RS51018B - Farmaceutska kompozicija inhibitora pde4 ili inhibitora pde3/4 i antagoniste histamiinskih receptora - Google Patents

Farmaceutska kompozicija inhibitora pde4 ili inhibitora pde3/4 i antagoniste histamiinskih receptora

Info

Publication number
RS51018B
RS51018B YUP-780/04A YUP78004A RS51018B RS 51018 B RS51018 B RS 51018B YU P78004 A YUP78004 A YU P78004A RS 51018 B RS51018 B RS 51018B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
inn
tetrahydro
phthalazin
piperidin
methyl
Prior art date
Application number
YUP-780/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Christian Weimar
Daniela Bundschuh
Rolf Beume
Stefan-Lutz Wollin
Original Assignee
Nycomed Gmbh.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nycomed Gmbh. filed Critical Nycomed Gmbh.
Publication of RS78004A publication Critical patent/RS78004A/sr
Publication of RS51018B publication Critical patent/RS51018B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4425—Pyridinium derivatives, e.g. pralidoxime, pyridostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što se sastoji od smeše prve aktivne supstance, koja je odabrana iz grupe koja se sastoji od 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloropirid-4-il)-benzamida [INN: ROFLUMILAST], (-)-cis-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-6-(4-diizopropilaminokarbonilfenil)-benzo[c][1,6]naftiridina [INN: PUMAFENTRIN] i njihovih farmaceutski prihvatljivih derivata, i druge aktivne supstance, koja je odabrana iz grupe koja se sastoji od (plus/minus)-[2-[4-(p-hloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]etoksi]-sirćetne kiseline [INN: CETIRIZIN] i njegovih famraceutski prihvatljivih derivata.Prijava sadrži još 16 patentnih zahteva.

Description

Oblast pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na kombinaciju farmaceutski aktivnih supstanci za primenu u lečenju respiratornih oboljenja
Supstance korišćene u kombinacijama prema ovom pronalasku poznate su aktivne supstance iz klase inhibitora PDE4 i inhibitora PDE3/4 i aktivne supstance iz klase antagonista histaminskih receptora.
Stanje tehnike:
U međunarodnoj aplikaciji VVO03/000289 opisane su kompozicije koje se sastoje od inhibitora PDE4 i antagonista H1 receptora i primena ovih kompozicija za pravljenje leka za terapiju oboljenja respiratornog sistema.
Opis pronalaska:
Astma je često zapaljensko oboljenje respiratornog trakta, koje je odgovorno za 1-3% svih poseta lekaru, 500000 hospitalizacija godišnje i više pedijatrijskih hospitalizacija nego ijedna pojednična bolest u Sjedinjenim američkim državama. Godišnje, više od 5000 dece i odraslih umire od astmatičnih napada u SAD (VVilliam E. S.; Goodmann Gilmann A.:The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9<th>Edition, pp.
152 & 659-682, Mc Graw Hill, New York 1996).
Astma se ne može više jednostavno smatrati reverzibilnom opstrukcijom vazdušnih puteva. Umesto
toga, treba je smatrati prevashodno zapaljenskim oboljenjem koje rezultira bronhijalnom hiperreaktivnošću i bronhospazmom. Imunoglobulin E (IgE) specifičan za alergen vezuje se za mastocite posredstvom Fc receptora. To je fragment koji se dobija razgradnjom molekula imunoglobulina pod dejstvom papaina i sadrži najveći broj antigenskih determinanti. Kada alergen dođe u kontakt sa IgE,
dolazi do aktivacije mastocita i oslobađanja veliki broja medijatora zapaljenja, što uključuje oslobađanje sadržaja granula mastocita u kojima se nalaze histamin, proteaze, heparin i faktor nekroze tumora (TNF), različiti molekuli poreklom iz membranskih lipida kao što su prostaglandini, leukotrieni i faktor aktivacije trombocita (PAF), kao i veliki broj citokina poput interleukina (IL)-1, 3, 4, 5, 6 i 8 i hemokina.
Dolazi do oslobađanja ogromnog broja medijatora koji imaju moćne efekta na zapaljenje vazdušnih
puteva.
Usled vazodilatacije, dolazi do povećanja vaskularnog permeabiliteta i povećanja adhezivnosti endotela za leukocitie, što dalje vodi influksu inflamatornih ćelija kao što su limfociti, eozinofili i makrofagi iz cirkulacije u tkiva. Ovo zauzvrat dovodi do oslobađanja medijatora koji dovode do daljih inflamatornih efekata (Rao A. R. et al. Recent Perspectives in the design of antiasthmatic agents, Pharmazie, 55, 7, 475-482, 2000).
Na ovaj način, može se smatrati da pojedinačna primena lekova koji deluju na pojedine medijatore zapaljenja ne mogu dovesti do zadovoljavajućeg lečenja bolesti. Kako je astma jedna on najznačajnijih bolesti koje pogađaju čovečanstvo, nameće se potreba za razvojem lekova koji mogu delovati na širok spektar medijatora.
Stoga je svrha ovog pronalaska da učini dostupnima terapijska sredstva koja deluju na respiratorni trakt i ispunjavaju sledeće uslove:
povoljan istovremeni uticaj na više medijatora zapaljenja
- značajna bronhorelaksacija i -dilatacija
- dobra oralna raspoloživost
blaga neželjenih dejstava
- dobra pogodnost za dugoročnu terapiju
- povoljan uticaj na bronhijalnu hiperreaktivnost
Danas je poznato da kombinovana primena inhibitora PDE4 ili inhibitora PDE3/4 i antagonista histaminskih receptora natprosečno zadovoljava sve gorenavedene uslove.
Pronalazak se stoga odnosi na kombinovanu primenu inhibitora PDE4 ili PDE3/4 i antagonista histaminskih receptora u lečenju respiratornih oboljenja.
Izraz "inhibitor PDE4" podrazumeva selektivni inhibitor fosfodiesteraze, koji prevashodno inhibira fosfodiesterazu tipa 4 u poređenju sa drugim tipovima fosfodiesteraza npr. tip 1,2,3,5 itd., što znači da supstanca ima niži IC50(potentnija je) za fosfodiesterazu tipa 4, kao što, pošto je IC50za inhibiciju PDE4 niže za faktor 10 u poređenju sa IC50za druge poznate tipove fosfodiesteraza, npr. tipa 1, 2, 3, 5 itd.
Analogno tome, definisan je izraz "inhibitor PDE3/4". Postupci kojima se određuje aktivnost i selektivnost inhibitora fosfodiesteraza su dobro poznati stručnjacima. U vezi s tim, mogu se, na primer, pomenuti postupci koje su opisali Tompson i saradnici (Adv Cycl Nucl Res 10: 69-92, 1979), Giembvcz i sar. (Br J Pharmacol 118: 1945-1958, 1996) i scintilaciona proba za fosfodiesterazu proizvođača Amersham Pharmacia Biotech.
Izraz "antagonista histaminskih receptora" podrazumeva antagoniste H1 receptora, posebno tzv. antagoniste H1 receptora druge generacije (Mutschler, Arzneimittelvvirkungen, 8. izdanje, 2001, str. 456-461).
Kao mogući inhibitori PDE4 ili PDE3/4, unutar značenja ovog pronalaska, mogu kao primer, biti pomenuti oni inhibitori PDE4 or PDE3/4 koji su pomenutiexpressis verbiskao primer ili opisani ili se na njih kao generička jedinjenja poziva u sledećim patentnim prijavama i patentima: DE 1545687, DE 2028869, DE 2123328, DE 2315801, DE 2402908, DE 2413935, DE 3900233, EP 0103497, EP 0139464, EP 0158380, EP 0163965, EP 0335386, EP 0389282, EP 0393500, EP 0428302, EP 0435811, EP 0449216, EP 0459505, EP 0470805, EP 0490823, EP 0506194, EP 0510562, EP 0511865, EP 0527117, EP 0553174, EP 0557016, EP 0626939, EP 0664289, EP 0671389, EP 0685474, EP 0685475, EP 0685479, EP 0731099, EP 0736532, EP 0738715, EP 0748805, EP 0763534, EP 0816357, EP 0819688, EP 0819689, EP 0832886, EP 0834508, EP 0848000, JP 92234389, JP 94329652, JP 95010875, JP 98072415, JP 98147585, US 5703098, US 5739144, WO 9117991, WO 9200968, WO 9212961, WO 9307146, WO 9315044, WO 9315045, WO 9318024, VVO 9319068, WO 9319720, WO 9319747, VVO 9319749, VVO 9319751, VVO 9325517, VVO 9402465, VVO 9412461, VVO 9420455, VVO 9422852, VVO 9427947, VVO 9500516, VVO 9501338, VVO 9501980, VVO 9503794, VVO 9504045, VVO 9504046, VVO 9505386, VVO 9508534, VVO 9509623, WO 9509624, WO 9509627, VVO 9509836, VVO 9514667, VVO 9514680, VVO 9514681, VVO 9517392, VVO 9517399, VVO 9519362, VVO 9520578, VVO 9522520, VVO 9524381, VVO 9527692, VVO 9535281, VVO 9535283, VVO 9535284, VVO 9600218, VVO 9601825, VVO 9606843, VVO 9603399, VVO 9611690, VVO 9611917, VVO 9612720, VVO 9631486, VVO 9631487, VVO 9635683, VVO 9636595, VVO 9636596, VVO 9636611, VVO 9636625, VVO 9636626, VVO 9636638, VVO 9638150, VVO 9639408, VVO 9640636, VVO 9703967, VVO 9704779, VVO 9705105, VVO 9708143, VVO 9709345, VVO 9712895, VVO 9718208, VVO 9719078, VVO 9720833, VVO 9722585, VVO 9722586, VVO 9723457, VVO 9723460, VVO 9723461, VVO 9724117, VVO 9724355, VVO 9725312, VVO 9728131, VVO 9730999, VVO 9731000, VVO 9732853, VVO 9735854, VVO 9736905, VVO 9740032, VVO 9743288, VVO 9744036, VVO 9744322, VVO 9747604, VVO 9748697, VVO 9804534, VVO 9805327, VVO 9806692, VVO 9806704, VVO 9807715, VVO 9808828, VVO 9808830, VVO 9808841, VVO 9808844, VVO 9809946, VVO 9809961, VVO 9811113, VVO 9814448, VVO 9818796, VVO 9821207, VVO 9821208, VVO 9821209, VVO 9822453, VVO 9831674, VVO 9840382, VVO 9845268, VVO 9855481, VVO 9856756, VVO 9905111, VVO 9905112, VVO 9505113, VVO 9906404, VVO 9918095, VVO 9931071, VVO 9931090, VVO 9947505, VVO 9957115, VVO 9957118, VVO 9964414, VVO 0001695, VVO 0012501, VVO 0026208, VVO 0042017, VVO 0042018, VVO 0042019, VVO 0042020, VVO 0042034, VVO 0119818, VVO 0130766, VVO 0130777, VVO 0151470, VVO 02006270, VVO 02066476, VVO 02064584 i VVO 02085885.
Primeri inhibitora PDE su prikazani na sledećim stranicama uz pomoć njihovih formula:
U gore prikazanim formulama nisu prikazani stehiometrijski podaci niti su označeni atomi vodonika [-0 je prema tome -OH, >N je >NH ili -N je NH2]. Metil grupe, npr. na atomima kiseonika, označene su linijama].
Posebno treba naglasiti one inhibitore PDE4 ili PDE3/4 koji su pomenutiexpressis verbiskao primer i/ili se na njih kao generička jedinjenja poziva u patentnim prijavama ili patentima EP 0163965, EP 0389282, EP 0393500, EP 0435811, EP 0482302, EP 0499216, EP 0506194, EP 0510562, EP 0528922,
EP 0553174, EP 0731099, WO 9319749, WO 9500516, VVO 9501338, VVO 9600218, VVO 9603399, VVO 9611690, VVO 9636625, VVO 9636626, VVO 9723457, VVO 9728131, VVO 9735854, VVO 9740032, VVO 9743288, VVO 9809946, VVO 9807715, VVO 9808841, VVO 9821207, VVO 9821208, VVO 9821209,
W0 9822453, W0 9831674, W0 9840382, WO 9855481, WO 9905111, WO 9905112, VVO 9905113, VVO 9931071, VVO 9931090, VVO 9947505, VVO 9957115, VVO 9957118, VVO 9964414, VVO 0001695, VVO 0012501, VVO 0042017, VVO 0042018, VVO 0042019, VVO 0042020, VVO 0042034, VVO 0119818, VVO 0130766, VVO 0130777, VVO 0151470 VVO 02006270, VVO 02066476, VVO 02064584 i VVO 02085885 i supstance sa sledećim istraživačkim šiframa: CDC-998, D-4396, SCH-351591, IC-485, CC-1088 i KVV-4490. Prednost je data supstancama koje pokazuju dobru raspoloživost posle oralne primene.
Odabrani inhibitori PDE4 ili PDE3/4 su 3-Ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloropirid-4-il)-benzamid [INN: ROFLUMILAST], (-)-cis-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a, 10b-heksahidro-6-(4-diizopropilaminokarbonilfenil)-benzo-[c][1,6]naftiridin [INN: PUMAFENTRINE], 3,5-hloro-4-[8-metoksi-2-(trifluorometil)kvinolin-5-ilkarboks-amido]piridin -1-oksid [Istraživačka šifra: SCH-351591], 3-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksibenzil]-6-(etilamino)-8-izopropil-3H-purin [Istraživačka šifra: V-11294A], N-[9-metil-4-okso-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidropirolo[3,2,1-jk][1,4]benzo-diazepin-3(R)-il]piridin4-karboksamid [Istraživačka šifra: CI-1018], 4-(3,4-dimetoksifenil) tiazol-2-karboksamid oksim [Istraživačka šifra: ORG-20241], 3,7-dihidro-3-(4-hlorofenil)-1-propil-1H-purin-2,6-dion [INN AROFYLLINE], 3-[3-(Ciklopentiloksi)-4-metoksibenzilamino]-1 H-pirazol-4-metanol, N-(3,5-dihloro-4-piridinil)-2-[1 -(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 H-indol-3-il]-2-oksoacetamid [Istraživačka šifra: AVVD-12-281], N-(3,5-dihloropiridin-4-il)-2-[5-fluoro-1-(4-fluorobenzil)-1H-indol-3-il]-2-oksoacetamid [Istraživačka šifra: AVVD-12-343], 8-Amino-1,3-bis(ciklopropil-metil)ksantin [INN:CIPAMFYLLINE], Tetrahidro-5-[4-metoksi-3-[(1 S,2S,4R)-2-norborniloksi]fenil]-2(1 H)-pirimidon [INN: ATIZORAM], B-[3-(Ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]-1,3-dihidro-1,3-diokso-2H-izoindol-2-propanamid [Istraživačka šifra: CDC-801], 2-(2,4-dihlorofenilkarbonil)-3-ureidobenzo-furan-6-il estar metansulfonske kiseline [INN: LIRIMILAST], (Z)-5-(3,5-di-tert-butil-4-hidroksibenziliden)-2-imidazotiazolidin-4-on [INN: DARBUFELONE], cis-[4-Ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)- cikloheksan-1-karboksilna kiselina [INN: CILOMILAST] i supstance sa istraživačkim šiframa CDC-998, SH-636, D-4396, IC-485, CC-1088 i KVV-4490.
Sledeći preporučeni inhibitori PDE4 su odabrani iz grupe koju čine: (cis)-4-(2,3-Dihidro-2,2-dimetil-7-metoksibenzofuran-4-il)-2-(tetrahidrotiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(cis)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1,1-dioksoheksahidro-1l<6->tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(cis)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-okso-heksahidro-1l<4->tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (cis)-4-(3-Hloro-4-metoksifenil)-2-(tetrahidrotiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (cis)-4-(3-Hloro-4-metoksifenil)-2-(1-okso-heksahidro-1lMiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(cis)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-(1,1-dioksoheksahidro-1l6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetra (cis)-4-(2,3-Dihidro-2,2-dimetil-7-metoksibenzofuran-4-il)-2-(1,1 -dioksoheksahidro-1 l6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aR,8aS)-(cis)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1,1 -dioksoheksahidro-1 l6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-(cis)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1,1 -dioksoheksahidro-1 l6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(cis)-4-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-(1,1 -dioksoheksahidro-1 l6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-[1-(toluen-4-sulfonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-2-(1-Acetil-piperidin-4-il)-4-(3,4-dietoksifenil)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, 5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksi-fenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-il}-5-okso-pentanska kiselina,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-[1-(1-piridin-4-il-metanoil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-tercijami butilamid karboksilne kiseline,
4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-fenilamid karboksilne kiseline,
(cis)-4-[4-(7-Metoksi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-4-il)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-i^ piperidin-1-tercijarni butilamid karboksilne kiseline,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(5-dimetilamino-naftalen-1-sulfonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(4-nitro-fenil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalaz^
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-piridin-4-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ft^
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(morfoline-4-karbonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-2-{1-[2-(4-Amino-3,5-dihloro-fenil)-2-okso-etil]-piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoksi-fenil)-4a,^ tetrahidro-2H-ftalazin-1 -on,
4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-naftalen-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)^
(4aS,8aRM-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(2-okso 2H-ftalazin-1-on,
4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-izopropil-piperidin-4-H^
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(2-morfolin-4-il-2-okso-etil)-piperidin-4-il] ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-fenetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftala (4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-[1-(morfolin-4-karbonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrah on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-piridin-3-ilmetil^
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksi-fenil)-2-(1-pirid^ on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-[1-(2-morfolin-4-i^ ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-(1-{2-[4-(2-dimetilamino-etil)-piperazin-1-il]-etanoil}-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-i izopropil-acetamid,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(4-1,2,3-tiadiazol-4-il-benzil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
1- (1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2H'l]-piper^ metanoil)-4-etil-piperazin-2,3-dion,
4-(2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksi-fenil)-1-okso-4a,^^ etanoilamino)-etil-estar benzoeve kiseline
2- {4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-^ acetamid.
Posebno preporučeni inhibitori PDE4 ili PDE3/4 su 3-Ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloropirid-4-il)-benzamid [INN: ROFLUMILAST] and (-)-cis-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a, 10b-heksahidro-6-(4-diizopropilaminokarbonilfenil)-benzo-[c][1,6]naftiridin [INN: PUMAFENTRINE].
Kao mogući antagonisti histaminskih receptora, unutar značenja ovog pronalaska, primerom mogu biti pomenuti, (E)-6-[(E)-3-(1-pirolidinil)-1-p-tolilpropenil]-2-piridinakrilna kiselina [INN: ACRIVASTINE], 6,11-Dihidro-11-(1-metil-4-piperidiliden)-5H-benzo[5,6]ciklohepta-[1,2-b]piridin [INN: AZATADINE], 4-[(4-hlorofenil)metil]-2-(heksahidro-1-metil-1H-azepin-4-il)-1(2H)ttalazinon [INN: AZELASTINE], (+)-(S)-4-[4-[1-(4-hlorofenil)-1-(2-piridil)metoksi]piperidin-1-il]-butanska kiselina [INN: BEPOTASTINE],
(plus/minus)-[2-[4-(p-hloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]etoksi]-sirćetna kiselina [INN: CETIRIZINE], (+)-2-{2-[(p-Hlor-alfa-metil-alfa fenilbenzil)oksi]etil}-1-meti!pirolidin [INN: CLEMASTINE], 8-hloro-6,11-dihidro-11 -(4-piperidiliden)-5H-benzo[5,6]ciklohepta-[1,2-b]piridin [INN: DESLORATADINE], [3-(4-Hlorofenil)-3-piridin-2-il-propil]-dimetilamin [INN: DEKSCHLORFENIRAMINE], 4'-tert-butil-4-[4-(difenilmetoksi)- piperidinojbutirofenon [INN: EBAŠTINE], [2-[4-[bis(p-fluorofenil)metil]-1-piperazinil]etoksi]sirćetna kiselina [INN: EFLETIRIZINE], 1-(2-etoksietil)-2-(heksahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)-benzimidazol [INN: EMEDASTINE], 3-amino-9,13b-dihidro-1H-dibenz[c,f]imidazo[1,5-a] azepin [INN: EPINASTINE], (plus/minus)-p-[1-hidroksi-4-[4-(hidroksidifenilmetil)piperidino]-butil]-alfa-metilhidratropinska kiselina [INN: FEKSOFENADINE], 3-[4-(8-fluoro-5,11-dihidrobenz[b]oksepino[4,3-b] piridin-11-iliden)-piperidin-1-il]propionska kiselina [Istraživačka šifra: HSR-609], (-)-(3S,4R)-1-[cis-4-ciano-4-(p-fluorofenil)cikloheksil]-3-metil-4-fenilizonipekotinska kiselina [INN: LEVOCABASTINE], [2-[4-[(R)-p-hloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]etoksi]-sirćetna kiselina [INN: LEVOCETIRIZINE], etil 4-(8-hloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-piperidinkarboksilat [INN: LORATADINE], 2-[N-[1-(4-fluorobenzil)-1H-benzimidazol-2-il]-4-piperidinil]-N-metil-amino]pirimidin-4(3H)-on [INN: MIZOLASTINE], 1-(4-fluorobenzil)-2-(piperidin-4-ilamino)-1H-benzimidazol [INN: NORASTEMIZOLE], 3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-iliden)-N-metil-1-propanamin [INN: NORTRIPTYLINE], 9-metil-3-(1H-tetrazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on [INN: PEMIROLAST], 8-hloro-11 -[1 -(5-metilpiridin-3-ilmetil)piperidin-4-iliden]-6,11 -dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin [INN: RUPATADINE], 1-[2-[(p-hloro-alfa-metil-alfa-fenilbenzil)oksi]etil]heksahidro-1 H-azepin [INN: SETASTINE], S-(7-karboksi-4-heksil-9-oksoksanten-2-il)-S-metilsulfoksimin [INN: SUDEKSANOKS], 1-(p-tert-butilfeniO^-^'-Calfa-hidroksidifenilmetiO-r-piperidilJ-butanol [INN: TERFENADINE], N-benzil-N,N'-dimetil-N-(2-piridil)-etilenediamin [INN: TRIPELENAMINE] i 1-(4-fluorobenzil)-2-(piperidin-4-ilamino)-1H-benzimidazol [INN: TECASTEMIZOLE],
Preporučeni antagonisti histaminskih receptora su 4-[(4-hlorofenil)metil]-2-(heksahidro-1-metil-1H-azepin-4-il)-1(2H)ftalazinon [INN: AZELASTINE], (plus/minus)-[2-[4-(p-hloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]etoksi]-sirćetna kiselina [INN: CETIRIZINE], 8-hloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidiliden)-5H-benzo[5,6]ciklohepta-[1,2-b]piridin [INN: DESLORATADINE], (plus/minus)-p-[1-hidroksi-4-[4-(hidroksidifenilmetil)piperidino]-butil]-alfa-metilhidratropinska kiselina [INN: FEKSOFENADINE], etil 4-(8-hloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-piperidinkarboksilat [INN: LORATADINE], 2-[N-[1-(4-fluorobenzil)-1 H-benzimidazol-2-il]-4-piperidinil]-N-metil-amino]pirimidin-4(3H)-on [INN: MIZOLASTINE] i 1-(p-tert-butilfenil)-4-[4'-(alfa-hidroksidifenilmetil)-1'-piperidil]-butanol
[INN: TERFENADINE],
Posebno preporučeni antagonisti histaminskih receptora su 8-hloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidiliden)-5H-benzo[5,6]ciklohepta-[1,2-b]piridin [INN: DESLORATADINE] i etil 4-(8-hloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-piperidinkarbosilat [INN: LORATADINE].
U kontekstu ovog pronalaska, ukoliko nije drukčije navedeno, farmaceutski prihvatljiv derivat aktivne supstance označava farmaceutski prihvatljivu so ili solvat (npr. hidrat), farmaceutski prihvatljiv solvat takve soli, farmaceutski prihvatljiv N-oksid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat.
Pogodne farmaceutski prihvatljive soli su ovde, s jedne strane, prevashodno soli kiselina, rastvorljive i nerastvorljive u vodi, nastale dodatkom kiselina kao što su, na primer, hlorovodonična kiselina, bromo-vodonična kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, D-glukonska kiselina, benzoeva kiselina, 2-(4-hidroksibenzoil)-benzoeva kiselina, butanska kiselina, sulfosalicilna kiselina, maleinska kiselina, laurinska kiselina, malatna kiselina, fumarna kiselina, sukcinična kiselina, oksalna kiselina, vinska kiselina, embonična kiselina, stearinska kiselina, toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili 1-hidroksi-2-naftoična kiselina, predstavljaju kiseline koje se primenjuju pri pripremi soli, zavisno od toga da li je u bitanju mono- ili polibazna kiselina, i zavisno od toga koja je željena so - u ekvimolarnom kvantitativnom odnosu ili odnosu koji se od ovog razlikuje. Pored toga, pomenuta aktivna supstanca može takođe biti prisutna u obliku enantiomera ili enantiomerskih smeša u bilo kojem međusobnom odnosu.
S druge strane, i soli sa bazama takođe mogu biti odgovarajuće. Primeri soli sa bazama koje mogu biti pomenute su alkalni metali (litijum, natrijum, kalijum) i soli kalcijuma, aluminijuma, magnezijuma, titanijuma, amonijum jona, meglumina ili gvanidinijuma gde su ove baze takođe primenjene prilikom pripreme soli u ekvimolarnom kvantitativnom odnosu ili odnosu koji se razlikuje od ekvimolarnog.
Neke od aktivnih supstanci koje su iskorišćene u ovom pronalasku mogu postojati u obliku stereoizomera. Ovaj pronalazak obuhvata sve stereoizomere aktivnih supstanci i njihovih smeša, uključujući racemate. On takođe uključuje i tautomere i njihove smeše sa aktivnim supstancama.
U skladu sa ovim pronalaskom, u prvom aspektu data je farmaceutska kombinacija koja se sastoji od smeše prve aktivne supstance koja može biti inhibitor PDE4, inhibitor PDE3/4 i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati, i druge aktivne supstance koja je iz grupe antagonista histaminskih receptora i njihovih farmaceutski prihvatljivih derivata.
U drugom aspektu, koji proizilazi iz prvog aspekta - prikazana je farmaceutska kombinacija koja se sastoji od smeše prve aktivne supstance koja je odabrana iz grupe koju čine 3-Ciklopropil- metoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloropirid-4-il)-benzamid [INN: ROFLUMILAST], (-)-cis-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a, 10b-heksahidro-6-(4-diizopropilaminokarbonilfenil)-benzo-[c][1,6]naftiridin [INN: PUMAFENTRINE], 3,5-dihloro-4-[8-metoksi-2-(trifluorometil)kvinolin-5-ilkarboks-amido]piridin-1-oksid [Istraživačka šifra: SCH-351591], 3-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksibenzil]-6-(etilamino)-8-izopropil-3H-purin [Istraživačka šifra: V-11294A], N-[9-metil-4-okso-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidropirolo[3,2,1-jk][1,4]benzo-diazepin-3(R)-il]piridine-4-karboksamid [Istraživačka šifra: CI-1018], 4-(3,4-dimetoksifenil)tiazol-2-karboksamid oksim [Istraživačka šifra: ORG-20241], 3,7-dihidro-3-(4-hlorofenil)-1-propil-1H-purin-2,6-dion [INN AROFYLLINE], 3-[3-(Ciklo-pentiloksi)-4-metoksibenzilamino]-1 H-pirazol-4-metanol, N-(3,5-dihloro-4-piridinil)-2-[1-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1H-indol-3-il]-2-oksoacetamid [Istraživačka šifra: AVVD-12-281], N-(3,5-dihloropiridin-4-il)-2-[5-fluoro-1-(4-fluorobenzil)-1H-indol-3-il]-2-oksoacetamid [Istraživačka šifra: AVVD-12-343], 8-Amino-1,3-bis(ciklopropilmetil)ksantin [INN:CIPAMFYLLINE], Tetrahidro-5-[4-metoksi-3-[(1 S,2S,4R)-2-norborniloksi]- fenil]-2(1 H)-pirimidon [INN: ATIZORAM], R-[3-(Ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]-1,3-dihidro-1,3-diokso-2H-izoindol-2-propanamid [Istraživačka šifra: CDC-801], 2-(2,4-dihlorofenilkarbonil)-3-ureidobenzo-furan-6-il estar metansulfonske kiseline [INN: LIRIMILAST], (Z)-5-(3,5-di-tert-butil-4-hidroksibenziliden)-2-imidazo- tiazolidin-4-on [INN: DARBUFELONE], cis-[4-Ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina [INN: CILOMILAST], supstance sa istraživačkim šiframa CDC-998, SH-636, D-4396, IC-485, CC-1088, KVV-4490 i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati, kao i druga aktivna supstanca koja je odabrana od sledećih supstanci: (E)-6-[(E)-3-(1-pirolidinil)-1-p-tolilpropenil]-2-piridinakrilična kiselina [INN: ACRIVASTINE], 6,11-Dihidro-11-(1-metil-4-piperidiliden)-5H-benzo[5,6]ciklohepta-[1,2-b]piridin [INN: AZATADINE], 4-[(4-hlorofenil)metil]-2-(heksahidro-1-metil-1H-azepin-4-il)-1(2H)ftalazinon [INN: AZELASTINE], (+)-(S)-4-[4-[1-(4-hlorofenil)-1-(2-piridil)metoksi]piperidin-1-il]-butanska kiselina [INN: BEPOTASTINE], (p/us/m/'nusj-[2-[4-(p-hloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]etoksi]-sirćetna kiselina [INN: CETIRIZINE], (+)-2-{2-[(p-Hlor-alfa-metil-alfa fenilbenzil)oksi]etil}-1-metilpirolidin [INN: CLEMASTINE], 8-hloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidiliden)-5H-benzo[5,6]ciklohepta-[1,2-b]piridin [INN: DESLORATADINE], [3-(4-Hlorofenil)-3-piridin-2-il-propil]-dimetilamin [INN: DEKSCHLORPHENIRAMINE], 4'-tert-butil-4-[4-(difenilmetoksi)piperidino]butirofenon [INN: EBASTINE], [2-[4-[bis(p-fluorofenil)metil]-1-piperazinil]-etoksi]sirćetna kiselina [INN: EFLETIRIZINE], 1-(2-etoksietil)-2-(heksahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)-benzimidazol [INN: EMEDASTINE], 3-amino-9,13b-dihidro-1H-dibenz[c,f]imidazo[1,5-a]azepin [INN: EPINASTINE], (plus/minus)-p-[1-hidroksi-4-[4-(hidroksidifenilmetil)piperidino]-butil]-alfa-metilhidratropinska kiselina [INN: FEKSOFENADINE], 3-[4-(8-fluoro-5,11-dihidrobenz[b]oksepino[4,3-b]piridin-11-ilidene)-piperidin-1-il]propionska kiselina [Istraživačka šifra: HSR-609], (-)-(3S,4R)-1-[cis-4-ciano-4-(p-fluorofenil)-cikloheksil]-3-metil-4-fenilizonipekotinska kiselina [INN: LEVOCABASTINE], [2-[4-[(R)-p-hloro-alfa-fenil-benzil)-1-piperazinil]etoksi]-sirćetna kiselina [INN: LEVOCETIRIZINE], etil 4-(8-hloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-piperidinkarboksilat [INN: LORATADINE], 2-[N-[1-(4-fluoro- benzil)-1 H-benzimidazol-2-il]-4-piperidinil]-N-metil-amino]pirimidin-4(3H)-on [INN: MIZOLASTINE], 1-(4-fluorobenzil)-2-(piperidin-4-ilamino)-1H-benzimidazol [INN: NORASTEMIZOLE], 3-(10,11-dihidro-5H-di- benzo[a,d]ciklohepten-5-iliden)-N-metil-1-propanamin [INN: NORTRIPTYLINE], 9-metil-3-(1 H-tetrazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on [INN: PEMIROLAST], 8-hloro-11 -[1 -(5-metilpiridin-3-ilmetil)piperidin-4-iliden]-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin [INN: RUPATADINE], 1-[2-[(p-hloro-alfa-metil-alfa-fenilbenzil)oksi]etil]heksahidro-1H-azepin [INN: SETASTINE], S-(7-karboksi-4-heksil-9-oksoksanten-2-il)-S-metilsulfoksimin [INN: SUDEKSANOKS], 1-(p-tert-butilfenil)-4-[4'-(alfa-hidroksidifenilmetil)-1'-piperi- dil]-butanol [INN: TERFENADINE], N-benzil-N,N'-dimetil-N-(2-piridil)-etilendiamin
[INN: TRIPELENAMINE], 1-(4-fluorobenzil)-2-(piperidin-4-ilamino)-1 H-benzimidazol [INN: TECASTEMIZOLE i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
U trećem aspektu - koji takođe proizilazi iz prvog aspekta - data je farmaceutska kombinacija koja se sastoji od smeše prve aktivne supstance koja je odabrana iz grupe koju čine 3-Ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloropirid-4-il)-benzamid [INN: ROFLUMILAST], (-)-cis-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a, 10b-heksahidro-6-(4-diizopropilaminokarbonilfenil)-benzo-[c][1,6]- naftiridin [INN: PUMAFENTRINE], 3,5-dihloro-4-[8-metoksi-2-(trifluorometil)kvinolin-5-ilkarboks-amido]- piridin-1-oksid [Istraživačka šifra: SCH-351591], 3-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksibenzil]-6-(etilamino)-8-izopropil-3H-purin [Istraživačka šifra: V-11294A], N-[9-metil-4-okso-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidropirolo[3,2,1-jk][1,4]benzo-diazepin-3(R)-il]piridine-4-karboksamid [Istraživačka šifra: CI-1018], 4-(3,4-dimetoksifenil)-tiazol-2-karboksamid oksim [Istraživačka šifra: ORG-20241], 3,7-dihidro-3-(4-hlorofenil)-1-propil-1H-purin-2,6-dion [INN AROFYLLINE], 3-[3-(Ciklopentiloksi)-4-metoksibenzilamino]-1H-pirazol-4-metanol N-(3,5-dihloro-4-piridinil)-2-[1 -(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 H-indol-3-il]-2-oksoacetamid [Istraživačka šifra: AWD-12-281], N-(3,5-dihloropiridin-4-il)-2-[5-fluoro-1-(4-fluorobenzil)-1H-indol-3-il]-2-oksoacetamid [Istraživačka šifra: AVVD-12-343], 8-Amino-1,3-bis(cikopropilmetil)ksantin [INN:CIPAMFYLLINE], Tetrahidro-5-[4-metoksi-3-[(1 S,2S,4R)-2-norborniloksi]fenil]-2(1 H)-pirimidon [INN: ATIZORAM], B-[3-(Cikopentiloksi)-4-metoksifenil]-1,3-dihidro-1,3-diokso-2H-izindol-2-propanamid [Istraživačka šifra: CDC-801], 2-(2,4-dihlorofenilkarbonil)-3-ureidobenzo-furan-6-il estar metansulfonske kiseline [INN: LIRIMILAST], (Z)-5-(3,5-di-tert-butil-4-hidroksibenziliden)-2-imidazotiazolidin-4-on [INN: DARBUFELONE], cis-[4-Ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina [INN: CILOMILAST], supstance sa istraživačkim šiframa CDC-998, SH-636, D-4396, IC-485, CC-1088 i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati, i druga aktivna supstanca iz grupe koju čine (E)-6-[(E)-3-(1-pirolidinil)-1-p-tolilpropenil]-2-piridinakrilna kiselina [INN: ACRIVASTINE], 6,11-Dihidro-11-(1-metil-4-piperidiliden)-5H-benzo[5,6]ciklo- hepta-[1,2-b]piridin [INN: AZATADINE], 4-[(4-hlorofenil)metil]-2-(heksahidro-1-metil-1 H-azepin-4-il)-1 (2H)ftalazinon [INN: AZELASTINE], (+)-(S)-4-[4-[1-(4-hlorofenil)-1-(2-piridil)metoksi]piperidin-1-il]-butanska kiselina [INN: BEPOTASTINE], (plus/minus)-[2-[4-(p-hloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]etoksi]-sirćetna kiselina [INN: CETIRIZINE], (+)-2-{2-[(p-Hlor-alfa-metil-alfa fenilbenzil)oksi]etil}-1-metilpirolidin [INN: CLEMASTINE], 8-hloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidiliden)-5H-benzo[5,6]ciklohepta-[1,2-b]piridin [INN: DESLORATADINE], [3-(4-Hlorofenil)-3-piridin-2-il-propil]-dimetilamin [INN: DEXCHLORPHENIRA- MINE], 4'-tert-butil-4-[4-(difenilmetoksi)piperidino]butirofenon [INN: EBASTINE], [2-[4-[bis(p-fluorofenil)- metil]-1-piperazinil]etoksi]sirćetna kiselina [INN: EFLETIRIZINE], 1-(2-etoksietil)-2-(heksahidro-4-metil-1 H-1,4-diazepin-1-il)-benzimidazol [INN: EMEDASTINE], 3-amino-9,13b-dihidro-1H-dibenz[c,f]imidazo[1,5-a]azepin [INN: EPINASTINE], (plus/minus)-p-[1-hidroksi-4-[4-(hidroksidifenilmetil)piperidino]-butil]-alfa-metilhidratropična kiselina [INN: FEKSOFENADINE], 3-[4-(8-fluoro-5,11-dihidrobenz[b]oksepino[4,3-b]piridin-11-ilidene)-piperidin-1-il]propionska kiselina [Istraživačja šifra: HSR-609], (-)-(3S,4R)-1-[cis-4-ciano-4-(p-fluorofenil)cikloheksil]-3-metil-4-fenilizonipekotinska kiselina [INN: LEVOCABASTINE], [2-[4-[(R)-p-hloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]etoksi]-sirćetna kiselina [INN: LEVOCETIRIZINE], etil 4-(8-hloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-piperidinkarboksilat [INN: LORATADINE], 2-[N-[1-(4-fluorobenzil)-1H-benzimidazol-2-il]-4-piperidinil]-N-metil-amino]pirinnidin-4(3H)-on [INN: MIZOLASTINE], 1-(4-fluorobenzil)-2-(piperidin-4-ilamino)-1H-benzimidazol [INN: NORASTEMIZOLE], 3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-iliden)-N-metil-1-propanamin [INN: NORTRIPTYLINE], 9-metil-3-(1H-tetrazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on [INN: PEMIROLAST], 8-hloro-11-[1-(5-metilpiridin-3-ilmetil)piperidin-4-iliden]-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin [INN: RUPATADINE], 1-[2-[(p-hloro-alfa-metil-alfa-fenilbenzil)oksi]etil]heksahidro-1 H-azepin [INN: SETASTINE], S-(7-karboksi-4-heksil-9-oksoksanten-2-il)-S-metilsulfoksimin [INN: SUDEKSANOKS], 1 -(p-tert-butilfenil)-4-[4'-(alfa-hidroksidifenilmetil)-r-piperidil]-butanol [INN: TERFENADINE], N-benzil-N,N'-dimetil-N-(2-piridil)-etilendiamin [INN: TRIPELENAMINE] i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
U četvrtom aspektu - koji takođe proizilazi iz prvog aspekta - data je farmaceutska kombinacija koja se sastoji od smeše prve aktivne supstance, koja je odabrana od sledećih jedinjenja: 3-Ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloropirid-4-il)-benzamid [INN: ROFLUMILAST], (-)-cis-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-6-(4-diizopropilaminokarbonilfenil)-benzo-[c][1,6]naftiridin [INN: PUMAFENTRINE] i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati, i druge aktivne supstance koja je odabrana od sledećih jedinjenja: 4-[(4-hlorofenil)metil]-2-(heksahidro-1-metil-1H-azepin-4-il)-1(2H)ftalazinon [INN: AZELASTINE], (plus/minus)-[2-[4-(p-hloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]etoksi]-sirćetna kiselina [INN: CETIRIZINE], 8-hloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidiliden)-5H-benzo[5,6]ciklohepta-[1,2-b]piridin [INN: DESLORATADINE], (plus/minus)-p-[1-hidroksi-4-[4-(hidroksidifenilmetil)piperidino]-butil]-alfa-metilhidratropinska kiselina [INN: FEXOFENADINE], etil 4-(8-hloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-piperidinkarboksilat [INN: LORATADINE], 2-[N-[1-(4-fluorobenzil)-1 H-benzimidazol-2-il]-4-piperidinil]-N-metil-amino]pirimidin-4(3H)-on [INN: MIZOLASTINE] i 1-(p-tert-butilfenil)-4-[4'-(alfa-hidroksidifenilmetil)-1'-piperidil]-butanol [INN: TERFENADINE]i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
U petom aspektu - koji takođe proizilazi iz prvog aspekta - data je farmaceutska kombinacija koja se sastoji od smeše prve aktivne supstance, koja je odabrana od sledećih jedinjenja: (cis)-4-(2,3-Dihidro-2,2-dimetil-7-metoksibenzofuran-4-il)-2-(tetrahidrotiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (cis)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1,1 -dioksoheksahidro-1 l6-tiopiran-4-il)-4a, 5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(cis)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-okso-heksahidro-1l<4->tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (cis)-4-(3-Hloro-4-metoksifenil)-2-(tetrahidrotiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(cis)-4-(3-Hloro-4-metoksifem^ on,
(cis)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-(1,1 -dioksoheksahidro-1 l6-tiopiran-4-il)-4a, 5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (cis)-4-(2,3-Dihidro-2,2-dimetil-7-metoksibenzofuran-4-il)-2-(1,1-dioksoheksahidro-1 l6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aR,8aS)-(cis)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1,1-dioksoheksahidro-1 l6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-(cis)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1,1-dioksoheksahidro-1 l6-tiopiran-4-ii)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(cis)-4-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-(1,1-dioksoheksahidro-1 l6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-[1-(toluen-4-sulfonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-2-(1-Acetil-piperidin-4-il)-4-(3,4-dietoksifenil)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, 5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksi-fenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-il}-5-okso-pentanska kiselina,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-[1-(1-piridin-4-il-metanoil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-tecijarni butilamid karboksilne kiseline,
4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-fenilamid karboksilne kiseline,
(cis)-4-[4-(7-Metoksi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-4-il)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1- tecijarni butilamid karboksilne kiseline,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(5-dimetilamino-naftalene-1-sulfonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(4-nitro-fenil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-piridin-4-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-tfalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(morfolin-4-karbonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-2-{1-[2-(4-Amino-3,5-dihloro-fenil)-2-okso-etil]-piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoksi-fenil)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -on,
4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-naftalen-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il-piperidin-4-il)-4a,5,8 ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrah (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(2-okso-2H-hromen-7-ilm^ 2H-ftaiazin-1-on,
4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-izopropil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8^
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(2-morfolin-4-il-2-okso-etil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,^ ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-fenetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin (4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenij)-2-[1-(morfoline-4-karbonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrah 1- on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-piridin-3-ilmetil-piper^
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksi-fenil)-2-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrah on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-[1-(2-morfolin-4-il-etanoil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-DietoksiTenil)-2-(1-{2-[4-(2-dimetilamino-etil)-piperazin-1-il]-etanoil}-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
2- {4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-1-okso-4a,5,8,8a^^ izopropil-acetamid,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(4-1,2,3-tiadiazol-4-il-benzil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2 ftalazin-1-on,
1- (1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-pip^ metanoil)-4-etil-piperazin-2,3-dion,
4-(2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksi-fenil)-1-okso-4a,5,8,8a^ etanoilamino)-etil estar benzoeve kiseline,
2- {4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-i^ acetamid i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati, i druga aktivna supstanca koja je odabrana iz grupe koju čine (E)-6-[(E)-3-(1-pirolidinil)-1-p-tolilpropenil]-2-piridinakrilna kiselina [INN: ACRIVASTINE], 6,11-Dihidro-11-(1-metil-4-piperidiliden)-5H-benzo[5,6]ciklohepta-[1,2-b]piridin [INN: AZATADINE], 4-[(4-hlorofenil)metil]-2-(heksahidro-1-metil-1H-azepin-4-il)-1(2H)ftalazinon [INN: AZELASTINE], (+)-(S)-4-[4-[1-(4-hlorofenil)-1-(2-piridil)metoksi]piperidin-1-il]-butanska kiselina [INN: BEPOTASTINE], (plus/minus)-[2-[4-(p-hloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]etoksi]-sirćetna kiselina [INN: CETIRIZINE], (+)-2-{2-[(p-Hlor-alfa-metil-alfa fenilbenzil)oksi]etil}-1-metilpirolidin [INN: CLEMASTINE], 8-hloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidiliden)-5H-benzo[5,6]ciklohepta-[1,2-b]piridin [INN: DESLORATADINE], [3-(4-Hlorofenil)-3-piridin-2-il-propill-dimetilamin [INN: DEXCHLORPHENIRAMINE], 4,-tert-butil-4-[4-(difenilmetoksi)piperidino] butirofenon [INN: EBASTINE], [2-[4-[bis(p-fluorofenil)metil]-1-piperazinil]etoksi]sirćetna kiselina
[INN: EFLETIRIZINE], 1-(2-etoksietil)-2-(heksahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)-benzimidazol [INN: EMEDASTINE], 3-amino-9,13b-dihidro-1H-dibenz[c,f]imidazo[1,5-a]azepin [INN: EPINASTINE], (plus/minus)-p-[1-hidroksi-4-[4-(hidroksidifenilmetil)piperidino]-butil]-alfa-m kiselina [INN: FEXOFENADINE], 3-[4-(8-fluoro-5,11-dihidrobenz[b]oksepino[4,3-b]piridin-11-iliden)-piperidin-1-il]propionska kiselina [Istraživačka šifra: HSR-609], (-)-(3S,4R)-1-[cis-4-ciano-4-(p-fluorofenil)cikloheksil]-3-metil-4-fenilizonipekotinska kiselina [INN: LEVOCABASTINE], [2-[4-[(R)-p-hloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]etoksi]-sirćetna kiselina [INN: LEVOCETIRIZINE], etil 4-(8-hloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-piperidinkarboksilat [INN: LORATADINE], 2-[N-[1-(4-fluorobenzil)-1H-benzimidazol-2-il]-4-piperidinil]-N-metil-amino]pirimidin-4(3H)-on [INN: MIZOLASTINE], 1-(4-fluorobenzil)-2-(piperidin-4-ilamino)-1H-benzimidazol [INN: NORASTEMIZOLE], 3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-iliden)-N-metil-1-propanamin [INN: NORTRIPTYLINE], 9-metil-3-(1H-tetrazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on [INN: PEMIROLAST], 8-hloro-11-[1-(5-metilpiridin-3-ilmetil)piperidin-4-iliden]-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin [INN: RUPATADINE], 1-[2-[(p-hloro-alfa-metil-alfa-fenilbenzil)oksi]etil]heksahidro-1 H-azepin [INN: SETASTINE], S-(7-karboksi-4-heksil-9-oksoksanten-2-il)-S-metilsulfoksimin [INN: SUDEXANOX], 1 -(p-tert-butilfenil)-4-[4'-(alfa-hidroksidifenilmetil)-1 '-piperidil]-butanol [INN: TERFENADINE], N-benzil-N,N'-dimetil-N-(2-piridil)-etilendiamin [INN: TRIPELENAMINE], i 1-(4-fluorobenzil)-2-(piperidin-4-ilamino)-1H-benzimidazol [INN: TECASTEMIZOLEJi njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
U šestom aspektu - koji takođe proizilazi iz prvog aspekta- data je farmaceutska kombinacija koja se sastoji od smeše prve aktivne supstance, koja je odabrana od sledećih jedinjenja: (cis)-4-(2,3-Dihidro-2,2-dimetil-7-metoksibenzofuran-4-il)-2-(tetrahidrotiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (cis)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1,1-dioksoheksahidro-1 l6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(cis)-4-(3l4-Dimetoksifenil)-2-(1-okso-heksahidro-1l<4->tiopiran-4-il)-4a,5)8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (cis)-4-(3-Hloro-4-metoksifenil)-2-(tetrahidrotiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (cis)-4-(3-Hloro-4-metoksifenil)-2-(1-okso-heksahidro-1l<4->tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(cis)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-(1,1-dioksoheksahidro-1 l6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (cis)-4-(2,3-Dihidro-2,2-dimetil-7-metoksibenzofuran-4-il)-2-(1,1-dioksoheksahidro-1 l6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aR,8aS)-(cis)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1,1 -dioksoheksahidro-1 l6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-(cis)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1,1-dioksoheksahid^ ftalazin-1-on,
(cis)-4-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-(1,1 -dioksoheksahidro-1 l6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-[1-(toluen-4-sulfonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ft^ on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-tfalazin-1-on, (4aS,8aR)-2-(1-Acetil-piperidin-4-il)-4-(3,4-dietoksifenil)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-tfalazin-1-on, 5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksi-fenil)-1-okso-4a^ pentanska kiselina,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-[1-(1-piridin-4-il-metanoil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidine-1 -tercijarni butilamid karboksilne kiseline,
4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidine-1-fenilamid karboksilne kiseline,
(cis)-4-[4-(7-Metoksi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-4-il)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-tercijarni butilamid karboksilne kiseline,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(5-dimetilamino-naftalen-1-sulfonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(4-nitro-fenil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-tfalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-piridin-4-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(morfolin-4-karbonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazir^1-on,
(4aS,8aR)-2-{1-[2-(4-Amino-3,5-dihloro-fenil)-2-okso-etil]-piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoksi-fenil)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-naftalen-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(2-okso-2H-hromen-7-ilmetil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-izopropil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(2-morfolin-4-il-2-okso-etil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8 ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-fenetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahid (4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-[1-(morfolin-4-karbonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrah on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalaz^
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksi-fenil)-2-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-nalaz^ on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-[1-(2-morfolin-4-il-etanoil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-(1-{2-[4-(2-dimetilamino-etil)-piperazin-1-il]-etanoil}-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tete^ izopropil-acetamid,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(4-1,2,3-tiadiazol-4-il-benzil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H ftalazin-1-on,
1- (1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperi metanoil)-4-etil-piperazin-2,3-dion,
4-(2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksi-fenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-il^^etanoilamino)-etil estar benzoeve kiseline,
2- {4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-1-okso^ acetamid i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati, i druga aktivna supstanca koji je odabrana iz grupe koju čine: 4-[(4-hlorofenil)metil]-2-(heksahidro-1-metil-1H-azepin-4-il)-1(2H)ftalazinon [INN: AZELASTINE], (plus/minus)-[2-[4-(p-hloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]etoksi]-sirćetna kiselina [INN: CETIRIZINE], 8-hloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidiliden)-5H-benzo[5,6]ciklohepta-[1,2-b]piridin [INN: DESLORATADINE], (plus/minus)-p-[1-hidroksi-4-[4-(hidroksidifenilmetil)piperidino]-butil]-alfa-metilhidratropinska kiselina [INN: FEXOFENADINE], etil 4-(8-hloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-piperidinkarboksilat [INN: LORATADINE], 2-[N-[1-(4-fluorobenzil)-1 H-benzimidazol-2-il]-4-piperidinil]-N-metil-amino]pirimidin-4(3H)-on [INN: MIZOLASTINE] i 1-(p-tert-butilfenil)-4-[4'-(alfa-hidroksidifenilmetil)-1'-piperidil]-butanol [INN: TERFENADINE] i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
U sedmom aspektu ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutski proizvod koji se sastoji, od kombinacije preparata prve aktivne supstance koja može biti inhibitor PDE4, inhibitor PDE3/4 i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati, i preparata druge sktivne supstance koja je odabrana iz grupe antagonista histaminskih receptora i njihovih farmaceutski prihvatljivih derivata za istovremenu, uzastopnu ili odvojenu primenu u terapiji.
U osmom aspektu - koji proizilazi iz sedmog aspekta - pronalazak obezbeđuje farmaceutski proizvod koji se sastoji od kombinacije preparata prve aktivne supstance odabrane od sledećih jedinjenja: 3-Ciklopropil-metoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloropirid-4-il)-benzamid [INN: ROFLUMI- LAST], (-)-cis-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-6-(4-diizopropilaminokarbonilfenil)-benzo-[c][1,6]- naftiridin [INN: PUMAFENTRINE], 3,5-dihloro-4-[8-metoksi-2-(trifluorometil)kvinolin-5-ilkarboksamido]- piridin-1-oksid [Istraživačka šifra: SCH-351591], 3-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksibenzil]-6- (etilamino) 8-izopropil-3H-purin [Istraživačka šifra: V-11294A], N-[9-metil-4-okso-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro- pirolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepin-3(R)-il]piridin-4-karboksamid [Istraživačka šifra: CI-1018], 4-(3,4-dimetoksifenil)-tiazol-2-karboksamid oksim [Istraživačka šifra: ORG-20241], 3,7-dihidro-3-(4-hlorofenil)-1-propil-1H-purin-2,6-dion [INN AROFILLINE], 3-[3-(Ciklopentiloksi)-4-metoksibenzilamino]-1H-pirazol-4-metanol, N-(3,5-dihloro-4-piridinil)-2-[1-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 H-indol-3-il]-2-oksoacetamid [Istraživačka šifra: AWD-12-281], N-(3,5-dihloropiridin-4-il)-2-[5-fluoro-1 -(4-fluorobenzil)-1 H-indol-3-il]-2-oksoacetamid [Istraži-vačka-šifra: AVVD-12-343], 8-Amino-1,3-bis(ciklopropilmetil)ksantin [INN:CIPAMFYLLINE], Tetrahidro-5-[4-metoksi-3-[(1 S,2S,4R)-2-norborniloksi]fenil]-2(1 H)-pirimidon [INN: ATIZORAM], R-[3-(Ciklopentiloksi)-4-metoksi- fenil]-1,3-dihidro-1,3-diokso-2H-izoindol-2-propanamid [Istraživačka-šifra: CDC-801], 2-(2,4-dihlorofenilkarbonil)-3-ureidobenzo-furan-6-il estar metansulfonske kiseline[INN: LIRIMILAST], (Z)-5-(3,5-di-tert-butil-4-hidroksibenziliden)-2-imidazotiazolidin-4-on [INN: DARBUFE- LONE], cis-[4-Ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina [INN: CILO- MILAST], supstance sa istra-živačkim šiframa CDC-998, SH-636, D-4396, IC-485, CC-1088, KVV-4490 i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati, i preparat druge aktivne supstance koji je odabran iz grupe koju čine (E)-6-[(E)-3-(1-pirolidinil)-1-p-tolilpropenil]-2-piridinakrilna kiselina[INN: ACRIVASTINE], 6,11-Dihidro-11-(1-metil-4-piperi- diliden)-5H-benzo[5,6]ciklohepta-[1,2-b]piridin [INN: AZATADINE], 4-[(4-hlorofenil)- metil]-2-(heksa- hidro-1-metil-1H-azepin-4-il)-1(2H)ftalazinon [INN: AZE LASTI NE], (+)-(S)-4-[4-[1-(4-hlorofenil)-1-(2-piridil)- metoksijpipe-ridin-1-il]-butanska kiselina [INN: BEPOTASTINE], (plus/minus)-[2-[4-(p-hloro-alfa-fenil- benzil)-1-pipera-zinil]etoksi]-sirćetna kiselina [INN: CETIRIZINE], (+)-2-{2-[(p-hlor-alfa-metil-alfa fenil- benzil)oksi] etil}-1-metilpirolidin [INN: CLEMASTINE], 8-hloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidiliden)-5H-benzo[5,6]ciklohepta-[1,2-b]piridin [INN: DESLORATADINE], [3-(4-Hlorofenil)-3-piridin-2-il-propil]-dimetilamin [INN: DEXCHLORPHENIRAMINE], 4'-tert-butil-4-[4-(difenilmetoksi) piperidinoj-butirofenon [INN: EBAŠTINE], [2-[4-[bis(p-fluorofenil)metil]-1-piperazinil]etoksi]sirćetna kiselina [INN: EFLETIRIZINE], 1-(2-etoksi-etil)-2-(heksa-hidro-4-metil-1 H-1,4-diazepin-1 -il)-benzimidazol [INN: EMEDASTINE], 3-amino-9,13b-dihidro-1 H-dibenz-[c,f]imidazo[1,5-a]azepin [INN: EPINASTINE], (plus/minus)-p-[1-hidroksi -4-[4-(hidroksidifenilmetil)pipe-ridino]-butil]-alfa-metilhidratropinska kiselina [INN: FEXOFENADINE], 3-[4-(8-fluoro-5,11-dihidrobenz[b]-oksepino[4,3-b]piridin-11-iliden)-piperidin-1-il] propionska kiselina [Istraživačka šifra: HSR-609],
(-)-(3S,4R)-1-[cis-4-ciano-4-(p-fluorofenil)cikloheksil]-3-metil-4-fenilizonipekotinska kiselina [INN: LEVOCA- BAŠTINE], [2-[4-[(R)-p-hloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]etoksi]-sirćetna kiselina [INN: LEVOCETI- RIZINE], etil 4-(8-hloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-11-ilidene)-1--
piperidinkarboksilat [INN: LORATADINE], 2-[N-[1-(4-fluorobenzil)-1H- benzimidazol-2-il]-4-piperidinil]-N-metil-amino]pirimidin-4(3H)-on [INN: MIZOLASTINE], 1-(4-fluorobenzil)-2-(piperidin-4-ilamino)-1 H-
benzimidazol [INN: NORASTEMIZOLE], 3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]- ciklohepten-5-iliden)-N-metil-1-propanamin [INN: NORTRIPTILINE], 9-metil-3-(1H-tetrazol-5-il)-4H-pirido- [1,2-a]pirimidin-4-on [INN: PEMIROLAST], 8-hloro-11-[1-(5-metilpiridin-3-ilmetil)piperidin-4-iliden]-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin [INN: RUPATADINE], 1-[2-[(p-hloro-alfa-metil-alfa-fenilben-zil)oksi]etil]heksahidro-1 H-azepin [INN: SETASTINE], S-(7-karboksi-4-heksil-9-oksoksanten-2-il)-S-metil-sulfoksimin [INN: SUDEXANOX], 1 -(p-tert-butilfenil)-4-[4'-(alfa-hidroksidifenilmetil)-1 '-piperidil]-butanol [INN: TERFENADINE], N-benzil-N,N'-dimetil-N-(2-piridil)-etilendiamin [INN: TRIPELENAMINE], 1-(4-fluorobenzil)-2-(piperidin-4-ilarnino)-1H-benzirnidazol [INN: TECASTEMIZOLE] i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati za istovremenu, uzastopnu ili odvojenu primenu u terapiji.
U devetom aspektu - koji takođe proizilazi iz sedmog aspekta- pronalazak obezbeđuje farmaceutski proizvod koji sadrži, u kombinaciji, preparat prve aktivne supstance odabrane od supstanci: 3-Ciklo-propilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloropirid-4-il)-benzamid [INN: ROFLU- MILAST], (-)-cis-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-6-(4-diizopropilaminokarbonilfenil)-benzo-[c][1,6]-naftiridin [INN: PUMAFENTRINE], 3,5-dihloro-4-[8-metoksi-2-(trifluoro- metil)kvinolin-5-ilkarboksamido]-piridin-1-oksid [Istraživačka šifra: SCH-351591], 3-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksibenzil]-6-(etilamino)-8-izopropii-3H-purin [Istraživačka-šifra: V-11294A], N-[9-metil-4-okso-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro- pirolo[3,2,1-jk][1,4]benzo-diazepin-3(R)-il]piridin-4-karboksamid [Istraživačka-šifra: CI-1018], 4-(3,4-dimetoksifenil)-tiazol-2-karboksamid oksim [Istraživačka šifra: ORG-20241], 3,7-dihidro-3-(4-hlorofenil)-1-propil-1H-purin-2,6-dion [INN AROFYLLINE], 3-[3-(Ciklopentiloksi)-4-metoksibenzilamino]-1 H-pirazol-4-metanol, N-(3,5-dihloro-4-piridinil)-2-[1 -(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 H-indol-3-il]-2-oksoacetamid [Istraživačka šifra: AVVD-12-281], N-(3,5-dihloropiridin-4-il)-2-[5-fluoro-1-(4-fluorobenzil)-1H-indol-3-il]-2-oksoacetamid [Istraži- vačka-šifra: AVVD-12-343], 8-Amino-1,3-bis(ciklopropilmetil)ksantin [INN:CIPAMFYLLINE], Tetrahidro-5-[4-metoksi-3-[(1S,2S,4R)-2-norborniloksi]fenil]-2(1H)-pirimidon [INN: ATIZORAM], U-[3-(Ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]-1,3-dihidro-1,3-diokso-2H-izoindol-2-propanamid [Istraživačka-šifra: CDC-801], 2-(2,4-dihlorofenilkarbonil)-3-ureidobenzo-furan-6-il estar metansulfonske kiseline [INN: LIRIMILAST], (Z)-5-(3,5-di-tert-butil-4-hidroksibenziliden)-2-imidazotiazolidin-4-on [INN: DARBUFELONE], cis-[4-Ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina [INN: CILOMILAST], supstance sa istraživačkim šiframa CDC-998, SH-636, D-4396, IC-485, CC-1088 i njihovi farmaceutski prihvatljivi deri- vati, i preparat druge aktivne supstance odabrane od sledećih jedinjenja: (E)-6-[(E)-3-(1-pirolidinil)-1-p-tolilpropenil]-2-piridinakrilna kiselina [INN: ACRIVASTINE], 6,11-Dihidro-11-(1-metil-4-piperidiliden)-5H-benzo[5,6]ciklohepta-[1,2-b]piridin [INN: AZATADINE], 4-[(4-hlorofenil)metil]-2-(heksahidro-1-metil-1H-azepin-4-il)-1(2H)ftalazinon [INN: AZELASTINE], (+)-(S)-4-[4-[1-(4-hlorofenil)-1-(2-piridil)metoksi]- piperidin-1-il]-butanska kiselina [INN: BEPOTASTINE], (plus/minus)-[2-[4-(p-hloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]etoksi]-sirćetna kiselina [INN: CETIRIZINE], (+)-2-{2-[(p-Hlor-alfa-metil-alfa fenilbenzil)-
oksi]etil}-1-metilpirolidin [INN: CLEMASTINE], 8-hloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidiliden)-5H-benzo-[5,6]ciklohepta-[1,2-b]piridine [INN: DESLORATADINE], [3-(4-Hlorofenil)-3-piridin-2-il-propil]-dimetilamin
[INN: DEXCHLORPHENIRAMINE], 4,-tert-butil-4-[4-(difenilmetoksi)piperidino]butirofenon [INN: EBASTINE], [2-[4-[bis(p-fluorofenil)metil]-1-piperazinil]etoksi]sirćetna kiselina [INN: EFLETIRIZINE], 1 -(2-etoksietil)-2-(heksahidro-4-metil-1 H-1,4-diazepin-1 -il)-benzimidazol [INN: EMEDASTINE], 3-amino-9,13b-dihidro-1H-dibenz[c,f]imidazo[1,5-a]azepin [INN: EPINASTINE], (plus/minus)-p-[1-hidroksi-4-[4-(hidroksidifenilmetil)piperidino]-butil]-alfa-metilhidratropinska kiselina [INN: FEXOFENADINE], 3-[4-(8-fluoro-5,11-dihidrobenz[b]oksepino[4,3-b]piridin-11-ilidene)-piperidin-1-il]propionska kiselina [Istraživačka šifra: HSR-609], (-)-(3S,4R)-1-[cis-4-ciano-4-(p-fluorofenil)cikloheksil]-3-metil-4-fenilizonipekotinska kiselina [INN: LEVOCABASTINE], [2-[4-[(R)-p-hloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]etoksi]-sirćetna kiselina [INN: LEVOCETIRIZINE], etil 4-(8-hloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-piperidinkarboksilat [INN: LORATADINE], 2-[N-[1-(4-fluorobenzil)-1 H-benzimidazol-2-il]-4-piperidinil]-N-metil-amino]pirimidin-4(3H)-on [INN: MIZOLASTINE], 1-(4-fluorobenzil)-2-(piperidin-4-ilamino)-1H-benzimidazol [INN: NORASTEMIZOLE], 3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-iliden)-N-metil-1-propanamin [INN: NORTRIPTYLINE], 9-metil-3-(1H-tetrazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on [INN: PEMIROLAST], 8-hloro-11-[1-(5-metilpiridin-3-ilmetil)piperidin-4-iliden]-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]-ciklohepta[1,2-b]piridin [INN: RUPATADINE], 1-[2-[(p-hloro-alfa-metil-alfa-fenilbenzil)oksi]etil]heksahidro-1H-azepin [INN: SETASTINE], S-(7-karboksi-4-heksil-9-oksoksanten-2-il)-S-metilsulfoksimin [INN: SUDEXANOX], 1-(p-tert-butilfenil)-4-[4'-(alfa-hidroksidifenilmetil)-1'-piperidil]-butanol [INN: TERFENADINE], N-benzil-N,N'-dimetil-N-(2-piridil)-etilendiamin [INN: TRIPELENAMINE] i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati, za istovremenu, uzastopnu ili odvojenu primenu u terapiji.
U desetom aspektu - koji takođe proizilazi iz sedmog aspekta - pronalazak obezbeđuje farmaceutski proizvod koji se sastoji od kombinacije preparata prve aktivne supstance odabrane od sledećih jedinjenja: 3-Ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloropirid-4-il)-benzamid [INN: ROFLUMILAST], (-)-cis-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a, 10b-heksahidro-6-(4-diizopropilaminokarbonilfenil)-benzo-[c][1,6]naftiridin [INN: PUMAFENTRINE] i njihovi farmaceutski prihvatlivi derivati i preparata druge aktivne supstance koja ja odabrana iz grupe koju čine 4-[(4-hlorofenil)metil]-2-(heksahidro-1-metil-1H-azepin-4-il)-1(2H)ftalazinon [INN: AZELASTINE], (plus/minus)-[2-[4-(p-hloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]etoksi]-sirćetna kiselina [INN: CETIRIZINE], 8-hloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidiliden)-5H-benzo[5,6]ciklohepta-[1,2-b]piridin [INN: DESLORATADINE], (plus/minus)-p-[1-hidroksi-4-[4-(hidroksidifenilmetil)p^kiselina[INN: FEXOFENADINE], etil 4-(8-hloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-piperidinkarboksilat [INN: LORATADINE], 2-[N-[1-(4-fluorobenzil)-1 H-benzimidazol-2-il]-4-piperidinil]-N-metil-amino]pirimidin-4(3H)-on [INN: MIZOLASTINE] i 1-(p-tert-butilfenil)-4-[4'-(alfa-hidroksidifenilmetil)-1'-piperidil]-butanol [INN: TERFENADINE] i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati za istovremenu, uzastopnu ili odvojenu primenu u terapiji
U jedanaestom aspektu - koji takođe proizilazi iz sedmog aspekta- pronalazak obezbeđuje farmaceutski proizvod koji sadrži, u kombinaciji, preparat prve aktivne supstance odabrane od jedinjenja: (cis)-4-(2,3-Dihidro-2,2-dimetil-7-metoksibenzofuran-4-il)-2-(tetrahidrotiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(cis)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1,1-dioksoheksahidro-1lMiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(cis)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-okso-heksahidro-1lMiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (cis)-4-(3-Hloro-4-metoksifenil)-2-(tetrahidrotiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (cis)-4-(3-Hloro-4-metoksifenil)-2-(1-okso-heksahidro-1l4-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazi on,
(cis)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-(1,1 -dioksoheksahidro-1 l6-tiopiran-4-il)-4a, 5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -on, (cis)-4-(2,3-Dihidro-2,2-dimetil-7-metoksibenzofuran-4-il)-2-(1,1-dioksoheksahidro-1 l6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aR,8aS)-(cis)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1,1-dioksoheksahidro-1l<6->tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-(cis)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1,1-dioksoheksahidro-1 l6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(cis)-4-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-(1,1-dioksoheksahidro-1 l6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-[1-(toluen-4-sulfonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-2-(1-Acetil-piperidin-4-il)-4-(3,4-dietoksifenil)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, 5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksi-fenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-il}-5-okso-pentanska kiselina,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-[1-(1-piridin-4-il-metanoil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-tercijarni butilamid karboksilne kiseline,
4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidine-1-fenilamid karboksilne kiseline,
(cis)-4-[4-(7-Metoksi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-4-il)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-tercijarni butilamid karboksilne kiseline,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(5-dimetiiamino-naftalen-1-sulfonil)-piperidin^ tetrahidro-2H-ftalazin-1 -on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(4-nitro-fenil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1^
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-piri^
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(morf 1- on,
(4aS,8aR)-2-{1-[2-(4-Amino-3,5-dihloro-fenil)-2-okso-etil]-piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoksi-fenil)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-naftalen-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-pirimid^
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(2-okso-2H-hromen-7-ilmetil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-izopropil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(2-morfolin-4-il-2-okso-etil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-fenetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-tfalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-[1-(mofrolin-4-karbonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-D!metoksifenil)-2-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksi-fenil)-2-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1^on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-[1-(2-morfolin-4-il-etanoil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-(1-{2-[4-(2-dimetilamino-etil)-piperazin-1-il]-etanoil}-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
2- {4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-il}-2H-izopropil-acetamid,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(4-1,2,3-tiadiazol-4-il-benzil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
1-(1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-il}-metanoil)-4-etil-piperazin-2,3-dion,
4-(2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksi-fe^ etanoilamino)- etil estar benzoeve kiseline,
2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-1-okso acetamid i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati, i preparat druge aktivne suostance koji je odabran od sledećih jedinjenja: (E)-6-[(E)-3-(1-pirolidinil)-1-p-tolilpropenil]-2-piridinakrilna kiselina [INN: ACRIVASTINE], 6,11-Dihidro-11-(1-metil-4-piperidiliden)-5H-benzo[5,6]ciklohepta-[1,2-b]piridin [INN: AZATADINE], 4-[(4-hlorofenil)metil]-2-(heksahidro-1-metil-1H-azepin-4-il)-1(2H)ftalazinon [INN: AZELASTINE], (+)-(S)-4-[4-[1-(4-hlorofenil)-1-(2-piridil)metoksi]piperidin-1-il]-butanska kiselina [INN: BEPOTASTINE], (plus/minus)-[2-[4-(p-hloro-alfa-fenilbenzil)-1 -piperazinil]etoksi]-sirćetna kiselina [INN: CETIRIZINE], (+)-2-{2-[(p-Hlor-alfa-metil-alfa fenilbenzil)oksi]etil}-1-metilpirolidin [INN: CLEMASTINE], 8-hloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidiliden)-5H-benzo[5,6]ciklohepta-[1,2-b]piridin [INN: DESLORATADINE], [3-(4-Hlorofenil)-3-piridin-2-il-propil]-dimetilamin [INN: DEXCHLORPHENIRAMINE], 4'-tert-butil-4-[4-(difenilmetoksi)piperidino]butirofenon [INN: EBASTINE], [2-[4-[bis(p-fluorofenil)metil]-1-piperazinil]-etoksi]sirćetna kiselina [INN: EFLETIRIZINE], 1-(2-etoksietil)-2-(heksahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)-benzimidazol [INN: EMEDASTINE], 3-amino-9,13b-dihidro-1H-dibenz[c,f]imidazo[1,5-a]azepin [INN: EPINASTINE], (plus/minus)-p-[1-hidroksi-4-[4-(hidroksidifenilmetil)piperidino]-butil]-alfa-metilhidratropinska kiselina [INN: FEXOFENADINE], 3-[4-(8-fluoro-5,11-dihidrobenz[b]oksepino[4,3-b]piridin-11-iliden)-piperidin-1-il]propionska kiselina [Istraživačka šifra: HSR-609], (-)-(3S,4R)-1-[cis-4-ciano-4-(p-fluorofenil)cikloheksil]-3-metil-4-fenilizonipekotinska kiselina [INN: LEVOCABASTINE], [2-[4-[(R)-p-hloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]etoksi]-sirćetna kiselina [INN: LEVOCETIRIZINE], etil 4-(8-hloro-5,6-dihidro-11 H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-11 -ilidene)-1 -piperidinkarboksilat [INN: LORATADINE], 2-[N-[1-(4-fluorobenzil)-1H-benzimidazol-2-il]-4-piperidinil]-N-metil-amino]pirimidin-4(3H)-on [INN: MIZOLASTINE], 1-(4-fluorobenzil)-2-(piperidin-4-ilamino)-1 H-benzimidazol [INN: NORASTEMIZOLE], 3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-iliden)-N-metil-1-propanamin [INN: NORTRIPTILINE], 9-metil-3-(1H-tetrazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on [INN: PEMIROLAST], 8-hloro-11-[1-(5-metilpiridin-3-ilmetil)piperidin-4-iliden]-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin [INN: RUPATADINE], 1-[2-[(p-hloro-alfa-metil-alfa-fenilbenzil)oksi]etil]heksahidro-1 H-azepin [INN: SETASTINE], S-(7-karboksi-4-heksil-9-oksoksanten-2-il)-S-metilsulfoksimin [INN: SUDEXANOX], 1-(p-tert-butilfenil)-4-[4'-(alfa-hidroksidifenilmetil)-1 '-piperidil]-butanol [INN: TERFENADINE], N-benzil-N,N'-dimetil-N-(2-piridil)-etilendiamin [INN: TRIPELENAMINE], i 1-(4-fluorobenzil)-2-(piperidin-4-ilamino)-1H-benzimidazol [INN: TECASTEMIZOLE] i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati za istovremenu, uzastopnu ili odvojenu primenu u terapiji.
U dvanaestom aspektu, koji takođe proizilazi iz sedmog aspekta - pronalazak obezbeđuje farmaceutski proizvod koji se sastoji, u kombinaciji, od preparata prve aktivne supstance koja je odabrana od sledećih jedinjenja: (cis)-4-(2,3-Dihidro-2,2-dimetil-7-metoksibenzofuran-4-il)-2-(tetrahidrotiopiran-4-ii)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(cis)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1,1 -dioksoheksahidro-1 f-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(cis)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-okso-heksahidro-1l<4->tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (cis)-4-(3-Hloro-4-metoksifenil)-2-(tetrahidrotiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (cis)-4-(3-Hloro-4-metoksifenil)-2-(1-okso-heksahidro-1l<4->tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1^on,
(cis)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-(1,1-dioksoheksahidro-1 ls-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-tfalazin-1-on, (cis)-4-(2,3-Dihidro-2,2-dimetil-7-metoksibenzofuran-4-il)-2-(1,1 -dioksoheksahidro-1 l6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aR,8aS)-(cis)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1,1-dioksoheksahidro-1 l6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-(cis)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1,1 -dioksoheksahidro-1 l6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(cis)-4-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-(1,1 -dioksoheksahidro-1 l6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-[1-(toluen-4-sulfonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-2-(1-Acetil-piperidin-4-il)-4-(3,4-dietoksifenil)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, 5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksi-fenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-il}-5-okso-pentanska kiselina,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-[1-(1-piridin-4-il-metanoil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-tercijarni butilamid karboksilne kiseline,
4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-fenilamid karboksilne kiseline,
(cis)-4-[4-(7-Metoksi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-4-il)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-tfalazin-2-il]-piperidin-1-tercijarni butilamid karboksilne kiseline,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(5-dimetilamino-nattalen-1-sulfonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(4-nitro-fenil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-piridin-4-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(morfolin-4-karbonil)-piperidin-4-il]-4a 1- on,
(4aS,8aR)-2-{1-[2-(4-Amino-3,5-dihloro-fenil)-2-okso-etil]-piperidin-4-il}-4-(3,4-dim tetrahidro-2H-ftalazin-1 -on,
4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahid naftalen-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(2-okso-2H-hromen-7-ilmetil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-izopropil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(2-morfolin-4-il-2-okso-etil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-fenetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-[1-(mofrolin-4-karbonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-tfalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksi-fenil)-2-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalaz^ on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-[1-(2-morfolin-4-il-etanoil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-(1-{2-[4-(2-dimetilamino-etil)-piperazin-1-il]-etanoil}-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
2- {4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dirnetoksifenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-il}-2H-izopropil-acetamid,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(4-1,2,3-tiadiazol-4-il-benzil)-piperidin-4-ii]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
1- (1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-il}-metanoil)-4-etil-piperazin-2,3-dion,
4-(2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksi-fenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-il}-etanoilamino)-etil estar benzoeve kiseline,
2- {4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-il}-2H-acetamid i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati, kao i preparat druge aktivne supstance koji je odabran od sledećih jedinjenja: 4-[(4-hlorofenil)metil]-2-(heksahidro-1-metil-1H-azepin-4-il)-1(2H)ftalazinon [INN: AZELASTINE], (plus/minus)-[2-[4-(p-hloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]etoksi]-sirćetna kiselina [INN: CETIRIZINE], 8-hloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidiliden)-5H-benzo[5,6]ciklohepta-[1,2-b]piridine
[INN: DESLORATADINE], (plus/minus)-p-[1-hidroksi-4-[4-(hidroksi- difenilmetil)piperidino]-butil]-alfa-metilhidratropinska kiselina [INN: FEXOFENADINE], etil 4-(8-hloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-11-ilidene)-1-piperidinkarboksilat [INN: LORATADINE], 2-[N-[1-(4-fluorobenzil)-1 H-benzimidazol-2-il]-4-piperidinil]-N-metil-amino]pirimidin-4(3H)-on [INN: MIZOLASTINE] i 1- (p-tert-butilfenil)-4-[4'-(alfa-hidroksidifenilmetil)-1'-piperidil]-butanol [INN: TERFENADINE] i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati za istovremenu, uzastopnu ili pojedinačnu primenu u terapiji.
U trinaestom aspektu, pronalazak obezbeđuje kit koji sadrži sledeće komponente: preparat prve aktivne supstance koja može biti: inhibitor PDE4, inhibitor PDE3/4 i njihovi faramceutski prihvatljivi derivati, preparat druge supstance koja spada u grupu antagonista histaminskuh receptora i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati, i uputstva za istovremenu, uzastopnu ili odvojenu primenu ovih preparata kod pacijenta kome je to potrebno.
U četrnaestom aspektu - koji proizilazi iz trinaestog aspekta - pronalazak obezbeđuje kit koji sadrži: preparat prve aktivne supsance koja je odabrana od sledećih jedinjenja: 3-Ciklopropilmetoksi-4-difluoro-metoksi-N-(3,5-dihloropirid-4-il)-benzamid [INN: ROFLUMILAST], (-)-cis-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a, 10b-heksahidro-6-(4-diizopropilaminokarbonilfenil)-benzo-[c][1,6]naftiridin [INN: PUMAFENTRINE], 3,5-dihloro-4-[8-metoksi-2-(trifluorometil)/cw'no//n-5-ilkarboks-amido]piridin-1-oksid [Istraži-vačka šifra: SCH-351591], 3-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksibenzil]-6-(etilamino)-8-izopropil-3H-purin [Istra-živačka-šifra: V-11294A], N-[9-metil-4-okso-1 -fenil-3,4,6,7-tetrahidropirolo[3,2,1 -jk][1,4]benzo-diazepin-3(R)-il]piridin-4-karboksamide [Istraživačka-šifra: CI-1018], 4-(3,4-dimetoksifenil)tiazol-2-karboksamid oksim [Istraživačka šifra: ORG-20241], 3,7-dihidro-3-(4-hlorofenil)-1-propil-1H-purin-2,6-dion [INN AROFYLLINE], 3-[3-(Ciklopentiloksi)-4-metoksibenzilamino]-1H-pirazol-4-metanol, N-(3,5-dihloro-4-piridinil)-2- [1-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 H-indol-3-il]-2-oksoacetamid [Istraživačka-šifra: AVVD-12-281], N-(3,5-dihlo- ropiridin-4-il)-2-[5-fluoro-1-(4-fluorobenzil)-1H-indol-3-il]-2-oksoacetamid [Istraživačka-šifra: AWD-12-343], 8-Amino-1,3-bis(ciklopropilmetil)ksantin [INN:CIPAMFYLLINE], Tetrahidro-5-[4-metoksi-3-[(1S,2S,4R)-2-norborniloksi]fenil]-2(1H)-pirimidon [INN: ATIZORAM], li-[3-(Ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]-1,3-dihidro-1,3-diokso-2H-izoindol-2-propanamid [Istraživačka-šifra: CDC-801], 2-(2,4-dihloro- fenilkarbonil)-3-ureidobenzo-furan-6-il estar metansulfinske kiseline [INN: LIRIMILAST], (Z)-5-(3,5-di-tert-butil-4-hidroksi- benziliden)-2-imidazotiazolidin-4-on [INN: DARBUFELONE], cis-[4-Ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksi-fenil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina [INN: CILOMILAST], supstance sa istraživačkim šiframa CDC-998, SH-636, D-4396, IC-485, CC-1088, KVV-4490 i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati, i preparat druge aktivne supstance koja je odabrana od sledećih supstanci: (E)-6-[(E)-3- (1-pirolidinil)-1-p-tolil- propenil]-2-piridinakrilna kiselina [INN: ACRIVASTINE], 6,11-Dihidro-11-(1-metil-4- piperidiliden)-5H-benzo- [5,6]ciklohepta-[1,2-b]piridin [INN: AZATADINE], 4-[(4-hlorofenil)metil]-2-(heksahidro-1-metil-1H-azepin-4-il)-1(2H)ftalazinon [INN: AZELASTINE], (+)-(S)-4-[4-[1-(4-hlorofenil)-1-(2-piridil)metoksi]piperidin-1-il]-butanska kiselina [INN: BEPOTASTINE], (plus/minus)-[2-[4-(p-hloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]etoksi]-sirćetna kiselina [INN: CETIRIZINE], (+)-2-{2-[(p-Hlor-alfa-metil-alfa fenilbenzil)oksi]etil}-1-metilpirrolidin [INN: CLEMASTINE], 8-hloro-6,11 -dihidro-11 -(4-piperidilidene)-5H-benzo[5,6]ciklohepta-[1,2-b]piridine [INN: DESLORATADINE], [3-(4-Hlorofenil)-3-piridin-2-il-propil]-dimetilamin [INN: DEXCHLORPHENIRAMINE], 4'-tert-butil-4-[4-(difenilmetoksi)piperidino]butirofenon [INN: EBASTINE], [2-[4-[bis(p-fluorofenil)metil]-1-piperazinil]etoksi]sirćetna kiselina [INN: EFLETIRIZINE], 1-(2-etoksietil)-2-(heksahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)-benzimidazol [INN: EMEDASTINE], 3-amino-9,13b-dihidro-1H-dibenz[c,f]imidazo[1,5-a]azepin [INN: EPINASTINE], (plus/minus)-p-[1-hidroksi-4-[4-(hidroksidifenilmetil)piperidino]-butil]-alfa-metilhidratropinska kiselina [INN: FEXOFENADINE], 3-[4-(8-fluoro-5,11-dihidrobenz[b]oksepino[4,3-b]piridin-11-ilidene)-piperidin-1-il]propionska kiselina [Istraživačka šifra: HSR-609], (-)-(3S,4R)-1-[cis-4-ciano-4-(p-fluorofenil)cikloheksil]-3- metil-4-fenilizonipekotinskakiselina[INN: LEVOCABASTINE], [2-[4-[(R)-p-hloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]etoksi]-sirćetna kiselina [INN: LEVOCETIRIZINE], etil 4-(8-hloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-piperidinkarboksilat [INN: LORATADINE], 2-[N-[1-(4-fluorobenziT)-1H-benzimidazol-2-il]-4-piperidinil]-N^ [INN: MIZOLASTINE], 1-(4-fluorobenzil)-2-(piperidin-4-ilamino)-1H-benzimidazol [INN: NORASTEMIZOLE], 3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-iliden)-N-metil-1-propanamin [INN: NORTRIPTYLINE], 9-metil-3-(1H-tetrazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on [INN: PEMIROLAST], 8-hloro-11-[1-(5-metilpiridin-3-ilmetil)piperidin-4-iliden]-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]- ciklohepta[1,2-b]piridin [INN: RUPATADINE], 1-[2-[(p-hloro-alfa-metil-alfa-fenilbenzil)oksi]etil]heksahidro-1 H-azepin [INN: SETASTINE], S-(7-karboksi-4-heksil-9-oksoksanten-2-il)-S-metil' sulfoksimin [INN: SUDEXANOX], 1-(p-tert-butilfenil)-4-[4'-(alfa-hidroksidifenilmetil)-1'-piperidil]-butanol [INN: TERFENA- DINE], N-benzil-N,N'-dimetil-N-(2-piridil)-etilendiamin [INN: TRIPELENAMINE], 1-(4-fluorobenzil)-2-(piperidin-4-iIamino)-1H-benzimidazol [INN: TECASTEMIZOLE] i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati, i uputstva za istovremenu, uzastopnu ili odvojenu primenu kod pacijenta kome je to potrebno.
U petnaestom aspektu - koji je takođe izveden iz trinaestog aspekta - pronalazak obezbeđuje kit koji se sastoji od preparata prve aktivne supstance koji je odabran od sledećih jedinjenja: 3-Ciklopropilmetoksi-4- difluorometoksi-N-(3,5-dihloropirid-4-il)-benzamid [INN: ROFLUMILAST], (-)-cis-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a, 10b-heksahidro-6-(4-diizopropilaminokarbonilfenil)-benzo-[c][1,6]naftiridin [INN: PUMAFENTRINE], 3,5-dihloro-4-[8-metoksi-2-(trifluorometil)kvinolin-5-ilcarboks-amido]piridin-1-oksid [Istraživačka šifra: SCH-351591], 3-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksibenzil]-6-(etilamino)-8-izopropil-3H-purin [Istraživačka-šifra: V-11294A], N-[9-metil-4-okso-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidropirolo[3,2,1-jk][1,4]benzo-diazepin-3(R)-il]piridin-4-karboksamid [Istraživačka-šifra: CI-1018], 4-(3,4-dimetoksifenil)tiazol-2-karboksamid oksim [Istraživačka šifra: ORG-20241], 3,7-dihidro-3-(4-hlorofenil)-1-propil-1H-purin-2,6-dion [INN AROFYLLINE], 3-[3-(Ciklopentiloksi)-4-metoksibenzilamino]-1H-pirazol-4-metanol, N-(3,5-dihloro-4-piridinil)-2-[1-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1H-indol-3-il]-2-oksoacetamid [Istraživačka-šifra: AWD-12-281], N-(3,5-dihloropiridin-4-il)-2-[5-fluoro-1-(4-fluorobenzil)-1H-indol-3-il]-2-oksoacetamid [Istraživačka-šifra: AVVD-12-343], 8-Amino-1,3-bis(ciklopropilmetil)ksantin [INN:CIPAMFYLLINE], Tetrahidro-5-[4-metoksi-3-[(1S,2S,4R)-2-norbornil oksi]fenil]-2(1H)-pirimidon [INN: ATIZORAM],
(J-[3-(Ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]-1,3-dihidro-1,3-diokso-2H-izoindol-2-propanam [Istraživačka-šifra: CDC-801], 2-(2,4-dihlorofenilkarbonil)-3-ureidobenzo-furan-6-il estar metansulfonske kiseline [INN: LIRIMILAST], (Z)-5-(3,5-di-tert-butil-4-hidroksibenziliden)-2-imidazotiazolidin-4-on [INN: DARBUFELONE], cis-[4-Ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)ciklo- heksan-1-karboksilna kiselina [INN: CILOMILAST], jedinjenja sa istraživačkim šiframa CDC-998, SH-636, D-4396, IC-485, CC-1088 i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati, preparat druge aktivne supstance koja je odabrana od sledećih jedinjenja: (E)-6-[(E)-3-(1-pirolidinil)-1-p-tolilpropenil]-2-piridinakrilna kiselina[INN: ACRIVASTINE], 6,11-Dihidro-11-(1-metil-4-piperidiliden)-5H-benzo[5,6]ciklohepta-[1,2-b]piridin [INN: AZATADINE], 4-[(4-hlorofenil)metil]-2-(heksahidro-1-metil-1H-azepin-4-il)-1(2H)ftalazinon [INN: AZELASTI NE], (+)-(S)-4-[4-[1-(4-hlorofenil)-1-(2-piridil)metoksi]piperidin-1-il]-butanska kiselina [INN: BEPOTASTINE], (plus/minus)-[2-[4-(p-hloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]etoksi]-sirćetna kiselina [INN: CETIRIZINE], (+)-2-{2-[(p-Hlor-alfa-metil-alfa fenilbenzil)oksi]etil}-1-metilpirolidin [INN: CLEMASTINE], 8-hloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidiliden)-5H-benzo[5,6]ciklohepta-[1,2-b]piridin [INN: DESLORATADINE], [3-(4-Hlorofenil)-3-piridin-2- il-propil]-dimetilamin [INN: DEXCHLORPHENIRAMINE], 4'-tert-butil-4-[4-(difenilmetoksi)piperidino]-butirofenon [INN: EBASTINE], [2-[4-[bis(p-fluorofenil)metil]-1-piperazinil]etoksi]- sirćetna kiselina [INN: EFLETIRIZINE], 1-(2-etoksietil)-2-(heksahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)-benzimidazol [INN: EMEDASTINE], 3-amino-9,13b-dihidro-1H-dibenz[c,f]imidazo[1,5-a]azepin [INN: EPINASTINE], (plus/minus)-p-[1-hidroksi-4-[4-(hidroksidifenilmetil)piperidino]-butil]-alfa-metilhidratropinska kiselina [INN: FEXOFENADINE], 3-[4-(8-fluoro-5,11-dihidrobenz[b]oksepino[4,3-b]piridin-11-iliden)-piperidin-1-il]propionska kiselina [Istraživačka šifra: HSR-609], (-)-(3S,4R)-1-[cis-4-ciano-4-(p-fluorofenil)cikloheksil]-3- metil-4-fenilizonipekotinska kiselina [INN: LEVOCABASTINE], [2-[4-[(R)-p-hloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]-etoksi]-sirćetna kiselina [INN: LEVOCETIRIZINE], etil 4-(8-hloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciklohepta- [1,2-b]piridin-11-iliden)-1-piperidinkarboksilat [INN: LORATADINE], 2-[N-[1-(4-fluorobenzil)-1H-benzimidazol-2-il]-4-piperidinil]-N-metil-amino]pirimidin-4(3H)-on [INN: MIZOLASTINE], 1-(4-fluorobenzil)-2-(piperidin-4-ilamino)-1H-benzimidazol [INN: NORASTEMIZOLE], 3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-iliden)-N-metil-1-propanamin [INN: NORTRIPTYLINE], 9-metil-3-(1H-tetrazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on [INN: PEMIROLAST], 8-hloro-11-[1-(5-metilpiridin-3-ilmetil)piperidin-4-iliden]-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin [INN: RUPATADINE], 1-[2-[(p-hloro-alfa-metil-alfa-fenilbenzil)oksi]etil]heksahidro-1H-azepin [INN: SETASTINE], S-(7-karboksi-4-heksil-9-oksoksanten-2-il)-S-metilsulfoksimin [INN: SUDEXANOX], 1-(p-tert-butilfenil)-4-[4'-(alfa-hidroksidifenilmetil)-1'-piperidil]-butanol [INN: TERFENADINE], N-benzil-N,N,-dimetil-N-(2-piridil)-etilendiamin [INN: TRIPELENAMINE] i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati, i uputstva za istovremenu, uzastopnu ili odvojenu primenu ovih preparata kod pacijenta kome je to potrebno.
U šesnaestom aspektu - koji takođe proizilazi iz trinaestog aspekta - proalazak obezbeđuje kit koji sadrži preparat prve aktivne supstance koja je odabrana od sledećih jedinjenja: 3-Ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloropirid-4-il)-benzamide [INN: ROFLUMILAST], (-)-cis-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a ,10b-heksahidro-6-(4-diizopropilaminokarbonilfenil)-benzo-[c][1,6]naftiridin [INN: PUMAFENTRINE] i njihovi farmaceutsko prihvatljivi derivati, i preparat druge aktivne suostance koja je odabrana od sledećih jedinjenja: 4-[(4-hlorofenil)metil]-2-(heksahidro-1-metil-1H-azepin-4-il)-1(2H)ftalazinon [INN: AZELASTINE], (plus/minus)-[2-[4-(p-hloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]etoksi]-sirćetna kiselina [INN: CETIRIZINE], 8-hloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidiliden)-5H-benzo[5,6]ciklohepta-[1,2-b]piridin [INN: DESLORATADINE], (plus/minus)-p-[1-hidroksi-4-[4-(hidroksidifenilmetil)piperidino]-butil]-alfa-metilhidratropinska kiselina [INN: FEXOFENADINE], etil 4-(8-hloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-piperidinkarboksilat [INN: LORATADINE], 2-[N-[1-(4-fluorobenzil)-1H-benzimidazol-2-il]-4-piperidinil]-N-metil-amino]pirimidin-4(3H)-on [INN: MIZOLASTINE] i 1-(p-tert-butilfenil)-4-[4'-(alfa-hidroksidifenilmetil)-1'-piperidil]-butanol [INN: TERFENADINE] i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati, kao i uputstva za istovremenu, uzastopnu ili odvojenu primenu u terapiji kod pacijenta kome je to potrebno.
U sedamnaestom aspektu - koji takođe proizilazi iz trinaestog aspekta - pronalazak obezbeđuje kit koji sadrži preparat prve aktivne supstance koja je odabrana od sledećih jedinjenja: (cis)-4-(2,3-Dihidro-2,2-dimetil-7-metoksibenzofuran-4-il)-2-(tetrahidrotiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(cis)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1,1 -dioksoheksahidro-1 l6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(cis)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-okso-heksahidro-1l<4->tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (cis)-4-(3-Hloro-4-metoksifenil)-2-(tetrahidrotiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (cis)-4-(3-Hloro-4-metoksifenil)-2-(1-okso-heksahidro-1l<4->tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(cis)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-(1,1-dioksoheksahidro-1 l6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (cis)-4-(2,3-Dihidro-2,2-dimetil-7-metoksibenzofuran-4-il)-2-(1,1-dioksoheksahidro-1 l6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aR,8aS)-(cis)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1,1-dioksoheksahidro-1l<6->tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-(cis)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1,1-dioksoheksahidro-1l<6->tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(cis)-4-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-(1,1 -dioksoheksahidro-1 l6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-[1-(toluen-4-sulfonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-2-(1-Acetil-piperidin-4-il)-4-(3,4-dietoksifenil)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-nalaz 5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksi-fenil)-1-o^ pentanska kiselina,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-[1-(1-piridin-4-il-metanoil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-tercijarni butilamid karboksilne kiseline,
4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-fenilamid karboksilne kiseline,
(cis)-4-[4-(7-Metoksi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-4-il)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-tfalazin-2-il]-piperidin-1-tercijarni butilamid karboksilne kiseline,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(5-dimetilamino-naftalen-1-sulfonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(4-nitro-fenil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-piridin-4-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(morfolin-4-karbonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-2-{1-[2-(4-Amino-3,5-dihloro-fenil)-2-okso-etil]-piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoksi-fenil)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -on,
4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-naftalen-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(2-okso-2H-hromen-7-ilmetil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-izopropil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(2-morfolin-4-il-2-okso-etil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-fenetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-[1-(morfolin-4-karbonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksi-fenil)-2-(^
on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-[1-(2-morfo ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-(1-{2-[4-(2-dimetilamino^ 4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-i^ izopropil-acetamid,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(4-1,2,3-tiadiazol-4^ ftalazin-1-on,
1- (1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-pipe metanoil)-4-etil-piperazin-2,3-dion,
4-(2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksi-fenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-tfalazin-2-il]-piperidin-^ etanoilamino)- etil estar benzoeve kiseline,
2- {4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-1-okso^ acetamid i njjihovi farmaceutski prihvatljivi derivati, preparat druge aktivne supstance koja je odabrana od sledećih jedinjenja: (E)-6-[(E)-3-(1-pirolidinil)-1-p-tolilpropenil]-2-piridinakrilna kiselina [INN: ACRIVASTINE], 6,11-Dihidro-11-(1-metil-4-piperidiliden)-5H-benzo[5,6]ciklohepta-[1,2-b]piridin [INN: AZATADINE], 4-[(4-hlorofenil)metil]-2-(heksahidro-1-metil-1H-azepin-4-il)-1(2H)ftalazinon [INN: AZELASTINE], (+)-(S)-4-[4-[1-(4-hlorofenil)-1-(2-piridil)metoksi]piperidin-1-il]-butanska kiselina [INN: BEPOTASTINE], (plus/minus)-[2-[4-(p-hloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]etoksi]-sirćetna kiselina [INN: CETIRIZINE], (+)-2-{2-[(p-Hlor-alfa-metil-alfa fenilbenzil)oksi]etil}-1-metilpirolidin [INN: CLEMASTINE], 8-hloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidilidene)-5H-benzo[5,6]ciklohepta-[1,2-b]piridin [INN: DESLORATADINE], [3-(4-Hlorofenil)-3-piridin-2-il-propil]-dimetilamin [INN: DEXCHLORPHENIRAMINE], 4'-tert-butil-4-[4-(difenilmetoksi)piperidino]butirofenon [INN: EBASTINE], [2-[4-[bis(p-fluorofenil)metil]-1-piperazinil]etoksi] sirćetna kiselina [INN: EFLETIRIZINE], 1-(2-etoksietil)-2-(heksahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)-benzimidazol [INN: EMEDASTINE], 3-amino-9,13b-dihidro-1H-dibenz[c,f]imidazo[1,5-a]azepin [INN: EPINASTINE], (plus/minus)-p-[1-hidroksi-4-[4-(hidroksidifenilmetil)piperidino]-butil]-alfa-
metilhidratropinska kiselina [INN: FEXOFENADINE], 3-[4-(8-fluoro-5,11-dihidrobenz[b]oksepino[4,3-b]piridin-11-ilidene)-piperidin-1-il]propionska kiselina [Istraživačka šifra: HSR-609], (-)-(3S,4R)-1-[cis-4-ciano-4-(p-fluorofenil)cikloheksil]-3-metil-4-fenilizonipekotinska kiselina [INN: LEVOCABASTINE], [2-[4-[(R)-p-hloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]etoksi]-sirćetna kiselina [INN: LEVOCETIRIZINE], etil 4-(8-hloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-11-ilidene)-1-piperidinkarboksilat [INN: LORATADINE], 2-[N-[1-(4-fluorobenzil)-1 H-benzimidazol-2-il]-4-piperidinil]-N-metil-amino]pirimidin-
4(3H)-on [INN: MIZOLASTINE], 1-(4-fluorobenzil)-2-(piperidin-4-ilamino)-1H-benzimidazol [INN: NORASTEMIZOLE], 3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-iliden)-N-metil-1-propanamin [INN: NORTRIPTYLINE], 9-metil-3-(1H-tetrazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on [INN: PEMIROLAST], 8-hloro-11-[1-(5-metilpiridin-3-ilmetil)piperidin-4-iliden]-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin [INN: RUPATADINE], 1-[2-[(p-hloro-alfa-metil-alfa-fenilbenzil)oksi]etil]heksahidro-1H-azepin [INN: SETASTINE,
S-(7-karboksi-4-heksil-9-oksoksanten-2-il)-S-metilsulfoksimin [INN: SUDEXANOX], 1-(p-tert-butilfenil)-4-[4'-(alfa-hidroksidifenilmetil)-1'-piperidil]-butanol [INN: TERFENADINE], N-benzil-N,N'-dimetil-N-(2-piridil)-etilenediamin [INN: TRIPELENAMINE], i 1-(4-fluorobenzil)-2-(piperidin-4-ilamino)-1H-benzimidazol [INN: TECASTEMIZOLE] i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati, i uputstva za istovremenu, uzastopnu ili
odvojenu primenu ovih preparata kod pacijenta kome je to potrebno.
U osamnaestom aspektu - koji takođe proizilazi iz trinaestog aspekta - pronalazak obezbeđuje kit koji sadrži preparat prve aktivne supstance koja je odabrana od sledećih jedinjenja: (cis)-4-(2,3-Dihidro-2,2-dimetil-7-metoksibenzofuran-4-il)-2-(tetrahidrotiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(cis)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1,1 -dioksoheksahidro-1 l6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(cis)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-okso-heksahidro-1l<4->tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (cis)-4-(3-Hloro-4-metoksifenil)-2-(tetrahidrotiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (cis)-4-(3-Hloro-4-metoksifenil)-2-(1-okso-heksahidro-1l<4->tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(cis)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-(1,1-dioksoheksahidro-1l<6->tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (cis)-4-(2,3-Dihidro-2,2-dimetil-7-metoksibenzofuran-4-il)-2-(1,1-dioksoheksahidro-1 l6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aR,8aS)-(cis)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1,1-dioksoheksahidro-1l<6->tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-(cis)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1,1 -dioksoheksahidro-1 l6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(cis)-4-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-(1,1-dioksoheksahidro-1 l6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-[1-(toluene-4-sulfonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-2-(1-Acetil-piperidin-4-il)-4-(3,4-dietoksifenil)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, 5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksi-fenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-il}-5-okso-pentanska kiselina,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-[1-(1-piridin-4-il-metanoil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin butilamid karboksilne kiseline,
4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidine-1-fenilamid karboksilne kiseline,
(cis)-4-[4-(7-Metoksi-2,2-dimetil-2,3-dihidro piperidine-1- tercijarni butilamid karboksilne kiseline,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(5-dimetilamino-naftalen-1-sulfonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(4-nitro-fenil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-piridin-4-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(morfolin-4-karbonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazir^1-on,
(4aS,8aR)-2-{1-[2-(4-Amino-3,5-dihloro-fenil)-2-okso-etil]-piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoksi-fenil)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -on,
4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-naftalen-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(2-okso-2H-hromen-7-ilmetil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-izopropil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(2-morfolin-4-il-2-okso-etil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-fenetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-tfalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-[1-(mofrolin-4-karbonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksi-fenil)-2-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ttalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-[1-(2-morfolin-4-il-etanoil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-(1-{2-[4-(2-dimetilamino-etil)-piperazin-1-il]-etanoil}-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tete^ izopropil-acetamid
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-n^ ftalazin-1-on,
1- (1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-tfalazin-2H metanoil)-4-etil-piperazin-2,3-dion,
4-(2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksi-fenil)-1-okso-4a,5,8,8a^ etanoilamino)- etil estar benzoeve kiseline,
2- {4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-lH acetamid i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati, i preparat druge aktivne supstance koja je odabrana iz grupe koju čine 4-[(4-hlorofenil)metil]-2-(heksahidro-1-metil-1H-azepin-4-il)-1(2H)ftalazinon [INN: AZELASTINE], (plus/minus)-[2-[4-(p-hloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]etoksi]-sirćetna kiselina [INN: CETIRIZINE], 8-hloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidiliden)-5H-benzo[5,6]ciklohepta-[1,2-b]piridin [INN: DESLORA- TADINE], (plus/minus)-p-[1-hidroksi-4-[4-(hidroksidifenilmetil)piperidino]-butil]-alfa-metilhidratropinska kiselina[INN: FEXOFENADINE], etil 4-(8-hloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-piperidinkarboksilat [INN: LORATADINE], 2-[N-[1-(4-fluorobenzil)-1H-benzimidazol-2-il]-4-piperidinil]-N-metil-amino]pirimidin-4(3H)-on [INN: MIZOLASTINE] and 1-(p-tert-butilfenil)-4-[4'-(alfa-hidroksidifenilmetil)-1'-piperidil]-butanol [INN: TERFENADINE] i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati, i uputstva za istovremenu, uzastopnu ili odvojenu primenu ovih preparata kod pacijenta kome je to potrebno.
Pokazano je da primena aktivnih supstanci prema ovom pronalasku ima prednosti u odnosu na pojedinačnu primenu jedinjenja iz grupe inhibitora PDE4 ili PDE3/4 ili iz grupe antagonista histaminskih receptora, pošto rezultira u sniženom ranom alergijskom odgovoru i/ili smanjenju kasnog inflamatornog odgovora vazdušnih puteva.
Farmaceutska kompozicija ovog pronalaska može biti prepremljena mešanjem prve aktivne supstance sa drugom aktivnom supstancom. Tako, u devetnaestom aspektu ovog pronalaska, prikazanje proces pripreme farmaceutske kompozicije koji podrazumeva mešanje prve aktivne supstance, koja je odabrana od inhibitora PDE4, inhibitora PDE3/4 i njihovih farmaceutski prihvatljivih derivata, sa drugom aktivnom supstancom koja je odabrana iz grupe antagonista histaminskih receptora i njihovih farmaceutski prihvatljivih derivata.
U dvadesetom aspektu - koji takođe proizilazi iz devetnaestog aspekta - prikazan je proces za pripremu farmaceutskog preparata koji se sastoji u mešanju prve aktivne supstance, koja je odabrana od sledećih jedinjenja: 3-Ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloropirid-4-il)-benzamid [INN: ROFLUMILAST], (-)-cis-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-6-(4-diizopropilaminokarbonilfenil)-benzo-[c][1,6]naftiridin [INN: PUMAFENTRINE], 3,5-dihloro-4-[8-metoksi-2-(trifluorometil)kvinolin-5-ilkarboks-amido]piridin-1 -oksid [Istraživačka šifra: SCH-351591], 3-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksibenzil]-6-(etilamino)-8-izopropil-3H-purin [Istraživačka-šifra: V-11294A], N-[9-metil-4-okso-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidropirolo[3,2>^^ karboksamid [Istraživačka-šifra: CI-1018], 4-(3,4-dimetoksifenil)tiazol-2-karboksamid oksim [Istraživačka šifra: ORG-20241], 3,7-dihidro-3-(4-hlorofenil)-1-propil-1H-purin-2,6-dion [INN AROFYLLINE], 3-[3-(Ciklopentil-oksi)-4-metoksibenzilamino]-1H-pirazol-4-metanol, N-(3,5-dihloro-4-piridinil)-2-[1-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1H-indol-3-il]-2-oksoacetamid [Istraživačka-šifra: AVVD-12-281], N-(3,5-dihloropiridin-4-il)-2-[5-fluoro-1-(4-fluorobenzil)-1H-indol-3-il]-2-oksoacetamid [Istraživačka-šifra: AWD-12-343], 8-Amino-1,3-bis(ciklopropilmetil)ksantin [INN:CIPAMFYLLINE], Tetrahidro-5-[4-metoksi-3-[(1S,2S,4R)-2-norborniloksi]- fenil]-2(1H)-pirimidon [INN: AT I ZO RAM], li-[3-(Ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]-1,3-dihidro-1,3-diokso-2H-izoindol-2-propanamid [Istraživačka-šifra: CDC-801], 2-(2,4-dihlorofenilkarbonil)-3-ureidobenzo-furan-6-il estar metansulfonske kiseline [INN: LIRIMILAST], (Z)-5-(3,5-di-tert-butil-4-hidroksibenziliden)-2-imidazo- tiazolidin-4-on [INN: DARBUFELONE], cis-[4-Ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina [INN: CILOMILAST], supstance sa istraživačkim širama CDC-998, SH-636, D-4396, IC-485, CC-1088, KVV-4490 i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati, sa drugom aktivnom supstancom koja je odabrana od sledećih: (E)-6-[(E)-3-(1-pirolidinil)-1-p-tolilpropenil]-2-piridinakrilna kiselina [INN: ACRIVASTINE], 6,11-Dihidro-11-(1-metil-4-piperidiliden)-5H-benzo[5,6]ciklohepta-[1,2-b]piridin [INN: AZATADINE], 4-[(4-hlorofenil)metil]-2-(heksahidro-1-metil-1H-azepin-4-il)-1(2H)ftalazinon [INN: AZELASTINE], (+)-(S)-4-[4-[1-(4-hlorofenil)-1-(2-piridil)metoksi]piperidin-1-il]-butanska kiselina [INN: BEPOTASTINE], (plus/minus)-[2-[4-(p-hloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]etoksi]-sirćetna kiselina [INN: CETIRIZINE], (+)-2-{2-[(p-Hlor-alfa-metil-alfa fenilbenzil)oksi]etil}-1 -metilpirolidin [INN: CLEMASTINE], 8-hloro-6,11 -dihidro-11 -(4-piperidiliden)-5H-benzo[5,6]ciklohepta-[1,2-b]piridin [INN: DESLORATADINE], [3-(4-Hlorofenil)-3-piridin-2-il-propil]-dimetilamin [INN: DEXCHLORPHENIRAMINE], 4'-tert-butil-4-[4-(difenilmetoksi)piperidino]butirofenon [INN: EBASTINE], [2-[4-[bis(p-fluorofenil)metil]-1-piperazinil]etoksi]- sirćetna kiselina [INN: EFLETIRIZINE], 1-(2-etoksietil)-2-(heksahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)-benzimidazol [INN: EMEDASTINE], 3-amino-9,13b-dihidro-1H-dibenz[c,f]imidazo[1,5-a]azepin [INN: EPINASTINE], (plus/minus)-p-[1-hidroksi-4-[4-(hidroksidifenilmetil)piperidino]-butil]-alfa-metilhidratropinska kiselina [INN: FEXOFENADINE], 3-[4-(8-fluoro-5,11-dihidrobenz[b]oksepino[4,3-b]piridin-11-iliden)-piperidin-1-il]propionska kiselina [Istraživačka šifra: HSR-609], (-)-(3S,4R)-1-[cis-4-ciano-4-(p-fluorofenil)cikloheksil]-3-metil-4-fenilizonipekotinska kiselina [INN: LEVOCABASTINE], [2-[4-[(R)-p-hloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]etoksi]-sirćetna kiselina [INN: LEVOCETIRIZINE], etil 4-(8-hloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-piperidinkarboksilat [INN: LORATADINE], 2-[N-[1-(4-fluorobenzil)-1H-benzimidazol-2-il]-4-piperidinil]-N-metil-amino]pirimidin-4(3H)-on [INN: MIZOLASTINE], 1 -(4-fluorobenzil)-2-(piperidin-4-ilamino)-1 H-benzimidazol [INN: NORASTEMIZOLE], 3-(10,11 -dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-iliden)-N-metil-1-propanamin [INN: NORTRIPTYLINE], 9-metil-3-(1H-tetrazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on [INN: PEMIROLAST], 8-hloro-11-[1-(5-metilpiridin-3-ilmetil)piperidin-4-iliden]-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin [INN: RUPATADINE], 1-[2-[(p-hloro-alfa-metil-alfa-fenilbenzil)oksi]etil]heksahidro-1 H-azepin [INN: SETASTINE], S-(7-karboksi-4-heksil-9-oksoksanten-2-il)-S-metilsulfoksimin [INN: SUDEXANOX], 1 -(p-tert-butilfenil)-4-[4'-(alfa-hidroksidifenilmetil)-1 ,-piperidil]-butanol [INN: TERFENADINE], N-benzil-N,N'-dimetil-N-(2-piridil)-etilendiamin [INN: TRIPELENAMINE], 1-(4-fluorobenzil)-2-(piperidin-4-ilamino)-1H-benzimidazol [INN: TECASTEMIZOLE] i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
U dvadeset prvom aspektu - koji takođe proizilazi iz devetnaestog aspekta - prikazan je proces za pripremu farmaceutske kompozicije koja se sastoji u mešanju prve aktivne supstance koja je odabrana od sledećih jedinjenja: 3-Ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloropirid-4-il)-benzamid [INN: ROFLUMILAST], (-)-cis-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a, 10b-heksahidro-6-(4-diizopropil-aminokarbonilfenil)-benzo-[c][1,6]naftiridin [INN: PUMAFENTRINE], 3,5-dihloro-4-[8-metoksi-2-(trifluoro-metil)kvinolin-5-ilkarboks-amido]piridin-1-oksid [Istraživačka šifra: SCH-351591], 3-[3-(ciklo pentiloksi)-4-metoksibenzil]-6-(etilamino)-8-izopropil-3H-purin [Istraživačka-šifra: V-11294A], N-[9-metil-4-okso-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidropirolo[3,2,1-jk][1,4]benzo-diazepin-3(R)-il]piridin-4-karboksamid [Istraživačka-šifra: Cl-1018], 4-(3,4-dimetoksifenil)tiazol-2-karboksamid oksim [Istraživačka šifra: ORG-20241], 3,7-dihidro-3-(4-hlorofenil)-1-propil-1H-purin-2,6-dion [INN AROFYLLINE], 3-[3-(Ciklopentiloksi)-4-metoksibenzilamino]-1H-pirazol-4-metanol, N-(3,5-dihloro-4-piridinil)-2-[1-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1H-indol-3-il]-2-okso- acetamid [Istraživačka-šifra: AWD-12-281], N-(3,5-dihloropiridin-4-il)-2-[5-fluoro-1-(4-fluorobenzil)-1H-indol-3-il]-2-oksoacetamid [Istraživačka-šifra: AVVD-12-343], 8-Amino-1,3-bis(ciklopropilmetil)ksantin [INN:CIPAMFYLLINE], Tetrahidro-5-[4-metoksi-3-[(1S,2S,4R)-2-norborniloksi]fenil]-2(1H)-pirimidon [INN: ATIZORAM], li-[3-(Ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]-1,3-dihidro-1,3-diokso-2H-izoindol-2-propanamid [Istraživačka-šifra: CDC-801], 2-(2,4-dihlorofenilkarbonil)-3-ureidobenzo-furan-6-il estar metansulfonske kiseline [INN: LIRIMILAST], (Z)-5-(3,5-di-tert-butil-4-hidroksibenziliden)-2-imidazotiazolidin-4-on [INN: DARBUFELONE], cis-[4-Ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina [INN: CILOMILAST], supstance sa istraživačkim šiframa CDC-998, SH-636, D-4396, IC-485, CC-1088 i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati, sa drugom aktivnom supstancom koja je odabrana od sledećih: (E)-6-[(E)-3-(1-pirolidinil)-1-p-tolilpropenil]-2-piridinakrilna kiselina [INN: ACRIVASTINE], 6,11-Dihidro-11-(1-metil-4-piperidiliden)-5H-benzo[5,6]ciklohepta-[1,2-b]piridin [INN: AZATADINE], 4-[(4-hlorofenil)metil]-2-(heksa- hidro-1-metil-1H-azepin-4-il)-1(2H)ftalazinon [INN: AZELASTI NE], (+)-(S)-4-[4-[1-(4-hlorofenil)-1-(2-piridil)metoksi]piperidin-1-il]-butanska kiselina [INN: BEPOTASTINE], (plus/minus)-[2-[4-(p-hloro-alfa-fenil- benzil)-1-piperazinil]etoksi]-sirćetna kiselina [INN: CETIRIZINE], (+)-2-{2-[(p-Hlor-alfa-metil-alfa fenilbenzil)- oksi]etil}-1-metilpirolidin [INN: CLEMASTINE], 8-hloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidiliden)-5H-benzo[5,6]- ciklohepta-[1,2-b]piridin [INN: DESLORATADINE], [3-(4-Hlorofenil)-3-piridin-2-il-propil]-dimetilamin [INN: DEXCHLORPHENIRAMINE], 4'-tert-butil-4-[4-(difenilmetoksi)piperidino]butirofenon [INN: EBASTINE], [2-[4-[bis(p-fluorofenil)metil]-1-piperazinil]etoksi]sirćetna kiselina [INN: EFLETIRIZINE], 1-(2-etoksietil)-2-(heksahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)-benzimidazol [INN: EMEDASTINE], 3-amino-9,13b-dihidro-1H-dibenz[c,f]imidazo[1,5-a]azepin [INN: EPINASTINE], (plus/minus)-p-[1-hidroksi-4-[4-(hidroksidifenilmetil)- piperidino]-butil]-alfa-metilhidratropinska kiselina [INN: FEXOFENADINE], 3-[4-(8-fluoro-5,11-dihidrobenz[b]oksepino[4,3-b]piridin-11-iliden)-piperidin-1-il]propionska kiselina [Istraživačka šifra: HSR-609], (-)-(3S,4R)-1-[cis-4-ciano-4-(p-fluorofenil)cikloheksil]-3-metil-4-feni1izonipekotins kiselina [INN: LEVOCABASTINE], [2-[4-[(R)-p-hloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]etoksi]-sirćetna kiselina [INN: LEVOCETIRIZINE], etil 4-(8-hloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-piperidinkarboksilat [INN: LORATADINE], 2-[N-[1-(4-fluorobenzil)-1H-benzimidazol-2-il]-4-piperidinil]-N-metil-amino]pirimidin-4(3H)-on [INN: MIZOLASTINE], 1-(4-fluorobenzil)-2-(piperidin-4-ilamino)-1H-benzimidazol [INN: NORASTEMIZOLE], 3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-iliden)-N-metil-1-propanamin [INN: NORTRIPTYLINE], 9-metil-3-(1H-tetrazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on [INN: PEMIROLAST], 8-hloro-11-[1-(5-metilpiridin-3-ilmetil)piperidin-4-iliden]-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin [INN: RUPATADINE], 1-[2-[(p-hloro-alfa-metil-alfa-fenilbenzil)oksi]etil]heksahidro-1 H-azepin [INN: SETASTINE], S-(7-karboksi-4-heksil-9-oksoksanten-2-il)-S-metilsulfoksimin [INN: SUDEXANOX], 1-(p-tert-butilfenil)-4-[4'-(alfa-hidroksidifenilmetil)-1'-piperidil]-butanol [INN: TERFENADINE], N-benzil-N,N'-dimetil-N-(2-piridil)-etilenediamin [INN: TRIPELENAMINE] i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
U dvadeset drugom aspektu - koji takođe proizilazi iz devetnaestog aspekta - prikazan je proces pripreme farmaceutske kompozicije koji se sastoji u mešanju prve aktivne supstance koja je odabrana od sledećih jedinjenja: 3-Ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloropirid-4-il)-benzamid [INN: ROFLUMILAST], (-)-cis-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a, 10b-heksahidro-6-(4-diizopropilamino-karbonilfenil)-benzo-[c][1,6]naftiridine [INN: PUMAFENTRINE] i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati, sa drugom aktivnom supstacom koja je odabrana od sledćih jedinjenja: 4-[(4-hlorofenil)metil]-2-(heksahidro-1-metil-1H-azepin-4-il)-1(2H)ftalazinon [INN: AZELASTINE], (pIus/minus)-[2-[4-(p-hloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]etoksi]-sirćetna kiselina [INN: CETIRIZINE], 8-hloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidilidene)-5H-benzo[5,6]ciklohepta-[1,2-b]piridin [INN: DESLORATADINE], (plus/minus)-p-[1-hidroksi-4-[4-(hidroksidifenilmetil)piperidino]-butil]-alfa-metilhidratropinska kiselina [INN: FEXOFENADINE], etil 4-(8-hloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-piperidinkarboksilat [INN: LORATADINE], 2-[N-[1 -(4-fluorobenzil)-1 H-benzimidazol-2-il]-4-piperidinil]-N-metil-amino]pirimidin-4(3H)-on [INN: MIZOLASTINE] and 1-(p-tert-butilfenil)-4-[4'-(alfa-hidroksidifenilmetil)-1'-piperidil]-butanol [INN: TERFENADINE] i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
U dvadeset trećem aspektu - koji takođe proizilazi iz devetnaestog aspekta - prikazan je proces za pripremu farmaceutske kompozicije koja se sastoji u mešanju prve aktivne supstance koja je odabrana od sledećih jedinjenja: (cis)-4-(2,3-Dihidro-2,2-dimetil-7-metoksibenzofuran-4-il)-2-(tetrahidrotiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(cis)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1,1-dioksoheksahidro-1 l6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(cis)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-okso-heksahidro-1l<4->tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(cis)-4-(3-Hloro-4-metoksifenil)-2-(tetrahidrotiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahid (cis)-4-(3-Hloro-4-metoksifenil)^ on,
(cis)^(3,4-Dietoksifenil)-2-(1 J-dioksoheksaW (cis)-4-(2,3-Dihidro-2,2-dimetil-7-metoksibenzofuran-4-il)-2-(1,1 -dioksoheksahidro-1 l6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aR,8aS)-(cis)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1,1-dioksoheksahidro-1 l6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-(cis)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1,1 -dioksoheksahidro-1 l6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(cis)-4-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-(1,1-dioksoheksahidro-1l<6->tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-[1-(toluen-4-sulfonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifeni!)-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-2-(1-Acetil-piperidin-4-il)-4-(3,4-dietoksifenil)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, 5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksi-fenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-il}-5-okso-pentanska kiselina,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-[1-(1-piridin-4-il-metanoil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-tercijarni butilamid karboksilne kiseline,
4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidine-1-fenilamid karboksilne kiseline,
(cis)-4-[4-(7-Metoksi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-4-il)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1- tercijarni butilamid karboksilne kiseline,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(5-dimetilamino-naftalen-1-sulfonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(4-nitro-fenil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-tfalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-piridin-4-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(morfolin-4-karbonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-2-{1-[2-(4-Amino-3,5-dihloro-fenil)-2-okso-etil]-piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoksi-fenil)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -on,
4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(1-metiM naftalen-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(2-okso-2H-hromen-7-ilmetil)-piperidin-4-il]-^ 2H-ftalazin-1-on,
4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-izopropil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(2-morfolin-4-il-2-okso-etil)-piperidin-4-il]-4a,^ ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-fenetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-fta (4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-[1-(morfolin-4-karbonil)-piperidin-4-il]-4a on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksi-fenil)-2-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-^^ on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-[1-(2-morfolin-4-il-etanoil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-(1-{2-[4-(2-dimetilamino-etil)-piperazin-1-il]-etanoil}-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-il}-2H izopropil-acetamid,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(4-1,2,3-tiadiazol-4-il-benzil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
1- (1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin^ metanoil)-4-etil-piperazine-2,3-dion,
4-(2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksi-fenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-nalazin-2-il]-piperidi etanoilamino)-etil estar benzoeve kiseline,
2- {4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-DimetoksifenilH acetamid i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati sa drugom aktivnom supstancom koja je odabrana od sledećih jedinjenja: (E)-6-[(E)-3-(1-pirolidinil)-1-p-tolilpropenil]-2-piridinakrilna kiselina [INN: ACRIVASTINE], 6,11-Dihidro-11-(1-metil-4-piperidiliden)-5H-benzo[5,6]ciklohepta-[1,2-b]piridin [INN: AZATADINE], 4-[(4-hlorofenil)metil]-2-(heksahidro-1-metil-1 H-azepin-4-il)-1(2H)ftalazinon [INN: AZE LASTI NE], (+)-(S)-4-[4-[1 -(4-hlorofenil)-1 -(2-piridil)metoksi]piperidin-1 -il]-butanska kiselina [INN: BEPOTASTINE], (plus/minus)-[2-[4-(p-hloro-alfa-fenilbenzil)-1 -piperazinil]etoksi]-sirćetna kiselina [INN: CETIRIZINE], (+)-2-{2-[(p-Hlor-alfa-metil-alfa fenilbenzil)oksi]etil}-1-metilpirolidin [INN: CLEMASTINE], 8-hloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidiliden)-5H-benzo[5,6]ciklohepta-[1,2-b]piridine [INN: DESLORATADINE],
[3-(4-Hlorofenil)-3-piridin-2-il-propil]-dimetilamin [INN: DEXCHLORPHENIRAMINE], 4'-tert-butil-4-[4-(difenilmetoksi)piperidino]butirofenon [INN: EBASTINE], [2-[4-[bis(p-fluorofenil)metil]-1-piperazinil]etoksi]sirćetna kiselina [INN: EFLETIRIZINE], 1-(2-etoksietil)-2-(heksahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)-benzimidazol [INN: EMEDASTINE], 3-amino-9,13b-dihidro-1H-dibenz[c,f]imidazo[1,5-a] azepin [INN: EPINASTINE], (plus/minus)-p-[1-hidroksi-4-[4-(hidroksidifenilmetil)piperidino]-butil]-alfa-metilhidratropinska kiselina [INN: FEXOFENADINE], 3-[4-(8-fluoro-5,11-dihidrobenz[b]oksepino[4,3-b] piridin-11-iliden)-piperidin-1-il]propionska kiselina [Istraživačka šifra: HSR-609], (-)-(3S,4R)-1-[cis-4-ciano-4-(p-fluorofenil)cikloheksil]-3-metil-4-fenilizonipekotinskakiselina[INN: LEVOCABASTINE], [2-[4-[(R)-p-hloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]etoksi]-sirćetna kiselina [INN: LEVOCETIRIZINE], etil 4-(8-hloro-5,6-dihidro-11 H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-piperidinkarboksilat [INN: LORATADINE], 2-[N-[1-(4-fluorobenzil)-1H-benzimidazol-2-il]-4-piperidinil]-N-metil-amino]pirimidin-4(3H)-on [INN: MIZOLASTINE], 1-(4-fluorobenzil)-2-(piperidin-4-ilamino)-1H-benzimidazol [INN: NORASTEMIZOLE], 3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-iliden)-N-metil-1-propanamin [INN: NORTRIPTYLINE], 9-metil-3-(1H-tetrazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on [INN: PEMIROLAST], 8-hloro-11 -[1 -(5-metilpiridin-3-ilmetil)piperidin-4-iliden]-6,11 -dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin [INN: RUPATADINE], 1-[2-[(p-hloro-alfa-metil-alfa-fenilbenzil)oksi]etil]heksahidro-1H-azepin [INN: SETASTINE], S-(7-karboksi-4-heksil-9-oksoksanten-2-il)-S-metilsulfoksimine [INN: SUDEXANOX], 1-(p-tert-butilfenil)-4-[4'-(alfa-hidroksidifenilrriet!l)-r-piperidil]-butanol [INN: TERFENADINE], N-benzil-N,N'-dimetil-N-(2-piridil)-etilendiamin [INN: TRIPELENAMINE], 1-(4-fluorobenzil)-2-(piperidin-4-ilamino)-1 H-benzimidazol [INN: TECASTEMIZOLE i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
U dvadeset četvrtom aspektu - koji takođe proizilazi iz devetnaestog aspekta - prikazan je proces za pripremu farmaceutske kompozicije koja se sastoji u sastoji u mešanju prve aktivne supstance koja je odabrana od sledećih jedinjenja: (cis)-4-(2,3-Dihidro-2,2-dimetil-7-metoksibenzofuran-4-il)-2-(tetrahidrotiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(cis)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1,1 -dioksoheksahidro-1 l6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftaiazin-1-on,
(cis)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-okso-heksahidro-1l<4->tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (cis)-4-(3-Hloro-4-metoksifenil)-2-(tetrahidrotiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (cis)-4-(3-Hloro-4-metoksifenil)-2-(1-okso-heksahidro-1lMiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(cis)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-(1,1 -dioksoheksahidro-1 l6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -on, (cis)-4-(2,3-Dihidro-2,2-dimetil-7-metoksibenzofuran-4-il)-2-(1,1-dioksoheksahidro-1 l6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aR,8aS)-(cis)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1,1 -dioksoheksahidro-1 l6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-(cis)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1,1 -dioksoheksahidro-1 l6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(cis)-4-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-(1,1 -dioksoheksahidro-1 l6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-[1-(toluen-4-sulfonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-tfalazin-1-on, (4aS,8aR)-2-(1-Acetil-piperidin-4-il)-4-(3,4-dietoksifenil)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, 5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksi-fenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-il}-5-okso-pentanska kiselina,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-[1-(1-piridin-4-il-metanoil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidine-1-tercijarni butilamid karboksilne kiseline,
4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidine-1-fenilamid karboksilne kiseline,
(cis)-4-[4-(7-Metoksi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-4-il)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-tfalazin-2-il]-piperidine-1- tercijarni butilamid karboksilne kiseline,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(5-dimetilamino-naftalen-1-sulfonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(4-nitro-fenil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-tfalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-piridin-4-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(morfolin-4-karbonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-2-{1-[2-(4-Amino-3,5-dihloro-fenil)-2-okso-etil]-piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoksi-fenil)-4a,5)8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -on,
4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-naftalen-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(2-okso-2H-hromen-7-ilmetil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-izopropil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(2-mofrolin-4-il-2-okso-etil)-piperidin-4-il]-4a ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-fenetil-piperid^
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-[1-(morfolin-4-karbonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrah on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-pirM (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksi-fenil)-2-(1-piridin-2-ilmeti^ on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-[1-(2-morfolin-4-il-etanoil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2 ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-(1-{2-[4-(2-dimetilamino-etil)-piperazin-1-il]-etanoil}-piperidin-4-i^ 4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-il^ izopropil-acetamid,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1-(4-1,2,^ ftalazin-1-on,
1- (1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperi metanoil)-4-etil-piperazin-2,3-dion,
4-(2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksi-fenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-pipen^ etanoilamino)-etil estar benzoeve kiseline,
2- {4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-il}-^ acetamid i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati, sa drugom aktivnom supstancom koja je odabrana pod sledećih jedinjenja: 4-[(4-hlorofenil)metil]-2-(heksahidro-1-metil-1H-azepin-4-il)-1(2H)ftalazinon [INN: AZELASTINE], (plus/minus)-[2-[4-(p-hloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]etoksi]-sirćetna kiselina [INN: CETIRIZINE], 8-hloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidiliden)-5H-benzo[5,6]ciklohepta-[1,2-b]piridin [INN: DESLORATADINE], (plus/minus)-p-[1-hidroksi-4-[4-(hidroksidifenilmetil)piperidino]-butil]-alfa-metilhidratropinska kiselina [INN: FEXOFENADINE], etil 4-(8-hloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-piperidinkarboksilat [INN: LORATADINE], 2-[N-[1-(4-fluorobenzil)-1 H-benzimidazol-2-il]-4-piperidinil]-N-metil-amino]pirimidin-4(3H)-on [INN: MIZOLASTINE] i 1-(p-tert-butilfenil)-4-[4'-(alfa-hidroksidifenilmetil)-1'-piperidil]-butanol [INN: TERFENADINE] i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
Prva i druga aktivna supstanca mogu alternativno (drugačije nego u gore opisanim smešama) biti primenjene istovremeno, uzastopno ili odvojeno u lečenju respiratornih oboljenja. Pod uzastopnom primenom podrazumeva se da se prva i druga aktivna supstanca primenjuju druga neposredno po primeni prve. Odvojena primena označava daje vreme između primene dve supstance do 24h, poželjno do 12h.
Ovaj pronalazak nadalje obezbeđuje primenu farmaceutske kompozicije, ili farmaceutskog proizvoda prema pronalasku u proizvodnji leka za profilaksu i/ili lečenje respiratornih oboljenja.
Dalji aspekt ovog pronalaska je postupak za lečenje respiratornog oboljenja koji se sastoji u primeni, kod pacijenta kome je to potrebno, (a) efikasne doze inhibitora PDE4, inhibitora PDE3/4 ili njihovog farmaceutski prihvatljivog derivata i (b) efikasne doze antagoniste histaminskih receptora ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata
Respiratorna oboljenja koje mogu biti pomenuta su, pre svega, poremećaji bronhijalne funkcije izazvane alergenima ili zapaljenjem (bronhitis, opstruktivni bronhitis, spastični bronhitis, alergijski bronhitis, alergijska astma, bronhijalna astma, hronična opstruktivna bolest pluća, alergijski, sezonski i perzistentni rinitis), koji takođe mogu biti lečeni kombinacijom preparata prema ovom pronalasku i u smislu dugoročne terapije (ukoliko je to potrebno, uz odgovarajuće prilagođavanje doze pojedinih komponenti prema trenutnim potrebama, na primer potrebama podložnim varijacijama prema godišnjem dobu).
Aktivne supstance mogu biti i biće korišćene, kao deo farmaceutske kompozicije, farmaceutskog proizvoda ili preparata, u vidu smeše sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih pomoćnih supstanci i/ili ekscipijenata.
U okviru ovog pronalaska, "upotreba" pre svega podrazumeva oralni put primene obe aktivne supstance. Aktivne supstance mogu takođe biti primenjene kao nazalni sprej, aerosol ili kao prašak za inhalaciju. Ostali putevi primene, koji mogu biti pomenuti su parenteralna (npr. intravenska) i transdermalna aplikacija aktivnih supstanci.
Pronalazak uključuje, sa jedne strane, ko-administraciju oba leka u jednom farmaceutskom obliku, kao što je fiksna oralna kombinacija (stavljanjem obe aktivne supstance u jednu tabletu), kao što je inhalator (stavljanjem obe aktivne supstance u isti inhalator) ili kao slobodna oralna kombinacija (stavljanjem obe aktivne supstance u dve različite tablete). Sa druge strane, on takođe podrazumeva primenu lekova u dva različita oblika za aplikaciju, kao što je stavljanje inhibitora PDE4 u tablete i njihovo pakovanje zajedno sa inhalatorom koji sadrži antagonistu histaminskih receptora, ili obrnuto.
Stručnoj osobi, na osnovu njenog/njegovog prethodnog znanja i iskustva poznato je koji su ekscipijenti ili pomoćne supstance pogodni za željenu farmaceutsku kompoziciju, proizvod ili preparat. Pored rastvarača, gelirajućih agenasa,ekscipijenata za tablete i drugih nosača aktivne supstance, mogu se, na primer, koristiti antioksidansi, dispergujuća sredstva, emulgatori, sredstva koja sprečavaju nastanak pene, korektori ukusa, konzervirajuća sredstva, sredstva koja poboljšavaju rastvorljivost, boje, sredstva koja poboljšavaju prolazak kroz membrane i kompleksirajući agensi (npr. ciklodekstrini).
Prema ovom pronalasku, poželjno je da farmaceutske kompozicije ili preparati za oralnu primenu budu u obliku tableta, film- tableta, kapsula, emulzija, suspenzija ili rastvora, pri čemu se preporučuje da sadržaj aktivne supstance bude između 0.1 i 95%, i da odgovarajućim izborom ekscipijenata i pomoćnih supstanci bude moguće postizanje takvog oblika farmaceutske administracije koji je precizno prilagođen aktivnoj supstanci (supstancama) i/ili željenom početku delovanja (npr. oblik koji omogućava kontinuirano oslobađanje ili enteralni oblik).
Prema ovom pronalasku, preporučuje se da aktivne supstance koje se primenjuju inhalacijom budu u obliku aerosola; i da čestice aerosola, koje mogu biti čvrstog, tečnog ili mešovitog sastava, imaju prečnik između 0.5 i 10 pm, poželjno između 2 i 6 pm.
Stvaranje aerosola se može vršiti uz pomoć, na primer, džet-atomizera pod pritiskom ili ultrazvučnih atomizera, ali se preporučuje upotreba aerosola na bazi potisnog gasa sa mogućnošću doziranja ili primena mikroniziranih aktivnih supstanci iz inhalacionih kapsula bez primene potisnog gasa.
U zavisnosti od sistema za inhalaciju koji se primenjuje, pored aktivne supstance, oblici za primenu leka mogu sadržavati potrebne ekscipijente, kao što je, na primer, potisni gas (npr. Frigen u slučaju inhalatora sa mogućnošću doziranja), površinski-aktivne supstance, emulgatore, stabilizatore, konzervirajuća sredstva, dodatke koji poboljšavaju ukus, punioce (npr. laktoza u slučaju inhalatora za praškaste supstance) ili, ukoliko je potrebno, druge aktivne supstance.
Dostupan je veliki broj aparata koji se koriste za inhalaciju i mogu da generišu aerosole odgovarajuće veličine čestica za primenu putem inhalacije, korišćenjem optimalne tehnike inhalacije za tog pacijenta. Pored primene adaptera (spejseri i ekspanderi koji omogućavaju bolje prijanjanje) i kruškolikih kontejnera (e.g. Nebulator®, Volumatic®), i automatizovanih uređaja koji emituju oblak spreja (Autohaler®), za inhalatore sa mogućnošću doziranja aerosola, posebno kad su u pitanju inhalatori za praškaste supstance, postoji više tehničkih rešenja (npr. Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® ili inhalator opisan u Evropskoj patentnoj prijavi -European Patent Application EP 0 505 321),čijom primenom se može postići optimalna administracija aktivne supstance..
Tipična kompozicija za nazalnu primenu leka uključuje, uz gore pomenute inhalatore, i kompozicije koje su u obliku rastvora ili suspenzije i nisu pod pritiskom, sa inertnim nosačem kao što je voda, koja može biti u kombinaciji sa konvencionalnim ekscipijentima kao što su puferi, anti-mikrobna sredstva, sredstva koja menjaju tonus, sredstva koja menjaju viskoznost, i koji se mogu primenjivati preko nosne pumpe. Tipični oblici za transdermalnu primenu uključuju konvencionalne vodene ili nosače koji nisu vodeni, kao što su kreme, masti, losioni ili paste, ili su u obliku medicinskog plastelina, flastera ili membrane.
Za sve gore navedene terapijske primene, primenjene doze prve i druge aktivne supstance će, naravno, varirati, zavisno od načina primene, željene terapije i vrste oboljenja.
Uopšteno govoreći, pri oralnoj primeni zadovoljavajući rezultati će biti obezbeđeni ukoliko je ukupna dnevna doza prve aktivne supstance/supstanci, inhibitora PDE4 ili inhibitora PDE3/4, u opsegu 1-2000 ug/kg telesne težine. U slučaju preporučenog inhibitora PDE4 ROFLUMILAST-a, dnevna doza je u opsegu 1 - 20 ug/kg telesne težine. Dnevna doza za preporučeni inhibitor PDE3/4 PUMAFENTRINE je u opsegu 300 - 1500 ug/kg telesne težine.
Ukupna dnevna doza druge aktivne supstance/supstanci antagonista histaminskih receptora može varirati u širokom opsegu (0.1 - 1500 ug/kg telesne težine). U slučaju preporučenog antagoniste histaminskih receptora LORATADINE-a, kod oralne primene ukupna dnevna doza je u opsegu 0.1 - 0.5 ug/kg telesne težine.

Claims (17)

1. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što se sastoji od smeše prve aktivne supstance, koja je odabrana iz grupe koja se sastoji od 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloropirid-4-il)-benzamida [INN: ROFLUMILAST], (-)-cis-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-6-(4-diizopropilaminokarbonilfenil)-benzo[c][1,6]naftiridina [INN: PUMAFENTRIN] i njihovih farmaceutski prihvatljivih derivata, i druge aktivne supstance, koja je odabrana iz grupe koja se sastoji od (plus/minus)-[2-[4-(p-hloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]etoksi]-sirćetne kiseline [INN: CETIRIZIN] i njegovih famraceutski prihvatljivih derivata. \
2. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što je prva i/ili druga aktivna supstance u obliku farmaceutski prihvatljive soli, solvata, N-oksida ili solvata soli ili N-oksida.
3. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što je prva aktivna supstanca odabrana iz grupe koja se sastoji od 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloropirid-4-il)-benzamida [INN: ROFLUMILAST], njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili N-oksida ili njegovog solvata soli ili N-oksida.
4. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što je prva aktivna supstanca odabrana iz grupe koja se sastoji od 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloropirid-4-il)-benzamida [INN: ROFLUMILAST], njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili N-oksida ili njegovog solvata soli ili N-oksida, a druga aktivna supstanca je odabrana iz grupe koja se sastoji od (plus/minus)-[2-[4-(p-hloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]etoksi]-sirćetne kiseline [INN: CETIRIZIN] i njegovih famraceutski prihvatljivih derivata.
5. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 4, naznačena time, što je fiksna kombinacija za oralnu primenu.
6. Primena farmaceutske kompozicije prema bilo kom od zahteva 1 do 5, u proizvodnji leka za lečenje respiratornih oboljenja.
7. Postupak za dobijanje farmaceutske kompozicije kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 5, naznačen time, što obuhvata mešanje prve aktivne supstance sa drugom aktivnom supstancom.
8. Farmaceutski proizvod, naznačen time, što sadrži u kombinaciji, preparat prve aktivne supstance koja je odabrana iz grupe koja se sastoji od 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloropirid-4-il)-benzamida [INN: ROFLUMILAST], (-)-cis-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-6-(4-diizopropilaminokarbonilfenil)-benzo[c][1,6]naftiridina [INN: PUMAFENTRIN] i njihovih farmaceutski prihvatljivih derivata, i preparata druge aktivne supstance, koja je odabrana iz grupe koja se sastoji od (plus/minus)-[2-[4-(p-hloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]etoksi]-sirćetne kiseline [INN: CETIRIZIN] i njegovih farmaceutski prihvatljivih derivata za istovremenu, uzastopnu ili odvojenu primenu u lečenju.
9. Farmaceutski proizvod prema zahtevu 8, naznačen time, što je prva i/ili druga aktivna supstanca u obliku famraceutski prihvatljive soli, solvata, N-oksida, ili solvata soli ili N-oksida.
10. Farmaceutski proizvod prema zahtevu 8, naznačen time, što je prva aktivna supstanca odabrana iz grupe koja se sastoji od 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloropirid-4-il)-benzamida [INN: ROFLUMILAST], njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili N-oksida ili njegovog solvata soli ili N-oksida.
11. Farmaceutski proizvod prema zahtevu 8, naznačen time, što je prva aktivna supstanca odabrana iz grupe koja se sastoji od 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloropirid-4-il)-benzamida [INN: ROFLUMILAST] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili N-oksida ili njegovog solvata soli ili N-oksida, a druga aktivna supstanca je odabrana iz grupe koja se sastoji od (plus/minus)-[2-[4-(p-hloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]etoksi]-sirćetne kiseline [INN: CETIRIZIN] i njegovih famraceutski prihvatljivih derivata.
12. Primena famraceutskog proizvoda prema bilo kom od zahteva 8 do 11, u proizvodnji leka za lečenje respiratornih oboljenja.
13. Kit, naznačen time, što sadrži preparat prve aktivne supstance, koja je odabrana iz grupe koja se sastoji od 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloropirid-4-il)-benzamida [INN: ROFLUMILAST], (-) -cis-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-6-(4-diizopropilaminokarbonilfenil)-benzo[c][1,6]naftiridina [INN: PUMAFENTRIN] i njihovih farmaceutski prihvatljivih derivata, i preparata druge aktivne supstance, koja je odabrana iz grupe koja se sastoji od (plus/minus)-[2-[4-(p-hloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]etoksi]-sirćetne kiseline [INN: CETIRIZIN] i njegovih famraceutski prihvatljivih derivata, i upustvo za istovremenu, uzastopnu ili odvojenu primenu preparata kod pacijenta kome je potreban.
14. Kit prema zahtevu 13, naznačen time, što je prva i/ili druga aktivna supstance u obliku farmaceutski prihvatljive soli, solvata, N-oksida ili solvata soli ili N-oksida.
15. Kit prema zahtevu 13, naznačen time, što je prva aktivna supstanca odabrana iz grupe koja se sastoji od 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloropirid-4-il)-benzamida [INN: ROFLUMILAST], njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili N-oksida ili njegovog solvata soli ili N-oksida.
16. Kit prema zahtevu 13, naznačen time, što je prva aktivna supstanca odabrana iz grupe koja se sastoji od 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloropirid-4-il)-benzamida [INN: ROFLUMILAST] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili N-oksida ili njegovog solvata soli ili N-oksida, a druga aktivna supstanca je odabrana iz grupe koja se sastoji od (plus/minus)- [2-[4-(p-hloro-alfa-fenilbenzil)-1-pipera2inil]etoksi]-sirćetne kiseline [INN: CETIRIZIN] i njegovih famraceutski prihvatljivih derivata.
17. Primena prema bilo kom zahtevu 6 ili 12, gde je respiratorno obolenje odabrano od bronhitisa, obstruktivnog bronhitisa, spastičnog bronhitisa, alergijskog bronhitisa, alergijske astme, bronhijalne astme, COPD, i alergijskog, sezonskog ili trajnog rhinitisa.
YUP-780/04A 2002-03-06 2003-02-25 Farmaceutska kompozicija inhibitora pde4 ili inhibitora pde3/4 i antagoniste histamiinskih receptora RS51018B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02004987 2002-03-06
PCT/EP2003/001876 WO2003074055A1 (en) 2002-03-06 2003-02-25 Pharmaceutical composition of a pde4 or a pde3/4 inhibitor and a histamine receptor antagonist

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS78004A RS78004A (sr) 2006-12-15
RS51018B true RS51018B (sr) 2010-10-31

Family

ID=27771841

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-780/04A RS51018B (sr) 2002-03-06 2003-02-25 Farmaceutska kompozicija inhibitora pde4 ili inhibitora pde3/4 i antagoniste histamiinskih receptora

Country Status (31)

Country Link
US (1) US20050112069A1 (sr)
EP (2) EP1849468B1 (sr)
JP (1) JP5150034B2 (sr)
KR (1) KR20040095255A (sr)
CN (1) CN101257904A (sr)
AR (1) AR038858A1 (sr)
AT (1) ATE369134T1 (sr)
AU (1) AU2003212268B2 (sr)
BR (1) BR0308220A (sr)
CA (1) CA2478612C (sr)
CO (1) CO5611148A2 (sr)
CY (2) CY1106927T1 (sr)
DE (1) DE60315426T2 (sr)
DK (2) DK1849468T3 (sr)
EA (2) EA007903B1 (sr)
ES (2) ES2400670T3 (sr)
HR (1) HRP20040909B1 (sr)
IL (1) IL163336A (sr)
IS (2) IS2536B (sr)
MX (1) MXPA04008460A (sr)
NO (1) NO335254B1 (sr)
NZ (1) NZ535611A (sr)
PL (1) PL211574B1 (sr)
PT (2) PT1849468E (sr)
RS (1) RS51018B (sr)
SG (1) SG160197A1 (sr)
SI (2) SI1482938T1 (sr)
TW (1) TWI347845B (sr)
UA (1) UA80117C2 (sr)
WO (1) WO2003074055A1 (sr)
ZA (1) ZA200407104B (sr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2006311577B2 (en) 2005-11-09 2013-02-07 Zalicus Inc. Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
ATE459358T1 (de) * 2006-12-20 2010-03-15 Glaxo Group Ltd 4-benzyl-1(2h)-phthalazinone als h1-rezeptor- antagonisten
US20090182035A1 (en) * 2007-04-11 2009-07-16 Alcon Research, Ltd. Use of a combination of olopatadine and cilomilast to treat non-infectious rhinitis and allergic conjunctivitis
MX2009010946A (es) * 2007-04-11 2009-10-29 Alcon Res Ltd Uso de un inhibidor del factor de necrosis tumoral alfa mas una antihistamina para tratar rinitis alergica y conjuntivitis alergica.
US8877816B2 (en) 2007-11-21 2014-11-04 Decode Genetics Ehf 4-(or 5-) substituted catechol derivatives
KR20090061972A (ko) * 2007-12-12 2009-06-17 한미약품 주식회사 베포타스틴 ｐ-톨루엔술폰산염의 결정형, 이의 제조방법 및이를 포함하는 약학 조성물
AU2012215606B2 (en) 2011-02-07 2016-12-22 Scipharm Sarl Novel composition for the treatment of cystic fibrosis
KR102226833B1 (ko) * 2013-06-28 2021-03-12 한미약품 주식회사 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성이 개선된 복합 과립 제형
AU2015308522A1 (en) * 2014-08-26 2017-03-23 Fundacion Para La Investigacion Medica Aplicada Products for the treatment and prevention of neurological disorders coursing with a cognition deficit or impairment, and of neurodegenerative diseases
SG11201702900SA (en) 2014-10-09 2017-05-30 Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co Ltd Hydroxyl purine compounds and applications thereof
CN109956947A (zh) * 2017-12-25 2019-07-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种cns抑制剂的新晶型、制备方法及用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2847693A1 (de) * 1978-11-03 1980-05-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von pyrimido-(6,1-a)-isochinolin-2-onen
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
CN1046939C (zh) * 1993-07-02 1999-12-01 比克·古尔顿·劳姆贝尔格化学公司 氟烷氧基取代的苯甲酰胺类及其制备方法和应用
US5900421A (en) * 1997-02-11 1999-05-04 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating allergic asthma and dermatitis using descarboethoxyloratadine
US5990147A (en) * 1997-11-07 1999-11-23 Schering Corporation H3 receptor ligands of the phenyl-alkyl-imidazoles type
BR9804993A (pt) * 1998-11-10 2000-06-06 Panacea Biotec Ltd Composição antialérgica e antiinflamatória
US6174878B1 (en) * 1999-08-31 2001-01-16 Alcon Laboratories, Inc. Topical use of kappa opioid agonists to treat otic pain
HRP20020350A2 (en) * 1999-10-25 2004-02-29 Altana Pharma Ag Tetrahydrothiopy ranphtalazinone derivatives as pde4 inhibitors
US7585847B2 (en) * 2000-02-03 2009-09-08 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Immunostimulatory nucleic acids for the treatment of asthma and allergy
GB0115181D0 (en) * 2001-06-20 2001-08-15 Glaxo Group Ltd Novel use

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003212268B2 (en) 2008-09-11
SG160197A1 (en) 2010-04-29
ES2400670T3 (es) 2013-04-11
EA007903B1 (ru) 2007-02-27
CA2478612A1 (en) 2003-09-12
TW200306855A (en) 2003-12-01
DK1482938T3 (da) 2007-12-03
KR20040095255A (ko) 2004-11-12
PL371056A1 (en) 2005-06-13
DE60315426D1 (de) 2007-09-20
BR0308220A (pt) 2005-01-04
PT1849468E (pt) 2013-02-27
US20050112069A1 (en) 2005-05-26
ES2291618T3 (es) 2008-03-01
NZ535611A (en) 2006-03-31
IS2536B (is) 2009-08-15
ATE369134T1 (de) 2007-08-15
CN101257904A (zh) 2008-09-03
DK1849468T3 (da) 2013-02-04
WO2003074055A1 (en) 2003-09-12
CO5611148A2 (es) 2006-02-28
EP1849468A2 (en) 2007-10-31
CY1106927T1 (el) 2012-09-26
TWI347845B (en) 2011-09-01
HK1071308A1 (en) 2005-07-15
NO335254B1 (no) 2014-10-27
IS8760A (is) 2008-09-04
AR038858A1 (es) 2005-01-26
JP5150034B2 (ja) 2013-02-20
HRP20040909B1 (en) 2012-11-30
SI1482938T1 (sl) 2007-12-31
EA010886B1 (ru) 2008-12-30
IS7438A (is) 2004-09-03
EP1482938B1 (en) 2007-08-08
EP1482938A1 (en) 2004-12-08
EA200601592A1 (ru) 2006-12-29
AU2003212268A1 (en) 2003-09-16
PL211574B1 (pl) 2012-05-31
HRP20040909A2 (en) 2005-08-31
CA2478612C (en) 2013-12-10
SI1849468T1 (sl) 2013-03-29
DE60315426T2 (de) 2008-07-03
ZA200407104B (en) 2006-12-27
NO20044230L (no) 2004-12-06
EP1849468A3 (en) 2007-11-07
IL163336A (en) 2009-02-11
EA200401137A1 (ru) 2005-04-28
JP2005524666A (ja) 2005-08-18
PT1482938E (pt) 2007-11-15
MXPA04008460A (es) 2004-12-06
CY1113894T1 (el) 2016-07-27
RS78004A (sr) 2006-12-15
UA80117C2 (uk) 2007-08-27
EP1849468B1 (en) 2012-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20240108627A1 (en) Phosphodiesterase Inhibitor Treatment
US9707220B2 (en) Scopolamine for the treatment of depression and anxiety
EP2903619B1 (en) Phosphodiesterase inhibitors for treating taste and smell disorders
TWI222867B (en) Pharmaceutical compositions for treating hepatitis virus infections n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucitol compounds
RS51018B (sr) Farmaceutska kompozicija inhibitora pde4 ili inhibitora pde3/4 i antagoniste histamiinskih receptora
CA2495830C (en) The use of the combination of ciclesonide and antihistamines for the treatment of allergic rhinitis
SK1972002A3 (en) Use of cgrp antagonists and cgrp release inhibitors for controlling menopausal hot flashes
TW200423932A (en) Combination of a PDE IV inhibitor and a TNF-alpha antagonist
TW202523323A (zh) 用於治療慢性心臟衰竭的吡唑並〔３，４－ｄ〕嘧啶酮化合物
RS95304A (sr) Nova kombinacija za tretman oboljenja disajnih puteva
RS95204A (sr) Kombinacija za tretman oboljenja disajnih puteva
HK1071308B (en) Pharmaceutical composition of a pde4 or a pde3/4 inhibitor and a histamine receptor antagonist
HK1080744A (en) The use of the combination of ciclesonide and antihistamines for the treatment of allergic ehinitis
DE10220458A1 (de) Kombination zur Behandlung von Atemwegserkrankungen