RS50771B - Postupak za pripremanje skopin estara - Google Patents
Postupak za pripremanje skopin estaraInfo
- Publication number
- RS50771B RS50771B YUP-594/04A YUP59404A RS50771B RS 50771 B RS50771 B RS 50771B YU P59404 A YUP59404 A YU P59404A RS 50771 B RS50771 B RS 50771B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- group
- formula
- hydroxy
- compound
- methanesulfonate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/08—Bridged systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Polyethers (AREA)
Abstract
Postupak za pripremanje jedinjenja formule 1u kojoj mogu da označavajuX- hlor, brom, jod, metansulfonat ili trifluormetansulfonat;R1 hidroksi, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, CF3 ili fluoro grupu;Ar ostatak, odabran iz grupe koju čine fenil, naftil, tienil i furil grupa, koja, u datom slučaju, može biti jedno- ili dvostruko supstituisana sa jednim ili dva ostatka, odabrana iz grupe koju čine C1-C4alkil, C1-C4-alkoksi, hidroksi, fluoro, hloro, bromo ili CF3 grupa,naznačen time, što jedinjenje formule 2u kojojY- može da označava hlor, brom, jod, metansulfonat ili trifluorometansulfonat, u jednom stupnju reaguje sa jedinjenjem formule 3u kojoj označava ostatak odabran iz grupe koju čine hidroksi, metoksi, etoksi O-N-sukcinimid, O-N-ftalimid, fenoksi, nitrofenoksi, fluorofenoksi, pentafluorofeniloksi, viniloksi, 2-aliloksi, -S-metil, -S-etil i S-fenil grupa, a ostaci R1 i Ar mogu da imaju neko od prethodno navedenih značenja.Prijava sadrži još 8 patentnih zahteva.
Description
Pronalazak se odnosi na novi postupak za pripremanje skopin estara, opšte formule 1
u kojoj X- i ostaci R<1>i Ar mogu da imaju značenja navedena u patentnim zahtevima i u opisu.
Osnovni podaci o<p>ronalasku
U mnogobrojnim oboljenjima, svrsishodna je terapeutska primena antiholi-nergika. Ovđe, na primer, prvenstveno treba istaći terapiju astme ili COPD-a (chronic obstructive pulmonarv disease = hronično opstruktivno oboljenje pluća). Za terapiju ovih oboljenja, prema internacionalnoj prijavi WO 92/16528, predlažu se, na primer, antiholinergici koji kao osnovnu strukturu, imaju skopin-, tropenol-ili takođe tropin-strukturu.
Zadatak prijave WO 92/16528 usmeren je na pripremanje jedinjenja koja antiholinergički deluju, za koja je karakteristično dugotrajno dejstvo. Radi rešavanja tog zadatka, prijava, između ostalog, štiti estre benzilne kiseline, sa skopinom, tropenolom ili takođe i tropinom.
Za terapiju hroničnih oboljenja često je poželjno da se pripremi lek sa dugotraj-nijim dejstvom. Na taj se način, po pravilu, obezbeđuje, da radi postizanja terapeut-skog efekta neophodna koncentracija delotvorne supstance u organizmu postoji duže vreme, i da ne mora suviše često da se ponavlja davanje leka. Uzimanje delotvorne supstance u dužim vremenskim razmacima, između ostalog, u velikoj meri doprinosi da se pacijent dobro oseća. Naročito je poželjno, pripremanje leka koji se terapeutski uspešno može uzimati jedanput dnevno (jednoktratno). Prednost jednokratnog uzimanja je, da se pacijent relativno brzo može navići na redovno uzimanje leka, u određeno vreme dana.
Da bi moglo da se dođe do leka koji se jedanput dnevno primenjuje, delotvorna supstanca koja se uzima treba da ispunjava posebne zahteve. Kao prvo, posle uzimanja leka, pojava željenog dejstva trebalo bi relativno brzo da se ispolji i da zatim, u idealnom slučaju, u što je moguće dužem vremenskom periodu ima konstantno dejstvo. S druge strane, trebalo bi da trajanje dejstva leka bitno ne pređe vremenski period duži od oko jednog dana. U idealnom slučaju, delotvorna supstanca ima tako podešen profil delovanja, da se prema želji može podešavati pripremanje leka, koji se jedanput dnevno uzima, a koji delotvornu supstancu sadrži u terapeutski dovoljnim dozama.
Utvrđeno je, da estri skopina, tropenola ili takođe i tropina, prikazani u WO 92/16528, ne zadovoljavaju ove povećane zahteve. Zbog svoga ekstremno dugotrajnog delovanja, koje prethodno pomenuto vreme od oko jednog dana znatno prekoračuje, oni nisu od terapeutske koristi kao jednokratna dnevna doza.
Inače, sa jedinjenjima koja su, na primer, prikazana u WO 92/16528, mogu se pripremiti lekovi, sa antiholinergičkim dejstvom, koji se jedanput dnevno uzimaju, kada se upotrebe estri skopina, formule 1
u kojoj X"i ostaci R<1>i Ar, mogu da imaju u daljem navedena značenja.
Osim u postupcima sinteze, prikazanim u WO 92/16528, za pripremanje estara skopina, takođe su, na primer, u EP 418 716 Al prikazani postupci za pripremanje estara skopina. Ovi postupci, poznati na osnovu stanja tehnike, takođe su primenljivi za pripremanje jeđinjenja formule 1. Razume se, kod ovih postupaka za sinteze radi se o složenijim načinima rada, koji se sastoje od više stupnjeva u sintezi.
Zadatak ovog pronalska je, da da postupak za sintezu, koji omogućuje jednostavniji pristup sintezi jeđinjenja opŠfce formule 1.
Detaljan opis pronalaska
Neočekivano je utvrđeno da jeđinjenja formule 1
u kojoj X'i ostaci R<1>i Ar mogu da imaju, u daljem navedena značenja, mogu da se dobiju samo u jednom stupnju, kada se kao polazni materijal upotrebe jeđinjenja formule 2 Prema tome, ovaj se pronalazak odnosi na postupak za pripremanje jeđinjenja formule 1
u kojoj mogu da označavaju
X"hlor, brom, jod, metansulfonat ili trifluormetansulfonat;
R<1>hidroksi, C^d-alki!, Ci-C4-alkoksi, CF3ili fluoro grupu;
Ar ostatak, odabran iz grupe koju čine fenil, naftil, tienil i furil grupa, koja, u datom slučaju, može biti jedno- ili dvostruko supstituisana sa jednim ili dva ostatka, odabrana iz grupe koju čine d-C^alkil, Ci-C^alko-ksi, hidroksi, fluoro, hloro, bromo ili CF3grupa,
koji se sastoji u tome, što jedinjenje formule 2
u kojoj
Y"može da označava hlor, brom, jod, metansulfonat ili trifluorometansulfonat,
u jednom stupnju reaguje sa jedinjenjem formule 3
u kojoj
R označava ostatak odabran iz grupe koju čine hidroksi, metoksi, etoksi, O-N-sukcinimiđ, O-N-ftalimid, feniloksi, nitrofeniloksi, fluorofeniloksi, pentafluoro-feniloksi, viniloksi, 2-aliloksi, -S-metil, -S-etil i -S-fenil grupa, a
ostaci R<1>i Ar mogu da imaju neko od prethodno navedenih značenja.
Prvenstveno, ovaj se pronalazak odnosi na postupak za pripemanje jeđinjenja formule 1
u kojoj mogu da označavaju
X"brom, metansulfonat ili trifluormetansulfonat;
R<1>hidroksi, metil, CF3ili fluoro grupu;
Ar ostatak, odabran iz grupe koju čine fenil, tienil i furil grupa,
koji se sastoji u tome, što jedinjenje formule 2
u kojoj
Y"može da označava brom, metansulfonat ili trifluorometansulfonat,
u jednom stupnju reaguje sa jedinjenjem formule 3
u kojoj
R označava ostatak odabran iz grupe koju čine hidroksi, O-N-sukcinimid, O-N-ftalimid, viniloksi i 2-aliloksi grupa, a
ostaci R<1>i Ar mogu da imaju neko od prethodno navedenih značenja.
Naročitu prednost ima postupak, na osnovu ovog pronalaska, za pripremanje jeđinjenja formule 1
u kojoj mogu da označavaju
X- brom, metansulfonat ili trifluormetansulfonat;
R<1>hidroksi ili metil grupu;
Ar fenil ili tienil grupu,
koji se sastoji u tome, što jedinjenje formule 2
u kojoj
Y_ može da označava brom, metansulfonat ili trifluorometansulfonat, u jednom stupnju reaguje sa jedinjenjem formule 3
u kojoj
R označava ostatak odabran iz grupe koju čine hidroksi, O-N-sukcinimid, O-N-ftalimid, viniloksi i 2-aliloksi, prvenstveno viniloksi i 2-aliloksi grupa, a
ostaci R<1>i Ar mogu da imaju neko od prethodno navedenih značenja.
Izvođenje postupka, na osnovu pronalaska, može da se obavi kao što je u sledećem opisano.
U prvom stupnju, jedinjenje formule 3 se unese u pogodan organski rastvarač, prvenstveno u polaran organski rastvarač, a naročito je povoljno u rastvarač odabran iz grupe koju čine, acetonitril, nitrometan, formamid, dimeulformamid, N-metilpirolidinon, dimetilsulfoksid i dimetilacetamid, pri čemu, od prethodno navedenih rastvarača naročitu prednost imaju dimetilformamid, N-metilpirolidinon i dimetilacetamid. Na osnovu pronalaska, od posebnog značaja su dimetilformamid i N-metilpirolidinon, pri čemu je poslednji naročito pogodan.
Na 1 mol unetog jeđinjenja formule 3, unosi se prvenstveno između 0,5 i 2 lit, a naročito je povoljno između 0,75 i 1,5 lit, pomenutog rastvarača.
U zavisnosti od izbora jeđinjenja formule 3, u datom slučaju, može biti umesno da se ono, pre reakcije, aktivira sa jedinjenjem formule 2. Ako se kao jeđinjenja formule 3 koriste takvi derivati, u kojima je R= OH, na osnovu pronalaska je povoljno da se, kao odgovarajući aktivirajući reagensi, upotrebe, na primer, karbonildiimidazol, karbonildi-l,2,4-triazol, dicikloheksilkar-bodiimid ili etildimeitlaminopropilkarbođiimiđ, pri čemu je, u vezi sa tim, naročito povoljna upotreba karbonildiimidazol. Na 1 mol unetog jeđinjenja 3, sa R = hidroksi grupa, primenjuje se između 1 - 2 mola reagensa za kuplovanje. Prvenstveno se koristi 1 - 1,5 mola reagensa za kuplovanje. Kada se koriste prethodno navedeni reagensi za kuplovanje, kao u slučaju kada je R » hidroksi grupa, povoljno je da se tada dobijena reakciona smeša mesa, prvenstveno u temperaturnom opsegu od 15-35 °C, a povoljno je na 20-25 °C, u periodu od 1-8 sati, prvenstveno 3-7 sati, pre nego što se pristupi sledećoj reakciji, kao što je u daljem opisano.
Onda se reakciona smeša sa jedinjenjem 3, u prethodno navedenom rastvaraču, u datom slučaju, posle dodavanja prethodno pomenutog reagensa za kuplovanje, u slučaju kada je R = hidroksi grupa, meša na temperaturi nižoj od 30 °C, prvenstveno na temperaturi između -20 °C i 20 °C, a naročito je povoljno na temperaturi između -10 °C i 5 °C, pa se dodaje jedinjenje formule 2. Računato u odnosu na prvo uneto jedinjenje 3, mogu se dodati stehiometrijske količine jeđinjenja formule 2. Na osnovu pronalaska, ustvari je povoljnije daje jedinjenje 3 u višku, u odnosu na jedinjenje 2. Na 1 mol unetog jeđinjenja 3, na osnovu pronalaska odgovara upotreba između 0,5 i 1 mola, prvenstveno između 0,7 i 0,95 molova, a naročito je povoljno između 0,75 i 0,9 molova, jeđinjenja 2.
Na prethodno navedenu reakcionu smešu se zatim deluje sa pogodnom bazom, rastvorenom u nekom od prethodno pomenutih rastvarača. Pritom se mogu upotrebni organske ili neorganske baze. Kao organske baze prvenstveno se koriste alkali-imidazolidi, koji se, na primer, in situ mogu stvoriti od alkalnih metala i imiđazola, ili od hidrida alkalnih metala i imidazola. Kao alkali-imidazolidi u obzir prvenstveno dolaze imidazolidi, litijuma, natrijuma ili kalijuma, pri čemu, na osnovu pronalaska, prednost ima natrijum- ili litijum-imidazolid. Naročito je povoljna upotreba Htijum-imidazolida. Kao neorganske baze, u obzir prvenstveno dolaze hidridi, litijuma, natrijuma ili kalijuma Kao neorganske baze, naročito je povoljna upotreba natrijum-hidrida. Od svih prethodno pomenutih baza naročito je povoljna upotreba litijum-imidazolida.
Ako treba da se dobijaju jeđinjenja formule 1, u kojoj R<1>označava hidroksi grupu, umesto prethodne navedene reakcije katalizovane bazom, može takođe da bude povoljno transesterifikovanje pod blažim reakcionim uslovima. Pritom se kao katalizatori povoljno mogu upotrebiti zeoliti.
Ako se reakcija izvodi sa nekom od navedenih baza, na 1 mol unetog jeđinjenja 2 upotrebljava se bar stehiometrijska količina baze. Prvenstveno se na 1 mol unetog jeđinjenja 2 upotrebljava 1 do 1,5 mola, povoljno je 1,1 do 1,3 mola baze. Ako se baza dodaje u obliku rastvora, što je naročito slučaj, u slučaju koji, na osnovu pronalaska, ima prednost, pa se in situ stvara baza, litijum-imidazolid, za to se prvenstveno koristi onaj rastvarač koji je već korišćen pri izvođenju prethodno pomenutog stupnja. Na 1 mol unete baze, prvenstveno se unosi između 0,3 i 1,3 lit, a naročito je povoljno između 0,5 i 1 lit pomenutog rastvarača. Posle završenog dodavanja baze, meša se u temperaturnom opsegu od 15-35 °C, prvenstveno na 20-25 °C, u toku 4-48 sati, prvenstveno 8-36 sati.
U tako nastalu suspenziju, pri konstantnoj temperaturi se dodaje kiselina H-X. Pritom se izbor kiseline određuje prema anjonu X", u željenom finalnom proizvodu opšte formule 1. Ukoliko se, u okviru ovog pronalaska, prvenstveno sintetizuju takva jeđinjenja opšte formule 1, u kojoj X"označava bromid, u narednom opisivanju načina rada, na osnovu pronalaska, biće opisan najpoželjniji finalni proizvod, koji sadrži bromid, formule 1. Za stručnjaka je očigledno, da odgovarajući način za rada, na analogan način može da se primeni takođe i za pripremanje takvih jeđinjenja u kojma X"ne označava bromid, izborom odgovarajućeg reagensa H-X.
Za pripremanje jeđinjenja formule 1, sa X = bromid jon, u odnosu na 1 mol unetog jeđinjenja formule 3, dodaju se, pri konstantnoj temperaturi, prvenstveno 2 do 4 mola, povoljno je 2 do 3,5 mola, a naročito je povoljno 2,2 do 2,6 mola bromovodonika. Pritom se upotrebljeni bromovodonik može dodati ili u obliku gasa, ili u obliku, prvenstveno zasićenih, rastvora. Na osnovu pronalaska, prvenstveno se dodaje bromovodonik rastvoren u glacijalnoj sirćetnoj kiselini. Pritom je naročito povoljna upotreba 33%-nog rastvora bromovodonika u glacijalnoj sirćetnoj kiselini. Posle završenog dodavanja vrši se mešanje, na konstantnoj temperaturi, u datom slučaju, takođe i uz hlađenje ledom (između 0,5 i 6 sati). Zatim se u dobijeni rastvor dodaje neki nepolarni organski rastvarač, prvenstveno rastvarač odabran iz grupe koju čine aceton, toluol, n-butilacetat, dihlormetan, dietiletar, tetrahidrofuran i dioksan, a naročito su povoljni toluol ili aceton.
Pošto se dobro promeša, izkristalisali proizvod se odvaja, pa se pere sa prethodno navedenim nepolarnim rastvaračem. Radi odvajanja nečistoća rastvornih u vodi, sirovi proizvod može da se tretira sa vodenim rastvorima bromida, npr. sa rastvorom natrijum- ili kalijum-bromida.
Dalje prečišćavanje tako dobijenog jeđinjenja formule 1 može, ukoliko je potrebno, da se vrši hromatografijom preko silikagela, ili prekristalisavanjem iz pogodnih rastvarača, kao npr. nižih alkohola, kao na primer izopropanola.
Upotreba, jeđinjenja formule 2, poznatih na osnovu stanja tehnike, kao polaznih materijala za sintezu proizvoda sa strukturom formule 1, omogućuje da se takve antiholinergički delotvorne strukture dobiju samo u jednom reakcionom stupnju.
Prema tome, jedan dalji aspekt ovog pronalaska odnosi se na upotrebu jeđinjenja formule 2
u kojoj
Y_ označava hlor, brom, jod, metansulfonat ili rrifluormetansulfonat,
kao polaznog materijala za pripremanje jeđinjenja formule 1
u kojoj mogu da označavaju
X"hlor, brom, jod, metansulfonat ili trifluormetansulfonat;
R<1>hidroksi, Ci-C4-alkil, CrC4-alkoksi, CF3ili fluoro grupu;
Ar ostatak, odabran iz grupe koju čine fenil, naftil, tienil i furil grupa, koja, u datom slučaju, može biti jedno- ili dvostruko supstituisana sa jednim ili dva ostatka, odabrana iz grupe koju čine CrC4-alkil, CrC4-alkoksi, hidroksi, fluoro, hloro, hromo ili CF3grupa.
Prvenstveno, ovaj se pronalazak odnosi na upotrebu jeđinjenja formule 2
u kojoj
Y'označava brom, metansulfonat ili trifluormetansulfonat,
kao polaznog materijala za pripremanje jeđinjenja formule 1
u kojoj mogu da označavaju
X"brom, metansulfonat ili trifluormetansulfonat;
R<1>hidroksi, metil, CF3ili fluoro grupu;
Ar ostatak odabran iz grupe koju čine fenil, tienil i furil grupa.
Sa posebnom prednošću, ovaj se pronalazak odnosi na upotrebu jeđinjenja formule 2
u kojoj
Y"označava brom, metansulfonat ili trifluormetansulfonat,
kao polaznog materijala za pripremanje jeđinjenja formule 1
u kojoj mogu da označavaju
X* brom, metansulfonat ili trifluormetansulfonat;
R<1>hidroksi ili metil grupu;
Ar fenil ili tienil grupa.
Sledeći primeri služe za ilustrovanje egzemplarno izvedenih postupaka sinteze. Oni mogu jedino da se shvate kao egzemplarno prikazani načini rada, čijom se sadržinom pronalazak ne ograničava.
Primer 1: Metobromid skoninestra 2. 2- difenilpropionske kiseline:
U rastvor 2,2-difenilpropionske kiseline (1629 g, 7,2 mol), u N-metilpirolidonu (9 lit), u porcijama je dodavan karbonildiimidazol (1206 g, 7,44 mol) pa je zatim mešano 5 sati na sobnoj temperaturi (oko 23 °C). Reakciona smeša je ohlađena na - 3 °C. U reakcionu smešu je dodat skopin-metobromid (1501 g, 6,0 mol). Zatim je dokapan rastvor Mjum-imidazolida (pripremljen od litijum-hidrida (59,6 g, 7,12 mol) kao i imidazola (490,2 g, 7,2 mol), u 5 lit N-metilpiropidona. Na sobnoj temperaturi mešano je 17 sati. U nastalu suspenziju, uz hlađenje na 18-28 °C, dodat je rastvor bromovodonika (33% u glacijalnoj sirćetnoj kiselini; 2460 ml, 14,25 mol). Suspenzija je zatim mešana u kupatilu sa ledom, pa je dodat toluol (14 lit). Profiltrirano je, dobijeni filtracioni kolač je dvaput razmuljan sa po 5500 ml 30%-nog rastvora kalijum-bromida pa je odsisano. Tako dobijena supstanca je osušena u sušnici, na 40 °C.
Prinos: 2359,3 g = 85,8 teor.%
Radi prečišćavanja, sirovi proizvod (2100 g) je prekristalisan iz 35,7 lit izopropanola.
Prinos: 1562,2 g; bezboni listići.
Na anologan način, sintezom u jednom stupnju, može se dobiti:
Primer 2: ( la. 2p. 4p. 5a. 7p)- 7-[ aiidroksi- di- 2- tienilacetiD oksi]- 9. 9- dimetil- 3- oksa- 9-
azoniatriciklof3. 3. 1. 02' 4inonan- bromid
Claims (9)
1) Postupak za pripremanje jeđinjenja formule 1
u kojoj mogu da označavaju
X- hlor, brom, jod, metansulfonat ili trifluormetansulfonat;
R<1>hidroksi, Ci-C4-aJkil, CrC4-alkoksi, CF3ili fluoro grupu;
Ar ostatak, odabran iz grupe koju čine fenil, naftil, tienil i furil grupa, koja, u
datom slučaju, može biti jedno- ili dvostruko supstituisana sa jednim ili dva ostatka, odabrana iz grupe koju čine CrC4-alkil, Ci-C4-aIkoksi, hidroksi, fluoro, hloro, bromo ili CF3grupa,
naznačen time, što jedinjenje formule 2
u kojoj Y_ može da označava hlor, brom, jod, metansulfonat ili trifluorometansulfonat, u jednom stupnju reaguje sa jedinjenjem formule 3
u kojoj R označava ostatak odabran iz grupe koju čine hidroksi, raetoksi, etoksi, O-N-
sukcinimid, O-N-ftalimid, feniloksi, nitrofeniloksi, fluorofeniloksi, pentafJuoro-feniloksi, viniloksi, 2-aliloksi, -S-metil, -S-etil i -S-fenil grupa, a
ostaci R<1>i Ar mogu da imaju neko od prethodno navedenih značenja.
2) Postupak, prema zahtevu 1, za pripemanje jeđinjenja formule 1 u kojoj mogu da označavaju
X"brom, metansulfonat ili trifluormetansulfonat;
R<1>hidroksi, metil, CF3ili fluoro grupu;
Ar ostatak, odabran iz grupe koju čine fenil, tienil i furil grupa,
naznačen time, što jedinjenje formule 2
u kojoj
Y"može da označava brom, metansulfonat ili trifluorometansulfonat,
u jednom stupnju reaguje sa jedinjenjem formule 3
u kojoj
R označava ostatak odabran iz grupe koju čine hidroksi, O-N-sukcinimid, O-N-
ftalimid, viniloksi i 2-aliloksi grupa, a
ostaci R<1>i Ar mogu da imaju neko od prethodno navedenih značenja.
3) Postupak, prema zahtevu 1 ili 2, za pripremanje jeđinjenja formule 1 u kojoj mogu da označavaju
X"brom, metansulfonat ili trifluormetansulfonat;
R<1>hidroksi ili metil grupu;
Ar fenil ili tienil grupu,
naznačen time, što jedinjenje formule 2
u kojoj
Y može da označava brom, metansulfonat ili trifluorometansulfonat,
u jednom stupnju reaguje sa jedinjenjem formule 3
u kojoj
R označava ostatak odabran iz grupe koju čine hidroksi, O-N-sukcinimid, O-N-
ftalimid, viniloksi i 2-aliloksi, prvenstveno viniloksi i 2-aliloksi grupa, a ostaci R<1>i Ar mogu da imaju neko od prethodno navedenih značenja.
4) Postupak, prema nekom od zahteva 1 do 3, naznačen time, što se reakcija izvodi u organskom rastvaraču odabranom iz grupe koju čine acetonitril, nitrometan, formamid, dimetilformamid, N-metilpirolidinon, dimetilsulfoksid i dimetilacetamid.
5) Postupak, prema nekom od zahteva 1 do 4, naznačen time, što se u slučaju upotrebe jeđinjenja formule 3, u kojoj je R = OH, primenjuju reagensi za aMviranje, izabrani iz grupe koju čine karbonildiimidazol, karbonildi-l,2,4-triazol, diciMoheksill^bodiirnid i etild^metilammopropilkarbodiimid.
6) Postupak, prema nekom od zahteva 1 do 5, naznačen time, što se reakcija izvodi na temperaturi nižoj od 30 °C, prvenstveno na temperaturi izneđu -20 °Ci20°C.
7) Postupak, prema nekom od zahteva 1 do 6, naznačen time, što se reakcija izvodi u prisustvu organske ili neorganske baze.
8) Postupak, prema nekom od zahteva 1 do 6, naznačen time, što se u slučaju, kada u jedinjenju formule 1, R<1>označava hidroksi grupu, reakcija izvodi u prisustvu zeolita, kao katalizatora.
9) Upotreba jeđinjenja formule 2
u kojoj Y'označava hlor, brom, jod, metansulfonat ili trifluormetansulfonat, kao polaznog materijala za pripremanje jeđinjenja formule 1 u kojoj mogu da označavaju
X"hlor, brom, jod, metansulfonat ili trifluormetansulfonat;
R<1>hidroksi, C^C^aMl, Ci-C^alkoksi, CF3ili fluoro grupu;
Ar ostatak, odabran iz grupe koju čine fenil, naftil, tienil i furil grupa, koja, u
datom slučaju, može biti jedno- ili dvostruko supstituisana sa jednim ili dva ostatka, odabranaizgrupe koju čine Ci-C4-alkil, CrOj-alkoksi, hidroksi, fluoro, hloro, bromo ili CF3grupa,
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| MEP-512/08A MEP51208A (hr) | 2002-01-12 | 2002-12-24 | Postupak za pripremanje skopin estara |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10200943A DE10200943A1 (de) | 2002-01-12 | 2002-01-12 | Verfahren zur Herstellung von Scopinestern |
| PCT/EP2002/014756 WO2003057694A1 (de) | 2002-01-12 | 2002-12-24 | Verfahren zur herstellung von scopinestern |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS59404A RS59404A (sr) | 2007-04-10 |
| RS50771B true RS50771B (sr) | 2010-08-31 |
Family
ID=7711974
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-594/04A RS50771B (sr) | 2002-01-12 | 2002-12-24 | Postupak za pripremanje skopin estara |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6747154B2 (sr) |
| EP (2) | EP1467993B1 (sr) |
| JP (1) | JP5134756B2 (sr) |
| KR (1) | KR100929503B1 (sr) |
| CN (1) | CN100406456C (sr) |
| AT (1) | ATE404557T1 (sr) |
| AU (1) | AU2002361218B2 (sr) |
| BR (1) | BR0215493A (sr) |
| CA (1) | CA2471755C (sr) |
| CO (1) | CO5601006A2 (sr) |
| CY (1) | CY1108471T1 (sr) |
| DE (2) | DE10200943A1 (sr) |
| DK (1) | DK1467993T3 (sr) |
| EA (1) | EA007230B1 (sr) |
| EC (1) | ECSP045182A (sr) |
| ES (1) | ES2312655T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20040623B1 (sr) |
| HU (1) | HU226665B1 (sr) |
| IL (2) | IL162416A0 (sr) |
| ME (1) | MEP51208A (sr) |
| MX (1) | MXPA04006677A (sr) |
| NO (1) | NO328825B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ534339A (sr) |
| PL (1) | PL208132B1 (sr) |
| PT (1) | PT1467993E (sr) |
| RS (1) | RS50771B (sr) |
| SI (1) | SI1467993T1 (sr) |
| UA (1) | UA78753C2 (sr) |
| WO (1) | WO2003057694A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA200403852B (sr) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10141377A1 (de) | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
| DE10216427A1 (de) * | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Boehringer Ingelheim Pharma | Arzneimittelkompositionen enthaltend heterocyclische Verbindungen und ein neues Anticholinergikum |
| US7417051B2 (en) * | 2002-04-12 | 2008-08-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments comprising betamimetics and a novel anticholinergic |
| US7084153B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-08-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic |
| US20040048887A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-03-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors |
| US20040044020A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on novel anticholinergics and p38 kinase inhibitors |
| US20040058950A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-03-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors |
| US20040048886A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-03-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on new anticholinergics and NK1 receptor antagonists |
| US20040166065A1 (en) | 2002-08-14 | 2004-08-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosol formulation for inhalation comprising an anticholinergic |
| CA2495275C (en) * | 2002-08-14 | 2012-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosol formulation for inhalation comprising an anticholinergic agent |
| US7244742B2 (en) * | 2002-08-17 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | Pharmaceutical compositions for inhalation containing an anticholinergic, corticosteroid and betamimetic |
| US7056916B2 (en) | 2002-11-15 | 2006-06-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
| US7332175B2 (en) * | 2003-05-27 | 2008-02-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Long-acting drug combinations for the treatment of respiratory complaints |
| US7273603B2 (en) * | 2003-07-11 | 2007-09-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | HFC solution formulations containing an anticholinergic |
| US20050025718A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic |
| JP2007500676A (ja) * | 2003-07-31 | 2007-01-18 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 抗コリン作用薬とベータ受容体刺激薬を含む吸入用薬剤 |
| KR20060117334A (ko) * | 2003-11-03 | 2006-11-16 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 티오트로피움 염의 제조방법, 티오트로피움 염 및 이를함유하는 약제학적 조성물 |
| EP2083007B1 (de) * | 2003-11-03 | 2013-04-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Tiotropiumsalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittelformulierungen |
| US20050272726A1 (en) * | 2004-04-22 | 2005-12-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel medicaments for the treatment of respiratory diseases |
| US20050256115A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-11-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Aerosol formulation for the inhalation of beta-agonists |
| US20050255050A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-11-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Powder formulations for inhalation, comprising enantiomerically pure beta agonists |
| US7220742B2 (en) | 2004-05-14 | 2007-05-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments |
| DE102004041253A1 (de) * | 2004-08-26 | 2006-03-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen |
| DK1881980T3 (da) * | 2005-05-02 | 2012-10-01 | Boehringer Ingelheim Int | Nye krystalline former af tiotropiumbromid |
| NZ564697A (en) * | 2005-06-15 | 2010-04-30 | Boehringer Ingelheim Int | Process for preparing tiotropium salts, tiotropium salts as such and pharmaceutical compositions thereof |
| DE102005035112A1 (de) * | 2005-07-27 | 2007-02-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen unter Anwendung von in organischen Lösungsmitteln löslichen N-Methylscopiniumsalzen |
| CA2619402C (en) * | 2005-08-15 | 2015-02-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for producing betamimetics |
| WO2008089852A1 (de) * | 2007-01-26 | 2008-07-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg | Neues verfahren zur herstellung von tiotropiumsalzen |
| EP1953156A1 (de) * | 2007-01-29 | 2008-08-06 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung von Scopiniumsalzen |
| EP1997819A1 (de) | 2007-05-25 | 2008-12-03 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung von Scopinestern |
| EP2240477B8 (en) * | 2008-01-10 | 2014-12-10 | Generics [UK] Limited | Novel process for the preparation of scopine esters |
| US8263623B2 (en) | 2008-07-11 | 2012-09-11 | Pfizer Inc. | Triazol derivatives useful for the treatment of diseases |
| EP2462140A2 (en) | 2009-08-07 | 2012-06-13 | Generics [UK] Limited | Anhydrate of triotropium bromide |
| WO2011015884A1 (en) * | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Generics [Uk] Limited | Process to prepare scopine esters |
| TR201005221A2 (tr) * | 2010-04-01 | 2012-01-23 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Geliştirilmiş sentez metodu. |
| TR201002520A2 (tr) * | 2010-04-01 | 2010-05-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum bromür imalat metodu. |
| TR201005222A2 (tr) * | 2010-04-01 | 2011-10-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum bromür sentez yöntemi |
| US8957209B2 (en) | 2010-04-01 | 2015-02-17 | Mahmut Bilgic | Methods for the synthesis of tiotropium bromide |
| ITRM20110508A1 (it) | 2011-09-27 | 2013-03-28 | Lusochimica Spa | Processo per la preparazione degli esteri della scopina. |
| PT106142B (pt) | 2012-02-10 | 2014-07-18 | Hovione Farmaci Ncia S A | Processo para a preparação de brometo de tiotrópio |
| CZ304808B6 (cs) | 2012-03-16 | 2014-11-05 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu a jeho nová forma |
| CZ305012B6 (cs) | 2012-03-30 | 2015-03-25 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2540633A1 (de) | 1975-09-12 | 1977-04-28 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue quartaere n-beta-substituierte benzilsaeure-n-alkyl-nortropinester und verfahren zu deren herstellung |
| DE3211185A1 (de) | 1982-03-26 | 1983-09-29 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue quartaere 6,11-dihydro-dibenzo-(b,e)-thiepin-11-n-alkyl- norscopinether und verfahren zu deren herstellung |
| DE3215493A1 (de) | 1982-04-26 | 1983-11-03 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3931041C2 (de) * | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US5610163A (en) | 1989-09-16 | 1997-03-11 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products |
| DE4108393A1 (de) * | 1991-03-15 | 1992-09-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US5770738A (en) | 1992-03-05 | 1998-06-23 | Boehringer Ingelheim Kg | Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
| NZ284075A (en) * | 1994-04-19 | 1998-01-26 | Neurosearch As | Tropane-2-aldoxine derivatives; neurotransmitter re-uptake inhibiting medicaments |
| DE19515625C2 (de) | 1995-04-28 | 1998-02-19 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Tropasäureestern |
| AU4920397A (en) * | 1996-10-11 | 1998-05-11 | Chiron Corporation | Purine inhibitors of glycogen synthase kinase 3 (gsk3) |
| DE10050994A1 (de) * | 2000-10-14 | 2002-04-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue als Arneimittel einsetzbare Anticholinergika sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| DE10050995A1 (de) * | 2000-10-14 | 2002-04-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Anticholinergika, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE10064816A1 (de) * | 2000-12-22 | 2002-06-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums |
| US6506900B1 (en) | 2001-01-31 | 2003-01-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Ag | Process for preparing a scopine ester intermediate |
-
2002
- 2002-01-12 DE DE10200943A patent/DE10200943A1/de not_active Withdrawn
- 2002-12-24 RS YUP-594/04A patent/RS50771B/sr unknown
- 2002-12-24 PT PT02796735T patent/PT1467993E/pt unknown
- 2002-12-24 SI SI200230756T patent/SI1467993T1/sl unknown
- 2002-12-24 KR KR1020047010736A patent/KR100929503B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-24 BR BR0215493-5A patent/BR0215493A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-12-24 WO PCT/EP2002/014756 patent/WO2003057694A1/de not_active Ceased
- 2002-12-24 DK DK02796735T patent/DK1467993T3/da active
- 2002-12-24 DE DE50212650T patent/DE50212650D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-24 UA UA20040806731A patent/UA78753C2/uk unknown
- 2002-12-24 MX MXPA04006677A patent/MXPA04006677A/es active IP Right Grant
- 2002-12-24 EP EP02796735A patent/EP1467993B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-24 EA EA200400875A patent/EA007230B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-12-24 HR HRP20040623AA patent/HRP20040623B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-12-24 ES ES02796735T patent/ES2312655T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-24 CA CA2471755A patent/CA2471755C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-24 EP EP08159580A patent/EP1972626A3/de not_active Withdrawn
- 2002-12-24 ME MEP-512/08A patent/MEP51208A/xx unknown
- 2002-12-24 JP JP2003558009A patent/JP5134756B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-24 HU HU0402604A patent/HU226665B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-12-24 IL IL16241602A patent/IL162416A0/xx unknown
- 2002-12-24 AT AT02796735T patent/ATE404557T1/de active
- 2002-12-24 CN CNB028265610A patent/CN100406456C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-24 PL PL369126A patent/PL208132B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-12-24 NZ NZ534339A patent/NZ534339A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-24 AU AU2002361218A patent/AU2002361218B2/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-01-09 US US10/339,480 patent/US6747154B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-05-19 ZA ZA200403852A patent/ZA200403852B/en unknown
- 2004-06-09 IL IL162416A patent/IL162416A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-07-12 EC EC2004005182A patent/ECSP045182A/es unknown
- 2004-07-23 CO CO04070837A patent/CO5601006A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-08-11 NO NO20043341A patent/NO328825B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-10-31 CY CY20081101236T patent/CY1108471T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS50771B (sr) | Postupak za pripremanje skopin estara | |
| SK287138B6 (sk) | Anticholinergné látky, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
| ZA200103942B (en) | Pyrrolidine derivatives-CCR-3 receptor antagonists. | |
| WO2002032898A2 (de) | Neue anticholinergika, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel | |
| AU2004281938A1 (en) | Method for the production of amino crotonyl compounds | |
| EP0255297A2 (en) | Azabicyclic compounds, process for their preparation, and their pharmaceutical use | |
| PL211064B1 (pl) | Substancje antycholinergiczne, ich zastosowanie,preparaty farmaceutyczne je zawierające oraz związki pośrednie | |
| IL188989A (en) | Process for preparing tiotropium salts and intermediates therefor | |
| HK1073847B (en) | Method for producing scopine esters | |
| KR101653816B1 (ko) | 결정형 사포그릴레이트 옥살산염 일수화물 또는 이의 무수물 | |
| Cox et al. | Pyrroles and related compounds. Part XXIX. Vinylporphyrin β-keto-esters | |
| CZ304808B6 (cs) | Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu a jeho nová forma | |
| US8101763B2 (en) | Method for producing scopine esters | |
| JP2022512697A (ja) | オキシピコリンアミドの合成のための方法 |