ES2312655T3 - Procedimiento para la preparacion de esteres de escopina. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de esteres de escopina. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2312655T3 ES2312655T3 ES02796735T ES02796735T ES2312655T3 ES 2312655 T3 ES2312655 T3 ES 2312655T3 ES 02796735 T ES02796735 T ES 02796735T ES 02796735 T ES02796735 T ES 02796735T ES 2312655 T3 ES2312655 T3 ES 2312655T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- mean
- hydroxy
- compound
- methanesulfonate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Polyethers (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula 1 (Ver fórmula) en los que X- puede significar cloro, bromo, yodo, metanosulfonato o trifluorometano-sulfonato; R 1 puede significar hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, CF3 o fluoro; y Ar puede significar un radical seleccionado entre el conjunto que consta de fenilo, naftilo, tienilo y furilo, que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos veces con uno o dos radicales seleccionados entre el conjunto que consta de alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi, fluoro, cloro, bromo o CF3, caracterizado porque un compuesto de la fórmula 2 (Ver fórmula) en el que Y- puede significar cloro, bromo, yodo, metanosulfonato o trifluorometano-sulfonato, se hace reaccionar en una etapa con un compuesto de la fórmula 3 (Ver fórmula) en el que R significa un radical seleccionado entre el conjunto que consta de hidroxi, metoxi, etoxi, O-N-succinimida, O-N-ftalimida, feniloxi, nitrofeniloxi, fluorofeniloxi, pentafluorofeniloxi, viniloxi, 2-aliloxi, -S-metilo, -S-etilo y -S-fenilo, y los radicales R 1 y Ar pueden tener uno de los significados mencionados precedentemente.
Description
Procedimiento para la preparación de ésteres de
escopina.
El invento se refiere a un nuevo procedimiento
para la preparación de ésteres de escopina de la fórmula general
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que X^{-} y los radicales
R^{1} y Ar pueden tener los significados mencionados en las
reivindicaciones y en la memoria
descriptiva.
Los agentes anticolinérgicos se pueden emplear
de un modo terapéuticamente conveniente en el caso de un gran
número de enfermedades. Han de resaltarse aquí por ejemplo la
terapia de un asma o de una COPD (de Chronic Obstructive Pulmonary
Disease = enfermedad pulmonar obstructiva crónica). Para la terapia
de estas enfermedades se proponen, por ejemplo por el documento de
solicitud de patente internacional WO 92/16528, agentes
anticolinérgicos, que tienen un entramado fundamental de escopina,
de tropenol o también de tropina.
La misión en la que se basa el documento WO
92/16528 tiene como meta la puesta a disposición de compuestos
eficaces como anticolinérgicos, que están caracterizados por una
actividad largamente persistente. Para la resolución del problema
planteado por esta misión, se divulgan por el documento WO 92/16528,
entre otros, ésteres de ácido benzílico de la escopina, del
tropenol o también de la tropina.
Para la terapia de enfermedades crónicas es con
frecuencia deseable poner a disposición medicamentos con una
duración más larga del efecto. Con ello se puede garantizar por
regla general que se presente durante un período de tiempo más
largo la concentración de la sustancia activa en el organismo, que
es necesaria para la consecución del efecto terapéutico, sin tener
que llevar a cabo una administración repetida, demasiado frecuente,
del medicamento. La aplicación de una sustancia activa en
intervalos de tiempo más largos contribuye, por lo demás, en alto
grado al bienestar del paciente. Es especialmente deseable la puesta
a disposición de un medicamento, que se pueda emplear de un modo
terapéuticamente conveniente por aplicación a razón de una vez por
día (dosis de una sola vez). Una aplicación que se efectúa una vez
por día tiene la ventaja de que el paciente se puede habituar con
relativa rapidez a la ingestión regular del medicamento en
determinados momentos del día.
Con el fin de poder pasar a emplearse como
medicamento administrable a razón de una vez por día, han de
establecerse requisitos especiales para la sustancia activa que se
ha de aplicar. En primer término, la deseada iniciación del efecto
después de una toma del medicamento debería efectuarse con relativa
rapidez y en el caso ideal éste debe presentar una actividad lo más
constante que sea posible durante un período de tiempo más largo
que sigue a aquella. Por otro lado, la duración de la acción del
medicamento no debería sobrepasar esencialmente un período de
tiempo de aproximadamente un día. En el caso ideal, una sustancia
activa muestra un perfil de efecto de tal índole que se puede
controlar de una manera deliberada la preparación de un medicamento
aplicable una vez por día, que contiene la sustancia activa en unas
dosis terapéuticamente convenientes.
Se encontró que los ésteres de la escopina, del
tropenol o también de la tropina, que se divulgan en el documento
WO 92/16528, no satisfacen estos requisitos aumentados. Ellos, a
causa de su duración extremadamente larga del efecto, que sobrepasa
manifiestamente el período de tiempo mencionado precedentemente de
aproximadamente un día, no son aprovechables terapéuticamente como
dosificación a razón de una vez por día.
A diferencia de los compuestos divulgados, por
ejemplo, en el documento WO 92/ 16528, se hace posible la
preparación de medicamentos eficaces anticolinérgicamente,
aplicables una vez por día, cuando pasan a emplearse ésteres de
escopina de la fórmula 1
\vskip1.000000\baselineskip
en los que X^{-} y los radicales
R^{1} y Ar pueden tener los significados seguidamente
mencionados.
Junto a los procedimientos de síntesis para la
preparación de los ésteres de escopina, que se divulgan en el
documento WO 92/16528, se divulgan procedimientos para la
preparación de ésteres de escopina, por ejemplo, también en el
documento de solicitud de patente europea EP 418.716 A1. Estos
procedimientos, conocidos en el estado de la técnica, son
aplicables también para la preparación de los compuestos de la
fórmula 1. No obstante, en el caso de estos accesos sintéticos se
trata de modos de proceder parcialmente más complejos, que constan
de varias etapas de
síntesis.
síntesis.
Es misión del presente invento poner a
disposición un procedimiento de síntesis que haga posible un acceso
sintético más sencillo a los compuestos de la fórmula general 1.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera sorprendente, se encontró que se
pueden obtener, en una única etapa de reacción, compuestos de la
fórmula 1
\vskip1.000000\baselineskip
en los que X^{-} y los radicales R^{1} y Ar
pueden tener los significados seguidamente mencionados, cuando como
material de partida pasan a emplearse compuestos de la fórmula 2
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Correspondientemente, el presente invento
corresponde a un procedimiento para la preparación de compuestos de
la fórmula 1
\vskip1.000000\baselineskip
en los
que
- X^{-}
- puede significar cloro, bromo, yodo, metanosulfonato o trifluorometano-sulfonato,
- R^{1}
- puede significar hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, CF_{3} o fluoro; y
- Ar
- puede significar un radical seleccionado entre el conjunto que consta de fenilo, naftilo, tienilo y furilo, que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos veces con uno o dos radicales seleccionados entre el conjunto que consta de alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, fluoro, cloro, bromo o CF_{3},
caracterizado porque un compuesto de la fórmula
2
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
- Y^{-}
- puede significar cloro, bromo, yodo, metanosulfonato o trifluorometano-sulfonato,
se hace reaccionar en una etapa con un compuesto
de la fórmula 3
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
- R
- puede significar un radical seleccionado entre el conjunto que consta de hidroxi, metoxi, etoxi, O-N-succinimida, O-N-ftalimida, feniloxi, nitrofeniloxi, fluorofeniloxi, pentafluorofeniloxi, viniloxi, 2-aliloxi, -S-metilo, -S-etilo y -S-fenilo, y
los radicales R^{1} y Ar pueden tener uno de
los significados mencionados precedentemente.
De modo preferido, el presente invento se
refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos de la
fórmula 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los
que:
- X^{-}
- puede significar bromo, metanosulfonato o trifluorometanosulfonato;
- R^{1}
- puede significar hidroxi, metilo, CF_{3} o fluoro; y
- Ar
- puede significar un radical seleccionado entre el conjunto que consta de fenilo, tienilo y furilo,
caracterizado porque un compuesto de la fórmula
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
- Y^{-}
- puede significar bromo, metanosulfonato o trifluorometanosulfonato,
se hace reaccionar en una etapa con un compuesto
de la fórmula 3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
- R
- significa un radical seleccionado entre el conjunto que consta de hidroxi, O-N-succinimida, O-N-ftalimida, viniloxi y 2-aliloxi, y
los radicales R^{1} y Ar pueden tener uno de
los significados mencionados precedentemente.
\newpage
De modo especialmente preferido, el presente
invento se refiere a un procedimiento para la preparación de
compuestos de la fórmula 1
\vskip1.000000\baselineskip
en los
que
- X^{-}
- puede significar bromo, metanosulfonato o trifluorometanosulfonato;
- R^{1}
- puede significar hidroxi o metilo; y
- Ar
- puede significar fenilo o tienilo,
caracterizado porque un compuesto de la fórmula
2
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
- Y^{-}
- puede significar bromo, metanosulfonato o trifluorometanosulfonato;
se hace reaccionar en una etapa con un compuesto
de la fórmula 3
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
- R
- significa un radical seleccionado entre el conjunto que consta de hidroxi, O-N-succinimida, O-N-ftalimida, viniloxi y 2-aliloxi, de modo preferido viniloxi y 2-aliloxi, y
los radicales R^{1} y Ar pueden tener uno de
los significados mencionados precedentemente.
Para la realización del procedimiento conforme
al invento, se puede proceder tal como seguidamente se describe.
En una primera etapa, el compuesto de la fórmula
3 se recoge en un disolvente orgánico apropiado, de modo preferido
en un disolvente orgánico polar, de modo especialmente preferido en
un disolvente seleccionado entre el conjunto que consta de
acetonitrilo, nitrometano, formamida,
dimetil-formamida,
N-metil-pirrolidinona,
dimetil-sulfóxido y
dimetil-acetamida, siendo especialmente preferidas,
de entre los disolventes mencionados precedentemente,
dimetil-formamida,
N-metil-pirrolidinona y
dimetil-acetamida. Conforme al invento, son de
importancia especial dimetil-formamida y
N-metil-pirrolidinona, siendo
especialmente preferida esta última.
Por cada mol del compuesto de la fórmula 3 que
se ha empleado, pasan a emplearse de modo preferido entre 0,5 y 2 l
(litros), de modo especialmente preferido entre 0,75 y 1,5 l, del
mencionado disolvente.
Según sea la elección del compuesto de la
fórmula 3, puede ser eventualmente conveniente activar a éste, antes
de la reacción con el compuesto de la fórmula 2. Si como compuesto
de la fórmula 3 se emplean los derivados, en los que R significa =
OH, se prefiere conforme al invento el empleo de correspondientes
reactivos de activación, tales como
carbonil-diimidazol,
carbonil-di-1,2,4-triazol,
diciclohexil-carbo-diimida o
etil-dimetilaminopropil-carbodiimida,
siendo especialmente preferida en este contexto la utilización de
carbonil-diimidazol. Por cada mol del compuesto 3
con R = hidroxi, que se ha empleado, se utilizan entre 1 y 2 moles
del reactivo de acoplamiento. De modo preferido, pasan a emplearse
1 - 1,5 moles del reactivo de acoplamiento. Si pasan a emplearse los
reactivos de acoplamiento mencionados precedentemente, tal como se
prefiere en el caso de que R = hidroxi, la mezcla de reacción
entonces obtenida se agita de modo preferido en un intervalo de
temperaturas de 15-35ºC, de modo más preferido a
20-25ºC, durante un período de tiempo de
1-8 horas, de modo preferido de 3-7
horas, antes de que se haga reaccionar ulteriormente tal como
seguidamente se describe.
La mezcla de reacción del compuesto 3 en el
disolvente mencionado precedentemente, eventualmente después de
haber añadido uno de los reactivos de acoplamiento mencionados
precedentemente en el caso de que R = hidroxi, se ajusta
seguidamente a una temperatura menor que 30ºC, de modo preferido a
una temperatura comprendida entre -20ºC y 20ºC, de modo
especialmente preferido a una temperatura comprendida entre -10ºC y
5ºC, y se mezcla con el compuesto de la fórmula 2. Referidas al
compuesto 3 originalmente empleado, se pueden añadir cantidades
estequiométricas de un compuesto de la fórmula 2. De modo preferido
conforme al invento, el compuesto 3 se presenta, no obstante, en un
exceso en comparación con el compuesto 2. Por cada mol del compuesto
3 que se ha empleado, pasan a utilizarse conforme al invento entre
0,5 y 1 moles, de modo preferido entre 0,7 y 0,95 moles, de modo
especialmente preferido entre 0,75 y 0,9 moles, del compuesto 2.
La mezcla de reacción mencionada precedentemente
se reúne a continuación con una base apropiada, disuelta en uno de
los disolventes mencionados precedentemente. En este caso pueden
pasar a emplearse bases orgánicas o inorgánicas. Como bases
orgánicas se utilizan, de modo preferido, imidazoliduros de metales
alcalinos, que se pueden generar por ejemplo in situ a
partir de los metales alcalinos e imidazol, o de los hidruros de
metales alcalinos e imidazol. Como imidazoliduros de metales
alcalinos entran en consideración de modo preferido los
imidazoliduros de litio, sodio o potasio, siendo especialmente
preferidos conforme al invento los imidazoliduros de sodio o litio.
De modo especialmente preferido pasa a emplearse el imidazoliduro de
litio. Como base inorgánica entran en consideración de modo
preferido los hidruros de litio, sodio o potasio. De modo
especialmente preferido, se emplea el hidruro de sodio como base
inorgánica. De todas las bases mencionadas precedentemente, pasa a
utilizarse de modo especialmente preferido el imidazoliduro de
litio.
Si deben obtenerse compuestos de la fórmula 1,
en los que R^{1} representa hidroxi, en vez de la reacción
catalizada por una base, mencionada precedentemente, puede
manifestarse como ventajosa una transesterificación en condiciones
más suaves de reacción. En este caso se pueden usar ventajosamente
zeolitas como catalizadores.
Si la reacción se lleva a cabo con una de las
bases mencionadas precedentemente, por cada mol del compuesto 2 que
se ha empleado, se emplean cantidades por lo menos estequiométricas
de una base. De modo preferido, por cada mol del compuesto 2 que se
ha empleado, se utilizan de 1 a 1,5 moles, de modo preferido de 1,1
a 1,3 moles de una base. Si la base se añade en forma de una
solución, lo cual sucede en particular en el caso del imidazoliduro
de litio, preferido conforme al invento y generado previamente in
situ, pasa a utilizarse para ello de modo preferido aquel
disolvente que encuentra utilización ya para la realización de las
etapas mencionadas precedentemente. Por cada mol de la base
empleada, pasan a emplearse de modo preferido entre 0,3 y 1,3 l, de
modo especialmente preferido entre 0,5 y 1 l, del disolvente
mencionado. Después de haberse terminado la adición de la base, se
agita en un intervalo de temperaturas de 15-35ºC, de
modo preferido a 20-25ºC, durante un período de
tiempo de 4-48 horas, de modo preferido de
8-36 horas.
A la suspensión así resultante se le añade, a
una temperatura constante, un ácido H-X. La elección
del ácido se determina en tal caso según sea el anión X^{-} en el
producto final deseado de la fórmula general 1. Por cuanto que en
el marco del presente invento se sintetizan de modo preferente los
compuestos de la fórmula general 1, en los que X^{-} representa
bromuro, se describe el siguiente modo de proceder para la
preparación de los productos finales de la fórmula 1 que contienen
bromuro, que son preferidos conforme al invento. Para un experto en
la especialidad es evidente que un correspondiente modo de proceder
puede encontrar utilización, por elección del reactivo apropiado
H-X, de una manera análoga también para la
preparación de los compuestos en los que X^{-} no representa
bromuro.
Para la preparación de compuestos de la fórmula
1 con X^{-} = bromuro se añaden a una temperatura constante, de
modo preferido de 2 a 4 moles, de modo más preferido de 2 a 3 moles,
de modo especialmente preferido de 2,2 a 2,6 moles de bromuro de
hidrógeno, referidos al compuesto de la fórmula 3 que se ha empleado
El bromuro de hidrógeno utilizado se puede añadir en este caso o
bien en forma gaseosa o en forma de soluciones, preferiblemente
saturadas. De modo preferido conforme al invento, la adición de
bromuro de hidrógeno se efectúa en una forma disuelta en ácido
acético glacial. De manera especialmente preferida, pasa a emplearse
en este caso una solución al 33% de bromuro de hidrógeno en ácido
acético glacial. Después de haberse terminado la adición, se sigue
agitando a una temperatura constante, eventualmente también mediando
enfriamiento por hielo (durante entre 0,5 y 6 horas).
Finalmente, la solución obtenida se mezcla con
un disolvente orgánico no polar, preferiblemente con un disolvente
seleccionado entre el conjunto que consta de acetona, tolueno,
acetato de n-butilo, diclorometano, dietil-éter,
tetrahidrofurano y dioxano, de modo especialmente tolueno o
acetona.
Después de haber mezclado bien a fondo, el
producto aislado por cristalización se separa y se lava con el
disolvente no polar, mencionado precedentemente. Para la separación
de impurezas solubles en agua, el producto bruto se puede tratar
con soluciones acuosas de un bromuro, p.ej. una solución de bromuro
de sodio o potasio.
Una purificación más amplia de los compuestos de
la fórmula 1, obtenidos de esta manera, siempre y cuando sea
necesaria, puede efectuarse por cromatografía a través de gel de
sílice o mediante recristalización a partir de disolventes
apropiados, tales como p.ej. alcoholes inferiores, tales como por
ejemplo isopropanol.
Mediante la utilización de los compuestos de la
fórmula 2, que son conocidos en el estado de la técnica, como
materiales de partida para la síntesis de las estructuras de la
fórmula 1, se consigue un acceso a estas estructuras eficaces
anticolinérgicamente en sólo una etapa de reacción.
De modo correspondiente, un aspecto adicional
del presente invento se refiere a la utilización de compuestos de
la fórmula 2
en los
que
- Y^{-}
- significa cloro, bromo, yodo, metanosulfonato o trifluorometanosulfonato,
como material de partida para la preparación de
compuestos de la fórmula 1
en los
que
- X^{-}
- puede significar cloro, bromo, yodo, metanosulfonato o trifluorometano-sulfonato;
- R^{1}
- puede significar hidroxi, alquilo C_{1-}C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, CF_{3} o fluoro; y
- Ar
- puede significar un radical seleccionado entre el conjunto que consta de fenilo, naftilo, tienilo y furilo, que eventualmente puede estar sustituido, una vez o dos veces, con uno o dos radicales seleccionados entre el conjunto que consta de alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, fluoro, cloro, bromo o CF_{3}.
De modo preferido, el presente invento se
refiere a la utilización de compuestos de la fórmula 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los
que
- Y^{-}
- significa bromo, metanosulfonato o trifluorometanosulfonato,
como material de partida para la preparación de
compuestos de la fórmula 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los
que
- X^{-}
- puede significar bromo, metanosulfonato o trifluorometanosulfonato;
- R^{1}
- puede significar hidroxi, metilo, CF_{3} o fluoro; y
- Ar
- puede significar un radical seleccionado entre el conjunto que consta de fenilo, tienilo y furilo.
De modo especialmente preferido, el presente
invento se refiere a la utilización de compuestos de la fórmula
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los
que
- Y^{-}
- significa bromo, metanosulfonato o trifluorometanosulfonato,
como material de partida para la preparación de
compuestos de la fórmula 1
\vskip1.000000\baselineskip
en los
que
- X^{-}
- puede significar bromo, metanosulfonato o trifluorometanosulfonato;
- R^{1}
- puede significa hidroxi o metilo; y
- Ar
- puede significar fenilo o tienilo.
Los siguientes Ejemplos sirven para la
ilustración de procedimientos de síntesis llevados a cabo de modo
ejemplar. Estos han de entenderse solamente como modos de proceder
posibles representados de modo ejemplar, sin limitar el invento a
su contenido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
A una solución de ácido
2,2-difenil-propiónico (1.629 g, 7,2
moles) en N-metil-pirrolidinona (9
l) se le añade en porciones carbonil-diimidazol
(1.206 g, 7,44 moles) y a continuación se agita durante 5 horas a la
temperatura ambiente (a aproximadamente 23ºC). La mezcla de
reacción se enfría a -3ºC. Se añade a la mezcla de reacción el
metobromuro de escopina (1.501 g, 6,0 moles). A continuación se
añade gota a gota una solución de imidazoliduro de litio (preparada
a partir de hidruro de litio (59,6 g; 7,12 moles) así como de
imidazol (490,2 g, 7,2 moles) en 5 l de
N-metil-pirrolidinona. Se agita
durante 17 horas a la temperatura ambiente. A la suspensión
resultante se le añade a 18-28ºC, mediando
enfriamiento, una solución de bromuro de hidrógeno (al 33% en ácido
acético glacial; 2.460 ml, 14,25 moles). La suspensión se sigue
agitando en un baño de hielo, y a continuación se mezcla con
tolueno (14 l). Se filtra, y la torta de filtración obtenida se
suspende dos veces, cada vez con 5.500 ml de una solución al 30% de
bromuro de potasio, y se filtra con succión. La sustancia así
obtenida se seca a 40ºC en una estufa de desecación.
Rendimiento: 2.359,3 g = 85,8% del teórico.
Para la purificación, el producto bruto (2.100
g) se recristaliza a partir de 35,7 l de isopropanol.
Rendimiento: 1.562,2 g; laminillas
incoloras.
De una manera análoga se puede obtener, en una
etapa de síntesis:
Ejemplo
2
Claims (9)
1. Procedimiento para la preparación de
compuestos de la fórmula 1
en los
que
- X^{-}
- puede significar cloro, bromo, yodo, metanosulfonato o trifluorometano-sulfonato;
- R^{1}
- puede significar hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, CF_{3} o fluoro; y
- Ar
- puede significar un radical seleccionado entre el conjunto que consta de fenilo, naftilo, tienilo y furilo, que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos veces con uno o dos radicales seleccionados entre el conjunto que consta de alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, fluoro, cloro, bromo o CF_{3},
caracterizado porque un compuesto de la
fórmula 2
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
- Y^{-}
- puede significar cloro, bromo, yodo, metanosulfonato o trifluorometano-sulfonato,
se hace reaccionar en una etapa con un compuesto
de la fórmula 3
en el
que
- R
- significa un radical seleccionado entre el conjunto que consta de hidroxi, metoxi, etoxi, O-N-succinimida, O-N-ftalimida, feniloxi, nitrofeniloxi, fluorofeniloxi, pentafluorofeniloxi, viniloxi, 2-aliloxi, -S-metilo, -S-etilo y -S-fenilo, y
los radicales R^{1} y Ar pueden tener uno de
los significados mencionados precedentemente.
2. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, para la preparación de compuestos de la fórmula 1,
en los que
- X^{-}
- puede significar bromo, metanosulfonato o trifluorometanosulfonato;
- R^{1}
- puede significar hidroxi, metilo, CF_{3} o fluoro; y
- Ar
- puede significar un radical seleccionado entre el conjunto que consta de fenilo, tienilo y furilo,
caracterizado porque un compuesto de la
fórmula 2, en el que
- Y^{-}
- puede significar bromo, metanosulfonato o trifluorometanosulfonato,
se hace reaccionar en una etapa con un compuesto
de la fórmula 3, en el que
- R
- significa un radical seleccionado entre el conjunto que consta de hidroxi, O-N-succinimida, O-N-ftalimida, viniloxi y 2-aliloxi, y
los radicales R^{1} y Ar pueden tener uno de
los significados mencionados precedentemente.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, para la preparación de un compuesto de la
fórmula 1, en el que
- X^{-}
- puede significar bromo, metanosulfonato o trifluorometanosulfonato;
- R^{1}
- puede significar hidroxi o metilo; y
- Ar
- puede significar fenilo o tienilo,
caracterizado porque un compuesto de la
fórmula 2, en el que
- Y^{-}
- puede significar bromo, metanosulfonato o trifluorometanosulfonato,
se hace reaccionar en una etapa con un compuesto
de la fórmula 3, en el que
- R
- significa un radical seleccionado entre el conjunto que consta de hidroxi, O-N-succinimida, O-N-ftalimida, viniloxi y 2-aliloxi, de modo preferido viniloxi y 2-aliloxi, y
los radicales R^{1} y Ar pueden tener uno de
los significados mencionados precedentemente.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 3,
caracterizado porque la reacción se lleva
a cabo en un disolvente orgánico, seleccionado entre el conjunto
que consta de acetonitrilo, nitrometano, formamida,
dimetil-formamida,
N-metil-pirrolidinona,
dimetil-sulfóxido y
dimetil-acetamida.
5. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 4,
caracterizado porque en el caso de la
utilización de un compuesto de la fórmula 3, en el que R significa =
OH, pasan a utilizarse reactivos de activación seleccionados entre
el conjunto formado por carbonildiimidazol,
carbonildi-1,2,4-triazol,
diciclohexil-carbodiimida y
etil-dimetilaminopropil-carbodiimida.
6. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 5,
caracterizado porque la reacción se lleva
a cabo a una temperatura menor que 30ºC, de modo preferido a una
temperatura comprendida entre -20ºC y 20ºC.
7. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 6,
caracterizado porque la reacción se lleva
a cabo en presencia de una base orgánica o inorgánica.
8. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 6,
caracterizado porque en el caso en el
que, en los compuestos de la fórmula 1, R^{1} representa hidroxi,
la reacción se lleva a cabo en presencia de una zeolita como
catalizador.
9. Utilización de un compuesto de la fórmula
2
en el
que
- Y^{-}
- significa cloro, bromo, yodo, metanosulfonato o trifluorometanosulfonato,
como material de partida para la preparación de
compuestos de la fórmula 1
en los
que
- X^{-}
- puede significar cloro, bromo, yodo, metanosulfonato o trifluorometano-sulfonato;
- R^{1}
- puede significar hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, CF_{3} o fluoro; y
- Ar
- puede significar un radical seleccionado entre el conjunto que consta de fenilo, naftilo, tienilo y furilo, que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos veces con uno o dos radicales seleccionados entre el conjunto que consta de alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, fluoro, cloro, bromo o CF_{3}.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10200943 | 2002-01-12 | ||
| DE10200943A DE10200943A1 (de) | 2002-01-12 | 2002-01-12 | Verfahren zur Herstellung von Scopinestern |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2312655T3 true ES2312655T3 (es) | 2009-03-01 |
Family
ID=7711974
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02796735T Expired - Lifetime ES2312655T3 (es) | 2002-01-12 | 2002-12-24 | Procedimiento para la preparacion de esteres de escopina. |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6747154B2 (es) |
| EP (2) | EP1972626A3 (es) |
| JP (1) | JP5134756B2 (es) |
| KR (1) | KR100929503B1 (es) |
| CN (1) | CN100406456C (es) |
| AT (1) | ATE404557T1 (es) |
| AU (1) | AU2002361218B2 (es) |
| BR (1) | BR0215493A (es) |
| CA (1) | CA2471755C (es) |
| CO (1) | CO5601006A2 (es) |
| CY (1) | CY1108471T1 (es) |
| DE (2) | DE10200943A1 (es) |
| DK (1) | DK1467993T3 (es) |
| EA (1) | EA007230B1 (es) |
| EC (1) | ECSP045182A (es) |
| ES (1) | ES2312655T3 (es) |
| HR (1) | HRP20040623B1 (es) |
| HU (1) | HU226665B1 (es) |
| IL (2) | IL162416A0 (es) |
| ME (1) | MEP51208A (es) |
| MX (1) | MXPA04006677A (es) |
| NO (1) | NO328825B1 (es) |
| NZ (1) | NZ534339A (es) |
| PL (1) | PL208132B1 (es) |
| PT (1) | PT1467993E (es) |
| RS (1) | RS50771B (es) |
| SI (1) | SI1467993T1 (es) |
| UA (1) | UA78753C2 (es) |
| WO (1) | WO2003057694A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200403852B (es) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10141377A1 (de) | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
| US7084153B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-08-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic |
| DE10216427A1 (de) * | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Boehringer Ingelheim Pharma | Arzneimittelkompositionen enthaltend heterocyclische Verbindungen und ein neues Anticholinergikum |
| US7417051B2 (en) * | 2002-04-12 | 2008-08-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments comprising betamimetics and a novel anticholinergic |
| US20040044020A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on novel anticholinergics and p38 kinase inhibitors |
| US20040058950A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-03-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors |
| US20040048886A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-03-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on new anticholinergics and NK1 receptor antagonists |
| US20040048887A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-03-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors |
| US20040166065A1 (en) * | 2002-08-14 | 2004-08-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosol formulation for inhalation comprising an anticholinergic |
| NZ538743A (en) * | 2002-08-14 | 2006-05-26 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent |
| US7244742B2 (en) * | 2002-08-17 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | Pharmaceutical compositions for inhalation containing an anticholinergic, corticosteroid and betamimetic |
| US7056916B2 (en) * | 2002-11-15 | 2006-06-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
| US7332175B2 (en) * | 2003-05-27 | 2008-02-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Long-acting drug combinations for the treatment of respiratory complaints |
| US7273603B2 (en) * | 2003-07-11 | 2007-09-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | HFC solution formulations containing an anticholinergic |
| US20050025718A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic |
| EP1651224B1 (en) * | 2003-07-31 | 2011-10-05 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic |
| MXPA06004697A (es) * | 2003-11-03 | 2006-07-05 | Boehringer Ingelheim Int | Procedimiento para la preparacion de sales de tiotropio, sles de tiotropio, asi como formulaciones medicamentosas que las contienen. |
| AU2004285685B2 (en) * | 2003-11-03 | 2011-03-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel tiotropium salts, methods for the production thereof, and pharmaceutical formulations containing the same |
| US20050272726A1 (en) * | 2004-04-22 | 2005-12-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel medicaments for the treatment of respiratory diseases |
| US20050256115A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-11-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Aerosol formulation for the inhalation of beta-agonists |
| US7220742B2 (en) * | 2004-05-14 | 2007-05-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments |
| US20050255050A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-11-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Powder formulations for inhalation, comprising enantiomerically pure beta agonists |
| DE102004041253A1 (de) * | 2004-08-26 | 2006-03-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen |
| BRPI0609295A2 (pt) * | 2005-05-02 | 2010-03-23 | Boehringer Ingelheim Int | formas cristalinas de brometo de tiotràpio, composiÇço farmacÊutica, uso e mÉtodo para preparar as mesmas |
| NZ564697A (en) * | 2005-06-15 | 2010-04-30 | Boehringer Ingelheim Int | Process for preparing tiotropium salts, tiotropium salts as such and pharmaceutical compositions thereof |
| DE102005035112A1 (de) * | 2005-07-27 | 2007-02-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen unter Anwendung von in organischen Lösungsmitteln löslichen N-Methylscopiniumsalzen |
| CN101208316B (zh) * | 2005-08-15 | 2012-05-09 | 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 | 制备β-模拟物的方法 |
| WO2008089852A1 (de) * | 2007-01-26 | 2008-07-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg | Neues verfahren zur herstellung von tiotropiumsalzen |
| EP1953156A1 (de) * | 2007-01-29 | 2008-08-06 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung von Scopiniumsalzen |
| EP1997819A1 (de) | 2007-05-25 | 2008-12-03 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung von Scopinestern |
| DK2240477T3 (en) * | 2008-01-10 | 2014-12-08 | Generics Uk Ltd | New process for the preparation of skopinestre |
| US8263623B2 (en) | 2008-07-11 | 2012-09-11 | Pfizer Inc. | Triazol derivatives useful for the treatment of diseases |
| NZ597920A (en) | 2009-08-07 | 2014-05-30 | Generics Uk Ltd | Anhydrate of tiotropium bromide |
| WO2011015884A1 (en) * | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Generics [Uk] Limited | Process to prepare scopine esters |
| US8957209B2 (en) | 2010-04-01 | 2015-02-17 | Mahmut Bilgic | Methods for the synthesis of tiotropium bromide |
| TR201005221A2 (tr) * | 2010-04-01 | 2012-01-23 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Geliştirilmiş sentez metodu. |
| TR201005222A2 (tr) * | 2010-04-01 | 2011-10-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum bromür sentez yöntemi |
| TR201002520A2 (tr) * | 2010-04-01 | 2010-05-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum bromür imalat metodu. |
| ITRM20110508A1 (it) | 2011-09-27 | 2013-03-28 | Lusochimica Spa | Processo per la preparazione degli esteri della scopina. |
| PT106142B (pt) | 2012-02-10 | 2014-07-18 | Hovione Farmaci Ncia S A | Processo para a preparação de brometo de tiotrópio |
| CZ304808B6 (cs) | 2012-03-16 | 2014-11-05 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu a jeho nová forma |
| CZ305012B6 (cs) | 2012-03-30 | 2015-03-25 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2540633A1 (de) | 1975-09-12 | 1977-04-28 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue quartaere n-beta-substituierte benzilsaeure-n-alkyl-nortropinester und verfahren zu deren herstellung |
| DE3211185A1 (de) | 1982-03-26 | 1983-09-29 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue quartaere 6,11-dihydro-dibenzo-(b,e)-thiepin-11-n-alkyl- norscopinether und verfahren zu deren herstellung |
| DE3215493A1 (de) | 1982-04-26 | 1983-11-03 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3931041C2 (de) * | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US5610163A (en) | 1989-09-16 | 1997-03-11 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products |
| DE4108393A1 (de) | 1991-03-15 | 1992-09-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US5770738A (en) | 1992-03-05 | 1998-06-23 | Boehringer Ingelheim Kg | Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
| BR9507489A (pt) * | 1994-04-19 | 1997-08-12 | Neurosearch As | Derivados tropano sua preparacão e uso |
| DE19515625C2 (de) | 1995-04-28 | 1998-02-19 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Tropasäureestern |
| AU4920397A (en) * | 1996-10-11 | 1998-05-11 | Chiron Corporation | Purine inhibitors of glycogen synthase kinase 3 (gsk3) |
| DE10050994A1 (de) * | 2000-10-14 | 2002-04-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue als Arneimittel einsetzbare Anticholinergika sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| DE10050995A1 (de) * | 2000-10-14 | 2002-04-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Anticholinergika, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE10064816A1 (de) * | 2000-12-22 | 2002-06-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums |
| US6506900B1 (en) | 2001-01-31 | 2003-01-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Ag | Process for preparing a scopine ester intermediate |
-
2002
- 2002-01-12 DE DE10200943A patent/DE10200943A1/de not_active Withdrawn
- 2002-12-24 EA EA200400875A patent/EA007230B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-12-24 PT PT02796735T patent/PT1467993E/pt unknown
- 2002-12-24 WO PCT/EP2002/014756 patent/WO2003057694A1/de not_active Ceased
- 2002-12-24 CN CNB028265610A patent/CN100406456C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-24 IL IL16241602A patent/IL162416A0/xx unknown
- 2002-12-24 BR BR0215493-5A patent/BR0215493A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-12-24 ME MEP-512/08A patent/MEP51208A/xx unknown
- 2002-12-24 ES ES02796735T patent/ES2312655T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-24 UA UA20040806731A patent/UA78753C2/uk unknown
- 2002-12-24 HU HU0402604A patent/HU226665B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-12-24 HR HRP20040623AA patent/HRP20040623B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-12-24 EP EP08159580A patent/EP1972626A3/de not_active Withdrawn
- 2002-12-24 AT AT02796735T patent/ATE404557T1/de active
- 2002-12-24 PL PL369126A patent/PL208132B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-12-24 JP JP2003558009A patent/JP5134756B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-24 DK DK02796735T patent/DK1467993T3/da active
- 2002-12-24 KR KR1020047010736A patent/KR100929503B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-24 MX MXPA04006677A patent/MXPA04006677A/es active IP Right Grant
- 2002-12-24 AU AU2002361218A patent/AU2002361218B2/en not_active Ceased
- 2002-12-24 DE DE50212650T patent/DE50212650D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-24 CA CA2471755A patent/CA2471755C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-24 SI SI200230756T patent/SI1467993T1/sl unknown
- 2002-12-24 RS YUP-594/04A patent/RS50771B/sr unknown
- 2002-12-24 NZ NZ534339A patent/NZ534339A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-24 EP EP02796735A patent/EP1467993B1/de not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-01-09 US US10/339,480 patent/US6747154B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-05-19 ZA ZA200403852A patent/ZA200403852B/en unknown
- 2004-06-09 IL IL162416A patent/IL162416A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-07-12 EC EC2004005182A patent/ECSP045182A/es unknown
- 2004-07-23 CO CO04070837A patent/CO5601006A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-08-11 NO NO20043341A patent/NO328825B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-10-31 CY CY20081101236T patent/CY1108471T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2312655T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de esteres de escopina. | |
| SK287138B6 (sk) | Anticholinergné látky, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
| PT1354884E (pt) | Composto de ciclopenta (d) pirazolo [1,5-a] piramida como antagonista de receptor de crf | |
| ES2209550T3 (es) | 1h-imidazo(4,5-d)piridazin-7-onas, 3h-imidazo(4,5-c)piridin-4-onas y tionas correspondientes como ligandos del receptor del factor de liberacion de la corticotropina (crf)'. | |
| ES2310146B1 (es) | Nuevo procedimiento para preparar pramipexol y su mezcla isomerica optica mediante reduccion con triacetoxiborohidruro de sodio. | |
| ES2285318T3 (es) | Ester escopinico para la preparacion de medicamentos. | |
| NO873108L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-benzodiazepiner. | |
| CA1338419C (en) | Substituted thienopyrans as antihypertensive agents | |
| PT98816B (pt) | Processo para a preparacao de tienodiazepinas e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
| ES2219652T3 (es) | Derivados de 2,3-dihidro-1h-isoindol, un procedimiento para su preparacion y su uso como inhibidores de la recaptacion de serotonina. | |
| ES2377667T3 (es) | Heterociclos de imidazol bicíclico o de tiadiazol útiles como moduladores selectivos de receptores de andrógenos | |
| RU2058985C1 (ru) | Производные индола, способ их получения и фармацевтическая композиция для лечения психических расстройств на их основе | |
| KR0177844B1 (ko) | 항균성 페넴화합물 | |
| ES2777550T3 (es) | Profármaco de roflumilast | |
| HK1073847B (en) | Method for producing scopine esters | |
| CN101863900B (zh) | 一氧化氮供体型噻吩并吡啶衍生物、其制备方法和用途 | |
| JPS59199692A (ja) | ベンゾチエニルグリシルセフアロスポリン誘導体 | |
| US8101763B2 (en) | Method for producing scopine esters | |
| JPH02174780A (ja) | １３―置換ミルベマイシン誘導体 | |
| BR112018010473B1 (pt) | Composto, composição farmacêutica e uso do composto | |
| JPH06220055A (ja) | ピロロキノリンキノン誘導体 | |
| PT93494A (pt) | Processo para a preparacao de 1,4-di-hidropiridinas | |
| JPH0234345B2 (es) |