RS50423B - Novi derivati oktahidro-6,10-diokso-6h-piridazino(1,2-a) (1,2) diazepin-1-karboksilne kiseline, njihov postupak dobijanja i njihova primena za dobijanje farmaceutski aktivnih jedinjenja - Google Patents
Novi derivati oktahidro-6,10-diokso-6h-piridazino(1,2-a) (1,2) diazepin-1-karboksilne kiseline, njihov postupak dobijanja i njihova primena za dobijanje farmaceutski aktivnih jedinjenjaInfo
- Publication number
- RS50423B RS50423B YUP-658/00A YU65800A RS50423B RS 50423 B RS50423 B RS 50423B YU 65800 A YU65800 A YU 65800A RS 50423 B RS50423 B RS 50423B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- mixture
- dioxo
- radical containing
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Jedinjenja formule (I) u obliku (9S,1R) + (9S,1S) smese, naznačena time, što predstavlja atom vodonika ili alkil ili aralkil radikal koji sadrži do 18 atoma ugljenika, pri čemu amino funkcionalna grupa može da bude slobodna ili zastićena.Prijava sadrži 14 patentnih zahteva.
Description
O pis pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na oktahiđri-6,10-diokso-6H-piridazino[l,2-a][l,2] diazepin-l-karboksilne kiseline, postupak njihovogo dobijanja i njihova upotreba u dobijanju terapeutski aktivnih jedinjenja.
US4512924 opisuje piridazo[l,2-a][l,2]diazepin supstituisane na položaju 9 aminoalkil grupom. Patentoe prijave WO 93/23403 i US5723602 opisuju derivate merkaptoacetilamida piridazo[l,2]piriđazina, pirazolo[l,2]paridazina, piridazo[l,2-a][l,2]diazepina. Prijave WO 97/22619, WO 95/33751 kao i US 5656627 opisuju derivate piridazino[l,2-a][l,2]diazepina supstituisanih na položaju 1 karbonilamino grupom.
Predmet pronalaska su jedinjenja formule (I):
u obliku 9S1R+9S1S smeše, u kojima R predstavlja atom vodonika, alkil radikal ili aralkil radikal koji sadrži do 18 atoma ugljenika, dok amino funkcionalna grupa može da bude slobodna ili zaštićena.
R predstavlja, na primer, H, metil, etil, propil, izopropil, n-butil, izobutil ili tercbutil radikal ili benzil ili naftil. U slučaju kada je amino funkcionalna grupa zaštićena, zaštita se može izvesti prema standardnim posttupcima za zaštitu amina.
Predmet pronalaska su posebno jedinjenja koja odgovaraju formuli (IA):
smeša 9S1R+9S1S, u kojoj R zadržava prethodno značenje, i/ili Ripredstavlja:
Ra, Rb, Rc i Rd predstavljaju alkil ili aril radikal koji sadrži do 18 atoma ugljenika, ili mono-, bi- ili triciklični radikal koji sadrži jedan ili više heteroatoma,
X predstavlja atom vodonika, alkil radikal koji sadrži do 8 atoma ugljenika ili aril radikal koji sadrži do 14 atoma ugljenika,
a R2predstavlja atom vodonika,
ili R[i R2zajedno formiraju mono ili policiklični radikal koji sadrži jedan ili više heteroatoma.
Na primer, za zaštitu amino funkcionalne grupe mogu se upotrebiti ciklična jedinjenja na primer: ili takođe
Posebno poželjan predmet pronalaska su jedinjenja formule (IA) u kojoj Rii R2zajedno formiraju policiklični radikal koji sadrži jedan ili više heteroatoma, a posebno jedinjenja koja odgovaraju formuli (IAi):
u obliku 9S1R+9S1S smeše.
Posebni predmet pronalaska su i jedinjenja formule (I) gde R predstavlja metil radikal, 9SlR-9SlSsmeše.
Sledeći predmet pronalaska je takođe postupak okarakterisan time što se jedinjenje formule (II):
gde alc perdstavlja alkil radikal koji sadrži do 8 atoma ugljenika, a Hal predstavlja atom halogena , izlaže dejstvu jedinjenja formule (III) : gde Aril predstavlja aril radikal koji sadrži do 14 atoma ugljenika, pri čemu se dobija jedinjenje formule (IV): koje dalje reaguje sa baznim reagensom, pri čemu se dobija jedinjenje formule (V) : koje po izboru reaguje sa agensom alkilacije kako bi se dobilo jedinjenje formule (VI) : koje dalje reaguje sa jedinjenjem formule (VII) : gde Halipredstavlja atom halogena, a Ar predstavlja aril ili aralkil radikal koji sadrži do 18 atoma ugljenika, Rii R2su kao stoje prethodno defmisano , pri čemu se dobija jedinjenje formule (VIII): sa 9SlR+9SlS,smeša, koje dalje reaguje sa agensom za hidrogenzaciju pri čemu se dobija jedinjenje formule (IX) :
9S1R+9S1S smeša, koji reaguje sa agensom kondenzacije i tako dobije odgovarajuće jedinjenje formule (IA), i po potrebi, amino funkcionalna grupa se oslobađa kako bi se dobilo jedinjenje formule (I) u kojem je amino funkcinalna grupa slobodna..
U poželjnoj realzaciji:
• Hal i Hali predstavljaju atom hlora,
• alc predstavlja radikal koji sadrži do 4 atoma ugljenika,
• Aril predstavlja fenil ili naftil radikal,
• aralkil predstavlja benzil radikal,
• reakcija između jedinjenja formule (II) i formule (III) odvija se u prisustvu baze, na primer, u prisustvu baznog karbonata kao stoje kalijum karbonat, • bazni agens koji je delovao na jedinjenje formule (IV) natrijum ili kalijum hidroksid, • Agens alikalcije koji je delovao na jedinjenje formule (V) je alkohol, na primer, metanol, • Kondenzacija izmjeđu jedinjenja (VI) i (VII) je izvedean u prisustvu baze kao što je piridin, TEA, ili diizopropilamin, • Agens hidrogenziacije je na primer vodonik u prisustvu paladijuma na uglj eniku, paladijum hidroksid u prisustvu talka, rodijum u prisustvu alumijum oksida, rutenijum na ugljeniku ili u prisustvu Raney-evog nikla, • Ciklizacija se izvodi u prisustvu SOCl2ili PC15aktivnih estara ili u prisustvu agensa dehidratacije kao PTSA,
» Oslobađanje amino funkcionalne grupe može se izvesti upotrebom hidrazina.
Proizvodi (IV), (VIII) i (IX) upotrebljeni u postupku su novi i sami po sebi predstavljaju predmet pronalaska.
Posebni predmet pronalaska su proizvodi čije dobijanje je opisano u daljem tekstu u eksperimetnalnom delu, a posebno racemska meša.
Upotreba je takođe predmet pronalaska, a okarakterisana je time što je jedinjenje formule (I) u obliku smeše 9S1R+9S1S, izloženo dejstvu agensa deracemizacije na asimetrični ugljenikna prstenu sa 6 članova, kako bi se dobilo jedinjenje (Iopt) :
u SS obliku, u kojem je amino funkcionalna grupa slobodna ili zaštićena, a R zadržava svoje prethodno značenje.
Posebna predmet pronalaska je upotreba prethodno definisanih jedinjenja formule (IA), za dobijanje jedinjenja formule (IAopt):
u SS obliku, gde R, Rii R2zadržavaju svoje prethodno značenje.
Predmet pronalaska je takođe upotreba, okarakterisana time što R predstavlja metil radikal, i time je amino funkcija zaštićena u ftalimido obliku.
Predmet pronalaska je i upotreba okarakterisana time što je agens deracemizacije baza, tačnije jaka baza, kao na primer alkalni alkoholat ili alkoholat zemnoalkalnih metala kao što je natrijum ili kalijum metilat, natrijum ili kalijum terc-butilat ili litijumova amino baza kao stoje LDA.
Poseban predmet pronalaska je upotreba opisana u eksperimentalnom delu za dobijanje: • (lS-cis) metil - 9-(l,3-dihidro-l,3-diokso-2H-izoindol-2-il)-3,4,7,8,9,10-
heksahidro-6,10-diokso-6H-piriđazino[ 1,2-a][ 1,2] diazepin-1 -karboksilata. Proizvod formule (I), SS konfiguracije u kojoj je R tercbutil radikal, a a mino funkcionalna grupa je zaštićena u obliku ftalimido, je opisan na primer u patentu EP 94095 i predstavlja međuproizovd u sintezi proizvoda sa terapeutskim dejstvom.
Proizvodi formule (I) se generalno mogu upotrebiti u sintezi lekova kao stoje naznačeno u prethodno navedenom patentnu.
PRIMER :(lS-cis)-metil -9-(l,3-dihidro-l,3-diokso-2H-izoindoI-2-il)oktahidro-6,10-diokso-6H-piridazino[l,2-a][l,2]diazepin-l-karboksilat i (lR-trans)- metil- 9-(l,3-dihidro-l,3-diokso-2H-izoindol-2-il) oktahidro-6,10-diokso-6H-piridazino[l,2-a][l,2]diazepin-l-karboksilat.
a)Pobijanje 2. 5- dibrompentanskekiseline
39 ml broma dodato je u smešu 106 g 5-brom pentanske kiseline 1 ml fosfor tribromida.
Reakciona smeša se zagreje na70~80°C tokom 16 h 30 minuta. Reakcioni medijum se zagreje na 100°C u trajanju od 15 minuta, nakon čega se ohladi do sobne temperature. Dobijeno je 147 g traženog proizvoda.
b) Pobi jan je etil 2. 5- dibrompentanoata
24,37 g oksalil hlorida je dodato u smešu 50 g prethodno dobijenog proizvoda, 15 kapi
DMF-a i 300 ml metilen hlorida. Reakciona smeša se mućka na sobnoj tempraturi do završetka reakcije. Reakciona smeša se zatim ohladi na 10°C i doda se 50 ml atil alkohola. Reakcioni medijum se mućka 30 minuta na 10°C, ostavi da se ugreje do sobne temperature i mućka 3 sata na sobnoj temperaturi. Nakon sušenja dobijen je traženi proizvod.
c) Pobijanje bis ( fenilmetil)1, 2- hidrazindikarboksilata
U atmosferi azota promešani je 1,5 litar metanola i 25 g 80 % hidrazin monohidrata.
Reakcioni medijum se ohladi na 0°C i uvodi se 75 g benzil hloroformiata na 0°C, pa zatim druga porcija 75 g benzil hloroformiata u isto vreme kada i rastvor 93 g natrijum karbonata u 1100 ml demineralizovane vode. Reakciona smeša se održava 1 sat na 0°C, stoje praćeno odvajanjem i ispiranjem smešom 100 ml metanola i 100 ml vode, pa zatim sledi ispiranje sa 500 ml vode na 0°C. Posle sušenja dobijeno je 107,6 g traženog proizvoda.
d)Pobijanje ( S) 3- etil- l, 2- bis( fenilmetiI) - tetrahidro- l, 23- piridazinetrikarboksilata
i ( R)- 3- etil- lv2- bis ( fenilmetil)- tetrahidro- l, 2, 3- piridazintirkarboksilata
Suspenzija 12,1 g etil 2,5-dibromopentanoata i 50 cm3 rastvora dietilenglikol dimetil etra( diglyme) jeuvedeno na 20-25°C, u suspenziju koja sadrži 10,42 g bis(fenilmetil)l,2-hidrazindikarboksilata, 65 ml rastvoradiglymei 8,26 g kalijum karbonata.
Dobijena suspenzija se zagreva na 90°C. Mešanje traje 48 sati. Ovo je praćefl|hlađenjem do 20°C, dodavanjem u rastvor koji sadrži 50 ml 2N hlorovodonične kiseline i 150 ml smeše vode i leda. Zatim je smeša ekstrahovana etil acetatom, isprana vodom, osušena, profiltrirana, isprana etil acetatom i osušena. Hromatografisanjem na silicijum dioksidu (eluiranje sa : heptan 40, AcOEt 20) dobijeno je 10,71 g traženog proizvoda.
e) Pobijanje ( S)- l-( fenilmetil) tetrahidro- l, 3( 2H>- piridazinedikarboksiIata i ( R )- 1-( fenil metil) tetrahidro- l, 3( 2H)- piridazinedikarboksilata
Rastvor koji sadrži 23,25 g proizvoda dobijenih u prethodnoj fazi i 80 ml etanola dodat je u 338 ml natrijum hidroksida u etanolu, 40 g po litri. Smeša je mešana 5 sati i 30 minuta uz dodatak 57 ml 2N natrijum hidroksida. Reakciona smeša je mešana 30 sati. Dodat je
141 ml rastvora 2N hlorovodonične kiseline. 260 ml reakcione smeše je destilovano pod pritiskom od 80-90 milibara. Ekstrakcija je izvedena sa dihlormetanom, dodato je 20 ml etanola, pa zatim isprano smešom normalnog vodenog rastvora natrijum hidroksida. Vodene faze su ekstrahovane dihlormetanom. Vodene faze su spojene i zakišeljene dodatkom 135 ml 2N rastvora hlorovodonične kiseline. Ekstrakcija je izvedena dihlormetanom i praćena je ispranjem vodom, sušenjem, filtracijom, ispiranjem metilen hloridom, koncentrovanjem i sušenjem. Dodato je 146 ml izopropiletra, pa zatim mućkano 1 sat na 20°C, smeša je priofiltrirana, isprana, koncentrovana i osušena. Dobijeno je 11,41 g traženog proizvoda.
f) Pobijanje ( SV 3- metil l-( fenilmetil) tetrahidro- l, 3( 2H)- piridazinedikarboksilata i
( R)- 3- metiI l-( fenilmetil) tetrahidro- l, 3( 2H)- piridazinedikarboksilata
220 ml metanola i anhidrovane paratoluen sulfonske kiseline (dobijeno od monohidrata APTS i 12 ml dihlormetana) dodato je u 11,05 g prethodno dobijenog proizvoda. Dobijena suspenzija je mućkana 15 sati. Zatim je zagrejana na 65°C i ponovo mućkana 6
sati i 30 minuta. Nakon hlađenja do temperature od 5°C, dodato je 5,5 ml 10 % rastvora natrijumbikarbonata. Zatim je smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom, zatim je dodata smeša 100 ml dihlormetana i 100 ml vode. Smeša je mešana a, zatim je dekantovana, organska faza je isprana, ekstrahovana dihlrometanom, osušena, profiltrirana i koncentrovana. Dobijeno je 11,39 g traženog proizvoda..
g) Pobijanje r3S-[ 2fR*). 3R* ll- 3- metil l- ffenilmetil) 2- 12- fU- dihidro- 1. 3- diokso- 2H-izoindoI- 2- il)- 1. 5- diokso- 5-(' fenilmetoksi) pentill tetrahidro- l., 3( 2H)-piridazindikarboksilata i f3R- j2fS*). 3R* l]- 3- metil l-( fenilmctil) 2- 12-( 1. 3- dihidro-1. 3- diokso- 2H- izoindol- 2- il>- 13- diokso- 5-( feniImetoksnpendlltetrahidro- 13( 2ir)-piridazinedikarboksilata
Rastvor koji sadrži 11,01 g proizvoda iz prethodne faze i 50 ml dihlormetana uvodi se tokom 1 sata na oko 4°C, u rastvor koji sadrži 19,88 g fenilmetil (S)-gama-(hlorokarbonil)-l,3-dihidro-l,3-diokso-2H-izoindol-2-butanoatai 100 ml dihlorometana. Mućkano je pola sata na 4°C i 4,15 ml piridina se tokom 1 sata i 30 minuta uvodi u 25 ml dihlormetana. Smeša je mešana 15 sati, za koje vreme se temperatura reakcionog medijuma vratila na sobnu temperaturu . Rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, dodat je u 200 ml etil acetat, zatim je isprano zasićenim rastvorom natrijum kiselog karbonata, mućkano pola sata, odekantovano, isprano zasićenim rastvorom natrijum kiselog karbonata, mućkano i odekantovano. Reakcioni rastvor je ispran rastvorom koji sadrži 5 ml normalnog rastvora hlorovodonične kiseline i 25 ml vode, a zatim zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen. Ekstrakcija je izvedena etilacetatom, zatim je rastvor koncentrovan i osušen. Dobijeno je 25,2 g traženog proizvoda.
fa) Pobijanje f6S-[ irR*). 6R* H- lt3- dihždro- l, 3- diokso- gama- ff6- fmetoksikarbonžn-
tetrahidro- l( 2H)- piridazinillkarboniIl- 2H- izoindoIe- 2- butanske kiseline i [ 6R-firS*\ 6R* ll- 1. 3- dihidro- l, 3- diokso- gama- H6- rmetoksikarbonin- tetrahidro- ir2IP-
piridazinillkarbonill- 2H- izoindol- 2- butanske kiseline
20,23 g proizvoda iz prethodne faze, 250 ml THF -a i 3,03 g 10 % paladijum na ugljeniku uvedeno je u suđ sa vodonikom koji se produvava 3 sata, uz dodatak 3,03 g katalizatora. Hidrogenizacija se odvija tokom 22 sata. Zatim je smeša profiltrirana, isprana THF-om i ispirana. Dodato je 25 ml izopropanola, smeša je koncentrovana, prevodi preko THF-a, pa je dodato još 15 ml izopropanola. Dobijenoj suspenziji dodato je 100 ml izopropiletra. Smeša je zatim mućkana pod azotom tokom 2 sata, što je praćeno odvajanjem, ispiranjem izopropiletrom sa 5 % izopropanola. Posle odvajanja i sušenja dobijeno je 9,5 g traženog proizvoda.
i)Dobiianie metil riS- cisV9- fl. 3- dihidro- 13- diokso- 2H- izoindol- 2- il) oktahidro- 6. 10-
diokso- 6H- piridazinol 1, 2- al [ l, 21diazepin- l- karboksilataimetil ( lR- trans)- 9- d, 3-
dihidro- l<3- diokso- 2H- izoindol- 2- in oktahidro- ć^ lO- diokso- ćH- piridazinofl^-
al f l, 21diazeipine- l- karboksiIata
rastvor koji sadrži 1 ml tionil hlorida i 40 ml metilen hlorida dodata je na 5 °C smeši koja sadrži 4,038 g proizvoda iz prethodne faze, 40 ml dihlormetana i 0,4 ml dimetilformamida. Smeša je mešana 3 sata i 30 minuta. Dopišten je rast temperature do 20°C, zatim je smeša mućkana sat i 30 minuta. Smeša je zatim koncentrovana. Onda je dodat rastvor koji sadrži 0,15 ml tionil hlorida i 5 ml metilen hlorida. Reakciona smeša je mućkana 16 sati na temepraturi od oko 20°C. Zatim je smeša ohlađena na 5°C i dodato je 27 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum kiselog karbonata. Smeša je mešana 30 minuta. Zatim je ođekantovana i isprana rastvorom koji sadrži 10 ml natrijum bikarbonata i 40 ml demineralizovane vode. Smeša je mešana 3 minuta, ođekantovana, vodene faze su ekstrahovane metilen hloridom, osušene, profiltrirane, isprane metilen hloridom i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Dobijeno je 3,85 g traženog proizvoda.
Pobijanje metil ( lS- cis)- 9- fl, 3- dihidro- l, 3- diokso- 2H- izoindol- 2il) oktahidro- 6, 10-
diokso- 6H- piridazino [ 1, 2- a] f 1, 21 diazepi n- 1- ka r boks i I a ta
Rastvor koji sadrži 0,029 g kalijum terbutilata i 0,3 ml DMF -a dodat je na temperaturi od -45%48°C tokom 1 sata i 30 minuta u smešu koja sadrži 0,194 g proizvoda iz primera 1, 1,5 ml dimetilformamida i 0,75 ml terbutanola. Smeša je mućkana 1 sat; posle hlađenja do a -50°C, dodato je 0,4 g praškastog amonijum hlorida.Smeša jemućkana 10 minuta na temperaturi od -45°C, uzastopno je dodato 2 puta po 1 ml 20% amonijum hlorida tokom ponovnog mućkanja u trajanju od 10 minuta. Dodato je 2 ml demineralizovane vode. Smeša je ekstrahovana etilacetatom, isprana demineralizovanom vodom rastvor je odekantovan, koncentrovan i osušen. Dobijeno je 0,166 g traženog proizvoda. aD= -75,3°
(1 % u metanolu).
Claims (1)
1. Jedinjenja formule (I):
u obliku (9S,1R) + (9S,1S) smeše, naznačena time, što R predstavlja atom vodonika ili alkil ili aralkil radikal koji sadrži do 18 atoma ugljenika, pri čemu amino funkcionalna grupa može da bude slobodna ili zaštićena.
2. Jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, naznačena time, što imaju formulu (IA):
u obliku (9S,1R) + (9S,1S) smeše, gde je R kao što je definisano u zahtevu 1 i/ili Ripredstavlja:
Ra, Rb, Rc i Rd predstavljaju alkil ili aril radikal koji sadrži do 18 atoma ugljenika ili mono-, bi- ili triciklični radikal koji sadržo jedan ili više heteroatoma,
X predstavlja atom vodonika, alkil radikal koji sadrži do 8 atoma ugljenika ili aril radikal koji sadrži do 14 atoma ugljenika,
i R2predstavlja atom vodonika,
ili Rii R2zajedno formiraju mono-, bi- ili triciklični radikal koji sadrži jedan ili više heteroatoma.
3. Jedinjenja formule (IA) premau zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što Rii R2zajedno formiraju policikličan radikal koji sadrži jedan ili više heteroatoma u obliku smeše (9S,1R) + (9S,1S).
4. Jedinjenja formule (IA) prema zahtevu 3, odgovarajuće formule (IAi):
u obliku (9S,1R) + (9S,1S) smeše.
5. Jedinjenja formule (I) prema jednom od zahteva 1 do 4, naznačena time, što R predstavlja metil radikal.
6. Racemska smeša jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, sledećih naziva: metil (lS-cis)-9-(l,3-dihidro-l,3-diokso-2H-izoindol-2-il)oktahidro-6,10-diokso-6H-piridazino[l,2-a][l,2]-diazepin-l-karboksilat i metil (lR-trans)-9-(l,3-dihidro-l,3-diokso-2H-izoindol-2-il)oktahidro-6,10-diokso-6H-piridazino[ 1,2-a][ 1,2]diazepin-1 - karboksilat.
7. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) prema jednom od prethodnih zahteva, naznačen time, što je jedinjenje formule (II):
gde alc predstavlja alkil radikal koji sadrži do 8 atoma ugljenika i Hal predstavlja atom halogena, izloženo dejstvu jedinjenja formule (III):
gde Aryl predstavlja aril radikal koji sadrži do 14 atoma ugljenika, pri Čemu se dobija jedinjenje formule (IV):
koje dalje reaguje sa baznim agensom, kako bi se dobilo jedinjenje formule (V):
koje po izboru reaguje sa agensom za alkilaciju, u cilju dobij anja jedinjenja formule (VI):
koje dalje reaguje sa jedinjenjem formule (VII):
gde Halipredstavlja atom halogena i Ar predstavlja aril ili aralkil radikal koji sadrži do 18 atoma ugljenika, Rii R2su kao što je definisano u zahtevu 2, pri čemu se dobija jedinjenje formule (VIII):
u obliku (9S,1R) + (9S,1S) smeše, koja je izložena dejstvu agensa hidrogenziacije, pri čemu se dobija jedinjenje formule (IX):
u obliku (9S,IR) + (9S,1S) smeše, koje dalje reaguje sa agensom za kuplovanje, pri čemu se dobija odgovarajuće jedinjenje formule (IA), i zatim, po potrebi, oslobađa se amino funkcionalna grupa, u cilju dobijanja jedinjenja formule (I) gde je amino funkcionalna grupa, slobodna.
8. Jedinjenja formula (IV), (VIII) i (IX) prema zahtevu 7, kao hemijski proizvod.
9. Upotreba jedinjenja formule (I) prema jednom od zahteva 1 do 6 u obliku (9S, 1S) + (9S,1R) smeša, naznačena time, što jedinjenje formule (I) reaguje sa agensom za deracemizaciju asimetričnog ugljenika na prstenu u položaju 1, za dobijanje jedinjenja formule (Iopt):
u (9S,1S) obliku, gde je amino funkcionalna grupa slobodna ili zaštićena i Rje kao što je definisano u zahtevu 1.
u (9S,1S) obliku, pri čemu su R, R\i R2kao što je defmisano u zahtevu 2.
11. Upotreba prema zahtevu 9 ili 10, naznačena time, što R predstavlja metil radikal.
12. Upotreba prema zahtevu 9, 10 ili 11, naznačena time, što amino funkcionalna grupa zaštićena u ftalimido obliku.
13. Upotreba prema jednom od zahteva 9 do 12, naznačena time, što je baza, agens deracemizacije.
14. Upotreba prema zahtevu 13, naznačena time, što jaka baza je alkoksid alkalnog metala ili zemnoalkalnog metala ili litijum amid.
15. Upotreba prema jednom od zahteva 9 do 14, naznačena time, što je polazni materijal racemska smeša prema zahtevu 6 i dobijeni proizvod je: - metil (1 S-cis)-9-( 1,3-dihidro-1,3-diokso-2H-izoindol-2-il)-oktahidro-6,10-diokso-6H-piridazino[ 1,2-a][ 1,2]diazepin-1 -karboksilat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9805243A FR2777889B1 (fr) | 1998-04-27 | 1998-04-27 | Nouveaux derives de l'acide octahydro-6,10-dioxo-6h- pyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylique, leur procede de preparation et leur application a la preparation de composes therapeutiquement actifs |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU65800A YU65800A (sh) | 2003-01-31 |
| RS50423B true RS50423B (sr) | 2009-12-31 |
Family
ID=9525705
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-658/00A RS50423B (sr) | 1998-04-27 | 1999-04-26 | Novi derivati oktahidro-6,10-diokso-6h-piridazino(1,2-a) (1,2) diazepin-1-karboksilne kiseline, njihov postupak dobijanja i njihova primena za dobijanje farmaceutski aktivnih jedinjenja |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6548664B1 (sr) |
| EP (1) | EP1073673B1 (sr) |
| JP (2) | JP4332298B2 (sr) |
| KR (1) | KR100561582B1 (sr) |
| CN (1) | CN1167711C (sr) |
| AP (1) | AP1518A (sr) |
| AR (1) | AR016466A1 (sr) |
| AU (1) | AU755286B2 (sr) |
| BG (1) | BG65282B1 (sr) |
| BR (1) | BR9910020A (sr) |
| CA (1) | CA2330492C (sr) |
| CU (1) | CU23155A3 (sr) |
| CY (1) | CY1107599T1 (sr) |
| DE (1) | DE69934790T2 (sr) |
| DK (1) | DK1073673T3 (sr) |
| EA (1) | EA003280B1 (sr) |
| EE (1) | EE04682B1 (sr) |
| ES (1) | ES2279617T3 (sr) |
| FR (1) | FR2777889B1 (sr) |
| GE (1) | GEP20033119B (sr) |
| HR (1) | HRP20000733B1 (sr) |
| HU (1) | HU230060B1 (sr) |
| ID (1) | ID26292A (sr) |
| IL (3) | IL139102A0 (sr) |
| ME (2) | ME00300B (sr) |
| NO (1) | NO328864B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ507618A (sr) |
| PL (1) | PL203762B1 (sr) |
| PT (1) | PT1073673E (sr) |
| RS (1) | RS50423B (sr) |
| SI (1) | SI1073673T1 (sr) |
| SK (1) | SK288050B6 (sr) |
| TR (1) | TR200003142T2 (sr) |
| TW (1) | TWI249537B (sr) |
| UA (1) | UA71913C2 (sr) |
| WO (1) | WO1999055724A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA200006081B (sr) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6177565B1 (en) | 1998-08-19 | 2001-01-23 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Process for synthesizing piperazic acid |
| US6201118B1 (en) | 1998-08-19 | 2001-03-13 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Process for forming an N-acylated, N,N-containing bicyclic ring from piperazic acid or an ester thereof especially useful as an intermediate in the manufacture of a caspase inhibitor |
| FR2853901B1 (fr) | 2003-04-16 | 2005-06-17 | Isochem Sa | Procede de preparation de derives de l'acide hexahydropyridazine-3-carboxylique |
| WO2005028449A1 (en) * | 2003-06-26 | 2005-03-31 | Honeywell Specialty Chemicals Seelze Gmbh | Improved process for the manufacture of 1,2-disubstituted hexahydropyridazine-3-carboxylic acids and esters thereof |
| CN100404516C (zh) * | 2004-02-13 | 2008-07-23 | 大连绿源药业有限责任公司 | 六氢哒嗪三羧酸酯的制备方法 |
| WO2005122682A2 (en) | 2004-06-18 | 2005-12-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of esters of piperazic acid |
| WO2012049646A1 (en) | 2010-10-12 | 2012-04-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of an intermediate of cilazapril |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6204261B1 (en) * | 1995-12-20 | 2001-03-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors |
| GB2128984B (en) * | 1982-05-12 | 1985-05-22 | Hoffmann La Roche | Diaza-bicyclic compounds |
| US5552397A (en) * | 1992-05-18 | 1996-09-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase |
| AU669364B2 (en) * | 1992-05-15 | 1996-06-06 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel mercaptoacetylamido pyridazo(1,2)pyridazine, pyrazolo(1,2)pyridazine, pyridazo(1,2-a)(1,2)diazepine and pyrazolo(1,2-a)(1,2)diazepine derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| US5552400A (en) * | 1994-06-08 | 1996-09-03 | Sterling Winthrop Inc. | Fused-bicyclic lactams as interleukin-1β converting enzyme inhibitors |
| US5756466A (en) * | 1994-06-17 | 1998-05-26 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| US6177565B1 (en) * | 1998-08-19 | 2001-01-23 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Process for synthesizing piperazic acid |
| US6201118B1 (en) * | 1998-08-19 | 2001-03-13 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Process for forming an N-acylated, N,N-containing bicyclic ring from piperazic acid or an ester thereof especially useful as an intermediate in the manufacture of a caspase inhibitor |
-
1998
- 1998-04-27 FR FR9805243A patent/FR2777889B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-04-07 TW TW088105540A patent/TWI249537B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-04-22 AR ARP990101859A patent/AR016466A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-04-26 CA CA2330492A patent/CA2330492C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-26 DK DK99915834T patent/DK1073673T3/da active
- 1999-04-26 ID IDW20002188A patent/ID26292A/id unknown
- 1999-04-26 AP APAP/P/2000/001973A patent/AP1518A/en active
- 1999-04-26 RS YUP-658/00A patent/RS50423B/sr unknown
- 1999-04-26 ES ES99915834T patent/ES2279617T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-26 GE GEAP19995634A patent/GEP20033119B/en unknown
- 1999-04-26 HU HU0102447A patent/HU230060B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-04-26 US US09/674,327 patent/US6548664B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-26 EE EEP200000619A patent/EE04682B1/xx unknown
- 1999-04-26 KR KR1020007011895A patent/KR100561582B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-26 UA UA2000116680A patent/UA71913C2/uk unknown
- 1999-04-26 DE DE69934790T patent/DE69934790T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-26 CN CNB998076139A patent/CN1167711C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-26 PL PL343720A patent/PL203762B1/pl unknown
- 1999-04-26 EP EP99915834A patent/EP1073673B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-26 BR BR9910020-7A patent/BR9910020A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-26 HR HR20000733A patent/HRP20000733B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-26 ME MEP-2008-408A patent/ME00300B/me unknown
- 1999-04-26 IL IL13910299A patent/IL139102A0/xx active IP Right Grant
- 1999-04-26 SI SI9930952T patent/SI1073673T1/sl unknown
- 1999-04-26 PT PT99915834T patent/PT1073673E/pt unknown
- 1999-04-26 AU AU34274/99A patent/AU755286B2/en not_active Ceased
- 1999-04-26 ME MEP-408/08A patent/MEP40808A/xx unknown
- 1999-04-26 NZ NZ507618A patent/NZ507618A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-04-26 JP JP2000545882A patent/JP4332298B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-26 TR TR2000/03142T patent/TR200003142T2/xx unknown
- 1999-04-26 WO PCT/FR1999/000981 patent/WO1999055724A1/fr not_active Ceased
- 1999-04-26 EA EA200001107A patent/EA003280B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-26 SK SK1600-2000A patent/SK288050B6/sk not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-18 IL IL139102A patent/IL139102A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-10-25 CU CU229A patent/CU23155A3/es unknown
- 2000-10-26 BG BG104891A patent/BG65282B1/bg unknown
- 2000-10-26 NO NO20005391A patent/NO328864B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-10-27 ZA ZA200006081A patent/ZA200006081B/xx unknown
-
2002
- 2002-03-20 US US10/102,591 patent/US6570012B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-06 US US10/313,422 patent/US20030130269A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-03-22 CY CY20071100404T patent/CY1107599T1/el unknown
-
2008
- 2008-03-12 IL IL190120A patent/IL190120A/en not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-04-10 JP JP2009096241A patent/JP5101558B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2002048116A2 (en) | Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease | |
| EP0340064B1 (fr) | Benzodiazépines, leur procédé et intermédiaires de préparation et leurs applications en thérapeutique | |
| EP0134946A1 (en) | 3,6-Disubstituted-triazolo[3,4-a]phthalazine derivatives | |
| JP5101558B2 (ja) | オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸の新規な誘導体 | |
| CA2796327A1 (en) | Process for the preparation of chiral beta-amino carboxamide derivatives | |
| AU2003200034B2 (en) | New derivatives of octahydro-6, 10-dioxo-6H-pyridazino [1,2-A][1,2]diazepine-1-carboxylic acid, their preparation process and their use in the preparation of therapeutically active compounds | |
| EP0955310B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'acide (3,4,7,8,9,10) -hexahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino /1,2-a/ /1,2/ diazépine-1-carboxylique, leur procédé de préparation et leur application à la préparation de médicaments | |
| CZ20003956A3 (cs) | Nové deriváty oktahydro-6,10-dioxo-6Hpyridazino[ 1,2-a][1,2]diazepin-l-karboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy a jejich použití při přípravě terapeuticky aktivních sloučenin. | |
| Iwagami et al. | Synthesis of a chiral. ALPHA.-(aminooxy) arylacetic ester. I. A route through optical resolution of a racemic. ALPHA.-(phthalimidooxy) arylacetic acid. | |
| EP0379414A1 (fr) | Dérivés de benzonaphtyridine-1,8 et leur préparation | |
| CN103906739B (zh) | 用于制备hcv的大环蛋白酶抑制剂的方法和中间体 | |
| CA2359964C (fr) | Procede de preparation de composes bicycliques et l'application de ce procede pour la preparation d'un compose inhibiteur de ice | |
| Marcuccio | The Structure of the Lichen Cyclopeptide Picroroccellin | |
| FR2460938A1 (fr) | Procede d'obtention de benzodiazepines-1,4 | |
| JPH0142936B2 (sr) |