RS4604A

RS4604A - Karbamatna jedinjenja za upotrebu u sprečavanju ili lečenju neuropatskog bola u vezi sa klasterskim i migrenskim glavoboljama

Info

Publication number: RS4604A
Application number: YU4604A
Authority: RS
Inventors: Ellen C. Codd; Carlos Plata-Salaman; Boyu Zhao
Original assignee: Ortho-Mcneil Pharmaceutical Inc.
Priority date: 2001-07-16
Filing date: 2002-07-11
Publication date: 2006-12-15
Also published as: CN1555258A; KR20040016994A; US7087643B2; EP1408954B1; HK1063435A1; RU2303445C2; US20030083372A1; IL159847A0; DK1408954T3; US20040259944A1; WO2003007934A1; US20090105334A1; ATE435014T1; BR0211244A; RS50948B; RU2004100966A; CA2454049A1; JP2005502631A; NO20040176L; NZ549752A

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za sprečavanje ili lečenje neuropatskog bola i bola u vezi sa klasterskim i migrenskim glavoboljama koji čini davanje subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I): gde u formuli (I) fenil je supstituisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena nezavisno izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i R1, R2, R3, R4, su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i C1-C4 alkil; gde C1-C4 alkil je opciono supstiuisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine vodonik, halogen, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, amino, nitro i cijano).

Description

KARBAMATNA JEDINJENJA ZA UPOTREBU U SPREČAVANJUILILEČENJU NEUROPATSKOG BOLA I BOLA U VEZI SA KLASTERSKIM I MIGRENSKIM GLAVOBOLJAMA

Ova prijava se odnosi na privremenu prijavu sa serijskim brojem 60/305,636 podnetu 16 jula 2001, koja je ovde uključena kao referenca.

Ovaj pronalazak se odnosi na postupak upotrebe karbamatnog jedinjenja u sprečavanju ili lečenju neuropatskog bola i bola u vezi sa klasterskim i migrenskim glavoboljama. Određenije, ovaj pronalazak se odnosi na postupak upotrebe halogenovanog 2-fenil-l,2-etandiol dikarbamatnog jedinjenja za sprečavanje ili lečenje neuropatskog bola i bola u vezi sa klasterskim i migrenskim glavoboljama.

Stanja grupisana pod izrazom neuropatski bol čine oblast kontinulane medicinske potrebe.

Neuropatski bol je defmisan kao bol izazvan nenormalnom somatosenzornom obradom u perifernom ili centralnom nervnom sistemu i uključuje bolnu dijabetičarsku periferijalnu neuropatiju, post-herpesnu neuralgiju, neuralgiju trigeminusa, bol posle sloga, bol u vezi sa multiple sklerozom, bol u vezi sa neuropatijom kao što su idiopatske ili posttraumatske neuropatije i mononeuritis, neuropatski bol u vezi sa HIV-om, neuropatski bol u vezi sa kancerom, neuropatski bol u vezi sa karpalnim tunelom, bol u vezi sa povredom kičmene moždine, kompleks sindroma regionalnog bola, neuropatski bol u vezi sa fibromialgijom, lumbalni i cervikalni bol, distrofija simpatičkog refleksa, sindrom fantomskog uda i drugi bolni sindromi u vezi sa hroničnim i oslabljenim stanjima.

Klasterska glavobolja (takođe zvana Reader-ov sindrom, histaminska cefalagija i sfenopalatinska neuralgija) je karakterisana serijom kratkih napada periorbitalnog bola na gotovo dnevnim bazama u toku relativno kratkog vremenskog perioda (na primer, u toku 4 do 8 nedelja) prećenim intervalima bez bola. Migrenska glavobolja je takođe periodični poremećaj koji se vraća i može biti praćen sa paroksizmalnim bolom, povraćenjem i fotofobijom. Migrenska glavobolja uključuje i nije ograničena na, klasične migrene (migrene sa aurom: povezane sa premonitornim osetnim, motornim ili vizualnim simptomima) i obična migrena (migrena bez aure). Bol u vezi sa klasterskim i migrenskim glavoboljama su takođe kliničke indikacije sa značajnim ne rešenim medicinskim potrebama.

Neuropatski bol, migrenske i klasterske glavobolje su u vezi sa promenama u neuronskoj podražljivosti (Mulleners W.M., et al., Visual Cortex Excitability in Migraine With and Without Aura,Headache,2001,Jun, 41(6), 565-572; Aurora S.K., et al., The occipital cortex is hyperexcitable in migraine: experimental evidence,Headache,1999, Jul-Avg, 39(7), 469-76; Brau M.E., et al., Effect of drugs used for neuropatic pain managment on tetrodotoxin-resistant Na(+) currents in rat sensory neurons,Anesthesiology,2001,Jan, 94 (1), 137-44; Sidall P.J. and Loeser J.D., Pain follovving spinal cord injury,Spinal Cord,2001,Feb, 39(2), 63-73; Kontinen V.K., et al., Electophvsiologic evidence for increased endogenous gabaeric but not glvcinergic inhibitorv tone in the rat spinal nerve ligation model of neuropathv,Anesthesiology,2001,Feb, 94(2), 333-9). Različiti anti-epileptički lekovi (AED) koji stabilizuju neuronsku osetljivost su efikasni kod neuropatskog bola i bola u vezi sa klasterskim i migrenskim glavoboljama (Delvaux V. and Shoenen J., New generation ati-epileptics for facial and headache,Acta Neurol. Belg.,2001,Mar, 101(1), 42-46; Johannessen C.U., Mechanisms of action of valproate: a commentatory,Neurochem. Int.,2000,Aug-Sep, 37(2-3), 103-110 and Magnus L., Nonepileptic uses of gabapentin,Epilepsia,1999,40 Suppl 6, S66-72). Neuropatski bol i bol u vezi sa klasterskim i migrenskim glavoboljama su rasprostranjena stanja koja izazivaju patnju.

Supstituisana fenil alkil karbamatna jedinjenja su opisana u US patentu br. 3,265,728 od Bossinger, et al. (ovde uključen kao referenca), korisna u lečenju centralnog nervnog sistema, imaju umirujuće, sedativne i miorelaksantne osobine, formule:

u kojoj Rije ili karbamat ili alkil karbamat koji sadži od 1 do 3 ugljenikova atoma u alkil grupi; R2je ili vodonik, hidroksi, alkil ili hidroksi alkil koji sadrži od 1 do 2 ugljenika; R3je ili vodonik ili alkil koji sadrži od 1 do 2 ugljenika; i X može biti halogen, metil, metoksi, fenil, nitro ili amino.

Postupak za izazivanje smirenja i mišićne relaksacije sa karbamatima je opisan u US patentu br. 3,313,692 od Bossinger et al. (ovde uključen kao referenca) davnjem jedinjenja formule: u kojoj W predstavlja alifatski radikal koji sadrži manje od 4 ugljenikova atoma, gde Ripretstavlja aromatični radikal, R2predstavlja vodonik ili alkil radikal koji sadrži manje od 4 ugljenikova atoma i X predstavlja vodonik ili hidroksi ili alkoksi i alkil radikal koji sadrži manje od 4 ugljenikova atoma ili radikal:

u kojme B predstavlja organski amin radikal grupe koja sadrži heterociklične, ureido i hidrazino radikale i radikal -N(R3)2gde R3predstavlja vodonik ili alkil radikal koji ima manje od 4 ugljenikova atoma.

Optički čisti oblici halogen supstituisanog 2-fenil-l,2-etanadiol monokarbamata i dikarbamata su takođe opisani u US patentu br. 6,103,759 od Choi et al (ove uključen kao referenca), kao efikasni u lečenju i sprečavanju poremećaja centralnog nervnog sistema uključujući konvulzije, epilepsiju, udar i mišićni spazam; i kao korisni u lečenju bolesti centralnog nervnog sistema, naročito kao antikonvulzivi, antiepileptici, neuroprotektivna sredstava i miorelaksanti centralnog delovanja, formule:

gde jedan enantiomer je predominantan i gde je fenil prsten susptituisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena izabranih od atoma fluora, hlora, broma ili joda i Ri, R2, R3, R4, R5i Rćje svaki izabran od vodonika i ravnolančanih ili razgranatih alkil grupa sa jednim do četiri ugljenika opciono supstituisanih sa fenil grupom sa supstituientima izabranim iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, alkila, alkoksi, amino, nitro i cijano. Cisti enantiomerni oblici i enantiomerne smeše su opisane gde jedan od enantiomera predominira u smeši jedinjenja gore prikazanih formulom; poželjno jedan od enantiomera predominira do stupnja od oko 90% ili više; i najpoželjnije, oko 98% ili više.

Halogen supstituisano 2-fenil-l,2-etandiol dikarbamatno jedinjenje formule (I) nije ranije opisano kao korisno u sprečavanju i lečenju neuropatskog bola ili bola u vezi sa klasterskim i migrenskim glavoboljama.

Skorija predklinička ispitivanja su otkrila ranije neprepoznate farmakološke osobine koje sugerišu da dikarbamatno jedinjenje formule (I) je korisno u sprečavanju ili lečenju neuropatskog bola i bola u vezi sa klasterskim i migrenskim glavoboljama. Prema tome, predmet prikazanog pronalaska je da opiše postupak za upotrebu dikarbamatnog jedinjenja formule (I) u sprečavanju ili lečenju neuropatskog bola i bola u vezi sa klasterskim i migrenskim glavoboljama.

Prikazani pronalazak se odnosi na postupak za sprečavanje ili lečenje neuropatskog bola i bola u vezi sa klasterskim i migrenskim glavoboljama, koji čini davanje subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I):

gde

fenil je supstituisan sa X, sa jednim ili više atoma halogena nezavisno izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i

Ri, R2, R3i R4su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i C1-C4alkil; gde CrC4alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, amino, nitro i cijano).

Izvođenja prema pronalasku uključuju postupak za sprečavanje ili lečenje neuropatskog bola; gde je neuropatski bol rezultat hroničnog ili oslabljenog stanja, koji se sastoji od davanja subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine farmaceutske kompozicije koju čine farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje formule (I).

Izvođenja prema pronalasku uključuju postupak za sprečavanje ili lečenje bola u vezi sa klasterskim ili migrenskim glavoboljama koji se sastoji iz davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine farmaceutske kompozicije koja se sastoji od farmaceutski prihvatljivog nosača i jedinjenja formule (I).

Izvođenja postupka uključuju upotrebu jedinjenja formule (I) za pripremanje leka za sprečavanje ili lečenje neuropatskog bola i bola u vezi sa klasterskim i migrenskim glavoboljama kod subjekta kome je to potrebno.

Izvođenja prema postupku uključuju upotrebu racemske smeše jedinjenja formule (I), enantiomera formule (I) ili enantiomerne smeše u kojoj enantiomer formule (I) predominira. Za enantiomernu smešu u kojoj enantiomer formule (I) predominira, poželjno jedan enantiomer formule (I) predominira do stepena do oko 90% ili više. Najpoželjenije, jedan enantiomer formule (I) predominira do stupnja od oko 98% ili više.

Prikazani pronalazak se odnosi na postupak sprečavanja ili lečenja neuropatskog bola i bola u vezi sa klasterskim i migrenskim glavoboljama, koji obuhvata davanje subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I):

gde

fenil je supstituisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena nezavisno izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i

Rt, R2, R3i R4su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i C1-C4alkil; gde CrC4 alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, amino, nitro i cijano).

Prikazani postupak uključuje upotrebu jedinjenja formule (I) gde X je hlor; poželjno X je supstituent u orto položaju fenil prstena.

Prikazani postupak takođe uključuje upotrebu enantiomera formule (I) suštinski slobodnog od drugih enantiomera u kojoj RlsR2, R3i R4su poželjno izabrani od vodonika.

Izvođenje prikazanog postupka uključuje upotrebu racemske smeše jedinjenja formule (I), enantiomera formule (I) ili enantiomerne smeše u kojoj enantiomer formule (I) u kojoj u kojoj enantiomer formule (I) predominira i u kojoj X je hlor; poželjno X je supstituent u orto položaju fenil prstena.

Prikazani postupak takođe uključuje upotrebu racemske smeše jedinjenja formule (I), enantiomera formule (I) ili enantiomerne smeše u kojoj enantiomer formule (I) predominira i gde RlsR2 R3i R4su poželjno izabrani od vodonika.

Za enantiomerne smeše u kojima jedan enantiomer formule (I) predominira, poželjno, enantiomer formule (I) predominira do stupnja od oko 90% ili više. Poželjnije, enantiomer formule (I) predominira do stupnja do oko 98%) ili više.

Izvođenje prikazanog postupka uključuje postupak za sprečavanje ili lečenje neuropatskog bola i bola u vezi sa klasterskim i migrenskim glavoboljama, koji se sastoji iz davanja subjektu kome je potrebno terapeustki efikasne količine jedinjenja formule (Ia):

gde

Ri, R2, R3i R4su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i C1-C4alkil; gde C1-C4alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C4alkil, CrC4 alkoksi, amino, nitro i cijano).

Prikazani postupak takođe uključuje upotrebu jedinjenja formule (Ia) gde Ri, R2, R3i R4su poželjno izabrani od vodonika.

Izvođenje prikazanog pronalaska uključuje upotrebu racemske smeše jedinjenja formule (Ia), enantiomera formule (Ia) ili enantiomerne smeše u kojoj enantiomer formule (Ia) predominira i gde X je hlor; poželjno X je supstituent u orto položaju fenil prstena.

Prikazani postupak takođe uključuje upotrebu racemske smeše jedinjenja formule (Ia), enantiomera formule (Ia) ili enantiomera smeše u kojoj enantiomer formule (Ia) predominira u kojoj Ri, R2, R3i R4su poželjno izabrani od vodonika.

Za enantiomernu smešu u kojoj enantiomer formule (Ia) predominira, poželjno, enantiomer formule (Ia) predominira do stupnja od oko 90% ili više. Poželjnije, enantiomer formule (Ia) predominira do stupnja od oko 98% ili više.

Izvođenje prikazanog postupka uključuje postupak za sprečavanje ili lečenje neuropatskog bola i bola u vezi sa klasterskim i migrenskim glavoboljama, koji se sastoji iz davanja subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (lb):

Izvođenje prikazanog pronalska uključuje upotrebu racemske smeše jedinjenja formule (lb), enantiomera formule (lb) ili enantiomerne smeše u kojoj enantiomer formule (lb) predominira.

Za enantiomernu smešu u kojoj enantiomer formule (lb) predominira, poželjno, enantiomer formule (lb) predominira do stepena od oko 90%> ili više. Poželjnije, enantiomer formule (lb) predominira do stupnja od oko 98% ili više.

Izvođenje prikazanog postupka uključuje postupak za sprečavanje ili lečenje neuropatskog bola i bola u vezi sa klasterskim i migrenskim glavoboljama, koji se sastoji od davanja subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine enantiomera formule (Ic) ili enantiomerne smeše u kojoj enantiomer formule (Ic) predominira:

Za enantiomernu smešu u kojoj enantiomer formule (Ic) predominira, poželjno, enantiomer formule (Ic) predominira do stupnja od oko 90% ili više. Najpoželjnije, enantiomer formule (Ic) predominira do stupnja od oko 98% ili više.

Mogu postojati drugi kristalni oblici enantiomera formule (I) i kao takvi su uključeni u prikazani pronalazak.

Očigledno je ljudima iz štuke da su jedinjenja prema pronalasku prisutna kao racemska smeša, enantiomeri i njihove enantiomerne smeše. Karbamatna jedinjenja izabrana iz grupe koju čine formula (I), formula (Ia), formula (lb) i formula (Ic) sadrže asimetrični hiralni ugljenikov atom u benzilnom položaju, koji je alifatski ugljenikov atom vezan za fenilni prsten (prikazan sa zvezdicom u strukturnoj formuli).

Jedinjenja prikazanog pronalaska mogu biti pripremljena kao što je opisano u prethodno navedenom patentu 728 od Bossingera (uključen kao referenca), '692 patentu od Bossingera (uključen kao referenca) i Choi 759 patentu (uključen kao referenca).

Namera je da definicija bilo kog supstituenta ili promenjive na određenom položaju u molekulu je nezavisna od njegove definicije drugde u tom molekulu. Razume se da supstituenti i supstitucioni uzorci na jedinjenjima ovog pronalaska mogu biti izabrani od strane ljudi iz struke da bi se obezbedila jedinjenja koja su hemijski stabilna i koja mogu biti lako sitetizovana tehnikama poznatim u stanju tehnike kao i dole iznetim postupcima.

Prikazani pronalazak obuhvata postupak za sprečavanje ili lečenje neuropatskog bola i bola u vezi sa klasterskim i migrenskim glavoboljama kod subjekta kome je potrebno koji se sastoji od davanja subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I).

Izvođenje prikazanog postupka uključuje postupak za sprečavanje ili lečenje neuropatskog bola kao rezultata hroničnih ili oslabljenih stanja kod subjekta kome je potrebno. Hronična ili oslabljna stanja koja dovode do neuropatskog bola, uključuju ali nisu ograničeni na, bolnu dijabetičarsku periferijalnu neuropatiju, post-herpesnu neuralgiju, neuralgiju trigeminusa, bol posle sloga, bol u vezi sa multiple sklerozom, bol u vezi sa neuropatijama kao što su idiopatija ili post traumatska neuropatija i mononeuritis, neuropatski bol u vezi sa HlV-om, neuropatski bol u vezi sa kancerom, neuropastki bol u vezi sa karpalnim tunelom, bol u vezi sa povredom kičmene moždine, kompleks sindroma regionalnog bola, neuropatski bol u vezi sa fibromijalgijom, lumbalni ili cervikalni bol, distrofija simpatičkog refleksa, sindrom fantomskog uda i drugi hronični i bolni sindromi vezani za oslabljena stanja.

Izvođenje prikazanog pronalaska takođe uključuje postupak za sprečavanje ili lečenje bola u vezi sa klasterskim i migrenskim glavoboljama kod subjekta kome je potrebno. Bol u vezi sa klaster glavoboljama je karakterisan serijama kratkih napada gotovo svakodnevnih u toku relativno kratkog vremenskog perioda praćenim sa intervaliam bez bola. Bol u vezi sa migrenskim glavoboljama je karakterisan sa zaslepljujućim bolom, povraćanjem, fotofobijom i ponovnim vraćanjem u pravilnim intervalima; i uključuje ali nije ograničen samo na bol u vezi sa klasičnim migrenskim glavoboljama (migrene sa aurom) i uobičajeni bol migrenskih glavobolja (migrene bez aure).

Izvođenje pronalska takođe uključuje postupak za usporavanje ili odlaganje progresije neuropatskog bola i bola u vezi sa klasterskim i migrenskim glavoboljama kod subjekta kome je potrebno, i sastoji se iz davanje subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I).

Izraz "usporavanje ili odlaganje progresije" neuropatskog bola i bola u vezi sa klasterskim i migrenskim glavoboljama ima nameru da uključi smanjivanje ozbiljnosti, trajanja i frekfencije kliničkih manifestacija u vezi sa neuropatskim bolom i bolom u vezi sa klasterskim i migrenskim glavoboljama kod subjekta.

Primer postupka prikazanog pronalaska obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) u farmaceutskoj kompoziciji koja se sastoji od farmacutski prihvatljivog nosača i jedinjenja formule (I). Postupak prikazanog pronalaska takođe uključuje upotrebu enantiomera formule (I) za pripremanje leka za sprečavanje ili lečenje neuropatskog bola i bola u vezi sa klasterskim i migrenskim glavoboljama.

Drugi primer postupka prikazanog pronalska obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmacutske kompozicije u kombinaciji sa jednim ili više sredstava korisnih u sprečavanju ili lečenju neuropatskog bola i bola u vezi sa klasterskim ili migrenskim glavoboljama.

Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutska kompozicija mogu biti davane konvencionalnim putem uključujući, ali se ne ograničavajući na oralni, pulmonarni, intraperitonealni (ip), intravenski (iv), intramuskularni (im), subkutanozni (sc), transdermalni, bukalni, nazalni, sublingvalni, okularni, rektalni i vaginalni. Pored toga, direktno davanje u nervni sistem može uključitivati ali bez ograničennja intracerebralni, intraventrikularni, intracerebroventikularni, intratekalni, intracisternalni, intraspinalni ili peri-spinalnim put davanja, davanje intrakranialnim ili intravertebralnim iglama ili kateterima sa ili bez uređeja za pumpanje. Očigledno je ljudima iz struke da bilo koja ovde opisana doza ili učestalost davanja koja obezbeđuje terapeutski efekat je pogodna za upotrebu u prikazanom pronalasku.

Terapeutski efikasna količina jedinjenja izabranog iz grupe koju čine formula (I) ili njegova farmaceutska kompozicije može biti od 0.01 mg/kg/dozi do oko 100 mg/kg/dozi. Poželjno, terapeutski efikasna količina može biti oko 0.01 mg/kg/dozi do oko 25 mg/kg/dozi. Poželjnije, terapeutski efikasna količina može biti od oko 0.01 mg/kg/dozi do oko 10 mg/kg/dozi. Najpoželjnije, terapeutski efikasna količina može biti od oko 0.01 mg/kg/doze do oko 5 mg/kg/doze. Prema tome, terapeutski efikasna količina aktivnog sastojka po jediničnoj dozi (na pr. tableti, kapsuli, prašku, injekciji, supozitoriji, kafenoj kašičici i slično) kao što je ovde opisano može biti od 1 mg/dnevno do oko 7000 mg/dnevno za subjekat, na primer, koji ima prosečnu težinu 70 kg.

Doze međutim, mogu varirati u zavisnosti od zahteva subjekta (ukljujući faktore u vezi sa određenim subjektom koji se leči, uključujući starost subjekta, težinu i djetu, jačinu preparata, uznapredovanost stanja bolesti i način i vreme davanja).

Optimalne doze koje se daju mogu biti lako određenje od strane ljudi iz struke i rezultovaće potrebom prilagođavanja doze odgovarajućem terapeutskom nivou. Može biti korišećena upotreba ili kao dnevno davanje ili post periodično doziranje. Poželjno, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutska kompozicija se daju oralno ili parenteralno. Poželjnije enantiomer formule (I) ili njegova farmaceutska kompozicija se daju oralno.

U saglasnosti sa postupcima prikazanim pronalskom, jedinjenje formule (I) ili njegova ovde opisana farmaceutska kompozicija mogu biti davani odvojeno u različita vremena u toku terapije ili konkurentno u odvojenoj kombinaciji ili kombinaciji pojedinačnih oblika. Prednost je da jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva kompozicija mogu biti davani u pojedinačnoj dnevnoj dozi ili ukupnoj dnevnoj dozi, kontinualno ili podeljeno u dve, tri ili četiri dnevne doze. Sadašnji pronalazak prema tome treba razumeti tako da obuhvata sve postupke i režime simultanog ili naizmeničnog lečenja, a izraz 'davanje' će kasnije biti objašnjen.

Izraz 'subjekat' koji se ovde koristi, odnosi se na životinju, poželjno sisara, najpoželjnije čoveka, koji je bio objekat lečenja, posmatranja ili eksperimenta.

Izraz 'terapeutski efikasna količina' koji se ovde koristi, označava količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sredstva koje izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivu sistema (poželjno, životinje; poželjnije sisara; najpoželjnije čoveka) koji je viđen od istraživača, veterinara, doktora medicine, ili drugog kliničara, koji uključuje ublažavanje simptoma bolesti ili poremećaja koji se leče.

Ovde korišćen izraz, 'kompozicija' ima nameru da obuhvati proizvod koji se sastoji od navedenih sastojaka u specifičnoj količini, kao i u bilo kom proizvodu koji se dobija, direktno ili indirektno, iz kombinacija navedenih sastojaka u navedenoj količini.

Da bi se pripremila farmaceutska kompozicija prema pronalasku, jedinjenje formule (I) kao aktivni sastojak blisko izmešan sa farmaceutskim nosačem prema konvencionalnim farmaceutskim tehnikama pravljenja formulacija, gde nosač može imati razne oblike u širokom opsegu u zavisnosti od željene primene preparata (na pr. oralni ili parenteralni). Pogodni famaceutski prihvatljivi nosači su dobro poznati u stanju tehnike. Opisi nekih od ovih farmaceutski prihvatljivih nosača mogu se naći u The Handbook of Pharmaceutical Excipients, objavljenoj od American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Societv of Great Britain.

Postupci dobijanja formulacija farmaceutskih kompozicija su opisani u brojnim publikacijam kao što su Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, edicija Liberma et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, edicija Avis et al; i Pharmacutical Dosage Forms: Disperse Svstems, Volumes 1-2, edicija Lieberman et al; objavio Marcel Drakker, Inc.

Poželjno, farmaceutska kompozicija je jedinični dozni oblik kao što je

tableta, pilula, kapsula, želatinozna kapsula, lozenga, granula, prah, sterilni parenteralni rastvor ili suspenzija, aerosol za odmeravanje ili tečni sprej, kapi, ampule, autoinjekcioni uređaj ili supsozitorije za davanje oralno, intranazalno, sublingvalno, intraokularno, transdermalno, parenteralno, rektalno, vaginalno, inhalacijom ili insulfacijom. Alternativno, kompozicije mogu biti date u obliku pogodnom za davanje jednom nedeljnom ili jednom mesečno ili mogu biti prilagođeni da obezbeđuju pripremanje za intramuskularnu injekciju.

U pripremanju farmaceutske kompozicije koja je čvrsti dozni oblik za oralno davanje, kao što je tableta, pilula, kapsula, kapleta, želatinozna kapsula, lozenga, granula ili prašak (sve uključuju formulacije sa trenutnim oslobađanjem, vremenskim osobađanjem i odloženim oslobađanjem), pogodne nosače i aditive koji uključuju ali nisu ograničeni na razblaživače, sredstva za granulisanje, sredstva za klizanje, sredstva za vezivanje, glidante, sredstva za raspadanje i slično. Ukoliko je poželjno, tablete mogu biti standarnim tehnikama prevučene šećerom, želatinom, filmom ili etero oblogom.

Za pripremanje čvrstog doznog oblika, osnovni aktivni sastojak je pomešan sa farmaceutskim nosačem (na pr. konvencionalnim sastojcima za tabletiranje kao što su razblaživači, sredstva za vezivanje, adhezivi, sredstva za raspadanje, sredstva za klizanje, sredstva protiv ahezije i glidanta). Zaslađivači i sredstva za korekciju ukusa mogu biti dodata u čvrste dozne oblike za žvakanje da bi se poboljšao ukus oralnog doznog oblika. Pored toga, sredstva za bojenje i prevlačenje mogu biti dodati ili primenjeni u čvrstom doznom obliku za laku identifikaciju leka ili iz estetskih razloga. Ovi nosači su formulisani sa farmaceutski aktivnom supstancom da bi se dobila tačna, odgovarajuća doza farmaceutski aktivne supstance sa profilom terapeutskog oslobađanja.

U pripremanju farmacutske kompozicije koja ima tečni dozni oblik za oralnu, topikalnu i parenteralnu primenu, bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medija ili ekscipijenata mogu biti korišćeni. Prema tome, za jedinične tečne dozne oblike, kao što su suspenzije (na pr. koloidi, emulzije i disperzije) i rastvori, pogodni nosači i aditivi uključuju ali nisu ograničeni na farmaceutski prihvatljiva sredstva za kvašenje, sredstva za raspadanje, flokulaciona sredstva, sredstva za zgušnjavanje, sredstva za kontrolu pH (na pr. pufer), osmotska sredstva, sredstva za bojenje, sredstva za korekciju ukusa, sredstva za korekciju mirisa, konzervansi (tj. za kontrolu rasta mikroba, itd.) i tečni nosač može biti korišćen. Sve gore navedene komponente neće biti potrebne za svaki tečni dozni oblik. Tečni dozni oblici koje nove kompozicije prikazanog pronalska uključuju za oralno davanje ili injekciju uključuju, ali nisu ograničeni na vodene rastvore, pogodne ukusne sirupe, vodene ili uljane suspenzije i ukusne emulzije sa jestivim uljem kao što je ulje pamukovog semena, susamovo ulje, kokosovo ulje ili ulje kikirikija, kao i eliksiri i slični farmaceutska sredstva.

Biološki eksperimentalni primeri

Aktivnost jedinjenja formule (I) za upotrebu u lečenju neuropatskog bola je procenjena u sledećem eksperimentalnim primerima koji imaju nameru da budu način ilustrovanja ali ne ograničavanja pronalaska.

Korišćen postupak za testiranje antialodiničke aktivnosti jedinjenja formule (I) je bio postupak merenja alodinije po Chung-ovom modelu (Kim S.H and Chung J.M, An Experimental Model for Peripheral Neuripathv produced by Segmental Spinal Nerve Litigation in the Rat,Pain,1992,50,355-363).

Primer 1

Procena antialodinijske aktivnosti ( manualno primenjena Von Frey- eva

ispitivanja)

Životinje

Muški albino Spraue-Dawley pacovi, 200 g, bez patogena su nabavljeni iz Harlan Industries (Indianapolis, IN) i držani na ciklusu 12 h svetio /mrak (svetla upaljena u 06:00 h) u klimatski kontrolisanoj prostoriji sa hranom i pristupom vodiad libitumdo vremena testiranja i povlačenja hrane 18 h pre testiranja.

Hirmki postupak i merenje alodinije

Pacovi su anestezirani inhalacijom anestezije izoflurana. Levi lumbalni spinalni nerv u nivou L5 je čvrsto vezan (4-0 svileni šav) distalno do dorzalnog korena ganglije i pre ulaska u išijatički nerv, kao što opisuju Kim i Chung. Rez je zatvoren i i omogućeno je pacovima da se oporave pod gore opisanim uslovima. Postupak dovodi do mehaničke alodinije leve zadnje šape. Prividna operacija, kada je izvedena, sastojala se od sličnih hiruških postupaka kojima je falio samo krajnje vezivanje spinalnog nerva. Mehanička (taktilna) alodinija je procenjena beleženjem pritiska pri kom šapa na koju se deluje (ipsilateralno od mesta povrede nerva) povlačena od rastućeg stimulansa (von Frey-evi filamenti od 4.0 do 148.1 mN) primenjivani ručno normalno na planarnu površinu šape (između jastučića šape) kroz rupe na žičanim kavezima za posmatranje. Prag povlačenja šape (PWT-paw withdrawal threshold) je određen sekvencionalnim porastom i smanjenjem jačine stimulansa i analiziranjem podataka povlačenja koristeći Dixon-ov neparametarski test, kao što je opisano kod Chaplan et al. (Chaplan S.R., Bach F.W., Pogrel J. W., Chung J.M. and Yaksh T.L., Quantitive Assessement of Tactile Allodvnia in the Rat Paw,J. Neurosci Meth,1994,53,55-63). Normalni pacovi, lažno operisani pacovi i pacovi sa podvezanom L5 kontrlateralnom šapom izdržavaju bar 148.1 mN (ekvivalentno 15 g) pritiska bez odgovora. Pacovi sa spinalnim podvezanim nervom odgovaraju na mali pritisak kao 4.0 mN (ekvivalent 0.41 g) na povređenu šapu. Pacovi su uključeni u istraživanje samo ukoliko ne pokazuju motornu disfunkciju( na pr.vučenje noge ili padanje) i njihov PWT je ispod 39.2 mN (ekvivalenatan 4.0 g). PWT je korišćen da izračuna % maksimalnog mogućeg efekta (%MPE) prema fomuli :

Analizirani podaci

Kao što je sažeto dole u tabeli 1, enatniomer formule (Ic) je testiran na antialodinijsku aktivnost na Chung-ovom modelu neuropatskog bola pri dozi od 30 i 100 mg/kg, po, sa odgovorom koji je meren na 0.5, 1, 2 i 4 h posle doziranja. Podaci za 30 mg/kg su u vreme maksimuma efekta, 30 min posle oralnog doziranja, sa n=5 životinja po dozi. Podaci za 100 mg/kg u vreme maksimuma efekta, 30 do 60 minuta posle oralnog doziranja sa n=10 životinja po dozi.

Primer 2

Procena antialodinijske aktivnosti ( elektronska Von Frey- eva ispitivanja)

Životinje

Muški Rj: Wistar (Han) pacovi, (300-380 g), bez patogena, su nabavljeni iz Elevage Janvier, 53940 Le Genest-Saint-Isle, France. Životinje su držane na ciklusu 12 h svetio /mrak (svetla upaljena od 7:00 - 19:00 h) na kontrolisanoj temeraturi okoline 21 ± 1°C i realtivnoj vlažnosti održavanoj na 40-70%. Životinje su imale slobodan prilaz hrani (UAR 113) i vodi iz slavine u toku testa.

Hiruški postupak

Pacovi su anestezirani (natrijum pentobarbital 40 mg/kg i.p.). Podvezivanje je bilo jako oko levog L5 i L6 spinalnog nerva. Pacovi su primili i.m. injekciju 50 000 IU Penicilina (Diamant®) i omogućeno je da se oporave. Ovaj postupak je rezultirao mehaničkom alodinijom leve zadnje šape. Dve nedelje posle operacije, kada je alodinijsko stanje potpuno razvijeno, pacovi su podvrgnuti uzastopnoj taktilnoj stimulaciji obe nepodvezane i podvezane zadnje noge.

Merenje alodinije

Životinje su smeštene na podignut pod od rešetke u kutijama od pleksiglasa (19 x 11.5 x 13 cm). Vrh za elektronsko Von Frey-evo ispitivanje (Bioseb, model 1610) je zatim primenjen sa povećavajućim pritiskom na podvezanu i nepodvezanu zadnju šapu i pritisak potreban da izazove povlačenje šape je automatski zabeležen. Pre primanja tretmana leka sve životinje su podvrgnute taktilnoj stimulaciji i raspodeljene u grupe za tretiranje na osnovu njihovog odgovora na bol. Ovaj postupak je izveden 3 puta za svaku šapu i zatim srednja vrednost primenjene sile na

šapu je izračunata da se obezbedi osnovni rezultat po životinji. Podaci su izraženi kao procentna promena (srednja ± SEM) efikasnosti iz kontrole. Statističke analize su urađene korišćenjem nesparenih i sparenih Studentovih testova.

Davanje leka i raspored testiranja

Kao što je sažeto dole u tabeli 2, enantiomer formule (Ic) je procenjen pri dozama 10, 30 i 100 mg/kg (N=8), davanim p.o. zapremine 5 ml/kg. Morfin (128 mg/kg) je korišćen kao referentna supstanca. Kontrolne životinje su primile p.o. pomoćne suptance. Izvedena je šlepa proba 30, 60 i 90 minuta posle davanja leka.

Podaci analiza

Enantiomer formule (Ic) je nezavisno od doze povećao silu potrebnu da izazove povlačenje šape na podvezanoj šapi kao odgovor na taktilnu stimulaciju pri merenju 60 minuta posle doziranja bez uticaja na nepodvezanu šapu. Ovi efekti su značajni pri sve tri doze (10, 30 i 100 mg/kg) testiranja i javljaju se kao više obeleženi nego oni primećeni sa morfin pozitivnom kontrolom (38% promene na 128 mg/kg morfina) Ovaj značajni anti-alodinijski efekat enantiomera formule (Ic) nije više bio prisutan 90 minuta posle doziranja (ns: p vrednost nije značajna).

Claims

1. Postupak za sprečavanje ili lečenje neuropatskog bola i bola u vezi sa klasterskim i migrenskim glavoboljama, naznačen time, što se sastoji od davanja pacijentu kome je potrebno terapeutski efiksane količine jedinjenja formule (I): u kojoj fenil je supstituisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i Ri, R2, R-3 i Pmsu nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i C1-C4alkil; gde CrC4alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, amino, nitro i cijano).

2. Postupak za sprečavanje ili lečenje neuropatskog bola, naznačen time, što se sastoji iz davanja subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I): gde fenil je supstituisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i Ri, R2, R3i R4su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i C1-C4alkil; gde CrC4alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, amino, nitro i cijano).

3. Postupak za sprečavanje ili lečenje bola u vezi sa klasterskim i migrenskim glavoboljama, naznačen time, što se daje subjektu kome je potrebno terapeutski efikasna količina enantiomera formule (I): gde, fenil je supstituisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena nezavisno izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i Ri, R2, R3i R4su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i C1-C4alkil; gde C1-C4alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C4alkil, CrC4 alkoksi, amino, nitro i cijano).

4. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što X je hlor.

5. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je X supstituent u orto položaju fenil prstena.

6. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što Rl5R2, R3i R4su izabrani od vodonika.

7. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što jedinjenje formule (I) je izabrano iz grupe koju čine racemska smeša jedinjenja formule (I), enantiomer jedinjenja formule (I) i enantiomerna smeša u kojoj enantiomer jedinjenja formule (I) predominira.

8. Postupak prema zahtevu 7, naznačen time, što enantiomer formule (I) predominira do stepena od oko 90% ili više.

9. Postupak prema zahtevu 7, naznačen time, što enantiomer formule (I) predominira do stupnja od oko 98% ili više.

10. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (Ia): gde Ri, R2, R3i R4su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i C1-C4alkil; gde CrC4 alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, amino, nitro i cijano).

11. Postupak prema zahtevu 10, naznačen time, što su R,, R2, R3i R4izabrani od vodonika.

12. Postupak prema zahtevu 10, naznačen time, što jedinjenje formule (Ia) izabrano iz grupe koju čine racemska smeša jedinjenja formule (Ia), enantiomer jedinjenja formule (Ia) i enantiomerna smeša u kojoj enantiomer jedinjenja (Ia) predominira.

13. Postupak prema zahtevu 12, naznačen time, što enantiomer formule (Ia) predominira do stupnje od oko 90% ili više.

14. Postupak prema zahtevu 12, naznačen time, što enantiomer formule (Ia) predominira do stupnja od oko 98% ili više.

15. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (lb):

16. Postupak prema zahtevu 15, naznačen time, što jedinjenje formule (lb) je izabrano iz grupe koju čine racemska smeša jedinjenja formule (lb), enantiomer jedinjenja formule (lb) i enantiomerna smeša u kojoj enantiomer jedinjenja formule (lb) predominira.

17. Postupak prema zahtevu 16, naznačen time, što enantiomer formule (lb) predominira do stupnja od oko 90%> ili više.

18. Postupak prema zahtevu 16, naznačen time, što enantiomer formule (lb) predominira do stupnja od oko 98% ili više.

19.Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što jedinjenje formule (I) je enantiomer formule (Ic) ili enantiomerne smeše u kojoj enantiomer formule (Ic) predominira:

20. Postupak prema zahtevu 19, naznačen time, što enantiomer formule (Ic) predominira do stupnja od oko 90% ili više.

21. Postupak prema zahtevu 19, naznačen time, što enantiomer formule (Ic) predominira do stupnja od oko 98% ili više.

22. Postupak prema zahtevu 2, naznačen time, što jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (lb):

23. Postupak prema zahtevu 22, naznačen time, što jedinjenje formule (lb) je izabrano iz grupe koju čine racemska smeša jedinjenja formule (lb), enantiomer jedinejnja formule (lb) i enantiomerna smeša u kojoj enantiomer jedinenja formule (lb) predominira.

24. Postupak prema zahtevu 23, naznačen time, što enantiomer formule (lb) predominira do stupnja od oko 90% ili više.

25. Postupak prema zahtevu 23, naznačen time, što enantiomer formule (lb) predominira do stupnja od oko 98% ili više.

26. Postupak prema zahtevu 2, naznačen time, što jedinjenje formule (I) je enantiomer formule (Ic) ili enantiomerna smeše u kojoj enantiomer formule (Ic) predominira:

27. Postupak prema zahtevu 26, naznačen time, što enantiomer formule (Ic) predominira do stupnja od oko 90% ili više.

28. Postupak prema zahtevu 26, naznačen time, što enantiomer formule (Ic) predominira do stupnja od oko 98% ili više.

29. Postupak prema zahtevu 2, naznačen time, što neuropatski bol je rezultat hroničnih ili oslabljenih stanja.

30. Postupak prema zahtevu 29, naznačen time, što je hronična ili oslabljena stanja su izabrana iz grupe koju čine bolna dijabetičarska periferna neuropatija, post-herpesna neuralgija, neuralgija trigeminusa, bol posle šloga, bol u vezi sa multiple sklerozom, bol u vezi sa neuropatijama kao što su idiopatska ili post-traumatična neuropatija i mononeuritis, neuropatski bol u vezi sa HlV-om, neuropatski bol u vezi sa kancerom, neuropatski bol u vezi sa karpalnim tunelom, bol u vezi sa povredama kičmene moždine, kompleks sindroma regionalnog bola, neuropatski bol u vezi sa fibromijalgijom, lumbalni i cervikalni bol, distrofija simpatičkog refleksa, sindrom fantomskog uda i drugi bolni sindromi hroničnih i oslabljenih stanja.

31. Postupak prema zahtevu 26, naznačen time, što je terapeutski efikasna količina od oko 0.01 mg/kg/doze do oko 100 mg/kg/doze.

32.Postupak prema zahtevu 3, naznačen time, što je jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (lb):

33. Postupak prema zahtevu 32, naznačen time, jedinjenje formule (lb) je izabrano iz grupe koju čine racemska smeše jedinjenja formule (lb), enantiomer jedinjenja formule (lb) i enantiomerna smeša u kojoj enantiomer formule (lb) predominira.

34. Postupak prema zahtevu 33, naznačen time, što enantiomer formule (lb) predominira do stupnja od oko 90% ili više.

35. Postupak prema zahtevu 33, naznačen time, što enantiomer formule (lb) predominira do stepena od oko 98% ili više.

36. Postupak prema zahtevu 3, naznačen time, što jedinjenje formule (I) je enantiomer formule (Ic) ili enantiomerne smeše u kojoj enantiomer formule (Ic) predominira:

37. Postupak prema zahtevu 36, naznačen time, što enantiomer formule (Ic) predominira do stupnja od oko 90% ili više.

38. Postupak prema zahtevu 36, naznačen time, što enantiomer formule (Ic) predominira do stupnja od okok 98% ili više.

39. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što postupak je postupak za usporavanje ili odlaganje progresije neuropatskog bola i bola u vezi sa klasterskim i migrenskim glavoboljama koji se sastoji od davanja subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine jedinejnja formule (I).

40. Postupak prema zahtevu 39, naznačen time, što terapeutski efikasna količina je oko 0.01 mg/kg/dozi do oko 100 mg/kg/dozi.

1. Postupak za sprečavanje ili lečenje neuropatskog bola i bola u vezi sa klasterskim i migrenskim glavoboljama, naznačen time, što se sastoji od davanja pacijentu kome je potrebno terapeutski efiksane količine jedinjenja formule (I): u kojoj fenil je supstituisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i Ri, R2, R3i R4su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i C1-C4alkil; gde CrC4 alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, amino, nitro i cijano).

2. Postupak za sprečavanje ili lečenje neuropatskog bola, naznačen time, što se sastoji iz davanja subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I): gde fenil je supstituisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i Ri, R2, R3i R4su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i CrC4alkil; gde CrC4alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, amino, nitro i cijano).

3. Postupak za sprečavanje ili lečenje bola u vezi sa klasterskim i migrenskim glavoboljama, naznačen time, što se daje subjektu kome je potrebno terapeutski efikasna količina enantiomera formule (I): gde, fenil je supstituisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena nezavisno izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i Ri, R2, R3 i R4su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i C1-C4alkil; gde C1-C4alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C4alkil, CrC4 alkoksi, amino, nitro i cijano).

4. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (lb):

5. Postupak prema zahtevu 4, naznačen time, što enantiomer formule (lb) predominira do stupnja od oko 90% ili više.

6. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što jedinjenje formule (I) je enantiomer formule (Ic) ili enantiomerne smeše u kojoj enantiomer formule (Ic) predominira:

7. Postupak prema zahtevu 6, naznačen time, što enantiomer formule (Ic) predominira do stupnja od oko 90% ili više.

8. Postupak prema zahtevu 2, naznačen time, što jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (lb):

9. Postupak prema zahtevu 2, naznačen time, što jedinjenje formule (I) je enantiomer formule (Ic) ili enantiomerna smeše u kojoj enantiomer formule (Ic) predominira:

10.Postupak prema zahtevu 3, naznačen time, što je jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (lb):