RS50471B - N-gvanidinoalkilamidi, njihovo dobijanje, njihova primena i farmaceutski preparati koji ih sadrže - Google Patents

N-gvanidinoalkilamidi, njihovo dobijanje, njihova primena i farmaceutski preparati koji ih sadrže

Info

Publication number
RS50471B
RS50471B YUP-297/02A YUP29702A RS50471B RS 50471 B RS50471 B RS 50471B YU P29702 A YUP29702 A YU P29702A RS 50471 B RS50471 B RS 50471B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
groups
formula
group
alkyl
substituted
Prior art date
Application number
YUP-297/02A
Other languages
English (en)
Inventor
Otmar Klingler
Gerhard Zoller
Elisabeth Defossa
Fahad Al-Obeidi
Armin Walser
James Ostrem
Original Assignee
Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh. filed Critical Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh.
Priority to MEP-547/08A priority Critical patent/MEP54708A/xx
Publication of YU29702A publication Critical patent/YU29702A/sh
Publication of RS50471B publication Critical patent/RS50471B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Opis pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I,
u kojoj A, L, Y i k imaju značenja koja su datra u daljem tekstu. Jedinjenja formule I su važna farmakološki aktivna jedinjenja. Ova jedinjenja pokazuju snažan antitrombotični efekat i podesna su, na primer, za terapiju i profilaksu kardiovaskularnih poremećaja koji su slični tromboemboličnim oboljenjima ili restenozama. Ova jedinjenja su reverzibilni inhibitori krvnog zgrušavanja, enzimskih faktora Xa (FXa) i/ili Vila (FVIIa) i mogu uopšteno da budu primenjena u uslovima u kojima neželjena aktivnost faktora Xa i/ili faktora Vila je prisutna ili za lečenje ili prevenciju gde je poželjna inhibicija faktora Xa i/ili faktora Vila. Pronalazak se dalje odnosi na postupke za dobijanje jedinjenja formule I,
njihovo korišćenje, naročito kao aktivnih sastojaka u farmaceuticima i farmaceutskim preparatima koji ih sadrže.
Sposobnost za formiranje krvnih ugrušaka je vitalnog značaja za preživljavanje.
Formiranje krvnog ugruška ili tromba je normalno rezultat oštećenja tkiva koje inicira koagulacionu kaskadu i ima efekat usporavanja ili prevenciju dotoka krvi u ranu koja treba da se zaceli. Drugi faktori koji nisu direktno vezani za tkivno oštećenje kao što su ateroskleroza i inflamacija mogu takođe da iniciraju koagulacionu kaskadu. Generalno,
postoji veza između inflamacije i koagulacione kaskade. Medijatori inflamacije reguliŠu koagulacionu kaskadu i koagulacione komponente utiču na proizvodnju i aktivnost medijatora inflamacije.
Čak šta više, u nekim stanjima obolenja formiranje krvnih ugrušaka u cirkulacionom sistemu dostiže neželjeni obim i samo je izvor morbidnosti koja dovodi do patoloških posledica. Nikada nije poželjno u takvim stanjima bolesti potpuno inhibiranje sistema krvnog zgrušavanja zato što životno opasna hemoraga može da nastane. U tretiranju takvih stanja dobro-uravnotežena intervencija u sistemu krvnog zgrušavanja je zahtevana i stoga još uvek postoji potreba za supstancama koje pokazuju podesni profil farmakološke aktivnosti za postizanje takvog rezultata.
Krvna koagulacija je kompleksni proces koji obuhvata progresivnu primenu serija enzimaskih aktivacionih reakcija u kojima palzma zimogeni se sekvenciono aktiviraju pomoću ograničenih proteoliza. Mehanistički, krvna koagulaciona kaskada je podeljena na unutrašnje (intrinsic) i spoljašnje (extrinsic) tokove, koji su usmereni na aktivaciju faktora X. Uzastopno stvaranje trombina se odvija preko jednog opšteg toka (videti Šemu 1). Predmetna evidencija sugerira da unutrašnji tok igra značajnu ulogu u održavanju i porastu formiranja fibrina, dok spoljašnji tok je kritičan u početnoj fazi krvne koagulacije. Opšte je prihvaćeno da krvna koagulacija je fizički inicirana posle formiranja Faktor Vlla/tkivni faktor (TF) kompleksa. Jednom nagrađen, ovaj kompleks brzo inicira koagulaciju pomoću aktivacionih faktora IX i X. Novo stvoren aktiviran faktor X, na primer faktor Xa, tada gradi jedan-prema-jedan kompleks sa faktorom Va i sa fosfolipidima radi građenja protrombičnog kompleksa, koji je odgovoran za prevođenje solubilnog fibrinogena u neosulubilni fibrin preko aktivacije trombina iz njegovog prekursorskog protrombina.
Kako vreme prolazi, aktivnost faktor Vlla/tkivni faktor kompleksa (spoljašnji tok) je suszbijena pomoću Kuntz-tipa proteaznog inhibitorskog proteina, TFP1, koji, kada je kompleksiran sa faktorom Xa, može direktno da inhibira proteolitićku aktivnost kompleksa faktor Vlla/tkivni faktor. U cilju održavanja koagulacionog procesa u prisustvu inhibiranog spoljašnjeg sistema, dodatni faktor Xa se proizvodi preko trombin-izazvane aktivnosti unutrašnjeg toka. Tako, trombin igra dvojnu autokatalitičku ulogu, to jest, izazivanja svoje sopstvene proizvodnje i konverzije fibrinogena u fibrin. Autokatalitička priroda stvaranja trombina je značajno obezbcđenje protiv nekontrolisanog krvarenja i to obezbeđuje da, kada jednom dat nivo praga protrombinaze je prisutan, krvna koagulacija će da se odvija do kraja. Tako, najpoželjnije je razvijanje agenasa koji inhibiraju koagulaciju bez direktne inhibicije trombina ali pomoću inhibiranja drugih stupnjeva u koagulacionoj kaskadi kao aktivnosti faktora Xa i/ili faktor Vila.
U mnogim kliničkim primenama postoji velika potreba za prevencijom intravskularnih krvnih ugrušaka ili za nekim antikoagulacionim tretmanom. Na primer, skoro 50% pacijenata koji su podvrgnuti potpunoj zameni kuka razvija duboku vensku trom bozu (DVT). Trenutno dostupni lekovi kao što je heparin i njegovi derivati nisu zadovoljavajući u mnogim specifičnim kliničkim primenama. Trenutno prihvaćene terapije uključuju fiksiranu dozu heparina male molekulske mase (LMWH) i promenljivu dozu heparina. Čak i sa ovim doznim režimima 10% do 20% pacijenata razvija DVT, i 5% do 10% pacijenata razvija komplikacije krvarenja.
Druga klinička situacija za koju bolji antikoagulanti su potrebni se odnosi na subjekte koji podležu transluminalnoj koronarnoj angioplastiji i subjekti koji su pod rizikom od miokardijalne infrakcije ili pate od krescendo angine. Sada, uobičajeno prihvatljiva terapija koja se sastoji od primene heparina i aspirina, je povezana sa 6% do 8% naglog zatvaranja krvnog suda tokom 24 časovne procedure. Stepen komplilkacija krvarenja koje zahtevaju transfuzionu terapiju usled korišćenja heparina je takođe približno 7%. Čak šta više, takođe iako odložena zatvaranja su značajna, primena heparina posle završetka procedura je malo vredna i može da bude zanemartjiva.
Široko primenjivani inhibotori krvnog zgrušavanja kao što su heparin i slični sulfatni polisaharidi, kao što su LMHVV i heparin sulfat pokazuju svoje antizgrušavajuće efekte pomoću podpomaganja vezivanja prirodnog regulatora procesa zgrušnjavanja, antitrombina III, na trombin i faktor Xa. Inhibitorska aktivnost heparina je u prvom redu usmerena prema trombinu, koji se deaktivira približno 100 puta brže od faktora Xa. Hirudin i hirulog su dva dodatna trombinska specifična antikoagulanta. Međutim, ovi antikoagulanti koji inhibiraju trombin su takođe povezani sa komplikacijama krvarenja. Preklinička proučavanja na pavijanima i psima su pokazala da ciljani enzimi koji učestvuju u ranijim stadijumima koagulacione kaskade, takvi kao faktor Xa ili faktor Vila, vrše prevenciju bez proizvodnje sporednih efekata krvarenja koji su opaženi sa direktnom trombinskom inhibicijom.
Više specifičnih inhibitora faktora Xa je bilo opisano. Oba to jest, sintetički i proteinski inhibitori faktora Xa su bili identifikovani, ovi uključuju, na primer. antistasin ("ATS") i antikoagulantni peptid krpelja ("TAP"). ATS, koji je izolovan iz pijavice,Haementrin officinalis,sadrži 119 amino kiselina i ima Ki za faktor Xa 0,05 nM. TAP, koji je izolovan iz krpelja,Ornithodors moubata,sadrži 60 amino kiselina i ima Ki za Xa od oko 0,5 nM.
Efikasnost rekombinantno proizvedenih ATS i TAP je bila ispitivana u brojnim sistemima animalnih modela. Oba inhibitora smanjuju vreme krvaranja u poređenju sa drugim antikoagulantima, i inhibiraju zgrušnjavanje u indukovanom tromoplastinu, model podvezivanja vratne vene radi duboke venske tormboze. Rezultati koji su postignuti u ovom modelu su korelirani sa rezultatima koji su dobijeni uz korišćenje trenutnog leka izbora, tj. heparina.
Subkatanozni ATS je takođe nađeno da je efikasan tretman u troboplastinski idnukovanom modelu rasprostranjene intravaskularne koagulacije (DIC). TAP efikasno sprečava "visokog smicanja" atrterijsku trombozu i "smanjeni tok" koji je izazvan sa hiruškim uvođenjem poliestarskog kalema ("DACRON") na nivoe koji proizvode klinički prihvatljivo produženje delimično aktiviranog tromoplastinskog vremena (aPTT), t.j. manje od približno dvostrukog produženja. Radi upoređivanja, standardni heparin, čak pri dozama koje izazivaju petostruko povećanje u aPTT, ne sprečava trombozu i smanjuje protok u kalemu. aPTT je kliničko ispitivanje koagulacije koja je naročito osetljiva na trombinske inhibitore.
ATS i TAP nisu bili razvijani klinički. Jedan od glavnih nedostataka ova dva inhibitora je da primena zahtevanih ponovljenih doza izaziva stvaranje neutrališućih antitela čime se ograničava njihova moguća klinička primena. Međutim, dimenzije TAP i ATS čine oralnu primenu nemogućom što dalje ograničava broj pacijenata koji mogu da imaju koristi od ovih agenasa. Inhibitor faktora Xa sa podesnim profilom svojstava može da ima uglavnom praktičnu vrednost u medicinskoj praksi. Tačnije, inhibicija faktora Xa može da bude efikasna pod uslovima gde predmetni lekovi od izbora, kao što je heparin i slični sulfatni polisaharidi nisu efikasni ili su samo marginalno efikasni.
Specifični inhibitori faktora Xa krvrnog zgrušnjavanja niske molekulske mase koji su efikasni ali ne izazivaju neželjene sporedne efekte su bili opisani, na primer, u WO-A-95/29189. Indolni derivati kao niskomolekulski specifični inhibitori faktora Xa krvrnog zgrušnjavanja su bili opisani u VVO-A-99/33800. Čak šta više, pored toga što treba da budu efikasni specifični inhibitori faktora Xa krvrnog zgrušnjavanja, poželjno je da takvi inhibitori takođe imaju dalje podesne svosjtva, na primer, da imaju visoku stabilnost u plazmi i jetri, da imaju visoku selektivnost prema drugim serinskim proteazama čija se inhibicija želi, takvim kao što je trombin ili da imaju inhibitorsku aktivnost protiv serinskih proteaza čija se inhibicija želi, takvih kao što je faktor Vila. Dalje postoji uspostavljena potreba za nisko molekulskim specifičnim inhibitorima faktora Xa krvrnog zgrušnjavanja koji su efikasni i imaju takođe napred navedene prednosti.
Specifična inhibicija katalitičkohg kompleksa faktor Vlla/tkivni faktor uz korišćenje monoklonalnih antitela (VVO-A-92/06711) ili proteina takvog kao što je hlorometil ketonski deaktiviran faktor Vila (WO-A-96/12800, VVO-A-97/47651) jc krajnje efikasni način kontrole formiranja tromba koje je izazvano sa akutnom arterijskom povredom ili trombotičnim komplikacijama koje su povezane sa bakterijskom septicemijom. Takođe postoji eksperimentalna evidencija koja sugerira da inhibicija kompleksa faktor Vlla/tkivni faktor aktivnosti inhibira restenozu koja prati balonsku angioplastiju. Proučavanja krvarenja su vršena na pavijanima i pokazuju da inhibicija faktor Vlla/tkivni faktor kompleksa ima najširu bezbednost posmatrajući sa obzirom na terapeutsku efikasnost i rizik od krvarenja nekog testiranog anti koagulantskog prilaza uključujući trombin, plateletu i inhibiciju faktora Xa. Izvesni inhibitori faktora Vila su već bili opisani. Na primer, VVO-A-00/15658 (kojoj odgovara EP-A-987274 (prijava br. 98117506.0) opisuje jedinjenja koja sadrže tripeptidnu jedinicu koja inhibira faktor Vila. Međutim, profil svojstava ovih jedinjenja nije još uvek idealan, i postoji istaknuta potreba za daljim nisko molekulskim inhibitorima faktora Vila krvnog zgrušavanja.
Predmetni pronalazak zadovoljava gornje potrebe pomoću obezbedivanja novih jedinjenja formule I koja pokazuju inhibitorsku aktivnost faktora Xa i/ili faktora Vila i podesni su agensi za inhibiranje neželjenog formiranja krvnih ugrušaka i trombova.
Tako, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I:
gde
jedna ili dve Y grupa su atomi ugljenika koji nose grupu formule II,
i nula, jedna, dve ili tri grupa Y su atomi azota, a preostale Y grupe su atomi ugljenika koji nose grupu R<1>, gde grupe Y su svaka nezavisna od druge i mogu da budu identične ili različite;
L se bira iz grupe koja obuhvata vodonik, (Ci-Cg)-alkilkarboni!, (C6-Ci4)-aril-(Cr GO-alkilkarbonil, (C6-Cl4)-arilkarbonil, (CrC8)-alkiIoksikarbonil, (C6-C,4)-arii-(C,-C4)-alkiloksikarbonil i (C6-C|4)-ariloksikarbonil, gde aril grupe prisutne u L su nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više identičnih ili različitih supstituenata R13, i gde grupe L su svaka nezavisno od druge i mogu da budu identične ili različite;
A se bira između R<3>0- i R<4>R<?>N-;
k je 1, 2, 3 ili 4;
n je 0, 1,2, 3 ili 4;
R° se bira između fenil i monociklične 6-člane heteroaril grupe koja sadrži jedan ili dva atoma azota kao heteroatoma prstena, gde grupa R° je nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više identičnih ili različitih grupa R<2>;
R<1>se bira iz grupe koju čine vodonik, halogen, nitro, hidroksi, (Ci-Cg)-alkiloksi-, (C6-Cl4)-aril, (CrC8)-alkil, hidroksikarbonil-(Ci-C8)-alkilureido, (C|-C8)-alkiloksi-karbonil-(C)-Cg)-alkilureido-, (Ci-Cg)-alkilsulfonil- i R'^^N-, gde grupe R<1>su svaka nezavisna od druge i mogu da budu identične ili različite i gde alkil i aril grupe prisutne u R<1>su nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više identičnih ili različitih supstituenata R<!3>; ili
dve grupe R<1>vezane na susedne atome ugljenika prstena zajedno sa atomima ugljenika na koji su vezane grade aromatični prsten kondenzovan na prsten prikazan u formuli I, gde prsten koji je nagrađen pomoću dve grupe R<1>je nesupstituisana ili supstituisana grupa sa jednim ili više identičnih ili različitih supstituenata R<13>;
R<2>se bira iz grupe koju čine halogen, nitro, (Ci-Cg)-alkil, cijano, hidroksi, amino i (Ci-Cg)-alkiloksi-, gde alkil grupe prisutne u R" su nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više identičnih ili različitih atoma halogena;
R<3>, R<4>i R<5>se biraju iz grupe koju čine vodonik, (CrCi2)-alkil-, (C6-Ci4)-aril-(Ci-Cg)-alkil-, (C6-Ci4)-aril-, Het i Het-(Ci-C4)-alkil-, gde R<4>i R<J>su grupe svaka nezavisna od druge i mogu da budu identične ili različite i gde grupe alkil, aril i Het prisutne u R<3>, R<4>i R<3>su nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više identičnih ili različitih supstituenata R ; ili
R<4>i R<5>zajedno sa atomom azota na koji su vezane grade zasićen 3-člani do 8-člani monociklični heterociklični prsten koji dodatno atomu azota koji nosi R<4>i R<5>može da sadrži jedan ili dva identična ili različita heteroatoma prstena koji se biraju između kiseonika, sumpora i azota;
R<11>i R<12>koje su grupe međusobno svaka različita i mogu da budu identične ili različite se biraju iz grupe koju čine vodonik, (C|-Cg)-alkil, (C6-C]4)-aril-(Ci-C4)-alkil-, Het-(CrC4)-alkil-, hidroksikarbonil- (CrC8)-alkil-, (Ci-C8)-alkiloksikarbonil-(Ci-Cg)-alkil-, hidroksikarbonil-(Ci-Cg)-alkilkarbonil-, (Ci-Cs)-alkiloksikarbonil-(Ci-Cg)-alkilkarbonil- i (Ci-Cg)-alkilkarbonil-, gde alkil i aril grupe prisutne u R i R " su nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više identičnih ili različitih supstituenataRl3;ili
R<11>i R<12>zajedno sa atomom azota na koji su vezane grade zasićen 5-člani do 8-člani monociklični heterociklični prsten koji dodatno atomu azota koji nosi R" i R" može da sadrži jedan ili dva identična ili različita heteroatoma prstena koji se biraju između kiseonika, sumpora i azota, i gde jedan ili dva atoma ugljenika prstena mogu da budu supstituisani sa okso grupom radi građenja C=0 grupe(grtipa);
R<13>se bira iz grupe koju čine halogen, nitro, cijano, hidroksi, (Ci-Cg)-alkil, (Cj-Cs)-alkiloksi,trifluorometil i amino;
Het je ostatak sistema zasićenog, delimično nezasićenog ili aromatičnog monocikličnog ili bicikličnog, 3-članog do 10-članog heterocikličnog perstena koji sadrži jedan, dva, tri ili četiri identična heteroatoma koja se bitraju između azota, kiseonika i sumpora;
u svim njihovim stereoizomemim oblicima i smešama u nekom odnosu, i njihove framaceutski tolerabilne soli.
Uopšteno, značenje neke grupe, ostataka, heteroatoma, broja, itd. koji može da se javi više od jednom u jedinjenjima formule I, je nezavisno od značenja ove grupe, ostatka, heteroatoma, broja, itd. u nekom drugom slučaju. Sve grupe, ostaci, heteroatomi, brojevi, itd. koji mogu da se jave više odjednom ujedinjenjima formule I mogu da budu identični ili različiti. Na primer, u slučaju da jedinjenje formule I sadrži dve grupe formule II , ove grupe mogu da budu identične ili različite sa ozbirom na broj n i/ili grupu R°.
Kako je korišćeno ovde, termin alkil treba podrazumevati u najširem smislu u vezi sa ugljovodoničnim ostatacima koji mogu da budu linearni, t.j. normalnog lanca, ili račvastog lanca i koji mogu da budu aciklični ili ciklični ostaci ili obuhvataju kombinaciju acikličnih ili cikličnih subjedinica. Dalje, termin alkil kako je korišćeno ovde izrično uključuje zasićene grupe kao i nezasićene grupe gde ove poslednje sadrže jednu ili više, na primer jednu, dve ili tri, dvostrukih veza i/ili trostrukih veza, uz predpostavku da dvostruke veze nisu locirane unutar ciklične alkil grupe na takav način da nastaje aromatični sistem. Sve ove predpostavke se takođe primenuju ako alkil grupa se javlja kao supstituent na drugom ostatku, na primer, u alkiloksi ostatku, alkiloksigarbonil ostatku ili arilalkil ostatku. Primeri alkil ostataka koji sadrže 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ili 12 atoma ugljenika su metil, etil, propil, butil, pentil, heksil, heptil, oktil, nonil, decil, undecil, dodecil, n-izomeri svih ovih ostataka, izopropil, izobutil, 1-metilbutil, izopentil, neopentil, 2,2-dimetilbutil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, izoheksil, sek-butil, terc-butil, terc-pentil, 2,3,4-trimetilheksil ili izodecil.
Nezasićeni alkil ostaci su, na primer, alkenil ostaci takvi kao vinil, 1-propenil, 2-propenil(=alil), 2-butenil, 3-butenil, 2-metil-2-butenil, 3-metil-2-butenil, 5-heksenil ili 1,3-pentadienil ili alkinil ostaci takvi kao etinil, 1-propinil, 2-propinil(=propargil) ili 2-butinil. Alkil ostaci mogu da budu takođe nezasićeni kada su ovi supstituisani.
Primeri cikličnih alkil ostataka su cikloalkil ostaci koji sadrže 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 atoma ugljenika prstena kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksilil, cikloheptil ili ciklooktil koji takođe mogu da budu supstituisani i/ili nesupstituisani. Nezasićene ciklične alkil grupe i nezasićene cikloalkil grupe, kao što su, na primer, ciklopetenil ili cikloheksenil mogu da budu vezane preko nekog atoma ugljenika. Termin alkil kako je korišćen ovde takođe obuhvata cikloalkil-supstituisane alkil grupe kao što su ciklopropilmetil-, ciklobutilmetil-, ciklopentilmetil-, cikloheksilmetil-, cikloheptilmetil-, 1- ciklopropiletil-, 1-ciklobutiletil-, 1-ciklopentiletil-, 1 -cikloheksiletil-, 2-ciklopropiletil-, 2- ciklobutiletil-, 2-ciklopentiletil-, 2-cikloheksiletil-, 3-ciklopropilpropil-, 3-ciklobutil-propil-, 3-ciklopentilpropil- itd. gde grupe cikloalkil podgrupe isto kao i acikličnc podgrupe mogu da budu nezsićene i/ili supstituisane.
Naravno, ciklična alkil grupa mora da sadrži bar tri atoma ugljenika, a nezasićena alkil grupa mora takođe da sadrži bar dva atoma ugljenika. Tako, grupa takva kao (Ct-C&)-alkil se podrazumeva tako da obuhvata između ostalog, zasićene grupe aciklične (Cj-Cg)-alkil, (C3-Cg)-cikloalkil, cikloalkil-alkil, grupe takve kao (CrC7)-cikloalkil-(Ci-C;0-alkil-gde ukupan broj atoma ugljenika može da ide od 4 do 8, a nezasićena (C2-Cg)-alkil grupa takva kao (C2-Cg)-alkenil ili (C2-Cg)-alkinil. Slično, grupa takva kao (C[-C4)-alkil se podrazumeva između ostalog da obuhvata, zasićenu acikličnu (C|-C4)-alkil, (C3-C4)-cikloalkil, ciklopropil-metil-, i nezasićenu (C2-C4)-alkil grupu kao što je (CVCij-alkenil ili (C2-C4)-alkinil grupu.
Ako nije drugačije naglašeno, termin alkil prvenstveno obuhvata aciklične zasićene aciklične ugijovodonične ostatke koji mogu da budu linearni ili račvasti i koji još poželjnije imaju od jedan do šest atoma ugljenika. Posebna grupa zasićenih acikličnih ostataka je formirana od (Ci-C4)-alkil ostataka, takvih kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil i terc-butil.
Ako nije drugačije naglašeno i bez obzira na specifične supstituente koji su vezani na alkil grupe koje su navedene u definiciji jedinjenja formule I, alkil grupe mogu obično da budu nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više, na primer, jednim, dva tri, četiri ili pet identičnih ili različitih supstituenata. Bilo koja vrsta supstituenata koji su prisutni u supstituisanim alkil ostacima može da bude prisutna u nekom željenom položaju uz predpostavku da supstitucija ne dovodi do nestabilnog molekula. Primeri supstituisanih alkil ostataka su alkil ostaci u kojima jedan ili više, na primer, 1, 2, 3, 4 ili 5 atoma vodonika je zamenjeno sa atomima halogena, naročito sa atomima fluora.
Termin aril se odnosi na monociklični ili policiklični ugljovodonični ostatak u kome bar jedan karbociklični prsten je prisutan koji ima konjugovan pi elektronski sistem. U (C6-C)4)-aril ostatku od 6 do 14 atoma ugljenika u prstenuje prisutno. Primeri (CVCnj-aril ostaci su fenil, naftil, bifenilil, fluorenil ili antracenil. Primeri (C6-CKi)-aril ostataka su fenil ili naftil. Ako nije drugačije naznačeno i bez obzira na neke specifične supstituente koji su vezani na aril grupe koji su naznačeni u definiciji jedinjenja formule I, aril ostaci, na primer, fenil, naftil ili fluorenil, mogu da budu uopšteno nesupstituisani ili supstituisani pomoću jednog ili više, na primer jedan, dva, tri ili četiri identična ili različita supstituenata. Aril ostaci mogu da budu vezani preko nekog željenog položaja i u supstituisanim aril ostacima supstituenti mogu da budu locirani u bilo kom poželjnom položaju.
Ako nije drugačije naznačeno, i bez obzira na neke specifične supstituente koji su vezani na ari! grupe koji su naznačeni u definiciji jedinjenja formule I, supstituenti koji mogu da budu prisutni u supstituisanim aril grupama su, na primer, (C i-Cs)-alkil, tačnije (C1-C4)-alkil, takvi kao što su metil, etil ili terc-butil, hidroksi, (CpCgj-alkiloksi, tačnije (C1-C4)-alkil takav kao metoksi, etoksi ili terc-butoksi, metilendioksi, etilendioksi, F, Cl, Br, I, cijano, nitro, trifluorometil, trifluorometoksi, hidroksimetil, formil, acetil, amino, mono-ili di-(Ci-C4)-alkilamino, ((Ci-C4)-alkil)karbonilamino kao što je acetilamino, hidroksikarbonil, ((Ci-C4)-alkilokst)karbonil, karbamoil, po izboru supstituisan fenil, benzii, po izboru supstituisan u fenil grupi, po izboru supstituisan fenoksi ili benziloksi po izboru supstituisan u fenil grupi. Supstituisana aril grupa koja može da bude prisutna u specifičnom položaju jedinjenja formule I može da bude nezavisno neka druga aril grupa supstituisana sa supstituentima koji se biraju iz željene podgrupe supstituenata koji su navedeni napred i/ili u specifičnoj definiciji ove grupe. Na primer, supstituisana aril grupa može da bude supstituisana sa jednim ili više identičnih ili različitih supstituenata koji se biraju između (C|-C4.)-alkil, hidroksi, (Ci-C4)-alkiloksi, F, Cl, Br, I, cijano, nitro, trifluorometil, amino, fenil, benzii, fenoksi i benziloksi. Uopšteno, poželjno ne više od dve nitro grupa je prisutno ujedinjenjima formule 1.
U monosupstituisanim fenil ostacima, supstituent može da bude lociran u 2-položaju, 3-položaju ili 4-položaju, sa 3-položajem i 4-položajem koji su poželjni. Ako fenil grupa nosi dva supstituenta, ovi mogu da budu locirani u 2,3-položaju, 2,4-položaju, 2,5-položaju, 2,6-položaju, 3,4-položaju ili 3,5-položaju. U fenil ostacima koji nose tri supstituenta, supstituenti mogu da budu locirani u 2,3,4-položaju, 2,3,5-položaju, 2,3,6-položaju, 2,4,5-položaju, 2,4,6-položaju ili 3,4,5-poIožaju. Naftil ostaci mogu da budu 1-naftil i 2-naftil. U supstituisanim naftil ostacima supstituenti mogu da budu locirani u bilo kom položaju, na primer, u monosupstituisanim 1-naftil ostacima u 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-položaju i u monosupstituisanim 2-naftil ostacima u 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-položaju. Bifenilil ostaci mogu da budu 2-bifenilil, 3-bifenilil i 4-bifenilil. Fluorenil ostaci mogu da budu 1-, 2-, 3-, 4- ili 9-fluorenil. U monosupstituisanim fluorenil ostacima koji su vezani preko 9-položaja, supstituent je poželjno prisutan u 1-, 2-, 3- ili 4-položaju.
Gornji navodi koji se odnose na aril grupe se odgovarajuće primenjuju na aril podgrupu u arilalkil-grupama. Primeri arilalkil grupa koje mogu takođe da budu nesupstituisane ili supstituisane u aril podgrupi isto kao i u alkil podgrupi, su benzii, 1-feniletil, 2-feniletil, 3-fenilpropil, 4-fenilbutil, l-metil-3-fenil-propil, 1-naftilmetil, 2-naftilmetil, 1-(1-naftiljetil, l-(2-naftil)etil, 2-(l-naftil)etil. 2-(2-naftit)etil ili 9-fluorenilmetil.
Grupa Het obuhvata grupe koje sadrže 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 atoma prstena u osnovnom sistemu monocikličnog ili bicikličnog heterocikličnog prstena. U monocikličnim grupama Het heterociklični prsten poželjno je 3-člani, 4-člani, 5-člani, 6-člani ili 7-člam prsten, naročito poželjno 5-člani ili 6-člani prsten. U bicikličnim grupama Het, poželjno dva fuizirana prstena su prisutna od kojih jedan je 5-člani ili 6-člani heterociklični prsten i od kojih drugi je 5-člani ili 6-člani heterociklični ili karbociklični prsten, na primer, biciklični prsten Het poželjno sadrži 8, 9 ili 10 atoma prstena, naročito poželjno 9 ili 10 atoma.
Het obuhvata sisteme zasićenog heterocikličnog prstena koji ne sadrži neku dvostruku vezu u prstenu, isto kao i sisteme mono-nezasićenog i poli-nezasićenog heterocikličnog prstena koji sadrži jednu ili više, na primer, jednu, dve tri, četiri ili pet dvostrukih veza u prstenu što čini da dobijeni sistem bude stabilan. Nezasićeni prsteni mogu da budu ne-aromatični ili aromatični, t.j. dvostruke veze u prstenima u grupi I let mogu da budu postavljene na takav način da nastaje konjugovan pi elektronski sistem. Aromatični prsteni u Het mogu da budu 5-člani ili 6-člani prsteni, t.j. aromatične grupe u grupi Het sadrže 5 do 10 atoma prstena. Aromatični prsteni u grupi Het tako obuhvataju 5-člane i 6-člane monociklične heterocikle i biciklične heterocikle koji su sastavljeni od dva 5-čiana prstena, jednog 5-članog prstena i jednog 6-člana prstena, ili dva 6-člana prstena. U bicikličnim aromatičnim grupama u grupi Het jedan ili oba prstena mogu da sadrže heteroatome. Aromatične grupe Het mogu takođe da budu navedene pomoću uobičajenog termina heteroaril za koji sve definicije i objašnjenja data napred i ovde niže koja se odnose na Het se odgovarajuće primenjuju.
Ako nije drugačije naznačeno, u grupama Het i nekim drugim heterocikličnim grupama poželjno 1, 2, 3 ili 4 identičnih ili različitih heteroatoma odabranih između azota, kiseonika i sumpora je prisutno. Naročito poželjno u ovim grupama jedan ili dva heteroatoma identičnih ili različitih heteroatoma odabranih između azota, kiseonika i sumpora je prisutno. Heteroatomi prstena mogu da budu prisutni u nekom željenom broju i u nekom položaju sa obzirom na svaki drugi uz predpostavku da nagrađen heterociklični sistem je poznat u tehnici i stabilan je i podesan kao podgrupa u lekovitim supstancama. Primeri osnovnih struktura heterocikla iz kojih grupa Het može da bude izvedena su aziridin, oksiran, azetidin, pirol, furan, tiofen, dioksol, imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, piridin, piran, tiopiran, piridazin, pirimidin, pirazin, 1,2-oksazin, 1,3-oksazin, 1,4-oksazin, 1,2-tiazin, 1,3-tiazin. 1,4-tiazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,4-diazepin, mdol, izoindol, benzofuran, benzotiofen, 1,3-benzodioksol, indazol, benzimidazol, benzoksazol, benzotiazol, hinolin, izohinolin, hroman, izohroman, cinolin, hinazolin, hinoksalin, ftalazin, piridoimidazoli, piridopindini, piridopirimidini, purin, pteridin, itd. isto kao sistemi prstena koji nastaju iz navedenih heterocikla pomoću fuzije (ili kondenzacije) karboksilnog prstena, na primer, benzo-fuzirani, ciklopenta-fuzirani, cikloheksil-fuzirani ili ciklohepta-fuzirani derivati ovih heterocikla.
Činjenica da mnogi od napred-navedenih imena heterocikla su hemijska imena nezasićenih ili aromatičnih sistema prstena ne podrazumeva da grupe Het mogu da budu samo izvedena iz odgovarajućeg sistema nezasićenog prstena. Imena ovde samo služe da opišu sistem prstena sa obzirom na veličinu prstena i broj heteroatoma i njihove relativne položaje. Kako je objašnjeno napred, grupa Het može da bude zasićena ili delimično nezasićena ili aromatična i može da bude tako izvedena ne samo iz napred navedenih samih heterocikla već takođe i iz svih njihovih delimično ili potpuno hidrogenovanih analoga i takođe iz njihovih još više nezasićenih analoga ako su ovi primenljivi. Kao primeri potpuno ili delimično hidrogenovanih analoga napred navedenih heterocikla iz kojih grupe Het mogu da budu izvedene mogu da budu navedeni sledeći: pirolin, pirolidin, tetrahidrofuran, tetrahidrotiofen, dihidropiridin, tetrahidropiridin, piperidin, 1,3-dioksolan, 2-imidazolin, imidazolidin, 4.5-dihidro-l ,3-oksazol, 1,3-oksazolidin, 4,5-dihidro-l,3-tiazol, 1,3-tiazolidin, perhidro-l,4-dioksan, piperazin, perhidro- 1,4-oksazin
(=morfolin), perhidro-l,4-tiazin (=tiomofolin), perhidroazepin, indolin, izoindolin, 1,2,3,4-tetrahidrohinolin, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin, itd.
Ostatak Het može da bude vezan preko nekog ugljeničnog atoma prstena, i u slučaju azotnih heterocikla preko nekog podesnog azotnog atoma prstena. Tako, na primer, pirolil ostatak može da bude 1-pirolil, 2-pirolil ili 3-pirolil, pirolidinil ostatak može da bude pirolidin-l-il (=-pirolidino), pirolidin-2-il ili pirolidin-3-il, piridinil ostatak može da bude piridin-2-il, piridin-3-il ili piridin-4-il, piperidinil ostatak može da bude piperidin-1-il )=piperidino), piperidin-2-il, piperidin-3-il ili piperidin-4-il. Furil može da bude 2-furil ili 3-furil, tienil može da bude 2-tienil ili 3-tienil, imidazolil može da bude imidazol-l-il, imidazol-2-il, imidazol-4-il, imidazol-5-il, 1,3-oksazolil može da bude l,3-oksazol-2-il, l,3-oksazol-4-il ili l,3-oksazol-5-il, 1,3-tiazolil može da bude l,3-tiazol-2-il, l,3-tiazol-4-il ili l,3-tiazol-5-il, pirimidinil može da bude pirimidin-2-il, pirimidin-4-il (6= pirimidinil) ili pirimidin-5-il, piperazinil može da bude piperazin-1-il (=piperazin-4-iI= piperazino) ili piperazin-2-il. Indolil može da bude indol-l-il, indol-2-il, indol-3-il, indol-4-il, indol-5-il, indol-6-il ili indol-7-il. Slično benzimidazolil, benzoksazolil i benzotiazol ostaci mogu da budu vezani preko 2-položaja i preko nekog od položaja 4, 5, 6 i 7. Hinolinil može da bude hinolin-2-il, hinolin-3-il, hinolin-4-il, hinolin-5-il, hinolin-6-il, hinolin-7-il ili hinolin-8-il, izohinolinil može da bude izohinolin-l-il, izohinolin-3-il, iz.ohinolin-4-il, izohinolin-5-il, izohinolin-6-il, izohinolin-7-il ili izohinolin-8-il. Dodatno tome što mogu da budu vezani preko navedenih položaja za hinolinil i izohinolinil, 1,2,3,4-tetrahidrohinolinil i 1,2,3,4-tetraizohinolinil mogu takođe da budu vezani preko atoma azota u 1-položaju i 2-položaju, po istom rasporedu.
Ako nije drugačije navedeno, i bez obzira na neki od specifičnih supstituenata vezanih na grupe Het ili neke druge heterociklične grupe koje su navedene u definiciji jedinjenja formule I, grupa Het može da bude nesupstituisana ili supstituisana na ugljeničnim atomima prstena sa jednim ili više, na primer, jednim, dva, tri, četiri ili pet, identičnih ili različitih supstituenata takvih kao (C|-Cs)-alkil, tačnije (C|-C4)-alkil, (Ci-Cs)-alkiloksi, tačnije (Ci-C4)-alkiloksi, (Ci-C4)-alkiltio, halogen, nitro, amino, ((Ci-C4)-alkil)-karbonilamino kao što je acetilamino, trifluorometil, trifluorometoksi, hidroksi, okso, hidroksi-(C|-C4)-alkil, takav kao stoje, na primer, hidroksimetil ili 1-hidroksietil ili 2-hidroksietil, metilendioksi, etilendioksi, formil, acetil, cijano, metilsulfonil, hidroksikarbonil, aminokarbonil, (Ci-C4)-alkiloksikarbonil, po izboru supstituisan fenil, po izboru supstituisan fenoksi, benzii po izboru supstituisan u fenil grupi, benziloksi po izboru supstituisan u fenil grupi, itd. Supstituenti mogu da budu prisutni u bilo kom položaju pod predpostavkom da nastaje slobodan molekul. Naravno, okso grupa ne može da bude prisutna u aromatičnom prstenu. Svaki podesan azotni atom prstena u grupi Het može da bude nezavisno od svakog drugog nesupstituisan, t.j. nosi atom vodonika ili može da bude supstituisan, t.j. nosi supstituent sličan kao (Ci-Cs)-alkil, na primer. (Cr C4)-alkil, takav kao što je metil ili etil, po izboru supstituisan fenil, fenil-(C|-C4)-alkil, na primer benzii, po izboru supstituisan u fenilgrupi, hidroksi-(C2-C4)-alkil, takav kao što je, na primer, 2-hidroksietil, acetil ili druga acil grupa, metilsulfonil ili druga sulfonil grupa, aminokarbonil, (C|-C4)-alkiloksikarbonil, itd. Uopšteno, ujedinjenjima formule I azotni heterocikli mogu takođe da budu prisutni kao N-oksidi ili kao kvaternarne soli. Sumporni atomi prstena mogu da budu oksidovani do sulfoksida ili sulfona. Tako, na primer, tetrahidrotienil ostatak može da bude prisutan kao S,S-dioksotetrahidrotienil ostatak ili tiomorfolinil ostatak, slično tiomorfolin-4-il može da bude prisutan kao 1-okso-tiomorfolin-4-il ili l,l-diokso-tiomorfolin-4-il. Supstituisana grupa Het koja može da bude prisutna u specifičnom položaju jedinjenja formule I može nezavisno od drugih grupa Het da bude supstituisana pomoću supstituenata koji se biraju iz neke poželjne podgrupe supstituenata koji su dati napred i/ili u definiciji te grupe.
Gornji navodi koji se odnose na ostatak Het takođe se odgovarajuće primenjuju na Het podgrupu u grupama Het-alkil-. Primeri takvih grupa Het-alkil- koje mogu takođe da budu nesupstituisane ili supstituisane u Het podgrupi isto kao i u alkil podgrupi su (piridin-2-il)-metil, (piridin-3-il)-metil, (piridin-4-il)-metil, 2-(piridin-2-il)-etil, 2-(piridin-3-il)-etil ili 2-(piridin-4-il)-etil. Isto kako je primenljivo, gornji navodi koji se odnose na ostatak Het takođe mogu da se primene i na heteroaril grupu koja može da predstavlja grupu R°, i na heterociklični prsten koji se gradi pomoću dve grupe zajedno sa azotnim atomom na koji su ove vezane.
Halogen je fluor, hlor, brom ili jod, poželjno fluor, hlor ili brom, naročito poželjno hlor ili brom.
Optički aktivni ugljenični atomi prisutni ujedinjenjima formule I mogu nezavisno svaki od drugog da imaju R konfiguraciju ili S konfiguraciju. Jedinjenja formule I mogu da budu prisutna u obliku čistih ili uglavnom čistih enantiomera ili čistih ili uglavnom čistih diastereomera ili u obliku smeša enantiomera i/ili diastereomera, na primer, u obliku racemata. Predmetni pronalazak se odnosi na čiste enantiomere i smeše enantiomera isto kao i na čiste diastereomere i smeše diastereomera. Pronalazak obuhvata smeše dva ili više stereoizomera formule I, i obuhvata sve odnose stereoizomera u smešama. U slučaju kada jedinjenja formule I mogu da budu prisutna kao E izomeri ili Z izomeri (ili cis izomeri ili trans izomeri), pronalazak se odnosi na oba čista E izomera i čista Z izomera i na E/Z smeše u svim njihovim odnosima.
Pronalazak takođe obuhvata sve tautomerne oblike jedinjenja formule I.
Diastereomeri, uključujući E/Z izomere, mogu da budu razdvojeni na individualne izomere pomoću hromatografije, na primer. Racemati mogu da budu razdvojeni na dva enantiomera pomoću uobičajenih postupaka, na primer, pomoću hromatografije na hiralnim fazama ili pomoću razlaganja, na primer, pomoću kristalizacije diastereomernih soli koji su dobijene sa optički aktivnim kiselinama ili bazama. Stereohemijski uniformna jedinjenja formule I mogu takođe da budu dobijena pomoću korišćenja stereohemijski uniformnih polaznih materijala ili pomoću korišćenja stereoselektivnih reakcija.
Izbor ugrađivanja ujedinjenje formule I izgrađivačkog bloka sa R konfiguracijom ili sa S konfiguracijom, ili u slučaju prisutne amino kisclinske jedinice u jedinjenju formule I ugrađivanja izgrađivačkog bloka koji je označen kao D-amino kiselina ili L-amino kiselina, može da zavisi od, na primer, željenih karakteristika jedinjenja formule I. Na primer, ugrađivanje D-amino kiseline izgrađivačkog bloka može da obezbedi povećanu stabilnostin vitroiliin vivo.Ugrađivanje D-amino kiselinskog ugrađivačkog bloka može da obezbedi porast ili smanjenje u farmakološkoj aktivnosti jedinjenja. U nekim slučajevima to može da bude poželjno u cilju obezbeđivanja da jedinjenje ostane aktivno za samo kratak vremenski period. U takvim slučajevima, ugrađivanje L-amino kiselinskog izgrađivačkog bloka u jedinjenju može da obezbedi endogenozne peptidaze kod individua radi varenja jedinjenjain vivo,čime se ograničava izlaganje individue aktivnom jedinjenju. Sličan efekat takođe može da bude opažen kod jedinjenja pronalaska pomoću promene konfiguracije u drugi izgrađivački blok iz konfiguracije S u R ili obrnuto. Uzimajući u obzir medicinske potrebe stručnjak u tehnici može da odredi željene karakteristike, na primer, podesnu stereohemiju, zahtevanog jedinjenja pronalaska.
Fiziološki prihvatljive soli jedinjenja formule I su netoksične soli koje su fiziološki prihvatljive, naročito farmaceutski prihvatljive soli. Takve soli jedinjenja formule 1 koja sadrže kiselinske grupe, na primer, karboksi grupu COOH su, na primer, soli alkalnih metala ili soli zemnoalkalnih metala, takvih kao soli natrijuma, soli kalijuma, soli magnezijuma i soli kalcijuma, i takođe soli sa fiziološki prihvatljivim jonima amonijuma, takvim kao što je tetrametilamonijum ili tetraetilamonijum, i kiselinske adicione soli sa amonijakom i fiziološki prihvatljivim organskim aminima, takvim kao što su metilamin, dimetilamin, trimetilamin, etilamin, trietilamin, etanolamin ili tris-(2-hidroksietil) amin. Bazne grupe koje su sadržane u jedinjenjima formule I, na primer, amino grupe ili guanidino grupe, grade kiselinske adicione soli, na primer sa neorganskim kiselinama, takvim kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kisleina ili fosforna kiselina ili sa organskim karboksilnim kiselinama i sulfonskim kiselinama, takvim kao što su formična kiselina, sirćetna kiselina, oksalna kiselina, limunska kiselina, mlečna kiselina, malična kiselina, sukcinska kiselina, malonska kiselina, benzoeva kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, metansulfonska kiselina ili p-toluensulfonska kiselina. Jedinjenja formule I koja istovremeno sadrže baznu grupu i kiselinsku grupu, na primer, guanidino grupu i karboksi grupu, mogu takođe da budu prisutna kao cviterjoni (betaini) koji su takođe uključeni u predmetni pronalazak.
Soli jedinjenja formule I mogu da budu dobijene pomoću uobičajenih postupaka koji su poznati stručnjaku u ovoj oblasti tehnike, na primer, pomoću sjedinjivanja jedinjenja formule I sa neorganskom ili organskom kiselinom ili bazom u rastvaraču ili disperzantu, ili iz drugih soli pomoću katjonske izmene ili anjonske izmene. Predmetni pronalazak takođe uključuje sve soli jedinjenja formule I, koje zbog svoje niske fiziološke prihvatljivosti, nisu direktno podesne za primenu u farmaceuticima ali su podesne, na primer, kao intermedijeri za vršenje daljih hemijskih modifikacija jedinjenja formule 1 ili kao polazni materijali za dobijanje fiziološki prihvatljivih soli. Predmetni pronalazak dalje uključuje sve solvate jedinjenja formule I, na primer, hidrate ili adukte sa alkoholima. Pronalazak takođe uključuje derivate i modifikacije jedinjenja formule I, na primer, prolekove, zaštićene oblike i druge fiziološki prihvatljive derivate uključujući estre i amide, isto kao i aktivne metabolite jedinjenja formule I. Takvi estri i amidi su, na primer, (CrCO-alkil estri, nesupstituisanih amida ili (C|-C,s)-alkilamida. Pronalazak se odnosi naročito na prolekove i zaštićene oblike jedinjenja formule 1 koji mogu da budu prevedeni u jedinjenja formule l pod fiziološkim uslovima. Podesni prolekovi za jedinjenja formule I, tj. hemijski modifikovani derivati jedinjenja formule I koji imaju osobine koja su poboljšana na željeni način, na primer, sa obzirom na solubilnost, bioraspoloživost ili trajanje dejstva, su poznati stručnjaku u ovoj oblasti tehnike. Još detaljniju informaciju kaja se odnosi na prolekove se nalaze u standardnoj literaturi takvoj kao, na primer,Design ofProdrugs,H. Bundgaard (ed), Elsevier, 1985; D. Fleisher et al.,Advanced Drug Delivery Reviews19(1996) 115-130; ili H. Bundgaard,Drugs of ihe Future16(1991) 443 što je ugrađeno ovde pomoću reference. Podesni prolekovi za jedinjenja formule I su naročito estarski prolekovi i amidni prolekovi karboksilnih kiselinskih grupa, i takođe acilski prolekovi i karbamtni prolekovi acilibilnih grupa koje sadrže azot, takvih kao što su amino grupe i guanidino grupa. U acilnim prolekovima i karbamatnim prolekovima jedan ili više, na primer, jedan ili dva atoma vodonika na atomima azota u takvim grupama su zamenjeni sa acil grupom ili karbamat grupom. Podesne acil grupe i karbamat grupe za acilne prolekove i karbamatne prolekove su, na primer, grupe R<pl->CO- i R<p2->0-CO- gde R<pl>je vodonik, (C,-C]8)-alkiL (C3-C8)-cikloalkil, (C3-Cs)-cikloalkil-(Ci-C4)-alkil-, (C6-C,4)-aril, Het-, (C6-C14)-aril(C,-C4)-alkil-ili Het-(Ci-C4)-alkil- i R<p2>ima značenja koja su data za R<pl>sa izuzetkom vodonika.
Specifična podgrupa jedinjenja predmetnog pronalaska je nagrađena od jedinjenja u kojima A je R<4>R<5>N-, a druga specifična podgrupa jedinjenja predmetnog pronalaska je nagrađena od jedinjenja u kojima A je R 0-. Nezavisno od ovoga, specifična podgrupa jedinjenja predmetnog pronalaska je nagrađena pomoću jedinjenja u kojima L je vodonik a druga specifična podgrupa je nagrađena pomoću jedinjenja u kojima jedna ili više grupa L su acil grupe, na primer acil grupe koje su izabrane između acil grupa koje su citirane ovde napred u đefinisanju L ili su iazabrane iz neke kombinacije navedenih acil grupa. Ako acil grupa koja je prisutna u grupi L je supstituisana, tada je poželjno supstituisana sa jednim, dva, tri ili četiri, još poželjnije sa jednim ili dva, identična ili različita supstituenta. Ako grupe L u jedinjenjima formule I su različite od vodonika, poželjno samo jedna ili dve od L grupa je različito od vodonika.
Broj k poželjno je 2, 3 ili 4, još poželjnije 3. Optički aktivni atom ugljenika dat u formuli I koji nosi grupe -C(=0)-A i -(CH2)k-N(L)-C-(=N-L)-NHL poželjno je prisutan u uniformnoj konfiguraciji ili uglavnom uniformnoj konfiguraciji, određenije u S konfiguraciji ili uglavnom u S konfiguraciji.
U sistemu aromatičnog prstena koji je prikazan u formuli I koji je nagrađen pomoću pet grupa Y i ugljeničnog atoma prstena koji nosi amidnu grupu, jedan ili dva ugljenična atoma prstena koji nose grupe formule II i neki azotni atom prstena mogu da budu prisutni u nekoj kombinaciji i u nekim položajima koji daju sistem koji je stabilan i podesan kao podgrupa lekovitih supstanci. Poželjno u sistemu aromatičnog prstena, nula, jedna ili dve grupa Y su azotni atomi. Primeri osnovnih struktura iz kojih sistem aromatičnog prstena može da bude izveden su benzen, piridin, piridizin, pirimidin, pirazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin i 1,3,5-triazin. Poželjno sistem aromatičnog prstena se izvodi iz benzena, piridina ili pirimidina, naročito poželjno iz benzena.
Ako nula azotnih atoma prstena je prisutno u aromatičnom prstenu koji je prikazan u formuli I, umesto CY5-C(=0)-NH- dela, jedinjenja formule 1 sadrže benzamidni deo Formule lila:
gde jedna ili dve grupa R su identične ili različite grupe formule II a preostale grupe R su identične ili različite sa grupama R<1>.
Ako jedan azotni atom prstena je prisutan u sistemu aromatičnog prstena koji je prikazan u formuli I ovaj može da bude prisutan u 2-položaju ili 3-položaju ili u 4-položaju sa obzirom na ugljenični atom prstena koji nosi amidnu grupu C(=0)-NH koja je prikazana u formuli I. To jest, ako jedan azotni atom prstena je prisutan umesto CY5-C(=0)-NH-dela jedinjenja formule I specifično sadrže piridin-2-karboksamid deo formule Illb, piridin-3-karboksamidni deo formule IIIC ili piridin-4-karboksamidni deo formule Illd:
gde u svakoj formuli jedna ili dve R grupa su identične ili različite grupe formule II a preostale grupe R su identične ili različite grupe R<1>. U slučaju da jedan azotni atom prstena je prisutan, CY5-C(=0)-NH- deo poželjno je piridin-2-karboksamidna grupa formule Illb ili piridin-4-karboksamidna grupa formule Illd.
Ako dva azotna atoma prstena je prisutno u sistemu aromatičnog prstena koji je dat u formuli I, ovi mogu da budu prisutni u položajima 2 i 3, ili u položajima 2 i 4, ili u položajima 2 i 5, ili u položajima 2 i 6, ili u položajima 3 i 4, ili u položajima 3 i 5 sa obzirom na ugljenični atom prstena koji nosi grupu C(=0)-NH- koja je data u formuli I. To jest, ako dva azotna atoma prstena je prisutno, umesto CY5-C(=0)-NH- grupe jedinjenja formule I specifično sadrže piridazin-3-karboksamid grupu formule lile, piridazin-4-karboksamid grupu formule Mf, pirimidin-2-karboksamid grupu formule Mg, pirimidin-4-karboksamid grupu formule Illh, pirimidin-5-karboksamid grupu formule Uli ili pirazin-2-karboksamid grupu formule Illj:
u kojima jedna ili dve grupa R grupa su identične ili različite grupe formule II a preostale grupe R su identične ili različite grupe R<1.>U slučaju da dva azotni atom prstena su prisutna, CYs-C(=0)-NH- deo poželjno jc pirimidinkarboksarnid grupa formula Illg, Illh ili Mi, tačnije pirimidin-4-karboksamidna grupa formule Illh. Predhodna objašenjenja se odgovarajuće primenjuju na sisteme aromatičnih prstena u kojima tri azotna atoma prstena su prisutna.
Uopšteno, jedna ili dve grupe grupe Y u aromatičnom prstenu datom u formuli I koji nisu azotni atomi mogu da budu ugljenični atomi koji nose grupu formule II. Tako, ako jedna grupa je ugljenični atom koji nosi grupu foprmule II, grupa formule II može da bude prisutna u 2-položaju ili u 3-položaju ili u 4-položaju sa obzirom na ugljenični atom prstena koji nosi amidnu grupu C(=0)-NH datu u formuli I. Poželjno, ako samo jedna Y grupa je ugljenični atom koji nosi grupu formule II, grupa formule II je prisutna u 3-položaju ili u 4-položaju sa obzirom na ugljenični atom koji nosi amidnu grupu C(=0)-NH datu u formuli I, naročito poželjno u 3-položaju sa obzirom na pomenuti ugljenični atom. Ako dve Y grupe su ugljenični atomi koji nose grupu formule II, grupe formule II mogu da budu prisutne u položajima 2 i 3, polažajima 2 i 4, položajima 2 i 5, položajima 2 i 6, položajima 3 i 4 ili položajima 3 i 5 sa obzirom na ugljenični atom koji nosi amidnu grupu C(=0)-NH datu u formuli I. Poželjno ako dve Y grupe su ugljenični atomi koji nose grupu formule II, jedna ili obe grupe formule II su prisutne u položajima 3, 4 i 5 sa obzirom na ugljenični atom koji nosi amidnu grupu C(=0)-NH datu u formuli I, i naročito poželjno dve grupe formule II su prisutne u položajima 3 i 4 ili položajima 3 i 5 sa obzirom na pomenuti ugljenični atom.
Na primer, ako jedinjenje formule I sadrži benzamidnu grupu formule Ma i samo jedna grupa je ugljenični atom koji nosi grupu formule II, jedinjenje formule I može da sadrži benzamidni deo formule IIIa-1 ili benzamidni deo formule IIIa-2 ili benzamidni deo formule IIIa-3:
gde u svim R°, R<1>i n su definisani kao napred i gde benzamidni delovi formula IIIa-2 i IIIa-3 su poželjni i gde formula IIIa-2 je naročito poželjna.
Stoga, ako jedinjenje formule I sadrži piridinkarboksamidni deo i samo jedna grupa Y je ugljenični atom koji nosi grupu formule II, u slučaju piridin-2-karboksamidnog dela formule Illb, grupa formule II može da bude prisutna u 3-položaju ili 4-položaju ili 5-položaju ili 6-položaju sa obzirom na azotni atom prstena u 1-položaju, 4-položaju, 5-položaju i 6-položaju koji je poželjan i 4-položaju i 6-položaju koji je naročito poželjan. U slučaju piridin-3-karboksamidnog dela formule Me, grupa formule II može da bude prisutna u 2-položaju ili 4-položaju ili 5-položaju ili 6-položaju sa obzirom na azotni atom prstena u 1-položaju, 5-položaju, i 6-položaju koji je poželjan i 5-položaju koji je naročito poželjan. U slučaju piridin-4-karboksamidnog dela formule Md, grupa formule II može da bude prisutna u 2-položaju ili 3-položaju sa obzirom na azotni atom prstena u 1-položaju, 2-položaji su poželjni. Tako u svim jedinjenjima formule I koji sadrže diaza-arenkarboksamidni deo formula Me do IIIj i koja sadrže samo jednu Y grupu koja je ugljenični atom koji nosi grupu formule II, grupa formule II može da bude prisutna u bilo kom položaju. Na primer, u jedinjenju formule I koje sadrži pirimidin-4-karboksamidni deo formule Illh, grupa formule II može da bude prisutna u 2-položaju (formula IIIh-1) ili 5-položaju (formula IIIh-2) ili 6-položaju (formula IIIh-3) sa obzirom na azotne atome prstena u položajima 1 i 3 i karboksamidna grupa u 4-položaju, 2-položaju i 6-položaju je poželjna i 6-položaju je naročito poželjna. Kao u formulama IIIh-1 do Mh-3, u piridinkarboksamidnim delovima i diazaarenkarboksamidnim delovima koji su pomenuti napred svi položaji prstena koji nisu zauzeti sa grupom formule II ili nisu azotni atomi, nose identične ili različite grupe R<1>.
Poželjno samo jedna od grupa Y u sistemu aromatičnog prstena CY5koja je data u formuli I je ugljenični atom koji nosi grupu formule II, a druge grupe Y su azotni atomi ili ugljenični atomi koji nose grupu R<1>kako je dato ovde napred.
Broj n poželjno je 1, 2, 3 ili 4, još poželjnije 1, 2 ili 3, naročito poželjno 2.
Grupa R° prisutna u grupama formule II može da bude, na primer, fenil, piridinil uključujući piridin-2-il, piridin-3-il i piridin-4-il, piridazinil uključujući piradazin-3-il i piradazin-4-il, pirimidinil uključujući pirimidin-2-il, pirimidin-4-il i pirimidin-5-il, ili pirazinil uključujući pirazin-2-il. Poželjno R° je fenil, piridinil ili pirimidinil, još poželjnije fenil ili piridinil, naročito poželjno fenil. Piridinil grupa koja predstavlja R° poželjno je piridin-2-il ili piridin-4-il, pirimidinil grupa koja predstavlja R° poželjno je pirimidin-4-il. Grupe R° mogu da budu nesupstituisane ili supstituisane sa jednim, dva, tri, četiri ili pet identičnih ili različitih supstituenata. Poželjno ove su nesupstituisane ili supstituisane sa jednim, dva ili tri identična ili različita supstituenta, naročito poželjno ove su nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili dva identična ili različita supstituenta. Kako je dato napred sa obzirom na aril grupe i heteroaril grupe uopšteno, supstituenti u grupi R° mogu da budu prisutni u bilo kom položaju. Tako, na primer, monosupstituisana fenil grupa koja predstavlja R° može da bude 2-supstituisana, 3-supstituisana ili 4-supstituisana. Poželjno monosupstituisana fenil grupa koja predstavlja R° je 2-supstituisana ili 4-supstituisana. Disupstituisana fenil grupa koja predstavlja R° može da bude 2,3-supstituisana, 2,4-supstituisana, 2,5-supstituisana, 2,6-supstituisana, 3,4-supstituisana ili 3,5-supstituisana pomoću identičnih ili različatih supstituenata. Poželjno disupstituisana fenil grupa koja predstavlja R° je 2,4-supstituisana ili 2,4-supstituisana. Tako, u poželjnoj realizaciji predmetnog pronalaska R° je fenil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva identična ili različita supstituenta R<2>, gde naročito poželjno supstituenti su prisutni u položajima 2 i/ili 4.
Grupe R'su poželjno odabrane između vodonika, halogena, hidroksi, nitro, R<n>R<l2>N- i (C[-Cs)-alkiloksi, gde (CrCg)-alkiloksi grupa koja predstavlja R<1>poželjno je (C|-C4)-alkiloksi i naročito poželjno je metoksi, i gde poželjna grupa RUR12N- i (Ci-Cg)-alkiloksi koja predstavlja R<1>poželjno je NH2. Ako alkil grupa ili aril grupa prisutna u grupi R<1>je supstituisana sa jednim ili više identičnih ili različitih supstituenata R<13>onda je poželjno supstituisana sa jednim, dva, tri, četiri ili pet, tačnije sa jednim, dva ili tri, identična ili različita supstituenta R<13.>Primeri grupa R<1>u kojima alkil grupa ili aril grupa je supstituisana sa R<13>su aminometil, hidroksimetil, trifluorometil, trifluorometoksi, 2,2,3,3,3-pentafluoropropoksi, 2-metoksietoksi ili 3,4-dimetoksifenil.
Broj grupa R1 koji može da bude prisutan u sistemu aromatičnog prstena CY5zavisi od broja grupa formule II i broja azotnih atoma prstena koji su prisutni, i može da bude nula, jedan, dva, tri ili četiri. Poželjno, jedna, dve ili tri grupa R koje su prisutne imaju neko od značenja R<1>koje dato ovde napred uključujući vodonik, a četvrta R<1>grupa koja može da bude prisutna je vodonik. Još poželjnije, jedna ili dve grupe R<1>koje su prisutne imaju neko od značenja R<1>dato napred uključujući vodonik, a treća i četvrta grupa R<1>koje mogu da budu prisutne su vodonik. Na primer, u jedinjenjima formule I koja sadrže benzamidni deo formule Ma i samo jednu grupu formule II, poželjno jedna, dve ili tri od četiri R<1>grupa koje su prisutne označavaju vodonik ili grupu koja je različita od vodonika, a četvrta grupa R<1>označava vodonik. Još poželjnije u jedinjenjima formule I koja sadrže benzamidni deo formule Ma i samo jednu grupu formule II, jedna ili dve od četiri grupa R<1>koje su prisutne označavaju vodonik ili grupu koja je različita od vodonika, a treća i četvrta grupa R<1>označavaju vodonik. Međutim, u slučaju jedinjenja formule I koja sadrže benzamidni deo formule Ma i samo jednu grupu formule II, u poželjnoj realizaciji predmetnog pronalaska jedna ili dve R<1>grupe su različite od vodonika i tri ili dve grupe R<1>su vodonik. U slučaju jedinjenja formule I koja sadrže piridinkarboksamid ili diaza-arenkarboksamidni deo formula Illb do Mj i samo jednu grupu formule II, u poželjnoj realizaciji predmetnog pronalaska sve grupe R<1>su vodonik ili jedna grupa R<1>je različita od vodonika, a preostale grupe R<1>su vodonik. Neke grupe R<1>koje su različite od vodonika mogu da budu prisutne u nekom željenom položaju sistema aromatičnog prstena CT5, i obezbeđuju da nastaje dovoljno stabilni molekul koji je podesan za željenu svrhu. Na primer, ako jedinjenje formule I sadrži benzamidni deo formule Ma i samo jednu grupu formule II i jedna ili dve grupa R<1>koje su različite od vodonika, grupe R<1>mogu da budu prisutne u nekom od položaja 2, 3, 4, 5 i 6 (sa obzirom na amidnu grupu C(=0)-NH u 1-položaju), sve dok odgovarajući položaji nisu zauzeti sa grupom formule II. Ako u slučaju jedinjenje formule I sadrži benzamidni deo formule Ma ijednu grupu formule II u 3-položaju (sa obzirom na amidnu grupu C(=0)-NH u 1-položaju) ijedna grupa R<1>koja je različita od vodonika je prisutna, grupa R<1>je poželjno prisutna u 4-položaju ili u 5-položaju, naročito poželjno u 4-položaju. Ako u slučaju jedinjenja formule I koje sadrži benzamidni deo formule Ma i jednu grupu formule II u 3-položaju (sa obzirom na amidnu grupu C(=0)-NH u 1-položaju) dve grupe R<1>različite od vodonika su prisutne, ove grupe su poželjno prisutne u položajima 4 i 5.
Pored onih ovde napred navedenih poželjnih denotacija, u dalj'im poželjnim realizacijama predmetnog pronalaska sistem prstena CY5i supstituenati R grade sistem policikličnog aromatičnog prstena. Ako dve grupe R1 vezane na susedne ugljenične atome prstena zajedno sa ugljeničnim atomima na koje su vezane grade aromatični prsten koji je kondenzovan na prsten CY5dat u formuli I, dobijeni sistem bicikličnog aromatičnog prstena poželjno obuhvata dva kondenzovana 6-člana prstena. Jedan od dva kondenzovana 6-člana prstena, t.j. prsten CYskoji je prikazan u formuli I i koji nosi grupe formule II, sadrži nula, jedan ili dva azotna atoma prstena a drugi prsten, t.j. dodatni prsten koji je nagrađen pomoću dve grupe R<1>, poželjno je benzenski prsten koji obuhavta samo ugljenične atome kao atome prstena. Tako u ovoj poslednjoj realizaciji pronalaska dva ostatka R<1>koja su vezana na susedne ugljenične atome i koji zajedno sa ugljeničnim atomimana na koji su vezani grade kondenzovan benzenski prsten, mogu da budu razmatrani kao da grade dvovalentni ostatak formule -C(R<I5>)=(RI5)-C(R<15>)=(R<15>)-terminalni ugljenični atom koji je vezan na dva susedna ugljenična atoma u sistemu prstena CYs, i gde grupe R<15>koje su identične ili različite, se biraju između vodonika i R13. Primeri osnovnih struktura iz kojih takav sistem aromatičnog prstena može da bude izveden su naftalen, hinolin, izohinolin, cinolin, hinazolin, hinoksalin i ftalazin. Amidna grupa C(=0)-NH- i grupe formule II mogu da budu locirane u nekom položaju u prstenu koji odgovara prstenu CY$koji je prikazan u formuli I. Tako jedinjenja formule I moguinter aliada sadrže, na primer, naftalen- 1-karboksamidni deo formule Illk, naftalen-2-karboksamidni deo formule Mm, hinolin-2-karboksamidni deo formule Mn, hinolin-3-karboksamidni deo formule IIIo, hinolin-4-karboksamidni deo formule Mp, izohinolin-1-karboksamidni deo formule Mq, izohinolin-3-karboksamidni deo formule Ilir, ili hinazolin-2-karboksamidni deo formule IIIs:
gde u svim jedna ili dve grupe R su identične ili različite grupe formule II a preostale grupe R su identične ili različite grupe R<1>, a grupe R<15>su identične ili različite grupe koje su odabrane između vodonika i R<13.>Kao u slučaju gde sistem prstena CY$je monociklični prsten, grupe R koje predstavljaju grupe formule II mogu da budu prisutne u bilo kom položaju. Na primer, ako jedinjenje formule I sadrži naftalen-1-karboksamidni deo formule Illk i samo jedna grupa formule II je prisutna, ova može da bude prisutna u položajima 2, 3 i 4 naftalenskog sistema gde 3-položaj je poželjan. Ako jedinjenje formule I sadrži naftalen-2-karboksamidni deo formule Illm i samo jedna grupa formule II je prisutna, ova može da bude prisutna u položajima 1, 3 i 4 naftalenskog sistema gde 4-položaj je poželjan. Ako jedinjenje formule I sadrži hinolin-1-karboksamidni deo formule Illn i samo jedna grupa formule II je prisutna, ova može da bude prisutna u položajima 3 i 4 naftalenskog sistema gde 4-položaj je poželjan.
Grupe R 2 koje mogu da budu prisutne u grupi R 0 su poželjno odabrane između halogena i (Ci-C4)-alkila, gde alkil grupe koje predstavljaju R<2>su nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više identičnih ili različitih halogenih atoma. Naročito poželjni supstituenti R<2>su identični ili različiti halogenski atomi, tačnije se biraju između fluora, hlora i broma. Ako alkil grupa koja je prisutna u grupi R2 je supstituisana sa jednim ili više identičnih ili različitih halogenskih atoma, to je poželjno supstituisana sa jednim, dva, tri, četiri ili pet, naročito, sa jednim, dva ili tri identična ili različita halogenska atoma. Primeri R<2>grupa u kojima alkil grupa je supstituisana sa halogenskim atomima su trifluorometil, trifluorometoksi ili 2,2,3,3,3-pentafluoropropoksi.
Ako grupe alkil, aril i Het koje su prisutne u R<3>, R<4>i R<3>su supstituisane sa jednim ili više identičnih ili različitih supstituenata, to su poželjno supstituisane sa jednim, dva, tri, četiri ili pet, određenije sa jednim, dva ili tri identična ili različita supstituenta R 1 T koji mogu da budu prisutni u bilo kom položaju, uz predpostavku da nastaje stabilan molekul koji je podesan za željenu svrhu. R<3>je poželjno vodonik ili (Ci-C6)-alkil, gde alkil grupa koja odgovara R3 je nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više identičnih ili različitih supstituenata R<13>. Poželjno jedna od grupa R<4>i R<3>je vodonik ili (Ci-C4)-alkil, naročito vodonik, a druge grupe R<4>i R<5>se biraju iz grupe koju čine vodonik, (Ci-Ci2)-alkil, (CV Ci4)-aril-(Cj-C4)-alkil, Het- i Het-(Ci-C4)-alkil-, gde grupe alkil, aril i Het koje su prisutne u R<4>i R<5>su nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više identičnih ili različitih supstituenata R<13>, ili R4 i R' zajedno sa azotnim atomom na koji su vezane grade zasićen 3-člani do 8-člani heterociklični prsten koji dodatno azotnom atomu koji nosi R<4>i R<5>može da sadrži jedan ili dva identična ili različita heteroatoma prstena koji se biraju između kiseonika, sumpora i azota. Heterociklični prsten koji je nagrađen pomoću R<4>i R<5>zajedno sa azotnim atomom na koji su vezani poželjno ne sadrži dodatni hctcroatom prstena ili jedan dodatni prsteni hcteroatom izabran između azota, kiseonika i sumpora. Primeri takvih heterocikličnih prstena su azetidin, pirolidin, 1,2-oksazolidin, 1,3-oksazolidin, 1,2-tiazolidin, 1,3-tiazolidin, piperidin, morfolin, tiomorfolin, piperazin, perhidroazepin ili perhidroazocin koji su svi vezani preko azotnog atoma prstena i mogu da budu supstituisani kao što je dato ovde napred. Poželjni heterociklični prsteni koji su nagrađeni pomoću R<4>i R<5>zajedno sa azotnim atomom na koji su vezani su aziridin, azetidin, pirolidin i piperidin.
Ako alkil i aril grupe koje su prisutne u R11 i R<12>su supstituisane pomoću jednog ili više identičnih ili različitih supstituenata R<L>>, ove su poželjno supstituisane sa jednim, dva, tri, četiri ili pet, određenije, sa jednim, dva ili tri identična ili različita supstituenta R<13>gde supstituenti mogu da budu prisutni u bilo kom položaju, uz predpostavku da nastaje stabilan molekul koji je podesan za željenu svrhu. Heterociklični prsten koji je nagrađen pomoću R11 i R<12>zajedno sa azotnim atomom na koji su ovi vezani poželjno ne sadrži drugi heteroatom prstena ili sadrži jedan drugi heteroatom prstena koji se bira između azota, kiseonika i sumpora i dodatno azotnom atomu koji nosi R11 i R<12>. Heteroatomi prstena mogu da budu prisutni u bilo kom željenom položaju. Poželjno heterociklični prstenje zasićen. Ako je ovaj nezasićen onda poželjno sadrži jednu ili dve dvostruke veze u prstenu. Poželjno heterociklični prsten je 5-člani ili 6-člani prsten. Primeri takvih heterocikličnih prstena su aziridin, azetidin, pirolidin, pirolin, 1,2-oksazolidin, 1,3-oksazolidin, 2,3-dihidro-l,3-oksazol, 1,2-tiazolidin, 1,3-tiazolidin, 2,3-dihidro-l,3-tiazol, piperidin, 1,2-dihidropiridin, 1,4-dihidropiridin, 1,2,3,4-tetrahidropiridin, 1,2,3,6-tetrahidropiridin, morfolin, tiomorfolin, piperazin, perhidroazepin ili perhidroazocin koji su svi vezani preko azotnog atoma prstena. Hetrociklični prsten koji je nagrađen pomoću R11 i Rl_ zajedno sa azotnim atomom na koji su vezani može da bude nesupstituisan ili supstituisan kao što je dato ovde napred sa obzirom na heterocikličpne grupe uopšteno. Određenije, u heterocikličnom prstenu koji je nagrađen pomoću R11 i Ru zajedno sa azotnim atomom na koji su vezani jedan ili dva ugljenična atoma prstena mogu da budu supstituisana pomoću okso grupe, t.j., može da nosi dvostruko vezan kiseonični atom, što dovodi do nastanka jedne ili dve karbonil grupa >C=0 kao članova prstena. Ugljenični atomi koji su supstituisani sa okso grupom mogu da budu prisutni u bilo kom položaju, uključujući položaje susedne heteroatomima prstena i određenije u položajima susednim azotnom atomu koji nosi grupe R11 i R<12.>Primeri takvog okso-supstituisanog heterocikličnog prstena su pirolidin-2,5-đion, imiđazolidin-2,4-dion, oksazolidin-2,4-dion, pirolidin-2-on, imidazolidin-2-on, pirazolidin-3,5-dion, piperidin-2-on, piperazin-2-on, morfolin-3-on, piperidin-2,6-dion, itd.
Poželjna jedinjenja formule I su ona jedinjenja u kojima jedna ili više grupa ili ostataka ili brojeva ima poželjne oznake ili ima jednu ili više specifičnih oznaka koje su nevedene u odgovarajućim definicijama i opštim objašnjenjima koja se odnose na odgovarajuće grupe i ostatke. Sve kombinacije takvih poželjnih oznaka i specifičnih oznaka su subjekt predmetnog pronalaska. Kao jedinjenja formule 1 uopšteno, upravo sva poželjna jedinjenja formule I su subjekt predmetnog pronalaska u svim svojim stereoizomernim oblicima i smešama u bilo kom odnosu, i u obliku svojih fiziološki prihvatljivih soli. Dalje, takođe sva poželjna jedinjenja formule I su subjekt predmetnog pronalaska u obliku njihovih prolekova i drugih derivata kako je objašnjeno ovde napred, na primer, u obliku svojih cstara ili amida, takvih kao što su nesupstituisani amiđi, (Ci-Cs)-alkil amidi i drugi amidi ili njihovi acil prolekovi ili karbamatni prolekovi.
Na primer, poželjna jedinjenja formule I su jedinjenja u kojima jedna od grupa Y je ugljenični atom koji nosi grupu formule II:
i nula, jedna ili dve grupe Y su azotni atomi a preostale Y grupe su ugljenični atomi koji nose grupu R<1>, gde grupe Y su svaka nezavisna od druge i mogu da budu identične ili različite;
A je R<4>R<5>N-;
kje3;
nje 2;
R je fenil koji je neusptituisan ili supstituisan sa jednim ili dva identična ili različita supstituenta;
u svim svojim stereomernim oblicima i smešama u bilo kom odnosu; i njihove fiziološki prihvatljive soli.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupke za dobijanje pomoću kojih se dobijaju jedinjenja formule I. Jedinjenja formule I mogu uopšteno da budu dobijena pomoću povezivanja dva ili više fragmenata (ili građenja blokova) koji mogu da budu izvedeni retrosintetički iz formule I. U dobijanju jedinjenja formule l uopšteno može da bude podesno ili potrebno u toku sinteze uvođenje funkcionalnih grupa koje mogu da dovedu do neželjenih reakcija ili sporednih reakcija u sinteznom stupnju u obliku prekursora koji se kasnije prevode u željene funkcionalne grupe, ili blokiranje funkcionalnih grupa pomoću strategije zaštitne grupe koja je podesna za rešavanje nekih problema sinteze. Takve strategije su dobro poznate stručnjaku u ovoj oblasti tehnike (videti, na primer,Grene and Wuts,Protective Groups in Organanic Synthesis,John & Sons, 1991). Kao primeri prekursorskih grupa nitro grupe mogu da budu pomenute koje se kasnije prevode pomoću redukcije, na primer, pomoću katalitičke hidrogenizacije, u amino grupe. Zaštitne grupe (ili blokirajuće grupe) koje mogu da budu prisutne na funkcionalnim grupama uključuju alil, terc-alil, benzii, terc-butiloksikarbonil (Boe), benziloksikarbonil (Z) i 9-fluorenilmetiloksikarbonil (Fmoc) kao zaštitne grupe za hidroksi, karboksilno kiselinsku, amino i guanidino grupe.
Određenije, u dobijanju jedinjenja formule 1 izgrađivački blokovi mogu da budu povezivani pomoću vršenja jedne ili više kondenzacionih reakcija, takvih kao što su amidna kuplovanja ili estarska formiranja, t.j. pomoću formiranja amidnih veza ili estarskih veza između karboksilne kiselinske grupe jednog izgrađivačkog bloka i amino grupe ili hidroksi grupe drugog izgrađivačkog bloka, ili pomoću uspostavljanja etarske veze između hidroksi grupe ili halogenskog atoma jednog izgrađivačkog bloka i hidroksi grupe drugog izgrađivačkog bloka. Na primer, jedinjenja formule I mogu da budu dobijena pomoću povezivanja izgrađivačkih blokova formula IV, V, VI i VII:
Pomoću formiranja na po sebi poznat način amidne veze između grupe derivata karboksilne kiseline CO-Z<1>koja je prikazana u formuli V i NH2grupe koja je prikazana u formuli VI, pomoću formiranja na samo po sebi poznat način jedne ili dve etarske veze između vezujućih blokova formula IV i V u kojima grupe E i/ili grupe G su hidroksi grupe, i pomoću po izboru formiranja samo po sebi na poznat način amidne veze ili estarske veze između grupe derivata karboksilne kiseline CO-Z<2>i amino ili oksi grupe na koji se vezuje vodonični vodonik prikazan u formuli VII.
U jedinjenjima formula IV, V, VI i VII grupe A, L i R° i n i k su kao što je defmisano ovde napred, ali funkcionalne grupe u ovim jedinjenjima mogu takođe da budu prisutne u obliku prekursorskih grupa koje se kasnije prevode u grupe koje su prisutne u jedinjenjima formule I, ili funkcionalne grupe mogu da budu prisutne u zaštićenom obliku. Jedna ili dve grupe Y u jedinjenjima formule V su ugljenični atomi na koje su vezane grupe G, nula, jedna, dve ili tri od grupa Y su azotni atomi a preostale grupe Y su ugljenični atomi koji nose grupu R<1>, gde grupa R<1>je definisana kao ovde napred ali gde funkcionalne grupe u R<1>takođe mogu da budu prisutne u obliku prekursorskih grupa koje se zatim prevode u grupe koje su prisutne ujedinjenjima formule I, ili funkcionalne grupe mogu da budu prisutne u zaštićenom obliku. Ako se dobivaju jedinjenja formule I u kojima jedna od grupa formule II je prisutna, broj g grupa G koje su prisutne u jedinjenjima formule V je jedan. Ako se dobivaju jedinjenja formule I u kojima dve grupe formule II su prisutne, broj g je dva. Grupe G koje mogu da budu identične ili različite, su hidroksi grupe ili nukleofdno supstitabilne odlazeće grupe, na primer, halogen kao što je fluor, hlor, brom ili jod. Grupa E u jedinjenjima formule IV je tako hidroksi grupa ili nukleofilno supstitabilne odlazeće grupe, na primer, halogen kao što je hlor, brom ili jod ili sulfoniloksi grupa kao što je toziloksi, metilsulfoniloksi ili trifluorometilsulfoniloksi. Bar jedna od dve grupa E i G koje reaguju radi uspostavljenja etarske veze preko koje grupa R°-(CH2)nje pripojena, mora da bude hidroksi grupa. Grupe Z1 i Z<2>koje mogu da budu identične ili različite, su hidroksi ili nukleofilno supstibatibilne odlazeće grupe, t.j. grupe COZ1 i COZ<2>ujedinjenjima formula V i VI su karboksilne kiselinske grupe COOH ili aktivni derivati karboksilnih kiselina, kao što su kiselinski hloridi, estri kao (Ci-Ci)-alkil estri ili aktivni estri ili mešani anhidridi.
Polazna jedinjenja formule IV, V, VI i VII i druga jedinjenja koja su korišćena u sintezi jedinjenja formule I za uvođenje izvesnih strukturnih jedinica, su komercijalno dostupna ili se mogu lako dobiti iz komercijalno dostupnih jedinjenja pomoću analognih procedura sa procedurama koje su opisane ovde niže ili u literaturi koja je lako dostupna stručnjaku u ovoj oblasti tehnike.
Za dobijanje jedinjenja formule I prvo jedinjenja formule IV i formule V mogu da budu povezana i dobij eni intermcdijerni proizvod tada biva kondenzovan sa jedinjenjem formule VI radi dobijanja intermedijernog proizvoda koji se konačno kondenzuje sa jedinjenjem formule VII radi dobijanja jedinjenja formule. Tako, prvo jedinjenja formula VI i VII mogu da budu kondenzovana i dobij eni intermedijerni proizvod tada biva kondenzovan sa jedinjenjem formule V radi dobijanja intermedijernog proizvoda koji se konačno vezuje na jedinjenje formule IV radi dobijanja jedinjenja formule I. Intermedijer koji je dobijen iz jedinjenja formula VI i VII takođe može da bude kondenzovan sa intermedijerom koji je dobijen iz jedinjenja formula IV i V. Ovde postoje različite druge mogućnosti kako jedinjenja formula IV, V, VI i VII mogu da budu kuplovana radi dobijanja jedinjenja formule I. Posle nekog takvog reakcionog stupnja u takvim sintezama stupnjevi zaštite i oslobađanja od zaštite i prevođenja prekursorskih grupa u željene konačne grupe mogu da budu izvedeni i dalje modifikacije mogu da budu izvršene. Na primer, grupa kao R.' koja je različita od vodonika može takođe da bude prisutna u jedinjenju formule V koje se koristi u reakciji kuplovanja sa jedinjenjem formule VI ili sa intermedijerom koji je dobijen iz jedinjenja formujla VI i VII, ali takva grupa R<1>može takođe da bude uvedena samo posle vršenja jedne reakcije kuplovanja ili obe reakcije kuplovanja. Strategija sinteze za dobijanje jedinjenja formule I može tako da bude široko varirana, i zavisi od individualnog slučaja koja sintetička procedura je poželjna.
Razni opšti postupci za formiranje amidne veze koji mogu da budu korišćeni u sintezama jedinjenja formule I su poznati stručnjaku u ovoj oblasti tehnike, na primer, iz peptidne hernije. Stupanj amidnog kuplovanja ili estarskog kuplovanja može podesno da bude izveden ili pomoću korišćenja slobodne karboksilne kiseline, tj., jedinjenja formule V ili VI ili intermedijernog proizvoda kuplovanja u kome grupa takva kao COZ1 ili COZ"koja reaguje u tom stupnju je COOH grupa, aktiviranjem ove karboksilne kiselinske grupe, poželjnoin situ,pomoću uobičajenog reagensa za kuplovanje, takvog kao što je karbodiimid, takav kao dicikloheksilkarbodiimid (DCC) ili diizopropilkarbodiimid (DIC) ili karbonildiazol, takav kao karbonildiimidazol ili uronijumska so, takva kao 0-((cijano-(etoksikarbonil)metilen)amino-l,l,3,3-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (TOTU) ili O-(7-azabenzotroiazol-l-il)-l,l,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU) ili estar hloroformične kiseline, takav kao etil hloroformat ili iuopbutil hloroformat ili tozil hlorid ili anhidrid propilfosfonske kiseline, ili drugih, i tada reagovanjem aktivnog derivata karboksilne kiseline sa amino jedinjenjem ili hidroksi jedinjenjem formule VI ili VII. Amidna veza može takođe da bude formirana pomoću reagovanja amino jedinjenja sa halidom karboksilne kiseline, određenije hloridom karboksilne kiseline, koji može da bude dobijen u posebnom stupnju iliin situiz karboksilne kiseline i, na primer, sa estrom ili tioestrom karboksilne kiseline, na primer, metil estar, etil estar, fenil estar, nitrofenil estar, pentafluorofenil estar, metiltio estar, feniltio estar ili piridin-2-iltio estar, t.j., sa jedinjenjem formule V ili VI ili sa intermedijernim proizvodom kuplovanja u kome grupa kao Z<1>ili Z2 je hlor, metoksi, etoksi, po izboru supstituisana feniloksi, metiltio, feniltio ili piriđin-2-iltio.
Reakcije aktiviranja i reakcije kuplovanja se obično vrše u prisutvu inertnog rastvarača (ili razblaživača), na primer u prisustvu aprotičnog rastvarača, takvog kao što je dimetilformamid (DMF), tetrahidrofuran (THF), dimetilsulfoksid (DMSO), heksametil fosforni triamid (HMPT), 1,2-dimetoksietan (DME), dioskan ili drugi ili u smeši takvih rastvarača. Zavisno od specifičnog proseca, reakciona temperatura može da bude varirana u širokoj oblasti i može da bude, na primer, od oko -20°C do temperature ključanja rastvarača ili razblaživača. Takođe zavisno od specifičnog procesa, može da bude potrebno ili podesno dodavanje u podesnoj količini jednog ili više pomoćnih agenasa, na primer, baze kao stoje tercijerni amin, takav kao što je trietilamin ili diizopropiletilamin, ili alkoholata alkalnog metala, takav kao što je natrij um metoksid ili kalijum terc-butoksid, za podešavanje pH ili radi neutralizovanja kiseline koja je nagrađena ili radi oslobađanja slobodne baze amino jedinjenja koje je korišćeno u obliku kiselinske adicione soli, ili N-hidroksiazola, kao što je 1-hidroksibenzotriazol ili katalizatora takvog kao što je 4-dimetilaminopiridin. Detalji o postupcima za dobijanje aktivnih derivata karboksilne kiseline i formiranju amidnih veza i estarskih veza kao i literaturni izvori su dati u različitim standadrnim referencama kao što je, na primer, J. March,Advanced Organic Chemistry,4. Ed., John Wiley & Sons, 1992; ili Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie(Postupcvi Organske hernije), Georg Thieme Verlag.
Građenje etarske veze između izgrađivačkih blokova formula IV i V pomoću kondenzacije grupa E i G može da bude izvedeno pomoću različitih postupaka koji su sami po sebi dobro poznati stručnjaku u ovoj oblasti tehnike. Ako u jedinjenju formule IV gde n je različito od nule, grupa E je halogen, sulfoniloksi ili druga nukleofilno supstitubilna odlazeća grupa, a grupa G je hidroksi, reakcija se vrši između supstituisanog alkil halida itd. i aromatoka, t.j. fenol ne ili heteroaromatične hidroksi grupe, i odgovara dobro poznatoj VvViliamson-ovoj reakciji. Ako E je hidroksi a G je halogen ili druga nukleofilno supstitabilna odlazeća grupa, reakcija se odvija između alkohola ili fenola i aril ili hetroaril halida itd., i to je aromatična nukleofilna supstitucija. Poslednja reakcija koja može da bude izvedena u slučaju aromatičnog prstena ujedinjenju formule V biva aktivirana pomoću elektron-izvlačećih supstituenata, takvih kao što je nitro ili pomoću azotnih atoma prstena. Detalji za vršenje ovih reakcija, na primer, sa obzirom na rastvarače ili dodavanje baza, mogu da budu nađeni u napred navedenim referencama kao što su J. March, loc. cit., i Houben-Weyl. loc. cit. Prilagodiv postupak koji podesno može da bude korišćen radi građenja etarske veze je kondenzacija jedinjenja formula IV i V gde obe grupe E i G su hidroksi, pod uslovima za Mitsunobu-inu reakciju. U takvoj reakciji hidroksi jedinjenje se aktivira pomoću reakcije sa estrom azodikarboksilne kiseline (DEAD) ili sa diizopropil azodikarboksilatom (DIAD) i sa fosfanom, kao stoje trifenilfosfan ili tributilfosfan, i postaje podoložno za neukleofilnu supstituciju pomoću, na primer, sekundarnog hidroksi jedinjenja. Reakcija može obično da bude izvedena pod umerenim uslovima u aprotičnom rastvaraču, kao što je ctar, na primer, tetrahidrofuran ili dioksan, na temperaturama od oko 0°C do približno sobne temperature. Detalji o Mitsunobu-ovoj reakciji su dati, na primer, u 0. Mitsunobu,Synthesis(1981) 1-28, ili u primerima ovde niže.
Zaštitne grupe koje mogu još da budu prisutne u proizvodima koji su dobijeni u gornjim reakcijama se tada uklanjaju pomoću standardnih procedura. Na primer, terc-butil zaštitne grupe, tačnije terc-butil esatrska grupa koja je zaštićen oblik COOH grupe, može da bude uklonjena, t.j. prevedena u grupu karbksilne kiseline u slučaju terc-butil estra, pomoću tretmana sa trifluorosirćetnom kiselinom. Benzii grupe mogu da budu uklonjene pomoću hidrozenizacije. Fluorenilmetoksikarbonil grupe mogu da budu uklonjene pomoću sekundarnih amina, takvog kao što je piperidin. Kako je već bilo objašnjeno, posle reakcije kuplovanja, takođe funkcionalne grupe mogu da budu stvorene iz podesnih prekursosrskih grupa, ako se želi, dalje reakcije mogu da budu vršene na proizvodima kuplovanja pomoću standardnih postupaka, na primer, reakcija acilacije ili reakcija esterifikacije. Dodatno, prevođenje u fiziološki prihvatljivu so ili prolek jedinjenja formule I može tada da bude izvedeno pomoću poznatih postupaka.
Reakcije koje su opisane ovde napred i niže koje se vrše u sintezama jedinjenja formule I mogu obično da budu vršene prema postupcima koji su uobičajeni u herniji u tečnoj fazi kao i prema postupcima hernije u čvrstoj fazi koji su dobro poznati, na primer, iz peptidne sinteze. Jedinjenja formule I mogu da budu dobijena, na primer, prema postupcima hernije u čvrstoj fazi koji obuhvataju: a) kuplovanje jedinjenja formule VI gde7r jehidroksi i amino grupa je zaštićena pomoću Fmoc grupe a L-supstituisana guanidino grupa je zaštićena guanidino grupa, na kiselinski osetljiv linker koji je vezan na smolu ili uopšteno na čvrsti nosač, i raskidanje zaštitne grupe Fmoc, b) kupolovanje jedinjenja formule V gde Z<1>je hidroksi na slobodnu amino grupu, c) kuplovanje jedinjenja formule IV na intermedijer koji je vezan na smolu pomoću reagovanja grupa E i G radi dobijanja etarske veze, na primer,
kuplovanje jedinjenja formule IV u kojoj E je hidroksi na intermedijer u kome
G je hidroksi pod Mitsunobu-ovim uslovima u prisustvu azodikarboksilata i trifenilfosfana, i d) raskidanje jedinjenja koje je dobijeno u stupnjevima a) do c) sa smole pomoću trifluorosirćetne kiseline.
Smola ili linker koji je korišćen u ovom postupku može da bude tipa takvog da karboksi grupa ujedinjenju formule VI koje je kuplovano na smolu ili linker, po istom redosledu, se prevodi u amidnu grupu C(=0)-NH2, na primerKnorr linkeriliRink amidna smola.
Uopšteno reakciona smeša koja sadrži konačno jedinjenje formule I ili intermedijer se dogura do kraja i,ako se želi, proizvod se tada prečišćava pomoću uobičajenih postupaka koji su poznati stručnjaku u ovoj oblasti tehnike. Na primer, sintetisano jedinjenje može da bude prečišćeno uz korišćenje dobro poznatih postupaka takvih kao što su kristalizacija, hromatografija ili reversno-fazna tečna hromatografija visokih performansi (RP-HPLC) ili drugi postupci razdvajanja koji su bazirani, na primer, na veličini, naelektrisanju ili hidrofobičnosti jedinjenja. Slično, dobro poznati postupci takvi kao NMR, IR i masena spektrometrija (MS) mogu da budu korišćeni za karakterizaciju jedinjenja pronalaska.
Jedinjenja predmetnog pronalaska su serinski proteazni inhibitori koji inhibiraju aktivnost krvnih koagulacionih enzima faktora Xa i/ili faktora Vila. Određenije, oni su veoma aktivni inhibitori faktora Xa. Oni su specifični serinski proteazni inhibitori pošto oni uglavnom ne inhibiraju aktivnost drugih proteaza koje učestvuju u krvnom koagulacionom i/ili fibrinoliznom toku čija inhibicija nije poželjna, takvih kao što su plazmin i trombin, određenije trombin (uz korišćenje iste koncentracije inhibitora). Aktivnost jedinjenja formule I može da bude određena, na primer, u ispitivanjima koja su opisana niže ili u drugim ispitivanjima koja su poznata stručnjaku u ovoj oblasti tehnike. Sa obzirom na inhibiciju faktora Xa, poželjna realizacija pronalaska obuhvata jedinjenja koja imaju Ki < 1 u,M, naročito poželjno Ki < 0,1 uM, za inhibiciju faktora Xa kako je određeno u ispitivanju koje je opisano ovde niže, sa ili bez prateće inhibicije faktora Vila i koja ne inhibiraju uglavnom aktivnost drugih proteaza koje učestvuju u koagulaciji i fibrinolizi čija inhibicija nije poželjna (uz korišćenje iste koncentracije inhibitora). Jedinjenja pronalaska inhibiraju katalitičku aktivnost faktora Xa bilo direktno u protrombinaznom kompleksu ili kao solubilne jedinice, ili indirektno, pomoću inhibicije asambla faktora Xa u protrombinaznom kompleksu. Sa obzirom na inhibiciju faktora Vila, poželjna realizacija pronalaska obuhvata jedinjenja koja imaju Ki < 10 u,M za inhibiciju faktora Vila kako je određeno u ispitivanju koje je opisano ovde niže, sa ili bez prateće inhibicije faktora Xa, i koja uglavnom ne inhibiraju aktivnost drugih proteaza koje su obuhvaćene u koagulaciji i fibrinolizi čija inhibicija se ne želi (uz korišćenje iste koncentracije inhibitora).
Usled svojih inhibitorskih aktivnosti faktora Xa i/ili faktora Vila jedinjenja formule I su primenljive farmakološki aktivna jedinjenja koja su podesna, na primer, za delovanje na krvnu koagulaciju (ili krvno zgrušavanje) i fibrinolizu i za terapiju i profilaksu, na primer, kardiovaskularnih poremećaja, tromboemboličnih obolenja ili restenoza. Jedinjenja formule 1 i njihove fiziološki prihvatljive soli i njihovi prolekovi mogu da budu primenjeni kod životinja, poželjno sisara, i određenije kod ljudi kao farmaceutici za terapiju ili profilaksu. Ova jedinjenja mogu da budu sama ili u smeši sa nekim drugim jedinjenjem ili u obliku farmaceutskih preparata koji dozvoljavaju stomačnu ili parenteralnu primenu i koji sadrže, kao aktivni sastojak, efikasnu količinu bar jednog jedinjenja formule I i/ili njegove fiziološki prihvatljivih soli i/ili njihovih prolekova dodatno uobičajenom farmaceutski prihvatljivim nosećim supstancama i/ili aditivima.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja formule I i/ili njihove fiziološki prihvatljive soli i/ili njihove prolekove za korišćenje kao farmaceutika (ili medikamenata), radi korišćenja jedinjenja formule I i/ili njihovih fiziološki prihvatljivih soli i/ili njihovih prolekova za proizvodnju farmaceutika za inhibiciju faktora Xa i/ili faktora Vila ili za uticanje na krvnu koagulaciju ili fibrinolizu ili za terapiju ili profilasku obolenja koja su pomenuta ovde napred ili niže, na primer, za proizvodnju farmaceutika za terapiju i profilasku kardiovaskularnih poremećaja, tromboemboličnih obolenja ili restenoza. Pronalazak se takođe odnosi na korišćenje jedinjenja formule I i/ili fiziološki prihvatljivih soli i/ili njihovih prolekova za inhibiciju faktora Xa i/ili faktora Vila ili za uticaj na krvnu koagulaciju ili fibrinolizu ili za terapiju ili profilaksu obolenja koja su pomenuta napred ili niže, na primer, za primenu u terapiji i profilaksi kardiovaskularnih poremećaja, tromboemboličnih obolenja ili restenoza, i na postupke tretmana koji su dati za takve svrhe uključujući postupke za pomenute terapije i porofilakse. Predmetni pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske preparate (ili farmaceutske smeše) koji sadrže efikasnu količinu bar jednog jedinjenja formule I i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili njegovih prolekova dodatno uobičajenom farmaceutski prihvatljivom nosaču, t.j. jednoj ili više farmaceutskih prihvatljivih nosećih supstanci ili ekscipijenata i/ili aditive.
Farmaceutici mogu da budu primenjeni oralno, na primer, u obliku pilula, tableta, lakiranih tableta, obloženih tableta, granula, tvrdih i mekanih želatinskih kapsula, rastvora, sirupa, emulzija, suspenzija ili aerosolnih smeša. Primena, međutim, može takođe da bude izvršena rektalno, na primer, u obliku supozitorija ili parenteralno, na primer, intravenozno, intramuskularno ili podkožno, u obliku injekcionih rastvora ili infuzionih rastvora, mikrokapsula, implanata ili štapića ili preko kože ili površinski, na primer, u obliku masti, rastvora ili tinktura, ili na drugi način, na primer, u obliku aerosola ili nazalnih sprejeva.
Farmaceutski preparati prema pronalasku se dobivaju na način koji je sam po sebi poznat stručnjaku u ovoj oblasti tehnike, farmaceutski prihvatljivi inertni neorganski i/ili organskih nosači bivaju korišćeni dodatno jedinjenju (jedinjenjima) formule I i/ili (njegovih) fiziološki prihvatljivih soli i/ili njegovim prolekovima. Za proizvodnju pilula, tableta, obloženih tableta i tvrdih želatinskih kapusla moguće je korišćenje, na primer, laktoze, kukuruznog škroba ili njihovih derivata, talka, stearinske kiseline ili njenih soli, itd. Noseće supstance za mekane želatinske kapsule i supozitorije su, na primer, masti, voskovi, polučvrsti i tečni polioli, prirodna ili očvrsnuta ulja, itd. Podesne noseće supstance za proizvodnju rastvora, na primer, injekcioni rastvori ili emulzije ili sirupe su, na primer, voda, slani rastvor, alkoholi, glicerol. polioli, saharoza, invertni šećer, glukoza, biljno ulje, itd. Podesne noseće supstance za mikrokapsule, implante ili štapiće su, na primer, kopolimeri glikolne kiseline i mlečne kiseline. Farmaceutski preparati normalno sadrže oko 0,5 do oko 90 masenih % jedinjenja formule I i/ili njihovih fiziološki prihvatljivih soli i/ili njihovih prolekova. Količina aktivnog sastojka formule I i/ili njegovih fiziološki prihvatljivih soli i/ili njegovih prolekova u farmaceutskim preparatima normalno je od oko 0,5 do oko 1000 mg, poželjno od oko 1 do oko 500 mg.
Dodatno aktivnim sastojcima formule I i/ili njihovim fiziološki prihvatljivim solima i/ili prolekovima i nosećim suptancama, farmaceutski preparati mogu da sadrže aditive, takve kao, na primer, punila, dizintegrante, veziva, maziva, kvašljive agense, stabilizatore, emulzifere, konzervanse, zaslađivače, bojila, agense za ukus, aromatizere, zgušnjivače, razblaživače, puferske supstance, rastvarače, solubilizere, agense za postizanje depo efekta, soli za promenu osmotskog pritiska, agense za prevlačenje ili antioksidanse. Ovi preparati mogu takođe da sadrže dva ili više jedinjenja formule I i/ili njihovih fiziološki prihvatljivih soli i/ili njihovih prolekova. U slučaju da farmaceutski preparat sadrži dva ili više jedinjenja formule I, izbor individualnih jedinjenja može da pomogne specifično celokupan farmakološki profil farmaceutskog preparata. Na primer, veoma moćno jedinjenje sa kraćim trajanjem dejstva može da bude kombinovano sa jedinjenjem dugog dejstva niže moći. Dozvoljena fleksibilnost sa obzirom na izbor supstituenata u jedinjenjima formule 1 dozvoljava izvanrednu kontrolu na biološkim i fizičko-hemijskim svojstvima jedinjenja i tako se omogućava selekcija takvih poželjnih jedinjenja. Dalje, dodatno bar jednom jedinjenju formule I i/ili njegovim fiziološki prihvatljivim solima i/ili njegovim prolekovima, farmaceutski preparati takođe mogu da sadrže jedan ili više drugih terapeutskih ili profilaktičko aktivnih sastojaka.
Kao inhibitori faktora Xa i/ili faktora Vila, jedinjenja formule I i njihove fiziološki prihvatljive soli i njihovi prolekovi su uopšteno podesni za terapiju i profilaksu stanja u kojima aktivnost faktora Xa i/ili faktora Vila ima ulogu ili ima neželjen obim, ili na koje može da se deluje pomoću inhibicije faktora Xa i/ili faktora Vila ili smanjenja njihovih aktivnosti, ili za prevenciju, ublaživanje ili lečenje gde inhibicija faktora Xa i/ili faktora Vila ili smanjenje u njihovoj aktivnosti je željeno od strane lekara. Kako inhibicija faktora Xa i/ili faktora Vila utiče na krvnu koagulaciju i fibrinolizu, jedinjenja formule I i njihove fiziološki prihvatljive soli i njihovi prolekovi su uopšteno podesni za smanjenje krvnog zgrušnjavanja ili za terapiju i profilaksu stanja u kojima aktivnost krvnog koagulacionog sistema igra ulogu ili ima neželjen stepen, ili na koja može podesno da se utiče pomoću smanjenja krvnog zgrušnjavanja, ili za prevenciju, ublaživanje ili lečenje gde smanjena aktivnost krvnog koagulacionog sistema je poželjna od strane lekara. Specifični subjekt predmetnog pronalaska tako je smanjenje ili inhibicija neželjenog krvnog zgrušnjavanja, određenije kod individue, pomoću primene efikasne količine jedinjenja formule I ili njegove fiziološki prihvatljive soli i njegovog proleka, u obliku njihovih farmaceutskih preparata.
Stanja u kojima jedinjenje formule I može da bude podesno primenjeno, uključuju, na primer, kardiovaskularne poremećaje, tromboembolična obolenja ili komplikacije sa njima povezane, na primer, sa infekcijom ili hirurgijom. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu takođe da budu primenjena za smanjenje inflamatornog odgovora. Primeri specifičnih poremećaja za tretiranje ili profilaksu gde jedinjenja formule l mogu da budu korišćena su koronarno srčano obolenje, miokardijalna infrakcija, angina pektoris, vaskularna restenoza, na primer, restenoza koja prati angioplastiju, takvu kao što je PTCA, respiratorni distresni sindrom odraslih, multi-organsko oštećenje, šlog i rasprostranjen poremećaj intravaskularnog zgrušnjavanja. Primeri sličnih komplikacija koje su povezane sa hirurgijom i trombozama kao što su tromboze dubinske vene i proksimalne vene koje se pojavljaju posle hirurgije. Sa obzirom na njihovu farmaceutsku aktivnost, jedinjenja pronalaska mogu da budu zamenjena ili dopunjena sa drugim antikoagulacionim agensima, takvim kao što je heparin. Korišćenje jedinjenja pronalaska može da dovede, na primer, u uštedi u ceni u poređenju sa drugim antikoagulantima.
Kada se koriste jedinjenja formule I, doza može da varira u širokim granicama i, kako je uobičajeno i poznato lekaru, i kako je podesno za individualno stanje u svakom individualnom slučaju. Ovo će da zavisi, na primer, od korišćenog specifičnog jedinjenja, od prirode i ozbiljnosti obolenja koje se tretira, od načina i rasporeda primene, ili da li se tretira akutno ili hronično stanje ili da li se vrši profilaksa. Odgovarajuće doziranje može da bude uspostavljeno uz korišćenje kliničkih prilaza koji su dobro poznati u medicinskoj nauci. Uopšteno dnevna doza za postizanje željenih rezultata kod odraslih osoba mase od oko 75 kg je od oko 0,01 do oko 100 mg/kg, poželjno od oko 0,1 do oko 50 mg/kg, određenije od oko 0,1 do oko 10 mg/kg (u svakom slučaju u mg po kg telesne mase). Dnevna doza može da bude podeljena, određenije, u slučaju primene relativno velikih količina, u više, na primer 2, 3 ili dela za primenu. Kako je uobičajeno, zavisno od individualnog ponašanja može biti potrebno odstupanje na više ili na niže od navedene dnevne doze.
Jedinjenje formule I može takođe da bude podesno korišćeno kao antikoagulant izvan individue. Na primer, efikasna količina jedinjenja pronalaska može da bude kontaktirana sa sveže uzetim krvnim uzorkom radi sprečavanja koagulacije krvnog uzorka. Dalje, jedinjenje formule I i njegove soli mogu da budu korišćeni za dijagnostičke svrhe, na primer, uin vitrodijagnozama, i kao pomoć u biohemijskim ispitivanjima. Na primer, jedinjenje formule 1 može da bude korišćeno u ispitivanju identiteta prisustva faktora Xa i/ili faktora Vila ili radi izolovanja faktora Xa i/ili faktora Vila u uglavnom čistom obliku. Jedinjenje pronalaska može da bude obeleženo sa, na primer, radioizotopom, i obeleženo jedinjenje vezano na faktor Xa i/ili faktor Vila se tada detektuje uz korišćenje rutinskog postupka koji je primenljiv za detektovanje određenog obeleživača. Tako, jedinjenje formule I ili njegova so može da bude korišćeno podesno kao proba radi detektovanja lokacije ili količine faktora Xa i/ili faktora Vila i aktivnostiin vivoiliex
vivo.
Dalje, jedinjenja formule I mogu da budu korišćena kao sintezni intermedijeri za dobijanje drugih jedinjenja, određenije drugih farmaceutski aktivnih sastojaka, koji se dobijaju iz jedinjenja formule I, na primer, pomoću uvođenja supstituenata ili modifikacija funkcionalnih grupa.
Razumljivo je da modifikacije koje nemaju značajan efekat na aktivnosti različitih realizacija ovog pronalaska su uključene u pronalazak koji je ovde opisan. Stoga, primeri kolji slede su namenjeni da ilustruju ali ne i ograničavaju predmetni pronalazak.
Primeri:
Kada se u konačnom stupnju sinteze jedinjenja koristi kiselina takva kao što je trifluorosirćetna kiselina ili sirćetna kiselina, na primer, kada se koristi trifluorosirćetna kiselina radi uklanjanja terc-butil grupe ili kada se jedinjenje prečišćava pomoću hromatografije uz korišćenje eluenta koji sadrži takvu kiselinu, u nekim slučajevima, zavisno od procedure rada, na primer, detalji procesa sušenja smrzavanjem, jedinjenje se dobija delimično ili potpuno u obliku soli korišćene kiseline, na primer u obliku soli sirćetne kiseline ili soli trifluorosirćetne kiseline ili soli hlorovodonične kiseline.
Primer 1:
(S)-4-nitro-N-(l-karbamoiI-4-guanidinobutil)-3-[2-(2,4-dihlorofenil)etoksi]benzamid
U reakcionoj boci kupluje se 300 mg Tentagel® smole funkcionalizovane sa Rink linker-om (šaržiranje 0,28 mmol/g) sa 600 mg Fmoc-Arg(Boc)2u prisustvu 151 mg HOBt i 172 mg DIC u 3 ml suvog DMF. Kuplovanje se nastavlja preko noći na sobnoj temperaturi i ponovi se tokom dodatnih dva časa. Fmoc se ukloni sa funkcionalizirane smole pomoću reakcije sa 50% piridina u DMF tokom 15 minuta. Nezaštićena smola se ispere i kupluje se sa 183 mg 3-hidroksi-4-nitrobenzoeve kiseline u prisustvu 152 mg HOBt i 176 mg DIC u 3 ml suvog DMF tokom tri časa na sobnoj temperaturi. Smola se ispere sa DMF, MeOH i DCM i osuši se na vakuumu tokom tri časa. Osušena smola se ispere sa anhidrovanim THF i izmeša se sa 267 mg trifenilfosfana i 201 mg 2-(2,4-dihlorofeniljetanola u 2 ml anhidrovanog THF, Suspendovana smola se ohladi u frižideru tokom 20 minuta i izmeša se sa 180 ul DEAD koji je rastvoren u 1 ml THF. Smeša se kupluje tokom 15 časova na sobnoj temperaturi. Smola se ispere sa THF, DMF, MeOH, DCM i raskida se sa smešom TFA/voda (95/5) tokom dva časa na sobnoj temperaturi. Rastvor konačnog proizvoda se profiltrira i ftltrat se upari do suva. Zaostali proizvod se liofilizira iz smeše acetonitrila i vode. Liofilizirana čvrsta supstanca se prečišćava pomoću HPLC i konačni proizvod se okarakteriše pomoću elektro-sprejne masene spektrometrije (ES-MS).
MS: 511(M+FI)+.
Primer 2: (S)-4-amino-N-(l-karbamoil-4-guanidinobutil)-3-[2-(2,4-dihlorofenil)etoksi]-benzamid
Ovo jedinjenje se dobija kao što je dato u Primeru 1. Pre raskidanja konačnog jedinjenja sa smole, smola se izmeša sa 210 mg kalaj hlorida i 300ul sirćetne kiseline u 2,5 ml DMF. Suspendovana smola se meša na sobnoj temperaturi tokom osam časova. Smola se ispere, osuši se i podeli se na tri dela. Jedan deo se raskida i tretira kao što je opisano u Primeru 1 radi dobijanja jedinjenja iz naslova. Drugi i treći deo se koriste u Primerima 3 i 4.
MS: 481 (M+H)*.
Primer 3:
(S)-4-acetilamino-N-(l-karbamoil-4-guanidinobutil)-3-[2-(2,4-dihlorofcnil)etoksi]-benzamid
Drugi deo smole koja je dobijena u Primeru 2 (105 mg) se ispere sa DCM koji sadrži 10% DIEA i kupluje se sa smešom DCM i acetatnim anhidridom (1/1) na sobnoj temperaturi tokom petnaest časova. Smola se ispere, osuši se, konačni proizvod se raskida i tretira kao u Primeru 1.
MS: 523 (M+H)<+>.
Primer 4:(S)-N-{4-(l-karbamoiI-4-guanidinobutiIkarbamoii)-2-[2-(2,4-dihlorofenil)etoksij-
fenil}sukcinamska kiselina
Treći deo smole koja je dobijena u Primeru 2(116 mg) se kupluje sa 160 mg sukcinskog anhidrida analogno kao što je opisano u Primeru 3. Smola se ispere, osuši se, konačni proizvod se raskida i tretira kao u Primeru 1.
MS: 580,9 (M+H)<+>.
Primer 5:(S)-4-bromo-N-(l-karbamoil-4-guanidinobutiI)-3-[2-(2,4-dihlorofenil)etoksi]-5-
hidroksibenzamid
Rink smola (500 mg; šaržiranje 0,3 mmol/g) koja je funkcionalizovana sa Arg(Boc)2se kupluje sa 176 mg 3,5-dihidroksi-4-bromobenzoeve kiseline u prisustvu DIC (110 mg) i HOBt (78 mg) u DMF. Smola se tada ispere i tretira sa 30% rastvorom benziltrimetilamonijum hidroksida u DMF tokom jednog časa. Smola se ispere sa DMF, 10% sirćetnom kiselinom u DMF, DMF i DCM i osuši se vakuumu tokom tri časa. Osušena smola se ispere sa anhidrovanim THF i izmeša se sa 0,2 mmola trifenilfosfana i 0,2 mmola 2-(2,4-dihlorofenil)etanoIa u 2 ml suvog THF. Suspenzija smole se ohladi u frižideru tokom 16 minuta i doda se 50 ul (0,2 mmola) DIAD koji je rastvoren u 0,5 ml suvog THF. Kuplovanje se nastavlja preko noći na sobnoj temperaturi. Smola se ispere sa suvim THF i kuplovanje se ponovi tokom dodatnih osam časova. Smola se ispere, osuši se i konačni proizvod se raskida od smole i tretira kao što je opisano u Primeru 1.
MS: 561.8 (M+H)+.
Primer 6: (S)-N-(l-karbamoil-4-guanidinobutil)-3-[2-(2,4-dihIorofeniI)etoksi]-5-hidroksi-4-metilbenzamid
Rinksmola (239 mg; šaržiranje 0,43 mmol/g) koja je funkcionalizovana sa Arg(Boc)2se kupluje sa 106 mg 3,5-dihidroksi-4-metilbenzoeve kiseline u prisustvu DIC (85 mg) i HOBt (90 mg) u DMF (1,5 ml). Smola se tada ispere i tretira sa 15% rastvorom benziltrimetilamonijum hidroksida u DMF tokom 45 minuta. Smola se ispere sa DMF, 10% sirćetnom kiselinom u DMF, DMF i DCM i osuši se vakuumu tokom četiri časa. Osušena smola se ispere sa anhidrovanim THF i izmeša se sa 145 mg (0,5 mmola) trifenilfosfana i 25 ul bistrimetilsililacetamida u THF i sve drži se na sobnoj temperaturi tokom jednog časa. U posebnoj boci pripremi se smeša 100 mg (0,2 mmola) 2-(2,4-dihlorofenil)etanola i 100 u.1 DIAD u suvom THF. Reakciona smeša se doda u smolu koja je predhodno ohlađena u frižideru tokom 10 minuta. Kuplovanje se nastavlja na sobnoj temperaturi preko noći. Smola se ispere, osuši se i konačni proizvod se raskida i tretira kao što je dato u Primeru 1.
MS: 496.1 (M+H)+.
Primer 7:(S)-2-amino-N-(l-karbamoil-4-guanidino-butil)-5-[2-(2,4-dihlorofenil)-etbksi]-benzamid
Rinksmola (306 mg; šaržiranje 0,43 mmol/g) koja je funkcionalizovana sa Arg(Boc)2se kupluje sa 146 mg 3-hidroksi-2-nitrobenzoeve kiseline u prisustvu DIC (136 mg) i HOBt (140 mg) u DMF (2 ml) tokom tri časa na sobnoj temperaturi. Smola se tada ispere i tretira sa 15% rastvorom benziltrimetilamonijum hidroksida u DMF tokom 60 minuta. Smola se ispere sa DMF, 10% sirćetnom kiselinom u DMF, DMF i DCM i osuši se na vakuumu tokom četiri časa. Osušena smola se ispere sa anhidrovanim THF i izmeša se sa 534 mg (2 mmola) trifenilfosfana, 422 mg (2 mmola) 2-(2,4-dihlorofenil)etanola i 400 ul (2 mmol) DIAD koji je rastvoren u 1 ml suvog THF. Smeša se drži preko noći na sobnoj temperaturi. Smola se ispere sa 415 mg kalaj đihlorid monohidrata u 2 ml DMF i 0,5 ml trifluoroetanola. Redukcija se nastavlja preko noći na sobnoj temperaturi. Smola se ispere, osuši se i konačni proizvod se raskida od smole i tretira kao što je opisano u Primeru 1.
MS: 481 (M+H)<+>.
Analogno gornjim primerima dobijeni su primeri jedinej nj a koja slede.
Primer jedinjenja formule Ia
Primer jedini eni a form ule lb Primer jedinjenja formule Ic
Primer jedinjenja formule Id
Primer jedinjenja formule Ie
Primer jedinjenja formule If
Primer jedinjenja formule Ig
Primer 38:(S)-3-[2<2,4-dihlorofenil)etoks^^^
metoksibenzamid
a) Etil estar 3-[ 2-( 2, 4- dihlorofeniI') etoksi]- 4- metoksibenzoeve kiseline
U rastvor 10 g (38,3 mmola) trifenilfosfana u 100 ml THF se doda 6,7 g (3,83 mmola)
DEAD tokom pet minuta na sobnoj temperaturi. Posle 30 minuta na sobnoj temperaturi doda se 5 g (25,5 mmola) etil estra 3-hidroksi-4-metoksibenzoeve kiseline i 4,87 g (25,5 mmola) 2-(2,4-dihlorofeniI)etanola i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 12 časova. Rastvarač se ukloni i ostatak se razdvoji pomoću hromatografije radi dobijanja 3,6 g (38%) jedinjenja iz naslova.
b) 3-[ 2-( 2, 4- dihlorofenil) etoksil- 4- metoksibenzoeva kiselina
Rastvor 3,6 g (9,8 mmola) etil estra 3-[2-(2,4-dihlorofenil)etoksi]-4-metoksibenzoeve
kiseline u 30 ml etanola i 5,4 ml 2N rastvora natrij um hidroksida se meša na sobnoj temperaturi tokom 12 časova. Talog se profiltrira. Dobijena čvrsta supstanca se meša sa 5 ml 2N HC1 i profiltra se radi dobijanja 2,44 g (73%) jedinjenja iz naslova.
c) ( S)- 3- r2-( 2, 4- dihlorofenil) etoksil- N-( 4- guanidino- l-[( 2- feniletil) karbamoinbutiU- 4-
metoksibenzamid
Rastvor 78 mg (0,23 mmola) Arg-(2-feniletil)amida, 100 mg (0,23 mmola) 3-[2-(2,4-dihlorofenil)etoksi]-4-metoksibenzoeve kiseline, 99 mg (0,3 mmola) TOTU i 78 mg (0,6 mmola) DIEA u 1,5 ml DMF se meša na sobnoj temperaturi tokom dva časa. 10 ml DCM se doda u rastvor koji se tada ispira sa vodom i osuši sa natrijum sulfatom. Rastvarač se ukloni i ostatak se staloži sa dietil etrom i metanolom radi dobijanja 32 mg ( 22%) jedinjenja iz naslova.
MS: 600,3 (M+H)<+>.
Primer 39:
(S)-4-bromo-3-[2-(2,4-dihlorofeniI)etoksi]-N-{4-guanidino-l-[(piridin-3-ilmetil)-karbamoiI]-butil}-5-hidroksibenzamid
a) Etil estar 4- bromo- 3- f2-( 2, 4- dihlorofeni]) etoksi1- 5- hidroksibenzoeve kiseline
U rastvor 17,8 g (67,9 mmola) trifenilfosfana, 8,8 ml (67,9 mmola) 2-(2,4-dihlorofenil)etanola i 16 g (61,3 mmola) etil estra 4-bromo-3,5-dihidroksibenzoeve kiseline u 25 ml THF se doda rastvor 10,6 ml (67,9 mmola) DEAD u 40 ml THF tokom 45 minuta na temperaturi između 6° i 18°C. Posle 16 časova na sobnoj temperaturi rastvarač se ukloni i ostatak se meša sa smešom cikloheksan/etil acetat (1/1) i profdtrira se. Čvrsti ostatak se meša sa cikloheksanom i filtrira se. Zaostala čvrsta supstanca se razdvoji pomoću hromatografije (cikloheksan/etil acetat (1/1) radi dobijanja 25,6 g (96%) jedinjenja iz naslova.
MS: 433,1 (M+H)<+.>
b) 4- bromo- 3-[2-(2,4- dihlorofenil) etoksil- 5- hidroksibenzoeva kiselina
Rastvor 25,6 g (59 mmola) etil estra4-bromo-3-[2-(2,4-dihlorofenil)etoksi]-5-hidroksibenzoeve kiseline u 300 ml etanola i 2,36 g (65 mmola) natrijum hidroksida u 15 ml vode se meša na sobnoj temperaturi tokom 12 časova. Rastvarač se ukloni i ostatak se raspodeli između vode i etil acetata. Vodeni rastvor se zakiseli sa IN HC1 i talog se profiltrira radi dobijanja 4,35 g (31%) jedinjenja iz naslova.
MS: 407,2 (M+H)<+>.
c) ( S)- 4- bromo- 3- f2-( 2, 4- dihlorofeninetoksi]- N-{ 4- guanidino- l-[( piridin- 3-
ilmetil) karbamoill- butil}-5-h idroksibenzamid
25 mg (0,11 mmola) dicikloheksilkarbodiimida se doda u rastvor 40 mg (0,1 mmola) 4-bromo-3-[2-(2,4-dihlorofenil)etoksi]-5-hidroksibenzoeve kiseline, 74 mg (0,1 mmola) Arg(PBF)-(piridin-3-ilmetil)amida, 14 mg (0,1 mmola) HOBt i 25 ul NEM. Posle 12 časova na sobnoj temperaturi rastvarač se ukloni i ostatak se raspodeli između vode i etil acetata. Organski sloj se osuši sa natrijum sulfatom, profiltrira se i rastvarač se ukloni. 1 ml TFA se doda u ostatak i smeša se meša tokom dva časa na sobnoj temperaturi. Proizvod se staloži pomoću dodavanja vode i etil acetata i profiltrira se radi dobijanja 43 mg (49%) jedinjenja iz naslova.
MS: 653,3 (M+H)<+>.
Analogno gornjim primerima dobijeni su sledeći primeri jedinjenja.
Primer jedinjenja formule Ih
Primer jedinjenja formule li
Farmakološko testiranje
Sposobnost jedinjenja formule I da inhibiraju faktor Xa ili faktor Vila ili druge enzime kao što su trombin, plazmin ili tripsin može da bude ispitivana pomoću određivanja koncentracije jedinjenja formule I koje inhibira enzimatsku aktivnost za 50%, tj. IC50vrednost, koja se odnosi na inhibicionu konstantu Ki. Prečišćeni enzimi su korišćeni u hromogenskim ispitivanjima. Koncentracija inhibitora koja izaziva 50% opadanje u brzini supstratne hidrolize se određuje pomoću linearne regresije posle prikazivanja relativnih brzina hidrolize (u poređenju sa neinhbiranom kontrolom) u odnosu na log koncentracije jedinjenja formule I. Za izračunavnje inhibicione konstante Ki, IC50vrednost se koriguje za istovremeno učešće supstrata uz korišćenje formule:
gde Krnje Michaelis-Menten konstanta (Chen i Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22(1973), 3099-3108; I.H. Segal,Enyzme Kinetics,1975, John Wilez & Sons, New Zork, 100-125; što je ugrađeno ovde pomoću reference).
a) Ispitivanje faktora Xa
U ispitivanju za određivanje inhibicije aktivnosti faktora Xa korišćenje TBS-PEG pufer
(50 mM Tris-Cl, pH 7,8, 200 mM NaCl, 0,05% (w/v) PEG-8000, 0,02% (w/v) NaN3). IC50se određuje pomoću sjedinjavanja u odgovarajućim okcima Costar polu-područne mikrolitarske ploče 25 ul humanog faktora Xa (Enzvme Research Laboratories, Inc.; South Bend, Indiana) u TBS-PEG; 40 ul 10% (v/v) DMSO u TBS-PEG (neinhibirana kontrola) ili različitih koncentracija jedinjenja koje se testira razblaženog u 10% (v/v) DMSO u TBS-PEG; i supstrata S-2765 (N(a)-benziloksikarbonil-D-Arg-Gly-L-Arg-p-nitroanilida; Kabi Pharmacia, Inc.; Franklin, Ohio) u TBS-PEG.
Ispitivanje se vrši pomoću pre-inkubiranja jedinjenja formule l plus enzima tokom 10 minuta. Tada ispitivanje se inicira pomoću dodavanja supstrata radi dobijanja konačne zapremine od lOOul. Početna brzina hidrolize hromogenog supstrata se meri pomoću promene u absorbanciji na 405 nm uz korišćenje čitača ploča,Bio- tek Instruments kinetic plate reader(Ceres UV900Hdi) na 25°C tokom linearnog dela vremenske zavisnosti (obično 1,5 min posle dodavanja supstrata). Enzimska koncentracija je bila 0,5 nM a supstratna koncentracija je bila 140 uM.
b) Ispitivanje faktora Vila
Inhibitorska aktivnost prema aktivnosti kompleksa faktor Vlla/tkivni faktor se određuje
uz korišćenje hromogenskog ispitivanja uglavnom kao što je opisano u J.O. Ostrem et al.,Biochemstry37 (1998) 1053-1059, što je ugrađeno ovde pomoću reference. Kinetička ispitivanja se vrše na 25°C u polu-područnim mikrolitarskim pločama (Costar Corp.,Cambridge, Massachusetts) uz korišćenje čitača ploča (Molecular Devices Spectramax 250). Tipično ispitivanje se sastojalo od 25 ul humanog faktora Vila i TF (5 nM i 10 nM, sa obzirom na konačnu koncentraciju) sjedinjenog sa 40 ul inhibitorskim razblaživanjima u 10% DMSO/TBS-PEG puferu (50 mM Tris, 15 mM NaCl, 5 mM
CaCb, 0,05% PEG 8000, pH 8,15). Posle 15 minuta pre-inkubacionog perioda, ispitivanje odpočinje pomoću dodavanja 35 ul hromogenog supstrata S-2288 (D-Ile-Pro-Arg-p-nitroanaliđ, Pharmacia Heper Inc., 500 uM konačna koncentracija).
Dobij eni su sledeći rezultati testiranja (inhibicione konstante Ki (FXa) za inhibiciju faktora Xa i Ki (FVIIa) za inhibiciju faktora Vila).
Testovi koji slede mogu da posluže za ispitivanje inhibicije odabranih drugih koagulacionih enzima i drugih serinskih proteaza pomoću jedinjenja formule I, i time određivanju njihove specifičnosti.
c) Ispitivanje trombina
TBS-PEG pufer se koristi u ovom ispitivanju. IC50se određuje kao napred za ispitivanje
faktora Xa, sa uzuzetkom što supstrat je S-2366 (L-PyroGlu-Pro-L-Arg-p-nitroanalid; Kabi) a enzim je humani trombin (Enzvme Research Laboratoories, Inc., South Bend, Indiana). Koncentracija enzima je 175 uM.
d) Ispitivanje plazmina
TBS-PEG pufer se koristi u ovom ispitivanju. IC50se određuje kao napred za ispitivanje
faktora Xa, sa uzuzetkom što supstrat je S-2251 (D-Val-L-Leu-L-Lys-p-nitroanalid; Kabi) a enzim je humani plazmin (Kabi). Koncentracija enzima je 5 nM a koncentracija supstrata je 300 u.M.
e) Ispitivan je tripsina
TBS-PEG pufer koji sadrži 10 mM CaCh se koristi u ovom ispitivanju. IC5ose određuje kao napred za ispitivanje faktora Xa, sa uzuzetkom što supstrat je BAPNA (benzoil-E-Arg-p-p-nitroanilid; Sigma Chemical Co.; St. Louis, Missouri) a enzim je pankreatični tripsin govečeta (Tip XIII, TPCK tretiran; Sigma). Koncentracija enzima je 50 nM a koncentracija supstrata je 300 uM.
Trombozni model arteriovenoznog skretanja kod pacova
Antitrombotična efikasnost jedinjenja pronalaska može da bude ispitana pomoću korišćenja ekstrakorporelnog arteriovenoznog (AV) skretanja. AV skretajući sistem se sastoji od 20 cm duge polietilenske (PE) 60 tube koja je ubačena u desnu karotidnu arteriju, 6 cm duge PE 160 tube koja sadrži 6,5 dug konac merceriziranog pamuka (5 cm je izloženo krvnom toku) i druge dužine PE 60 tube (20 cm) koja obezbeđuje protok u levu vratnu venu. Čitav sistem se ispuni sa noramlnim slanim rastvorom pre ubacivanja u venu.
Jedinjenje koje se testira se unosi pomoću neprekidne infuzije u repnu venu uz korišćenje špricne pumpe i leptimog katetera. Jedinjenje se primenjuje tokom 30 minuta, tada se skretnica otvori i krv se ostavi sa teče tokom perioda od 15 minuta (ukupno 45 minuta infuzije). Pri kraju petnaestominutnog perioda, skretnica se ukloni i konac se pažljivo ukloni i odmeri na analitičkoj vagi. Procenat inhibicije formiranja tromba se izračunava uz korišćenje mase tromba koja je dobijena iz kontrolnih pacova, koji su infuzirani samo sa slanim rastvorom.

Claims (10)

1. Jedinjenje formule I: gde jedna ili dve Y grupa su atomi ugljenika koji nose grupu formule II, i nula, jedna, dve ili tri grupa Y su atomi azota, a preostale Y grupe su atomi ugljenika koji nose grupu Rl, gde grupe Y su svaka nezavisna od druge i mogu da budu identične ili različite; L se bira iz grupe koja obuhvata vodonik, (Ci-Csj-alkilkarbonil, (C6-Ci4)-airl-(Ci-C4)-alkilkarbonil, (Cć-Cnj-airlkarbonil, (Ci-Cg)-alkiloksikarbonil, (C6-Ci4)-aril-( C1-C4)-alkiloksikarbonil i (C6-Ci4)-ariloksikarbonil, gde aril grupe prisutne u L su nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više identičnih ili različitih supstituenata R<13>, i gde sve grupe L su svaka nezavisna od druge i mogu da budu identične ili različite; A se bira između R<3>0- i R<4>R<5>N-; k je 1,2,3 ili 4; nje 0, 1,2,3 ili 4; R° se bira između fenil i monocikhčne 6-članog heteroaril grupe koja sadrži jedan ili dva atoma azota kao heteroatoma prstena, gde grupa R° je nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ih više identičnih ili različitih grupa R<2>; R<1>se bira iz grupe koju čine vodonik, halogen, nitro, hidroksi, (Ci-Cg)-alkiloksi-, (Ce-Cn)-aril, (Ci-Cs)-alkil, hidroksikarbonil-( Ci-Cgj-alkilureido, (Ci~Cg)-alkiloksi-karbonil-( Cj-C8)-alkilureido-, (Ci-C8)-alkilsuIfonil- i R<n>R<l2>N-, gde grupe R<1>su svaka nezavisna od druge i mogu da budu identične ili različite i gde alkil i aril grupe prisutne u R<1>su nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više identičnih ili različitih supstituenata R13; ili dve grupe R<1>vezane na susedne atome ugljenika prstena zajedno sa atomima ugljenika na koji su vezani grade aromatični prsten kondenzovan na prsten prikazan u formuli I, gde prsten koji je nagrađen pomoću dve grupe R<1>je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više identičnih ili različitih supstituenata R ; R<2>se bira iz grupe koju čine halogen, nitro, (Ci-Cs)-alkil, cijano, hidroksi, amino i (Ci-Cg)-alkiloksi-, gde alkil grupe prisutne u R<2>su nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više identičnih ili različitih atoma halogena; R<3>, R<4>i R<5>se biraju iz grupe koju čine vodonik, (Cj-Cj2)-alkil-, (C6-C|4)-aril-(C|-C8)-alkil-, (C6-C[4)-aril-, Het i Het-( Ci-C4)-alkil-, gde R4 i R<5>su svaki nezavisn od drugog i mogu da budu identični ili različiti i gde grupe alkil, aril i Het prisutne u R<3>, R<4>i R<5>su nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više identičnih ili različitih supstituenata R<13>; ili R<4>i R<5>zajedno sa atomom azota na koji su vezani grade zasićen 3-člani do 8-člani monociklični heterociklični prsten koji dodatno atomu azota koji nosi R<4>i R<5>može da sadrži jedan ili dva identična ili različita heteroatoma prstena koji se biraju između kiseonika, sumpora i azota; R 11i R 12 koji su međusobno svaki nezavisni i mogu da budu identični ili različiti biraju se iz grupe koju čine vodonik, (C|-C8)-alkil, (C6-Ci4)-aril-( Ci-C4)-alkil-, Het-( Ci-C4)-alkil-, hidroksikarbonil-(C|-Q)-alkil-, (Ci-C8)-alkiloksikarbonil-(Ci-C8)-alkil-, hidroksikarbonil-(CrC8)-alkilkarbonil-, (Ci-C8)-alkiloksikarbonil-( C,-C8)-alkilkarbonil- i (CrC8)-alkilkarbonil-, gde alkil i aril grupe prisutne uR<11>i R<12>su nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više identičnih ili različitih supstituenataR13;ili R li i R 12 zajedno sa atomom azota na koji su vezani grade zasićen 5-člani do 8-člani monociklični heterociklični prsten koji dodatno atomu azota koji nosi R<11>i R<12>može da sadrži jedan ili dva identična ili različita heteroatoma prstena koji se biraju između kiseonika, sumpora i azota, i gde jedan ili dva atoma ugljenika prstena mogu da budu supstituisana sa okso radi građenja C=0 grupe(gmpa); R<13>se bira iz grupe koju čine halogen, nitro, cijano, hidroksi, (Ci-C8)-alkil, (Cj-Cg)-alkiloksi, trifluorometil i amino; Het je ostatak zasićenog, delimično nezasićenog ili aromatičnog sistema monocikličnog ili bicikličnog, 3-članog do 10-članog heterocikličnog prstena koji sadrži jedan, dva, tri ili četiri identična heteroatoma koja se bitraju između azota, kiseonika i sumpora; Iu svim njegovim stereoizomernim oblicima i smešama u bilo kom odnosu, i njegove | fiziološki prihvatljive soli.
2. Jedinjenja formule I prema zahtevu 1, gde jedna od grupa Y je ugljenični atom koji nosi grupu fonnule II, u svim njegovim stereoizomernim oblicima i njihovim smešama u bilo kom odnosu, i njegove fiziološki prihvatljive soli.
3. Jedinjenja formule I prema zahtevima 1 i/ili 2, gde nula, jedna ili dve grupa Y su atomi azota, u svim njegovim stereoizomernim oblicima i njihovim smešama u bilo kom odnosu, i njegove fiziološki prihvatljive soli.
4. Jedinjenja formule I prema jednom ili više zahteva 1-3, gde R<1>se bira između vodonika, halogena, hidroksi, nitro, R<n>R<12>N- i (Ci-C8)-alkiloksi, u svim njegovim stereoizomernim oblicima i njihovim smešama u bilo kom odnosu, i njegove fiziološki prihvatljive soli.
5. Jedinjenja formule I prema jednom ili više zahteva 1-4, gde A je R<4>R<5>N- u svim njegovim stereoizomernim oblicima i njihovim smešama u bilo kom odnosu, i njegove fiziološki prihvatljive soli.
6. Jedinjenja formule I prema jednom ili više zahteva 1-5, gde jedna od Y grupa je ugljenični atom koji nosi grupu formule II: R°-{CH2),,-0- i nula, jedna ili dve grupa Y su atomi azota, a preostale Y grupe su ugljenični atomi koji nose grupu R<1>, gde grupe Y su svaka nezavisna od druge i mogu da budu identične ili različite; A je R4R5N-; kje 3; n je 2; R je fenil grupa koja je nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili dva identična ili različita supstituenta; u svim njegovim stereoizomernim oblicima i njihovim smešama u bilo kom odnosu, i njegove fiziološki prihvatljive soli.
7. Postupak za dobijanje jedinjenja formule I prema jednom ili više zahteva 1-6, koji obuhvata povezivanje jedinjenja formula IV, V, VI i VII: gde R°, A, L, ki n su kao što je definisano u zahtevima 1 do 6, jedna ili dve grupe Y u jedinjenjima formule V su ugljenični atomi na koje grupe G su vezane, nula, jedna, dve ili tri grupe Y su atomi azota, a preostale grupe Y su ugljenični atomi koji nose grupu R<1>gde R<1>je kao što je definisano u zahtevima 1 do 6, ali gde u R°, R<1>, A i L funkcionalne grupe takođe mogu da budu prisutne u zaštićenom obliku ili u obliku prekursorskih grupa, i u kojima jedna od grupa E i G je hidroksi a druga je hidroksi ili nukleofilno supstitabilna odlazeća grupa, g je jedan ili dva, i Z<1>i Z<2>su hidroksi ili nukleofilno supstitabilne odlazeće grupe.
8. Farmaceutski preparat, koji obuhvata bar jedno jedinjenje formule I prema jednom ili više zahteva 1 do 6 i/ili njegove fiziološki prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljiv nosač.
9. Jedinjenje formule I prema jednom ili više zahteva 1 do 6 i/ili njegove fiziološki prihvatljive soli za primenu kao inhibitora faktora Xa i/ili faktora Vila.
10. Jedinjenje formule I prema jednom ili više zahteva 1 do 6 i/ili njegove fiziološki prihvatljive soli za primenu za inhibiranje ili smanjenje zgrušnjavanja krvi ili inflamatornog odgovora ili za primenu u terapiji ili profilaksi kardiovaskularnih poremećaja, tromboemboličnih oboljenja i restenoza.
YUP-297/02A 1999-10-30 2000-10-21 N-gvanidinoalkilamidi, njihovo dobijanje, njihova primena i farmaceutski preparati koji ih sadrže RS50471B (sr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MEP-547/08A MEP54708A (en) 1999-10-30 2000-10-21 N-guanidinoalkylamides, their preparation, their use, and pharmaceutical preparations comprising them

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99121623A EP1095933A1 (en) 1999-10-30 1999-10-30 Novel N-guanidinoalkylamides, their preparation, their use, and pharmaceutical preparations comprising them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU29702A YU29702A (sh) 2005-06-10
RS50471B true RS50471B (sr) 2010-03-02

Family

ID=8239305

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-297/02A RS50471B (sr) 1999-10-30 2000-10-21 N-gvanidinoalkilamidi, njihovo dobijanje, njihova primena i farmaceutski preparati koji ih sadrže

Country Status (31)

Country Link
US (2) US6472562B1 (sr)
EP (2) EP1095933A1 (sr)
JP (1) JP4658430B2 (sr)
KR (1) KR100981593B1 (sr)
CN (1) CN1249026C (sr)
AR (1) AR026257A1 (sr)
AT (1) ATE264837T1 (sr)
AU (1) AU776797B2 (sr)
BR (1) BR0015186A (sr)
CA (1) CA2389412C (sr)
CZ (1) CZ301855B6 (sr)
DE (1) DE60010113T2 (sr)
DK (1) DK1228039T3 (sr)
EE (1) EE05168B1 (sr)
ES (1) ES2220553T3 (sr)
HR (1) HRP20020372B1 (sr)
HU (1) HUP0203627A3 (sr)
IL (2) IL149209A0 (sr)
ME (1) MEP54708A (sr)
MX (1) MXPA02003805A (sr)
NO (1) NO328016B1 (sr)
NZ (1) NZ518607A (sr)
PL (1) PL203859B1 (sr)
PT (1) PT1228039E (sr)
RS (1) RS50471B (sr)
RU (1) RU2253651C2 (sr)
SI (1) SI1228039T1 (sr)
SK (1) SK286856B6 (sr)
TR (1) TR200201181T2 (sr)
WO (1) WO2001032611A1 (sr)
ZA (1) ZA200203294B (sr)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1644401T3 (da) * 2003-07-04 2011-06-20 Lonza Ag Forbedret fremgangsmåde til fastfasesyntese
BRPI0816837B1 (pt) * 2007-09-28 2022-10-18 Portola Pharmaceuticals, Inc Composições farmacêuticas, polipeptídeo isolado de duas cadeias e uso de uma composição farmacêutica
AU2009204483B2 (en) 2008-01-04 2014-03-13 Intellikine, Llc Certain chemical entities, compositions and methods
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
RU2377990C1 (ru) * 2008-07-23 2010-01-10 Федеральное Государственное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Южный Федеральный Университет" Антитромботическое средство, влияющее на регуляцию функциональной активности тромбоцитов
US8455439B2 (en) 2008-11-14 2013-06-04 Portola Pharmaceuticals, Inc. Antidotes for factor Xa inhibitors and methods of using the same in combination with blood coagulating agents
PT3604510T (pt) 2009-03-30 2025-06-24 Alexion Pharma Inc Antídotos para inibidores do fator xa e métodos de utilização dos mesmos
PT2453910T (pt) * 2009-07-15 2016-12-07 Portola Pharm Inc Formulação de dose unitária de antídoto contra inibidores de fator xa para uso na prevenção de sangramento
KR20180080358A (ko) 2011-01-10 2018-07-11 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 이소퀴놀린온 및 이의 고체 형태의 제조 방법
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
IL291945B2 (en) 2012-11-01 2025-11-01 Infinity Pharmaceuticals Inc Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
US20150320755A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
CA3028718A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
CN110357800B (zh) * 2018-04-09 2022-07-26 青岛海生洋润生物科技有限公司 脯氨酸衍生物及其在制备治疗心脑血管疾病药物中的应用
CN115317474A (zh) * 2021-05-10 2022-11-11 中国海洋大学 一种苯酰胍衍生物在用于制备预防和治疗神经系统疾病或心血管系统疾病的药物中的应用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU206372B (en) * 1990-09-03 1992-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new oligopeptides which selectively inhibit proliferation of haemopoietic cells and pharmaceutical compositions comprising same
US5506134A (en) 1990-10-22 1996-04-09 Corvas International, Inc. Hypridoma and monoclonal antibody which inhibits blood coagulation tissue factor/factor VIIa complex
US5833982A (en) 1991-02-28 1998-11-10 Zymogenetics, Inc. Modified factor VII
US5788965A (en) 1991-02-28 1998-08-04 Novo Nordisk A/S Modified factor VII
US5371072A (en) * 1992-10-16 1994-12-06 Corvas International, Inc. Asp-Pro-Arg α-keto-amide enzyme inhibitors
DE4326465A1 (de) 1993-01-20 1995-02-09 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
CN1118209A (zh) 1993-01-20 1996-03-06 彼得·J·亚历山德罗维克斯 线监视系统
US5525623A (en) * 1993-03-12 1996-06-11 Arris Pharmaceutical Corporation Compositions and methods for the treatment of immunomediated inflammatory disorders
AU707653B2 (en) 1994-04-26 1999-07-15 Selectide Corporation Factor Xa inhibitors
HUT77313A (hu) * 1994-12-02 1998-03-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Amidino-naftil-származékok és sóik, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk
US6342504B1 (en) * 1994-12-13 2002-01-29 Corvas International, Inc. Aromatic heterocyclic derivatives as enzyme inhibitors
IL134394A0 (en) * 1997-08-27 2001-04-30 Kissei Pharmaceutical 3-amidinoaniline derivatives, activated blood coagulation factor x inhibitors, and intermediates for producing both
SE9703414D0 (sv) * 1997-09-23 1997-09-23 Astra Ab New compounds
PT1042287E (pt) 1997-12-24 2005-08-31 Aventis Pharma Gmbh Derivados de indole como inibidores do factor xa
AU2074699A (en) * 1998-01-26 1999-08-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel benzene-fused heterocyclic derivatives or salts thereof
EP0987274A1 (en) 1998-09-15 2000-03-22 Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH Factor VIIa Inhibitors
JP2002543130A (ja) * 1999-05-05 2002-12-17 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 抗微生物剤としての新規なカテコール類

Also Published As

Publication number Publication date
PL203859B1 (pl) 2009-11-30
RU2002114041A (ru) 2004-01-20
US6472562B1 (en) 2002-10-29
DE60010113D1 (de) 2004-05-27
MEP54708A (en) 2011-05-10
DE60010113T2 (de) 2005-05-04
RU2253651C2 (ru) 2005-06-10
MXPA02003805A (es) 2004-10-15
EP1228039A1 (en) 2002-08-07
EP1228039B1 (en) 2004-04-21
AU1026501A (en) 2001-05-14
KR100981593B1 (ko) 2010-09-13
TR200201181T2 (tr) 2002-09-23
WO2001032611A1 (en) 2001-05-10
CN1387508A (zh) 2002-12-25
PL354808A1 (en) 2004-02-23
PT1228039E (pt) 2004-09-30
CA2389412C (en) 2009-12-01
US6664393B2 (en) 2003-12-16
IL149209A (en) 2007-06-03
HUP0203627A3 (en) 2004-12-28
NZ518607A (en) 2003-10-31
HRP20020372A2 (en) 2004-08-31
BR0015186A (pt) 2002-07-23
KR20020047310A (ko) 2002-06-21
AR026257A1 (es) 2003-02-05
CZ301855B6 (cs) 2010-07-14
SK5782002A3 (en) 2002-10-08
ZA200203294B (en) 2003-01-29
AU776797B2 (en) 2004-09-23
CZ20021489A3 (cs) 2002-07-17
EE200200199A (et) 2003-06-16
EP1095933A1 (en) 2001-05-02
HUP0203627A2 (hu) 2003-03-28
NO20022022L (no) 2002-04-29
YU29702A (sh) 2005-06-10
CN1249026C (zh) 2006-04-05
NO328016B1 (no) 2009-11-09
HRP20020372B1 (hr) 2011-01-31
JP2003513066A (ja) 2003-04-08
US20030162967A1 (en) 2003-08-28
CA2389412A1 (en) 2001-05-10
HK1050673A1 (en) 2003-07-04
IL149209A0 (en) 2002-11-10
JP4658430B2 (ja) 2011-03-23
EE05168B1 (et) 2009-06-15
SK286856B6 (sk) 2009-06-05
NO20022022D0 (no) 2002-04-29
ATE264837T1 (de) 2004-05-15
ES2220553T3 (es) 2004-12-16
SI1228039T1 (en) 2004-10-31
DK1228039T3 (da) 2004-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2286337C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ (ТИО)МОЧЕВИНЫ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ФАКТОР VIIa, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
AU776797B2 (en) N-guanidinoalkylamides, their preparation, their use, and pharmaceutical preparations comprising them
US20020173656A1 (en) Guanidine and amidine derivatives as factor Xa inhibitors
AU2002233206A1 (en) Guanidine and amidine derivatives as factor xa inhibitors
JP2004530726A (ja) 抗蛋白分解活性を有する尿素誘導体
JP4546683B2 (ja) ファクターＶＩＩａ阻害剤
JP5016178B2 (ja) 抗血栓活性を有するマロンアミドおよびマロンアミド酸エステル誘導体、それらの製造および使用