RS50782B - Postupak za dobijanje 4-amino-4'-demetil-4-dezoksipodofilotoksina - Google Patents

Postupak za dobijanje 4-amino-4'-demetil-4-dezoksipodofilotoksina

Info

Publication number
RS50782B
RS50782B RSP-2009/0079A RSP20090079A RS50782B RS 50782 B RS50782 B RS 50782B RS P20090079 A RSP20090079 A RS P20090079A RS 50782 B RS50782 B RS 50782B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formula
acid
demethyl
deoxypodophyllotoxin
amino
Prior art date
Application number
RSP-2009/0079A
Other languages
English (en)
Inventor
Thierry Imbert
Yves Guminski
Martial Grousseaud
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pierre Fabre Medicament filed Critical Pierre Fabre Medicament
Publication of RS50782B publication Critical patent/RS50782B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Telephone Set Structure (AREA)

Abstract

Postupak za sintetisanje 4β-amino-4'-demetil-4-dezoksipodofilotoksina formule Inaznačen time, što obuhvata sledeće sukcesivne korake:a) reakciju, u čistoj slaboj kiselini, bez drugog rastvarača, na temperaturi većoj od sobne temperature, tiouree sa 4β-halogenoacetamido-4'-demetil-4-dezoksipodofilotoksinom formule 3u kojoj X predstavlja atom halogena odabran iz grupe koju čine hlor, brom i jod, najbolje hlor;b) povraćaj 4(3 -amino-4'-demetil-4-dezoksipodofilotoksina.Prijava sadrži još 14 patentnih zahteva.

Description

POSTUPAK ZA DOBIJANJE 4-
AMINO-4'-DEMETIL-4-DEZOKSIPODOFILOTOKSINA
Opis pronalaska
[0001]U ovom pronalasku radi se o postupku za dobijanje 4p-amino-4'-demetil-4-dezoksipodofilotoksina formule 1, počev od 4p-halogenoacetamido-4'-demetil-4dezoksipodofilotoksina formule 3 (X = Cl, Br ili I), cepanjem u prisustvu tiouree i neke kiseline. Specifično, ovaj pronalazak se tiče postupka za dobijanje 4p-amino-4'-demetil-4-dezoksipodoiflotoksina formule 1, počev od 4'-demetilpipodofilotoksina formule 2, preko 4fJ-halogenoacetamiđo-4'-demetil-4-dezoksipodofilotoksina formule 3 (X = Cl, Br ili I).
[0002] 4p-amino-4'-demetil-4-dezoksipodofilotoksin je intermedijer u sintezi koja se koristi za dobijanje antikanceroznih jedinjenja (zahtev za francuski patent n° 0404053).
[0003] Strategija dobijanja ovog intermedijera počiva na transformaciji 4'-demetilpipodofilotoksina (formula 2) u 4p-azido-4'-demetil-4-dezoksipodoftlotoksin formule 4, zatim u katalitičkom redukovanju ovog azidnog derivata u amino derivat formule 1. Problem kod ove transfonnacije je nedostatak stereoselektivnosti transformacije derivata aktiviranog u položaju 4 (benzil), koja daje smešu a i p azida formule 4. Ovaj problem je delimično rešen u J. Med Chem. 1991, 34, 3346, korišćenjem natrijum azida i trifluorosirćetne kiseline..Ipak je bilo potrebno prečistiti hromatografijom azido intermedijer formule 4, kao i proizvod katalitičke redukcije, tj. amino derivat formule 1. Jedan drugi postupak je opisan u Chinese Chemical Letters 1993,4 (4) 289. Ovi autori koriste postupak sa azidom, ali tako što ga stave da reaguje sa azotovodoničnom kiselinom, HN3(dobijenomin situ),u prisustvu BF3 eterata na -10 —15°C. Rezultati ovih autora ukazuju na dobru stereoselektivnost transformacije, sa prinosom od najmanje 80%. Postupak transformacije azido formule 4 u amino formulu 1 je takođe opisan u Tet. Let. 1999, 40, 1967 i TetLet. 2000, 41, 7743. Ovi autori koriste samarijum jodid u t-BuOH i THF, ili u paru FeS04.7H20/NH3. Nedavno, Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 5135 potvrđuje neophodnost prečišćavanja hromatografijom. Oni đobijaju amino formule 1 sa prinosom od 70%.
[0004]Bez obzira na sve, ovi postupci postavljaju dva problema: 1) upotrebu opasnog azido derivata, potencijalno eksplozivnog, naročito prilikom korišcenja na velikoj skali pri industrijskom dobijanju nekog leka i 2) neophodno provođenje kroz jedan, a čak i dva stupnja hromatografije,da bi se dobilo jedno amino jedinjenje formule 1 dobrog kvaliteta za kasnije dobijanje završnog proizvoda, antikanceroznog leka, što predstavlja poskupljenje na industrijskom planu.
[0005]Predmet ovog pronalaska je rešavanje ova dva problema tako što se neće koristiti opasna ili eksplozivna jedinjenja i što faze prečišćavanja hromatografijom neće biti potrebne.
[0006]4p-halogenoacetamido-4'-demetil-4-dezoksipodofilotoksin, intermedijer formule 3, je već poznato jedinjenje (zahtev za francuski patent n° 0404053, WO2004/073375). Takođe, poznat je i prelaz jedinjenja formule 2 ujedinjenje formule 3 (zahtev za francuski patent n° 0404053). Predmet ovog pronalaska je, dakle, postupak sinteze jedinjenja formule 1, počev od jedinjenja formule 3.
[0007]U klasičnoj organskoj sintezi cepanje hloroacetamida, da bi se dobili amini, ostvaruje se tretiranjem nekog hloracetoamido derivata tercijarnog amida tioureom u etanolu, u prisustvu sirćetne kiseline, pri optimalnom odnosu 5:1 (A. Jirgensons et al., Svnthesis 2000, 1709). U toj reakciji, upotrebljeni etanol i sirćetna kiselina ne sadrže vodu. Ovaj postupak nije nikad primenjen na podofilotoksin i ne odgovara. U stvari, primenjen na slučaj jedinjenja formule 3 dati postupak dovodi, posle 10 sati uz refluks, do transformacije manje od 10% početnog materijala (jedinjenja formule 3), a intermedijer u reakciji (X = S-izotiouronijum u vidu hlorida) ne reaguje više (v. komparativan primer). Produžavanje vremena reakcije je nepogodno u pogledu čistoće jer se pojavljuju sekundarni proizvodi.
[0008]Trebalo je prilagoditi i poboljšati način rada za dobijanje željene transformacije. Na iznenađujući način, pronalazači su dali proces sinteze jedinjenja formule 1, počev od jedinjenja formule 3, koji omogućuje dobijanje jedinjenja formule 1 dobre čistoće, bez dodatnih faza prečišćavanja (naročito hromatografijom).
[0009]Ovaj pronalazak ima, dakle, za cilj postupak sinteze 4p-amino-4'-demetil-4-dezoksipodofilotoksina formule 1
koji se odlikuje time što ima sledeće uzastopne faze:
a) reakciju u čistoj slaboj kiselini, bez nekog drugog rastvarača, na temperaturi višoj od sobne temperature, tiouree sa 4(3-halogenoacetarmdo-4'-demetil-4-dezoksipodofilotoksinom formule 3
u kojoj X predstavlja atom halogena odabranog iz grupe koju čine hlor, brom i jod, prevashodno hlor;
b) povraćaj 4P-amino-4'-demetil-4-dezoksipodofllotoksina.
[0010]Što se tiče postupka cepanja hloracetoamida, opisanog ranije (A. Jirgensons et al., Svnthesis 2000, 1709), nađeno je da ta operacija može da se izvede u nekoj čistoj slaboj kiselini, što će reći bez vode ili nekog drugog organskog rastvarača. U smislu ovog pronalaska, upotreba termina "kiselina" odnosi se na definiciju Bronsteda, naime, na hemijsku vrstu koja može da da proton H<4>Slaba kiselina je kiselina koja ne disosuje potpuno u vodi, nasuprot jakoj kiselini.
[0011]Slaba kiselina na 25°C ima poželjnu vrednost pKa, između 4 i 6. Naročito poželjne slabe kiseline su karboksilne kiseline formule 5 R-COOH, gde R predstavlja vodonik ili neki alkil radikal C1-C2. Teže kiseline nisu upotrebljive kao rastvarači ili nemaju pogodne olfaktorne karakteristike (naročito buterna kiselina). Specifičnije, slaba kiselina se bira od grupe koju čine mravlja kiselina, sirćetna kiselina ili propionska kiselina, najpoželjnije sirćetna kiselina. U tekstu koji sledi, ukoliko nije ukazano drukčije, date proporcije između različitih jedinjenja odgovaraju proporcijama količina upotrebljenih za dobijanje ovih jedinjenja.
[0012]U okviru ovog pronalaska izraz "čista slaba kiselina" označava da je ta kiselina glacijalna, tj. lišena vode. Izraz "bez drugih rastvarača" označava da reakciona sredina faze a) sadrži samo čistu slabu kiselinu, jedinjenje formule 3 i tioureu, kao i da ne sadrži vodu ni neki drugi rastvarač, kao što su neki alkohol ili neki organski rastvarač.
[0013] Tokom faze a), poželjno je da se reakciona smeša zagreva do temperature više od 60°C, još poželjnije između 60 i 100°C. Još jedna odlika ovog pronalaska je u tome što čista slaba kiselina koja se koristi u reakciji i kao rastvarač. Molami odnos 4|3-halogenoacetamido-4'-demetil-4-đezoksipodofilotoksina i slabe kiseline je najmanje 0,5.
[0014]Poželjno je da molarni odnos 4p-halogenoacetamido-4'-demetil-4-dezoksipodofilotoksina i tiouree bude između 0,5 i 1. Prema jednoj poželjnoj varijanti pronalaska, tokom faze a) 4p-halogenoacetamido^'-demetil-4-dezoksipodofilotoksin se stavlja u kontakt sa čistom slabom kiselinom pre dodavanja tiouree. Prema još poželjnijoj varijanti, 4p-halogenoacetamido-4'-demetil-4-dezoksipodofilotoksin i čista slaba kiselina se spoje tako što je 4p-halogenoacetamido-4'-demetil-4-dezoksipodofilotoksin poželjno suspendovan u čistoj slaboj kiselini, reakciona smeša se zagreje do željene temperature i tiourea doda tek na toj temperaturi.
[0015]Poželjno je da vreme reakcije faze a) bude između 1 i 3 sata. U slučaju čiste sirćetne kiseline, vreme reakcije faze a) je oko 2 sata.
[0016]Posle faze a), krajnji proizvod formule 1 se taloži u reakcionoj smeši. On se povraća tokom faze b) bilo kojom tehnikom poznatom u struci, naročito su jednostavno filtrovanje i sušenje uobičajenim postupcima dovoljni.
[0017] Profiltrovano i osušeno uobičajenim postupcima jedinjenje formule 1, u vidu hidrohloriđa, hiđrobromida ili hidrojodida, dobija se sa srednjim molarnim prinosom višim od 85%, poželjno višim i od 90%, obračunato u odnosu na molarnu količinu početnog jedinjenja formule 3. U slučaju čiste sirćetne kiseline, jedinjenje formule 1, u vidu hidrohloriđa, hiđrobromida ili hidrojodida, dobija se sa srednjim molarnim prinosom 93%, obračunato u odnosu na molarnu količinu početnog jedinjenja formule 3.
[0018] Poželjno je da dobijeno jedinjenje formule 1 ima stepen čistoće veći od 90%, a još poželjnije veći ili jednak 95%.
[0019] Jedinjenje formule 1, u vidu hidrohloriđa, hiđrobromida ili hidrojodida, je čisto i nije potrebna nikakva dodatna faza prečišćavanja hromatografijom. Ono se može neposredno koristiti u kasnijim fazama sinteze, što predstavlja značajnu prednost u dobijanju, sa ekonomskog i industrijskog stanovišta.
[0020] Predmet ovog pronalaska je takođe i postupak sinteze 4p-amino-4'-demetil-4-dezoksipodofilotoksina formule 1
koji se odlikuje time što sadrži sledeće uzastopne faze:
i) reakcija, u smeši kiseline, vode i organskog rastvarača, na temperaturi višoj od sobne temperature, tiouree i 4p-halogenoacetamido-4'-demetil-4-dezoksipodofilotoksina formule 3,
u kojoj X predstavlja atom halogena odabranog iz grupe koju čine hlor, brom i jod, poželjno hlor;
ii) povraćaj 4p-amino-4'-demetil-4-dezoksipodoifIotoksina. U odnosu na postupak cepanja hloracetamida prethodno opisan u literaturi (A. Jirgensons i al., Svnthesis 2000, 1709), nađeno je da dodavanje vode u reakcionu smešu favorizuje reakciju potpunog iskorištenja početne supstance, bez pojave proizvoda degradacije.
[0021] Poželjno je da reakciona smeša ne sadrži neki drugi rastvarač ili reagens. Tokom faze i), poželjno je da se reakciona smeša zagreje na temperaturu višu od 60°C, a još bolje između 60 i 100°C. Poželjno je da molarni odnos 4p-halogenoacetamido-4'-demetil-4-dezoksipodofilotoksina i tiouree bude između 0,5 i 1. Poželjno je da se u fazi i) 40-halogenoacetamido-4'-demetil-4-dezoksipodofilotoksin stavi u kontakt sa smešom kiseline, vode i organskog rastvarača pre dodavanja tiouree. Još poželjnija varijanta je da se 4p-halogenoacetamido-4,-demetil-4-dezoksipodofilotoksin i smeša kiseline, vode i organskog rastvarača spoje tako što je poželjno da 4p-halogenoacetamido-4'-demetil-4-dezoksipodofilotoksin bude suspendovan u datoj smeši, a reakciona smeša se zagreje do željene temperature pre dodavanja tiouree na toj temperaturi.
[0022] Poželjno je da organski rastvarač koji se koristi u drugom postupku ovog pronalaska bude hidrosolubilan organski rastvarač, poželjno odabran od grupe koju čine ciklični etri, naročito dioksan, alkkooli, naročito metanol, etanol, propanol i izopropanol, i N,N-dimetilacetamid (DMA), dimetilformamid (DMF) i N-metilpirolidon (NMP).
[0023] Tako je, u odnosu na postupak cepanja hloracetamida objavljen ranije 1 (A. Jirgensons et al., Svnthesis 2000, 1709), takođe nađeno da operacija može da se izvede u prisustvu nekog organskog rastvarača, kao što je dioksan ili DMA, umesto etanola, u prisustvu vode..
[0024] Prema prvoj poželjnoj varijanti drugog postupka ovog pronalaska, organski rastvarač
je neki alkohol, najbolje etanol.
[0025] U okviru ove prve varijante, poželjno je da to bude jaka kiselina, specijalno odabrana iz grupe koju čine hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina i fosforna kiselina. Poželjno je da zapreminski odnos alkohol / (voda + jaka kiselina) bude 2 do 5 / 0,5 do 2, još bolje 2,5/1, gde je jaka kiselina jedno- ili dvo-normalna (normalitet između 1 i 2). Jedinjenje formule 1 se tada poželjno dobija sa prinosom većim od 80%, još poželjnije, većim od 85%, a najbolje jednakim 90%. Poželjno je da vreme reakcije bude duže od 8 sati, a kraće od 10 sati, najbolje oko 9 sati.
[0026] Takođe, poželjno je da stepen čistoće dobijenog jedinjenja formule 1 bude veći od 90%, poželjno 95%.
[0027] Alternativno, u okviru ove prve varijante, poželjno je da kiselina bude slaba kiselina, naročito neka karboksilna kiselina formule 5 R-COOH, u kojoj R predstavlja vodonik ili neki alkil radikal (C1-C2 ). Teže kiseline ne mogu se koristiti kao rastvarači ili nemaju pogodne olfaktivne karakteristike (naročito buterna kiselina). Specifičnije, slaba kiselina se bira iz grupe koju čine mravlja kiselina, sirćetna kiselina ili propionska kiselina, prvenstveno sirćetna kiselina. Poželjno je da zapreminski odnos alkohol / voda / slaba kiselina bude od 2 do 10 / 0,5 do 2 /0,5 do 2, specifičnije 5/1/1. Specifičnije, poželjno je da zapreminski odnos etanol / voda / sirćetna kiselina bude 5/1/1.
[0028] Jedinjenje formule 1 se tada dobija sa molarnim prinosom većim od 55%, poželjno jednako 60%. Poželjno je da vreme reakcije bude duže od 8 sati, a kraće od 11 sati, najbolje oko 10 sati.
[0029] Jedinjenje formule 1 dobija se sa stepenom čistoće većim od 90%, poželjno 95%.
[0030] Prema drugoj poželjnoj varijanti drugog postupka ovog pronalaska, organski rastvarač je ciklični etar, naročito dioksan, i DMA, DMF ili NMP.
[0031] Poželjno je da zapreminski odnos ciklični etar (dioksan) ili DMA, DMF, NMP / voda / slaba kiselina (sirćetna kiselina) bude od 2 do 10 / 0,5 do 2 / 0,5 do 2, specifičnije 5/1/1. Poželjno je da zapreminski odnos dioksana ili DMA, DMF, NMP/voda / sirćetna kiselina bude 5/1/1. Jedinjenje formule 1 se tada poželjno dobija sa molarnim prinosom većim od 60%, poželjno većim od 65%, a najbolje 70%. Poželjno je da vreme reakcije bude duže od 4 sata, a kraće od 10 sati, najbolje oko 5-6 sati.
[0032] Jedinjenje formule 1 dobija se sa stepenom čistoće većim od 90%, poželjno 95%.
[0033] U ispitivanim slučajevima, završni proizvod se taloži u reakcionoj smeši. Odatle se povraća u fazi b) bilo kojom tehnikom poznatom stručnjacima, naročito su jednostavno
filtrovanje i sušenje uobičajenim postupcima dovoljni.
[0034]Dobijeno jedinjenje formule 1, u vidu hidrohloriđa, hiđrobromida ili hidrojodida, je čisto i ne zahteva nikakav dodatni stupanj prečišćavanja hromatografijom. Ono se može neposredno koristiti u kasnijim fazama sinteze, što predstavlja značajnu prednost u dobijanju, sa ekonomskog i industrijskog stanovišta.
[0035]U okviru prvog ili drugog postupka prema ovom pronalasku, 4p-halogenoacetamido-4'-demetil-4-dezoksipodoiflotoksin formule 3 se poželjno dobija reakcijom 4-demetilpipodofilotoksina formule 2
sa halogenoacetonitrilom formule 6 X-CH2-C=N, u kojoj X predstavlja atom halogena odabranog iz grupe koju čine hlor, brom i jod, u kiseloj sredini. Sledi Ritterova reakcija koja na kraju daje neposrednom kristalizacijom 4P-bJoroacetamido-4'-demetil-4-dezoksipodoiflotoksin, poželjno sa prinosom većim od 80%, a još poželjnije većim od 90%.
[0036]Ovaj intermedijer ima isključivo stereohemiju p na ugljeniku na položaju 4. Problem stereohemije rešen je na ovom stupnju. Čistoća ovog intermedijera je tolika da se on može, bez prečišćavanja koristiti u fazi cepanja kojom se dobija 4p-amino-4'-demetil-4-dezoksipodofilotoksin formule 1.
[0037]Poželjno je da se 4'-demetilpipodofilotoksin formule 2 (dobijen postupkom opisanim u patentu FR 2 742 439) tretira hloroacetonitrilom, uobičajenim i jeftinim reagensom, sa sumpornom kiselinom. Prinos dobijenog 4p-hloroacetamido-4'-demetil-4-dezoksipodofilotoksina je tada 93%.
[0038]Jednom kada je profiltrovano i osušeno uobičajenim postupcima, jedinjenje formule 1, u vidu hidrohloriđa, hiđrobromida ili hidrojodida, dobija se, u okviru korišćenja čiste glacijalne sirćetne kiseline (bez vode i drugog orgaanskog rastvarača, prvi postupak ovog pronalaska) sa srednjim molarnim prinosom 86%, obračunato u odnosu na početnu molarnu količinu 4'-demetilpipodofilotoksina (formula 2) što će reći u dve faze (od jedinjenja formule 2 do jedinjenja formule 3 i zatim od jedinjenja formule 3 do jedinjenja formule 1). početnog jedinjenja formule 3.
[0039] Sledeći primeri prikazuju korišćene operativne tehnike.
Primer 1: Dobijanje 4p-hloroacetamido-4'-demetil-4-dezoksipodofilotoksina (formula 3)
[0040] Suspenziji od 30g (0,075 mola) 4'-demetilpipodofilotoksina u 47,5 mL (0,75 mola) hloroacetonitrila, dodaje se kap po kap 0,5 mL koncentrovane sumporne kiseline na sobnoj temperaturi. Meša se na toj temperaturi 1 sat, tokom koga dolazi prvo do rastvaranja, a zatim do stvaranja taloga. Dodaje se 300 mL 2-propanola. Talog se filtruje, opere sa 200 mL propanola-2 i vodom dok se ne vrati na pH 7. Čvrsta bela supstanca se osuši na vakuumu na 40°C i dobija se 32,9 g hloroacetamido jedinjenja formule 3, sa molarnim prinosom od 93%.
Tačka topljenja F = 240°C.
Protonska NMR analiza: 'H NMR (DMSO) 6 8,65 (d, IH, J = 7 Hz, NH), 8,26(s, IH, 4'-OH), 6,78 (s, IH, Hs), 6,54 (s, IH, H8), 6,24 (s, 2H, H2, H6), 5,99 (d, 2H, J = 11.3 Hz, OCH20) 5,17 (dd, IH, J = 4,56 i 7 Hz, H4), 4,51 (d, IH, J = 5,2 Hz, Hi), 4,29 (t, IH, J = 8 Hz, H,,a), 4,10 (s, 2H, CH2C1), 3,97 (m, IH, H3), 3,78 (dd, IH, J = 8 Hz i 10 Hz, Hnb), 3,63 (s, 6H, 2xOCH3), 3,15 (dd, IH, J = 5,2 i 14 Hz, H2).
Drugi halogenoacetamidi (X = Br, I) dobijaju se na analogan način, korišćenjeni bromoacetonitrila ili jodoacetonitrila.
Uporedan primer: Dobijanje 4-amino-4'-demetil-4-dezoksipodofilotoksina (formula 1) - Postupak sa etanol: sirćetna kiselina 5:1 (prema Svnthesis 2000, 1709)
Tabela 1 : Unos 1.
[0041] Suspenzija od 0,5g (1,05 mmola) 4p-hloroacetamiđo-4'-demetil-4-dezoksipodofilotoksina dobijenog u primeru 1, u smeši od 2,5 mL etanola i 0,5 mL glacijalne sirćetne kiseline dovedena je uz mešanje na 80°C. Doda se odjednom 0,12 g (1,57 mmola) tiouree. Ostavi se na toj temperaturi 10 sati, uz mešanje. Analiza reakcione smeše, procenjeno putem tankoslojne hromatograrije, pokazuje manje od 10% traženog proizvoda, 4p-amino-4'-demetilpipodofilotoksina (formua 1), prisustvo intermedijera izotiouronijuma (X=S-izotiouronijum) koji više ne reaguje, kao i proizvode degradacije. Primer 2 Dobijanje 4P-amino-4'-dernetil-4-dezoksipodofilotoksina (formula 1) - Postupak sa čistom glacijalnom sirćetnom kiselinom - prvi postupak prema ovom pronalasku.
Tabela 1: Ulaz 2
[0042] Suspenzija od 17 g (0,0358 mola) 4p-hloroacetamido-4'-demetil-4-dezoksipodofilotoksina dobijenog u primeru 1, u 75 mL glacijalne sirćetne kiseline dovedena je, uz mešanje, na 80°C. Doda se odjednom 4,2 g (0,0537 mola) tiouree. Ostavi se na toj temperaturi 1,5 sati, uz mešanje, tokom kojih dolazi prvo do rastvaranja, a zatim do stvaranja taloga. Reakciona smeša se filtruje na toplo, ispere sa 75 mL glacijalne sirćetne kiseline i diizopropil etrom. Dobijena Čvrsta bela supstanca se osuši na vakuumu na 40°C i dobija se 14,6g jedinjenja formule 1 u vidu hidrohloriđa, što odgovara molamom prinosu od 93%.
Tačka topljenja : F >260°C.
Protonska NMR analiza:<J>H NMR (DMSO) 8 8,63 (m, 2H), 8,32 (m, IH), 7,23 (s, IH, H5), 6,60 (s, IH, H8), 6,18 (s, 2H, H2, H6), 6,05 (d, 2H, J = 2,1 Hz, OCH20) 4,73 (d, IH, J = 4,5 Hz, IL,), 4,56 (d, IH, J = 5,2 Hz, H,), 4,34 (m, 2H, Hnai Hnb), 3,65 (dd, IH, J = 5,2 Hz, H2), 3,62 (s, 6H, 2xOCH3), 3,06 (m, IH, H3).
Primer 3 Dobijanje 4p-amino-4'-đemetiI-4-dezoksipodofilotoksina (formula 1) - Postupak sa etanolom i 1N hlorovodoničnom kiselinom - drugi postupak prema ovom pronalasku, 1. varijanta, prva alternativa.
Tabela 1: Ulaz 3
[0043] Suspenzija od 0,5g (1,05 mmola) 4p-hloroacetamido-4'-demetil-4-dezoksipodofilotoksina dobijenog u primeru 1, u smeši od 2,5 mL etanola i 1 mL 1N hlorovodonične kiseline dovedena je uz mešanje na 80°C. Doda se odjednom 0,12 g (1,57 mmola) tiouree. Ostavi se na toj temperaturi, uz mešanje, 9 sati, tokom kojih dolazi prvo do rastvaranja, a zatim do ponovnog stvaranja taloga. Ohlađena reakciona smeša se filtruje i ispere etanolom i diizopropil etrom. Dobijena Čvrsta bela supstanca se osuši na vakuumu na 40°C i dobija se 0,4 g jedinjenja formule 1 u vidu hidrohloriđa, što odgovara molamom prinosu od 90%.
Tačka topljenja : F<>>260°C
Primer 4 : Dobijanje 4p-amino-4'-demetil-4-dezoksipodofiIotoksina (formula 1) - Postupak sa etanol : voda : sirćetna kiselina (5:1:1)- drugi postupak prema ovom pronalasku, 1. varijanta, druga alternativa
Tabela 1 : Ulaz 4.
[0044]Suspenzija od 0,5g (1,05 mmola) 4p-hloroacetamido-4'-demetil-4-dezoksipodofilotoksina dobijenog u primeru 1, u smeši od 2,5 mL etanola, 0,5 mL vode i 0,5 mL glacijalne sirćetne kiseline dovedena je uz mešanje na 80°C. Doda se odjednom 0,12 g (1,57 mm) tiouree. Ostavi se na toj temperaturi 10 sati, uz mešanje, tokom kojih dolazi prvo do rastvaranja, a zatim do ponovnog stvaranja taloga. Ohlađena reakciona smeša se filtruje i ispere etanolom i diizopropil etrom. Dobijena čvrsta bela supstanca se osuši na vakuumu na 40°C i dobija se 0,27 g jedinjenja formule 1 u vidu hidrohloriđa, što odgovara molamom prinosu od 60%.
Tačka topljenja : F >260°C.
Primer 5 : Dobijanje 4p-amino-4'-dernetil-4-đezoksipodofilotoksina (formula 1) - Postupak sa rastvaračem (DMA, dioksan) / voda / sirćetna kiselina - drugi postupak prema ovom pronalasku, 2. varijanta
Tabela 1 : Ulaz 5
[0045]Suspenzija od 0,5g (1,05 mmola) 4p-hloroacetamido-4'-demetil-4-dezoksipodofilotoksina dobijenog u primeru 1, u smeši od 2,5 mL dioksana ili DMA, 0,5 mL vode i 0,5 mL glacijalne sirćetne kiseline dovedena je uz mešanje na 80°C. Doda se odjednom 0,12 g (1,57 mm) tiouree. Ostavi se na toj temperaturi, uz mešanje, 5 do 6 sati, tokom kojih dolazi prvo do rastvaranja, a zatim do ponovnog stvaranja taloga. Ohlađena reakciona smeša se filtruje i ispere 2-propanolom i diizopropil etrom. Dobijena čvrsta bela supstanca se osuši na vakuumu na 40°C i dobija se 0,31 g jedinjenja formule 1 u vidu hidrohloriđa, što odgovara molamom prinosu od 70%.
Tačka topljenja : F >260°C
[0046]Rezultati proba uporednog primera i primera 2 do 5 uneti su u sledeću Tabelu 1
od unosa 3 nema pisanog teksta
[0047] Tabela 1 pokazuje značajnu prednost korišćenja čiste glacijalne sirćetne kiseline na 80 °C, sa kratkim vremenima reakcije od 2 h što daje traženi proizvod sa odličnim prinosom, vrlo zadovoljavajućeg stepena čistoće za dalju upotrebu u sintezi antikanceroznih jedinjenja.

Claims (15)

1. Postupak za sintetisanje 40 -amino-4'-demetiI-4-dezoksipodofilotoksina formule 1 naznačen time,što obuhvata sledeće sukcesivne korake: a) reakciju, u čistoj slaboj kiselini, bez drugog rastvarača, na temperaturi većoj od sobne temperature, tiouree sa 40 -halogenoacetamido-4'-demetil-4-dezoksipodofilotoksinom formule 3 u kojoj X predstavlja atom halogena odabran iz grupe koju čine hlor, brom i jod, najbolje hlor; b) povraćaj 40 -amino-4'-đemetil-4-dezoksipodofilotoksina.
2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je čista slaba kiselina karboksilna kiselina formule 5 RCOOH, u kojoj R predstavlja vodonik ili alkil radikal u C1-C2, naročito u sirćetnoj kiselini.
3. Postupak prema zahtevu 1 ili 2, naznačen time, stoje tokom stupnja a) reakcioni medijum zagrevan do temperature između 60 i 100°C.
4. Postupak, prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time, što je tokom stupnja a) 4(3 -halogenoacetamido- 4'-demetil-4-đezoksipodofilotoksin stavljen u dodir sa čistom slabom kiselinom pred dodavanje tiouree.
5. Postupak prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time, što je reakciono vreme stupnja a) između 1 i 3 sata.
6. Postupak za sintetisanje 4p -amino-4'-demetil-4-dezoksipodoiflotoksina formule 1 naznačen time,što obuhvata sledeće sukcesivne korake: i) reakciju, u smesi kiseline, vode i organskog rastvarača, na temperaturi većoj od sobne temperature, tiouree sa 4p-halogenoacetamido-4'-demetil-4-dezoksipodofilotoksinom formule 3 u kojoj X predstavlja atom halogena odabran iz grupe koju čine hlor, brom i jod, najbolje hlor; ii) povraćaj 4p-amino-4'-demetilepipodofilotoksina.
7. Postupak prema zahtevu 6, naznačen time, što je tokom stupnja i), reakcioni medijum zagrevan do temperature između 60 i 100°C.
8. Postupak prema zahtevu 6 ili 7, naznačen time, što je tokom stupnja i), 4(3-halogenoacetamido-4'-demetil- 4-dezoksipodofilotoksin stavljen u dodir sa smesom kiseline, vode i organskog rastvarača pred dodavanje tiouree.
9. Postupak prema bilo kom od zahteva 6 do 8, naznačen time, što je organski rastvarač - hidrosolubilan organski rastvarač, poželjno odabran iz grupe koju Čine ciklični etri, naročito dioksan, alkoholi, naročito etanol, i N,N-dimetilacetamid, dimetilformamid, N-metilpirolidon.
10. Postupak prema zahtevu 9, naznačen time, što je rastvarač etanol.
11. Postupak prema zahtevu 10, naznačen time, stoje kiselina jaka kiselina, naročito odabrana iz grupe koju čine hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina i fosforna kiselina
12. Postupak prema bilo kom od zahteva 6 do 10, naznačen time, što je kiselina slaba kiselina, naročito karboksilna kiselina formule 5 R-COOH, u kojoj R predstavlja vodonik, alkil radikal u C1-C2, poželjno siTĆetna kiselina.
13. Postupak prema zahtevu 12, naznačen time, što su zapreminski odnosi etanol ili dioksan ili N,N-dimetilacetamid, dimetilformamid, N-metilpirolidon/voda/ sirćetna kiselina 5/1/1.
14. Postupak prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time, što je molarni odnos 4D-halogenoacetamido-4'-demetil-4-dezoksipodofilotoksina i tiouree između 0,5 i 1.
15. Postupak prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time, što je 40-halogenoacetamido-4'- demetil-4-dczoksipodofilotoksin formule 3 dobijen reakcijom 4'-demetilepipodofilotoksina formule 2 sa halogenoacetonitrilom formule 6 X-CH2-C=N, u kojoj X predstavlja halogen atom odabran iz grupe koju čine hlor, brom i jod, u kiselom medijumu.
RSP-2009/0079A 2005-07-19 2006-07-19 Postupak za dobijanje 4-amino-4'-demetil-4-dezoksipodofilotoksina RS50782B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0507642A FR2888849B1 (fr) 2005-07-19 2005-07-19 Procede de preparation de la 4b-amino-4'-demethyl-4-desoxypodophyllotoxine
PCT/EP2006/064420 WO2007010007A1 (fr) 2005-07-19 2006-07-19 PROCEDE DE PREPARATION DE LA 4β-AMINO-4'-DEMETHYL-4-DESOXYPODOPHYLLOTOXINE

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS50782B true RS50782B (sr) 2010-08-31

Family

ID=36035759

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2009/0079A RS50782B (sr) 2005-07-19 2006-07-19 Postupak za dobijanje 4-amino-4'-demetil-4-dezoksipodofilotoksina

Country Status (29)

Country Link
US (2) US7932406B2 (sr)
EP (1) EP1907396B1 (sr)
JP (1) JP5140583B2 (sr)
KR (1) KR101357664B1 (sr)
CN (1) CN101223176B (sr)
AT (1) ATE414707T1 (sr)
AU (1) AU2006271645B2 (sr)
BR (1) BRPI0613418A2 (sr)
CA (1) CA2616064C (sr)
CY (1) CY1108804T1 (sr)
DE (1) DE602006003769D1 (sr)
DK (1) DK1907396T3 (sr)
ES (1) ES2317561T3 (sr)
FR (1) FR2888849B1 (sr)
HR (1) HRP20090103T3 (sr)
IL (1) IL188716A0 (sr)
MA (1) MA29690B1 (sr)
MX (1) MX2008000961A (sr)
NO (1) NO20080812L (sr)
NZ (1) NZ565923A (sr)
PL (1) PL1907396T3 (sr)
PT (1) PT1907396E (sr)
RS (1) RS50782B (sr)
RU (1) RU2405787C2 (sr)
SI (1) SI1907396T1 (sr)
TN (1) TNSN08030A1 (sr)
UA (1) UA90530C2 (sr)
WO (1) WO2007010007A1 (sr)
ZA (1) ZA200801577B (sr)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2637886A (en) * 1950-04-06 1953-05-12 Walther Trautwein Slide fastener
FR2888849B1 (fr) * 2005-07-19 2007-10-05 Pierre Fabre Medicament Sa Procede de preparation de la 4b-amino-4'-demethyl-4-desoxypodophyllotoxine
FR2921368B1 (fr) * 2007-09-25 2012-10-12 Pf Medicament Nouveau procede de synthese de derives anticancereux de (poly) aminoalkylaminoacetamide d'epipodophyllotoxine.
FR2935143B1 (fr) 2008-08-19 2010-12-03 Pf Medicament Nouveaus derives (poly)aminoalkylaminoalkylamides, alkyl-urees, ou alkyl-sulfonamides d'epipodophyllotoxine, leur procede de preparation et leur application en therapeuthique comme agent cancereux
EP2448909B1 (en) * 2009-06-29 2013-05-01 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Method of preparing 1-amino-1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexane
EP2448908B1 (en) * 2009-06-29 2013-09-18 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Method of preparing neramexane
JP5749259B2 (ja) 2009-06-29 2015-07-15 メルツ・ファルマ・ゲーエムベーハー・ウント・コ・カーゲーアーアー １−クロロアセトアミド−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサンを調製する方法
CN110294764B (zh) * 2019-07-15 2021-04-20 中国科学院兰州化学物理研究所 一种偶氮键连接的鬼臼毒素衍生物及其制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61126095A (ja) * 1984-11-26 1986-06-13 Fuji Yakuhin Kogyo Kk 新規グルコサミン誘導体
JPS62215583A (ja) * 1986-03-14 1987-09-22 Takeda Chem Ind Ltd ピラゾリジノン誘導体およびその製造法
US5332811A (en) * 1989-09-12 1994-07-26 The University Of North Carolina At Chapel Hill Etopside analogs
CA2386850C (en) * 1999-10-06 2010-03-30 Piet Tom Bert Paul Wigerinck Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-n-{3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl} carbamate as retroviral protease inhibitor
US20070066837A1 (en) * 2003-02-18 2007-03-22 Ahmed Kamal Podophyllotoxin derivatives as antitumor agents
FR2869035B1 (fr) * 2004-04-16 2006-07-14 Pierre Fabre Medicament Sa Derives (poly)aminoalkylaminoacetamide d'epipodophyllotoxine leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique comme agent anticancereux
FR2888849B1 (fr) * 2005-07-19 2007-10-05 Pierre Fabre Medicament Sa Procede de preparation de la 4b-amino-4'-demethyl-4-desoxypodophyllotoxine

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006271645B2 (en) 2012-02-02
MA29690B1 (fr) 2008-08-01
CN101223176A (zh) 2008-07-16
DK1907396T3 (da) 2009-03-02
MX2008000961A (es) 2008-03-27
ZA200801577B (en) 2009-01-28
CY1108804T1 (el) 2014-04-09
PL1907396T3 (pl) 2009-04-30
EP1907396B1 (fr) 2008-11-19
NZ565923A (en) 2010-01-29
CA2616064C (fr) 2013-11-05
EP1907396A1 (fr) 2008-04-09
JP5140583B2 (ja) 2013-02-06
ATE414707T1 (de) 2008-12-15
PT1907396E (pt) 2009-02-13
WO2007010007A1 (fr) 2007-01-25
ES2317561T3 (es) 2009-04-16
CA2616064A1 (fr) 2007-01-25
US20090137826A1 (en) 2009-05-28
BRPI0613418A2 (pt) 2011-01-11
CN101223176B (zh) 2011-06-15
FR2888849A1 (fr) 2007-01-26
JP2009501764A (ja) 2009-01-22
US8193379B2 (en) 2012-06-05
TNSN08030A1 (fr) 2009-07-14
NO20080812L (no) 2008-02-14
IL188716A0 (en) 2008-08-07
US7932406B2 (en) 2011-04-26
SI1907396T1 (sl) 2009-04-30
KR101357664B1 (ko) 2014-02-03
US20110021791A1 (en) 2011-01-27
RU2008106100A (ru) 2009-08-27
HK1114101A1 (en) 2008-10-24
RU2405787C2 (ru) 2010-12-10
FR2888849B1 (fr) 2007-10-05
HRP20090103T3 (hr) 2009-03-31
KR20080036058A (ko) 2008-04-24
DE602006003769D1 (de) 2009-01-02
UA90530C2 (uk) 2010-05-11
AU2006271645A1 (en) 2007-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8193379B2 (en) Method for preparing 4B-amino-4′-demethyl-4-desoxypodophyllotoxin
JP5266708B2 (ja) ヒドロキシペンタフルオロスルファニルベンゼン化合物の製法
JPWO2011001976A1 (ja) スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−ｌ−セリンの製造法
US9840622B2 (en) Azo dye composition and method for producing same
WO2016189542A1 (en) Novel process for the preparation of sapropterin dihydrochloride and its key intermediate, l-biopterin
CN101218215B (zh) 3,4-二氯异噻唑羧酸的制备方法
US6992223B2 (en) Method for producing 2-benzylaniline
CN104926682A (zh) 一种对氯苯肼盐酸盐的制备方法
CN114436867B (zh) 一种二氨基环己醇衍生物及其制备方法和应用
US8124790B2 (en) Preparation process useful in synthesis of atorvastatin
EP1554279B1 (en) Process for the preparation of zaleplon
CN106632077A (zh) 一种2‑氨基‑4‑溴嘧啶的制备方法
CN112480016A (zh) 一种(e)-1-酰基-1-(3-喹喔啉酮)甲酮肟及其合成方法
WO2024200864A1 (de) Verfahren zu synthetischen reinigung von peptiden ohne hplc
HK1114101B (en) METHOD FOR PREPARING 4β-AMINO-4&#39;-DEMETHYL-4-DESOXYPODOPHYLLOTOXIN
JP2006232733A (ja) ニコチアナミンの製造方法
KR101511235B1 (ko) 2,6-다이아미노-9,10-다이하이드로안트라센을 고순도로 정제하는 방법
WO2006072375A2 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten 2-alkoxycarbonyl-3-aminothiophenen
CN105111209A (zh) 一种氮杂吲哚啉化合物及其制备方法
CN121426755A (zh) 一种高收率还原双硝基并保留敏感保护基的方法
US8178722B2 (en) Method for producing theanine
JP2004137228A (ja) ２−置換−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロインドール化合物の製造方法
KR20040072009A (ko) 6-아미노메틸-6,11-디히드로-5에이치-디벤즈[비,이]아제핀의제조방법
JPH09255636A (ja) ５−アミノ−２−ニトロフェノールの製造方法