RS50448B - Postupak za sintezu heterocikličnih aminoalkil benzamida - Google Patents

Abstract

Postupak dobijanja farmaceutskih jedinjenja iz grupe heterocikličnih aminoalkil benzamida, opšte formule I, i/ili njihovih soli i/ili hidrata i/ili optičkih izomera:gde R1 i R2 označavaju C1-C4 alkil grupu, R3 označava amino-sulfonil grupu, R4 označava atom vodonika ili amino grupu, R5 označava atom vodonika ili halogena, a koeficijenti m i n imaju vrednost 1 i/ili 2, naznačen time, što se 2-alkoksi benzoeva kiselina formule IV:u prisustvu hlorsulfonske kiseline, na temperaturi reakcione smeše od 30-80°C prevodi u 2-alkoksi-5-hlorsulfonil benzoevu kiselinu formule V:koja se zatim prevodi, uz zagrevanje na temperaturi od 20-50°C, u prisustvu amonijum hidroksida, u 2-alkoksi-5-sulfamoil benzoevu kiselinu formule VI:a ona se, u prisustvu alkohola, na primer metanola, etanola, na temperaturi refluksa reakcione smeše, prevodi u 2-alkoksi-5-sulfamoil alkil benzoat formule VII:koji reaguje sa (RS, R+ ili S-) 1-alkil-2-aminoalkil hetero cikličnim derivatom formule VIII:u organskom rastvaraču iz grupe alkohola, kao što su: metanol, etanol, etilenglikol, u toku 10 do 90 sati, na atmosferskom pritisku i na temperaturi reakcione smeše od 20°C do 100°C, prvenstveno na temperaturi od 35°C do 85°C, pri čime se dobija jedinjenje opšte formule I, u obliku farmaceutski prihvatljive soli i/ili hidrata.Prijava sadrži još 7 patentnih zahteva.

Description

Oblast tehnike

Predloženi pronalazak se odnosi na područje organske hemijske tehnologije, specifično na postupak dobijanja jedinjenja iz grupeheterocikličnih aminoalkil benzamidaopšte formule I, njihovih soli i/ili hidrata i/ili optičkih izomera:

gde Rii R.2označavaju Ci- C4alkilgrupu, R3označavaamino- sulfonilgrupu, R4 označava atomvodonikailiaminogrupu, R5označava atomvodonikailihalogena,a koeficijentim i nimaju vrednost 1 i/ili 2. Poseban interes u kliničkoj praksi imaju:sulpirid

( RS, R+ ili S-)- 5-( Aminosulfonil)- N-/( l- etil- 2- pirolidinil) metil/- 2- metoksibenzamid)

formule II isulmeprid ( RS, R+ ili S-)- 5-( Aminosulfonil)- 2- metoksi- N-/( l- metil- 2-pirolidinil) metil/ benzamidformule III,

koji primenjuju u terapiji kao antipsihotici, antidepresivi i antiemetici. Jedinjenja iz grupeheterocikličnih aminoalkil benzamidaopšte formule I se primenjuju i u lečenju Parkinsonove bolesti, za izradu kontraceptivnih smeša, u lečenju steriliteta, fungicidi, kao radiofarmaceutske kompozicije u nuklearnoj medecini, u lečenju migrene različitog porekla.

Prema međunarodnoj klasifikaciji patenata (Int.Cl.<5>) pronalazak se može svrstati u klase: C 07D 207/00, C 07D 207/06 i C 07D 207/08.

Tehnički problem

Postojala je potreba da se dođe do novog, tehnološki savršenijeg postupka za dobijanje jedinjenja iz grupeheterocikličnih aminoalkil benzamidai/ili njihovih soli i/ili hidrata i/ili optičkih izomera koja se primenjuju u humanoj medicini kao antipsihotici, antidepresanti i antiemetici, fungicidi, za izradu kontraceptivnih smeša, u lečenju steriliteta, kao radiofarmaceutske kompozicije u nuklearnoj međecini, u lečenju migrene različitog porekla, kao i u lečenju Parkinsonove bolesti. Predloženi pronalazak postupka sinteze je tehnički pogodniji, ekonominičniji, sa višim prinosom i stepenom čistoće. Savremena farmaceutska tehnologija daje strože zahteve za sve većom čistoćom proizvoda u odnosu na postojeće patente iz osamdesetih godina, koji su imali niže kriterijume.

Navedenim novim originalnim pronalaskom na potpuno nov način rešava se problem dobijanja jedinjenja iz grupeheterocikličnih aminoalkil benzamidaupotrebom jeftinijih polaznih supstanci, reakcijom2- alkoksi- 5- sulfamoil- alkil benzoatasa( RS, R+ ili S-) heterocikličnim aminom,sa povećanim stepenom njihovog iskorišćenja, čime je omogućeno dobijanje čitave palete farmaceutski prihvatljivih jedinjenja. Prednosti navedenog pronalaska su: jednostavnost postupka izvođenja, niža temperatura reakcije i rad na atmosferskom pritisku, bez korišćenja katalizatora, izvođenje reakcije u jeftinijim i za rad bezbednijim organskim rastvaračima, uz dobijanje finalnog proizvoda bez naknadnog prečišćavanja, ostvarivanje dobrog prinosa i visok kvalitet finalnog proizvoda, što pojeftinjuje postupak za industrijsku primenu. Ovim se izbegavaju nedostaci postupaka navedenih u dosada poznatim patentima, a to su: korišćenje katalizatora, visoke temperature izvođenja reakcije, korišćenje skupih i za bezbednost opasnih organskih rastvarača, kao i dobijanje proizvoda koji se dodatno mora prečišćavati, što umanjuje prinos i povećava troškove same proizvodnje.

Stanje tehnike

U stručnoj i patentnoj literaturi poznato je više načina za dobijanje jedinjenja iz grupehetrocikličnih aminoalkil benzamidai/ili njihovih soli i/ili hidrata i/ili optičkih izomera.

Od ranije je poznato da jedinjenja iz grupeheterocikličnih aminoalkil benzamidaopšte formule 1 imaju antipsihotička, antidepresivna i antiemetička svojstva (Annals of the New York Academv of Science, 96, 315, (1962)).

U francuskom patentu Fr 73 35 601 opisan je postupak po kome se reakcijom2-metoksi- 5- sulfamidobenzo eve kiselinesaN- etil- 2- aminometilpirolidonomudioksamt,u prisustvukatalizatora PhSiClsdobijasulpiridformule II.

U drugom francuskom patentu Fr 22 45 628 sinteza se izvodi na temperaturi od 165°C, a kao katalizator se koristiP2O5.

Jugoslavenski patent YU 35 118 daje postupak po kome seestar- 2- mefoksi - 5-siđfamoilbenzoeve kiselineu prisustvuhidrazinhidratana 60°C u vodenoj sredini prevodi u2- metoksi- 5- sulfamoilbenzoil hidrazid,a on se u vodenoj sredini u prisustvunatrijum nitritaprevodi u2- metoksi~ 5- sulfamoilbenzoilazid,koji u prisustvuJ- etil- 2- aminomef. il pirolidonaudioksamtna temperaturi od 10°C dajesulpiridformule II.

U jugoslovenskom patentu YU 35 119 dat je postupak po kome sel- etil- 2-aminometil pirolidonuprisustvu fosfor oksihlorida u piridinuprevodi uN, N\ N"-( J- etil- 2-aminomefilj- fosforamid,a on u reakciji sa2- metoksi- 5- sulfamoil metilhenzoevom kiselinom u piridinudajesulpiridformule II.

U nemačkom patentu DE 27 21 643 dat je postupak dobijanjasulpiridaformule II polazeći od5- hlorsulfonil- 2- metoksibenzoil hloridauhloroformuna temperaturi od 10°C ukapava seN- etil- 2- aminometilpirolidon,a zatim se taj rastvor dodaje u rastvoramonijakai zagreva uz refluks.

U nemačkim patentima DE 15 95 925 i DE 17 95 723, kao i u jugoslovenskom patentu YU 29 097, opisani su postupci dobijanjaheterocikličnih aminoalkil benzamidareakcijom2- al. koksibenzojeve kiselinesa odgovarajućimaminimapomoću različitih načina za pretvaranje karboksilne grupe u aktivno sredstvo za aciliranje. Kao reagent za aciliranje prednost imaN- acil imidazol,koji se dobija reakcijomkiselinesa1, 1-sidfinildiimidazolom,ali i saJ, 1- karboni Idiimidazolom.

Zajednički nedostaci postupaka opisanih u navedenim patentima su. korišćenje katalizatora, visoke temperature izvođenja reakcije, korišćenje skupih i za bezbednost opasnih organskih rastvarača, kao i dobijanje proizvoda koji se dodatno mora prečišćavati, što umanjuje prinos i povećava troškove same proizvodnje.

Opis pronalaska sa primerima izvođenja

Predloženi pronalazak odnosi se na postupak dobijanja jedinjenja visoke farmakopejske čistoće iz grupeheterocikličnih aminoalkil benzamidaopšte formule I i/ili njihovih soli i/ili hidrata i/ili optičkih izomera:

gde Ri i R2označavaju Ci- C4alkilgrupu, R3označavaamino- sulfonilgrupu, R4označava atomvodonikailiaminogrupu, R5označava atomvodonikailihalogena,a koeficijentiminimaju vrednost 1 i/ili 2.

Predloženim novim, originalnim pronalaskom sinteza se odvija preko sledećeg niza reakcija, a počinje tako što se2- alkoksi benzoeva kiselinaformule IV:

u prisustvuhlorsulfonske kiseline,na temperaturi reakcione smeše od 30-80°C, u vremenu od 1 -4 sati, na atmosferskom pritisku, prevodi u2- alkoksi- 5- hlorsulfonil benzoevu kiselinuformule V: koja se zatim, u prisustvuamonijum hidroksida,uz zagrevanje na temperatuti od 20-50°C u vremenu od 1-5 sata, na atmosferskom pritisku kao i neutralizacijom vodenim rastvoromHCLprevodi u2- alkoksi- 5- sulfamoil benzoevu kiselinuformule VI, a ona zatim, u prisustvualkohola,na primermetanola, etanola,na temperaturi refluksa reakcione smeše u vremenu 2-9 sati, na atmosferskom pritisku prevodi u2- alkoksi- 5-sulfamoil alkil benzoatformule VII: Ovako sintetisani2- alkoksi- 5- sulfamoil alkil benzoatformule VII i( R, R+ ili S-) l- alkil- 2-aminoalkil heterociklični derivatformule VIII

reaguju u organskom rastvaraču iz grupealkohola,kao što su:metanol, etanol, etilenglikol,u toku 10 do 90 sati, na atmosferskom pritisku i na temperaturi reakcione smeše od 20°C do 100°C, prvenstveno na temperaturi od 35°C do 85°C, pri čime se dobija jedinjenje iz grupeheterocikličnih aminoalkil benzamidaopšte formule I, u obliku farmaceutski prihvatljive soli i/ili hiđrata farmakološke čistoće. Dobijeno jedinjenje se zatim prevodi u oblik tablete, pilule, dražeje, kapsule, ili ampule, primenom uobičajnih farmaceutski dodataka.

Reaktant opšte formule VIII, tj.( RS, R+ ili S-) l- alkil- 2- aminoalkil heterociklični derivatima hiralni C atom koji ne menja konfiguraciju pri sintezi. Kada se za sintezu upotrebi optički čist reaktant opšte formule VIII, tj.( R+ ili S-) I- alkil- 2- aminoalkil heterociklični derivatnavedenim postupkom dobija se jedinjenje iz grupeheterocikličnih aminoalkil benzamidaopšte formule I u obliku optičkog izomeraR+iliS-.

Ovim pronalaskom obezbeđen je sasvim nov, originalan postupak dobijanjaheterocikličnih aminoalkil benzamida,upotrebom jeftinijih polaznih supstanci, sa povećanim stepenom njihovog iskorišcenja. Prednost navedenog pronalaska je u samom načinu sintezeheterocikličnih aminoalkil benzamida,sintezom2- alkoksi- 5- sulfamoil- alkil benzoatai njegovom reakcijom sa odgovarajućimheterocikličnim aminom,kojim se izbegavaju nedostaci postupaka navedenih u dosadašnjim patentima (korišćenje katalizatora, visoke temperature izvođenja reakcije, korišćenje skupih i za bezbednost opasnih organskih rastvarača, kao i dobijanje proizvoda koji se dodatno mora prečišćavati, što umanjuje prinos i povećava troškove same proizvodnje). Opisan je u osnovi nov postupak koji za razliku od dosad poznatih postupaka daje niz prednosti, kao što je jednostavnost postupka izvođenja, niža temperatura reakcije i rad na atmosferskom pritisku, bez korišćenja katalizatora, izvođenje reakcije u jeftinijim i za rad bezbednijim organskim rastvaračima, uz dobijanje finalnog proizvoda bez naknadnog prečišćavanja, ostvarivanje dobrog prinosa i visok kvalitet finalnog proizvoda, što pojeftinjuje postupak za industrijsku primenu.

Pronalazak se prvenstveno odnosi na sintezusulpirida(RS, R+ ili S-)5-( Aminosulfonil)- N-/ Yl- etil- 2- pirolidinil) metil/- 2- metoksibformule II,

sulmeprida(RS, R+ ili S-)( 5-( Aminosidfoni!)- 2- metoksi- N-/( l- metil- 2- pirolidinžl) metil/ benzamid),formula III

Tako obrađena jedinjenja mogu biti primenjena u farmaceutskoj formi tableta, pilula, dražeja, kapsula, ampula, sa uobičajenim farmaceutskim dodacima, za dobijanje farmaceutskih preparata za primenu u terapiji kao antipsihotici, antidepresanti i antiemetici, fungicidi, za izradu kontraceptivnih smeša, u lečenju steriliteta, kao radiofarmaceutske kompozicije u nuklearnoj medecini, u lečenju migrene različitog porekla, kao i u lečenju Parkinsonove bolesti, koji se dobijaju na uobičajen način.

Da bi se olakšalo razumevanje postupka koji je predmet ovog pronalaska, dati su primeri različitih faza procesa, ali ih ne treba smatrati za ograničavajuće.

PRIMER 1:Sintezasulpirida(RS, R+ ili S-)( 5-( Aminosulfonil)- N-/( l- etil- 2-pirolidinil) metil/ metoksibenzamid)formule II

U 284 cm<3>hlorsulfonske kiselinese, uz stalno mešanje i hlađenje dodaje 100 gr2- rretoksi benzoeve kiseline,pa se sinteza vodi 1 sat na 50°C, a zatim pola sata na 70°C, posle čega se reakciona smeša izliva u 1000 cm<3>ohlađene destilovanevode,filtrira, ispiravodom,pa se dobiveni talog2- metoksi- 5- hlorsulfonil benzoeve kiselinedodaje, uz konstantno mešanje, u 500 cm<3>amonijum hidroksida,zagreva 2 sata na 30°C. U ohlađenu reakcionu smešu postepeno se dodaje 15% vodeni rastvorHCldo pH 3, talog2- metoksi- 5-sulfamoil benzoeve kiselineodvaja filtracijom, ispiravodomi suspenduje u 240 cm<3>metanolau koga je predhodno rastvoreno 60 cm<3>sumporne kiselinei refluktuje 6 sati. Reakciona smeša se izliva u 900 cm<3>15% vodenog rastvoranatrijum karbonata,filtrira, ispira vodom, pametanolom,dobro osuši na nuču, čime se dobija2- metoksi- 5- sidfamoil metil benzoat.Dobijeni2- metoksi- 5- sulfamoil metil benzoatse zatim suspenduje u 215 cm<J>etilenglikolau koga je predhodno dodato 62 gr( RS) l- etil- 2- aminometilpirolidina.Posle zagrevanja 36 sati na 62-65°C, filtriranja, ispiranja ohlađenom destilovanom vodom i sušenja na 45°C dobija se 138,6 gsulpirida ( RS) 5-( Aminosulfonil)- N-/( l- etil- 2-pirolidinil) metil/- 2- metoksibenzamid formuleII, sa prinosom od 90%.

Dobijeni2- metoksi- 5- sulfamoil metil benzoatse zatim suspenduje u 215 cm<J>etilenglikolau koga je predhodno dodato 62 gr( R+) l- etil- 2- aminometilpirolidina.Posle zagrevanja 36 sati na 62-65°C, filtriranja, ispiranja ohlađenom destilovanom vodom i sušenja na 45°C dobija se 138,6 gsulpirida ( R+) 5-( Aminosulfonil)- N-/( l- etil- 2-pirolidinil) metil/- 2- metoksibenzamidformule II, sa prinosom od 90%.

Dobijeni2- metoksi- 5- sulfamoil metil benzoatse zatim suspenduje u 215 cm<J>etilenglikolau koga je predhodno dodato 62 gr( S-) 1 - etil- 2- aminometilpirolidina.Posle zagrevanja 36 sati na 62-65°C, filtriranja, ispiranja ohlađenom destilovanom vodom i sušenja na 45°C dobija se 138,6 gsulpirida ( S-) 5-( Aminosulfonil)- N-/( l- etil- 2-pirolidinil) metil/- 2- metoksibenzamidformule II, sa prinosom od 90%.

PRIMER 2:Sintezasulmeprida ( RS, R+, ili S-) ( 5-( Aminosulfonil)- 2- metoksi- N-/( l- metil— 2- pirolidiniljmetil/ benzamid)formule III

Sinteza se izvodi analogno postupku opisanom u primeru 1, uz razliku što se umesto jedinjenja( RS) 1 - etil- 2- aminometil pirolidinakoristi( RS) 1 - metil- 2- aminometil pirolidin,pri čemu se dobijasulmeprid ( RS) ( 5-( Aminosulfonil)- 2- metoksi- N-/( l- metil- 2-pirolidinil) metil/ benzamid)formule III, sa prinosom od 75%.

Sinteza se izvodi analogno postupku opisanom u primeru 1, uz razliku što se umesto jedinjenja (R+)l- etil- 2- aminometil pirolidinakoristi( R+) l- metil- 2- aminometil pirolidin,pri čemu se dobijasulmeprid ( R+) ( 5-( AminosulfonU)- 2- metoksi- N-/( l- metil- 2-pirolidinil) metil/ benzamid)formule III, sa prinosom od 75%.

Sinteza se izvodi analogno postupku opisanom u primeru 1, uz razliku što se umesto jedinjenja (S-)l- etil - 2- aminomelil pirolidinakoristi (S-)l- metil- 2- aminomeiil pirolidin,pri čemu se dobijasulmeprid ( S-) ( 5-( Aminosulfonil)- 2- metoksi- N-/( l- metil- 2-pirolidinil) metil/ benzamid)formule III, sa prinosom od 75%.

Claims (8)

1. Postupak dobijanja farmaceutskih jedinjenja iz grupeheterocikličnih aminoalkil benzamida,opšte formule I, i/ili njihovih soli i/ilihidratai/ili optičkih izomera: gde Ri i R2označavaju C1-C4alkilgrupu, R3označavaamino- sulfonilgrupu, R4označava atomvodonikailiaminogrupu, R5označava atomvodonikailihalogena,a koeficijentim i nimaju vrednost 1 i/ili 2,naznačen time,što se2- alkoksi benzoeva kiselinaformule IV: u prisustvuhlorsulfonske kiseline,na temperaturi reakcione smeše od 30-80°C prevodi u2- alkoksi- 5- hlorsulfonil benzoevu kiselinuformule V: koja se zatim prevodi, uz zagrevanje na temperaturi od 20-50°C, u prisustvuamonijum hidroksida,u2- alkoksi- 5- sulfamoil benzoevu kiselinuformule VI: a ona se, u prisustvualkohola,na primermetanola, etanola,na temperaturi refluksa reakcione smeše, prevodi u2- alkoksi- 5- sulfamoil alkil benzoatformule VII: koji reaguje sa( RS, R+ iliS-) 1- alkil- 2- aminoalkil heterocikličnim derivatomformule VIII: u organskom rastvaraču iz grupealkohola,kao što su:metanol, etanol, etilenglikol,u toku 10 do 90 sati, na atmosferskom pritisku i na temperaturi reakcione smeše od 20°C do 100°C, prvenstveno na temperaturi od 35°C do 85"C, pri čime se dobija jedi njen i e opšte formule I, u obliku farmaceutski prihvatljive soli i/ili hidrata.

2. Postupak, prema patentnom zahtevu 1,naznačen timešto 0,8 do 2,5 mola (RS, R+ ili S-)1 - al. kil- 2- aminoalkil helerocikličnog derivataopšte jformule VIII reaguje po jednom molu2- metoksi- 5- sulfamoil- metilbenzoataformule VII, pri čemu se dobijaheterociklični aminoalkil benzamid,opšte formule I.

3. Jedinjenjesulpirid ( RS) ( 5-( AminosulfonU)- N-/( l- etil- 2- pirolidinil) metil/- 2- meloksi benzamid),dobijeno po postupku prema patentnim zahtevima 1 i 2, u obliku soli i/ili hidrata.

4. Jedinjenjesulpirid ( R+) ( 5-( Aminosulfonil)- N-/( l- etil- 2- pirolidmil) inetiU- 2- inetoksi benzamid),dobijeno po postupku prema patentnim zahtevima 1 i 2, u obliku soli i/ili hidrata.

5. Jedinjenjesulpirid ( S-) ( 5-( Aminosulfonil)- N-/( l- etil- 2- pirolidinil) metil/- 2- metoksi benzamid),dobijeno po postupku prema patentnim zahtevima 1 i 2, u obliku soli i/ili hidrata.

6. Jedinjenjesulmeprid ( RS) ( 5-( Ammosulfonil)- 2- meloksi- N-/( l- melil- 2- pirolidinil) metil / benzamid),dobijeno po postupku prema patentnim zahtevima 1 i 2 u obliku soli i/ili hidrata.

7. Jedinjenjesulmeprid ( R+) ( 5-( Aminosulfonil)- 2- metoksi- N-/( I- metil- 2- pirolidmd) meiil / benzamid),dobijeno po postupku prema patentnim zahtevima 1 i 2 u obliku soli i/ili hidrata.

8. Jedinjenjesulmeprid ( S-) ( 5-( Aminosulfonil)- 2- metoksi- N-/( l- metU- 2- pirolidinil) metil / benzamid),dobijeno po postupku prema patentnim zahtevima 1 i 2 u obliku soli i/ili hidrata. Prilog 1: Šema sintezeheterocikličnih aminoalkil benzamida Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5