RS50981B - Fosfoindoli kao hiv inhibitori - Google Patents

Fosfoindoli kao hiv inhibitori

Info

Publication number
RS50981B
RS50981B RSP-2009/0057A RSP20090057A RS50981B RS 50981 B RS50981 B RS 50981B RS P20090057 A RSP20090057 A RS P20090057A RS 50981 B RS50981 B RS 50981B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
aryl
optionally substituted
heterocycle
independently
Prior art date
Application number
RSP-2009/0057A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Storer
Cyril Dousson
François-René ALEXANDRE
Arlène ROLAND
Original Assignee
Idenix Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36407947&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS50981(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Idenix Pharmaceuticals Inc. filed Critical Idenix Pharmaceuticals Inc.
Publication of RS50981B publication Critical patent/RS50981B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

OBLAST PRONALASKA
Ovaj pronalazak daje nova jedinjenja inhibitore reversne transkriptaze virusa humane imunodeficitarnosti (HIV) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, prolekove, analoge i derivate. Obuhvaćeni su takođe i postupci za upotrebu tih jedinjenja u profilaksi i tretmanu infekcije HIV i AIDS, i farmaceutski preparati koji sadrže ta jedinjenja.
STANJE TEHNIKE
Sintetizovana su brojna jedinjenja za borbu protiv virusa humane imunodeficitarnosti (HIV), pošto je 1983. godine otrkiveno da on predstavlja etiološki uzrok sindroma stečene imunodeficitarnosti (AIDS). Središna tačka istraživačkih napora AIDS bila je i nastavlja se da bude razvoj inhibitora reversne transkriptaze virusa humane imunodeficitarnosti (HIV-1), enzima odgovornog za reversnu transkripciju retrovirusne DNK u provirusnu DNK (W.C. Greene,New England Journal of Medicine,324,308-17(1991); Mitsuva et al.,Science,249,1533-44(1990): EJ. DeClercq,Retmvims,8,119-34(1992)). Inhibitori obuhvataju inhibitore ne-nukleozidne reversne transkriptaze ili NNRTI, koji se vezuju za specifično alostemo mesto na reversnoj transkriptazi HIV, blizu mesta polimeraze, i interferiraju sa transkripcijom, bilo izmenom konformacije ili pokretljivosti reversne transkriptaze, što vodi ne-kompetitivnoj inhibiciji ovog enzima (Kohlstaedt et al.,Science,256,183-90(1992)).
Identifikovano je nekoliko klasa jedinjenja kao NNRTI za HIV. Primeri su:
1) 1-[(2-hidroksietoksi)metil]-6-(feniltio)timini (HEPT) (Tanaka et al.,J. Med. Chem.,34.349-57(1991); Pontikje et al.,J. Med. Chem.,40,1845-54(1997);Danel et al.,J. Med. Chem.,39,2427-31(1996); Baba et al.,/W/w/a//tes., 17,245-64(1992);2) bis(heteroaril)piperazini (BHAP) (Romero et al.J. Med. Chem.,36,1505.8(1993); 3) dihidroalkoksibenziloksopirimidin (DABO) (Danel et al.,Acta Chemica Scandinavica,51,426-30(1997); Mai etal.,J. Med. Chem.,40,1447-54(1997); 4) 2^5,-bis-0-(terc-but^dimetilsilil)-3,-spiro-5',-(4"-amino-1^2''-dioksid)pirimidini (TSAO) (Balzarini et al.,PNAS USA,89,4392-96(1992); 5) feniletiltiazoliltiourea (PETT), derivati, (Bell et al.,J. Med. Chem.,38,4929.36(1995); Cantrell etal.,J. Med. Chem.,39,4261-74(1996); 6) tetrahidro-imidazol[4,5-jk][1,4]-benzodiazepin-2(1H)-on i -tion (TIBO), derivati, (Pauvvels etal.,Nature,343.470-4(1990); 7) derivati imidazola supstituisani fosforom (PCT Publication No. WO 03/091264 A2, Gilead Sciences, Ine); 8) alfa-anilinofenilacetamid (alfa-APA), derivati, (Pauvvels et al.,PNAS USA,90,1711-15(1993); i 9) derivati indola (U.S. Patent No. 5,527,819 Merck&Co. i odgovarajuća PCT Publication No. WO 94/19321).
Derivati indola, opisani u U.S. Patent No. 5,527,819, koji je priznat firmi Merck&Co, pokazali su se kao inhibitori reversne transkriptaze HIV. Neka od ovih jedinjenja pokazuju vrednosti C50protiv reversne transkriptaze HIV, u koncentracijama od 3-35 tiM. Merck&Co je takođe razvila postupak za sintezu opciono supstituisanih indola, raskidanjem između ketona i jodoanilina, katalizovanog paladijumom (Chen et al.,J. Org. Chem.,62(9),2676-77(1997).
Jedinjenja opisana u pomenutom patentu '819, obično slede opštu strukturnu Formulu
(III):
u kojoj su varijable X, Y, Z, R i R<6>široko definisane.
U U.S. Patent No. 5,124,327, (Merck&Co), opisuje se klasa jedinjenja, opciono supstituisanih sulfonilfenil indola. U patentu se saopštava da su ova jedinjenja aktivni inhibitori reversne transkriptaze i da bi mogla biti korisna u tretmanu infekcije HIV i
AIDS.
U. U.S. Patent No. 6,710,068, (ldenix Pharmaceutilas, Ltd.), opisuje se klasa fenilindola, supstituisanih na svakom od dva prstena, sa najmanje dva ostatka koji se razlikuju od vodonika. Videti takođe PCT Publication No. WO 02/083126.
U PCT Publication No. WO 2004/014364, (ldenix Pharmacutilals, Ltd.), opisuje se druga klasa fenilindola koja pokazuje pojačanu anti-Hiv aktivnost. Ova jedinjenja su takođe supstituisana na svakom od dva prstena, sa najmanje dva ostatka, različita od vodonika. Pored toga, ova jedinjenja obuhvataju niz različitih supstituenata sa karboksamidnom funkcionalnošću u položaju 2 na indolu, položaju koji je u gornjoj formuli (II) prikazan kao "Z". Tipično, supstituenti su smešteni na 3" i 5" pozicijama fenil prstena i na 4' i 5', 5' i 6', ili 5' iTpozicijama benzo prstena ostatka indola.
Bristol Myers Squibb opisuje razne opciono supstituisane indole, azaindole, piperazine i porolidine za tretman HIV i/ili AIDS, u nekoliko U.S. patenata i U.S. i PCT publikacija. Videti U.S. Publications No. 2004/0006090; 2004/0063746; 2003/0096825; 2003/0236277 i WO 03/068221.
U W0 01/02388, (SmithKIine Beecham S.P.A), opisuju se opciono supstituisani fenilindoli sa karbamil supstituentom, gde se navodi da su korisni u tretmanu HIV, AIDS, osteoporoze, kancera i Alzheimer-ove bolesti
VVarner-Lambert Companv opisuje razne indol-tiazepinone, diazepinone, benzotiofene, benzofurane i indol-2-karboksamide za tretman HIV, u U.S. Patent No. 5,424,329; U.S: 5,565,446; U.S: 5,703,069; i WO 96/29077.
Shinogi & Co izveštavaju o supstituisanim derivatima indola, koji su inhibitori virusne integraze, korisni kao lekovi za HIV, u U.S. Publication No. 2002/0019434 i u U.S.
Patent Nos. 6,716,605 i 6,506,787.
U U.S. Patent 5,945,440, (Kleinschorth et al.), opisana je klasa indolkarbazol amida za tretman raznih bolesti, uključujući kancer, virusne bolesti (uključujući HIV), srčane i vaskularne bolesti, bronhopulmonarne bolesti, inflamatorne poremećaje, degenerativne bolesti centralnog nervnog sistema, i druge bolesti.
U U.S. Patent No. 4,866,084, Gunasekera et al., govori se da neka jedinjenja bisindol alkaloida, koja imaju antivirusnu i antitumornu aktivnost, uključujući HSV (virus herpes simplex). U U.S: Patent 5,935,981, (Dvkstra et al.), objavljeno je da razne klase bisindola imaju korisnu upotrebu protiv retrovirusnih infekcija, a naročito HIV.
U U.S. Patent 5,852,011, (Matsunaga et al.), opisana je klasa derivata indola, supstituisana sa heteroaril funkcijom i amidnom funkcijom. Kaže se da ova jedinjenja poseduju antitumorna, antivirusna i antimikrobna svojstva.
U U.S. Patent No. 5,935,982, (Dvkstra et al.), opisana je klasa bis-indola, gde se specifično predlaže njihova upotreba u tretiranju retrovirusnih infekcija, a naročito infekcije sa HIV.
U U.S. Patent No. 5,929,114, (Domagala et al.), opisana je klasa jedinjenja ariltio i bitiobisarilamida, uključujući derivate indola, koja prema tom saopštenju imaju antibakterijsku i antivirusu aktivnost.
U U.S. Patent No. 5,830,894, (Pevear et al.), opisana je klasa derivata triazoindola, koja prema saopštenju ima anti-postivirusnu aktivnost, najverovatnije BVDV aktivnost.
Indoli su korišćeni u tretmanu bolesti drugačijih od HIV. U U.S. Patent No. 5,981,525, (Farina et al.), opisuje se kompleksan skup indola za upotrebu u tretmanu osteoporoze, koji se zasniva na njihovoj sposobnosti da inhibiraju osteoklast H<+->ATPazu, pa tako smanjuju resorpciju kosti. U U.S. Patent No. 6,025,390, (takođe Farina et al.), navodi se druga grupa derivata indola, nazvana derivatima heteroaromatične pentandionske kiseline, takođe za tretman osteoporoze. U U.S. Patent No. 5,489,685, (Houpje et al.), opisuje se serija jedinjenja koja su estri furo(2,3-b)piridinkarboksilne kiseline, prema navodu korisni za tretman HIV.
U WO 03/090691, na stranama 250-254, opisuju se fosfonatna jedinjenja nalik Delaviridinu, koja pokazuju karakteristiku Z = karboksiamid.
Poznato je tokom ovog perioda vremena da antivirusni agensi, koji su aktivni protiv HIV, izazivaju mutacije u virusu, koje smanjuju efikasnost leka. Ovo je bio očigledan problem koji se pokazao sa Merck-ovim indolima iz U.S. Patent No.5,527,819 (VVilliams et al.,J. Med. Chem,36(9),1291-94(1993)). Rezistentnost prema leku se najtipičnije dešava mutacijom gena koji kodira enzim, koji se koristi za replikaciju virusa, a u slučaju HIV najtipičnije, reversne transkriptaze, proteaze ili DNK integraze. Pokazano je da se efikasnost leka protiv infekcije HIV može produžiti, povećati ili povratiti, ordiniranjem jedinjenja u kombinaciji ili alternaciji sa drugim, a možda i trećim antivirusnim jedinjenjem, koje indukuje različite mutacije izazvane osnovnim lekom. Alternativno, farmakokinetika, raspodela u krvi ili drugi parametri leka, mogu se menjati takvom kombinatornom ili alternacionom terapijom. Obično je tipična kombinovana terapija, pre nego alternativna, zato što kombinovana terapija izaziva višestruke, istovremene pritiske na virus. Međutim, ne može se predvideti koje će mutacije biti izazvane u genomu HIV-1 sa datim lekom, bez obzira da li su te mutacije stalne ili prolazne, ili kako će inficirana ćelija sa mutiranom sekvencijom HIV-1 odgovoriti na terapiju sa drugim agensom, bilo u kombinaciji ili naizmenično. Ovi faktori se pogoršavaju činjenicom da postoji nedostaak podataka o kinetiici dugotrajne rezistentnosti leka u kulturi ćelija, tretiranih sa modernim anti-retovirusnim agensima.
Prema tome, postoji potreba za davanjem novih jedinjenja i postupaka za tretman HIV. Stoga, predmet ovog pronalaska je davanje novih jedinjenja, preparata, postupaka i upotreba u tretmanu pacijenata inficiranih sa HIV.
Još jedan predmet ovog pronalaska je davanje novih preparata i postupaka za tretman pacijenata inficiranih sa HIV, koji ispoljavaju aktivnost protiv oblika virusa rezistentih prema leku.
IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
Jedinjenja 3-fosfoindola ispoljavaju antivirusnu aktivnost protiv HIV, a naročito protiv sojeva HIV kod kojih se razvila ukrštena rezistentnost prema drugim anti-HIV lekovima. Opisani su jedinjenja, preparati i postupci za tretman HIV infekcije, koji obuhvataju 3-fosfoindole. Ovi 3-fosfoindoli mogu biti u obliku veoma raznolikih ostataka, uključujući, ali bez ograničavanja, fosfate, fosfonate, fosfortioate, uključujući tiofosfate, tiofosfonate, fosfate i fosforamidate, uključujući iminofosfate i iminofosfonate.
U jednoj realizaciji, jedinjenja koja imaju anti-HIV aktivnost imaju Formulu (A), niže. Ova jedinjenja predstavljaju supstituenti povezani sa fosforom u položaju 3, a posebno supstituenti u položaju 2 na indolu i monosupstitucije u položaju R<5>na benzo prstenu. U jednoj posebnoj realizaciji, supstituent "X" predstavlja fenil prsten, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više halogena ili nižih alkil grupa, kao što su metil ili etil. Posebni supstituenti u položaju 2 na indolskom ostatku su, na primer, vodonik, hidroksi, halogen, alkil, aril, heteroail, a naročito supstituenti koji imaju karboksamid ili ostatak karboksamida, prikazani su sa " Z" u Formuli (A). Supstituenti benzo prstena na ostatku indola su, ali bez ograničavanja, hlor, fluor, brom, jod, CF3, CN, N02i metoksi.
Aktivno jedinjenje može biti so ili prolek, koji posle ordiniranja daje direktno ili indirektno polazno-roditeljsko jedinjenje ili koje samo ispoljava željenu aktivnost. U sledećoj realizaciji jedinjenje Formule A obuhvata naelektrisani heteroatom, a u posebnoj realizaciji, jedinjenje obuhvata N-oksid grupu. Modifikacije koje utiču na biološku aktivnost jedinjenja iz ovog pronaaska su takođe ovde uključene, kao i bilo kakve promene koje izazivaju povećanu aktivnost, u odnosu na onu polaznog jedinjenja.
KRATAK OPIS SLIKA NACRTA
Slika 1 je ilustracija tri (3) opšte strukture, date u ovom pronalasku kao Formula (A), Formula (B) i Formula (C).
Slika 2 je ilustracija fosforilovanih jedinjenja (l)-(X) opštih Formula (A) i (B).
Slika 3 je ilustracija 9- i 10-članih bicikličnih fosforilovanih jedinjenja (XI)-(XX) opšte Formule (C).
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Daje se sastav materijala, postupak upotrebe i farmaceutski preparat za tretman retrovirusnih infekcija kod sisara, a naročito HIV kod humanih bića. U ovaj pronalazak su uključene sledeće karakteristike: - 3-fosfoindoli i njihove farmaceutski prihvatljive soli i prolekovi, kako su ovde opisani, opciono u suštini bez drugih hemijskih entiteta; - 3-fosfoindoli Formule A i njihove farmaceutski prihvatljive soli i prolekovi, kako su ovde opisani, opciono u suštini bez drugih hemijskih entiteta; - 3-fosfoindoli i njihove farmaceutski prihvatljive soli i prolekovi, kako su ovde opisani, koji su efikasni protiv HIV u domaćinu; - 3-fosfoindoli i njihove farmaceutski prihvatljive soli i prolekovi, kako su ovde opisani, koji su efikasni protiv sojeva HIV rezistentnih prema leku u domaćinu, a u nekim realizacijama, ukoliko je rezistentnost prema leku sojeva HIV usled mutacije reversne transkripaze, kao što je lizin 103 -»asparagin i/ili tirozin 181 -> cistein; - 3-fosfoindoli i njihove farmaceutski prihvatljive soli i prolekovi, kako su ovde opisani, za upotrebu u tretmanu ili profilaksi HIV infekcije u domaćinu, ili za proizvodnju medikamenta za tretman ili profilaksu HIV infekcije u domaćinu, a naročito kod pojedinaca koji imaju dijagnozu HIV infekcije, ili su pod rizikom od te infekcije; - 3-fosfoindoli i njihove farmaceutski prihvatljive soli i prolekovi, kako su ovde opisani, za upotrebu u tretmanu ili profilaksi HIV infekcije u domaćinu, ili za proizvodnju medikamenta za tretman ili profilaksu HIV infekcije u domaćinu, koja je rezistentna prema jednom ili više inhibitora reversne transkriptaze u domaćinu; - 3-fosfoindoli i njihove farmaceutski prihvatljive soli i prolekovi, kako su ovde opisani, za upotrebu u tretmanu ili profilaksi HIV infekcije, kao oblika spasonosne terapije domaćina, ili za proizvodnju medikamenta za tretman ili profilaksu HIV infekcije, kao oblika spasonoste terapije domaćina, a naročito kod pojedinaca koji imaju dijagnozu HIV infekcije, ili su pod rizikom od te infekcije; - 3-fosfoindoli i njihove farmaceutski prihvatljive soli i prolekovi, kako su ovde opisani, za upotrebu u tretmanu ili profilaksi, ili za proizvodnju medikamenta za tretman ili profilaksu HIV infekcije, rezistentne prema jednom ili više inhibitora reversne transkriptaze, usled mutacije reversne transkriptaze, kao stoje lizin 103 -»asparagin i/ili tirozin 181 -»cistein, u domaćinu, a naročito u pojedincima koji imaju dijagnozu HIV infekcije, ili su pod rizikom od te infekcije; - postupak za dobijanje 3-fosfoindola, opciono suštinski izolovanih od drugih hemijskih entiteta; - farmaceutski preparati, koji sadrže količinu 3-fosfoindola ili njegove farmaceustki prihvatljive soli ili proleka, efikasnu za anti-HIV tretman, zajedno sa farmaceutski
prihvatljivim nosačem ili razblaživačem;
- farmaceutski preparati koji sadrže količinu 3-fosfoindola ili njegove farmaceustki prihvatljive soli ili proleka efikasnu za anti-HIV tretman, u kombinaciji sa jednim ili više anti-HIV agenasa, opciono sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili
razblaživačem;
- farmaceutski preparati za tretman ili profilaksu HIV infekcije, koja je rezistentna prema jednom ili više inhibitora reversne transkriptaze u domaćinu, koji sadrže količinu 3-fosfoindola ili njegove farmaceustki prihvatljive soli ili proleka efikasnu za anti-HIV tretman, opciono u kombinaciji sa najmanje jednim drugim anti-HIV
agensom, opciono sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem;
- farmaceutski preparati za tretman ili profilaksu HIV infekcije u domaćinu, kao oblik spasonone terapije koja se sastoji od 3-fosfoindola, ili njegove farmaceustki prihvatljive soli ili proleka, efikasnog za anti-HIV tretman, opciono u kombinaciji sa najmanje jednim drugim anti-HIV agensom, i opciono sa farmaceutski
prihvatljivim nosačem ili razblaživačem;
- farmaceutski preparati za tretman ili profilaksu HIV infekcije, koja je rezistentna prema jednom ili više inhibitora reversne transkriptaze, usled mutacije reversne transkriptaze, kao što je lizin 103 -»asparagin i/ili tirozin 181 -»cistein, u domaćinu, koji sadrže količinu 3-fosfoindola, ili njegove farmaceustki prihvatljive soli ili proleka, efikasnu za anti-HIV tretman, opciono u kombinaciji sa najmanje
jednim drugim anti-HIV agensom, i opciono sa farmaceutski prihvatljivim
nosačem ili razblaživačem;
- postupci za tretman ili profilaksu HIV infekcije u domaćinu, pri čemu HIV može biti rezistantan prema jednom ili više inhibitora reversne transkriptaze, koji sadrže količinu 3-fosfoindola, ili njegove farmaceustki prihvatljive soli ili proleka, efikasnu za anti-HIV tretman, opciono u kombinaciji ili alternaciji sa najmanje jednim drugim anti-HIV agensom, i opciono sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili
razblaživačem;
- postupci za tretman ili profilaksu HIV infekcije u domaćinu, kao oblik spasonosne terapije, koja se sastoji od ordiniranja pomenutom domaćinu količine 3-fosfoindola, ili njegove farmaceustki prihvatljive soli ili proleka, efikasne za anti-HIV tretman, opciono u kombinaciji ili alternativno sa najmanje jednim drugim anti-HIV agensom, i opciono sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili
razblaživačem; - farmaceutski preparati za tretman ili profilaksu HIV infekcije, koja je rezistentna prema jednom ili više inhibitora reversne transkriptaze, kao što je lizin 103 ->asparagin i/ili tirozin 181 ->cistein u domaćinu, koji se sastoje od ordiniranja pomenutom domaćinu količine 3-fosfoindola, ili njegove farmaceustki prihvatljive soli ili proleka, efikasne za anti-HIV tretman, opciono u kombinaciji ili alternaciji, sa najmanje jednim drugim anti-HIV agensom, i opciono sa farmaceutski
prihvatljivim nosačem ili razblaživačem;
- upotreba 3-fosfoindola, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili proleka, opciono u kombinaciji ili alternaciji sa najmanje jednim drugim anti-HIV agensom, i opciono sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem, za tretman ili
profilaksu HIV infekcije u domaćinu;
- upotreba 3-fosfoindola, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili proleka, opciono u kombinaciji ili alternaciji sa najmanje jednim drugim anti-HIV agensom, i opciono sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem, za tretman ili profilaksu HIV infekcije, ili za proizvodnju medikamenta za tretman ili profilaksu HIV infekcije, koja je rezistentna prema jednom ili više inhibitora reversne transkriptaze, što može biti usled mutacije reversne transkriptaze, kao što je lizin
103 -^asparagin i/ili tirozin 181 -»cistein u domaćinu. Ova upotreba može biti deo spasonosne terapije; i
- bilo šta od prethodnog, gde domaćina predstavlja humano biće.
I. AKTIVNA JEDINJENJA IZ OVOG PRONALASKA
U običnoj realizaciji ovog pronalska daje se 3-fosfoindol, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, N-oksid, kvatemerni amin, stereohemijski izomer ili tautomer. Ovaj 3-fosfoindol može biti u obliku fosfata, fosfonata, tiofosfata, tiofosfonata, iminofosfata ili iminofosfonata.
U prvoj realizaciji ovog pronalaska to jedinjenje je predstavljeno sledećom hemijskom Formulom (A):
ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, N-oksidom, kvatememim aminom, stereohemijskim izomerom ili tautomerom, gde su
X je supstituisani ili nesupstituisani fenil;
Y je O-alkil;
W je O; S; NH;N-N(R<2>)(R<2>); N-OH ili N-O-alkil;
R<2>svaki nezavisno, je H, OH; halogen; opciono supstituisani račvasti ili neračvasti alkil; opciono supstituisani račvasti ili neračvasti alkenil; opciono supstituisani račvasti ili neračvasti alkinil; 3-14-to člani karbocikl; alkilheterocikl; acil; karboksamido; karbamoil; alkoksi; opciono supstituisani aril, opciono supstituisani aralkil; opciono supstituisani alkilaril; O-alkil; O-alkenil; O-alkinil; O-alkaril; O-aralkil; O-karbocikl; O-heterocikl; O-arii; CF3; CN; S(0)n-R<3>;N(R<3>)(R<3>);NH-S(0)n-R<3>;NHC(=W)aril; NHC(=W)-alkil; NHC(=W)-heterocikl; CH2-S(0)nR<3>; C(=W)R<3>; C(=W)NR<3>R<3>; C(alkil)2-S(0)nR<3>; CH(alkil)-S(0)nR<3>; C(alkil)2-NH2; CH(alkil)-N(alkil)R<3>;CR<3>R<2>-NR<3>R<3>;CH2N(alkil)R<3>;CH(alkil)-NHR<3>;C(alkil)2-NHR3; C(alkil)2-N(alkil)R<3>; CH2-C(=W)H; CH2-C(=W)alkil; CR<3>R3-C(<=>W)R<3>;A-R<3>; C(R<3>)2-C(=W=R<3>; CH2-C(=W)H; CH2-C(=W)alkenil; CH(alkenil)-C(=W)H; A-S(0)R<3>; CH(NH)-S(0)nR<3>; ili A-N(NH)R<3>, pri čemu se pomenuta opciona supstitucija sastoji od jednog ili više: supstituisani ili neusptituisani heterocikl; C(=W)0-aril; C(=W)0-alkil; C(=W)NH2: C(=W)NH-alkil; C)=W)NH-aril; C(=W)N-di-alkil; C(=W)N(alkil)-aril; a-aminokiselina; a-aminoestar; a-aminkarboksamid; p-aminokiselina; p-aminoestar ili p-amino-karboksamid;
R<3>svaki nezavisno, je H; OH; C1-6alkil; C2-ealkenil; C2-6alkinil; alkoksi; CF3; CN; amino;NR<2>R<2>; O-alkil; O-alkenill; O-alkinill; C(R<2>)(R<2>)-S(0)nNH2; C(R<2>)(R<2>)-S(0)nCF3; C(R<2>)(R<2>)-NH2; A-heterocikl; C(R<2>)(R<2>)-NR<2>R<2>;C(R<2>)(R<2>)-C(=W)R<2>;aril; karbocikl; heterocikl; cikloalkil; alkaril; alkilheterocikl; aralkil; ili heterocikl-alkil; od kojih svaki može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više od sledećih, uzetih u bilo kojoj kombinaciji: halo; OH; OR<2>; SR<2>; COOH; estar karboksilne kiseline; C(=W)R<2>;C(=W)OR<2>; C(=W)OR<3>; C(=W)SR2;A-C(=W)NH2; C(=W) NR<2>R<3>;NR<2>R<2>; NR<2>R<3>; NR<2->S(0)nR<3>; NR<2->C(=W)-Ci^alkil; S(0)nR<3>; Ci-ealkoksi; Ci-6tioetar; ostatak aminokiseline; NH-A-(ostatak aminokiseline); C(=W)NH-A-(ostatak aminokiseline); a kada pomenuta opciona supstitucija sadrži supstituisani heterocikl, tada se supstitucija bira iz grupe koju čine: C(=W)0-aril; C(=W)0-alkil; C(=W)NH2; C(=W)NH-aril; C(=W)NH-alkil; C(=W)N-di-alkil; C(=W)N(alkil)-aril; a-aminokiselina; a-aminoestar; a-amino-karboksamid; p-aminokiselina; p-aminoestar; p-amino-karboksamid; halo; ili cijano, uzeti sami ili u bilo kojoj kombinaciji;
n svaki nezavisno, je 0, 1 ili 2;
A je disupstituisani distancer, koji se bira iz grupe koju čine: Ci^alkilen, račvast ili neračvast, koji opciono ima jedan ili više heteroatoma, aril, cikloalkil ili heterociklil funkcije u ili pripojene lancu; C2-i2alkenilen, račvast ili neračvast, koji opciono ima jedan ili više heteroatoma, aril, cikloalkil ili heterociklil funkcije u ili pripojene lancu; C2.i2alkinilen, račvast ili neračvast, koji opciono ima jedan ili više heteroatoma, aril, cikloalkil ili heterociklil funkcije u ili pripojene lancu; opciono supsituisani arilen; 0-alkilen, račvast ili neračvast, koji opciono ima jedan ili više heteroatoma, aril, cikloalkil ili heterociklil funkcije u ili pripojene lancu; aralkilen, račvast ili neračvast, koji opciono ima jedan ili više heteroatoma, aril, cikloalkil ili heterociklil funkcije u ili pripojene lancu; opciono supstituisani cikloalkil; i opciono supstituisani heterocikl; pri čemu "A" može da se pripoji bilo kojoj željenoj vezi ili bilo kojoj kombinaciji željenih veza;
R\R<4>',R<6>'i R<7>' svaki nezavisno je H;
R<5>' je halogen; i
Z je karboksamid.
U poželjnoj realizaciji ovaj pronalazak daje jedinjenje u skladu sa Formulom (A)
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, prolek, N-oksid, kvatememi amin, stereohemijski izomer ili tautomer, gde su
X je supstituisani ili nesupstituisani fenil;
Y je O-alkil;
W je 0;
R1,R<4>',R<6>' i R7* svaki nezavisno, je H;
R<5>' je halogen; i
Z je karboksamid.
U poželjnijoj realizaciji ovog pronalaska R5" je hlor.
U poželjnijoj realizaciji ovog pronalaska Y je -O-Ci-ealkil.
U poželjnijoj realizaciji ovog pronalaska jedinjenje se bira iz grupe koju čine:
U poželjnijoj realizaciji ovog pronalaska jedinjenje je:
Ovaj dokument opisuje još jedinjenja hemijske formule (A):
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, prolek, N-oksid, kvaternemi amin, stereohemijski izomer ili tautomer, gde su
X i Y svaki nezavisno, predstavlja
a) H; b) halogen (F, Cl, Br, ili I), tipično F; c) R3; d) CF3; e) Ci-eaikil; f) C2-6alkenil; g) C2-e alkinil; h) alkil heterocikl;
i) 3-14 člani karbocikl, aril, heterocikl, od kojih svaki može biti monocikJične,
biciklične, triciklične ili spiro strukture;
j)OH;
k) OR<2>;
I) O-alkil ;
m) O-alkenil;
n) O-alkinil;
o) O-alkilaril;
p) O-aril;
q) O-heterocikl;
r) O-aralkil;
s) O-karbocikl;
t)SH;
u) SR2;
v) S-alkil;
w) S-alkenil;
x) S-alkinil;
y) S-alkilaril;
z) S-aril;
aa) S-fieterocikl;
bb) S-aralkil;
cc) S-karbocikl; dd) NH2;
ee) NHR2;
ff) NR<2>R<2>;
gg) NH-alkil; hh) N-dialkil;
ii) NH-aril;
jj) N-alkaril;
kk) N-aralkil;
II) NH-heterocikl;
mm) N-alkil-tieterocikl; nn) N-alkenil-heterocikl;
oo) N-alkinil-heterocikl; ili
alternativno,
X i Y mogu zajedno da formiraju opciono supstituisan biciklični ili triciklični fosforilovani heterocikl, u kome svaki prsten sadrži 3-7 članova;
Z predstavlja
a) H; b) CN;
c) N02
d) Ci_6alkil; e) C2-6alkenil; f) C2-6alkinil; g) alkaril; h) aralkil; i) heterocikl; j) alkil-heterocikl; k) aril; I) alkoksi; m) OR<2>; n) SR2; o) S(0)nR<2>;<p>) S(0)n-NR<2>R<3>; q) N(R<2>)(R<3>); r) karboksamido; s) amido; t) acil; u) C(=W)-R<3>; v) C(=W)NH-C(R3)(R3)-C(=W)-N(R2)(R2); w) C(=W)NH-P(=W)(R3)-A-R3;x) C(=W)NH-A-S(0)n-NR<2>; y) C(=W)NH-CR<3>R<3->S(0)n-NR<2>R<2>; z) C(=W)-NH-A-C(=W)-N(R<2>)(R<2>); aa) C(=W)-N(R<2>)(R<2>); bb) C(=W)-NH-A-R<3>; cc) C(=W)-NH-NH-R<3>;dd) C(=W)-NH-C(R3)(R3)-C(=W)NH-C(R3)(R3)C(=W)-N(R2)(R2); ee) C(=W)-NH-R2; ff) C(=W)-NH-A-C(=W)-NH-A-C(=W)-NH2;99) C(R<2>)(R<3>)(R<3>);
hh) C(R<2>)(R<3>)-NH-R<2>;
ii) A-S(0)n-R<3>;
jj) C(=W)-A-C(=W)-A-C(=W)R<3>;
kk)A-R<3>;
II) C(=W)-(0)R<2>;
mm) C(=W)-A-C(=W)-NH2;
nn) ostatak aminokiseline;
oo) C(=W)-N(R<2>)-A-(ostatakaminokiseline);
pp) C(=vV)-N(W)-A-(ostatak aminokiseline)-C(=W)-R<3>;
qq) C(=W)-ostatak aminokiseline;
rr) C(=W)-N(R<2>)-A-(ostatakaminokiseline)-A-C(=W)-R<3>;
ss) C(=W)-OR<2>;
tt) C(=W)-S(R<2>);
uu) C(=W)-NH-NH-R<2>;
w) C(=W)-NH-N(R<2>)-A-C(=W)R<3>;
ww) C(=W)-N(W)-C(=W)-R<3>;
XX) C(=VV)-A-NH-C(=W)R<3>;
yy) C(=W)-A-NH-C(=W)OR<2>;
zz) C(=W)-A-R<3>;
aaa) C(=W)-NH-NH-CH2-C(=W)R<3>;
bbb) P(=W)(R3)(R3);ili
ccc)A-P(=W)(R3)(R3).
ddd) C^VVJ-NH-CMoalkil-heteroaril
eee) C(=W)-NH-CMalkil-heteroaril
fff) C(=W)-NH-CH2-heteroaril g<g>g)
gde u realizacijama (ddd), (eee) i (fff) heteroaril može da sadrži naelektrisani heteroatom, a posebno to može biti N-oksid
gde X, Y i Z svaki nezavisno, može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više Ci^alkil; alkoksi; OH; okso; halo (F, Cl, Br ili I); NR<2>R<2>; opciono supstituisani aril; opciono supstituisani heterocikl; C-C(=W)^lkil; C(=W)OR<2>; CN; N02; NH-C(=W)-alkil; NH-S(0)„-alkil; NH-S(0)n-NR<2>R<2>; ili C^sCikloalkil;
W svaki nezavisno je:
a) 0; b) S; c) NH; d) N-N(R<2>)(R<2>); e) N(R<2>); f) N-OH;
g) N-O-alkil; ili
h) N-O-R<2>;
R<1>predstavlja:
a) H; b) -R<2>; c) C(=W)-R<3>;d) C(=W)-0(R<2>); e) C(=W)-S(R<2>); f) C(=W)-NH-R<2>; g) C(=W)-N(R2)(R2); h) C(=W)-NH-A-(ostatakaminokiseline);
i) A-(ostatak aminokiseline)-R<3>;
j) S(0)n-R<3>; ili
k) S(0)2-N(R<2>)(R<2>);
od kojih svaki može biti supstituisan sa jednim ili više Ci^alkil; OH; alkoksi; aril; halo; CN; N02; ili N(R<2>)(R<2>);
R<2>svaki nezavisno, predstavlja:
a) H; b) CF3; c) CN; d) opciono supstituisan, račvast ili ne-račvast, alkil, kao što je Ci^alkil; e) opciono supstituisan, račvast ili ne-račvast, alkenil, kao što je C^ealkenil; f) opciono supstituisan, račvast ili ne-račvast, alkinil, kao što je C2-6 alkinil; g) 3-14 člani karbocikl; h) opciono supstituisani aril;
i) opciono supstituisani aralkil;
j) opciono supstituisani alkilaril;
k) opciono supstituisani heterorocikl;
I) opciono supstituisan alkilheterocikl;
m) opciono supstituisan heterocikl-alkil;
n) A-heterocikl;
0) acyl;
p) alkoksi;
<q>) CH2-S(0)nR3
r) C(alkil)2-S(0)„alkil;
s) CH(alkil)-S(0)nalkil;
t) CH2NH2;
u) CH2NH(alkil);
v) CH2N(alkil)2;
w) CH(alkil)-NH2;
x) CH(alkil)-NH(alkil);
y) CH(alkil)-N(alkil)2;
z) C(alkil)2-NH2;
aa) C(alkil)2-NH(alkil);
bb) C(alkil)rN(alkil)2;
cc) CH2C(=W)H;
dđ) CH2-C(=W)alkil;
ee) A-alkil;
ff) C(alkil)2-C(=W)alkil;
gg)CHrC(=W)H;
hh) CH2C(=W)alkenil;
ii) CH(alkenil)-C(=W)H;
jj) A-S(0)alkil;
kk) CH(NH)-S(C)nalkil; ili ll)A-N(NH)alkil;
mm) C(R3)(R3)-S(0)nNH2;
nn) C(R<3>)(R<3>)-S(0)nCF3;
00) C(R<3>)(R<3>)NH2;
R<3>svaki nezavisno predstavlja: a) H; b) OH; c) halogen (F, Cl, Br, ili I); d) CF3; e) CN; f) opciono supstituisan, račvast ili ne-račvast, alkil, kao što je C1-6 alkil; g) opciono supstituisan, račvast ili ne-račvast, alkenil, kao što je C^alkenil; h) opciono supstituisan, račvast ili ne-račvast, alkinil, kao što je C2-e alkinil; 1) 3-14 člani karbocikl;
j) opciono supstituisani aril;
k) opciono supstituisani aralkil;
I) opciono supstituisani alkilaril;
m) opciono supstituisani heterocikl;
n) opciono supstituisani alkilheterocikl;
o) opciono supstituisan heterocikl-alkil; p) A-heterocikl;
q) adi;
r) karboksamido; s) karbamoil;
t) alkoksi;
u) OH
v) OR2;
w) O-alkil;
x) O-alkenil;
y) O-akinil;
z) O-alkaril;
aa) O-aralkil;
bb) O-karbocikl;
cc) O-heterocikl;
dd) O-aril;
ee) SH;
ff)SR<2>;
gg) S-alkii;
hh) S-alkenil;
ii) S-alkinil;
jj) S-alkaril;
kk) S-aralkil;
II) S-karbocikl;
mm) S-heterocikl;
nn) S-aril;
oo) S(0)n-R<2>;
pp) amino;
qq)NH<2>;
rr) NHR<2>;
ss) N(R<2>)(R<2>);
tt) NH-S(0)n-R<2>;
uu) NHC(=W)-aril;
w) NHC(=W)-alkil;
ww) N H -C(=W)- heterocikl;
xx) CH2-S(0)nR<2>;
yy) C(=W)R<2>;
iz)C(=W)-N(R<2>)-R<2>;
aaa) C(alkil)2S(0)nR<2>;
bbb) CH(alkil)-S(0)nR<2>;
ccc) C(alkil)2-NH2;
ddd) CH(alkil)-N(alkil)R<2>;
eee) C(R<2>)(R<2>)-NR2R<2>;
fff) CH2N(alkil)R<2>;
ggg) CH(alkil)-NHR<2>;
hhh) C(alkil)2NHR<2>;
iii) C(alkil)2-N(alkil)R<2>;
jji)CHrC(=vV)H;
kkk) CH2-C(=W)alkil;
III) CR<2>R<2->C(=W)R<2>;
mmm) A-R<2>;
nnn) C(R<2>)2-C(=W)R<2>;
ooo) CH2-C(=W)H;
PPP) CH2C(=W)alkenil;
qqq) CH(alkenil)-C(=W);
rrr) A-S(0)R<2>;
sss) CH(NH)-S(0)nR<2>; ili ttt) A-N(NH)R2;
uuu) C(R2)(R2)-S(0)nNH2;
vw)C(R<2>)(R<2>)-S(0)nCF<3>;
www) C(R<2>)(R<2>)-NH2;
gde opcione supstitucije sadrže jedan ili više od:
a) supstituisani ili nesupstituisani heterocikl; b) C(=W)0-aril; c) C(=W)0-alkil; d) C(=W)NH2; e) C(=W)NH-alkil; f) C(=W)NH-aril; g) C(=W)N-di-alkil; h) C(=W)N(alkil)^aril;
i) a-aminokiselina;
j) a-aminoestar,
k) a-amino-karboksamid;
I) p-aminokiselina;
m) p-aminoestar; ili n) p-amino-karboksamid;
gde, ako opciona supstitucija obuhvati supstituisani heterocikl, tada se supstitucija ovog heterocikla bira iz grupe koju čine:
a) C(=W)0-aril; b) C(=W)0-alkil; c) C=W)NH2; d) C(=W)NH-aril; e) C(=W)NH-alkil; f) C(=W)N-di-alkil; g) C(=W)N(alkil)-aril; h) a-aminokiselina;
i) a-aminoestar,
j) a-amino-karboksamid;
k) p-aminokiselina;
I) p-amino estar; i
m) p-amino-karboksamid;
n) halo; ili
0) cijano,
sami ili u bilo kojoj kombinaciji;
n nezavisno predstavlja 0,1 ili 2;
A svaki nezavisno predstavlja disupstituisani distancer koji se bira iz grupe koju čine: a) C1.6alkilen, račvast ili ne-račvast koji opciono ima jedan ili više heteroatoma, aril, cikloalkil ili heterociklil funkcije, u ili pripojene lancu; b) C2-12alkenilen, račvast ili ne-račvast, koji opciono ima jedan ili više heteroatoma, aril, cikloalkil ili heterociklil funkcije, u ili pripojene lancu; c) C2-i2alkinilen, račvast ili ne-račvast, koji opciono ima jedan ili više heteroatoma, aril, cikloalkil ili heterociklil funkcije, u ili pripojene lancu; d) opciono supstituisani arilen; e) O-alkilen, račvast ili ne-račvast, koji opciono heteroatome, aril, cikloalkil ili heterociklil funkcije, u ili pripojene lancu; f) aralkilen, račvast ili ne-račvast, koji opciono ima jedan ili više heteroatoma, aril, cikloalkil ili heterociklil funkcije, u ili pripojene lancu;
g) opciono supstituisan cikloalkil; i
h) opciono supstituisan heterocikl; gde "A" može biti priključeno bilo kojoj željenoj vezi, kao što su na primer, etar, tioetar, amino, karboksamido, estar ili veza ugljenik-ugljenik, ili bilo koja njihova kombinacija;R<*>,R<&>, R<6*>i R<7>' svaki nezavisno, je: a) H; b) halogen (F, Cl, Br, I); c) N02; d) CN; e) CF3;
f) OH
9)OR<2>; h)SH; 1) SR2;
j) NR<2>R<2>;
k) NHS(0)nR<2>;
I) NHCO-Ci.3alkil;
m) S(0)nR<2>;
n) aril;
0) heterocikl;
p) Ci.6alkil;
q) C2-6alkenil;
r) C2-6 alkinil;
s) C(=W)-S(0)nR<2>;
t) C(<=>W)-S(0)nNR<2>R<2>;
u) C(=W)-aril;
v) C(=W)-alkil;
w) C(=W)-heterocikl; ili
x) C(=W)-NR2R2;
gde svaki opciono može biti supstituisan sa jednim ili više:
a) OR<2>; b) S(0)nR<2>;c) C(=W)-S(0)nR<2>; d) C(<=>W)-S(0)nNR<2>R<2>; e) C(=W)-aril; f) C(=W)-alkil; g) C(=W)-heterocikl; h) C(=W)NR<2>R<2>; 1) N02;
j) CN;
k) CF3:
I) halogen (F, Cl, Br, I);
m) NHS(0)„R<2>;
n) NHCO-C^alkil;
o) aril;
p) heterocikl;
q) Ci^alkil;
r) C2-6alkenil;
s) C2-6alkinil; ili
t) NR2R2
U jednoj realizaciji Formule (A) X je opciono supstituisani fenil; Y je bilo koja od njegovih definicija; R1,R4',R<6>' iR<7>' svi su vodonik; R<5>' je halogen; a Z je ostatak karboksamida.
U alternativnoj realizaciji R<1>je acil, alkil, aril, alkaril ili aralkil.
U još jednoj alternativnoj reealizaciji R4'je fluoro, nitro ili cijano, Wje kiseonik, a Y je 0-alkil.
U sledećoj realizaciji Formule (A), X je opciono supstituisani fenil; Y je bilo koja od njegovih definicija;R<1>,R4',R<6>' iR<7>' svi su vodonik; R<5>' je hlor; i Z je ostatak karboksamida ili karboksamido-heterocikla.
U još jednoj realizaciji Formule (A), X je tolil, tiazolil ili piridil; Y je H, OH ili O-alkil; R<1>, R<4>', R<6>i R<7>' svi su vodonik; R<5>' je halogen; i Z je karboksamid, alkil-sulfonil grupa ili derivat karboksilne kiseline.
Kao alternativa prethodne realizacije, X, Y, R1, R<4>',R<6>', R7 i R<5>svi su kao što je definisano gore, a Z je karboksamido-alkilen-heterocikl, tipično karboksamido-alkilen-piridil; tioamido-piridil, gde je piridil nesupstituisan ili supstituisan sa OH, OMe ili nižim alkilom; imino-nitril; ili alkilsulfonil-aril grupa.
U još jednoj realizaciji Z je karboksamido-alkilen-heterocikl, gde heterocikl sadrži najmanje jednu N-oksid grupu.
U sledećoj realizaciji, ovaj dokument opisuje takođe fenilindol, za upotrebu u tretmanu HIV, predstavljen sledećom opštom Formulom (B):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, prolek, N-oksid, kvatememi amin, stereohemijski izomer ili tautomer, gde su: W, Y,Z,R<1>,R2,R<3>, A, n, R4, R5,R<6>i R<T>svaki je definisan gore za Formulu (A); aR<2>", R3*,R<4>",R<4>",R<5>" i R<6>" svaki nezavisno, predstavlja: a) H; b) halogen; c) N02; d) CN; e) OR<2>; f) SR<2>; g) NH2; h) NR<2>R<3>;
i)N(R<2>)-C(=W)-Ci-4alkil;
j) N(R<2>)-S02-Ci-4alkil;
k) Ci-ealkil;
I) C2-ealkenil;
m) C2~6alkinil;
n) aril;
o) CF3;
p) CR<2>R<2->S(0)n-R<3>;
q) CR<2>R<2>NR<2>R<3>;
r) C-OH;
s) CR<2>R<2->C(=W)R<2>;
t) acil;
u) C(=W)R<2>;
v) C(=W)0R<2>;
w) C(=W)SR<2>;
x) C)=W)-NR2R3;
y) C(=W)NH(CH2)p-(ostatak aminokiseline)
z) ostatak aminokiseline; ili
aa)A-(ostatak aminokiseline);
gde bilo kojih od đatih gore može biti supstituisan; ili
alternativno, R<2>" ili RF mogu biti spojeni sa Y, formirajući opciono supstituisan biciklični ili triciklični, fosforilovani heterocikl, u kome svaki od prstenova sadrži 3-14 članova.
Slede primeri, ali bez ograničavanja, realizacija Formule (B):
a) Y je alkil; W je 0, S(0), ili NH; R<1>R<4>', R<6>', R<7>', R<2>", R<3>", R<4>", R<6>" i R<6>" svi su vodonik; R<5*>je halogen; i 2 je karboksamid; b) Y je aril; W je 0, S(0)2ili NH; R<1>,R<4>',R6*, R7R<2>",R<3>",R<4>",R<5>", i R<6>" svi su vodonik; R<5>' je amino-alkil, tioamino-alkil, ili aminokarbonil-alkil; i Z je karboksamid; c) Y je -OH ili -SR<2>; W je O, S(0)n>ili N-NH2; R<1>, R<4>', R6*,R<r>,R<2>",R<4>", i R<6>" svi su vodonik; R<5*>je halogen; R<3>" i R<5>" su metil; i Z je karboksamid; d) Y je -OH; W je O, S(0), ili NH; R<1>, R<6>', R<7>, R2", R2" i R<6>"<s>vi su vodonik; R<4>'iR<5>' su halogen; R<3>" i R<5>" su metil; i Z je karboksamid; e) Y je -OH; W je 0, S(0), ili N-NR<2>R<2>;R1,R<2>',R<&>,R<7>',R<2>",R<3>",R<4>",R<5>", i R6" svi su vodonik; R* je halogen; i Z je karboksamid; f) Y je alkenil; W je O, S(0)nili NH; R1, R<4>',R<*>,R<7>,R<2>",R<3>",R<4>", R<5>", i R<6»>svi su vodonik; R<5*>je halogen; i Z je karboksamid ili karboksamid-heterocikl; g) Yje alkinil ili -NR<2>R<3>; VVje O, S(0)n, ili N-O-alkil; R1,R<4>',R<6>*, R<r>,R<2>",R<3>",R<4>", R5* i R<6>" svi su vodonik; R<5>" je halogen; i Z je karboksamid; h) Y je alkenilen; W je 0, S(0)n, ili NH; R1, R4\ R<&>,R<T>,R<2>",R<3>",R<4>",R<5>", i R<6>" svi su vodonik; R<5*>je halogen; i Z je karboksamid;
i) Y je etil; W je 0, S(0)nili N-OH; R1, R<4>', R6',RT,R<2>",R<3>", R4", R<5>", iR<6>"svi su vodonik; R5* je hloro; i Z je karboksamid;
j) Y je -O-metil; W je O, S(0)nili NH; R1,R4',R<6>',R<T>,R<2>",R<3>",R<4>",R<5>", i R<6>" svi su
vodonik; R<5*>je halogen; i Z je karboksamid;
k) Y je -O-etil; W je 0, S(0)„ ili N-NH2;R1,R<1>',R<*>.R<r>, R<2*,>R<3>", R<4>", R<y>, i R<6>" svi su vodonik; R<&>je halogen; i Z je karboksamid-heterocikl;
I) Y je -O-etil; W je 0, S(0)nili NH;R<1>,R4',R<*>.R7 RT, R<3>", R<4>", R<5>", i R<6>" svi su vodonik; R& je hloro; i Z je karboksamid;
m) Y je -0-H; W je O, S(0)nili NH; R1,R4',R<6*>, R7',R2", R<3>", R<4>", R<5>",<i>R<6>" svi su vodonik; R<5>' je halogen; i Z je karboksamid-alkil grupa koja je nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više -N02, -NH-C(=0)-alkil, ili -NH-S(0)n-alkil;
n) Y je -0-H; W je 0, S(0)nili N-NH2; R<1>,R<4>',R<6>',R<7>',R<2>",R<3>", R<4>",R5",i R<6>" svi su vodonik; R<5>' je halogen; i Z je karboksamido-alkilen-heterociklil grupa, gde pomenuti heterocikl predstavlja imidazol, tiazol, piridil ili furan, i gde je taj heterocikl nesupstituisan ili još supstituisan sa jednim ilii više halo, okso, -OH, -N02, -MeOH, - NH-C(=0)-alkil, ili -NH-S(0)n-alkil;
o) Y je -0-H; W je 0, S(0)„ ili NH;R<1>,R<4>',R<6>*,R<7>',R2", R3", R4", R<5>", iR<6>" svi su vodonik; R<5>' je halogen; i Z je karboksamid-ciklopropil ili karboksamid-ciklobutil;
p) Y je -O-metil; W je 0, S(0)nili NH; R<1>,<R4>', R<e>,R7',R<2>",R3",R4",R<5>", i R<6>" svi su vodonik; R<5*>je halogen; i Z je karboksamid-etil, karboksamid-etanol, ili karboksamid-etil-metoksi;
q) Y je -OH ili -NR<2>R<3>; W je 0, S(0)nili N-O-alkil; R<1>, R<4>', R<6>', R<7>', R2", R<3>", R<4>", R<5>", i R<6>" svi su vodonik;R5je halogen; i Z je karboksamid alkil-fenil grupa, gde je fenil još supstituisan sa jednim ili više halo, okso, -OH, -OCH3, -N02, -MeOH, ili -NH-C(=0)-alkil grupa;
r) Y je -OH ili -SR<2>; W je O, S(0)nili N-NR<2>R<2>; R<1>, R<4>', R<6>', R<7>',R<2>",R<3>",R<4>", R<5>", iR<6>"svi su vodonik; R<5>" je halogen; i Z je ostatak izopropanol-karboksamida; i s) Y je -OH; W je O, S(0)nili N-OH; R<1>,R4',R6",R7",R<2>", R<3>",R<4>", R5", i R<6>" svi su vodonik; R& je halogen; i Z je tioacetamidna grupa.
U trećoj realizaciji, ovaj dokument takođe opisuje opciono supstituisane 9-11 člane biciklične 3-fosfoindole, koji se koriste za tretman HIV, predstavljene sledećom opštom Formulom (C):
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, prolek, N-oksid, kvaternemi amin, stereohemijski izomer ili tautomer, gde su:
W,Z,R1,R<2>,R<3>, A, n,R<4>',R5', R6 i R<7>' svaki je definisan gore za Formulu (A); a
svaki od R<3>", R<4>", R5" i R<6>" je definisan gore, za Formulu (B);
— označava prisustvo proste ili dvogube veze, gde
ukoliko ™ označava prisustvo dvogube veze, Y i T, svaki nezavisno, predstavlja: a) CR<3>;
b) N; ili
c) S(=W);
tako da bar jedan od Y i T predstavlja CR<3>; a kada
označava prisustvo proste veze, tada Y i T, svaki nezavisno, predstavlja:
a) CHR<3>; b) C(R<3>)(R<3>); c) 0;
d) S; ili
e) NR<2>;
tako da bar jedan od Y i T predstavlja C(R<3>)(R<3>); i
m je 1 ili 2, pod uslovom da m može biti 2 samo ako su T ili Y jednaki CR<2>.
Slede, ali bez ograničavanja, primeri realizacija Formule (C):
a) W je O, Y je CR<2>, T je (CH2)2, R\R<4>',R<6>',R7,R3",R<4*>, R5" i R6" svi su H; R<&>je halogen, i Z je karboksamid; b) W je S, Y je 0, T je CH2,R<1>,R<4>', R6*,R<r>,R<3>",R<4>", R5" i R6" svi su H; R<&>je halogen,
i Z je karboksamidoheterocikl, pri čemu je pomenuti heterocikl opciono supstituisan sa
furan, imidazol, tiazol, ili piridil; c) Wje S, Y je SR<2>, T je CH2, R<1>, R4,R6,R7',R<3>", R<4>", R5" i R6" svi su H; R& je halogen, i Z je karboksamid; d) W je 0, Y je CR<2>, T je C-C(=W)R<3>, R1, R<4>',R<6>',R<7>',R<3>", R<4>", R<5>" iR<6>"svi su H;R<5>'je halogen, i Z je metoksimetil-karboksamid; e) W je S, Y je SR<2>, T je CH2, R1, R<4>', R<6>',R<7>',R<3>",R<4>", R<5>" iR<6>"svi su H; R<5>' je halogen, i Z je karboksamid; f) W je O, Y je CR<2>, T je C-C(=W)R<3>, R<1>, R<4>', R6',R<7>', R<3>", R<4>", R<5>" i R<6>"svi su H;R<5>'je halogen, i Z je metoksimetil-karboksamid; g) W je S, Y je O, T je C-C(=W)R<3>, R1, R<4>', R6',R7,R<3>", R<4>",R<5>"iR<6>"svi su H;R<5>'je halogen, i Z je karboksamid-ciklobutil; h) W je 0, Y je SR2 T je C-C(=W)R<3>, R<4>', R<6*>, R<7>', R<3>", R<4>", R<y>i R<6>" svi su H; R<5>' je hloro, i Z je alkil-karboksamid, gde je alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halo,
okso, -OH, -N02, -MeOH, -NH-C(=0)alkil, ili -NH-S(0)n-akil;
i) W je S, Y je NR<2>, T je CC(=W)R<3>, R<4>', R<6>', R7 R<3>",R<4>",R<5>"iR<6>"svi su H; R<5>'je hloro, i Z je karboksamid;
j) W je S, Y je N, T je C-C(=W)R<3>, R<1>, R<4>',R6',R<T>, R3",R4",R<5>" i R<6>" svi su H, R5'jefluoro, i Z je karboksamid;
k) Wje NH, Y je CR2, T je NR2,R1,R<4>',R<6>', R<7>',R3", R<4>",R<5>" i R<6>" svi su H; R& je amino-alkil, i Z je karboksamid;
I) W je NR<2>, Y je 0, T je (CH2)2,R1, R<4>',R<6>',R<7>', R3",R4",R<5>" iR<6>" svi su H; R<5>' je hloro, i Z je karboksamid;
m) W je N-OH, Y je 0, T je CH2,R<1>,R<4>', R6\R7\R3",R<4>", Rr i R6" svi su H; R<5>' je tioamino-alkil, i Z je alkil karboksamid;
n) Wje S, Y je SR<2>, T je CH2, R<1>, R<4>',R<6>',RT,R<3>",R<4>",R<5>" i R<6>" svi su H; R& je halogen, i Z je karboksamid-heterociklil grupa, gde je heterocikl opciono supstituisan sa piridin, tiazol, imidazol ili furan;
o) Wje N-O-alkil, Y je NR<2>, T je CH2, R<1>, R<4>\ R<6>', R<7>',R<3>",R<4>", R5" i R6" svi su H; R& je halogen, i Z je karboksamid-alkil grupa, gde je alkil je opciono supstituisan sa jednim ili više -N02-NH2)-NH-C(=W)alkil, ili -NH-S(0)n-alkil;
<p>) W je NH, Y je SR<2>, T je (CH2)2, R<1>,R<4>',R<6>',R<7>',R<3>",R<4>",R<5>" jR<6>"Svi su H;R<5>'je
halogen, i Z je karboksamidalkil-fenil, gde je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više halo, okso, OH, N02MeOH, -NH-C(=0)alkil ili -NH-S(0)n-akil grupa;
q) W je NR<2>, Y je (CH2)2, T je NR2,R<1>,R<4>',R<6>', R<7>, R<3>", R<4>", R5" i R8*' svi su H; Rajehalogen, i Z je karboksamid-ciklopropil grupa;
r) Wje N-OH, Y je CH, T je O, R1,R<4>',R<6>', R7",R<3>",R4",R<5>"i R<6>" svi su H; R<5*>je halogen, i Z je karboksamid-ciklopropil grupa;
s) W je N-O-alkil, Y je 0, T je (CH2)2, R<1>, R<4>', R<*>,R<7>',R<3>",R<4>", Ry i R^svi su H; R& je hloro, i Z je karboksamid-metoksietil;
t) W je 0, Y je N, T je CH2,R1,R<4>',R<6*>,R<7>',R<3>",R<4>", R5" i R<6>" svi su H; R<5*>je halogen, i Z je karboksamid-etanol;
u) W je N-NR<2>R<2>, Y je NR<2>, T je CH2,R<1>,R<4>',R6*,R<7>',R<3>",R<4>", R<5>", iR<6>"svi su H; R* je halogen, i Z je karboksamid; i
v) W je 0, Y je CR<2>, T je CH2,R1, R<4>', Rft, R7, R<3>", R<4>", R5" i R<6>" svi su H; R<5>' je aminokarbonil-alkil, i Z je karboksamid.
U jednom setu realizacija Formula A, B ili C, Z je C(=W)-R<3>; C(=W)-NH-A-C(=W)-N(R2)(R<2>); C(=W)-NH-A-R<3>; C(=W)-NH-R<2>; ili C(=W)-A-R3
U jednoj realizaciji Formula A, B ili C, jedinjenje sadrži naelektisani heteroatom, koji predstavlja deo jedinjenja, posebno naelektrisani azot, kao što je preko N-oksida. Ovaj naelektrisani heteroatom može biti na heteroaromatičnom prstenu koji je pripojen indolu, na primer preko C(0)NH-alkil, ili specifično preko C(0)NH-CH2.
U posebnoj realizaciji Formula A, B ili C, Z je C(=0)-NH-R<2>, gde je R<2>opciono supstituisani alkil-heterocikl, gde taj heterocikl ima formulu
gde Rx, svaki nezavisno, predstavlja CH ili N<*->0'. U posebnoj realizaciji, jedan od Rx je N<+->0". Alkil grupa može biti Ci-ioalkil ili Ci^alkil, ili specifično može biti metilen ili etilen. U specifičnoj realizaciji R<2>ima formulu:
gde je n 0,1 ili 2.
U posebnim realizacijama Formula A, B i C, jedinjenje predstavljaju:
Dodatni primeri realizacija jedinjenja Formula A, B ili C, sa N-oksidom su:
Svaki supstituent na fenil prstenu može biti supstituisan sa CN, Me, halo, alkil, alkenil, alkinil, alkil-CN ili alkenil-CN, kao i većina serije sintetizovanih i testiranih N-oksida.
II. POSEBNE SUB-REALEACIJE OVOG OPISA
U prvoj realizaciji ovog pronalaska, jedinjenja su predstavljena opštom Formulom (A):
ili njihovom farmaceutski prihvatljivom solju, prolekom, N-oksidom, kvatememim aminom, stereohemijskim izomerom ili tautomerom, gde su:
Y i X svaki nezavisno, predstavlja:
a) 3-14 člani karbocikl, aril, heterocikl, a svaki može biti monociklična, biciklična, triciklična ili spiro struktura, ili opcionalno može biti supstituisan ; b) H; c) OH; d) Cl, Br, I, F; e) CF3; f) Ci-6 alkil; gJOž-e alkenil; h) C2^ alkinil; i) alkilheterocikl; j)NH2; k) NH-alkil; I) N-dialkil; m) NH-aril; n) N-alkaril; o) N-aralkil; p) NH-heterocikl; q) N-alkil-heterocikl; r) N-alkenil-heterocikl; s) N-alkinil-heterocikl; t) O-alkil; u) O-alkenil; v) O-alkinil; w) O-alkilaril; x) O-aril; y) O-heterocikl; z) O-aralkil; aa) O-karbocikl; bb)SR<2>; ili cc) NR<2>R<3>; alternativno, X i Y mogu biti spojeni, tako da formiraju opciono supstituisani biciklični ili triciklični fosforilovani heterocikl, u kome svaki prsten sadrži 3-7 članova; Z predstavlja: a) H; b) alkoksi; c) N02; d) N(R<2>)(R<3>); e) e)OR<2>; f) karboksamido; g) amido; h) acil; 0 S(0)nR<2>;j) S(0)n-NR<2>R<3>; k) d-e alkil; . I)C2.6 alkenil; m) C2-6 alkinil; n) alkari); o) aralkil; p) heterocikl; q) alkil-heterocikl; r) aril; s) CN; t) C(=W)-R<2>; u) C(=W)NH-C(R2)(R2)-C(=W)-N(R2)(R2); v) C(=W)NH-P(=W)(R<2>)-A-R2;w) G(=W)NH-A-S(0)n-NR<2>;x) C(=W)NH-CR<2>R<3->S(0)n-NR<2>R<3>;y) C(=W)-NH-A-C(=W)-N(R<2>)(R<3>); z) C(=W)-N(R<2>)(R<3>); aa) C(=W)-NH-A-R<2>; bb) C(=W)-NH-NH-R<2>; cc) C(=W)-NH-C(R2)(R2)-C(=W)NH-C(R2)(R3)C(=W)-N(R2)(R2); dd) C(=W)-NH-R<2>; ee) C(=W)-NH-A-C(=W)-NH-A-C(=W)-NH2; ff) C(R<2>)(R<2>)(R<3>); gg) C(R<2>)(R<2>)-NH-R<2>; hh)A-S(0)n-R<2>; li) C(=W)-A-C(=W)-A-C(=W)R<3>; jj) A-R2; kk) C(=W)-(0)R<2>; II) C(=W)-A-C(=W)-NH2; mm) ostatak aminokiseline; nn) C(=W)-N(R<2>)-A-(ostatakaminokiseline); oo) C(=W)-N(R<2>)-A-(ostatakaminokiseline)-C(=W)-NR<2>; pp) C(=W)-ostatak aminokiseline; qq) C(=W)-N(R<2>)-A-(ostatakaminokiseline)-A-C(=W)-R<2>; rr) C(=W)-OR3; ss) C(=W)-S(R<2>); tt) C(=W)-NH-NH-R<2>; uu) C(=W)-NH-N(R<2>)-A-C(=W)R<2>;w) C(=W)-N(R<2>C(=W)-R<3>; ww) C(=W)-A-NH-C(=W)R<2>;xx) C(=W)-A-NH-C(=W)0R<3>; yy)C(=W>A-R3; zz) C(=W)-NH-NH-CH2-C(=W)R<2>;aaa) P(=W)(R<2>)(R<2>); ili bbb)A-P(=W)(R<2>)(R<2>); gde svaki od prethodnih X, Y i 2, svaki nezavisno, može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više: a) H; b) d-ealkil; c) alkoksi; d) OH; e) okso; f) halo; g) NR<2>R<2>; h) opciono supstituisan aril;
i) opciono supstituisan heterociklil;
j) 0-C(=W)-alkil;
k) C(=W)-OR<2>;
0 CN;
m) N02;
n) NH-C(=W)alkil;
o) NH-S(0)n-alkil;
p) NH-S(0)„-NR<2>R<2>;ili q) C« cikloalkil;
W predstavlja:
a) 0; b) S; c) NH; d) N-N(R<2>)(R<2>); e) N(R<2>);
f) N-OH; ili
g) N-O-alkil;
R<1>predstavlja:
a) H; b) R2; c) C(=W)-R<2>; d) C(=W)-0(R<2>); e) C(=W)-S(R<2>); f) C(=W)-NH-R<2>; g) C(=W)-N(R<2>)(R<2>); h) C(=W)-NH-A-(ostatak aminokiseline);
i) A-(ostatak aminokiseline)-R<2>;
j) S(0)n-R<3>;ili
k) S(0)2-N(R<2>)(R<2>);
od kojih svaki može opciono biti supstituisan sa jednim ili više:
a) Ci^alkil; b) OH; c) alkoksi; d) aril; e) halo; f) CN;
g) N02; ili
h) N(R2)(R2);
R<2>predstavlja:
a) H; b) OH; c) halogen; d) opciono supstituisan, račvast ili ne-račvast alkil; e) opciono substituted, račvast ili ne-račvast alkenil; f) opciono substituted, račvast ili ne-račvast alkinil; g) 3-14 člani karbocikl; h) alkilheterocikl;
i) acil;
j) karboksamido;
k) karbamoil;
I) alkoksi;
m) opciono supstituisan aril;
n) opciono supstituisan aralkil;
o) opciono supstituisan alkilaril;
p) O-alkil;
q) O-alkenil;
r) O-alkinil;
s) O-alkaril;
t) O-aralkil;
u) 04<arbocikl;
v) O-heterocikl;
w) O-aril;
x) CF3;
y) CN;
z)S(0)n-R<3>;
aa) N(R<3>)(R<3>);
bb) NH-S(0)n-R<3>;
cc) NHC(=W)-aril;
dd) NHC(=W)-alkil;
ee) NHC(=W)-heterocikl;
ff)CH2S(0)nR<3>;
gg) C(=W)R<3>;
hh) C(=W)NR<3>R<3>;
ii) C(alkil)2-S(0)nR<3>;
jj) CH(alkil)-S(0)nR<3>;
kk) C(alkil)2-NH2;
II) CH(alkil)-N(alkil)R<3>;
mm) CR<3>R<3->NR<3>R<3>;
nn) CH2N(alkil)R<3>;
oo) CH(alkil)-NHR<3>;
pp) C(alkil)2-NHR<3>;
qq) C(alkil)2-N(alkil)R<3>;
rr) CH2-C(=W)H;
ss) CH2-C(=W)alkil;
tt) CR<3>R<3->C(=W)R<3>;
uu)A-R<3>;
vv) C(R<3>)2-C(=W)R<3>;
ww) CH2-C(=W)H;
xx) CH2C(=W)alkenil;
yy) CH(alkenil)-C(=W)H;
zz) A-S(0)R<3>;
aaa) CH(NH)-S(C)nR<3>; ili
bbb) A-N(NH)R<3>;
gde pomenute opcione supstitucije sadrže jedan ili više od:
a) supstituisan ili unsupstituisan heterocikl; b) C(=W)0-aril; c) C(=W)0-alkil; d) C(=W)NH2; e) C(=W)NH-alkil; f) C(=W)NH-aril; g) C(=W)N-di-alkil; h) C(=W)N(alkil)-aril;
i) a-aminokiselina;
j) a-amino estar;
k) a-amino-karboksamid;
I) p-aminokiselina;
m) p-amino estar; ili n) p-amino karboksamid;
R<3>predstavlja:
a) H; b) OH; c) C1-6 alkil; d) C2-6 alkenil; e) C2-6 alkinil; f) alkoksi; g) CF3; h) CN;
i) amino;
j) NR2R2;
k) O-alkil;
I) O-alkenil;
m) O-alkinil;
n) 0(R<2>)(R<2>)<->S(0)nNH2;
0) C(R<2>)(R<2>)-S(0)nCF3;
p) C(R2)(R2)-NH2;
q) A-heterocikl;
r) C(R<2>)(R<2>)-NR<2>R<2>;
s) C(R2)(R2)-C(=W)R2;
t) aril;
u) karbocikl;
v) heterocikl;
w) cikloalkil;
x) alkaril;
y) alkilheterocikl;
z) aralkil; ili
aa) heterocikl-alkil;
od kojih svaki može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više sledećih, uzetih u bilo kojoj kombinaciji:
a) halo; b) OH; c) OR2; d) SR2; e) COOH; f) estar karboksilne kiseline; g) C(=W)R<2>; h) C(=W)OR<2>;
i) C(=W)OR<3>;
j) C(=W)SR2;
k) A-C(=W)NH2;
I) C(=W)NR<2>R<3>;
m) NR<2>R<2>;
n) NR<2>R<3>;
o) NR<2->S(0)nR<3>;
p)NR<2->C(=W)-Ci-6alkil;
q) S(0)„R<3>;
r) Ci-6alkoksi;
s) Ci-etioetar;
t) ostatak aminokiseline;
u) NH-A-(ostatak aminokiseline);
v) C(=W)NH-A-(ostatak aminokiseline); i
gde god pomenuta opciona supstitucija sadrži supstituisan heterocikl, tada se supstitucija bira iz grupe koju čine:
a) C(=W)0-aril; b) C(=W)0-alkil; c) C(=W)NH2; d) C(=W)NH-aril; e) C(=W)NH-alkil; f) C(=W)N-di-alkil; g) C(=W)N(alkil)-aril; h) a-aminokiselina;
i) a-amino estar;
j) a-amino-karboksamid;
k) p-aminokiselina;
I) p-aminoestar; ili
m) p-amino-karboksamid;
n) halo; ili
o) cijano,
uzeti sami ili u bilo kojoj kombinaciji;
n je nezavisno, 0, 1 ili 2;
A svaki nezavisno, je disupstituisani distancer,koji se bira iz grupe koju čine: a) Ci-ealkilen, račvast ili ne-račvast, koji opciono ima jedan ili više heteroatoma, aril, cikloalkil ili heterociklil funkcija, u njemu ili pripojenih lancu; b) C2-i2alkenilen, račvast ili ne-račvast, koji opciono ima jedan ili više heteroatoma, aril, cikloalkil ili heterociklil funkcija, u njemu ili pripojenih lancu; c) C2-i2alkinilen, račvast ili ne-račvast, koji opciono ima jedan ili više heteroatoma, aril, cikloalkil ili heterociklil funkcija, u njemu ili pripojenih lancu; d) opciono supstituisan arilen; e) O-alkilen, račvast ili ne-račvast, koji opciono ima jedan ili više heteroatoma, aril, cikloalkil ili heterociklil funkcija, u njemu ili pripojenih lancu; f) aralkilen, račvast ili ne-račvast, koji opciono ima jedan ili više heteroatoma, aril, cikloalkil ili heterociklil funkcija, u njemu ili pripojenih lancu; g) opciono supstituisan cikloalkil; h) opciono supstituisan heterocikl; gde "A" može biti pripojen bilo kojoj željenoj vezi, kao što su na primer, etar tioetar, amino, karboksamido, estar ili veza ugljenik-ugljenik, ili bilo kojoj njihovoj kombinaciji;R<4>',R<5>"R<6>'i R7 svaki nezavisno, predstavlja: a) H; b) halogen; c) N02; d) CN; e) CF3; fjOR<2>; g) NR<2>R<2>; h) NHS(0)nR<2>;
i) NHCO-Ci-3alkil;
j) S(0)nR<2>;
k) aril;
I) heterocikl;
m) Ci-ealkil;
n) C2-6alkenil;
o) C2-6 alkinil;
p) C(=W)-S(0)nR<2>;
q) C(=W)-S(0)n-NR<2>R<2>;
r) C(=W)-aril;
s) C(=W)-alkil;
t) C(=W)-heterocikl; ili
u) C(=W)-NR2R2;
od kojih svaki može biti supstituisan sa jednim ili više:
a) OR2; b) S(0)nR<2>;c) C(=W)-S(0)nR<2>; d) C(<=>W)-S(0)n-NR<2>R<2>; e) C(=W)-aril; f) C(=W)-alkil; g) C(=W)-heterocikl; h) C(=W)NR<2>R<2>;
i) H;
j) N02;
k) CN;
I) CF3;
m) halogen;
n) NHS(0)nR<2>;
o) NHCO-Ci.3alkil;
p) aril
q) heterocikl;
r) Ci^alkil;
s) C2-6alkenil;
t) C2-6alkinil; ili
u) NR2R2.
U jednoj realizaciji Formule (A), X je opciono supstituisani fenil; Y je bilo koja od njegovih definicija; R<1>, R<4>', R<6>', i R<7>' su svi vodonik; R5 je halogen; i Z je ostatak karboksamida.
U alternativnoj realizaciji, R<1>je acil, alkil, aril, alkaril, ili aralkil.
U još jednoj alternativnoj realizaciji, R<4>' je fluoro, nitro ili cijano, W je kiseonik, i Y je O-alkil.
U sledećoj realizaciji Formule (A), X je opciono supstituisani fenil; Y je bilo koja od njegovih definicija; R<1>, R<4>', R<6>', i R<7>' svi su vodonik; R<5>' je hlor; i Z je karboksamid ili
karboksamido-heterociklil ostatak.
U još jednoj realizaciji Formule (A), X je tolil, tiazolil ili piridil; Y je H, OH, ili O-alkil; R\ R<4*>, R<6>', i R<7>'su svi vodonik; R5* je halogen; i Z je karboksamido, acil, alkil-sulfonil grupa ili derivat karboksilne kiseline.
U alternativi prethodne realizacije, X, Y, R<1>, R<*>.R<6>', R<7>' i R<5>' su svi definisani gore, a i Z je karboksamido-alkilen-heterociklil, gde je ovaj heterocikl tipično imidazol, furan, piridin, pirimidin, ili tiazol, koji opciono može biti supstituisan; tioamido-piridil, gde je piridil nesupstituisan ili supstituisan sa OH, OMe ili nižim alkilom; imino-nitril, ili alkilsulfonil-aril grupa.
Daje se prva serija sub-realizacija iz ovog opisa, gde je Formula (A) data gore, a W, X i Y su definisani kao što sledi: a) Wje 0, X je alkil, i Y je -O-alcil; b) W je 0, X je -O-aril, i Y je alkil; c) Wje 0, X je -O-aril, i Y je -NR<2>R<3>; d) W je 0, X je -O-alkil, i Y je alkil; e) W je 0, X je -O-alkil, i Y je halo; f) VV je O, X je -O-heterocikl, i Y je alkil; g) W je O, X je aril, i Y je -O-alkil; h) W je O, X je heterociklil i Y je -O-aril;
i) W je 0, X je alkil i Y je -O-heterociklil;
j) W je -NR2R<2>, X je heterociklil i Y je -O-aril;
k) W jeNR2R<2>, X je alkil i Y je halo;
I) W je S, X je alkil i Y je -O-alkil;
m) W je S, X je alkil i Y je NR<2>R<3>;
n) W je S, X je -O-aril i Y je alkil;
o) W je S, X je -O-aril i Y je C-halo;
p) W je S, X je -O-alkil i Y je alkil,
q) W je S, X je -O-heterocikl i Y je alkil;
r) W je S, X je aril i Y je -O-alkil;
s) W je S, X je heterociklil i Y je -O-aril;
t) W je S, X je alkil i Y je -O-heterociklil;
u) W je O, X je aril i Y je -O-aril;
v) W je -NR<2>, X je -O-alkil i Y je NR<2>R<3>;
w) W je 0, X je -O-aril i Y je -O-aril;
x) W je 0, X je alkil i Y je alkil; i
y) W je -NR<2>, X je -O-alkil i Y je alkil.
Daje se druga serija subrealizacija iz ovog opisa, gde je Formula (A) data gore, R<1>je H, alkil, acil, aril, aralkil, ili alkaril; a Z je definisano kao što sledi: a) -C(=W)NR2R3, R2 je H, i R<3>je NR2R2;b) -C(=W)NR<2>R<3>, R<2>je H, i R3 je NR<2R2,>ili jeR<2>C^alkil opciono supstituisan sa OHiR3jeNH2; c) -C(=W)NR<2>R<3>, R2 je H, a R<3>je (CH2)mC(=W)NR2R2;d) -C(=W)NR<2>R<3>, R<2>je H, a R<3>je alkil supstituisan sa opciono supstituisanim aril ili heterocikl; e) -C(=W)R<3>, R<3>je ostatak aminokiseline ili -NH(CH2)p-(ostatak aminokiseline); f) -C(=W)NHNHC2H5OH; g) -C(=W)NHCH2C(=W)NH2; h) -C(=W)NHCH2CONHNH2; i) -C(=W)NHCH2CH2-(2-N02, 5-metil imidazol); j) -C(=W)NHCH2NHCH(CH3)C(=W)OH; k) -C(=W)NHCH=CHC(=W)NH2; I) -C(=W)NR<2>R5NR<2>R<3>, R5 je (=0),aR2 iR<3>su definisani gore; m) -C(=W)NR<2>NR<2->C(=W)R<3>, R2 je H ili alkil a R<3>je aril; n) C(=W)N(-NR<2>R<3>)-N(NR<2>R<3>)R<3>, R2 je H, a R3 jeR2 ili alkoksi; o) -C(=W)NHR<2>C(=W)-Q, Q je heterocikl a R2 je definisano gore; p) -C(=W)NR<2>R<3>, R<2>je definisano gore, a R3 je -OH; q) -COR<2>R<3>, R2 je amino, a R<3>je heterocikl; r) -C(=W)NHNHC(=W)R<2>,aR<2>je NH2; s) -C(=W)-R<2->CH-A-C(=W)NH2la R2 je NH; t) -C(=W)-R<2->CH-A-C(=W)H, a R<2>je NH; u) -C(=W)-R<2->CH-A-C(=W)OH, a R<2>je NH; v) -C(=W)-R<2->CH-A-R<3>, R2 je NH, a R<3>je CH3; w) -C(=W)NHR<2>C(=W)NH<2>, a R<2>je opciono supstituisani alkil račvastog lanca; x) -C(=W)R<2>R<3>, R2 je NH ili alkil, a R<3>je NH2; y) -C(=W)R<2->C(=W)OR<3>,aR<2>iR<3>su definisani gore; z) -C(=W)R<2->NH-C(=W)CMalkoksi, a R2 je definisano gore; aa) -C(=W)R<2>C(=W)Ci.4alkoksi, a R<2>je definisano gore; bb)-C(=W)R2, a R2je NH2; cc) -C(=W)R<2->NH-C(=W)OR<3>, a R2 iR<3>su definisani gore; dd) -C(=W)R<2->C(=W)R<2>, a R2 je definisano gore; ee) -C(=W)NHR<2>, a R<2>je opciono supstituisan aril, cikloalkil ili heterociklil prsten; ff) -C(=W)R<2->W-R<3>, gde suR<2>iR3 definisani gore; gg)-C(=W)-NH-CH(R<2>)-C(=W)-NH2, a R2 je definisano gore; hh)-C(=(W)-NH-NH2; ii) -C(=W)-NH-NH(R<2>), a R<2>je definisano gore; jj) -C(=W)-NH-CH(C[=W]NH2)(CH2-C[=Wj-0-aril); kk) -C(=W)-NH-CH(-[CH2]4-NH-C[=VV]-t-BuO)(-C[=W]-NH2); 11) -C(=W)-NH-CH(-CH2CH2-C[=vVj-t-BuO)(C[=Vv]-NH2); mm) -C(=W)-NH-CH(R<3>)(-C[=W]-NH2), a R3 je definisano gore; nn) -C(=VV)-NH-CH(-CH2-R3)(-CI=W]-NH2), a R3 je definisano gore; oo) -C(=W)-NH-CH(-CH2OH)(-C[=W]-NH2); pp)-C(=W)-NH-CH(C[=WJ-NH2)(C[=W]-NH2); qq) -C(=W)-NHR<2->C[=\AONH2, a R<2>je definisano gore; rr) -C(=Vv)-NH-CH(-[CH2]4-NH-C[=W]-0-CH2-R3)(-C[=W]-NH2), a R3 je definisano gore; ss) -C(=W)-NH-CH(-CH2-C[=W]-NH2)(-C[=VVJ-NH2); tt) -C(=W)-NH-CH(-CH2-R<3>)(-C[=W]-NH2), gde je R3 definisano gore; uu) -C(=W)-NH-CH(-[CH2]4-NH2)(-C[=W]-NH2); w) -C(=W)-NH-CH(-CH[R<2>][OH])(-C[=W]-NH2), a R2 je definisano gore; ww) -C(=W)-NH-CH(-R<2>)(-C[=W]-NH2), a R2 je definisano gore; xx) -C(=W)-NH-CH(-R<2->C[=W]-NH2)(-C[=W]-NH2), a R2 je definisano gore; yy) -C(=W)-NH-CH(-R<2->SCH3)(-C[=W]-NH2), a R<2>je definisano gore; zz) -C(=W)-NH-CH(-C[=N]-NH2)(-C[=W]-NH2); aaa) -C(=W)-NH-CH(-R<3>)(-C[=W]-NH2), a R<3>je definisano gore; bbb) -C(=W)-NH-CH(-CH2-R<3>)(-C[=W]-NH2), a R<3>je definisano gore; ccc) -C(=W)-NH-CH(-R<2>)(-C[=WJ-NH2), a R2 je definisano gore; ddd) -C(=W)-NH-R<2->C[=W]R<3>, R2 je alkilen a R3 je aril ili heteroaril; eee) -C(=W)-NH-R2-R<3->C[=W]-NH2, gde jeR2alkilen a R<3>aril ili heteroaril; fff) -C(=VV)-NH-NH-R2-R3-C(=W)NH2, gde jeR<2>alkilen a R<3>aril ili heteroaril; ggg) -C(=W)-NH-NH-CH(R<3>)-C(=W)R<2>, R<2>je NH2 a R3 opciono supstituisan aril ili heteroaril; hhh) -C(=W)NHR<2>(-R<3>)-C(=W)NH2lR<2>je alkilen a R<3>opciono supstituisan alkil, aril ili heteroaril; iii) -C(=W)NHR2(-R<3>)-C(=W)NH-R<2->C(=W)OH, R2 je alkilen aR<3>opciono supstituisan alkil, aril ili heteroaril; jjj) -C(=W)NHR<2>(-R<3>)-C(=W)NH-R<2->NH2, R<2>je alkilen a R<3>je opciono supstituisan alkil, aril ili heteroaril; kkk) -C(=W)NHR<2>(-R<3>)-C(=W)NH-R<3>, R<2>je alkilen a R<3>je opciono supstituisan alkil, aril ili heteroaril; III) -C(=W)-R<2->(CH2)P-A-C(=W)-NH2, R2 je -NH, p je 0-10, A je dvovalentni linker ili opciono supstituisan aril ili heteroaril, i W je 0 ili S; mmm)-C(=W)NH-R<3>, gde je R<3>opciono supstituisan heterocikl; nnn) -C(=W)-NH-R<2->R<5->R<3>, W je 0 ili S, R2 je alkilen, alkenilen ili alkinilen, R<5>je -S02,aR<3>jeNH2;
ooo) -C(=W)-NH-NH-R2(R<3>)-R<5->NH2, W je 0 ili S, R<2>je alkilen, alkenilen ili alkinilen, R3 je aril, arilen, ili heteroaril, i R<5>je -S02;
ppp) -C(=W)-NH-R<3>(R<5->NH2), W je 0 ili S, R<3>je aril, arilen ili heteroaril, i R5 je S02;
qqq) -C(=W)-NH-R2-R<3>(R<5->NH2), W je 0 ili S, R2 je alkilen, alkenilen ili alkinilen, R<3>je aril, arilen ili heteroaril, i R5 je S02;
rrr) -C(=W)-NH-R<3>(R<2>R<5->NH2), W je O ili S, R<2>je alkilen, alkenilen ili alkinilen, R3 je aril, arilen ili heteroaril, i R<5>je S02;
sss) -C(=W)-NHR<2>(-R<3>)-C(=W)NH-R<2->C(=W)OH, R<2>je opciono supstituisan alkilen, alkenilen, ili alkinilen, i R<3>je bilo koja od njegovih gore datih definicija;
ttt) -C(=W)-NHR2(-R<3>)-C(=W)NH-R<2->C(=W)NH2, R<2>je opciono supstituisan alkilen, alkenilen, ili alkinilen, i R3 je bilo koja od njegovih gore datih definicija;
uuu) -C(=W)-NHR<2->C(=W)NH-R<2->C(=W)OH, R<2>je opciono supstituisan alkilen, alkenilen, ili alkinilen, i R<3>je bilo koja od njegovih gore datih definicija; ili
vvv) -C(=W)-NHR<2->C(=W)NH-R<2->C(=W)NH2, R2 je opciono supstituisan alkilen,
alkenilen, ili alkinilen, i R3 je bilo koja od njegovih gore datih definicija; i
gde je svaki od R<2>,R<3>i A definisan ranije.
Daje se treća serija sub-realizacija iz ovog opisa, za Formulu (A) datu gore, gde suR<4>',R5',R<6>' i R<7>'definisani kao što sledi: a) R<6>' i R<7>' su oba vodonik, a R<4>' i R5, svaki nezavisno, su halo; -N02; -N; -OR<2>; -NR<2>R<2>, -NH-R<5->Ci.3alkil; -NHCO-Ci-3alkil; oksim; hidrazin; -H(S02)C1.3alkil; -NH-0-Ci.3alkil; -NHOH; ili Ci-3alkil ili alkenil, opciono supstituisani sa jednim ili više - OH, -SR, -C(=W)H, -C(=W)OH, halogen, -NR2R2 d-3alkoksi, ili d.3tioetar; b) R<4>' i R<7>' su oba vodonik, i R<5>' i Rff, nezavisno, su halo; -N02; -N; -OR<2>; - NR<2>R<2>; -NHS02-Ci.6alkil; -NHCO-d-ealkil; oksim; hidrazin; -H-O-d-ealkil; -NH-OH; ili d-3alkil ili alkenil, opciono supstituisan sa jednim ili više -OH, -SR, - C(=W)H, -(=W)OH, halogen, -NR<2>R<2>, d-3alkoksi, ili d-3tioetar, c) R<4>' i Rff su oba vodonik, a R<5*>i R<7>' nezavisno su halo; -N02; -N; -OR<2>; - NR<2>R<2>; -NHS02d-6alkil; -NHCO-Ci-6alkil; oksim; hidrazin; -R-0-Ci-6alkil; -NH-OH; ili d-«alkil ili alkenil, opciono supstituisan sa jedan ili više -OH, -SR, -
C(=W)H, -(=W)OH, halogen, -NR<2>R<2>, Ci-salkoksi, ili Ci-3tioetar,
d)R4* i R<7>'su oba vodonik, a R5 iR<6>'nezavisno su halo; -N02; -N; -OR<2>;-NR<2>R<2>;-NH-O-Ci-ealkil; -NHOH; ili C^alkil ili alkenil, opciono supstituisan sa jedan ili više -OH, -SR, -C(=W)H, -C(=W)OH, halogen ili -NH2; e) R<4*>i R<6>' su oba vodonik, a R5* i R<7>' nezavisno su halo; -N02; -N; -OR<2>; -NR<2>R2;-NH-0-Ci-3alkil; -NHOH; ili Ci-ealkil ili alkenil, opciono supstituisan sa jedan ilii više -OH, -SR, -C(=W)H, -C(=W)OH, halogen ili NH2; f) R<6>' i R<7>' su oba vodonik, a R* i R<?>nezavisno su halo; -Ci-ealkiI, alkenil ili alkinil opciono supstituisan sa jedan ili više halo; g) R<4>' i R<7>' su oba vodonik, a R<5>i R<6>" nezavisno su halo; -Ci-ealkiI, alkenil ili alkinil opciono supstituisan sa jedan ili više halo; h) R<4>' i R<6>' su oba vodonik, a R5 i R7 nezavisno su halo, -Ci-ealkiI, alkenil ili alkinil opciono supstituisan jedan sa ili više halo;
i) R<6>i R<7>' su oba vodonik, a R<4*>i R<5>,nezavisno su Cl, F, Br, I, metil, etil ili CF3;
j) R<4>' i R<7>' su oba vodonik, a R& i R<6>'nezavisno su Cl, F, Br, I, metil, etil ili CF3;
k) R<4>' i R6 suobavodonik, a R<5>' i R<7>' nezavisno su Cl, F, Br, I, metil, etil ili CF3; gde je A definisano gore.
Daje se četvrta serija subrealizacija Formule (A), gde su VV, X i Y definisani u prvoj seriji subrealizacija, a Z je definisan u drugoj seriji subrealizacija.
Daje se peta serija subrealizacija Formule (A), gde su W, X i Y definisani u prvoj seriji subrealizacija, a R<4>', R<5*>, R<6>' i R<7>' su definisani u trećoj seriji subrealizacija.
Daje se šesta serija subrealizacija Formule (A), gde je Z definisan u drugoj seriji subrealizacija, a R* R<5>', R6' i R<7>" su definisani u trećoj seriji subrealizacija.
Vrste, bez ograničavanja, date za prvu realizaciju gornje Formule (A), su definisane ako su: 1) Z je -C(=W)NHNHC2H5OH,R<4>',R6*iR<7>'su H, R<&>je Cl, X je H, i Y je H; 2) Z je -C(=W)NHCH2C(=W)NH2, R4* je F ili Cl,R<6>'iR7' su H, R5* je F ili Cl, X je H, iYje OH; 3) Z je -C(=W)NHCH2CONHNH2, R* je F ili Cl, R<6*>i R7 su H, R<5*>je F ili Cl, X je H, i Y je -O-alkil; 4) Z je -C(=W)NHCH2CH2-(2-N02, 5-Me-imidazol), R<4>' je F ili Cl, R* i R<7>' su H, R<5>' je F ili Cl, X je H, i Y je -O-alkenil; 5) Z je -C(=W)NHCH2NHCH(CH3)C(=W)OH, R<4*>je F ili Cl, R<6>' i R<7>su H, R<5*>je F ili Cl, Xje H, i Yje -O-alkinil; 6) Z je -C(=W)CH=CHC(=W)NH2, R<4>' je F ili Cl, R<6>' i R<7>' su H, R5 je F ili Cl, X je H, i Yje -O-alkaril; 7) Z je -C(=W)NHNHCH2C(=W)NH2, R<4>' je F ili Cl, R<6>'i R<7>" su H, R<5>' je F ili Cl, X je H i Y je -O-aril; 8) Z je -C(=W)NHCH2C(=W)R<2>, R2 je NH2, R<4>'je F ili Cl, R<6*>i R<7>' su H, R5' je F ili Cl, X je H, i Y je -O-heterocikl; 9) Z je -C(=W)NHCH2-A-C(=W)NH2, A je dvovalentni distancer, R<4>' je F ili Cl, R6 i R<7>' su H, R* je F ili Cl, X je H, i Y je Ci^alkil; 10) Z je -C(=W)R<2>CH-A-C(=W)H, A je dvovalentni distancer, R<2>je NH, R<4>' je F ili Cl, R* i R<7>'su H, R<5>' je F ili Cl, X je H, i Y je C2.6alkinil; 11) Z je -C(=W)R<2>CH-A-C(=W)OH, A je dvovalentni distancer, R<2>je NH, R<4>' je F ili Cl, R* i R<7>' su H, R<&>je F ili Cl, X je H, i Y je C^alkinil; 12) Z je -C(=W)R<2->CH-A-R<3>, A je dvovalentni distancer, R<2>je NH, R<3>je CH3, R<4>' je F ili Cl,R<6*>iR<7>' su H, R<5*>je F ili Cl, X je H, i Y je aril; 13) Z je -C(=W)NHR<2->C(=W)R<2>, R2 je opciono supstituisan, račvasti lanac alkilena ili NH, R<4>' je F ili Cl, R<6>' i R<7>' su H, R<5*>je F ili Cl, X je H, i Y je heterocikl; 14) Z je -C(=W)R<2>, R<2>je NH, R* je F ili Cl, R6 i R<7>' su H, R<5>" je F ili Cl, X je OH, i YjeH; 15) Z je -C(=W)R<2>R<3->heterocikl, R<2>je NH, R<3>je CH2, a heterocikl je opciono supstituisan morfolinom, imidazolom ili pirolom, R4* je F ili Cl, R<6>' i R<7>' su H, R^ je Fili Cl, XjeCi^alkil, i Yje H; 16) Z je -C(=W)R<2>C(=W)-0-R<3>, R<2>je opciono supstituisan alkil, R<3>je benziloksi, R<4>' je F ili Cl,R<6>'iR<7>' su H, R& je F ili Cl, X je -O-alkil, i Y je H; 17) Z je -C(=W)R<2->NH-C(=W)-Ci-4alkoksi, R<2>je an opciono supstituisan alkil, R<4>' je F ili Cl, R<&>i R<7>' su H, R<5>' je F ili Cl, X je -O-alkenil, i Y je H;
18) Z je -C(=W)R<3->C(=W)R<2>, R2 je d^alkoksi, R3 je opciono supstituisan alkil,
R<4>' je F ili Cl, R<&>i R<7>' su H, R<5*>je F ili Cl, X je -O-alkinil, i Y je H;
19) Z je -C(=W)R<2>R<3>, R2 je opciono supstituisan alkil, R3 je opciono supstituisan fenil, R4* je F ili Cl, R<6>' i R7" su H, R<5>' je F ili Cl, X je -O-alkaril, i Y je H; 20) Z je -C(=W)R<2->NH-C(=W)-0-R<3>, R<2>je opciono supstituisan alkil, R<3>je benzil, R<4>' je F ili Cl,R<6>'i R7 su H, R<5*>je F ili Cl, X je -O-aralkil, i Y je H 21) Z je -C(=W)R<2>C(=W)-NH2, R2 je opciono supstituisan alkil, R<4>' je F ili Cl, R<6>' iR<7>' su H, R<5>' je F ili Cl, X je -O-aril, i Y je H; 22) Z je -C(=W)R<2>-W-R<3>,R<2>iR<3>su opciono supstituisani alkil, R<4>' je F ili Cl,R<6>'i R<7>' su H, R<5>' je F ili Cl, X je -O-heterocikl, i Y je H; 23) Z je -C(=W)R<2>C(=W)-0-R<3>, R<2>je opciono supstituisan alkil, R<3>je benziloksi, R<4>' je F ili Cl, R6' iR<7>' su H, R<&>je F ili Cl, X je -C2-6alkenil, i Y je H; 24) Z je -C(=W)-NH-CH(R<2>)-C(=W)-NH2, R<2>je NH2, R<4>' je F ili Cl, R<6>'i R<7>' su H, R<&>je F ili Cl, X je -C2-6-alkinil, i Y je H; 25) Zje -C(=W)-NH-NH2, R<4>'je F ili Cl, R<6>' i R<7>'su H, R* je F ili Cl, X je aril, i Yje H; 26) Zje -C(=W)-NH-NH(R2), R<2>je NH2, R<4>' je F ili Cl,R<6>'iR<7>' su H, R<&>je F ili Cl, X je heterocikl, i Yje H; 27) Z je -C(=W)-NH-CH(C[=W]NH2)(CH2-C[=W]-0-CH2-aril), R<4>" i R& nezavisno su F ili Cl, R6 i R<7>' su H, X je karbocikl, i Y je H; 28) Zje -C(=W).NH-CH(-[CH2]4-NH-C[=VVJ-NH2), R4' i R5" nezavisno su F ili Cl, R<6>' i R<7>" su H, X je -O-alkaril, i Y je Ci-6alkil; 29) Zje -C(=W)-NH-CH(-CH2-CH2-C[=W]-t-BuO)(-C[=W]-NH2), R<4>" i R5 su nezavisno F ili Cl, R<6*>i R<7>' su H, X je -O-aril, i Y je -O-alkil; 30) Z je -C(=W)-NH-CH(-CH2R3)(-C[=W]-NH2), R<3>je CF3, R4' iR<5*>nezavisno su F ili Cl, R<6*>i R<r>su H, X je -C^alkenil, i Y je -OH; 31) Z je -C(=W)-NH-CH(-CH2R<3>)(-C[=W]-NH2), R<3>je definisan u prvoj realizaciji, R<4>' i R<&>nezavisno su F ili Cl, R* i R<7>' su H, X je-C2-ealkinil, i Y je H; 32) Zje -C(=W)-NH-CH(-CH2OH)(-C[=W]-NH2), R<4>' i R<5>' nezavisno su F ili Cl, R<a>i R<7>' su H, X je -O-alkilaril, i Y je -O-alkil; 33) Z je -C(=W)-NH-CH(-C[=W]-NH2)(-C[=W]-NH2), R<4>' i R<5>' nezavisno su F ili Cl,R<6>'i R<7>' su H, X je heterocikl, i Y je -OH; 34) Z je -C(=W)-NH-CH(-R<3>)(-C[=W]-NH2), R<4>' iR<5>* nezavisno su F ili Cl, R* i R<7>' su H, X je -O-alkenil, i Y je -O-alkil; 35) Z je -C(=W)-NH-CH(-{CH2]4NH-C[=W]-0-CH2-R<3>)(-C[=W]-NH2), R<3>je definisan u prvoj realizaciji, R* i R<5*>nezavisno su F ili Cl, R<6>' i R<7>' su H, X je -OH, i Y je -0-alkilen; 36) Zje -C(=W)-NH-CH(-CH2-C[=W]-NH2)(-C[-vV]-NH2), R<4*>i R<5*>nezavisno su F ili Cl,R6'iR<7>' su H, X je -karbocikl, i Y je -O-alkil; 37) Z je -C(=W)-NH-CH(-CH2-R<3>)(-C[=W]-NH2), R<3>je definisan u prvoj realizaciji, R<4>' i R<5>" nezavisno su F ili Cl, R<6>' i R<7>' su H, X je -O-alkil, i Y je heterocikl; 38) Z je -C(=W)-NH-CH(-[CH2]4-NH2){-C[=W]-NH2), R4' i R<5>' nezavisno su F ili Cl,R<6>'iR<7>' su H, X je -O-alkenil, i Y je -OH; 39) Zje -C(=W)-NH-CH(-CH[R<2>][OH])(-C[=W]-NH2), R<4>' i R<5>'nezavisno su F ili Cl,R<6>'i R<7>'su H, X je -O-alkinil, i Y je -O-alkil; 40) Z je -C(=W)-NH-CH(R<2>)(-C[=W]-NH2),R4'i R<5*>nezavisno su F ili Cl,R<6>'i R<7>' su H, X je -OH, i Y je -O-alkilen; 41) Z je -C(=W)-NH-CH(-R<2->C[=W]-NH2)(-C[=W]-NH2), R<2>je NH2, R<4>' i R* nezavisno su F ili Cl, R<6>' i R<7>' su H, X je -C^alkilen, i Y je -OH; 42) Zje -C(=W)-NH-CH(C[=NH]-NH2)(-C[=W]-NH2), R4' i R<5>' nezavisno su F ili Cl,R<6>'i R<7>' su H, X je -karbocikl, i Y je -O-alkil; 43) Z je -C(=W)-NH-CH(-C[=NH]-NH2)(-C[=W]-NH2), R<4<>i R5 nezavisno su F ili Cl, R<6>' i R<7>' su H, X je -OH, i Yje -O-alkilen; 44) Z je -C(=W)-NH-CH(-R<3>)(-C[=W]-NH2), R<3>je definisano u prvoj opštoj realizaciji, R<4>' i R<5*>nezavisno su F ili Cl, R<6>' i R<7>' su H, X je -O-aril, i Y je -Ci-ealkil; 45) Z je -C(=W)-NH-CH(-CH2-R<3>)(-C[=W]-NH2), R<3>je definisan u prvoj opštoj realiziaciji, R4 iR<5>'nezavisno su F ili Cl,R6'iR7'su H, X je -OH, i Y je -O-alkilen; 46) Z je -C(=W)-NH-CH(-R<2>)(-C[=W]-NH2), R<2>je NH2,R<4>'iR<5>'nezavisno su F ili Cl,R6'i R<7>' su H, X je -Ci-6alkinil, i Y je -O-aril; 47) Z je -C(=W)-NH-NH-CH(R<3>)-C[=W]R<2>, R<2>je -NH2, R<3>je opciono supstituisan aril ili heterocikl, R<4>' i R5 nezavisno su F ili Cl, R<6>' i R<7>' su H, X je -O-alkilaril i Y je -OH; 48) Z je -C(=W)-NHR<2>(-R<3>)-C[=W]NH2, R<2>je -alkilen, R<3>je opciono supstituisan alkil, aril ili heterocikl, R<4>' i R<5>'nezavisno su F ili Cl, R<6>' i R<7>' su H, X je -O-alkinil, i Yje -OH; 49) Z je -C(=W)NHR2(-R<3>)-C(=W)NH-R<2->C(=W)OH, R<2>je alkilen, R<3>je opciono supstituisan alkil, aril ili heterocikl, R<4>' i R<5>' nezavisno su F ili Cl, R<6>' i R<7>' su H, X je -O-alkenil, i Y je -O-alkil; 50) Z je -C(=W)NHR2(-R<3>)-C(=W)NH-R2-NH<2>, R<2>je alkilen, R<3>je opciono supstituisan alkil, aril ili heterocikl, R<4>' i R<5>' nezavisno su F ili Cl, R<6>' i R<7>' su H, X je H, i Yje -O-alkil; 51) Z je -C(=W)NHR<2>(-R<3>)-C(<=>W)NH-R<3->C(=W)OH, R<2>je alkilen, R<3>je opciono supstituisan alkil, aril ili heterocikl, R<4>' i R<5>' nezavisno su F ili Cl, R<6>' i R<7>' su H, X je -OH, i Y je -O-alkilen; 52) Z je -C(=W)R<2>(CH2)P-A-C(=W)NH2, r<2>je -NH, p je 0-10, A je divalentni, opciono supstituisan aril ili heterocikl, R<3>je opciono supstituisan alkil, aril ili heterocikl,R4'i R<5>' nezavisno su F ili Cl,R<6>'iR<7>'su H, X je -Ci.6alkil, i Y je -O-alkenil; 53) Z je -C(=W)NH-R<3>, R<3>je opciono supstituisan heterocikl, R<4>' i R<5>' nezavisno su F ili Cl,R<6>'iR<7>' su H, X je -O-alkil, i Y je -OH; 54) Zje -C(=W)NH-R<2->RS-R<3>, R2 je alkilen, alkenilen ili alkinilen, R5 je -S02, R3 je NH2,R4'i R<5>' nezavisno su F ili Cl,R<6>'iR<7>'suH, X je -O-aril, i Y je -O-alkil; 55) Z je -C(=W)NH-NH-R2(R<3>)-R<5->NH2, R<2>je alkilen, alkenilen ili alkinilen, R<3>je aril, arilen ili heterociklil, R5 je -S02, R<4>' i R<5>' nezavisno su F ili Cl, R<6>' iR<7>'su H, Xje -O-alkinil, i Yje -OH; 56) Z je -C(=W)NH-R<3>(R<5->NH2), R<3>je aril, arilen ili heterociklil, R<5>je -S02, R<4>' i R<5>' nezavisno su F ili Cl, R<61>iR<7>'suH, X je heterociklil, i Y je -O-alkil; 57) Z je -G(=W)NH-R<2>R<3>(R<5->NH2), R<2>je alkilen, alkenilen ili alkinilen, R<3>je aril, arilen ili heterociklil, R5 je -S02, R4* i R<5>' nezavisno su F ili Cl, R<6>' i R<7>' su H, X je -aril, i Yje -O-alkenil; 58) Z je -C(=W)NH-R3(R<2>R<5->NH2), R<2>je alkilen, alkinilen ili alkinilene, R<3>je aril, arilen ili heterociklil, R5 je -S02lR4' i R<5>' nezavisno su F ili Cl, R<6>" i R<7>' su H, X je -OH, i Y je -O-alkilaril; 59) Z je -C(=W)NHR<2>(-R<3>)-C(=W)NH-R<2->C(=W)OH, R<2>je opciono supstituisan alkilen, alkenilen ili alkinilen, R<3>je bilo koja od definicija data u prvoj opštoj realizaciji, R<4*>i R<5>' nezavisno su F ili Cl, R<6*>i R<7>' su H, X je -C2^alkinil, i Y je -0-alkenil; 60) Z je -C(=W)NHR<2>(-R<3>)-C(=W)NH-R<2->C(=W)NH2, R<2>je opciono supstituisan alkilen, alkenilen ili alkinilene, R<3>je bilo koja od definicija data u prvoj opštoj realizaciji; R<4>' i R<5>' nezavisno su F ili Cl, R<6>'iR<7>su H, Xje-C2J$alkenil, i Y je -H; 61) Z je -C(=W)NHR<2->C(=W)NH-R<2->C(=W)OH, R<2>je opciono supstituisan alkilen, alkenilen ili alkinilen, R<4>' i RS' nezavisno su F ili Cl, R<6>' i R<7>' su H, X je -Ci* alkil, i Yje H; 62) Zje -C(=W)NHR<2->C(=W)NH-R<2->C(=W)NH2, R<2>je opciono supstituisan alkilen,
alkenilen ili alkinilen, R<4>' i R5 nezavisno su F ili Cl, R<&>i R<7>' su H, X je H, i Y je -0-akyl;
63) Z je -C(=W)NH-R<3>, W je 0, i R<3>je heterocikl, naročito piridil, pirimidil ili
imidazo, opciono supstituisan sa jednom ili više halo, cijano, alkil, alkenil, alkinil, ili cijanoalkil grupa; R<4>' i R<5>' nezavisno su H, F ili Cl, R<6>' i R<7>' su H, X je opciono supstituisan fenil, i Y je -O-alkil; i
gde je W definisano u Formuli (A).
U sledećoj realizaciji ovaj dokument opisuje fenilindole za upotrebu u tretmanu HIV, koje predstavlja sledeća opšta Formula (B):
njihovu farmaceutski prihvatljivu so, prolek, N-oksid, kvatemerni amin, stereohemijski izomer ili tautomer, gde su: W, Y,Z,R<1>,R2,R<3>, A, n, R<*>. R<*>. R6* iR<r>definisani gore za Formlu (A); aR<3>",R4",R<5>", iR<e>" svaki nezavisno je: a) H; b) halogen; c) N02; d) CN; e) OR<2>; f) SR2; g) NH2; h) NR<2>R<3>;
i) N(R2)-C(=W)-Ci-4alkil;
j) N(R<2>)-S02-C1.4alkil;
k) C^alM;
I) C^alkenil;
m) C2.6akinil;
n) aril;
o) CF3;
p) CR<2>R<2->S(0)n-R<3>;
q) CR<2>R<2>NR<2>R<3>;
r) C-OH;
s) CR<2>R<2->C(=W)R2;
t) acil;
u) C(=W)R<2>;
v) C(=W)OR<2>;
w) C(=W)SR<2>;
x) C(=W)-NR2R3;
y) C(=W)NH(CH2)P-(ostatak aminokiseline);
z); ostatak aminokiseline; ili
aa) A-(ostatak aminokiseline);
bb) cijanoalkil;
cc) cijanoalkenil; ili
dđ) cijanoalkinil,
gde bilo koji od gornjih supstituenata može opciono biti supstituisan; ili alternativno, R<2>" ili R<6>" se mogu spojiti sa Y formirajući opciono supstituisan biciklični ili triciklični fosforilovani heterocikl, koji sadrži 4-14 članova.
Prva serija subrealizacija Formule (B) obuhvata sve subrealizacije date gore za Formulu (A).
Druga subrealizacija iz ovog opisa daje se za realizacije Formule (B), kao što su date gore, gde suR<2>",R3", R<4>", R5" i R6" definisani kao što sledi:a)R<2>",R<4>", i R<6>"suvodonik, a R<3>" i R<5>", svaki nezavisno su halogen; - N02; -CN; - OR<2>; -NH-R<5->Cr6alkil; -NHCO-Ci-ealkiI; oksim; hidrazin; -N(OH)Ci*alkil; Ci*alkoksi; -OH; -NR<2>R<2>; ili -Ci-ealkiI, alkenil ili alkinil, opciono supstituisan sa jedan ili više -OH, -SR, -CN, -halo, -C(=W)H, - C(=W)OH, halogen, NR<2>R<2>, -Ci-6tioetar, ili -Ci-ealkoksi; b) R<2>", R<4>", i R<6>" su vodonik, a R<3>" i R<5>" svaki nezavisno halogen, ili -C^alkil, alkenil, alkinil, opciono supstituisan sa jedan ili više halogena; c) R<2>", R<3>",R<4>",R<5>"iR<6>" su vodonik;d)R<2>",R<4>"i R<6>" su vodonik, a R<3>" i R<5>" su metil;e)R<2>",R<4>"i R<6>" su vodonik, a R<3>" i R<5>" su hloro;f)R2",R4u, i R<6>" su vodonik, a R<3>" i R<5>" su fluoro; g)R<2>",R<4n>, i R<6>" su vodonik, R<3>" je iodo, a R<5>" je bromo;h)R<2>",R<4>", i R<6>" su vodonik, R<3>" je metil, a R<5>" je hloro;
i
i) R<2>n,R<4>", i R<6>" su vodonik, R<3>" je hloro, a R<5>' je metil.
Treća serija subrealizacija ovog opisa data je za realizaciju Formule (B) kao što je dato gore, gde su W, Y, R<2>",R<3>",R<4>",R<5>", iR<6>"definisani kao što sledi: a) W je O, Y je -O-alkil,R<2>",R<4>", iR<6>" su vodonik, a R<3>" i R<5>" svaki nezavisno je halogen; -N02; -CN; -OR<2>; -NH-R<5->Ci*alkil; -NHCO-Ci-ealkiI; oksim; hidrazin; - N(OH)Ci-ealkil; C^alkoksi; -OH; -NR<2>R<2>; ili -Ci-ealkiI, alkenil ili alkinil, opciono supstituisan sa jedan ili više -OH, -SR, -C(=W)H, -C(=W)OH, halogen, NR<2>R<2>, -Ci^tioetar, ili -Ci-ealkoksi; b) W je S, Y je OH,R2",R<4>", iR<6>" su vodonik,aR<3>"i R<5>" svaki nezavisno je halogen, ili -C1-6alkil, alkenil, alkinil, opciono supstituisan sa jedan ili više halogen; c) W je 0, Y je Ci-ealkiI,R2",R<3>",R4",R<5>" i R<6>" su vodonik; d) WjeS, YjeCi-ealkilen,R<2>",R<4>", iR<6>" su vodonik, a R<3>" i R' are metil;
e) W je NH, Y je -O-alkil,R<2>",R4", i R<6>' su vodonik, a R<3>" i
f)R<5>"su hloro;
g) W je S, Y je -O-alkenil, R<2>", R<4>", i R6*' su vodonik, a R<3>" i
h)R<5>"su fluoro;
i) VV je 0, Y je aril, R<2>', R<4>", iR<6>"su vodonik, aR<3>"iR<5>"su fluoro;
j) W je NH, Y je -O-alkinil,R2",R<4>", iR<6>" su vodonik, a R<3>" i R<5>" su fluoro;
k) W je S, Y jeS,R<2>",R<4*>, i R<6>" su vodonik, a R<3>" iR<5>"su fluoro;
I) W je 0, Y je -O-alkil,R2",R<4>", i R<6>" su vodonik, R3" je jodo a R<5>,je bromo;
m) W je O, Y je -O-alkaril,R<2>", R<3>",R<5>"iR<6>"su vodonik, a R<4>" je -OH;
n) VVjeS, Yje-NR<2>R<3>,R<2>",R3",R<5>"iR<6>" su vodonik, a R<4>" je -NH2;
o) VVjeS, Yje-SR<2>,R<2>",R<3>",R<5>"iR<6>" su vodonik, a R<4>" je -N02; i p) WjeO, Yje-0-arakil,R<2>",R<4>"i R<6>" su vodonik, R<3>" je hloro, a R5" je metil.
Četvrta serija subrealizacija se definiše tako što se Z definiše kao u drugoj seriji subrealizacija za Formulu (A),aR<4>',R<5>',R<6>'iR<7>' se definišu kao u trećoj seriji
subrealizacija za Formulu (A), a R<2>", R<3>", R4",R5"i R<6>" se svi definišu kao u drugoj seriji subrealizacija za Formulu (B).
Peta serija subrealizacija se definiše tako što se W i Y definišu kao u prvoj seriji subrealizacija za Formulu (A), Z se definiše kao u dugoj seriji subrealizacija za Formulu (A),R<4>',R<5>',R<6>' i R<7>' se definišu kao u trećoj seriji subrealizacija za Formulu (A), a R<2>",R<3>",R<4>",R<5>"iR<6>"se svi definišu kao u trećoj seriji subrealizacija za Formulu (B).
Šesta serija subrealizacija se definiše tako što se Z definiše kao u drugoj seriji subrealizacija za Formulu (A),R<4>',R5',R<6>'iR<7>' se definišu kao u trećoj seriji subrealizacija za Formulu (A), a W, Y, R<2>", R<3>", R<4>", R<5>" i R<6>" se svi definišu kao u trećoj seriji subrealizacija za Formulu (B).
Vrste, ali bez ograničavanja, date za drugu realizaciju gornje Formule (B), definisane su kada su: A) Zje -C(=W)NHNHC2H5OH,R<4>',R<&>iR<7>'su H, R5' je Cl, Y je H, R<2>", R<4>" iR<6>"suH, i R3" i R5" su metil; B) Z je -C(=W)NHCH2C(=W)NH2, R<4>' je F ili Cl,R<6>'iR7'su H, R<5>' je F ili Cl, Y je OH,R2",R<4>"iR<6>" su H, i R<3>" i R<5>" su metil; C) Z je -C(=W)NHCH2CONHNH2, R<4>' je F ili Cl,R<6>'iR<7>'su H, R<5>' je F ili Cl, Y je -O-alkil, R<2n>, R4" i R<6>" su H, i R<3>" iR<5>"su metil; D) Z je -C(=W)NHCH2CH2-(2-N02, 5-Me-imidazol), R<4>' je F ili Cl, R<6>' i R<7>' su H, R<5>'je F ili Cl, Yje -O-alkenil, R<2>", R<4>" i R<6>"su H, i R<3>" iR<5>°su metil; E) Z je -C(=W)NHCH2NHC(=W)OH, R<4>' je F ili Cl, R<6>' i R<7>' su H, R<5>' je F ili Cl, Y je -O-alkinil,R<2>n,R<4>"iR<6>" su H, i R<3>" iR<5>"su metil; F) Z je -C(=W)CH=CHC(=W)NH2, R<4>,je F ili Cl, R<6>' i R<7>' su H, R5' je F ili Cl, Y je -O-alkaril,R2",R<4>"i R<6>" su H, i R<3>" iR5"su metil; G) Z je -C(=W)NHNHCH2C(=W)NH2, R<4>' je F ili Cl,R<6>'i R<7>' su H, R<5>' je F ili Cl, Y je -O-aril,R<2>",R<4>"i R<6>" su H, i R<3>" i R<5>" su metil; H) Z je -C(=W)NHCH2C(=W)R2,R<2>je NH2, R<4>' je F ili Cl,R<6>'iR<7>'su H, R<5*>je F ili Cl, Y je -O-heterocikl,R2",R<4>"iR<6>"suH, i R<3>" i R5*' su metil; I) Z je -C(=W)NHCH2-A-C(=W)NH2, A je dvovalentni distancer, R<4>' je F ili Cl, R<6>' i R<7>' su H, R<5*>je F ili Cl, Y je Ci-ealkiI,R2",R<3>n,R<5>"i R<6>" su H, i R<4>"je -NH2; J) Z je -C(=W)R<2>CH-A-C(=W)H, A je dvovalentni distancer, R<2>je NH, R<4>" je F ili Cl, R<6>'iR<7>'su H, R<&>je F ili Cl;Yje C^alkinil, R<2>",R<4>"i R<6>" su H, iR<3>"iR5"su metil; K) Z je -C(=W)R<2>CH-A-C(=W)OH, A je dvovalentni distancer, R<2>je NH, R<4>" je F ili Cl,R<6*>iR7'su H, R<5>' je F ili Cl, Y je C2-ealkinil, R<2>", R<3>",R<5>"i R6" su H, i R4" je -N02;
L) Z je -C(=W)R<2->CH-A-R<3>, A je dvovalentni distancer, R<2>je NH, R<3>je CH3, R<4>' je F ili Cl, R<6>' i R<7>' su H, R<5>,je F ili Cl, Y je aril,R<2>",R<4>"iR<6>" su H, i R<3>"i R<5>" su metil;
M) Z je -C(=W)NHR<2->C(=W)R<2>, R<2>je opciono supstiuisani račvasti lanac alkilena ili NH, R<4>' je F ili Cl,R6'iR<7>' su H, R5 je F ili Cl, Y je heterocikl, R<2>", R*" iR<6>" su H, i R<3>" i R<5>" su metil;
N) Z je -C(=W)R<2>, R<2>je NH, R<4>' je F ili Ci,R<8>'iR<7>'su H, R<5>' je F ili Cl, Y je H,R<2>", R<3>",R<5>"iR<6>"su H, i R<4>"je -OH;
0) Z je -C(=W)R<2>R<3->heterocikl, R<2>je NH, R<3>je CH2, heterocikl opciono supstituisani morfolin, imidazol ili pirol, R<4>'je F ili Cl, R<6>' i R<7>' su H, R<5>' je F ili Cl, YjeH,R2",R<4>"iR<6>" su H, a R<3>" iR<5>" su metil;
P) Z je -C(=W)R<2>NH-C(=W)-0-R<3>, R<2>je opciono supstituisan alkil, R<3>je benziloksi, R<4>'je F ili Cl, R<6>'i R<7*>su H, R5' je F ili Cl, Y je H,R2n, R<4>" i R<6>' su H, iR<3>" i R<5>" su metil;
Q) Z je -C(=W)R<2->NH-C(=W)-Ci.4alkoksi, R<2>je opciono supstituisan alkil, R<4>' je F ili Cl,R<6>'iR7'su H, R5' je F ili Cl, Y je H,R<2>",R<4>"i R<6>' su H, i R<3>"iR<5>"sumetil;
R) Z je -C(=W)R<3->C(=W)R<2>, R<2>je C^alkoksi, R<3>je opciono supstituisan alkil, R<4>' je F ili Cl,R<6>'iR<7>'su H, R<5*>je F ili Cl, Y je H,R<2>",R<4>"i R<6>" suH, i R<3>" iR5'su metil;
S) Z je -C(=W)R<2>R<3>, R<2>je opciono supstituisan alkil, R<3>je opciono supstituisan fenil, R<4>' je F ili Ci,R6'iR7'su H, R<&>je F ili Cl, Y je H,R<2>",R<4>"iR<6>" su H, i R<3>" i R<5>" su metil;
T) Z je -C(=W)R<2->NH-C(=W)-0-R<3>, R<2>je opciono supstituisan alkil, R<3>je benzil, R<4>' je F ili Cl, R6' i R<7>' su H, R<5>' je F ili Cl, Y je H,R2n, R<4>" i R<6>" su H, i R<3>" i R<5>' su metil;
U) Z je -C(=W)R<2>C(=W)-NH2, R<2>je opciono supstituisan alkil, R<4>'je F ili Cl, R<6r>iR7'su H, R<5>' je F li Cl, Y je H,R<2>",R<4>"iR<6>' su H, iR<3>"iR<5>"su metil;
V) Z je -C(=W)-A-R<3>, R<3>je opciono supstituisan alkil, A je alkilenski linker, R<4>' je F ili Cl,R<6>'iR<7>'su H, R<5>' je F ili Cl, Y je H, R<2n>,R<4>"i R<6>" su H, i R3" iR5"su metil;
X) Z je -C(=W)R<2>C(=W)-0-R<3>, R<2>je opciono supstituisan alkil, R<3>je benziloksi, R<4>' je F ili Cl,R6'iR7'su H, R<5*>je F ili Cl, Y je H,R<2>",R<4>"i R<6>" su H, i R<3>" iR<5>"su metil;
Y) Z je -C(=W)-NH-CH(R<2>)-C(=W)-NH2, R<2>je NH2, R<4>' je F ili Cl,R<6>'iR7'su H, R<5>' je F ili Cl, Y jeH,R2",R<4>"iR<6>"su H, iR<3>"i R<5>" su metil;
Z) Z je -C(=W)-NH-NH2, R<4>' je F ili Cl,R<6>'iR<7>'su H, R<5>' je F ili Cl, Y je H,R<2>", R4" iR<6>" su H, i R3" i R<5>" su metil;
AA) Z je -C(=W)-NH-NH(R<2>), R<2>je NH2, R<4>' je F ili Cl, R<6>'iR<7>'su H, R<6>' je F ili Cl, Y je H,R<2>",R<4>"i R<6>" su H, i R<3>" iR5'su metil;
BB) Z je -C(=W)-NH-CH(C[=W]NH2)(CH2-C[=W]-0-NR<2>R<2>),R<4>'iR<5>'nezavisno su F ili Cl, R<6>'iR7'su H, R<2>je alkil ili aril, Y je H,R<2>",R3",R<5>"i R<6>" su H, i R<4>" je -NH2;
CC) Z je -C(=W)-NH-CH(-[CH2]4-NH-C[=W]-t-BuO)(-C[=W]-NH2), R<4>' i R<5>'nezavisno su F ili Cl,R<6>'iR<7>'su H, Y je Ci.6alkil,R<2>", R<4>" i R<6>'suH, i R<3>"iR5'su metil;
DD) Z je -C(=W)-NH-CH(-CH2-CH2-C[=W]-t-BuO)(-C[=W]-NH2), R<4>' i R<5>' nezavisno su F ili Cl, R<6>'iR<7>'su H, Y je -O-alkil,R<2>",R<4>"iR<6>' su H, i R<3>" iR5"su metil;
EE) Zje -C(=W)-NH-CH(-CH2R<3>)(-C[=W]-NH2), R3 je CF3,R<4>'iR<5>'nezavisno su F ili Cl, R6' i R<7>' su H, Y je -OH,R<2>", R<4>" i R<6n>su H, i R<3>" i R<5n>su metil;
FF) Z je -C(=W)-NH-CH(-CH2R<3>)(-C[=W]-NH2), R<3>je definisan u prvoj realizaciji,R4'i R<5>' nezavisno su F ili Cl, R<6>' iR<7>'su H, Y je H, R<2>",R3",R<5>"i R6" su H, i R4,,je -N02;
GG) Z je -C(=W)-NH-CH(-acil)(-C[=W]-NH2), R<4>' i R<5>' nezavisno su F ili Cl, R<6>' iR7'su H, Y je -O-alkil, R<2>",R4"i R<6>" su H, i R<3>" iR<5>"su metil;
HH) Z je -C(=W)-NH-CH(-C[=W]-NH2)(-C[=W]-NH2), R<4>' i R<5>' nezavisno su F ili Cl,R<6>'iR<7>' su H, Y je -OH,R<2>",R<3>", R<5>" i R<6>" su H, i R<4>" je -OH;
II) Z je -C(=W)-NH-CH(-R<3>)(-C[=W]-NH2), R<4>' i R<5>' nezavisno su F ili Cl,R<6>'iR<7>'su H, Y je -O-alkil,R<2>",R<4>" iR<6>" su H, iR3"R<5>"su metil;
JJ) Z je -C(=W)-NH-CH(-CH2-R<3>)(-C[=W]-NH2), R<3>je definisan u prvoj realizaciji,R<4>'i R<5>' nezavisno su F ili Cl,R6'iR7'su H, Y je -heterocikl, R<2>",R<4>"iR<6>" su H, iR3"i R<5m>su metil;
KK) Z je -C(=W)-NH-CHHCH2]4-NH2)(-C[=WJ-NH2), R<4>' i R<5>' nezavisno su F ili Cl,R6'i R<7>' su H, Y je -OH, R<2>", R<4>' i R<6>" su H, i R<3>" i R<5m>su metil;
LL) Z je -C(=W)-NH-CH(-CR2R<2>)(-C[=W]-NH2), R<4>' iR<5>'nezavisno su F ili Cl, R* i R<7>' su H, Y je -O-alkil, R<2n>, R<4>" i R<6>" su H, i R<3>" i R<5n>su metil;
MM) Z je -C(=W)-NH-CH(R<2>)(-C[=W]-NH2), R<4>' i R<5*>nezavisno su F ili Cl,R<6>'i R<7>' su H, Y je -O-alkilen,R<2>",R<4>"iR<6>" su H, iR<3>"iR<5>"su metil;
NN) Z je -C(=W)-NH-CH(-R<3>)(-C[=W]-NH2), R<3>je definisan u prvoj opštoj realizaciji,R<4>'iR5'nezavisno su F ili Cl, R6' iR<7>'su H, Y je -C^alkil,R<2>",R<4>"i R^'su H, iR3" iR5"su metil;
00) Z je -C(=W)-NH-CH(-CH2-R<3>)(-C[=W1-NH2), R<3>je definisan u prvoj opštoj
realizaciji, R<4>' i R<5>' nezavisno su F ili Cl, R<6>'iR<7>'su H, Y je -O-alkilen, R<2>", R<4>" i R6" su H, i R3" i R5" su metil;
PP) Z je -C(=W)-NH-CH(-R<2>)(-C[=W]-NH2), R<2>je NH2, R<4>" i R<5>' nezavisno su F ili Cl,R6'iR7'su H, Y je -O-aril,R<2>",R<3>",R5"i R<6>" su H, i R4> NH2;
UU) Z je -C(=W)-NH-NH-CH(R<3>)-C[=W]R<2>,R<2>je NH2, R<3>je opciono supstituisan aril ili heterocikl, R<4>' i R& nezavisno su F ili Cl, R<6>' i R<7>' su H, Y je - OH, R<2>",R<4>"iR<6>"suH, i R<3>" i R<5>" su metil;
W) Z je -C(=W)-NHR<2>(-R<3>)-C[=W]NH2, R<2>je -alkilen, R<3>je opciono supstituisan alkil, aril ili heterocikl, R<4>' i R<5*>nezavisno su F ili Cl, R* i R<7>' su H, Y je -OH, R<2>", R<4>" i R<6>" su H, iR<3>"iR<5>"su metil;
WW) Z je -C(=W)NHR2(-R<3>)-C(=W)NH-R2-C(=W)OH, R<2>je alkilen, R<3>je opciono supstituisan alkil, aril ili heterocikl, R<4*>i R& nezavisno su F ili Cl, R<&>i R<7>' su H, Y je -O-alkil,R2",R<4>"iR<6>" suH, i R<3>" i R<5>" su metil;
XX) Z je -C(=W)NHR<2>(-R<3>)-C(<=>W)NH-R<2->NH2, R<2>je alkilen, R<3>je opciono supstituisan alkil, aril ili heterocikl, R<4>' i R& nezavisno su F ili Cl, R<&>i R<7>' su H, Y je -O-alkil,R<2>",R<4>"iR<6>" su H, i R<3>" iR<5>" su metil;
YY) Z je -C(=W)NHR2(-R<3>)-C(=W)NH-R<3->C(=W)OH, R<2>je alkilen, R<3>je opciono supstituisan alkil, aril ili heterocikl, R<4>' i R<5*>nezavisno su F ili Cl, R<6>' i R<7>' su H, Y je -O-alkilen,R<2>",R<4>"i R<6>" su H, i R<3>" iR<5>"su metil;
ZZ) Z je -C(=W)R<2>CH2)p-A-C(=W)NH2, R<2>je -NH, p je 0-10, A je dvovalentni, opciono supstituisan aril ili heterocikl, R<3>je opciono supstituisan alkil, aril ili heterocikl, R<4*>i R<5>' nezavisno su F ili Cl,R<6>'i R<7>' su H, Y je -O-alkenil, R<2>", R<3n>, R^'iR^su H, i R4"je N02;
AAA) Z je -C(=W)NH-R<3>, R<3>je opciono supstituisan heterocikl, R<4*>i R<5*>nezavisno su F ili Cl, R<6>'iR<7>'su H, Y je -OH,R<2>",R<4>"i R<6>" su H, iR<3>"i R<5>" su metil;
BBB) Z is-C(=W)NH-A-S(0)nR<2>, A je alkilen, alkenilen ili alkinilen, R<2>je NH2, R<4>' i R<&>nezavisno su F ili Cl,R<6>'iR<7>'su H, Y je -O-alkil,R<2>", R<4>" i R<6>" suH, i R<3>"i R<5>" su metil;
CCC) Z je -C(=W)NH-NH-R<2>(R<3>)-A-C(=W)NH2, R<2>je alkil, A je alkilen, alkenilen ili alkinilen, R<3>je aril, arilen ili heterociklil, R<4>' i R<5>nezavisno su F ili Cl, R<6>' i R<7>' su H, Y je -OH,R<2>",R4"i R<6>" su H, i R<3>" i R<5>" su metil;
DDD) Z je -C(=W)NH-A-[S(0)2-NH2], A je alkilen, alkenilen ili alkinilen, R<4>' i R<&>nezavisno su F ili Cl, R<6>'iR<7>'su H, Y je -O-alkenil,R<2>", R<4>" i R<6>" su H, i R<3>" iR5"su metil;
EEE) Z je -C(=W)NH-A-C(=W)NHR<2->C(=W)OH,R<2>iR<3>su bilo koja definicija data u prvoj opštoj realizacij, R<4>' i R5 nezavisno su F ili Cl, R<6>' i R<7>' su H, Y je -O-alkenil,R<2>",R<4>"i R<6>" su H, i R<3>" iR<5>"su metil;
FFF) Z je -C(=W)NHR2(-R<3>)-C(=W)NH-R<2->C(=W)NH2, R<2>je opciono supstituisan alkilen, alkenilen ili alkinilen, R<3>je bilo koja od definicija data u prvoj opštoj realizaciji,R<4>"i R<5>' nezavisno su F ili Cl, R<6>' iR<7>'su H, Y je -H,R<2>",R<4>"i R<6>" su H, i R<3>" iR5"su metil;
GGG) Z je -C(=W)NHR<2->C(=W)NH-R<2->C(=W)OH, R<2>je opciono supstituisan alkilen, alkenilen ili alkinilen, R<4>' i R<5>' nezavisno su F ili Cl, Ra i R<7>' su H, Y je -H, R2„ R4„ j R<a>,su |_| j R3., j R<a>,su metj|;
HHH) Zje -C(=W)NHR<2->C(=W)NH-R<2->C(=W)NH2, R2 je opciono supstituisan alkilen, alkenilen ili alkinilen, R<4>' i R5* nezavisno su F ili Cl, R<&>i R<7>' su H, Y je -O-alkil, R<2>",
R4" iR<6>" su H, i R3" i R<5>" su metil; i
gde je W definisan u Formuli (A).
U trećoj realizaciji ovaj dokument opisuje opciono supstituisane 9-11-člane biciklične 3-fosfoindole, za upotrebu u tremanu HIV, predstavljene opštom Formulom (C):
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, prolek, N-oksid, kvatemerni amin, stereohemijski izomer ili tautomer, gde su
W, Z,R<1>,R2,R<3>, A, n, R<4>", R<&>, R* i R<7>', svaki je definisan gore za Formulu (A);
R<3>", R<4>",R<5>", i R<6>", svaki je definisan gore za Formulu (B);
^ ukazuje na prisustvo proste ili dvogube veze, pri čemu:
kada ukazuje na prisustvo dvogube veze, Y i T, svaki nezavisno, predstavlja:
a) CR<2>;
b) N; ili
c) SR<2>;
sa upozorenjem da jedan od Y i T mora biti CR<2>;
kada~ukazuje na prisustvo proste veze, tada Y i T, svaki nezavisno, predstavlja:
a) CR<2>; b) 0;
c) NR<2>; ili
d) SR<2>;
sa upozorenjem da jedan od Y i T mora biti CR<2>; i
m je 1 ili 2, pod uslovom da m može biti 2 samo ako su T ili Y = CR<2>.
Prva serija subrealizacija Formule (C) obuhvata sve subrealizacija date za gornju Formulu (A), u kojima je supstituent "X" aril, heterociklil, O-aril, i O-heterociklil.
Druga serija subrealizacija ovog opisa daje one realizacije gornje Formule (C), u kojima su Y i T definisani kao: j)Tje -CH2, aYje -0-;
k) T je -C-C(=0)-OCH3la Y je -0-;
l)Tje-0, a Yje -CR2;
m)Tje (-CH2)2, aYje -NR2;
n)Tje-CH2, aYje -SR2;
o)Tje-0, a Yje -C-aril;
p) Tje NR2, aYje -C-halo;
q) Tje -SR2, aY je -C-heterocikl;
r) T je -C-Ci-ealkil, a Y je -0-;
s) Tje-C-C(=S)CH2, a Yje -CH2;
t)Tje-CH-OCH3la Y je-SR2;
u) Tje -C-OH, a Yje -CH2-;
v) T je -C-O-Ci^alkil, a Y je -CHr;
w)Tje-C-NH2, a Yje-CH2-
x) Tje -C-NH-Ci-ealkil, a Yje -CH2-; i
y)Tje (CH2)2) aYje (-CH2)2.
Treća serija subrealizacija ovog opisa daje one realizacije gornje Formule (C), u kojima suR<3>",R4",R<5>", i R<6>" definisani kao što sledi: a) R<4>" i R<6>" su vodonik, i R<3>" i R<5>" svaki nezavisno je halogen; -N02; -CN; - OR<2>; -NH-R5-Ci*alkil; -NHCO-Ci-salkiI; hidrazin; -N(OH)Ci-ealkil; Ci^alkoksi; - OH; -NR<2>R<2>; ili-Ci^alkil, alkenil ili alkinil, opciono supstituisan jedan ili više -OH, -SR, -C(=W)H, -C(=W)OH, halogen, NR<2>R<2>, -C^tioetar, ili -Ci-ealkoksi;b) R<4>h iR<6>" suvodonik, i R<3*>i R<5>" svaki nezavisno je halogen, ili-d-ealkil, alkenil, alkinil opciono supstituisan sa jedan ili više halogen; c)R<3>",R<4>",R<5>", iR<6>" su vodonik; d) R<4>" i R<6>" su vodonik, a R^i R^su metil;e) R4" iR<6>" suvodonik, a R3"! R<&>'su hloro; f) R<4>" iR6"su vodonik.a R<3>" iR<5>"sufluoro; g)R<4>"iR<6>" su vodonik, R<3>" je iodo, a R<5>" je bromo; h) R<3>", R4n i R<6tf>su vodonik, a R5" je hloro; i)R<4>"i R<6>° su vodonik, R<3>" je hloro, i R<5>" je metil; i)R3",R<5>"iR<6>"su vodonik, a R4" je halogen; -N02; -CN; -OR<2>; -NH-RS-Ci^alkil; -NHCO-C^alkil; hidrazin; -N(OH)Ci*alkil; Ci-ealkoksi; -OH; -NR<2>R<2>; ili -Ci-ealkil, alkenil ili alkinil opciono supstituisan sa jedan ili više -OH, -SR, -C(=W)H, - C(=W)OH, halogen, NR<2>R<2>, -Ci-etioetar, ili -Ci-salkoksi;
j)R3", R5" iR<6>" su vodonik, a R<4>" je -N02;
k)R3",R<5>"iR<6>" su vodonik, a R4" je -OR<2>;
OR<3>", R<5>" i R<6>" su vodonik, a R<4>" je halogen; i
m)R3m,R<5>"i R<6>" su vodonik, i R<4>" je -NH2.
Četvrta serija subrealizacija Formule (C) definisana je kada je Z definisano kao u drugoj seriji subrealizacija Formule (A), R<4*>, R<5>', R<6*>i R<7>' su definisani kao u trećoj seriji subrealizacija Formule (C).
Peta serija subrealizacija je definisana kada je Z definisano kao u drugoj seriji subrealizacija Formule (A), R<4>', R<5>', R<6*>i R<7>' su definisani kao u trećoj seriji subrealizacija Formule (A), a Y i T su definisani kao u drugoj seriji subrealizacija za Formulu (C).
Šesta serija subrealizacija Formule (C) je definisana kada je Z definisano kao u drugoj seriji subrealizacija Formule (A), R<4>', R<&>, R<6>' i R<7>' su definisani kao u trećoj seriji subrealizacija Formule (A), a R<3>", R<4>", R<5>", i R<6>" su definisani kao u drugoj seriji realizacija Formule (B).
Vrste iz treće realizacije date gornjom Formulom (C), definisane su kada su: a) Zje -C(=W)N(R2R<3>)C(=W)NH2, R<2>je NH i R3 je alkil;R<1>,R4',R<6>'iR<7>'su H;
R5' je halo ili N02; R<4>" i R6*' su H;R<3>"i R<5>" nezavisno, su -OH ili -NR2R<2>; Y je 0;
i T je CH2
b) Z je -C(=W)-NH-CH(-C[=W3NH2)(-CH2-C[=W]-0-CH3-aril);R<1>, R<4>',R<6>'i R<7>' su H; R<5*>je halo ili-CN; R<4>' iR<6>"su H; R<3>" iR<5>" nezavisno su -Ci-5alkoksi ili -Ci.5
alkil opciono supstituisan with -Ci-5alkoksi; Y je SR<2>; i T je CH2;
c) Z je -C(=W)NHNH2; R1,R<4>',R<6>'i R<7>' su H; R<5>' je halo ili NR<2>R<2>;R<4>"i R<6>" su H; R<3>" iR<5>"nezavisno su -N02ili -CN; Y je CH2; i T -R<2>-R3jeCH2; d) Z je -C(=W)NH-CH2-C(=W)NHNH2; R1,R<4>',R<6>'i R<7>' su H; R<5>' je halo ili -NH-R<5->Ci-6alkil, gde je R<5>-C(0) ili -S(0)na n je 0, 1 ili 2;R<4>"i R<6>" su H; R<3>"iR5"nezavisno su -OR<2>ili -CN; Yje C-Ci-ealkiI; i T je N; e) Z je -C(=W)NH-CH2-C(=W)NHNH2;R1, R<4>',R<6>'iR<7>'su H; R<&>je halo ili -NH-R<5->Ci.6alkil, gde je R<5>-C (O) ili -S(0)n, a n je 0, 1 ili 2; R<4n>iR6nsu H; R3" i R<5>" nezavisno su -OR<2>ili -CN; Y je C-CI6alkil; i T je SR<2>, a R<2>je definisan u Formuli (A); f) Z je -C(=W)NH-CH(R<2>)-C(=W)NH2lR<2>je -NH2ili alkil; R1,R<4>', R& i R<7>'su H; RS' je halo ili -NHCOCi-ealkil; R<4>" i R<6>" su H; R<3>" i R<5>" nezavisno su NHOH; Y je C-alkenil; i T je (CH2)2; g) Z je -C(=W)NR<2->C(=W)R<3>, R<2>je opciono supstituisan alkil, alkenil ili alkinil; R<3>je NN2;R<1>,R<4>',R<6>'i R<7>' su H; R<5*>je halo ili oksim; R<4>" i R<6>" su H; R<3>" iR<5>"nezavisno su H ili -NH-R<5->Ci-6alkil, gde je R<5>-C(O) ili -S(0)n, a n je 0,1 ili 2; Y je C-alkinil; i Tje -0; h) Z je -C(=W)NH-R<2->SR<2>, R<2>je opciono supstituisan alkil, alkenil ili alkinil; R<1>, R<41>, R<6>' i R<7>' su H; R<5>' je halo ili hidrazin; R4" iR<6>"su H; R<3>" i R5" nezavisno su H ili -NHCO-Ci-ealkil; Y je C-karbocikl; i T je NR<2>, gde je R<2>je definisan u Formuli (A);
i) Z je -C(=W-NH-N(R<3>)(R<2>), R<2>je hidroksi ili alkoksi, i R<3>je H ili alkil; R<1>, R4', R6'
i R<7>' su H; R& je halo ili Ci-ealkiI ili alkenil opciono supstituisan sa jedan ili više - OH, -SR, -C(=W)H, -C(=W)OH, halogen, -NR<2>R<2>, Ci-aalkoksi, ili Ci-3tioetan R<4>" i R<6>" su H; R<3>" i R<5>" nezavisno su H ili -CN; Y je C-aril; i T je N;
j) Z je -C(=W)NH-CH2NH-CH(CH3)C(=W)OH; R<1>, R4', R6' i R<7>' su H; R5 je halo ili CF3; R<4>" i R<6>" su H; R<3>" i R<5>" nezavisno su H ili NH-O-d.galkil; Y je O; i T je CH2;
k) Z je -C(=W)-NH-N(R<2>)-CH(R2)-C(=W)R<2>, R<2>je H ili NH2; R<1>, R<4>', R<6>' i R<7>' su H; R<5>' je halo ili H; R<4>" i R<6>" su H; R<3>" i R<5>" nezavisno su H ili halogen; Y je -NR<2>i T je CR<2>gde je R<2>definisan u prvoj opštoj realizaciji;
I) Z je -C(=W)-N(R<2>)-C(=W)R<3>, R<2>je NH i R3 je CH3;R<1>, R4', R6' iR<7>'su H;R<5>* je halo ili H; R<4>"i R<6>" su H; R<3>" i R<5n>nezavisno su H ili halogen; Y je -O; i T je (C-0-alkil);
m) Z je -C(=W)-NH-CH=CH-C(=W)R<2>, R<2>je NH2; R<1>, R<6>' iR<7>'su H; R4' iR<5>'su halo ili H;R<4>"iR<6>"su H; R<3>" i R<5>" nezavisno su H ili-OR<2>gde je R<2>definisano u prvoj opštoj realizaciji; Yje -O; i Tje (C-CH2-CH3);
n) Z je -C(=W)-NH-CH=CH-C(=W)R<2>, R2 je NH2; R1,R<6>'i R<7>' su H; R<4>' i R5 su halo ili N02; R4" i R<6>" su H; R<3>" i R<5>" nezavisno su H ili -NHOH; Y je -0 i T je C-CH3;
o) Zje -C(=W)R<2>(CH)2-C(=W)R<2>, R<2>je NH ili NH2;R<1>,R<6>'i R7' su H; R<4>" i R<5>' su halo ili -OR<2>gde je R<2>definisano u prvoj opštoj realizaciji; R<4>"i R<6>" su H; R<3>"i R<5>" nezavisno su H ili -Ci-3alkil ili alkenil opciono supstituisan sa jedan ili više -OH, - SR, -C(=W)OH, halogen, ili -NH2; Yje -SR2; i Tje CH2;
p) Z je -C(=W)-R<2->CH2-A-C(=W)R<2>, R<2>je definisan u prvoj opštoj realizaciji, A je dvovalentni linker, definisan u prvoj opštoj realizaciji; R<1>, R<6>' i R<7>' su H; R<4>" i R5" su halo ili -CN; R<4>" i R<6>" su H; R<3>" i R<5>" nezavisno su H ili-d-salkoksi; Y je NR2 gde je R<2>definisano u prvoj opštoj realizaciji; i Tje (CH2)2;
q) Zje -C(=W)-R<2->CH2-A-C(=W)R<2>, R<2>je alkil ili NH2, i A je dvovalentni linker; R<1>,R<6>'iR<7>'su H; R<4>' iR<5>'su halo iliNR2R<2>, gde jeR<2>definisan u prvoj opštoj realizaciji;R<4>"i R<6>" su H;R<3>"iR<5>" nezavisno su H ili -OH; Y je -CH2i Tje (CH2)2;
r) Z je -C(=W)-A-R2-C(=W)OR<3>, R2 je -NH i R3 je -H ili alkil; R<1>,R<6>'i R<7*>su H;R<4>"i R<&>su halo ili NHR<5->Ci-3alkil, gde je R<5>definisan u prvoj opštoj realizaciji;R<4>"iR6"suH;R3"i R<5>" nezavisno su H ili NR<2>R<2>, gde je R<2>definisan u prvoj opštoj realizaciji; Y je -C-d-ealkil; i Tje CH2;
s) Zje -C(=W)-NH-C(=W)OR<3>, R<3>je definisan u Formuli (A);R<1>, R<6>' i R<7>' su H; R<4>' i R<5>' su halo ili -NHCO-Ci.3alkil;R<4>"iR<6>"suH; R<3>" i R<5>" nezavisno su halo ili H; Y je -C-alkenil; i Tje O;
t) Z je -C(=W)R<3->NH-C(=W)-R<2>, R<2>je NH2i R<3>je NH; R1,R<6>'iR<7>'su H; R<4>- i R<5>' su halo ili oksim; R<4>" i R<6>" su H; R<3>" i R<5>" nezavisno su H ili -Ci-3alkil ili alkenil opciono supstituisan jedan ili više halogen; Yje -C-alkinil; i Tje (CH2)2;
u) Zje -C(=W)-N(C=0)-N(R<2>)-R<3>, R<2>je H ili alkil, R<3>je NH2, R<1>, R<6>' iR<7>'su H; R*
i R? su halo ili hidrazin; R<**>i R°" su H; R°" i R?' nezavisno suH; Y je -u-ani; i i je (CH2)2;
v) Zje -C(=W)-N(R<2>)-N(R<2>)-C(=W)R<3>, R<2>je H ili alkil, i R<3>je NH2; R1, R* i R<7>' su H; R* i R* su halo ili -NHS(0)2-Ci^alkil; R<4>" i R<6>" su H; R<3>" i R<5>" nezavisno su H ili -metil; Y je -C-heterocikl; i T je O;
w) Z je -C(=W)-N(-N[R2][R<3>])-R<3>, R<2>je H ili alkil, i R3 je NH2; R<1>, R6 iR<7>'suH; R* i R<5>' su halo ili -Ci-6alkil ili alkenil, opciono supstituisan sa jedan ili više -OH, -SR, -C(=W)H, -C(=W)OH, halogen, NR<2>R<2>, Ci-salkoksi, ili d-3tioetar, gde je R<2>definisan u prvoj opštoj realizaciji; R<4>" i R<6>" su H; R<3>" i R<5>" nezavisno su H iliNR2R<2>, gde je R<2>definisan u prvoj opštoj realizacji; Y je -C-karbocikl; i T je NR<2>gde je R<2>dato gore;
x) Z je -C(=W)R2-C(=W)NH2, R<2>je alkil;R<1>,R<6>'i R<7>' su H; R<4>" i R& su halo ili H;R<4>"iR<6>" su H; R<3n>i R<5>" nezavisno su H ili hlor; Y je -SR<2>i T je CH2;
y) Z je -C(=W)R2-SR<2>, R<2>je -NH ili alkil;R1, R6* i R<7>' su H; R<4*>i R<5*>su halo ili - CF3; R<4>" i R<6>" su H; R<3>" i R<5>" nezavisno su H ili fluor; Y je -O; i T je (CH2)2;
z) Z je -C(=W)-CH(R<2>)-C(=NH)R<2>, R<2>je H ili NH2; R<1>, R4' i R<7>' su H; R<5>" i R<6>' su halo ili -H;R4"i R<6>" suH; R<3>" i R<5>" nezavisno su H ili -CF3; Y je -NR<2>; i Tje CR<2>;gde je R<2>definisano u Formuli (A);
aa) Z je -C(=W)-NH-A-NH-C(=W)-A-C-(=W)-R<2>, R<2>je NH2a A je dvovalentni linker;R<1>,R4* i R<7>' su H; R<5>' i R* su -CN ili -N02; R<4>"i R<6>" su H; R<3>" iR5"nezavisno su H ili N02; Y je -CH2; i Tje NR<2>, gde je R<2>definisan u Formuli (A);
bb) Z je -C(=W)-R<2->CH-(-A-C[=W]R2)(-C[=W]-NH2), R<2>je H, alkil, ili NH; A je dvovalentni distancer veze definisan u Formuli (A); R<1>, R<4>', i R<7>' su H; R<&>i R<6>' su H ili NHCO-d-ealkil; R<4>" i R<6>" su H; R<3n>iR<5>" nezavisno su H ili hidrazinil; Y je (CH2)2;iTje N;
cc) Z je -C(=W)-NH-A(-C[=WJ-NH2), gde je A alkilen ili arilen, dvovalentni distancer veze; R<1>, R<4>' i R<7>' su H ; Ra i R6* su H ili -NH(S02)Ci-6alkil;R<4>"iR<6>"su H; R<3>" i R<5>" nezavisno su H ili -NHOH; Y je -C-alkenil; i T je N;
dd) Z je -C(=W)-NH-CH(-A-R<3>)(-C[=W]-NH2), gde je A alkilenski ili alkenilenski distancer; R<3>je OH;R<1>,R<4>'iR<7>'su H ; R<5>' i R<&>su H ili CF3; R<4>"i R6*' su H;R<3>"i R<5>" nezavisno su H ili NR<2>R<2>, gde je R<2>definisan u Formuli (A); Y je -C-
karbocikl; i Tje SR<2>;
ee) Z je -C(-W)-NH-CH(R<2>)(R<3>), svakiR2i R<3>je C(=W)NH2;R<1>, R* iR<7>'su H ;
R<5>' i R<4*>su H ili halo; R<4>" i R<6>" su H; R<3>" i R<5>" nezavisno su H ili -Ci-salkoksi; Y je
-0;iTje CH2; ff) Z je -C(=W)-A-CH{-R<2->C[=W]-NH2)(-C[=W]-NH2), A je distancer veze definisan u Formuli (A); R2 je NH; R\ R* iR<7>'su H; R* i R4* su H ili N02; R<4n>iR<6>"su H; R<3>" i R<5>" nezavisno su H ili -OH; Y je N; i Tje CH2; gg) Z je ^(^vVJ-NH-CHK-CH^-OHJ^vVJ-NH^, R2 je NH ili alkilen;R<1>R<6>i R<7>' su H ; R* i R* su H ili halogen;R<4>"iR<e>" su H; R<3>" i R<5>" nezavisno su H ili - halogen; Y je -SR<2>; i T je CH-OCH3; hh) Z je -C(=W)-NH-CH(-R<2>)(-C[=W]-NH2), R2 je alkil; R1, R* i R<7>' su H ; R& i R41 suH ili -N02; R<4>" i R<6>" su H; R<3>" i R<5>" nezavisno su H ili -CN; Y je -C-aril; i T je N; ii) Zje -C(=W)-NH-CH(-R<2>)(-C[=W]-NH2), R2 je alkil;R1, R6 i R<7>' su H; R5 i R4" su H ili -OH; R<4>" i R<6>" su H; R<3>" i R<5>" nezavisno su H ili -CN; Y je -C-heterocikl; i Tje(CH2)2; jj) Zje -C(=W)-NH-CH(-R<2->C[=W]-NH2)(-C[=W]-NH2, R<2>je alkilen; R<1>,R<*>iR<7>'suH; R* i R* su H ili N02; R<4>" iR<6>" su H; R<3>" iR<5>" nezavisno su H ili -NHOH; Y je -OiTje CH2;
kk) Z je ^(sVVJ-NH-CHi-R^-C^VVJ-NHz), R<2>je -S(0)R<3>, a R<3>je definisan u Formuli (A); R\ R<*>i R<7>' su H; R<4>" i R<5>' su H ili -OR<2>, R4" i R<6>" su H; Ra iR<s>"nezavisno su H ili-Ci^alkoksi; Y je NR<2>, gde je R<2>definisan u prvoj opštoj realizaciji, i Tje CH2;
II) Zje -C(=W)-NH-CH(-C[=NH]-NH2)(-C[=WrNH2); R<1>R* i R<7>' su H; R<4*>i R& su H ili -NR2R<2>, gde jeR<2>definisan u prvoj opštoj realizaciji;R<4>"i R<6*>su H; R<3>" i R5" nezavisno su H ili -OH; Y je -SR<2>, i Tje (CH2)2;
mm) Z je -C(=W)-NH-NH-CH(R<3>)-C(=W)R2, R<2>je -NH2, a R<3>je opciono supstituisan aril ili heteroaril; R1, R<6>' i R<7>' su H; R* i R& su H ili -CN; R<4>" i R<6>" su H;R3"iR5"su nezavisno H ili NR<2>R<2>, gde je R<2>definisan u prvoj opštoj realizaciji, Yje-C-Ci^alkil; iTjeN;
nn) Z je -C(=W)-NHR<2>(-R<3>)-C[=W]NH2, R<2>je alkil, i R<3>je opciono supstituisan
alkil, aril ili heteroaril; R\R<6>'iR<7>'su H; R4" i R5 su H ili-NH-R<5->Ci.3alkil, gde je R<5>definisan u prvoj opštoj realizaciji; R<4>" i R<8*>su H; R<3>" i R<5>" nezavisno su H ili - Ci-ealkiI ili alkenil opciono supstituisan jedan ili više -OH, -SR, -C(=W)OH, halogen, ili NH2;Y je -C-alkenil; i Tje SR<2>, gde je R<2>definisan u Formuli (A);
oo) Z je -C(=W)-NHR2(-R<3>)-C[=W]NH-R<2->C(=W)OH, R<2>je alkil, i R<3>je opciono supstituisan alkil, aril ili heteroaril; R<1>, R<6>' i R<7>' su H; R<4>' i R* su H ili NHCO-C1-3alkil; R<4>" i R<6>" su H; R<3>" i R<5>" nezavisno su H ili -Ci-ealkiI ili alkenil, opciono supstituisan sa jedan ili više halogen; Y je -C-alkinil; i T je CH2;
<p>p) Z je -C(=W)-NHR2(-R<3>)-C[=W]NH-R<2>NH2, R<2>je alkil, i R<3>je opciono supstituisan alkil, aril ili heteroaril; R<1>R<6*>i R<7>' su H; R<4>' i R<5>' su H ili -oksim; R<4>" i R<6>" su H; R<3>" i R<5>" nezavisno su H ili -halogen; Y je -CH2; i T-NR<2>, gde je R<2>definisan u Formuli (A);
qq) Z je -C(=W)-NHR<2>(-R<3>)-C(=W)NH-R<3>, R2 je alkil, i R<3>je opciono supstituisan alkil, aril ili heteroaril;R<1>,R<6>'iR<7>'su H; R4* iR<5>'su H ili -hidrazin; R<4>" iR<6>'suH; R<3>" i R<5>" nezavisno su H; Y je -NR<2>gde jeR2 definisan u prvoj opštoj realizaciji; i Tje (CH2)2;
rr) Z je -C(=W)-R<2->A-C(=W)-NH2, R<2>je -NH, A je dvovalentni distancer veze, koji je opciono supstituisan aril ili heteroaril; R<1>, R<6>' i R<7>' su H; R<4>' iR<5>'suHili NH(S02)Ci.ealkil; R4" i R<6>" su H; R<3>" i R<5>" nezavisno su H ili metil; Y je -C-d-salkil; i T je N;
ss) Z je -C(=W)NH-R<3>, R3 je opciono heterocikl; R<1>,R<6>'iR<7>'su H; R<4>' iR<5>'su H ili-Ci-ealkil ili alkenil, opciono supstituisan jedan ili više -OH, -SR, C(=W)H, C(=W)OH, halogen, NR<2>R<2>, Ci-salkoksi, ili Ci-3tioetar; R<4>" i R<6>" su H; R<3>" i R<5>" nezavisno su H ili hloro; Y je -C-alkenil; i T je NR<2>, gde je R<2>definisan u Formuli (A);
tt) Z je -C(=W)NH-A-S(0)2R<3>, A je alkilen, alkenilenski ili alkinilenski dvovalentni distancer veze, R<3>je -NH2, i R<5>je -S02; R<1>, R<&>i R<7>' su H; R* i R* su H;R<4>"i R<6>" su H; R3" i R<5>" nezavisno su H ili fluoro; Y je -(CH2)2, i T je (CH2)2;
uu) Z je -C(=W)NH-NH-A-(R<3>)-S(0)2-NH2lA je alkilenski, alkenilenski ili alkinilenski dvovalentni distancer veze, R<3>je aril, arilen ili heteroaril, i R<5>je — S02; R1, R<6>' i R<7>' su H; R* i R<&>su H ili -CF3; R<4>" i R<6>" su H; R<3>" i R<5>" nezavisno
su H ili CF3; Yje-0; iTjeCH2;
w) Z je -C(=W)NH-R<3->(S02-NH2)1R<3>je aril, arilen ili heteroaril; R<1>, R4* i R<7>' su H; R<5*>iR<6>' su H ili -halo; R<4>" iR<6>"suH;R<3>"i R<5>" nezavisno su H ili N02; Y je -0;
i T je CR<2>gde je R<2>definisan u Formuli (A);
ww) Z je -C(=W)NH-A-(NH2), A je alkilenski, alkenilenski ili alkinilenski dvovalentni distancer veze; R<1>, R<4>' i R<7>' su H; R<5*>i R6* su H ili N02;R<4>"iR6"su H; R<3>" i R<5>" nezavisno su H ili halo; Y je -0-; i Tje C-karbocikl;
xx) Z je -C(=W)NH-R<3>(-A-S02-NH2), A je alkilenski, alkenilenski ili alkinilenski dvovalentni distancer veze; R3 je aril, arilen ili heteroaril; R<1>, R<4>'i R<7>'suH;R<5*>i R* su H ili -CN; R<4>" i R<6>" su H; R<3>" i R<5>" nezavisno su H ili-NH-R<5->Ci.3alkil, gde je R"<5>definisan u prvoj opštoj realizaciji; Y je -C-karbocikl; i T je NR<2>, gde je R<2>definisan u Formuli (A);
yy) Z je -C(=W)NH(-R<3>)-C(=W)NH-A-C(=W)OH, A je opciono supstituisan alkilenski, alkenilenski ili alkinilenski dvoalentni distancer veze, R<3>je definisan u prvoj opštoj realizaciji; R<1>,R4'iR<7>'su H; R<&>i R<6>'su H ili-OR<2>, gde je R<2>definisan u prvoj opštoj realizaciji;R4"iR<6>"suH; R<3>" i R<5>" nezavisno su H ili -CN;
Y je -C-aril; i T je CH;
zz) Z je -C(=W)NH(-R<3>)-C(=W)NH-A-C(=W)NH2, A je opciono supstituisan dvovalentni distancer veze, definisan u Formuli (A); R<3>je definisan u prvoj opštoj realizaciji; R<1>, R* iR<7>' su H; R<5>' i R<6>' su H iliNR2R<2>, gde je R2 definisan u prvoj opštoj realizaciji;R<4>"iR<6>" suH;R<3>"i R<5>"nezavisno su H ili -NH-R<5->Ci*alkil, gde je R<5>definisan u prvoj opštoj realizaciji; Y je -C-heterocikl; i T je SR<2>;
aaa) Z je -C(=W)NHR<2->C(=W)NH-R<2->C(=W)OH, R<2>je definisan u Formuli (A); A je opciono supstituisan dvovalentni distancer veze; R<1>, R<4>' i R<7>' suH; R5 i R<6>suH ili - NHS02-C^alkil; R<4>" i R<6>" su H; R<3>" i R<5>" nezavisno su H ili hidrazin; Y je -O i T je (CH2)2; i
bbb) Z je -C(=W)NHR<2->C(=W)NH-R<2->C(=W)NH2, R<2>je definisan u Formuli (A); A je opciono supstituisan dvovalentni distancer veze; R<1>, R<4*>i R<7>' su H; R& i R& su H ili - NHCO-Ci-ealkil;R<4>"iR<6>" su H; R<3>" i R<5>" nezavisno su H ili -OH; Y je NR<2>, gde je R<2>
definisan u prvoj opštoj realizaciji, i Tje CH2;
gde je W definisano gore, u prvoj opštoj realizaciji Formule (A).
U svim realizacijama, subrealizacije su defmisane, kada su:
1) Zje -C(=W)-NH-R<2>; -C(=W)-NR<2>R<3>; -C-R<2>R3;-CR<2->C(=W)R<3>; -R<2->C(=W)R<3>;-R<2->C(=W)R<2>; -R<2>R<3>; R<3>; ili C(=W)-N H-C R<2>R<2->C(=W)-NH-C R<2>R<3->C(=W)-NR<2>R<3>; 2) R<4>', R<6>' i R<7>' su H, a R<5>' je i) halogen, naročito hlor; ii) hidrazin; iii) Ci-ealkiI, alkenil, alkinil, amino-alkil, tioamino-alkil, ili aminokarbonil-alkil, od kojih svaki može opciono biti supstituisan sa jedan ili više -OH, -C(=W)H, -C(=W)OH, -NR<2>R<3>, -C1-3alkoksi, ili -Ci^tioetar; ili jednom od sledećih kombinacija:a)R5,R<6>iR<7>' su vodonik, a R* je halogen; b)R<4*>,R5'iR<7>' su vodonik, a R<6>' je halogen; c) R<4>',R<5>'iR<6>' su vodonik, a R<7>' je halogen;d)R5,R<6>'iR<7>'su vodonik, a R<4>' je CF3;
e) R<4>1,R<5>'iR<7>' su vodonik, a R<6>' je CF3; i
f) R<*>, R5* i R<&>su vodonik, i R<7>' je CF3.
III.DEFINICIJE
Sledeće definicije i konstrukcije termina daju se, ukoliko nisu na drugi način naznačeni.
Navedeni opsezi, specifične vrednosti i tipične vrednosti za radikale, supstituente i derivate služe samo za ilustraciju i ne isključuju druge definisane vrednosti ili vrednosti unutar definisanih opsega za radikale, supstituente i derivate. Kada se ovde opisuje opseg, taj opseg nezavisno uključuje svakog člana tog opsega. Kao primer za ilustraciju, kada se poziva na Ci_6alkil, ta lista nezavisno uključuje Ci-alkil, C2-alkil, C3-alkil, C4-alkil, Cs-alkil i Ce-alkil.
"Halo" je fluoro, hloro, bromo ili jodo.
"Alkil", "alkoksi", "alkenil", "alkinil", itd., obuhvataju grupe i ravnog lanca i račvastog lanca.
Međutim, pozivanje na pojedinačni radikal, kao što je "propil", obuhvata samo one ravnog lanca, dok je izomer račvastog lanca, kao što je "izopropil", kao takav posebno imenovan.
"Alkil", kako se ovde koristi, ukoliko se drugačije ne naglasi, predstavlja zasićeni, ravan, račvast ili cikličan, primami, sekundarni ili tercijarni ugljovodonik, na primer C1-10, a specifično obuhvata, metil, etil, propil, izopropil, ciklopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, ciklopentil, izopentil, neopentil, heksil, izoheksil, cikloheksil, cikloheksilmetil, 3-metilpentil, 2,2-dimetilbutil, i 2,3-dimetilbutil. Kada kontekst ovog dokumenta dozvoljava, alkil koji treba da se supstituiše, ostaci sa kojima se alkil grupa može supstituisati su, ali bez ograničavanja, hidroksil, amino, alkilamino, arilamino, alkoksi, ariloksi, aril, heterociklil , halo, karboksi, adi, adloksi, amido, nitro, djano, sulfonska kiselina, suifat, fosfonska kiselina, fosfat ili fosfonat, prema potrebi, zaštićen ili nezaštićen, što je poznato verziranim u stanje tehnike, kao što se navodi, na primer, u Greene et al., "Protective Grups in Organic Svnthesis", John Wiley and Sons, Third Ed.,1999.
Termin "niži alkil", kako se ovde koristi, ako se drugačije ne naglasi, odnosi se na C1-4zasićenu, ravnu, račvastu, ili ako treba cikličnu (na primer, dklopropil) alkil grupu, uključujući i supstituisane i nesupstituisane oblike. Ukoliko se drugačije specifično ne naglasi u ovoj prijavi, ukoliko je pogodan ostatak alkil, niži alkil je tipičan. Slično, ako je alkil ili niži alkil pogodan ostatak, tipičan je nesupstituisani alkil ili niži alkil.
Termini "alkenil" i "alkinil" se odnose na ostatke, uključujući supstituisane i nesupstituisane oblike, u kojima je najmanje jedna zasićena C-C veza zamenjena dvogubom ili trgoubom vezom. Tako, C2-e alkenil može biti vinil, alil, 1-propenil, 2-propenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 1-heksenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil, ili 5-heksenil. Slično, C2-6alkinil može biti etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-butinil, 2-butinil, 3-butinil, 1-pentinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 4-pentinil, 1-heksinil, 2-heksinil, 3-heksinil, 4-heksinil, ili 5-heksinil.
Termin "alkilen" se odnosi na zasićen, ravan lanac, dvovalentnog alkil radikala formule
-(CR2)n-, gde "n" može biti bilo koji ceo broj od 1 do 10.
Kako se ovde koristi, sa naznačenim izuzecima, namera je da "aril" označava bilo koji stabilan monociklični, biciklični ili triciklični ugljenični prsten sa do 8 članova u svakom prstenu, gde je najmanje jedan prsten aromatičan, prema definiciji pravila 4n+2 koju je dao Huckel. Primeri prstenastih sistema su fenil, naftil, tetrahidronaftil, i brfenil. Ova aril grupa može biti supstituisana sa jednim ili više ostataka, uključujući, ali bez ograničavanja, hidroksil, amino, alkilamino, arilamino, alkoksi, ariloksi, alkil, heterociklil , halo, karboksi, acil, aciloksi, amido, nitro, cijano, sulfonamido, sulfonska kiselina, sulfat, fiosfonska kiselina, fosfat, ili fosfonat, prema potrebi, zaštićene ili nezaštićene, što je poznato onima koji su verzirani u stanje tehnike, kao što se kaže, na primer, u Greene et al., "Protective Grups in Organic Svnthesis", John Wiley and Sons, Third Ed., 1999.
Termin "heterocikl," ili "heterocikličan", kako se ovde koristi, sa izuzecima koji su navedeni, odnosi se na stabilan 5-7-člani monociklični, ili stabilan 8-11-člani biciklični heterociklični prsten, koji je ili zasićen ili nezasićen, uključujući i heteroaril, a koji se sastoji od atoma ugljenika i jednog do četiri heteroatoma, uključujući, ali bez ograničavanja, O, S, N i P; gde heteroatomi azot i sumpor mogu opciono biti oksidisani, i/ili heteroatom azot može biti kvatemerizovan, i da uključuje bilo koju bicikličnu grupu u kojoj je bilo koji od gore identifikovanih heterocikličnih prstenova fuzionisan sa prstenom benzena. Heterociklični prsten se može spojiti sa bilo kojim heteroatomom ili atomom ugljenika, ako za rezultat daje stabilnu strukturu. Ovaj heteroaromatični prsten može biti delimično ili potpuno hidrogenovan, prema želji. Na primer, umesto piridina može se upotrebiti dihidropiridin. Funkcionalne kiseonične i azotne grupe na heteroarilu mogu biti zaštićene, ukoliko je to potrebno ili se želi. Pogodne zaštitne grupe za kiseonik i azot su trimetilsilil, dimetilheksilsilil, t-butildimetilsilil, t-butildifenilsilil, tritil, supstituisani tritil, alkil, metansulfonil, p-toluensuffonil, ili acil grupe, kao što su acetil ili propionil.
Primeri, ali bez ograničavanja, heteroaril i heterociklil grupa su furil, piridil, pirimidil, piridazinil, pirazinil, piperidinil, piperazinil, tienil, pirrolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, tetrazolil, triazolil, triazinil, tiazinil, oksazolil, purinil, karbazolil, hinolinil, pirazolil, morfolinil, benzimidazolil, i slično. Svaki od ovih heteroaromatičnih ili heterocikličnih ostataka može opciono biti supstituisan, kao što je opisano gore, sa aril, uključujući supstitucije sa jedan ili više hidroksil, amino, alkilamino, arilamino, alkoksi, ariloksi, alkil, heterociklil, halo, karboksi, acil, aciloksi, amido, nitro, cijano; sulfonska kiselina, sulfat, fosfonska kiselina, fosfat, ili fosfonat, zaštićen ili nezaštićen, prema potrebi, što je poznato onima koji su verziraniu stanje tehnike, kao što se kaže, na primer, u Greene et al., "Protective Grups in Organic Svnthesis", John Wiley and Sons, Third Ed., 1999.
Termin "acil" odnosi se na jedinjenje formule "RC(O)-", gde je R supstituisan ili nesupstituisan alkil ili aril, kako je ovde definisano.
Termin "karboksil" se odnosi na jedinjenja formule "RCOOH", gde je R je supstituisan ili nesupstituisan alkil ili aril, kako je ovde definisano.
Termin "aralkil", kako se ovde koristi, ako se drugačije ne naglasi, odnosi se na aril grupu, definisanu gore, povezanu sa molekulom neke alkil grupe, kako je gore definisana.
Termin "alkaril", kako se ovde koristi, ako se drugačije ne naglasi, odnosi se na alkil grupu, kako je definisana gore, povezanu u molekul preko aril grupe, kako je definisana gore.
Termin "amino", kako se ovde koristi, ako se drugačije ne naglasi, odnosi se na ostatak predstavljen strukturom "-NR2", i obuhvata primame amine, sekundarne amine i tercijarne amine, opciono supstituisane sa alkil, aril, heterociklil, i/ili sulfonil grupama. Tako, R2može da predstavljaju dva vodonika, dva alkil ostatka, ili jedan vodonik i jedan alkil ostatak.
Termin "amido", kako se ovde koristi, ako se drugačije ne naglasi, odnosi se na ostatak predstavljen strukturom "-C(0)NR2", gde je R2H, alkil, aril, acil, heterociklil i/ili sulfonil grupa.
Kako se ovde koristi, termin "aminokiselina" ili "ostatak aminokiseline" je prirodna aminokiselina ili neki njen deo (tj., Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Hil, Hyp, lle, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr i Val) D ili L oblika, ili neka ne-prirodna aminokiselina sa jednom ili više otvorenih valencija, kao što su na primer, t-butilglicin, omitin, hipuma kiselina i fosfotreonin. Druge ne-prirodne aminokiseline su one koje predstavlja formula "NH2(CH2)yCOOH", gde je y 2-12, i obuhvata aminoalkanoinske kiseline, kao što je a-amino kaproinska kiselina (H2N-(CH2)5-COOH). Ovaj termin takođe obuhvata prirodne i neprirodne aminokiseline, koje nose amino-zaštitne grupe, kao što su acil, trifluoroacetil i benziloksikarbonil, kao i prirodne i ne-prirodne aminokiseline zaštićene na karboksi ostacima sa zaštitnim grupama, kao što Ci^alkil, fenil ili benzil estar i amid, i zaštitinim grupama koje su poznate onima koji su verzirani u stanje tehnike. U svim primerima, u kojima prirodne i ne-prirodne aminokiseline sadrže jedan ili više hiralnih centara, ovde su obuhvaćene sve moguće stereohemijske konfiguracije, uključujući "D" i "L" oblike i njihove smeše, uključujući racemske smeše.
Termin "kvatememi amin", kako se ovde koristi, obuhvata kvatememe amonijumove soli koje imaju pozitivno naelektrisan azot. One se formiraju reakcijom između baznog azota u posmatranom jedinjenju i odgovarajućeg agensa za kvatemerizaciju, kao što je na primer, metiljodid ili benziljodid. Odgovarajući kontra-joni, koji prate kvatememi amin, su acetat, trifluoroacetat, hloro, bromo i jodo joni.
Kako se ovde koristi, termin "N-oksid" označava stanje jedinjenja iz ovog pronalaska, u kome je jedan ili više azota oksidisan atomom kiseonika.
Kako se ovde koristi, "retrorvirus" obuhvata bilo koji virus koji ekspresuje reversnu transkriptazu. Primeri retrovirusa su, ali bez ograničavanja, HIV-1, HIV-2, HTLV-1, HTLV-II, FeLV, FIV, SIV, AMV, MMTVi MoMuLV.
Kako se ovde koristi, "reversna transkriptaza " ili "RT" se odnosi na enzim koji ima mesto koje inhibira vezivanje ne-nukleozida, slično kao u HIV-1 RT, a za koje će se takođe vezati ligandi, koji se vezuju za kompozitni vezujući džep jedinjenja iz ovog pronalaska. Jedna od mera aktivnosti RT je replikacija virusa. Merenje replikacije virusa HIV-1 je pomoću automatizovanog testa koji koristi MTT, kao što je već opisano u ovoj prijavi. Sledeće merenje je pomoću jezgra antigena p24 enzimskog imunotesta, kao što je na primer, test komercijalno dostupan iz Coultier Corporation/lmmunotech Inc.<®>(VVestbrook, Ml). Sledeći način merenja aktivnosti RT je testiranje aktivnosti rekombinantne HIV-1 reversne transkriptaze, kao što je na primer, upotrebom sistema testiranja Quan-T-RT TM, komercijalno dostupnog iz Amersham<®>(Ariington Heights, IL), koji su opisali Bosvvorth et al., uNature,341.167-178(989).
Kako se ovde koristi, jedinjenje koje "inhibira replikaciju humanog imunodeficitamog virusa (HIV)" označava jedinjenje koje, kada se dovede u kontakt sa HIV-1, na primer, u ćelijama inficiranim sa HIV-1, izaziva smanjenje količine HIV-1, u poređenju sa netretiranom kontrolom. Inhibicija replikacije HIV-1 se može meriti na bilo koji način poznat onima koji su verzirani u stanje tehnike, kao što je na primer, test p24, opisan gore.
Reagens, označen kao "mCPBA" i shemama sinteze, je meta-hloroperbenzoeva kiselina.
Termin "spasonosna terapija", kako se ovde koristi, označava jedinjenje koje se može uzeti bilo kojim režimom posle inicijalnog tretmana pacijenta koji je zakazao.
Kako se ovde koristi, termin "domaćin" se odnosi na višećelijski ili jednoćelijski organizam u kome se virus može replicirati. Tako, "domaćin" obuhvata soj ćelija, nekog sisara, poželjno, humano biće. Alternativno, domaćin može da nosi deo genoma HIV čija se replikacija ili funkcija može menjati sa jedinjenjima iz ovog pronalska. Termin domaćin, specifično se odnosi na inficirane ćelije, ćelije transficirane svim ili delovima genoma HIV, i sisare, prvenstveno na primate, uključujući šimpanze i humana bića. U većini primena ovog pronalaska na sisarima, domaćin je humani pacijent. Međutim, i veterinarske primene su jasno predviđene ovim pronalaskom, kao što su, na primer, za šimpanze.
IV.FARMACEUTSKI PRIHVATLJIVE SOLI, PROLEKOVI, STEREOIZOMERIITAUTOMERI
Aktivno jedinjenje se može ordinirati kao so ili prolek, tako da je posle ordiniranja primalac u stanju da dobije direktno ili indirektno polazno jedinjenje ili jedinjenje-roditelja, ili da pokazuje aktivnost samo po sebi. Primeri bez ograničavanja, su farmaceutski prihvatljiva so, koja se alternativno navodi i kao "fiziološki prihvatljiva so". Pored modifikacija napravljenih na jedinjenju da može ispoljiti biološku aktivnost, u nekim slučajevima radi se i o povećanju aktivnosti, u odnosu na jedinjenje-roditelja. Aktivnost se može ispitati dobijanjem soli ili oblika proleka ovog jedinjenja, pa testiranjem njegove antivirusne aktivnosti, koričenjem postupaka koji su opisani ovde ili drugih postupaka, poznatih onima koji su verzirani u stanje tahnike NNRTI.
Fraza "farmaceutski prihvatljiva so ili prolek", koristi se kroz ovu prijavu, da bi opisala farmaceutski prihvatljiv oblik (kao što je estar, amid, so estra, so amida ili srodne grupe) jedinjenja, koje će nakon ordiniranja pacijentu dati aktivno jedinjenje iz ovog pronalaska. Termini "stereoizomer<*>i "tautomer" koriste se ovde da obuhvate sve moguće stereohemijske i tautomeme oblike jedinjenja iz ovog pronalaska, kao i njihove kvaterneme amine, soli, solvate, prolekove, derivate i N-okside. Ukoliko jedinjenja opšte formule (I) i (II) sadrže jedan ili više hiralnih centara, obuhvaćeni su svi mogući enantiomemi i dijastereomemi oblici.
Termin farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na stanje jedinjenja u kome ovo jedinjenje nosi kontra-jon koji je farmaceutski prihvatljiv, a ta so zadržava željenu biološku aktivnost ovde identifikovanih jedinjenja, uz ispoljavanje minimalnih neželjenih toksikoloških efekata. Ovakve soli su netoksični, terapeutski upotrebljivi oblici jedinjenja iz ovog pronalaska. Bilo koja so, koja zadržava željenu biološku akivnost ovde sadržanih jedinjenja i pokazuje minimalne ili nikakve neželjene toksikološke efekte namenjena je priključivanju ovde. Farmaceutski prihvatljive soli su one koje se izvode iz farmaceutski prihvatljivih organskih ili neorganskih kiselina i baza. Farmaceutski neprihvatljive kiseline i baze takođe ovde nalaze upotrebu, na primer, u sintezi i/ili prečišćavanju posmatranih jedinjenja. Dakle, namera je da su ovde uključene sve "soli".
Primeri, ali bez ograničavanja, pogodnih soli koje se izvode iz neorganskih kiselina, kao što su na primer, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, bikarbonska kiselina, karbonska kiselina; i soli formirane sa organskim kiselinama, kao što su na primer, mravlja kiselina, sirćetna kiselina, oksalna kiselina, vinska kiselina, ćilibama kiselina, jabučna kiselina, malonska kiselina, askorbinska kiselina, limunska kiselina, benzoeva kiselina, taninska kiselina, palmoinska kiselina, alginska kiselina, poliglutaminska kiselina, tozična kiselina, metansulfonska kiselina, naftalinsulfonska kiselina, naftalindisolfonska kiselina, a-ketoglutama kiselina, a-glicerofosfoma kiselina i poligalakturonska kiselina. Pogodne soli su one koje obuhvataju soli koje se izvode iz alkalnih metala, kao što su litijum, kalijum i natrijum, iz zemnoalkalnih metala, kao što su kalcijum i magnezijum, kao i iz drugih baza, dobro poznatih onima koji su verzirani u farmaceutskoj struci. Druge pogodne soli su one koje se izvode iz katjona metala, kao što su cink, bizmut, barijum ili aluminijum, ili sa katjonima koji se formiraju iz amina, kao što su amonijum, N,N-dibenziletilendiamin, D-glukozamin, tetraetilamonijum ili etilendiamin. Pored toga, pogodne su i one soli koje se izvode iz kombinacije kiselina i baza, kao što je na primer, so cink-tanat.
Farmaceutski prihvatljiv prolek se odnosi na jedinjenje koje se metaboliše (tj. hidrolizuje ili oksidiše, na primer) u domaćinu, formirajući jedinjenje iz ovog pronalaska. Tipični primeri prolekova su, jedinjenja koja imaju biološki labilne zaštitne grupe na nekoj funkciji ostatka aktivnog jedinjenja. Prolekovi su jedinjenja koja se mogu oksidisati, redukovati, aminovati, deaminovati, hidroksilovati, dehidroksilovati, hidrolizovati, dehidrolizovati, alkilovati, dealkilovati, acilovati, deacilovati, fosforilovati, defosforilovati, dajući aktivno jedinjenje.
Jedinjenja iz ovog pronalaska ili poseduju antivirusnu aktivnost, naročito protiv retrovirusa HIV, ili se metabolišu u jedinjenje koje pokazuje takvu aktivnost.
Bilo koje od okso-pirimidinskih jedinjenja opisanih ovde, može se ordinirati kao prolek, da se poveća aktivnost, bioupotrebljivost, stabilnost ili drugo, menjanjem svojstava okso-pirimidina. Poznati su takođe brojni ligandi proleka. Obično će, acilovanje, alkilovanje ili druge lipofilne modifikacije nekog heteroatoma okso-pirimidina, povećati stabilnost ovog jedinjenja. Primeri grupa supstituenata, koje mogu zameniti jedan ili više vodonika na heterociklu, su ali bez ograničavanja, alkil, aril, steroid, ugljeni hidrat, uključujući šećere, 1,2-diacilglicerin, fosfolipid, fosfotidilholin, fosfoholin i/ili alkohol. Bilo koji od ovih se može koristiti u kombinaciji sa opisanim okso-pirimidinskim jedinjenjima, da bi se postigao
željeni efekat.
V. POSTUPCI TRETMANA
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu dobiti za uporebu u postupcima tretmana. U jednoj realizaciji, daje se postupak za tretman ili profilaksu infekcije HIV u domaćinu, koji se sastoji od ordiiranja 3-fosfoindolskog jedinjenja domaćinu kome je to potrebno. U jednoj posebnoj realizaciji, ovo jedinjenje se ordinira oralno, parenteralno, enteralno, intravenozno, intradermalno, subkutano, perkutano, transdermalno, intranazalno, površinski, ili kao inhalaciona terapija. Ovo jedinjenje se može ordinirati domaćinu sa dijagnozom HIV infekcije, merenjem virusnog kapaciteta u krvi ili tkivu doma6'na. U drugim realizacijama, dijagnoza domaćina može biti merenjem titra anti-HIV antitela u krvi. U sledećoj realizaciji, jedinjenja se ordiniraju da umanje ili spreče simptome AIDS (stečeni sindrom imuno deficitarnosti) kod domaćina. U još jednoj realizaciji, jedinjenja iz ovog pronalaska se ordiiraju domaćinu koji je pod rizikom HIV infekcije.
U sledećoj realizaciji, aktivno jedinjenje pokazuje aktivnost protiv oblika HIV koji su rezistentni prema lekovima, pokazujući tako smanjenu ukrštenu reszistentnost prema danas prihvaćenim antivirusnim terapijama. Fraza "aktivnost prema oblicima HIV rezistentnim prema leku" označava da je jedinjenje (ili njegov prolek, ili farmaceutski prihvatljiva so) aktivno protiv soja mutanta sa vrednošću EC50manjom, ili približno 50, 25, 10 ili 1 mikromolamom koncentracijom. U jednoj realizaciji inhibitor ne-nukleozidne reversne traskriptaze (NNRTI) pokazuje EC50(u molamoj koncentraciji) protiv soja mutanta HIV, koja je manja od približno 5, 2,5, 1 ili 0,1 mikromalne. U jednoj realizaciji, bez ograničavanja, soj mutant HIV ima mutaciju reversne transkriptaze lizin 103
-> asparagin i/ili tirozin 181 —> cistein.
Ovi 3-fosfoindoli se mogu testirati u pogledu njihove sposobnosti da inhibiraju aktivnost reversne transkriptazein vitro,u skladu sa standardnim postupcima testiranja. Spektar aktivnosti, koji pokazuje posmatrano jedinjenje, određuje se vrednovanjem testiranog jedinjenja, opisanog u ovoj prijavi, ili drugim konfirmatomim testovima, poznatim verziranima u stanje tehnike, za anti-HIV jedinjenja. Jedinjenja tipično pokazuju EC50manju od 10-15 uM.
U jednoj realizaciji, efikasnost 3-fosfoindola se meri HlV-specifičnim, sa enzimom povezanim, imunosorbentnim testom, p24 ELISA. Efikasnost leka se iskazuje procentom inhibicije p24 antigena HIV u ovom brzom i osetljivom testu. U srodnoj realizaciji, korisnoj za specifične eksperimente, efikasnost anti-HIV jedinjenja se određuje "testom redukcije plaka", koji meri koncentraciju jedinjenja neophodnu da se u plaku broj virusain vitro,u skladu sa postupcima koji su posebno opisani ovde, smanji za 50% (tj. EC50tog jedinjenja). U nekim realizacijama jedinjenje pokazuje EC50manje od 15, ili manje od 10 mikromolamih, pa do nanomolamih količina,in vitro.
VI.KOMBINOVANA ILI ALTERNACIONA TERAPIJA
U nekim realizacijama 3-fosfoindolna jedinjenja se ordiniraju u kombinaciji i/ili alternaciji, sa jednim ili više anti-retrovirusnih anti-HIV agenasa. U jednoj realizaciji, efekat ordiniranja dva ili više ovakvih agenasa u kombinaciji i/ili alternaciji, stvara sinergistički efekat u inhibiciji replikacije HIV. U sledećoj realizaciji, efekat ordiniranja dva ili više ovakvih agenasa u kombinaciji i/ili alternaciji, stvara dodatni efekat u inhibiciji replikacije
HIV.
U kombinacionoj terapiji efikasne doze dva ili više agenasa se ordiniraju zajedno, dok se tokom terapije alternacije doziranje svaki od agenasa ordinira serijski. Doze zavise od absorpcije, brzina inaktiviranja i izlučivanja lekova, kao i drugih faktora poznatih verziranima u stanje tehnike. Vrednosti doze će varirati takođe sa ozbiljnošću stanja koje treba da se ublaži. Za svakog pojedinca, režimi i protokoli doziranja treba da se podešavaju sa vremenom, tako da se udovolji potrebama pojedinca i profesionalnoj oceni osobe koja ordinira ili koja nadgeleda ordiniranje ovih jedinjenja.
Rezistentnost prema leku tipično se dešava mutacijom gena koji kodira enzim koji se koristi u ciklusu replikacije virusa, najtipičnije u slučaju HIV, u genima reversne transkriptaze ili proteaze. Pokazano je da efikasnost anti-HIV leka može da se produži, poveća ili obnovi ordiniranjem ovog jedinjenja u kombinaciji ili alternaciji sa drugim, možda i trećim, antivirusnim jedinjenjem, koje indukuje mutacije koje se razlikuju od odabrane za osnovni lek. Ovakve kombinacije lekova simultano smanjuju mogućnost rezistentnosti prema jednom leku i prema bilo kojim, sa njima povezanim toksičnim efektima. Alternativno, farmakokinetika, bološka raspodela ili drugi parametri leka, mogu se menjati ovakvom terapijom kombinacije ili alternacije. Na primer, upotreba kombinacije lekova može dozvoliti da pojedini lek unutar kombinacije bude davan u dozama nižim od onih koje bi se zahtevale kada bi se taj lek ordinirao kao monoterapeutik. Slično, kada se kombinuju lekovi koji targetiraju razne faze životnog ciklusa virusa, postoji mogućnost osnaženja njihovih efekata. Pored toga, upotreba kombinacije lekova može sniziti ili eliminisati neželjene sporedne efekte jednog leka, dok i dalje produžavaju anti-virusnu aktivnost. Obično, kombinaciona terapija je tipična, u odnosu na trapiju alternacije, zato što na virus istovrmeno nameće višestruke pritiske.
Drugi virusni agens za tretman HIV može biti, na primer, inhibitor proteaze, inhibitor HlV-integraze, inhibitor hemokina ili inhibitor reversne transkriptaze ("RTI"), od kojih ovaj poslednji može biti ili inhibitor reversne transkriptaze sintetskog nukleozida ("NRTI"), ili inhibitor reversne transkriptaze ne-nukelozida ("NNRTI"). U drugim realizacijama drugo ili treće jedinjenje može biti pirofosfatni analog inhibitora fuzije vezivanja. Lista kompiliranih podataka rezistentnosti, sakupljenihin vitroiin vivoza neka antivirusna jedinjenja, nalazi se u članku Schinazi et al., "Mutations in retroviral genes associated with drug resistence" uInternational Antiviral News,8(8)(1997).
U nekim realizacijama jedinjenje indola se ordinira u kombinaciji i/ili alternaciji sa: FTC (2',3'-dideoksi-3'-tia-5-fluorocitidinom); 141VV94 (amprenavir, Glaxo VVellcome, Inc.); Viramune (nevirapine); Rescriptor (delavirdine); DMP-266 (efavirenz); DDI (2,,3-dideoksiinozin); 3TC (3'-tia-2',3'-dideoksicitidin); DDC (2',3'-dideoksicitidin), abacavir (1592U89) koji je (1S,4R)-4-[(2-amino-6-ciklopropil-amino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol sukcinat, Tenofovir DF (Viread), D4T ili AZT.
Drugi primeri antivirusnih agenasa, koji se mogu koristiti u kombinaciji i/ili alternaciji sa jedinjenjima opisanim ovde, su ali bez ograničavanja, foscarnet; carbovir; acvclovir; interferon; inhibitori fuzije, kao što je enfuvirtide; i [3-D-dioksoIan nukleozidi, kao što je (3-D-dioksolanilgvanin (DXG), [i-D-dioksolanil-2,6-diaminopurin (DAPD), i (3-D-dioksolanil-6-hloropurin (ACP). Interferoni, koji se mogu koristiti, su iz Schering-Plough, proizvodi alfa-interferon-2b, Intron<®>A i PEG-IntronT'"; a iz Hoffman La Roche Co-Pegasus i PEGASYS (pegilovani interferon alfa-2a). Kombinacije sa kojima se 3-fosfoindoli mogu ordinirati su Epzicom (ABC+3TC), Trizivir (ABC + 3TC + AZT), Truvada (FTC +Viread) i Combivir (AZT+3TC).
Primeri inhibitora proteaze koji se mogu koristiti u kombinaciji i/ili alternaciji sa jedinjenjima opisanim ovde, su ali bez ograničavanja, indinavir ({1 (1S,2R),5(S)}-2,3,5-trideoksi-N-(2,3-dihidro-2-hidroksi-1 H-inden-1 -il)-5-[2-[[(1,1 -dimetiletil)amino]karbonil]-4-(3-piridinilmetil)-1-piperazinil]-2-(fenilmetil)-D-eritro-pentoamid sulfat; Merck & Co., Inc.); nelfinavir (Agouron); ritonavir (Abbott Labs), saquinavir (Roche); Amprenavir; Atazanavir; Fosamprenavir, Kaletra; i DMP-450 {[4R-4(r-a,5-a,6-b,7-6)-heksahidro-5,6-bis(hidroksi)-1,3-bis(3-amino)-fenil]metil-4,7-bis(fenilmetil)-2H-1,3-diazepin-2-on}-bismezilat (Triangle Pharmaceuticals, Inc.).
Druga jedinjenja, koja se mogu ordinirati u kombinaciji ili alternaciji sa fenilindolom, da pojačaju njegova anti-virusna svojstva, su (1S,4R)-4-[2-amino-6-ciklopropil-amino-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol sukcinat (1592U89, analog carbovir-a, iz GlaaoSmithKIine); BILA 1906 (N-{1 S-[[[3-[2S-{(1,1-climetiletil)amino]karbonil}-4R-]3-pirindinillmetil)tio]-1 -piperidinill]-2R-hidroksi-1S-fenilmetil)propil]-amino}karbonil]-2-metilpropil}2-hinolinkarboksamid) (Bio Mega/Boehringer Ingelheim); BILA 2185 (N-(1,1-dimetiletil)-1-[2S-[rj2-2,6-dimetilfenoksi]-1-oksoetil]amino]-2R-hidroksi-4-fenillbutil]4R-piridinilltio-2-piperidin-karboksamid) (Bio Mega/Boehringer Ingelheim); BM+51.0836 (triazoloizo-indolinonski derivat) i BMS 186,318 (aminodiolski derivat HIV-1 inhibitor proteaze) (Bristol-Myers Squibb); d4API (9-{2,5-dihidro-5-(fosfonometoksi)-2-furanill]-adenin)
(Gilead); HBV097 (S-4-izopropoksikarbonil-6-metoksi-3-[metiltio-metil]-3,4-dihidro-hinoksalin-2(1H)-tion); HEPT (H(2-hidroksi-etoksi)metil]-6-[feniltio]-timin; KNI-272 (tripeptid koji sadrži (2S,3S)-3-amino-2-hidroksi-4-fenilbutemu kiselinu); L-697,593 (5-etil-6-metil-3-(2-ftalimido-etil)piridin-2(1H)-on); L-732,524 (hidroksi-aminopentan amid HTV-1, inhibitor proteaze) (Merck & Co.); L-697,661 (3-{[(-4,7-dihloro-1,3-benzoksazol-2-il)metirjamino}-5-etil-6-metil-piridin-2(1 H)-on); L-FDDC ((-MS-L-S-lfuoro-Z.S'-
dideoksicitidin); L-FDOC ((+P-L-5-fluoro-dioksolan citozin); PFA (fosfonoformijat; "foscamet"; Astra); PMEA (9-(2-fosfonilmetoksietil)adenin) (Gilead); PMPA ((R)-9-(2-fosfonilmetoksipropil)-adenin) (Gilead); Ro 31-8959 (hidroksietilamin derivat HIV-1 inhibitora proteaze) (Roche); RPI-3121 (inhibitor peptidil proteaze, 1-[(3S)-3-(n-alfa-benziloksikarbonil)-1-asparginill)-amm
amid); 2720 (6-hloro-3,3-dimetil-4-(izopropeniloksikarbonil)-3,4-dihidrohinoksalin-2(1 H)-tion); SC-52151 (hidroksietilurea izoster inhibitora proteaze) (G.D. Searle); SC-55389A (hidroksietil-urea izoster inhibitora proteaze (G.D. Searle); TIBO R82150 ((+)-(5S)-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)-imidazo-[4,5,1 -jk]-[1,4]-benzodiazepin-2(1
H)-tion) (Janssen Pharmaceuticals); TIBO 82913 ((40-(5SM,5,6,7-tetrahidro-9-hloro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)imidazo[4,5,1 -jk]-[7,4]-benzo-diazepin-2(1 H)-tion (Janssen Pharmaceuticals); TSAO-m3T (P'^'-bis-O^terc-butildimetilsiliO-S'-spiro-S'^'-amino-r^'-oksatiol^'^'-dioksidJJ-p-D-pentofuranozil-NS-metil-timini); U90152 (1-[3-[(1-metiletil-amino]2-piirdinill]-4-[[5-[(metilsulfonill)-amino]-1H-indol-2-il]-karbonil]-piperazin); UC (derivati tiokarboksanilida) (Uniroyal); UC-781 (N-{4-hloro3-(3-metil-2-buteniloksi)fenill]-2-metil-3-furankarbotioamid); UC-82 (N-[4-hloro-3-(3-metil-2-buteniloksi)fenill]-2-metil-3-tiofenkarbotioamid); VB 11,328 (hidroksietilsutfonamid, inhibitor proteaze)
(Vertex/GlaxoWellcome); XM 323 (cikličnaurea inhibitor proteaze) (Dupont Merck); i penciclovir. U još jednoj realizaciji ordinira se jedinjenje indola iz ovog pronalaska u kombinaciji sa inhibitorom proteaze LG 1350.
Slede lekovi koje je priznala FDA, ili su danas u kliničkim ispitivanjima za upotrebu u tretmanu infekcije HIV, pa se stoga u jednoj realizaciji mogu koristiti u kombinaciji i/ili alternaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska.
Dodatni lekovi u kliničkim ispitivanjima, koji se mogu koristiti ukombinacijil i/ili alternaciji sa 3-fopsfoindolima su:
Sledeći lekovi su prihvaćeni od FDA za upotrebu u komplikacijama infekcije HIV i AIDS, koji se mogu koristiti u kombinaciji i/ili alternaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska.
FDA je dozvolila da nekoliko proizvoda pređe u fazu ispitivanja novog leka za tretman i komplikacije HIV infekcije i AIDS. Stoga, sledeći lekovi se mogu koristiti u kombinaciji i/ili
alternaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska.
-Trimetrexate glukuronat za tretman pneumonije Pneumocvstis carini kod pacijenata od AIDS, koji ne mogu da tolerišu standardne oblike tretmana. -Ganciclovirza tretman citomegalovirusnog retinitisa kod pacijenata od AIDS. -Aerosol pentamidina za prevenciju pneumonije Pneumocvstis carini kod pacijenata od AIDS.
-Eritropoietin za tretman anemije povezane sa zidovudinom.
-Atovaquone za tretman pacijenata od AIDS sa pneumonijom Pneumocvstis carini koji ne tolerišu ili ne odgovaraju na trimethoprim-sulfametoksazol. -Rifabutin za profilaksu protiv bakteremije Mvcobacterium avium kod pacijenata od
AIDS.
-Vistide intravenozni cidofovir za osobe infizirane sa HIV, sa recidivom retinitisa citomegalovirus (CMV), koji napreduje uprkos tretmanu (Hoffman-La Roche). -Serostim, humani hormon rasta izveden rekombinantno iz sisara, za tretman propadanja povezanog sa AIDS (Serono Laboratories).
Obično se tokom terapije alternacije efikasna doza svakog agensa ordinira serijski. Tokom kombinacione terapije, efikasne doze dva ili više agenasa se ordiniraju zajedno. Ordinirane doze zavise od faktora kao što su absorpcija, raspodela u telu, metabolizam i brzina izlučivanja svakog od lekova, kao i od drugih faktora, poznatih verziranima u stanje tehnike. Treba napomenuti da količina doze može da varira sa ozbiljnošću stanja koje treba da se ublaži, starošću, masom i opštim fizičkim stanjem subjekta koji prima lek. Podrazumeva se još da za svakog subjekta posebno, režim i protokol specifičog doziranja treba da se podešavaju tokom vremena, u skladu sa odgovorom subjekta na lek, potreba subjekta i profesionalnom ocenom osobe koja ordinira ili prati ordiniranje tih preparata. Primeri pogodnih opsega doze za anti-HIV jedinjenja, uključujući derivate nukleozida, kao što su na primer, D4T, DDI i 3TC, ili inhibitori proteaze, kao što su nelfinavir i indinavir, nalaze se u naučnoj literaturi i u priručnicima lekara. Sugerisani opsezi efikasnih doza jedinjenja iz ovog pronalaska služe samo kao naznaka, a nije namera sa se time ograniči obim upotrebe ovog pronalaska.
Opisani režimi, kombinacije i alternacije, korisni su u tretmanu i prevenciji retrovirusnih infekcija i drugih srodnih stanja, kao što su na primer, kompleks povezan sa AIDS (ARC), perzistentna generalizovana limfodenopatija (PGL), neurološka stanja povezana sa AIDS, položaji anti-HIV antitela i stanja pozitivna na HIV, Kaposi-ev sarkom, trombocitopenija purpurea i oportunističke infekcije. Pored toga, ova jedinjenja ili formulacije se mogu koristiti profilaktički, da spreče ili ometu napredovanje kliničke bolesti kod pojedinaca koji su pozitivni na anti-HIV antitelo ili HIV antigen, ili koji su bili izloženi HIV.
VII. FARMACEUTSKI PREPARATI
Jedinjenja indola iz ovog pronalaska se mogu ordinirati subjektu kome je to potrebno, opciono u kombinaciji ili alternativno, sa drugim anti-HIV ili anti-retrovirusnim agensom, i/ili sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, razblaživačem ili dodatkom. U jednoj realizaciji subjekt koji je inficiran sa HIV može da se tretira ordiniranjem efikasne količine derivata indola, njegove soli, proleka, streoizomera ili tautomera, u prisustvu farmaceutski prihvatljivog nosača ili razblaživača. Za subjekta sa višestrukom rezistentnošću prema leku, okso-piirmidinsko jedinjenje se ordinira ili samo ili u kombinaciji sa jednim ili više anti-retorovirusnih agenasa ili anti-HIV agenasa. Aktivna jedinjenja se mogu ordinirati bilo kojim odgovarjućim putem, na primer, oralno, parenteralno, enteralno, intravenozno, intradermalno, subkutano, perkutano, transdermalno, intranazalno, površinski ili inhalacionom terapijom, a mogu biti u čvrstom, tečnom i gasovitom obliku.
Jedno ili više aktivnih jedinjenja je uključeno u farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili dodatak, u količini koja je dovoljna da u pacijentu oslobodi terapeutski efikasnu količinu aktivnog jedinjenja, sa ciljem da se inhibira replikacija virusain v/vo,a naročito replikacija HIV, bez izazivanja ozbiljnih toksičnih efekata u tretiranom subjektu. Pod "inhibitoma količina" podrazumeva se količina aktivnog sastojka dovoljna sa zadrži replikaciju virusa, mereno, na primer, nekim od testova koji su ovde navedeni.
Jedna doza jedinjenja indola, za sva stanja koja su pomenuta, je unutar opsega od oko 0,1 do 100 mg/kg telesne mase na dan, ili od oko 1 do 75 mg/kg telesne mase na dan, a tipičnije od oko 1 do 20 mg po kg telesne mase na dan. Opseg efikasne doze farmaceutski prihvatjivog derivata se izračunava na osnovu mase derivata polaznog jedinjenja indola, koje treba da se oslobodi. Ukoliko ovaj derivat jedinjenja sam pokazuje aktivnost, tada se efikasna doza može oceniti kao gore, koristeći masu ovog derivata, ili na neki drugi način, poznat onima koji su verzirani u stanje tehnike.
Pogodno je da se jedinjenja ordiniraju u jedinicama bilo kog pogodnog oblika za doziranje, uključujući, ali bez oganičavanja, one koje sadrže od oko 7 do 3000 mg, ili od oko 70 do 1400 mg, još tipičnije od oko 25 do 1000 mg aktivog sastojka po obliku jedinične doze. Na primer, obično su pogodne oralne doze od 50 do 1000 mg.
Idealno, aktivni sastojak se ordinira da bi se postigao pik koncentracije aktivnog jedinjenja u plazmi od oko 0,02 do 70 uM, a tipično od oko 0,5 do 10 uM. Na primer, ovo se može postići intravenoznom injekcijom sa 0,1 do 25% rastvorom aktivnog sastojka, opciono u slanom rastvoru, ili ordiniranom kao bolus aktivnog sastojka.
Podrazumeva se da se za svakog pojedinačnog subjekta specifični režimi doziranja podešavaju tokom vremena, da bi se udovoljilo individualnim potrebama. Koncentracije koje su ovde pomenute služe samo za primer, i nemaju nameru da ograniče obim ili praktikovanje peparata koji se štite. Aktivni sastojak se može ordinirati sav jedan put, ili se može podeliti u broj manjih doza, koje se ordiniraju u raznim intervalima vremena.
Jedan od načina ordiniranja aktivnog jedinjenja je oralni. Oralni preparati obično sadrže inertni razblaživač ili jestivi nosač. Oni mogu biti zatvoreni u želatinske kapsule, komprimovani u tablete, ili se davati u tečnom obliku. Za oralno terapeutsko ordiniranje aktivno jedinjenje može biti umešano sa dodacima, ili formulisano kao čvrsta disperzija ili čvrsti rastvor, pa se koristiti u obliku tableta, pastila ili kapsula. Pod "čvrsta disperzija" podrazumeva se čvrsto stanje koje se sastoji od najmanje dve komponente, gde je jedna komponenta dispergovana, manje više ravnomemo, kroz masu druge komponente. Pod "čvrst rastvor" podrazumeva se čvrsto stanje koje se sastoji od najmanje dve komponente koje su hemijski i fizički integrisane, tako da daju homogeni proizvod. Čvrst rastvor je tipičan u odnosu na čvrstu disperziju, zato što lakše formira tečan rastvor, posle kontakta sa odgovarajućim tečnim medijumom, čime se povećava bioupotrebljivost leka. Farmacutski kompatibilni agensi za vezivanje i/ili adjuvantni materijali, takođe mogu biti deo ovakvog preparata.
Tablete, pilule, pastile i slično, mogu sadržati jedan od sledećih sastojaka ili jedinjenja slične prirode: vezivo, kao što je mikrokristana celuloza, tragant guma ili želatin; dodatak kao što je škrob ili laktoza; agens za dezintegraciju, kao što je alginska kiselina, Primogel, ili kukuruzni skorb: lubrikant, kao što je magnezijum-stearat ili Sterotes; glidant, kao što je koloidni silicijum-đioksid; agens za zaslađivanje, kao što je saharoza ili saharin; agens za aromatizovanje, kao što je pepermint, metilsalicilat ili aroma pomorandže. Ukoliko je jedinični oblik za doziranje kapsula, ona može da sadrži tečni nosač, kao što je ulje masne kiseline, pored materijala gore pomenutih vrsta. Pored toga, jedinični oblik za doziranje može da sadrži i druge materijale, za modifikovanje fizičkog oblika jedinične doze, kao što su na primer, šećerne obloge, šelak i drugi enterički agensi.
Jedinjenja indola se mogu ordinirati kao komponenta eliksira, suspenzije, sirupa, komadića, žvakaće gume i slično. Sirup može, pored aktivnog jedinjenja, da sadrži saharozu kao zaslađivač, prezervative, boje, kolorante i agense za aromatizaciju.
Aktivna jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekovi, mogu se pomešati sa drugim aktivnim materijalima, koji ne utiču na željeno dejstvo, ili sa materijalima koji dopunjuju željeno dejstvo, kao što su antibiotici, antifungali, antiinflamtomi agensi, inhibitori proteaze ili drugi nukleozidi ili ne-nukleoziđni antivirusni agensi. Rastvori ili suspenzije koji se koriste za parenteralno, intradermalnom subkutano ili površinsko ordiniranje, mogu da sadrže sledeće komponente: sterilni razblaživač, kao što su voda za injekcije, slani rastvor, fiksirana ulja, polietilenglikoli, glicerin, propilenglikol ili druge sintetske rastvarače; antibakterijske agense, kao što su benzilalkohol ili metilparabeni; antioksidante, kao što je askorbinska kiselina ili natrijum-bisulfit; agense za helatiranje, kao što je etilendiamintetrasirćena kiselina; pufere, kao što su acetatni, citratni ili fosfatni, i agense za podešavanje toničnosti, kao što su natrijum-hlorid i dekstroza. Parenteralni preparati normalno sadrže sterilnu vodu, a mogu se zatvoriti u ampule, potrošne špriceve
ili fiole za više doza, napravljene od stakla ili plastike.
Ako je ordiniranje intravenozno, tipičani nosači su fiziološki slani rastvor, fosfatni slani rastvor (PBS), rastvor glukoze ili mešani rastvori, koji sadrže glukozu i so. Ukoliko je ordiniranje perkutano, kao na primer, upotrebom flastera ili masti, pridruženi nosač sadrži agense za poboljšanje penetracije i/ili pogodan agens za kvašenje, koji nisu štetni po kožu. Ukoliko je inhalacija ili insuflacija željeni put ordiniranja, tada preparat iz ovog pronalska sadrži jedinjenje u obliku rastvora, suspenzije ili suvog raha, koji se mogu oslobađati kroz oralni i/ili nazalni otvor.
Lipozomne suspenzije, koje sadrže lipozome targetirane na inficirane ćelije, sa monoklonalnim antitelima za virusne antigene, takođe predstavljaju tipične farmaceutski prihvatljive nosače. Ovi se mogu dobiti u skladu sa postupcima poznatim onima koji su verzirani u stanje tehnike, na primer, kao što je opisano u U.S. Patent No. 4,522,811, koji je ovde u celini priključen kroz citat. Na primer, lipozomne formulacije se mogu dobiti rastvaranjem odgovarajućeg lipida, kao što su stearoilfosfatidil etanolamin, stearoilfosfatidil holin, arahadoil fosfatidil holin i holesterol, u neorganskom rastvaraču, koji kasnije ispari, ostavljajući sa sobom tanak film osušenog lipida po površini kontejnera. Vodeni rastvor aktivnog jedinjenja, ili negove soli ili proleka, se zatim unese u ovaj kontejner. Kontejner se promućka da se lipidni materijal oslobodi sa njegovih strana i disperguje lipidne agregate, formirajući tako lipozomnu suspenziju.
VIII.PROCESI DOBUANJA AKTIVNIH JEDINJENJA
Opšte sheme
Slede opisi metodologije koja je korišćena u prethodnim shemama. Brojevi (masni slog) u Shemama 1-16 označavaju numeraciju jedinjenja. Postupci 1, B, C, D, F, L, N, T, U i AA su poznati onima koji su verzirani u stanje tehnike dobijanja ove opšte klase jedinjenja, ali su prilagođeni dobijanju specifičnih jedinjenja iz ovog pronalaska. Ovo takođe važi za Postupke H, I, J, M, P, Q, Y, Z, AB i AC. Postupci E, G, K, 0, R, S, W, V i X su novi procesi za dobijanje jedinjenja iz ovog pronalaska.
Postupak A
Meša se bromobenzen (1 ekv.) sa dietilfosfrtom (1,1 ekv.) i trietilaminom (1,1 ekv.), u sudu pod pritiskom, pa se smeša oko 15 min i degasira sa N2. Zatim se doda paladijum-tetrakis (0,05 ekv.), a smeša se preko noći meša pod pritiskom, na 85°C. Sledeće jutro reakciji se doda Et20, pa se smeša filtrira. Filtrat se ispari, a sirovi materijal prečisti hromatografijom na silikagelu (eluentpetroletar/EtOAc, od 8/2 do 6/4). Alternativno, reakcija se može obaviti korišćenjem 10 zapremina 1,2-dietoksietana, pod istim uslovima.
Postupak B
Svi reagensi (1 ekv. dietilfosfonata 2 ili dimetilfosfonata 19, 6 ekv. natrijum-hidroksida) i etanol ili metanol (3 mL/mmol) mešaju se oko 5 h na sobnoj temperaturi. Zatim se etanol (metanol) ispari pod vakuumom, a smeša zakiseli sa 2,5 M HCI do pH = 1. Zatim se smeša zasiti sa NaCI, pa ekstrahuje etilacetatom. Kominovani organski slojevi se osuše iznad Na2S04, filtriraju i koncentrišu, dajući željene proizvode3ili20.
Postupak C
Jedinjenje20ili 3 (1,2 ekv.) meša se oko 5 h na sobnoj temperaturi, pod azotom, sa tionilhloridom (3,6 ekv.), dihlorometanom (5 mL/mmol) i nekoliko kapi dimetilformamida. Uzme se alikvot, pa stavi u metanol i Et3N, da se prati reakcija. Kada se reakcija završi, dihlorometan i tionilhlorid se pod vakuumom ispare sa toluenom, dajući ulje koje se čuva pod azotom.
Postuooak D
U rastvor arilfosfonil dihlorida21(1 mL, 6,35 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (25 mL), na oko 0°C, dodaje se u kapima etanol ili metanol (1,12 mL, 19,04 mmol), a zatim sledi dodavanje trietilamina (2,65 mL, 19,04 mmol). Reakciona smeša se oko 2 h meša na sobnoj temperaturi, a zatim opere rastvorom 1M HCI (50 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje dihlorometanom. Kombinovane organske faze se osuše i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Sirovo ulje se prečisti hromatografijoma na silikagelu (eluent: C6H12/EtOAc, 6/4), dajući dimetilarilfosfonat19ili dietilariifosfonat2.
Postupak E
Dietilariifosfonat 2 (1 ekv.) meša se oko 5 h, pod azotom, na sobnoj temperaturi, sa bromotrimetilsilanom (10 ekv.) i dihlorometanom (5 mL/mmol). Zatim se ispare bromotrimetilsilan i dihlorometan, dajući žuto ulje. Sledeće, pod azotom se dodaju oksalilhlorid, dimetilformamid i dihlorometan, pa se smeša preko noći meša na sobnoj temperaturi, a zatim se ispare oksalilhlorid i rastvarači. Ovo ulje, u rastvoru dihlorometana, se meša, pa ostavi da se ohladi na oko 0°C, kada se pod azotom doda etanol ili metanol (1,12 mL, 19,04 mmol), a zatim u kapima trietilamin. Smeša se zagreje na sobnu temperaturu. Ispari se rastvarao, a dobijeni proizvod se prečisti hromatografijom na silikagelu (eluent: CH2Cl2/EtOAC, 8/2), dajući jedinjenje14.
Postupak F
U mešani rastvor dietilarilfosfonata 2 (1 ekv.) u dihlorometanu (5 mL/mmol), pod azotom i na sobnoj temperaturi, doda se bromotrimetilsilan (5 ekv.). Posle oko 3 h mešanja na sobnoj temperaturi ispari se rastvarač, pa se dodaju dihlorometan (5 mL/mmol), nekoliko kapi dimetilformamida i oksalilhlorid (2,5 ekv.). Smeša se preko noći meša na sobnoj temperaturi, pa rastvarač ispari, dajući ulje. Rastvor ovog ulja (1,2 ekv.) u dietiletru (3 mL/mmol) se meša, pa ohladi na oko -17°C, kada se u kapima dodaje anhidrovani metanol (1,2 ekv.), da se uklone komponente dvostruke adicije i trietilamin. Nastala smeša se zagreje na sobnu temperaturu, meša oko 1 h, a zaim filtrira pod azotom, da se uklone soli trietilamina. Rastvarač se ispari, dajući jedinjenje15.
Postupak G
U kapima se dodaje n-BuLi (2,5 M u heksanu, 1,2 ekv.) mešanom i rashlađenom (na oko -90°C) rastvoru bromoindola11(1 ekv.) u anhidrovanom THF (10 mL/mmol), pod azotom. Posle oko 5 min držanja ovog rastvora na -90° C, u rastvor se, na istoj temperaturi, ukapavaju odgovarajući hlorofosfomi reagens 15, 4 ili difenilfosfonil hlorid (1,2 ekv.). Reakcija se lagano zagreje na oko -40°C (praćenje sa TLC, eluent CH2Cb/EtOAc, 9/1). Zatim se doda voda. Ekstrakcija etilacetatom, sušenje i isparavanje daju sirovo ulje, koje se prečisti hromatografijom na silikagelu, dajući jedinjenje16, 5ili26.
Postupak H
Mešani i rashlađeni (na oko 0°C) rastvor jedinjenja 5, 16, 26, 28 ili 30, u metanoiu, u sudu pod pritiskom, zasićava se oko 10 min gasovitim NH3. Zatim se smeša preko noći meša na oko 50°C i posle praćenja pomoću TLC, pod vakuumom ispare višak amonijaka i metanola, a sirovi materijal prečisti hromatografijom na silikagelu, dajući karboksamid 6, 7, 27, 29 ili 31.
Postupak I
Doda se litijum-hidroksid (14 ekv.) u mešani rastvor jedinjenja 16 ili 5 u tetrahidrofuranu (20 mL/mmol) i vodi (20 mL/mmol). Ova smeša se zatim meša na sobnoj temperaturi, a ako je potrebno, prati se pomoću TLC, pa dodaju ekvivalenti litijum-hidroksida sve dok se reakcija ne završi. Tada se THF ispari, a 1M HCI se dodaje dok se ne dostigne pH 1. Vodeni sloj se ekstrahuje etilacetatom, a kombinovane organske faze se osuše, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom, dajući jedinjenje 17 ili 8.
Postupak J
Jedinjenje 17 ili 8 (1 ekv.) se meša sa dihlorometanom (20 mL/mmol) ili DMF, doda 1-hidroksibenzotriazol (1 ekv.), a zatim sledi dodavanje EDCI (1 ekv.), pa amina (1 ekv.). Ova smeša se preko noći meša na sobnoj temperaturi. Sledeće jutro smeša se ispire vodom (do pH 5-6), a organski slojevi osuše, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje se prečisti hromatografijom na silikagelu (eluent: CH2CI2/EtOAc) dajući prah jedinjenja 18 ili 9.
Postupak K
U mikrotalasnom reaktoru, mešaju se jedinjenja 6 ili 6 (1 ekv.) sa DMF (5 mL/mmol), pa doda TMSBr (5 ekv.). Reaktor se oko 50 min zagreva mikrotalasnim zračenjem na oko 60°C (maksimalna ulazna snaga 100 VV, aparat CEM discover). DMF se ispari pod vakuumom, a smeša stavi u sud pod pritiskom. Doda se trimetilfosfit (4 mL/mmol), pa se smeša preko noći meša i zagreva na oko 90°C. Smeša se ohladi u smeši vode i leda, pa se u kapima dodaje 1M HCI. Smeša se ekstrahuje etilacetatom, a kombinovani organski slojevi ispiru sa 1M HCI, sve dok ima zaostalog HP(OMe)2. Zatim se osuši, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući ulje, a ovako dobijeno ulje se prečisti
hromatografijom na silikagelu, dajući jedinjenje16ili7.
Postupak L
U mešani i rashlađeni (na oko 0°C) rastvor etil indol-2-karboksilata10(1 ekv.) u DMF (2 mL/mmol), pod azotom, dodaje se u poricijama NaH (60% u ulju, 1,2 ekv.). Kada prestane izdvajanje gasa, doda se benzensulfonil hlorid (1,2 ekv.). Reakciona smeša se oko 1 h meša (praćenje pomoću LC, eluent dihlorometan), zatim doda mala količina vode, pa se DMF ispari. Sirovi ostatak se rastvori u etilacetatu, pa opere vodom i rastvorom soli. Posle sušenja i isparavanja rastvarača, jedinjenje se prečisti hromatografijom na silikagelu (eluent: C6Hi2/EtOAc, 9/1 do 7/3), dajući etil 1-fenilsulfonilindol-2-karboksilat.
U mešani rastvor etil 1-fenilsulfonilindol-2-karboksilata (1 ekv.) u DMF (2,5 mL/mmol), pod azotom, dodaje se rastvor broma (4 ekv.) u DMF (0,5 mL/mmol). Ova reakciona smeša se oko 4 h meša na sobnoj temperaturi, pa sledi dodavanje vode i ekstrahovanje smeše dihlorometanom (*3). Organski sloj se opere zasićenim rastvorom Na2S05, osuši i ispari, dajući sirovo žuto ulje. Prečišćavanje hromatografijom na silikagelu (eluent; C6H12/EtOAc, 9/1), daje 3-bromovaniindol 11.
Postupak M
Smeša 5 ili16(1 ekv.), akrilonitrila (10 ekv.), paladijum-acetata (20 mol%), trietilamina (1 ekv.) tri-orto-tolilfosfina (1 ekv.) u degasiranom acetonitrilu (30 mL/mmol), oko 45 min se meša i zagreva mikrotalasnim zračenjem u sudu za rad pod pritiskom. Zatim se doda voda, a vodeni sloj ekstrahuje dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi se osuše i koncentrišu, pa prečiste hromatografijiom na silikagelu (eluent: petroletar/ EtOAc, 8/2), dajući jedinjenje32b,kao smešu enantiomera E i Z (koji se razdvoje preparativnom
HPLC).
Postupak N
U reaktor za rad pod pritiskom stave se bromobenzen 1 (1 ekv.), dimetilformamid (1 mL/mmol), trietilamin (3 ekv.) i aniliniska so<*>(1,25 ekv.), koji se oko 15 min degasira azotom. Zatim se doda paladijum-tetrakis, dobijena smeša se preko noći meša na oko 85°C, a posle toga rastvarač ispari, pa dodaje voda dok se ne dostigne pH 5-6. Smeša se učini baznom sa NaHC03, dok se ne dostigne pH 8, a zatim ekstrahuje dietiletrom. Vodeni sloj se zakiseli sa 1 M HCI, dok se ne dostigne pH = 1, pa ekstrahuje etilacetatom. Kombinovani organski slojevi se osuše, filriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom, dajući jedinjenje 14.
<*>Anilinska so se sintetizuje u skladu sa procedurom Montchamp et al.,J. Am. Chem. Soc.
123.510-511(2001).
Postupak 0
Doda se tetrametilortosilikat (1,2 ekv.) u mešani rastvor jedinjenja14(1,2 ekv.) u toluenu (4 mL/mmol), pod azotom. Ova smeša se zagreva oko 1,5 h pod refluksom, pa ohladi na sobnu temperaturu. Zatim se smeša degasira azotom, pre nego što se dodaju trietilamin (3,3 ekv.), bromoindol 9 (1 ekv.) i paladijum-tetrakis (0,05 ekv.). Ova smeša se preko vikenda (oko 48 h) meša na oko 100°C, zatim reakcija ohladi na sobnu temperaturu i dodaje voda dok se ne dostigne pH oko 8-9. Smeša se zatim ekstrahuje etilacetatom, a organska faza opere sa 1M KHSO4, zasićenim sa NaCl. Posle toga se osuši, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući ulje, koje se prečisti hromatografijom na silikagelu (eluent: CH2CI2/MeOH) dajući jedinjenje12.
Postupak P
U mešani rastvor jedinjenja12(1 ekv.) u metanolu (25 mL/mmol) u nekoliko porcija se, pod azotom i na sobnoj temperaturi, dodaje trimetilsilildiazometan (13 ekv.). Ova smeša se preko noći meša, zatim doda voda, pa ispari metanol pod sniženim pritiskom. Zatim se dodaje NaHC03dok se ne dostigne pH 8, pa se smeša ekstrahuje etilacetatom. Organska faza se osuši, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal se prečisti hromatografijom na silikagelu (eluent. CeHi2/EtOAc), dajua jedinjenje16.
Postupak Q
Rastvori se na sobnoj temperaturi, uz mešanje, jedinjenje18u hloroformu (ili u CH2CI2), doda m-hlorperoksibenzoeva kiselina, pa se reakcija ostavi preko noći (oko 15 h) da se meša. zatim se smeša razblaži dihlorometanom, pa ekstrahuje smešom zasićeni K2CO3/H2O (1/3). Vodeni sloj se 3 puta ekstrahuje dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi se osuše iznad Na2S04, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom (TLC: dihlorometan/metanol = 9/1). Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na silikagelu, dajući jedinjenje 22.
Postupak R
U mikrotalasni reaktor, koji može da se hermetizuje, dodaju se jedinjenja 11 (1 ekv.) i 23 (1,1 ekv.), u toluenu (8 mL/mmol) i trietilaminu (3,3 ekv.), pa se oko 10 min degasira azotom. Zatim se doda Pd(PPH3)2, a sud oko 30 min zagreva mikrotalasnim zračenjem na oko 120°C, pod pritiskom (maksimalna ulazna snaga 200 W, aparat CEM discover). Reakcija se prati sa TLC, a reaktor se zagreva još oko 30 min, ukoliko je potrebno. Ispari se rastvarač, a sirovi proizvod prečisti hromatografijom na silikagelu (eluent: C6H12/ EtOAc, 8/2), dajući jedinjenje 5.
Postupak S
U mikrotalasni reaktor, koji može da se hermetizuje, dodaju se jedinjenja 11 (1 ekv.) i 24 (2 ekv.), u toluenu (8 mL/mmol), pa se zatim oko 10 min degasira azotom. Zatim se doda Pd(PPH3)2u oko 20% rastvoru, pa se reaktor oko 45 min zagreva mikrotalasnim zračenjem na oko 150°C, pod pritiskom (maksimalna ulazna snaga 200 W, aparat CEM discover). Reakcija se prati pomoću TLC, a ukoliko je prisutan bilo koji polazni materijal, reaktor se još oko 45 min zagreva na približno 170°C. Zatim se doda 1M HCI (8 mL/mmol), pa rastvor ekstrahuje etilacetatom. Kombinovani organski slojevi se osuše, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na silikagelu (eluent: petroletar/EtOAc, 1/1), dajući jedinjenje 5 ili 16.
Postupak T
Pažljivo se dodaje piridin (1 ekv.) u snažno mešani rastvor alkilhloroformijata (1 ekv.) i arilfosfinske kiseline (1 ekv.) u dihlorometanu (3 mL(mmol), na sobnoj temperaturi. Kada prestane penušanje, rastvor se oko 15 min refluksuje, a zatim ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Rastvor se prespe u 0,1 M hlorovodoničnu kiselinu (1 mL/mmol), pa se odvoji organski sloj. Posle pranja vodom i sušenja iznad Na2S04, rastvarač se ukloni pod vakuumom, dajući jedinjenje23.
Postupak U
Alkil- ili arilbromid (0,15 mol) se u kapima dodaje u smešu magnezijuma (3,6 g) i suvog tetrahidrofurana (40 mL), u atmosferi azota, na oko 50°C. Po završetku dodavanja, reakciona smeša se još 1-2 h meša na oko 50°C, da se omogući završetak reakcije. Zatim se ova smeša u kapima dodaje u rastvor trietilfosfita (0,1 mol) i THF (25 mL), između 40°C i 50°C, u atmosferi azota, pa se oko 3 h meša na oko 50°C. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, sirovi proizvod se pod vakuumom destiliše iz polučvrstog ostatka, dajući jedinjenje24.
Postupak V
Jedinjenje 6, ili 7 (1 ekv) i Lawesson-ov reagens (4 ekv.) zagrevaju se oko 90 min, pod azotom, u toluenu (10 mL/mmol), u reaktoru za rad pod pritiskom. Reakcija se prati pomoću TLC, a sa zagrevanjem se nastavlja sve dok zaostaje polazni materijal (oko 5,5 h). Ovaj sirovi rastvor se filtrira, a filtrat ispari do suva i prečisti hromatografijom na silikagelu, dajući jedinjenje25i jedinjenje25'.
Postupak W
U mešani i rashlađeni (na oko -90°C) rastvor bromoindola11(1 ekv.), pod azotom se u kapima dodaje n-butillitijum (1,2 ekv.). Posle oko 10 min, na temperaturi oko -70°C u kapima se dodaje benzenfosfonil dihlorid21(1,1 ekv.) u tetrahidrofuranu (15 mL/mmol), temperatura zatim vrati na -90°C i drži tako oko 15 min. Posle toga, sledi dodavanje metilmagnezijum-bromida (1,1 ekv.), pa se smeša ostavi da se tokom oko 1 h zagreje na oko -40°C, i posle toga tretira vodom, pa ekstrahuje etilacetatom pa dihlorometanom. Organski sloj se osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na silikagelu (eluent: CH2CI2/EtOAc, 9/1 do 7/3), dajući jedinjenje28.
Postupak X
U kapima se dodaje dimetilamin (1 ekv.) u mešani i rashlađeni (na oko -55°C) rastvor fenilfosfonil dihlorida 21 (1 ekv.) u dietiletru (1,5 mL/mmol). Zatim se doda trietilamin (1 ekv.), a smeša ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu. Smeša se zatim filtrira, a filtrat ispari, dajući ulje/smešu. Da bi se iz ove smeše/ulja oslobodilo fenilfosfonil dihlorid, ova ulje/smeša se rastvori u EtOAc, pa dva puta opere rastvorom HCI, dok pH ne bude 4-5. Organske faze se zatim osuše iznad Na2S04, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom, dajući ulje. Zatim se u kapima dodaje n-butillitijum (1,2 ekv.) u mešani i rashlađeni (na oko -80°C) rastvor bromoindola 11( 1 ekv.) u tetrahidrofuranu (5 mL/mmol), pod azotom. Na kraju ovog dodavanja smeša se zagreje na oko - 60" C, pa se ovom ulju u kapima dodaje tetrahidrofuran (1,2 ekv.). Posle toga, smeša se lagano zagreje na oko -10°C, pa reakcija tretira vodom (8 mL(mmol). Doda se 1M HCI dok se ne dostigne pH oko 5, pa se rastvarač ispari pod vakuumom. Vodena faza se ekstrahuje etilacetatom, a kombinovani organski slojevi operu rastvorom soli, osuše iznad Na2S04, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na silikagelu (eluent: C6H12/EtOAc, 9/1 do 0/10), dajući jedinjenje 30.
Postupak Y.Suzuki- ievo unakrsno kuplovanie
Dodaju se Pd(PPh3)2(10 mol%), rastvor Na2C03(6 ekv.) u H20 (2 M) i rastvor aril, alkil ili heteroaril boronske kiseline (2 ekv.) u EtOH (0,3 M), mešanom rastvoru 5 ili 16 (koji nosi halogeni ili triflatni supstituent), u degasiranom toluenu, pod azotom. Reaktor se zatim zagreva mikrotalasnim zračenjem na oko 110°C, sve dok zaostaje polazni materijal. Doda se voda, a reakciona smeša ekstrahuje sa EtOAc, osuši i koncentriše. Sirovi ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (PE/EtOAc, 8/2), dajući 37.
Postupak Z
Pod atmosferom azota, u suv reakcioni sud se doda oksid bakra (10% mol), ligand (20 mol%), nukleofil (1,5 ekv.), cezijum-karbonat (2 ekv.) i arilhalid 5 ili 16 (koji nosi halogeni ili triflatni supstituent) (1 ekv.), posle čega sledi dodavanje anhidrovanog i degasiranog acetonitrila (0,6 mL/mmol arilhalida). Reaktor se hermetizuje, a mešanje se obavlja na oko 80°C, sve dok reakcija ne stigne do završetka. Reakciona smeša se zatim ohladi na sobnu temperaturu, razblaži terc-butilmetiletrom i filtrira kroz sloj Celite-a, a filter-kolač dodatno ispere butilmetiletrom. Filtrat se koncentriše pod vakuumom, da se ukloni acetonitril, pa se ponovo rastvori u rerc-butilmetiletru. Filtrat organskog sloja se 2* opere vodom i 1 * rastvorom soli, pre nego što se osuši na Na2S04i filtrira. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, dajući sirovi proizvod, koji se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, dajući jedinjenje42.
Postupak AA
Alkilhalid se preko noći zagreva na oko 90°C u trimetilfosfitu (10 mL/mmol). Reakciona smeša se ohladi na oko 0°C u kupatilu sa ledom, pa se pažljivo dodaje 1 M HCI. Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organsko slojevi se operu sa 1M HCI, pa vodom i zatim osuše i koncentrišu, dajući jedinjenje53,kao bezbojno ulje.
Postupak AB
U mikrotalasnom reaktoru, koji može da se hermetizuje, dodaju se jedinjenje17(1 ekv.), formaldehid (37 mas% u vodi, 1 ekv.) i morfolin (1 ekv.) u r-butilalkoholu (4 mL/mmol). Reaktor se oko 60 min zagreva mikrotalasnim zračenjem na oko 170°C, pod pritiskom (maksimalni ulaz 200 W, aparat CEM discover). Reakcija se prati pomoću TLC, pa ukoliko zaostane nešto od polaznog materijala, reaktor se zagreva još oko 45 min na približno 170°C. Rastvarači se ispare pod vakuumom, a sirovi ostatak prečisti hromatografijom na silikagelu (MeOH/EtOAc, 2/98), dajući jedinjenje18.
Postupak AC
U mikrotalasnom reaktoru meša se jedinjenje 5, ili 6 (1 ekv.) sa DMF (5 mL/mmol), pa se doda TMSBr (5 ekv.) Reaktor se oko 50 min min zagreva mikrotalasnim zračenjem na oko 60°C, pod pritiskom (maksimalni ulaz 100 W, aparat CEM discover). Posle hlađenja doda se voda, a jedinjenje60se sakupi filtriranjem
IX.REPREZENTATIVNI PRIMERI AKTIVNIH JEDINJENJA
Tabele 1 i 2 sadrže reprezentativna jedinjenja, ali bez ograničavanja, koja se mogu dobiti postupcima u skladu sa gore datim Shemama 1-16.
PRIMERI
X.SINTEZA JEDINJENJA
Opšti postupak sinteze
Eksperimentalni deo
Prekursor piridina se rastvori u hloroformu (ili u CH2CI2), uz mešanje, na sonoj temperaturi; doda se m-hloroperoksibenzoeva kiselina , pa se reakcija ostavi da se preko noći meša (oko 15 h).
Smeša se razblaži dihlorometanom, pa ekstrahuje smešom zasićeni K2C03/voda (1/3)
Vodeni sloj se ekstrahuje tri puta dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi se osuše iznad natrijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom. (TLC: dihlorometan/metanol = 9/1). Sirovi proizvod se zatim prečisti hromatografijom.
Sintetizovana jedinjenja:
Primer 1
Etil 3- bromo- 5- hloro- 1 -( fenilsulfoniO- 1 H- indol- 2- karboksilat
a) Sinteza polaznog materijala, etil 5-hloro-1-(fenilsurfonil)-1W-indol-2-karboksilata, (zasnovana je na radu Silvestri R., De Martino G., La Regina G., Artico M., Massa S.,
Vargiu L., Mura M., Loi A.-G., Marceddu T., la Colla P.,J. Med. Chem.,46,2482-2493(2003):
U mešani i rashlađeni (0°C) rastvor etil-5-hloroindol-2-karboksilatta (1,052 g, 4,70 mmol) u DMF (25 mL), pod azotom, u porcijama se dodaje NaH (60% u ulju, 230 mg, 5,64 mmol). Po prestanku izdvajanja gasa doda se fenilsulfonilhorid (0,72 mL, 5,64 mmol). Reakciona smeša se 1 h meša (praćenje pomoću TLC, eluent dihlorometan). Pažljivo se dodaje mala količina vode, pa se ispari DMF. Sirovi ostatak se rastvori u EtOAc, pa opere vodom i rastvorom soli. Posle sušenja i isparavanja rastvarača, jedinjenje se prečisti hromatografijom na silikagelu (eluent: cikloheksan/EtOAc, 9/1 do 7/3), dajući zaštićeni indol (1,547 g, prinos 90%. Beličasta čvrsta supstanca;<1>H NMR (de-DMSO) 8 1,20 (t, J=7,2 Hz, 3H), 4,35 (q, J=7,2 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,53 (dd, J=2,2 9,1 Hz, ), 7,62-7,77 (m, 3H), 7,80 (d, J=2,2Hz, 1H), 7,99 (m, 2H), 8,06 (d, J=9,1 Hz); MS (ESI, E1<+>) m/z=364 (MH<+>).
b) Sinteza intermedijamog etil 3-bromo-5-hloro-1 -(fenilsulfonil)-l H-indol-2-karboksilata:
U mešani rastvor etil 5-hloro-1-(fenilfosfonil)-1H-indol-2-karboksilata (4,83 g, 13,27 mmol) u DMF (40 mL), pod azotom, dodaje se rastvor broma (1,3 ml, 26,54 mmol) u
DMF (10 mL). Reakciona smeša se 4 h meša na sobnoj temperaturi, zatim doda voda (150 mL), pa se ekstrahuje dihlorometanom (3x100 mL). Organski sloj se opere zasićenim rastvorom Na2S05, osuši i ispari, dajući sirovo žuto ulje. Prečišćavanje hromatografijom na silikagelu (eluent: cikloheksan/EtOAc, 9/1) daje 3-bromovani indol (5,548 g, prinos 93%). Beličasta čvrsta supstanca;<1>H NMR (cfe-DMSO) 5 1,37 (t, J=7,2 Hz, 3H), 4,48 (q,J=7,2Hz, 2H), 7,59-7,68 (m, 4H), 7,77 (m, 1H), 7,96-8,09 (m, 3H); MS (ESI E1<+>) m/z=442-444 (MH<+>).
Postupak A: Tipična procedura sinteze etil 5-hloro-3-(dialkoksifosforil)-1-(fenilsulfonil)-1 H-indol-2-karboksilata i etil 5-hloro-3-[alkoksi(fenil)fosforil]-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-karboksilata: U mešani i rashlađeni (-90°C) rastvor etil 3-bromo-5-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-karboksilata (0,50 mmol) u anhidrovanom THF (2,5 mL), pod azotom, dodaje se u kapima n-BuLi (2,5 M u heksanu, 0,24 mL, 0,60 mmol). Posle 5 min na -90°C, u kapima se, na istoj temperaturi, dodaje odgovarajući hlorofosforni reagens (0,60 mmol). Reakcija se ostavi da se tokom 3 h zagreje na sobnu temperaturu (praćenje sa TLC, eluent dihlorometan/EtOAc, 9/1). Zatim se doda voda (5 mL). Ekstrakcija sa EtOAc (3^20 mL), sušenje, i isparavanje daje sirovo ulje, koje se prečisti hromatografijom na silikagelu.
Primer 2
Etil 5- hloro- 3-( dietoksžfosforil)- 1 -( fenilsulfoniD- 1 /-/- indol- 2- karboksilat
Postupak A. Prečišćavanje hromatografijom na silikagelu (eluent: dihlorometan/EtOAc, 9/1 do 8/2) daje željeni indol (176 mg, prinos 71%). Bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (cfe-DMSO, 300 MHz) 5 1,19 (t,J=7, 1Hz, 6H), 1,39 (t, J=7,1 Hz, 3H), 3,99-4,09 (m, 4H), 4,46 (q, v/=7,1 Hz, 2H), 7,77 (dd, J=2,1i 8,7 Hz, 1H), 7,67-7,82 (m, 4H), 8,07-8,12 (m,2H);<31>PNMR(cfe-DMSO,101MHz)59,7; MS (ESI, E1<+>)m/ z=500(MH<+>).
Primer 3
Etil 5- hloro- 3- fetoksi( fenil) fosforin- 1 -( fenilsulfoniD- 1 H- indol- 2- karboksilat
a) Sinteza intermedijara etil vodonik fenilfosfonohloridata, obavljena je u skladu sa postupkom koji su dali Smith A.B. III, Ducry L, Corbett R.M., Hirschmann R.,Org.
Leff.,2,3887-3890(2000).
i) Sinteza dietilfenilfosfonata:
Bezbojno ulje;<1>H NMR (CDCI3, 260 MHz) 5 1,33 (t,J=7, 1Hz, 6H), 4,05^4,26 (m, 4H), 7,46-7,57 (m, 3H), 7,78-7,87 (m, 2H);<31>P NMR (CDCI3, 101 MHz) 6 19,3.
ti) Sinteza etil vodonik- fenHfosfbnata:
Bezbojno ulje;<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 1,32 (t,J=7, 3Hz, 3H), 4,08 (q, J=7,3 Hz, 2H), 7,42-7,56 (m, 3H), 7,79-7,86 (m, 2H), 10,67 (brs, 1H);<31>P NMR (CDCfe, 101 MHz) 5 21,3;
Hi) Sinteza etil vodonik- fenilsfosfbnohloridata
koji ima sledeće fizičke karakteristike:
<1>H NMR (CDCI3, 101 MHz) 8 10,20 i 10,24. b) ? Sinteza konačnog proizvoda, etil 5-hloro-3-{etoksi(fenil)fosforil]-1-(fenilfosfonil)-1 H-indol-2-karboksilata:
Postupak A: Prečišćavanje hromatografijom na silikagelu (eluent: dihlorometan/EtOAc, 9/1) daje debromovani indol (318 mg), a zatim željeni indol (326 mg, prinos 41%). Bezbojno ulje; 1H NMR (cfe-DMSO, 300 MHz) 8 1,27 (t, J=7,1Hz, 3H), 1,36 (t, >7,1 Hz, 3H), 4,03 (m, 2H), 4,38 (q, J=7,1Hz, 2H), 7,51-7,83 (m, 1H), 8,05-8,11(m, 3H);<31>P NMR (oVDMSO, 101 MHz) 8 23,3; MS (ESI, E1<+>) m/z= 532 (MH<+>).
Primer 4
Etil 5- hloro- 3- fetoksi( 3. 5- dimetilfeninfosforin- 1 -( fenilsuffoniD- 1 H- indol- 2- karboksilat
a) Sinteza intermedijara dietil 3,5-dimetilfenilfosfonata obavljena je u skladu sa postupkom koji su opisali Hirao T., Masunaga T., Oshiro Y., Agawa T:,Synthesis,56-57(1981):
Prečišćavanje hromatografijom na silikagelu (eluent: cikloheksan/EtOAc, 6/4) daje proizvod (1,625 g, prinos 61%) kao bezbojno ulje; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 1,33 (t, J=7,0 Hz, 6H), 2,35 (s, 6H), 4,02-4,18 (m, 4H), 7,18 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,45 (s, 1H);<31>P NMR (CDCI3, 101 MHz) 8 20,3.
Ostali intermedijari su sintetizovani u skladu sa Primerom 3 (i., ii. i iii.)
b) Sinteza etil 54iloro-3-[etoksi(3,5-dimetilfenil)fosforil]-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-karboksilata:
Postupak A: Prečišćavanje hromatografijom na silikagelu (eluent: dihlorometan/EtOAc, 95/5) daje proizvod (750 mg, prinos 56 %) kao svetložutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (cfe-DMSO, 300 MHz) 8 1,27 (t, 7=7,1Hz, 3H), 1,36 (t,J=7, 1Hz, 3H), 2,30 (s, 6H), 3,94-4,06 (m, 2H), 4,44 (q, J=7,1Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,53 (dd, J=2,1 i 9,0 Hz, 1H), 7,65-7,71 (m, 2H), 7,77-7,82 (m, 2H), 8,05-8,11(m,3H);<31>PNMR(cfe-DMSO, 101 MHz) 8 23,6; MS (ESI, E1<+>) m/z= 560 (MH<+>).
Primer 5
Etil 5- hloro- 3- f metoksi( fenil) fosforin- 1 -( fenilsulfoniD- 1 H- indol- 2- karboksilat
a) Sinteza dimetilfenilfosfonata:
U rastvor benzensulfonil dihlorida (1 mL, 6,35 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (25
mL), u kapima se, na 0°C, dodaje etanol (1,12 mL, 19,04 mmol), a zatim trietilamin (2,65 mL, 19,04 mmol). Reakciona smeša se 2 h meša. Reakciona smeša se opere rastvorom 1M HCI (50 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje dihlorometanom. Kombinovane organske faze se osuše i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Sirovo ulje se prečisti hromatografijom na silikagelu (eluent: cikloheksan/EtOAc, 6/4), dajući dimetilfenil-fosfonat kao bezbojno ulje (1,110 g, prinos 82%). 1H NMR (CDCfe, 300 MHz) 8 3,75 (d, J=11,1Hz, 3H), 7,44-7,58 (m, 3H), 7,76-7,84 (m, 2H);<31>P NMR (CDCI3, 101 MHz) 8 22,2.
Drugi intermedijari sintetizovani su u skladu sa Primerom 3 (i., ii. i iii.).
b) Sinteza konačnog proizvoda etil 5-hloro-3-{metoksi(fenil)fosforil]-1-<fenilsulfonil)-1H-indol-2-karboksilata:
Postupak A: Bezbojno ulje;<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 1,45 (t, J=7,2 Hz, 3H), 3,80 (d, J=11,4 Hz, 3H), 4,54 (q, J=7,2Hz, 2H), 7,36 (dd, J=2,1 i 9,0 Hz, 1H), 7,47-7,67 (m, 6H), 7,84-7,96 (m, 4H), 8,09-8,12 (m, 2H);<31>P NMR (CDCI3, 101 MHz) 8 26,7; MS (ESI, E1<+>)m/z=518 (MH<+>).
Primer 6
Etil 2-( aminokarbonil)- 5- hloro- 1 A/- indol- 3- il-( fenil) fosfinat
U sudu za rad pod pritiskom rastvori se etil-5-hloro-3-{etoksi(fenil)fosforil]-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-karboksilat (268 mg, 0,50 mmol) u zasićenom rastvoru amonijaka u metanolu (5 mL). Ovaj sud se 2 h zagreva na 65°C, mikrotalasnim zračenjem pod pritiskom (maksimlana ulazna snaga 100 W, aparat CEM discover). Posle isparavanja rastvarača, prečišćavanje hromatografijom na silikagelu (eluent: dihlbrometan/MeOH, 95/5 do 9/1) daje željeni karboksamid indola (107 mg, prinos 81%). Bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (cfe-DMSO, 300 MHz) 8 1,34 (t, J=7,1Hz, 3H), 4,05 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 7,32 (dd, J=2,1i 8,7 Hz, 1H), 7,49-7,61 (m, 5H), 7,68-7,75
(m, 2H), 8,02 (brs, 1H), 10,27 (brs, 1H), 12,77 (brs, 1H);<31>P NMR (cfe-DMSO, 101 MHz) 5 31,1; MS (ESI, E1<+>)m/ z=363 (MH<+>).
Primer 7
Etil 2-( aminokart>onil)- 5- hloro- 1H- indol- 3- il-( 3. 5- dimetirfenil) fosfonat
Ista procedura, kao što je opisana u Primeru 5. Bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (cfe-DMSO, 300 MHz) 5 1,32 (t, J=7,0 Hz, 3H), 2,26 (s, 6H), 3,90-4,03 (m, 1H), 4,09-4,22 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,29-7,33 (m, 3H), 7,57 (dd, J=1,8 i 9,0 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=1,8 Hz, 1H), 7,99 (brs, 1H), 10,3 (brs, 1H), 12,7 (brs, 1H);<31>P NMR (cfe-DMSO, 101 MHz) 8 31,3; MS (ESI, E1<+>)m/ z=391 (MH<+>).
Primer 8
Metil 2-( aminokarbonil)- 5- hloro- 1/ 7- indol- 3- il-( feninfosfinat
Ista procedura, kao što je opisana u Primeru 5. Svetložuti prah.<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 3,85 (d, J=11,4Hz, 3H), 6,08 (brs, 1H), 7,30 (dd, J=2,0 i 9,0 Hz, 1H), 7,36-7,56 (m, 4H), 7,68 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,73-7,81 (m, 2H), 10,78 (brs, 1H), 10,03 (brs, 1H);<31>P NMR (CDCI3, 101 MHz) 8 33,3; MS (ESI, E1<+>)m/z=349 (MH<+>).
Primer 9
Biološka, aftivnost protiv sojeva HIV rezistentnih na lek
U jednoj realizaciji, efikasnost nekog anti-HIV jedinjenja se meriin vitro,brzim, osetljivim i automatizovanim testom, koji obuhvata redukciju 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-drfeniltetrazolijum bromida (MTT). Odabere se soj transformisanih ćelija HIV, koji je visoko podložan i osetljiv na HIV infekciju, kao što je na primer, soj T-4 ćelija MT-4, da predstavlja targetirani soj ćelija (Kovanagi et al.,Int. J. Cancer,36,445-451(1985))-Redukcija 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolijum bromida (MTT)in situtestira se spektrofotometrijski i predstavlja standard, prema kome se meri vitalnost i lažno inficiranih i sa HIV inficiranih ćelija. Kao konačni rezultat služi inhibicija citopatskog efekta indukovana sa HIV. Definiše se 50% a'totoksična koncentracija (CC50u uM) kao koncentracija koja snižava absorbanciju lažno inficiranog kontrolnog uzorka za 50%. Procenat efikasnosti anti-HIV jedinjenja se izračunava iz formule (iskazane u %):
[(ODHlV.test.jedlnjeia) - (ODkontrola)] / [(OD|ažno inficir. ćelija) _ (ODiconlrola)]
Ovde (ODhiv, te«t.jedrenja) predstavlja optičku gustinu merenu za specifičnu količinu testiranog jedinjenja u ćelijama inficiranim sa HIV; (ODkontroia) predstavlja optičku gustinu merenu za netretirane kontrolne ćelije inficirane sa HIV; i (ODiažno inficir. ćeija) predstavlja optičku gustinu merenu za netretirane kontrolne lažno inficirane ćelije. Vrednosti optičke gustine se tipično testiraju na 540 nm. Doza anti-HIV testiranog jedinjenja koja daje 50% zaštitu, u skladu sa prethodnom formulom, definiše se kao 50% inhibitorna koncentracija (IC50u uM). Indeks selektivnosti (SI) se definiše kao odnos CC50 i IC50
U sledećoj realizaciji, koristi se p24 ELISA test za određivanje efikasnosti anti-HIV jedinjenja. Ovaj imunotest virusne replikacije meri prisutnu količinu antigena virusnog p24 kapsid proteina (jezgro), i dostupan je iz komercijalnih izvora, na primer, iz Coultier Corporation/lmmunotech, Ine<®>(VVestbeook, Ml).
Još jedna realizacija obuhvata test reversne transkriptaze u kome se količina replikacije virusa meri korišćenjem sistema prajmera homopolimera poli-rA:oligo-dT, kao matrice, koji kvantitativno određuje ugradnju tricijumovanog timidin monofosfata u ćelije, postupcima scintilacionog brojača (Southern Research Institute, Universitv of Alabama, Birmingham, AL); test inhibicije scintilacije, koji koristi ćelije CEM-SS, Hela-CD4 ili Hela-CD4-LTR-b galaktozidaze, koje imaju imunofluorescenciju, hemiluminiscenciju ili kolorimetrijsku završnu tačku; i test inhibicije pripajanja ili fuzije, koji koristi sojeve indikatorskih ćelija i kvantnitativno određivanje pomoću hemiluminiscencije, kolorimetrijsko ili mikroskopsko ocenjivanje (Souther Research Institute, Unicersity of Alabama, AL).
U jednoj realizaciji indolska jedinjenja iz ovog pronalaska ne pokazuju ukrštenu rezistentnost sa drugim inhibitroima ne-nukleozidne reversne transkriptaze (NNRTI), tako što jedinjenja iz ovog pronalaska pokazuju EC50(u molamoj koncentraciji) za mutantni soj HIV, manju od približno 50, 25, 10 ili 1 uM koncentracije. U tipičnoj realizaciji, NNRTI pokazuje EC50za mutantni soj HIV manju od približno 5, 2,5,1 ili 0,1 uM koncentraciju. Stepen ukrštene rezistencije protiv soja HIV rezistentnog na lek, meri se testiranjem EC50željenog okso-pirimidinskog jedinjenja u targetu mutantu, tj. virusu rezistentnom prema leku.
Prema tome, u sledećoj značajnoj realizaciji ovog pronalaska, daje se postupak za tretman pacijenta sa ukršteno rezistentnim sojem HIV, koji obuhvata ordiniranje količine indolskog jedinjenja efikasne za tretman HIV, njegove soli, proleka, stereoizomera ili tautomera.
Biološka aktivnost protiv sojeva HIV rezistentnih na lek
U jednoj realizaciji, fenilindoli iz ovog pronalaska ne pokazuju ukršetnu rezistentnost sa drugim inhibitorima ne-nukleozidne reversne transkriptaze (NNRTI), zato što pokazuju EC50(u molamim koncentracijama) za soj HIV mutanta, manju mikromolarnu koncentraciju od približno 50, 25, 10 ili 1. U tipičnoj realizaciji, inhibitori ne-nukleozidne reversne transkriptaze (NNRTI) pokazuju EC50(u molamim koncentracijama) u soju HIV mutanta koje su manje od mikromolamih koncentracija od približno 5, 2,5, 1 ili 0,1. Stepen ukrštene rezistentnosti protiv leka rezistentnog na soj HIV, lako se može meriti testiranjem EC50željenog indola na mutiranom virusu, rezistentnom na lek, kao targetu.
Stoga, u sledećoj realizaciji ovog pronalaska se daje postupak za tretiranje pacijenta sa ukrštenom rezistentnošću HIV, koji se sastoji od ordiniranja količine fenilindola, njegovog leka ili njegove soli, efikasne za tretman HIV.
Napomene uz Tabelu 4: Me = metil; Et = etil; Ph = fenil; pyridine = piridin; naphtalene = naftalin; imidazole = imidazol; thiophene = tiofen; pvrimidine = pirimidin; pyrazine = pirazin. Relativne rastvorljivosti (za OD na 600 nm) ovih jedinjenja se kreću od oko 75 uM/mL za Jedinjenje broj 5, pa do >1000 uM/mL za Jedinejnja broj 7-11. Test vezivanja citohroma-P450 obavljen za Jedinjenje broj 3, pokazao je vezivanje od 15,87 uM, a testovi na bazi MDRC4 i CNDO, za isto jedinjenje, prema drugim mutantnim oblicima, kao što su na primer, K103N/M184V/NAMS i K103N/Y181C/M184/NAMS, dali su vrednosti ECsood 0,0013 do 0,4466 uM.
TOKSIKOLOGIJA
LRastvorljivost u vodi zavisna od pH
Rastvorljivost u vodi za svako od jedinjenja određena je konvencionalnim postupkom mućkanja u balonu do zasićene koncentracije od 1 mM. Balon (ili fiola) se mućka 3 h na sobnoj temperaturi, a zatim centrifugira. Gornji bistri sloj se analizira sa HPLC i UV detekcijom, da se odredi rastvorljivost. Obično, za kandidate za lek poželjnija je veća rastvorljivost.
2. Vezivanje proteina humane plazme
Vezivanje proteina humane plazme je određeno korišćenjem postupka Ravnotežne dijalize. Dijaliza se obavlja na sakupljenim uzorcima humane plazme, na 37°C, tokom približno 6 h, pri koncentraciji leka od 1 uM. Na kraju dijalize, uzorci pufera, sa puferske strane ćelije za dijalizu, sakupe se pa analiziraju na koncentraciju slobodnog leka, pomoću LC/MS/MS. Za NNRTI poželjnije je niže vezivanje proteina.
3-i Dvosmema permeabilnost CACO- 2
Predmet ovog testa je određivanje klasifikacije dvosmeme pemneabilnosti i absorpcionog potencijala ograničenog isticanjem test jedinjenja u sistemu monosloja ćelija Caco-2. Tipično, test se sastoji od merenja ne-specifičnog vezivanja u Transvvell aparatu, pufera testa na pH 7,4, ocene dvosmeme permebilnosti testiranog jedinjenja preko monosloja ćelija Caco-2, ocena transporta apikalnog prema bočno-bazalnom i bočno-bazalnog prema apikalnom, i integriteta monosloja. Ne očekuje se da visoka permeabilnost i nedostatak isticanja, koje ukazuju na intestinalnu permeabilnost, predstavljaju ograničavajući faktor za oralnu absorpciju kod humanih bića.
4 Inhibiciia CYP45Q
Testiranje inhibicije CYP450in vitrodozvoljava da se predvidi potencijal interakcije lek-lek. Da bi se odredilo da li testirano jedinjenje inhibira aktivnost posebnog enzima P450, prate se promene u metabolizmu P-450, specifičnog substrata mikrozoma humane jetre, sa različitim koncentracijama testiranog jedinjenja. Snaga i mesto u redu inhibicije se mogu testirati određivanjem vrednosti IC50za posmatrani enzim. Za NNRTI više vrednosti IC50ukazuju na manju inhibiciju, pa tako i manji potencijal interakcije lek-lek u pacijentu. Inhibicija CYP3A4 je testirana korišćenjem kompleta za testiranje visoke propustljivosti inhibitora CYP3A4BFC (BD Biosciences), a inhibicija CYP2D6 je testirana korišćenjem kompleta za testiranje visoke propustljivosti inhibitora CYP2D6/AMMC (BD Biosciences), a inhibicija CYP2C9 je testirana korišćenjem kompleta za testiranje P450-Glo™ (Promega).
& Metabolička stabilnostin vitrou mirkozomima ietre
Test metaboličke stabilnosti služi za vrednovanje testa stabilnosti jedinjenja u biološkim matricama. Podaci su korisni u smislu razumevanja i predviđanja mehanizama eliminacije testiranog jedinjenja. Metabolizam lekova, zavisan od CYP450, može takođe široko da varira od jedne vrste do druge. Ocena metabolizma lekain vitropomoću mikrozoma jetre iz više vrsta, dozvoljava poređenje metabolizma u animalnim vrstama, prema humanim bićima. Ovo pomaže identifikaciji najrelevantnijeg animalnog modela za PK i toksikološka ispitivanja. Metabolička stabilnost testiranog jedinjenja ocenjivana jein vitrou mikrozomima jetre pacova, psa, majmuna i humanog bića. Testirano jedinjenje u koncentraciji 10 uM inkubira se 5 min, na 37°C, sa 1 mg/mL mikrozoma jetre, u 0,1 M puferu Tris, od pH 7,4, sa dodatkom 5 mM MgCb i 0,1 mM EDTA. Posle pre-inkubacije, doda se NADPH (konačna koncentracija 3 mM) da počne reakcija, pa se uzmu uzorci inkubacije za 0, 1 ili 2 h. Posle završetka reakcije, analizira se gornji bistri sloj pomoću HPLC-UV ili LC/MS/MS, u pogledu nestanka polaznog jedinjenja i formiranja metabolita. Zaostali % predstavlja odnos površine pika uzorka posle 1 h i 2 h, u odnosu na uzorak u vremenu 0. Obično, poželjniji je manji metabolizam (veći % polaznog jedinjenja).
6. Metabolizamin vitrou mikrozomima jetre - metabolički put
U ovom testu se ocenjuje I faza biotransformacije testiranog jedinjenja Uzorci iz eksperimenta metaboličke stabilnosti se analiziraju pomoću LC/MS/MS na dobijanje profila i identifikaciju metabolita. Strukture metabolita se određuju na osnovu višestrukih eksperimenata MS/MS, kao što je celokupno skenovanje, skenovanje neutralnog gubitka i skenovanje jona-proizvoda. Zatim se predpostave metabolički putevi, polazeći od struktura glavnih metabolita. Za jedinjenja iz fosfmatne serije, dominantni put jeN-oksidacija terminalnog prstena piridina, posle koje sledi oksidacija dimetilfenil grupe, pri čemu se metilgrupe hidroksiluju, dalje oksidišu do aldehida i konačno do karboksilne kiseline. Razjašnjenje metaboličkih puteva je značajno u smislu razumevanja mehanizma eliminacije testiranog jedinjenja i pomoći u dizajniranju novih molekula, sa poboljšanim profilima DM-PK.
7. PK i oralna biou<p>otrebljivost kod pacova i psa
Farmaceutika testiranog jedinjenja je ocenjivana na pacovima soja Sprague-Dawley i psima rase Beagle. Tipično PK ispitivanje obuhvatilo je doziranje 2 do 3 životinje preko jedne i.v. bolus injekcije sa 1 mg/kg, a sledeće 3 životnje preko jednog oralnog kljukanja sa 5 mg/kg. Uzeti su uzorci krvi u raznim vremenima, tokom perioda od 24 h.Odvojena je plazma i analizirana na testirano jedinjenje i njegove metabolite, koristeći LC/MS/MS. Parametri PK su izračunavani iz profila koncentracija u plazmi - vreme, koristeći ne-kompartmentalni postupak. Oralna bioupotrebljivost (F) izračunavana je na bazi normalizovanih vrednosti AUC doze i i.v. ordiniranja. Bolje su više vrednosti oralne bioupotrebljivosti.

Claims (18)

1. Jedinjenje Formule (A): ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, A/-oksid, kvatememi amin, stereohemijski izomer ili tautomer, gde: X je supstituisani ili nesupstituisani fenil; Y je O-alkil; W je 0; S; NH; N-N(R2)(R<2>); -N(R<2>); N-OH ili N-O-alkil; R<2>svaki nezavisno, je H, OH; halogen; opciono supstituisani račvasti ili neračvasti alkil; opciono supstituisani račvasti ili neračvasti alkenil; opciono supstituisani račvasti ili neračvasti alkinil; 3-14-to člani karbocikl; alkilheterocikl; acil; karboksamido; karbamoil; alkoksi; opciono supstituisani aril, opciono supstituisani aralkil; opciono supstituisani alkilaril; O-alkil; O-alkenil; O-alkinil; O-alkaril; O-aralkil; O-karbocikl; O-heterocikl; O-aril; CF3; CN; S(0)n-R<3>; N(R<3>)(R<3>); NH-S(0)n-R<3>; NHC(=W)aril; NHC(=W)-alkil; NHC(=W> heterocikl; CH2-S(0)nR<3>; C(=W)R<3>; C(=W)NR<3>R<3>; C(alkil)2-S(0)nR<3>; CH(alkil)-S(0)nR<3>; C(alkil)2-NH2; CH(alkil)-N(alkil)R<3>; CR<3>R<2->NR<3>R<3>; CH2N(alkil)R3;CH(alkil)-NHR<3>; C(alkil)2-NHR3; C(alkil)2-N(alkil)R<3>; CH2-C(=W)H; CH2-C(=W)alkil; CR<3>R3-C(=W)R<3>;A-CH(NH)-S(0)nR>5; ili A-N(NH)R°, pri čemu se pomenuta opciona supstitucija sastoji oa jednog ili više: supstituisanog ili neusptituisanog heterocikla; C(=W)0-aril; C(=W)0-alkil; C(=W)NH2: C(=W)NH-alkil; C(=W)NH-aril; C(=W)N-di-alkil; C(=W)N(alkil)-aril; cc-aminokiselina; a-aminoestar; a-aminkarboksamid; p-aminokiselina; p-aminoestar ili p-amino-karboksamid; R<3>svaki nezavisno, je H; OH; d-6 alkil; C2-6alkenil; C2.6alkinil; alkoksi; CF3; CN; amino; NR<2>R<2>; O-alkil; O-alkenill; O-alkinill; C(R<2>)(R<2>)-S(0)nNH2; C(R<2>)(R<2>)-S(0)nCF3;C(R<2>)(R<2>)-NH2; A-heterocikl; C(R<2>)(R<2>)-NR<2>R<2>;C(R<2>)(R<2>)-C(=W)R<2>;aril; karbocikl; heterocikl; cikloalkil; alkaril; alkilheterocikl; aralkil; ili heterocikl-alkil; od kojih svaki može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više od sledećih, uzetih u bilo kojoj kombinaciji: halo; OH; OR<2>; SR<2>; COOH; estar karboksilne kiseline; C(=W)R<2>; C(=W)OR<2>; C(=W)OR<3>; C(=W)SR2;A-C(=W)NH2; C(=W)NR<2>R<3>; NR<2>R<2>; NR<2>R<3>; NR<2->S(0)nR<3>; NR<2->C(=W)-Ci.6alkil; S(0)nR<3>; d.6alkoksi; d.6tioetar; ostatak aminokiseline; NH-A-(ostatak aminokiseline); C(=W)NH-A-(ostatak aminokiseline); a kada pomenuta opciona supstitucija sadrži supstituisani heterocikl, tada se supstitucija bira iz grupe koju čine: C(=W)0-aril; C(=W)0-alkil; C(=W)NH2; C(=W)NH-aril; C(=W)NH-alkil; C(=W)A/-di-alkil; C(=W)N(alkil)-aril; a-aminokiselina; a-aminoestar; a-amino-karboksamid; p-aminokiselina; p-aminoestar; p-amino-karboksamid; halo; ili cijano, uzeti sami ili u bilo kojoj kombinaciji; n svaki nezavisno, je 0, 1 ili 2; A je disupstituisani distancer, koji se bira iz grupe koju čine: d.6alkilen, račvast ili neračvast, koji opciono ima jedan ili više heteroatoma, aril, cikloalkil ili heterociklil funkcije, u ili pripojene lancu; C2_i2alkenilen, račvast ili neračvast, koji opciono ima jedan ili više heteroatoma, aril, cikloalkil ili heterociklil funkcije, u ili pripojene lancu; C2.12alkinilen, račvast ili neračvast, koji opciono ima jedan ili više heteroatoma, aril, cikloalkil ili heterociklil funkcije, u ili pripojene lancu; opciono supsituisani arilen; O-alkilen, račvast ili neračvast, koji opciono ima jedan ili više heteroatoma, aril, koji opciono ima jedan m vise neteroatoma, aru, ciKioaiKii m nmmuuiMii minule, u m pripojene lancu; opciono supstituisani cikloalkil; i opciono supstituisani heterocikl; pri čemu "A" može da se pripoji bilo kojoj željenoj vezi ili bilo kojoj kombinaciji željenih veza;R1,R4',R<6>' i R<7>' svaki nezavisno je H; R<5>' je halogen; i Z je karboksamid.
2. Jedinjenje prema Zahtevu 1, u skladu sa Formulom (A): ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, A/-oksid, kvatememi amin, stereohemijski izomer ili tautomer, gde: X je supstituisani ili nesupstituisani fenil; Y je O-alkil; W je O;R<1>,R<4>',R<6>'i R<7>'svaki nezavisno je H; R<5>' je halogen; i Z je karboksamid.
3. Jedinjenje prema Zahtevu 1 ili 2, gde R<5>' predstavlja hlor.
4. Jedinjenje prema Zahtevu 1 ili 2, gde Y predstavlja -O-Ci^alkil.
5. Jedinjenje prema Zahtevu 1, koje se bira iz grupe koju čine:
6. Jedinjenje prema Zahtevu 1, što ga predstavlja:
7. Farmaceutski preparat, koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 6, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer, tautomer, A/-oksid ili kvatememi amin, opciono sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem.
8. Farmaceutski preparat, koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 6, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer, tautomer, /V-oksid ili kvaternerni amin, u kombinaciji sa najmanje jednim drugim anti-HIV agensom, opciono sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem.
9. Farmaceutski preparat prema Zahtevu 8, u kome drugi anti-HIV agens predstavlja inhibitor reversne transkriptaze.
10. Farmaceutski preparat prema Zahtevu 9, naznačen time, što inhibitor reversne transkriptaze indukuje u reversnoj HIV transkriptazi mutaciju lizin 103 -»asparagin i/ili tirozin 181 -» cistein.
11. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 6, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera, tautomera, A/-oksida ili kvaternernog amina, opciono sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem, za upotrebu u tretmanu ili profilaksi HIV infekcije u nekom domaćinu.
12. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 6, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera, tautomera, A/-oksida ili kvaternernog amina, opciono sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem, u kombinaciji i/ili alternaciji sa najmanje jednim drugim anti-HIV agensom, za upotrebu u tretmanu ili profilaksi HIV infekcije u nekom domaćinu.
13. Jedinjenje prema Zahtevu 12, što drugi anti-HIV agens predstavlja neki inhibitor reversne transkriptaze.
14. Jedinjenje prema Zahtevu 13, što inhibitor reversne transkriptaze indukuje u reversnoj HIV transkriptazi mutaciju lizin 103 -» asparagin i/ili tirozin 181 -? cistein.
15. Jedinjenje prema Zahtevu 11 ili 12, što HIV ima mutaciju lizin 103 -» asparagin i/ili tirozin 181 -» cistein u reversnoj transkriptazi HIV.
16. Jedinjenje prema Zahtevu 11 ili 12, što je HIV rezistentan prema jednom ili više inhibitora reversne transkriptaze.
17. Jedinjenje prema Zahtevu 11 ili 12, za spasonosnu terapiju u tretmanu ili profilaksi HIV infekcije u nekom domaćinu.
18. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 11 do 17, što domaćina predstavlja humano biće.
RSP-2009/0057A 2004-09-17 2005-09-16 Fosfoindoli kao hiv inhibitori RS50981B (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US61106104P 2004-09-17 2004-09-17
US71144505P 2005-08-25 2005-08-25
US71156505P 2005-08-26 2005-08-26
PCT/IB2005/004063 WO2006054182A2 (en) 2004-09-16 2005-09-16 Phosphoindoles as hiv inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS50981B true RS50981B (sr) 2010-10-31

Family

ID=36407947

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2009/0057A RS50981B (sr) 2004-09-17 2005-09-16 Fosfoindoli kao hiv inhibitori

Country Status (24)

Country Link
US (2) US7534809B2 (sr)
EP (3) EP2256124A1 (sr)
JP (1) JP5031569B2 (sr)
KR (1) KR101242962B1 (sr)
CN (1) CN102304150B (sr)
AT (2) ATE479693T1 (sr)
AU (1) AU2005305609B2 (sr)
BR (1) BRPI0515344A (sr)
CA (1) CA2583409C (sr)
CY (1) CY1109440T1 (sr)
DE (2) DE602005011031D1 (sr)
DK (1) DK1799696T3 (sr)
ES (1) ES2320252T3 (sr)
HR (1) HRP20090086T3 (sr)
IL (1) IL181909A0 (sr)
MX (1) MX2007003040A (sr)
NO (1) NO20071871L (sr)
NZ (1) NZ554232A (sr)
PL (1) PL1799696T3 (sr)
PT (1) PT1799696E (sr)
RS (1) RS50981B (sr)
SG (1) SG155939A1 (sr)
SI (1) SI1799696T1 (sr)
WO (1) WO2006054182A2 (sr)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005305609B2 (en) 2004-09-17 2011-10-06 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Phosphoindoles as HIV inhibitors
ES2488922T3 (es) * 2006-09-29 2014-09-01 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Fosfoindoles enantiómeramente puros como inhibidores del HIV
EP2076492A4 (en) * 2006-10-06 2010-12-22 Merck Sharp & Dohme NON-NUCLEOSIDIC REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS
BRPI0811645A2 (pt) 2007-05-30 2014-11-11 Hoffmann La Roche Inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeo
TW200946541A (en) 2008-03-27 2009-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound
TW200944537A (en) * 2008-04-03 2009-11-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Formulations comprising a phosphoindole compound and one or more second active agents
JP5602161B2 (ja) * 2009-02-03 2014-10-08 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド ホスフィナートルテニウム錯体
WO2010101967A2 (en) * 2009-03-04 2010-09-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Phosphothiophene and phosphothiazole hcv polymerase inhibitors
EP3351249A1 (en) 2010-01-27 2018-07-25 VIIV Healthcare Company Antiviral therapy
CN103275126B (zh) * 2013-05-28 2016-03-23 兰州大学 一种立体选择性合成3-位膦酰化吲哚的方法
ITMI20131218A1 (it) * 2013-07-19 2015-01-20 Need Pharma Srl Nuovi ureido derivati di acidi naftalensolfonici
KR20200086678A (ko) * 2017-10-13 2020-07-17 어슈어, 인크. 뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제 요법에 대한 준수를 모니터링하기 위한 생성물 및 방법

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US4866084A (en) 1987-07-17 1989-09-12 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Topsentin compounds effective against viruses and certain tumors
US5124327A (en) 1991-09-06 1992-06-23 Merck & Co., Inc. HIV reverse transcriptase
US5527819A (en) 1991-09-06 1996-06-18 Merck & Co., Inc. Inhibitors of HIV reverse transcriptase
DE4217964A1 (de) 1992-05-30 1993-12-02 Goedecke Ag Indolocarbazol-Imide und deren Verwendung
BR9405737A (pt) 1993-02-24 1995-12-05 Merck & Co Inc Composto processo de inibição de transcriptase reserva de HIV, processo de prevenção contra a infecção pelo HIV ou de tratamento da infecção pelo HIV, composição farmacêutica útil para a inibição da transcriptase reserva de HIV, e, útil para a prevenção ou tratamento de infecção pelo HIV ou para o tratamento da AIDS ou ARC
US5424329A (en) 1993-08-18 1995-06-13 Warner-Lambert Company Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion
US5612330A (en) 1994-03-07 1997-03-18 Warner-Lambert Company Methods for inhibiting and controlling viral growth
US5489586A (en) 1994-03-07 1996-02-06 Warner-Lambert Company Method for treating inflammatory disease in humans
US5489685A (en) 1994-05-12 1996-02-06 Merck & Co., Ltd. Method of synthesizing furo[2,3-b]pyridine carboxylic acid esters
US5852011A (en) 1994-05-31 1998-12-22 Mitsui Chemicals, Inc. Benzimidazole derivatives
US5734081A (en) 1994-08-05 1998-03-31 Warner-Lambert Company Arylthio compounds
JPH10512251A (ja) 1995-01-10 1998-11-24 スミスクライン・ビーチャム・ソシエタ・ペル・アチオニ 骨粗鬆症の治療に有用なインドール誘導体
US6011021A (en) * 1996-06-17 2000-01-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. Methods of cancer treatment using naaladase inhibitors
US6017903A (en) 1996-09-27 2000-01-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treating a glutamate abnormality and effecting a neuronal activity in an animal using NAALADase inhibitors
US6025345A (en) 1996-06-17 2000-02-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of NAALADase enzyme activity
US6046180A (en) * 1996-06-17 2000-04-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. NAALADase inhibitors
US6025344A (en) 1996-06-17 2000-02-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain dioic acid derivatives useful as NAALADase inhibitors
GB9614347D0 (en) 1996-07-09 1996-09-04 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
WO1998013046A1 (en) 1996-09-27 1998-04-02 Guilford Pharmaceuticals Inc. Naaladase compositions and methods for treating glutamate abnormality and effecting neuronal activity in animals
US5830894A (en) 1997-02-21 1998-11-03 Viropharma Incorporated Methods for preventing and treating pestivirus infection and associated diseases
US5935982A (en) 1997-02-28 1999-08-10 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods of treating retroviral infection and compounds useful therefor
US6068988A (en) 1997-02-28 2000-05-30 Biosynth Ag Detection of microbial metabolites with a 3-indoxyl-myo-inositol-1-phosphate compound
EP0994707A4 (en) 1997-05-27 2001-11-14 Guilford Pharm Inc INHIBITORS OF NAALADASE ENZYME ACTIVITY
IL137974A0 (en) 1998-03-26 2001-10-31 Shionogi & Co Indole derivatives having antiviral activity
IT1299068B1 (it) 1998-04-10 2000-02-07 Chemi Spa Legandi fosforati chirali e loro complessi organometallici, utili come catalizzatori in sintesi stereoselettive
GB9914371D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
BR0208790A (pt) 2001-04-11 2004-03-30 Idenix Cayman Ltd Fenilindoìs para o tratamento de hiv
US6825201B2 (en) 2001-04-25 2004-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Indole, azaindole and related heterocyclic amidopiperazine derivatives
JP3368273B1 (ja) * 2001-12-28 2003-01-20 株式会社トミー 動作玩具の駆動装置及び動作玩具
US20030236277A1 (en) 2002-02-14 2003-12-25 Kadow John F. Indole, azaindole and related heterocyclic pyrrolidine derivatives
TW200408645A (en) * 2002-04-26 2004-06-01 Gilead Sciences Inc Non nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US6900206B2 (en) 2002-06-20 2005-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Indole, azaindole and related heterocyclic sulfonylureido piperazine derivatives
US20040063746A1 (en) 2002-07-25 2004-04-01 Alicia Regueiro-Ren Indole, azaindole and related heterocyclic ureido and thioureido piperazine derivatives
EP1545510A4 (en) 2002-08-07 2006-11-15 Idenix Cayman Ltd SUBSTITUTED PHENYLINDOLE FOR THE TREATMENT OF HIV
AU2005305609B2 (en) 2004-09-17 2011-10-06 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Phosphoindoles as HIV inhibitors
ES2488922T3 (es) * 2006-09-29 2014-09-01 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Fosfoindoles enantiómeramente puros como inhibidores del HIV

Also Published As

Publication number Publication date
US20060074054A1 (en) 2006-04-06
EP2256124A1 (en) 2010-12-01
BRPI0515344A (pt) 2008-07-15
NZ554232A (en) 2010-09-30
US8044091B2 (en) 2011-10-25
CN102304150A (zh) 2012-01-04
DE602005011031D1 (en) 2008-12-24
ES2320252T3 (es) 2009-05-20
ATE479693T1 (de) 2010-09-15
HRP20090086T3 (en) 2009-03-31
DK1799696T3 (da) 2009-03-09
CN102304150B (zh) 2014-06-18
WO2006054182A9 (en) 2006-08-17
NO20071871L (no) 2007-05-15
HK1100142A1 (en) 2007-09-07
KR20070063545A (ko) 2007-06-19
WO2006054182A3 (en) 2007-03-01
PL1799696T3 (pl) 2009-04-30
EP1799696B1 (en) 2008-11-12
CY1109440T1 (el) 2014-08-13
JP5031569B2 (ja) 2012-09-19
IL181909A0 (en) 2007-07-04
AU2005305609B2 (en) 2011-10-06
EP1799696A2 (en) 2007-06-27
CA2583409A1 (en) 2006-05-26
CA2583409C (en) 2014-06-17
WO2006054182A2 (en) 2006-05-26
EP1961757A1 (en) 2008-08-27
US7534809B2 (en) 2009-05-19
ATE414092T1 (de) 2008-11-15
DE602005023360D1 (de) 2010-10-14
PT1799696E (pt) 2009-02-16
KR101242962B1 (ko) 2013-03-13
US20090163444A1 (en) 2009-06-25
MX2007003040A (es) 2007-08-02
JP2008515782A (ja) 2008-05-15
AU2005305609A1 (en) 2006-05-26
SG155939A1 (en) 2009-10-29
SI1799696T1 (sl) 2009-04-30
EP1961757B1 (en) 2010-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8044091B2 (en) Phospho-indoles as HIV inhibitors
ES2488922T3 (es) Fosfoindoles enantiómeramente puros como inhibidores del HIV
EP1742642B1 (en) Phosphonate analogs of hiv integrase inhibitor compounds
AU2019390729B2 (en) Compounds useful in HIV therapy
ES2821821T3 (es) Derivados de tetrahidroisoquinolina
US20050282839A1 (en) Pyrimidyl phosphonate antiviral compounds and methods of use
CN101627044A (zh) 作为hiv抑制剂的对映体纯的膦酰吲哚
ES2354338T3 (es) Fosfoindoles como inhibidores de vih.
RU2393163C2 (ru) Фосфоиндолы как ингибиторы вич
HK1100142B (en) Phosphoindoles as hiv inhibitors
HK1151293A (en) Phospho-indoles as hiv inhibitors
HK1124070A (en) Phosphoindoles as hiv inhibitors
TW200804280A (en) Phospho-indoles as HIV inhibitors
US20080153783A1 (en) Pyrimidyl Phosphonate Antiviral Compounds and Methods of Use