RS50655B

RS50655B - Priprema kabergolina i njegovog solvata

Info

Publication number: RS50655B
Application number: RSP-2008/0265A
Authority: RS
Inventors: Alan Greenwood; Derek Mchattie; Parveen Bhatarah; Mark Gamble
Original assignee: Resolution Chemicals Limited
Priority date: 2004-04-30
Filing date: 2005-04-29
Publication date: 2010-06-30
Also published as: AU2005238276A1; DE602005006465D1; CY1108244T1; CA2565440A1; SI1591445T1; DK1591445T3; US20050245560A1; NZ550925A; HRP20080292T3; JP2007535526A; GB0409785D0; AU2005238276B2; CA2565440C; ATE394397T1; ES2304670T3; PL1591445T3; PT1591445E; WO2005105796A1; US7186837B2; EP1591445A1

Abstract

Postupak za pripremu kabergolina oblika I, naznačen time što sadrži formiranje solvata kabergolina i etilbenzola, koji izborno dalje sadrži n-heptan, i dobijanje oblika I od ovog solvata. Prijava sadrži još 23 patentna zahteva.

Description

PRIPREMA KABERGOLINAI

NJEGOVOG SOLVATA

OBLAST PRONALASKA

[0001]Predstavljena prijava se odnosi na pripremu kabergolina, naročito novog oblika solvata kabergolina i njegovu primenu u pripremi kabergolina oblika I.

OSNOVA PRONALASKA

[0002]Kabergolin je derivat ergolina sa formulom 1 ((6-alilergolin-8p-il)-karbonil)-l-(3-omietilaminopropiI)-3-etilurea. On je poznat za tečenje niza bolesti, uključujući poremećaje CNS-a, reverzibilnu opstruktivnu bolest disajnih puteva, inhibiciju prolaktina, za kontrolu intra-okularnog pritiska i za lečenje glaukoma.

[0003]Poznat je određen broj različitih oblika kabergolina i, radi primera, PCT patentna objava br. WO 01/72747 opisuje oblik II i PCT patentna objava br. WO 01/72746 opisuje oblik VII.

[0004]Priprema kabergolina oblika I je opisana u PCT patentnim objavama br. WO 01/70740, WO 03/078392 i WO 03/078433. Iz PCT patentne objave br. WO 01/70740 poznata je pripema kristalnog kabergolina oblika I od rastvarača koji sadrži smešu toluena/dietiletra. Iz PCT patentnih objava br. WO 03/078392 i WO 03/078433, poznata je priprema solvata od kabergolina i toluena, i dobijanje kristalnog oblika I sušenjem solvata.

[0005]Međutim, poželjna je priprema kristalnog kabergolina oblika I sa visokom čistoćom.

[0006]Takođe je poželjna priprema kabergolina oblika I koji ima veličinu čestica (posle kristalizacije) koja je relativno mala i koja ne zahteva ili zahteva relativno malo mlevenja da bi se dobila veličina čestica koja je poželjna u konačnom farmaceutskom proizvodu. Mlevenje i druga takva obrada je nepoželjna jer ima tendenciju da vodi do konverzije čistih polimorfnih oblika kabergolina u polimorfne smeše. Jedan problem sa postupcima opisanim u PCT patentnoj objavi br. WO 03/078433 i drugoj literaturi je taj da su formirani kristali kabergolina oblika I koji imaju relativno velike čestice.

[0007]Takođe je poželjno obezbediti postupak za pripremu kabergolina u kome je konverzija intermedijernog solvata do krajnjeg kabergolina oblika I brza i efikasna. Teškoća sa poznatim postupcima (npr., oni opisani u PCT patentnoj objavi br. WO 03/078433) za ovu konverziju je ta da su potrebni dugotrajni periodi sušenja (tj., preko 48 časova) da bi se rastvarač uklonio iz solvata.

REZIME PRONALASKA

[0008]Predstavljeni pronalazak opisuje postupak za pripremu kabergolina oblika I spajanjem kabergolina i rastvarača koji sadrži etilbenzol da bi se formirao solvat i dobijanje oblika I iz solvata. Takođe je opisan postupak za pripremu kabergolina oblika I spajanjem kabergolina i prvog rastvarača da bi se formirao rastvor i zatim dodavanje drugog rastvarača rastvoru, nakon čega sledi kristalizacija da bi se formirao kabergolin oblik I. Dalje je opisan solvatni oblik kabergolina koji sadrži kabergolin i etilbenzol i, izborno, n-heptan.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0009]Prema tome, predstavljeni pronalazak daje postupak za pripremu oblika I kabergolina u kome je kabergolin rastvoren u rastvaraču (npr., etilbenzol) da bi se formirao rastvor (npr., gel). Drugi rastvarač je izborno dodat kabergolinu oblik I.

[0010]U jednom postupku pronalaska, kabergolin oblik I je dobijen formiranjem solvata kabergolina i etilbenzola, koji izborno dalje sadrži n-heptan, i dobijanjem kabergolina oblika I od ovog solvata.

[0011]Sledeći postupak pronalaska sadrži rastvaranje kabergolina u rastvaraču koji sadrži etilbenzol da bi se formirao solvat i sušenje solvata da bi se dobio kabergolin oblik I.

[0012]U postupku pronalaska koji je detaljnije opisan u primerima, kabergolin je rastvoren u rastvaraču koji sadrži etilbenzol i rastvor hlađen do temperature od -5°C ili ispod. Rastvarač sadrži najmanje 75 zapreminskih % etilbenzola, i etilbenzol je u specifičnoj varijanti.

[0013]Ovde je takođe opisan kabergolin oblik I dobijen pomoću postupka prema pronalasku. Predstavljenim pronalaskom takođe je obezbeđen solvatni oblik kabergolina koji sadrži kabergolin i etilbenzol i, izborno, drugi rastvarač kao što je n-heptan.

[0014]U jednoj varijanti pronalska, kabergolin je rastvoren u etilbenzolu. Ovo je pogodno izvedeno na sobnoj temperaturi, tipično oko 25-30°C i dobijeni rastvor je poželjno filtriran da bi se uklonio čestični materijal. Temperatura rastvora je zatim snižena do oko -5°C ili niže, poželjno -10°C ili niže i formiranje talog kabergolina. On se može pospešiti mešanjem i takođe ubacivanjem klica kristala u rastvor, na primer primenom kristalog kabergolina oblika I. Sledeće, dodat je anti-rastvarač (tj., rastvarač u kome je kabergolin-etilbenzol solvat visoko nerastvorljiv). Poželjno je da anti-rastvarač sadrži heksan, heptan, dietiletar, izopropiletar, tetrabutilmeriletar ili smeše ovih rastvarača. Poželjnije, anti-rastvarač sadrži heptan.

Najpoželjnije, anti-rastvarač sadrži n-heptan.

[0015]Dodavanje anti-rastvarača ima za rezultat formiranje i taloženje kabergolin-etilbenzol solvata, formiranje suspenzije koja može biti filtrirana da bi se ponovo dobio solvat, izborno ispirana, na primer sa dodatnim anti-rastvaračem, i zatim sušena da bi se proizveo oblik I kabergolina visoke čistoće.

[0016]U skladu sa predstavljenim pronalaskom takođe je razmatrano da se dodavanjem anti-rastvarača dobija rastvor, koji zatim može biti kristalizovan sušenjem preko različitih načina da bi se proizveo kabergolin oblik I.

[0017]Odnos prvog, rastvarača koji sadrži etilbenzol prema drugom, anti-rastvaraču, je generalno u opsega 4-10:5-20 zapremina, poželjno 5-7:8-15, poželjnije 5-7:10-12 zaprernina. Posebno dobri rezultati su dobijeni sa odnosom rastvarača od približno 5-6:11.

[0018]Nađen je postupak, korisno, za proizvodnju kabergolina oblika I koji ima relativno male čestice, tipično sa prosečnim zapreminskim dijametrom (VMD) manjim od 80 mikrona (um), poželjno manje od 70 um. U posebnim primerima, koji su opisani detaljnije u daljem tekstu, kabergolin oblik I je dobijen sa VMD od oko 50 um. Svako mlevenje proizvoda posle kristalizacije ima tendenciju da rezultira u gubitku čistoće polimorfa, i prema tome ova relativno mala veličina čestica je značajna prednost u pripremi farmaceutskog proizvoda koji ima kabergolin oblik I sa malom veličinom čestica i u visokoj čistoći.

[0019]Posebna prednost postupka prema pronalasku je da pošto je vlažan solvat ponovo dobijen filtracijom on se brzo može osušiti da bi formirao kristale kabergolina oblika I, i može se sušiti brže nego što je bilo moguće do sada.

[0020]Sušenje se može postići na određen broj različitih načina. Na primer, sušenje je izvedeno pod smženim pritiskom, na pritisku od 900 mbar ili manje, 800 mbar ili manje i 700 mbar ili manje. U svim slučajevima, osušeni, čisti oblik I je dobijen u roku od 30 časova. Takođe je razmatrano da se sušenje može izvesti na povišenim temperaturama, na primer na 50°C ili više, poželjno 60°C ili više. Sledeća opcija je da se sušenje izvodi u atmosferi inertnog gasa, koja obično sadrži azot i/ili argon ili drugi inertan gas u koncentraciji od 80% ili više prema zapremini. Azot ih drugi sloj inertnog gasa se može korisiti ili se sušenje može izvesti u struji takvog inertnog gasa. Nađeno je da se sušenje primenom inertnog gasa može završiti za manje od 20 časova, što predstavlja značajno smanjeno vreme u poređenju sa onim koje je potrebno u prethodnoj tehnici. Ovo je posebno prednost kod pripreme oblika I kabergolina u velikoj razmeri.

[0021]Sledeći primeri ilustruju pronalazak.

PR1MERI

Primer 1-Priprema kabergolina oblika I

[0022]Kabergolin (2g, čistoća 99.9% pomoću HPLC procenta površine pika) je rastvoren u 10 zapremina etilbenzola na 25-30°C. Rastvor je poliran filtriranjem kroz 0.1 um filter i filtrat je postavljen u zamrzivač na -23 do -17°C uz mešanje. Posle 30 minuta u rastvor je ubačen čisti kabergolin oblik I. Mešanje rastvora je nastavljeno na -23 do -17°C još 16 časova.

[0023]Posle ovog perioda, pre-filtrirani rastvor n-heptana (22 zapremine), takođe na - 23 do -17°C, je dodat ukapavanjem u suspenziju etilbenzola u toku 10-minutnog perioda.

[0024]Pošto je dodavanje n-heptana završeno, talog je mešan na -23 do -17°C dodatnih 3.5 časa. Čvrsta supstanca je zatim sakupljena filtracijom i isprana sa 2 zapremine hladnog n-heptana. Uzorak solvata etilbenzola/n-heptana dao je trag DSC, koji je pokazao prisustvo dva maksimuma na 52.8 i 71.9°C.

[0025]Čvrsta supstanca je zatim sušena pod slojem azota u trajanju od 15 časova Nakon ovog perioda DSC je pokazala prisustvo 1 maksimuma na 101.5°C. Dobijena čvrsta supstanca je bila čisti kabergolin oblik I. Dobitak mase je bio 86% i čistoća određena pomoću HPLC procenta površne pika bila je 99.9%.

Primer 2-Sušenje kabergolina

[0026]Primer 2 ponavlja postupak naveden u primeru 1, primenom sedam različitih koraka sušenja. Različiti tipovi sušenja, zajedno sa vremenom koje je potrebno za njihov završetak, navedeni su u Tabeli I, u daljem tekstu. [00271Svi eksperimenti su proizveli kabergolin oblik I kao što je potvrđeno pomoću DSC i DRJPT spektroskopije.

Primer 3-AnaIiza veličinečestica

[0028]Primer 3 ponavlja postupak naveden u primeru 1 i meri veličinu čestica dobijenog kabergolina oblika I. Ovi rezultati veličine čestica su upoređivani sa 1) veličinom čestica kabergolina oblika I dobijenog prema WO 03/078433 (tj., priprema kabergolina oblika I od tohiena i heptana) i 2) sa veličinom čestica komercijalno dostupnog oblika 13. Rezultati su prikzani u tabeli II u daljem tekstu.

[0029]Xio, kao što je korišćen u Tabeli II, je određen kao veličina čestica na kojoj je kumulativni procenat čestica koje su ispod određene veličine 10 (tj., krajnjih 10% čestica su manje ili jednake navedenoj veličini). X5ooznačava srednju veličinu čestica i X9oje određen kao veličina čestica na kojoj je kumulativni procenat čestica koje su ispod određene veličine 90 (tj., krajnjih 90% čestica su manje od ili jednake navedenoj veličini).

Claims

1. Postupak za pripremu kabergolina oblika I, naznačen time što sadrži forniiranje solvata kabergolina i etilbenzola, koji izborno dalje sadrži n-heptan, i dobijanje oblika I od ovog solvata.

2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je kabergolin oblik I dobijen od solvata sušenjem.

3. Postupak prema patentnom zahtevu 2, naznačen time što se sušenje izvodi na pritisku od 900 mbar ili manje.

4. Postupak prema patentnom zahtevu 2, naznačen time što se sušenje izvodi na temperaturi od 50°C ili više.

5. Postupak prema patentnom zahtevu 2, naznačen time što se sušenje izvodi u atmosferi inertnog gasa.

6. Postupak prema patentnom zahtevu 5, naznačen time Što je inertni gas izabran iz grupe koju čine azot ili argon gas.

7. Postupak prema patentnom zahtevu 5, naznačen time što atmosfera inertnog gasa sadrži smešu gasa koja sadrži 80% inertnog gasa.

8. Postupak prema patentnom zahtevu 5, naznačen time što atmosfera inertnog gasa sadrži 5% ili manje kiseonika.

9. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je solvat formiran rastvaranjem kabergolina u rastvaraču.

10. Postupak prema patentnom zahtevu 9, naznačen time što rastvarač sadrži etilbenzol.

11 .Postupak prema patentnom zahtevu 9, naznačen time što rastvarač sadrži najmanje 75% po zapremini etilbenzola.

12. Postupak prema patentnom zahtevu 10, naznačen time što se solvat hladi do temperature od -5°C ili niže.

13. Postupak za pripremu kabergolina oblika I, naznačena time što sadrži rastvaranje kabergolina u prvom rastvaraču koji sadrži najmanje 75 % po zapremini etilbenzola da bi se formirao rastvor, i dobijanje oblika I od rastvora.

14. Postupak prema patentnom zahtevu 13, naznačen time što dodatno sadrži dodavanje drugog rastvarača rastvoru.

15. Postupak prema patentnom zahtevu 14, naznačen time što je drugi rastvarač izabran iz grupe koju čine heksan, heptan, dietiletar, izopropiletar, tetrabutilmetiletar i njihove smeše.

16. Postupak prema patentnom zahtevu 14, naznačen time što je drugi rastvarač heptan.

17. Postupak prema patentnom zahtevu 14, naznačen time Što je drugi rastvarač n-heptan.

18. Postupak prema patentnom zahtevu 14, naznačen time što dodatno sadrži korak sušenja rastvora da bi se dobio kabergolin oblik I.

19. Postupak prema patentnom zahtevu 18, naznačen time što se korak sušenja izvodi na pritisku od 900 mbar ili manje.

20. Postupak prema patentnom zahtevu 18, naznačen time što se korak sušenja izvodi na temperaturi od 50°C ili više.

21 .Postupak prema patentnom zahtevu 18, naznačen time što se korak sušenja izvodi u atmosferi inertnog gasa.

22. Postupak prema patentnom zahtevu 21, naznačen time što je inertni gas izabran iz grupe koju čine azot i argon.

23. Postupak prema patentnom zahtevu 21, naznačen time što atmosfera inertnog gasa sadrži smešu gasa koja sadrži 80% inertnog gasa.

24. Postupak prema patentnom zahtevu 21, naznačen time što atmosfera inertnog gasa sadrži 5% ili manje kiseonika.

25. Solvatni oblik kabergolina, naznačen time što sadrži kabergolin i etilbenzol.

26. Solvatni oblik prema patentnom zahtevu 25, naznačen time što dodatno sadrži n-heptan.