i sumpora a ostatak je ugljenik, a alkenil ima značenje nezasićenog radikala koji ima maksimalno do 12 atoma ugljenika i može biti linearan ili razgranat sa pojedinačnim ili višestrukim granjanjem i koji sadrži do 3 dvostruke veze.
12. Jedinjenje prema zahtevu 11, pri čemu je R4 jednako H.
13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema zahtevu 11 i farmaceutski prihvatljivi nosač.
14. Primena jedinjenja prema zahtevu 11 za proizvodnju farmaceutske kompozicije za lečenja sisara čije stanje je karakterisano sa procesima abnormalne angiogeneze ili hiperpermeabilnosti.
15. Primena prema zahtevu 14, pri čemu je pomenuto stanje rast tumora, retinopatija, uključujući tu i dijabetsku retinopatiju, ishemijsku retinalno - vensku okluziju, retinopatiju usled prevremenog rođenja i makularnu degeneraciju usled starenja, reumatoidni artritis, psorijazu ili bulozne poremećaje koji su povezani sa subepidermalnim obrazovanjem plikova, uključujući tu i bulozni pemfigoid, eritemu multiforme i dermathis herpetiformis.
16. Jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od
YUP-229/02A 1999-09-28 2000-09-26 Supstituisani piridini i piridazini sa angiogeneznom inhibicionom aktivnošću RS50369B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40760099A 1999-09-28 1999-09-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU22902A YU22902A (sh) 2004-12-31
RS50369B true RS50369B (sr) 2009-11-10

Family

ID=23612752

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-229/02A RS50369B (sr) 1999-09-28 2000-09-26 Supstituisani piridini i piridazini sa angiogeneznom inhibicionom aktivnošću

Country Status (35)

Country Link
EP (1) EP1228063B1 (sr)
JP (1) JP4919567B2 (sr)
KR (3) KR100895571B1 (sr)
CN (3) CN100374435C (sr)
AR (3) AR025752A1 (sr)
AT (1) ATE422494T1 (sr)
AU (1) AU782820B2 (sr)
BG (1) BG65860B1 (sr)
BR (1) BRPI0014382B8 (sr)
CA (1) CA2385817C (sr)
CO (1) CO5200835A1 (sr)
CZ (1) CZ304767B6 (sr)
DE (1) DE60041548D1 (sr)
DO (1) DOP2000000070A (sr)
EE (1) EE05258B1 (sr)
ES (1) ES2320525T3 (sr)
GT (1) GT200000158A (sr)
HR (1) HRP20020308A2 (sr)
HU (1) HU230223B1 (sr)
IL (3) IL148880A0 (sr)
MA (1) MA25563A1 (sr)
MX (1) MXPA02003156A (sr)
MY (3) MY143377A (sr)
NO (1) NO20021520L (sr)
NZ (1) NZ518589A (sr)
PA (1) PA8503201A1 (sr)
PE (1) PE20010607A1 (sr)
PL (1) PL205957B1 (sr)
RS (1) RS50369B (sr)
RU (1) RU2260008C2 (sr)
SK (1) SK287417B6 (sr)
TW (1) TW593315B (sr)
UA (1) UA75053C2 (sr)
WO (1) WO2001023375A2 (sr)
ZA (1) ZA200202760B (sr)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030207878A1 (en) * 2000-08-09 2003-11-06 Hennequin Lawrent Francois Andre Chemical compounds
DE60137273D1 (de) 2000-10-20 2009-02-12 Eisai R&D Man Co Ltd Verfahren zur Herstellung von 4-Phenoxy chinolin Derivaten
EP1467736A2 (en) * 2001-12-21 2004-10-20 Bayer Pharmaceuticals Corporation Anti-angiogenesis combination therapies comprising pyridazine or pyridine derivatives
TWI299664B (en) 2003-01-06 2008-08-11 Osi Pharm Inc (2-carboxamido)(3-amino)thiophene compounds
ES2318276T3 (es) * 2003-03-11 2009-05-01 Novartis Ag Uso de los derivados de la isoquinolina para tratar el cancer y las enfermedades relacionadas con la quinasa map.
US20070082910A1 (en) * 2003-04-08 2007-04-12 Mitsubishi Pharma Corporation Specific nad(p)h oxidase inhibitor
CN100450998C (zh) 2003-11-11 2009-01-14 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
KR100553398B1 (ko) * 2004-03-12 2006-02-16 한미약품 주식회사 티에노[3,2-ｃ]피리딘 유도체의 제조 방법 및 이에사용되는 중간체
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
WO2006030941A1 (ja) 2004-09-13 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用
EP1797881B1 (en) 2004-09-17 2009-04-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Medicinal composition with improved stability and reduced gelation properties
WO2007015578A1 (ja) 2005-08-02 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
WO2007118602A1 (en) * 2006-04-15 2007-10-25 Bayer Healthcare Ag Compounds for treating pulmonary hypertension
CA2652442C (en) 2006-05-18 2014-12-09 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
US8865737B2 (en) 2006-08-28 2014-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
US8962655B2 (en) 2007-01-29 2015-02-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer
KR101513326B1 (ko) 2007-11-09 2015-04-17 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 혈관 신생 저해 물질과 항종양성 백금 착물의 병용
CN101481380B (zh) 2008-01-08 2012-10-17 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 噻吩并哒嗪类化合物及其制备方法、药物组合物及其用途
ME02359B (me) 2009-08-19 2016-06-20 Eisai R&D Man Co Ltd Farmaceutska kompozicija koja sadrži derivate hinolina
RU2560683C2 (ru) 2010-06-25 2015-08-20 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое средство, задействующее соединения с ингибирующим эффектом к киназам в комбинации
EP2700403B1 (en) 2011-04-18 2015-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
ES2841809T3 (es) 2011-06-03 2021-07-09 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para pronosticar y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib
BR112015009004A8 (pt) 2012-12-21 2021-07-20 Eisai R&D Man Co Ltd forma amorfa de derivado de quinolina e método de produção da mesma
MX368099B (es) 2013-05-14 2019-09-19 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para predecir y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cancer de endometrio a compuestos de tipo lenvatinib.
CN103396361B (zh) * 2013-07-24 2016-05-04 中国人民解放军第二军医大学 3,4-二氢异喹啉类抗肿瘤化合物及其制备方法与应用
JO3783B1 (ar) 2014-08-28 2021-01-31 Eisai R&D Man Co Ltd مشتق كوينولين عالي النقاء وطريقة لإنتاجه
JP6792546B2 (ja) 2015-02-25 2020-11-25 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キノリン誘導体の苦味抑制方法
CA2978226C (en) 2015-03-04 2025-02-18 Eisai R&D Management Co., Ltd. COMBINATION OF A PD-1 ANTAGONIST AND A VEGFR/FGFR/RET TYROSINE KINASE INHIBITOR TO TREAT CANCER
CN104804008B (zh) * 2015-03-27 2016-03-23 亿腾药业（泰州）有限公司 一种工业化生产甲磺酸特拉替尼的方法
JP6757959B2 (ja) 2015-06-16 2020-09-23 株式会社 ＰＲＩＳＭ ＢｉｏＬａｂ 抗がん剤
RU2718048C2 (ru) 2015-08-20 2020-03-30 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое терапевтическое средство
ES2971448T3 (es) 2017-02-08 2024-06-05 Eisai R&D Man Co Ltd Composición farmacéutica para el tratamiento de tumores
CN107129502B (zh) * 2017-04-13 2022-08-05 泰州亿腾景昂药业股份有限公司 EOC315 Mod.I晶型化合物及其制备方法
MX2019013014A (es) 2017-05-16 2020-08-06 Eisai R&D Man Co Ltd Tratamiento de carcinoma hepatocelular.
WO2020219448A1 (en) * 2019-04-22 2020-10-29 Mirati Therapeutics, Inc. Naphthyridine derivatives as prc2 inhibitors
CN112830932B (zh) * 2020-12-25 2022-04-08 泰州亿腾景昂药业股份有限公司 特拉替尼的游离碱晶型及其制备方法与用途
KR20240115979A (ko) 2021-11-08 2024-07-26 프로젠토스 테라퓨틱스, 인크. 혈소판-유래 성장 인자 수용체(pdgfr) 알파 억제제 및 이의 용도

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1453897A (fr) * 1965-06-16 1966-07-22 Dérivés du thiophène et de thiéno pyridazines
GB1094044A (en) * 1965-07-12 1967-12-06 Vantorex Ltd Phthalazine derivatives
FR1516777A (fr) * 1966-08-02 1968-02-05 Innothera Lab Sa Dérivés du thiazole ainsi que de la thiazolo [4,5-d] pyridazine et leur préparation
GB1293565A (en) * 1969-05-03 1972-10-18 Aspro Nicholas Ltd Aminophthalazines and pharmaceutical compositions thereof
JPH03106875A (ja) * 1989-09-20 1991-05-07 Morishita Pharmaceut Co Ltd １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体
NZ290952A (en) * 1994-08-09 1998-05-27 Eisai Co Ltd Phthalazine derivatives optionally substituted in position-1 by (generally benzyl) amino groups
IL118631A (en) * 1995-06-27 2002-05-23 Tanabe Seiyaku Co History of pyridazinone and processes for their preparation
CO4950519A1 (es) * 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
PT1107964E (pt) * 1998-08-11 2010-06-11 Novartis Ag Derivados de isoquinolina com actividade inibidora da angiogénese
ATE329596T1 (de) * 1999-03-30 2006-07-15 Novartis Pharma Gmbh Phthalazinderivate zur behandlung von entzündlicher erkrankungen
AR025068A1 (es) * 1999-08-10 2002-11-06 Bayer Corp Pirazinas sustituidas y piridazinas fusionadas, composicion farmaceutica que las comprenden, uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamentocon actividad inhibidora de angiogenesis
JP4837864B2 (ja) * 2000-02-09 2011-12-14 ノバルティス アーゲー 血管形成および／またはｖｅｇｆ受容体チロシンキナーゼを阻害するピリジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20020308A2 (en) 2004-06-30
CA2385817C (en) 2010-05-04
DOP2000000070A (es) 2002-02-28
WO2001023375A2 (en) 2001-04-05
MXPA02003156A (es) 2002-09-30
CN100422173C (zh) 2008-10-01
ZA200202760B (en) 2003-10-29
HU230223B1 (en) 2015-10-28
KR20080091505A (ko) 2008-10-13
IL193368A (en) 2011-05-31
CN100422172C (zh) 2008-10-01
HK1091818A1 (zh) 2007-01-26
PL205957B1 (pl) 2010-06-30
YU22902A (sh) 2004-12-31
IL193368A0 (en) 2009-02-11
WO2001023375A3 (en) 2002-05-02
ES2320525T3 (es) 2009-05-25
KR20020038775A (ko) 2002-05-23
HK1091819A1 (zh) 2007-01-26
BG65860B1 (bg) 2010-03-31
AR082231A2 (es) 2012-11-21
BG106637A (bg) 2003-02-28
CN1420879A (zh) 2003-05-28
BR0014382B1 (pt) 2014-04-01
CN1769282A (zh) 2006-05-10
EP1228063A2 (en) 2002-08-07
IL148880A0 (en) 2002-09-12
HUP0202704A3 (en) 2003-12-29
SK287417B6 (sk) 2010-09-07
MY143580A (en) 2011-05-31
GT200000158A (es) 2002-03-16
EP1228063B1 (en) 2009-02-11
CZ20021444A3 (cs) 2002-08-14
TW593315B (en) 2004-06-21
CN100374435C (zh) 2008-03-12
DE60041548D1 (de) 2009-03-26
MY143377A (en) 2011-05-13
KR100895572B1 (ko) 2009-04-29
CN1769283A (zh) 2006-05-10
CZ304767B6 (cs) 2014-10-08
AU782820B2 (en) 2005-09-01
PA8503201A1 (es) 2002-08-26
MY135058A (en) 2008-01-31
SK5912002A3 (en) 2003-01-09
BR0014382A (pt) 2003-06-24
AR082232A2 (es) 2012-11-21
ATE422494T1 (de) 2009-02-15
BRPI0014382B8 (pt) 2021-05-25
KR100890473B1 (ko) 2009-03-26
KR20080086547A (ko) 2008-09-25
JP2003526632A (ja) 2003-09-09
IL193367A0 (en) 2009-02-11
KR100895571B1 (ko) 2009-04-29
NO20021520L (no) 2002-05-23
AR025752A1 (es) 2002-12-11
JP4919567B2 (ja) 2012-04-18
NZ518589A (en) 2005-03-24
NO20021520D0 (no) 2002-03-26
HUP0202704A2 (hu) 2002-12-28
UA75053C2 (en) 2006-03-15
IL193367A (en) 2011-03-31
RU2260008C2 (ru) 2005-09-10
CO5200835A1 (es) 2002-09-27
PL366342A1 (en) 2005-01-24
EE200200161A (et) 2003-08-15
EE05258B1 (et) 2010-02-15
MA25563A1 (fr) 2002-10-01
CA2385817A1 (en) 2001-04-05
PE20010607A1 (es) 2001-07-12
AU1569601A (en) 2001-04-30
HRP20020308B1 (sr) 2013-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50369B (sr) Supstituisani piridini i piridazini sa angiogeneznom inhibicionom aktivnošću
US6689883B1 (en) Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
US20110263597A1 (en) Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
US8304406B2 (en) Compounds for treating pulmonary hypertension
EP1208096B1 (en) Substituted pyridazines and fused pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
HK1091819B (en) Substitued pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
HK1091818B (en) Substitued pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity