ES2318276T3 - Uso de los derivados de la isoquinolina para tratar el cancer y las enfermedades relacionadas con la quinasa map. - Google Patents
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Abstract
Uso de un compuesto de fórmula (I) ** ver fórmula** en donde r es de 0 a 2; n es de 0 a 2; m es 0; A, B, D, E y T son cada uno independientemente de los otros N o CH, con la condición que al menos uno, pero no más de tres, de A, B, D, E y T sean N; G es un alquileno C 1 a C 7, -CH 2-O-, -CH 2-S-, -CH 2-NH-, -SO 2-, oxa (-O-), tia (-S-) o -NR-, o alquileno C 1-7 sustituido por un aciloxi, oxo, halógeno o hidroxi. Q es un alquilo C1 a C7, especialmente metilo; R es un H o un alquilo C 1 a C 7; X es Y, -N(R)-, oxa o tio; preferiblemente -NH-; Y es un H, alquilo C 1 a C 7 no sustituido o sustituido, arilo, heteroarilo o cicloalquilo no sustituido o sustituido; y Z es un amino, amino mono- o di-sustituido, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxi, carboxi esterificado, alcanoil, carbamoil, N-mono- o N,N-di-carbamoil sustituido, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, feniltio, fenil-alquiltio C 1 a C 7, alquilfeniltio, fenilsulfinil, fenil-alquilsulfinil C 1 a C 7, alquilfenilsulfinil, fenilsulfonil, fenil-alcanosulfonil C 1 a C 7 o alquilfenilsulfonil, y donde, si más de un radical Z está presente (m >=2), los sustituyentes Z son idénticos o diferentes; o un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de estos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad caracterizada por excesiva señalización a través de la ruta de señalización de la quinasa MAP, el Melanoma a condición que el compuesto de fórmula (1) no sea el compuesto en donde A, B, D, E, son CH, T es N, G es metileno, X es NH, Y es para -CL-fenil.
Description
Uso de los derivados de la isoquinolina para
tratar el cáncer y las enfermedades relacionadas con la quinasa
MAP.
La presente invención se relaciona con el
descubrimiento de que ciertos compuestos inhiben la quinasa RAF,
una quinasa serina/treonina que funciona en la ruta de señalización
de la quinasa MAP, y con el uso de los compuestos para el
tratamiento de la enfermedad caracterizada por excesiva señalización
en la ruta de señalización de la quinasa MAP, melanoma.
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Las células comunican diversos aspectos de su
ambiente extracelular a los núcleos utilizando diversas rutas de
transducción de señal. Muchas de estas señales se trasmiten por
proteínas quinasas que activan diversos factores a través de la
transferencia de grupos fosfato. La interferencia de transducción de
señales por la inhibición de la actividad de la quinasa apropiada
puede tener un beneficio clínico como ha sido demostrado por el
imatinib, un inhibidor de bcr-abl quinasa, que se
comercializa como su sal mesilato bajo la marca GLEEVEC (en los
Estados Unidos) o
GLIVEC.
GLIVEC.
La ruta de señalización de la quinasa MAP se
conoce en el oficio como una de las rutas para los factores de
crecimiento para enviar su señal para proliferar a partir del
ambiente extracelular al núcleo celular. Los factores de
crecimiento activan los receptores transmembrana localizados en la
superficie celular que a su vez inicia una cascada por lo cual RAS
se activa y recluta la quinasa RAF a la membrana donde se activa y
a su vez activa la quinasa MEK que luego activa quinasa ERK. La
quinasa ERK activada se puede mover a los núcleos cuando se activan
los diversos factores de transcripción de genes. Las aberraciones en
esta ruta pueden conducir a la transcripción del gen alterado,
crecimiento celular y contribuir a la tumorigenicidad por la
regulación negativa de la apoptosis y la transmisión de señales
proliferativas y angiogénicas. Se ha demostrado que los inhibidores
de quinasa RAF bloquean la señalización a través de la ruta de
señalización de la quinasa MAP.
La familia de la quinasa RAF se conoce por tener
tres miembros designados C-RAF, también conocidos
como RAF-1, B-RAF y
A-RAF. Ha sido reportado que la quinasa
B-RAF comúnmente se activa por una de varias
mutaciones de punto somático en cáncer humano, incluyendo 59% de
las líneas celulares del melanoma analizadas. Ver, Davies, H. et
al, Nature 417, 949-954 (2002).
Sorprendentemente, en la actualidad se ha encontrado que los
compuestos utilizados en el método descrito aquí son inhibidores
eficientes de la quinasa RAF, particularmente quinasa
C-RAF y quinasas B-RAF salvajes y
mutadas, particularmente la quinasa B-RAF mutante
V599E.
Los compuestos utilizados en el presente método
de tratamiento se describen, por ejemplo, en U.S. Published
Application 2002-0010191 y WO 01/58899, como agentes
antiangiogénicos debido a su capacidad para inhibir el factor de
crecimiento endotelial vascular. Sin embargo, estas publicaciones no
sugieren que los compuestos de isoquinolina poseen propiedades de
inhibición de la quinasa RAF y no sugieren que los compuestos
tendrían los beneficios terapéuticos asociados con las propiedades
de inhibición de la quinasa RAF.
En WO 01/23375, se revelan las piridinas y
piridazinas sustituidas, las cuales tienen la intención de tener
actividad de anti-angiogénesis y por consiguiente,
son de uso en enfermedades VEGF - mediadas en tanto seres humanos
como otros mamíferos. No se hace mención del melanoma.
La propiedad de inhibición de la quinasa RAF de
los compuestos los hace útiles como agentes terapéuticos para el
tratamiento de las enfermedades proliferativas caracterizadas por un
ruta de señalización aberrante de la quinasa MAP, particularmente
muchos cánceres caracterizados por la sobreexpresión de quinasa RAF
o una activación de la mutación de quinasa RAF, tal como melanoma
que tiene B-RAF mutada, especialmente en donde la
B-RAF mutada es el mutante V599E. La presente
invención también proporciona un método para tratar otras
enfermedades caracterizadas por una ruta de señalización aberrante
de la quinasa MAP, particularmente donde B-RAF se
muta, por ejemplo lunares Nevi benignos que tienen
B-RAF mutada, con los compuestos.
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La invención también se relaciona con el uso de
un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento
para el tratamiento de una enfermedad de melanoma caracterizada por
excesiva señalización a través de la ruta de señalización de la
quinasa MAP.
El paciente es un mamífero, generalmente un
humano, que sufre de una enfermedad de melanoma que se caracteriza
por la excesiva señalización a través de la ruta quinasa MAP. Esto
se puede medir por el estado de activación de anticuerpos
específicos a los miembros de ruta por métodos tales como análisis
Western blot o inmunohistoquímica. Tales métodos son conocidos por
aquellos de habilidad en el oficio.
En general, la enfermedad de melanoma de la
invención se caracteriza por excesiva señalización a través de la
ruta de señalización de la quinasa MAP, es una enfermedad
proliferativa, particularmente un cáncer caracterizado por el
aumento de la actividad de la quinasa RAF, por ejemplo uno que
sobreexpresa la quinasa B- o C- RAF de tipo salvaje, o que expresa
una activación de la quinasa RAF mutante, por ejemplo una quinasa
B-RAF mutante. La quinasa B-RAF
mutada es especialmente prevalente en muchos melanomas.
De acuerdo con la presente divulgación, se toma
una muestra de tejido enfermo del paciente, por ejemplo, como un
resultado de una biopsia o resección, y se analizan para determinar
si el tejido produce una quinasa RAF mutante, tal como una quinasa
B-RAF mutante o sobreexpresa una quinasa RAF de tipo
salvaje, tal como quinasa B- o C- RAF de tipo salvaje. Si la prueba
indica que la quinasa RAF mutante se produce o que una quinasa RAF
se sobreproduce en el tejido enfermo, el paciente se trata, mediante
la administración de una cantidad efectiva de inhibición RAF de un
compuesto inhibidor de RAF de la reivindicación 1.
Además de acuerdo con la presente divulgación es
el uso de un compuesto de fórmula I descrito aquí para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de melanoma que
comprende
(a) prueba de tejido de melanoma del paciente
para determinar si el tejido de melanoma expresa la quinasa RAF
mutante o sobreexpresa una quinasa RAF de tipo salvaje y (b)
tratamiento del paciente si el tejido de melanoma se encuentra para
sobreexpresar una quinasa RAF del tipo salvaje o expresar una
activación de la quinasa B-RAF mutante con una
cantidad efectiva de inhibición de la quinasa RAF de un compuesto de
fórmula I.
Sin embargo, también es posible reducir la ruta
de señalización de la quinasa MAP con un compuesto de inhibición de
la quinasa RAF si otra quinasa en la cascada es la causa de la
excesiva señalización en la ruta. De esta manera, la presente
invención además se relaciona con el uso de un compuesto de la
reivindicación 1, la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de una enfermedad caracterizada por excesiva
señalización en la ruta de señalización de la quinasa MAP atribuida
a una causa diferente de una mutación de activación en o la
sobreexpresión de una quinasa RAF.
Las muestras de tejido se analizan por métodos
generalmente conocidos en el oficio. Por ejemplo, se detectan
mutaciones B-RAF por PCR de alelo específica, DHPLC,
espectroscopía de masas y sobreexpresión de B- o
C-RAF de tipo salvaje detectada por
inmunohistoquímica, inmunofluorescencia, o análisis Western blot. Un
método particularmente útil de detección de mutaciones
B-RAF es el método basado en reacción en cadena de
polimerasa descrito en el Ejemplo D1. Métodos similares se utilizan
para determinar si otras quinasas en la cascada se mutan o
sobreexpresan.
Un aspecto particularmente importante de la
presente divulgación se relaciona con un método para tratar el
melanoma, que comprende (a) prueba del tejido de melanoma de un
paciente para determinar si el tejido de melanoma expresa la
quinasa RAF mutante o sobreexpresa una quinasa RAF de tipo salvaje y
(b) tratamiento del paciente con una cantidad efectiva de
inhibición de la quinasa RAF de un compuesto que inhibe RAF descrito
aquí, si el tejido de melanoma se encuentra que sobreexpresa una
quinasa RAF del tipo salvaje o expresa una activación de la quinasa
B-RAF mutante.
Un aspecto importante de esta divulgación se
relaciona con un método para tratar el melanoma, que comprende (a)
prueba del tejido de melanoma de un paciente para determinar si el
tejido de melanoma sobreexpresa la actividad de la quinasa
B-RAF o quinasa C-RAF y (b)
tratamiento del paciente con una cantidad efectiva de inhibición de
la quinasa RAF de un compuesto que inhibe RAF descrito aquí, si el
tejido de melanoma se encuentra que sobreexpresa la actividad de la
quinasa B-RAF o quinasa C-RAF.
Otro aspecto importante de esta divulgación se
relaciona con un método para tratar el melanoma, que comprende (a)
prueba del tejido de melanoma de un paciente para determinar si el
tejido de melanoma expresa la quinasa B-RAF mutante
y (b) tratamiento del paciente con una cantidad efectiva de
inhibición de la quinasa RAF de un compuesto que inhibe RAF
descrito aquí, si el tejido de melanoma se encuentra que expresa la
quinasa B-RAF
mutante.
mutante.
Generalmente, la mutación de la quinasa
B-RAF es una de aquellas descritas en el artículo
citado Davies et al. Estas mutaciones se resumen en la Tabla
1.
De esta manera, la presente invención se
relaciona con el uso descrito en la reivindicación 1 en el
tratamiento de una enfermedad caracterizada por una quinasa
B-RAF mutante activa, que comprende la detección de
una mutación en el gen quinasa B-RAF o proteína en
una muestra de tejido de un paciente y tratamiento del paciente con
un compuesto que inhibe la quinasa B- RAF efectiva, de acuerdo con
las reivindicaciones.
Un aspecto importante de esta invención incluye
aquellas instancias en donde la quinasa B-RAF
mutante muestra una mutación descrita en la Tabla 1, especialmente
la mutación V599E.
Un aspecto particularmente importante de esta
invención incluye aquellas instancias en donde la enfermedad es
melanoma y la quinasa B-RAF mutante muestra una
mutación descrita en la Tabla 1, especialmente la mutación
V599E.
Por consiguiente, esta invención incluye el uso
de la reivindicación 1 para el tratamiento de melanoma caracterizado
por la quinasa B-RAF mutante, que comprende la
detección de una mutación en el gen quinasa B-RAF
seleccionado del G1388A, G1388T, G1394C, G1394A, G1394T, G1403C,
G1403A, G1753A, T1782G, G1783C, C1786G, T1787G, T1796A y
TG1796-97AT, o la mutación correspondiente en la
proteína quinasa RAF, en una muestra de tejido de un paciente y el
tratamiento del paciente con un compuesto que inhibe la quinasa
B-RAF efectivo descrito aquí.
Dentro del contexto de la presente divulgación,
los términos generales utilizados aquí para describir los
compuestos de fórmula (I) tienen los siguientes significados, a
menos que se indique de otra manera.
El término "C_{1} a _{7}" indica un
radical que tiene hasta y que incluye un máximo de 7, se prefiere
hasta e incluyendo un máximo de 4 átomos de carbono, siendo los
radicales en cuestión sin ramificar o ramificados una o más
veces.
Cualquier referencia a los compuestos, o sales
en el plural siempre se debe entender que incluyen un compuesto, o
una sal.
Los átomos de carbono asimétricos que pueden
estar presentes (por ejemplo en los compuestos de fórmula I (o un
N-óxido de estos) en donde n = 1 y R es un alquilo inferior) pueden
tener la configuración (R), (S) o (R,S), preferiblemente la
configuración (R) o (S). Los sustituyentes en un doble enlace o un
anillo pueden estar en la forma cis (= Z) o trans (= E). Por
consiguiente, los compuestos presentes pueden estar en la forma de
mezclas isoméricas o en la forma de isómeros puros, preferiblemente
en la forma de un diastereoisómero enantioméricamente puro.
El índice r es preferiblemente 0 o 1.
El índice n es preferiblemente 0 o 1,
especialmente 0. También puede ser 2.
El índice m es preferiblemente 0, 1 o 2,
especialmente 0, o también 1.
De los miembros del anillo A, B, D, E y T en la
fórmula I, no más de tres deben ser N, y los otros son CH o CQ.
Preferiblemente, los miembros del anillo A, B, D y E son cada uno CH
o CQ y T es N.
Cuando G es un grupo divalente
-CH_{2}-O-, -CH_{2}-S- o
-CH_{2}-NH-, el grupo metileno, en cada caso se
une al anillo que tiene los miembros del anillo A, B, D, E y T,
mientras el hetero átomo (O, S o NH) se une al anillo isoquinolina
en la fórmula I.
El alquileno C_{1} a _{7} G puede ser
ramificado o, preferiblemente, no ramificado y especialmente es un
alquileno C_{1}-C_{4} ramificado o,
preferiblemente, no ramificado, especialmente metileno (-CH_{2}-),
etileno (-CH_{2}-CH_{2}-), trimetileno
(-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-) o
tetrametileno
(-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-).
G es preferiblemente un metileno. El alquileno C_{1} a _{7} G
es preferiblemente no sustituido, pero puede ser sustituido por un
aciloxi, oxo, halógeno o hidroxi.
El acil en los sustituyentes
aciloxi-alquileno C_{1} a _{7} sustituido G es
preferiblemente arilcarboniloxi, > en donde el arilo es como se
define abajo, especialmente benzoiloxi o alcanoiloxi, más
especialmente benzoiloxi; aciloxi-alquileno
sustituido es especialmente el benzoiloxi-metileno
sustituido.
G como hidroxi-sustituido
alquileno C_{1} a _{7} es preferiblemente el hidroximetileno
(-CH(OH)-).
Un sustituyente alquileno C_{1} a _{7}
oxo-sustituido G preferido es el carbonil
(-C(O)-).
Los sustituyentes
halógeno-alquileno C_{1} a _{7} sustituido G son
monohalo a perhalo alquileno sustituido, tal como
difluorometileno.
Alquilo C_{1} a _{7} es especialmente un
alquilo C_{1}-C_{4}, por ejemplo
n-butil, sec-butil,
ter-butil, n-propil,
iso-propil o, especialmente, metilo o también etil,
o, en el caso de Y como alquilo C_{1} a _{7}, puede ser
especialmente el isopentil.
Aril es preferiblemente un radical aromático que
tiene de 6 a 14 átomos de carbono, tal como fenil, bifenil, naftil,
fluorenil o fenantrenil, especialmente fenil, el radical arilo que
es no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes,
preferiblemente hasta tres, especialmente uno o dos sustituyentes,
especialmente seleccionados del amino, mono- o
di-sustituido amino, halógeno, alquilo, alquilo
sustituido, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, nitro,
ciano, carboxi, carboxi esterificado, alcanoil, carbamoil,
N-mono- o
N,N-di-carbamoil sustituido,
amidino, guanidino, mercapto, sulfo, feniltio,
fenil-alquiltio C_{1} a _{7}, alquilfeniltio,
fenil sulfinil, fenil alquilsulfinil C_{1} a _{7},
alquilfenilsulfinil, fenilsulfonil, fenil alcanosulfonil C_{1} a
_{7}, alquilfenilsulfonil, alquenil C_{1} a _{7}, tal como
etenil, fenil, arilalquil, tal como benzil o
1-metilo-1-fenil-etil,
alquiltio C_{1} a _{7}, tal como metiltio alquilo C_{1} a
_{7} silil, tal como trimetilsilil C_{1} a _{7} alcanoil, tal
como acetil, cicloalquilo no sustituido o sustituido,
alquilmercapto C_{1} a _{7}, tal como metilmercapto
(-S-CH_{3}), halo-alquilmercapto
C_{1} a _{7}, tal como trifluorometilmercapto
(-S-CF_{3}), alcanosulfonil C_{1} a _{7},
halo-alcanosulfonil C_{1} a _{7},
tal como, especialmente, trifluorometanosulfonil, dihidroxibora (-B(OH)_{2}), heterociclil, y alquilenodioxi C_{1} a _{7}, tal como metilenodioxi, unidos a los átomos de carbono adyacentes del anillo o en donde dos posiciones adyacentes se sustituyen por un alquileno o alquenileno para formar un anillo de 5 a 7 miembros que se fusiona al anillo arilo; arilo es preferiblemente el fenil que es no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes idénticos o diferentes a partir del grupo anterior especialmente halógeno, especialmente flúor o cloro; alquilo C_{1} a _{7}, especialmente metilo, etil, propil o t-butil; halo-alquilo C_{1} a _{7}, especialmente trifluorometil; hidroxi; alcoxi C_{1} a _{7}, especialmente metoxi o etoxi; fenil-alcoxi inferior, alcanoil C_{1} a _{7}, tal como acetil, feniloxi, halo-alquiloxi C_{1} a _{7}, tal como trifluorometoxi o 1,1,2,2-tetrafluoroetiloxi, alcoxicarbonil C_{1} a _{7}, tal como etoxicarbonil, alquilmercapto C_{1} a _{7}, tal como metilmercapto, halo-alquilmercapto C_{1} a _{7}, tal como trifluorometilmercapto, hidroxi-alquilo C_{1} a _{7}, tal como hidroximetil, alcanosulfonil C_{1} a _{7}, tal como metanosulfonil, halo-alcanosulfonil C_{1} a _{7}, tal como trifluorometanosulfonil, fenilsulfonil; más especialmente por uno o dos sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del alquilo C_{1} a _{7} no sustituido o sustituido, especialmente metilo, t-butil o trifluorometil y halógeno, especialmente flúor o cloro.
tal como, especialmente, trifluorometanosulfonil, dihidroxibora (-B(OH)_{2}), heterociclil, y alquilenodioxi C_{1} a _{7}, tal como metilenodioxi, unidos a los átomos de carbono adyacentes del anillo o en donde dos posiciones adyacentes se sustituyen por un alquileno o alquenileno para formar un anillo de 5 a 7 miembros que se fusiona al anillo arilo; arilo es preferiblemente el fenil que es no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes idénticos o diferentes a partir del grupo anterior especialmente halógeno, especialmente flúor o cloro; alquilo C_{1} a _{7}, especialmente metilo, etil, propil o t-butil; halo-alquilo C_{1} a _{7}, especialmente trifluorometil; hidroxi; alcoxi C_{1} a _{7}, especialmente metoxi o etoxi; fenil-alcoxi inferior, alcanoil C_{1} a _{7}, tal como acetil, feniloxi, halo-alquiloxi C_{1} a _{7}, tal como trifluorometoxi o 1,1,2,2-tetrafluoroetiloxi, alcoxicarbonil C_{1} a _{7}, tal como etoxicarbonil, alquilmercapto C_{1} a _{7}, tal como metilmercapto, halo-alquilmercapto C_{1} a _{7}, tal como trifluorometilmercapto, hidroxi-alquilo C_{1} a _{7}, tal como hidroximetil, alcanosulfonil C_{1} a _{7}, tal como metanosulfonil, halo-alcanosulfonil C_{1} a _{7}, tal como trifluorometanosulfonil, fenilsulfonil; más especialmente por uno o dos sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del alquilo C_{1} a _{7} no sustituido o sustituido, especialmente metilo, t-butil o trifluorometil y halógeno, especialmente flúor o cloro.
Heteroarilo es preferiblemente un radical
heterocíclico insaturado en el anillo de enlace y es preferiblemente
mono- o también bi- o tri-cíclico; en donde al
menos en el anillo que une al radical de la molécula de fórmula I
uno o más, preferiblemente de uno a cuatro, especialmente uno o dos,
átomos de carbono de un radical arilo correspondiente han sido
reemplazados por un hetero átomo seleccionado del grupo que consiste
de nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo de enlace que tiene
preferiblemente de 4 a 12, especialmente de 5 a 7, átomos de
anillo; en donde el heteroarilo es no sustituido o sustituido por
uno o más, especialmente de uno a tres, idénticos o diferentes
sustituyentes a partir del grupo que consiste de los sustituyentes
mencionados anteriormente como sustituyentes del arilo; y es
especialmente un radical heteroarilo seleccionado del grupo que
consiste de imidazolil, tienil, furil, piranil, tiantrenil,
isobenzofuranil, benzofuranil, cromenil,
2H-pirrolil, pirrolil, alquilo
inferior-imidazolil sustituido, benzimidazolil,
pirazolil, tiazolil, isotiazolil, oxazolil, isoxazolil, piridil,
pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolizinil, isoindolil,
3H-indolil, indolil, indazolil, triazolil,
tetrazolil, purinil, 4H-quinolizinil, isoquinolil,
quinolil, ftalazinil, naftiridinil, quinoxalil, quinazolinil,
cinolinil, pteridinil, carbazolil, fenantridinil, acridinil,
perimidinil, fenantrolinil y furazanil, cada uno de aquellos
radicales que se une vía un anillo que tiene al menos un
hetero átomo en el radical de la molécula de fórmula I; se prefiere
especialmente el piridil.
El término "inferior" se entenderá en el
sentido de "C_{1-7}" en toda la
aplicación.
Amino mono- o di-sustituido es
especialmente un amino que es sustituido por uno o dos radicales
idénticos o diferentes de un alquilo inferior, tal como metilo;
hidroxi-alquilo inferior, tal como
2-hidroxietil; fenil-alquilo
inferior; alcanoil inferior, tal como acetil,; benzoil; benzoil
sustituido, en donde el radical fenilo es no sustituido o,
especialmente, es sustituido por uno o más, preferiblemente uno o
dos, sustituyentes seleccionados del nitro y amino, o también del
halógeno, amino, N-alquilamino inferior,
N,N-di-alquilamino inferior,
hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonil inferior, alcanoil inferior
y carbamoil; y fenil-alcoxicarbonil inferior en
donde el radical fenil es no sustituido o, especialmente, es
sustituido por uno o más, preferiblemente uno o dos, sustituyentes
seleccionados del nitro y amino, o también del halógeno, amino,
N-alquilamino inferior,
N,N-di-alquilamino inferior,
hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonil inferior, alcanoil inferior
y carbamoil; y es preferiblemente N-alquilamino
inferior, tal como N-metilamino,
hidroxi-alquilamino inferior, tal como
2-hidroxietilamino,
fenil-alquilamino inferior, tal como benzilamino,
N,N-di-alquilamino inferior,
N-fenil-alquilo
inferior-N-alquilamino inferior,
N,N-di-alquilfenilamino inferior,
alcanoilamino inferior, tal como acetilamino, o un sustituyente
seleccionado del grupo que consiste de benzoilamino y
fenil-alcoxicarbonilamino inferior, en donde en
cada caso el radical fenilo es no sustituido o, especialmente, es
sustituido por un nitro o amino, o también por un halógeno, amino,
N-alquilamino inferior,
N,N-di-alquilamino inferior,
hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonil inferior, alcanoil inferior
o por un carbamoil, o adicional o alternativamente al grupo de
radicales precedente, por un aminocarbonilamino.
El halógeno es especialmente flúor, cloro, bromo
o yodo, más especialmente flúor, cloro o bromo, en particular flúor
y cloro.
El alquilo tiene preferiblemente hasta un máximo
de 12 átomos de carbono y es especialmente un alquilo inferior, más
especialmente metilo, o también etilo, n-propil,
isopropil o ter-butil.
Alquilo sustituido es especialmente un alquilo
inferior, preferiblemente metilo, que puede contener uno o más,
especialmente hasta tres, sustituyentes seleccionados especialmente
a partir del grupo que consiste de halógeno, especialmente flúor,
por ejemplo triflurometil o perfluoroalquilo general, y también
amino, N-alquilamino inferior,
N,N-di-alquilamino inferior,
N-alcanoilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi,
alcoxicarbonil inferior y fenil-alcoxicarbonil
inferior. El trifluorometil es un importante alquilo sustituido.
El hidroxi eterificado es especialmente un
alquiloxi C_{8}-C_{20}, tal como
n-deciloxi, alcoxi inferior (preferido), tal como
metoxi, etoxi, isopropiloxi o n-pentiloxi,
fenil-alcoxi inferior, tal como benziloxi, o
también feniloxi, o, adicional o alternativamente al grupo
precedente, alquiloxi C_{8}-C_{20}, tal como
n-deciloxi, halo-alcoxi inferior,
tal como trifluorometiloxi o
1,1,2,2-tetrafluoroetoxi.
El hidroxi esterificado es especialmente un
alcanoiloxi inferior, benzoiloxi, alcoxicarboniloxi inferior, tal
como ter-butoxicarboniloxi, o
fenil-alcoxicarboniloxi inferior, tal como
benziloxicarboniloxi.
El carboxi esterificado es especialmente un
alcoxicarbonil inferior, tal como ter-butoxicarbonil
o etoxicarbonil, fenilalcoxicarbonil inferior o
feniloxicarbonil.
El alcanoil es especialmente un
alquilo-carbonil, más especialmente alcanoil
inferior, por ejemplo acetil.
N-Mono- o
N,N-di-carbamoil sustituido es
especialmente sustituido en el terminal nitrógeno por uno o dos
sustituyentes alquilo inferior, fenil-alquilo
inferior o hidroxi-alquilo inferior.
El alquilfeniltio es especialmente un
alquilfeniltio inferior.
El alquilfenilsulfinil es especialmente un
alquilfenilsulfinil inferior.
El alquilfenilsulfonil es especialmente un
alquilfenilsulfonil inferior.
El piridil Y es preferiblemente el 3- o
4-piridil.
El cicloalquilo no sustituido o sustituido es
preferiblemente un cicloalquilo C_{3}-C_{8,} el
cual es no sustituido o es sustituido del mismo modo que el arilo,
especialmente como se define para el fenil. Se da preferencia al
ciclohexil, o también ciclopentil o ciclopropil. Se da preferencia
también a un 4-alquilo
inferior-ciclohexil, tal como el
4-ter-butilciclohexil.
Si esta presente, Z es preferiblemente un amino,
hidroxi-alquilamino inferior, tal como
2-hidroxietilamino, alcanoilamino inferior, tal
como acetilamino, nitrobenzoilamino, tal como
3-nitrobenzoilamino, aminobenzoilamino, tal como
4-aminobenzoilamino,
fenil-alcoxicarbonilamino inferior, tal como
benziloxicarbonilamino, o halógeno, tal como bromo; solo
preferiblemente un sustituyente está presente (m = 1), especialmente
uno de los sustituyentes mencionados últimamente, especialmente el
halógeno. Se da muy especial preferencia a un compuesto de fórmula
I (o un N-óxido de estos) en donde Z no esta presente (m = 0).
Heterociclil es especialmente un heterociclo de
cinco- o seis-miembros que tiene 1 o 2 hetero átomos
seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y
azufre, heterociclo que puede ser insaturado o completa o
parcialmente saturado, y es no sustituido o sustituido,
especialmente por un alquilo inferior, tal como metilo; se da
preferencia a un radical seleccionado del
2-metilo-pirimidin-4-il,
oxazol-5-il,
2-metilo-1,3-dioxolan-2-il,
1H-pirazol-3-il y
1-metilo-pirazol-3-il.
El aril en la forma de fenil que es sustituido
por un alquilenodioxi inferior, tal como metilenodioxi, unidos a
dos átomos de carbono adyacentes es preferiblemente el
3,4-metilenodioxifenil.
Un N-óxido de un compuesto de fórmula I es
preferiblemente un N-óxido en el cual un nitrógeno del anillo de
isoquinolina o un nitrógeno en el anillo que tiene los miembros del
anillo A, B, D y E lleva un átomo de oxígeno, o más de uno de los
átomos de nitrógeno mencionados lleva un átomo de oxígeno.
Las sales son especialmente las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I (o un
N-óxido de estas).
Tales sales se forman, por ejemplo, por
compuestos de fórmula I (o un N-óxido de estos) que tienen un átomo
de nitrógeno básico como sales de adición de ácido, preferiblemente
con ácidos orgánicos o inorgánicos, especialmente las sales
farmacéuticamente aceptables. Los ácidos orgánicos apropiados son,
por ejemplo, ácidos hidrohálicos, tales como ácido clorhídrico;
ácido sulfúrico; o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados
son, por ejemplo, ácidos carboxílico, fosfónico, sulfónico o
sulfámico, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido
octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico,
ácido láctico, ácido2-hidroxibutírico, ácido
glucónico, ácido glucosamonocarboxílico, ácido fumárico, ácido
succínico, ácido adipico, ácido pimelico, ácido suberico, ácido
azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido citrico, ácido
glucarico, ácido galactarico, aminoácidos, tales como ácido
glutamico, ácido aspártico, N-metilglicina, ácido
acetilaminoacético, N-acetilaspargina,
N-acetilcisteina, ácido pirúvico, ácido
acetoacético, fosfoserina, ácido 2- o
3-glicerofosfórico, ácido maleico, ácido
hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido ciclohexanocarboxílico,
ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 1- o
3-hidroxinaftil-2-carboxílico,
ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico, ácido
2-fenoxibenzoico, ácido
2-acetoxibenzoico, ácido
4-aminosalicílico, ácido ftalico, ácido
fenilacético, ácido glucuronico, ácido galacturonico, ácido metano
o etano-sulfónico, ácido
2-hidroxietanosulfónico, ácido
etano-1,2-disulfónico, ácido
benzenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido
1,5-naftalenodisulfónico, ácido
N-ciclohexilsulfámico, ácido
N-metil-, N-etil- o
N-propil-sulfámico, u otros ácidos
orgánicos protónicos, tales como ácido ascórbico.
Cuando los radicales cargados negativamente,
tales como carboxi o sulfo, están presentes, las sales con bases
también se pueden formar, por ejemplo sales metálicas o de amoníaco,
tales como sales de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, por
ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales de
amoníaco con amoníaco o aminas orgánicas apropiadas, tales como
monoaminas terciarias, por ejemplo trietilamina o
tri(2-hidroxietil)amina, o bases
heterocíclicas, por ejemplo N-etilpiperidina o
N,N'-dimetil-piperazina.
Cuando un grupo básico y un grupo ácido están
presentes en la misma molécula, un compuesto de fórmula I (o un
N-óxido de este) también puede formar sales internas.
Para el aislamiento o purificación también es
posible utilizar sales inaceptables farmacéuticamente, por ejemplo
picratos o percloratos. Solamente las sales farmacéuticamente
aceptables o los compuestos libres (opcionalmente en la forma de
composiciones farmacéuticas) se utilizan terapéuticamente, y por
consiguiente estas se prefieren.
En vista de la relación cercana entre los
compuestos en forma libre y en la forma de sus sales, incluyendo
también aquellas sales que se pueden utilizar como intermedios, por
ejemplo en la purificación de los compuestos novedosos o para su
identificación, anteriormente y de ahora en adelante cualquier
referencia a los compuestos libres, también se debe entender que
incluye las sales correspondientes, como apropiadas y
convenientes.
La presente invención además se relaciona con el
uso de acuerdo con las reivindicaciones para inhibir la quinasa
RAF, que comprende el contacto de la quinasa RAF con un compuesto de
fórmula (I). Preferiblemente, la quinasa RAF es la quinasa B- o
C-RAF, o una quinasa RAF mutante, especialmente una
quinasa B-RAF mutante, particularmente la V599E
mutante.
Los compuestos de fórmula I (o N-óxidos de
estos) tienen valiosas propiedades farmacológicas, según se describe
anteriormente.
Un compuesto de fórmula I (o un N-óxido de este)
se puede administrar de forma aislada o en combinación con uno o
más agentes terapéuticos, siendo posible para las combinaciones
fijas que se utilizan o para un compuesto de acuerdo con la
invención y uno o más agentes terapéuticos que se administran de
manera escalonada a lo largo del tiempo o independientemente una de
la otra, o la administración combinada de combinaciones fijas y de
uno o más agentes terapéuticos es posible. En particular, la
administración de un compuesto de fórmula I (o un N-óxido de este)
para el tratamiento de tumores se puede llevar a cabo, junto o
adicionalmente, en combinación con quimioterapia (combinación con
uno o más agentes quimioterapéuticos, especialmente citostáticos, o
con hormonas o compuestos que tienen una actividad similar a una
hormona), radioterapia, inmunoterapia, tratamiento quirúrgico o
combinaciones de estos. La terapia a largo plazo, también es
posible, como terapia adyuvante en combinación con otros métodos de
tratamiento, tales como los que se acaban de mencionar. También es
posible, un tratamiento para mantener la condición de un paciente
después de la remisión del tumor o incluso un tratamiento
quimiopreventivo, por ejemplo en el caso de pacientes en riesgo.
Allí entran en consideración como agentes
terapéuticos con los compuestos que de acuerdo con la invención se
pueden combinar especialmente uno o más compuestos
antiproliferativos, citostáticos o citotóxicos, por ejemplo uno o
más agentes quimioterapéuticos seleccionados del grupo que
comprenden un inhibidor de la biosíntesis de la poliamina, un
inhibidor de un proteína quinasa diferente, especialmente una
proteína quinasa C, o de una proteína quinasa tirosina, tal como
proteína quinasa tirosina receptora del factor de crecimiento
epidérmico, un inhibidor de un factor de crecimiento, tal como
factor de crecimiento endotelial vascular, una citoquina, un
regulador de crecimiento negativo, tal como
TGF-\beta o IFN-\beta, un
inhibidor de la aromatasa, análogos de hormonas u hormona, y un
agente citostático convencional.
Los compuestos de acuerdo con la invención no
solo están destinados para el tratamiento (profiláctico y,
preferiblemente, terapéutico) de seres humanos, sino también para
el tratamiento de otros animales de sangre caliente, por ejemplo de
animales comercialmente útiles, por ejemplo roedores, tales como
ratones, conejos o ratas, o conejillos de Indias.
En general, la invención se relaciona también
con el uso de un compuesto de fórmula I (o un N-óxido de este) en
la inhibición de la actividad de la quinasa RAF de acuerdo con las
reivindicaciones.
Un compuesto de fórmula I (o un N-óxido de este)
también se puede utilizar para propósitos de diagnóstico, por
ejemplo con el fin de que los tumores obtenidos de los animales de
sangre caliente, especialmente seres humanos, como el
"huésped" original y transplantados en ratones, se pueda
evaluar para reducir el crecimiento después de la adición de tal
compuesto, de esta manera con el fin de estudiar su sensibilidad con
el compuesto en cuestión, por lo tanto, permite que los posibles
métodos de tratamiento para una enfermedad tumoral en el huésped
original se averigüe y determine mejor: esto no es parte de la
invención.
En los grupos de compuestos de fórmula I
preferidos, mencionados a continuación, las definiciones de
sustituyentes a partir de las definiciones generales, mencionadas
anteriormente, se pueden utilizar convenientemente, por ejemplo con
el fin de reemplazar más definiciones generales por definiciones que
sean más específicas o, especialmente, por definiciones que se
indican como preferidas; la preferencia es en cada caso dada a las
definiciones indicadas anteriormente como preferidas o mencionados
a modo de ejemplo.
Se da preferencia a un compuesto de fórmula I en
donde
r es de 0 a 2, preferiblemente 0;
n es 0 o 1;
m es 1 o, especialmente, 0;
A, B, D y E son cada uno CH y T es N, o A, D y E
son cada uno CH y B y T son N, o A, B, E y T son CH y D es N, o
A, T, D y E son CH y B es N; particularmente en donde A, B, D y E
son cada uno CH y T es N, o A, D y E son cada uno CH y B y T son
N.
G es un alquileno inferior, especialmente
metileno o etileno (-CH_{2}-CH_{2}-),
-CH_{2}-NH-, -CH_{2}-O-,
hidroximetileno o benzoiloximetileno;
Q es un metilo que se une a A, a D o a A y
D;
R es un H o alquilo inferior, especialmente H o
metilo;
X es -NR-, oxa o tia, especialmente -NHY es un
fenil que es no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes
idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de
amino; alcanoilamino inferior, especialmente acetilamino; halógeno,
especialmente flúor, cloro o bromo; alquilo inferior no sustituido o
sustituido, especialmente metilo, etil, propil,
t-butil o halo-alquilo inferior,
especialmente trifluorometil; hidroxi; alcoxi inferior,
especialmente metoxi o etoxi; fenil-alcoxi inferior,
especialmente benziloxi; ciano, inferior alquenil, tal como etenil,
alcoxi C_{8}-C_{12}, especialmente
n-deciloxi, alcoxicarbonil inferior, tal como
ter-butoxicarbonil, carbamoil, alquilcarbamoil
inferior, tal como N-metilo- o
N-ter-butil-carbamoil,
alcanoil inferior, tal como acetil, feniloxi,
halo-alquiloxi inferior, tal como trifluorometoxi o
1,1,2,2-tetrafluoroetiloxi, alcoxicarbonil
inferior, tal como etoxicarbonil, alquilmercapto inferior, tal como
metilmercapto, halo-alquilmercapto inferior, tal
como trifluorometilmercapto, hidroxialquilo inferior, tal como
hidroximetil o 1-hidroximetil, alcanosulfonil
inferior, tal como metanosulfonil,
halo-alcanosulfonil inferior, tal como
trifluorometanosulfonil, fenilsulfonil y alquilenodioxi inferior,
tal como metilenodioxi, unidos a dos átomos de carbono adyacentes o
en donde dos posiciones adyacentes se sustituyen por un alquileno o
alquenileno para formar un anillo de 5 a 7 miembros que se fusiona
al anillo fenilo, especialmente por uno o dos sustituyentes
seleccionados del halógeno, tal como cloro o bromo, alquilo
inferior no sustituido, tal como metilo, y
halo-alquilo inferior sustituido, tal como
trifluorometil, Y es especialmente un fenil o fenil que es
sustituido por uno o dos sustituyentes idénticos o diferentes, que
son especialmente halógenos, especialmente flúor o cloro, y/o
alquilo inferior no sustituido o sustituido; Z es un amino;
N-alquilamino inferior, tal como
N-metilamino; hidroxi-alquilamino
inferior, tal como 2-hidroxietilamino;
fenilalquilamino inferior, tal como benzilamino;
N,N-di-alquilamino inferior;
N-fenil-alquilo
inferior-N-alquilamino inferior;
N,N-di-alquilfenilamino inferior;
alcanoilamino inferior, tal como acetilamino; o un sustituyente
seleccionado del grupo que consiste de benzoilamino y
fenil-alcoxicarbonilamino inferior, en donde el
radical fenilo en cada caso es no sustituido o, especialmente, es
sustituido por un nitro o por un amino, o también por un halógeno,
amino, N-alquilamino inferior,
N,N-di-alquilamino inferior,
hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonil inferior, alcanoil inferior
o por un carbamoil; o Z es un halógeno, especialmente bromo; más
especialmente amino, acetilamino, nitrobenzoilamino,
aminobenzoilamino, 2-hidroxietilamino,
benziloxicarbonilamino o bromo; y/o una sal o N-óxido de estos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se da especial preferencia a un compuesto de
fórmula I en donde
r es 0;
n es 0;
m es 0;
B, D, E y T son CH y A es N
(3-piridil), o especialmente en donde A, B, D y E
son cada uno CH y T es N (4-piridil);
G es un alquileno inferior, especialmente el
metileno;
X es -NR- especialmente -NH-;
Y es un fenil que es no sustituido o sustituido
por uno o dos sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados
del grupo que consiste de halógeno, especialmente flúor o, más
especialmente, cloro o bromo; alquilo inferior, especialmente
metilo; y halo-alquilo inferior, especialmente
trifluorometil; especialmente 4-clorofenil, 2-, 3-
o 4-metilfenil,
4-cloro-5-trifluorometilfenil,
3-bromo-5-trifluorometilfenil,
o más especialmente 3,5-dimetilfenil; o también
4-metilo-3-yodofenil,
3,4-bis(trifluorometil)fenil o
3-bromo-4-etilfenil;
o una sal de
estos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se da especial preferencia también a un
compuesto de fórmula I en donde
r es 0;
n es de 0 a 2;
m es 0;
A, B, D y E son cada uno CH y T es N;
G es un metileno;
R es un H;
X es -NR-, especialmente -NH-; y
Y es un fenil que es no sustituido o sustituido
por un halógeno, especialmente flúor o cloro, o por un alquilo
inferior, tal como metilo o triflurometil, alcoxi inferior,
especialmente metoxi, tal como 4-clorofenil,
4-metoxifenil o
4-trifluorometoxifenil; naftil; ciclohexil que es no
sustituido o sustituido por un alquilo inferior, especialmente por
ter-butil, tal como
4-ter-butilciclohexil; indolil que
es no sustituido o sustituido por un halógeno, especialmente por un
flúor, especialmente el
6-fluoroindol-3-il;
o alquilo inferior, especialmente el isopentil;
o una sal de estos donde un grupo
que forma una sal está
presente.
\vskip1.000000\baselineskip
En particular, se da preferencia también a un
compuesto de fórmula I en donde
r es 0;
n es 0;
m es 0;
B, D, E y T son CH y A es N o A, B, D y E son
cada uno CH y T es N;
G es un alquileno inferior;
X es -NH-;
Y es un fenil que es no sustituido o sustituido
por uno o dos sustituyentes idénticos o diferentes, seleccionados
del grupo que consiste de halógeno y alquilo inferior.
\vskip1.000000\baselineskip
Se da preferencia también a un compuesto de
fórmula I en donde
r es 0;
n es de 0 a 2;
m es 0;
A, B, D y E son cada uno CH y T es N;
G es un metileno;
R es un H;
X es -NR; y
Y es un fenil que es no sustituido o sustituido
por un halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o ciclohexil que
es no sustituido
o sustituido por un alquilo
inferior.
\vskip1.000000\baselineskip
En particular, los compuestos especialmente
útiles incluyen aquellos en donde
r es 0;
n es 0;
m es 0;
A, B, D y E son cada uno CH y T es N;
G es un metileno;
X -NH-; y
Y es un fenil que es sustituido por uno o dos
sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de un halógeno y
alquilo inferior.
Se da especial preferencia a tales compuestos en
donde Y es un fenil que es sustituido en la
posición-4 por un t-butil o
trifluorometil.
Los compuestos de acuerdo con la invención se
pueden preparar por procesos conocidos per se para otros
compuestos, especialmente mediante
a) la reacción de un compuesto de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en donde r, m, A, B, D, E, T, G, Q
y Z son como se definen para un compuesto de fórmula I y L es un
grupo saliente nucleofugal, con un compuesto de fórmula
III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde n, R, X y Y son como se
definen para un compuesto de fórmula I, los grupos funcionales en
los compuestos de fórmula II y de fórmula III que son, no
participan en la reacción, que es en la forma protegida, si es
necesario, y eliminando cualquiera de los grupos protectores que
están presentes, en donde los compuestos iniciales mencionados en
el proceso a) también pueden estar en la forma de sales donde un
grupo que forma una sal está presente y la reacción en la forma de
sal es
posible;
y, si se desea, convertir un compuesto de
fórmula I resultante, o un N-óxido de este, en un compuesto de
fórmula I diferente o un N-óxido de este, convertir un compuesto de
fórmula I libre, o un N-óxido de este, en una sal, convertir una
sal de un compuesto de fórmula I resultante, o de un N-óxido de
este, en el compuesto libre o en una sal diferente, y/o separar una
mezcla de compuestos de fórmula I isoméricos, o su N-óxido, en los
isómeros individuales.
\vskip1.000000\baselineskip
En la siguiente, descripción más detallada del
proceso de preparación, r, n, m, A, B, D, E, G, Q, R, X, Y y Z son
como se definen para los compuestos de fórmula I, a menos que se
indique de otra manera.
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso
a)
En el compuesto de fórmula II, un grupo saliente
nucleofugal L es especialmente un halógeno, más especialmente
bromo, yodo o, muy especialmente, cloro.
La reacción entre el compuesto de fórmula II y
el compuesto de fórmula III tiene lugar en apropiados solventes
polares inertes, especialmente alcoholes, por ejemplo alcanoles
inferiores, tales como metanol, propanol o, especialmente, etanol o
n-butanol, o esta tiene lugar en un baño sin la
adición de un solvente, especialmente cuando uno de los reactivos
está en forma líquida. La reacción tiene lugar a temperaturas
elevadas, preferiblemente de aproximadamente 60ºC a temperatura de
reflujo, por ejemplo bajo condiciones de reflujo o a una temperatura
de aproximadamente 90 a aproximadamente 110ºC. El compuesto de
fórmula III también se puede utilizar en la forma de una sal, por
ejemplo en la forma de una sal de adición de ácido con un ácido
fuerte, tal como un haluro de hidrógeno, por ejemplo en la forma de
la sal clorhidrato, o el ácido correspondiente, por ejemplo ácido
clorhídrico, se puede adicionar en un solvente apropiado, por
ejemplo un éter, tal como dioxano.
Cuando uno o más grupos funcionales, por ejemplo
carboxi, hidroxi, amino o mercapto, en un compuesto de fórmula II
y/o III están presentes en forma protegida o deben estar presentes
en forma protegida puesto que, no participan en la reacción, los
grupos protectores son grupos que se utilizan habitualmente en la
síntesis de compuestos peptídicos, pero también en la síntesis de
cefalosporinas y penicilinas así como de derivados de ácido nucleico
y azúcares. Los grupos protectores pueden ya estar presentes en los
precursores y están para proteger los grupos funcionales en
cuestión contra las reacciones secundarias indeseadas, tales como
acilaciones, eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones,
solubilización y similares. Los grupos protectores para grupos
funcionales en las materias primas cuya reacción se debe evitar,
especialmente los grupos carboxi, amino, hidroxil y mercapto,
incluyen especialmente aquellos grupos protectores (grupos
protectores convencionales) que se utilizan habitualmente en la
síntesis de compuestos peptídicos, cefalosporinas, penicilinas o
derivados de ácido nucleico y azúcares. Los grupos protectores
pueden estar presentes ya en los precursores y son para proteger los
grupos funcionales en cuestión contra reacciones secundarias
indeseadas, tales como acilaciones, eterificaciones,
esterificaciones, oxidaciones, solubilización, etc. En algunos
casos los grupos protectores pueden causar las reacciones a proceder
selectivamente, por ejemplo estereoselectividad. Es una
característica de los grupos protectores que se puedan retirar
fácilmente, es decir, sin reacciones secundarias indeseadas, por
ejemplo por solubilización, por reducción, por fotólisis o
enzimáticamente, por ejemplo también bajo condiciones análogas a las
condiciones fisiológicas, y que no estén presentes en los productos
finales. El experto en el oficio conocerá o puede fácilmente
averiguar que grupos protectores son apropiados en las reacciones
mencionadas anteriormente y de ahora en adelante.
La protección de los grupos funcionales por
medio de tales grupos protectores, los grupos protectores por si
mismos, y las reacciones para su eliminación se describen, por
ejemplo, en trabajos estándar tales como J. F. W. McOmie,
"Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London
and New York 1973, in Th. W. Greene, "Protective Groups in
Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, in "The Peptides";
Volume 3 (E. Gross and J. Meienhofer, eds.), Academic Press, London
and New York 1981, in "Methoden der organischen Chemie",
Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag,
Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosäuren,
Peptide, Proteine", Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach and
Basle 1982, y in Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate:
Monosaccharide und Derivate", Georg Thieme Verlag, Stuttgart
1974.
Los grupos protectores mencionados en los
Ejemplos preferiblemente se introducen y, si se necesita, se retiran
análogamente a los métodos mencionados.
En las etapas adicionales del proceso, que se
realizan, si se desea, los grupos funcionales en los compuestos
iniciales que no son para participar en la reacción pueden estar
presentes en forma desprotegida o en forma protegida, por ejemplo
protegidos por uno o más de los grupos protectores mencionados
anteriormente en el proceso a). Todos o algunos de los grupos
protectores a continuación se retiran por uno de los métodos
mencionados en el proceso a).
Las sales de los compuestos de fórmula I (o un
N-óxido de estos) que tienen un grupo que forma una sal, se pueden
preparar de una manera conocida per se. Por ejemplo, las
sales de adición de ácido de compuestos de fórmula I o sus N-óxidos
se pueden obtener, por ejemplo, por tratamiento con un ácido o un
reactivo de intercambio aniónico apropiado. También es posible
convertir las sales que tienen dos moléculas de ácido (por ejemplo
un dihaluro de un compuesto de fórmula I (o de un N-óxido de este))
en las sales que tienen una molécula de ácido por compuesto de
fórmula I (o N-óxido de este) (por ejemplo en un monohaluro); esto
se puede lograr, por ejemplo, por calentamiento al estado derretido
o, por ejemplo, por calentamiento en forma sólida bajo un vacío
alto a temperatura elevada, por ejemplo de 130 a 170ºC, una molécula
del ácido que se expulsa por una molécula de un compuesto de
fórmula I (o de un N-óxido de este).
Las sales se pueden convertir en los compuestos
libres de modo habitual, por ejemplo por tratamiento con un agente
básico apropiado, por ejemplo con carbonatos de metal alcalino,
carbonatos de hidrógeno o hidróxidos, por ejemplo carbonato de
potasio o hidróxido de sodio.
Las mezclas estereoisoméricas, por ejemplo
mezclas de diastereoisómeros, se pueden separar en los isómeros
correspondientes de una manera conocida per se por medio de
procedimientos de separación apropiados. Por ejemplo, las mezclas
diastereoisoméricas se pueden separar en los diastereoisómeros
individuales por cristalización fraccional, cromatografía,
partición de solvente y similares. La separación se puede llevar a
cabo tanto en la etapa de una de las materias primas o en el caso
de los compuestos de fórmula I por si mismos. Los enantiómeros se
pueden separar por formación de sales diastereoisoméricas, por
ejemplo por la formación de sales con un ácido quiral
enantioméricamente puro, o por métodos cromatográficos, por ejemplo
por cromatografía, por ejemplo, HPLC, sobre materiales portadores
cromatográficos con ligandos quirales.
Un compuesto de fórmula I se puede convertir en
un correspondiente N-óxido. La reacción se realiza con un agente de
oxidación apropiada, preferiblemente un peróxido, por ejemplo un
ácido m-cloroperbenzoico, en un solvente apropiado,
por ejemplo un hidrocarburo halogenado, tal como cloroformo o
cloruro de metileno, o en un ácido alcanocarboxílico inferior, tal
como ácido acético, preferiblemente a una temperatura de 0ºC a la
temperatura de ebullición de la mezcla de reacción, especialmente
aproximadamente a temperatura ambiente.
Un compuesto de fórmula I (o un N-óxido de este)
en donde Z es un alcanoilamino inferior, se puede hidrolizar con el
compuesto amino correspondiente (Z = amino), por ejemplo por
hidrólisis con un ácido inorgáncio, especialmente ácido clorhídrico
(HCl), en solución acuosa, siendo posible adicionar otros solventes,
preferiblemente a temperatura elevada, por ejemplo bajo
reflujo.
Un compuesto de fórmula I (o un N-óxido de este)
en donde Z es un amino sustituido por uno o dos radicales idénticos
o diferentes seleccionados del alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior y
fenil-alquilo inferior se puede convertir en el
compuesto que es correspondientemente sustituido en el grupo amino,
por ejemplo, por reacción con un alquilo inferior haluro, un
hidroxialquilo inferior haluro, que es
hidroxi-protegido, si es necesario (ver el proceso
a)), o un fenil-alquilo inferior haluro bajo
condiciones de reacción análogas a aquellas mencionadas bajo el
proceso a). Para la introducción de los sustituyentes
2-hidroxi-alquilo inferior en el
grupo amino Z, la adición inicial de un epóxido (por ejemplo óxido
de etileno) también es posible. La adición se realiza especialmente
en solución acuosa y/o en la presencia de solventes polares, tales
como alcoholes, por ejemplo metanol, etanol, isopropanol o
etilenglicol, éteres, tales como dioxano, amidas, tales como dimetil
formamida, o fenoles, tales como fenol, también bajo condiciones
anhidras, en solventes apolares, tales como benceno y tolueno, o en
emulsiones benceno/agua, opcionalmente en la presencia de
catalizadores ácidos o básicos, por ejemplo de soluciones
alcalinas, tales como solución de hidróxido de sodio, o en la
presencia de catalizadores de fase sólida dopados con hidrazina,
tales como óxido de aluminio, en éteres, por ejemplo dietil éter,
generalmente a temperaturas de aproximadamente 0ºC a la temperatura
de ebullición de la mezcla de reacción en cuestión, preferiblemente
desde 20ºC a temperatura de reflujo, cuando sea apropiado bajo
presión elevada, por ejemplo en un tubo de bomba, por lo cual la
temperatura de ebullición también se puede exceder, y/o bajo un gas
inerte, tal como nitrógeno o argón. La alquilación reductiva de un
grupo amino Z con un alcanoaldehido inferior, un
fenil-alcanoaldehido inferior o un
hidroxi-alcanoaldehido inferior, el cual es
hidroxi-protegido si es necesario, también es
posible. La alquilación reductiva preferiblemente tiene lugar con la
hidrogenación en la presencia de un catalizador, especialmente un
catalizador de metal noble, tal como platino o, especialmente,
paladio, que esta preferiblemente unido a un material soporte, tal
como carbón, o un catalizador de metal pesado, tal como nickel
Raney, a presión normal o a presiones entre 0.1 y 10 megapascales
(MPa), o con reducción por medio de hidruros complejos, tales como
hidruros de boro, especialmente cianoborohidruros de metal alcalino,
por ejemplo cianoborohidruro de sodio, en la presencia de un ácido
apropiado, preferiblemente de un ácido relativamente débil, tal
como un ácido alcanocarboxílico inferior o, especialmente, un ácido
sulfónico, tal como p-tolueno-ácido sulfónico; en
solventes habituales, por ejemplo alcoholes, tales como metanol o
etanol, o éteres, por ejemplo éteres cíclicos, tales como
tetrahidrofurano, en la ausencia o presencia de agua.
En un compuesto de fórmula I (o un N-óxido de
este), un grupo amino Z se puede convertir por acilación en un
grupo amino que es sustituido por un alcanoil inferior, benzoil,
benzoil sustituido o por un fenil-alcoxicarbonil
inferior en donde el radical fenilo es no sustituido o sustituido.
Los ácidos correspondientes contienen un grupo carboxi libre o
están en la forma de derivados de ácido reactivo de estos, por
ejemplo en la forma de los ésteres activos derivados o anhídridos
reactivos, también amidas cíclicas reactivas. Los derivados de
ácido reactivo también se pueden formar in situ. los ésteres
activos son especialmente ésteres que son insaturados en el átomo
de carbono ligado del radical que se esterifica, por ejemplo del
tipo vinil éster, tal como vinil ésteres (obtenibles, por ejemplo,
por transesterificación de un éster correspondiente mediante vinil
acetato; método vinil éster activo), carbamoil ésteres (obtenibles,
por ejemplo, mediante el tratamiento del ácido correspondiente con
un isoxazolio reactivo; 1,2-oxazolio o método de
Woodward), o ésteres 1-alcoxivinil inferior
(obtenibles, por ejemplo, mediante el tratamiento del ácido
correspondiente con un alcoxiacetileno inferior; método del
etoxiacetileno), o ésteres del tipo amidino, tales como ésteres
N,N'-amidino disustituido (obtenibles, por ejemplo,
mediante el tratamiento del ácido correspondiente con una apropiada
N,N'-carbodiimida disustituida, por ejemplo
N,N'-diciclohexilcarbodiimida o, especialmente,
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida;
método de la carbodiimida) o ésteres N,N-amidino
disustituido (obtenibles, por ejemplo, mediante el tratamiento del
ácido correspondiente con una N,N-cianamida
disustituida; método de la cianamida), los apropiados arilo
ésteres, especialmente fenil ésteres convenientemente sustituidos
por un sustituyente electrofílico (obtenibles, por ejemplo,
mediante el tratamiento del ácido correspondiente con un fenol
convenientemente sustituido, por ejemplo
4-nitrofenol, 4-metilsulfonilfenol,
2,4,5-triclorofenol,
2,3,4,5,6-pentaclorofenol o
4-fenildiazofenol, en la presencia de un agente de
condensación, tal como
N,N'-diciclohexilcarbodiimida; método de ésteres de
arilo activos), cianometil ésteres (obtenibles, por ejemplo,
mediante el tratamiento del ácido correspondiente con
cloroacetonitrilo en la presencia de una base; método de cianometil
ésteres), tioésteres, especialmente no sustituidos o sustituidos,
por ejemplo feniltio ésteres, nitro-sustituidos
(obtenibles, por ejemplo, mediante el tratamiento del ácido
correspondiente con tiofenoles no sustituidos o sustituidos, por
ejemplo tiofenoles, nitro-sustituidos, inter
alia por medio del método anhídrido o de la carbodiimida; método
de tiolesteres activos), o, especialmente, amino o amido ésteres
(obtenibles, por ejemplo, mediante el tratamiento del ácido
correspondiente con un compuesto N-hidroxiamino o
N-hidroxiamido, por ejemplo
N-hidroxisuccinimida,
N-hidroxipiperidina,
N-hidroxiftalimida,
N-hidroxi-5-norborneno-2,3-ácido
dicarboxílico imida, 1-hidroxibenztriazol o
3-hidroxi-3,4-dihidro-1,2,3-benztriazin-4-ona,
por ejemplo por el método anhídrido o de la carbodiimida; método
N-hidroxi ésteres activos). También se pueden
utilizar, ésteres internos, por ejemplo y-lactonas.
Los anhídridos de ácidos pueden ser simétricos o, preferiblemente,
anhídridos mezclados de aquellos ácidos, por ejemplo anhídridos con
ácidos orgánicos, tales como haluros de ácido, especialmente
cloruros de ácido (obtenibles, por ejemplo, mediante el tratamiento
del ácido correspondiente con tionil cloruro, pentacloruro de
fósforo, fosgeno o oxalil cloruro; método de ácido cloruro), azidas
(obtenibles, por ejemplo, de un éster de ácido correspondiente
vía la hidrazida correspondiente y tratamiento de estos con
ácido nitroso; método de la azida), anhídridos con ácido carbónico
semiesteres, por ejemplo ácido carbónico alquilo inferior
semiesteres (especialmente ácido clorofórmico metil éster)
(obtenibles, por ejemplo, mediante el tratamiento del ácido
correspondiente con ácido clorofórmico alquilo inferior ésteres o
con un 1-alcoxicarbonil
inferior-2-alcoxi
inferior-1,2-dihidroquinolina;
método anhídridos de ácido Q-alquilcarbonico
mezclado), o anhídridos con dihalogenados, especialmente
diclorinados, ácido fosfórico (obtenibles, por ejemplo, mediante el
tratamiento del ácido correspondiente con oxicloruro de fósforo;
método oxicloruro de fósforo), anhídridos con otros derivados de
ácido fosfórico (por ejemplo aquellos que se pueden obtener con
fenil N-fenilfosforamidocloridrato, o por la
reacción ácido fosfórico alquil amidas en la presencia de anhídridos
de ácido sulfónico y/o aditivos que reducen la racemización, tal
como N-hidroxibenzotriazol, o en la presencia de
ácido cianofosfónico dietil éster) o con derivados de ácido
fosforoso, o anhídridos con ácidos orgánicos, tales como anhídridos
mezclados con ácidos carboxílicos orgánicos (obtenibles, por
ejemplo, mediante el tratamiento del ácido correspondiente con un
alcano-inferior o fenil-inferior
ácido alcano-carboxílico haluro no sustituido o
sustituido, por ejemplo ácido fenilacético, ácido pivalico o
cloruro de ácido trifluoroacético; método de anhídridos de ácido
carboxílico mezclados) o con ácidos sulfónicos orgánicos
(obtenibles, por ejemplo, mediante el tratamiento de una sal, tal
como una sal de metal alcalino, del ácido correspondiente con un
apropiado haluro de ácido sulfónico orgánico, tal como alcano- o
arilo-inferior, por ejemplo ácido metano- o
p-tolueno-sulfónico cloruro; método
de anhídridos de ácido sulfónico mezclados) así como anhídridos
simétricos (obtenibles, por ejemplo, por condensación del ácido
correspondiente en la presencia de una carbodiimida o de
1-dietilaminopropino; método de anhídridos
simétricos). Las amidas cíclicas apropiadas son especialmente amidas
con diazaciclos de cinco-miembros de naturaleza
aromática, tal como amidas con imidazoles, por ejemplo imidazol
(obtenibles, por ejemplo, mediante el tratamiento del ácido
correspondiente con N,N'-carbonildiimidazol; método
del imidazol), o pirazol, por ejemplo
3,5-dimetilpirazol (obtenibles, por ejemplo, vía la
hidrazida ácida mediante el tratamiento con acetilacetona; método
de pirazolida). Como se menciona, los derivados de ácido carboxílico
que se utilizan como agentes acilantes también se pueden formar
in situ. Por ejemplo, ésteres N,N'-amidino
disustituidos se pueden formar in situ por la reacción de la
mezcla del material inicial de fórmula I y el ácido utilizado como
agente acilante en la presencia de una apropiada
N,N'-carbodiimida disustituida, por ejemplo
N,N'-diciclohexilcarbodiimida o, especialmente,
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida.
Adicionalmente, los amino o amido ésteres de los ácidos utilizados
como agente acilante se pueden formar en la presencia del material
inicial de fórmula I que será acilado, por la reacción de una
mezcla del ácido correspondiente y las materias primas amino en la
presencia de una N,N'-carbodiimida disustituida, por
ejemplo N,N'-diciclohexilcarbodiimida, y de una
N-hidroxiamina o N-hidroxiamida,
por ejemplo N-hidroxisuccinimida, opcionalmente en
la presencia de una base apropiada, por ejemplo
4-dimetilaminopiridina. Adicionalmente, la
activación se puede lograr in situ por reacción con
compuestos N,N,N',N'-tetraalquiluronio, tales como
O-benztriazol-1-il-N,N,N',N'-tetra-metiluronio
hexafluorofosfato,
O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
tetrafluoroborato (en la ausencia o presencia de
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno-(1,5,5))
o
O-(3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benztriazolin-3-il)-N,
N,N',N'-tetrametiluronio tetrafluoroborato.
Finalmente, los anhídridos del ácido fosfórico del ácido carboxílico
se pueden preparar in situ por la reacción de un ácido
fosfórico alquil amida, tal como ácido fosfórico hexametiltriamida,
en la presencia de un ácido sulfónico anhídrido, tal como ácido
4-toluenesulfónico anhídrido, con una sal, tal como
un tetrafluoroborato, por ejemplo tetrafluoroborato de sodio, o con
un derivado diferente de ácido hexametilfosfórico triamida, tal
como
benzotriazol-1-il-oxi
tris(dimetilamino)fosfonio hexafluoruro,
preferiblemente en la presencia de un aditivo que reduce la
racemización, tal como N-hidroxibenztriazol. Si se
desea, una base orgánica se adiciona, preferiblemente una amina
terciaria, por ejemplo una tri-alquilamina inferior,
especialmente etildiisopropilamina o, más especialmente,
trietilamina, y/o una base heterocíclica, por ejemplo
4-dimetilaminopiridina o, preferiblemente,
N-metilmorfolina o piridina. La condensación,
preferiblemente se lleva a acabo en un solvente inerte, aprótico,
preferiblemente anhidro o mezcla de solventes, por ejemplo en una
amida de ácido carboxílico, por ejemplo formamida o
dimetilformamida, un hidrocarburo halogenado, por ejemplo cloruro
de metileno, tetracloruro de carbono o clorobenceno, una cetona, por
ejemplo acetona, un éter cíclico, por ejemplo tetrahidrofurano o
dioxano, un éster, por ejemplo acetato de etilo, o un nitrilo, por
ejemplo acetonitrilo, o en una mezcla de estos, cuando sea apropiado
a temperatura reducida o elevada, por ejemplo en un rango de
temperatura de aproximadamente -40ºC a aproximadamente +100ºC,
preferiblemente de aproximadamente -10ºC a aproximadamente +70ºC,
donde los arilsulfonil ésteres se utilizan también a aproximadamente
de +100ºC a +200ºC, especialmente a temperaturas entre 10 y 30ºC,
y, cuando sea apropiado, bajo una atmósfera de gas inerte, por
ejemplo una atmósfera de nitrógeno o argón. Solventes acuosos, por
ejemplo alcohólico, por ejemplo etanol, o solventes aromáticos, por
ejemplo benceno o tolueno, también son posibles.
Un grupo nitro Z en un compuesto de fórmula I se
puede reducir a un grupo amino, por ejemplo por reducción con
metales o hidrogenación selectiva; por ejemplo por reacción con
sulfato de magnesio/amoníaco en una mezcla agua/alcohol, tal como
metanol/agua, a temperatura elevada, por ejemplo de 30 a 60ºC (ver
Synth. Commun. 25(2), 4025-4028 (1995)); por
reacción con zinc/borohidruro en una amida ácida, tal como
dimetilformamida, a temperaturas inferiores de la temperatura
ambiente, por ejemplo a aproximadamente 0ºC; por reacción con
mezclas de
1,1'-dioctil-4,4'-bipiridinio
dibromuro/sodio tetrationato/carbonato de potasio en
agua/hidrocarburo halogenado, por ejemplo mezclas de agua/cloruro
de metileno, a temperatura elevada, por ejemplo de 25 a 35ºC (ver
Tetrahedron Lett. 34(46), 7445-7446 (1993));
con borohidruro de sodio sobre un intercambiador iónico Amberlyte
IRA-400 en el cloruro forma en un alcohol, tal como
metanol/agua, a temperaturas preferidas entre 0 a 40ºC (ver
Synthetic Commun. 19(5/6), 805-811 (1989));
con borohidruro de potasio en una mezcla hidrocarburo
halogenado/alcohol, por ejemplo cloruro de metileno/metanol, a
temperaturas preferidas entre 10 a 35ºC (ver Synthetic Commun.
19(17), 3047-3050 (1989)); con borohidruro
de sodio en dioxano; con borano en tetrahidrofurano; por
hidrogenación en la presencia de Pd/C en un alcohol a una
temperatura preferida entre 0 a 35ºC y en la presencia de formiato
de amonio (ver Tetrahedron Lett. 25(32),
3415-3418 (1989)); con tetracloruro de
titanio/hidruro de litio aluminio o tetracloruro de
titanio/magnesio en un éter, tal como tetrahidrofurano (ver Bull.
Chem. Soc. Belg. 97(1), 51-53 (1988)); o con
cloruro de amonio férrico/agua a temperatura elevada,
preferiblemente bajo reflujo (Synth. Commun. 22,
3189-3195 (1992)).
En un compuesto de fórmula I en donde G es un
alquilo inferior aciloxi-sustituido y los otros
radicales son como se definen para la fórmula I, el radical acil se
puede retirar por hidrólisis, produciendo el compuesto de fórmula I
correspondiente en donde G es un alquileno inferior
hidroxi-sustituido. La hidrólisis preferiblemente
se lleva a acabo bajo condiciones habituales, por ejemplo en la
presencia de ácidos o bases, tales como HCl o NaOH, en solución
acuosa o en un solvente o mezcla de solventes apropiados.
A partir de un compuesto de fórmula I en donde G
es un alquilo inferior aciloxi-sustituido también es
posible, preparar un compuesto de fórmula I en donde G es un
alquileno inferior. La reacción en este caso preferiblemente se
lleva a acabo con hidrogenación catalítica (hidrógeno en la
presencia de un catalizador apropiado) en un solvente habitual o
mezcla de solventes.
Todas las etapas del proceso mencionadas en el
presente texto, se pueden llevar a cabo bajo condiciones de
reacción que son conocidas per se, preferiblemente aquellas
mencionadas específicamente, en la ausencia o, habitualmente, en la
presencia de solventes o diluentes, preferiblemente aquellas que son
inertes hacia los reactivos utilizados y son solventes para estos,
en la ausencia o presencia de catalizadores, agentes de
condensación o agentes neutralizantes, por ejemplo intercambiadores
iónicos, tales como intercambiadores catiónicos, por ejemplo en la
forma H+, dependiendo de la naturaleza de la reacción y/o de los
reactivos a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en
un rango de temperatura de aproximadamente -100ºC a aproximadamente
190ºC, preferiblemente de aproximadamente -80ºC a aproximadamente
150ºC, por ejemplo desde -80 a -60ºC, a temperatura ambiente, desde
-20 a 40ºC o en el punto de ebullición del solvente utilizado, bajo
presión atmosférica o en un recipiente cerrado, cuando sea apropiado
bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo una
atmósfera de argón o nitrógeno.
En todas las materias primas y los compuestos
intermedios, las sales pueden estar presentes, cuando los grupos
que forman una sal están presentes. Las sales también pueden estar
presentes durante la reacción de tales compuestos, a condición que
la reacción no se deteriore, por esta razón.
En todas las etapas de la reacción, las mezclas
isoméricas que forman se pueden separar en los isómeros
individuales, por ejemplo diastereoisómeros o enantiómeros, o en
cualquiera de las mezclas de isómeros deseadas, por ejemplo
racematos o mezclas diastereoisoméricas, por ejemplo análogamente a
los métodos descritos bajo "Etapas adicionales del
proceso".
En ciertos casos, por ejemplo en el caso de
hidrogenaciones, es posible lograr reacciones estereoselectivas así
que, por ejemplo, es más fácil obtener isómeros individuales.
Los solventes apropiados, a partir de los cuales
se pueden seleccionar para una reacción particular incluyen, por
ejemplo, agua, ésteres, tales como alquilo inferior alcanoatos
inferiores, por ejemplo diacetato de etilo, éteres, tales como
éteres alifáticos, por ejemplo dietil éter, o éteres cíclicos, por
ejemplo tetrahidrofurano, hidrocarburos aromáticos líquidos, tales
como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol o 1-
o 2-propanol, nitrilos, tal como acetonitrilo,
hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, amida
ácidas, tales como dimetilformamida, bases, tales como bases de
nitrógeno heterocíclicas, por ejemplo piridina, ácidos
carboxílicos, tales como ácidos alcanocarboxílicos inferior, por
ejemplo ácido acético, anhídridos de ácido carboxílico, tales como
anhídridos de ácido alcanoico inferior, por ejemplo anhídrido
acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, tales como
ciclohexano, hexano o isopenteno, o mezclas de estos solventes, por
ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique de otra manera en
la descripción de los procesos. Tales mezclas de solventes también
se pueden utilizar en el tratamiento final, por ejemplo por
cromatografía o partición.
La invención se relaciona también con aquellas
formas del proceso en el cual un compuesto obtenible como un
intermedio en cualquier etapa se utiliza como material inicial y las
etapas remanentes se realizan, o el proceso se interrumpe en
cualquier etapa, o un material inicial se forma bajo las condiciones
de reacción o se utiliza en la forma de un derivado reactivo o sal,
o un compuesto obtenible por el proceso de acuerdo con la invención
se produce bajo las condiciones del proceso y se procesa además
in situ. Allí preferiblemente se utilizan aquellas materias
primas que dan lugar a los compuestos descritos anteriormente como
preferidos, especialmente por ser particularmente preferidos, más
especialmente preferidos y/o muy especialmente preferidos.
La preparación de los compuestos de fórmula I (o
N-óxidos de estos) preferiblemente se lleva a cabo análogamente a
los procesos y etapas del proceso mencionados en los Ejemplos.
Los compuestos de fórmula I (o N-óxidos de
estos), incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma
de hidratos, o sus cristales pueden incluir, por ejemplo, el
solvente utilizado para la cristalización (presencia en la forma de
solvatos).
La presente invención se relaciona también con
las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de
fórmula I (o un N-óxido de este) como ingrediente activo y se puede
utilizar especialmente en el tratamiento de la enfermedad
mencionada en el principio. Se da especial preferencia a las
composiciones para administración enteral, tal como nasal, bucal,
rectal o, especialmente, oral, y parenteral, tal como administración
intravenosa, intramuscular o subcutánea, a animales de sangre
caliente, especialmente seres humanos. Las composiciones contienen
el ingrediente activo en si mismo o, preferiblemente, junto con un
portador farmacéuticamente aceptable. La dosis del ingrediente
activo depende de la enfermedad que se tratará y de la especie, su
edad, peso y condición individual, datos farmacocinéticos
individuales y del modo de administración.
La invención se relaciona también con las
composiciones farmacéuticas para utilizar en un método para tratar
el cuerpo del humano o animal profilácticamente o, especialmente,
terapéuticamente, de acuerdo con las reivindicaciones en la forma
de composiciones para el tratamiento de melanoma y con el uso para
el tratamiento las enfermedades reivindicadas.
Se da preferencia a una composición farmacéutica
que sea apropiada para la administración a un animal de sangre
caliente, especialmente un ser humano o un mamífero comercialmente
útil, el cual sufre de la enfermedad caracterizada por una ruta de
señalización de la quinasa MAP aberrante del melanoma, que
comprende un compuesto de fórmula I (o un N-óxido de este), o una
sal farmacéuticamente aceptable de este, cuando los grupos que
forman una sal están presentes, en una cantidad que es efectiva en
la inhibición de la quinasa RAF, particularmente una quinasa RAF
mutante, junto con al menos un portador farmacéuticamente
aceptable.
Se da preferencia también a una composición
farmacéutica para el tratamiento de melanoma profiláctico o,
especialmente, terapéutico en un animal de sangre caliente,
especialmente un ser humano o un mamífero comercialmente útil, que
necesita de dicho tratamiento, especialmente el que sufre de la
citada enfermedad, que comprende un novedoso compuesto de fórmula I
(o un N-óxido de este), o una sal farmacéuticamente aceptable de
este, como ingrediente activo en una cantidad que es efectiva
profilácticamente o, especialmente, terapéuticamente contra las
mencionados enfermedades.
Las composiciones farmacéuticas contienen de
aproximadamente 1% a aproximadamente 95% de ingrediente activo, las
formas de dosificación que sean en forma de dosis única
preferiblemente comprenden cerca de 20% a aproximadamente 90% del
ingrediente activo, y las formas de dosificación que no sean en
forma de dosis única preferiblemente comprenden cerca de 5% a
aproximadamente 20% del ingrediente activo. Las formas de dosis por
unidad son, por ejemplo, grageas, tabletas, ampollas, viales,
supositorios o cápsulas. Otras formas de dosificación son, por
ejemplo, ungüentos, cremas, pastas, espumas, tinturas, lápiz de
labios, gotas, aerosoles, dispersiones, etc.. Ejemplos son las
cápsulas que contienen aproximadamente 0.05 g a aproximadamente 1.0
g del ingrediente
activo.
activo.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se preparan de una manera conocida per se, por
ejemplo por medio de procesos convencionales de mezclado,
granulación, fabricación, disolución o liofilización.
Preferiblemente se utilizan soluciones del
ingrediente activo, también en adición suspensiones o dispersiones,
especialmente soluciones acuosas isotónicas, dispersiones o
suspensiones, las cuales, en el caso de, por ejemplo, composiciones
liofilizadas que contienen la sustancia activa sola o junto con un
portador, por ejemplo manitol, se pueden preparar antes de usar.
Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar y/o contener
excipientes, por ejemplo conservantes, estabilizadores, agentes de
humectación y/o emulsionantes, solubilizadores, sales para regular
la presión osmótica y/o soluciones reguladoras, y se preparan de una
manera conocida per se, por ejemplo por medio de procesos
convencionales de disolución o liofilización. Las soluciones o
suspensiones mencionadas pueden contener sustancias que incrementan
la viscosidad, tales como sodio carboximetilcelulosa,
carboximetilcelulosa, dextran, polivinilpirrolidona o gelatina, o
solubilizadores, por ejemplo Tween 80 [polioxietileno
(20)sorbitan monooleato; marca comercial de ICI Americas,
Inc, USA].
Las suspensiones en aceite comprenden como
componente el aceite vegetal, aceites sintéticos o
semi-sintéticos habituales para propósitos de
inyección. Se pueden mencionar como tales especialmente ésteres de
ácidos grasos líquidos, que comprenden como el componente ácido un
ácido graso de cadena larga que tiene de 8 a 22, especialmente de
12 a 22, átomos de carbono, por ejemplo ácido laúrico, ácido
tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico,
ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico o
los correspondientes ácidos insaturados, por ejemplo ácido oleico,
ácido elaidico, ácido erucico, ácido brasídico o ácido linoleico,
opcionalmente con la adición de antioxidantes, por ejemplo vitamin
E, \beta-caroteno o
3,5-di-ter-butil-4-hidroxitolueno.
El componente alcohólico de aquellos ésteres de ácidos grasos tiene
un máximo de 6 átomos de carbono y es un mono- o
poli-hídrico, por ejemplo alcohol, mono-, di- o
tri-hídrico, por ejemplo metanol, etanol, propanol,
butanol o pentanol o sus isómeros, pero especialmente glicol y
glicerol. Ejemplos de ésteres de ácidos grasos que pueden ser
mencionados son, por consiguiente: etil oleato, isopropil miristato,
isopropil palmitato, "Labrafil M 2375" (polioxietilenglicerol
trioleato de Gattefossé, Paris), "Labrafil M 1944 CS"
(glicéridos poliglicosilados insaturados preparados por alcohólisis
de aceite de la semilla de albaricoque y compuesto de glicéridos y
polietilen glicol éster; Gattefossé, France), "Labrasol"
(glicéridos poliglicosilados saturados preparados por alcohólisis
de TCM y compuestos de glicéridos y polietilen glicol éster;
Gattefossé, France) y/o "Miglyol 812" (triglicérido de ácidos
grasos saturados que tiene una longitud de cadena entre C_{8} a
C_{12} de Hüls AG, Germany), pero especialmente aceites
vegetales, tales como aceite de semilla de algodón, aceite de
almendra, aceite de oliva, aceite de castor, aceite de ajonjolí,
aceite de soja y, más especialmente, aceite de cacahuete.
La preparación de las composiciones para
inyección se realiza de modo habitual bajo condiciones estériles,
así como también la introducción de estos, por ejemplo, en ampollas
o viales y el sellado de los contenedores.
Las composiciones farmacéuticas para
administración oral se pueden obtener, por ejemplo, por combinación
del ingrediente activo con uno o más portadores sólidos,
granulación de una mezcla resultante, cuando sea apropiado, y
tratamiento de la mezcla o gránulos, si se desea, cuando sea
apropiado por adición de excipientes adicionales, a las tabletas o
núcleos de grageas.
Los portadores apropiados son especialmente
rellenos, tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa,
manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de
calcio, por ejemplo fosfato tricalcio o fosfato hidrógeno de
calcio, también aglutinantes, tales como almidones, por ejemplo
maíz, trigo, arroz o almidón de patata, metilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, sodio carboximetilcelulosa y/o
polivinilpirrolidona, y/o, si se desea, desintegrantes, tales como
los almidones anteriormente-mencionados, también
almidón carboximetil, polivinilpirrolidona reticulada, ácido
algínico o una sal de estos, tal como alginato de sodio. Excipientes
adicionales son especialmente acondicionadores de flujo y
lubricantes, por ejemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico o
sales de estos, tal como magnesio o calcio estearato, y/o
polietilenglicol, o derivados de estos.
Los núcleos de las grageas pueden estar
provistos de, cubiertas apropiadas, opcionalmente entéricas, que
utilizan inter alia soluciones concentradas de azúcar que
pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona,
polietilenglicol y/o dióxido de titanio, o soluciones de
recubrimiento en solventes orgánicos apropiados o mezclas de
solventes o, para la preparación de cubiertas entéricas, soluciones
de apropiadas preparaciones de celulosa, tal como acetilcelulosa
ftalato o hidroxipropilmetilcelulosa ftalato. Los colorantes o
pigmentos se pueden adicionar a las tabletas o cubiertas de
grageas, por ejemplo para propósitos de identificación o para
indicar diferentes dosis de ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas para
administración oral también son cápsulas de gelatina dura y cápsulas
de sellado blandas que consisten de gelatina y un plastificante,
tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de gelatina dura pueden
contener el ingrediente activo en la forma de gránulos, por ejemplo
en mezcla con rellenos, tales como almidón de maíz, aglutinantes
y/o deslizantes, tales como talco o estearato de magnesio, y
opcionalmente estabilizadores. En las cápsulas blandas el
ingrediente activo preferiblemente se disuelve o suspende en
excipientes líquidos apropiados, tales como aceites grasos, aceite
de parafina o polietilenglicoles líquidos o ésteres de ácidos
grasos de etilenglicol o propilenglicol, igualmente es posible
adicionar estabilizadores y detergentes, por ejemplo del tipo éster
de ácido graso polioxietilenosorbitan.
Las composiciones farmacéuticas administrables
vía rectal apropiadas son, por ejemplo, supositorios que consisten
de una combinación del ingrediente activo con una base de
supositorio. Las bases de supositorios apropiadas son, por ejemplo,
triglicéridos naturales o sintéticos, hidrocarburos parafina,
polietileno glicoles o alcanoles superiores.
Para la administración parenteral son
apropiados, especialmente, las soluciones acuosas de un ingrediente
activo en forma soluble en agua, por ejemplo en la forma de una sal
soluble en agua, o suspensiones para inyección acuosa que contienen
sustancias que incrementan la viscosidad, por ejemplo sodio
carboximetilcelulosa, sorbitol y/o dextran y, si se desea,
estabilizadores. El ingrediente activo, opcionalmente junto con los
excipientes, también puede ser en la forma de un liofilizado y se
puede hacer en una solución antes de la administración parenteral
por la adición de solventes apropiados.
Las soluciones utilizadas, por ejemplo, para
administración parenteral también se pueden utilizar como soluciones
de infusión.
Los conservantes preferidos son, por ejemplo,
antioxidantes, tales como ácido ascórbico, o microbicidas, tal
ácido sórbico o ácido benzoico.
La invención se relaciona especialmente con el
uso para el tratamiento de una de las enfermedades patológicas que
se caracteriza por una ruta de señalización de la quinasa MAP
aberrante, especialmente una enfermedad sensible para la inhibición
de la quinasa RAF, a saber melanoma. Los compuestos de fórmula I (o
un N-óxido de estos) se pueden administrar profilactica o
terapéuticamente como tal o en la forma de composiciones
farmacéuticas, preferiblemente en una cantidad que es efectiva
contra las mencionadas enfermedades, a un animal de sangre
caliente, por ejemplo un ser humano, que requiere de dicho
tratamiento, los compuestos que se utilizan especialmente en la
forma de composiciones farmacéuticas. En el caso de un peso corporal
de aproximadamente 70 kg, se administra una dosis diaria de
aproximadamente 0.1 g a aproximadamente 5 g, preferiblemente de
aproximadamente 0.5 g a aproximadamente 2 g, de un compuesto de la
presente invención.
La dosificación, composición y preparación de
formulaciones farmacéuticas preferidas (medicamentos) que se
utilizan en cada caso particular se describen anteriormente.
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Las materias primas utilizadas y las condiciones
de reacción elegidas son preferiblemente de tal forma que los
compuestos mencionados como preferidos, se obtienen.
Las materias primas de las fórmulas II y IIII
son conocidas, se pueden preparar mediante procesos conocidos
per se, o son disponibles comercialmente; en particular, se
pueden preparar por procesos análogos a aquellos mencionados en los
Ejemplos.
En la preparación de materias primas, cualquiera
de los grupos funcionales presentes que no es para participar en la
reacción puede estar en forma protegida, si es necesario. Los grupos
protectores preferidos, su introducción y su eliminación se
describen en el proceso a) o en los Ejemplos. En lugar de las
materias primas e intermedios en cuestión, también es posible hacer
reaccionar las sales de estos cuando, los grupos que forman una sal
están presentes y en la reacción en cuestión también es posible
utilizar una sal. Por lo tanto, cualquier referencia anteriormente
y de ahora en adelante a las materias primas también tiene la
intención de incluir sus sales, cuando sea posible y
conveniente.
conveniente.
Los compuestos de fórmula II en donde G es
-CH_{2}-O-, -CH_{2}-S-,
-CH_{2}-NH-, oxa, tia o NR- y los otros símbolos
son como se definen para la fórmula I se pueden preparar, por
ejemplo, por la reacción de un compuesto de fórmula IV
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en donde L* es un grupo saliente
nucleofugal, especialmente halo, tal como bromo, y m y Z y los
enlaces se indican por líneas onduladas son como se definen para un
compuesto de fórmula I (especialmente m = 0, i.e. Z no esta
presente - el compuesto de fórmula IV correspondiente en donde L* es
un bromo, disponible comercialmente de SPECS & BIOSPECS,
Rijskwijk, Holland), con un compuesto de fórmula
V
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en donde G es
-CH_{2}-O-, -CH_{2}-S- o
-CH_{2}-NH-, o es oxa, tia o -NR-, y A, B, D, E,
T, Q y r son como se definen para los compuestos de fórmula I,
preferiblemente bajo condiciones análogas a aquellas mencionadas en
el proceso a) para la reacción de un compuesto de fórmula II con un
compuesto de fórmula III, o con catálisis del complejo de paladio
con Pd^{0}, por ejemplo con complejos
tetrakis(trifenilfosfinil)paladio, complejos de
paladio(0)-P(o-tolil)_{3},
complejos de paladio(0) con quelante bis(fosfinas)
(ver, por ejemplo, J. Org. Chem. 61, 7240-7241
(1996)) o similares, preferiblemente con Pd^{0} en la presencia de
un carbonato de metal alcalino, tal como K_{2}CO_{3}, en un
solvente apropiado, tal como tolueno, a temperatura elevada,
preferiblemente bajo reflujo. Luego se obtuvo un compuesto
de
fórmula II*
fórmula II*
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en donde m y Z y los enlaces
indicados por líneas onduladas, y A, B, D, E, T, Q y r son como se
definen para un compuesto de fórmula I, y en donde G es
-CH_{2}-O-, -CH_{2}-S- o
-CH_{2}-NH-, o es oxa, tia o
NR-.
El compuesto de fórmula II correspondiente se
pueden preparar a partir de este, por la introducción de un grupo
nucleofugal L, como se define para la fórmula II, utilizando un
correspondiente ácido anhídrido, por ejemplo cloruro fosforil
(POCl_{3}) para la introducción de L = Cl o un reactivo diferente
mencionado a continuación para la conversión de un compuesto de
fórmula XII en un compuesto de fórmula II.
Las materias primas de fórmulas IV y V son
conocidas, se pueden preparar por procesos conocidos per se,
o son disponibles comercialmente.
Un compuesto de fórmula II en donde G es un
metileno y los otros símbolos son como se definen para un compuesto
de fórmula I se pueden preparar, por ejemplo, por la reacción de una
lactona de fórmula VI
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\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en donde Z y m son como se definen
para un compuesto de fórmula I, con un cianuro de metal alcalino,
especialmente cianuro de potasio, a temperatura elevada, por
ejemplo desde 100ºC a 200ºC (ver Org. Synthesis, Coll. Vol. 3,
174), produciendo un ácido cianometilbenzoico de fórmula
VII
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\vskip1.000000\baselineskip
en donde los radicales son como se
definen para la fórmula VI; el compuesto de fórmula VII luego se
convierte en el éster de alquilo inferior, por ejemplo por adición
de una apropiada di-alquilformamida inferior
di-alquilacetil inferior, tal como dimetilformamida
dimetilacetil, con el compuesto de fórmula VII en un solvente
apropiado, por ejemplo un halo-alcano inferior, tal
como diclorometano, y la agitación de la mezcla para completar la
reacción, preferiblemente a temperaturas entre 0 a 60ºC, por ejemplo
a aproximadamente temperatura ambiente. Se obtiene el éster del
alquilo inferior correspondiente de fórmula
VIII
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en donde Alk es un alquilo
inferior, especialmente metilo, y los otros radicales son como se
definen para la fórmula VI. El éster luego se hace reaccionar en un
solvente apropiado, por ejemplo un éter, tal como tetrahidrofurano,
o un éster, tal como etil propionato, o mezclas de estos, con un
aldehido de fórmula
IX
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde A, B, D, E, Q y r son como
se definen para un compuesto de fórmula I, en la presencia de un
alcohol, tal como metanol, y del alcoholato correspondiente, tal
como un metanolato de metal alcalino, por ejemplo metanolato de
sodio, a una temperatura de preferiblemente 0ºC a temperatura de
reflujo, preferiblemente a aproximadamente de 5 a 30ºC, produciendo
el compuesto de fórmula
X
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\vskip1.000000\baselineskip
en donde los radicales A, B, D, E,
Q y Z y los índices r y m son como se definen para un compuesto de
fórmula I; aquel compuesto se convierte (bajo condiciones análogas
a aquellos para la preparación del éster de alquilo inferior de
fórmula VIII) en el correspondiente alquilo inferior éster de
fórmula
XI
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Alk es un alquilo
inferior, especialmente metilo, y los otros radicales son como se
definen para la fórmula X. La posterior hidrogenación en la
presencia de un catalizador apropiado, especialmente un catalizador
de estructura, tal como cobalto Raney o, especialmente, nickel
Raney, en un solvente apropiado, tal como un éter, por ejemplo
tetrahidrofurano, o un alcohol, tal como metanol, o mezclas de
estos, a temperaturas preferidas entre 10 a 80ºC, a presiones entre
0.5 a 100 bares, especialmente aproximadamente a presión normal,
produce un compuesto de isoquinolina de fórmula
XII
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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en donde los radicales A, B, D, E,
Q y Z y los índices r y m son como se definen para un compuesto de
fórmula
I.
El compuesto de fórmula XII luego se convierte
en el compuesto de fórmula II correspondiente, o una sal de este,
por medio de un reactivo apropiado para la introducción del grupo
saliente nucleofugal, por ejemplo un haluro fosforil o pentahaluro
de fósforo, especialmente cloruro de fosforil (POCl_{3}) o
pentacloruro de fósforo, sin un solvente o en un solvente
apropiado, por ejemplo acetonitrilo, en la ausencia o,
preferiblemente, en la presencia de un ácido correspondiente, por
ejemplo de un ácido hidrohalico, tal como ácido clorhídrico, a
temperaturas preferidas entre 40ºC a temperatura de reflujo,
preferiblemente a aproximadamente de 40 a 60ºC.
De una manera análoga, es posible utilizar
compuestos análogos a aquellos de fórmula IX en donde, sin embargo,
el lugar del grupo -CHO- se toma por un grupo alcanoaldehido
inferior correspondiente, vía compuestos análogos a aquellos
de fórmulas X a XII en donde el lugar del grupo metilideno (fórmula
X, XI) o del grupo metileno (fórmula XII) se toma por un grupo
alquilideno inferior o alquileno inferior correspondiente, para
preparar los compuestos de fórmula II correspondientes en donde G es
un alquileno inferior.
Las otras materias primas son conocidas, se
pueden preparar por procesos conocidos per se, o son
disponibles comercialmente, o, en particular, se pueden preparar
por procesos análogos a aquellos mencionados en los Ejem-
plos.
plos.
\newpage
Los Ejemplos que siguen sirven para ilustrar la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
S1
Con la exclusión de la humedad, 100 mg (0.825
mmol) de 3,5-dimetil-anilina se
disuelven en 4 ml de etanol, y se adicionan 196 ml (0.784 mmol) de
HCl (4N en dioxano). Después de la adición de 200 mg (0.785 mmol) de
1-cloro-4-[(piridin-4-il)-metilo]-isoquinolina,
la mezcla se calienta por 8 horas a 90ºC. Luego se realiza, la
concentración por evaporación; el residuo se lleva en 4 ml de agua,
1 ml de solución saturada de amoníaco y 20 ml de CH_{2}Cl_{2},
y la fase orgánica se separa completamente, se seca con
Na_{2}SO_{4} (anhidro) y se concentra nuevamente por
evaporación. Columna de cromatografía (SiO_{2}; acetato de
etilo/hexano 3:1) y cristalización a partir de acetato de
etilo/hexano produce el compuesto de título: m.p.
156-158ºC; FA-B-MS:
(M+H)+=340; Anal. calc. (C_{23}H_{21}N_{3} 0.1
H_{2}O) C 80.95%, H 6.26%, N 12.31%; encontrado C 80.9%, H
6.2%, N 12.4%.
La material prima se prepara como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
Con calentamiento suave, se disuelven 175 g
(1.08 mol) de 2-cianometil-ácido benzoico (para la
preparación ver: Org. Synthesis, Coll, Vol. 3, 174) en 1.7 litros
de CH_{2}Cl_{2}; se adicionan gota a gota 242 ml (\approx90%,
1.6 mol) de dimetilformamida dimetilacetal, a temperatura ambiente,
y la agitación se realiza por 38 horas para completar la reacción.
La mezcla de reacción se lava con 2 x 1.2 litros de solución
saturada de NaHCO_{3} y salmuera. Las fases acuosas se extraen
utilizando 2 porciones de CH_{2}Cl_{2}, y las fases orgánicas
se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran por evaporación. Columna
de cromatografía (SiO_{2}; acetato de etilo/hexano 1:4-, aplicado
en acetato de etilo/hexano/CH_{2}Cl_{2}) produce el compuesto de
título: m.p. 49-50ºC Anal. calc.
(C_{10}H_{9}NO_{2}) C 68.56%, H 5.18%, N 8.00%;
encontrado C 68.5%, H 5.1%, N 7.9%.
\vskip1.000000\baselineskip
Con la exclusión del aire, se adicionan 127.7 ml
(1.35 mol) de
piridina-4-carbaldehido (Fluka,
Buchs, Switzerland) a una solución de 215.6 g (1.23 mol) de ácido
2-cianometil-benzoico metil éster en
1.8 litros de THF. La mezcla se enfría a 8-9ºC, se
adicionan gota a gota 297 ml (1.6 mol) de una solución 5.4M de
metanolato de sodio en metanol, en el curso de 20 minutos, y la
mezcla se agita por 1.5 horas entre 10 y 15ºC. La mezcla luego se
ajusta a pH 6.0 utilizando aproximadamente 350 ml de HCl 4N y luego
se agita por una hora a 5ºC. El compuesto de título se cristaliza y
se filtra completamente con aspiración y se lava cuidadosamente con
THF/-agua 2:1 y THF: m.p. 218-219ºC;
FAB-MS: (M+H)+=251; Anal. calc.
(C_{15}H_{10}N_{2}O_{2}) C 71.99%, H4.03%, N11.19%;
encontrado C 71.9%, H 4.1%, N
11.1%.
11.1%.
\vskip1.000000\baselineskip
Con la exclusión de humedad, 211 g (0.843 mol)
de ácido
2-[(1-ciano-2-(piridin-4-il)-vinil]-benzoico
se suspendieron en 3.3 litros de CH_{2}Cl_{2}; se adicionan 169
ml (\approx90%, 1.1 mol) de dimetilformamida dimetilacetal
(Fluka, Buchs, Switzerland) a temperatura ambiente, y se realiza
agitación por 22 horas para completar la reacción. La mezcla de
reacción se filtra, y el residuo se lava cuidadosamente con
CH_{2}Cl_{2} y se descarta. La concentración del filtrado por
evaporación, cromatografía (SiO_{2}; acetato de etilo) y la
cristalización a partir de acetato de etilo/hexano produce el
compuesto de título: m.p. 102-104ºC;
FAB-MS: (M+H)+=265; Anal. calc.
(C_{16}H_{12}N_{2}O_{2}) C 72.72%, H 4.58%, N 10.60%;
encontrado C 72.7%, H 4.8%, N 10.5%.
\vskip1.000000\baselineskip
En la presencia de 5 x 40 g de nickel Raney
(adicionado a intervalos), 163 g (617 mmol) de ácido
2-[(1-ciano-2-(piridin-4-il)-vinil]-benzoico
metil éster se hidrogenan en 3 litros de THF a 40ºC por 90 horas. La
mezcla de reacción se filtra, y el filtrado se concentra por
evaporación y se cristaliza a partir de acetonitrilo/acetato de
etilo (\rightarrow compuesto de título). Además se puede obtener
el producto del licor madre por cromatografía (SiO_{2}; acetato
de etilo-acetona): m.p. 189-190ºC;
FAB-MS: (M+H)+=237; Anal. calc.
(C_{15}H_{12}N_{2}O . 0.05 H_{2}O) C 75.96%, H 5.14%, N
11.81%; encontrado C 75.8%, H 5.2%, N 11.9%.
\vskip1.000000\baselineskip
Con la exclusión de aire, 32.7 g (139 mmol) de
4-(piridin-4-il-metilo)-2H-isoquinolin-1-ona
se hacen en una suspensión en 560 ml de acetonitrilo, y 69.2 ml
(277 mmol) de HCl 4N en dioxano y se adicionan 31.7 ml (346 mmol)
de POCl_{3}. La mezcla se agita por 22 horas a 50ºC y luego se
enfría en un baño de hielo, y se adiciona una solución de 128.6 g
de NaHCO_{3} en 1.64 litros de agua en el curso de 30 minutos.
Durante la adición, primero se forma una solución clara y luego el
compuesto de título precipita y, después de 15 minutos, se puede
filtrar completamente, se lava cuidadosamente con agua y éter y se
seca bajo un vacío alto a 60ºC: m.p. 119-120ºC;
FAB-MS: (M+H)+=
255;.
255;.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
S2
Con la exclusión de humedad, 1.6 ml (13.1 mmol)
de 3-clorobenzilamina y 800 mg (3.14 mmol) de
1-cloro-4-(piridin-4-ilmetil)-isoquinolina
(Ejemplo 1e) se agitan por 2 horas a 150ºC. La mezcla se suspende
en acetato de etilo, se adiciona 1 ml de solución concentrada de
amoníaco, se realiza un lavado con agua y salmuera, y la fase
orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación.
Columna de cromatografía (SiO_{2}; acetato de etilo) produce el
compuesto de título: m.p. 141-142ºC;
FAB-MS: (M+H)+=360; Anal. calc.
(C_{22}H_{18}N_{3}Cl) C 73.43%, H 5.04%, N 11.68%, Cl 9.85%;
encontrado C 73.2%, H 5.1%, N 11.6%, Cl 9.9%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
S3
Con la exclusión de humedad, 27.5 ml (172.7
mmol) de
4-t-butil-anilina y
7.0 g (27.5 mmol) de
1-cloro-4-(piridin-4-ilmetil)-isoquinolina
(Ejemplo 1e) se agitan por 3 horas a 80ºC bajo un manto de
nitrógeno. La mezcla luego se enfría y se somete a partición entre
5% (peso/volumen) de NaHCO_{3} (acuoso) y acetato de etilo. La
fase de acetato de etilo se seca sobre MgSO_{4} y se evapora. La
cromatografía instantánea (silica gel, 50% (v/v) acetato de
etilo/hexano) seguido por la cristalización a partir de hexano en
un baño de hielo seco/alcohol isopropílico produce 8.6 g de un
polvo de color amarillo claro, m.p. 157-159ºC; Anal.
calc. C 81.71%, H 6.86%, N 11.43%,; encontrado C
81.88%, H 6.85%, N 11.43%.
\vskip1.000000\baselineskip
Proteínas activas de B-Raf,
C-Raf, y V599E B-Raf de secuencia
humana se purifican a partir de células de insecto utilizando el
sistema de expresión baculoviral. La inhibición de Raf se analiza en
microplacas de 96-pozos cubiertas con
I\kappaB\alpha y se bloquean con Super-block. La
fosforilación de I\kappaB\alpha en Serina 36 se detecta
utilizando un anticuerpo específico
fosfo-I\kappaB\alpha (Cell Signaling #9246), un
anticuerpo fosfatasa alcalina IgG anti-ratón
conjugado secundario (Pierce # 31320), y un sustrato de fosfatasa
alcalina, ATTOPHOS (Promega, #S101).
Cada uno de los siguientes compuestos inhibe
C-R.AF de tipo salvaje en una IC_{50} entre 0.01 a
3.5 micromoles/litro y/o B-RAF de tipo salvaje en
una IC_{50} entre 0.03 a 3.7 micromoles/litro y/o
B-RAF mutante (V599E) en una IC_{50} entre 0.01 a
3.4 micromoles/litro.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
D1
- Cebador de detección:
- GATTTTGGTCTAGCTACAGA
- Segundo Cebador:
- GACTTTCTAGTAACTCAGCAG
El ADN genómico se aísla a partir de células
humanas de una línea celular de melanoma utilizando un GENELUTE kit
de ADN genómico de mamífero (Sigma cat # G1 N 350). Las reacciones
PCR se realizan sobre un equipo de PCR (MJ Research, Model PTC100)
en un volumen total de 50 microlitros utilizando el PCR Core kit por
Roche (cat # 1578 553). La mezcla de reacción PCR contiene 5
microlitros de 10X solución reguladora de reacción, 1 microlitro de
dNTPs 10 mM, 100-1000 ng de ADN plantilla, 0.5
microlitros de polimerasa Taq (2.5-5 unidades), 1
microlitro de un stock 31 uM de cada cebador.
Las condiciones de PCR son como sigue:
Después de la amplificación, 8 microlitros de la
mezcla de reacción PCR se mezcla con 2 microlitros de solución
reguladora de carga de la muestra de ácido nucleico [BioRad cat
#161-0767]. Los 10 microlitros muestra se cargan
sobre un gel al 1.5% de agarosa [GIBCO-BRL cat #
15510-027] que contiene 0.3 ug/ml de bromuro de
etidio [Pierce cat #17898]. Estándares de peso molecular [100 bp de
escalera de ADN de Invitrogen cat # 10380-012] se
cargan en una senda adyacente. El ADN se separa por electroforesis
en solución reguladora TAE (Tris-acetato 0.04 M,
EDTA 0.01 M, ácido acético glacial 0.02M pH 8.4) [Roche cat
#1666690]. Las condiciones de electroforesis son 120 voltios por
30-40 minutos. Después de la separación, el gel se
expone a luz UV y una se toma una foto en un sistema de
documentación AlphaImager2000.
Generalmente, dos bandas se detectan en el gel.
La banda de migración más rápida corre delante del marcador 100 bp
y representa los cebadores. El ADN que resulta de la amplificación
de PCR del T1796A mutante específico tiene un tamaño previsto de
152 bp y migra entre el estándar de 100 bp y el estándar de 200 bp
como se predice. El producto de amplificación PCR se confirma por
secuenciación. La presencia del producto de amplificación PCR
demuestra que la mutación T1796A está presente en el ADN plantilla.
La ausencia del producto de amplificación PCR se evidencia que la
mutación esta ausente en el tejido muestra.
Otras mutaciones B-RAF se
detectan por este método utilizando el cebador de detección y el
segundo cebador indicado para la mutación en las siguientes
tablas:
Estos ejemplos tienen por objeto describir con
más detalle, esta invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet US 20020010191 A [0005]
\bullet WO 0158899 A [0005]
\bullet WO 0123375 A [0006]
\bulletDAVIES, H. et al.
Nature, 2002, vol. 417, 949-954
[0004]
\bullet J. F. W. MCOMIE. Protective
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<210> 1
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<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipacagtgggac aaagaattga
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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\hfill20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
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<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
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<211> 20
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<212> ADN
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<213> Homo sapiens
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<210> 8
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\vskip0.400000\baselineskip
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<211> 22
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<212> ADN
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\hskip-.1em\dddseqskipgtaaaaatag gtgattttgg tg
\hfill22
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<210> 12
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<211> 23
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<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtaaaaatag gtgattttgg tcg
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 13
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<213> Homo sapiens
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgattttggtc tagctacaga
\hfill20
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgattttggtc tagctacaga t
\hfill21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 15
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<211> 23
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<212> ADN
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<213> Homo sapiens
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 15
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<210> 16
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<211> 23
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<212> ADN
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<213> Homo sapiens
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 16
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\hfill23
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<210> 17
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<211> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
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<213> Homo sapiens
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 17
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\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptgtcaccaca ttacatactt acc
\hfill23
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 23
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<212> ADN
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<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
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\hfill23
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<210> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 23
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<212> ADN
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<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
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<400> 19
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\hfill23
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
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<213> Homo sapiens
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 20
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\vskip0.400000\baselineskip
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\hfill23
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<210> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
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<213> Homo sapiens
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<400> 21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptgtcaccaca ttacatactt acc
\hfill23
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 22
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
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<213> Homo sapiens
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<400> 22
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<210> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
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<213> Homo sapiens
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<210> 24
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<211> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
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<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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<210> 25
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<212> ADN
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<213> Homo sapiens
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<400> 25
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<210> 26
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
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<213> Homo sapiens
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<400> 26
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<210> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
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<400> 27
\vskip1.000000\baselineskip
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\hfill21
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<210> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 28
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgactttctag taactcagca g
\hfill21
Claims (17)
1. Uso de un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
r es de 0 a 2;
n es de 0 a 2;
m es de 0 a 4;
A, B, D, E y T son cada uno independientemente
de los otros N o CH, con la condición que al menos uno, pero no más
de tres, de A, B, D, E y T sean N;
G es un alquileno C_{1} a C_{7},
-CH_{2}-O-, -CH_{2}-S-,
-CH_{2}-NH-, -SO_{2}-, oxa (-O-), tia (-S-) o
-NR-, o alquileno C_{1 - 7} sustituido por un aciloxi, oxo,
halógeno o hidroxi.
Q es un alquilo C_{1} a C_{7}, especialmente
metilo;
R es un H o un alquilo C_{1} a C_{7};
X es Y, -N(R)-, oxa o tio;
preferiblemente -NH-;
Y es un H, alquilo C_{1} a C_{7} no
sustituido o sustituido, arilo, heteroarilo o cicloalquilo no
sustituido o sustituido; y
Z es un amino, amino mono- o
di-sustituido, halógeno, alquilo, alquilo
sustituido, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, nitro,
ciano, carboxi, carboxi esterificado, alcanoil, carbamoil,
N-mono- o
N,N-di-carbamoil sustituido,
amidino, guanidino, mercapto, sulfo, feniltio,
fenil-alquiltio C_{1} a C_{7}, alquilfeniltio,
fenilsulfinil, fenil-alquilsulfinil C_{1} a
C_{7}, alquilfenilsulfinil, fenilsulfonil,
fenil-alcanosulfonil C_{1} a C_{7} o
alquilfenilsulfonil, y donde, si más de un radical Z está presente
(m \geq2), los sustituyentes Z son idénticos o diferentes;
o un N-óxido o una sal farmacéuticamente
aceptable de estos para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de la enfermedad caracterizada por excesiva
señalización a través de la ruta de señalización de la quinasa MAP,
el Melanoma a condición que el compuesto de fórmula (1) no sea el
compuesto en donde A, B, D, E, son CH, T es N, G es metileno, X es
NH, Y es para -CL-fenil.
2. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1
respectivamente en donde
r es de 0 a 2;
n es 0 o 1;
m es 0 o 1;
A, B, D y E son cada uno CH y T es N, o A, D y E
son cada uno CH y B y T son N, o A, B, E y T son CH y D es N, o
A, T, D y E son CH y B es N; particularmente en donde A, B, D y E
son cada uno CH y T es N, o A, D y E son cada uno CH y B y T son
N. G es alquileno C_{1} a C_{7}, -CH_{2}-NH-,
-CH_{2}-O-, hidroximetileno o
benzoiloxi-metileno;
Q es un metilo;
R es un H o un alquilo C_{1} a C_{7};
X es -NR-, oxa o tia;
Y es un fenil que es no sustituido o sustituido
por uno o dos sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados
del grupo que consiste de amino; alcanoilamino C_{1} a C_{7};
halógeno; alquilo C_{1} a C_{7} no sustituido o sustituido;
hidroxi; alcoxi C_{1} a C_{7}; fenil-alcoxi
C_{1} a C_{7}; ciano, alquenil C_{1} a C_{7}, alcoxi
C_{8}-C_{12}, alcoxicarbonil C_{1} a C_{7},
carbamoil, alquilcarbamoil C_{1} a C_{7}, alcanoil C_{1} a
C_{7}, feniloxi, halo-alquiloxi C_{1} a C_{7},
alcoxicarbonil C_{1} a C_{7}, alquilmercapto C_{1} a C_{7},
halo-alquilmercapto C_{1} a C_{7},
hidroxi-alquilo C_{1} a C_{7}, alcanosulfonil
C_{1} a C_{7}, halo-alcanosulfonil C_{1} a
C_{7}, fenilsulfonil y alquilenodioxi C_{1} a C_{7} unidos a
dos átomos de carbono adyacentes o en donde las dos posiciones
adyacentes se sustituyen por un alquileno o alquenileno para formar
un anillo de 5 a 7 miembros que se fusiona con el anillo
fenilo;
fenilo;
Z es un amino; N-alquilamino
C_{1} a C_{7}; hidroxi-alquilamino C_{1} a
C_{7}; fenil-alquilamino C_{1} a C_{7};
N,N-di-alquilamino C_{1} a
C_{7}; N-fenil-alquilo C_{1} a
C_{7} -N-alquilamino C_{1} a C_{7};
N,N-di-alquilfenilamino C_{1} a
C_{7}; alcanoilamino C_{1} a C7; benzoilamino y
fenil-alcoxicarbonilamino C1 a C7, en donde el
radical fenilo en cada caso es no sustituido o sustituido por un
nitro, amino, halógeno, amino, N-alquilamino C_{1}
a C_{7}, N,N-di-alquilamino
C_{1} a C_{7}, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonil C_{1}
a C_{7}, alcanoil C_{1} a C_{7}, carbamoil,
2-hidroxietilamino, benziloxicarbonilamino o
bromo.
3. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1
respectivamente en donde
r es 0;
n es 0;
m es 0;
B, D, E y T son CH y A es N o A, B, D y E son
cada uno CH y T es N;
G es un alquileno C_{1 - 7};
X es -NH-;
Y es un fenil que es no sustituido o sustituido
por uno o dos sustituyentes idénticos o diferentes, seleccionados
del grupo que consiste de halógeno y alquilo C_{1} a C_{7}.
4. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1
respectivamente en donde
r es 0;
n es de 0 a 2;
m es 0;
A, B, D y E son cada uno CH y T es N;
G es un metileno;
R es un H;
X es -NR; y
Y es un fenil que es no sustituido o sustituido
por un halógeno, alquilo C_{1} a C_{7}, alcoxi C_{1} a
C_{7} o ciclohexil que es no sustituido o sustituido por un
alquilo C_{1} a C_{7}.
5. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1
respectivamente en donde
r es 0;
n es 0;
m es 0;
A, B, D y E son cada uno CH y T es N;
G es un metileno;
X -NH-; y
Y es un fenil que es sustituido por uno o dos
sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del halógeno y
alquilo C_{1} a C_{7}.
6. Un uso de acuerdo con la reivindicación 5 en
donde Y es un fenil que es sustituido en la
posición-4 por un t-butil.
7. Un uso de acuerdo con la reivindicación 5 en
donde Y es un fenil que es sustituido en la
posición-4 por un trifluorometil.
8. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 en
donde el melanoma expresa una quinasa RAF mutante o sobre expresa
una quinasa RAF de tipo salvaje.
9. Un uso de acuerdo con la reivindicación 8
respectivamente en donde
r es de 0 a 2;
n es 0 o 1;
m es 0 o 1;
A, B, D y E son cada uno CH y T es N, o A, D y E
son cada uno CH y B y T son N, o A, B, E y T son CH y D es N, o
A, T, D y E son CH y B es N; particularmente en donde A, B, D y E
son cada uno CH y T es N, o A, D y E son cada uno CH y B y T son
N.
G es un alquileno C_{1} a C_{7},
-CH_{2}-NH-, -CH_{2}-O-,
hidroximetileno o benzoiloxi-metileno;
Q es un metilo;
R es un H o alquilo C_{1} a C_{7};
X es -NR-, oxa o tia;
Y es un fenil que es no sustituido o sustituido
por uno o dos sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados
del grupo que consiste de amino; alcanoilamino C_{1} a C_{7};
halógeno; alquilo C_{1} a C_{7} no sustituido o sustituido;
hidroxi; alcoxi C_{1} a C_{7}; fenil-alcoxi
C_{1} a C_{7}; ciano, alquenil C_{1} a C_{7}, alcoxi
C_{8}-C_{12}, alcoxicarbonil C_{1} a C_{7},
carbamoil, alquilcarbamoil C_{1} a C_{7}, alcanoil C_{1} a
C_{7}, feniloxi, halo-alquiloxi C_{1} a C_{7},
alcoxicarbonil C_{1} a C_{7}, alquilmercapto C_{1} a C_{7},
halo-alquilmercapto C_{1} a C_{7},
hidroxi-alquilo C_{1} a C_{7}, alcanosulfonil
C_{1} a C_{7}, halo-alcanosulfonil C_{1} a
C_{7}, fenilsulfonil y alquilenodioxi C_{1} a C_{7} unidos a
dos átomos de carbono adyacentes o en donde dos posiciones
adyacentes se sustituyen por un alquileno o alquenileno para formar
un anillo de 5 a 7 miembros que se fusiona al anillo fenilo;
Z es un amino; N-alquilamino
C_{1} a C_{7}; hidroxi-alquilamino C_{1} a
C_{7}; fenil-alquilamino C_{1} a C_{7};
N,N-di-alquilamino C_{1} a
C_{7}; N-fenil-alquilo C_{1} a
C_{7}-N-alquilamino C_{1} a
C_{7}; N,N-di-alquilfenilamino
C_{1} a C_{7}; alcanoilamino C_{1} a C_{7}; benzoilamino y
fenil-alcoxicarbonilamino C_{1} a C_{7}, en
donde el radical fenilo en cada caso es no sustituido o sustituido
por un nitro, amino, halógeno, amino, N-alquilamino
C_{1} a C_{7},
N,N-di-alquilamino C_{1} a
C_{7}, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonil C_{1} a C_{7},
alcanoil C_{1} a C_{7}, carbamoil,
2-hidroxietilamino, benziloxicarbonilamino o
bromo.
10. Un uso de acuerdo con la reivindicación 8
respectivamente en donde
r es 0;
n es 0;
m es 0;
B, D, E y T son CH y A es N o A, B, D y E son
cada uno CH y T es N;
G es un alquileno C_{1} a C_{7};
X es -NH-;
Y es un fenil que es no sustituido o sustituido
por uno o dos sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados
del grupo que consiste de halógeno y alquilo C_{1} a C_{7}.
11. Un uso de acuerdo con la reivindicación 8
respectivamente en donde
r es 0;
n es de 0 a 2;
m es 0;
A, B, D y E son cada uno CH y T es N;
G es un metileno;
R es un H;
X es -NR; y
Y es un fenil que es no sustituido o sustituido
por un halógeno, alquilo C_{1} a C_{7}, alcoxi C_{1} a
C_{7} o ciclohexil que es no sustituido o sustituido por un
alquilo inferior.
12. Un uso de acuerdo con la reivindicación 8
respectivamente en donde
r es 0;
n es 0;
m es 0;
A, B, D y E son cada uno CH y T es N;
G es un metileno;
X -NH-; y
Y es un fenil que es sustituido por uno o dos
sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de un halógeno y
un alquilo C_{1} a C_{7}.
13. Un uso de acuerdo con la reivindicación 12
en donde Y es un fenil que es sustituido en la
posición-4 por un t-butil.
14. Un uso de acuerdo con la reivindicación 8
respectivamente en donde el melanoma expresa una quinasa RAF
mutante.
15. Un uso de acuerdo con la reivindicación 14
en donde la quinasa RAF mutante corresponde a una mutación en el
gen quinasa B-RAF seleccionado de G1388A, G1388T,
G1394C, G1394A, G1394T, G1403C, G1403A, G1753A, T1782G, G1783C,
C1786G, T1787G, T1796A y TG1796-97AT.
16. Un uso de acuerdo con la reivindicación 13
donde el melanoma expresa una quinasa RAF mutante.
17. Un uso de acuerdo con la reivindicación 16
en donde la quinasa RAF mutante es una mutación V599E.
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