RS50946B - Karbamatna jedinjenja za upotrebu u sprečavanju ili lečenju neuropatskog bola u veza sa klasterskim i migrenskim glavoboljama - Google Patents

Abstract

Upotreba u proizvodnji leka za sprečavanje ili lečenje neuropatskog bola i bola u vezi sa klasterskim i migrenskim glavoboljama, enantiomera formule (I) bez drugih enantiomera ili enantiomerne smeše u kojoj enantiomer formule (I) predominirau kojojfenil je supstituisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; iR1 i R2 su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i C1-C4 alkil; gde C1-C4 alkil je opciono supstituisan sa fenilom, gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen. C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, amino, nitro i cijano.Prijava sadrži još 11 patentnih zahteva.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na postupak upotrebe karbamatnog enantiomera u sprečavanju ili lečenju neuropatskog bola i bola u vezi sa klasterskim i migrenskim glavoboljama. Određenije, ovaj pronalazak se odnosi na postupak upotrebe halogenovanog 2-fenil-1,2-etanđiol monokarbamatnog enantiomera suštinski slobodnog od ostalih enantiomera za sprečavanje ili lečenje neuropatskog bola i bola u vezi sa klasterskim i migrenskim glavoboljama.

Stanja obuhvaćena izrazom neuropatski bol čine oblast kontinulane medicinske potrebe.

Neuropatski bol je definisan kao bol izazvan nenormalnom somatosenzornom obradom u perifernom ili centralnom nervnom sistemu i uključuje bolinu dijabetičarsku periferijalnu neuropatiju, post-herpesnu neuralgiju, neuralgiju trigeminusa, bol posle šloga, bol u vezi sa multiple sklerozom, bol u vezi sa neuropatijom kao što su idiopatske ili posttraumatske neuropatije i mononeuritis, neuropatski bol u vezi sa HIV-om, neuropatski bol u vezi sa kancerom, neuropatski bol u vezi sa karpalnim tunelom, bol u vezi sa povredom kičmene moždine, kompleks sindroma regionalnog bola, neuropatski boi u vezi sa fibromialgijom, lumbalni i cervikalni bol, distrofija simpatičkog refleksa, sindrom fantomskog uda i drugi bolni sindromi u vezi sa hroničnim i oslabljenim stanjima.

Klasterska glavobolja (takođe zvana Reader-ov sindrom, histaminska neuralgija i sfenopalatinska neuralgija) je karakterisana serijom kratkih napada periorbitabiog bola na gotovo dnevnim bazama u toku relativno kratkog vremenskog perioda (na primer, u toku 4 do 8 nedelja) prećenim intervalima bez bola. Migrenska glavobolja je takođe periodični poremećaj koji se vraća i može biti praćen sa paroksizmalnim bolom, povraćenjem i fotofobijom. Migrenska glavobolja uključuje i nije ograničena na, klasične migrene (migrene sa aurom: povezane sa premonitornim osetnim, motornim ili vizualnim simptomima) i obična migrena (migrena bez aure). Bol u vezi sa klaster i migrenskim glavoboljama su takođe kliniče indikacije sa značajnim ne rešenim medicinskim potrebama.

Neuropatski bol, migrenske i klaster glavobolje su u vezi sa promenama u neuronskoj podražljivosti (Mulleners W.M., et al., Visual Cortex Excitability in Migraine With and Without Aura,Headache,2001, Jun, 41(6), 565-572; Aurora S.K., et al., The occipital cortex is hyperexcitable in migraine: experimental evidence,Headache,1999, Jul-Avg, 39(7), 469-76; Brau M.E., et al., Effect of drugs used for neuropatic pain managment on tetrodotoxin-resistant Na(+) currents in rat sensorv neurons,Anesthesiology,2001, Jan, 94 (1), 137-44; Sidall PJ. and Loeser J.D., Pain following spinal cord injurv,Spinal Cord,2001, Feb, 39(2), 63-73; Kontinen V.K., et al, Electophvsiologic evidence for increased endogenous gabaeric but not glvcinergic inhibitorv tone in the rat spinal nerve ligation model of neuropathv,Anesthesiology,2001, Feb, 94(2), 333-9). Različiti anti-epileptički lepkovi (AED) koji stabilizuju neuronsku osetljivost su efikasni kod neuropatskog bola i bola u vezi sa klasterskim i migrenskim glavoboljama (Delvaux V. and Shoenen J., New generation ati-epileptics for facial and headache,Ada Neurol. Belg.,2001, Mar, 101(1), 42-46; Johannessen C.U., Mechanisms of action of valproate: a commentatorv,Neurochem. Int.,2000, Aug-Sep, 37(2-3), 103-110 and Magnus L., Nonepileptic uses of gabapentin,Epilepsia,1999, 40 Suppl 6, S66-72). Neuropatski bol i bol u vezi sa klasterskim i migrenskim glavoboljama su rasprostranjena stanja koja izazivaju patnju.

Supstituisana fenil alkil karbamatna jedinjenja su opisana u US patentu br. 3,265,728 od Bossinger, et al. korisna u lečenju centralnog nervnog sistema, imaju umirujuće, sedativne i miorelaksantne osobine, formule:

u kojoj Rije ili karbamat ili alkil karbamat koji sadži od 1 do 3 ugljenikova atoma u alkil grupi; R2je ili vodonik, hidroksi, alkil ili hidroksi alkil koji sadrži od 1 do 2 ugljenika; R3je ili vodonik ili alkil koji sadrži od 1 do 2 ugljenika; i X može biti halogen, metil, metoksi, fenil, nitro ili amino.

Postupak za izazivanje smirenja i mišićne relaksacije sa karbamatima je opisan u US patentu br. 3,313,692 od Bossinger et al. davnjem jedinjenja formule: u kojoj W predstavlja alifatski radikal koji sadrži manje od 4 ugljenikova atoma, gde R\pretstavlja aromatični radikal, R2predstavlja vodonik ili alkil radikal koji sadrži manje od 4 ugljenikova atoma i X predstavlja vodonik ili hidroksi ili alkoksi i alkil radikal koji sadrži manje od 4 ugljenikova atoma ili radikal:

u kojme B predstavlja organski amin radikal grupe koja sadrži heterociklične, ureido i hidrazino radikale i radikal -N(R3)2gde R3predstavlja vodonik ili alkil radikal koji ima manje od 4 ugljenikova atoma.

Optički čisti oblici halogen supstituisanog 2-fenil-l,2-etanadiol monokarbamata i dikarbamata su takođe opisani u US patentu br. 6,103,759 od Choi et al., kao efikasni u lečenju i sprečavanju poremećaja centralnog nervnog sistema uključujući konvulzije, epilepsiju, udar i mišićni spazam; i kao korisni u lečenju bolesti centralnog nervnog sistema, naročito kao antikonvulzivi, antiepileptici, neuroprotektivna sredstava i miorelaksanti centralnog delovanja, formule:

gde jedan enantiomer je predominantan i gde je fenil prsten susptituisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena izabranih od atoma fluora, hlora, broma ili joda i Ru R2, R3, R», R5i R*je svaki izabran od vodonika i ravnolančanih ili razgranatih alkil grupa sa jednim do Četiri ugljenika opciono supstituisanih sa fenil grupom sa supstituientima izabranim iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, alkila, alkoksi, amino, nitro i cijano. Cisti enantiomemi oblici i enantiomerne smeše su opisane gde jedan od enantiomera predominira u smeši jedinjenja gore prikazanih formulom; poželjno jedan od enantiomera predominira do stupnja od oko 90% ili više; i najpoželjnije, oko 98% ili više.

Halogen supstituisan 2-fenil-l,2-etandiol monokarbamatni enantiomer formule (I) suštinski slobodan od drugih enantiomera ili enantiomerna smeša u kojoj enantiomer formule (I) predominira nisu bili ranije opisani kao korisni u sprečavanju i lečenju neuropatskog bola ili bola u vezi sa klasterskim i migrenskim glavoboljama.

Skorija predklinička ispitivanja su otkrila ranije neprepoznate farmakološke osobine koje sugerišu da monokarbamatni enantiomer formule (I) je suštinski slobodan od drugih enantiomera ili enantiomerna smeša u kojoj enantiomer formule (I) predominira, su korisani u sprečavanju ili lečenju neuropatskog bola i bola u vezi sa klasterskim i migrenskim glavoboljama. Prema tome, predmet prikazanog pronalaska da opiše postupak za upotrebu monokarbamatnog enantiomera formule (I) suštinski slobodnog od drugih enantiomera ili enantiomerne smeše u kojoj enantiomer formule (I) predominira, u sprečavanju ili lečenju neuropatskog bola i bola u vezi sa klasterskim i migrenskim glavoboljama.

Prikazani pronalazak se odnosi na upotrebu u proizvodnji leka za sprečavanje ili lečenje neuropatskog bola i bola u vezi sa klasterskim i migrenskim glavoboljama, enantiomera formule (I) bez drugih enantiomera ili enantiomerne smeše u kojoj predominira enantiomer formule (I):

gde

fenil je supstituisan sa X, sa jednim ili više atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i

Rii R2, su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i C1-C4alkil; gde C1-C4alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, CrC4 alkil, C1-C4alkoksi, amino, nitro i cijano).

U jednom izvođenju iek je za za sprečavanje ili lečenje neuropatskog bola; gde je neuropatski bol rezultat hroničnog stanja.

U još jendom izvođenju lek je za sprečavanje ili lečenje bola u vezi sa klasterskim ili migrenskim glavoboljama.

U pronalasku se koristi enantiomer formule (I) bez ostalih enantiomera ili enantiomerne smeše u kojoj enantiomer formule (I) predominira. Za enantiomerne smeše u kojima jedan enantiomer formule (I) predominira, poželjno jedan enantiomer formule (I) predominira do stepena do oko 90% ili više. Najpoželjenije, jedan enantiomer formule (I) predominira do stupnja od oko 98% ili više.

Prikazani postupak uključuje upotrebu enantiomera formule (I) bez drugih enantiomera, gde X je hlor; poželjno X je supstituent u orto položaju fenil prstena.

Prikazani postupak takođe uključuje upotrebu enantiomera formule (I) bez drugih enantiomera u kojoj Rii R2su poželjno izabrani od vodonika.

Izvođenje prikazanog postupka uključuje upotrebu enantiomera formule (I) bez drugih enantiomera ili enantiomerne smeše u kojoj u kojoj enantiomer formule (I) predominira i u kojoj X je hlor; poželjno X je supstituent u orto položaju fenil prstena.

Prikazani postupak takođe uključuje upotrebu enantiomera formule (I) bez od ostalih enantiomera ili enantiomerne smeše u kojoj enantiomer formule (I) predominira i gde R( i R2su poželjno izabrani od vodonika.

Izvođenje prikazanog postupka obuhvata upotrebu enantiomera formule (la) bez drugih enantiomera ili enantiomerne smeše u kojoj enantiomer formule (Ia) predominira:

gde

R\ i R2su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i C1-C4alkil; gde C1-C4alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, CrC4alkil, C1-C4alkoksi, amino, nitro i cijano).

Prikazani postupak takođe uključuje upotrebu enantiomera formule (Ia) bez drugih enantiomera ili enantiomerne smeše u kojoj enantiomer (Ia) predominira; i gde Rii R2su poželjno izabrani od vodonika.

Za enantiomernu smešu u kojoj enantiomer formule (Ia) predominira, poželjno, enantiomer formule (Ia) predominira do stupnja od oko 90% ili više. Poželjnije, enantiomer je formule (Ia) predominira do stupnja od oko 98% ili više.

Izvođenje prikazanog postupka obuhvata upotrebu enantiomera formule (lb) bez drugih enantiomera ili enantiomerne smeše u kojoj enantiomer formule (lb) predominira:

Za enantiomernu smešu u kojoj enantiomer formule (lb) predominira, poželjno, enantiomer formule (lb) predominira do stepena od oko 90% ili više. Poželjnije, enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (lb) i formula (Ilb) predominira do stupnja od oko 98% ili više.

Drugi kristalni oblici enantiomera formule (I) bez drugih enantiomera mogu postojati i kao takvi su uključeni u prikazani pronalazak.

Očigledno je ljudima iz štuke da su jedinjenja prema pronalasku prisutna kao enantiomeri i njihove enantiomerne smeše. Karbamatni enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (I), formula (Ia) i formula (lb) bez drugih enantiomera sadrže asimetrični hiralni ugljenikov atom u benzilnom položaju, koji je alifatski ugljenikov atom vezan za fenilni prsten (prikazan sa zvezdicom u strukturnoj formuli).

Jedinjenja prikazanog pronalaska mogu biti pripremljena kao što je opisano u prethodno navedenom patentu '728 od Bossingera, '692 patentu od Bossingera i Choi 759 patentu.

Namera je da definicija bilo kog supstituenta ili promenjive na određenom položaju u molekulu je nezavisan od njegove definicije drugde u tom molekulu. Razume se da supstituenti i supstitucioni uzorci na jedinjenjima ovog pronalaska mogu biti izabrani od strane ljudi iz struke da bi se obezbedila jedinjenja koja su hemijski stabilna i koja mogu biti lako sitetizovana tehnikama poznatim u stanju tehnike kao i dole iznetim postupcima.

U jednom izvođenju prikazanog pronalaska lek sprečava ili leči neuropatski bola kao rezultata hroničnih ili oslablejnih stanja kod subjekta kome je to potrebno. Hronična ili oslablejna stanja koja dovode do neuropatskog bola, uključuju ali nisu ograničeni na, bolnu dijabetičarsku periferijalnu neuropatiju, post-herpesnu neuralgiju, neuralgiju trigeminusa, bol posle šloga, bol u vezi sa multiple sklerozom, bol u vezi sa neuropatijama kao što su idiopatija ili post traumatska neuropatija i mononeuritis, neuropatski bol u vezi sa HlV-om, neuropatski bol u vezi sa kancerom, neuropastki bol u vezi sa karpalnim tunelom, bol u vezi sa povredom kičmene moždine, kompleks sindroma regionalnog bola, neuropatski bol u vezi sa fibromijalgijom, lumbalni ili cervikalni bol, distrofija simpatičkog refleksa, sindrom fantomskog uda i druga hronični i bolni sindromi vezani za oslabljena stanja.

U još jednom izvođenju prikazanog pronalaska, lek sprečava ili leči bol u vezi sa klasterskim i migrenskim glavoboljama kod subjekta kome je to potrebno. Bol u vezi sa klaster glavoboljama je karakterisan serijama kratkih napada gotovo svakodnevnih u toku relativno kratkog vremenskog perioda praćenim sa intervaliam bez bola. Bol u vezi sa migrenskim glavoboljama je karakterisan sa zaslepljujućim bolom, povraćanjem, fotofobijom i ponovnim vraćanjem u pravilnim intervalima; i uključuje ali nije ograničen na bol klasičnih migreske glavobolja (migrene sa aurom) i uobičajeni bol migrenskih glavobolja (migrene bez aure).

U još jednom izvođenju pronalaska, lek usporava ili odlaže progresiju neuropatskog bola i bola u vezi sa klasterskim i migrenskim glavoboljama kod subjekta kome je to potrebno.

Izraz "usporavanje ili odlaganje progresije" neuropatskog bola i bola u vezi sa klasterskim i migrenskim glavoboljama ima nameru da uključi smanjivanje ozbiljnosti, trajanja i frekfencije kliničkih manifestacija u vezi sa neuropatskim bolom i bolom u vezi sa klasterskim i migrenskim glavoboljama kod subjekta.

Enantiomer formule (I) bez drugih enantiomera ili enantiomerne smeše u kojoj enantiomer formule (I) predominira može se davati u farmaceutskoj kompoziciji koja se sastoji od farmacutski prihvatljivog nosača. Enantiomer formule (I) bez drugih enantiomera ili enantiomerne smeše u kojoj enantiomer formule (I) predominira može se koristiti u kombinaciji sa jednim ili više sredstava korisnih u sprečavanju ili lečenju neuropatskog bola i bola u vezi sa klasterskim ili migrenskim glavoboljama.

Enantiomer formule (I) bez drugih enantiomera ili enantiomerna smeša u kojoj enantiomer formule (I) predominira ili njegova farmaceutska kompozicija mogu biti davane konvencionalnim putem uključujući, ali se ne ograničavajući na oralni, pulmonarni, intraperitonealni (ip), intravenski (iv), intramuskularni (im), subkutanozni (sc), transdermalni, bukalni, nazalni, sublingvalni, okularni, rektalni i vaginalni. Pored toga, direktno davanje u nervni sistem može uključitivati ali bez ograničennja intracerebralni, intraventrikulami, intracerebroventikularni, intratekalni, intracisternalni, intraspinalni ili peri-spinalnim put davanja, davanje intrakranialnim ili intravertebralnim iglama ili kateterima sa ili bez uređeja za pumpanje. Očigledno je ljudima iz struke da bilo koja ovde opisana doza ili učestalost davanja koja obezbeđuje terapeutski efekat je pogodna za upotrebu u prikazanom pronalasku.

Terapeutski efikasna količina enantiomera formule (I) bez drugih enantiomera ili enantiomerna smeša u kojoj enantiomer formule (I) predominira ili njegova farmaceutska kompozicije može biti od 0.01 mg/kg/dozi do oko 100 mg/kg/dozi. Poželjno, terapeutski efikasna količina može biti oko 0.01 mg/kg/dozi do oko 25 mg/kg/dozi. Poželjnije, terapeutski efikasna količina može biti od oko 0.01 mg/kg/dozi do oko 10 mg/kg/dozi. Najpoželjnije, terapeutski efikasna količina može biti od oko 0.01 mg/kg/doze do oko 5 mg/kg/doze. Prema tome, terapeutski efikasna količina aktivnog sastojka po jediničnoj dozi (na pr. tableti, kapsuli, prašku, injekciji, supozitoriji, kafenoj kašičici i slično) kao što je ovde opisano može biti od 1 mg/dnevno do oko 7000 mg/dnevno za subjekat, na primer, koji ima prosečnu težinu 70 kg.

Doze međutim, mogu varirati u zavisnosti od zahteva subjekta (ukljujući faktore u vezi sa određenim subjektom koji se leči, uključujući starost subjekta, težinu i djetu, jačinu preparata, uznapredovanost stanja bolesti i način i vreme davanja).

Optimalne doze koje se daju mogu biti lako određenje od strane ljudi iz struke i rezultovaće potrebom prilagođavanja doze odgovarajućem terapeutskom nivou. Može biti korišećena upotreba ili kao dnevno davanje ili post periodično doziranje. Poželjno, enantiomer formule (I) bez drugih enantiomera ili enantiomerna smeša u kojoj enantiomer formule (I) predominira ili njegova farmaceutska kompozicija se daju oralno ili parenteralno. Poželjnije enantiomer formule (I) bez drugih enantiomera ili enantiomerna smeša u kojoj enantiomer formule (I) predominira ili njegova farmaceutska kompozicija se daju oralno.

Enantiomer formule (I) bez drugih enantiomera ili enantiomerna smeša u kojoj enantiomer formule (I) predominira ili njegova ovde opisana farmaceutska kompozicija mogu biti davani odvojeno u različita vremena u toku terapije ili konkurentno u odvojenoj kombinaciji ili kombinaciji pojedinačnih oblika. Prednost je da enantiomer formule (I) bez drugih enantiomera ili enantiomerna smeša u kojoj enantiomer formule (I) predominira ili njegova farmaceutski prihvatljiva kompozicija mogu biti davani u pojedinačnoj dnevnoj dozi ili ukupnoj dnevnoj dozi, kontinualno ili podeljeno u dve, tri ili četiri dnevne doze. Sadašnji pronalazak prema tome treba razumeti tako da obuhvata sve režime simultanog ili naizmeničnog lečenja, a izraz 'davanje' će kasnije biti objašnjen.

Izraz 'subjekat' koji se ovde koristi, odnosi se na životinju, poželjno sisara, najpoželjnije čoveka, koji je bio objekat lečenja, posmatranja ili eksperimenta.

Izraz 'terapeutski efikasna količina' koji se ovde koristi, označava količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sredstva koje izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivu sistema (poželjno, životinje; poželjnije sisara; najpoželjnije čoveka) koji je viđen od istraživača, veterinara, doktora medicine, ili drugog kliničara, koji uključuje ublažavanje simptoma bolesti ili poremećaja koji se lece.

Ovde korišćen izraz, 'kompozicija' ima nameru da obuhvati proizvod koji se sastoji od navedenih sastojaka u specifičnoj količini, kao i u bilo kom proizvodu koji se dobija, direktno ili indirektno, iz kombinacija navedenih sastojaka u navedenoj količini.

Da bi se pripremila farmaceutska kompozicija prema pronalasku, enantiomer formule (I) bez drugih enantiomera ili enantiomerna smeša u kojoj enantiomer formule (I) predominira kao aktivni sastojka blisko izmešan sa farmaceutskim nosačem prema konvencionalnim farmaceutskim tehnikama pravljenja formulacija, gde nosač može imati razne oblike u širokom opsegu u zavisnosti od željene primene preparata (na pr. oralni ili parenteralni). Pogodni famaceutski prihvatljivi nosači su dobro poznati u stanju tehnike. Opisi nekih od ovih farmaceutski prihvatljivih nosača mogu se naći u The Handbook of Pharmaceutical Excipients, objavljenoj od American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Society of Great Britain.

Postupci dobijanja formulacija farmaceutskih kompozicija su opisani u brojnim publikacijam kao što su Pharmaceutical Dosa<g>e Forms: Tablets, Second Edition. Revised and Expanded, Volumes 1-3, edicija Liberma et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, edicija Avis et al; i Pharmacutical Dosage Forms: Disperse Svstems, Volumes 1-2, edicija Lieberman et al; objavio MarceI Drakker, Inc.

Poželjno, farmaceutska kompozicija je jedinični dozni oblik kao što je

tableta, pilula, kapsula, želatinozna kapsula, lozenga, granula, prah, sterilni parenteralni rastvor ili suspenzija, aerosol za odmeravanje ili tečni sprej, kapi, ampule, autoinjekcioni uređaj ili supsozitorije za davanje oralno, intranazalno, sublingvalno, intraokularno, transdermalno, parenteralno, rektalno, vaginalno, inhalacijom ili insulfacijom. Alternativno, kompozicije mogu biti date u obliku pogodnom za davanje jednom nedeljnom ili jednom mesečno ili mogu biti prilagođeni da obezbeđuju pripremanje za intramuskularnu injekciju.

U pripremanju farmaceutske kompozicije koja je Čvrsti dozni oblik za oralno davanje, kao što je tableta, pilula, kapsula, kapleta, želatinozna kapsula, lozenga, granula ili prašak (sve uključuju formulacije sa trenutnim oslobađanjem, vremenskim osobađanjem i odloženim oslobađanjem), pogodne nosače i aditive koji uključuju ali nisu ograničeni na razblaživače, sredstva za granulisanje, sredstva za klizanje, sredstva za vezivanje, glidante, sredstva za raspadanje i slično. Ukoliko je poželjno, tablete mogu biti standarnim tehnikama prevučene šećerom, želatinom, filmom ili etero oblogom.

Za pripremanje čvrstog doznog oblika, osnovni aktivni sastojak je pomešan sa farmaceutskim nosačem (na pr. konvencionalnim sastojcima za tabletiranje kao što su razblaživači, sredstva za vezivanje, adhezivi, sredstva za raspadanje, sredstva za klizanje, sredstva protiv ahezije i glidanta). Zaslađivači i sredstva za korekciju ukusa mogu biti dodata u čvrste dozne oblike za žvakanje da bi se poboljšao ukus oralnog doznog oblika. Pored toga, sredstva za bojenje i prevlačenje mogu biti dodati ili primenjeni u čvrstom doznom obliku za laku identifikaciju leka ili iz estetskih razloga. Ovi nosači su formulisani sa farmaceutski aktivnom supstancom da bi se dobila tačna, odgovarajuća doza farmaceutski aktivne supstance sa profilom terapeutskog oslobađanja.

U pripremanju farmacutske kompozicije koja ima tečni dozni oblik za oralnu, topikalnu i parenteralnu primenu, bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medija ili ekscipijenata mogu biti korišćeni. Prema tome, za jedinične tečne dozne oblike, kao što su suspenzije (na pr. koloidi, emulzije i disperzije) i rastvori, pogodni nosači i aditivi uključuju ali nisu ograničeni na farmaceutski prihvatljiva sredstva za kvašenje, sredstva za raspadanje, flokulaciona sredstva, sredstva za zgušnjavanje, sredstva za kontrolu pH (na pr. pufer), osmotska sredstva, sredstva za bojenje, sredstva za korekciju ukusa, sredstva za korekciju mirisa, konzervansi (tj. za kontrolu rasta mikroba, itd.) i tečni nosač može biti korišćen. Sve gore navedene komponente neće biti potrebne za svaki tečni dozni oblik. Tečni dozni oblici koje nove kompozicije prikazanog pronalska uključuju za oralno davanje ili injekciju uključuju, ali nisu ograničeni na vodene rastvore, pogodne ukusne sirupe, vodene ili uljane suspenzije i ukusne emulzije sa jestivim uljem kao što je ulje pamukovog semena, susamovo ulje, kokosovo ulje ili ulje kikirikija, kao i eliksiri i slični farmaceutska sredstva.

Biološki eksperimentalni primeri

Aktivnost enantiomera formule (I) suštinski slobodnog od drugih enantiomera za upotrebu u lečenju neuropatskog bola je procenjena u sledećem eksperimentalnim primerima koji imaju nameru da budu način ilustrovanja ali ne ograničavanja pronalaska.

Korišćen postupak za testiranje antialodiničke aktivnost enantiomera formule (I) suštinski slobodnog od drugih enantiomera je bio postupak merenja alodinije po Chung-ovom modelu (Kim S.H and Chung J.M, An Experimental Model for Peripheral Neuripathv produced by Segmental Spinal Nerve Litigation in the Rat,Pain, 1992, 50,355-363).

Procena antiatodinijske aktivnosti ( manualno primenjena Von Frey- eva

ispitivanja)

Životinje

Muški albino Spraue-Dawley pacovi, 200 g, bez patogena su nabavljeni iz Harlan Industries (Indianapolis, IN) i držani na ciklusu 12 h svetio /mrak (svetla upaljena u 06:00 h) u klimatski kontrolisanoj prostoriji sa hranom i pristupom vodiad libitumdo vremena testiranja i povlačenja hrane 18 h pre testiranja.

Hiruški postupak i merenje alodinije

Pacovi su anestezirani inhalacijom anestezije izoflurana. Levi lumbalni spinalni nerv u nivou L5 je čvrsto vezan (4-0 svileni šav) distalno do dorzalnog korena ganglije i pre ulaska u išijatički nerv, kao što opisuju Kim i Chung. Rez je zatvoren i i omogućeno je pacovima da se oporave pod gore opisanim uslovima. Postupak dovodi do mehaničke alodinije leve zadnje šape. Prividna operacija, kada je izvedena, sastojala se od sličnih hiruških postupaka kojima je falio samo krajnje vezivanje spinalnog nerva. Mehanička (taktilna) alodinija je procenjena beleženjem pritiska pri kom šapa na koju se deluje (ipsilateralno od mesta povrede nerva) je povlačena od rastućeg stimulansa (von Frey-evi filamenti od 4.0 do 148.1 mN) primenjivani ručno normalno na planarnu površinu šape (između nožnih jastučića) kroz rupe na kavezima od žice za posmatranje. Prag povlačenja šape (PWT-paw withdrawal threshold) je određen sekvencionalnim porastom i smanjenjem jačine stimulansa i analiziranjem podataka povlačenja koristeći Dixon-ov neparametarski test, kao što je opisano kod Chaplan et al. (Chaplan S.R., Bach F.W., Pogrel J. W., Chung J.M. and Yaksh T.L., Quatitive Assessement of Tactile Allodvnia in the Rat Paw,J. Neurosci Meth,1994,53,55-63). Normalni pacovi, lažno operisani pacovi i pacovi sa podvezanom L5 kontrlateralnom šapom izdržavaju bar 148.1 mN (ekvivalentno 15 g) pritiska bez odgovora. Pacovi sa spinalnim podvezanim nervom odgovaraju na mali pritisak kao 4.0 mN (ekvivalent 0.41 g) na povređenu šapu. Pacovi su uključeni u istraživanje samo ukoliko ne pokazuju motornu đisfunkciju( na pr.vučenje noge ili padanje) i njihov PWT je ispod 39.2 mN (ekvivalenatan 4.0 g). PWT je korišćen da izračuna % maksimalnog mogućeg efekta (%MPE) prema fomuli:

Analizirani podaci

Kao što je sažeto dole u tabeli 1, enatniomer formule (lb) suštinski slobodan od drugih enantiomera je testiran na antialodinijsku aktivnost na Chung-ovom modelu neuropatskog bola pri dozi od 30 i 100 mg/kg, po, sa odgovorom koji je meren na 0.5, 1, 2 i 4 h posle doziranja. Odgovori su se vratili na osnovnu liniju posle jednog sata. Prikazani podaci su testiranja u 30 min posle oralnog doziranja, vremenski maksimum antialodinsijskog efekta sa N=5 životinja po dozi.

Claims (12)

1. Upotreba u proizvodnji leka za sprečavanje ili lečenje neuropatskog bola i bola u vezi sa klasterskim i migrenskim glavoboljama, enantiomera formule (I) bez drugih enantiomera ili enantiomerne smeše u kojoj enantiomer formule (I) predominira u kojoj fenil je supstituisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i Rti R2su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i Ci-C4 alkil; gde CrC4alkil je opciono supstituisan sa fenilom, gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, C,-C4alkil, CrC4 alkoksi, amino, nitro i cijano.

2. Upotreba prema zahtevu 1, što je pomenuti lek za sprečavanje ili lečenje neuropatskog bola.

3. Upotreba prema zahtevu 1, što je pomenuti lek za sprečavanje ili lečenje bola u vezi sa klasterskim i migrenskim glavoboljama.

4. Upotreba prema zahtevu 1, što je pomenuti lek za usporavanje ili odlaganje napredovanja neuropatskog bola i bola u vezi sa klasterskim i migrenskim glavoboljama.

5. Upotreba prema zahtevu 1, što je X hlor.

6. Upotreba prema zahtevu 1, što je X supstituisan u orto položaju fenil prstena.

7. Upotreba prema zahtevu 1, što su Rii R2vodonik.

8. Upotreba prema bilo kom od zahteva 1 do 4, što je enantiomer formule (I) enantiomer formule (lb) bez drugih enantiomera ili enantiomerna smeša u kojoj enantiomer formule (lb) predominira:

9. Upotreba prema zahtevu 8, što enantiomer formule (lb) predominira do stupnja od 90% ili više.

10. Upotreba prema zahtevu 8, što enantiomer formule (lb) predominira do stupnja od 98% ili više.

11. Upotreba prema zahtevu 2, stoje neuropatski bol izazavan stanjima koja čine bolna dijabetičarska periferna neuropatija, post herpesna neuralgija, neuralgija trigeminusa, bol posle sloga, bol u vezi sa multiple sklerozom, bol u vezi sa neuropatijama kao što su idiopatska ili post traumatična neuropatija i mononeuritis, neuropatski bol u vezi sa HlV-om, neuropatski bol u vezi sa kancerom, neuropatski bol u vezi sa karpalnim tunelom, bol u vezi sa povredama kičmene moždine, kompleks sindroma regionalnog bola, neuropatski bol u vezi sa fibromijalgijom, lumbalni i cervikalni bol, distrofija simpatičkog refleksa i sindrom fantomskog uda.

12. Upotreba prama zahtevu 1 ili zahtevu 8, što se enantiomer formule (I) terapeutski daje u količini od 0.01 mg/kg/doze do 100 mg/kg/doze.