RS50473B - Postupak za pripremanje amorfnog atorvastatin-kalcijuma - Google Patents

Abstract

Postupak za pripremanje amorfnog atorvastatin-kalcijuma, rekristalizacijom sirovog atorvastatina iz organskog rastvarača, naznačen time što obuhvata rastvaranje sirovog atorvastatin-kalcijuma u nižem alkanolu koji sadrži 2-4 ugljenikova atoma ili u smeši takvih alkanola, uz zagrevanje i izolovanje amorfnog atorvastatin-kalcijuma, istaloženog nakon hlađenja.Prijava sadrži još 3 patentna zahteva.

Description

Oblast pronalaska

Predmetni pronalazak se odnosi na poboljšani novi postupak za pripremanje atorvastatin-kalcijuma.

Stanje tehnike

Kalcijumova so [R-(R<x>,R<x>)]-2-(4-fluorofenil)-p,5-dihidroksi-5-[l-metil-etil]-3-feml-4-[(fenilamino)-karbonil]-lH-pirol-l-enantne kiseline koja nosi međunarodno generičko ime atorvastatin je inhibitor enzima 3-hidroksi-3-metilglutamin koenzim A reduktaze. Zahvaljujući ovom efektu, atorvastatin je dragoceno sredstvo za smanjivanje nivoa lipida i holesterola i koristan je u lečenju hiperlipidemije i hiperholesterolemije. Atorvastatin je prvi put opisan u US patentu br. 5,273,995. U ovoj patentnoj specifikaciji ne postoji opis koji se odnosi na kristalni oblik proizvoda. Pripremanje atorvastatina i ključnih intermedijera koji su od koristi u sintezi je opisano na nekoliko mesta u patentnim spisima iz stanja tehnike (npr. US patent br. 5,003,080, US patent br. 5,097,045, US patent br. 5,103,024, US patent br. 5,124,482, US patent br. 5,149,837, US patent br. 5,155,251, US patent br. 5,216,174, US patent br. 5,245,047, US patent br. 5,248,793, US patent br. 5,280,126, US patent br. 5,397,792 i US patent br. 5,342,952).

Pripremanje atorvastatin-kalcijuma u definisanom kristalnom obliku je prvi put opisano u međunarodnoj prijavi WO 97/03958.

U stanju tehnike, opisana su četiri različita polimorfa atorvastatin-kalcijuma. Međunarodna prijava WO 97/03958 se odnosi na kristalni Oblik III atorvastatin-kalcijuma. Prema ovoj objavljenoj PCT prijavi, kristalni Oblik III se priprema tako što se atorvastatin-kalcijum koji sadrži kristalni Oblik II, ostavi da stoji tokom 11 dana u uslovima 95% vlažnosti.

U međunarodnoj prijavi WO 97/03959, opisani su i zaštićeni Oblici I, II i IV atorvastatin-kalcijuma.

Prema primerima ove objavljene PCT prijave, kristalni Oblik I može biti pripremljen na dva načina. Prema jednom od postupaka, proizvod se dobija ubacivanjem u rastvor kristalnog Oblika I, kao klice kristala. Prema drugom postupku, smeša amorfnog i kristalnog Oblika I atorvastatin-kalcijuma se meša u smeši vode i etanola, u zapreminskom odnosu 17:3, tokom 17 časova, na temperaturi od 40 °C.

Prema primerima iz međunarodne prijave WO 97/03959, kristalni Oblik II se priprema suspendovanjem smeše amorfnog i kristalnog Oblika I atorvastatin-kalcijuma u dvadesetostrukoj količini smeše metanola i vode, u zapreminskom odnosu 3:2, i mešanjem suspenzije tokom tri dana.

Kristalni Oblik IV se priprema iz atorvastatin-laktona. Prema primerima iz međunarodne prijave WO 97/03959. vodena smeša koja se dobija tokom nastajanja kalcijumove soli atorvastatina se zagreva na temperaturi od 65-70 °C tokom najmanje 5 minuta, nakon čega se smeša hladi do temperature od 55-65 °C. Nataloženi kristali se filtriraju, mešaju u metanom na temperaturi 55-65 °C, suspenzija se zatim hladi do 25-30 °C, a najzad se filtracijom izoluje kristalni Oblik IV.

Amorfni atorvastatin pokazuje brojne prednosti u odnosu na kristalni oblik. Prema stanju tehnike, amorfni atorvastatin-kalcijum ispoljava različite karakteristike rastvaranja, a u nekim slučajevima se dobijaju različiti podaci o biološkoj raspoloživosti u poređenju sa kristalnim oblikom [Konno T., Chem, Pharm. Buli., 38, 2003-2007 (1990)]. U nekim terapeutskim indikacijama, određene karakteristike biološke raspoloživosti su poželjnije od drugih. Iz ovog razloga, postoji potreba za postupkom koji omogućava pripremanje amorfnog atorvastatin-kalcijuma.

U međunarodnoj prijavi WO 97/03960, opisan je novi postupak za pripremanje amorfnog atorvastatin-kalcijuma, počevši od kristalnog Oblika I. Prema nezavisnom patentnom zahtevu ove međunarodne prijave, kristalni Oblik I atorvastatin-kalcijuma se rastvori u rastvaraču bez hidroksi grupa, nakon čega se rastvarao ukloni da bi se dobio amorfni atorvastatin. Zavisni patentni zahtevi štite upotrebu tetrahidrofurana kao takvog, ili smešu tetrahidrofurana i toluena kao rastvarača bez hidroksi grupa. Prema primerima, kristalni Oblik I se rastvara u približno četvorostrukoj količini smeše tetrahidrofurana i toluena, u zapreminskom odnosu 3:2, nakon čega se rastvarač uklanja specijalnom tehnologijom isušivanja. Isušivanje se sprovodi u aparatu koji je posebno proizveden za ovu namenu, prvo na temperaturi od 35 °C, a nakon toga na temperaturi od 85 °C, u vakuumu, pod pritiskom od 6 do 8 mm Hg, tokom četiri dana.

Nedostatak postupka opisanog u međunarodnoj prijavi WO 97/03960 je u tome što je amorfni atorvastatin pripremljen iz defmisanog kristalnog oblika, konkretno iz kristalnog Oblika I. Pripremanje ovog polimorfa je opisano u međunarodnoj prijavi WO 97/03959. Prema ovoj referenci, postupak je komplikovan i može se reprodukovati samo uz teškoće. Na strani 20, u redovima 14-19, istaknuta je sledeća tvrdnja: »Precizni uslovi pod kojima nastaje kristalni Oblik I atorvastatina se mogu empirijski odrediti i jedino je moguće navesti određeni broj postupaka koji mogu biti pogodni u praksi.«

Suština pronalaska

Cilj predmetnog pronalaska je da eliminiše nedostatke poznatih postupaka i da obczbedi jednostavan i ekonomski isplatljiv postupak za pripremanje amorfnog atorvastatin-kalcijuma visoke čistoće i uniformnosti.

Pomenuti cilj je postignut sledećim postupkom predmetnog pronalaska.

Prema predmetnom pronalasku, obezbeđen je postupak za pripremu amorfno<g>atorvastatin-kalcijuma, rekristalizacijom sirovog atorvastatina iz organskog rastvarača, koji obuhvata rastvaranje sirovog atorvastatin-kalcijuma u nižem alkanolu koji sadrži 2 do 4 ugljenikova atoma ili u smeši takvih alkanola, uz zagevanje i izolovanje amorfnog atorvastatin-kalcijuma koji se istaložio nakon hlađenja.

Detaljan opis pronalaska

Neočekivano je pronađeno da uniformno amorfni atorvastatin-kalcijum može da se dobije na jednostavan i reproducibilan način, rekristalizacijom sirovog atorvastatin-kalcijuma iz alkanola koji sadrži 2 do 4 ugljenikova atoma ili iz smeše dva ili više takvih alkanola. Pomenuto otkriće je tim pre iznenađujuće što su prema opisu datom u međunarodnoj prijavi W0 97/03960, samo rastvarači bez hidroksi grupa pogodni za pripremanje amorfnog atorvastatina.

Prema postupku predmetnog pronalaska, kao alkanoli koji sadže 2 do 4 ugljenikova atoma, mogu se upotrebiti etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol ili butanoli sa razgranatim lancem. Poželjno je da se koriste izopropanol ili etanol ili smeša izopropanola i etanola. Postupak se takođe može sprovesti korišćenjem smeše dva ili više alkanola.

Kao polazna sirovina, mogao bi se koristiti sirovi atorvastatin-kalcijum čije je dobijanje opisano u US patentu br. 5,273,995.

Prema poželjnom obliku realizacije postupka predmetnog pronalaska, može se postupiti kao što je navedeno: Polazna sirovina se rastvori u alkanolu koji sadrži 2 do 4 ugljenikova atoma, uz zagrevanje, najbolje na tački ključanja rastvarača. Zatim se može pristupiti filtriranju rastvora, ostavljajući filtrat da se ohladi do sobne temperature, a suspenziju držati na hladnom. Istaloženi amorfni atorvastatin-kalcijum se izoluje filtracijom ili centrifugiranjem, zatim se ispira hladnim alkanolom koji sadrži 2 do 4 ugljenikova atoma i koji se koristi za rekristalizaciju, a na kraju se isuši u vakuumu. Takođe, može se pristupiti filtriranju zagrejanog rastvora u ključajućem alkanolu koji sadrži 2 do 4 ugljenikova atoma, a nakon toga nastaviti prema gore navedenom postupku.

Postupak prdmetnog pronalaska se može sprovesti za kratko vreme. U zavisnosti od količine polazne sirovine, vreme reakcije iznosi oko nekoliko časova.

Postupak predmetnog pronalaska ima sledeće prednosti:

- Postupak, na jednostavan i reproducibilan način, obezbeđuje uniformni amorfni proizvod visoke čistoće koji poseduje poželjnije osobine sa tačke gledišta farmaceutske industrije. - Amorfni atorvastatin-kaclijum se dobija iz sirovog atorvastatina, koji se može lako pripremiti, za razliku od kristalnog Oblika I koji je dostupan u zavisnosti od slučaja do slučaja. - Isparavanje rastvarača i opsežno uklanjanje njihovih tragova je eliminisano. Željeni proizvod se izoluje na jednostavan način filtracijom amorfnog proizvoda, istaloženog hlađenjem zagrejanog rastvora. - Kao rezultat prethodno navedenih prednosti, postupak se može sprovesti za kratko vreme, korišćenjem jednostavne opreme.

- Postupak je veoma pogodan za proizvodnju u industrijskim razmerama.

- Rastvarači koji se koriste u postupku nisu štetni za okolinu.

Dodatni detalji predmetnog pronalaska se mogu naći u sledećim primerima, koji ne ograničavaju obim zaštite predmetnog pronalaska.

Primer 1

U 120 ml 2-propanola, zagreje se do ključanja 2,74 g (2,37 mmol) sirovog atorvastatin-kalcijuma, pripremeljenog prema Primeru 10, US patenta br. 5,273,995, dok se sirovina ne rastvori. Tako dobijeni vrući rastvor se filtrira u 20 ml ključajućeg 2-propanola, a nakon toga se ohladi do sobne temperature. Suspenzija sa izopropanolom se nakon toga ostavi da stoji na 4 °C, tokom 4 časa. Istaloženi amorfni proizvod se isfiltnra, ispere hladnim izopropanolom (4 °C) i isuši u vakuumu, na pritisku od 55 Pa, na sobnoj temperaturi. Dobija se 2,50 g uniformno amorfnog atorvastatin-kalcijma. Prinos je 91,2%.

Difrakciona slika koja je dobijena difrakcijom x-zraka na prahu dobijenog proizvoda je prikazana na priloženoj Slici 1.

Aparat: PHILIPS-PW 1820 difraktometar za praskaste supstance

Zračenje: Cu Ka (a: 1,54190 A)

Monohromator: grafit

Pobudni napon: 40 kV

Struja anode: 30 mA

Uzorak: glatke površine, debljine 0,5 mm.

Merenje strukture x-zračenja (difrakcije x-zraka) se zasniva na difrakciji i interferenciji elektrona atoma kristalne rešetke. Uređena struktura kristalne rešetke, koja je karakteristična za kristalne materijale se prikazuje refleksijom (interferentnim maksimumima) difrakcione slike x-zraka. Zahvaljujući njihovoj neuređenoj strukturi, amorfni materijali ne pokazuju oštre pikove na difrakcionoj slici, već njih karakterišu samo zaravnjene krive. Korišćenjem difrakcije x-zraka može se nedvosmisleno potvrditi kristalna ili amorfna struktura materijala.

Difrakciona slika koja je dobijena difrakcijom x-zraka na prahu kristalnog atorvastatina je prikazana na priloženoj Slici 2.

Primer 2

U 20 ml etanola zagreje se do ključanja 2,00 g (1,73 mmol) amorfne kalcijumove soli atorvastatina, dok se sirovina ne rastvori (približno 1 minut). Tako dobijeni vrući rastvor se filtrira u 100 ml ključajućeg 2-propanola i ostavi da se ohladi do sobne temperature, dok ne počne taloženje amorfne kalcijumove soli atorvastatina. Tako dobijena suspenzija se ostavi da stoji na 4 °C, tokom 4 časa, zatim se isflitrira, ispere sa 5 ml 2-propanola (4 °C) i isuši u vakuumu, na pritisku od 55 Pa, na sobnoj temperaturi. Na taj način se dobija 1,74 g (prinos 87 %) amorfne kalcijumove soli atorvastatina.

Claims (4)

1. Postupak za pripremanje amorfnog atorvastatin-kalcijuma, rekristalizacijom sirovog atorvastatina iz organskog rastvarača, naznačen time što obuhvata rastvaranje sirovog atorvastatin-kalcijuma u nižem alkanolu koji sadrži 2-4 ugljenikova atoma ili u smeši takvih alkanola, uz zagrevanje i izolovanje amorfnog atorvastatin-kalcijuma, istaloženog nakon hlađenja.

2. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time što obuhvata korišćenje izopropanola ili etanola, ili smeše izopropanola i etanola, kao alkanola koji sadrže 2-4 ugljenikova atoma.

3. Postupak prema Zahtevu 1 ili 2, naznačen time što obuhvata rastvaranje polazne sirovine u 2-propanolu ili etanolu, na tački ključanja rastvarača.

4. Postupak prema bilo kome od Zahteva 1-3, naznačen time što obuhvata hlađenje rastvora i izolovanje istaloženog amorfnog atorvastatin-kalcijuma, filtracijom ili centrifugiranjem.