RS50812B

RS50812B - Suva granulisana kompozicija koja sadrži emtricitabin i tenofovir df

Info

Publication number: RS50812B
Application number: RSP-2009/0121A
Authority: RS
Inventors: Terrence C. Dahl; Mark M. Menning; Reza Oliyai; Taiyin Yang
Original assignee: Gilead Sciences Inc.
Priority date: 2005-06-13
Filing date: 2006-06-13
Publication date: 2010-08-31
Also published as: ATE419839T1; WO2006135932A2; JP5409001B2; CN104523713A; ES2320039T3; TWI375560B; HRP20090194T1; JP2008546705A; MX2007015764A; HK1109861A1; CN101222914B; EP1890681A2; EP1890681B1; US20070077295A1; DE602006004731D1; AU2006257794A1; CA2611520C; PT1890681E; AU2006257794B2; TW200711652A

Abstract

Postupak naznačen time što sadrži suvu granulaciju kompozicije koja sadrži farmaceutski * prihvatljiv inertni punilac, emtricitabin i tenofovir DF za proizvodnju suvih granula.Prijava sadrži još 32 patentna zahteva.

Description

Osnova pronalaska

[0001]Ova prijava se odnosi na stope primene proizvoda za lečenje virusnih infekcija, naročito HIV infekcija, primenom poznatih antivirusnih jedinjenja efavirenca (zaštićeni naziv Sustiva, takođe poznat kao EFV), emtricitabina (zaštićeni naziv Emtriva, takođe poznat kao FTC) i tenofovira DF (dizoproksil fumarat, takođe poznat kao TDF) (zaštićeni naziv Viread, koji se prodaje u kombinaciji sa emtricitabinom pod zaštićenim nazivom Truvada).

[0002]Truvada proizvod je proizveden vlažnom granulacijom emtricitabina i tenofovira DF (WO 04/64845), koji pod datim uslovima proizvodi hemijski stabilan oblik doze. Ovaj proizvod ne sadrži efavirenc.

[0003]HIV terapija primenom efavirenca kao i emtricitabina i tenofovira DF se smatra poželjnom (u daljem tekstu označena kao "trostruka kombinacija"; videti WO 04/64845). Proizvodnja komercijalno vijabilnog proizvoda trostruke kombinacije, međutim, bi zahtevala da krajnji proizvod ispunjava stroge FDA zahteve za bioekvivalenciju sa komercijalnim proizvodima, Viread (tenofovir dizoproksil fumarat), Emtriva (emtricitabin) i Sustiva (efavirenc), i to da tableta bude pogodne veličine za pacijente radi lakog gutanja.

[0004]Početni napori za jednostavnim kombinovanjem tri leka (aktivni farmaceutski intermedijeri, ili APIs) u jediničnu, uglavnom homogenu kompoziciju proizvedenu vlažnom granulacijom nisu uspeli da proizvedu hemijski stabilnu tabletu. Tenofovir DF u ovoj kombinovanoj tableti je visoko nestabilan i brzo se razlaže u ispitivanjima stabilnosti. Formulacija efavirenca je neočekivano nekompatibilna sa tenofovirom DF, što je rezultat koji se sada pripisuje površinski aktivnom sredstvu (natrijum lauril sulfat) koji se nalazi u efavirenc delu formulacije.

[0005]Sledeći pokušaj je napravljen za proizvodnju trostruke kombinacije, ovog puta primenom suve granulacije kombinacije od tri dela i izostavljanjem površinski aktivnog sredstva. Ovim je dobijena tableta koja nije uspela da postigne bioekvivalenciju u vezi sa efavirencom u humanim kliničkim ispitivanjima. Najveća koncentracija efavirenca u krvotoku i ukupna izloženost leku (Cmax i AUC) su oba ispod parametara određenih za komercijalni komparator, tablete Sustiva (efavirenc). Pronalazači su zaključili da je u najmanjem slučaju površinski aktivno sredstvo u tabletama trostruke kombinacije (efavirenc/ emtricitabin/ tenofovir dizoproksil fumarat) neophodno da bi se postigla bioekvivalencija sa Sustiva.

[0006]Zatim, kombinovane tablete su proizvedene vlažnom granulacijom efavirenc komponente sa površinski aktivnim sredstvom i drugim inertnim puniocima, odvojenom proizvodnjom Truvada komponente primenom suve granulacije, mešanjem granulata međusobno, presovanjem smeše u tablete, i zatim oblaganjem tableta filmom. Neočekivano, ovaj pristup takođe nije uspeo da proizvede željenu bioekvivalenciju između komercijalnog proizvoda, Sustiva (efavirenc), i materijala u fazi kliničkog ispitivanja (tj.. predloženog komercijalnog proizvoda trostruke kombinacije). Nov i inventivan korak je bio potreban da bi se prevazišli nedostaci neposrednijih pristupa za oblik doze trostruke kombinacije.

[0007]Kao što je opisano dalje u objavi WO 2006 135 933 A, ciljana stabilnost i bioekvivalencija za tabletu trostruke kombinacije konačno su postignuti u primernoj varijanti i to suvom granulacijom emtricitabina/tenofovir dizoproksil fumarat komponente, vlažnom granulacijom efavirenc komponente i, umesto korišćenja neposrednog postupka jednostavnog kombinovanja granulata, organizovanje granulata tako da bi se proizveo multilamelani oblik doze, pri čemu jedna komponenta sadrži emtricitabin/tenofovir dizoproksil fumarat element, a druga komponenta sadrži efavirenc element. Ovaj minimizovani kontakt tenfovira DF sa površinski aktivnim sredstvom, još uvek je održao inertne punioce za efavirenc i karakteristike postupka koje doprinose postizanju bioekvivalencije.

[0008]Predstavljena je dodatna prepreka obliku doze trostruke kombinacije, i to je problem koji treba da resi predstavljena prijava. Kao što je naznačeno u prethodnom tekstu, jedostavno kombinovanje inertnih punilaca prisutnih u poznatim komercijalnim proizvodima, Truvada i Sustiva tabletama, je nepoželjno zbog toga što bi dobijena tableta sadržala svu količinu inertnih punilaca poznatih tableta i na taj način bi bila velika za jednu tabletu i predstavljala bi oblik doze koji bi bio težak za gutanje i prema tome nepogodan za primenu od strane pacijenta. Na taj način, cilj je bio pripremiti visoko koncentrovani preparat emtricitabina i tenofovira DF, koji bi smanjenjem količine inertnih punilaca u preparatu, doprineo ukupnom smanjenju u veličini tablete trostruke kombinacije. Međutim, jednostavno smanjenje proporcije inertnog punioca prema API i vlažna granulacija u skladu sa poznatim postupcima nisu efikasni u proizvodnji stabilne kompozicije.

[0009]Dok ranija tehnika objavljuje uspešnu proizvodnju hemijski stabilnih preparata Truvada (WO04/64845) vlažnom granulacijom, ovi preparati tipično sadrže proporcije inertnog punioca prema API reda veličine od 1:1. Vlažna granulacija preparata u kome je proporcija inertnog punioca smanjena do podesnih veličina za tabletu trostruke kombinacije

(lekovi više od oko 70 težinskih % granula) neočekivano je imala za rezultat hemijski nestabilan preparat. Bez vezivanja za bilo koju određenu teoriju, pronalazači veruju da je potrebno onoliko vode u vlažnoj granulaciji efavirenca (koji ima relativno nisku rastvorljivost u poređenju sa emtricitabinom i tenofovirom DF) koliko poslednja dva navedena APIs rastvaraju u eutektičku smešu. Ovi rastvoreni APIs, kada se suše u toku granulacije, formiraju staklasti ili amorfni proizvod, koji je hemijski nestabilan u poređenju sa kristalnim API. U prethodnom postupku prisutno je dovoljno inertnog punioca da bi se poboljšao efekat viška vode, ali ovo nije moguće kada je odnos inertnog punioca prema API smanjen do nivoa koji je potreban za pogodan oralni oblik doze trostruke kombinacije.

Rezime pronalaska

[0010J U skladu sa ovim pronalaskom, obezbeđen je stabilni preparat emtricitabinaAenofovira DF suvom granulacijom kompozicije koja sadrži farmaceutski prihvatljiv inertni punilac, tenofovir DF i emtricitabin. Izostavljanjem destabilizujućih količina vode iz postupka granulacije eliminiše se nepovoljno formiranje eutektičke smeše emtricitabina/tenofovira DF i povećava se stabilnost dobijenog farmaceutskog proizvoda. Izvođenje postupka ovog pronalaska proizvodi suvo granulisanu kompoziciju koja sadrži više od oko 75 težinskih % emtricitabina i tenofovira DF, i koja sadrži manje od oko 5 težinskih % eutektičke smeše emtricitabina i tenofovira DF.

Detaljan opis pronalaska

[0011] Suva granulacija je dobro poznati postupak farmaceutske proizvodnje. Uopšteno, API se kombinuje sa inertnim puniocima i lubrikantom i zatim presuje tako da formira masu. Ova masa se tipično zatim ustinjava ili melje, zatim prosejava da bi se dobila željena veličina čestica. Granuliran proizvod se presuje u tablete, puni u kapsule ili na drugi način formira u oblik jedinične doze na uobičajeni način. Ovaj pronalazak najmanje je delimično usmeren na proizvode proizvedene ovim postupkom.

[0012] Presovanje u masu se postiže uobičajenom opremom. Tipično, API i inertni punioci se propuštaju kroz valjak za sabijanje ili Chilsonator uređaj radi sabijanja. Međutim, druga sredstva za sabijanje smeše API/inertnog punioca, npr., hidrauličko sabijanje, se izborno koriste. Ovaj materijal se zatim ustinjava ili melje, i zatim izborno prosejava da bi se proizvele granule željene veličine.

[0013]Suvo granulisana kompozicija koja sadrži emtricitabin i tenofovir DF je definisana kao proizvod postupka suve granulacije. Ova kompozicija uglavnom zadržava kristalne APIs i značajno je bez osušene eutektičke smeše emtricitabina/'tenofovira DF. Ona će tipično sadržati manje od oko 15 težinskih % osušene eutektičke smeše, obično manje od oko 10% i generalno manje od oko 5%. Suvo granulisane kompozicije obuhvataju direktan proizvod suve granulacije, tj., suve granule same po sebi, kao i proizvode napravljene od takvih granula uključujući tablete, kapsule, supozitorije i druge farmaceutske oblike doze. Formiranje suvih granula u takve fizičke oblike značajno zadržava karakter suvog granularnog početnog materijala i nema za rezultat značajnu promenu u osobinama granularne komponente predstavljenog fizičkog oblika.

[0014] Suva granulacija je izvedena u odsustvu destabilizujuće količine vode, pri čemu je "destabilizujuća" ona količina tečne vode koja je sposobna da izazove razgradnju (određeno u daljem tekstu) tenofovira DF i/ili emtricitabina. Obično, u toku postupka suve granulacije voda se uopšte ne dodaje.

[0015] Vezana, unesena ili apsorbovana voda je obično prisutna u inertnim puniocima. Ova voda neće značajno štetno uticati na stabilnost tenofovira DF i na taj način nije isključena iz pronalaska. Uopšteno, tečna voda (dodata ili stvorenain situ)iz bilo kog izvora, npr., hemijskih reakcija, kondenzacije, unesenog leda, ili slično bi trebalo da bude isključena iz granulacije. Međutim, manje količine tečne vođe izborno se dodaju u toku granulacije. To bi tipično bilo manje od oko 5 težinskih %, obično manje od oko 1 težinskog %, međutim voda se stvara ili snabdeva. Voda je prisutna u krajnjem proizvodu granulacije do oko 10 težinskih % (Karl Fischer), ali poželjno je manje, kao što je 0.1 težinskih %. Međutim, dozvoljene količine vode mogu da variraju u zavisnosti od drugih faktora u granulaciji, npr., tipa inertnog punioca, temperature i tako dalje. Na primer, ako je higroskopan inertni punilac uključen, on će pretvoriti dodatu vodu u vezani oblik. Sve što je neophodno je to da voda ne rezultira u razgradnji tenofovira DF u kranjem proizvodu. Uopšteno, voda je isključena kako iz pregranulacionog stadijuma (priprema kompozicije koja će se koristiti direktno u granulaciji) tako i tokom samog postupka granulacije.

[0016] Odsustvo vode ili "suvo" ne označava odsustvo tečnosti. Granulacije sa organskim rastvaračima se izborno izvode u skladu sa ovim pronalaskom uz uslov da su isključene destabilizujuće količine vode.

[0017] Suva granulacija ima za rezultat proizvod koji sadrži minimalne količine vode. Količina vode u proizvedenom granulatu ili u oblicima doze koji su od njega napravljeni meri se preko gubitka sušenjem (LOD) ili pomoću Karl Fischer postupka. LOD kompozicija ovog pronalaska su oko 15%, oko 10%, oko 5% ili tipično manje od oko 3 težinskih %. Sadržaj vode određen Karl Fischer-ovom titracijom je oko od 0.1 do 10 težinskih %, obično manje od oko 5 težinskih %, ili manje od oko 2%. Količina vode u krajnjim preparatima, nasuprot granulatima, je funkcija vode u granulaciji kao i manjih količina vode koja se koristi u toku kasnijih koraka postupka kao što je oblaganje. Ove količine vode dodate u kasnijim koracima od granulacije generalno neće uticati na stabilnost API emtricitabina/tenofovira DF, i prema tome su podložne značajnoj dozvoljenoj varijaciji.

[0018] "Razgradnja" tenofovira DF je stvaranje - u farmaceutski neprihvatljivim količinama najmanje jednog proizvoda razgradnje mono-POC PMPA, dimera ili mešanog dimera. "Razgradnja" FTC je određena kao stvaranje - u farmaceutski neprihvatljivim količinama - FTU. Ovi proizvodi razgradnje su prikazani u daljem tekstu.

Mono- POC PMPA

[0019]

Dimerni proizvodi razgradnje

[0020]

[0021]"Farmaceutski neprihvatljiva količina" je definisana kao sledeće količine svakog proizvoda razgradnje. Proizvodi razgradnje se izborno testiraju ili u apsolutnoj ili u rastućoj količini. Apsolutna ili ukupna količina proizvoda razgradnje je jednostavno količina koja se nalazi u testiranom artiklu. Rastuća količina je dodatna količina proizvoda razgradnje koja se javlja u proizvodu preko one koja je prisutna (ukoliko je prisutna) u API početnom materijalu. Pored toga, količina proizvoda (jednog ili više) razgradnje izborno se meri u bilo kojoj ili obe od dve vremenske tačke. Jedna je vreme puštanja na tržište. Druga je posle izlaganja uslovima skladištenja pod uslovima opisanim u daljem tekstu, tj., rok trajanja kao što je naveden u daljem tekstu.

Ukupne količine prilikom puštanja na tržište ( prva komercijalna<p>rodaja)

]0022] Ne više od oko 3%, obično oko 1.5%, mono-POC PMPA,

Ne više od oko 1%, obično oko 0.5% dimera.

Ne više od oko 0.5%, obično oko 0.25% mešanog dimera.

Manje od oko 0.5%, obično oko 0.2% FTU

Ukupne količine u vreme roka trajanja ( skladištenje uz sredstvo za isušivanje na25°C/ 60%

relativne vlažnosti u trajanju od 24 meseca)

[0023]Ne više od oko 10%, obično oko 5% mono-POC PMPA,

Ne više od oko 2%, obično oko 1 % dimera,

Ne više od oko 2%, obično oko 1% mešanog dimera,

Ne više od oko 4%, obično oko 2% FTU

Rastuće količine prilikom pu štanja na tržište ( prva komercijalna<p>rodaja)

J0024]Ne više od oko 2 %, obično oko 0.5%, mono-POC PMPA,

Ne više od oko 0.6%, obično oko 0.1 % dimera.

Ne više od oko 0.3%, obično oko 0.05% mešanog dimera,

Manje od oko 0.4%, obično oko 0.1 % FTU

Rastuće količine u vreme roka trajanja ( skladištenje uz sredstvo za isušivanje na 25°C/ 60%

relativne vlažnosti u trajanju od 24 meseca)

[0025]Ne više od oko 9%, obično oko 4% mono-POC PMPA,

Ne više od oko 1.6%, obično oko 0.6% dimera,

Ne više od oko 1.8%, obično oko 0.8% mešanog dimera.

Ne više od oko 3.9%, obično oko 1.9% FTU.

[0026]Procenat proizvoda razgradnje je količina proizvoda razgradnje kako je mereno preko poređenja HPLC vremena zadržavanja. U poređenju HPLC vremena zadržavanja, vreme zadržavanja glavnih pikova zabeleženih u tabletama bi trebalo da bude unutar 2% vremena zadržavanja glavnih pikova u referentnom standardnom preparatu koji sadrži efavirenc, emtricitabin i tenofovir DF u testu koji je pokazan kao specifičan za efavirenc, emtricitabin i tenofovir DF. Procenat je određen deljenjem ukupne količine tenofovira DF plus tri proizvoda razgradnje u količinu pojedinačnog proizvoda razgradnje kao što je određeno pomoću HPLC testa.

[0027]Na taj način, na primer, razumljivo je da mala količina vode može biti poželjno prisutna u toku suve granulacije. Ova voda se može dodati u tečnom obliku kao sporedno sredstvo za povećavanje rastvorljivosti za inertni punilac uključen u kompoziciju koja će se presovati. Ona takođe može biti dodata kao vezana za higroskopni inertni punilac koji sadrži neobično veliku količinu adsorbovane vode. Ako dobijeni proizvod posle puštanja na tržište nije sadržao više od naznačenih približnih granica bilo kog ili više od 4 zagađenja navedenih pod bilo kojom od 4 modela testa, tada bi dotični postupak i dalje bio smatran postupkom suve granulacije. Naravno, stručnjak iz date oblasti tehnike može da usvoji strožije standarde (tj., količine nekih zagađivača mogu biti manje od onih koje su navedene u prethodnom tekstu), ali ovo će biti stvar izbora i neće ograničiti obim ovog pronalaska.

[0028] Postupak proizvodnje opisan u daljem tekstu je usmeren na jednu varijantu pronalaska. Druge varijante će biti dovoljno u okviru znanja stručnjaka. Ova varijanta obuhvata pripremu

tablete trostruke kombinacije koja sadrži efavirenc, emtricitabin i tenofovir DF. U ovoj naročitoj varijanti poslednja dva leka /inertna punioca su odvojena u delu tablete, koji je odvojen od, ili u kontaktu sa, delom tablete koji sadrži efavirenc/inertne punioce. Biće jasno, međutim, da se emtricitabin i tenofovir DF komponenta tablete, koja je varijanta ovog pronalaska, izborno proizvodi na primer kao samostalni proizvod i ne neophodno zajedno sa efavirenc komponentom. U ovom slučaju, emtricitabin/tenofovir DF intermedijer suve granulacije opisan u daljem tekstu se izborno kombinuje sa drugim APIs ili inertnim puniocima, i presuje u tablete ili uobičajeno obrađuje u druge uobičajene oblike jedinične doze kao što su kapsule, škrobne kapsule, supozitorije, ili slično.

[0029] Postupak proizvodnje za tabletu trostruke kombinacije koristi dva posebna koraka granulacije. Krajnja mešavina efavirenca (efaviren i inertni punioci) je proizvedena postupkom vlažne granulacije gde su emtricitabin, tenofovir DF, i pogodni inertni punioci mešani i suvo granulisani pomoću postupka sabijanja valjkom. Kranje mešavine su presovane u dvoslojnu tabletu koja je zatim obložena filmom sa omotačem sa neposrednim oslobađanjem.

Materijali

[0030] Kvantitativne kompozicije praskaste mešavine efavirenca, praškste mešavine FTC/TDF i filmom-obloženih dvoslojnih EFV/ FTCV TDF tableta navedene su u Tabeli 1. Tabeli 2 i Tabeli 3, redom. Količine efavirenca, emtricitabina i tenofovira DF su podešene za faktore sadržaja leka (DCF) ako je vrednost bila manja od 0.99 sa pratećim smanjenjem prema količini rnikrokristalne celuloze u svakom granulatu.

[0031]Inertni punioci su svi materijali čistoće prema priručniku:

Vlažna granulacija efavirenca

[0032]Efavirenc je vlažno granulisan primenom Niro-Fielder PMA-400 opreme. Efavirenc, mikrokristalna celuloza i natrijum lauril sulfat (Tabela 1) su dodati u PMA-400 i mešani 3 minuta. Kroskarmeloza natrijum i hidroksipropil celuloza (Tabela 1) su dodati u prethodno pripremljenu mešavinu i mešani još 2 minuta. Prečišćena voda je dodata da bi se formirala pogodna granulacija, nakon čega posle dodavanja vode sledi dodatno vlažno koncentrovanje. U Tabeli 4 naveden je kratak pregled granulacionih parametara koji se koriste za dve reprezentativne mase i pod-delove. Svi pod-delovi koristili su odnos vode prema efavirencu od 1.30, osim AB509 Mix C gde je korišćen odnos 1.25 vode prema efavirencu.

[0033]Uopšteno, vlažne granule su mlevene, zatim sušene do LOD manje od ili jednako 1.5%. Osušene granule su mlevene i mešane sa magnezijum stearatom (Tabela 1).

(0034]Zapreminska težina, veličina čestica i sadržaj vlage dobij en preko LOD kod granulacija efavirenca su navedeni u prva tri reda Tabele 5 (brojevi B grupe su proizvodi efavirenca, brojevi C grupe su emtricitabin/tenofovir DF). Veličina čestica je određena prosejavanjem uzoraka od 10-grama kroz sita prečnika 3-inča primenom akustičnog filtera (Model L3P, ATM Corporation, Milwaukee, WI, USA). Korišćene su sledeće veličine okca sita (otvora) prema SAD Standardu: #20 (850 um), #30 (600 pm), #40 (425 um), #60 (250 pm), #80 (180 pm) i #250 (63 pm). Mućkanje i pulsiranje su postavljeni na 7 i vreme prosejavanja je bilo 5 minuta. Količina praška koja je zadržana na sitima i sakupljač najsitinijih čestica je određena izračunavanjem razlike u težini pre i posle prosejavanja. Geometrijska sredina veličine čestica je izračunavana logaritamskim izračunavanjem raspodele prosejanih čestica.

[0035]Zapreminska težina je određena punjenjem 100-mL graduisanog cilindra uzorkom i izračunavanjem razlike u težini između praznog i punog graduisanog cilindra po jedinici zapremine. U tipičnim varijantama, zapreminska težina granula je oko od 0.25 do 0.75 g/mL.

[0036]Merenja sadržaja vlage preko gubitka usled sušenja (LOD) su izvedena zagrevanjem uzorka od 2.5 g na 85°C u trajanju od 15 minuta primenom sistema toplotne lampe/vage (Model LP16/PM400, Mettler-Toledo, Columbus, OH, USA).

[0037]Granulacije su imale slične zapreminske težine (0.54 do 0.56 g/mL) i slične raspodele geometrijske sredine veličine čestica (215 do 268<p>m). LOD vrednosti krajnje mešavine bile su stalno od 0.98 do 1.80%. Pojedinačne raspodele sita za granulacije efavirenca navedene su u Tabeli 6.

Suva granulacija emtricitabina/tenofovira DF

[0038]Emtricitabin, mikrokristalna celuloza, tenofovir DF i kroskarmeloza (Tabela 2) su mešani u 650 L rezervoar primenom Gallav mešalice u trajanju od 10 minuta. Magnezijum stearat (Tabela 2) je dodat i mešanje je nastavljeno još 5 minuta. Ova unapred pripremljena mešavina je zatim prebačena u 320-L Matcon rezervoar snabdeven stanicom za pražnjenje sa konusnim ventilom kako bi se pomoglo u prebacivanju materijala u levkasti sud za punjenje valjka za sabijanje.

[0039]Unapred pripremljena mešavina je sabijena valjkom primenom Gerteis Macro-Pactor modela 250/25/3 sa glatkim valjcima prečnika 250 mm i širine 50 mm. Debljina otvora valjka

(2 mm), brzina valjka (10 rpm), sila sabijanja (4 kN/cm), brzina oscilujućeg mlina (75 rpm u smeru kazaljke na satu i u smeru suprotnom od smera kazaljke na satu), i otvor sita oscilujućeg mlina (1.25 mm) su održavani konstantnim za sve grupe. Ugao rotacije oscilujućeg mlina je takođe isti za sve serije na 150° u smeru kazaljke na satu i 140° u smeru suprotnom od kazaljke na satu.

[0040]Nije bilo nikakvih problema sa rukovanjem materijalom kod sve tri serije za vreme punjenja u valjak za sabijanje. Celokupan postupak sabijanja valjkom je izveden bez bilo kakvog očiglednog znaka akumulacije toplote na opremi, nagomilavanja proizvoda ili topljenja. Granulati su zatim mešani sa ekstragranularnim kroskarmeloza natrijumom (34% od ukupne količine) i magnezijum stearatom (47% ukupne količine).

[0041]Veličina čestica, zapreminska težina i LOD suvih granulata emtricitabina/tenofovira DF su svi bili slični za tri serije i navedeni su u Tabeli 5 (donja 3 odeljka). Geometrijske veličine čestica su bile veoma slične na od 330 do 344 pm. Zapreminske težine su bile u opsegu od 0.59 do 0.60 g/mL. LOD vrednosti krajnje mešavine su bile stalno od 0.91 do 1.02%. Kranje praškaste mešavine su imale značajno postojane fizičke osobine.

[0042]Granulati efavirenca i tenofovira DF imaju geometrijsku srednju veličinu čestica koja je izborno u opsegu oko od 100 do 600 pm, zapreminske težine koje su ozborno u opsegu oko od 0.1 do 1 g/mL i LOD vrednosti koje su izborno u opsegu od oko 0.1 do 5 težinskih %.

Kranje mešavine

[0043]Masa granulacije efavirenca i ekstragranularnog magnezijum stearata su odgovarajuće podešene na osnovu prinosa suve granulacije emtricitabina/tenofovira DF. Granulacija efavirenca i suva granulacija emtricitabina/tenofovira DF su mešane u 3-kubnom nožnoj V-mešalici u trajanju od 10 minuta. Magnezijum stearat je dodat i mešan dodatnih 5 minuta. Uzorci krajnje praškaste mešavine su uzeti sa 10 različitih mesta posle mešanja i analizirani na ujednačenost mešavine. Kranje praškaste mešavine efavirenca i emtricitabina/tenofovira DF pokazuju prihvatljivu ujednačenost mešavine i homogenost za sva tri aktivna sastojka što ukazuje na stabilnost formulacije bez obzira na veličinu čestica ili zapreminsku težinu suvih granulacija emtricitabina/tenofovira DF i granulacija efavirenca. Granulacije i postupak mešanja bi bio zadovoljavajući za formulaciju u većim razmerama.

Presovanje jezgra tablete

[0044]Kranja praškasta mešavina efavirenca/emtricitabina/tenofovira DF je presovana u jezgra tableta primenom Stokes Genesis Model 757, 41 stanice za presovanje dvoslojne

tablete opremljene sa probojcima - gornjim sa ravnom površinom/donjim ,,123" izbočenim - oblika kapsule (20.0 mm x 10.4 mm). Ciljna masa jezgara tableta je bila 1550 mg. Uzorci jezgara tableta su uzeti sa najmanje 20 jednako udaljenih mesta u toku presovanja i analizirani za ujednačenost sadržaja. Uopšteno, sve praškaste mešavine se presuju zadovoljavajuće na rotacionoj presi za tablete u odnosu na tvrdoću tablete, trošnost, debljinu tablete, izgled tablete i promene u težini tablete. Operacija presovanja je izvedena pri stopi od približno 500 tableta/minuti (brzina prese 12 rpm) ili približno 0.8 kg/minuti da bi se dobila zadovoljavajuća ujednačenost težine tablete.

Oblaganje tablete filmom

[0045]Pogodni film omotači su izabrani rutinskim skriningom komercijalno dostupnih preparata. Ova aktivnost je u okviru znanja stručnjaka iz date oblasti tehnike. Svaka serija jezgara tableta je podeljena u dve pod-serije za oblaganje koje su filmom obložene u 48-inčnom Thomas Engineering COMPU-LAB uređaju primenom sistema sa dvostrukom prskalicom. Sva jezgra tableta su obložena filmom primenom 15% tež./tež. vodene suspenzije za oblaganje Opadrv II pink, koja je korišćena u roku od 24 časa od pripreme. Sva jezgra tableta su obložena do ciljnog dobitka na težini od 3.0% primenom ciljne stope prskanja od 180 g/min, koja odgovara normalizovanoj stopi prskanja od 1.5 do 2.3 g/min/kg tableta.

HPLC TEST ZA PROIZVODE RAZGRADNJE

[0046]Tablete efavirenca/emtricitabina/tenofovira DF (EFV/FTC/TDF tablete) su testirane pomoću HPLC za EFV, FTC i TDF primenom eksterno definisanih standarda. Proizvodi razgradnje EFV, FTC i TDF su određeni pomoću normalizacije površine uz primenu faktora relativnog odgovora, prikladno. Identitet EFV, FTC i TDF je potvrđen poređenjem njihovih vremena zadržavanja sa onima kod referentnih standarda.

PRIPREMASTANDARDNOG RASTVORA I UZORKA RASTVORA

Standardni rastvor i uzorak rastvora

25 mM fosfatni pufer, pH 3

[0047] Izmeriti i zatim prebaciti 3.4 g kalijum fosfata monobaznog, anhidrovanog u 1 L volumetrijsku bocu. Dodati oko 800 mL vode i mešati sve dok se ne rastvori. Podesiti pH vrednost do 3.0 ± 0.1 sa fosfornom kiselinom, zatim razblažiti do zapremine sa vodom.

Uzorak rastvarača (40:30:30 25 mM fosfatni pufer, pH 3: Acetonitril: Metanol)

[0048] Spojiti 400 mL 25 mM fosfatnog pufera, pH 3, 300 mL acetonitrila i 300 mL metanola i mešati. Dopustiti da se izjednači sa temperaturom sredine.

50:50 AcetonitrihMetanoI

[0049] Spojiti 500 mL acetonitrila i 500 mL metanola i mešati. Dopustiti da se izjednači sa temperaturom sredine.

Standardni rastvor

[0050] Tačno izmeriti približno 60 mg EFV referentnog standarda, 20 mg FTC referentnog standarda i 30 mg TDF referentnog standarda i prebaciti u 100 mL volumetrijsku bocu. Dodati približno 80 mL uzoračkog rastvarača (40: 30: 30) u bocu i mešati ili ultrazvučno obrađivati sve dok se ne rastvori. Razblažiti do zapremine sa uzoračkim rastvaračem (40:30:30) i dobro izmešati. Krajnja koncentracija svake komponente je približno 0.6 mg/mL EFV, 0.2 mg/mL FTC i 0.3 mg/mL TDF.

Rastvori za test prikadnosti sistema

Standard provere osetljivosti

[0051]Pripremiti 10 pg/mL FTU osnovnog rastvora tačnim merenjem približno 10 mg FTU autentične supstance u 100 mL volumetrijsku bocu. Dodati uzorak rastvarača (40: 30: 30) do približno 80% zapremine i mešati ili ultrazvučno obrađivati sve dok se ne rastvori. Razblažiti do zapremine sa uzorkom rastvarača (40: 30: 30) i dobro izmešati. Pipetirati 10 mL ovog rastvora u 100 mL volumetrijsku bocu. Razblažiti do zapremine sa uzorkom rastvarača (40: 30: 30) i dobro izmešati.

[0052]Pripremiti standard za proveru osetljivosti koji sadrži 0.2 mg/mL FTC i 0.2 ug/mL FTU (0.10% u odnosu na FTC). Tačno izmeriti 20 mg FTC u 100 mL volumetrijsku bocu. Primenom pipete klase A, prebaciti 2.0 mL FTU osnovnog rastvora u istu bocu. Dodati novu količinu uzoračkog rastvarača (40: 30: 30) u bocu i mešati ili ultrazvučno obraditi sve dok se ne rastvori. Razblažiti do zapremine sa uzorkom rastvarača (40: 30: 30) i dobro izmešati. Alternativno, 2.0 mL 10 pg/mL FTU osnovnog rastvora može biti dodato u standardi rastvor pre razblaženja do zapremine.

Pripema uzorka za EFV/ FTC/ TDF tablete

[0053]Jačina i sadržaj proizvoda razgradnje EFV/FTC/TDF tableta je određen analizom složenog rastvora pripremljenog od deset tableta.

[0054]Krajnja koncentracija svake komponente u uzoračkom rastvoru je približno 0.6 mg/mL EFV, 0.2 mg/mL FTC i 0.3 mg/mL TDF. a) Postaviti deset tableta u 1 L volumetrijsku bocu i dodati 400 mL 25 mM fosfatnog pufera, pH 3 u volumetrijsku bocu.

b) Izmešati snažnim mešanjem u trajanju od oko 75 minuta.

c) Dodati 50: 50 acetonitrila:metanola u bocu do približno 2 cm ispod oznake za zapreminu. d) Izjednačiti rastvor sa temperaturom sredine mešanjem u trajanju od jednog časa. Razblažiti

do zapremine sa 50: 50 acetonitrila:metanola. Dobro izmešati prevrtanjem boce ili mešanjem

sa magnetnom mešalicom.

e) Primenom 0.45 um filtera u obliku šrica, filtrirati približno 10 mL proizvoda iz koraka (d) za sledeće razblaženje. Odbaciti prvih 2 mL filtrata. f) Primenom pipete klase A, prebaciti 5.0 mL filtrata iz koraka (e) u 50 mL volumetrijsku bocu i razblažiti do zapremine sa uzorkom rastvarača (40: 30: 30). Dobro izmešati.

HROMATOGRAFIJA

[0055]1. Koristi se HPLC opremljena sa UV detektorom i sistemom za elektronsko prikupljanje podataka. 2. Koristi se HPLC kolona, 4.6 mm i.d. dužine 250 mm, koristi se materijal pakovan sa Cl2 reverznom fazom, 4 pm veličine čestica, 80 A veličina pora. 3. Pufer pokretne faze: Pripemiti 20 mM amonijum acetatnog pufera, pH 4.6; podesiti pH vrednost sa sirćetnom kiselinom prema potrebi. 4. Gradijent pokretne faze: eluirati sa puferom pokretne faze:acetonitrilom od 99:1 do 1:99 u toku 67 minuta.

5. Detekcija pika: UV na 262 nm

6. Zapremina inkjekcije: 10 pL.

[0056]Pod naznačenim hromatografskim uslovima, vremena zadržavanja FTC, TDF i EFV pikova su tipično 11, 33 i 50 minuta, redom.

REDOSLED INJEKCIJA

[0057]Injektirati uzorak rastvarača najmanje dva puta kao šlepu probu da bi se obezbedilo da je kolona ekvilibrisana i da bi se identifikovali bilo kakvi potencijalni artefakti pikova.

[0058JInjektirati standardni rastvor za proveru osetljivosti ili standardni rastvor koji sadrži približno 0.10% FTU da bi se izmerila osetljivost detekcije.

[0059]Injektirati pet kopija standardnog rastvora 1 (Rl), nakon čega sledi jedna injekcija standradnog rastvora 2 (R2). Izračunati teorijske podove i faktore asimetrije iz injekcija standardnog rastvora.

[0060]Za odeđivanje identiteta, jačine i proizvoda razgradnje, izvesti dvostruka injektiranja uzorka rastvora.

[0061]Svi uzorci rastvora moraju biti između injekcija standardnog rastvora. Generalno, ne preporučuje se više od deset injekcija uzorka rastvora između standardnih injekcija.

POGODNOST SISTEMA

Teorijski podovi i faktor asimetrije

[0062]Izračunati broj teorijskih podova (N) i faktore asimetrije (T) za EFV, FTC i TDF pikove iz hromatograna standardnog rastvora. Formule za određivanje N i T su određene u sadašnjoj farmakopeji SAD. Vrednosti ovih parametara moraju da se prilagode sledećim kriterijumima: N < 40,000 i 0.8 < T > 2.0.

Provera osetljivosti

[0063]Za proveru osetljivosti koristiće se FTU pik u standardu za proveru osetljivosti koji je prisutan na približno 0.10%. Izračunati procenat površine FTU pika sa odgovarajućim RRF (naveden u Tabeli 2) primenjen za standard provere osetljivosti primenom izračunavanja za procenat pojedinačnog proizvoda razgradnje. Uporediti ovaj rezultat sa teorijskim procentom FTU za standard provere osetljivosti kao što sledi:

[0064]Gde: FTUodreden= procenat površine FTU određen za standard provere osetljivosti ili standardni rastvor

FTUteorijski = teorijski procenat površine FTU za standard provere osetljivosti ili standardni rastvor

[0065]Osetljivost mora biti između 0.70-1.30.

PROCENA I IZRAČUNAVANJA

Identifikacija proizvoda razgradnje

[0066]Koristiti odgovarajuće detekcione parametre (kao što su prag pika, minimalna površina pika, itd.) da bi se omogućila detekcija pikova prisutnih na 0.05% ili manje. Identifikovati nečistoće i proizvode razgradnje EFV, FTC i TDF prisutnih u hromatogramima injekcija uzorka rastvora beleženjem relativnih vremena zadržavanja (RRT) zabeleženih sekundarnih pikova, ne uzimajući u obzir sve pikove koji nisu povezani sa uzorkom. Kvantitativno se određuju samo proizvodi razgradnje. Izračunati srednju vrednost rezultata iz svih injekcija uzorka rastvora do najbliže 0.01%. U slučajevima gde proizvod razgradnje nije detektovan ili je ispod praga spajanja u jednu injekciju i/ili uzorak, koristiti samo kvantitativno određene rezultate u izračunavanju (tj., ne tretirati kao vrednost nula).

[0067]RRTs i vrednosti faktora relativnog odgovora (RRF) potencijalnih nečistoća i proizvoda razgradnje za EFV su prikazani u Tabeli 1, i proizvodi razgradnje su prikazani masnim slovima. Nečistoće i proizvodi razgradnje za FTC su prikazani u Tabeli 2, i proizvodi razgradnje su prikazani masnim slovima. Nečistoće i proizvodi razgradnje za TDF su prikazani u Tabeli 3, i proizvodi razgradnje su prikazani masnim slovima.

[0068]Kako RRT može da varira, identitet nečistoća i proizvoda razgradnje može biti potvrđen upoređvanjem sa autentičnim supstancama (ili sa pikovima nečistoća i proizvoda razgradnje u referentnom standardu), prema potrebi.

Određivanja sadržaja proizvoda razgradnje

Kvantitativno određivanje FTC proizvoda razgradnje

[0069]Odrediti nivo svakog proizvoda razgradnje FTC koji je zabeležen u hromatogramima injekcija uzorka rastvora primenom sledeće formule:

Gde:

I = Površina pika proizvoda razgradnje

TPA = Ukupna površina pika (površina FTC i svih povezanih proizvoda razgradnje, isključujući nečistoće i artefakte), ispravljena za RRT

RRF = Faktor relativnog odgovora u vezi sa FTC

Kvantitativno određivanje TDF proizvoda razgradnje

[0070]Odrediti nivo svakog proizvoda razgradnje TDF zabeleženog u hromatogramima injekcija uzorka rastvora primenom sledeće formule:

Gde:

I = Površina pika proizvoda razgradnje ili nedodeljenog pika

TPA = ukupna površina pika (površina TDF glavnog pika, svih povezanih proizvoda razgradnje, i svih nedodeljenih pikova, isključujući nečistoće i artefakte), ispravljena za RRF

RRF = Faktor relativnog odgovora u vezi sa TDF

REZULTATI I IZVESTAJ

Sadržaj proizvoda razgradnje

[0071]Pojedinačno prikazati srednju vrednost rezultata za svaki proizvod razgradnje zabeležen na najbliže 0.01%. Zabeležiti ukupan sadržaj proizvoda razgradnje EFV. FTC i TDF redom do najbliže 0.1%, kao zbir prosečnih nivoa svih zabeleženih pikova proizvoda razgradnje. Za proizvode razgradnje nađene na nivoima manjim od 0.05%, zabeležiti njihove nivoe kao u tragovima i ne uključivati njihove nivoe u izračunavanje ukupnog sadržaja proizvoda razgradnje.

REFERENCE

[0072]

United States Pharmacopeia <621> Pharmacopeial Forum 26(4) 2000

Claims

1. Postupak naznačen time što sadrži suvu granulaciju kompozicije koja sadrži farmaceutski prihvatljiv inertni punilac, emtricitabin i tenofovir DF za proizvodnju suvih granula.

2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je sadržaj vode (Karl Fischer) suvih granula do oko 10 težinskih %.

3. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je zapreminska težina suvih granula od oko 0.1 do 1 g/mL.

4. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je geometrijska sredina prečnika granula od oko 50 do 800 mikrometara.

5. Postupak prema patentnom zahtevu 1, nazančen time što je inertni punilac farmaceutski prihvatljivo sredstvo za raspadanje.

6. Postupak prema patentnom zahtevu 5, naznačen time što je sredstvo za raspadanje kroskarmeloza natrijum ili krospovidon.

7. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je inerntni punilac farmaceutski prihvatljiv punilac.

8. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je inertni punilac farmaceutski prihvatljivo vezujuće sredstvo.

9. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je inertni punilac farmaceutski prihvatljiv lubrikant.

10. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što sadrži dodatni korak pripreme oblika jedinične doze koji sadrži suve granule.

11. Postupak prema patentnom zahtevu 10, naznačen time što je oblik jedinične doze tableta.

12.Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je količina emtricitabina i tenofovira DF veća od oko 70 težinskih % suvih granula.

13.Postupak prema patentnom zahtevu 12, naznačen time što je količina emtricitabina i tenofovira DF oko 77 težinskih % suvih granula.

14.Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je količina emtricitabina i tenofovira DF veća od oko 75 težinskih % suvih granula.

15.Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što kompozicija sadrži (približno u težinskim procentima) emtricitabin 30.6, tenofovir DF 46.0, mikrokristalnu celulozu 13.7, kroskarmeloza natrijum 7.3 i magnezijum stearat 2.2.

16.Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je LOD suvih granula oko 15%, oko 10% ili oko 5 težinskih %.

17.Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je LOD suvih granula manje od oko 3 težinskih %.

18.Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što se tečna voda ne kombinuje sa kompozicijom pre ili u toku granulacije.

19.Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što se tečna voda dodaje kompoziciji u količini od manje od oko 5 težinskih % kompozicije.

20.Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što granulacija sadrži agregaciju kompozicije i njeno usitnjavanje do željenih dimenzija.

21.Postupak prema patentnom zahtevu 20, naznačen time što se agregacija postiže pomoću hidrauličkog sabijanja ili sabijanja valjkom.

22. Postupak prema patentnom zahtevu 20, naznačen time što se granule prosejavaju da bi se dobile granule željenih dimenzija.

23. Postupak prema patentnom zahtevu 22, naznačen time što se granule zadržavaju pomoću 1.25 mm mreže.

24. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što granule sadrže manje od oko 15 težinskih % eutektičke smeše emtricitabina i tenofovira DF.

25. Postupak prema patentnom zahtevu 9, naznačen time što je lubrikant so alkalnog metala C8-C18 masne kiseline.

26. Postupak prema patentnom zahtevu 10, naznačen time što oblik doze prilikom prve komercijalne prodaje sadrži ne više od oko 3 težinska % mono-POC PMPA.

27. Postupak prema patentnom zahtevu 10, naznačen time što oblik doze prilikom prve komercijalne prodaje sadrži ne više od oko 0.5 težinskih % FTU.

28. Suva granulisana kompozicija naznačena time što sadrži više od oko 75 težinskih % emtricitabina i tenofovira DF, i koja sadrži manje od oko 15 težinskih % eutektičke smeše emtricitabina i tenofovira DF.

29. Kompozicija prema patentnom zahtevu 28, naznačena time što je bez eutektičke smeše.

30. Kompozicija prema patentnom zahtevu 28, naznačena time što prilikom prve komercijalne prodaje sadrži ne više od oko 3 težinskih % mono-POC PMPA.

31. Kompozicija prema patentnom zahtevu 28, naznačena time što prilikom prve komercijalne prodaje sadrži ne više od oko 0.5 težinskih % FTC.

32. Kompozicija prema patentnom zahtevu 28, naznačena time što je namenjena za primenu u postupku za antivirusnu terapiju koja sadrži primenu antivirusno efikasne količine kompozicije na pacijenta kod koga postoji potreba za tim.

33. Kompozicija prema patentnom zahtevu 28, naznačena time što je namenjena za primenu u postupku prema patentnom zahtevu 32 gde je antivirusna terapija anti-HIV terapija.