RS50824B - Novi indeno [2,1a]indeni i izoindol [2,1-a]indoli - Google Patents

Novi indeno [2,1a]indeni i izoindol [2,1-a]indoli

Info

Publication number
RS50824B
RS50824B RSP-2009/0329A RSP20090329A RS50824B RS 50824 B RS50824 B RS 50824B RS P20090329 A RSP20090329 A RS P20090329A RS 50824 B RS50824 B RS 50824B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
thia
indeno
dioxide
aza
indene
Prior art date
Application number
RSP-2009/0329A
Other languages
English (en)
Inventor
Venkata Satya Nirogi Ramakrishna
Vikas Shreekrishna Shirsath
Venkateswarlu Jasti
Rama Sastri Kambhampati
Nagaraj Kandikere Vishwottam
Original Assignee
Suven Life Sciences Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suven Life Sciences Limited filed Critical Suven Life Sciences Limited
Publication of RS50824B publication Critical patent/RS50824B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Derivat indeno[2,la]indena i izoindolo[2,l-a]indola opšte formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so/soli ili stereoizomer/stereoizomeri,naznačen time što: X može biti bilo koji od -CH2-, -CO-, -S- ili -S(O)1 ili 2; [----] predstavlja ili jednogubu ili dvogubu vezu;R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8 i R9 nezavisno predstavljaju vodonik, halogen, perhaloalkil, perhaloalkoksi, hidroksi, (C1-C3)alkil, (C3-C5)cikloalkil, (C1-C3)alkoksi, ciklo(C3-C5)alkoksi, aril, ariloksi, aralkil, aralkoksi, heterociklil, monoalkilamino, dialkilamino ili tioalkil;R11, R12, R13 i R14, nezavisno predstavljaju vodonik, halogen, okso, tio, perhaloalkil, perhaloalkoksi, hidroksi, tiol ili (C1-C3)alkil.Prijava sadrži još 12 patentnih zahteva.

Description

Oblast pronalaska
[0001]Predstavljeni pronalazak se odnosi na jedinjenje opšte formule (1), koja je kao što je dato u sledećem tekstu,
[0002]Jedinjenja formule (I) su korisna u lečenju različitih poremećaja koji obuhvataju 5-HT receptore (Serotonin) (međunarodna objava patenta WO 03/065046 A2), poželjno onih koji imaju diskriminatorni profil i snažan afinitet za određeni receptor. Posredovanje 5-ht6receptora je predloženo za lečenje različitih poremećaja CNS-a, hematoloških poremećaja, poremećaja ishrane, bolesti povezanih sa bolom, respiratornih bolesti, genito-urinarnih poremećaja, kardio-vaskularnih bolesti i kancera.
[0003]Ova jedinjenja se mogu formulisati u različite oblike doze, pri čemu bi se efikasna količina mogla primeniti na pacijenta kod koga postoji potreba za tim, bilo za dobijanje terapeutske ili dijagnostičke koristi.
[0004]Međunarodne patentne objave WO 2004/000205, WO 2004/000845, WO 2004/000849, WO 2004/055026 Al, WO 2004/048331 Al, WO 2004/048330 Al i WO 2004/048328 A2 (sve za Suven Life Sciences Limited) opisuju jedan deo stanja tehnike.
[0005]Međunarodna patentna objava WO 03/066056 Al navodi da bi antagonizam 5-HT6 receptora mogao da stimuliše rast neurona unutar centralnog nervnog sistema sisara. Sledeća međunarodna patenta objava WO03/065046 A2 navodi novu varijantu humanog 5-HT6 receptora, i navodi da je humani 5-HT6 receptor povezan sa hematološkim poremećajima, bolom, respiratornim bolestima, genito-urinarnim poremećajima, kardio-vaskularnim bolestima i kancerom.
Ciljevi pronalaska:
[0006]Jedan od značajnih ciljeva predstavljenog pronalaska je obezbediti jedinjenje Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so (soli), stereoizomer (stereoizomere),
gde X može biti jedan od -CH2-, -CO-, -S- ili -S(O), ili2;
[—] predstavlja ili jednogubu ili dvogubu vezu;
Ri, R2, R3, R4, R&, R7, Rsi R9nezavisno predstavljaju vodonik, halogen, perhaloalkil, perhaloalkoksi, hidroksi, (C,-C3)alkil, (C3-C5)cikloalkil, (CrC3)alkoksi, ciklo(C3-C5)alkoksi, aril, ariloksi, aralkil, aralkoksi, heterociklil, monoalkilamino, dialkilamino ili tioalkil;
Rn, R12, R13i Rh, nezavisno predstavljaju vodonik, halogen, okso, tio, perhaloalkil, perhaloalkoksi, hidroksi, tiol ili (C|-C3)alkil.
[0007]Sledeći cilj predstavljenog pronalaska je obezbediti jedinjenja formule (I) koja mogu biti agonisti, delimični agonisti ili antagonisti na 5-ht receptornim sub-tipovima.
Rezime pronalaska
[0008]Prema tome, predstavljeni pronalazak obezbeđuje derivate indeno[2,la]indena i izoindolo[2,l-a]indola, Formule (I), njihove soli i njihove stereoizomere, gde su X, R|, R2, R3, R4. Rć. R-7. Rs, Rq, Ri 1, R12, Rn i R14kao što je opisano u prethodnom tekstu.
[0009]Pronalazak takođe obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja sa formulom (I), farmaceutske kompozicije koja sadrži takva jedinjenja i postupak za proizvodnju leka. Ova jedinjenja su korisna u lečenju različitih poremećaja CNS-a, hematoloških poremećaja, poremaćaja ishrane, bolesti povezanih sa bolom, respiratornih bolesti, genito-urinarnih poremećaja, kardio-vaskularnih bolesti i kancera.
[0010]U daljem tekstu sledi delimični spisak jedinjenja koja pripadaju opštoj formuli
(I):
I] (R,S) 10-(l-metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid;
2] (R,S) 10-(1-Etilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid;
3] (R,S) 2-Metoksi-10-(l-metilpiroIidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden-5,5-dioksid;
4] (R,S) 2-Metoksi-10-(l-etilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid;
5] (R,S) l-Metoksi-10-(l-metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2.1-a]inden 5,5-dioksid;
6] (R,S) 2-Etoksi-10-(l-metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5.5-dioksid;
7] (R,S) 2-Etoksi-10-(l-etilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-aJinden 5,5-dioksid;
8] (R,S) 2-Izopropoksi-10-(l-metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid; 9] (R,S) 1 -Izopropoksi-10-( 1 -etilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1 -ajinden 5.5-dioksid; 10] (R,S) 2-Ciklopentiloksi-10-(l-metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden5,5-dioksid;
II] (R,S) 3-Metoksi-10-(l-metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid; 12] (R,S) 3-hloro-10-(l-metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid;
13] (R,S) 10-(l-metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid;
14] (R,S) 2-Metoksi-l l-(l-metilpirolidin-3-il)-6H-izoindoIo[2,l-a]indol;
15] (S) 10-(l-metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid;
16] (S) 10-(l-Etilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid;
17] (S) 2-Metoksi-10-( 1 -metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-'aza-indeno[2,1 -a]inden-5,5-đioksid; 18] (S) 2-Metoksi-10-(l-etilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid;
19] (S) l-Metoksi-10-(l-metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid;
20] (S) 2-Etoksi-10-(l-metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid;
21] (S) 2-Etoksi-10-(l-etilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5.5-dioksid;
22] (S) 2-Izopropoksi-10-(l-metilpiroIidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid; 23] (S) l-Izopropoksi-10-(l-etilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid; 24] (S) 2-Ciklopentiloksi-10-(l-metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5.5-dioksid;
25] (S) 3-Metoksi-10-(l-metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-aJinden 5.5-dioksid;
26] (S) 3-Hloro-10-(l-metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid;
27] (S) 10-(l-metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid;
28] (S) 2-Metoksi-l l-(l-metilpirolidin-3-il)-6H-izomdolof2,l-a]indol;
29] (R) 10-(l-metilpiroIidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-aJinden 5,5-dioksid;
30] (R) 10-(l-Etilpirolidin-3-iI)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid; 31] (R) 2-Metoksi-10-(l-metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden-5,5-dioksid; 32] (R) 2-Metoksi-10-(l-etilpirolidin-3-il)-5--tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid;
33] (R) l-Metoksi-10-(l-metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid;
34] (R) 2-Etoksi-10-(l-metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2.1-a]inden 5,5-dioksid;
35] (R) 2-Etoksi-10-(l-Etilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid;
36] (R) 2-Izopropoksi-10-(l-metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid; 37] (R) l-Izopropoksi-10-(l-Etilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid; 38] (R) 2-Ciklopentiloksi-10-(l-metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid;
39] (R) 3-Metoksi-10-(l-metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid;
40] (R) 3-hloro-10-(l-metilpirolidin-3-iI)-5-tia-4b-aza-indeno[2.1-a]inden 5,5-dioksid;
41] (R) 10-(l-metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid;
42] (R) 2-Metoksi-l l-(l-metilpirolidin-3-il)-6H-izoindolo[2.1-a]indol; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0011]Predstavljeni pronalazak se takođe odnosi na postupak za pripremu jedinjenja formule (I), koji obuhvata Šemu 1-ciklizaciju jedinjenja formule (U) dato u daljem tekstu, gde X može biti bilo koji od -CH?-, -CO-, -S- ili -S(O)]ili2;
[—j predstavlja ili jednogubu ili dvogubu vezu;
Ri, R2, R3, R4, Rć, R7, Rg i R9nezavisno predstavljaju vodonik, halogen, perhaloalkil, perhaloalkoksi, hidroksi, (C|-C3)alkil, (C3-Cs)cikloalkil, (C|-C3)alkoksi, ciklo(C3-C5)alkoksi; aril, ariloksi, aralkil, aralkoksi, heterociklil, monoalkilamino, dialkilamino ili tioalkil;
Rn, R12, R13i R14, nezavisno predstavljaju vodonik, halogen, okso, tio, perhaloalkil, perhaloalkoksi, hidroksi, tiol ili (Ci-C3)alkil;
Dok je bilo koja od R5ili Riogrupe atom halogena kao što je bromo, hloro ili jodo, a druga je vodonik; kod primene Pd (0) ili Pd (II) derivata kao katalizatora, na primer tetrakis trifenilfosfin paladijuma, (Bis-tri-o-tolilfosfin) paladijuma i izborno može biti potrebna baza.
[0012]Postupak prema predstavljenom pronalasku može takođe izborno da obuhvata jedan ili više od sledećih koraka koji mogu biti dodatno potrebni za dobijanje jedinjenja formule (I): 1. pretvaranje racemskog jedinjenja formule(I)u značajno čisti optički aktivni oblik; ili
2. pretvaranje jednog jedinjenja formule (I) u drugo jedinjenje; ili
3. uklanjanje svih zaštitnih grupa; ili
4. formiranje njegove farmaceutski prihvatljive soli ili proleka.
[0013]Predstavljeni pronalazak se dalje odnosi na farmaceutski prihvatljivu kompoziciju koja sadrži najmanje jedno jedinjenje formule(I)kao što je definisano u prethodno navedenoj tački (i) ili patentnom zahtevu 1, u efikasnoj količini zajedno sa pogodnim farmaceutski prihvatljivim adjuvantom.
[0014]Predstavljeni pronalazak se takođe odnosi na primenu jednog ili više jedinjenja defmisanih u prethodnom tekstu ili kompozicije koja ga sadrži za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju bolesti povezanih sa CNS-om, ishranom, gastro-intestinalnim traktom, krvlju, bolom, disanjem, genito-urinarnim traktom, karđio-vaskularnim sistemom i kancerom, u koje je uključeno pogrešno funkcionisanje 5-hidroksitriptamin receptora.
[0015]Predstavljeni pronalazak se takođe odnosi na lekove i njihovu proizvodnju u različitim oblicima doze, koji sadrže najmanje jedno jedinjenje formule (I).
[0016]Poremećaji CNS-a u koje su uključeni 5-ht receptori i oni koji bi se mogli lečiti primenom jedinjenja ovog pronalaska obuhvataju psihozu, parafreniju, anksioznost, depresiju, maniju, šizofreniju, šizofreniformne poremećaje; migrenozne glavobolje, zavisnost od lekova, konvulzivne poremećaje, poremećaje ličnosti, hipertenziju, autizam, post-traumatski stresni sindrom, alkoholizam, napade panike, opsesivno-kompulzivne poremećaje, hronobiološke abnormalitete i cirkadijalni ritam, kognitivne poremećaje pamćenja npr. Alzheimer-ovu bolest i opadanje kognitivnih funkcija starenjem, ADHD (poremaćaj oštećenja pažnje/sindrom hiperaktivnosti), amilotrofnu lateralnu sklerozu, apstinenciju kod zloupotrebe narkotika kao što je kokain, etanol, nikotin i benzodiazepini, napade panike, i takođe poremećaje povezane sa povredom kičme i/ili povredom glave kao što su hidrocefalus i takođe blago pogoršanje kognitivnih funkcija i druge neurodegenerativne poremećaje kao što su Alzheimer-ova bolest, Parkinsonizam i Huntington-ova horea.
[0017]GI (gastrointestinalni) poremećaji u koje je uključen 5-ht receptor i takvi poremećaji koji bi se mogli lečiti primenom jedinjenja ovog pronalaska obuhvataju IBS (sindrom iritanbilnog creva) ili povraćanje uzrokovano hemoterapijom.
[0018]Za ponašanje ishrane rečeno je da je modulirano preko 5-ht receptora i jedinjenja ovog pronalaska se mogu koristiti za smanjenje morbiditeta i mortaliteta povezanih sa prekomernom telesnom težinom.
Detaljan opis pronalaska
[0019]Pogodne grupe predstavljene supstituentima kao što su Ri, R2, R3, R4, R5. R6, R7, Rg, R9, Rio, R11, R12, R13i Ri4, uvek kada je primenljivo, mogu biti izabrane od sledećih: halogen kao što su fluor, hlor, brom ili jod; perhaloalkil naročito perhalo(C|-C3)alkil kao što su fluorometil, difluorometil, trifluorometil, trifluoroetil, fluoroetil, difluoroetil i slično; supstituisana ili nesupstituisana (C|-C3)alkil grupa, kao što su metil, etil, 2-hloroprop-l-il, izo-propil i slično; ciklo(Cj-C5)alkil grupa kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil. cikloalkil grupa može biti supstituisana; (Ci-C^alkoksi kao stoje metoksi, etoksi, propiloksi; ciklo(C3-C5) alkoksi grupa kao što su ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, cikloalkoksi grupa može biti supstituisana; aril grupa kao što je fenil ili naftil, aril grupa može biti supstituisana; ariloksi grupa kao što je feniloksi ili naftiloksi. ariloksi grupa može biti supstituisana; aralkil grupa kao što je benzil. fenetil, C6H5CH2CH2CH2, naftilmetil i slično, aralkil grupa može biti supstituisana i supstituisani aralkil je grupa kao što je CH3C6H4CH2, Hal-C6H4CH2, CH3OC6H4CH2, CH3OC6H4CH2CH2i slično; aralkoksi grupa kao što je benziloksi, fenetiloksi, naftilmetiloksi, fenilpropiloksi i slično, aralkoksi grupa može biti supstituisana; heterociklil grupe kao što su aziridinil, pirolidinil, morfolinil, piperidinil; piperazinil i slično, heterociklil grupa može biti supstituisana; (C|-C3)monoalkilamino grupa kao što su CH3NH, C2H5NH, C3H7NH i slično, koja može biti supstituisana, (Ci-C3)dialkilamino grupa kao stoje N(CH3)2, CH3(C2H5)N i slično, koja može biti supstituisana; tio(C|-C3)alkil koji može biti supstituisan.
[0020] Stereoizomeri po pravilu generalno se dobijaju kao racemati koji mogu biti odvojeni u optički aktivne izomere na način koji je sam po sebi poznat. U slučaju da jedinjenja opšte formule (I) imaju asimetrični atom ugljenika, predstavljeni pronalazak se odnosi na R-izomer, S-izomer i R,S- smeše i u slučaju određenog broja asimetričnih atoma ugljenika, diastereomerni oblici i pronalazak se odnose na svaki od ovih stereoizomernih oblika i na njihove smeše uključujući racemate. Ona jedinjenja opšte formule (I) koja imaju asimetrični ugljenik i po pravilu se dobijaju kao racemati mogu biti međusobno odvojena pomoću uobičajenih postupaka, ili bilo koji dati izomer može biti dobijen stereospecifičnom ili asimetričnom sintezom. Međutim, takođe je moguće koristiti optički aktivno jedinjenje od početka, pri čemu se tada dobija odgovarajuće optički aktivno naše diastereomerno jedinjenje kao krajnje jedinjenje.
(0021] Stereoizomeri jedinjenja opšte formule (I) mogu se pripremiti na jedan ili više načina predstavljenih u daljem tekstu:
i) Jedan ili više reagenasa mogu se koristiti u njihovom optički aktivnom obliku.
ii) Optički čist katalizator ili hiralni Ugandi zajedno sa metalnim katalizatorom mogu se koristiti u postupku redukcije. Metalni katalizatori se mogu koristiti u postupku redukcije. Metalni katalizator može biti rodijum, rutenijum, indijum i slično. Hiralni ligandi mogu poželjno biti hiralni fosfini (Principles of Asvmmetric svnthesis, J. E. Baldwin Ed., Tetrahedron series, 14, 311 -316).
iii) Smeša stereoizomera može biti razložena uobičajenim postupcima kao što je formiranje diastereomernih soli sa hiralnim kiselinama ili hiralnim aminima, ili hiralnim amino alkoholima, hiralnim aminokiselinama. Dobijena smeša diastereomera zatim može biti odvojena pomoću postupaka kao što su frakciona kristalizacija, hromatografija i slično, nakon čega zatim sledi dodatni korak izolacije optički aktivnog proizvoda hidrolizom ili neutralizacijom derivata (Jacques et. al., "Enantiomers, Racemates and Resolution", Wiley Interscience; 1981). Hiralne kiseline koje se mogu koristiti mogu biti vinska kiselina, bademova kiselina, mlečna kiselina, kamforsulfonska kiselina, aminokiseline i slično. Hiralne baze koje se mogu koristiti mogu biti alkaloidi kinina, brucin ili jedinjenje koje sadrži baznu amino grupu kao što je lizin, arginin i slično.
iv) Smeša stereoizomera može biti razložena uobičajenim postupcima kao što su mikrobijano razlaganje, razdvajanje diastereomernih soli formiranih sa hiralnim kiselinama ili hiralnim bazama.
[0022] Pogodne farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli jedinjenja formule (I) mogu biti pripremljene. Ne-toksične kisele adicione soli obuhvataju one koje imaju farmakološki prihvatljive anjone, kao što su hlorid, bromid, jodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, acetat, laktat, citrat, kiseli citrat, tartrat, bitartrat, sukcinat, maleat, fumarat, glukonat, saharat, benzoat, metansulfonat, etansulfonat, benzolsulfonat, p-toluensulfonat, palmoat i oksalat. Farmaceutski prihvatljive soli koje formiraju deo ovog pronalaska su namenjene da definišu, ali bez ograničenja na, prethodni spisak.
[0023] Pored toga, farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja opšte formule (I) mogu se dobiti pretvaranjem derivata koji imaju tercijarne amino grupe u odgovarajuće kvaternarne amonijum soli u postupcima koji su poznati u literaturi primenom kvaternizujućih sredstava. Moguća sredstva za kvaternizaciju su, na primer, alkil halogenidi kao što su metil jodid, etil bromid i n-propil hlorid, uključujući arilalkil halogenide kao što je benzil hlorid ili 2-feniletil bromid.
[0024] Farmaceutski prihvatljive soli koje formiraju deo ovog pronalaska mogu biti pripremljene tretmanom jedinjenja formule (I) sa 1-6 ekvivalenata kiseline navedene kao u prethodnom tekstu u rastvaračima kao što su voda, alkoholi, etri, etil acetat, dioksan, DMF ili niži alkil keton kao što je aceton, ili njihove smeše.
[0025] Pored toga, izuzetne soli mogu biti formirane kao intermedijeri u toku prečišćavanja, pripreme drugih soli, ili identifikacije i karakterizacije jedinjenja formule (I) ili intermedi jera uključenih u pripremu jedinjenja formule (I).
[0026] Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (1) mogu da postoje kao rastvori, kao što su sa vodom, metanolom, etanolom, dimetilformamidom. etil acetatom i slično. Izvor takvog rastvora može biti iz rastvarača kristalizacije, koji je prisutan kod pripreme ili kristalizacije rstvarača, ili koji je sporedan u odnosu na taj rastvarač. [0027J Može postojati potreba za pripremom radioaktivno obeleženih jedinjenja povezanih sa opštom strukturom (I). Pogodni izotopi koji se mogu pripremiti ugradnjom izotopa vodonika, ugljenika, azota. kiseonika, fosfora, fluora, hlora. joda, broma i mTehnecijum, čiji su primeri predstavljenisa2H,<3>H, "C,,<3>C,,<4>C,<l3>N,<l5>N, ,50, l8F, "<m>Tc,<3I>P, S,<123>I i<12:>>I. Ova jedinjenja koja sadrže prethodno navedene izotope i/ili druge izotope drugih atoma su unutar obima ovog pronalaska. Izotopski obeležena jedinjenja predstavljenog jedinjenja su popularna u testovima tkivne distribucije leka i/ili supstrata i testovima zauzetosti ciljnih mesta. Na primer, izotopski obeležena jedinjenja su naročito korisna u SPECT (jednofbtonska emisiona kompjuterizovana tomografija) i u PET (pozitronska emisiona tomografija). |0028] Sledeći aspekt predstavljenog pronalaska sadrži farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži najmanje jedno od jedinjenja opšte formule (I) kao stoje ranije đefinisano. bilo u čistom ili nečistom obliku koji formira aktivni sastojak, zajedno sa farmaceutski korišćenim nosačima, pomoćnim sredstvima i slično.
[0029] Efikasna količina jedinjenja opšte formule (I), ili njihovih derivata kao što je đefinisano u prethodnom tekstu može se koristiti za proizvodnju leka, zajedno sa uobičajenim farmaceutskim pomoćnim sredstvima, nosačima i aditivima. "Terapeutski efikasna količina" je definisana kao 'količina jedinjenja prema predstavljenom pronalasku koja (i) leči ili sprečava određenu bolest, stanje ili poremećaj, (ii) ublažava, popravlja ili eliminiše jedan ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja, ili (iii) sprečava ili odlaže početak jednog ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja koji su ovde opisani'.
[0030] Takva terapija obuhvata višestruke izbore: na primer, primenu dva kompatibilna jedinjenja istovremeno u obliku jedne doze ili primenom svakog jedinjenja pojedinačno u posebnoj dozi; ili ako je potebno u istom vremenskom intervalu ili odvojeno u cilju maksimiziranja korisnog efekta ili minimizovanja potencijalnih sporednih efekata lekova prema pozntim principima farmakologije.
[0031] Izraz "farmaceutski prihvatljiv" označava da supstanca ili kompozicija mora biti kompatibilna hemijski i/ili toksikološki, sa drugim sastojcima sadržanih u formulaciji, i/ili sisarom koji se njome tretira.
[0032] Termini "tretman", "tretiranje" ili "lečenje" obuhvataju sva značenja kao što su preventivno, profilaktičko i palijativno.
|0033] Farmaceutske kompozicije predstavljenog pronalaska mogu biti formulisane na uobičajeni način primenom jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Na taj način, aktivna jedinjenja pronalaska mogu biti formulisana za oralnu, bukalnu, intranazalnu, parentalnu (npr., intravenoznu, intramuskularnu ili subkutanu) ili rektalnu primenu ili formirane kao pogodne za primenu inhalacijom ili insuflacijom.
[0034] Farmaceutske kompozicije kao i formulisani lekovi pripremljeni prema predstavljenom pronalasku mogu pored najmanje jednog jedinjenja formule (I), izborno u obliku jednog od njegovih stereoizomera, poželjno enantiomera ili diastereomera, njegovih racemata ili u obliku smeše najmanje dva njegova stereoizomera, poželjno enantiomera ili diastereomera, u bilo kom odnosu mešanja, ili odgovarajuće fiziološki prihvatljive soli ili odgovarajućeg rastvora, da sadrže dodatne uobičajene pomoćne supstance poznate stručnjacima iz date oblasti tehnike, kao što su nosači, punioci, rastvarači, razblaživači, boje. sredstva za omotače, matriksna sredstva i/ili vezujuća sredstva. Kao što je takođe poznato stručnjacima iz date oblasti tehnike, izbor pomoćnih supstanci i njihove količine koje će se koristiti zavise od namenjen načina primene, npr., oralna, rektalna, intravenozna, intraperitonealna, intramuskularna, intranazalna, bukalna ili topikalna primena. (0035] Doza aktivnih jedinjenja može da varira u zavisnosti od faktora kao što su način primene, starost i telesna težina pacijenta, priroda i težina bolesti koja će se lečiti i sličnih faktora. Prema tome, svako pozivanje ovde na farmakološki efikasnu količinu jedinjenja opšte formule (I) odnosi se na prethodno navedene faktore. Predložena doza aktivnih jedinjenja ovog pronalaska, bilo za oralnu, parenteralnu, nazalnu ili bukalnu primenu, za prosečnog odraslog čoveka, za lečenje stanja navedenih u prethodnom tekstu, je 0.1 do 200 mg aktivnog sastojka po jedinici doze koja bi se mogla primenjivati, na primer, 1 do 4 puta na dan. (0036] Lekovi pogodni za parenteralnu, topikalnu ili inhalatornu primenu mogu poželjno biti izabrani iz grupe koju čine rastvori, suspenzije, suvi preparati koji se jednostavno mogu rekonstituisati i takođe sprejevi.
[0037] Pogodni lekovi, npr., lekovi za oralnu ili perkutanu primenu mogu oslobađati sulfonamidna jedinjenja opšte formule (1) na odloženi način, pri čemu je priprema ovih lekova sa odloženim oslobađanjem generalno poznata stručnjacima iz date oblasti tehnike.
[0038] Lekovi pogodni za oralnu primenu su na primer, tablete, šećerom obložene pilule, kapsule ili višečestični sistemi, kao što su granule ili pelete, izborno presovane u
tablete, napunjene u kapsule ili supendovane u pogodnoj tečnosti, rastvorima ili suspenzijama. Takve farmaceutske kompozicije mogu imati inertne punioce kao što su vezujuća sredstva (npr., preželatinizirani kukuruzni škrob, polivinilpirolidon ili hidroksipropil metilceluloza); punioci (npr., laktoza, mikrokristalna celuloza ili kalcij um fosfat); lubrikanti (npr., magnezijum stearat, talk ili silicijum dioksid); sredstva za raspadanje (npr., škrob od krompira ili natrijum škrob glikolat); ili sredstva za vlaženje (npr.. natrijum lauril sulfat). Tablete mogu biti obložene pomoću postupaka koji su dobro poznati u tehnici. Tečni preparati za oralnu primenu mogu imati oblik, na primer, rastvora, sirupa ili suspenzija, ili mogu biti predstavljeni kao suvi proizvod za sastavljanje sa vodom ili drugim pogodnim nosačem pre primene. Takvi tečni preparati mogu biti pripremljeni na uobičajene načine sa farmaceutski prihvatljivim aditivima kao što su suspendujuća sredstva (npr., sorbitol sirup, metil celuloza ili hidrogenisane jestive masti); sredstva za emulgovanje (npr., lecitin ili akacija); ne-vodeni nosači (npr., bademovo ulje, uljani estri ili etil alkohol); i konzervansi (npr., metil ili propil p-hidroksibenzoati ili sorbinska kiselina).
[0039] Za bukalnu primenu, kompozicija može imati oblik tableta ili lozengi formulisanih na uobičajeni način.
[0040] Aktivna jedinjenja prema pronalasku mogu biti formulisana za parenteralnu primenu injekcijom, uključujući primenu uobičajenih tehnika kateterizacije ili infuzije. Formulacije za injekciju mogu biti predstavljene u obliku jedinične doze, npr., u ampulama ili u kontejnerima za višestruke doze, sa dodatim konzervansom. Kompozicije mogu imati takve oblike kao što su suspenzije, rastvori ili emulzije u uljastim ili vodenim nosačima, i mogu da sadrže sredstva za formulaciju kao što su suspendujuća, stabilizujuća i/ili dispergujuća sredstva. Alternativno, aktivni sastojak može biti u obliku praška za rekonstituciju sa pogodnim nosačem, npr., sterilnom vodom bez pirogena. pre primene.
[0041] Aktivna jedinjenja prema pronalasku takođe mogu biti formulisana u rektalne kompozicije kao što su supozitorije ili klizme, npr., koji sadrže uobičajene baze za supozitorije kao što su kakao puter ili drugi gliceridi.
[0042] Za intranazalnu primenu ili primenu inhalacijom, aktivna jedinjenja prema pronalasku se uobičajeno primenjuju u obliku aerosol spreja iz kontejnera pod pritiskom ili nebulizatora, ili iz kapsule primenom inhalatora ili insuflatora. U slučaju aerosola pod pritiskom, pogodan propelant, npr., dihlorodifluorometan, trihlorofluorometan, dihlorotetrafluoroetan, ugljen dioksid ili drugi pogodan gas i jedinica doze mogu biti određeni obezbeđivanjem ventila za ispuštanje odmerene količine. Lek za kontejner pod pritiskom ili nebulizator može da sadrži rastvor ili suspenziju aktivnog jedinjenja, dok bi za kapsulu on poželjno trebalo da bude u obliku praška. Kapsule i kertridži (napravljeni, na primer, od želatina) za primenu u inhalatoru ili insuflatoru mogu biti formulisane tako da sadrže mešavinu u prašku jedinjenja prema pronalasku i pogodnu bazu u prašku kao stoje laktoza ili škrob.
[0043] Aerosol formulacije za lečenje stanja navedenih u prethodnom tekstu (npr., migrene) kod prosečnog odraslog čoveka su poželjno uređene tako da svaka odmerena doza ili "puf aerosola sadrži 20 mg do 1000 mg jedinjenja prema pronalasku. Ukupna dnevna doza sa aerosolom biće unutar opsega od 100 mg do 10 mg. Primena može biti nekoliko puta na dan. na primer 2, 3, 4 ili 8 puta, dajući na primer, 1, 2 ili 3 doze svaki put.
[0044] Pogodni oblici sa odloženim oslobađanjem, kao i materijali i postupci za njihovu pripremu, poznati su stručnjacima iz date oblasti tehnike, npr. iz "Modified-Release Drug Deliverv Technologv", Rathbone, M. J. Hadgraft, J. and Roberts, M. S. (Eds.), Marcel Dekker, Inc., New York (2002); "Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology", Wise, D.L. (Ed.), Marcel Dekker, Inc. New York, (2000);"Controlled Drug Delivery", Vol. I, Basic Concepts, Bruck, S.D. (Ed.), CRC Press Inc., Boca Raton (1983) and from Takada, K. and Yoshikawa, H., "Oral Drug deliverv", Enciklopedia of Controlled Drug Delivery, Matiovvitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., New York (1999). Vol. 2, 728-742; Fix. J., "Oral drug delivery, small intestine and colon", Encylopedia of Controlled Drug Delivery, Matiovvitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., Nevv York (1 999), Vol. 2, 698. Odgovarajući opisi su ovde obuhvaćeni referencama i deo su ovog opisa.
[0045]Lek prema predstavljenom pronalasku može takođe imati najmanje jedan gastrorezistentni omotač, koji se rastvara u funkciji pH vrednosti. Zbog ovog omotača, lek može proći kroz želudac nerastvoren i jedinjenja opšte formule I se samo oslobađaju u intestinalnom traktu. Gastrorezistentni omotač se poželjno rastvara na pH vrednosti od između 5 i 7. Pogodni materijali i postupci za pripremu gastrorezistentnih omotača su takođe poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike. Tipično, farmaceutske kompozicije i lekovi sadrže 1 do 60 tež.% jednog ili više derivata sulfonamida opšte formule (1) i 40 do 99 tež.% jednog ili više inertnih punilaca. [0046JPriprema odgovarajućih farmaceutskih kompozicija kao i formulisanih lekova se može izvesti uobičajenim postupcima koji su poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike, npr., iz "Pharmaceutics: the Science of Dosage Forms", Second Edition, Aulton, M.E. (Ed.) Churchill Livingstone, Edinburgh (2002); "Enciklopedia of Pharmaceutical Technology", Second Edition, Svvarbrick, J. and BoyIan J.C. (Eds.), Marcel Dekker, Inc. Nevv York (2002); "Modem Pharmaceutics", Fourth Edition, Banker G.S. and Rhodes C.T. (Eds.) Marcel Dekker, Inc. Nevv York 2002; and "The Theory and Practice of Industrial Pharmacv", Lachman L., Lieberman H. and Kanig J. (Eds.), Lea & Febiger, Philadelphia (1986). Odgovarajući opisi iz literature su obuhvaćeni referencama i deo su ovog opisa.
[0047]U ilustrativne svrhe, reakcione šeme koje su ovde prikazane daju potencijalne načine za sintezu jedinjenja prema predstavljenom pronalasku kao i ključne intermedijere. Za detaljniji opis pojedinačnih reakcionih koraka, videti deo sa Primerima. ]0048]Stručnjacima iz date oblasti tehnike će biti jasno da se drugi sintetički načini mogu koristiti za sintezu jedinjenja prema pronalasku. Iako su specifični početni materijali i reagensi prikazani u šemama i razmatrani u daljem tekstu, drugi početni materijali i reagensi lako mogu biti supstituisani da bi se obezbedio niz različitih derivata i/ili reakcionih uslova. Pored toga, mnoga od jedinjenja pripremljenih pomoću postupaka opisanih u daljem tekstu mogu biti dalje modifikovana u svetlu ovog opisa primenom uobičajene hernije koja je dobro poznata stručnjacima iz date oblasti tehnike.
[0049]Sledeći opis ilustruje postupak za pripremu različito supstituisanih jedinjenja opšte formule (I), prema postupcima koji su ovde opisani. Dodatni primeri vezivanja za receptor i biološke procene obezbeđeni su samo radi ilustracije i prema tome ne bi ih trebalo tumačiti tako da ograničavaju obim pronalaska. [0050JKomercijalni reagensi su korišćeni bez dodatnog prečišćavanja. Sobna temperatura se odnosi na 25 - 30°C. Tačke topljenja su neispravljene. IR spektar je uzet korišćenjem KBr i u čvrstom stanju. Osim ukoliko nije naznačeno drugačije, svi maseni spektri su izvedeni primenom ESI uslova. IH NMR spektri su beleženi na 400 MHz na Bruker instrumentu. Deuterisani hloroform (99.8% D) je korišćen kao rastvarač. TMS je korišćen kao interni referentni standard. Vrednosti hemijskog pomeranja su izražene u delovima na milion (5)-vrednostima. Sledeće skraćenice su korišćene za višestruke NMR signale: s = singlet, bs = široki singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, qui = kvintet, h = heptet, dd = dvostruki dublet, dt = dvostruki triplet, tt = triplet tripleta, m = multiplet. NMR, mase su ispravljane za osnovne pikove. Specifične rotacije su merene na sobnoj temperaturi primenom natrijum D (589 nm). Hromatografija se odnosi na hromatografiju na koloni koja se izvodi primenom silika gela sa 60 - 120 okaca i obavlja se pod pritiskom azota („flash" hromatografija).
Primer - 1: (R,S) 10-(l-metilpiroIidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-
dioksid:
[0051]
[0052]Mešani rastvor l-benzolsulfonil-3-(l-metilpirolidin-3-il)-lH-indola (0.286 mola) sipan je u posudu od 100 mL sa okruglim dnom i sa 3 grlića, zajedno sa N,N-dimetil acetamidom (40 mL), kalijum acetatom (0.286 mola, 0.281 g) i dihloro bis(tri-o-tolilfosfin) paladijumom (0.0143 mola, 0.0126 g). Reakciona smeša je održavana pod atmosferom azota i zagrevana je do 160°C uz mešanje od 16 časova. Posle završetka reakcije, višak dimetil acetamida je izdestilovan pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela primenom 20% metanola u etil acetatu kao eluenta. Krajnje željeno jedinjenje opšte formule (1) može biti dalje prečišćeno pripremom njegovih kiselih adicionih soli. IR spektar (cm-1): 2940.65, 1325.79, 1181.79, 583.29; Masa (m/z): 339 (M+H)<4>;<!>H-NMR (ppm): 2.20 - 2.25 (IH, m), 2.33 -2.37 (IH, m), 2.50 (3H, s), 2.83 - 2.97 (4H, m), 4.02 - 4.07 (IH, m), 7.250 - 7.253 (1 H, m), 7.38 - 7.48 (2H, m). 7.670 - 7.672 (1 H, m), 7.70 - 7.72 (1 H, d), 7.83 - 7.89 (2H, d), 8.05 - 8.07 (IH, d), opseg topljenja(°C): 167.8-173.1
Primer - 2: (R,S) 10-(l-Etilpiroliđin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid:
(0053]
]0054]Primenom uglavnom opšteg postupka opisanog u primeru 1 i nekih nekritičnih varijacija, pripremljen je prethodni derivat. IR spektar (cm-1): 2924.70, 1334.60, 1180.99, 582.08; Masa (m/z): 353 (M+H)<+>; 'H -NMR (ppm): 1.28 (3H, s), 1.32 - 1.36 (1 H, m), 2.25 (1 H, m), 2.36 - 2.39 (1 H, m), 2.75 (1 H, m), 2.96 - 3.01 (1 H, m), 3.45 (3H, m), 4.05 - 4.09 (1 H, m), 7.23 (IH, m), 7.36 - 7.40 (1 H, m), 7.46 - 7.50 (1 H, t), 7.65 - 7.73 (2H, m). 7.83 - 7.86 (2H, t), 8.12 - 8.13 (IH, d); opseg topljenja (°C): 97.7 - 106.8
Primer- 3:(R,S)2-Metoksi-10-(l-metiIpirolidin-3-il)-5-tia-4b-azaindeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid:
[0055]
[0056]Primenom uglavnom opšteg postupka opisanog u primeru 1 i nekih nekritičnih varijacija, pripremljen je prethodni derivat. IR spektar (cm-1): 2796.60, 1325.04, 1165.97, 580.47; Masa (m/z): 369 (M+H)<+>; 'H-NMR (ppm): 2.16 - 2.21 (IH, m), 2.32 - 2.35 (IH, m), 2.48 (3H, s), 2.75 - 2.77 (1 H, q), 2.82 - 2.87 (1 H, t), 2.93 - 2.97 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.97 - 4.01 (IH, m), 6.98 - 7.01 (1 H, dd), 7.44-7.48 (2H, m), 7.58 - 7.61 (1 H, d), 7.63 - 7.67 (IH. m), 7.81 - 7.83 (1 H, d), 8.01 - 8.03 (1 H, d); opseg topljenja (°C): 132.3 - 143.5.
Primer - 4: (R,S) 2-Metoksi-10-(l-etilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-azaindeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid:
[0057J
[0058]Primenom uglavnom opšteg postupka opisanog u primeru 1 i nekih nekritičnih varijacija, pripremljen je prethodno navedeni derivat. IR spektar (cm-1): 2967.25, 1332.38, 1178.78, 580.50; Masa (m/z): 383 (M+H)<+>; 'H-NMR (ppm): 1.12 - 1.16 (3H. t). 1.97 (1 H, m), 2.21 (1 H, m), 2.35 - 2.37 (IH, m), 2.71 - 2.72 (3H, m), 3.00 - 3.02 (2H, q), 3.87 (3H, s). 4.03 - 4.05 (1 H, m), 6.69 - 7.01 ( 1 H, dd), 7.44 - 7.48 (2H, m), 7.59 - 7.61 (IH, d), 7.63 - 7.66 (1 H, m), 7.81 - 7.83 (1 H, d), 8.06 - 8.08 (IH, d); opseg topljenja (°C): 98.8 108.8 (nije jasno).
Primer - 5: (R,S) l-Metoksi-10-(l-metilpiroIidin-3-il)-5-tia-4b-azaindeno[2,l-ajinden 5,5-dioksid:
[0059)
[0060]Primenom uglavnom opšteg postupka opisanog u primeru 1 i nekih nekritičnih varijacija, pripremljen je prethodno navedeni derivat. IR spektar (cm-1): 2938.51, 1330.88, 1182.16, 582.69; Mass (m/z): 369 (M+H)<+>; 'H -NMR (ppm): 2.20 - 2.23 (IH, m), 2.33 - 2.35 (IH, m), 2.51 (3H, s), 2.78 - 2.81 (1 H, m), 2.87 - 2.92 (1 H, t), 3.01 - 3.05 (2H, m), 3.96 (3H, s), 4.32 - 4.36 (1 H, m), 6.67 - 6.69 (1 H. dd), 7.28 - 7.34 (2H, m), 7.43 - 7.47 (1 H, t), 7.63 - 7.67 (IH, t), 7.80-7.82 (IH, d), 8.25 - 8.27(1 H, d); opseg topljenja (°C): 117.1 -124. 1.
Primer - 6: (R,S) 2-Etoksi-10-(l-metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-azaindeno[2,l-ajinden 5,5-dioksid
[0061|
[0062]Primenom uglavnom opšteg postupka opisanog u primeru 1 i nekih nekritičnih varijacija, pripremljen je prethodno navedeni derivat. IR spektar (cm-1): 2922.71, 1329.37, 1175.85, 559.38; Masa (m/z): 383 (M+H)<+>; 'H-NMR (ppm): 1.42 - 1.47 (3H , t), 2.18 - 2.22 (1 H, m), 2.32 - 2.43 (IH, m), 2.49 (3H, s), 2.77 - 2.79 (IH, m), 2.86 - 2.88 (1 R m), 2.92 - 2.95 (2H, m), 3.89-3.99 (IH, m), 4.06-4.11 (2H, q), 6.98 - 7.01 (l H. dd), 7.44-7.48 (2H, m). 7.57 - 7.60 (1 H, d), 7.62-7.66 (1 H, t), 7.80 - 7.83 (IH, m). 8.01 - 8.03 (1 H, m); opseg topljenja (°C): 115.9-118.9.
Primer7:(R,S) 2-Etoksi-lU-(l-etilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,la[inden
5,5-dioksid:
[0063J
[0064}Primenom uglavnom opšteg postupka opisanog u primeru 1 i nekih nekritičnih varijacija, pripremljen je prethodno navedeni derivat. IR spektar (cm-1): 2966.41. 1328.87, 1179.74, 559.05; Masa (m/z): 397 (M+H)<+>; 'H-NMR (ppm): 1.17 - 1.21 (3H, t), 1.44 - 1.47
(3H , t), 2.18 - 2.19 (IH, m), 2.32 - 2.38 (IH, m), 2.59-2.68 (2H, m), 2.74 - 2.80 (1 H, m), 2.88 - 2.90 (IH, t), 2.95 - 2.99 (2H, m), 4.06 - 4.11 (3H, m), 6.982 - 6.988 (1 H, dd), 7.44 - 7.48 (2H, rn), 7.57 - 7.60 (1 H, d), 7.62 - 7.64 (1 H, m), 7.80 - 7.82 (1 H, m), 8.05 - 8.07 (IH, m); opseg topljenja (°C): 110.0-115.1.
Primer - 8: (R,S) 2-Izopropoksi-10-(l-metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-azaindeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid:
[0065]
[0066]Primenom uglavnom opšteg postupka opisanog u primeru 1 i nekih nekritičnih varijacija, pripremljen je prethodno navedeni derivat. IR spektar, (cm-1): 2972.78, 1325.35. 1180.78, 586.00; Masa (m/z): 397 (M+H)<+>;<!>H -NMR (ppm): 1.36 - 1.38 (6H, d), 2.17 - .20 (1 H, m), 2.33 (IH, m), 2.48 (3H, s), 2.74 - 2.76 (l H, m), 2,81 - 2.83 (IH, t). 2.90 - 2.94 (2H, m), 3.95 - 3.97 (1 H, m), 4.53 - 4.56 (1 H, m), 6.97 - 6.99 (1 H, dd). 7.46 - 7.49 (2H, m), 7.57 - 7.59 (1 H, d). 7.62 - 7.64 (1 H, m), 7.81 - 7.82 (1 H, d), 8.00 - 8.01 (1 H, d); opseg topljenja (°C): 141.8- 145.7.
Primer - 9: (R,S) l-Izopropoksi-10-(l-Etilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-azaindeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid:
[0067]
[0068]Primenom uglavnom opšteg postupka opisanog u primeru 1 i nekih nekritičnih varijacija, pripremljen je prethodno navedeni derivat. IR spektar (cm-1): 2970.99, 1335.29, 1182.51, 580.92; Masa (m/z):411 (M+H)<+>; 1 H-NMR (ppm): 1.25 (3H, m)1.45 - 1.47 (6H, d), 2.27 - 2.29 (2H, m), 2.72 - 2.74 (1 H, m), 2.84 - 2.86 (1 H, t), 2.92 - 2.95 (2H, m), 3.04 - 3.06 (IH, m), 3.15 - 3.17 (1 H, m), 4.45 - 4.48 (1 H, m), 4.76 - 4.82 (IH, m), 6.67 - 6.69 (lH,d), 7.24 - 7.30 (2H, m), 7.42-7.46 (IH, t), 7.63-7.67 (IH, t), 7.79-7.81 (1 H, d), 8.56-8.58 (lH,d); opseg topljenja (°C): 133.4-139.7.
Primer-10: (R,S) 2-CiklopentiIoksi-10-(l-metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno
[2,l-a]inden 5,5-dioksid:
[0069]
[0070JPrimenom uglavnom opšteg postupka opisanog u primeru 1 i nekih nekritičnih varijacija, pripremljen je prethodno navedeni derivat. IR spektar (cm-1): 2955.86, 1324.77, 1180.75, 586.63; Masa (m/z): 423 (M+H)<+>; 1 H-NMR (ppm): 1.63 - 1.66 (2H, m), 1.83 - 1.94 (6H, m), 2.18 - 2.26 (l H, m), 2.32 - 2.41 (1 H. m), 2.48 (3H, s), 2.68 - 2.74 (1 H, m), 2.78 - 2.82 (lH,t). 2.91 - 2.95 (2H, m), 3.96 - 4.04 (IH, mO, 4.76 - 4.78 (1 H, m), 6.94 - 6.97 (IH, dd), 7.43 - 7.47 (211, m), 7.56 - 7.58 (1 H, d), 7.62 - 7.66 (IH, m), 7.80 - 7.82 (d, 1 H), 7.98 - 8.00 (1 H, d); opseg topljenja (°C): 176.4-180.2.
Primer - 11: (R,S) 3-Metoksi-10-(l-metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid:
[0071]
[0072]Primenom uglavnom opšteg postupka opisanog u primeru 1 i nekih nekritičnih varijacija, pripremljen je prethodno navedeni derivat. IR spektar (cm-1): 2924.59. 1333.23, 1183.39, 590.00; Masa (m/z): 369 (M+H)<+>.
Primer - 12 : (R,S) 3-Hloro-10-(l-metilpirolidin-3-iI)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid:
[0073]
[0074]Primenom uglavnom opšteg postupka opisanog u primeru 1 i nekih nekritičnih varijacija, pripremljen je prethodno navedeni derivat. IR spektar (cm-1): 2925.28, 1337.48, 1181.26, 585.32; Masa (m/z): 373 (M+H)\ 375 (M+3)<+>.
Primer- 13 :(R,S) 10-(l-metiIpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-
dioksid:
[0075J
[0076]Primenom uglavnom opšteg postupka opisanog u primeru 1 i nekih nekritičnih varijacija, pripremljen je prethodno navedeni derivat. IR spektar (cm-1): 2768.42, 1469.12, 1445.60, 742.41; Masa (m/z): 289 (M+H)<+>; 'H-NMR (ppm): 2.21 - 2.41 (2H, m), 2.52 (3H, s), 2.85-2.89 (2H, m), 3.02 - 3.05 (2H, m), 4.09-4.18 (1 H, m), 5.04 (2H, s), 7.09-7.11 (1 H, m), 7.18-7.20 (lH,m), 7.28-7.34 (2H, m), 7.38 - 7.46 (211, m), 7.79 - 7. 81 (1 H, d), 7.90 - 7.92 (1 H, d).
Primer - 14 : (R,S) 2-Metoksi-ll-(l-metilpirolidin-3-ii)-6H-izoindolo[2,l-a]indol
[0077]
[0078]Primenom uglavnom opšteg postupka opisanog u primeru 1 i nekih nekritičnih varijacija, pripremljen je prethodno navedeni derivat. IR spektar (cm-1): 2935.40, 1472.68, 1435.62, 752.08; Masa (nVz): 337 (M+H)<+>; 'H-NMR (ppm): 2.38 - 2.42 (2H, m), 2.59 (3H. s), 3.01 - 3.10 (4H, m), 3.89 (3H, s), 4.07 - 4.09 (1 H, m), 4.97 (2H, s), 6.87 - 6.90 (1 H, m), 6.96 - 6.97 (1 H, m), 7.21 - 7.23 (1 H, d), 7.28 - 2.29 (1 H, d), 7.35 - 7.38 (1 H, m), 7.63 - 7.66 (1 H,dd).
Primer -15: MERENJE UNOSA HRANE
[0079[Korišćeni su mužjaci Wistar pacova (100-270 g) dobijeni iz (National Institute of Nutrition, Hvderabad, India). Životinje su aklimatizovane na objekat u kome se životinje čuvaju najmanje 7 dana pre njihovog podvrgavanja bilo kakvom tretmanu. Tokom ovog perioda, životinje su smeštene (u grupama od po tri) u providne kaveze i obezbeđen im je slobodan pristup hrani i vodi. Najmanje 24 časa pre početka tretmana, životinje su adaptirane na uslove pojedinačnog smeštaja.
[0080]Hronični efekat jedinjenja opšte formule (I) na unos hrane kod dobro hranjenih pacova je zatim određivan kao što sledi. Pacovi su smešteni u kaveze po jedan pacov po kavezu 28 dana. Nakon ovog perioda, pacovi su oralno dozirani sa kompozicijom koja sadrži jedinjenje formule (1) ili odgovarajućom kompozicijom (nosačem) bez navedenog jedinjenja, jednom dnevno. Pacovu je obezgbeđen slobodan pristup hrani i vođi. Na dan 0, 7, 14, 21 i 28, pacov je ostavljen sa unapred odmerenom hranom. Meren je unos hrane i dobitak na telesnoj težini.
Primer -16: Tableta koja sadrži jedinjenje formule (I):
[0081]
[0082]Sastojci se kombinuju i granulišu primenom pogodnog rastvarača kao što je etanol. Formulacija se zatim suši i formira u tablete (koje sadrže oko 20 mg aktivnog jedinjenja) sa odgovarajućom mašinom za tabletiranje.
Primer-17: Kompozicija za oralnu primenu
[0083]
[0084]Sastojci se mešaju i sipaju u kapsule koje sadrže svaka po oko 100 mg; jedna kapsula bi približno bila ukupna dnevna doza.
Primer -18: Tečna oralna formulacija
[0085]
]0086]Sastojci se mešaju tako da formiraju suspenziju za oralnu primenu.
Primer -19: Parenteralna formulacija
]0087]
[0088]Aktivni sastojak je rastvoren u količini vode za injekciju. Dovoljna količina natrijum hlorida je zatim dodata uz mešanje da bi rastvor napravila izotoničnim. Rastvor je dopunjen do težine sa preostalom vodom za injekciju, filtriran kroz membranski filter od 0.2 mikrona i pakovan pod sterilnim uslovima.
Primer-20: Formulacija supozitorije
[00891
[0090]Sastojci su topljeni zajedno i mešani na parnom kupatilu, i sipani u kalupe koji sadrže 2.5 g ukupne težine.
Primer-21: Topikalna formulacija
[0091]
[0092JSvi sastojci, osim vode, su spojeni i zagrevani do oko 60°C uz mešanje. Dovoljna količina vode na oko 60°C zatim je dodata uz snažno mešanje da bi se sastojci emulgovali, i zatim je dodata voda - potrebna količina - oko 100 g.
Primer - 22 : Test vezivanja za humani 5HT6 receptor
[0093]Materija] i metode: Izvor receptora: Humani rekombinantni eksprimiran u HEK293 ćelijama Radioaktivni ligand: [<3>H]LSD (60-80 Ci/mmol)
Krajnja koncentracija Uganda - [1.5 nM]
Ne-specifična determinanta: Metiotepin mezilat - [0.1 mM]
Referentno jedinjenje: Metiotepin mezilat
Pozitivna kontrola: Metiotepin mezilat
Uslovi inkubacije:
[0094]Reakcije su izvedene u 50 mM TRIS-HC1 (pH 7.4) koja sadrži 10 mM MaCl2. 0.5 mM EDTA u trajanju od 60 minuta na 37°C. Reakcija je završena brzom vakuumskom filtracijom kroz filtre od staklenog vlakna. Radioaktivnost uhvaćena na filtrima je određivana i upoređivana sa kontrolnim vrednostima u cilju utvrđivanja bilo kakvih interakcija test jedinjenja (jednog ili više) sa kloniranim serotonin - 5HT6vezujućim mestom.
Literatura:
[0095]Monsma F. J. Jr., et al., Molecular Cloning and Expression of Novel Serotonin Receptor with High Affinitv for Tricvclic Psvchotropic Drugs. Mol. Pharmacol. (43): 320-327
(1993).

Claims (13)

1. Derivat indeno[2,la]indena i izoindolo[2,l-a]indola opšte formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so/soli ili stereoizomer/stereoizomeri, naznačen time što: X može biti bilo koji od -CH2-, -CO-, -S- ili -S(0)iili2; [—] predstavlja ili jednogubu ili dvogubu vezu; R[, R2, R3, R4, R6, R7, Rsi R9nezavisno predstavljaju vodonik, halogen, perhaloalkil, perhaloalkoksi, hidroksi, (Ci-C3)alkil, (C3-C5)cikloalkil, (C|-C3)alkoksi, ciklo(C3-Cs)alkoksi, aril, ariloksi, aralkil, aralkoksi, heterociklil, monoalkilamino, dialkilamino ili tioalkil; Rn, R12, Ri3i R14, nezavisno predstavljaju vodonik, halogen, okso, tio, perhaloalkil. perhaloalkoksi, hidroksi, tiol ili (C]-C3)alkil.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je izabrano iz sledeće grupe: 1. (R,S) 10-(l-metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid; 2. (R,S) 10-(l-Etilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid; 3. (R,S) 2-Metoksi-10-( 1 -metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1 -a]inden-5,5-dioksid; 4. (R,S) 2-Metoksi-l 0-(l-etilpirolidin-3-iI)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-ajinden 5,5-dioksid; 5. (R,S) l-Metoksi-10-(l-metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid; 6. (R,S) 2-Etoksi-10-(l-metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid; 7. (R,S) 2-Etoksi-10-(l-etilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid; 8. (R,S) 2-Izopropoksi-10-(l-metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid; 9. (R,S) l-Izopropoksi-10-(l-etilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid; 10. (R,S) 2-CiklopentiIoksi-10-( 1 -metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1 -ajinden 5,5-dioksid; 11. (R,S) 3-Metoksi-10-(l-metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5.5-dioksid; 12. (R,S) 3-Hloro-10-(l-metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid; 13. (R,S) 10-(l-metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid; 14. (R,S) 2-Metoksi-l l-(l-metilpirolidin-3-il)-6H-izoindolof2,l-a]indol; 15. (S) 10-(l-metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-ajinden 5,5-dioksid; 16. (S) 10-(l-Etilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2.1-a]inden 5,5-dioksid; 17. (S) 2-Metoksi-10-(l-metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden-5,5-dioksid; 18. (S) 2-Metoksi-l 0-(l-Etiipirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid; 19. (S) l-Metoksi-10-(l-metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indenof2,l-a]inden 5,5-dioksid; 20. (S) 2-Etoksi-10-(l-metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l -ajinden 5,5-dioksid; 21. (S) 2-Etoksi-10-(I-Etilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-ajinden 5,5-dioksid; 22. (S) 2-Izopropoksi-10-(l-metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid; 23. (S) l-Izopropoksi-10-(l-Etilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-ajinden 5,5-dioksid; 24. (S) 2-Ciklopentiloksi-l 0-( 1 -metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1 -ajinden 5,5-dioksid; 25. (S) 3-Metoksi-10-(l-metiipirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid; 26. (S) 3-hloro-10-(l-metilpiroliđin-3-il)-5-tia-4b-aza-indenof2,l-a]inden 5,5-dioksid; 27. (S) 10-(l-metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid; 28. (S) 2-Metoksi-ll-(l-metilpirolidin-3-il)-6H-izoindolo[2,l-a]indol; 29. (R) 10-(l-metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid; 30. (R) 10-(l-Etilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid; 31. (R) 2-Metoksi-10-( 1 -metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1 -aJinden-5,5-dioksid; 32. (R) 2-Metoksi-10-(l-etilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5.5-dioksid; 33. (R) l-Metoksi-10-(l-metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-ajinden 5,5-dioksid; 34. (R) 2-Etoksi-10-(l-metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-aJinden 5,5-dioksid; 35. (R) 2-Etoksi-10-(l-etilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-aJinden 5,5-dioksid; 36. (R) 2-Izopropoksi-10-(l-metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-aJinden 5,5-dioksid; 37. (R) l-Izopropoksi-10-(l-etilpiroliđin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid; 38. (R) 2-Ciklopentiloksi-10-(l-metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-ajinden 5,5-dioksid; 39. (R) 3-Metoksi-10-(l-metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-aJinden 5,5-dioksid; 40. (R) 3-hloro-10-(l-metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid; 41. (R) 10-(l-metilpirolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-ajinden 5,5-dioksid; 42. (R) 2-Metoksi-l l-(l-metilpirolidin-3-il)-6H-izoindolo[2J -alindol; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
3. Postupak za pripremu jedinjenja opšte formule 1 prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što sadrži: Šemu -1: ciklizaciju jedinjenja formule (II) koja je data u daljem tekstu, gde: X može biti bilo koji od -CH2-, -CO-. -S- ili -S(O), ili2; [—] predstavlja ili jednogubu ili dvogubu vezu; Ri, R2, R3, R4, R6, R-7, R-8 i R9nezavisno predstavljaju vodonik, halogen, perhaloalkil, perhaloalkoksi, hidroksi, (CrC3)alkil, (C3-C5)cikloalkil, (Ci-C3)alkoksi, ciklo(C3-C5)alkoksi, aril, ariloksi, aralkil, aralkoksi, heterociklil, monoalkilamino, dialkilamino ili tioalkil; Rn, Ri2, R13i Ri4, nezavisno predstavljaju vodonik, halogen, okso, tio, perhaloalkil, perhaloalkoksi, hidroksi, tiol ili (Ci-C3)alkil; dok je bilo koja od R5ili Riogrupe jednaka atom halogena kao što je bromo, hloro ili jodo, i druga je vodonik; primenom Pd(0) ili Pd (II) derivata kao katalizatora.
4. Postupak prema patentnom zahtevu 3, naznačen time što dalje sadrži pretvaranje racemskog jedinjenja formule (I) u značajno čist optički aktivni oblik; ili pretvaranje jednog jedinjenja formule (I) u drugo; ili, i/ili uklanjanje bilo kojih zaštitnih grupa; i/ili formiranje njegove farmaceutski prihvatljive soli ili proleka, za dobijanje korisnih jedinjenja formule (1).
5. Postupak prema patentnom zahtevu 3 ili 4, naznačen time što je navedeni Pd(0) ili Pd(II) derivat izabran od tetrakis trifenilfosfin pladijuma. (Bis-tri-o-tolilfosfin) paladijuma, pri čemu je navedena ciklizacija izvedena u prisustvu baze.
6. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 3 do 5, naznačen time što se navedena ciklizacija izvodi u prisustvu baze.
7. Farmaceutske kompozicije naznačene time što sadrže, pored farmaceutski prihvatljivih inertnih punilaca, najmanje jedno jedinjenje formule (I) ili jednu od njegovih fiziološki prihvatljivih soli, prema patentnim zahtevima 1 i 2.
8. Primena jedinjenja formule (I) prema patentnom zahtevu 1 naznačena time što se vrši u pripremi leka za prevenciju ili lečenje poremećaja CNS-a, poremećaja ishrane, gastrointestinalnih poremećaja, hematološkog poremaćaj, bola, respiratorne bolesti, genito-urinarnog poremećaja, kardio-vaskularne bolesti i kancera.
9. Primena jedinjenja formule (I), prema patentnom zahtevu 8, naznačena time što se poželjno vrši kod poremćaja CNS-a, kao što su psihoza, parafrenija, anksioznost, depresija, manija, šizofrenija, šizofreniformni poremećaji, migrenozne glavobolje, zavisnost od lekova. konvulzivni poremećaji, poremećaji ličnosti, hipertenzija, autizam, post-traumatski stresni sindrom, alkoholizam, napadi panike, opsesivno-kompulzivni poremećaji, hronobiološki abnormaliteti i cirkadijalni ritam, kognitivni poremećaji pamćenja npr. Alzheimer-ova bolest i opadanje kognitivnih funkcija starenjem, ADHD (poremaćaj oštećenja pažnje/sindrom hiperaktivnosti), amilotrofna lateralna skleroza, apstinencija kod zloupotrebe narkotika kao što je kokain, etanol, nikotin i benzodiazepini, napadi panike, i takođe poremećaji povezani sa povredom kičme i/ili povredom glave kao što su hidrocefalus i takođe blago pogoršanje kognitivnih funkcija i drugi neurodegenerativni poremećaji kao što su Alzheimer-ova bolest, Parkinsonizam i Huntington-ova horea.
10. Primena jedinjenja formule (I) prema patentnom zahtevu 8, naznačena time što se poželjno vrši kod GI (gastrointestinalnih) poremaćaja, kao što je IBS (sindrom iritabilnog creva) ili povraćanja indukovanog hemoterapijom.
11. Primena jedinjenja formule (I), prema patentnom zahtevu 8, naznačena time što se poželjno vrši u modulaciji poremaćaja ishrane.
12. Primena jedinjenja formule (I), prema patentnom zahtevu 8 ili farmaceutske kompozicije prema patentnom zahtevu 7, naznačena time što je aktivnost pod-tipa 5-HT receptora selektivno modulirana.
13. Primena radioaktivno obeleženog jedinjenja koje je u vezi sa jedinjenjem prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što se vrši u pripremi dijagnostičkog sredstva za modulaciju funkcije 5-HT receptora.
RSP-2009/0329A 2004-01-02 2004-12-30 Novi indeno [2,1a]indeni i izoindol [2,1-a]indoli RS50824B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN5CH2004 2004-01-02
PCT/IN2004/000430 WO2005066184A1 (en) 2004-01-02 2004-12-30 Novel indeno[2,1a]indenes and isoindol[2,1-a]indoles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS50824B true RS50824B (sr) 2010-08-31

Family

ID=34746651

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2009/0329A RS50824B (sr) 2004-01-02 2004-12-30 Novi indeno [2,1a]indeni i izoindol [2,1-a]indoli

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7388024B2 (sr)
EP (1) EP1704154B1 (sr)
JP (1) JP4886522B2 (sr)
KR (1) KR101049868B1 (sr)
CN (1) CN1918173B (sr)
AT (1) ATE430752T1 (sr)
AU (1) AU2004312229B2 (sr)
BR (1) BRPI0417895B8 (sr)
CA (1) CA2552106C (sr)
CY (1) CY1109278T1 (sr)
DE (1) DE602004021031D1 (sr)
DK (1) DK1704154T3 (sr)
EA (1) EA010406B1 (sr)
ES (1) ES2326658T3 (sr)
HR (1) HRP20090419T1 (sr)
MX (1) MXPA06007415A (sr)
NO (1) NO335838B1 (sr)
NZ (1) NZ548743A (sr)
PL (1) PL1704154T3 (sr)
PT (1) PT1704154E (sr)
RS (1) RS50824B (sr)
SI (1) SI1704154T1 (sr)
WO (1) WO2005066184A1 (sr)
ZA (1) ZA200604748B (sr)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102482292B (zh) * 2009-04-23 2017-07-18 Abbvie 公司 5‑ht受体的调节剂和其使用方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5994352A (en) * 1998-11-13 1999-11-30 Pfizer Inc. 5-arylindole derivatives
WO2002051837A2 (en) * 2000-12-22 2002-07-04 Wyeth Heterocyclindazole and azaindazole compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
ATE340795T1 (de) * 2001-01-30 2006-10-15 Lilly Co Eli Benzolsulfonsäureester-indol-5-yl als 5-ht6 rezeptor-antagonisten
DE60218194T2 (de) 2001-10-23 2007-10-31 Biovitrum Ab Verwendung von indol- und indolin-derivaten bei der behandlung von adipositas oder zur reduzierung der nahrungsaufnahme
ES2187300B1 (es) * 2001-11-14 2004-06-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de sulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
ATE335477T1 (de) * 2001-12-20 2006-09-15 Wyeth Corp Indolylalkylamin-derivate als 5-hydroxytryptamin- 6 liganden
WO2003065046A2 (en) 2002-02-01 2003-08-07 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with a new human 5-ht6 receptor
AU2003244452A1 (en) 2002-02-05 2003-09-02 Glaxo Group Limited Method of promoting neuronal growth
DK1523486T3 (da) * 2002-06-21 2008-03-03 Suven Life Sciences Ltd Tetracykliske arylsulfonylindoler med serotoninreceptor-affinitet
DE60329607D1 (de) * 2002-06-21 2009-11-19 Suven Life Sciences Ltd Sich als therapeutische mittel eignende arylalkylindole mit affinität für den serotoninrezeptor, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese enthalten
ES2276109T3 (es) * 2002-06-21 2007-06-16 Suven Life Sciences Limited Nuevos indoles arilcarbonilicos tetraciclicos que tienen afinidad por el receptor de serotonina, utiles como agentes terapeuticos, proceso para su preparacion y mezclas farmaceuticas que los contienen.
MXPA05005700A (es) 2002-11-28 2005-08-16 Suven Life Sciences Ltd N-arilsulfonil-3-aminoalcoxiindoles.
AU2003292508A1 (en) 2002-11-28 2004-06-18 Suven Life Sciences Limited N-arylalkyl-3-aminoalkoxyindoles and their use as 5-ht ligands
JP4559230B2 (ja) 2002-11-28 2010-10-06 スベン ライフ サイエンシズ リミティド セロトニン受容体に対する親和性を有する新規ｎ−アリールスルホニル−３−置換されたインドール、その調製方法、それを含有する医薬組成物
EA009367B1 (ru) 2002-12-18 2007-12-28 Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед ПРОИЗВОДНЫЕ 5-ТИА-5-ДИОКСО-4b-АЗАИНДЕНО[2,1-a]ИНДЕНА, ОБЛАДАЮЩИЕ АФФИННОСТЬЮ К РЕЦЕПТОРУ СЕРОТОНИНА

Also Published As

Publication number Publication date
SI1704154T1 (sl) 2009-12-31
EA200601270A1 (ru) 2006-12-29
US7388024B2 (en) 2008-06-17
EP1704154B1 (en) 2009-05-06
CN1918173B (zh) 2011-09-14
NO20062805L (no) 2006-09-25
PL1704154T3 (pl) 2009-10-30
BRPI0417895B1 (pt) 2020-03-03
HRP20090419T1 (hr) 2009-09-30
JP2007517791A (ja) 2007-07-05
AU2004312229B2 (en) 2010-05-20
CN1918173A (zh) 2007-02-21
WO2005066184A1 (en) 2005-07-21
JP4886522B2 (ja) 2012-02-29
PT1704154E (pt) 2009-08-05
DE602004021031D1 (de) 2009-06-18
AU2004312229A1 (en) 2005-07-21
NO335838B1 (no) 2015-03-02
HK1097548A1 (en) 2007-06-29
NZ548743A (en) 2009-07-31
EP1704154A1 (en) 2006-09-27
EA010406B1 (ru) 2008-08-29
CA2552106A1 (en) 2005-07-21
MXPA06007415A (es) 2007-01-26
BRPI0417895B8 (pt) 2021-05-25
KR101049868B1 (ko) 2011-07-19
BRPI0417895A (pt) 2008-03-04
ATE430752T1 (de) 2009-05-15
CA2552106C (en) 2011-10-11
ZA200604748B (en) 2007-11-28
US20070054946A1 (en) 2007-03-08
DK1704154T3 (da) 2009-08-31
KR20070008541A (ko) 2007-01-17
ES2326658T3 (es) 2009-10-16
CY1109278T1 (el) 2014-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101688761B1 (ko) 테트라히드로피롤로티아진 화합물
WO2005066157A1 (en) 3-(pyrolidin-3-l) indoles as 5-ht6 receptor modulators
CN109661396A (zh) 作为rock抑制剂的螺稠合环状脲
AU2003292510B2 (en) Tetracyclic 3-substituted indoles having serotonin receptor affinity
KR100201509B1 (ko) 1-(피리도(3,4-b-1,4-옥사지닐-4일-)-1h-인돌, 이를 위한 중간체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
MXPA05005700A (es) N-arilsulfonil-3-aminoalcoxiindoles.
RO112505B1 (ro) DERIVATI DE 1, 2, 3-4-TETRAHIDROCICLOPENT (b) INDOLI, SI 1, 2, 3, 3a, 4, 8a - HEXAHIDROCICLOPENT (b) INDOLI SUBSTITUITI
CN100518736C (zh) 吲哚-4磺酰胺衍生物,它们的制备及其作为5-ht-6调节剂的用途
FR2930249A1 (fr) Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique.
CA2613211A1 (fr) Derives de pyrroloquinolines et leur utilisation comme inhibiteurs de proteines kinases
RS50824B (sr) Novi indeno [2,1a]indeni i izoindol [2,1-a]indoli
EP2051985B1 (fr) Derives de pyrazolo[4,3-d]thiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2007046112A1 (en) Arylthioether tryptamine derivatives as functional 5-ht6 ligands
JP2020519694A (ja) オレキシン受容体アンタゴニス
EP1948166B1 (en) Carbazole derivatives as functional 5-ht6 ligands
WO2005005439A1 (en) Benzothiazino indoles
HK1097548B (en) Novel indeno[2,1a]indenes and isoindol[2,1-a]indoles
WO2024184469A1 (en) Modulators of sortilin activity
HK1159617A (en) N-arylsulfonyl-3-aminoalkoxyindoles