RS50439B - Piridazinil fenil hidrazoni korisni protiv kogestivnog srčanog udara - Google Patents

Abstract

Jedinjenja formule (I) gde: R1 do R3 su nezavisno vodonik,alkil, alkenil,aril, arilalkil,karboksialkil,hidroksialkil ili halogenalkil,ili R2 i R3 obrazuju prsten od 5-7 ugljenikovih atoma; R4 je vodonik,aril,karboksi C2-18 alkil,hidroksialkil ili halogenalkil,ili,kada R2 i R3 obrazuju prsten od 5-7 ugljenikovih atoma,R4 može biti i alkil,alkenil,arilalkil ili karboksimetil; R5 do R9 su nezavisno vodonik,alkil,alkenil,aril, arilalkil,acil,hidroksi,alkoksi,alkoksikarbonil,amino, acilamino,alkilamino,ariloksi,halogen,cijano,nitro,karboksi,alkilsulfonil,sulfonamido ili trifluorometil,gde bar jedan od R5 do R9 nije vodonik; gde svaki aril ostatak definisan gore sam po sebi ili kao deo jedne druge grupe može biti supstituisan; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar.Prijava sadrži 12 patentnih zahteva

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na piridazinil fenil hidrazonska jedinjenja i njihove farmaceutski prihvaljive soli i estre. Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje obuhvataju takva jedinjenja kao aktivne komponente. Jedinjenja prema pronalasku povećavaju kalcijumsku senzitivnost kontraktilnih proteina srčanog mišića i stoga su korisni u tretiranju kongestivnog srčanog udara.

Kongestivni srčani udar se karakteriše smanjenjem srčanog učinka (output) i povećanjem pritiska punjenja u desnoj i levoj srčanoj komori. Ovi hemodinamički uslovi mogu da proizvedu simptome dispneje, zamora i edema.

Kontrakcija srčanog mišića se izaziva vezivanjem kalcijuma na kontraktilne proteine. Klinički je ispitan niz fosfodiesteraze izoenzimskih III (PDE III) inhibitora za tretiranje kongestivnog srčanog udara. Ova jedinjenja povećavaju kontraktilnost srčanog mišića i izazivaju vazodilataciju. Međutim, poznato je da dugotrajna primena ovih jedinjenja može da dovede do preopterećenja kalcijumom u srčanom mišiću i izazove aritmije. Stoga je poželjno da se razviju lekovi koji deluju pomoću mehanizma koji će povećati srčanu kontraktilnost a da ne proizvede preopterećenje kalcijumom. Povećanje kalcijumske senzitivnosti kontraktilnih proteina biće takav jedan mehanizam.

Piridazinil fenil hidrazonska jedinjenja- su bila opisana ranije u Evropskoj patentnoj prijavi EP 383449. Jedinjenja pokazuju od kalcijuma zavisno vezivanje za kontraktilne proteine srčanog mošića, kao i PDE III inhibirajuću aktivnost. U specifičnim primerima jedan 1-acetil-l-fenil metiliden derivat'je opisan u (Pr. 16). Dok 1-acetil-l-fenil metiliden derivat ima nešto efakta u srčanoj kontraktilnosti, on ne povećava kalcijumsku senzitivnost kontraktilnih proteina.

Izvesna priridazinil fenil hidrazonska jedinjenja javljaju se kao intermedijari u Evropskim patentnim prijavama EP 223937 i EP 280224. Međutim, jedinjenja nisu specifično karakterisana. Mertens,A. et al., J.Med Chem. 1990, 33, 2870-2875 opisuje fenil, 4-metoksifenil i 2-hidroksifenil derivate piridazinil fenil hidrazonskih jedinjenja kao intermedijare.

Sada je nađeno da su jedinjenja formule (I) potentni u povećavanju kalcijumske senzitivnosti kontraktilnih proteina u srčanom mišiću:

gde

Rjdo R4označavaju vodonik, alkil, alkenil, aril, arilalkil, karboksialkil, hidroksialkil ili halogenalkil, ili R2i R3obrazuju prsten od 5-7 ugljenikovih atoma,

Rs do R9označavaju vodonik, alkil, alkenil, aril, arilalkil, acil, hidroksi, alkoksi, a1koksikarboni1, amino,

' acilami'no, alkilamino, ariloksi, halogen, cijano, nitro,

karboksi, alkilsulfonil, sulfonamiđo ili trifluorometil,

gde svaki aril ostatak definisan gore sam po sebi ili kao deo jedne druge grupe može biti supstituisan,

' i njihove farmaceutski prihvatljive soli i estre,

pod uslovom da a) kada suRltR2/R3, Rs>Rs/Rai Rg vodonik a R4je metil, R7nije vodonik ili metoksi i b) kada su RizR2/R3, RsfR6/R7i Rsvodonik a R4je metil, R9nije hidroiksi.

Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja formule (I) gde su Rx, R2/R3, R5, R6, R8i R9 vodonik, R4 je metil, a R7je vodonik ili metoksi, ili gde su Ri, R2, R3, R5/ Rs, R7i Ra vodonik, R4je metil a R9je hidroksi i njihove farmaceutski prihvatljive soli i estre, za upotrebu kao lek.

U klasi prvenstvenih jedinjenja i farmaceutski prihvatljivih soli i estara su jedinjenja formule (I) gde su R5do R9nezavisno vodonik, Ci_6alkil, d-6alkenil, C6-ioaril, C7.

12arilalkil, d-6 acil, hidroksi, d-6 alkoksi, Ci-6

alkoksikarbonil, amino, d-e acilamino, d-6 alkilamino, C6-ioariloksi, halogen, cijano, nitro, karboksi, d-e alkilsulfonil, sulfonamiđo ili trifluorometil. U podklasi ove klase jedinjenja i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli su jedinjenja formule (I) gde su Rsdo R9nezavisno vodonik, hidroksi, d.6 alkil, d-g alkoksi, karboksi, d-6 alkoksikarbonil ili nitro. U podklasi ove klase jedinjenja i

njihovih farmaceutski prihvatljivih soli su jedinjenja formule (I) gde je R5hidroksi, Ci_6alkil,C^ 6alkoksi, karboksi, CX- 6 alkoksikarbonil ili nitro, najprvenstvenije hidroksi ili nitro.

U jednoj drugoj klasi prvenstvenih jedinjenja i farmaceutski prihvatljivih soli Ri do R4su nezavisno vodonik,

Ci-6alkil, Ci-6alkenil, C6.10aril, C7. 12 arilalkil, Ci_6karboksialkil, Ci-6hidroksialkil ili Ci-shalogenalkil, ili R2i R3obrazuju fenil prsten. U podklasi ove klase jedinjenja i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli su jedinjenja formule (I) gde su Rxdo R3nezavisno vodonik ili Ci-ealkil.

Svaki aril ostatak u svakoj od ovih prvenstvenih klasa jedinjenja sam po sebi ili kao deo neke druge grupe može da bude supstituisan sa 1 do 3 prvestveno 1 ili 2 fluora, hlora, broma, joda, hidroksi, nitro, karboksi, trifluorometil, amino, Cx.4 alkil, Ci-4 alkoksi, Ci-Sacil, Ci_6karboksialkil, fenil, naftil, halofenil, halonaftil, benzil, fenetil, halobenzil, halofenetil, naftilmetil, naftiletil, C4-7cikloalkil, Ci-4alkilC4-7cikloalkil, mono Ci_4alkilamino, di C1-4alkilamino, Ci-g alkanoilamino, fenilkarbonilamino, naftilkarbonilaraino, cijano, tiol, ili Ci-Salkiltio.

Jedinjenja formule (I) mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih centara i tako mogu da postoje kao enantiomeri ili dijastereoizomeri. Pronalazak uključuje i smeše i odvojene individualne izomere.

Naročito prvenstvena individualna jedinjenja prema pronalasku uključuju: (R) -6-{4- [N' - (4-Hidroksi-3-metoksi-2-nitro-benziliden) - hidrazino] -fenil} -5-metil-4 , 5-dihidro-2H-piridazin-3-on;

6-{4- [N'-(4-Hidroksi-trimetoksi-2-nitro-benziliden)-hidrazino]-fenil}-5-metil-4, 5-dihidro-2H-piridazin-3-on;

6- (4-{N' - [1- (2,5-Dihidroksi-fenil)-etiliden]-hidrazino} - fenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piriđazin-3-on;

6- (4- {N- [1- (2,4-Dihidroksi-3-metilfenil)etiliden]-hidrazino}-fenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on;

6-(4-{N'-[Bis(2,4-Dihidroksi-fenil)-metilen]-hidrazino}-fenil) -5-metil-4, 5-đihidro-2ff-piriđazin-3-on;

6- (4-{N' - [1- (2,4-Dihidroksi-fenil)-etiliden]-hidrazino}-fenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on;

2,6-Dihidroksi-3-{[4-(4-metil-6-okso-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-fenil]-hidrazinometil}-etil estar benzojeve kiseline; i

6-{4- [N' - (3-etil-2,4- dihidroksi-benziliden) -hidrazino] - fenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on.

Jedinjenja prema pronalasku mogu da se dobiju pomoću dobro poznate kondenzacione reakcije između karbonil jedinjenja i hidrazina kao što je prikazano u šemi 1:

Šema 1. Hidrazoni

a Ri do R9su kao što je definisano gore.

Pogodan postupak za dobijanje hidrazina (III) je diazotiranje anilina i redukcija kao sinteza u jednoj posudi. Šema 2 pokazuje ovu reakciju:

Šema 2. Hidrazini

gde je Ar gore.

gde je Ar kao gore.

Jedinjenja formula (II) i (IV) su komercijalno dostupna ili mogu da se dobiju koristeći postupke poznate u literaturi.

Opšti postupak 1: U slučaju gde je R4vodonik reakcija iz šeme 1 se uošte izvodi refluksovanjem smeše jedinjenja (II) i (III) u pogodnom rastvaraču, kao što je etanol, 2-propanol, acetonitril ili sirćetna kiselina u toku 1-24 sata. Proizvod (I) se filtrira.

Opšti postupak 2: U slučaju gde R4nije vodonik reakcija iz šeme 1 se uopšte izvodi zagrevanjem čiste smeše jedinjenja (II) i (III) na 140-170°C pod inertnom atmosferom. Smeša se zatim triturira sa etil acetatom i proizvod (I) filtrira.

Soli i estri jedinjenja, kad su primenljivi, mogu da se dobiju poznatim postupcima. Fiziološki prihvatljive soli su korisne kao aktivni lekovi, međutim, prvenstvene su soli sa alkalnim ili zemnoalkalnim metalima. Fiziološki prihvatljivi estri su takođe korisni kao aktivni lekovi. Primeri su estri sa alifatičnim ili aromatičnim alkoholima.

Izraz "alkil" kao što je upotrebijeno ovde sam po sebi ili kao deo neke druge grupe uključuje i normalne, razgranate i ciklizovane lančane radikale od do 18 ugljenikovih atoma, prvenstveno 1 do 8 ugljenikovih atoma, najprvenstvenije 1 do 4 ugljenikova atoma. Izraz "niži alkil" kao što je upotrebljeno ovde sam po sebi ili kao deo neke druge grupe ukjučuje normalne, razgranate i ciklizovane lančane radikale od 1 do 7, prvenstveno 1 do 4, najprvenstvenije 1 ili 2 ugljenikova atoma. Specifični primeri za alkil i niže alkil ostatke, respektivno, su metil, etil, propil, izopropil, butil, terc. butil, pentil, ciklopentil, heksil, cikloheksil, oktil, decil i dodecil uključujući i njihove različite razgranate lančane izomere.

Izraz "acil" kao što je upotrebljeno ovde sam po sebi ili kao deo neke druge grupe odnosi se na alkilkarbonil ili alkenilkarbonil grupu, alkil i alkenil grupe su kao što je definisano gore.

Izraz<w>aril" kao što je upotrebljeno ovde sam po sebi ili kao deo neke druge grupe odnosi se na monocikličnu ili bicikličnu grupu koja sadrži od 6 do 10 ugljenikovih atoma u delu prstena. Specifični primeri za aril grupe su fenil, naftil, i slično. "Aroil" označava na odgovarajući način arilkarbonil grupu.

Izraz "alkoksi" kao što je upotrebljeno ovde sam po sebi ili kao deo neke druge grupe uključuje alkil grupu kao što je definisano gore vezanu za atom kiseonika. "Ariloksi" označava na odgovarajući način aril grupu vezanu za atom kiseonika.

Izraz "supstituisani" kao što je upotrebljeno u vezi sa različitim ostatcima odnosi se na halogene supstituente, kao što su fluor, 'hlor, brom, jod ili trifluorometil grupu, amino, alkil, alkoksi, aril, alkil-aril, halogen-aril, cikloalkil, alkilcikloalkil, hidroksi, alkilamino, alkanoilamino, arilkarbonilamino, nitro, cijano, tiol, ili alkiltio supstituente.

"Supstituisane" grupe mogu da sadrže 1 do 3, prvenstveno 1 ili 2 od gore pomenutih supstituenata.

Jedinjenja prema pronalasku mogu se primenjivati na pacijente u terapeutski efikasnim količinama koje se nalaze u opsegu obično od oko 0.1 do 500mg na dan zavisno od starosti, težine, stanja pacijenta, načina primene i upotrebijenog fosfolamban inhibitora (phospholamban). Jedinjenja prema pronalasku mogu da se formulišu u doznim oblicima koristeći principe poznate u tehnici. Mogu da se daju pacijentu kao takvi ili u kombinaciji sa pogodnim farmaceutskim ekscipijentima u obliku tableta, dražeja, kapsula, supozitorija, emulzija, suspenzija ili rastvora. Odabiranje pogodnih komponenti za kompoziju je rutina za one uobičajeno verzirane u tehnici. Evidentno je da pogodni nosači, rastvarači, komponente koje obrazuju gel, komponente koje obrazuje disperziju, antioksidansi, boje, sredstva za zaslađivanje, sredstva za kvašenje i druge komponente koje se normalno koriste u ovoj oblasti tehnologije mogu takođe da budu upotrebljeni. Kompozicije koje sadrže aktivno jedinjenje mogu da se daju enteralno ili pareneteralno pri čemu je oralni način prvenstveni način. Sadržaj aktivnog jedinjenja u kompoziciji je od oko 0.5 do 100 %, prvenstveno od oko 0.5 do oko 20 %, masenih, u totalnoj kompoziciji.

Korisnost jedinjenja prema pronalasku je demonstrirana pomoću sledećih eksperimenata.

Eksperiment 1. Efekat kalcijumske senzitivizacije u oguljenim/oljuštenim (skinned) srčanim vlaknima Postupak

Ekscizira se srce zamorčeta i preliva/perfuzioniše (perfused) sa ledeno-hladnim saponinom (125mg/l) rastvorom za ljuštenje koji se sastoji od (mM) : K<+->acetat 74.7, EGTA-Na210, MgS045.4, ATP-Na 2 4, MOPS 20, pH 7.0 (pomoću 1 M KOH) . Levi vetrikularni papilarni mišić se disecira i tretira ultrazvukom na 10W u toku 60s. Rastojanje između ultrazvučne probe/sonde i papilarnog mišića bilo je lOmm. Vlakna (< 200um u prečniku) se diseciraju iz površine papilarnih mišića tretiranih

ultrazvukom u istom rastvoru.

Vlakno se lepi između platinskih žica, jedne spojene za izometrični transduktor sile (tip AE-801, SensoNor, Horten, Norveška) a drugi za mikromanipulator. Vlakno se relaksira u rastvoru koji se sastoji od (mM) : EGTA-Na210, MgS045.4, ATP-Na24, MOPS 20. pH rastvora je podešeno na 7.0 a jonska jačina na 0.16M dodavanjem KOH i K<+->acetata. Kreatin kinaza i kreatin fosfat nisu dodavani kao ATP generišući sistem pošto se razvijeno zatezanje dobro održavalo tokom potrebnog vremena za eksperiment. Izračunavanja za jonsku jačinu i slobodan kalcijum (pCa 7.0-6.2) izvedeni su koristeći pogodan program. Vlakna su istezana u relaksacionom rastvoru sve dok napon mirovanja nije postao jedva primetan. Kada je kalcijumom (pCa 6.0 ili 6.2)-izazvan napon dostigao ravnotežno stanje test jedinjenje (finalne koncentracije 0.1, 0.3, 1.3, i 10 uM) se kumulativno dodaje u rastvor u 6 rainutnim intervalima. Svi • eksperimenti su izvedeni sa svežim vlaknima na normalnoj sobnoj temperaturi.

Rezultati

Efekti kalcijumskog senzitiziranja jedinjenja su prikazani u tabeli 1.

TABELA 1. Maksimalni efekat kalcijumskog senzitiziranja u oljuštenom vlaknu (promena sile, % promene u odnosu na kontrolu) . Referentno jedinjenje je Pr. 16 iz EP 383449.

Eksperiment 2. Efekat na derivative pritiska (ventricular pressure derivatives) u levoj komori/ventrikulumu u izolovanom srcu

Posle žrtvovanja srce zamorčeta je brzo ekscizirano i isprano u oksigeniranom (zasićenom kiseonikom) perfuzionom puferu. U aortu je uvedena kanila i osigurana sa ligaturom. Retrogradna perfuzija nastupila je odmah pošto je srce stavljeno u termoatatski regulisanu vlažnu komoru Langendorff-ovog aparata (Hugo Sachs Elektronik, KG) . Modifikovan Taj rod (Tvrode) rastvor (37°C) , uravnotežen u termostatski kontrolisanom loptastom (bulb) oksigenatoru sa karbogenom (carbogen (95 % 02i 5 % C02) ) upotrebljen je kao perfuzioni pufer. Sastav Taj rod (Tvrode) rastvora je (u mM): NaCl 135; MgCl2x 6H20 1; KC1 5; CaCl2x 2H20 2; NaHC0315; Na2HP04x 2H20 1; glukoza 10; pH 7.3-7.4. Perfuzioni pufer se dovodi na vrh oksigenatora pomoću pumpe i tera automatski pomoću svog regulatora/kontrolora. Potom se pufer napaja u balone (bulbs)oksigenatorske komore pomoću rotirajućeg diska. Disperguje se obrazovanjem tankog fluidnog sloja (film) na velikoj unutrašnjoj površini oksigenatora u 02/C02atmosferi dovodeći do zasićenja perfuzata sa kiseonikom (parcijalni pritisak 660mmHg na 37°C) .

Eksperimenti se izvode pod konstantnim uslovima pritiska (50mmHg). Posle kratke predstabilizacije(10 minuta) lateks balon (veličina 4) se pažljivo uvodi u levu komoru kroz levu pulmonarnu venu i levi atrijum. Lateks balon se spaja za kanilu od nerđajućeg čelika spojenu sa transduktorom pritiska. Lateks balon, kanila i komora transduktora pritiska se pažljivo pune sa etilen glikol/voda (1:1) smešom izbegavajući sve vazdušne mehuriće. Izovolumetrijski levi ventrikularni /komorni pritisak je beležen pomoću transduktora pritiska. Na početku eksperimenta, zapremina balona je podešena da se dobije dijastolični pritisak od približno 5mmHg. Pre početka eksperimenta dopušta se da se srce stabilizuje daljih 30 do 50 minuta. Sistolični i krajnji dijastolični levi komorni /ventrikularni pritisci se beleže radi izračunavanja maksimalnih pozitivnih i negativnih derivativa levog ventrikularnog pritiska.

Rezultati

EC50 "vrednosti (uM) različitih jedinjenja prema pronalasku na maksimalni pozitivni derivativ sistoličnog pritiska leve ventrikule/komore su prikazani u tabeli 2.

Da bi se dalje ilustrovao pronalazak, ali ne ograničavajući ga, daju se sledeći primeri. Tačke topljenja su određivane na na Rajhertovoj (Reichert) ploči aparature za tačku topljenja i nisu korigovane. NMR spektri su određivani pomoću Bruker ARX 400 spektrometra sa internim TMS kao referencom (0 ppm).

PRIMERI

Primer 1 (intermedijarno jedinjenje)

(R)-6-{4-hidrazino-fenil)-5-metil-4,5-dihidro-2Jf piridazin-3-on

Mala modifikacija postupka opisanog u J.Med.Chem. (1990), 33(10), 2870-2875 upotrebljena je na sledeći način. Rastvor natrijum nitrita (1.7g)u vodi (12.5ml) dodaje se lagano na 0-5°C u rastvor (R)-6-(4-aminofenil)-5-metil-4,5 dihidro-2H-piridazin-3-ona (5g) u IM hlorovodonične kiseline (75ml). Dobijeni rastvor se meša u kupatilu sa ledom u toku 5 minuta i zatim se dodaje polako u rastvor kalaj(Il)hlorid dihidrata (17g) u IM hlorovodoničnoj kiselini (150ml) održavajući reakcionu temperaturu ispod 5°C. Rastvor se meša na ledu tokom četrdeset minuta a onda se brzo dodaje rastvor 50% NaOH (75ml). Dobijena smeša se meša u kupatilu sa ledom dok temperatura ne dostigne nula stepeni Celzijusa. Kristali se filtriraju i peru razblaženim amonijakom. Prinos: 5.0g, 93%.

HPLC: enantiomerno čist.

'H NMR (400 MHz, DMSO-ćfe): 6 = 1.04 (d, 3H, CH3), 2.17 (d, IH, J = 16

Hz), 2.60 (m, IH), 3.29 (m, IH), 4.04 (s, 2HTNH2), 6.77 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.09 (b,

IH, NH), 7.54 (d, 2H, J = 8 Hz), 10.66 (s, IH, NHCO).

Primer 2

(R) -6-{4- [N' - (4-Hidroksi-3-metoksi-2-nitro-benziliden) - hidrazino]-fenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

Rastvor 4-hidroksi-3-metoksi-2-nitro-benzaldehida (1.6g) u etanolu (15ml) dodaje se u suspenziju (R)-6-(4-hidrazino-fenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (1.75g) u etanolu (20 ml) i dobijena smeša se refluksuje dva sata. Dobijeni kristali se filtriraju na sobnoj temperaturi i peru sa etanolom. Prinos 2.37 g. HPLC: čistoća 99.4 % , optička čistoća 99.8 %.

'H NMR( DMSO- d6) :8 = 1.06 (d, 3H, CH3), 2.18-2.22 (m, IH), 2.64 (m,lH), 3.34 (m, 1 H), 3.84 (s, 3H, CH30), 6.98 (d, 2H), 7.08,(d, IH), 7.37 (d. IH), 7.66 (d, 2H), 7.67 (s, IH), 10.68 (s, IH, NH), 10.77 (s, IH, NHCO).

Dalji primeri

Sledeća jedinjenja se sintetizuju prema Opštem postupku 1 (kao što je dato primerom u prethodnom primeru ) ili prema Opštem postupku 2.

Opšti postupak 1:

Refluksuje se smeša derivata hidrazina (II) i derivata benzaldehida (III) u pogodnom rastvaraču (etanol, 2-propanol, acetonitril ili sirćetna kiselina) u toku 1-24 sati. Filtrira se proizvod.

Opšti postupak 2:

Zagreva se čista smeša derivata hidrazina (II) i ketona (III) na 140-170 °C pod inertnom atmosferom. Triturira se sa etil acetatom i filtrira proizvod.

Sledeća jedinjenja se sintetizuju prema opštem postupku 1 ukoliko nije drugojačije specificirano.

Primer 3.

2,6-Đihidroksi-3-{[ 4-(4-metil-6-okso-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-fenil]-hidrazonometil}-etil estar benzojeve kiseline

Prinos 73 % , tačka topljenja: 203-208° C

'H NMR (DMSO-40: 5 = 1.06 (d, 3H), 2.20-2.23 (m, IH), 2.64-2.68 (m, IH), 3.30-3.33 (m, IH), 3.83 (s, 3H, COOCH3), 6.49 (d, IH), 6.93 (d, 2H)? 7.40 (d, IH), 7.69 (d, 2H), 8.09 (s, IH), 10.40 (s, IH), 10.57 (s, IH), 10.76 (s, IH). 11.54 (s IH).

Primer 4

6-{4-[N'-(2,4,5-trihidroksi-benziliden)-hidrazino]-fenil}-5- metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

Prinos: 82 %, tačka topljenja: 286-290°C

'H NMR (DMSO-4,): 5 = 1.06 (d, 3H), 2.18-2.22 (m, IH), 2.61-2.67 (m, IH), 3.30- 3.35 (m, IH), 6.32 (s IH), 6.93-6.95 (m, IH), 7.66 (d, 2H), 8.03 (s, IH),

8.42 (s, IH), 9.24 (s, IH), 9.76 (s, IH), 10.32 (s, IH), 10.74 (s, IH).

Primer 5.

6- {4-[N'-(2-Hidroksi-5-nitro-benziliden)-hidrazino]-fenil}-5-metil-4,5-dihidro-2ff-piriđazin-3-on

Prinos: 89 %, tačka topljenja: 299-300°C

'H NMR (DMSO-40: S = 1.07 (d, 3H), 2.19-2.23 (m, IH), 2.63-2.68 (m, IH), 3.31- 3.37 (m, IH), 7.05-7.10 (m ,3H), 7.72 (d, 2H), 8.05-8.08 (m ,1H), 8.21 (s, IH), 8.55-8.56 (m , IH), 10.78 (s, IH), 10.89 (s, IH), 11.61 (s, IH).

Primer 6.

6- {4- [N' - (4-Hidroksi-3-metoksi-2-nitro-berxziliden") - hidrazino] -fenil} -5-metil-4, 5-dihidro-2H-piridazin-3-on

Prinos: 87 %, tačka topljenja: 235-239°C

'H NMR (DMSO-Jtf): 5 = 1.06 (d, 3H), 2.18-2.22 (m, IH), 2.62-2.68 (m, IH),, 3 31-3.34(m ,1H), 3.84 (s, 3H, CH30), 6.98 (d, 2H), 7.08 (d, IH), 7.37 (d, IH), 7.65 (d, 2H), 7.67 (s, IH), 10.67 (s, IH), 10.76 (s, IH).

Primer 7.

6-{4-[N'-(2,3-Dihidroksi-benziliden) -hidrazino]-fenil}-5-metil-4,5-dihidro-2ff-piriđazin-3-on

Prinos: 69 %, tačka topljenja: 245-247°C

'H-NMR(DMSO-rf6):5 = 1.06 (d, 3H), 2.19-2.23 (m IH), 2.64-2.68 (m, IH), 3.33-3.38 (m, IH), 6.68-6.77 (m, 2H), 6.99-7.03 (m, 3H), 7.70 (d, 2H), 8.17 (s, IH), 9.2 (b, IH), 9.95 (s, IH), 10.63 (s, IH), 10.77 (s, IH).

Primer 8

6- {4- [N' - (2, 5-Dihidroksi-benziliden) -hidra zino]-fenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

Prinos: 89 %, tačka topljenja: 317-320°C

'H-NMR (DMSO-40: 5= 1.06 (d, 3H), 2.18-2.22 (m, IH), 2.62-2.68 (m, IH), 3.30-3.36 (m, IH), 6.59-6.62 (m, IH), 6.69-7.03 (m, IH), 7.68 (d, 2H), 8.12 (s, IH), 8.82 (s, IH), 9.57 (s, IH), 10.57 (s, IH), 10.76 (s, IH).

Primer 9

6-{4- [N'- (3,4-Dihidroksi-2-nitro-benziliden) -hidrazino] - fenil}-5-metil-4, 5-dihidro-2tf-piridazin-3-on

Prinos:70 %, tačka topljenja: 239-241°C

'H-NMR ( DMSO- dt) : 5 = 1.06 (d, 3H), 2.18-2.22 (m, IH), 2.61-2.67 (m, IH), 3.33-3.38 (m, IH), 6.94-6.98 (m, IH), 7.06 (d, IH), 7.64-7.66 (m, 3H, ArH, CH=N), 9.94 (b, IH), 10.48 (b, IH), 10.59 (s, IH), 10.75 (s. IH).

Primer 10

2-{[4-(4-Metil-6-okso-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-fenil]-hidrazonometil}-benzojeva kiselina

Prinos: 61 %, tačka topljenja: 250-251°C

1 H-NMR(DMSOrftf):8 = 1.12 (d, 3H), 2.25-2.30 (ra, IH), 2.72-2.78 (m, IH), 3.42-3.51 (m, IH), 7.72 (d, 2H), 7.90-7.95 (m, 3H), 7.98-8.05 (m, 2H), 8.34-8.36 (m IH), 8.61 (s, IH), 11.03(s, IH).

Primer 11

6-{4-[N'-(2-trifluorometil-benziliden)-hidrazino]-fenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

Prinos:62%, tačka topljenja: 113-115°C

'H-NMR (DMSO^): 8= 1.06 (d, 3H), 2.19-2.23 (m, IH), 2.63-2.69 (m, irij, 3.33-3.37 (m, IH), 7.14 (d, 2H), 7.50-7.52 (m,lH), 7.68-7.75 (m, 4H),

8.19-8.27 (m, 2H), 10.79 (s, IH), 11.04(s, IH).

Primer 12

Sirćetna kiselina 2-metoksi-4-{[4-(4-metil-6-okso-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-fenil]-hidrazinometil}-3-nitro-fenil estar

Prinos:65 %, tačka topljenja: 220-223°C

'H-NMR (DMSO-afc): 5 = 1.07 (d, 3H), 2.18-2.23 (m, IH), 2.38 (s, 3H, OCOCH3), 2.62-2.67 (m, IH), 3.33-3.38 (m, IH), 3.85 (s, 3H), 7.03 (d, 2H), 7.46 (d, IH), 7.60 (d, IH), 7.72 (d, 2H), 7.75 (s, IH), 10.79 (s, IH), 10.98 (s, IH).

Primer 13

6-(4-{N' -[1-(3,5-Dihidroksi-fenil) etililiden]-hiđraziono}-fenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

Naslovno jedinjenje se dobij a prema opštem postupku 2. Prinos: 27 %, tačka topljenja: 162-166°C

'H NMR (400 MHz, DMSO-4*): 5 = 1.07 (d, 3H), 2.17 (s, 3 H), 2.18-2.22 (m, IH), 2.62-2.68 (m, IH), 3.35-3.41 (m, IH), 6.17 (s, IH), 6.67 (s, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 9.21 (s, IH), 9.44 (s, IH), 10.75 (s, IH).

Primer 14

6-(4-{N' -[1-(2,4-Dihidroksi-fenil) -3-(3, 4-dimetoksi-fenil) -propiliden]-hidrazino}-fenil) -5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

Naslovno jedinjenje se dobij a prema opštem postupku 2. Prinos: 71 %, tačka topljenja: 135-140°C

'H NMR (400 MHz, DMSO-^): 8 = 1.07 (d, 3H), 2.19-2.23 (m IH), 2.64-2.67 (mr IH), 2.77 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.31-3.33 (m IH), 3.69 (s, 3H, OCH3), 3.75 (s, 3H, OCH3), 6.29-6.35 (m, 2H). 6.83-6.87 (m 2H), 6.93 (d, IH), 7.03 (d, 2H), 7.36 (d, IH), 7.71 (d, 2H), 9.1 (s, IH), 9.5 (s, IH), 10.78 (s, IH), 12.91 (s, IH).

Primer 15

4- (4-{N' -[(2,4-Dihidroksi-fenil)-fenil-metilen]-hidrazino}-fenil)-2H-ftalazin-l-on

Naslovno jedinjenje se dobij a prema opštem postupku 2. Prinos: 95 %, tačka topljenja: 160-170°C

'H NMR (400 MHz, DMSO-^): 6 = 6.7 (rra H), 7.3-7.9 (m,13 H), 8.3 (m,l H), 10.1 (s,lH), 10.7 (S,1H), 12.1 (s.lH), 12.7(s,lH).

Primer 16

4-(4-{N' -[(2,4-Dihidroksi-fenil)-(4-hidroksi-fenil)-metilen]-hidrazino}-fenil)-2H-ftalazin-l-on

Naslovno jedinjenje se dobij a prema opštem postupku 2. Prinos: 95 %, tačka topljenja: 150-160C

<:>H NMR (400 MHz, DMSO-4,): 5 = 6.3 (m,2H), 6.8 (m,2 H), 7.4-7.9 (m,10H),

S.3 (m,lH), 10.1 (s,IH), 10.2 (s,lH), 10.4 (s,lH), 12.1 (s.lH), 12.7 (s,lH)

Primer 17

4- (4-{N'-[Bis- (2,4-dihidroksi-fenil)-metilen]-hidrazino}-fenil)-2H-ftalazin-l-on

Naslovno jedinjenje se dobij a prema opštem postupku 2. Prinos: 60 %,tačka topljenja: 140-146°C

<!>HNMR (400 MHz,ĐMSO- d6) :6 = 63 (m,4H), 7.1-8.3 (m,10H), 10.1 (s,IH), 10.2 ts,2H), 11.2 (s,2H) 12.7(s,lH).

Primer 18

4-{4-[N'(2,4-Dihidroksi-benziliden)-hidrazino]-fenil}-2H-ftalazin-l-on

Prinos: 50 %, tačka topljenja: 278-283°C

'H NMR (400 MHz,DMSO- d6) :5 = 6.3(m,lH),6.4(m,lH).7,.4-7,.9 (m,8H), 8.3(m,lH),8.9(s,lH), 10.3 (s,IH),12.8 (s,lH),13.4 (s.IH).

Primer 19

6-{4- [N'-(4-Metansulfonilbenziliden) hidrazino]fenil}-5-metil-4, 5-dihiđro-2H-piridazin-3-on

Prinos: 54.3 %, tačka topljenja: 130-137°C

'H NMR (400 MHz, DMSO-d*): 5 = 1.08 (d. 3H. CH3), 2.21 (d, 1H. CH), 2.66 (d of d, IH, GH), 3.22 (s, 3H, CH3), 3.33 (m, IH, CH), 7.17 (d, 2H, CH), 7.71 (d, 2H, CH), 7.97 (s, IH, CH), 10.79 (s, IH, NH), 10.95 (s, IH, NH).

Primer 20

3-{[4-(4-Metil-6-okso-l,4,5,6-tetrahidropiridazin-3-il) fenil] -hidrazonometil}-benzonitril

Prinos: 60 %, tačka topljenja:220-224°C

'H NMR (400 MHz, DMSO-d«): 8 = 1.08 (d, 3H, CH3), 2.22 (d, 1H, CH), 2.66 (đ of d, IH, CH), 3.35 (m, IH, CH), 7.16 (d, 2H, CH), 7.59 (t, IH, CH), 7.69 (d, 2H, CH), 7.74 (d, IH, CH), 7.92 (s, IH, CH), 8.01 (d, IH, CH), 8.10 (s, IH, CH). 10.78 (s, IH, NH), 10.86 (s, IH, NH).

Primer 21

6-{4- [N'-(2,4-Dihidroksi-benziliđen) hidrazino]fenil}-5-metil-2H-piridazin-3-on

Proizvod se prekristalisava iz dimetilformamida.

Prinos: 55 %, tačka topljenja: 303-310°C

'H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 = 2.16 (s, 3H, CH3), 6.35 (m, 2H, CH), 6.79 (s, IH, CH), 6.97 (d, 2H, CH), 7.34 (m, 3H, CH), 8.10 (s, IH, CH), 9.69 (s, IH, OH), 10.33 (s, IH, NH), 10.63 (s, IH, OH), 12.90 (s, IH, NH).

Primer 22

6-{4-[N'-(4-Hidroksi-3-metoksi-2-nitrobenziliden) hidrazino] fenil} -5-metil-2H-piridazin-3-on

Prinos: 71.0 %, Tačka topljenja 264-268°C

'H NMR (400 MHz, DMSO-de): 5 = 2.15 (s, 3H, CH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 6.79 (s, IH, CH), 7.01 (d, 2H, CH), 7.09 (d, IH, CH), 7.33 (d, 2H, CH), 7.38 (d, IH, CH),

7.68 (s, IH, CH), 10,62 (s, IH, NH), 10.65 (s, IH, OH), 12.91 (s, IH, NH).

Primer 23

6-{4-{N' - [1- (2,4-Dihidroksifenil)etiliden] hidrazino}fenil}-5-metil-2H-piridazin-3-on

Naslovno jedinjenje se dobij a prema opštem postupku 2. Proizvod se refluksuje u propionitrilu sa sirćetnom kiselinom kao katalizatorom

Prinos 32 %, tačka topljenja 299-303°C

'H NMR (400 MHz, DMSO-d*): 5 = 2.16 (d, 3H, CH3), 2.35 (s, 3H, CH3), 6.28 (d,

IH, CH), 6.33 (d of d, IH, CH), 6.79 (d, IH, CH), 7.07 (d, 2H, CH), 7.38 (d, IH,

CH), 7.39 (d, 2H, CH), 9.50 (s, IH, NH), 9.69 (s, IH, OH), 12.92 (s, IH, OH), 12.97

(s, IH, NH).

Primer 24

6-{4- [N' (2, 4 -Dihidroksibenziliden) hidrazino] fenil}-2,5-dimetil-2H-piridazin-3-on

Prinos 82 %, tačka topljenja 266-269°C

'H NMR (400 MHz, DMSCKk): 8 = 2.16 (d, 3H, CH3), 3.66 (s, 3H, CH3), 6.32 (d,

IH, CH), 6.34 (d of d, IH, CH), 6.84 (d, IH, CH), 6.97 (d, 2H, CH), 7.32 (d, IH,

CH), 7.36 (d, 2H, CH), 8.10 (s, IH, CH), 9.69 (s, IH), 10.36 (s, IH), 10.61 (s, IH).

Primer 25

6-{4-[N'(2,4-Dihiđroksibenziliden) hidrazino]fenil}-2-metil-2H-piridazin-3-on

Prinos 82,4 %, tačka topljenja 304-306°C

'H NMR (400 MHz, DMSO-ck): 8 = 3.72 (s, 3H, CH3), 636 (m, 2H, CH), 6.99 (m,

3H, CH), 7.36 (d, IH; CH), 7.76 (d, 2H, CH), 7.96 (d, IH, CH), 8.12 (s, IH, CH),

9.72 (s, IH), 10.44 (s, IH), 10.57 (s, IH).

Primer 26

6-{4-{N'-[1-(2,4-Dihidroksifenil)etiliden] hidrazino} fenil}-2-metil-2H-piridazin-3-on

Rastvor 6-(4-hidrazinofenil)-2-metil-2H-piridazin-3-ona (0.78g) i 2,4-dihidroksi-acetofenona (0.55g) u acetonitrilu (20.Omi) se zagreva pod refluksom u toku 5 sati. Kristali koji se obrazuju na sobnoj temperaturi se profiltriraju. Pri hlađenu filtrata preko noći prozvod iskristališe. Ovaj se profiltrira, pere sa toplim etanolom i suši pod smanjenim pritiskom. Prinos 5.6 %, tačka topljenja 263-268°C

'H NMR (400 MHz, DMSO-ds): 5 = 2.35 (s, 3H, CH3). 3.72 (s, 3H, CH3), 6.30 (s,

IH, CH), 6.34 (d, IH, CH), 6.99 (d, IH, CH), 7.09 (d, 2H, CH), 7.39 (d, IH, CH),

7.82 (d, 2H, CH), 7.99 (d, IH, CH), 938 (s, IH, NH), 9.71 (s, IH, OH), 12.90 (s, 1H.OH).

Primer 27

6-{4-{N'-[1-(2,4-Dihidroksifenil) propiliden] hidrazino} fenil}-2-metil-2H-piridazin-3-on

Naslovno jedinjenje dobij a se prema opštem postupku 2

Prinos 29 %, tačka topljenja 225-233°C

<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d*): 6 = 1.15 (t, 3H, CH3), 2.87 (q, 2H, CH2), 3.73 (s, 3H, CH3), 6.33 (đ, IH, CH), 6.37 (d of d, IH, CH), 6.99 (d, IH, CH) 7.13 (d, 2H, CH), 7.37 (d, IH, CH), 7.82 (d, IH, CH), 7.99 (d, IH,CH), 9.67 (s, IH). 9.73 (s, IH), 12.98 (s, IH).

Primer 28

6- {4 - [N' - (2, 4-Dihidroksi-3-etilbenziliden) hidrazino] fenil} -2-metil-2H-piridazin-3-on

Prinos 37 %, tačka topljenja 262-266°C

'H NMR (400 MHz, DMSO-d*): 5 = 1.08 (t, 3H, CH3), 2.61 (q, 2H, CH2), 3.71 (s, 3H, CH3), 6.43 (d, IH, CH), 6.96 (d, 2H, CH), 6.99 (d, IH, CH), 7.01 (d, IH, CH), 7.79 (d, 2H, CH), 7.96 (d, IH, CH), 8.05 (s, IH, CH), 9.67 (s, IH), 10.49 (s, IH), 11.30(s, IH).

Primer 2 9

4-(2,4-Dihidroksifenil) - 4-{ [4-(l-metil-6-okso-l,6-dihidropiridazin-3-il) fenil] hidrazono}buterna kiselina

Naslovno jedinjenje dobij a se prema opštem postupku 2 Prinos 15.9 %, tačka topljenja 138-141°C

<l>H NMR (400 MHz, DMSO-dfi): 5 = 2.51 (t, 2H, CH2), 3.06 (t, 2H, CH2), 3.72 (s, 3H, CH3), 6.30 (s, IH, CH), 6.34 (d, IH, CH), 7.01 (d, IH, CH), 7.10 (d, 2H, CH), 7.32 (d, IH, CH), 7.83 (d, 2H, CH), 7.01 (d, IH, CH), 9.72 (s, IH), 9.78 (s, IH), 12.31 (s, IH), 12.74 (s, IH).

Primer 30 (intermedijar).

6- (4-hidraziriofenil) -5-metil-2H-piridazin-3-on

Naslovno jedinjenje dobija se iz 6-(4-aminofenil)-5-metil-2H-piridazin-3-ona slično kao 6-(4-hidrazinofenil)-5-metil-4,5-dihidro-2ff-piridazin-3-on

'H NMR (400 MHz, DMSO-d«): 8 = 2.13 (s, 3H, CH3), 4.11 (s»2H, NH2), 6.75 (s,

IH, CH), 6.81 (d, 2H, CH), 6.95 (s, IH, NH), 7.21 (d, 2H, CH), 12.82 (s, IH, NH).

Primer 31 (intermedijar).

6-(4-hidrazinofenil)-2, 5-đimetil-2if-piridazin-3-on

Naslovno jedinjenje dobija se iz 6-(4-aminofenil)-2,5-dimetil-2H-piridazin-3-ona slično kao 6-(4-hidrazinofenil)-5-metil-4,5-dihidro-2fi'-piridazin-3 -on

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-ds): 8 = 2.14 (d, 3H, CH3), 3.63 (s, 3H, CH3), 4.12 (s,

2H, NH2), 6.81 (d, 2H, CH), 6.82 (d, IH, CH), 6.98 (s, IH, NH), 7.22 (d, 2H, CH).

Primer 32 (intermedijar).

6-(4-hidrazinofenil)-2-metil-2H-piridazin-3-on

Naslovno jedinjenje dobija se iz 6-(4-aminofenil)-2-metil-2H-piridazin-3-ona slično kao 6-(4-hidrazinofenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

'H NMR (400 MHz, DMSO-d*): 8= 3.69 (s, 3H, CH3), 4.18 (s, 2H, NH2), 6.83 (d,

2H, CH), 6.94 (d, IH, CH), 7.11 (s, IH, NH), 7.65 (d, 2H, CH), 7.93 (d, IH, CH).

Primer 33

6-(4-{N'- [1- (2,4-Dihidroksi-fenil) etiliden]hidrazino}-fenil) -5-metil-4, 5-dihidro-2H-piridazin-3-on

Naslovno jedinjenje dobija se prema opštem postupku 2 Prinos 74 %, tačka topljenja: 259-261°C

'H NMR(DMSO-4$):5= 1.07 (d, 3H), 2.21 (d, IH), 2.35(s, 3H), 2.63-2.68 (m, IH), 3.30-3.36 (m, IH), 6.28 (d, IH), 6.34 (q, IH), 7.03 (đ, 2H), 7.37 (d, IH), 7.71 (d, 2H), 9.57 (s, IH), 9.70 (s, IH), 10.78 (s, IH), 12.91 (s IH).

Primer 34

6- (4-{N' - [Bis- (2,4-dihidroksi-fenil) -metilen] -hidrazino}-fenil) -5-metil-4, 5-dihidro-2H-piridazin-3-on

Naslovno jedinjenje dobija se prema opštem postupku 2 Prinos: 13 %, tačka topljenja: 150->175°C

'H NMR( DMSO- ds) :8 = 1.06 (d, 3H), 2.19 (d, IH). 2.61-2.67 (m. IH), 3.30-3.36 (m, IH), 6.16 - 6.19 (q, IH), 6.03 (d, IH), 637 - 6.39 (q, IH), 6.47 (d, IH), 6.55 (đ, IH), 6.84 (d, IH), 7.02 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 8.93 (broad, IH), 9.72 (broad, 3H), 10.76 (s, IH), 12.71 (s IH).

Primer 35

6 - {4-{N' - [1- (2, 5-Dihidroksi-fenil) etiliden]hidrazino} - fenil) -5-metil-4, 5~dihiđro-2tf-piridazin-3 -on

Naslovno jedinjenje dobija se prema opštem postupku 2 Prinos 73 %, tačka topljenja: 279-284°C

'H NMR (DMSO-4j): 5 = 1.08 (d, 3H), 2.21 (d, IH), 2.34 (s, 3H), 2.63-2.69 (m, IH), 3.32-3.38 (m, IH), 6.66-6.73 (m, 2H), 6.93 (s, IH), 7.09 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 8.85 (s, IH), 9.73 (s, IH), 10.80 (s, IH), 11.85 (s. IH).

Primer 36

6-{4- [N' -(2,4-Dihidroksi-benziliden) -hidrazino]-fenil }-5-etil-4,5-dihidro-2H-piriđazin-3-on

Prinos 29 %, tačka topljenja: 270-275°C

'H NMR (DMSO-rfd): 5 = 0.87 (t, 3H), 1.38-1.54 (m, 2H), 2.36 (d, IH), 2.56-2.62 (q, IH), 3.12-3.38 (m, IH), 6.32 (m, 2H), 6.93 (d, 2H), 7.33 (d, IH), 7.67 (d, 2H), 8,08 (s, IH), 9.68 (s, IH), 10.34 (s, IH), 10.55 (s IH), 10.71 (s, IH).

Primer 37

N-[4-{l-{[4-(4-Metil-6-okso-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il) -fenil] -hidrazono}-etil) -fenil] -acetamid

Naslovno jedinjenje dobija se prema opštem postupku 2 Prinos 41 %, tačka topljenja: 145-155°C

'H NMR (DMSO-^d): S = 1.07 (d, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.23 (d, IH), 2.24 (s, 3H), 2.61 - 2.68 (m, IH), 3.30-3.36 (ni, IH), 7.24 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 9.45 (s, IH), 10.01 (s, IH), 10.75 (s, IH).

Primer 38

6- (4-{N' - [1- (2,4-Dihidroksi-3-metil-fenil) -etiliden] - hidrazino} -fenil) -5-metil-4, 5-dihidro-2H-piridazin-3-on Prinos 47 %, tačka topljenja: 244-248°C

'H NMR PMSO-40: 6 = 1.07 (d, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.20 (d, IH), 2.63-2.68 (m, IH), 3.30-3.36 (m, IH), 6.43 (d, IH), 6.91 (d, 2H), 7.01 (d, IH), 7.70 (d, 2H), 8.05 (s, IH), 9.69 (s, IH). 10.46 (s, IH), 10.76 (s, IH), 11.31 (s, IH)

Primer 39

6-{4- [N' -(3-Acetil-2,4-dihidroksi-benziliden)-hidrazino] - fenil}-5-metil-4,5-đihidro-2H-piridazin-3-on

Prinos 72 %, tačka topljenja: 268-270°C

'H NMR(DMSO-dtf):S = 1.07 (d, 3H), 2.20 (d, IH), 2.61-2.66 (m, IH), 2.69 (s,

3H), 330-3.36 (m, IH), 6.53 (d, IH), 6.98 (d, 2H), 7.70 (m, 3H), 8.15 (s, IH), 10.56 (s, IH), 10.76 (s, IH), 11.89 (s, IH), 13.91 (s, IH)

Primer 40

6-{4- [N' - (3-Etil-2,4-dihidroksi-benziliden)-hidrazino]-fenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piriđazin-3-on

Prinos 36 %, tačka topljenja: 238-240°C

'H NMR (DMSO-40:5 = 1.05-1.09 (m, 3H, 3H), 2.21 (d, IH), 2.60-2.64 (m, 3H), 330-3.36 (m, IH), 6.42 (d, IH), 6.90 (d, 2H), 7.00 (d, IH), 7.71 (d, 2H), 8.04 (s, IH), 9.65 (s, IH), 10.46 (s, IH), 10.76 (s, IH), 11.31 (s, IH).

Primer 41

N-(3-Hidroksi-4{ [4-{4-metil-6-okso-l, 4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-fenil]-hidrazonometil}-fenil)-acetamid Prinos 39 %, tačka topljenja: 269-275°C

<l>RNMR (DMSO^f): 5 = 1.07 (d, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.20 (d, IH), 2.61-2.67 (m,

IH), 3.28-3.34 (m, IH), 6.97-7.01 (m, 3H), 736 (d, IH), 7.49 (d, IH), 7.68 (d, 2H), 8.12 (s, IH), 9.96 (s, IH), 10.42 (s, IH), 10.52 (s, IH), 10.75 (s, IH).

Primer 42

6-{4- [N' -(2 , 4-Dihlor-benziliden)-hidrazino]-fenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

Prinos 53 %, tačka topljenja: 252-254°C

'H NMR (DMSO-rftf): 8 = 1.07 (d, 3H), 2.21 (d, IH), 2.63-2.68 (m, IH), 3.28-3.37 (m, IH), 7.13 (d, 2H), 7.45 (q, IH), 7.64 (d, IH), 7.70 (d, 2H), 8.04 (d, IH), 8.19 (s, IH), 10.78 (s, IH), 11.02(s, IH)

Primer 43

6-{4- [N' - (2, 4-Dihidroksi-3-propil-benziliden) -hidrazino] - fenil}-5-metil-4,5-dihidro-2tf-piridazin-3-on

Prinos 61 %, tačka topljenja: 160-170°C

'HNMR (DMSCWtf): 8 = 0.92 (t, 3H), 1.07 (d, 3H),1.48-1.53 (m,2H), 2.21 (d, IH), 2.55-2.58 (m, 2H), 2.62-2.68 (m, IH), 3.30-3.35 (m, IH), 6.42 (d, IH), 6.91 (d, 2H), 7.00 (d, IH), 7.70 (d, 2H), 8.04 (s, IH), 9.25 (s, IH), 10.45 (s, IH), 10.76 (s, IH), 11.29 (s, IH)

Primer 44

6-{4-[N'-(3-Butil-2,4-dihidroksi-benziliden)- hidrazino]-fenil} -5-metil-4,5-dihidro-2Jf-piridazin-3-on

Prinos 74 %, tačka topljenja: 218°C

'H NMR (DMSO-4f): 8 = 0.91 (t, 3H), 1.07 (d, 3H), 1.29-1.38 (m, 2H), 1.45-1.51 (m, 2H), 2^1 (d, IH), 2.57-2.68 (m, 2H, IH), 3J9-3.36 (m, IH), 6.42 (d, IH), 6.91 (d, 2H), 6.99 (d, IH), 7.71 (d, 2H), 8.04 (s, IH), 9.62 (s, IH), 10.46 (s, IH), 10.76 (s, IH), 11.28 (s, IH).

Primer 45 (intermedijar)

6-(3-Hidrazinofenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

Naslovno jedinjenje se dobija upotrebljavajući postupak, iz primera 1 polazeći od 1.5g 6-(3-aminofenil)-5-metil-4,5-đihidro-2H-piridazin-3-ona (J.Med.Chem. 1974 17(3)). Proizvod se izoluje (posle dodatka rastvora natrijum hidroksiđa) ekstrakcijom u tetrahidrofuranu. Kristalizacija iz acetonitrila daje l.Og naslovnog jedinjenja. I-HNMR (DMSO-d6,400 MHz): 1.06 (d, 3H), 2.22 (d, IH), 2.66 (dd, 1H):3.30 (m, IH), 3.97 (s, 2H). 6.78 (s, IH), 6.81 (m, IH), 6.98 (m, IH), 7.14 (t, IH), 7.23 (t, IH), 10.86 (s, IH).

Primer 46

6- (3-{N- [Bis(2,4-dihidroksi-fenil)metilen]hidrazino}-fenil)-5-metil-4,5-dihidro-2tf-piridazin-3-on

Smeša 6-(3-Hidrazinofenil)-5-metil-4, 5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (0.38g), 2,2',4,4'-tetrahidroksibenzofenona (0.51g), sirćetne kiseline (0.4ml), i acetonitrila (7.Omi) se refluksuje u toku 20 sati. Rastvarači se uklanjaju uvakuumui proizvod se odvaja koristeći hromatografiju na koloni (silikagel; toluol, etilacetat, sirćetna kiselina 8:3:3). Kristalizacija iz smeše etil acetata i dihlormetana daje 290mg proizvoda, tačke topljenja 195-205°C.

1-HNMR (DMSO-d6,400 MHz): 1.08 (d, 3H), 2.23 (d, IH), 2.68 (dd, IH), 3.31 (m, IH), 6.17 (dd, IH), 6,30 (d, IH), 6.36 (dd, IH), 6.46 (d IH), 6,57 (d, IH), 6,83 (d.

IH), 7.01 (m, IH), 7.19 (m,lH), 73 (t, IH), 7,45 (t, IH), 10,92 (s, IH), 8-14 ( široki singleti, 5H)

Primer 47

6-{4-[N-(2,4-Dihidroksi-5-nitrobenziliden)hidrazino]fenil}-5-metil-4,5-dihidro-2Jf-piridazin-3-on

6-(4-Hidrazinofenil)-5-metil-4,5-dihiđro-2H-piridazin-3-ona (1.10g), 2,4-dihidroksi-5-nitrobenzaldehida (0.92 g) i sirćetne kiseline (2Omi) se sjedinjava i dobijena smeša se refluksuje u toku 20 min. Smeša se ohladi do sobne temperature i proizvod se profiltrira, prinos l.,95g solvatiranih kristala sa 1 molom sirćetne kiseline, tačka topljenja oko 290°C uz razlaganje.

] -HNMR (DMSO-d6,400 MHz):1.08 (d, 3H), 1.91 (s, 3H). 2.22 (d. 1H), 2.66 (dd,

IH), 3.36 (m, IH), 6.58 (s. IH), 7.03 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 8.11 (s. IH), 8.34 (s, IH), 10.69 (s, IH), 10.76 (s, IH), 13.04 (s, IH), 13.58 (s, IH), 13.95 (s, IH).

Primer 48

6-{4-{N-[4-(Dimetilamino) benziliden] hidrazino}fenil}-5-metil-4,5-dihiđro-2H-piriđazin-3-on

6- (4-Hidrazinofenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona.(l.lg), 4-(dimetilamino) benzaldehida (0.83g), sirćetne kiseline (0.60 ml) i acetonitrila (15 ml) se sjedinjavaju i dobijena smeša se zagreva do ključanja, ohladi se do sobne temperature i proizvod se filtrira i pere sa acetonitrilom, prinos 1.50g, tačka topljenja 225-232°C.

1 -HNMR (DMSO-đ6,400 MHz): 1.07 (d, 3H), 2.21 (d, 1H), 2.64 (dd, IH), 2.94 (s,

6H), 3.34 (m, IH), 6.73 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.65 (d. 2H), 7.81 (s,

IH), 10.24 (s, IH), 10.73 (s, IH).

Primer 4 9

6-(4-{N-[1-(2,4-Dihidroksi-3-metilfenil) etiliden] hidrazino}fenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

Naslovno jedinjenje se dobija prema opštem postupku 2. Prinos 41 %, tačka topljenja 268-271°C.

I -HNMR (DMSO-d6,400 MHz): 1.07 (d, 3H), 2.20 (d, IH), 2.65 (dd, IH), 3.35 (m, IH), 6.40 (d, IH), 7.05 (d, 2H), 7.24 (d, IH), 7.73 (d, 2H), 9.55 (s, IH), 9.57 (s, IH), 10.77 (s, IH), 13.25 (s, IH).

Primer 50

6-{4-[N-(2,4-Dimetoksibenziliden)hidrazino]fenil}-5-metil-4, 5-dihidro-2J?-piridazin-3-on

Prinos 90 %, tačka topljenja 215-218°C

1-HNMR (DMSO-d6,400 MHz): 1.07 (d, 3H), 2.17 (d, IH), 2.63 (dd, IH), 3.31 (m, IH), 3.80 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.58-6.61 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.78 (d, IH), 8.16 (s, IH), 10.43 (s, IH), 10.73 (s, IH).

Primer 51

6-{4-[N-(2-Hidroksi-4-metoksibenziliden)hidrazino]fenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

Prinos 93 %, tačka topljenja 214-216°C

1-HNMR (DMSO-d6,400 MHz): 1.07 (d, 3H), 2.20 (d, IH), 2.64 (dd, IH), 3.34 (m, IH), 3.75 (s, 3H), 6.46-6.51 (m, 2H), 6.96 (d, 2H), 7.47 (d, IH), 7.68 (d, 2H), 8.12 (s, IH), 10.48 (s, IH), 10.66 (s, IH), 10.75 (s, IH).

Primer 52

6-{4-[N'-(4-nitrobenziliden)-hidrazino]-fenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

Prinos 80 %, tačka topljenja 216-217°C

IH NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 = l.08(d,3H), 2.21(d,lH), 2.63-2.66(m,lH), 3.29-3.3l(m,lH), 7.19(<UH), 7.72(d,2H), 7.72 (d,2H), 7.92(s,lH), 7.99(s,lH), 8.24(d,2H),10.80(s,lH), 10.10(s,lH)

Primer 53

6-{4-[N'-(2-Metoksi-benziliden)-hidrazino]-fenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piriđazin-3-on

Prinos 78 %, tačka topljenja 180-183°C

IH NMR (400 MHz, DMSOd6): 8 = 1.07(d,3H), 2.20(d,lH), 2.62-2.67(m,lH), 3.32-334(m,lH), 3.85(s,3H), 6.97-7.00<m,lH), 7.06(d,2H), 7.29-7.32(m, IH), 7.66 (d^H),7.87(d,lH),8JJ5(s,lH), 10.61(s,lH), 10.75(s,lH)

Primer 54

6-{4-[N'-(2-Hidroksi-benziliden)-hidrazino]-fenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

Prinos 90 %, tačka topljenja 265-268°C

lHNMR(400MHz,DMSO-d6): 8= 1.07(d,3H), 2.20(d,lH), 2.62-2.68(m,lH), 3.32-3.36(m,lH), 6.86-6.90(m,lH), 7.01(d,2H), 7.16-7.20(m, IH), 7.60 (d,2H), 7.69(d,lH), 8.20(s,lH), 10.37(s,lH), I0.64(s,lH), 10.76(s,lH)

Primer 55

6-{4-[N'-(4-Metoksi-benziliden)-hidrazino]-fenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

Prinos 82 %, tačka topljenja 172-174°C

IH NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 1.08(d,3H), 2.19(d,lH), 2.61-2.67(m,lH), 3.29- 3.3l(m,lH), 3.79(s,3H), 6.98(d,2H), 7.07(d,2H), 7.61 (d,2H), 7.66(s,2H), 7.87(s,lH), 10.43(s,lH), 10.75(s,lH)

Primer 56

2 , 6-Dihidroksi-3-{ [4- (4-metil-6-okso-l, 4, 5, 6-tetrahidro-piridazin-3-il)-fenil]-hidrazonometil}-benzojeva kiselina

Prinos 51 %, tačka topljenja 215-218°C

IH NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5= 1.06(d,3H), 2.20(d,lH), 2.61-2.67(m,lH), 3.30- 3.36(m,lH), 6.24(d,lH), 6.99(d,2H), 7.63(d,2H), 7.65(d,lH), 8.16(s,lH), 10.00(s,lH), 10.7!(s,lH), 10.90(s,IH)

Primer 57

6-{4- [N' - (2-Hidroksi-3-metoksi-benziliden) -hidrazino] - fenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

Prinos 93 %, tačka topljenja 210-213°C

IH NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1.08(d,3H), 2.20(d,lH), 2.62-2.67(m,lH), 3.35-3.39(m,lH), 3.81(s,lH) 6.82(t,lH), 6.93(d,lH), 7.02(d,2H), 7.22(d,lH), 7.69(d,2H), 8.21(s,lH), 9.88(s,lH), 10.64(s,lH), 10.77(s,IH)

Primer 58

6-{4-[N'-(2-nitro-benziliden)-hidrazino]-fenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

Prinos 77 %, tačka topljenja 250-253°C

IH NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 1.07(d,3H), 2.20(d,lH), 2.63-2.70(m,lH), 3.29-3.36(m,lH), 7.14(d,2H), 7.50-7.54(m,lH), 7.70(d, 2H), 7.71-7.75(m,lH), 7.99(d,lH),8.17(s,lH), 8.30(s,lH), 10.79(s,lH), ll.ll(s,lH)

Primer 59

6-{4-[N'-(2,6-Dinitro-benziliden)-hidrazino]-fenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

Prinos 20 %, tačka topljenja 216-218°C

IH NMR (400 MHz, DMSOkI6): 5 = 1.06(d,3H), 2.20(d,lH), 2.63-2.70(m,lH), 3.29- 3.36(m,IH), 6.96(d,2H), 7.68-7.74(m,3H), 8.Il(s,lH), 8.22(d,2H), 10.8I(s,lH), 11.29(s,lH)

Primer 60

4-{[4-(4-Metil-6-okso-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il) - fenil]-hidrazonometil}-benzonitril

Prinos 85 %, tačka topljenja 246-248°C

lHNMR(400MHz,DMSO^i6): 5= 1.07(d,3H), 2.21(d,lH), 2.63-2.67(m,lH), 3.30- 3.35(m,lH), 7.16(d,2H), 7.70(d,2H), 7.82 (d,2H), 7.84(d,2H), 7.93(d,2H), 10.79(s,lH), I0.97(s,lH)

Primer 61

6-{4- [N'-(4-Hidroksi-benziliden) -hidrazino]-fenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

Prinos 86 %, tačka topljenja 258-261°C

IH NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = I.07(d,3H), 2.I9(d,lH), 2.61-2.67(m,lH), 3.30-3.35(m,lH),6.79(d,2H), 7.04(d,2H), 7.48 (d,2H), 7.65(d,2H), 7.82(s,IH), 9.66( s.lH), 10.33(s,lH), 10.73(s,lH)

Primer 62

6-{4-[N'-(3-Hidroksi-benziliden) -hidrazino]-fenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

Prinos 80 %, tačka topljenja 267-270°C

IH NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1.07(d,3H), 2.20(d,lH), 2.61-2.67(m,lH), 3.33-3.36(m,lH), 6.7I-6.73(dd,lH) 7.04-7.12(m,4H), 7.18-7.21(m,lH), 7.68(d,2H), 7.82(s,lH), 9.46(s,lH), 10.54(s,lH), 10.76(s,IH)

Primer 63

6-{4-[N'-(4-Hidroksi-3-nitro-benziliden)-hidrazino]-fenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

Prinos 21 %, tačka topljenja 230-233°C

IH NMR (400 MHz, DMSO-đ6): 8 = 1.07(d,3H), 2.19(d,lH), 2.62-2.69(m,IH). 3.3I-3.36(ni,lH), 7.09(d,2H), 7.16(d,lH), 7.67(d^H), 7.88(s,lH), 7.89-7.91(dd,lH), 8.11(d,lH), 10.64(s,lH), 10.76(s,lH), H.0O(s,IH)

Primer 64

4- (2,4-Dihidroksi-fenil)-4{[4-(4-metil-6-okso-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-fenil]- hidrazono}-buterna kiselina

Prinos 26 %, tačka topljenja 299-302°C

IH NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 1.07(d,3H), 2.19(d,lH), 2.49-2.5l(t,2H), 2.64-2.67(m,IH), 3.03-3.05(t,2H). 3.28-3.31(m.lH), 6.29(d,lH), 6.33-6.35(dd,lH), 7.04(d,2H), 7.32(d,lH), 7.72(d,2H), 9.71(s,lH), 9.79(s,lH), 10.78(s,lH), 12.00(s,lH), 12.77(s,lH)

Primer 65

6-{4-[N'-(2,4-Dinitro-benziliden)-hidrazino]-fenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

Prinos 50 %, tačka topljenja 278-280°C

IHNMR(400MHz,DMSO-d6): 6= 1.07(d,3H), 2.21(d,lH), 2.64-2.70(m,lH), 3.37-3.40(m,IH), 7.22(cUH), 7.75(d,2H), 8.37(s.IH), 8.43(d,lH). 8.44(d,lH), 8.74(d,lH), 10.84(s,lH), 11.62(s,lH)

Primer 66

5- (2,4-Dihidroksi-fenil)-5{[4-(4-metil-6-okso-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-fenil]- hidrazono}-pentanova kiselina

Prinos 39 %, tačka topljenja 235-240°C

IH NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5= 1.04-1.08(m,5H), I.72-1.74(m,2H), 2.22(d,lH), 2.64-2.67(ra,IH),2.80-2.82(m,2H), 3.30-3.36(m,lH), 6.29(d,IH), 6.32-6.35(dd,lH), 7.04(«UH), 7.41(d,lH), 7.72(cUH), 9.77(s,lH), 9.71(s,lH), 10.78(s,lH), 12.00(s,IH), 12.88(s,lH)

Primer 67

6-(4-{N'-[1-(4-Hidroksi-3-metoksi-2-nitro-fenil)-etiliden]-hidrazino}-fenil)-5-metil-4,5-đihidro-2tf-piridazin-3-on

Prinos 46 %, tačka topljenja 251-254°C

IH NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1.06(d3H), 2.19(d,IH), 2.21(s,3H), 2.61-2.65(m,lH), 3.30-3.36(m,lH), 3.83(s3H), 7.06(d,2H), 7.08(đ\2H), 7.28(d,2H), 7.63(d,lH), 9.49(s,lH), 10.55(s,lH), 10.75(s,lH)

Claims (13)

1. Jedinjenje formule (I): gde Rido R3su nezavisno vodonik, alkil, alkenil, aril, arilalkil, karboksialkil, hidroksialkil ili halogenalkil, ili R2i R3obrazuju prsten od 5-7 ugljenikovih atoma; R4je vodonik, aril, karboksi C2-i8 alkil, hidroksialkil ili halogenalkil, ili, kada R2i R3obrazuju prsten od 5-7 ugljenikovih atoma, R4može biti i alkil, alkenil, arilalkil ili karboksimetil; R5do R9su nezavisno vodonik, alkil, alkenil, aril, arilalkil, acil, hidroksi, alkoksi, alkoksikarbonil, amino, acilamino, alkilamino, ariloksi, halogen, cijano, nitro, karboksi, alkilsulfonil, sulfonamiđo ili trifluorometil, gde bar jedan od R5do R9nije vodonik; gde svaki aril ostatak definisan gore sam po sebi ili kao deo jedne druge grupe može biti supstituisan; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar.

2. Jedinjenje prema zahtevu 1 gde su R5do R9nezavisno vodonik, Ci_6alkil, Ci_6alkenil, C6-ioaril, C7-12arilalkil, Ci_6acil, hidroksi, Ci_6alkoksi, Ci_6alkoksikarbonil, amino, CI-6acilamino, Ci_6alkilamino, Ce-ioariloksi, halogen, cijano, nitro, karboksi, Ci-6alkilsulfonil, sulfonamiđo ili trifluorometil.

3. Jedinjenje prema zahtevu 2, gde su R5do R9nezavisno vodonik, hidroksi, Ci-6alkil, Ci-6alkoksi, karboksi, Ci-6alkoksikarbonil ili nitro.

4. Jedinjenje prema zahtevu 3, gde je R5hidroksi, Ci-6alkil, Ci-6alkoksi, karboksi, Ci-6alkoksikarbonil ili nitro.

5. Jedinjenje prema zahtevu 4, gde je R5hidroksi ili nitro.

6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-5, gde su Rido R3nezavisno vodonik, Ci-6alkil, Ci-6alkenil, C6-ioaril, C7-12arilalkil, Ci-6karboksialkil, Ci_6hidroksialkil ili Ci_6 halogenalkil, ili R2i R3obrazuju fenil prsten.

7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-5, gde je R4vodonik, C6-ioaril, karboksi C2-6 alkil, Ci-ehidroksialkil ili Ci-6 halogenalkil.

8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-6, gde su Rido R3nezavisno vodonik ili Ci-6alkil.

9. Jedinjenje formule (I) u kome su Rido R4nezavisno vodonik, alkil, alkenil, aril, arilalkil, karboksialkil, hidroksialkil ili halogenalkil, ili R2i R3obrazuju prsten od 5-7 ugljenikovih atoma, R5do Rg su nezavisno vodonik, alkil, alkenil, aril, arilalkil, acil, hidroksi, alkoksi, alkoksikarbonil, amino, acilamino, alkilamino, ariloksi, halogen, cijano, nitro, karboksi, alkilsulfonil, sulfonamiđo ili trifluorometil, gde bar jedan od R5do Rg nije vodonik; gde svaki aril ostatak definisan gore sam po sebi ili kao deo jedne druge grupe može biti supstituisan; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar, za upotrebu kao lek.

10. Jedinjenje prema zahtevu 9 koje definisano kao u bilo kom od zahteva 1 do 8.

11. Upotreba jedinjenja formule (I) u kome su Rido R4nezavisno vodonik, alkil, alkenil, aril, arilalkil, karboksialkil, hidroksialkil ili halogenalkil, ili R2i R3obrazuju prsten od 5-7 ugljenikovih atoma, R5do Rg su nezavisno vodonik, alkil, alkenil, aril, arilalkil, acil, hidroksi, alkoksi, alkoksikarbonil, amino, acilamino, alkilamino, ariloksi, halogen, cijano, nitro, karboksi, alkilsulfonil, sulfonamiđo ili trifluorometil, gde bar jedan od R5do Rg nije vodonik; gde svaki aril ostatak definisan gore sam po sebi ili kao deo jedne druge grupe može biti supstituisan, ili njiegove farmaceutski prihvatljive soli ili estara, za proizvodnju leka za tretiranje kongestivnog srčanog udara.

12. Upotreba prema zahtevu 11 gde je jedinjenje definisano kao u bilo kom od zahteva 1 do 8.

13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje preme zahtevu 9 ili 10 kao aktivnu komponentu zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.